JPWO2005028438A1 - 新規ピペリジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを提供し、肥満症、糖尿病、等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全等の各種疾患、例えば特発性過眠症、反復性過眠症等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病等の中枢及び末梢神経系疾患の治療剤及び／又は予防剤を提供するものである。一般式（Ｉ）［式中、Ｘ１及びＸ２は独立して窒素原子又はＣＨを示し、Ｙは特定の基を示し、Ｘ３はＯｓ−（ＣＨ２）ｍを示し、Ｒ１及びＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、低級アルコキシ基、又は２若しくは３のフッ素原子で置換されたアセチル基を示し、ｓは０又は１を示し、ｍは（ｍ＋ｓ）が０又は１〜４となる整数を示す。］で表されるピペリジン誘導体化合物又はその薬学的に許容される塩を含有することを特徴とするヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト。

Description

本発明は、新規ピペリジン誘導体や、新規ピペリジン誘導体を有効成分として含有するヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストや、代謝系疾患、循環器系疾患、中枢及び末梢神経系疾患の予防剤又は治療剤に関する。
哺乳動物をはじめとする生物において、生理学的に活性な内因性因子であるヒスタミンは、神経伝達物質として機能し、広範囲にわたる薬理活性を有することが明らかとなっている（例えば、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１７，５０３，（１９７５）参照。）。免疫組織化学的研究により後視床下部の結節乳頭核にヒスタミン作動性（産生）細胞体が存在し、また、ヒスタミン神経繊維が脳内の非常に広い範囲にヒスタミンを投射していることが明らかとなっており、ヒスタミンが多様な薬理作用を有することの裏付となっている（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２７３，２８３参照。）。後視床下部の結節乳頭核におけるヒスタミン作動性神経の存在は、脳機能においてヒスタミンが特に視床下部の機能（睡眠、覚醒リズム、内分泌、摂食・摂水行動、性行動など）に関連する生理機能の制御に重要な役割を果たしていることを示唆している（例えば、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ，６３，６３７，（２００１）参照。）。覚醒状態の維持に関連する脳の領域、例えば大脳皮質へのヒスタミンの投射が存在することは、ヒスタミンが覚醒状態又は覚醒−睡眠のサイクルの調整の役割を有することを示唆する。海馬又は扁桃様複合体のような多くの辺縁構造に対するヒスタミンの投射が存在することは、ヒスタミンが自律神経の調節、情緒、動機付けられた行動の制御及び学習・記憶過程での役割を有することを示唆する。
一方、ヒスタミンは、産生細胞より放出されると細胞膜表面上又は標的細胞内の受容体と称される特定の高分子と作用することによりその薬理作用を発揮し、種々の身体機能の調整を行っている。これまでに４種のヒスタミン受容体（Ｈ１〜Ｈ４）が見出されている。特に、中枢及び末梢の神経機能に関与するヒスタミン受容体として、ヒスタミンＨ３受容体の存在が種々の薬理学・生理学的研究により示されてきたが（例えば、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，８，２４，（１９８６）参照。）、近年になり、ヒト及び齧歯類ヒスタミンＨ３受容体遺伝子が同定され、その存在が明らかとされた（例えば、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，５５，１１０１，（１９９９）参照。）。ヒスタミンＨ３受容体は中枢又は末梢神経細胞のシナプス前膜に存在して自己受容体として機能し、ヒスタミンの放出を制御するとともに、他の神経伝達物質の放出をも制御することが示されている。即ち、ヒスタミンＨ３受容体作動薬、又は拮抗薬若しくは逆作動薬（いわゆるアンタゴニスト）は、神経終末からのヒスタミン、ノルアドレナリン、セロトニン、アセチルコリン又はドーパミンなどの遊離調整を行っていることが報告されている。例えば、（Ｒ）−（α）−メチルヒスタミンのような作動薬によりこれら神経伝達物質の放出は抑制され、またチオペラミド（Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）のような拮抗剤あるいは逆作動性薬によりこれら神経伝達物質の放出が促進される（例えば、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９，１７７，（１９９８）参照。）。最近の研究により、ヒスタミンＨ３受容体は受容体発現細胞・組織又は発現細胞・組織由来の膜画分において、更には生体内において非常に高い恒常的活性（内因性作動性因子、例えば、ヒスタミンが不在の状態で観察される活性）を有することが示されている（例えば、Ｎａｔｕｒｅ，４０８，８６０参照。）。これらの恒常的活性は、拮抗薬若しくは逆作動薬により抑制されること、例えば、チオペラミド或いはシプロキシファンにより、恒常的な自己受容体活性が抑制され、その結果、神経終末よりの神経伝達物質の放出、例えばヒスタミンの放出・遊離が促進されることが報告されている。
かかるヒスタミンＨ３受容体が有する作用を知るため種々の研究がなされており、ラット動物実験において、ヒスタミン合成酵素（ヒスチジンデカルボキシラーゼ）の高度な選択的阻害剤が覚醒を阻害することから、ヒスタミンＨ３受容体が行動的覚醒を調整する上で機能していることが示されている。また、ネコにおいて、ヒスタミンＨ３受容体の作動薬である（Ｒ）−（α）−メチルヒスタミンは、深い徐波の睡眠を増加させ（例えば、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５２３，３２５，（１９９０）参照。）、逆に、ヒスタミンＨ３受容体の拮抗薬若しくは逆作動薬であるチオペラミドは、用量依存的に覚醒状態を増加させ、徐波及びレム睡眠を減少させることが明かにされ（Ｓｃｉｅｎｃｅ，４８，２３９７，（１９９１）参照。）、ヒスタミンＨ３受容体が覚醒−睡眠の調整に関与していること、選択的ヒスタミンＨ３受容体の作動薬又は、拮抗剤若しくは逆作動薬が睡眠障害の治療に有用である可能性が示唆されている。更に、ラット動物実験において、脳室内にヒスタミンを投与することにより摂食行動が抑制されることから、ヒスタミンが摂食行動調整に関与していることが示唆され（例えば、Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７９３，２７９，（１９９８）参照。）、チオペラミドが、用量依存的に摂食行動を抑制し、また、脳内ヒスタミンの遊離を促進することが明かにされている（例えば、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６９，４６９，（２００１）参照。）ことから、ヒスタミンＨ３受容体が摂食行動調整に関与していること、ヒスタミンＨ３受容体の拮抗剤又は逆作動薬が摂食障害・肥満・糖尿病・やせ・高脂血症等の代謝系疾患の予防又は治療に有用である可能性が示唆されている。また、ラット動物実験において、ヒスタミンＨ３受容体の作動薬である（Ｒ）−（α）−メチルヒスタミンの投与は、基礎拡張期血圧を用量依存的に低下させ、これらの作用はヒスタミンＨ３受容体の拮抗薬又は逆作動薬であるチオペラミドにより拮抗されることが明かにされている（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４９，１９１，（１９９８）参照。）ことから、ヒスタミンＨ３受容体が、血圧、心拍、心臓血管の拍出量の調整に関与していること、ヒスタミンＨ３受容体の作動薬、又は拮抗剤若しくは逆作動薬が、高血圧・各種心疾患等の循環器系疾患の予防又は治療に有用であることの可能性が示唆される。
また、ラット動物実験において、ヒスタミンＨ３受容体の作動薬である（Ｒ）−（α）−メチルヒスタミンの投与は、対物認識テスト及び受動退避テストにおける対物認識力・学習効果を低下させ、一方、ヒスタミンＨ３受容体の拮抗薬又は逆作動薬であるチオペラミドの投与は、スコポラミン誘発健忘症試験において、同薬剤による健忘を、用量依存的に軽減させることが報告されており（例えば、Ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１０４，１４７，（１９９９）参照。）、これらのことから、ヒスタミンＨ３受容体の拮抗剤又は逆作動薬が、記憶・学習障害を伴う各種疾患、例えばアルツハイマー病・パーキンソン病或いは注意欠陥・多動性症等の予防又は治療に有用である可能性が示唆される。更に、マウス動物実験において、ヒスタミンＨ３受容体の拮抗薬又は逆作動薬であるチオペラミドは、電撃刺激により誘導される痙攣や、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）により誘発されるてんかん様発作を用量依存的に抑制することが明かにされており（例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２３４，１２９，（１９９３）、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｏｒ，６８，７３５，（２００１）参照。）、ヒスタミンＨ３受容体の拮抗薬又は逆作動薬が、てんかん若しくは中枢性痙攣の予防又は治療に有用である可能性が示唆される。また、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬或いは逆作動薬であるチオペラミドまたはＧＴ−２３３１は、ナルコレプシー犬の情動脱力発作及び睡眠を減少させる（例えば、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，７９３，２７９，（１９９８）参照）。
これらの知見は、Ｈ３受容体が覚醒−睡眠の調整及び睡眠障害を伴う疾患に関与していることを示唆しており、選択的ヒスタミンＨ３作動薬または拮抗剤、或いは逆作動薬が睡眠障害や睡眠障害を伴う各種疾患（例えば特発性過眠症、反復性過眠症、真性過眠症、ナルコレプシー、睡眠時周期性四肢運動障害、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、慢性疲労症候群、レム睡眠障害、老齢者不眠、夜勤勤労者睡眠不衛生、特発性不眠症、反復性不眠症、真性不眠症、うつ病、統合失調症）の治療に有用である可能性があることを示唆する。
ラット動物実験において、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬或いは逆作動薬であるチオペラミドまたはＧＴ−２３３１の投与は、学習障害（ＬＤ）注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）様症状を改善させる（例えば、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６９，４６９，（２００１）参照）。
これらの知見は、選択的Ｈ３作動薬または拮抗剤、或いは逆作動薬が、学習障害又は注意欠陥他動性障害の治療及び／又は予防に有用である可能性を示唆する。
ところで、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト及び／又はアゴニストとして、新規イミダゾール誘導体類（例えば、特表平１０−５０１００１号公報参照。）や、ヒスタミンＨ３受容体に拮抗作用を有する４−（４（５）−イミダゾリル）ブチラミジン、２−（４）−イミダゾリルエチルイソチオウレア、これらのＮ−メチル誘導体を用いた偏頭痛剤、精神安定剤、睡眠剤、麻酔薬、鎮静剤、抗不安剤、抗喘息剤、抗気管支炎剤、抗炎症剤（例えば、特開平６−８７７４２号公報参照。）や、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−（ピペリジン−１−イル）−２−アリールブチル）ベンズアミド誘導体を用いたアレルギー性鼻炎、炎症性腸疾患、喘息、気管支炎、嘔吐の治療に有用なヒスタミン受容体アンタゴニスト（例えば、特表２００２−５０４０８２号公報参照。）等が知られているが、ピペリジンに窒素含有シクロ環と、特定の窒素含有ヘテロアリール環又はフェニル基が結合した骨格を有するピペリジン誘導体がヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストであることは知られておらず、このピペリジン誘導体が代謝系疾患、循環器系疾患、中枢又は神経系疾患に効能を有し、特に肥満の改善に対して有効であることは知られていない。
本発明の課題は、新規ピペリジン誘導体や、これを用いたヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストを提供し、特に肥満に対して有効な副作用が少ない、代謝系疾患、循環器系疾患、中枢又は神経系疾患の予防剤又は治療剤を提供することにある。
本発明者は、ピペリジン誘導体がヒスタミンＨ３受容体に対して拮抗作用又は逆作用を有し、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストとなり得ると想定し鋭意研究を行った結果、ピペリジン環に特定の窒素含有シクロ環と、特定の窒素含有ヘテロアリール環又はフェニル基が結合した骨格を有する特定のピペリジン誘導体が代謝系疾患、循環器系疾患、中枢又は神経系疾患を改善する作用を有することを見い出し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 2005028438
［式（Ｉ）中、Ｘ１及びＸ２は独立して窒素原子又はＣＨを示し、Ｘ３はＯｓ−（ＣＨ２）ｍを示し（ここで、ｓは０又は１を示し、ｍは（ｍ＋ｓ）が０又は１〜４となる整数を示す。）、Ｙは、一般式（ＩＩ）
Figure 2005028438
（式（ＩＩ）中、ｊ、ｋ又はｌは、独立して０又は１を示し、Ｌ１はＣ１〜Ｃ４の低級アルキレン基又は単結合を示し、Ｍは酸素原子又は一般式（ＩＩＩ）
Figure 2005028438
（式（ＩＩＩ）中、Ｒ０は、水素原子又はＣ１〜Ｃ４の低級アルキル基を示す。）で表される基を示し、Ｑ１は、未置換、又は、シアノ基、水酸基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、さらに水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アリール基、又はヘテロアリールで置換されていてもよい。）、シクロアルキル基、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、さらにハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイル基、シクロアルキルイミノカルバモイル基、ラクタム環、トリフルオロメチル基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基及びアルカノイル基からなる群より選択される置換基を有する、直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、縮合していてもよいＣ３〜Ｃ９シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、又は縮合していてもよい３員〜８員のヘテロ環基（該ヘテロ環基内に、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１〜３有していてもよい。）を示す（但し、
１）Ｙがアルコキシカルボニル基である場合、又は
２）上記一般式（ＩＩ）で表されるＹが、式（ＩＩ−１）
−Ｌ１−Ｏ−Ｑ１ （ＩＩ−１）
（式（ＩＩ−１）中、Ｌ１及びＱ１は式（ＩＩ）におけるＬ１及びＱ１と同義の基を示す。）で表される基を示す場合を除く。）。）で表される基を示し、Ｒ１及びＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、低級アルコキシ基、又は２若しくは３のフッ素原子で置換されたアセチル基を示す。］で表される化合物（但し、１−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−４−（７−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゼン、１−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル｝４−（５−シアノ−６−オキソ−ピリジン−２−イル）ベンゼン及び１−｛４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル｝−４−（５−シアノ−６−オキソ−ピリジン−２−イル）ベンゼンを除く。）又はその薬学的に許容される塩（請求項１）に関する。
また、本発明は、一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２が水素原子を示し、Ｘ３におけるｍが１〜３のいずれかの整数を示し、ｓが０を示すことを特徴とする請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩（請求項２）に関する。
さらに、本発明は、一般式（ＩＩ）で表されるＹが、一般式（ＩＶ）
Figure 2005028438
で表される基を示し、一般式（ＩＶ）中、Ｒ３が水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ４が、一般式（Ｖ）
Figure 2005028438
［式（Ｖ）中、Ｒ５は、水素原子、低級アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、アラルキル基、又はヘテロアリール基を示し、ｎは、０又は１〜４のいずれかの整数を示す。］で表される基を示すことを特徴とする請求項１又は２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩（請求項３）や、一般式（ＩＩ）で表されるＹが、一般式（ＩＶ）
Figure 2005028438
で表される基を示し、一般式（ＩＶ）中、Ｒ３が水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ４が、一般式（ＶＩ）
−（ＣＨ２）ｑ−Ａ （ＶＩ）
［式（ＶＩ）中、Ａは、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ４〜Ｃ７のシクロアルキル基とアリール基の縮合双環基、又はＣ４〜Ｃ７のシクロアルキル基とヘテロアリール基の縮合双環基を示し、ｑは、０又は１〜３のいずれかの整数を示す。］で表される基を示すことを特徴とする請求項１又は２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩（請求項４）や、一般式（ＩＩ）で表されるＹが、一般式（ＩＶ）
Figure 2005028438
で表される基を示し、一般式（ＩＶ）中、Ｒ３及びＲ４が、互いに結合する窒素原子と一体となった窒素含有ヘテロシクロ環基を示すことを特徴とする請求項１又は２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩（請求項５）に関する。
また、さらに、本発明は、窒素含有ヘテロシクロ環基が、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ホモピペリジニル基、若しくはヘプタメチレンイミニル基の単環基、又はこれらの単環とＣ４〜Ｃ７のシクロアルキル基、フェニル基若しくはピリジル基との双環基であることを特徴とする請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩（請求項６）や、Ｘ１及びＸ２が、同時にＣＨ２を示し、又はいずれか一方が窒素原子を示すことを特徴とする請求項３〜６のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容される塩（請求項７）や、一般式（ＩＩ）で表されるＹが、未置換、又は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選択される１又は２の置換基を環内に有する、アリール基又は５員若しくは６員のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１〜３有する。）を示すことを特徴とする請求項１又は２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩（請求項８）や、Ｘ１及びＸ２が、同時に窒素原子を示すことを特徴とする請求項８記載の化合物又はその薬学的に許容される塩（請求項９）や、一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体化合物が、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１）、
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（２）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（３）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（４）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（５）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロヘキシルメチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（６）、
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（７）、
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（８）、
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（９）、
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１０）、
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩（１１）、
２−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１２）
１−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１３）
１−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル−４−フェニルピペラジン（１４）
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１５）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（チオフェン−２−イル）メチル−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１６）、
Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１７）、
１−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン（１８）
４−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイルピペリジン−１−イル（１９）
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（２０）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（２１）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（２２）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（２３）、
２−［（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（４−シアノフェニル）ピリミジン（２４）、
２−［（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（３−ピリジル）ピリミジン（２５）、
２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン（２６）、
２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（３，５−ジクロロフェニル）ピリミジン（２７）、
２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（２−ナフチル）ピリミジン（２８）、
２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピリミジン（２９）、
１−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−４−（３−ピリジル）ベンゼン（３０）、
１−（ピペリジン−１−イルメチル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゼン（３１）であることを特徴とする請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩（請求項１０）に関する。
さらに、本発明は、請求項１〜１０のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするヒスタミンＨ３アンタゴニスト又はインバースアゴニスト（請求項１１）や、請求項１〜１０のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患、狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、睡眠障害や睡眠障害を伴う各種疾患、例えば特発性過眠症、反復性過眠症、真性過眠症、ナルコレプシー、睡眠時周期性四肢運動障害、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、慢性疲労症候群、レム睡眠障害、老齢者不眠、夜勤勤労者睡眠不衛生、特発性不眠症、反復性不眠症、真性不眠症、電解質異常等の循環器系疾患、過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、アルツハイマー氏病、パーキンソン病、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、てんかん、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患の予防剤又は治療剤（請求項１２）や、一般式（Ｉａ）
Figure 2005028438
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２は、上記一般式（Ｉ）におけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２とそれぞれ同義の基を示し、Ｌ１は脱離基を示す。］で表される化合物と、一般式（ＩＩａ）
Ｍｅｔ−Ｙ１ｐ （ＩＩａ）
［式中、Ｍｅｔは、金属原子含有原子団を示し、Ｙ１ｐは、上記一般式（ＩＩ）
Figure 2005028438
で表されるＹと同義の基、又はそれらの置換基に含まれるアミノ酸、水酸基、カルボキシル基等において保護基を有する基を示す。］で表される化合物とを触媒存在下、反応させ、一般式（Ｉｂ）
Figure 2005028438
［式中、Ｘ１、Ｘ２，Ｘ３、Ｒ１及びＲ２は、一般式（Ｉａ）におけるＸ１、Ｘ２，Ｘ３、Ｒ１及びＲ２とそれぞれ同じ基を示し、Ｙ１ｐは、一般式（ＩＩａ）におけるＹ１ｐと同じ基を示す。］で表される化合物とし、必要に応じて、Ｙ１ｐにおける官能基の保護基の除去又は変換を行うことを特徴とする、一般式（Ｉ−１）
Figure 2005028438
［式中、Ｘ１、Ｘ２，Ｘ３、Ｒ１及びＲ２は、一般式（Ｉｂ）におけるＸ１、Ｘ２，Ｘ３、Ｒ１及びＲ２と同じ基を示し、Ｙは一般式（Ｉｂ）におけるＹ１ｐにおいて官能基の保護基を除去又は変換した基を示す。］で表される化合物の製造方法（請求項１３）や、一般式（Ｉｃ）
