JP2014521726A5 - - Google Patents
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Description
本発明の新規特徴を、特に添付の請求項を用いて述べる。本発明の特徴と利点の理解は、発明の原理を利用する例となる実施例を述べる以下の詳細な記載、及び付随する図を参照することにより得られ得る：
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：
の化合物の多形形態Ｃを製造する方法であって、前記方法が、
（ｉ）形態Ｃでない多形体の総量の少なくとも約５０％が式Ｉの形態Ｃに変換するのに充分な期間、式Ｉの化合物の形態Ｃでない一つ又は複数の多形体を含む組成物を溶媒系に曝露すること；及び
（ｉｉ）前記多形形態Ｃを単離すること、
を含む方法。
（項目２）
前記溶媒系が水を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記溶媒系が、ＴＨＦ又はジオキサンを含む、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記溶媒系が、有機溶媒と液体水を含む二成分結晶化系を含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記液体水が、体積百分率で、溶媒系の約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５、及び１００％から選択される量で存在する、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記液体水が、体積百分率で、溶媒系の約８５％から約９５％の間の量で存在する、項目４に記載の方法。
（項目７）
前記Ｃでない形態の一つ又は複数の多形体が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、非晶質の形態、及びそれらの混合物からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記Ｃでない形態の一つ又は複数の多形体が、少なくとも５０重量％の多形形態Ａを含む、項目７に記載の方法。
（項目９）
式Ｉ：
の化合物の多形形態Ｃを製造する方法であって、前記方法が、
（ｉ）化合物２と５：
を反応させること、又は化合物２と５ａ：
を反応させることにより、式Ｉの化合物を得ること；及び
（ｉｉ）多形形態Ｃをとる前記式Ｉの化合物を単離すること；
を含み、（ｉ）及び（ｉｉ）のステップのうちの少なくとも一つが非無水条件において生じる方法。
（項目１０）
前記非無水条件が、水蒸気及び液体水から選択される形態をとる水を含む、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記非無水条件が液体水を含む、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
式Ｉ：
の化合物の多形形態Ａを製造する方法であって、前記方法が、
（ｉ）化合物２と５：
を反応させること、又は化合物２と５ａ：
を反応させることにより、式Ｉの化合物を得ること；及び
（ｉｉ）多形形態Ａをとる式Ｉの前記化合物を単離すること；
を含み、ステップ（ｉｉ）が、単一溶媒系又は多成分溶媒系のどちらかから式Ｉの化合物を再結晶化させることを含む方法
（項目１３）
前記ステップ（ｉｉ）が、単一溶媒系から式Ｉの混合物を再結晶化させることを含む、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記ステップ（ｉｉ）が、ジオキサン又はＴＨＦを含有しない多成分溶媒系から式Ｉの化合物を再結晶化させることを含む、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
式Ｉ：
の化合物の多形形態Ａを製造する方法であって、前記方法が、
（ｉ）化合物２と５：
を反応させること、又は化合物２と５ａ：
を反応させることによって、式Ｉの化合物を得ること；及び
（ｉｉ）多形形態Ａをとる式Ｉの前記化合物を単離すること；
を含み、ステップ（ｉｉ）が、一つの溶媒又は複数の溶媒中に式Ｉの化合物を溶解させること、固体残渣物質を除去して溶液を得ること、形態Ａの結晶化を実現する速度で前記溶液を能動的に冷却すること、及び前記形態Ａを溶液から単離することを含む方法。
（項目１６）
式Ｉ：
