PT92032B - Processo para a preparacao de esteres de alquilo de cadeia ramificada do acido 2-{4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil}-benzoico e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

A presente invenção refere-se a ésteres de alquilo de cadeia ramificada do ácido 2-[4-(2-piperidino-etóxi)-benzoil]-benzóico e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, aos processos para a sua preparação e à sua utilização como agentes espasmolíticos em medicamentos.

Na Patente de Invenção Norte-Americana Número 2 681 340, referem-se ésteres do ácido 2-[4-(2-piperidino -etóxi)-benzoil]-benzóico de fórmula I (Rj = alquilo inferior),

que são agentes anti-espasmódicos, em que a significação de R. í _ Jí como alquilo inferior tem uma definição muito limitada. Na referida definição, muito embora inclua grupos alquilo inferior, a memória descritiva apenas refere a preparação de ésteres de me tilo, etilo e n-butilo de cadeia linear e cita, nas reivindicações, como compostos particulares, apenas os ésteres de metilo e j de etilo como compostos preferidos

j Presentemente, não se conhecem ésteres jde alquilo de cadeia ramificada de fórmula I.

! A pitofenona (fórmula II) é um composto representativo da

série descrita na Patente de Invenção Norte-Americana Número i ! 2 681 340 acima mencionada e e usada sozinha ou em combinação com metamizol em preparações anti-espasmódicas como Baralgan' Quando a pitofenona é administrada intravenosamente, apresenta potente actividade anti-espasmódica. No entanto, quando administrada por via oral, a actividade é consideravelmente reduzida, o que se atribui ao rápido metabolismo do éster de metilo com obtenção do correspondente ácido.

Seria muito vantajoso ter à disposição uma preparação anti-espasmódica oralmente activa.

A presente invenção refere-se a novos és> teres de alquilo de cadeia ramificada derivados do ácido 2—[4—

-(2-piperidino-etõxi)-benzoil]-benzõico, que são, surpreendente2 mente, não apenas agentes espasmolíticos mais potentes do que a pitofenona e do que os compostos da classe descrita na Patente de Invenção Norte-Americana Número 2 681 340, mas são também mais estáveis ã hidrólise provocada por enzimas, actuando durante mais tempo e sendo metabolicamente mais estáveis quando administrados por via entérica ou parentérica a mamíferos. Estas pro priedades contribuem para tornar os compostos de acordo com a presente invenção especialmente úteis como medicamentos que podem ser administrados por via oral como agentes espasmolíticos.

A presente invenção refere-se a compostos representados pela fórmula geral III

na qual

R₄ e Rg podem ser iguais ou diferentes e cada um dos símbolos R^ e Rj. representa um radical alquilo em C^-C^ e o símbolo Rg repre senta hidrogénio ou um radical alquilo em C^-C^ ^{e os} seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Os símbolos R^, Rg e Rg quando têm a definição de alquilo em C^-C^ P^oc^eni, cada um deles, representar me tilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec.-bu tilo e tércio butilo; também estão incluídos os seus racematos e isómeros ópticos.

As significações preferidas para cada um dos símbolos R^ e Rg são as de CHg e de CgHg θ' P^ara Rg, as significações de H e CHg.

O composto particularmente preferido de acordo com a presente invenção é o composto de fórmula III, em que R^ = Rg - CHg e Rg = H.

A invenção refere-se ainda aos processos para a preparação de compostos de fórmula geral III. Estes compostos podem ser obtidos por vários métodos.

mula (IV) (R = H) pode ser derivatizado no grupo carboxilo por métodos conhecidos (E. Haslam, Protective Groups in Organic Chemistry (J. F. W. McOmie Ed.), página 183, Plenum Press, Londres (1973) e E. Haslam, Tetrahedron, 1980, 36, 2409 e referências aí citadas) e o éster fenólico de fórmula (IV)

COOR na qual R é representado pela fórmula (V) •⁴

-C-R V

I ->

*6 em que os símbolos R^, e R^ têm as definições indicadas a pro pósito da fórmula (III) , podem então ser tratados com um derivado de 2-piperidino-etilo que possui um grupo facilmente eliminãvel ou o seu correspondente sal, por exemplo, um halogeneto de 2-piperidino-etilo, por exemplo, cloreto de 2-piperidino-etilo ou cloridrato de cloreto de 2-piperidino-etilo, na presença de uma base, para se obter um composto de acordo com a presente invenção de fórmula III.

Como variante, pode esterificar-se dire£ tamente um ácido de fórmula (VI)

com álcoois apropriados em presença de um agente de condensação, utilizando métodos conhecidos acima citados.

Os agentes de condensação apropriados

são, por exemplo, í^SO^ concentrado, anidrido triflúor-acético e cloreto de tionilo.

De acordo com um outro método, o sal de : carboxilato do ácido de fórmula (VI) pode ser tratado por métodos em si conhecidos (loc. cit.) com halogenetos de alquilo apro priados para se obterem compostos de fórmula (III).

