DE60203011T2

DE60203011T2 - Verbesserte synthese verzweigter acyclischer nukleoside

Info

Publication number: DE60203011T2
Application number: DE60203011T
Authority: DE
Inventors: Gert Jansen
Original assignee: Medivir AB
Current assignee: Medivir AB
Priority date: 2001-06-26
Filing date: 2002-06-26
Publication date: 2006-01-05
Anticipated expiration: 2022-06-27
Also published as: ATE289308T1; DE60203011D1; US20040147743A1; WO2003002564A1; JP2004536101A; IL159380A0; CA2450575A1; SE0102273D0; ES2233850T3; EP1414822A1; CN1547582A; EP1414822B1

Description

Technisches Gebiet
Diese Erfindung betrifft Verbesserungen bei der Synthese verzweigter acyclischer Nucleoside wie Valomaciclovirstearat. Insbesondere stellt die Erfindung eine verbesserte Acetal-Hydrolyse und gleichzeitige Reduktion des Aldehyds zu einem Alkohol bezüglich der Schlüsselintermediate bei der Synthese derartiger verzweigter acyclischer Nucleoside bereit.
Grundlagen der Technik
Valomaciclovirstearat der Formel XX unten ist ein acyclisches Nucleosid-Analogon, das bei Behandlung von VZV und anderen Herpesviren und HIV zweckdienlich ist.
Unsere älteren Patentanmeldungen WO98/34917, US 6 184 376 und WO00/08025 beschreiben verschiedene Synthesewege, von denen einige über ein Acetal-Schlüsselintermediat führen, das mit der folgenden Formel I/II allgemein dargestellt werden kann:
in der X eine Abgangsgruppe oder ein gegebenenfalls geschützter Guanin-Rest ist, R1 Wasserstoff, eine Hydroxy-Schutzgruppe oder ein -C(=O)C₁-C₂₂ Alkylester ist, R2 und R3 unabhängig voneinander niedrigere Alkyl oder Benzyl sind oder R2 und R3 zusammen -CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂CH₂- sind.
In Verfahren nach Stand der Technik (siehe zum Beispiel Seite 30, Zeilen 1–24 von WO98/34917) werden diese Acetale durch Zugabe einer Säure wie Trifluormethansulfonsäure, HCl, Essigsäure oder Schwefelsäure oder einem sauren Harz wie Amberlyst 15 hydrolysiert. Der folglich gebildete Aldehyd wird dann zum entsprechenden Alkohol durch Zugabe eines Aldehyd reduzierenden Mittels wie Natriumborhydrid, RaNi/H₂ oder Boran-t-butylamin-Komplex reduziert. Allerdings ist von diesen Reduktionsmitteln bekannt, dass sie eine nichtsaure Reaktionsumgebung benötigen, wie es spezifisch Seite 30, Zeile 8 und in den Beispielen 14 und 30 von WO98/34917 und Beispiel 2 von WO00/08025 betont ist. Dementsprechend erfordern die Verfahren nach Stand der Technik die Zugabe einer Base wie Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat oder Triethylamin oder Pyridin oder KOH und ähnliche zur Neutralisierung der Säure, die für die Acetal-Hydrolyse eingesetzt worden ist, vor Zugabe des Aldehyd reduzierenden Mittels.
Zusammenfassung
Wir haben nun entdeckt, dass, selbst ohne Reinigung des Aldehyds, eine drastische Verbesserung der Reinheit des resultierenden Alkohols erhalten werden kann, wenn ein Boran- oder Borhydridaldehyd reduzierendes Mittel unter Säurebedingungen eingeführt wird.