の化合物の多形形態Ａを製造する方法であって、前記方法が、
（ｉ）化合物２と５：
を反応させること、又は化合物２と５ａ：
を反応させることによって、式Ｉの化合物を得ること；及び
（ｉｉ）多形形態Ａをとる式Ｉの前記化合物を単離することを含み、前記単離がパラジウムを除去する条件下で生じる方法。
（項目１７）
ステップ（ｉｉ）が、式Ｉの化合物を活性炭で処理することを含む、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
ステップ（ｉｉ）が、式Ｉの前記化合物を、メタノールを還流させて処理することを含む、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記単離された多形形態Ａが、約１重量％未満、約０．５重量％未満、約０．１重量％未満、約０．０５重量％未満、約０．０１重量％未満、約０．００１重量％未満、約０．０００１重量％未満から選択されるパラジウム量を含む、項目１６に記載の組成物。
（項目２０）
式Ｉ：
の化合物の薬剤的に許容できる塩及び／又はその溶媒和物であって、前記塩が、Ｌ−酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｄ−グルカロン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸（ＥＤＳＡ）、２−ナフタレンスルホン酸（ＮＳＡ）、塩酸（ＨＣｌ）（モノ及びビス）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、クエン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸（ＮＤＳＡ）、ＤＬ−マンデル酸、フマル酸、硫酸、マレイン酸、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）、ベンゼンスルホン酸（ＢＳＡ）、エタンスルホン酸（ＥＳＡ）、Ｌ‐リンゴ酸、リン酸、及びアミノエタンスルホン酸（タウリン）からなる群から選択される、塩及び／又はその溶媒和物。
（項目２１）
前記化合物が、ＨＣｌ塩又はビスＨＣｌ塩である、項目２０に記載の組成物。
（項目２２）
式Ｉ：
の化合物、又はその薬剤的に許容できる塩及び／若しくは溶媒和物を含む組成物であって、前記組成物が、多形形態Ｃと、Ｃでない一つ又は複数の多形体との混合物を含む組成物。
（項目２３）
組成物が、形態Ｃの多形体、及び形態Ａの多形体を含む、項目２２に記載の組成物。
（項目２４）
多形形態Ｃの、Ｃでない多形体の総量に対する割合が約１：１よりも大きい、項目２２に記載の組成物。
（項目２５）
多形形態Ｃの、Ｃでない多形体の総量に対する割合が約９：１よりも大きい、項目２２に記載の組成物。
（項目２６）
前記組成物が、少なくとも９８重量％の式Ｉの化合物である、項目２２に記載の組成物。
（項目２７）
式Ｉ：
の化合物、又はその薬剤的に許容できる塩及び／若しくは溶媒和物の薬剤有効量、並びに薬剤的に許容できる担体を含む薬剤組成物であって、前記組成物が、式Ｉの化合物の多形形態Ｃを含む組成物。
（項目２８）
前記組成物がさらに、式Ｉの化合物のＣでない多形体の一つ又は複数を含む、項目２７に記載の組成物。
（項目２９）
多形形態Ｃの、Ｃでない多形体の総量に対する割合が約１：１よりも大きい、項目２８に記載の組成物。
（項目３０）
前記組成物が、固形剤形である、項目２７に記載の組成物。
（項目３１）
ｍＴＯＲ関連障害を治療する方法であって、前記方法が、項目２７の組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む方法。
（項目３２）
式：
の化合物であって、Ｈ１〜Ｈ１１のうちの少なくとも一つが重水素原子で置換される化合物。
（項目３３）
各Ｈ１〜Ｈ７のうちの少なくとも一つが重水素原子で置換される、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｈ１〜Ｈ７の各々が重水素原子で置換される、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
式Ｉ及びＩＩＩ
の化合物を含む薬剤組成物であって、式ＩＩＩの化合物の量が、式Ｉの量に対して、約５０重量％未満、約４０重量％未満、約３０重量％未満、約２０重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．１重量％未満、約０．０１重量％未満である薬剤組成物。