Estas reacções podem realizar-se, em alguns casos, com os reagentes sem usar dissolventes ou no seio de dissolventes orgânicos ou suas misturas que não interfiram com a reacção, tais como cetonas, como acetona ou butano-2-ona, amidas N,N-di-substituídas, tal como Ν,Ν-dimetil-formamida ou N,N-dimetil-acetamida, hidrocarbonetos halogenados, tal como tetracloreto de carbono, clorofórmio, cloreto de metileno, éteres como éter dietílico, éter di-isopropílico ou éter metil-tercio butíLi co, hidrocarbonetos aromáticos como benzeno, tolueno ou xileno, ésteres como acetato de etilo ou acetato de butilo, sulfóxido de dimetilo ou triamida do ácido hexametil-fosfórico.

Também podem usar-se misturas destes dijs solventes com água. Quando se utilizam catalisadores de transferência de fase, são apropriados catalisadores como cloreto de me í til-trioctilamónio (por exemplo, Aliquat 336) ou brometo de i tetrabutilamónio.

Além disso, sob condições apropriadas,

Ç o álcool reagente pode também ser utilizado como dissolvente.

As reacções podem realizar-se a temperaturas compreendidas entre -20QC e o ponto de ebulição do dissolvente utilizado.

Para a transformação do composto de fórmula (IV), em que o símbolo R é igual à fórmula (V), para se obter o composto de fórmula (III), pode adicionar-se uma base para encurtar o tempo de reacção.

Como base, pode ter-se em consideração um hidróxido metãlico, como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio ou hidróxido de magnésio, um carbona to metãlico, como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, um bicarbonato como bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potájs . sio, um alcoolato como metóxido de sódio ou etóxido de sódio ou uma base orgânica como aminas terciárias, tais como trietilamina,

Ν,Ν-dietil-anilina ou piridina.

composto de acordo com a presente invenção de fórmula (III) pode existir sob a forma de base livre ou sob a forma de sal farmaceuticamente aceitável com um ácido orgânico ou inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúri. co, ácido acético, ácido malónico, ácido maleico, ácido tartárico ou ácido cítrico. Prefere-se o sal com ãcido clorídrico.

Os compostos de acordo com a presente in venção apresentam as seguintes propriedades especiais:

1) pequenas velocidades de hidrólise por esterase;

2) acção anti-espasmódica potente e de longa duração in vitro e in vivo;

3) maior biodisponibilidade por administração por via oral em mamíferos, como é demonstrado nas experiências descritas mais abaixo, .usando os seguintes compostos de ensaio:

Composto de Ensaio I

Composto de Ensaio II

Composto de Ensaio III

Experiência 1

Velocidades de hidróli, enzimas:

Pré-incubou-se estearase de fígado de porco (0,5 U = 2 pg) em tampão de Tris-HCl 40 mM, pH 8,0, a 372C durante cinco minutos. Iniciou-se a reacção com a adição do composto de ensaio (concentração final, 1 mM) num volume final de 250 pi. Interrompeu-se a reacção com a enzima a diferentes inter valos de tempo por adição de 60 pi de ácido 1 M. Alcalinizou-se a solução (pH 10,5) adicionando NaOH 0,4 molar e extraiu-se rapidamente a solução alcalina (três vezes) com 2,5 ml de clorofórmio. Diluiu-se 1 alíquota do líquido sobrenadante aquoso com ãgua bidestilada e mediu-se a absorvância a 290 nm. Calculou-se : cloridrato de 2-[4-(2-piperidmo-etoxij_ -benzoil]-benzoato de metilo (Pitofenona) : cloridrato de 2-[ 4-(2-piperidino-etóxi}_ -benzoil]-benzoato de isopropilo : ácido 2-[4-(2-piperidino-etóxi)-benzoil] -benzóico.

dos compostos de ensaio provocada por

[ a quantidade de composto de ensaio III (extinção molar = 14 400) ί formado.

! Os resultados estão indicados na Tabela

Ί I:

I í TABELA I umole de composto de ensaio III Tempo formada por mg de proteína por ml (horas)

Composto de ensaio

		I	II
0,0		0,00	0,00
0,5		0,50	0,05
2,0		1,62	0,10
3,5		2,78	0,10

Experiência 2

Actividade anti-espasmódica de acordo com o modelo de ensaio do íleo isolado de cobaia:

Limpou-se e armazenou-se em solução de Tyrode intestino delgado obtido a partir de cobaias recentemente sacrificadas (gama de pesos 200 - 400 gramas) de ambos os sexos. Colocou-se uma peça de íleo em banho de cultura de órgãos conten do solução de Tyrode a 37QC e manteve-se submetido a uma tensão de 0,5 a 1,0 gramas. Arejou-se continuamente a solução com ar comprimido. Depois de um período de equilíbrio inicial, determinou-se por titulação a dose submáxima de acetil-colina necessária para se verificar a contracção mensurável. Mediram-se as alterações de tensão usando um extensómetro isotónico ligado ao te eido e registaram-se as respostas num registador de registo em papel.

Seguiu-se a actividade anti-espasmódica dos compostos ensaiados a diferentes concentrações e calcularam-se os valores de ΟΙ^θ a partir das curvas de resposta.