Dementsprechend stellt die Erfindung ein Verfahren bereit, umfassend die saure Hydrolyse eines Intermediats der Formel II:
in der X eine Abgangsgruppe oder ein gegebenenfalls geschützter Guanin-Rest ist, R1 eine Hydroxy-Schutzgruppe oder eine -C(=O)C₁-C₂₂ Alkylestergruppe ist; R2 und R3 unabhängig voneinander niedrigere Alkyl oder Benzyl sind oder R2 und R3 zusammen -CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂- oder -CH₂CH₂CH₂CH₂- sind; zu dem entsprechenden Aldehyd der Formel III:
und der Reduktion des Aldehyds zu dem entsprechenden Alkohol der Formel IV:
durch die Zugabe eines Borhydrid- oder Boranaldehyd reduzierenden Mittels, dadurch gekennzeichnet, dass das Aldehyd reduzierende Mittel unter Säurebedingungen eingeführt wird.
Der resultierende Alkohol IV wird dann mit einem aktivierten N-geschützten alpha Aminosäure-Derivat verestert, wie es in den obigen Patentanmeldungen des Standes der Technik beschrieben ist, um Valomaciclovirstearat XX zu bilden. Falls erforderlich, kann der Alkohol IV oder sein N-geschütztes Aminoacyl-Derivat mit einer Guanin-Base umgesetzt werden, wie es nach Stand der Technik ebenfalls beschrieben ist, und/oder die Alkohol-Schutzgruppe R1 kann entfernt werden und durch einen Fettsäureester mit Hilfe eine herkömmliche Acylierung ersetzt werden.
Durch die Anwendung der vorliegenden Erfindung kann der Alkohol IV mit einer Reinheit von mehr als 85%, vorzugsweise mehr als 90%, erhalten werden. Es ist gezeigt worden, dass die Reinheit des Intermediats zur Gesamtausbeute von Valomaciclovirstearat signifikant beiträgt.
Vorzugsweise wird das Verfahren der Erfindung durchgeführt, ohne den intermediären Aldehyd der Formel III zu isolieren. Ein optionaler vorgeschalteter Schritt kann die Veresterung der Hydroxygruppe des entsprechenden Alkohols I
mit einem aktivierten C₁-C₂₂COOH-Derivat wie eine aktivierte Stearinsäure mit Hilfe herkömmlicher Acylierungsverfahren umfassen, vorzugsweise ohne Isolierung des resultierenden Acetals II. Geeignete aktivierte Derivate für die Veresterung umfassen Säurehalogenide wie Säurechloride und aktivierte Ester, einschließlich aber nicht beschränkt auf gemischte Anhydride von Stearin- und Pivalin- und/oder von Essigsäure abstammende Anhydride, von Alkoxycarbonylhalogeniden abstammende Anhydride wie Isobutyloxycarbonylchlorid und ähnliche, von N-Hydroxysuccinimid abstammende Ester, von N-Hydroxyphthalimid abstammende Ester, von N-Hydroxybenzotriazol abstammende Ester, von N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboxamid abstammende Ester, von 2,4,5-Trichlorphenyl abstammende Ester, von Sulfonsäure abstammende Anhydride (zum Beispiel von p-Toluolsulfonsäure abstammende Anhydride und ähnliche) und ähnliche. Alternativ kann der aktivierte Ester die Säure zusammen mit einem Kopplungsmittel wie DCC/DMAP oder EDAC/DMAP umfassen.
Wenn R1 im Ausgangsmaterial der Formel IV ein Alkansäureester wie eine Stearinsäure ist, wird vorzugsweise das Material von überschüssiger Stearinsäure gereinigt, um die Produktion unerwünschter Verunreinigungen wie (R)-9-[2-Stearoyloxymethyl-4-(stearoyloxy)butyl]guanin zu minimieren. Die Reinigung kann einen oder mehrere Schritte von Erhitzen unter Rückfluss zum Beispiel zwischen 10 Minuten und 6 Stunden wie 1 Stunde in einem organischen Lösemittel, das die Alkansäure lösen kann, wie Aceton, und typischerweise anschließendes Abkühlen auf Raumtemperatur, Filtration, Waschen mit dem gleichen oder ähnlichen Lösemittel und Trocknen umfassen. Geeigneterweise wird der Alkansäure-Gehalt auf < etwa 2%, vorzugsweise weniger als 1% wie < 0,5% verringert.
