DE3324744A1 - Neue isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung - Google Patents
Neue isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendungInfo
- Publication number
- DE3324744A1 DE3324744A1 DE19833324744 DE3324744A DE3324744A1 DE 3324744 A1 DE3324744 A1 DE 3324744A1 DE 19833324744 DE19833324744 DE 19833324744 DE 3324744 A DE3324744 A DE 3324744A DE 3324744 A1 DE3324744 A1 DE 3324744A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- general formula
- hydrogen atom
- compound
- isoquinoline
- acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
■■·■·■■ _v- - "
Die Erfindung betrifft neue Isochinolinderivate, insbesondere
solche, die eine hervorragende hemmende Wirksamkeit auf das Angiotensin "Converting Enzym" aufweisen sowie ein Verfahren
zur Herstellung dieser Derivate.
Das Angiotensin "Converting Enzym" (nachstehend als ACE bezeichnet)
spielt eine wesentliche Rolle in der Physiologie des Bluthochdrucks. Es ist bekannt, daß ACE Angiotensin I in
das Angiotensin II, das eine starke blutdruckerhöhende Wirksamkeit
hat, umwandelt.
Deshalb kann erwartet werden, daß man durch Einschränkung der Wirksamkeit von ACE eine Supression des Blutdruckanstiegs erreichen
kann. Verschiedene Arten von blutdrucksenkenden Mitteln, die auf ACE-Inhibition beruhen, wurden bisher entwickelt
und in der Praxis verwendet. Beispiele hierfür sind das CAPTOPRIL (INN), das MK 421 und ähnliche blutdrucksenkende
Mittel.
Erfindungsgemäß wurden ausgedehnte Forschungen durchgeführt,
um neue Verbindungen zu schaffen, die eine hervorragende ACE-inhibierende Wirksamkeit aufweisen. Es wurde erfindungsgemäß
gefunden, daß einige Isochinolinderivate diese hervorragende ACE-inhibierende Wirksamkeit aufweisen, und daß diese Derivate
als blutdrucksenkende Mittel eingesetzt werden können. 30
Der Erfindung liegt demnach die Aufgabe zugrunde, neue Isochinolinderivate,
insbesondere solche mit ausgezeichneter ACE-inhibierender Wirksamkeit, sowie ein Verfahren zu ihrer
Herstellung zu schaffen.
35
35
Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.
Somit betrifft die Erfindung den in den Ansprüchen gekennzeichneten
Gegenstand.
Die erfindungsgemäßen Isochinolinderivate werden durch die
allgemeine Formel I gekennzeichnet:
COOH
'COCHCH2SH
ο A [IJ
In der Formel stellt der Rest R1 ein Wasserstoffatom oder
eine niedere Alkylgruppe dar.
15
15
Der Ausdruck "Nieder-alkyl" kennzeichnet verzweigte oder unverzweigte
Alkylreste mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
Darüber hinaus fallen auch die pharmazeutisch verträglichen
Salze der erfindungsgemäßen Isochinolinderivate unter die Erfindung, wie die Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze,
Ammoniumsalze usw.
Die erfindungsgemäßen Isochinolinderivate weisen eine hervorragende
ACE-inhibierende Wirksamkeit auf, wie aus den nachstehend aufgezeigten Ergebnissen aus Tierversuchen hervorgeht.
Deshalb eignen sich die erfindungsgemäßen Isochinolinderivate zur Bekämpfung von Bluthochdruck. Von den erfindungs
gemäßen Verbindungen eignen sich im Hinblick auf ihre besonders hervorragende ACE-inhibierende Wirksamkeit vorzugsweise
diejenigen Derivate, in denen der Rest R1 ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe bedeutet.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen I kann nach einem der nachstehenden Verfahren erfolgen. Das Verfah-
r π
— V —
ren verläuft unter Verseifung von Esterbindungen in einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel II
COCHCH0SR,
In der vorstehenden Verbindung hat R.. die vorstehende Bedeutung
f R- bedeutet eine Acylgruppe und R_ ein Wasserstoffatom,
einen Alkylrest oder Aralkylrest.