Os resultados obtidos estão reunidos na

- 7 Tabela 2:

TABELA 2

Íleo de cobaia

Composto de ensaio

Grupo

R

CI5θ Duração da acção (pg/ml) (min)

I -CH₃ l,oo

II -ch(ch₃)₂ o,ol < 1,5 > 7,0

Experiência 3

Actividade anti-espasmódica em cães anestesiados

Método:

Anestesiaram-se cães mongrel com o peso compreendido entre 10 e 15 quilogramas, do sexo masculino, com pentobarbitona de sódio (35 mg/kg, i.v.). Para conservar a anestesia, administrou-se uma infusão i.v. de pentobarbitona (5 mg/ /kg/hora) . Inseriu-se um tubo endotraqual para facilitar a resp_i ração expontânea. Canularam-se tanto a artéria femaral como a veia femaral para registar a pressão do sangue e administrar fãr macos. Depois da laparotomia, isolou-se uma pequena porção do in testino delgado afastada do duodeno e inseriu-se num balão cheio com solução salina fisiológica e saturou-se a abertura. Inseriu-se então uma fina cânula de polietileno na artéria mesentérica que fornece a área do intestino que contém o balão para injecção de carbacol ou acetil-colina. Ligou-se então um transdutor de pressão Statham com a cânula do balão para registar as contracções musculares tanto circulares como longitudinais. Todos os pa râmetros foram registados num registador Nihon-Kohden de quatro canais. Registaram-se as contracções intestinais depois de se ad ministrar uma dose padrão de carbacol ou de acetil-colina (0,5 a 3 microgramas).

Administração Intraduodenal

Administraram-se os compostos de ensaio

I e II em diferentes doses de 3, 10 e 20 mg/kg intraduodenalmente e avaliou-se a actividade espasmolítica a vários intervalos de tempo.

Avaliou-se a actividade antispasmódica calculando a redução percentual das contracções provocadas agonisticamente e também tomando nota do início e da duração da actividade .

Os compostos de ensaio foram dissolvidos em água destilada (solução a 1%). Os resultados estão reunidos na Tabela 3.

TABELA 3

Actividade espasmolítica depois da administração intraduodenal em cães anestesiados:

Compostos	Dose	Inibição	Início	Duração
de ensaio	mg/kg	percentual	(min)	(min)
Composto de	3	54	7	35
ensaio II	10	83	6.5	78
Composto de	10	N.A.	N.A.	N.A.
ensaio I	20	63	20	40
N.A. = Não	activo.
Administração	Intravenosa
	Os	compostos de	ensaio I e II	foram admi

nistrados com doses diferentes (10, 30, 100, 300 e 1.000 ug/kg) intravenosamente e avaliou-se a actividade espasmolítica ao fim de diferentes intervalos de tempo.

Avaliou-se a actividade antispasmódica calculando a redução percentual das contracções provocadas agonisticamente. Calculou-se o valor da DI_5Q a partir da curva de resposta da dose. Os resultados estão reunidos na Tabela 4.

TABELA 4

Actividade espasmolítica depois da administração via intravenosa em cães anestesiados

Compostos de ensaio	DI50	Duração da acção
	(mg/kg, i.v.)	(min)
Composto de ensaio I	0,140	10 - 30
Composto de ensaio II	0,010	> 60

Experiência 4

Método

Referência : J. Μ. A. Zwagemakers e V. Claassen, Arzneim-Forsch/Drug Res. 30 (II), n° 9, pãgina 1517 (1980).

Os compostos de ensaio I e II foram admi nistrados por via oral numa gama de doses de 10 a 100 mg/kg trin ta minutos antes de se fornecer uma suspensão de carvão de madei | ra (0,2 ml/animal, 10% de carvão de madeira em goma de acácia a 5%) a ratos em jejum durante dezoito horas (do sexo masculino ou do sexo feminino, gama de pesos de 18 a 25 gramas).

Trinta minutos depois da administração do carvão de madeira, os animais foram mortos e mediu-se a exten são da propulsão do carvão de madeira através do intestino delga do. Avaliou-se a actividade inibitória do composto de ensaio no transporte de carvão de madeira como inibição percentual em comparação com o comprimento do intestino. Ao grupo de controlo, ad ministraram-se 10 ml/kg de solução salina fisiológica. Os resultados estão reunidos na Tabela 5.

TABELA 5

Efeito sobre a propulsão gastro-intestinal em ratos
Composto de ensaio	Dose mg/kg.p.o.	Percentagem de inibição	NQ. de animais
Controlo	10 ml/kg (veículo)	12,7 + 1,2	40
Composto de	10	38,0 + 4,0	20
ensaio II	30	41,0 + 3,0	20
	60	46,0 + 5,0*	20
Composto de	60	24,0 + 3,0	16
ensaio I	100	30,0 + 4,3	13

* Ρ = 0,001 em comparação com 60 mg/kg de pitofenona (ensaio t não emparelhado).

Experiência 5 ί Efeitos do composto de ensaio II (cloridrato de 2-[4-(2-piperidi_ no-etóxi)-benzoil]-benzoato de isopropilo) sobre a motilidade do intestino delgado em cães conscientes

Em todas as experiências, utilizaram-se cães do sexo masculino (THG Tierhandelsgesellschaft Rodenbach, Hoe : BEAK (Beagle)), pesando 15 a 20 quilogramas. Pelo menos quatro semanas antes da experiência, os cães foram equipados com trandutores de força de medidores com extensómetros miniaturizados (Tl - T3) (2x4 mm), suturados no intestino nas posições abaixo indicadas. Os cabos dos transdutores foram embebidos numa cânula que continha um tampão para a ligação eléctrica exterior. Esta cânula de aço inoxidável foi implantada na parede addominal, perto do arco das costelas. Cada transdutor foi ligado a uma pon te de medida. Os sinais foram memorizados num computador HP 9835 A, que permite fazer a posterior análise dos dados,

Tl : jejuno próximo

Τ2 : jejuno distante

T3 : íleo.

