DE1071089B - Verfahren zur Herstellung von Bis-(y-chlorpropyl)-amin - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

KL.12q 5

INTERNAT. KL. C 07 C

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT 1071089

H 33769 IVb/12 q

ANMELDETAG: 10. JULI 1958

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER
\USLEGESCHRIFT: 17. DEZEMBER 1959

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Bis-(y-chlorpropyl)-amin und Salzen davon, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man /3,/?'-Imino-dipropionitril durch Behandeln mit Chlorwasserstoff in Gegenwart eines niederen Alkanols in /3,/3'-Imino-dipropionsäure-dialkylester überführt, diesen Ester an der Iminogruppe benzoyliert, den gebildeten N - Benzoyl -ß,ß' - imino - dipropionsäure - dialkylester zu Benzyl-bis-(y-hydroxypropyl)-amin reduziert, dieses Amin debenzyliert, das erhaltene Bis-(y-hydroxypropyl) -amin chloriert und gegebenenfalls das Chlorierungsprodukt in die freie Base oder in ein anderes Salz überführt.

Die erste Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht in der Umwandlung von /?,/?'-Imino-dipropionitril mit Chlorwasserstoff in Gegenwart eines niederen Alkanols zu ß./S'-Imino-dipropionsäure-dialkylester nach einem bekannten Verfahren (vgl. britische Patentschrift 404 744). Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man äthanolischen Chlorwasserstoff, den man zuerst bei tiefer Temperatur, z. B. bei 0 bis 10° C, und dann zur Beendigung der Umsetzung bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise beim Siedepunkt des Reaktionsgemisches, auf das Nitril einwirken läßt. Vermutlich bildet sich bei dieser Umsetzung bei tiefer Temperatur zuerst der entsprechende Bis-imidoäther in Form des Hydrochlorids, das bei erhöhter Temperatur unter Anlagerung von Alkohol und Abspaltung von Ammoniumchlorid in den entsprechenden Bis-orthocarbonsäureester übergeht und unter Abspaltung von Äther ß,ß'-lminodipropionsäure-diäthylester-hydrochlorid bildet.

Die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens, die in der Benzoylierung des /ί,β'-Imino-dipropionsäuredialkylesters an der Iminogruppe besteht, kann gleichfalls nach bekannten Methoden durchgeführt werden (vgl. Journ. Amer. Chem. Soc, 68 [1946], S. 1051). Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Benzoylierung nach der Methode von Schotten—Baumann, indem man bei tiefer Temperatur, vorzugsweise zwischen 0 und 5° C, wäßriges Alkalihydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd, und Benzoylchlorid auf das Hydrochlorid des β,β'-ϊτηίηο-dipropionsäure-dialkylesters in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, einwirken läßt.

Bei der dritten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der entstandene N-Benzoyl-/?,/?'-imino-dipropionsäure-dialkylester zu Benzyl-bis- (y-hydroxypropyl) -amin reduziert. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reduktion durch Behandlung des Benzoylderivats mit Aluminium-lithium-hydrid in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äther, durchgeführt.

Die vierte Stufe des Verfahrens gemäß der Erfindung besteht in der Debenzylierung des Benzyl-bis-(y-hydroxypropyl)-amins zu Bis-(y-hydroxypropyl)-amin. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird diese Debenzylierung Verfahren zur Herstellung
von Bis-(y-chlorpropyl)-amin

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co.

Aktiengesellschaft,

Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,
Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 24. Juli 1957

Moses Wolf Goldberg, Upper Montclair, N. J.,

und Albert Israel Rachlin, Hackensack, N. J. (V. St. A.),

sind als Erfinder genannt worden

durch Hydrierung mittels eines Palladiumkohlekatalysators in Gegenwart von Chlorwasserstoff in alkoholischem

Medium unter erhöhtem Druck, z. B. bei etwa 2,8 kg/cm², durchgeführt. Das Bis-(y-hydroxypropyl)-amin wird dabei in Form des Hydrochlorids erhalten.

Bei der fünften Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Bis-(y-hydroxypropyl)-amin durch Chlorierung

in das Bis-(y-chlorpropyl)-amin übergeführt. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird diese Chlorierung durch Umsetzung von Bis-(y-hydroxypropyl)-amin-hydrochlorid mit Thionylchlorid in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, vorgenommen. Das

Chlorierungsprodukt wird dabei in Form des Hydrochlorids erhalten. Aus dem Hydrochlorid wird die freie Base durch Neutralisieren mit Alkalien, z. B. Natriumhydroxyd oder Ammoniumhydroxyd, erhalten.