（項目３６）
式Ｉ：
の化合物の水和物又は溶媒和物、及び薬剤的に許容できる担体を含む組成物。
（項目３７）
式Ｉの化合物の一つより多い多形体を、水和物又は溶媒和物の形態で含む、項目３６に記載の組成物。
（項目３８）
形態Ａの水和物を含む、項目３６に記載の組成物。
（項目３９）
形態Ａの溶媒和物を含む、項目３６に記載の組成物。
（項目４０）
前記溶媒和物がジメチルアセトアミド溶媒和物である、項目３９に記載の組成物。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：
の化合物の多形形態Ｃを製造する方法であって、前記方法が、
（ｉ）形態Ｃでない多形体の総量の少なくとも約５０％が式Ｉの形態Ｃに変換するのに充分な期間、式Ｉの化合物の形態Ｃでない一つ又は複数の多形体を含む組成物を溶媒系に曝露すること；及び
（ｉｉ）前記多形形態Ｃを単離すること、
を含む方法。
（項目２）
前記溶媒系が水を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記溶媒系が、ＴＨＦ又はジオキサンを含む、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記溶媒系が、有機溶媒と液体水を含む二成分結晶化系を含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記液体水が、体積百分率で、溶媒系の約１％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５、及び１００％から選択される量で存在する、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記液体水が、体積百分率で、溶媒系の約８５％から約９５％の間の量で存在する、項目４に記載の方法。
（項目７）
前記Ｃでない形態の一つ又は複数の多形体が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、非晶質の形態、及びそれらの混合物からなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記Ｃでない形態の一つ又は複数の多形体が、少なくとも５０重量％の多形形態Ａを含む、項目７に記載の方法。
（項目９）
式Ｉ：
の化合物の多形形態Ｃを製造する方法であって、前記方法が、
（ｉ）化合物２と５：
を反応させること、又は化合物２と５ａ：
を反応させることにより、式Ｉの化合物を得ること；及び
（ｉｉ）多形形態Ｃをとる前記式Ｉの化合物を単離すること；
を含み、（ｉ）及び（ｉｉ）のステップのうちの少なくとも一つが非無水条件において生じる方法。
（項目１０）
前記非無水条件が、水蒸気及び液体水から選択される形態をとる水を含む、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記非無水条件が液体水を含む、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
式Ｉ：
の化合物の多形形態Ａを製造する方法であって、前記方法が、
（ｉ）化合物２と５：
を反応させること、又は化合物２と５ａ：
を反応させることにより、式Ｉの化合物を得ること；及び
（ｉｉ）多形形態Ａをとる式Ｉの前記化合物を単離すること；
を含み、ステップ（ｉｉ）が、単一溶媒系又は多成分溶媒系のどちらかから式Ｉの化合物を再結晶化させることを含む方法
（項目１３）
前記ステップ（ｉｉ）が、単一溶媒系から式Ｉの混合物を再結晶化させることを含む、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記ステップ（ｉｉ）が、ジオキサン又はＴＨＦを含有しない多成分溶媒系から式Ｉの化合物を再結晶化させることを含む、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
式Ｉ：
の化合物の多形形態Ａを製造する方法であって、前記方法が、
（ｉ）化合物２と５：
を反応させること、又は化合物２と５ａ：
を反応させることによって、式Ｉの化合物を得ること；及び
（ｉｉ）多形形態Ａをとる式Ｉの前記化合物を単離すること；
を含み、ステップ（ｉｉ）が、一つの溶媒又は複数の溶媒中に式Ｉの化合物を溶解させること、固体残渣物質を除去して溶液を得ること、形態Ａの結晶化を実現する速度で前記溶液を能動的に冷却すること、及び前記形態Ａを溶液から単離することを含む方法。