Nach der Reaktion des Borhydrid- oder Boranaldehyd reduzierenden Mittels unter Säurebedingungen, ist es zweckmäßig, die Reaktionsmischung mit Basen wie 0,1 bis 10,0 molaren Äquivalenten Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin, Pyridin, NaOH, KOH und ähnlichem, insbesondere Natriumbicarbonat, zu neutralisieren.
Für die Hydrolyse des Acetals II geeignete starke Säuren umfassen etwa 0,1 bis 10,0 molare Äquivalente von Trifluormethansulfon-, Salz-, Ameisen oder Essig-/Ameisen-, Schwefel-, Sulfon-, p-Toluolsulfonsäure oder einer Ionenaustauscher-Sulfonsäure, besonders Salzsäure. Lösemittel für den Hydrolyse-Schritt umfassen inerte Lösemittel wie THF/H₂O oder Methylenchlorid/H₂O oder Ethylacetat/H₂O oder Ethanol/H₂O oder Methanol/H₂O oder Wasser, besonders THF. Geeignete Reaktionstemperaturen reichen von etwa –25°C bis 100°C wie beispielsweise Raumtemperatur.
Geeignete Borhydride für den Reduktionsschritt umfassen Kaliumborhydrid und besonders Natriumborhydrid. Geeignete Borane umfassen BH3·py,
BH₃·py, CF₃COOH, BH₃·NH₃, BH₃·NMe₃, BH₃·SMe₂,
und besonders Boran-tert.-butylamin-Komplex.
Um die Bildung unerwünschter Regioisomere wie (R)-9-[2-Hydroxymethyl-4-stearoyloxybutyl]guanin durch Transveresterung während der sauren Hydrolyse des Ausgangsmaterials der Formel II zu minimieren, wenn R1 ein Alkansäureester ist, ist es zweckmäßig, wenn die saure Hydrolyse unter milden Bedingungen, wie bei niederer Temperatur, für eine kurze Zeit und/oder mit einer geringen Säurekonzentration, durchgeführt wird. Es ist außerdem zweckmäßig, wenn die Reaktionsmischung neutralisiert wird, sobald das Acetyl der Formel II vollständig hydrolysiert worden ist und/oder zusätzliches Borhydrid- oder Boranaldehyd reduzierendes Mittel zugegeben wird, um mit dem noch vorhandenen Aldehyd zu reagieren.
Geeignete Abgangsgruppen für X in Formeln I–IV umfassen Sulfonate wie Methansulfonat, Trifluormethansulfonat, p-Toluolsulfonat, Benzolsulfonat, besonders TsO. Vorzugsweise ist allerdings X in Formeln I–IV Guanin, ein Guanin-Derivat wie 6-Desoxyguanin oder 6-Chlorguanin oder Iodguanin, ein N-geschütztes und/oder Hydroxy-geschütztes Guanin wie 2-N-Acetylguanin, 6-Benzyloxyguanin oder 2-N-Acetyl-6-diphenylcarbamoylguanin.
Der Ausdruck „niedrigeres Alkyl" wie er in Verbindung mit R2 und R3 Verwendung findet, bezieht sich auf gerad- oder verzweigtkettige Alkyl-Reste, die 1 bis 7 Kohlenstoffatome enthalten, einschließlich aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2-Methylpentyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl und ähnliche. Vorzugsweise sind R2 und R3 der gleiche Typ niedriges Alkyl, besonders Methyl und am bevorzugtesten Ethyl.