Dezoito horas antes da experiência, ret_i rou-se a alimentação aos animais, podendo beber água ã vontade. Todas as experiências começaram entre as 8 e as 9 horas da manhã.

Determinaram-se os seguintes parâmetros de mitilidade:

A integração da área por baixo das curvas de concentração a intervalos de dez minutos (mN x 10 minutos como índice da actividade da fase I + II;

a duração da acção do fármaco (minutos);

a duração do complexo de migração interdigestivo (IMC) (minutos) como medida da actividade da fase III.

Tratamentos

Administrou-se o composto de ensaio II com as doses de 0,2 e 0,5 mg/kg i.v. ou 5 mg/kg i.g., dissolvido em solução fisiológica de cloreto de sódio, num volume de 1 mg/ /kg i.v. ou de 2 ml/kg i.g., n - 3 - 6. Controlo n = 26. Substâncias de Referência : Buscopan, Pitofenona.

O Buscopan foi administrado em doses de 0,3 e 1 mg/kg i.v., dissolvido em solução fisiológica de cloreto de sódio, num volume de 1 ml/kg, n = 4 - 6.

A Pitofenon foi administrada em doses de 1 mg/kg i.v., dissolvida em solução fisiológica de cloreto de só dio, num volume de 1 ml/kg, n = 8.

Métodos Estatísticos

Os valores de ϋΐ^θ foram determinados graficamente.

Resultados : estão reunidos nas Tabelas 6 - 8 e nas Figuras 1-2.

Sumário

Os três compostos inibiram todos a motilidade espontânea do intestino delgado no cão consciente (Tabelas 6 e 7). A ordem de potência de actividade foi a seguinte: Composto de Ensaio II > Buscopan > Pitofenona.

Os valores de CI^₀ por administração intravenosa foram determinados a partir da inibição mãxima (Tabela 7) e foram os seguintes:

Composto de Ensaio II : 220 ug/kg

Buscopan : 600 ug/kg

Pitofenon : 1.000 ug/kg.

O efeito inibitório de uma injecção intravenosa de 0,5 mg/kg do composto de ensaio II durou aproximada mente uma hora, enquanto que o Buscopan, com uma dose de 1 gm/kg por via intravenosa, teve apenas uma duração de acção de trinta minutos (Tabela 6).

Quando o composto de ensaio II foi administrado intragastricamente com a dose de 5 mg/kg, pôde detectar -se uma pronunciada inibição da actividade da fase III (Tabela 8, Figuras 1 e 2/.

- 13 ,^KmsBasaaa_e«_ao._aa<t<it(

Efeito sobre a motilidade do intestino delgado (actividade das fases I e II) área por baixo da curva de contracção expressa em mN x 10 minutos, como medida da motilidade do intestino nas fases I e II) c

-rd ε

o rd

X z

ε o

o ra ε

>4 *ra

M4

I

4->

ra o

CM

O u ι ra ό ε cr >ra

Ή ι

o w

o

Q

£ -1—i	cr»	co	to	co		CN	O	CN	cn	O
ε	1—1	rd		CN	to		to	co	cn	r-
	k.	*»	s	K		K	«»	*		*
o	CN	ί-1	CN	CN	co	CN	—1	0	rd	0
LO		+ 1		+ 1		+ |		+ 1		+ 1
	00	co	1-1	Ό	to	CN	o	r-	cn	tn
o	Γ-	VO	LO	rd	rd	r—1	00	to	0	co
in	k.	k.	k.	k.	«k		k.	*.	•k
	ι-1	ο	rd	r—1	co	ι—1	(—1	0	CN	0
		+ 1		+ 1		+ 1		+ 1		+ 1
	r-	to	r-	m	σ»	CN	uo	cn	co	0
o	r-	00	rd	r~	CN	cn	rd	to	0	rd
		k.	«»	k.	*k	kk		*.	k.	·»
	I—1	ο	rd	o	CN	rd	CN	0	CN	rd
		+ 1		+ |		+ 1		+ 1		+ 1
	00		cn	o	cn	cn	Γ-	00	co	rd
o	co	ο	<n	00	m	in	rd	<n	CN	CN
ro	k.			K		k.	*		*·	kk
	1—1	rd	o	o	CN	rd	CN	0	1—1	O
		+ 1		+ |		+ 1		+ 1		+ 1
	CN	CN	o	r-	r—1	tn	-rr	00	to	CO
o		LD	tn	tn	O		r-	CN	co	uo
CN		·>.	k*	·.	•k	kk	·>	kk	•k	k.
	rd	O	O	o	CN	rd	ι—!	rd	0	O
		+ 1		+ 1		+ 1		+ 1		+ 1
		to	’ζΤ	CD	00		00	to	uo	r*
o	tn	co	in	LO	tn	co	r-	00	00	tn
rd		«k	«k	k.	·>	*k	*»	•k	«k	k.
	1—|	o	o	O	1—1	rd	ι—1	0	0	0
		+ |		+ 1		+ 1		+ 1		+ 1
O 1	LD	o	CN	<n	to		cn	1—|	co	cn
	rd	Γ	LO	co	cn	o	o	00	0
o		kk	*k	k.		k»	kk	k»	*»	*·
CN	CN	o	CN	r—|	CN	CN	CN	0	CN	0
1		+ 1		+ 1		+ 1		+ 1		+ 1
z			to		00		to
tn
	CN		m				co
			*.				*.
tn	0		o		rd		o		rd
ε		H
		M			fO
		O			£
	O	-H			0		£
	-P	ftf			£		fÚ
	ω	cn			Φ		£4
	0	£			m		0
	α	ω			0		ϋ
	ε				-P		ω
	0	ω			•H		£
	υ	0					ÍQ

