DK157548B - Fremgangsmaade til fremstilling af den krystallinske alfa-form af hydrochloridet af prazosinchlorid - Google Patents

Description

i

DK 157548 B

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af den krystallinske α-form af hydrochloridet af prazosin, som er et trivialnavn for 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-furoyl)-l-piperazin-yl]quinazolin med formlen 1: 5 ELCCL .N. J N_CO_s' °\ tg

10 H^CiT

«ί2 a-Formen af hydrochloridet af prazosin fremstilles ved fremgangs-15 måden ifølge opfindelsen, som er ejendommelig ved, at krystal vandet i et hydrat af prazosinhydrochlorid fjernes ved azeotropisk kogning af hydratet i dichlormetan og fjerne det frigjorte vand under anvendelse af vandudladere. Når alt vandet er fjernet, har man rent prazosinhydrochlorid af α-form tilbage.

20

Prazosin er kendt som et blodtryksænkende lægemiddel. I FI fremlæggelsesskrift nr. 62082 har man karakteriseret en krystal form af dette vandfrie hydrochlorid og benævnt det a-prazosinhydrochlorid.

Det anføres, at α-formen bl.a. besidder den fordel fremfor andre 25 krystal former, at den har bedre stabilitet (se FI fremlæggelsesskrift nr. 62082 side 13). Fra ovennævnte publikation er det kendt at fremstille α-formen af hydrochloridet af prazosin ved at opvarme andre krystal former ved høj temperatur (100-200°) i et organisk opløsningsmiddel, specielt i en alkohol, der indeholder 5-7 30 carbonatomer.

Den i FI fremlæggelsesskrift nr. 62082 anførte fremgangsmåde til fremstilling af α-formen af hydrochloridet af prazosin har visse ulemper. Ved høje temperaturer kan prazosinet sønderdeles delvis, 35 hvilket kan forårsage urenheder i produktet og mindre udbytte. Der er også fare for, at man i stedet for a-forwen opnår et krystallinsk polymorft produkt, som benævnes γ-form (se FI fremlæggelsesskrift nr. 62082 side 5). Desuden kan det være besværligt at fjerne et højtkogende opløsningsmiddel fra produktet.

DK 157548 B

2

Det er uventet blevet observeret, at ren α-form af prazosinhydro-chlorid kan fremstilles med kvantitativt udbytte og meget simpelt ved, at vand fjernes fra prazosinhydrochloridets hydrat eller vandholdige hydrat ved azeotropisk destillation sammen med dichlor-5 metan, og det frigjorte vand fjernes under anvendelse af en vandudlader. Herved konstateredes det, at der udelukkende dannedes α-formen af prazosinhydrochlorid. Produktet identificeredes på basis af dets IR-spektrum.

10 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er først og fremmest fordelagtig på grund af den lave temperatur (ca. 42°C). En yderligere fordel er, at dichlormetan er et billigt, let regenererbart og til industriel brug særligt hensigtsmæssigt opløsningsmiddel. Der er ikke blevet observeret forurening i forbindelse med fremgangmåden ifølge opfin-15 del sen.

Følgende eksempler illustrerer opfindelsen.

Eksempel 1 20 228 g (0,5 mol) Dihydrat af prazosinhydrochlorid (fremstillet ifølge den i FI fremlæggelsesskrift nr. 67699 anførte fremgangsmåde) opslæmmedes i 2200 ml dichlormetan. Til reaktionskarret blev der tilsluttet en vandudlader, og blandingen kogtes under tilbageløb 25 (ca. 42°C), til der ikke mere blev udskilt vand (ca. 4-6 timer). Bundfaldet filtreredes fra, og det tilbageværende dichlormetan afdampedes under nedsat tryk. Der opnåedes 210 g (100% af det teoretiske) prazosinhydrochlorid (sønderdelingspunkt 280-282°, IR (KBr): 3319, 3226, 3077, 2857, 1634, 1597, 1481, 1468, 1425, 1280, 30 794, 763, 751, 721, 717, 675 cm"*). IR-spektret er identisk med det i beskrivelsen til FI fremlæggelsesskrift nr. 67699 beskrevne spektrum for a-formen.

Eksempel 2 35 300 g Ikke-tørret, fra vandholdigt medium filtreret, og med vand vasket prazosinhydrochlorid (indeholdende 30% vand ifølge Karl Fischers bestemmelsesmetode) opslæmmedes i 2200 ml dichlormetan og behandledes på samme måde som i eksempel 1. Der opnåedes 210 g (100%

DK 157548B

3 af det teoretiske) a-prazosinhydrochlorid.

5 10 15 20 25 30 35

Claims (2)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af den krystallinske a-form af 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-furoyl)-l-piperazinyl]quinazolin-hy- 5 drochlorid med formlen: H.CQ .N. jI \ _co_°-v Υ)Γτ\-/ ίΠ 10 η 3 'm2 kendetegnet ved, at krystalvandet i 4-amino-6,7-dime-15 thoxy-2-[4-(2-furoyl)-l-piperazinyl]quinazolin-hydrochloridets hydrat fjernes azeotropisk ved at koge hydratet i dichlormetan og fjerne det frigjorte vand under anvendelse af vandudladere.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der 20 som udgangsemne anvendes dihydratet af 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[4- (2-furoyl)-l-piperazinyl]quinazolin-hydrochlorid. 25 30 35