Bevorzugte -C(=O)C₁-C₂₂ Alkylestergruppen für R1 umfassen Acetyl, Palmityl, Cetyl, Eicosanyl und besonders Stearyl. Alternative Hydroxy-Schutzgruppen für R1 sind in Greene, „Protective Groups in Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, New York (1981)) ausgiebig diskutiert. O-Schutzgruppen umfassen substituierte Methylether zum Beispiel Methoxymethyl, Benzyloxymethyl, 2-Methoxyethoxymethyl, 2-(Trimethylsilyl)ethoxymethyl, t-Butyl, Benzyl und Triphenylmethyl; Tetrahydropyranylether; substituierte Ethylether zum Beispiel 2,2,2-Trichlorethyl; Silylether zum Beispiel Trimethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl und t-Butyldiphenylsilyl; und Ester, die durch Reaktion der Hydroxylgruppe mit einer Carboxylsäure hergestellt sind, zum Beispiel Acetat, Propionat, Benzoat und ähnliches.
Detaillierte Beschreibung
Die Erfindung wird nun mit Hilfe von Beispielen mit Bezug auf 1 erläutert, die die Ergebnisse von Beispiel 1 in Tabellenform wiedergibt.
Beispiel 1
Ein flachbödiger Reaktor, der mit einem Magnetrührer, Thermometer und einer pH-Elektrode ausgestattet ist, wurde beschickt mit:
1,0 g (1,7 mmol) (R)-9-[4,4-Diethoxy-2-(stearoyloxymethyl)butyl]guanin
95% Tetrahydrofuran (25 ml)
Die Suspension wurde etwa 20 Minuten gemischt und ergab eine schwach trübe Lösung. Zu der Lösung wurde innerhalb von 4 Stunden portionsweise gegeben:
37% Salzsäure (1,0 ml, 10 mmol)
Boran-tert-butylamin-Komplex, in 3 ml 95% Tetrahydrofuran suspendiert
Boran-tert-butylamin-Komplex (0,2 g, 2,3 mmol).
Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde auf 1,6 eingestellt durch Zugabe von:
0,4 g Natriumhydrogencarbonat (4,8 mmol)
20 ml Wasser
Am nächsten Tag wurde der pH-Wert der Suspension auf 5 eingestellt durch Zugabe von:
10 ml Wasser
3 N Natriumhydroxid (etwa 1 ml)
Die gerührte Suspension wurde gekühlt und 1 Stunde bei 0°C gehalten. Die Suspension wurde filtriert und der Filterkuchen mit Aceton (2 × 2,5 ml) gewaschen und bis zur Trockene abgenutscht. Der nasse Filterkuchen wurde in einem starken Abzug getrocknet (50°C, 4,5 h) und ergab 0,72 g (82% Ausbeute) (R)-9-[4-Hydroxy-2-(stearoyloxymethyl)butyl]guanin mit einer 95,9% Reinheit. Das obige Beispiel und der entsprechende Versuch mit 79% THF ist in Tabelle 1 in der beigefügten 1 zusammengefasst. Die römische Ziffer II bezeichnet das Ausgangsmaterial, III den Aldehyd und IV den Alkohol.
Beispiel 2
Reduktion von Distearat
Ein 50 ml Reaktionskolben mit Magnetrührer wurde beschickt mit:
Stearatalkohol (0,4 g, 0,77 mmol)
Tetrahydrofuran (27 ml)
3 N HCl (3 ml, 9 mmol)
Die gerührte homogene Lösung wurde bei 41°C gehalten, während Proben (25 μl) genommen, auf 1,0 ml mit 2,5% Et₃N haltigem 90% THF verdünnt und mittels HPLC analysiert wurden.
Es ist offensichtlich, dass nach 4 Stunden 25% des Regioisomers durch Transveresterung des Stearatalkohols gebildet war, während 50% des Stearatalkohols und des entsprechenden Regioisomers hydrolysiert waren. Nach etwa 23,5 Stunden waren etwa 3% Stearatalkohol und Regioisomer vorhanden. Der Rest war offensichtlich zu Stearinalkohol und Guanindialkohol hydrolysiert. Die Schlussfolgerung ist, dass die Bildung des Regioisomers minimiert ist, wenn die Hydrolyse des Acetalalkansäureesters unter milden Bedingungen, d.h. niedere Temperatur und/oder kurze Zeit und/oder geringe Säurekonzentration, durchgeführt ist. Zusätzlich ist es hilfreich, wenn die Reaktionsmischung ohne übermäßige Zeitverzögerung neutralisiert wird.