Die Verseifung soll unter derart milden Bedingungen verlaufen, so daß die Isochinolin-Ringstruktur nicht aufgespalten.
Vorzugsweise stellen die Alkylreste in der Erfindung niedere Alkylreste dar. Spezielle Beispiele für die Verbindungen der
Formel II sind solche, in denen R1 ein Wasserstoffatom oder
eine Methylgruppe bedeuten, R„ eine Acetyl-, Propionyl-,
Butyroyl-, Isobutyroyl- oder Benzoylgruppe darstellt und R-ein
Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, tert,-Butyl-
oder Benzylgruppe bedeutet.
in der Umsetzung kann als Verseifungsmittel beispielsweise
Trifluoressigsäure, Propan-2-ol, 2-Aminoäthanthiol, Anisol
oder ein Gemisch aus mindestens zwei der Verbindungen eingesetzt werden.
Sofern der Esterrest von R_ eine Alkylgruppe, beispielsweise
eine Methyl-, Äthyl-, tert.-Butyl- oder eine Aralkylgruppe, beispielsweise eine Benzylgruppe bedeutet, so ist es möglich,
durch Zugabe von Trifluoressigsäure und Anisol als Verseifungsmittel und Umsetzung bei Raumtemperatur während etwa
1 Stunde gleichzeitig den Esterrest R3 und die Acylgruppe R3
abzuspalten.
L J
■·■■■■■' -:8 '■■■■■·■
Sofern R3 ein Wasserstoffatom ist und R„ eine Acylgruppe,
z.B. eine Acetyl-, Propionyl-, Isobutyroyl- oder Benzoylgruppe, kann die Acylgruppe von R„ in die 2-Aminoäthanthioacylgruppe
umgewandelt und abgespalten werden, indem man ein Lösungsmittel, wie Aceton, Tetrahydrofuran oder Benzol
verwendet und 2-Aminoäthanthiol als Verseifungsmittel einsetzt und man während 1 bis 5 Stunden bei Temperaturen von
10 bis 300C umsetzt.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
I eingesetzten Ausgangsverbindungen II können vorzugsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen
Formel IV
^^S^S C00R3
NH
in der R_ die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Säure der allgemeinen Formel III
(III)
R2-SCH2CHCOOH
in der R1 und R„ die vorstehende Bedeutung haben,
oder mit einem reaktiven Derivat der Säure bei Temperaturen von 10 bis 300C während 1 bis 5 Stunden in einem organischen
Lösungsmittel, vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, hergestellt werden. Beispiele für im erfindungsgemäßen Verfahren
bevorzugt eingesetzte Basen sind organische tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin, Diisopropyl
äthylamin, N,N-Dimethy!anilin, N-Äthy!piperidin und ihre
Gemische. Beispiele für die reaktiven Derivate der im er-
r π
findungsgemäßen Verfahren eingesetzten Verbindungen III sind Säurehalogenide, wie Säurechloride und Säurebromide, Säureanhydride,
gemischte Säürearihydri*de mit'einem Alkylcarbonat,
bei dem der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, oder mit einem anorganischen Halogenid, wie Thionylchlorid,
Phosphoroxychlorid oder Phosphortrichlorid, sowie aktive Ester, wie p-Nitrophenylester oder Polychlorphenylester oder
die bekannte aktive Esterverbindung Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid.
Vorzugsweise wird die Reaktion durch Umsetzung von äquivalenten Mengen der Verbindung IV und der Verbindung III in einem
organischen Lösungsmittel durchgeführt, wie Methanol, Äthanol, Benzol, Acetonitril, Äthyläther, Tetrahydrofuran, oder Dioxan.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart von mindestens zwei Äquivalenten einer Base durchgeführt.