Figure 2005028438
［式中、Ｘ１及びＸ２は、上記一般式（Ｉ）におけるＸ１及びＸ２とそれぞれ同義の基を示し、Ｙ１ｐは上記一般式（ＩＩ）で表されるＹと同義の基、又はそれらの置換基に含まれるアミノ酸、水酸基、カルボキシル基等の保護基を有する基を示し、Ｌ２は脱離基を示す。］で表される化合物と、式（Ｉｄ）
Figure 2005028438
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸ３は、上記一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２及びＸ３とそれぞれ同義の基を示す。］で表される化合物とを塩基性条件下又は触媒存在下で反応させ、一般式（Ｉｅ）
Figure 2005028438
［式中、Ｘ１、Ｘ２及びＹ１ｐは、一般式（Ｉｃ）におけるＸ１、Ｘ２及びＹ１ｐとそれぞれ同じ基を示し、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２は、一般式（Ｉｄ）におけるＸ３、Ｒ１及びＲ２とそれぞれ同じ基を示す。］で表される化合物とし、必要に応じて、Ｙ１ｐにおける官能基の保護基の除去又は変換を行うことを特徴とする、一般式（Ｉ−２）
Figure 2005028438
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２は、一般式（Ｉｅ）におけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２とそれぞれ同じ基を示し、Ｙは、一般式（Ｉｅ）におけるＹ１ｐにおいて官能基の保護基を除去又は変換した基を示す。］で表される化合物の製造方法（請求項１４）や、一般式（Ｉｆ）
Figure 2005028438
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２は、上記一般式（Ｉ）におけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２とそれぞれ同義の基を示し、Ｍｅｔは金属原子含有原子団を示す。］で表される化合物と、一般式（ＩＩｂ）
Ｙ１ｐ−Ｌ２ （ＩＩｂ）
［式中、Ｙ１ｐは、上記一般式（ＩＩ）で示されるＹと同義の基、又はそれらの置換基に含まれるアミノ酸、水酸基、カルボキシル基等の保護基を有する基を示し、Ｌ２は一般的な脱離基を示す。］で表される化合物とを反応させ、一般式（Ｉｇ）
Figure 2005028438
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２は、一般式（Ｉｆ）におけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２とそれぞれ同じ基を示し、Ｙ１ｐは、一般式（ＩＩｂ）におけるＹ１ｐと同じ基を示す。］で表される化合物とし、必要に応じてＹ１ｐにおける官能基の保護基の除去又は変換を行うことを特徴とする、一般式（Ｉ−３）
Figure 2005028438
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２は、一般式（Ｉｇ）におけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２とそれぞれ同じ基を示し、Ｙは、一般式（Ｉｇ）におけるＹ１ｐにおいて官能基の保護基を除去又は変換した基を示す。］で表される化合物を製造する方法（請求項１５）に関する。
本明細書において、特に断りがない限り、下記の基としては、以下のものを具体的に挙げることができる。
「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を挙げることができる。
「低級アルキル基」としては、直鎖又は分岐を有するＣ１〜Ｃ６のアルキル基であって、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等を挙げることができる。
「低級アルコキシ基」としては、水酸基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された基であって、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等を挙げることができる。
「モノ低級アルキルカルボニルオキシ基」としては、ホルミルオキシ基の水素原子が前記低級アルキル基と置換して形成されるカルボニルオキシ基であって、例えば、メチルカルボニルオキシ基、エチルカルボニルオキシ基、プロピルカルボニルオキシ基、イソプロピルカルボニルオキシ基等を挙げることができる。
「アルカノイル基」としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基を挙げることができる。
「Ｃ３〜Ｃ９のシクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基等を挙げることができる。
「アリール基」としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等を例示することができる。
「アラルキル基」としては、前記アリール基を有する前記低級アルキル基であって、例えば、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等を挙げることができる。
「ヘテロアリール基」としては、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜３含んだ５員又は６員の単環のヘテロアリール基であって、例えば、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、１−（１，２，４−トリアゾリル）基、３−（１，２，４−トリアゾリル）基、１−（１，２，３−トリアゾリル）基、４−（１，２，３−トリアゾリル）基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基、４−（１，２，３−チアジアゾリル）基、３−（１，２，４−チアジアゾリル）基、２−（１，３，４−チアジアゾリル）基、３−イソチアゾリル基、４−イソチアゾリル基、２−オキサゾリル基、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、３−イソキサゾリル基、４−イソキサゾリル基等の５員環基や、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、５−ピリダジニル基、２−ピラジニル基等の６員環基を挙げることができる。
「ヘテロシクロ環基」としては、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択されるヘテロ原子を１〜３を含んだ３員〜８員の単環のヘテロシクロ環基であって、例えば、１−アジリジニル基、１−アゼチジニル基、２−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、２−ピロリジニル基、３−ピロリジニル基、１−ピペリジノ基、２−ピペリジル基、３−ピペリジル基、４−ピペリジル基、１−ヘキサメチレンイミニル基、２−ヘキサメチレンイミニル基、３−ヘキサメチレンイミニル基、４−ヘキサメチレンイミニル基、１−ヘプタメチレンイミニル基、２−ヘプタメチレンイミニル基、３−ヘプタメチレンイミニル基、４−ヘプタメチレンイミニル基、１−ピラゾリジニル基、３−ピラゾリジニル基、４−ピラゾリジニル基、１−ピペラジニル基、２−ピペラジニル基、１−ホモピペラジニル基、２−ホモピペラジニル基、５−ホモピペラジニル基、６−ホモピペラジニル基、２−オキセタニル基、３−オキセタニル基、２−テトラヒドロフラニル基、３−テトラヒドロフラニル基、２−テトラヒドロピラニル基、３−テトラヒドロピラニル基、４−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロチオフェニル基、３−テトラヒドロチオフェニル基、２−チアニル基、３−チアニル基、４−チアニル基、２−モルホリニル基、３−モルホリニル基、モルホリノ基、２−チアゾリジニル基、３−チアゾリジノ基、４−チアゾリジニル基、５−チアゾリジニル基等を挙げることができる。
「シクロアルキルイミノカルバモイル基」は、シクロアルキルイミノ基で置換されたカルバモイル基である。ここで、シクロアルキルイミノ基とは、前記定義のシクロアルキル基を構成するＣＨ２の１つが、ＮＨで置換された基を意味する。シクロアルキルイミノカルバモイル基としては、例えば、アゼチジン−２−イル−カルバモイル基、アゼチジン−３−イル−カルバモイル基、ピロリジン−２−イル−カルバモイル基、ピロリジン−３−イル−カルバモイル基、ピペリジン−２−イル−カルバモイル基、ピペリジン−３−イル−カルバモイル基、ピペリジン−４−イル−カルバモイル基、ヘキサメチレンイミン−２−イル−カルバモイル基、ヘキサメチレンイミン−３−イル−カルバモイル基、ヘキサメチレンイミン−４−イル−カルバモイル基、ヘプタメチレンイミン−２−イル−カルバモイル基、ヘプタメチレンイミン−３−イル−カルバモイル基、ヘプタメチレンイミン−４−イル−カルバモイル基、ヘプタメチレンイミン−５−イル−カルバモイル基等を挙げることができる。
「モノ低級アルキルカルバモイル基」としては、１つの前記低級アルキル基で置換されたカルバモイル基であって、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基等を挙げることができる。
「ジ低級アルキルカルバモイル基」としては、２つの同一又は異なる前記低級アルキル基で置換されたカルバモイル基であって、例えば、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基等を挙げることができる。
また、かかるジ低級アルキルカルバモイル基には、カルバモイル基を構成する窒素原子と該窒素原子に結合した同一又は異なる低級アルキル基が一緒になって、形成される５員〜８員の単環やスピロ環や、５員〜８員の単環とベンゼン環若しくはピリジン環とが縮合した双環も含まれ、具体的には、下記の式（ｂ）で表される基等を挙げることができる。
Figure 2005028438
 「ラクタム環」としては、環内に、−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を含む３員〜９員の単環や、かかる環中に、炭素−炭素二重結合を１又は２有するものや、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−を構成する窒素原子以外に、酸素原子若しくは窒素原子を１又は２有するものであってもよい。ラクタム環の結合位置は、結合可能な位置であれば、特に限定されることはない。ここで、Ｒ６は水素原子又は低級アルキル基を示す。かかるラクタム環としては、より具体的には、例えば、下記の式（ｃ）で表される基等が挙げられる。
Figure 2005028438
 これらのうち、β−プロピオラクタム、２−ピロリドン−１−イル、２−ピペリドン−１−イル、２−ピペラドン−１−イル、２−モルホリドン−１−イルが好ましい。
「モノ低級アルキルアミノ基」としては、１つの前記低級アルキル基で置換されたアミノ基であって、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基又はｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等を挙げることができる。
「ジ低級アルキルアミノ基」としては、２つの前記低級アルキル基で置換されたアミノ基であって、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチルエチルアミノ基又はメチルプロピルアミノ基等を挙げることができる。
「モノ低級アルキルアミノカルボニルオキシ基」とは、１つの前記低級アルキル基で置換されたアミノ基がホルミルオキシ基の水素原子と置換して形成されるカルボニルオキシ基であって、例えば、メチルアミノカルボニルオキシ基、エチルアミノカルボニルオキシ基、プロピルアミノカルボニルオキシ基、イソプロピルアミノカルボニルオキシ基等を挙げることができる。
「ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基」としては、２つの同一又は異なる前記低級アルキル基で置換されたアミノ基がカルバモイルオキシ基であって、例えば、ジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基、ジイソプロピルカルバモイルオキシ基、エチルメチルカルバモイルオキシ基等を挙げることができる。
「アルキレン基」とは、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖又は分岐を有するアルキレン基を意味し、アルキレン基としては、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基等が挙げられる。
本発明の新規ピペリジン誘導体は、一般式（Ｉ）
Figure 2005028438
で表されるように、ピペリジン環の４位に所定の窒素含有ヘテロシクロ環が結合され、ピペリジン環の１位に所定の芳香族環が結合されたピペリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を含有するものであれば特に限定されるものではない。
一般式（Ｉ）中、ピペリジン環の４位に結合される窒素含有ヘテロシクロ環基におけるＸ３は、Ｏｓ−（ＣＨ２）ｍを示し、ｓは０又は１を、ｍは（ｍ＋ｓ）が０又は１〜４となる整数を示し、窒素含有ヘテロシクロ環基としては、４員〜８員環基であって、具体的には、１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、１−ヘキサメチレンイミニル基、１−ヘプタメチレンイミニル基、モルホリノ基等を挙げることができ、このうち、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、１−ヘキサメチレンイミニル基が好ましく、特にピペリジノ基が好ましい。
かかる窒素含有ヘテロシクロ環基におけるＲ１及びＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、低級アルコキシ基、又は２若しくは３のフッ素原子で置換されたアセチル基を示し、Ｒ１及びＲ２が示すハロゲン原子、直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、低級アルコキシ基としては、具体的に上記記載の基などを挙げることができ、また、Ｒ１及びＲ２が示す２若しくは３のフッ素原子で置換されたアセチル基としては、パーフルオロアセチル基、ジフルオロアセチル基等を挙げることができる。かかる置換基のうち、Ｒ１及びＲ２は水素原子を示すことが好ましい。
一般式（Ｉ）中、ピペリジン環の１位に結合される芳香族環におけるＸ１及びＸ２は、独立して窒素原子又はＣＨを示すものであるが、後述するようにかかる芳香族環に結合される水素原子又は置換基Ｙにより、好ましい組み合わせが選択される。
一般式（Ｉ）中、ピペリジン環の１位に結合される芳香族環の置換基Ｙは、一般式（ＩＩ）
Figure 2005028438
で表される。一般式（ＩＩ）中、Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキレン基又は単結合を示し、好ましくは単結合又は、メチレン基、エチレン基、プロピレン基等のＣ１〜Ｃ３のアルキレン基を示し、単結合、メチレン基、エチレン基を示すことがより好ましい。
一般式（ＩＩ）中、Ｍは酸素原子又は一般式（ＩＩＩ）
Figure 2005028438
で表される基を示す。一般式（ＩＩＩ）中、Ｒ０は、水素原子又はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を示し、Ｒ０が示すＣ１〜Ｃ４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができ、これらのうちメチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプロピル基が好ましく、特にメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基をより好ましいものとして挙げることができる。
かかる一般式（ＩＩ）におけるｊ、ｋ又はｌは、独立して０又は１を示し、一般式（ＩＩ）によりＹが示す基としては、
−Ｑ１、−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ１（ｎは１〜４の整数を示す。以下同じ。）、
−Ｏ−Ｑ１、−（ＮＲ０）−Ｑ１、−（ＣＨ２）ｎ−（ＮＲ０）−Ｑ１、
−（ＣＯ）−Ｑ１、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ１、−（ＣＯ）−Ｏ−Ｑ１、−（ＣＯ）−（ＮＲ０）−Ｑ１、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｑ１、−（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−（ＮＲ０）−Ｑ１、
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ１、
−Ｏ−Ｏ−Ｑ１、−Ｏ−（ＮＲ０）−Ｑ１、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｑ１、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（ＮＲ０）−Ｑ１、
−Ｏ−（ＣＯ）−Ｑ１、−Ｏ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ１、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｑ１、−Ｏ−（ＣＯ）−（ＮＲ０）−Ｑ１、−Ｏ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｑ１、−Ｏ−（ＣＯ）−（ＣＨ２）ｎ−（ＮＲ０）−Ｑ１、
であるが、このうち、−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ１、−（ＣＯ）−Ｑ１、−（ＣＯ）−Ｏ−Ｑ１、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｑ１、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｑ１、−（ＣＯ）−（ＮＲ０）−Ｑ１、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−（ＮＲ０）−Ｑ１、−Ｏ−Ｑ１、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ１が好ましく、より好ましくは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ１、−（ＣＯ）−Ｏ−Ｑ１、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−Ｏ−Ｑ１、−（ＣＯ）−（ＮＲ０）−Ｑ１、−（ＣＨ２）ｎ−（ＣＯ）−（ＮＲ０）−Ｑ１、−Ｏ−Ｑ１、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｑ１である。
一般式（ＩＩ）中、Ｑ１は、直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、縮合していてもよいＣ３〜Ｃ９シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、又は縮合していてもよい３員〜８員のヘテロ環基を示し、これらの基は未置換又は、置換基として、シアノ基、水酸基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、さらに水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アリール基、又はヘテロアリール基で置換されていてもよい。）、シクロアルキル基、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、さらにハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイル基、シクロアルキルイミノカルバモイル基、ラクタム環、トリフルオロメチル基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アルカノイル基から選ばれる１又は２以上を有していてもよい。
かかるＱ１が示す直鎖若しくは分岐の低級アルキル基としては、直鎖又は分岐を有するＣ１〜Ｃ６のアルキル基を挙げることができ、具体的には上記記載の基などを挙げることができ、これらのうち、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基が好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基がより好ましい。
かかるＱ１が示す直鎖又は分岐の低級アルキル基が有していてもよい置換基としては、前記置換基のうち、シアノ基、水酸基、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、さらにハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイル基、及びトリフルオロメチル基が好ましく、水酸基、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、さらにハロゲン原子で置換されていてもよい。）、及びトリフルオロメチル基がより好ましい。
ここでＱ１が示す直鎖又は分岐の低級アルキル基における置換基の低級アルコキシ基としては、具体的に上記記載の基などを挙げることができ、かかる低級アルコキシ基は、さらにハロゲン原子で置換されていてもよい。ハロゲン原子としては、具体的に上記記載の基などを挙げることができる。また、Ｑ１が示す直鎖又は分岐の低級アルキル基における置換基のジ低級アルキルカルバモイル基や、ジ低級アルキルアミノカルボニルオキシ基、アリール基、ヘテロアリール基としては、具体的に上記記載の基などを挙げることができる。Ｑ１が示す直鎖又は分岐の低級アルキル基において上記の置換基を結合可能な位置に１又は２有していてもよい。
一般式（ＩＩ）中、Ｑ１が示すＣ３〜Ｃ９のシクロアルキル基としては、具体的に上記記載の基などを挙げることができ、これらのうち、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基が好ましく、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基がより好ましい。Ｑ１が示すＣ３〜Ｃ９のシクロアルキル基としては、ベンゼン環と縮合した、例えば、１−ベンゾ［ｂ］シクロプロピル基、１−ベンゾ［ｂ］シクロブチル基、１−ベンゾ［ｂ］シクロペンチル基、１−ベンゾ［ｂ］シクロヘキシル基、１−ベンゾ［ｃ］ヘプチル基、１−ベンゾ［ｃ］シクロオクチル基、１−ベンゾ［ｃ］シクロノニル基等の双環基であってもよい。
かかるＱ１が示すＣ３〜Ｃ９のシクロアルキル基が有していてもよい置換基としては、シアノ基、水酸基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、さらに水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アリール基、ヘテロアリール基で置換されていてもよい。）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、さらにハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、モノ低級アルキルカルボニルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイル基、シクロアルキルイミノカルバモイル基、ラクタム環、トリフルオロメチル基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基及びアルカノイル基が好ましく、このうち水酸基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、さらに水酸基、ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい。）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、さらにハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、モノ低級アルキルカルボニルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、シクロアルキルイミノカルバモイル基、ラクタム環、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基及びアルカノイル基がより好ましい。ここで、Ｑ１が示すＣ３〜Ｃ９のシクロアルキル基の置換基における「低級アルキル基」、「低級アルコキシ基」、「ハロゲン原子」、「モノ低級アルキルカルボニルオキシ基」、「ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基」、「モノ低級アルキルカルバモイル基」、「ジ低級アルキルカルバモイル基」、「シクロアルキルイミノカルバモイル基」、「ラクタム環」、「モノ低級アルキルアミノ基」、「ジ低級アルキルアミノ基」としては、具体的には前記のものと同様の基などを挙げることができる。Ｑ１が示すＣ３〜Ｃ９のシクロアルキル基においてこれらの置換基を結合可能な位置に１又は２有していてもよい。
一般式（ＩＩ）中、Ｑ１が示すフェニル基が有していてもよい置換基としては、前記記載の置換基のうち、シアノ基、水酸基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、さらに水酸基、ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい。）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、さらにハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、モノ低級アルキルカルボニルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイル基、ラクタム環、トリフルオロメチル基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基及びアルカノイル基が好ましく、このうち水酸基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、さらに水酸基、ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい。）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、さらにハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、モノ低級アルキルカルボニルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、シクロアルキルイミノカルバモイル基、ラクタム環、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基及びアルカノイル基がより好ましい。ここで、Ｑ１が示すフェニル基の置換基における「低級アルキル基」、「低級アルコキシ基」、「ハロゲン原子」、「モノ低級アルキルカルボニルオキシ基」、「ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基」、「モノ低級アルキルカルバモイル基」、「ジ低級アルキルカルバモイル基」、「シクロアルキルイミノカルバモイル基」、「ラクタム環」、「モノ低級アルキルアミノ基」、「ジ低級アルキルアミノ基」としては、具体的には前記記載の基などと同様の基などを挙げることができる。Ｑ１が示すフェニル基はこれらの置換基を結合可能な位置に１又は２有していてもよい。