（項目１６）
式Ｉ：
の化合物の多形形態Ａを製造する方法であって、前記方法が、
（ｉ）化合物２と５：
を反応させること、又は化合物２と５ａ：
を反応させることによって、式Ｉの化合物を得ること；及び
（ｉｉ）多形形態Ａをとる式Ｉの前記化合物を単離することを含み、前記単離がパラジウムを除去する条件下で生じる方法。
（項目１７）
ステップ（ｉｉ）が、式Ｉの化合物を活性炭で処理することを含む、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
ステップ（ｉｉ）が、式Ｉの前記化合物を、メタノールを還流させて処理することを含む、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記単離された多形形態Ａが、約１重量％未満、約０．５重量％未満、約０．１重量％未満、約０．０５重量％未満、約０．０１重量％未満、約０．００１重量％未満、約０．０００１重量％未満から選択されるパラジウム量を含む、項目１６に記載の組成物。
（項目２０）
式Ｉ：
の化合物の薬剤的に許容できる塩及び／又はその溶媒和物であって、前記塩が、Ｌ−酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｄ−グルカロン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸（ＥＤＳＡ）、２−ナフタレンスルホン酸（ＮＳＡ）、塩酸（ＨＣｌ）（モノ及びビス）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、クエン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸（ＮＤＳＡ）、ＤＬ−マンデル酸、フマル酸、硫酸、マレイン酸、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）、ベンゼンスルホン酸（ＢＳＡ）、エタンスルホン酸（ＥＳＡ）、Ｌ‐リンゴ酸、リン酸、及びアミノエタンスルホン酸（タウリン）からなる群から選択される、塩及び／又はその溶媒和物。
（項目２１）
前記化合物が、ＨＣｌ塩又はビスＨＣｌ塩である、項目２０に記載の組成物。
（項目２２）
式Ｉ：
の化合物、又はその薬剤的に許容できる塩及び／若しくは溶媒和物を含む組成物であって、前記組成物が、多形形態Ｃと、Ｃでない一つ又は複数の多形体との混合物を含む組成物。
（項目２３）
組成物が、形態Ｃの多形体、及び形態Ａの多形体を含む、項目２２に記載の組成物。
（項目２４）
多形形態Ｃの、Ｃでない多形体の総量に対する割合が約１：１よりも大きい、項目２２に記載の組成物。
（項目２５）
多形形態Ｃの、Ｃでない多形体の総量に対する割合が約９：１よりも大きい、項目２２に記載の組成物。
（項目２６）
前記組成物が、少なくとも９８重量％の式Ｉの化合物である、項目２２に記載の組成物。
（項目２７）
式Ｉ：
の化合物、又はその薬剤的に許容できる塩及び／若しくは溶媒和物の薬剤有効量、並びに薬剤的に許容できる担体を含む薬剤組成物であって、前記組成物が、式Ｉの化合物の多形形態Ｃを含む組成物。
（項目２８）
前記組成物がさらに、式Ｉの化合物のＣでない多形体の一つ又は複数を含む、項目２７に記載の組成物。
（項目２９）
多形形態Ｃの、Ｃでない多形体の総量に対する割合が約１：１よりも大きい、項目２８に記載の組成物。
（項目３０）
前記組成物が、固形剤形である、項目２７に記載の組成物。
（項目３１）
ｍＴＯＲ関連障害を治療する方法であって、前記方法が、項目２７の組成物を、それを必要とする個体に投与することを含む方法。
（項目３２）
式：
の化合物であって、Ｈ１〜Ｈ１１のうちの少なくとも一つが重水素原子で置換される化合物。
（項目３３）
各Ｈ１〜Ｈ７のうちの少なくとも一つが重水素原子で置換される、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｈ１〜Ｈ７の各々が重水素原子で置換される、項目３３に記載の化合物。
（項目３５）
式Ｉ及びＩＩＩ
の化合物を含む薬剤組成物であって、式ＩＩＩの化合物の量が、式Ｉの量に対して、約５０重量％未満、約４０重量％未満、約３０重量％未満、約２０重量％未満、約１０重量％未満、約５重量％未満、約４重量％未満、約３重量％未満、約２重量％未満、約１重量％未満、約０．１重量％未満、約０．０１重量％未満である薬剤組成物。
（項目３６）
式Ｉ：