Im erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, optisch aktive Verbindungen der Formeln IV und III einzusetzen. In diesem Fällen
kann man ohne Razemisierung ein entsprechend optisch aktives erfindungsgemäßes Produkt I erhalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen I eignen sich als wirksame blutdrucksenkende Mittel, da sie eine hervorragende ACE-inhibierende
Wirksamkeit aufweisen. Dies wurde experimentell unter Verwendung von aus Kaninchenlungen extrahiertem gereinigtem
ACE nachgewiesen. Die ACE-inhibierende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde gemäß dem nachstehenden Testverfahren
bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengefaßt.
Testverfahren
In diesem Verfahren werden männliche Ratten (Spraque-Dawleg) mit einem Körpergewicht von 250 bis 350 g eingesetzt. Die
Ratten wurden unter freiem Zugang zu Futter und Wasser aufgezogen.
L J
-ΙΟΙ Am Tag vor der Testdurchführung wurde jede der Ratten durch
intraperitoneale Injektion von 50 mg/kg Natriumpentobarbital
narkotisiert. Dann wurde ein Polyäthylenröhrchen in einer Vene an der Leistengegend eingeführt und zum Einführen von
S Angiotensin befestigt. Weiterhin wurde ein zusätzliches Polyäthylenröhrchen in eine Arterie an der Leistengegend eingeführt
und zur Messung des Blutdrucks befestigt. Die Blutdruckmessung erfolgte unter Verwendung eines elektronischen
Sphygmanometers (der Firma Nihon Kohden Kogyl Co. Ltd. vom
Typus MP-4T).
An jede der Ratten wurden 300 ng/kg Angiotensin I sowie 100 ng/kg Angiotensin II in die Vene der Leistengegend injiziert.
Der Blutdruck wurde periodisch aufgezeichnet und der Maximalwert des Blutdruckanstiegs, bewirkt durch die Injektion
des Angiotensins, wurde zur Kontrolle bestimmt.
Anschließend wurde der Prozentsatz der inhibierenden Wirksamkeit dadurch bestimmt, daß man jede der Ratten 13,8 μΜ/kg
einer erfindungsgemäßen Verbindung oral verabfolgte und in Abständen von 20, 60 und 120 Minuten nach der Verabfolgung
an jede der Ratten 30 ng/kg Angiotensin I und 100 ng/kg Angiotensin II in die Vene an der Leistengegend injizierte.
Die maximalen Werte des Blutdrucks wurden durch periodische Messungen des Blutdrucks und Vergleich mit den jeweils abgelesenen
Maximalwerten aus der Kontrollmessung bestimmt.
Die Ergebnisse gehen aus der nachstehenden Tabelle I hervor.
Verabfolgte Verbindung - Inhibition (%)
20 min 60 min 120 min Beispiel 1 81 78 59
Beispiel 2 83 70 72
- 11 -
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
1) Eine Suspension von 1,0 g 1-Oxo-i,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolin-carbonsäure
in 10 ml Acetonitril wird mit 1,1 g Triäthylamin versetzt. Die Suspension wird mit Eis gekühlt
und mit einer Lösung von 3-Acetylthiopropyonylchlorid in 5 ml
Acetonitril tropfenweise versetzt. Die genannte Lösung von
^0 3-Acetylthiopropionylchlorid wird durch Zugabe von 1,0 g
Thionylchlorid in eine Lösung von 0,8 g 3-Acetylthiopropionsäure
in 5 ml Benzol, Rühren der erhaltenen Lösung während 12 bis 15 Stunden bei Raumtemperatur und Abdestillieren des
Lösungsmittels und des überschüssigen Thionylchlorids erhalten.
Das hergestellte Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird mit 20 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser ver-
setzt und die erhaltene Lösung wird geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und gewaschen.
Die erhaltene organische Phase wird sodann über wasserfreiem Glaubersalz getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert
und der Rückstand wird aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 0,9 g 2- (3-Acetylthiopropionyl) -1-oxo-i,? ,3,4-tt.trahydro-3-isochinolin-carbonsäure
in Form von farblosem mikrokristallinem Material.