一般式（ＩＩ）中、Ｑ１が示すナフチル基の有していてもよい置換基としては、前記記載の置換基のうち、シアノ基、水酸基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、さらに水酸基、ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい。）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、さらにハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、モノ低級アルキルカルボニルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイル基、ラクタム環、トリフルオロメチル基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基及びアルカノイル基が好ましく、水酸基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、さらに水酸基、ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい。）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、さらにハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、モノ低級アルキルカルボニルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、シクロアルキルイミノカルバモイル基、ラクタム環、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基及びアルカノイル基がより好ましい。ここで、Ｑ１が示すＣ３〜Ｃ９のナフチル基の置換基における「低級アルキル基」、「低級アルコキシ基」、「ハロゲン原子」、「モノ低級アルキルカルボニルオキシ基」、「ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基」、「モノ低級アルキルカルバモイル基」、「ジ低級アルキルカルバモイル基」、「ラクタム環」、「モノ低級アルキルアミノ基」、「ジ低級アルキルアミノ基」としては、具体的には前記のものと同様の基などを挙げることができる。Ｑ１が示すナフチル基はこれらの置換基を結合可能な位置に１又は２有していてもよい。
一般式（ＩＩ）中、Ｑ１が示す縮合していてもよい３員〜８員のヘテロ環基とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１〜３含んだ３員〜８員の環状の化合物であり、かかるヘテロ環基としては、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１〜３有する、５員又は６員のヘテロアリール基としての単環基や、これら単環のヘテロアリール環にベンゼン環若しくはピリジン環とが縮合した双環基や３環基、また、３員〜８員のヘテロシクロ環基としての単環基や、これら単環のヘテロシクロ環にベンゼン環若しくはピリジン環とが縮合した双環基を挙げることができる。かかる５員又は６員のヘテロアリール基としては、上記記載の基と同様の基などを挙げることができ、これらのうち、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基が好ましく、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基がより好ましい。
また、かかるＱ１が示す単環のヘテロアリール環とベンゼン環若しくはピリジン環とが縮合して形成される双環基や３環基として、例えば、２−ベンゾフラニル基、３−ベンゾフラニル基、１−インドリル基、２−インドリル基、３−インドリル基、２−キノリル基、４−キノリル基、８−キノリル基、１−イソキノリル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、２−ベンゾオキサゾリル基、３−ベンゾオキサゾリル基、１−ベンゾイミダゾリル基、２−ベンゾイミダゾリル基、１−フタラジニル基、２−フタラジニル基、キノキサリニル基、２−キナゾリニル基、４−キナゾリニル基、４−（４Ｈ−キノリジニル）基、３−シンノリニル基、４−シンノリニル基、１−ピリドイミダゾリル基、２−イミダゾピリジル基、２−（１，５−ナフチリジニル）基、２−（１，８−ナフチリジニル）基、２−（２，７−ナフチリジニル）基、２−ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ピリドオキサゾリル基、ピリドチアゾリル基、ピリドイソチアゾリル基、ベンゾチエニル基等の双環基や、２−ベンゾ［ｇ］キノリル基、２−ピリド［ｇ］キノリル基、２−ベンゾ［ｇ］キナゾリニル基、２−ピリド［ｇ］キナゾリニル基、３−ベンゾ［ｇ］シンノリル基、３−ピリド［ｇ］シンノリル基、２−ベンゾ［ｇ］キノキサリル基、２−ピリド［ｇ］キノキサリル基等の３環基が挙げられ、これらのうち、ベンズフラニル基、インドリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、イミダゾピリジニル基が好ましく、キノリニル基、イソキノリニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、イミダゾピリジニル基がより好ましい。
また、かかるＱ１が示す３員〜８員のヘテロシクロ環としては、上記記載のものと同様の基などを挙げることができ、これらのうち、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジニル基、ピペリジル基、ホモピペリジニル基、モルホリニル基、ホモモルホニリル基が好ましく、オキセタニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基、ホモピペリジニル基がより好ましい。
また、かかるＱ１が示す単環の３員〜８員のヘテロシクロ環とベンゼン環若しくはピリジン環とが縮合した双環基としては、例えば、１−ベンゾ［ｂ］アゼチジニル基、２−ベンゾ［ｃ］アゼチジニル基、１−ベンゾ［ｂ］ピロリジニル基、２−ベンゾ［ｄ］ピロリジニル基、３−ベンゾ［ｄ］ピロリジニル基、１−ベンゾ［ｂ］ピペリジノ基、２−ベンゾ［ｅ］ピペリジル基、３−ベンゾ［ｅ］ピペリジル基、４−ベンゾ［ｂ］ピペリジル基、１−ベンゾ［ｃ］ヘキサメチレンイミニル基、２−ベンゾ［ｄ］ヘキサメチレンイミニル基、３−ベンゾ［ｅ］ヘキサメチレンイミニル基、４−ベンゾ［ｆ］ヘキサメチレンイミニル基、１−ベンゾ［ｅ］ヘプタメチレンイミニル基、２−ベンゾ［ｅ］ヘプタメチレンイミニル基、３−ベンゾ［ｃ］ヘプタメチレンイミニル基、４−ベンゾ［ｃ］ヘプタメチレンイミニル基、１−ベンゾ［ｄ］ピラゾリジニル基、３−ベンゾ［ｄ］ピラゾリジニル基、４−ベンゾ［ｄ］ピラゾリジニル基、１−ベンゾ［ｂ］ピペラジニル基、２−ベンゾ［ｂ］ピペラジニル基、１−ベンゾ［ｂ］ホモピペラジニル基、２−ベンゾ［ｅ］ホモピペラジニル基、５−ベンゾ［ｆ］ホモピペラジニル基、６−ベンゾ［ｂ］ホモピペラジニル基、２−ピリド［ｂ］テトラヒドロフラニル基、３−ピリド［ｂ］テトラヒドロフラニル基、２−ピリド［ｂ］テトラヒドロピラニル基、３−ピリド［ｄ］テトラヒドロピラニル基、４−ピリド［ｂ］テトラヒドロピラニル基、２−ピリド［ｅ］モルホリニル基、３−ピリド［ｅ］モルホリニル基、ピリド［ｂ］モルホリノ基、２−ベンゾ［ｄ］チアゾリジニル基、３−ベンゾ［ｄ］チアゾリジノ基等の双環基を挙げることができる。
また、上記Ｑ１が示す縮合していてもよい３員〜８員のヘテロ環基の有していてもよい置換基としては、前記記載の置換基のうち、シアノ基、水酸基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、さらに水酸基、ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい。）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、さらにハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、モノ低級アルキルカルボニルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイル基、ラクタム環、トリフルオロメチル基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基及びアルカノイル基が好ましく、水酸基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、さらに水酸基、ハロゲン原子又はアミノ基で置換されていてもよい。）、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、さらにハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、モノ低級アルキルカルボニルオキシ基、ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、シクロアルキルイミノカルバモイル基、ラクタム環、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基及びアルカノイル基がより好ましい。ここで、Ｑ１が示す３員〜８員のヘテロ環基における「低級アルキル基」、「低級アルコキシ基」、「ハロゲン原子」、「モノ低級アルキルカルボニルオキシ基」、「ジ低級アルキルカルバモイルオキシ基」、「モノ低級アルキルカルバモイル基」、「ジ低級アルキルカルバモイル基」、「ラクタム環」、「モノ低級アルキルアミノ基」、「ジ低級アルキルアミノ基」としては、具体的には前記のものと同様の基などを挙げることができる。Ｑ１が示す３員〜８員のヘテロ環基や、これらとベンゼン環若しくはピリジン環とが縮合した双環基又は３環基は、上記置換基を結合可能な位置に１又は２有していてもよい。
更に、一般式（ＩＩ）で表されるＹとしては、以下に示す（１）、（２）が好ましい。
（１）の場合
一般式（ＩＩ）で表されるＹが、一般式（ＩＶ）
Figure 2005028438
で表される基であることが好ましく、一般式（ＩＶ）で表されるＹは、以下の４態様であることが好ましい。
第１の態様としては、一般式（ＩＶ）中、Ｒ３が水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ４が、一般式（Ｖ）
Figure 2005028438
（式中、Ｒ５は、水素原子、低級アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、アラルキル基又はヘテロアリール基を示し、ｎは、０又は１〜４のいずれかの整数を示す。）で表される基を示す場合である。一般式（ＩＶ）中、Ｒ３が示す低級アルキル基としては、具体的に、メチル基、エチル基等を挙げることができ、Ｒ３が示す基としては、メチル基、水素原子、エチル基の順に好ましい。Ｒ４を示す一般式（Ｖ）におけるＲ５が示す低級アルキル基としては、メチル基、エチル基等を挙げることができ、アラルキル基としては、具体的に上記記載のものと同様の基などを挙げることができ、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基としては、上記記載のＣ３〜Ｃ９のシクロアルキル基において例示のシクロノニル基以外のものと同様の基などを挙げることができ、ヘテロアリール基としては、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を有する５員又は６員のヘテロアリール基の単環基であって、上記記載のヘテロアリール基と同様のものなどを挙げることができる。
第２の態様としては、一般式（ＩＶ）中、Ｒ３が水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ４が、一般式（ＶＩ）
−（ＣＨ２）ｑ−Ａ （ＶＩ）
で表される基（式中、Ａは、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ４〜Ｃ７のシクロアルキル基とアリール基の縮合双環基、又はＣ４〜Ｃ７のシクロアルキル基とヘテロアリール基の縮合双環基を示し、ｑは、０又は１〜３のいずれかの整数を示す。）を示す場合である。一般式（ＩＶ）中、Ｒ３が示す低級アルキル基としては、具体的に、メチル基、エチル基等を挙げることができ、Ｒ３を示す一般式（ＶＩ）におけるＡが示す、アリール基やヘテロアリール基としては具体的に上記記載のものと同様の基などを挙げることができ、Ｃ４〜Ｃ７のシクロアルキル基としては、具体的に、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などを挙げることができる。
第３の態様としては、一般式（ＩＶ）中、Ｒ３及びＲ４が互いに結合する窒素原子と一体となった窒素含有ヘテロシクロ環基を示す場合である。かかる窒素含有ヘテロシクロ環基としては、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ホモピペリジニル基、若しくはヘプタメチレンイミニル基等の単環基を挙げることができる。
第４の態様としては、第３の態様に示す窒素含有ヘテロシクロ環基と、フェニル基若しくはピリジル基とが縮合した双環である場合である。かかる双環基としては、上記記載のヘテロシクロ環基と同様の基などを挙げることができる。
一般式（ＩＩ）中で表されるＹが上記４つの態様の場合、Ｙが結合する一般式（Ｉ）における芳香族環としては、Ｘ１及びＸ２が、同時にＣＨを示すフェニル基、又はいずれか一方が窒素原子を示すピリジン環であることが好ましい。
（２）の場合
一般式（ＩＩ）で表されるＹが、未置換、又は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選択される１又は２の置換基を環内に有し、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１〜３有するアリール基又は５員若しくは６員のヘテロアリール基であることが好ましい。かかるアリール基又は５員若しくは６員のヘテロアリール基としては、一般式（Ｖ）におけるＲ５や、一般式（ＶＩ）におけるＡが示すアリール基又は５員若しくは６員のヘテロアリール基と同様の基などを挙げることができる。更に、かかるアリール基又は５員若しくは６員のヘテロアリール基の環内における置換基としては、メチル基、エチル基等の低級アルキル基や、メトキシ基、エトキシ基等の低級アルコキシ基や、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子や、水酸基などを挙げることができる。一般式（ＩＩ）で表されるＹが、未置換若しくは上記置換基を有するアリール基やヘテロアリール基の場合、Ｙが結合する一般式（Ｉ）におけるピペリジン環の１位に結合する芳香族環は、Ｘ１及びＸ２が、同時に窒素原子を示すピリミジン環であることが好ましい。
かかる一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体としては、具体的に、表１〜表５に記載する化合物等を例示することができる。
Figure 2005028438
Figure 2005028438
Figure 2005028438
Figure 2005028438
Figure 2005028438
Figure 2005028438
更に、これらのピペリジン誘導体のうち、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１）、
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（２）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（３）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（４）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（５）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロヘキシルメチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（６）、
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（７）、
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（８）、
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（９）、
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１０）、
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１１）、
２−｛４−（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１２）、
１−｛４−（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１３）、
１−｛４−（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル−４−フェニルピペラジン（１４）、
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１５）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（チオフェン−２−イル）メチル−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１６）、
Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１７）、
１−｛４−（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン（１８）、
１−｛４−（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイルピペリジン（１９）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（２０）が好ましい。
更に、本発明のピペリジン誘導体として、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（２１）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（２２）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（２３）、
２−［（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（４−シアノフェニル）ピリミジン（２４）、
２−［（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（３−ピリジル）ピリミジン（２５）、
２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン（２６）、
２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（３，５−ジクロロフェニル）ピリミジン（２７）、
２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（２−ナフチル）ピリミジン（２８）、
２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピリミジン（２９）、
１−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−４−（３−ピリジル）ベンゼン（３０）、
１−（ピペリジン−１−イルメチル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゼン（３１）等が好ましい。
かかる一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の薬学的に許容される塩としては、特に限定されるものではなく、例えば、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩や、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩や、メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩や、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩や、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩や、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸などの酸付加塩を挙げることができ、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩や、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩や、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基等の塩基付加塩を挙げることができる。更に、本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体は、これらのエステルであってもよく、また、遊離化合物又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルの任意の水和物又は溶媒和物としての存在であってもよい。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法について説明する。一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体は、公知の反応手段や、公知方法に従って、通常の液相における合成法のみならず、近年発達の目覚ましい例えばコンビナトリアル合成法やパラレル合成法等の固相を用いた方法によっても製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法を、以下に説明する。
［製造方法１］
一般式（Ｉａ）
Figure 2005028438
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２は、上記一般式（Ｉ）におけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２とそれぞれ同義の基を示し、Ｌ１は脱離基を示す。］で表される化合物と、一般式（ＩＩａ）
Ｍｅｔ−Ｙ１ｐ （ＩＩａ）
［式中、Ｍｅｔは金属原子含有原子団を示し、Ｙ１ｐは、上記一般式（ＩＩ）
Figure 2005028438
で表されるＹと同義の基、又はそれらの置換基に含まれるアミノ基、水酸基、カルボキシル基等において保護基を有する基を示す。］で表される化合物とを触媒存在下、反応させ、一般式（Ｉｂ）
Figure 2005028438
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２は、一般式（Ｉａ）におけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２とそれぞれ同じ基を示し、Ｙ１ｐは、一般式（ＩＩａ）におけるＹ１ｐと同じ基を示す。］で表される化合物とし、必要に応じてＹ１ｐにおける官能基の保護基の除去又は変換（アミン残基のアシル化、カルボン酸残基のアミド化、アルコール残基のアルキル化等）を行なうことにより、一般式（Ｉ−１）
Figure 2005028438
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２は、一般式（Ｉｂ）におけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２とそれぞれ同じ基を示し、Ｙは一般式（Ｉｂ）におけるＹ１ｐにおいて官能基の保護基を除去又は変換した基を示す。］で表される化合物を製造することができる。
上記一般式（ＩＩａ）におけるＭｅｔで表される金属原子含有原子団は、クロスカップリング反応に一般的に用いられる有機金属原子団が好ましく、かかる金属原子含有原子団に含有される金属原子としては、例えばリチウム、ホウ素、珪素、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、錫等、より好ましくはホウ素、亜鉛、錫等が挙げられ、これらの金属原子含有原子団の具体的な形態としては、例えばホウ素についてはホウ酸又はホウ酸エステル等、亜鉛については塩化亜鉛、臭化亜鉛又はヨウ化亜鉛等、錫についてはトリ低級アルキル錫等を挙げることができる。一般式（ＩＩａ）におけるＹの保護基を含むＹ１ｐについては後述する。
上記一般式（Ｉａ）で表される化合物と一般式（ＩＩａ）で表される化合物から、一般式（Ｉｂ）で表される化合物を製造する反応は、通常、化合物（Ｉａ）の１モルに対して、化合物（ＩＩａ）を０．５モルないし５モル、好ましくは０．７モルないし３モル用いて行われる。反応に用いられる触媒としては、例えば、銅、ニッケル、パラジウム等のクロスカップリング反応で一般的に用いられる遷移金属が挙げられ、より具体的には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）アセテート、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド等が好ましい。反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば水、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒等が好適である。反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは２０℃ないし２００℃である。反応時間は、通常、３０分間ないし７日間、好ましくは３時間ないし２日間である。
また上記一般式（Ｉａ）で表される化合物と一般式（ＩＩａ）で表される化合物との反応は、塩基の存在下で行うことが好ましく、当該塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の有機塩基が挙げられる。当該塩基の使用量としては、通常、一般式（Ｉａ）で表される化合物１モルに対して、当該塩基を０．５モルないし５モル、好ましくは０．７モルないし３モル用いて行われる。
上記一般式（Ｉａ）で表される化合物と一般式（ＩＩａ）で表される化合物との反応において、一般式（Ｉａ）で表される化合物や、一般式（ＩＩａ）におけるＹ１ｐにおいて、反応に関与させないアミノ基、イミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基、カルボニル基等について保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。かかるアミノ基若しくはイミノ基の保護基としては、その機能を有するものであればいずれのものであってもよく、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基や；ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基や；ベンゾイル基、フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基や；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基や；ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基や；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基や；テトラヒドロピラニル基や；トリメチルシリルエトキシメチル基や；メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基や；ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基などが挙げられ、特にアセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、メチルスルホニル基等が好ましい。