Das nach dem Verfahren gemäß der Erfindung erhält-

liehe Bis-(y-chlorpropyl)-amin bildet bei der Umsetzung mit anorganischen Säuren, wie z. B. Halogenwasserstofisäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren, wie z. B. Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Pikrinsäure, Benzolsulfonsäure, die

entsprechenden Additionssalze. Bevorzugt sind die Hydrohalogenide, insbesondere das Hydrochlorid.

Das Bis-(y-chlorpropyl)-amin und dessen Additionssalze mit Säuren sind gegen gewisse Schädlingsinsekten, die gelagertes Korn oder Mehl befallen, z. B. gegen

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Claims (6)

Mehlkäfer (Tribolium confusum) und Getreidekäfer, wirksam und sind deshalb als Insektizide verwendbar. Beispiel 900 ecm äthanolische 9,5 η-Salzsäure werden in einen mit einem hochwirksamen Rückflußkühler, einem Tropftrichter, einem Thermometer und einem Kühlbad ausgerüsteten Kolben von 2 1 Inhalt gegeben. Der Kolbeninhalt wird auf 00C abgekühlt. Unter Rühren und Einhaltung einer Temperatur von weniger als 1O0C werden rasch 123 g (1,0 Mol) /S./J'-Imino-dipropionitril zugegeben. Es scheidet sich ein weißer kristalliner Niederschlag ab. Die Temperatur wird auf den Siedepunkt erhöht. Bei etwa 60 bis 700C, nachdem etwa 90°/0 des Niederschlages aufgelöst sind, erfolgt Abspaltung von Äther, wobei ein kräftiger Rückfluß einsetzt und sich ein Niederschlag bildet. Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, wird die Temperatur auf 780C erhöht und das Reaktionsgemisch während 1 Stunde gerührt und unter Rückfluß gekocht. Nach dem Kühlen auf 5° C wird das feste Ammoniumchlorid abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, worauf das Filtrat im Vakuum eingedampft wird. Man löst das zurückbleibende Öl in 250 ecm Äthanol, behandelt die Lösung mit Aktivkohle, nitriert das Gemisch und gibt dem Filtrat 1000 ecm Äther zu. Das sich beim Kühlen abscheidende Hydrochlorid des /J^'-Imino-dipropionsäure-diäthylesters wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Äther schmilzt das Produkt bei 78 bis 790C. Ein Gemisch von 100 ecm Methylenchlorid und einer Lösung von 50,7 g (0,2 Mol) des Hydrochlorids des ß,ß'- Imino -dipropionsäure-diäthylesters in 150 ecm Wasser, welcher eine Spur Phenolphthalein zugesetzt worden ist, wird unter Rühren auf 00C abgekühlt. Dem Gemisch wird die Hälfte einer Lösung von 16 g (0,4 Mol) Natriumhydroxyd in 100 ecm Wasser unter Kühlen vorsichtig zugesetzt, so daß die Temperatur unter 5° C bleibt. Dann werden der Rest der Natriumhydroxydlösung und eine Lösung von 28,1 g (23,2 ecm, 0,2 Mol) Benzoylchlorid in 30 ecm Methylenchlorid gleichzeitig und mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur zwischen 0 und 5° C bleibt und das Reaktionsgemisch gegen Phenolphthalein gerade schwach alkalisch Teagiert. Nachdem das Reaktionsgemisch während weiterer 15 Minuten bei 0° C gerührt worden ist, trennt man die Schichten und extrahiert die wäßrige Schicht zweimal mit je 50 ecm Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in einem Claisen-Kolben destilliert. Nach einem kleinen Vorlauf destilliert N-Benzoyl- ^,ß'-imino-dipropionsäure-diäthylester als farbloses Öl bei 182 bis 184°C/0,04 mm über. 19,1 g (0,5 Mol) Lithium-aluminium-hydrid und 500 ecm absoluter Äther werden in einem Kolben von 21 Inhalt während 2 Stunden gerührt und unter Rückfluß gekocht. Man kühlt die erhaltene Suspension auf Raumtemperatur und gibt ihr im Verlaufe von 45 Minuten eine Lösung von 54 g (0,168 Mol) N-Benzoyl-/?,/?'-iminodipropionsäure-dialkylester in 100 ecm absolutem Äther zu. Das Reaktionsgemisch wird nicht gekühlt, um der exothermen Reaktion freien Lauf zu lassen. Das Reaktionsgemisch wird während 6 Stunden gerührt und unter Rückfluß gekocht, worauf man es während ^Stunden bei Raumtemperatur stehen läßt. Nach dem Abkühlen auf 00C werden dem Reaktionsgemisch tropfenweise nacheinander 200 ecm Essigsäureäthylester, ein Gemisch von 400 ecm feuchten Äthers und 40 ecm Äthanol, 200 g festes Natriumchlorid und 80 ecm Wasser zugesetzt. Nachdem das Gemisch während 30 Minute· gerührt worden ist, wird das feste Material auf einenr Glasfrittenfilter abfiltriert und mit Äther gewaschen und das Filtrat mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält dabei ein trübes öl, das aus Benzyl-bis-(y-hydroxypropyl) -amin besteht. Eine Lösung von 37 g (0,166MoI) Benzyl-bis-(y-hydroxypropyl)-amin in 100 ecm Äthanol wird einer Suspension von 7 g palladiniertem Kohlenstoff mit einem ίο Palladiumgehalt von 10% in 20 ecm Wasser zugesetzt. Nach Zugabe von 35 ecm alkoholischer 9,5 n-Salzsäure wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in einem Schüttelautoklav unter einem Wasserstoffanfangsdruck von 2,81 kg/cm2 der Hydrierung unterworfen. Die berechnete Menge Wasserstoff wird bei Raumtemperatur innerhalb 12 Stunden absorbiert. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Alkohol gewaschen, worauf das Filtrat, das stark nach Toluol riecht, im Vakuum eingedampft wird. Das zurückbleibende Öl, welches aus rohem Bis-(y-hydroxypropyl)-amin-hydrochlorid besteht, läßt sich nicht kristallisieren und wird ohne weitere Reinigung für die nächste Verfahrensstufe verwendet. Eine Lösung von 50 ecm (82 g, 0,69 Mol) Thionylchlorid in 50 ecm Chloroform wird aus einem Tropf trichter innerhalb 10 Minuten einer Suspension von 26,6 g (0,157 Mol) öligem Bis-(y-hydroxypropyl)-aminhydrochlorid in 75 ecm Chloroform zugegeben. Die erhaltene klare Lösung wird sofort während 15 Minuten unter Rückfluß gekocht und dann ohne Verzug mit einem Eisbad abgekühlt. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und im Vakuum bei 5O0C getrocknet. Diese Kristalle schmelzen unter Zersetzung bei 210 bis 213° C. Das Filtrat, einschließlich der Waschflüssigkeit, wird im Vakuum bei 8O0C eingedampft. Der ölige Rückstand wird aus 70 ecm Äthanol kristallisiert. Das Bis-(y-chlorpropyl)amin-hydrochlorid wird in zwei Fraktionen erhalten, die vereinigt und aus 325 ecm Acetonitril umkristallisiert werden. Das umkristallisierte Produkt schmilzt unter Zersetzung bei 215 bis 218° C. Durch sorgfältiges Neutralisieren des Hydrochlorids mit kaltem Ammoniumhydroxyd und Extrahieren mit Benzol erhält man Bis-(y-chlorpropyl)-amin. PArENTANSPB(JCHE