F | • * | . m/e: | 154 | 05 | (M+ | 155°C | (IH, | dd | , J=7Hz, 2Hz) |
M. | S. | 321 | 7^7 | ) | (3H, | m) | |||
N. | M. | .R. (CDCl3) | 5 | (IH, | t. | J=4Hz) | |||
0 | : 8. | .1 | |||||||
7. | |||||||||
5. | |||||||||
:-:-"- -12 -"■·■■"■
3.6 s^- 3.0 (6Η, m)
2.23 (3H, ξ)
KBr -1
V max cm
V max cm
3000^2500, 1695, 1680
2) 250 mg 2-Aminoäthanthiol werden zu einer Lösung von
500 mg 2-(3-Acetylthiopropionyl)-1-oxo-i,2,3,4-tetrahydro-S-isochinolin-carbonsäure
in 5 ml Acetonitril zugesetzt und das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das
Lösungsmittel wird abdestilliert und die Lösung wird mit 10 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser versetzt und geschüttelt. Die
organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Glaubersalz getrocknet. Das Lösungsmittel
wird abdestilliert. Das erhaltene Produkt wird unter Verwendung von Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt
(Benzol/Essigsäure; 100 : 1 V/V). Man erhält 95 mg 2-(3-Mercaptopropionyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolin-car-
bonsäure.
F.: 129.5 /^
M.S. m/e: 279 (M+)
N.M.R. | (CDCl3 | ) | 7 | .1 | (IH, | dd | , J=6Hz, 1.5Hz) |
δ : | 8 | (3Η, | m) | ||||
7. | 2 | .9 | (IH, | t, | J=4Hz) | ||
5. | (6Η, | m) | |||||
3. | |||||||
.1 | |||||||
.6 | |||||||
6 /ν |
1) 1,1 g Triäthylamin werden zu einer Suspension von 3,0 g
1-OXO-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolin-carbonsäure in 10 ml
Acetonitril zugesetzt. Die Suspension wird mit Eis gekühlt
L -J
und mit einer Lösung von S-Acetylthio^-methyl-propionsäurechlorid
in 5 ml Acetonitril tropfenweise versetzt. Das zugesetzte S-Acetylthio^-methyl-propionylchlorid wurde durch
Zugabe von 2,0 g Thionylchlorid zu einer Benzollösung von 0,85 g 3-Acetylthio-2-itiethy!propionsäure, Rührend während
12 bis 15 Stunden bei Raumtemperatur und anschließendes Abdestillieren des Lösungsmittels und des überschüssigen Thionylchlorids
hergestellt.
Das erhaltene Gemisch wird sodann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand
wird mit 20 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser versetzt.
Die Lösung wird geschüttelt und die organische Phase wird abgetrennt. Nach dem Waschen der organischen Phase wird sie
über wasserfreiem Glaubersalz getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und anschließend unter Verwendung von
Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Benzol/Essigsäure; 50 : 1 V/V). Man erhält 1,05 g 2-(3-Acetylthio-2-methylpropionyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolin-
carbonsäure in Form eines Öls.
F. m/e: 335 (M+) | (IH, d, | J=7Hz) | . J=7Hz, 7Hz) |
N.M.R. (CDCl3) | (3H, m) | , J=7Hzf 7Hz) | |
δ : 8.2 | (IH, m) | ||
7.6 r^ 7.2 | (0.5H, | tq, | |
\ 5.5 | (0.5H, | tq | |
4.2 | (4H, m) | J=7Hz) | |
4.0 | (1.5H, | s) | J=7Hz) |
3.5 ^ 3.1 | (1.5H, | s) | |
2.31 | (1.5H, | d. | |
2.28 | (1.5H, | <3, | |
1.34 | |||
1.27 | |||
L J
2) 140 rag 2-Aminoäthanthiol werden zu einer Lösung von
300 mc 2-(3-Acetyltbio~2~;;tethylpropionyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolin-carbonsäure
in 10 ml Acetonitril zugegeben. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
Nach dem Entfernt.·.?ι des Lösungsmittels durch Destillation wird
der Rückstand mit 10 ml Äthylacetat und 5 ml Wasser versetzt.