一般式（Ｉａ）で表される化合物や、一般式（ＩＩａ）におけるＹ１ｐにおいて、反応に関与させない水酸基の保護基としては、その機能を有するものであればいずれのものであってもよく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基や；トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基や；メトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基や；テトラヒドロピラニル基や；トリメチルシリルエトキシメチル基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基や；ホルミル基、アセチル基等のアシル基などが挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
一般式（Ｉａ）で表される化合物や、一般式（ＩＩａ）におけるＹ１ｐにおいて、反応に関与させないカルボキシル基の保護基としては、その機能を有するものであればいずれのものであってもよく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基や；２，２，２−トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基や；２−プロペニル基等の低級アルケニル基や；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基などが挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が好ましい。
一般式（Ｉａ）で表される化合物や、一般式（ＩＩａ）におけるＹ１ｐにおいて、反応に関与させないオキソ基又はカルボニル基の保護基としては、その機能を有するものであればいずれのものであってもよく、例えばエチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
このようにして得られた一般式（Ｉｂ）で表される化合物を常法に従って精製し、又は精製することなく、式中、Ｙ１ｐに保護されたアミノ基、水酸基、カルボキシル基、オキソ基及びカルボニル基等を有する場合、かかる保護基の除去又は変換を行うことにより、一般式（Ｉ−１）で表される化合物を製造することができる。かかる保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物（Ｉ−１）の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、酸又は塩基を用いる加溶媒分解、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法や、水素化金属錯体等を用いる化学的還元、又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行うことができる。
［製造方法２］
一般式（Ｉｃ）
Figure 2005028438
［式中、Ｘ１及びＸ２は上記一般式（Ｉ）におけるＸ１及びＸ２とそれぞれ同義の基を示し、Ｙ１ｐは上記一般式（ＩＩ）で表されるＹと同義の基、又はそれらの置換基に含まれるアミノ基、水酸基、カルボキシル基等の保護基を有する基を示し、Ｌ２は脱離基を示す。］で表される化合物と、一般式（Ｉｄ）
Figure 2005028438
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸ３は上記一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２及びＸ３とそれぞれ同義の基を示す。］で表される化合物とを塩基性条件下又は触媒存在下で反応させ、一般式（Ｉｅ）
Figure 2005028438
［式中、Ｘ１、Ｘ２及びＹ１ｐは一般式（Ｉｃ）におけるＸ１、Ｘ２及びＹ１ｐとそれぞれ同じ基を示し、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２は一般式（Ｉｄ）におけるＸ３、Ｒ１及びＲ２とそれぞれ同じ基を示す。］で表される化合物とし、必要に応じてＹ１ｐにおける官能基の保護基の除去又は変換（アミン残基のアシル化、カルボン酸残基のアミド化、アルコール残基のアルキル化等）を行なうことにより、一般式（Ｉ−２）
Figure 2005028438
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２は、一般式（Ｉｅ）におけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２とそれぞれ同じ基を示し、Ｙは一般式（Ｉｅ）におけるＹ１ｐにおいて官能基の保護基を除去又は変換した基を示す。］で表される化合物を製造することができる。
それぞれの化合物やＹ１ｐにおいて反応に関与させない官能基に対しての保護基の導入や、反応後のかかる保護基の除去又は変換や、反応終了後の処理等は、上述の製造方法１に記載した方法に準じた方法により行うことができる。
［製造方法３］
一般式（Ｉｆ）
Figure 2005028438
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１、及びＲ２は上記一般式（Ｉ）におけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２とそれぞれ同義の基を示し、Ｍｅｔは金属原子含有原子団を示す。］で表される化合物と、一般式（ＩＩｂ）
Ｙ１Ｐ−Ｌ２ （ＩＩｂ）
［式中、Ｙ１ｐは、上記一般式（ＩＩ）で示されるＹと同義の基、又はそれらの置換基に含まれるアミノ基、水酸基、カルボキシル基等の保護基を有する基を示し、Ｌ２は一般的な脱離基を示す。］で表される化合物とを触媒存在下、反応させ、一般式（Ｉｇ）
Figure 2005028438
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２は一般式（Ｉｆ）におけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２とそれぞれ同じ基を示し、Ｙ１ｐは一般式（ＩＩｂ）におけるＹ１ｐと同じ基を示す。］で表される化合物とし、必要に応じてＹ１ｐにおける官能基の保護基の除去又は変換（アミン残基のアシル化、カルボン酸残基のアミド化、アルコール残基のアルキル化等）を行なうことにより、一般式（Ｉ−３）
Figure 2005028438
［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２は、一般式（Ｉｇ）におけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２とそれぞれ同じ基を示し、Ｙは、一般式（Ｉｇ）におけるＹ１ｐにおいて官能基の保護基を除去又は変換した基を示す。］で表される化合物を製造することができる。
上記各製造方法において使用する出発物質である一般式（Ｉａ）、一般式（ＩＩａ）で表される化合物や、一般式（Ｉｃ）、一般式（Ｉｄ）で表される化合物や、一般式（ＩＩｂ）で表される化合物は、公知の方法若しくはそれに準じる方法、又は実施例・参考例に記載する方法等を必要に応じ適宜組み合わせることにより得ることができる。
また、上記製造方法において使用する出発物質である一般式（Ｉｆ）で表される化合物は、
１）一般式（Ｉａ）で表される化合物と低級アルキル金属との反応
２）一般式（Ｉａ）で表される化合物と低級アルキル金属と反応した後、金属ハラ イド若しくはエステルとの反応
３）一般式（Ｉａ）で表される化合物と触媒存在下、例えば、ビス（トリ低級アル キルスズ）若しくは、ビス（ボロン酸エステル）との反応
により得ることができる。
また、上記製造方法において、生成される一般式（Ｉｂ）、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉｅ）、一般式（Ｉ−２）、一般式（Ｉｇ）又は一般式（Ｉ−３）で表される化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。かかる手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示することができる。
一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の薬学的に許容できる塩の製造方法は、上記方法等によって得られたピペリジン誘導体に酸、塩基を付加する方法を挙げることができる。ピペリジン誘導体の酸付加塩を製造するには、例えば、ピペリジン誘導体に塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等のハロゲン化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸、燐酸、炭酸等の無機酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の低級アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のアリ−ルスルホン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、シュ酸、マレイン酸等の有機酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸等の有機酸を添加することができる。また、ピペリジン誘導体の酸付加塩を製造するには、例えば、ピペリジン誘導体にナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基を添加することにより製造することができる。
また、一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体のエステルも、常法により製造することができ、逆に、一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の薬学的に許容され得る塩又はエステルの変換により、遊離のピペリジン誘導体とすることも常法に従って行うことができる。
一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、ヒスタミンＨ３受容体発現細胞へのＮα−ｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔａｍｉｎｅ（ヒスタミンアナログ）の結合を著しく阻害し、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして有効に作用する。また、Ｒ−α−ｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔａｍｉｎｅ（選択的アゴニスト）のｉｎ ｖｉｔｒｏでの作用を著しく阻害する。
本発明のヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするものであれば、特に制限されるものではなく、投与方法も経口又は非経口的いずれであってもよく、投与に適する形態に製剤化して適用することができる。かかるヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストは、例えば肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患や、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患や、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、アルツハイマー氏病、パーキンソン病、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、てんかん、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患に効能を有する。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ薬剤学的に許容される添加剤を加え各種製剤化して投与することができる。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、適用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。これらの製剤中、一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を全薬剤１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３〜１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与することができるが、この範囲に限定されることはなく、通常の内科医、獣医又は臨床医が病状進行を阻止し、抑制し又は停止させるに必要と判断する効果的薬物量を投与することができる。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩は、代謝障害及び／又は摂食障害、循環器系障害、中枢及び末梢神経系障害に対して治療上有効な１種又は２種以上の他剤と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、処置期間中、同時、別々の異なる時又は時間をおいて順次に、分割された又は単一の製剤で投与することができる。かかる成分として、例えば高血圧、肥満に関連する高血圧、高血圧関連疾病、心臓肥大、左心室肥大、代謝性疾患、肥満、肥満関連疾病等に有効な薬剤を挙げることができ、いわゆるコンビネーション療法の併用用薬剤として併用することができる。
かかるコンビネーション療法の併用用薬剤は、本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩とその１種又は２種以上を同時に投与する場合、単一の投与形態である医薬組成物であってもよく、同時に、別々に、又は順次に投与する場合、異なった包装であってもよい。併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と併用用薬剤とを適宜組み合わせて適用することができる。併用用薬剤との投与形態としては、例えば、１）本発明の化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物、併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
かかる併用用薬剤に適用できる糖尿病治療薬としては、例えば１）グリダゾン類（ｇｌｉｔａｚｏｎｅｓ）［例えばシグリダゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ダルグリダゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリダゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、イサグリダゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）等］、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリダゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、ＬＹ−３００５１２等のＰＰＡＲγアゴニスト；２）メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）等のビグアナイド剤；３）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤；４）アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリペンジド（ｇｌｉｐｅｎｔｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリソラミド（ｇｌｉｓｏｌａｍｉｄｅ）、トラザミド、トルブタミド等のスルホニルウレア；５）レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）等のメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）類；６）アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、プラジミシン−Ｑ（ｐｒａｄｉｍｉｃｉｎ−Ｑ）、サルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ）、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６７３、ＭＤＬ−７３，９４５、ＭＯＲ１４等のα−グルコシドヒドロキシラーゼ阻害薬；７）テンダミスタット（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔ）、トレスタチン（ｔｒｅｓｔａｔｉｎ）、Ａｌ３６８８等のα−アミラーゼ阻害剤；８）リノグリリド（ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ）、Ａ−４１６６等のインスリン分泌促進剤；９）クロモキシル（ｃｌｏｍｏｘｉｒ）、エトモキシル（ｅｔｏｍｏｘｉｒ）等の脂肪酸酸化抑制剤；１０）ミダグリゾール（ｍｉｄａｇｌｉｚｏｌｅ）、イサグリドール（ｉｓａｇｌｉｄｏｌｅ）、デリグリドール（ｄｅｒｉｇｌｉｄｏｌｅ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、エラロキサン（ｅａｒｏｘａｎ）、フルパロキサン（ｆｌｕｐａｒｏｘａｎ）等のＡ２アンタゴニスト；１１）ビオタ（ｂｉｏｔａ）、ＬＰ−１００、ノバラピド、ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｔｅｍｉｒ、ｉｎｓｕｌｉｎ ｌｉｓｐｒｏ、ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌａｒｇｉｎｅ、インスリン亜鉛、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−インスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）、ＧＬＰ１アミド（７−３６）等のインスリン又はインスリンミメティックス；１２）ＪＴ−５０１、ファルグリタゾール（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）等の非チアゾリジンジオン；１３）ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０及びＳＢ２１９９９４等のＰＰＡＲα／γ双アゴニスト等が挙げられる。
また、上記併用用薬剤に適用できる高脂血症治療薬としては、例えば、１）コレステリルアミン、コレセヴェレム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌｅｍ）、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、交差デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ登録商標、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ登録商標、Ｑｕｅｓｔｒａｎ登録商標等の胆汁酸吸収促進剤；２）アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、ＺＤ−４５２２等のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬；３）ＨＭＧ−ＣｏＡ合成阻害剤；４）スナトールエステル、β−シトステロール、ステロールグルコシド、エゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）等のコレステロール吸収阻害剤；５）アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシミベ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）、ＫＹ−５０５、ＳＭＰ−７０９等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素阻害剤；６）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）、ＣＰ５３２６３２、ＢＡＹ−６３−２１４９、ＳＣ−５９１、ＳＣ−７９５等のＣＥＴＰ阻害剤；７）スクワレン合成阻害剤、８）プロブコール等の抗酸化剤、９）ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ジェンカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）、ジェンフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、ＧＷ−７６４７、ＢＭ−１７０７４４、ＬＹ−５１８６７４、フィブリック酸誘導体（例えばＡｔｒｏｍｉｄ登録商標、Ｌｏｐｉｄ登録商標、Ｔｒｉｃｏｒ登録商標等）等のＰＰＡＲαアゴニスト；１０）ＧＷ−４０６４、ＳＲ−１０３９１２等のＦＸＲレセプターアンタゴニスト；１１）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７、ＸＴＣＯ−１７９６２８等のＬＸＲレセプターアゴニスト；１２）ナイアシン等のリポプロテイン合成阻害剤；１３）レニン−アンジオテンシン系阻害剤；１４）ミクロゾーム性トリグリセリド輸送阻害剤；１５）ＢＡＲＡ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ−４３５、ＡＺＤ７７０６等の胆汁酸再吸収阻害剤；１６）ＧＷ５０１５１６、ＧＷ５９０７３５等のＰＰＡＲδアゴニスト；１７）トリグリセリド合成阻害剤；１８）ＬＡＢ６８７、ＣＰ３４６０８６等のＭＴＴＰ阻害剤；１９）低密度リポプロテイン；２０）スクワレンエポキシダーゼ阻害剤；２１）血小板凝集阻害剤；２２）ＭＫ−５９１等の５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク阻害剤；等が挙げられる。
また、上記併用用薬剤に適用できる高血圧治療薬としては、例えば１）クロロチアリドン、クロロチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルオロチアジド、インダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド等のチアジド系；ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、エサクリニック酸（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ ａｃｉｄ）、フロセミド、トルセミド等のループ系、アミロリド、トリアムテレン等のナトリウム系、スピロノラクトン、エピレノン等のアルドステロンアンタゴニスト系等の利尿剤；２）アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、アテノロール、ベタゾロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、ベバントロール（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、ボピンドロール（ｂｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）、カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、インデノロール（ｉｎｄｅｎｏｌｏｌ）、メタプロロール（ｍｅｔａｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、タータトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、チリソロール（ｔｉｌｉｓｏｌｏｌ）、チモロール等のβ−アドレナリンブロッカー；３）アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベニジピン（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）、シナルジピン（ｃｉｎａｌｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、エホニジピン（ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、レミルジピン（ｌｅｍｉｌｄｉｐｉｎｅ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ジフェニピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニルヴァジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、ニモデピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、シソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、ニトレジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、プラニジピン（ｐｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）等のカルシウムチャンネルブロッカー；４）ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、エナラプリル、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、キナプリラット（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、ペリンドロプリル（ｐｅｒｉｎｄｒｏｐｒｉ）、カニプリル（ｑｕａｎｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テノカプリル（ｔｅｎｏｃａｐｒｉｌ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）等のアンジオテンシン変換酵素阻害薬；５）オマパトリラット（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、カドキサトリル（ｃａｄｏｘａｔｒｉｌ）、エカドトリル、フォシドトリル（ｆｏｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サンパトリラット（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等の中性エンドペプチダーゼ阻害剤；６）テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ａ３０８１６５、ＹＭ６２８９９等のエンドセリンアンタゴニスト；７）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、ニコチニルアルコール等の血管拡張剤；８）カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン（ｐｒａｔｏｓａｒｔａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、バルサルタン、ＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、ＲＮＨ６２７０等のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬；９）ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール等のα／βアドレナリンブロッカー；１０）テラゾシン、ウラピジル（ｕｒａｐｉｄｉｌ）、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４、ＸＥＮ０１０等のα１ブロッカー；１１）ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、チアメニジン（ｔｉａｍｅｎｉｄｉｎｅ）、モキソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、リレメニジン（ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ）、グアノベン（ｇｕａｎｏｂｅｎｚ）等のα２アゴニスト；１２）アルドステロン阻害剤等が挙げられる。