o ira

Ό ra cr ι

o •H > ω o Ό + 1 ra o

Ή

Ό 'CU ε

ra tu o

ι—I ra >

o ira ra ra

O

Ό ra +J rd ra ω

ra

O

I

TABELA

Φ	Φ| --
X)	Ρ	Η
Φ	-Ρ	Η
X)	q
•P	φ	Φ
>	υ
Ή	q	Η
-P	ο
U	Ο	Φ
Φ		σι
	φ	Φ
Φ	X	44			Cn
X5				ο λ:
	Φ	Φ		ιη
Φ	>			H	tr>
W	Ρ	Φ		Q	ε
Φ	q	Ρ
M-)	υ	Φ
	φ	&
tn	X	Ο
Φ		q
44	0	•Ρ
C	X	•Ρ
Φ	Η	UI	φ
•P	φ	φ		0
υ	η	4->	0	ιφ
ω		q	ιφ	ο·	q
C	Ρ	•Η	ο	υ	•Ρ
O	ο		Φ	Φ	ε
υ	a	ο	Ρ
		X	q	Φ
ω	φ		Q	X
Φ	φ	Φ
ΙΦ	Ρ	X
υ	'φ	Φ
	—·	X		-
ε		-Ρ
φ	φ	ι—I
	ιη	•Ρ
0	0	44
Χ3	q	0		Φ
Φ	φ	ε		•Ρ
CP	>			X
r-Η	φ	φ		'φ
φ	Ρ			S
X!	Ρ»	φ
	q	Ρ	Ο
0	Ή	φ	ιφ
q		Cb	ο
•Η	ÍÚ		•Η		ÓP
-Ρ	Η	φ	η
ω	>	X	•Η
φ		-Ρ
-Ρ	Ρ	X	Η	Φ
q	0	Φ		ε
-Η	Λ	ε		-Ρ
				X
Ο	ο	ο		'φ
X	Ιφ	ε		S
	ο	ο
Φ	Φ	U
X	Ρ
φ	4->	-
X	(Λ	U3
•Η	-Η	0
ι—Ι	q	4->
•Η	•Ρ	q		φ	Cp
-Ρ	ε	q		ω
0	X	•Ρ		0
Ê	Φ	ε		α
					ε
φ	Φ	ο
		1-1
φ	ω
Ρ	Ό	X
Λ	Oj
0	Φ	ζ
ω		ε
Ο	H	ε		0
-Ρ	Η	φ		-Ρ
•Η				q
φ	+	ο		φ
44		1Φ		ε
W	Η	θ’		φ
				44
				φ
				Ρ
				Ερ

TABELA 8

Efeito sobre a motilidade do intestino delgado em cães conscientes (Actividade da Fase III) após a administração intragástrica

Tratamento	Dose mg/kg	N	Duração dos ciclos min
Controlo	—	26	121 + 7
Composto de ensaio II	5	3	298 + 18* *

Os resultados constituem valores médios + desvio-padrão.

* p 0,05 em relação aos controlos.

Experiência 6

Efeitos sobre a Motilidade do intestino grosso em cães conscientes

Método

Em todas as experiências, utilizaram-se cães do sexo masculino (THG Tierhandelsgesellschaft Rodenbach, Hoe : BEAK (Beagle)) com o peso de 15 - 20 quilogramas.

Pelo menos quatro semanas antes da reali_ zação da experiência, os cães foram equipados com transdutores de força de extensómetros miniaturizados (Tl - T2) (2x4 mm), suturados no intestino nas posições indicadas mais abaixo. Cs ca bos dos transdutores foram embebidos numa cânula que transportava a corrente para ligação eléctrica externa. Esta cânula de aço inoxidável foi implantada na parede abdominal muito próximo e por baixo das costelas. Cada transdutor foi ligado a uma ponte de medição. Os sinais foram memorizados num computador HP 9835 A que permite fazer a posterior análise dos dados.

Tl : cólon ascendente 10 centímetros da válvula íleo-ceval (ICV) T2 : cólon transverso 25 centímetros a partir da ICV.

Dezoito horas antes da experiência, ret_i rou-se a alimentação aos animais e forneceu-se ãgua â vontade. Todas as experiências começaram entre as 8 e as 9 horas da manhã

Determinaram-se os seguintes parâmetros:

duração do ciclo (minutos);

duração do complexo motor do cólon (CMC) (minutos);

valor mãximo das concentrações (AU : unidades arbitrárias).