Die Lösung wird geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt und weiterhin mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem
Glaubersalz getrocknet, wonach das Lösungsmittel abdestilliert wird. Das erhaltene Produkt wird unter Verwendung von Kieselgel
säulenchromatographisch gereinigt (Benzol/Essigsäure; 100 : 1 V/V). Man erhält 90 mg 2-(3-Mercapto-2-methylprcpionyl
1-OXO-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolin-carbonsäure in Form
eines farblosen Öls.
15
15
F. m/e | .25 | (M+) | (IH, | a. | J=7Hz) |
;: 293 | .7.-7 | (3Η, | m) | ||
N.M.R. (CDCl3) | .76 | (IH, | t, | J=4Hz) | |
δ : 8 | .0 | (IH, | m) | ||
7 | .35 | (1.5Η | , a | , J=7Hz) | |
5 | .30 | .7 | (1.5Η | , J=7Hz) | |
4 | |||||
1 | |||||
1 | |||||
1) 170 mg von 60prozentigem Natriumhydrid werden in 5 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Das Gemisch wird mit einer Lösung
von 930 mg 1-Oxo-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolin-carbonsäuretert.-butylester
in 3 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt wobei mit Eis gekühlt wird. Anschließend wird das entstandene
Gemisch mit einer Lösung von 3-Acetylthio-2-methylpropionyl-
L J
Γ - 15 - Ί
1 chlorid (vgl. Beispiel 1) in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
tropfenweise versetzt. Das erhaltene Gemisch wird während 12 bis 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel
wird abdestilliert. Der Rückstand wird in 20 ml Eiswasser 5 eingebracht, mit 30 ml Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen
und über wasserfreiem Glaubersalz getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert. Das erhaltene Produkt wird
unter Verwendung von Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (n-Hexan/Äthylacetat; 10 : 1 V/V). Man erhält 670 mg
10 2-(3-Acetylthio-2-methylpropionyl)-1-oxo-i,2/3,4-tetrahydro-3-isochinolin-carbonsäure-tert.-butylester
in Form eines farblosen Öls.
F. m/e: 391 | (M+) | (IH, d, | J=7Hz) | , J=7Hz, 7Hz) |
N.M.R. (CDCl3) | • (3H, m) | , J=7Hz, 7Hz) | ||
δ : 8.2 | (IH, m) | |||
7.6 ζ-' | 7.2 | (0.5H, | tq, | |
5.5 | (0.5H, | tq, | ||
4.2 | (4H, m) | J=7Hz) | ||
4.0 | (1.5H, | s) | J=7Hz) | |
3.5 /ν | 3.1 | (1.5H, | s) | |
2.31 | (1.5H, | d, | ||
2.28 | (1.5H, | d, | ||
1.34 | (4.5H, | s) | ||
1.27 | (4.5H, | s) | ||
1.22 | ||||
1.21 | ||||
L J
2) Der tert.-Butylester von 2-(3-Acetylthio-2-methylpropionyl)
1-OXO-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolin-carbonsäure wird in
3 ml Trifluoressigsäure gelöst. Das Gemisch wird mit 1,5 ml Anisol versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die
Trifluoressigsäure wird abdestilliert und der Rückstand wird in 20 ml Äthylacetat gelöst. Das Gemisch wird mit Wasser gewaschen,
über wasserfreiem Glaubersalz getrocknet und vom Lösungsmittel durch Destillation befreit. Das erhaltene Produkt
wird säulenchromatographisch unter Verwendung von Kieselgel
gereinigt (Benzol/Essigsäure; 50/1 V/V). Man erhält 370 mg 2-(3-Acetylthio-2-methylpropionyl)-1-oxo-1/2,3,4-tetrahydro-3-isochinolin-carbonsäure
als farbloses öl.