また、上記併用用薬剤に適用できる抗肥満薬としては、例えば１）パロセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、イミプラミン等の５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤；２）ＧＷ３２０６５９、デシプラミン、タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）、ノミフェンシン等のノルエピネフリントランスポーター阻害剤；３）リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＢＡＹ−６５−２５２０（バイエル）、ＳＬＶ−３１９（ソルベイ）、その他ＵＳＰ５，５３２，２３７、ＵＳＰ４，９７３，５８７、ＵＳＰ５，０１３，８３７、ＵＳＰ５，０８１，１２２、ＵＳＰ５，１１２，８２０、ＵＳＰ５，２９２，７３６、ＵＳＰ５，６２４，９４１、ＵＳＰ６，０２８，０８４、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７及びＥＰ−６５８５４６に開示化合物等のカンナビノイド１受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；４）ＷＯ０１／８７３５５、ＷＯ０２／０８２５０等に開示化合物等のグレリンアンタゴニスト；５）チオペラミド、３−（１Ｈイミダゾール−４−イル）プロピル Ｎ−（ペンテニル）カーボネート、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、ヨードフェンプロピット、イモプロキシフェン、ＧＴ２３９５、Ａ３３１４４０、ＷＯ０２／１５９０５に開示化合物、Ｏ−［３−（１Ｈ−イミダゾ−４−イル）プロパノール］カーバメート、ピペラジン含有Ｈ３受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカーバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、プロキシフェン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４３：３３３５−４３（２０００））等のヒスタミン（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト；６）Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、その他ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７及び特開２００１−２２６２６９号に開示の化合物等のＭＣＨ−１Ｒアンタゴニスト；７）ＭＣＨ−２Ｒアゴニスト／アンタゴニスト；８）３−クロロ−５−（１−（６−［２−（５−エチル−４−メチル−チアゾール−２−イル）−エチル］−４−モルホリニル−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−エチル）フェニル］カルバミン酸イソプロピルエステル、ＢＩＢＰ３２２６、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９、その他ＵＳＰ６００１８３６、ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示化合物等のＮＰＹ１アンタゴニスト；９）１５２８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５，２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、Ｈ４０９／２２、その他ＵＳＰ６，１４０，３５４、ＵＳＰ６，１９１，１６０、ＵＳＰ６，２５８，８３７、ＵＳＰ６，３１３，２９８、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ３４０，６８３、ＵＳＰ６，３２６，３７５、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３３５，３４５、ＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０、ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０９４７８９及びＮｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示の化合物等のＮＰＹ５アンタゴニスト；１０）ヒト組換えレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）、組換えメチオニルレプチン（アムゲン）等のレプチン；１１）ＵＳＰ５，５５２，５２４、ＵＳＰ５，５５２，５２３、ＵＳＰ５，５５２，５２２、ＵＳＰ５，５２１，２８３、ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９及びＷＯ９６／２３５２０に開示化合物等のレプチン誘導体；１２）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ登録商標）、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ＷＯ００／２１５０９の開示化合物等のオピオイドアンタゴニスト；１３）ＳＢ−３３４８６７Ａ、その他ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８及びＷＯ０３／０２３５６１に開示化合物等のオーレキシンンタゴニスト；１４）ボンベシン受容体サブタイプ３アゴニスト；１５）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ−１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＳＲ−１４６１３１、その他ＵＳＰ−５７３９１０６に開示化合物等のコレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）アゴニスト；１６）ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンダイド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー）等のＣＮＴＦ（ｃｉｌｉａｒｙ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒｓ）；１７）ａｘｏｋｉｎｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、その他ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、ＷＯ９９／４３８１３に開示の化合物等のＣＮＴＦ誘導体；１８）ＮＮ７０３、ヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９、Ｌ−１６３，２５５、ＵＳＰ６３５８９５１、アメリカ特許庁出願番号２００２／０４９１９６、同２００２／０２２６３７、ＷＯ０１／５６５９２、ＷＯ０２／３２８８８に開示の化合物等の成長ホルモン分泌受容体アゴニスト；１９）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、ＹＭ３４８、その他ＵＳＰ３，９１４，２５０、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６及びＷＯ０２／４０４５７に開示の化合物等のセロトニンレセプター２Ｃアゴニスト；２０）メラノコルチン３受容体アゴニスト；２１）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、その他ＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９及びＷＯ０３／００９８４７に開示の化合物等のメラノコルチン４受容体アゴニスト；２２）シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ登録商標／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ登録商標）及びその塩、その他ＵＳＰ４，７４６，６８０、ＵＳＰ４，８０６，５７０、ＵＳＰ５，４３６，２７２、アメリカ特許庁出願番号２００２／０００６９６４、ＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１に開示の誘導体等のモノアミン再吸収阻害剤；２３）デキシフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルオレチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、その他ＵＳＰ６，３６５，６３３、ＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示のセロトニン再取り込み阻害剤；２４）グルカゴン様ペプチド１（ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ ｐｅｐｔｉｄｅ１）アゴニスト；２５）トピラメート（Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）（Ｔｏｐｉｍａｘ登録商標）；２６）フィトファーム化合物５７（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）（例えば、ＣＰ６４４，６７３）；２７）アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ２（ＡＣＣ２）阻害剤；２８）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本製薬／武田薬品）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｗ４２７３５３、トレカドリン（Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ）、ＺｅｎｅｃａＤ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、その他ＵＳＰ５７０５５１５、ＵＳＰ５４５１６７７、ＷＯ０１／７４７８２及びＷＯ０２／３２８９７、に開示化合物等のβアドレナリンレセプター３アゴニスト；２９）ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１阻害剤；３０）ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤；３１）カルレニン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）、Ｃ７５等の脂肪酸合成阻害剤；３２）テオフィリン、ペントキシフィレン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、アミリノン（ａｍｒｉｎｏｎｅ）、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）、シルスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）、ロピプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、及びシロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）等のホスホジエステラーゼ阻害剤；３２）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、その他ＷＯ０２／１５８４５、特開２０００−２５６１９０に開示の化合物等のサイロイドホルモンβアゴニスト；３３）フィタニン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイック酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ ａｃｉｄ）、その他ＷＯ９９／００１２３に開示の化合物等のフィタニック酸（ｐｈｙｔａｎｉｃ ａｃｉｄ）；３４）オレオイルエストロン、その他ｄｅｌ Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示の化合物等のアシルエストロゲン；３５）グルココルチコイドアンタゴニスト；３６）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、その他ＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２に開示化合物等の１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤；３７）ステアリルｃｏＡ脱飽和剤１阻害剤（ｓｔｅａｒｏｙｌ−ＣｏＡ ｄｅｓａｔｕｒａｓｅ−１）；３８）イソロイシンチアゾリジド（ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｅ）、バリンピロリジド（ｖａｌｉｎｅ ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｄｅ）、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、その他ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０及びＷＯ０３／０００１８１に開示の化合物等のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤；３９）テトラヒドロリプタチン（ｏｒｌｉｓｔａｔ／Ｘｅｎｉｃａｌ登録商標）、ＴｒｉｔｏｎＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン（ｔｅａ ｓａｐｏｎｉｎ）、ジエチルウンベリフェリルホスフェート（ｄｉｅｔｈｙｌｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン（ｖａｌｉｌａｃｔｏｎｅ）、エステラシン（ｅｓｔｅｒａｃｉｎ）、エベラクトンＡ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅＡ）、エベラクトンＢ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅＢ）、ＲＨＣ８０２６７、その他ＷＯ０１／７７０９４、ＵＳＰ４，５９８，０８９、ＵＳＰ４，４５２，８１３、ＵＳＰ５，５１２，５６５、ＵＳＰ５，３９１，５７１、ＵＳＰ５，６０２，１５１、ＵＳＰ４，４０５，６４４、ＵＳＰ４，１８９，４３８及びＵＳＰ４，２４２，４５３に開示の化合物等のリパーゼ阻害剤；３９）脂肪酸トランスポーター阻害剤；４０）ジカルボキシレートトランスポータ阻害剤；４１）グルコーストランスポーター阻害剤；４２）ホスフェートトランスポーター阻害剤等が挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩との上記併用用薬剤の組み合わせとして、糖尿病治療薬及び高脂血症治療薬からなる群から選択される１種又は２種以上の薬剤との組み合わせは、代謝性疾患の予防又は治療に有用であり、特に、高血圧治療薬及び抗肥満薬と、糖尿病治療薬及び／又は高脂血症治療薬との組み合わせは、相乗的効果をもって代謝性疾患の予防又は治療に有用である。
本発明の代謝系疾患の予防剤又は治療剤は、一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするものであれば特に限定されるものではない。
Figure 2005028438
 かかる一般式（Ｉ）中、Ｘ１及びＸ２は独立して窒素原子又はＣＨを示し、Ｘ３はＯｓ−（ＣＨ２）ｍを示し（ここで、ｓは０又は１を示し、ｍは（ｍ＋ｓ）が０又は１〜４となる整数を示す。）、Ｙは、一般式（ＩＩ）
Figure 2005028438
（式（ＩＩ）中、ｊ、ｋ又はｌは、独立して０又は１を示し、Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキレン基又は単結合を示し、Ｍは酸素原子又は一般式（ＩＩＩ）
Figure 2005028438
（式（ＩＩＩ）中、Ｒ０は、水素原子又はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を示す。）で表される基を示す。）で表される基を示し、Ｑ１は、未置換、又は、シアノ基、水酸基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、さらに水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アリール基、又はヘテロアリール基で置換されていてもよい。）、シクロアルキル基、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、さらにハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、シクロアルキルイミノカルバモイル基、ラクタム環、トリフルオロメチル基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アルカノイル基からなる群より選択される置換基を有する、直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、縮合していてもよいＣ３〜Ｃ９シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、又は縮合していてもよい３員〜８員のヘテロ環基（該ヘテロ環基内に、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１〜３有していてもよい。）を示す。）で表される基を示し、Ｒ１及びＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、低級アルコキシ基、又は２若しくは３のフッ素原子で置換されたアセチル基を示し、ｓは０又は１を示し、ｍは（ｍ＋ｓ）が０又は１〜４となる整数を示す。
本発明の代謝系疾患の予防剤又は治療剤は、一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２が水素原子を示し、Ｘ３におけるｍが１〜３のいずれかの整数を示し、ｓが０を示すことが好ましく、また、一般式（ＩＩ）で表されるＹが、一般式（ＩＶ）
Figure 2005028438
で表される基を示すことが好ましい。
一般式（ＩＶ）中、Ｒ３が水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ４が、一般式（Ｖ）
Figure 2005028438
［式（Ｖ）中、Ｒ５は、水素原子、低級アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、アラルキル基、又はヘテロアリール基を示し、ｎは、０又は１〜４のいずれかの整数を示す。］で表される基を示すこと、
又は、一般式（ＩＶ）中、Ｒ３が水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ４が、一般式（ＶＩ）
−（ＣＨ２）ｑ−Ａ （ＶＩ）
［式（ＶＩ）中、Ａは、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ４〜Ｃ７のシクロアルキル基とアリール基の縮合双環基、又はＣ４〜Ｃ７のシクロアルキル基とヘテロアリール基の縮合双環基を示し、ｑは、０又は１〜３のいずれかの整数を示す。］で表される基を示すこと、
又は、一般式（ＩＶ）中、Ｒ３及びＲ４が、互いに結合する窒素原子と一体となった窒素含有ヘテロシクロ環基を示すこと、特に、窒素含有ヘテロシクロ環基が、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ホモピペリジニル基、若しくはヘプタメチレンイミニル基の単環、
又はこれらの単環とＣ４〜Ｃ７のシクロアルキル基、フェニル基若しくはピリジル基との双環であることが好ましく、この場合、Ｘ１及びＸ２が、同時にＣＨ２を示し、又はいずれか一方が窒素原子を示すことが好ましい。
また、本発明の代謝系疾患の予防剤又は治療剤は、一般式（ＩＩ）で表されるＹが、未置換、又は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選択される１又は２の置換基を環内に有する、アリール基若しくは５員又は６員のヘテロアリール基を示すことが好ましく、この場合、Ｘ１及びＸ２が、同時に窒素原子を示すことが好ましい。
本発明の代謝系疾患の予防剤又は治療剤は、上記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体として、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１）、
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（２）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（３）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（４）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（５）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロヘキシルメチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（６）、
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（７）、
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（８）、
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（９）、
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１０）、
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩（１１）、
２−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１２）
１−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１３）
１−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル−４−フェニルピペラジン（１４）
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１５）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（チオフェン−２−イル）メチル−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１６）、
Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１７）、
１−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン（１８）
４−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイルピペリジン−１−イル（１９）
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（２０）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（２１）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（２２）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（２３）、
２−［（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（４−シアノフェニル）ピリミジン（２４）、
２−［（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（３−ピリジル）ピリミジン（２５）、
２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン（２６）、
２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（３，５−ジクロロフェニル）ピリミジン（２７）、
２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（２−ナフチル）ピリミジン（２８）、
２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピリミジン（２９）、
１−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−４−（３−ピリジル）ベンゼン（３０）、
１−（ピペリジン−１−イルメチル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゼン（３１）を有効成分とすることが好ましい。
本発明の循環器系疾患予防剤又は治療剤は、一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするものであれば特に限定されるものではない。
Figure 2005028438
 かかる一般式（Ｉ）中、Ｘ１及びＸ２は独立して窒素原子又はＣＨを示し、Ｘ３はＯｓ−（ＣＨ２）ｍを示し（ここで、ｓは０又は１を示し、ｍは（ｍ＋ｓ）が０又は１〜４となる整数を示す。）、Ｙは、一般式（ＩＩ）
Figure 2005028438
（式（ＩＩ）中、ｊ、ｋ又はｌは、独立して０又は１を示し、Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキレン基又は単結合を示し、Ｍは酸素原子又は一般式（ＩＩＩ）
Figure 2005028438
（式（ＩＩＩ）中、Ｒ０は、水素原子又はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を示す。）で表される基を示す。）で表される基を示し、Ｑ１は、未置換、又は、シアノ基、水酸基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、さらに水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アリール基、又はヘテロアリール基で置換されていてもよい。）、シクロアルキル基、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、さらにハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイル基、シクロアルキルイミノカルバモイル基、ラクタム環、トリフルオロメチル基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、アルカノイル基からなる群より選択される置換基を有する、直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、縮合していてもよいＣ３〜Ｃ９シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、又は縮合していてもよい３員〜８員のヘテロ環基（該ヘテロ環基内に、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１〜３有していてもよい。）を示す（但し、Ｙがアルコキシカルボニル基である場合を除く。）。）で表される基を示し、Ｒ１及びＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、低級アルコキシ基、又は２若しくは３のフッ素原子で置換されたアセチル基を示し、ｓは０又は１を示し、ｍは（ｍ＋ｓ）が０又は１〜４となる整数を示す。