Ähnlich ist es hilfreich, wenn weiterer Boran-Komplex zugegeben wird, um mit jeglichem vorhandenen restlichen Aldehyd zu reagieren.
Beispiel 3
Darstellung von (R)-9-[2-(Stearoyloxymethyl-4-hydroxybutyl)guanin
Dieses Beispiel zeigt die Darstellung der Titel-Verbindung aus Guaninalkohol ohne Isolierung der Zwischenprodukte Guaninstearat und Stearataldehyd:
Ein Reaktionskolben wurde mit folgendem beschickt:
Stearinsäure (26,0 g, 0,0913 mol), 99% rein
Tetrahydrofuran (500 g)
Triethylamin (10,5 g, 0,104 mol)
Pivaloylchlorid (11,0 g, 0,913 mol), 99% rein
Guaninalkohol (27 g, 0,083 mol)
4-Dimethylaminopyridin (2 g, 0,0163 mol) 99% rein
Die gerührte Lösung wurde nach 2 Tagen untersucht und es wurde festgestellt, dass sie 99,0% Guaninstearat enthält. Danach wurde zugegeben:
6 N Salzsäure (50 ml, 0,300 mol)
Boran-t-butylamin-Komplex (7,25 g, 0,083 mol) in Portionen von etwa 0,3 g innerhalb von zwei Stunden, während die Temperatur auf etwa 24°C gehalten wurde.
Zu dieser Reaktionsmischung wurde gegeben:
Wasser 800 ml
1,2 N Ammoniumhydroxid (195 ml, 0,234 mol) in 10 Minuten. Der pH betrug 5,2. Die weiße Suspension wurde gekühlt und 2 Stunden bei 5°C gehalten und über einen G3-Glasfilter innerhalb von 1,5 Stunden filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Aceton (2 × 50 ml) gewaschen und der nasse Filterkuchen (101 g) wurde bei 50°C übernacht getrocknet, und ergab 43,5 g (97%) Stearatalkohol mit einer 75,7% Reinheit mit 23% Guaninstearat und 0,5% Stearataldehyd.
Um den Guaninstearat-Gehalt zu verringern, wurde ein Reaktionskolben beschickt mit:
43 g Material des vorhergehenden Schrittes
Tetrahydrofuran (600 g)
Wasser (50 g)
6 N Schwefelsäure (50 ml)
Boran-t-butylamin-Komplex (4,5 g, 0,052 mol) wurde in 0,3 g Portionen in 7 Stunden zugegeben, während die Temperatur auf etwa 24°C gehalten wurde. Die Reaktion wurde auf Vollständigkeit mittels HPLC kontrolliert, wobei der letzte Zeitpunkt 0,18% Guaninstearat ergab. Die Reaktionsmischung wurde, wie zuvor beschrieben, aufgearbeitet und ergab 39,54 g Stearatalkohol, Reinheit 94,4%, 2,6% Stearataldehyd und 0,17% Guaninstearat.
Das Produkt wurde zweimal mittels Erhitzen unter Rückfluss in Aceton gereinigt. In einen 500 ml Kolben wurde verbracht:
Aceton (400 ml)
Produkt (31,77 g)
Die gerührte Suspension wurde erhitzt und 1 Stunde unter Rückfluss gehalten, auf 27°C abgekühlt, filtriert und mit Aceton (3 × 25 ml) gewaschen. Die Prozedur wurde wiederholt. Der resultierende nasse Filterkuchen (33,9 g) wurde bei 50°C 16 Stunden getrocknet und ergab 27,9 g (82% bezogen auf Guaninalkohol) bei 95,0% Stearatalkohol, 0,1% Guaninstearat, 2,7% Stearatalkohol-Regioisomer, 1,4% des Produkts mit einer RT von 50–58 Minuten und 2% Stearinsäure.