Die physikalischen Eigenschaften dieses Produkts entsprechen denen von Beispiel 2.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine inhibierende
Wirksamkeit gegenüber dem Angiotensin "CONVERTING ENZYM", daß das durch Einwirkung des Enzyms RENIN aus Angiotensinogen erzeugte
Angiotensin I in das Angiotensin II umwandelt, welches als blutdrucksteigerndes Mittel wirkt. Aus diesem Grunde
sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Bluthochdruck wirksam.
Mißt man beispielsweise die inhibierende Wirksamkeit der erfin
dungsgemäßen Verbindungen nach den Testmethoden aus Biochemica Pharmacology, 20, 1937 (1971) unter Verwendung von Hippuryl-L-histidin-L-leucin
als Substrat, so erhält man für die gemäß Beispiel 1 erhaltene 2-(3-Mercaptopropionyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-S-isochinolin-carbonsäure
als Konzentration bei der 50prozentigen Inhibition (ID50) den Wert 5,1 χ 10 M
und für die gemäß Beispiel 2 erhaltene Verbindung 2-(3-Mercapto-2-methylpropyonyl)-1-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolin-
_ Q
carbonsäure den Wert 7,3 χ 10 M.
·
·
L J
Claims (12)
- VOSSIUS VOSSIUS -XAUGH I\TE-R'·;Η EUNEMANN - RAUH"PATENTANWÄLTESI E B ERTSTRAS SE 4-8ΟΟΟ MÜNCHEN 86 · PHONE: (Ο89) 47 4O 75 CABLE: BENZOLPATENT MÜNCHEN · TELEX 5-29 45 3 VOPAT D5 u.Z.: S 508 (PT/kä) 8. Juli 1983Case: OP 83 134" Neue Isochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellungund ihre Verwendung "
15Patentansprüche20 M Λ Isochinolinderivate der nachstehenden allgemeinen Formel I25 ^11^^^ ' ^COCHCH2SH30 in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze. - 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 35 daß R1 ein' Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet .L _J
- 3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutisch verträglichen Salze Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze oder Ammoniumsalze sind.
- 4. Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Esterbindung in einer Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel IICOCHCH SR9■t Γ T T1Rl
15in der R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, R„ eine Acylgruppe und R_ ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest oder einen Aralkylrest bedeutet, unter derart milden Bedingungen verseift, daß die Isochinolin-Ringstruktur erhalten bleibt. - 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Verseifungsmittel Trifluoressigsäure, Propan-2-ol,2-Aminoäthanthiol oder Anisol ist. 25
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel II der Rest R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und der Rest R- eine Acetyl-, Propionyl-,Butyroyl-, Isobutyroyl- oder Benzoylgruppe darstellt und R-. ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, tert.-Butyl- oder Benzylgruppe bedeutet.L J33247U
- 7. Verfahren zur Herstellung von Isochinolinderivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen-Formel IVCOOR_in der R., ein Wasser stoff atom, einen Alkylrest oder einen Äralkylrest bedeutet,mit einer Säure der nachstehenden Formel III oder ihrem reaktiven Derivat umsetztR2-SCH2CHCOOH[III]in der R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R2 eine Acylgruppe bedeutet, wobei man eine Verbindung der nachstehenden allgemeinen Formel II erhältCOOR„COCHCH0SR _ R,imund R3 die in Anspruch 4 angegein der die Reste R1,bene Bedeutung haben,und man anschließend das erhaltene Produkt II unter derart milden Bedingungen verseift, so daß die Isochinolin-Ring-struktur erhalten bleibt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung der Verbindung IV mit der Verbindung III in Gegenwart einer Base durchführt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin, Diisopropyläthylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N-Äthylpiperidin oder deren Gemische einsetzt.
- 10. Verfahren nach jedem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktive Derivate der Verbindung III Säurehalogenide, Säureanhydride, gemischte Säure anhydride mit einem Alkylcarbonat, in dem der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder mit Thionylchlorid, Phosphoroxidchlorid oder Phosphortrichlorid, p-Nitrophenylester, Polychlorphenylester oder N,N'-Dicyclohexylcarbodiimidester der Säure einsetzt.