本発明の循環器系疾患の予防剤又は治療剤は、かかる一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２が水素原子を示し、Ｘ３におけるｍが１〜３のいずれかの整数を示し、ｓが０を示すことが好ましく、また、一般式（ＩＩ）で表されるＹが、一般式（ＩＶ）
Figure 2005028438
で表される基を示すことが好ましい。
一般式（ＩＶ）中、Ｒ３が水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ４が、一般式（Ｖ）
Figure 2005028438
［式（Ｖ）中、Ｒ５は、水素原子、低級アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、アラルキル基、又はヘテロアリール基を示し、ｎは、０又は１〜４のいずれかの整数を示す。］で表される基を示すこと、
又は、一般式（ＩＶ）中、Ｒ３が水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ４が、一般式（ＶＩ）
−（ＣＨ２）ｑ−Ａ （ＶＩ）
［式（ＶＩ）中、Ａは、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ４〜Ｃ７のシクロアルキル基とアリール基の縮合双環基、又はＣ４〜Ｃ７のシクロアルキル基とヘテロアリール基の縮合双環基を示し、ｑは、０又は１〜３のいずれかの整数を示す。］で表される基を示すこと、
又は、一般式（ＩＶ）中、Ｒ３及びＲ４が、互いに結合する窒素原子と一体となった窒素含有ヘテロシクロ環基を示すこと、特に、窒素含有ヘテロシクロ環基が、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ホモピペリジニル基、若しくはヘプタメチレンイミニル基の単環、
又はこれらの単環とＣ４〜Ｃ７のシクロアルキル基、フェニル基若しくはピリジル基との双環であることが好ましく、この場合、Ｘ１及びＸ２が、同時にＣＨ２を示し、又はいずれか一方が窒素原子を示すことが好ましい。
また、本発明の循環器系疾患予防剤又は治療剤は、一般式（ＩＩ）で表されるＹが、未置換、又は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選択される１又は２の置換基を環内に有する、アリール基若しくは５員又は６員のヘテロアリール基を示すことが好ましく、この場合、Ｘ１及びＸ２が、同時に窒素原子を示すことが好ましい。
本発明の循環器系疾患予防剤又は治療剤は、上記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体として、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１）、
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（２）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（３）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（４）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（５）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロヘキシルメチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（６）、
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（７）、
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（８）、
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（９）、
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１０）、
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩（１１）、
２−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１２）
１−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１３）
１−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル−４−フェニルピペラジン（１４）
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１５）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（チオフェン−２−イル）メチル−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１６）、
Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１７）、
１−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン（１８）
４−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイルピペリジン−１−イル（１９）
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（２０）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（２１）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（２２）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（２３）、
２−［（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（４−シアノフェニル）ピリミジン（２４）、
２−［（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（３−ピリジル）ピリミジン（２５）、
２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン（２６）、
２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（３，５−ジクロロフェニル）ピリミジン（２７）、
２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（２−ナフチル）ピリミジン（２８）、
２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピリミジン（２９）、
１−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−４−（３−ピリジル）ベンゼン（３０）、
１−（ピペリジン−１−イルメチル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゼン（３１）を有効性成分とすることが好ましい。
本発明の循環器系疾患予防剤又は治療剤は、特に、狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、睡眠障害や睡眠障害を伴う各種疾患、例えば特発性過眠症、反復性過眠症、真性過眠症、ナルコレプシー、睡眠時周期性四肢運動障害、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、慢性疲労症候群、レム睡眠障害、老齢者不眠、夜勤勤労者睡眠不衛生、特発性不眠症、反復性不眠症、真性不眠症、又は電解質異常に対して有効である。
本発明の中枢及び末梢神経系疾患の予防剤又は治療剤は、一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするものであれば特に限定されるものではない。
Figure 2005028438
 かかる一般式（Ｉ）中、Ｘ１及びＸ２は独立して窒素原子又はＣＨを示し、Ｘ３はＯｓ−（ＣＨ２）ｍを示し（ここで、ｓは０又は１を示し、ｍは（ｍ＋ｓ）が０又は１〜４となる整数を示す。）、Ｙは、一般式（ＩＩ）
Figure 2005028438
（式（ＩＩ）中、ｊ、ｋ又はｌは、独立して０又は１を示し、Ｌ１はＣ１〜Ｃ４のアルキレン基又は単結合を示し、Ｍは酸素原子又は一般式（ＩＩＩ）
Figure 2005028438
（式（ＩＩＩ）中、Ｒ０は、水素原子又はＣ１〜Ｃ４のアルキル基を示す。）で表される基を示す。）で表される基を示し、Ｑ１は、未置換、又は、シアノ基、水酸基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、さらに水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、（アリール基）、又はヘテロアリール基で置換されていてもよい。）、シクロアルキル基、ハロゲン原子、シクロアルキルイミノカルバモイル基、ラクタム環、トリフルオロメチル基からなる群より選択される置換基を有する、直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、縮合していてもよいＣ３〜Ｃ９シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、又は縮合していてもよい３員〜８員のヘテロ環基（該ヘテロ環基内に、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１〜３有していてもよい。）を示す（但し、Ｙがアルコキシカルボニル基である場合を除く。）。）で表される基を示し、Ｒ１及びＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、低級アルコキシ基、又は２若しくは３のフッ素原子で置換されたアセチル基を示し、ｓは０又は１を示し、ｍは（ｍ＋ｓ）が０又は１〜４となる整数を示す。
かかる一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２が水素原子を示し、Ｘ３におけるｍが１〜３のいずれかの整数を示し、ｓが０を示すことが好ましく、また、一般式（ＩＩ）で表されるＹが、一般式（ＩＶ）
Figure 2005028438
で表される基を示すことが好ましい。
一般式（ＩＶ）中、Ｒ３が水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ４が、一般式（Ｖ）
Figure 2005028438
［式中、Ｒ５は、水素原子、低級アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、アラルキル基、又はヘテロアリール基を示し、ｎは、０又は１〜４のいずれかの整数を示す。］で表される基を示すこと、
又は、一般式（ＩＶ）中、Ｒ３が水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ４が、一般式（ＶＩ）
−（ＣＨ２）ｑ−Ａ （ＶＩ）
［式（ＶＩ）中、Ａは、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ４〜Ｃ７のシクロアルキル基とアリール基の縮合双環基、又はＣ４〜Ｃ７のシクロアルキル基とヘテロアリール基の縮合双環基を示し、ｑは、０又は１〜３のいずれかの整数を示す。］で表される基を示すこと、
又は、一般式（ＩＶ）中、Ｒ３及びＲ４が、互いに結合する窒素原子と一体となった窒素含有ヘテロシクロ環基を示すこと、特に、窒素含有ヘテロシクロ環基が、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ホモピペリジニル基、若しくはヘプタメチレンイミニル基の単環、
又はこれらの単環とＣ４〜Ｃ７のシクロアルキル基、フェニル基若しくはピリジル基との双環であることが好ましく、この場合、Ｘ１及びＸ２が、同時にＣＨ２を示し、又はいずれか一方が窒素原子を示すことが好ましい。
また、本発明の中枢及び末梢神経系疾患の予防剤又は治療剤は、一般式（ＩＩ）で表されるＹが、未置換、又は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選択される１又は２の置換基を環内に有する、アリール基若しくは５員又は６員のヘテロアリール基を示すことが好ましく、この場合、Ｘ１及びＸ２が、同時に窒素原子を示すことが好ましい。
本発明の中枢及び末梢神経系疾患の予防剤又は治療剤は、上記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体として、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１）、
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（２）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（３）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（４）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（５）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロヘキシルメチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（６）、
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（７）、
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（８）、
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（９）、
Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１０）、
Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩（１１）、
２−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１２）
１−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１３）
１−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル−４−フェニルピペラジン（１４）
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１５）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（チオフェン−２−イル）メチル−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１６）、
Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１７）、
１−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン（１８）
４−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイルピペリジン−１−イル（１９）
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（２０）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（２１）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（２２）、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（２３）、
２−［（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（４−シアノフェニル）ピリミジン（２４）、
２−［（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（３−ピリジル）ピリミジン（２５）、
２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン（２６）、
２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（３，５−ジクロロフェニル）ピリミジン（２７）、
２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（２−ナフチル）ピリミジン（２８）、
２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピリミジン（２９）、
１−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−４−（３−ピリジル）ベンゼン（３０）、
１−（ピペリジン−１−イルメチル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゼン（３１）を有効成分とすることが好ましい。
本発明の中枢及び末梢神経系疾患の予防剤又は治療剤は、特に、過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、アルツハイマー氏病、パーキンソン病、睡眠障害、睡眠障害や睡眠障害を伴う各種疾患、例えば特発性過眠症、反復性過眠症、真性過眠症、ナルコレプシー、睡眠時周期性四肢運動障害、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、慢性疲労症候群、レム睡眠障害、老齢者不眠、夜勤勤労者睡眠不衛生、特発性不眠症、反復性不眠症、真性不眠症、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、てんかん、モルヒネ耐性、麻薬依存症、又はアルコール依存症に対して有効である。
以下、製剤例及び製造例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
以下、化合物の薄層クロマトグラフは、プレートとしてＳｉｌｉｃａｇｅｌ ６０Ｆ２４５（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭ Ｃ−３００（和光純薬）を、逆相カラム用シリカゲルとしては、ＬＣ−ＳＯＲＢＴＭ ＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ（Ｃｈｅｍｃｏ）又はＹＭＣ−ＧＥＬＴＭ ＯＤＳ−ＡＱ １２０−Ｓ５０（山村化学研究所）を用いた。
マススペクトルはＱｕａｔｔｒｏＩＩ（マイクロマス社製）を用いてエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）で測定した。
［ピペリジン誘導体の製造］
化合物１：Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド
Figure 2005028438
参考例１で得られた４−［（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］安息香酸・塩酸塩（１０３ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１．０ｍＬ）に、室温で、１−メチル（４−メチルアミノ）ピペリジン（０．０５６ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスフェート（１２１ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１４時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アンモニア水＝１０：１：０．１）で精製することにより標記化合物（５６ｍｇ，４４％）を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４３−２．０７（１８Ｈ，ｍ），２．２４−２．３１（３Ｈ，ｍ），２．５０−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．９６（５Ｈ，ｍ），３．７９−３．８７（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３９９（Ｍ＋Ｈ）
以下、化合物２から２３を化合物１の製造方法と同様の方法、又はこれに準じた方法、あるいはこれらと常法とを組み合わせた方法により製造した。
化合物２：Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド
Figure 2005028438
１−メチル（４−メチルアミノ）ピペリジンの代わりに１−メチル−４−アミノピペリジンを用いた他は化合物１の製造方法と同様の方法により製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４１−１．７８（１０Ｈ，ｍ），１．８８−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．４１−２．５８（５Ｈ，ｍ），２．７４−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．８３−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．０２（１Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３８５（Ｍ＋Ｈ）
化合物３：Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド
Figure 2005028438
１−メチル（４−メチルアミノ）ピペリジンの代わりに１−シクロブチル（４−メチルアミノ）ピペリジンを用いた他は化合物１の製造方法と同様の方法により製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４１−２．０７（２１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５９（６Ｈ，ｍ），２．６２−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８３−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．７９−３．８６（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４３９（Ｍ＋Ｈ）
化合物４：Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド
Figure 2005028438
１−メチル（４−メチルアミノ）ピペリジンの代わりに１−シクロペンチル（４−メチルアミノ）ピペリジンを用いた他は化合物１の製造方法と同様の方法により製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３３−２．１０（２５Ｈ，ｍ），２．４０−２．５８（６Ｈ，ｍ），２．７２−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．０４−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．８６（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４５３（Ｍ＋Ｈ）
化合物５：Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド
Figure 2005028438
１−メチル（４−メチルアミノ）ピペリジンの代わりに１−シクロヘキシル（４−メチルアミノ）ピペリジンを用いた他は化合物１の製造方法と同様の方法により製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．００−１．３０（６Ｈ，ｍ），１．４０−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．１．９５（１９Ｈ，ｍ），２．２４−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．４９−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．７１−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８６−３．００（２Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．７９−３．８６（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４６７（Ｍ＋Ｈ）
化合物６：Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロヘキシルメチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド
Figure 2005028438
１−メチル（４−メチルアミノ）ピペリジンの代わりに１−シクロヘキシルメチル（４−メチルアミノ）ピペリジンを用いた他は化合物１の製造方法と同様の方法により製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．７８−０．９１（２Ｈ，ｍ），１．０５−１．２８（４Ｈ，ｍ），１．３３−１．４９（４Ｈ，ｍ），１．５２−１．９５（２０Ｈ，ｍ），２．０２−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．６８−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９７（１Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．７７−３．８６（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４８１（Ｍ＋Ｈ）
化合物７：Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド
Figure 2005028438
１−メチル（４−メチルアミノ）ピペリジンの代わりに１−シクロペンチル（（３Ｒ）−メチルアミノ）ピロリジンを用いた他は化合物１の製造方法と同様の方法により製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３３−２．１３（２０Ｈ，ｍ），２．３２−２．７８（１２Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．７７−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４３９（Ｍ＋Ｈ）
化合物８：Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド
Figure 2005028438
１−メチル（４−メチルアミノ）ピペリジンの代わりに１−シクロペンチル（（３Ｓ）−メチルアミノ）ピロリジンを用いた他は化合物１の製造方法と同様の方法により製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３３−２．１３（２０Ｈ，ｍ），２．３２−２．７８（１２Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．７７−３．８４（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４３９（Ｍ＋Ｈ）
化合物９：Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド
Figure 2005028438