1. Verfahren zur Herstellung von Bis-(y-chlorpropyl)-amin und Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man β,/J'-Imino-dipropionitril in bekannter Weise durch Behandeln mit Chlorwasserstoff in Gegenwart eines niederen Alkanols in /?,/?'-Iminodipropionsäure-dialkylester überführt, diesen Ester in bekannter Weise an der Iminogruppe benzoyliert, den gebildeten N-Benzoyl-ß.jß'-imino-dipropionsäuredialkylester zu Benzyl-bis-(}>-hydroxypropyl)-amin reduziert, dieses Amin debenzyliert, das erhaltene Bis-(y-hydroxypropyl)-amin chloriert und gegebenenfalls das entstandene Bis-(y-chlorpropyl)-amin-hydrochlorid in die freie Base oder in ein anderes Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als niederes Alkanol Äthanol verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Benzoylierung des ^,jS'-Imino-dipropionsäure-dialkylesters nach Schotten—Baumann durchführt.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion desN-Benzoyl-/?,/3'-imino-dipropionsäure-dialkylesters mittels Lithium-aluminium-hydrid durchführt.

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5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch (y-hydroxypropyl)-amins mit Thionylchlorid durchgekennzeichnet, daß man die Debenzylierung des führt.

Benzyl-bis-(y-hydroxypropyl) -amins durch Hydrierung

mittels Palladiumkohlekatalysator in Gegenwart von

Chlorwasserstoff durchführt. 5 ^In Betracht gezogene Druckschriften:

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch Britische Patentschrift Nr. 404 744; gekennzeichnet, daß man die Chlorierung des Bis- Journ. Amer. Chem. Soc, 68 (1946), S. 1051.

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