Reuniram-se os dados dos dois sítios de registo (Tl - T2).

Tratamentos

Administrou-se o composto de ensaio II com uma dose de 3 mg/kg i.g. dissolvido em solução de cloreto de sódio, num volume de 2 ml/kg, n = 5, controlo = 23.

Métodos Estatísticos

Para detecção de diferenças significativas (<0,05), utilizou-se o teste t não emparelhado. Só as diferenças significativas foram indicadas por *.

Resultados

Estão reunidos na Tabela 9 e na Figura 3.

TABELA 9

Efeitos sobre o complexo motor do cólon (CMC) do intestino gros-

so em cães conscientes Via de Administração :	Intragástrica.
Tratamento	Dose	N3	Nb	Ciclo min	Altura máxima	Número total de picos n/CMC
CMC min	de CMC AU
Controlo	—	28	112	39 + 10	10 + 3	50+25	5,5+1,7
Composto de ensaio II	1	4	4	2 8 + 11	6 + 2	50+25	5,6+1,7
	3	14	14	136+42*	11+3	40+23	5,5+1,0
Buscopan	3	6	6	35+19	6 + 4	35+17	ND
	10	4	4	32 + 5	5 + 1	35+10	ND
a : número de	experiências.
b : número de	ciclos	analisados	•
			17	-

ND : não determinado.

Sumário composto de ensaio II, 4 mg/kg, i.g., inibiu a motilidade do cólon (CMC) no cão consciente completamen te durante cerca de duas horas. 1 mg/kg i.g. foi ineficaz. 0 Bu£ copan, com as doses de 3 e 10 mg/kg, i.g., não teve efeito sobre a motilidade do cólon no cão consciente.

Os compostos de acordo com a presente in venção e os seus sais possuem valiosas propriedades espasmolíticas e são apropriados para o tratamento de todos os tipos de espasmos, fracos e agudos. Os compostos de acordo com a presente invenção e os seus sais podem também ser utilizados em combinação com outras substâncias farmacologicamente activas, por exemplo, anti-inf lama.tõrios, agentes analgésicos, agentes anti-ansie dade, agentes depressantes no sistema nervoso central e outros agentes terapêuticos que são farmacologicamente aceitáveis para serem usados em combinação com agentes espasmolíticos.

Os compostos de acordo com a presente in venção e os seus sais fisiologicamente toleráveis podem ser admi_ nistrados oralmente, parentericamente (intramuscularmente, intra venosamente, subcutaneamente), por via rectal ou por via tópica, opcionalmente sob a forma de aerossol.

Os compostos de acordo com a presente in venção e os seus sais fisiologicamente tolerável podem ser administrados ou per se ou em mistura ou conjunção com um material veicular farmaceuticamente apropriado.

Para administração por via oral, os compostos activos podem ser misturados com a substância veicular e transformados na forma usual para administração, por exemplo, comprimidos, cápsulas de fixação por impulso, suspensões ou solu ções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Os materiais veiculares apropriados são, por exemplo, carbonato de magnésio, lactose, amido de milho, estearato de magnésio. As composições podem ser preparadas sob a forma de grânulos secos ou húmidos. Uma substân cia veicular oleosa ou dissolvente pode ser um óleo de origem ve getal ou animal, por exemplo óleo de girassol ou óleo de fígado

de bacalhau.

Os compostos activos podem ser administrados intravenosamente. Para esta finalidade, um composto de acordo com a presente invenção ou um seu sal fisiologicamente to lerável, desde que tenha a solubilidade suficiente, é geralmente dissolvido nas substâncias auxiliares usuais, que podem actuar como um intermediário dissolvente ou um tampão.

Os dissolventes para administração por via intravenosa são, por exemplo, água, solução fisiológica de cloreto de sódio e álcoois diluídos, por exemplo, etanol, propanodiol e glicerol; e ainda soluções de açúcar, por exemplo, solu ções de glucose e de manitol ou uma mistura de dois ou mais dos referidos dissolventes.

As preparações farmacêuticas encontram-se preferivelmente sob a forma de dosagem unitária.

Os seguintes Exemplos ilustram a presente invenção, mas não restrigem o seu âmbito:

EXEMPLOS

EXEMPLO I

2-[4-(2-piperidino-etóxi)-benzoil]-benzoato de isopropilo

Método I

Adicionou-se 2-propanol (1020 ml) e H₂SO₄ concentrado (25 ml) a ácido 2-(4-hidróxi-benzoil)-benzõico (60 gramas, 0,25 mole) e aqueceu-se a refluxo a mistura reaccional durante vinte e quatro horas. Em seguida, eliminou-se o 2-propanol por destilação sob vácuo. Dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (1000 ml), arrefeceu-se e lavou-se com solução de bicarbonato de sódio (2 x 500 ml), seguida por água (750 ml), secou-se e concentrou-se para se obterem 70 gramas de éster de isopropilo sob a forma de óleo escuro, que se cristalizou em éter di-isopropílico, para se obterem cristais brancos, ponto de fusão 95 - 97QC.