Weitere Reaktionsansätze wurden unter Verwendung von getrocknetem Guaninalkohol, HCl und Boran-t-butylamin-Komplex durchgeführt. Der nasse Stearatalkohol-Filterkuchen wurde zweimal unter Rückfluss mit Aceton erhitzt, um Stearinsäure zu entfernen:
Beispiel 4
Verhinderung der Regioisomerisierung während der Hydrolyse
Ein 50 ml Reaktionskolben mit Magnetrührer wurde beschickt mit:
Stearatalkohol (0,4 g, 0,77 mmol)
Tetrahydrofuran (27 ml)
3 N HCl (3 ml, 9 mmol)
Die gerührte homogene Lösung wurde bei 41°C gehalten, 25 μl Proben wurden genommen, auf 1,0 ml mit 2,5% Et₃N haltigem 90% THF verdünnt und mittels HPLC analysiert.
Nach 4 Stunden hatte sich 25% des Regioisomers (R)-9-(2-Hydroxymethyl-4-stearoyloxy)butylguanin durch Transveresterung des beabsichtigten Stearatalkohols gebildet, während etwa 50% des Stearatalkohols und des Regioisomers hydrolysiert hatten. Nach etwa 23,5 Stunden waren etwa 3% des beabsichtigten Stearatalkohols und des Regioisomers vorhanden. Der Rest war offensichtlich zu Stearinsäure und Guanindialkohol hydrolysiert. Es ist folglich offensichtlich, dass die Bildung des Regioisomers minimiert ist, wenn die saure Hydrolyse des Guaninstearats unter milden Bedingungen, d.h. niedere Temperatur und/oder kurze Zeit und/oder geringe Säurekonzentration, durchgeführt ist. Außerdem kann es von Vorteil sein, dass die Reaktionsmischung neutralisiert wird, sobald das Guaninstearat vollständig hydrolysiert ist und/oder weiteres Boran-Reagenz zu jeglichem vorhandenen restlichen Stearatalkohol gegeben wird.
Diagramme (nicht gezeigt) der Analysenergebnisse als Funktion der Reaktionszeit wurden von weiteren Doppelexperimenten gemacht, die mit Guaninstearat (1 g, 1,7 mmol), gelöst in 90% THF (25 ml) und Säure (10 mmol), beginnen. BH₃, t-BuNH₂ (200 mg, 2,3 mmol) wurde in konstanter Rate zugegeben, während die Temperatur auf 30°C gehalten wurde. Proben (25 μl) wurden für die HPLC-Analyse auf Guaninstearat, Stearataldehyd, Stearatalkohol und Guaninalkohol während der Reaktionszeit von 4–5 Stunden genommen. Beide Diagramme waren mit einer anfänglichen schnellen Hydrolyse von Guaninstearat, einer hohen Konzentration von Stearataldehyd und einem linearen Anstieg von Stearatalkohol ähnlich, der durch die Zugaberate von BH₃, t-BuNH₂ bestimmt war.
Beispiel 5
Darstellung von reinem Guaninstearat
Zur Darstellung von stearinsäurefreiem Guaninstearat wurde ein Versuch mit nur 90 mol% Stearinsäure und Pivaloylchlorid durchgeführt. Die Ausgangsmaterialien waren Stearinsäure (21,3 g, 75 mmol), Pivaloylchlorid (9,0 g, 75 mmol) und Guaninalkohol (27 g, 83 mmol). Die Ausbeute betrug 33,5 g (75% bezogen auf Stearinsäure) Guaninstearat, Reinheit 99,6% (HPLC). Eine Stearinsäure-Bestimmung ergab < 1%, wie erwartet, da das Guaninstearat durch Zugabe von Aceton (1000 ml) gefällt wird, das die Stearinsäure löst.
