CS216226B2 - Method of making the forms of hydrochloride 2-+l 4-+l2-furoyl+p-piperazin-1-yl+p-4-amino-6,7-dimethoxychinazoline - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby formy a . hydrochloridu prazosinu, tj. hydrochloridu 2- [ 4- (2-furoyl )-piperazin-l-yl ) -4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu vzorce

Podle vynálezu se forma a vyrábí tak, že se krystalová' voda z hydrátu hydrochloridu prazosinu odstraní azeotropickou destilací pomocí dichlormethanu. Po odstranění veškeré vody zůstává čistá forma a hydrochloridu prazosinu.

Prazosin je známé léčivo používané ke snížení krevního tlaku. Ve zveřejněné finské patentové přihlášce č. 77 0634, jíž je ekvivalentní americký patentový spis č. 4 092 315, je popisována krystalická forma bezvodého hydrochloridu prazosinu, která se označuje jako α-prazosinhydrochlorid. Udává se, že forma a má jisté výhody ve srovnání s jinými krystalovými formami [viz uvedenou finskou patentovou přihlášku č. 77 0634, str. 15)· ,

Z uvedené publikace je dále známé vyrábět formu a tím, že se některé jiné krystalové formy zahřívají při vysoké teplotě (100 až 200 °C] v organickém rozpouštědle, zejména v alkoholu s 5 až 7 atomy uhlíku.

Způsob výroby formy hydrochloridu prazosinu, popsaný v uvedené finské patentové přihlášce č. 77 0634, má některé nevýhody. Při vysoké teplotě se prazosin může již částečně rozkládat, což může v produktu tvořit nečistoty a snižovat výtěžek. Vzniká také nebezpečí, že se místo formy a získá forma χ nazývaná krystalický polymorf (viz uvedenou finskou patentovou přihlášku č. 77 0634, str. 7). Mimo to odstraňování rozpouštědel s vysokou teplotou varu z produktu může být obtížné.

Zjistilo se, že se čistá forma a hydrochloridu prazosinu může s kvantitativním výtěžkem a velmi jednoduše vyrábět tak, že se voda z' hydrátu hydrochloridu prazosinu nebo z hydrátu ' hydrochloridu prazosinu obsahujícího vopu odstraní azeotropickou destilací pomocí dichlormethanu a uvolněná voda se ., oddělí odlučovačem vody. Bylo zjištěno, že se při tom tvoří pouze forma a hydrochloridu prazosinu. Produkt byl identifikován na základě svého IČ spektra.

Způsob podle vynálezu je příznivý především pro nízkou teplotu (kolem 42 °C). Další výhodou je to, že je dichlormethan levným, snadno regenerovatelným a pro průmyslový provoz velmi vhodným rozpouštědlem. Nebylo zjištěno, že by při způsobu podle vynálezu vzpikaly nečistoty.

Vynález je blíže objasňován v následujících příkladech jeho konkrétního provedení.

Příklad 1

228 g (0,5 mol) dihydrátu hydrochloridu prazosinu, vyrobeného podle zveřejněné finské patentové přihlášky . č. 79 0320 (ekvivalentní je NSR patentový spis č. 3 002 553), se rozplaví ve 2200 ml dichlormethanu. Na . reakční nádobu se připojí odlučovač vody a směs se pod zpětným chladičem vaří tak dlouho, až se neodlučuje žádná voda (asi 4 až 6 hodin). Zbytek se odfiltruje a zbylý dichlormethan se odpaří při sníženém tlaku.

Výtěžek je 210 g (100 °/o teorie) hydrochloridu prazosinu [teplota rozkladu je 280 až 282 °C, IČ (KBr): 3319, 3226, 3077, 2857, 1634, 1597, 1481, 1468, 1425, 1280, 794, 763, 751, 721, 717, 675 cm!]. iC spektrum je stejné se spektrem formy a popsaným . ve shora uvedené finské patentové přihlášce č. ' 77 0634.

P-ř-íkla'd 2

300 g nesušeného, z vodného prostředí filtrovaného a vodou promytého hydrochloridu prazosinu (obsahuje 30 % vody — stanoveno postupem podle Karla Fischera) - se rozplaví ve 2200 ml dichlormethanu a postupuje se podle příkladu č. 1. Výtěžek je 210 g (100 - % teorie) α-hydrochloridu. prazosinu.

Claims (2)

1. Způsob výroby formy a hydrochloridu

2-[ 4- (2-furoyl) -piperazin-l-yl ] -4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu vzorce vyznačený tím, že se z hydrátu hydrochloridu 2- [ 4- (2-furoyl) -piperazin-l-yl) -4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu odstraní krystalová voda azeotropickým . varem hydrátu v dichlormethanu a oddělením uvolněné vody odlučovačem vody.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí látka použije dihydrát hydrochloridu 2-(4-( 2-furoyl) -piperazin-1-yl ]-4-amino-6,7-dimethoxychinazolinu.