の化合物の水和物又は溶媒和物、及び薬剤的に許容できる担体を含む組成物。
（項目３７）
式Ｉの化合物の一つより多い多形体を、水和物又は溶媒和物の形態で含む、項目３６に記載の組成物。
（項目３８）
形態Ａの水和物を含む、項目３６に記載の組成物。
（項目３９）
形態Ａの溶媒和物を含む、項目３６に記載の組成物。
（項目４０）
前記溶媒和物がジメチルアセトアミド溶媒和物である、項目３９に記載の組成物。
Claims (23)
- 式Ｉ：
の化合物の多形形態Ａ。 - 形態Ａが、図１に示されるＸ線粉末回折パターンの主要なピークにより特徴づけられる、請求項１に記載の多形形態Ａ。
- 式Ｉ
の化合物、又はその薬剤的に許容できる塩、水和物及び／若しくは溶媒和物の治療有効量、並びに薬剤的に許容できる担体を含む医薬組成物であって、前記組成物が請求項２に記載の多形形態Ａを含む、組成物。 - 多形形態Ａ以外の式Ｉの化合物の多形形態の１つ又は複数をさらに含む、請求項３に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、水和物又は溶媒和物の形態で式Ｉの化合物の多形形態の１つより多くを含む、請求項３に記載の医薬組成物。
- 形態Ａの水和物を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
- 形態Ａの溶媒和物を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
- 前記溶媒和物がジメチルアセトアミド溶媒和物である、請求項７に記載の医薬組成物。
- ｍＴＯＲ関連障害の治療に使用するための、請求項３〜８のいずれかの１項に記載の医薬組成物。
- 前記障害が癌である、請求項９に記載の医薬組成物。
- 式Ｉ：
の化合物の多形形態Ａを調製するための方法であって、
（ｉ）化合物２と５：
を反応させること、又は化合物２と５ａ：
を反応させることにより、式Ｉの化合物を得ること；及び
（ｉｉ）多形形態Ａをとる式Ｉの化合物を単離すること；
を含み、ステップ（ｉｉ）が、ａ）単一溶媒系又は多成分溶媒系からの式Ｉの化合物の再結晶化、ｂ）パラジウムを除去する条件下、又はｃ）溶媒中における式Ｉの化合物のスラリーの形成から選択される方法の少なくとも１つを含む、方法。 - ステップ（ｉｉ）が、単一溶媒系から式Ｉの化合物を再結晶化させることを含む、請求項１１に記載の方法。
- 前記単一溶媒系がメタノール又は酢酸エチルを含む、請求項１２に記載の方法。
- ステップ（ｉｉ）が、ジオキサン又はＴＨＦを含有しない多成分溶媒系から式Ｉの化合物を再結晶化させることを含む、請求項１１に記載の方法。
- 前記多成分溶媒系がメタノール及び酢酸エチルを含む、請求項１１に記載の方法。
- 前記多成分溶媒系がジクロロメタン、ヘキサン又はそれらの混合物をさらに含む、請求項１１に記載の方法。
- 前記再結晶化が、１つの溶媒又は複数の溶媒中に式Ｉの化合物を溶解させること、固体残滓物質を除去して溶液を得ること、形態Ａの結晶化を実現する速度で前記溶液を冷却すること、及び前記形態Ａを前記溶液から単離することを含む、請求項１１に記載の方法。
- 前記パラジウムを除去するための条件が、前記式Ｉの化合物を、活性炭で処理することを含む、請求項１１に記載の方法。
- 前記パラジウムを除去するための条件が、前記式Ｉの化合物を、メタノールを還流させて処理することを含む、請求項１１に記載の方法。
- 前記単離された多形形態Ａが、約１重量％未満、約０．５重量％未満、約０．１重量％未満、約０．０５重量％未満、約０．０１重量％未満、約０．００１重量％未満又は約０．０００１重量％未満のパラジウム量を含有する、請求項１８又は１９に記載の方法。
- 多形形態Ａが、メタノール、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ−メチルピロリドン、酢酸、イソプロピルアルコール、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド又はそれらの混合物中で式Ｉの化合物のスラリーを形成することによって得られる、請求項１１に記載の方法。
- 式Ｉ：
の化合物の多形形態Ａを調製する方法であって、無水溶媒中で多形形態Ａ以外の式Ｉの化合物の多形形態の１つ又は複数をスラリー化することを含む、方法。 - 形態Ａ以外の式Ｉの化合物の前記多形形態が形態Ｃである、請求項２２に記載の方法。
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