Aqueceu-se a refluxo durante seis horas uma mistura do éster de isopropilo (28,2 gramas, 0,1 mole), clo19

reto de 2-piperidino-etilo (23,6 gramas, 0,16 mole) e K₂CC>₃ (57 gramas, 0,38 mole) no seio de 2-butanona anidra (1000 ml). Dest_i lou-se o dissolvente sob vácuo, despejou-se a mistura em água, (800 ml) e extraiu-se com acetato de etilo (1,1 litros). Lavou-se a fase constituída pela solução em acetato de etilo com solu ção de KOH aquosa a 1%, seguida por água (2 x 500 ml), secou-se sobre Na₂SO^ anidro e concentrou-se para se obterem 36 gramas de óleo viscoso de cor escura.

A cromatografia com vaporização (gel de sílica, CHCl^ - EtOAc - CH^OH, 74 : 20 : 6) originou 33 gramas (83%) do composto indicado em epígrafe, sob a forma de óleo viscoso, que se cristalizou em n-pentano a cerca de -6QC, para se obterem cristais brancos, ponto de fusão : 34 - 35QC.

Como variante, aqueceu-se a refluxo durante três horas uma mistura constituída por éster de isopropilo (24 gramas, 0,1 mole), cloridrato de cloreto de 2-piperidino-eti lo (25,9 gramas, 0,14 mole), K₂CO₃ ^anidro (38,7 gramas, 0,28 mole) em 2-butanona (215 ml) contendo água (9,5 ml). Depois de se processar como se descreveu acima, obtiveram-se 34,5 gramas do composto indicado em epígrafe com o rendimento de 87%.

Espectro de infravermelho (produto puro) : 3000, 2950, 1720, 1670, 1600 cm^-1.

Espectro de ressonância magnética nuclear (CDCl^) : 7,92 - 8,20

1H); 7,19 - 7,7 (m, 5H); 6,72 - 6,92 2H); 4,96 (h, 1H, 5,8 Hz); 4,12 (t, , 6,5 Hz); 2,78 (t, 2H, 6,5 Hz); 2,40

- 2,60 (m, 4H); 1,40 - 1,75 (m, 6H) ;

1,06 (d, 6H, 5,8 Hz) .

Método II

Aqueceu-se a refluxo durante nove horas uma mistura constituída por ácido 2-[4-(2-piperidino-etõxi)-benzoil] -benzóico (14,8 gramas, 0,04 mole), 2-propanol anidro (300 ml) e 14,8 ml de H₂SO₄ concentrado. Destilou-se o 2-propanol em vácuo. Adicionou-se carbonato de potássio aquoso à mistura reac• cional depois de arrefecida e extraiu-se com éter (3 x 200 ml).

. Lavou-se a fase etérea com água, secou(m, (m,

2H)

-se e concentrou-se para se obterem 10,8 gramas de um óleo. A cromatografia com evaporação (gel de sílica, CHCl^ EtOAc - CH^OH, 74 : 20 : 6) originou 6,7 gramas (41%) de composto indicado em epígrafe, sob a forma de óleo viscoso, idêntico nas suas proprie dades físicas ao produto do Exemplo 1, Método I.

Método III

Suspendeu-se ácido 2-[4-(2-piperidino-etóxi)-benzoil]-benzóico (23,4 gramas, 0,07 mole) em 2-propanol (400 ml), a -5QC. Adicionou-se gota a gota cloreto de tionilo (67 ml) durante um intervalo de tempo de trinta minutos, mantendo a temperatura compreendida entre -5 e -10QC. Aqueceu-se a misi tura límpida a refluxo durante 4,5 horas e arrefeceu-se. Destila ram-se o cloreto de tionilo e 2-propanol sob vácuo. Ã mistura re accional, adicionou-se uma solução saturada de NaHCO^ até se ter atingido o pH de 8 e extraiu-se a mistura com éter (250 ml x 3). Lavou-se a fase etérea com água (200 ml x 2), salmoura (200 ml X x 2), secou-se sobre Na₂SO^ anidro e concentrou-se para se obterem 21,4 gramas de óleo bruto.

A cromatografia com evaporação (gel de sílica, CHCl^ - EtOAc - MeOH) originou 12,1 gramas (46%) do composto indicado em epígrafe, sob a forma de óleo viscoso, idêntico ao produto do Exemplo 1, Método 1, quanto ãs suas propriedades físicas.

Método IV

Agitou-se durante trinta minutos uma mis tura constituída por ácido 2-[4-(2-piperidino-etóxi)-benzoil]-benzóico (1,05 gramas, 0,003 mole), 20 ml de HMPA e uma solução de NaOH (0,18 grama, 0,0045 mole) em 1,5 ml de água e adicionou-se 2-bromopropano (1,22 ml, 0,012 mole). Agitou-se a mistura ree accional ã temperatura ambiente durante vinte e quatro horas. En tão, despejou-se em água (150 ml) e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase constituída pela solução em acetato de etilo várias vezes com água, secou-se sobre Na₂SO^ anidro e concentrou-se em vácuo para se obterem 1,3 gramas de um óleo viscoso .

A cromatografia com vaporização (gel de sílica, CHCl^ - CH^OH) originou 0,72 grama (62%) do composto indicado em título sob a forma de óleo, idêntico ao produto do Exemplo 1, Método I quanto âs suas propriedades físicas.