Das Filtrat (1350 ml) enthielt Stearinsäure (4,8 g, 1,7 mmol), was 23% der beschickten Menge entsprach. Dies könnte durch das in der Reaktionsmischung enthaltene Wasser erklärt werden. Das Lösemittel Tetrahydrofuran war fast wasserfrei (6 mg H₂O/l), aber der Guaninalkohol enthielt 28 mg H₂O/l, das ½ Mol Kristallwasser entspricht. Dies bedeutet, dass 27 g Guaninalkohol 42 mmol H₂O/l enthält, das mit dem gemischten Anhydrid von Stearinsäure und Pivalinsäure reagieren könnte. Dementsprechend ist es von Vorteil, wenn das Ausgangsmaterial Guaninalkohol vor der Reaktion getrocknet wird, zum Beispiel 2 Stunden bei 50°C, um den Wassergehalt auf weniger als 20 mg H₂O/g, vorzugsweise weniger als 10 mg/g, am bevorzugtesten < 5 mg/g, zu verringern.

Claims

Verfahren, umfassend die Säurehydrolyse eines Intermediats der Formel II:
in der X eine Abgangsgruppe oder ein gegebenenfalls geschützter Guanin-Rest, R1 eine Hydroxy-Schutzgruppe oder eine -C(=O)C₁-C₂₂ Alkylestergruppe ist; R2 und R3 unabhängig voneinander niedrigere Alkyl oder Benzyl, oder R2 und R3 zusammen -CH₂CH₂- oder -CH2CH2CH2- oder -CH2CH2CH2CH2- sind; zu dem entsprechenden Aldehyd der Formel III:
und die Reduktion des Aldehyds zum entsprechenden Alkohol der Formel IV:
durch die Zugabe eines Borhydrid oder Boranaldehyd reduzierenden Mittels, dadurch charakterisiert, dass das Borhydrid- oder Boranaldehyd reduzierende Mittel unter Säurebedingungen eingeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das den Aldehyd reduzierende Mittel bei einem pH unter 1,6 eingeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das den Aldehyd reduzierende Mittel ein Boran-tert-butylamin-Komplex ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Reaktion in einem Lösungsmittel ausgeführt wird, das Tetrahydrofuran enthält.
Verfahren gemäß Anspruch 1, weiter umfassend einen vorgeschalteten Schritt, eine Verbindung der Formel I
mit einem aktivierten C₁-C₂₂COOH-Derivat zu acylieren, um so die Verbindung der Formel II herzustellen.
Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei das aktivierte Derivat eine aktivierte Stearinsäure ist.
Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei die Verbindung der Formel II nicht isoliert wird.
Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei der Aldehyd der Formel III nicht isoliert wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Aldehyd der Formel III nicht isoliert wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei X ein Guanin-Rest oder ein N-geschützter und/oder Hydroxy-geschützter Guanin-Rest ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei R2 und R3 jeweils Methyl oder Ethyl sind.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei R1 ein Stearylester ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei R1 ein Acetylester ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei der Wassergehalt des Ausgangsmaterials der Formel II weniger als 20 mg H₂O/g Ausgangsmaterial, vorzugsweise weniger als 10 mg/g, am bevorzugtesten < 5 mg/g beträgt.
Verfahren gemäß Anspruch 5, weiter umfassend den Schritt, nicht umgesetzte Acyl-Derivate zu entfernen.
Verfahren gemäß Anspruch 15, wobei der Gehalt an nicht umgesetzten Acyl-Derivaten auf weniger als 2% Trockengewicht, im Verhältnis zum Trockengewicht der Reaktionsprodukte, eingestellt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 15, wobei die Acyl-Entfernung das Waschen mit einem organischen Lösungsmittel umfasst, das die nicht umgesetzten Acyl-Derivate auflöst, aber den Acylester der Formel II präzipitiert.
Verfahren gemäß Anspruch 17, wobei das Lösungsmittel Aceton ist.