１−メチル（４−メチルアミノ）ピペリジンの代わりに１−ベンジル（（３Ｒ）−メチルアミノ）ピロリジンを用いた他は化合物１の製造方法と同様の方法により製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４１−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．７４（８Ｈ，ｍ），１．８６−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．２４−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．５８（６Ｈ，ｍ），２．６９−２．７９（３Ｈ，ｍ），２．８１−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．８５（２Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４６１（Ｍ＋Ｈ）
化合物１０：Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド
Figure 2005028438
１−メチル（４−メチルアミノ）ピペリジンの代わりに１−ベンジル（（３Ｓ）−メチルアミノ）ピロリジンを用いた他は化合物１の製造方法と同様の方法により製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４１−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．７４（８Ｈ，ｍ），１．８６−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．２４−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．５８（６Ｈ，ｍ），２．６９−２．７９（３Ｈ，ｍ），２．８１−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．４５−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．８５（２Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４６１（Ｍ＋Ｈ）
化合物１１：Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2005028438
１−メチル（４−メチルアミノ）ピペリジンの代わりに４−アミノピリジンを用いた他は化合物１の製造方法と同様の方法により製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．４７−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．９０（５Ｈ，ｍ），１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．１６−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．０８（４Ｈ，ｍ），３．３２−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．５９（２Ｈ，ｍ），４．１３−４．２１（２Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３６５（Ｍ＋Ｈ）
化合物１２：２−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
Figure 2005028438
１−メチル（４−メチルアミノ）ピペリジンの代わりに１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用いた他は化合物１の製造方法と同様の方法により製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４１−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．７３（６Ｈ，ｍ），１．８８−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．６１（５Ｈ，ｍ），２．７３−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．９２（４Ｈ，ｍ），４．７０−４．８３（２Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０１−７．２１（４Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４０４（Ｍ＋Ｈ）
化合物１３：１−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
Figure 2005028438
１−メチル（４−メチルアミノ）ピペリジンの代わりに１，２，３，４−テトラヒドロキノリンを用いた他は化合物１の製造方法と同様の方法により製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２８−４．４２（２５Ｈ，ｍ），６．６８−７．７７（８Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４０４（Ｍ＋Ｈ）
化合物１４：１−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル−４−フェニルピペラジン
Figure 2005028438
１−メチル（４−メチルアミノ）ピペリジンの代わりに４−フェニルピペラジンを用いた他は化合物１の製造方法と同様の方法により製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．７２（６Ｈ，ｍ），１．８８−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．６０（５Ｈ，ｍ），２．７２−２．８２（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２３（４Ｈ，ｍ），３．７０−３．８８（６Ｈ，ｍ），６．８１−６．９８（５Ｈ，ｍ），７．２１−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４３３（Ｍ＋Ｈ）
化合物１５：Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド
Figure 2005028438
１−メチル（４−メチルアミノ）ピペリジンの代わりに１−（ピリミジン−２−イル）−４−メチルアミノピペリジンを用いた他は化合物１の製造方法と同様の方法により製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．８８（１１Ｈ，ｍ），１．９０−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．６３（５Ｈ，ｍ），２．７１−２．９９（４Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．８２−４．９２（２Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）
化合物１６：Ｎ−メチル−Ｎ−（チオフェン−２−イル）メチル−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド
Figure 2005028438
１−メチル（４−メチルアミノ）ピペリジンの代わりに２−メチルアミノメチルチオフェンを用いた他は化合物１の製造方法と同様の方法により製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．７２（６Ｈ，ｍ），１．８８−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．６０（５Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．８０−３．８８（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．８１（２Ｈ，ｍ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９２−７．００（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３９８（Ｍ＋Ｈ）
化合物１７：Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド
Figure 2005028438
１−メチル（４−メチルアミノ）ピペリジンの代わりにメチルフェネチルアミンを用いた他は化合物１の製造方法と同様の方法により製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３７−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５２−２．７２（６Ｈ，ｍ），１．７９−１．９９（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．６２（６Ｈ，ｍ），２．６６−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８２−３．１２（４Ｈ，ｍ），３．４３−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．９０（２Ｈ，ｍ），６．８０−６．９２（２Ｈ，ｍ），６．９６−７．４０（７Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４０６（Ｍ＋Ｈ）
化合物１８：１−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン
Figure 2005028438
１−メチル（４−メチルアミノ）ピペリジンの代わりに３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジンを用いた他は化合物１の製造方法と同様の方法により製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．７８（６Ｈ，ｍ），１．８５−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．６８（６Ｈ，ｍ），２．７０−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．２２−４．１５（６Ｈ，ｍ），６．８２−７．２０（５Ｈ，ｍ），７．４３−７．５９（２Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）
化合物１９：４−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイルピペリジン−１−イル
Figure 2005028438
１−メチル（４−メチルアミノ）ピペリジンの代わりにピペリジンを用いた他は化合物１の製造方法と同様の方法に製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１６−２．１０（１６Ｈ，ｍ），２．３４−２．６４（５Ｈ，ｍ），３．２２−３．９０（４Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３５６（Ｍ＋Ｈ）
化合物２０：Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド
Figure 2005028438
参考例で製造した４−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル｝安息香酸・塩酸塩の製造方法と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせて製造した４−｛４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル｝安息香酸・塩酸塩を用いて、化合物１の製造方法と同様の方法により標記化合物を製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．６２−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．７９−２．０４（１２Ｈ，ｍ），２．１６−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．５９−２．６６（４Ｈ，ｍ），２．７７−２．９２（３Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．７２−３．７９（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３８５（Ｍ＋Ｈ）
化合物２１：Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド
Figure 2005028438
参考例で製造した４−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル｝安息香酸・塩酸塩の製造方法と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせて製造した４−｛４−（アセチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル｝安息香酸・塩酸塩を用いて、化合物１の製造方法と同様の方法により標記化合物を製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４０−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．５７−２．３５（１４Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７７−３．００（３Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．２４−３．３７（３Ｈ，ｍ），３．６６−３．７５（２Ｈ，ｍ），６．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３７１（Ｍ＋Ｈ）
化合物２２：Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−２−カルボキサミド
Figure 2005028438
１−メチル（４−メチルアミノ）ピペリジンと５−｛（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル｝ピリジン−２−カルボン酸とを反応させ標記の化合物を製造した。５−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル｝ピリジン−２−カルボン酸は、参考例１で得られた４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］安息香酸・塩酸塩の製造方法と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４１−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．５７−１．７３（６Ｈ，ｍ），１．７５−２．０２（７Ｈ，ｍ），２．１０−２．３６（４Ｈ，ｍ），２．４２−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．７７−３．０２（３Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．７９−３．９７（３Ｈ，ｍ），４．４６−４．５８（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４００（Ｍ＋Ｈ）
化合物２３：Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド
Figure 2005028438
１−メチル（４−メチルアミノ）ピペリジンと４−｛（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル｝安息香酸・塩酸塩とを反応させ標記の化合物を製造した。４−｛（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル｝安息香酸・塩酸塩は、参考例１で得られた４−［（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］安息香酸・塩酸塩の製造方法と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．５６−１．７６（６Ｈ，ｍ），１．８４−２．０６（９Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｂｒｓ），２．４８−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．７３−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．９７（２Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．７８−２．８６（２Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４３５（Ｍ＋Ｈ）
化合物２４：２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（４−シアノフェニル）ピリミジン
Figure 2005028438
１）２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−ブロモピリミジンの製造
２−クロロ−５−ブロモピリミジン（３００ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン（３４２ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７６４ｍｇ，２．３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００，クロロホルム：メタノール＝１００：３）で精製することにより、表記化合物（３４９ｍｇ，６９％）を得た。
２）５−ブロモ−２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジン（１６９ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）に１，２−ジメトキエタン（２．０ｍＬ）及び、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（０．７ｍＬ）を加え、次いで、４−シアノボロン酸（９５ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及び、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ−３００，クロロホルム：メタノール＝１００：３）で精製することにより、表記化合物（１１３ｍｇ，６２％）を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８−１．６６（８Ｈ，ｍ），１．８７−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．６２（５Ｈ，ｍ），２．８６−２．９７（２Ｈ，ｍ），４．８４−４．９４（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５１（２Ｈ，ｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３４８（Ｍ＋Ｈ）
以下、化合物２５から３０を化合物２４の製造方法と同様の方法、又はこれに準じた方法、あるいはこれらと常法とを組み合わせた方法により製造した。
化合物２５：２−［（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（３−ピリジル）ピリミジン
Figure 2005028438
化合物２４の製造工程で得られた５−ブロモ−２−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル｝ピリミジンとピリジン−３−ホウ酸とを反応させて標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４１−１．７７（９Ｈ，ｍ），１．９１−２．００（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．６５（４Ｈ，ｍ），２．８６−２．９５（２Ｈ，ｍ），４．８４−４．９１（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．５１（２Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３２４（Ｍ＋Ｈ）
化合物２６：２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン
Figure 2005028438
化合物２４の製造工程で得られた５−ブロモ−２−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル｝ピリミジンと３−トリフルオロメチル−フェニルホウ酸とを反応させて標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８−１．７４（９Ｈ，ｍ），１．８９−２．００（２Ｈ，ｍ），２．４９−２．６４（４Ｈ，ｍ），２．８３−２．９６（２Ｈ，ｍ），４．８２−４．９３（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．５４（２Ｈ，ｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３９１（Ｍ＋Ｈ）
化合物２７：２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（３，５−ジクロロフェニル）ピリミジン
Figure 2005028438
化合物２４の製造工程で得られた５−ブロモ−２−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル｝ピリミジンと３，５−ジクロロフェニルホウ酸とを反応させて標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８−１．８６（８Ｈ，ｍ），１．８７−２．００（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．６４（５Ｈ，ｍ），２．８３−２．９７（２Ｈ，ｍ），４．８３−４．９４（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｓ），８．４７（２Ｈ，ｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３９１（Ｍ＋Ｈ）
化合物２８：２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（２−ナフチル）ピリミジン
Figure 2005028438
化合物２４の製造工程で得られた５−ブロモ−２−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル｝ピリミジンとナフタレン−２−ボロン酸とを反応させて標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４０−１．６７（８Ｈ，ｍ），１．８９−２．０１（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．６３（５Ｈ，ｍ），２．８６−２．９８（２Ｈ，ｍ），４．８５−４．９５（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．９５（４Ｈ，ｍ），８．６７（２Ｈ，ｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３７３（Ｍ＋Ｈ）
化合物２９：２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−［４−（ピロリジン−１イルカルボニル）フェニル］ピリミジン
Figure 2005028438
化合物２４の製造工程で得られた５−ブロモ−２−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル｝ピリミジンと４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルホウ酸とを反応させて標記化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８−１．７５（９Ｈ，ｍ），１．８３−２．０４（６Ｈ，ｍ），２．４６−２．６３（４Ｈ，ｍ），２．８３−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７１（２Ｈ，ｍ），４．８２−４．９３（２Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５５（２Ｈ，ｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４２０（Ｍ＋Ｈ）
化合物３０：１−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−４−（３−ピリジル）ベンゼン
Figure 2005028438
４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−ブロモベンゼンとピリジン−３−ホウ酸とを反応させて標記の化合物を得た。４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−ブロモベンゼンは、実施例２４で製造した５−ブロモ−２−［（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリミジンと同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４９−２．０４（９Ｈ，ｍ），２．６１−２．８４（８Ｈ，ｍ），３．８３−３．８７（２Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２６−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１−７．８４（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．；マススペクトル（ＥＳＩ）：３２２（Ｍ＋Ｈ）
化合物３１：１−（ピペリジン−１−イルメチル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゼン・２塩酸塩
Figure 2005028438
化合物１９を水素化リチウムアルミニウムで定法に従って還元することにより得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：１．２０−２．１０（１６Ｈ，ｍ），２．１０−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．６２−３．００（６Ｈ，ｍ），３．１０−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．７０−４．４２（２Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３４２（Ｍ＋Ｈ）
参考例：４−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル｝安息香酸・塩酸塩
Figure 2005028438
１）４−［（４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾニトリルの製造
４−フルオロベンゾニトリル（３．６３ｇ，３０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（１０ｍＬ）に炭酸カリウム（４．１４ｇ，３０ｍｍｏｌ）、（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン（６．０５ｇ，３６ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、氷水（３００ｍＬ）に加え撹拌した。生成した不溶物を濾取後、乾燥することにより、表記化合物（６．５３ｇ，８１％）を得た。