- 11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß ma als Ausgangsverbindungen optisch aktive Verbindungen IV und III einsetzt.
- 12. Verwendung der Isochinolinderivate nach den Ansprüchen 1 bis 3'bei der Bekämpfung von Bluthochdruck in Mensch und Tier.L J
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57117817A JPS5910570A (ja) | 1982-07-08 | 1982-07-08 | 新規イソカルボスチリル誘導体及びその製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3324744A1 true DE3324744A1 (de) | 1984-01-12 |
DE3324744C2 DE3324744C2 (de) | 1987-06-11 |
Family
ID=14720986
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19833324744 Granted DE3324744A1 (de) | 1982-07-08 | 1983-07-08 | Neue isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4537967A (de) |
JP (1) | JPS5910570A (de) |
DE (1) | DE3324744A1 (de) |
GB (1) | GB2124621B (de) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5238935A (en) * | 1991-05-20 | 1993-08-24 | Schering Corporation | N-acyl-tetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyl transferase |
EP0597423A2 (de) * | 1992-11-13 | 1994-05-18 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinonverbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US5847115A (en) * | 1992-11-13 | 1998-12-08 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinone compound and process for preparation thereof |
US6011150A (en) * | 1992-11-13 | 2000-01-04 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinone compound and process for preparation thereof |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH03112469U (de) * | 1990-03-06 | 1991-11-18 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0029488A1 (de) * | 1979-09-19 | 1981-06-03 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Bluthochdruck |
EP0031741A1 (de) * | 1979-12-07 | 1981-07-08 | SCIENCE UNION ET Cie SOCIETE FRANCAISE DE RECHERCHE MEDICALE | Substituierte Iminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Enzym-Inhibitoren |
EP0061745A1 (de) * | 1981-03-27 | 1982-10-06 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydroisochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1480737A (en) * | 1973-10-11 | 1977-07-20 | Beecham Group Ltd | Isocoumarins thiaisocoumarins and isocarbostyrils and pharmaceutical compositions containing them |
US4118494A (en) * | 1974-08-14 | 1978-10-03 | Hoechst Aktiengesellschaft | Substituted 3,4-dihydro-2H-isoquinolin-1-thiones |
US3928612A (en) * | 1974-10-02 | 1975-12-23 | American Home Prod | 1,2-Dihydro- and 1,2,3,4-tetrahydro-1-oxo-3-isoquinolinecarboxylic acid derivatives as anti-allergic agents |
US4046889A (en) * | 1976-02-13 | 1977-09-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Azetidine-2-carboxylic acid derivatives |
JPS5572169A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Isoquinoline derivative and its preparation |
US4251444A (en) * | 1980-04-07 | 1981-02-17 | American Home Products Corporation | Thiazepino-[4,3-b]-isoquinoline-1,5-dione derivatives and precursors |
-
1982
- 1982-07-08 JP JP57117817A patent/JPS5910570A/ja active Granted
-
1983
- 1983-07-01 US US06/510,227 patent/US4537967A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-07-06 GB GB08318345A patent/GB2124621B/en not_active Expired
- 1983-07-08 DE DE19833324744 patent/DE3324744A1/de active Granted
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0029488A1 (de) * | 1979-09-19 | 1981-06-03 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Bluthochdruck |
EP0031741A1 (de) * | 1979-12-07 | 1981-07-08 | SCIENCE UNION ET Cie SOCIETE FRANCAISE DE RECHERCHE MEDICALE | Substituierte Iminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Enzym-Inhibitoren |
EP0061745A1 (de) * | 1981-03-27 | 1982-10-06 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydroisochinolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Jap. Pat. Abstr. 55-127373 * |
Jap. Pat. Abstr. 55-145667 * |
Jap. Pat. Abstr. 55-35513 * |
Jap. Pat. Abstr. 55-72169 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5238935A (en) * | 1991-05-20 | 1993-08-24 | Schering Corporation | N-acyl-tetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyl transferase |