Método V

A uma mistura de 2-bromopropano (0,62 grama, 5 milimoles) e de Aliquat 336 (0,22 grama, 0,54 milimoles), adicionou-se sal de potássio do ãcido 2-[4-(2-piperidino-etõxi)-benzoil]-benzóico seco pulverizado (2,15 gramas, 5,4 milimoles) . Adaptou-se ao balão um tubo de protecção com CaCl₂ e sacudiu-se durante quinze minutos. Em seguida, adaptou-se um con densador de refluxo e aqueceu-se a mistura reaccional a 60OC (temperatura do banho) durante vinte e cinco horas. Triturou-se o produto com EtOAc-éter de petróleo a 25% (25 ml) e filtrou-se através de uma camada de alumina neutra (40 gramas, grau I), seguida por eluição com EtOAc-éter de petróleo a 25% (150 ml). Con centrou-se o filtrado depois de combinado para se obterem 1,5 gramas (75%) do composto indicado em título, sob a forma de óleo viscoso incolor, idêntico quanto ãs suas propriedades físicas ao produto do Exemplo 1, Método I.

EXEMPLO 2

Cloridrato de 2-[4-(2-piperidino-etóxi)-benzoil]-benzoato de iso £TO£ÍlO

Dissolveram-se 5,54 gramas de 2-[4-(2-pi peridino-etõxi)-benzoil]-benzoato de isopropilo em 40 ml de ΟΗ₂Ο1₂ isento de ãgua. Adicionou-se gota a gota HC1 etéreo até o pH estar compreendido entre 2 e 3. Eliminou-se o excesso de HC1 num banho de vapor. Destilou-se o dissolvente em vácuo para se obter um resíduo castanho pegajoso que se cristalizou em EtOH - Ε1₂Ο. Filtraram-se os cristais brancos resultantes do composto indicado em epígrafe e lavaram-se com EtOH - Et₂O a 2%. Rendimento : 3,31 gramas (58%).

Ponto de fusão : 110 - 1125C.

Análise calculada para ^C24^H3q^c1NO4 : C - 65,37%;

SnwsaM*.

:>

H - 7,09%; N - 3,18%; Cl - 8,04%.

Valores determinados : C - 65,62%; H - 7,13%; N - 3,16%; Cl - 8,38%.

Claims (1)

1. Processo para a preparação de ésteres de alquilo de cadeia ramificada do ácido 2-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzóico de fórmula III och₂ch₂n

   IIII na qual

   R^ e R^ que são iguais ou diferentes, representam alquilo em C^-C4 e Rg representa um átomo de hidrogénio ou alquilo em C^-C^ θ dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula IV

   IV na qual R representa um grupo de fórmula V —C— R.

   Rz em que R^, R^ e Rg têm as significações mencionadas, com um deri vado de 2-piperidino-etilo que possui um grupo de fácil saída.

   - 2â 24

   - 2S

   Processo para a preparação de compostos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se esterificar um composto de fórmula VI

   Cb f

   och_qch_n ^{2 2}\

   COOH com um álcool de fórmula VII

   HO-C-R_r

   VI

   VII

   R, na qual , R,. e R_g têm as significações referidas nas reivindicações 1 ou 2.

   Processo para a preparação de compostos de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se fazer reagir o sal de carboxilato do ãcido de fórmula VI com um halogeneto de alquilo.

   - 4â Processo de fórmula III, de acordo com as zado por R^ e R^, que são iguais ou C2H5 e Rg representa H ou CH^ te aceitáveis.

   para a preparaçao de compostos reivindicações 1 a 3, caracteri^ ou diferentes, representam e os seus sais farmaceuticamen- 25 Processo para a preparação de composições farmacêuticas com actividade espasmolítica, em especial, pa ra administração por via oral, caracterizado por se incorporar pelo menos um composto de fórmula III ou um seu sal farmacêutica mente aceitável, quando preparado de acordo com qualquer das rei vindicações 1 a 4, nos excipientes e/ou substâncias auxiliares correntes e se conferir à mistura uma forma apropriada para a ad ministração.

   A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente europeia apresentado em 21 de Outubro de 1988, sob o nQ. 88 117 521.0.

   Lisboa, 19 de Outubro de 1989.

   0 AGENTE OFICIAI, DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

   RESUMO

   PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE gSTERES DE ALQUILO DE CADEIA RAMIFICADA do Acido 2-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzõico E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM

   A invenção refere-se ao processo para a preparação de ésteres de alquilo de cadeia ramificada de ácido 2-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzóico de fórmula III

   III na qual R₄, R$ e R^ têm as significações referidas nas reivindicações, com propriedades espasmõliticas, compreendendo a) fazer-se reagir um composto de fórmula IV

   IV com um derivado de 2-piperidino-etilo que possui um grupo de saída fácil;

   b) esterificar-se um composto de fórmula VI com um álcool de fórmula VII

   N

   HO-C-R,

   I

   R, ou

   VII

   c) fazer-se reagir o sal de carboxilato do ácido de fórmula VI com um halogeneto de alquilo.

   Os compostos de fórmula III são produtos farmacêuticos para preparação de composições farmacêuticas com actividade espasmolítica.