２）４−［（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾニトリル（３．８１ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）に濃塩酸（１０ｍＬ）を加え、１３０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣を濾取後メタノール−クロロホルム（２：１）で洗浄後乾燥することにより、表題化合物（４．２３ｇ，９２％）を得た。
［薬剤の調製］
製剤例１
実施例１の化合物１０部、重質酸化マグネシウム１５部及び乳糖７５部を均一に混合して、３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とした。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とすることができる。
製剤例２
製造例１の化合物４５部、澱粉１５部、乳糖１６部、結晶性セルロース２１部、ポリビニルアルコール３部及び蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径１４１０乃至１７７μｍの大きさの顆粒剤とすることができる。
製剤例３
製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製することができる。
製剤例４
製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して結晶性セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製することができる。
［薬理試験］
本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体を含有するヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストについて医薬としての有用性は、下記の薬理試験例において証明された。
薬理試験例１（ヒスタミンアナログ結合阻害試験）
ヒトヒスタミンＨ３受容体をコードするｃＤＮＡ配列［国際特許出願ＷＯ００／３９１６４号明細書参照］を、発現ベクターｐＣＲ２．１、ｐＥＦ１ｘ（インビトロジェン社製）及びｐＣＩ−ｎｅｏ（プロメガ社製）にクローニングした。得られた発現ベクターをカチオン性脂質法［プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ｎａｔｉｏｎａｌ ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ）、８４巻、７４１３頁（１９８７年）参照］を用いて宿主細胞、ＨＥＫ２９３及びＣＨＯ−Ｋ１（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）にトランスフェクトし、ヒスタミンＨ３受容体発現細胞を得た。
ヒスタミンＨ３受容体を発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物及び２０，０００ｃｐｍの［３Ｈ］Ｎａ−ｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔａｍｉｎｅ（ＮＥＮ社製）とともに、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で２５℃、２時間インキュベーションした後、グラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過した。５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、グラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１０μＭ ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ（ＳＩＧＡＭ社製）存在下で測定し、特異的Ｎａ−ｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔａｍｉｎｅ結合に対する被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた［モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、５５巻、１１０１頁（１９９９年）参照］。
薬理試験例２（ヒスタミンアナログ結合阻害試験）
ヒスタミン３受容体を発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物、２０ｎＭのＲ−ｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔａｍｉｎｅ（ヒスタミンアナログ、シグマ社製）、１０ｍＭ ＧＤＰ（グアニンヌクレオチド二リン酸、シグマ社製）、２００ｐＭ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（グアニンヌクレオチド三リン酸アナログ、アマシャム社製）、ＳＰＡ樹脂（Ｗｈｅａｔｇｅｒｍ ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ ＳＰＡ ｂｅａｄｓ、アマシャム社製）とともに、アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス緩衝液、１００ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＭｇＣｌ２，ｐＨ７．４）中で９６ウェルオプティプレート（パッカード社）において、２５℃、３時間インキュベーションし、３，０００ｒｐｍで遠心後、トップカウント（パッカード社）にて活性を求めた。非特異的結合は１０μＭ ＧＴＰγＳ（シグマ社製）存在下で測定し、特異的［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合に対する被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた［ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１３５巻、３８３頁（２００２年）参照］。
また、薬理試験例１及び２の結果を、表６に示す。
Figure 2005028438
Figure 2005028438
Figure 2005028438
Figure 2005028438
結果からも明かなように、ピペリジン誘導体は、ヒスタミンＨ３受容体に対するＮａ−ｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔａｍｉｎｅ（ヒスタミンアナログ）の結合を強力に阻害した。
本発明の新規ピペリジン誘導体は、ヒスタミンＨ３受容体発現細胞へのＮα−ｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔａｍｉｎｅ（ヒスタミンアナログ）の結合を著しく阻害し、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアンタゴニストとして有効に作用し、Ｒ−α−ｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔａｍｉｎｅ（選択的アゴニスト）のｉｎ ｖｉｔｒｏでの作用を著しく阻害し、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患や、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、睡眠障害や睡眠障害を伴う各種疾患、例えば特発性過眠症、反復性過眠症、真性過眠症、ナルコレプシー、睡眠時周期性四肢運動障害、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、慢性疲労症候群、レム睡眠障害、老齢者不眠、夜勤勤労者睡眠不衛生、特発性不眠症、反復性不眠症、真性不眠症、電解質異常等の循環器系疾患や、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、アルツハイマー氏病、パーキンソン病、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、てんかん、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患の予防又は治療剤として有効である。

Claims (15)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2005028438
    ［式（Ｉ）中、Ｘ１及びＸ２は独立して窒素原子又はＣＨを示し、Ｘ３はＯｓ−（ＣＨ２）ｍを示し（ここで、ｓは０又は１を示し、ｍは（ｍ＋ｓ）が０又は１〜４となる整数を示す。）、Ｙは、一般式（ＩＩ）
    Figure 2005028438
    （式（ＩＩ）中、ｊ、ｋ又はｌは、独立して０又は１を示し、Ｌ１はＣ１〜Ｃ４の低級アルキレン基又は単結合を示し、Ｍは酸素原子又は一般式（ＩＩＩ）
    Figure 2005028438
    （式（ＩＩＩ）中、Ｒ０は、水素原子又はＣ１〜Ｃ４の低級アルキル基を示す。）で表される基を示し、Ｑ１は、未置換、又は、シアノ基、水酸基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、さらに水酸基、ハロゲン原子、アミノ基、アリール基、又はヘテロアリールで置換されていてもよい。）、シクロアルキル基、低級アルコキシ基（該低級アルコキシ基は、さらにハロゲン原子で置換されていてもよい。）、ハロゲン原子、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、カルバモイル基、シクロアルキルイミノカルバモイル基、ラクタム環、トリフルオロメチル基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基及びアルカノイル基からなる群より選択される置換基を有する、直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、縮合していてもよいＣ３〜Ｃ９シクロアルキル基、フェニル基、ナフチル基、又は縮合していてもよい３員〜８員のヘテロ環基（該ヘテロ環基内に、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１〜３有していてもよい。）を示す（但し、
    １）Ｙがアルコキシカルボニル基である場合、又は
    ２）上記一般式（ＩＩ）で表されるＹが、式（ＩＩ−１）
    −Ｌ１−Ｏ−Ｑ１ （ＩＩ−１）
    （式（ＩＩ−１）中、Ｌ１及びＱ１は式（ＩＩ）におけるＬ１及びＱ１と同義の基を示す。）で表される基を示す場合を除く。）。）で表される基を示し、Ｒ１及びＲ２は、独立して水素原子、ハロゲン原子、直鎖若しくは分岐の低級アルキル基、低級アルコキシ基、又は２若しくは３のフッ素原子で置換されたアセチル基を示す。］で表される化合物（但し、１−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−４−（７−カルバモイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）ベンゼン、１−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル｝４−（５−シアノ−６−オキソ−ピリジン−２−イル）ベンゼン及び１−｛４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル｝−４−（５−シアノ−６−オキソ−ピリジン−２−イル）ベンゼンを除く。）又はその薬学的に許容される塩。
  2. 一般式（Ｉ）中、Ｒ１及びＲ２が水素原子を示し、Ｘ３におけるｍが１〜３のいずれかの整数を示し、ｓが０を示すことを特徴とする請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 一般式（ＩＩ）で表されるＹが、一般式（ＩＶ）
    Figure 2005028438
    で表される基を示し、一般式（ＩＶ）中、Ｒ３が水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ４が、一般式（Ｖ）
    Figure 2005028438
    ［式（Ｖ）中、Ｒ５は、水素原子、低級アルキル基、Ｃ３〜Ｃ８のシクロアルキル基、アラルキル基、又はヘテロアリール基を示し、ｎは、０又は１〜４のいずれかの整数を示す。］で表される基を示すことを特徴とする請求項１又は２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. 一般式（ＩＩ）で表されるＹが、一般式（ＩＶ）
    Figure 2005028438
    で表される基を示し、一般式（ＩＶ）中、Ｒ３が水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ４が、一般式（ＶＩ）
    −（ＣＨ２）ｑ−Ａ （ＶＩ）
    ［式（ＶＩ）中、Ａは、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ４〜Ｃ７のシクロアルキル基とアリール基の縮合双環基、又はＣ４〜Ｃ７のシクロアルキル基とヘテロアリール基の縮合双環基を示し、ｑは、０又は１〜３のいずれかの整数を示す。］で表される基を示すことを特徴とする請求項１又は２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. 一般式（ＩＩ）で表されるＹが、一般式（ＩＶ）
    Figure 2005028438
    で表される基を示し、一般式（ＩＶ）中、Ｒ３及びＲ４が、互いに結合する窒素原子と一体となった窒素含有ヘテロシクロ環基を示すことを特徴とする請求項１又は２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. 窒素含有ヘテロシクロ環基が、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アゼチジニル基、ホモピペリジニル基、若しくはヘプタメチレンイミニル基の単環基、又はこれらの単環とＣ４〜Ｃ７のシクロアルキル基、フェニル基若しくはピリジル基との双環基であることを特徴とする請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｘ１及びＸ２が、同時にＣＨ２を示し、又はいずれか一方が窒素原子を示すことを特徴とする請求項３〜６のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. 一般式（ＩＩ）で表されるＹが、未置換、又は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基及びハロゲン原子からなる群より選択される１又は２の置換基を環内に有する、アリール基又は５員若しくは６員のヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１〜３有する。）を示すことを特徴とする請求項１又は２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｘ１及びＸ２が、同時に窒素原子を示すことを特徴とする請求項８記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. 一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体化合物が、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１）、
    Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（２）、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロブチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（３）、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロペンチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（４）、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロヘキシルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（５）、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロヘキシルメチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（６）、
    Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（７）、
    Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−１−シクロペンチルピロリジン−３−イル）］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（８）、
    Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（９）、
    Ｎ−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−３−イル）］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１０）、
    Ｎ−（ピリジン−４−イル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド・トリフルオロ酢酸塩（１１）、
    ２−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１２）
    １−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１３）
    １−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル−４−フェニルピペラジン（１４）
    Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１５）、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（チオフェン−２−イル）メチル−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１６）、
    Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（１７）、
    １−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイル−３−（３，４−ジフルオロフェニル）ピロリジン（１８）
    ４−｛４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゾイルピペリジン−１−イル（１９）
    Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（２０）、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（２１）、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ピリジン−２−カルボキサミド（２２）、
    Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−４−［４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンズアミド（２３）、
    ２−［（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（４−シアノフェニル）ピリミジン（２４）、
    ２−［（４−ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（３−ピリジル）ピリミジン（２５）、
    ２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミジン（２６）、
    ２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（３，５−ジクロロフェニル）ピリミジン（２７）、
    ２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（２−ナフチル）ピリミジン（２８）、
    ２−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−［４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］ピリミジン（２９）、
    １−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−４−（３−ピリジル）ベンゼン（３０）、
    １−（ピペリジン−１−イルメチル）−４−［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］ベンゼン（３１）であることを特徴とする請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. 請求項１〜１０のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするヒスタミンＨ３アンタゴニスト又はインバースアゴニスト。
  12. 請求項１〜１０のいずれか記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患、狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、睡眠障害や睡眠障害を伴う各種疾患、例えば特発性過眠症、反復性過眠症、真性過眠症、ナルコレプシー、睡眠時周期性四肢運動障害、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、慢性疲労症候群、レム睡眠障害、老齢者不眠、夜勤勤労者睡眠不衛生、特発性不眠症、反復性不眠症、真性不眠症、電解質異常等の循環器系疾患、過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、アルツハイマー氏病、パーキンソン病、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、てんかん、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患の予防剤又は治療剤。
  13. 一般式（Ｉａ）
    Figure 2005028438
    ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２は、上記一般式（Ｉ）におけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２とそれぞれ同義の基を示し、Ｌ１は脱離基を示す。］で表される化合物と、一般式（ＩＩａ）
    Ｍｅｔ−Ｙ１ｐ （ＩＩａ）
    ［式中、Ｍｅｔは、金属原子含有原子団を示し、Ｙ１ｐは、上記一般式（ＩＩ）
    Figure 2005028438
    で表されるＹと同義の基、又はそれらの置換基に含まれるアミノ酸、水酸基、カルボキシル基等において保護基を有する基を示す。］で表される化合物とを触媒存在下、反応させ、一般式（Ｉｂ）
    Figure 2005028438
    ［式中、Ｘ１、Ｘ２，Ｘ３、Ｒ１及びＲ２は、一般式（Ｉａ）におけるＸ１、Ｘ２，Ｘ３、Ｒ１及びＲ２とそれぞれ同じ基を示し、Ｙ１ｐは、一般式（ＩＩａ）におけるＹ１ｐと同じ基を示す。］で表される化合物とし、必要に応じて、Ｙ１ｐにおける官能基の保護基の除去又は変換を行うことを特徴とする、一般式（Ｉ−１）
    Figure 2005028438
    ［式中、Ｘ１、Ｘ２，Ｘ３、Ｒ１及びＲ２は、一般式（Ｉｂ）におけるＸ１、Ｘ２，Ｘ３、Ｒ１及びＲ２と同じ基を示し、Ｙは一般式（Ｉｂ）におけるＹ１ｐにおいて官能基の保護基を除去又は変換した基を示す。］で表される化合物の製造方法。
  14. 一般式（Ｉｃ）
    Figure 2005028438
    ［式中、Ｘ１及びＸ２は、上記一般式（Ｉ）におけるＸ１及びＸ２とそれぞれ同義の基を示し、Ｙ１ｐは上記一般式（ＩＩ）で表されるＹと同義の基、又はそれらの置換基に含まれるアミノ酸、水酸基、カルボキシル基等の保護基を有する基を示し、Ｌ２は脱離基を示す。］で表される化合物と、式（Ｉｄ）
    Figure 2005028438
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＸ３は、上記一般式（Ｉ）におけるＲ１、Ｒ２及びＸ３とそれぞれ同義の基を示す。］で表される化合物とを塩基性条件下又は触媒存在下で反応させ、一般式（Ｉｅ）
    Figure 2005028438
    ［式中、Ｘ１、Ｘ２及びＹ１ｐは、一般式（Ｉｃ）におけるＸ１、Ｘ２及びＹ１ｐとそれぞれ同じ基を示し、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２は、一般式（Ｉｄ）におけるＸ３、Ｒ１及びＲ２とそれぞれ同じ基を示す。］で表される化合物とし、必要に応じて、Ｙ１ｐにおける官能基の保護基の除去又は変換を行うことを特徴とする、一般式（Ｉ−２）
    Figure 2005028438
    ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２は、一般式（Ｉｅ）におけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２とそれぞれ同じ基を示し、Ｙは、一般式（Ｉｅ）におけるＹ１ｐにおいて官能基の保護基を除去又は変換した基を示す。］で表される化合物の製造方法。
  15. 一般式（Ｉｆ）
    Figure 2005028438
    ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２は、上記一般式（Ｉ）におけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２とそれぞれ同義の基を示し、Ｍｅｔは金属原子含有原子団を示す。］で表される化合物と、一般式（ＩＩｂ）
    Ｙ１ｐ−Ｌ２ （ＩＩｂ）
    ［式中、Ｙ１ｐは、上記一般式（ＩＩ）で示されるＹと同義の基、又はそれらの置換基に含まれるアミノ酸、水酸基、カルボキシル基等の保護基を有する基を示し、Ｌ２は一般的な脱離基を示す。］で表される化合物とを反応させ、一般式（Ｉｇ）
    Figure 2005028438
    ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２は、一般式（Ｉｆ）におけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２とそれぞれ同じ基を示し、Ｙ１ｐは、一般式（ＩＩｂ）におけるＹ１ｐと同じ基を示す。］で表される化合物とし、必要に応じてＹ１ｐにおける官能基の保護基の除去又は変換を行うことを特徴とする、一般式（Ｉ−３）
    Figure 2005028438
    ［式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２は、一般式（Ｉｇ）におけるＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒ１及びＲ２とそれぞれ同じ基を示し、Ｙは、一般式（Ｉｇ）におけるＹ１ｐにおいて官能基の保護基を除去又は変換した基を示す。］で表される化合物を製造する方法。
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