EP0597423A2 (de) * | 1992-11-13 | 1994-05-18 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinonverbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP0597423A3 (de) * | 1992-11-13 | 1995-04-12 | Tanabe Seiyaku Co | Azetidinonverbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
US5442055A (en) * | 1992-11-13 | 1995-08-15 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinone compound and process for preparation thereof |
US5847115A (en) * | 1992-11-13 | 1998-12-08 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinone compound and process for preparation thereof |
US6011150A (en) * | 1992-11-13 | 2000-01-04 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinone compound and process for preparation thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5910570A (ja) | 1984-01-20 |
US4537967A (en) | 1985-08-27 |
GB2124621B (en) | 1985-08-29 |
JPS6312470B2 (de) | 1988-03-18 |
DE3324744C2 (de) | 1987-06-11 |
GB8318345D0 (en) | 1983-08-10 |
GB2124621A (en) | 1984-02-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2904823A1 (de) | Aminosaeurederivate und ihre salze sowie verfahren zu ihrer herstellung | |
DD283998A5 (de) | Verfahren zur herstellung von prolinderivaten und verwandten verbindungen | |
DE2845499A1 (de) | Alkanoylprolin-derivate und deren homologen, ihre herstellung und verwendung | |
DE2458164A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen heterocyclischen verbindungen | |
EP0610698A2 (de) | Substituierte Imidazo(4,5-b)pyridine und Benzimidazole als Angiotensin II Antagoniste | |
DE3324744A1 (de) | Neue isochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung | |
DE3925496C2 (de) | ||
EP0617035B1 (de) | Hetero-tricyclisch-substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate | |
EP0081748B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von (-)-2-(1-(2,6-Dichlorphenoxy)-ethyl)-1,3-diazacyclopent-2-en | |
CH637646A5 (de) | Analgetisch wirksame triazindione, herstellungsverfahren und pharmazeutische zusammensetzungen. | |
DE2817494A1 (de) | Aminoalkohol-derivat | |
DE3819052A1 (de) | Neue sulfonamid-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
DE3833082A1 (de) | Verfahren zur herstellung von phosphinsaeuren, die bei der herstellung von ace-inhibitoren verwendet werden, und dabei gebildete zwischenprodukte | |
EP0271099A2 (de) | Substituierte Aminopropionsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung sowie die bei der Herstellung anfallenden neuen Zwischenprodukte | |
DE2914793A1 (de) | Pyrrolidincarboxaldehyd- und piperidincarboxaldehyd-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als blutdrucksenkende wirkstoffe | |
EP0113880A2 (de) | Neue 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate als Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung | |
EP0816341A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von chiralen Bernsteinsäurederivaten | |
DE2046904A1 (de) | Indohzinessigsauren und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2934375A1 (de) | Hydroxyessigsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
DE2427272A1 (de) | 1-(2-(beta-naphthyloxy)-aethyl)-3-methyl -pyrazolon-(5), verfahren sowie verwendung als antithrombotikum | |
CH634297A5 (de) | Prostaglandin-analoga. | |
DE3121189A1 (de) | "n-substituierte mercaptoacylpropionamide" | |
DE3820230C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von (trans)-4-Phenyl-L-prolin-Derivaten | |
EP0288028A2 (de) | Benzolsulfonamidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2351292A1 (de) | 2,10-dichlor-12-methyl-12h-dibenzo eckige klammer auf d,g eckige klammer zu eckige klammer auf 1,3 eckige klammer zu dioxocinderivate und ihre salze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OP8 | Request for examination as to paragraph 44 patent law | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition | ||
8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: VOSSIUS, V., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. TAUCHNER, P., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. HEUNEMANN, D., DIPL.-PHYS. DR.RER.NAT. RAUH, P., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT., PAT.-ANWAELTE, 8000 MUENCHEN |
|
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |