CN111349043A - 用于制备派西尼布的中间体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于制备派西尼布的中间体及其制备方法和应用，本发明所用原料及试剂廉价易得，成功规避了超低温反应及腐蚀性的三氟乙酸，对设备要求低，利于节能减排，派西尼布及相关中间体的制备过程操作简单，后处理及纯化方便，无需柱层析，总收率高达48％；本发明以化合物(Ⅱ)经化合物(Ⅳ)、(Ⅴ)再制备派西尼布的方法，克服了文献已报道制备方法的缺陷和不足。所述的用于制备派西尼布的中间体，为具有式(A1)结构的化合物、式(Ⅱ)结构的化合物或式(Ⅳ)结构的化合物
Description
技术领域
本发明涉及用于制备治疗色素沉着绒毛结节性滑膜炎和腱鞘巨细胞瘤的药物派西尼布(Pexidartinib)的中间体，及其制备方法和应用。
背景技术
腱鞘巨细胞瘤(tenosynovial giant cell tumor,TGCT)一般为良性肿瘤，出现于关节或软组织中。TGCT可被分为两类，发病于局部的肿瘤一般是惰性的，而多发性的肿瘤则往往具有侵袭性。由于TGCT发病位置特殊，手术风险较高，手术疗法对患者的损害往往大于益处。
派西尼布(Pexidartinib,PLX3397)，化学名称为[5-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基甲基)-吡啶-2-基]-(6-三氟甲基-吡啶-3-基甲基)-胺，是第一三共株式会社(Daiichi Sankyo Company)开发的CSF1R抑制剂，能够有效抑制CSF1与CSF1R的结合。研究表明，CGCT是由CSF1过度表达所致，因此派西尼布能够从根源上控制CGCT的发生。目前该药用于TGCT的Ⅲ期临床试验达到多个终点指标。其结构式(Ⅰ)如下：
现有技术中，WO2008064255、WO2008064265首次公开了派西尼布及其类似物的通用制备方法。该路线在第一步反应时即引入价格昂贵的原料6-三氟甲基烟醛，大大增加了生产成本。第二步为-78℃的低温反应，对反应设备要求高，且用到极易着火的叔丁基锂等危险试剂。原料5-氯-7-氮杂吲哚不仅价格高，而且与烟醛衍生物反应时收率低。此外，该路线后三步均用到柱层析纯化手段，不利于工业化放大。
WO2016179412公开了一条较为简洁的合成路线。该路线收率高、无需柱层析纯化，但所用原料5-氯-7-氮杂吲哚价格昂贵，Boc保护的6-氨基烟醛衍生物商购途径难以获得，同时该路线使用了大量腐蚀性的三氟乙酸，增加了对设备的要求，且反应后处理及产物纯化工序繁琐。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于制备派西尼布的中间体及其制备方法和应用，以克服现有技术存在的缺陷。
本发明所述的用于制备派西尼布的中间体，6–((4-甲氧苄基)氨基)烟醛，为具有式(A1)结构的化合物：
所述化合物(A1)的制备方法，包括如下步骤：
将化合物(B1)在0～20℃下先与异丙基氯化镁反应0.2～1小时，优选0.5小时，再与正丁基锂反应0.2～1小时，优选0.5小时，最后与N,N-二甲基甲酰胺反应1～3小时，优选2小时，然后从反应液中收集化合物(A1)；
所述溶剂选自四氢呋喃，溶剂用量为化合物(B1)重量的4倍；
化合物(B1)与异丙基氯化镁的摩尔比为1:1；
化合物(B1)与正丁基锂的摩尔比为1:2；
化合物(B1)与N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:2～1:3；
反应式如下：
本发明所述的用于制备派西尼布的中间体，还包括为具有式(Ⅱ)结构的化合物：
其中PG1、PG2为独立的保护基团；
PG1可选自苄基及取代苄基、乙酰基、甲磺酰基、叔丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、苯甲酰基及取代苯甲酰基、苯磺酰基及取代苯磺酰基等，优选4-甲氧苄基；
PG2可选自乙酰基、叔丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基等。
所述中间体(Ⅱ)的制备方法，包括如下步骤：
将化合物(A)在10～20℃下与乙烯基氯化镁反应、再经PG2保护，最后从反应液中收集中间体(Ⅱ)；
所述溶剂选自四氢呋喃，溶剂用量为化合物(A)重量的4倍；
化合物(A)与乙烯基氯化镁的摩尔比为1:2；
化合物(A)与PG2供体试剂的摩尔比为1:2.2；
反应式如下：
本发明所述的本发明所述的用于制备派西尼布的中间体，还包括具有式(Ⅳ)结构的化合物：
其中PG1、PG2为独立的保护基团；
PG1可选自苄基及取代苄基、乙酰基、甲磺酰基、叔丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、苯甲酰基及取代苯甲酰基、苯磺酰基及取代苯磺酰基等，优选4-甲氧苄基；
PG2可选自乙酰基、叔丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基等。
所述中间体(Ⅳ)的制备方法，包括如下步骤：
将式(Ⅱ)所示的中间体与式(Ⅲ)所示Ts保护的2-氨基-3溴-5-氯吡啶在钯催化剂、膦配体及银盐作用下，经串联反应，从反应产物中收集式(Ⅳ)所示的关键中间体；
钯催化剂选自Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2，优选Pd(OAc)2；
膦配体选自PPh3、P(o-tol)3，优选P(o-tol)3；
银盐选自Ag2CO3、AgOAc、Ag3PO4，优选Ag2CO3；
式(Ⅲ)与式(Ⅱ)的摩尔比为1:1.2～1:1.3；
钯催化剂的摩尔用量为式(Ⅲ)的3％～5％；
膦配体的摩尔用量为式(Ⅲ)的6％～10％；
银盐的摩尔用量为式(Ⅲ)的80％～100％；
反应溶剂选自DMSO，反应温度为60～100℃，反应时间为12～48h；
优选地，反应在惰性气氛如氮气下进行；
反应式如下：
所述中间体(Ⅳ)可用于制备派西尼布，包括如下步骤：
将式(Ⅳ)所示的关键中间体，经脱保护、还原胺化，得产物派西尼布；
反应式如下：
所述的脱保护包括如下步骤：
向式(Ⅳ)关键中间体的甲醇或乙醇溶液中加入氢氧化钾或氢氧化钠，于回流条件下搅拌至原料消失，蒸除溶剂，残留物加入12M的浓盐酸水溶液，于60～100℃条件下搅拌至中间体消失，调节反应液pH至8～9，收集析出物即得中间体(V)；
氢氧化钾或氢氧化钠的摩尔用量为式(Ⅳ)中间体的200％～600％；
所述的还原胺化包括如下步骤：
将式(Ⅴ)中间体、6-三氟甲基烟醛及催化量的冰醋酸溶于甲醇，搅拌至(Ⅴ)消失，于室温下分批加入硼氢化钠，搅拌至反应结束。反应液加水，收集析出物，乙酸乙酯热打浆即得派西尼布。
(Ⅴ)中间体与6-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醛的摩尔比为1:1.6；
(Ⅴ)中间体与硼氢化钠的摩尔比为1:4～1:8。
反应通式如下：
本发明与已公开报道的方法相比，优势在于：
1.本发明所用原料及试剂廉价易得，成功规避了超低温反应及腐蚀性的三氟乙酸，对设备要求低，利于节能减排；
2.派西尼布及相关中间体的制备过程操作简单，后处理及纯化方便，无需柱层析，总收率高达48％；
3.化合物(Ⅱ)、(Ⅳ)为未见文献报道的新化合物，本发明以化合物(Ⅱ)经化合物(Ⅳ)、(Ⅴ)再制备派西尼布的方法，亦未见文献报道，具有新颖性；
综上，本发明公开的方法及应用，克服了文献已报道制备方法的缺陷和不足，具有新颖性、较大的科技进步和实际应用价值。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。
实施例1
6-((4-甲氧苄基)氨基)烟碱醛(A1，PG1＝4-甲氧苄基)的制备
将5-溴-N-(4-甲氧苄基)吡啶-2-氨(式(B1))(500g，1.71mol)置于四氢呋喃(2L)中，滴加异丙基氯化镁(2.0M，0.94L，1.88mol)溶液，加毕继续搅拌30分钟，再滴加正丁基锂(2.5M，1.50L，3.76mol)溶液，加毕继续搅拌30分钟，再滴加N,N-二甲基甲酰胺(350g，4.8mol),反应结束后用饱和氯化铵溶液(4L)淬灭。加入乙酸乙酯(4L)，搅拌后过滤，分离有机相，减压浓缩后乙酸乙酯打浆得固体302g，收率73％，HPLC纯度99.8％。
1HNMR(400MHz，DMSO)：9.67(s,1H),8.51(d,1H),8.15(t,1H),7.75(dd,8.8Hz,1H),7.26(d,2H),6.89(d,2H),6.60(d,1H),4.52(d,2H),3.73(s,3H)；ESI-MS(m/z)＝243.2[M+H]+。
实施例2
N-(5-甲酰基吡啶-2-基)乙酰胺(A，PG1＝乙酰基)的制备
以N-(5-溴吡啶-2-基)乙酰胺(21.5g，0.1mol)为原料，具体操作同实施例1，得固体12.1g，收率74％。
1HNMR(400MHz，DMSO)：10.07(s,1H),9.73(s,1H),8.55(d,1H),8.14(t,1H),7.76(dd,1H),2.10(s,3H)；ESI-MS(m/z)＝165.1[M+H]+。
实施例3
叔丁基(5-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(A，PG1＝叔丁氧羰基)的制备
以叔丁基(5-溴吡啶-2-基)氨基甲酸酯(27.3g，0.1mol)为原料，具体操作同实施例1，得固体17.0g，收率78％。
1HNMR(400MHz，DMSO)：9.78(s,1H),9.71(s,1H),8.52(d,1H),8.13(t,1H),7.75(dd,1H),1.50(s,9H)；ESI-MS(m/z)＝223.2[M+H]+。
实施例4
N-(5-甲酰基吡啶-2-基)甲磺酰胺(A，PG1＝甲磺酰基)的制备
以叔丁基(5-溴吡啶-2-基)甲磺酰胺(25.1g，0.1mol)为原料，具体操作同实施例1，得固体15.2g，收率76％。
1HNMR(400MHz，DMSO)：10.57(s,1H),9.72(s,1H),8.53(d,1H),8.12(t,1H),7.76(dd,1H),2.96(s,3H)；ESI-MS(m/z)＝201.1[M+H]+。
实施例5
N-(5-甲酰基吡啶-2-基)苯甲酰胺(A，PG1＝苯甲酰基)的制备
以叔丁基(5-溴吡啶-2-基)苯甲酰胺(27.7g，0.1mol)为原料，具体操作同实施例1，得固体17.8g，收率79％。
1HNMR(400MHz，DMSO)：11.16(s,1H),9.72(s,1H),8.54(d,1H),8.16(t,1H),7.94(dd,2H),7.54-7.62(m,3H),7.75(dd,1H),2.10(s,3H)；ESI-MS(m/z)＝227.1[M+H]+。
实施例6
N-(5-甲酰基吡啶-2-基)对甲苯磺酰胺(A，PG1＝对甲苯磺酰基)的制备
以叔丁基(5-溴吡啶-2-基)对甲苯磺酰胺(32.7g，0.1mol)为原料，具体操作同实施例1，得固体22.8g，收率83％。
1HNMR(400MHz，DMSO)：11.31(s,1H),9.76(s,1H),8.57(d,1H),8.16(t,1H),7.78(dd,1H),7.31(d,2H),6.92(d,2H),2.43(s,3H)；ESI-MS(m/z)＝277.1[M+H]+。
实施例7
叔丁基(5-(1-((叔丁氧羰基)氧)烯丙基)吡啶-2-基)(4-甲氧苄基)氨甲酸酯(Ⅱ，PG1＝4-甲氧苄基；PG2＝叔丁氧羰基)的制备
将6-((4-甲氧苄基)氨基)烟碱醛(式(A1))(29g,0.12mol)置于四氢呋喃(0.12L)中，滴加乙烯基氯化镁(1.0M,0.24L,0.24mol)溶液，原料(式(A1))消失后滴加二碳酸二叔丁酯(55g,0.252mol)，反应结束后用饱和氯化铵水溶液(0.6L)淬灭，加入乙酸乙酯(0.2L)，搅拌后分离有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20)得油状物50g，收率89％，HPLC纯度96％。
1HNMR(400MHz，DMSO)：8.37(d,1H),7.75(dd,1H),7.63(d,1H),7.16(d,2H),6.84(d,2H),6.13-6.03(m,2H),5.34-5.27(m,2H),5.03(s,2H),3.70(s,3H),1.40(s,9H),1.39(s,9H)；ESI-MS(m/z)＝471.3[M+H]+。
实施例8
叔丁基(5-(1-((叔丁氧羰基)氧)烯丙基)吡啶-2-基)(4-甲氧苄基)氨甲酸酯(Ⅱ，PG1＝4-甲氧苄基；PG2＝叔丁氧羰基)的制备
将6-((4-甲氧苄基)氨基)烟碱醛(式(A1))(290g,1.2mol)置于四氢呋喃(1.2L)中，滴加乙烯基氯化镁(1.0M,2.4L,2.4mol)溶液，原料(式(A1))消失后滴加二碳酸二叔丁酯(550g,2.52mol)，反应结束后用饱和氯化铵水溶液(6L)淬灭，加入乙酸乙酯(2L)，搅拌后分离有机相，饱和氯化钠溶液洗涤(1L×2)，无水硫酸钠干燥，浓缩至恒重，得油状物477g，收率85％，HPLC纯度86％，直接用于下一步。
实施例9
叔丁基(5-(1-((叔丁氧羰基)氧)烯丙基)吡啶-2-基)(叔丁氧羰基)氨甲酸酯(Ⅱ，PG1＝叔丁氧羰基；PG2＝叔丁氧羰基)的制备
以叔丁基(5-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(A，PG1＝叔丁氧羰基)(22.2g,0.1mol)为原料，具体操作同实施例7，柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20)得油状物32g，收率71％。
1HNMR(400MHz，DMSO)：8.35(d,1H),7.72(dd,1H),7.64(d,1H),6.14-6.03(m,2H),5.33-5.25(m,2H),1.40(s,9H),1.39(s,18H)；ESI-MS(m/z)＝451.2[M+H]+。
实施例10
叔丁基(5-(1-((叔丁氧羰基)氧)烯丙基)吡啶-2-基)(对甲苯磺酰基)氨甲酸酯(Ⅱ，PG1＝对甲苯磺酰基；PG2＝叔丁氧羰基)的制备
以N-(5-甲酰基吡啶-2-基)对甲苯磺酰胺(A，PG1＝对甲苯磺酰基)(27.6g,0.1mol)为原料，具体操作同实施例7，柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)得无油状物38g，收率76％。
1HNMR(400MHz，DMSO)：8.39(d,1H),7.76(dd,1H),7.64(d,1H),7.31(d,2H),6.92(d,2H),6.13-6.03(m,2H),5.34-5.27(m,2H),2.42(s,3H),1.40(s,9H),1.39(s,9H)；ESI-MS(m/z)＝505.3[M+H]+。
实施例11
1-(6-(N-(4-甲氧苄基)乙酰氨基)吡啶-3-基)乙酸烯丙酯(Ⅱ，PG1＝4-甲氧苄基；PG2＝乙酰基)的制备
将6-((4-甲氧苄基)氨基)烟碱醛(式(A1))(29g,0.12mol)置于四氢呋喃(0.12L)中，滴加乙烯基氯化镁(1.0M,0.24L,0.24mol)溶液，原料(式(A1))消失后滴加乙酰氯(17.3g,0.22mol)，反应结束后用饱和氯化铵水溶液(0.6L)淬灭，加入乙酸乙酯(0.2L)，搅拌后分离有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)得无色油状物30.2g，收率85％。
1HNMR(400MHz，DMSO)：8.47(d,1H),7.80(dd,1H),7.45(d,1H),7.13(d,2H),6.82(d,2H),6.27(d,1H),6.11-6.03(m,1H),5.34-5.25(m,2H),5.00(s,2H),3.69(s,3H),2.09(s,3H),2.03(s,3H)；ESI-MS(m/z)＝355.2[M+H]+。
实施例12
1-(6-(N-(叔丁氧羰基)乙酰氨基)吡啶-3-基)乙酸烯丙酯(Ⅱ，PG1＝叔丁氧羰基；PG2＝乙酰基)的制备
以叔丁基(5-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(A，PG1＝叔丁氧羰基)(22.2g,0.1mol)为原料，具体操作同实施例11，柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝2:1)得油状物23.9g，收率72％。
1HNMR(400MHz，DMSO)：8.46(d,1H),7.78(dd,1H),7.42(d,1H),6.25(d,1H),6.10-6.03(m,1H),5.34-5.23(m,2H),2.08(s,3H),2.02(s,3H),1.39(s,9H)；ESI-MS(m/z)＝335.2[M+H]+。
实施例13
1-(6-(N-(对甲苯磺酰基)乙酰氨基)吡啶-3-基)乙酸烯丙酯(Ⅱ，PG1＝对甲苯磺酰基；PG2＝乙酰基)的制备
以N-(5-甲酰基吡啶-2-基)对甲苯磺酰胺(A，PG1＝对甲苯磺酰基)(27.6g,0.1mol)为原料，具体操作同实施例11，柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝2:1)得油状物25.3g，收率65％。
1HNMR(400MHz，DMSO)：8.48(d,1H),7.82(dd,1H),7.44(d,1H),7.31(d,2H),6.92(d,2H),6.24(d,1H),6.10-6.04(m,1H),5.34-5.23(m,2H),2.42(s,3H),2.08(s,3H),2.02(s,3H)；ESI-MS(m/z)＝389.2[M+H]+。
实施例14
甲基(5-(1-(甲氧羰基)氧)烯丙基)吡啶-2-基)(4-甲氧苄基)氨甲酸酯(Ⅱ，PG1＝4-甲氧苄基；PG2＝甲氧羰基)的制备
将6-((4-甲氧苄基)氨基)烟碱醛(式(A1))(24.2g,0.1mol)置于四氢呋喃(0.1L)中，滴加乙烯基氯化镁(1.0M,0.2L,0.2mol)溶液，原料(式(A1))消失后滴加氯甲酸甲酯(20.8g,0.22mol)，反应结束后用饱和氯化铵水溶液(0.6L)淬灭，加入乙酸乙酯(0.2L)，搅拌后分离有机相，无水硫酸钠干燥，柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20)得油状物33.5g，收率87％。
1HNMR(400MHz，DMSO)：8.35(d,1H),7.73(dd,1H),7.69(d,1H),7.14(d,2H),6.82(d,2H),6.15-6.03(m,2H),5.34-5.24(m,2H),5.04(s,2H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),3.70(s,3H)；ESI-MS(m/z)＝387.2[M+H]+。
实施例15
甲基(5-(1-((甲氧羰基)氧)烯丙基)吡啶-2-基)(叔丁氧羰基)氨甲酸酯(Ⅱ，PG1＝叔丁氧羰基；PG2＝甲氧羰基)的制备
以叔丁基(5-甲酰基吡啶-2-基)氨基甲酸酯(A，PG1＝叔丁氧羰基)(22.2g,0.1mol)为原料，具体操作同实施例14，柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20)得油状物28.2g，收率77％。
1HNMR(400MHz，DMSO)：8.35(d,1H),7.73(dd,1H),7.69(d,1H),6.15-6.03(m,2H),5.34-5.24(m,2H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),1.38(s,9H)；ESI-MS(m/z)＝367.2[M+H]+。
实施例16
甲基(5-(1-((甲氧羰基)氧)烯丙基)吡啶-2-基)(对甲苯磺酰基)氨甲酸酯(Ⅱ，PG1＝对甲苯磺酰基；PG2＝甲氧羰基)的制备
以N-(5-甲酰基吡啶-2-基)对甲苯磺酰胺(A，PG1＝对甲苯磺酰基)(27.6g,0.1mol)为原料，具体操作同实施例14，柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:10)得油状物28.1g，收率67％。
1HNMR(400MHz，DMSO)：8.35(d,1H),7.73(dd,1H),7.69(d,1H),7.31(d,2H),6.92(d,2H),6.15-6.03(m,2H),5.34-5.24(m,2H),3.79(s,3H),3.76(s,3H),2.42(s,3H)；ESI-MS(m/z)＝421.1[M+H]+。
实施例17
叔丁基(5-((5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)(4-甲氧苄基)氨甲酸酯(Ⅳ，PG1＝4-甲氧苄基；PG2＝叔丁氧羰基)的制备
将叔丁基(5-(1-((叔丁氧羰基)氧)烯丙基)吡啶-2-基)(4-甲氧苄基)氨甲酸酯(Ⅱ，PG1＝4-甲氧苄基；PG2＝叔丁氧羰基)(2.45g,HPLC纯度96％，5mmol)、N-(3-溴-5-氯吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(式(Ⅲ))(1.45g,4mmol)、醋酸钯(45mg,0.2mmol)、三苯基膦(105mg,0.4mmol)、碳酸银(1.1g,4mmol)、二异丙基乙基胺(1g,8mmol)置于二甲基亚砜(10mL)中，于100℃搅拌24小时，趁热过滤，滤液冷却至室温再次过滤得产物，乙酸乙酯热打浆，烘干得粉末1.74g，收率69％。
1HNMR(400MHz，DMSO)：8.44(d,1H),8.18(dd,2H),7.98(d,2H),7.80-7.73(m,2H),7.38(d,2H),7.26(t,1H),7.19(d,2H),6.87(d,2H),5.21(d,2H),5.09(s,2H),3.71(s,3H),2.36(s,3H),1.42(s,9H)；ESI-MS(m/z)＝633.3[M+H]+。
实施例18
叔丁基(5-((5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)(4-甲氧苄基)氨甲酸酯(Ⅳ，PG1＝4-甲氧苄基；PG2＝叔丁氧羰基)的制备
将叔丁基(5-(1-((叔丁氧羰基)氧)烯丙基)吡啶-2-基)(4-甲氧苄基)氨甲酸酯(Ⅱ，PG1＝4-甲氧苄基；PG2＝叔丁氧羰基)(2.45g,HPLC纯度96％，5mmol)、N-(3-溴-5-氯吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(式(Ⅲ))(1.45g,4mmol)、醋酸钯(45mg,0.2mmol)、三(邻甲基苯基)膦(122mg,0.4mmol)、醋酸银(1.3g,8mmol)、二异丙基乙基胺(1g,8mmol)置于二甲基亚砜(10mL)中，于100℃搅拌24小时，趁热过滤，滤液冷却至室温再次过滤得产物，乙酸乙酯热打浆，烘干得粉末0.7g，收率28％。
实施例19
叔丁基(5-((5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)(4-甲氧苄基)氨甲酸酯(Ⅳ，PG1＝4-甲氧苄基；PG2＝叔丁氧羰基)的制备
将叔丁基(5-(1-((叔丁氧羰基)氧)烯丙基)吡啶-2-基)(4-甲氧苄基)氨甲酸酯(Ⅱ，PG1＝4-甲氧苄基；PG2＝叔丁氧羰基)(2.45g,HPLC纯度96％，5mmol)、N-(3-溴-5-氯吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(式(Ⅲ))(1.45g,4mmol)、醋酸钯(45mg,0.2mmol)、三(邻甲基苯基)膦(122mg,0.4mmol)、磷酸银(1.1g,2.7mmol)、二异丙基乙基胺(1g,8mmol)置于二甲基亚砜(10mL)中，于100℃搅拌24小时，趁热过滤，滤液冷却至室温再次过滤得产物，乙酸乙酯热打浆，烘干得粉末1.54g，收率61％。
实施例20
叔丁基(5-((5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)(4-甲氧苄基)氨甲酸酯(Ⅳ，PG1＝4-甲氧苄基；PG2＝叔丁氧羰基)的制备
将叔丁基(5-(1-((叔丁氧羰基)氧)烯丙基)吡啶-2-基)(4-甲氧苄基)氨甲酸酯(Ⅱ，PG1＝4-甲氧苄基；PG2＝叔丁氧羰基)(2.45g,HPLC纯度96％，5mmol)、N-(3-溴-5-氯吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(式(Ⅲ))(1.45g,4mmol)、四(三苯基膦)钯(231mg,0.2mmol)、三苯基膦(105mg,0.4mmol)，碳酸银(1.1g,4mmol)、二异丙基乙基胺(1g,8mmol)置于二甲基亚砜(10mL)中，于100℃搅拌24小时，趁热过滤，滤液冷却至室温再次过滤得产物，乙酸乙酯热打浆，烘干得粉末1.35g，收率53％。
实施例21
叔丁基(5-((5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)(4-甲氧苄基)氨甲酸酯(Ⅳ，PG1＝4-甲氧苄基；PG2＝叔丁氧羰基)的制备
将叔丁基(5-(1-((叔丁氧羰基)氧)烯丙基)吡啶-2-基)(4-甲氧苄基)氨甲酸酯(Ⅱ，PG1＝4-甲氧苄基；PG2＝叔丁氧羰基)(2.45g,HPLC纯度96％，5mmol)、N-(3-溴-5-氯吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(式(Ⅲ))(1.45g,4mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(140mg,0.2mmol)、三(邻甲基苯基)膦(122mg,0.4mmol)、碳酸银(1.1g,4mmol)、二异丙基乙基胺(1g,8mmol)置于二甲基亚砜(10mL)中，于100℃搅拌24小时，趁热过滤，滤液冷却至室温再次过滤得产物，乙酸乙酯热打浆，烘干得粉末1.62g，收率64％。
实施例22
叔丁基(5-((5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)(4-甲氧苄基)氨甲酸酯(Ⅳ，PG1＝4-甲氧苄基；PG2＝叔丁氧羰基)的制备
将叔丁基(5-(1-((叔丁氧羰基)氧)烯丙基)吡啶-2-基)(4-甲氧苄基)氨甲酸酯(Ⅱ，PG1＝4-甲氧苄基；PG2＝叔丁氧羰基)(2.45g,HPLC纯度96％，5mmol)、N-(3-溴-5-氯吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(式(Ⅲ))(1.45g,4mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(183mg,0.2mmol)、三(邻甲基苯基)膦(122mg,0.4mmol)、碳酸银(1.1g,4mmol)、二异丙基乙基胺(1g,8mmol)置于二甲基亚砜(10mL)中，于100℃搅拌24小时，趁热过滤，滤液冷却至室温再次过滤得产物，乙酸乙酯热打浆，烘干得粉末1.49g，收率58％。
实施例23
叔丁基(5-((5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)(4-甲氧苄基)氨甲酸酯(Ⅳ，PG1＝4-甲氧苄基；PG2＝叔丁氧羰基)的制备
将叔丁基(5-(1-((叔丁氧羰基)氧)烯丙基)吡啶-2-基)(4-甲氧苄基)氨甲酸酯(Ⅱ，PG1＝4-甲氧苄基；PG2＝叔丁氧羰基)(2.45g,HPLC纯度96％，5mmol)、N-(3-溴-5-氯吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(式(Ⅲ)))(1.45g,4mmol)、[1,1’双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(146mg,0.2mmol)、三(邻甲基苯基)膦(122mg,0.4mmol)、碳酸银(1.1g,4mmol)、二异丙基乙基胺(1g,8mmol)置于二甲基亚砜(10mL)中，于70℃油浴中搅拌至原料(式(Ⅲ))消失，于100℃搅拌24小时，趁热过滤，滤液冷却至室温再次过滤得产物，乙酸乙酯热打浆，烘干得粉末1.52g，收率60％。
实施例24
N-(5-((5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-N-(4-甲氧苄基)乙酰胺(Ⅳ，PG1＝4-甲氧苄基；PG2＝乙酰基)的制备
将1-(6-(N-(4-甲氧苄基)乙酰氨基)吡啶-3-基)乙酸烯丙酯(Ⅱ，PG1＝4-甲氧苄基；PG2＝乙酰基)(1.77g,5mmol)、N-(3-溴-5-氯吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(式(Ⅲ))(1.45g,4mmol)、醋酸钯(45mg,0.2mmol)、三苯基膦(105mg,0.4mmol)、碳酸银(1.1g,4mmol)、二异丙基乙基胺(1g,8mmol)置于二甲基亚砜(10mL)中，于100℃搅拌24小时，趁热过滤，滤液冷却至室温再次过滤得产物，乙酸乙酯热打浆，烘干得粉末1.2g，收率52％。ESI-MS(m/z)＝575.2[M+H]+。
实施例25
叔丁基(5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)(叔丁氧羰基)氨甲酸酯(Ⅳ，PG1＝叔丁氧羰基；PG2＝叔丁氧羰基)的制备
将叔丁基(5-(1-((叔丁氧羰基)氧)烯丙基)吡啶-2-基)(叔丁氧羰基)氨甲酸酯(Ⅱ，PG1＝叔丁氧羰基；PG2＝叔丁氧羰基)(2.25g,5mmol)、N-(3-溴-5-氯吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(式(Ⅲ))(1.45g,4mmol)、醋酸钯(45mg,0.2mmol)、三苯基膦(105mg,0.4mmol)、碳酸银(1.1g,4mmol)、二异丙基乙基胺(1g,8mmol)置于二甲基亚砜(10mL)中，于100℃搅拌24小时，趁热过滤，滤液冷却至室温再次过滤得产物，乙酸乙酯热打浆，烘干得粉末1.4g，收率57％。ESI-MS(m/z)＝613.2[M+H]+。
实施例26
N-(5-((5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-N-(叔丁氧羰基)乙酰胺(Ⅳ，PG1＝叔丁氧羰基；PG2＝乙酰基)的制备
将1-(6-(N-(叔丁氧羰基)乙酰氨基)吡啶-3-基)乙酸烯丙酯(Ⅱ，PG1＝叔丁氧羰基；PG2＝乙酰基)(1.67g,5mmol)、N-(3-溴-5-氯吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(式(Ⅲ))(1.45g,4mmol)、醋酸钯(45mg,0.2mmol)、三苯基膦(105mg,0.4mmol)、碳酸银(1.1g,4mmol)、二异丙基乙基胺(1g,8mmol)置于二甲基亚砜(10mL)中，于100℃搅拌24小时，趁热过滤，滤液冷却至室温再次过滤得产物，乙酸乙酯热打浆，烘干得粉末1.1g，收率51％。ESI-MS(m/z)＝555.2[M+H]+。
实施例27
叔丁基(5-((5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)(对甲苯磺酰基)氨甲酸酯(Ⅳ，PG1＝对甲苯磺酰基；PG2＝叔丁氧羰基)的制备
将叔丁基(5-(1-((叔丁氧羰基)氧)烯丙基)吡啶-2-基)(对甲苯磺酰基)氨甲酸酯(Ⅱ，PG1＝对甲苯磺酰基；PG2＝叔丁氧羰基)(2.5g,5mmol)、N-(3-溴-5-氯吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(式(Ⅲ))(1.45g,4mmol)、醋酸钯(45mg,0.2mmol)、三苯基膦(105mg,0.4mmol)、碳酸银(1.1g,4mmol)、二异丙基乙基胺(1g,8mmol)置于二甲基亚砜(10mL)中，于100℃搅拌24小时，趁热过滤，滤液冷却至室温再次过滤得产物，乙酸乙酯热打浆，烘干得粉末1.8g，收率67％。ESI-MS(m/z)＝667.2[M+H]+。
实施例28
N-(5-((5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)-N-(对甲苯磺酰基)乙酰胺(Ⅳ，PG1＝对甲苯磺酰基；PG2＝乙酰基)的制备
将1-(6-(N-(对甲苯磺酰基)乙酰氨基)吡啶-3-基)乙酸烯丙酯(Ⅱ，PG1＝对甲苯磺酰基；PG2＝乙酰基)(1.9g,5mmol)、N-(3-溴-5-氯吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(式(Ⅲ))(1.45g,4mmol)、醋酸钯(45mg,0.2mmol)、三苯基膦(105mg,0.4mmol)、碳酸银(1.1g,4mmol)、二异丙基乙基胺(1g,8mmol)置于二甲基亚砜(10mL)中，于100℃搅拌24小时，趁热过滤，滤液冷却至室温再次过滤得产物，乙酸乙酯热打浆，烘干得粉末1.3g，收率54％。ESI-MS(m/z)＝609.1[M+H]+。
实施例29
叔丁基(5-((5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)(4-甲氧苄基)氨甲酸酯(Ⅳ，PG1＝4-甲氧苄基；PG2＝叔丁氧羰基)的制备
将叔丁基(5-(1-((叔丁氧羰基)氧)烯丙基)吡啶-2-基)(4-甲氧苄基)氨甲酸酯(Ⅱ，PG1＝4-甲氧苄基；PG2＝叔丁氧羰基)(40g,HPLC纯度96％,82mmol)、N-(3-溴-5-氯吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(式(Ⅲ))(25g,68mmol)、醋酸钯(0.76g,3.4mmol)、三(邻甲基苯基)膦(2.1g，6.8mmol)、碳酸银(18.8g,68mmol)、二异丙基乙基胺(17.6g,136mol)置于二甲基亚砜(170mL)中，于70℃搅拌12小时，再于100℃搅拌12小时，趁热过滤，滤液冷却至室温再次过滤得产物，乙酸乙酯热打浆，烘干得粉末29.7g，收率69％，HPLC纯度99.1％。
实施例30
叔丁基(5-((5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)(4-甲氧苄基)氨甲酸酯(Ⅳ，PG1＝4-甲氧苄基；PG2＝叔丁氧羰基)的制备
将叔丁基(5-(1-((叔丁氧羰基)氧)烯丙基)吡啶-2-基)(4-甲氧苄基)氨甲酸酯(Ⅱ，PG1＝4-甲氧苄基；PG2＝叔丁氧羰基)(219g,HPLC纯度86％,0.4mol)、N-(3-溴-5-氯吡啶-2-基)-4-甲基苯磺酰胺(式(Ⅲ))(112g,0.31mol)、醋酸钯(2.8g,12.4mmol)、三(邻甲基苯基)膦(7.5g，24.8mmol)、碳酸银(68g,0.25mol)、二异丙基乙基胺(80g,0.62mol)置于二甲基亚砜(0.8L)中，于70℃搅拌12小时，再于100℃搅拌36小时，趁热过滤，滤液冷却至室温再次过滤得产物，乙酸乙酯热打浆，烘干得粉末112g，收率57％，HPLC纯度96.7％。
实施例31
5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-胺(Ⅴ)的制备
向叔丁基(5-((5-氯-1-对甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-基)(4-甲氧苄基)氨甲酸酯(Ⅳ，PG1＝4-甲氧苄基；PG2＝叔丁氧羰基)(95g,0.15mol)的甲醇(0.24L)溶液中加入氢氧化钾(27g,0.48mol)，于70℃下搅拌至原料(式(Ⅳ))消失，蒸除溶剂，残留物加入12M的浓盐酸溶液(0.24L),继续于70℃搅拌至中间体消失，补加水(0.24L)，乙酸乙酯(0.24L×2)萃取，碳酸钾调节pH至8～9，过滤，乙酸乙酯热打浆得固体35g，收率91％，HPLC纯度97.8％。
1HNMR(400MHz，DMSO)：11.68(s,1H),8.17(s,1H),7.98(s,1H),7.90(s,1H),7.44-7.39(m,2H),6.53(d,1H),6.34(s,1H),3.85(s,2H)；ESI-MS(m/z)＝259.1[M+H]+。
实施例32
派西尼布(Ⅰ)的制备
将5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-胺(式(Ⅴ))(26g,0.1mol)、6-三氟甲基烟醛(式(Ⅵ))(28g,0.16mol)及冰醋酸(60mg,1mmol)溶于甲醇(0.4L)，搅拌至式(Ⅴ)消失，分批加入硼氢化钠(22.7g,0.6mol)，反应结束后加水(0.4L)，过滤，滤饼用乙酸乙酯热打浆得派西尼布36g，收率86％。ESI-MS(m/z)＝418.1[M+H]+。
Claims (15)
1.用于制备派西尼布的中间体，其特征在于，为具有式(A1)结构的化合物：
或者为：
为具有式(Ⅱ)结构的化合物：
其中PG1、PG2为独立的保护基团；
或者为：
具有式(Ⅳ)结构的化合物：
其中PG1、PG2为独立的保护基团。
2.根据权利要求1所述的用于制备派西尼布的中间体，其特征在于，所述的PG1选自苄基及取代苄基、乙酰基、甲磺酰基、叔丁氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、苯甲酰基及取代苯甲酰基或苯磺酰基及取代苯磺酰基；
所述的PG2选自乙酰基、叔丁氧羰基、乙氧羰基或甲氧羰基。
3.根据权利要求1所述的用于制备派西尼布的中间体的制备方法，其特征在于，其中，所述化合物(A1)的制备方法，包括如下步骤：将化合物(B1先与异丙基氯化镁反应，再与正丁基锂反，最后与N,N-二甲基甲酰胺反应，然后从反应液中收集化合物(A1)，反应式如下：
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，将化合物(B1)在0～20℃下先与异丙基氯化镁反应0.2～1小时，再与正丁基锂反应0.2～1小时，最后与N,N-二甲基甲酰胺反应1～3小时。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：
化合物(B1)与异丙基氯化镁的摩尔比为1:1；
化合物(B1)与正丁基锂的摩尔比为1:2；
化合物(B1)与N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:2～1:3。
6.根据权利要求1或2所述的用于制备派西尼布的中间体的制备方法，其特征在于，其中，式(Ⅱ)结构的化合物的制备方法，包括如下步骤：
将化合物(A)与乙烯基氯化镁反应、再经PG2保护，最后从反应液中收集中间体(Ⅱ)；反应式如下：
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，将化合物(A)在10～20℃下与乙烯基氯化镁反应。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，化合物(A)与乙烯基氯化镁的摩尔比为1:2；化合物(A)与PG2供体试剂的摩尔比为1:2.2。
9.根据权利要求1或2所述的用于制备派西尼布的中间体的制备方法，其特征在于，其中，式(Ⅳ)结构的化合物的制备方法，包括如下步骤：
将式(Ⅱ)所示的中间体与式(Ⅲ)所示Ts保护的2-氨基-3溴-5-氯吡啶在钯催化剂、膦配体及银盐作用下，经串联反应，从反应产物中收集式(Ⅳ)所示的关键中间体。
反应式如下：
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的钯催化剂选自Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)2Cl2，膦配体选自PPh3、P(o-tol)3，银盐选自Ag2CO3、AgOAc、Ag3PO4。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，式(Ⅲ)与式(Ⅱ)的摩尔比为1:1.2～1:1.3；
钯催化剂的摩尔用量为式(Ⅲ)的3％～5％；
膦配体的摩尔用量为式(Ⅲ)的6％～10％；
银盐的摩尔用量为式(Ⅲ)的80％～100％；
反应溶剂选自DMSO，反应温度为60～100℃，反应时间为12～48h。
12.用于制备派西尼布的中间体(Ⅳ)的应用，其特征在于，用于制备派西尼布。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，应用方法，包括如下步骤：
将式(Ⅳ)所示的关键中间体，经脱保护、还原胺化，得产物派西尼布；
反应式如下：
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，所述的脱保护包括如下步骤：
向式(Ⅳ)关键中间体的甲醇或乙醇溶液中加入氢氧化钾或氢氧化钠，于回流条件下搅拌至原料消失，蒸除溶剂，残留物加入盐酸溶液，于60～100℃条件下搅拌至中间体消失，调节反应液pH至8～9，收集析出物即得中间体(V)；
氢氧化钾或氢氧化钠的摩尔用量为式(Ⅳ)中间体的200％～600％。
15.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，所述的还原胺化包括如下步骤：将式(Ⅴ)中间体、6-三氟甲基烟醛及催化量的冰醋酸溶于甲醇，搅拌至(Ⅴ)消失，于室温下分批加入硼氢化钠，搅拌至反应结束，加水，收集析出物，乙酸乙酯热打浆，即得所述的派西尼布。
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| CN107531706A (zh) * | 2015-05-06 | 2018-01-02 | 普莱希科公司 | 调节激酶的1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶衍生物的合成 |
| US20180250398A1 (en) * | 2017-03-03 | 2018-09-06 | Janssen Biotech, Inc. | Co-therapy comprising a small molecule csf-1r inhibitor and an agonistic antibody that specifically binds cd40 for the treatment of cancer |
-
2018
- 2018-12-20 CN CN201811562372.8A patent/CN111349043B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103201269A (zh) * | 2010-11-11 | 2013-07-10 | 赛诺菲 | 3-(6-氨基-吡啶-3基)-2-丙烯酸衍生物的制备方法 |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111349043B (zh) | 2022-09-27 |
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