FR2852954A1

FR2852954A1 - Derives de quinoleines-4-substituees, leurs procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Info

Publication number: FR2852954A1
Application number: FR0303812A
Authority: FR
Inventors: Antony Bigot; Ahmad Youssef El; Jean Luc Malleron; Jean Paul Martin; Serge Mignani; Guy Pantel; Baptiste Ronan; Michel Tabart
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 2003-03-28
Filing date: 2003-03-28
Publication date: 2004-10-01
Anticipated expiration: 2023-03-28
Also published as: EA010403B1; JP2006522779A; CN1795191A; EP1611127A2; AU2004226207A1; CA2520764A1; FR2852954B1; RS20050806A; WO2004087647A3; EA200501526A1; WO2004087647A2; HRP20050855A2; KR20050115321A; TW200505899A; AR043941A1

Abstract

L'invention concerne des dérivés de quinoléines-4-substituées de formule générale :qui sont actifs comme anti-microbiens, dans laquelle : X1, X2, X3, X4 et X5 représentent respectivement >C-R'1 à >C-R'5, ou bien l'un au plus représente N,Y représente CHR, CO, CROH, CRNH2, CRF ou CF2, R étant Hydrogène ou alcoyle, m est 1, 2 ou 3 et n est 0,1 ou 2, Z est CH2 ou Z représente O, S, SO, SO2 et, dans ce cas, n est égal à 2, R2 représente -CO2R, -CH2CO2R, -CH2-CH2CO2R, -CH2OH ou -CH2-CH2OH, R étant tel que défini plus haut,R3 représente phényle, hétéroaryle ou alk-R°3, où alk est alcoyle et R°3 représente divers groupements, le cas échéant oxygénés, soufrés ou aminés, sous leurs formes énantiomères ou diastéréoisomères ou leurs mélanges, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels.

Description

DERIVES DE QUINOLEINES-4-SUBSTITUEES, LEURS PROCEDE ET
INTERMEDIAIRES DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne des dérivés de quinoléines-4-substituées de formule générale :

qui sont actifs comme antimicrobiens. L'invention concerne également leurs procédé et intermédiaires de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.

Dans les demandes de brevet WO 99/37635 et WO 00/43383 ont été décrits des dérivés de quinolyl propyl pipéridine antimicrobiens, de formule générale :

dans laquelle le radical R1 est notamment alcoxy (Cl-6), R2 est hydrogène, R3 est en position-2 ou-3 et représente alcoyle (Cl-6) pouvant être éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis parmi thiol, halogène, alcoylthio, trifluorométhyl, carboxy, alcoyloxycarbonyle, alcoylcarbonyle, alcènyloxycarbonyle, alcènylcarbonyle, hydroxy éventuellement substitué par alcoyle, R4 est un groupe -CH2-R5 pour lequel R5 est sélectionné parmi alcoyle hydroxyalcoyle, alcènyle, alcynyle, tétrahydrofuryle, phénylalcoyle éventuellement substitué, phénylalcényle éventuellement substitué, hétéroarylalcoyle éventuellement

substitué, hétéroaroyle éventuellement substitué ..., n est 0 à 2, m est 1 ou 2 et A et B sont notamment oxygène, soufre, sulfinyle, sulfonyle, NR11, CR6R7 pour lequel R6 et R7 représentent H, thiol, alcoylthio, halo, trifluorométhyle, alcènyle, alcènylcarbonyle, hydroxy, amino, et Z1 à Z5 sont N ou CR1a ...

D'autres demandes, notamment WO 00/21952, WO 00/21948, WO 01/07432, WO 01/07433, WO 03/010138, ou encore WO 02/40474 ou WO 02/072572 décrivent d'autres dérivés de 4-quinolyl propyl) pipéridines, substituées notamment en 3 ou disubstituées en 4, actifs dans le même domaine. La demande européenne EP 30044 décrit par ailleurs des dérivés apparentés, actifs dans le domaine cardiovasculaire.

Aucun dérivé de cette nature dont le cycle pipéridine a été modifié comme dans ceux de formule (I) ci-dessus n'a été décrit à ce jour.

Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les composés de formule générale (I) dans laquelle :
Xl, X2, X3, X4 et X5 représentent respectivement >C-R'à >C-R's, ou bien l'un au plus d'entre eux représente un atome d'azote, R1, R'1, R'2, R'3, R'4, R'5, sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle, phényle, phénylthio, hétéroaryle ou hétéroarylthio mono ou bicyclique, OH, SH, alcoyloxy, difluorométhoxy, trifluorométhoxy, alcoylthio, trifluorométhylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, acyl, acyloxy, acylthio, cyano, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, nitro, -NRaRb ou-CONRaRb (pour lesquels Ra et Rb peuvent représenter hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétérocyclyle aromatique mono ou bicyclique ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre hétéroatome choisi parmi 0, S ou N et portant le cas échéant un substituant alcoyle, phényle ou hétéroaryle mono ou bicyclique sur l'atome d'azote

ou, le cas échéant, dont l'atome de soufre est oxydé à l'état sulfinyle ou sulfonyle), ou représentent un radical méthylène substitué par fluoro, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, -NRaRb ou-CONRaRb pour lesquel Ra et Rb sont définis comme précédemment, ou représentent phénoxy, hétérocyclyloxy, benzyloxy, hétérocyclylméthyloxy, ou bien R1 peut également représenter difluorométhoxy, ou un radical de structure -CmF2m+1, -SCmF2m+1 ou -OCmF2m+1 pour lesquels m est un entier de 1 à 6 ou bien R's peut également représenter trifluoracétyle, Y représente un groupe CHR, CO, CROH, CRNH2, CRF ou CF2, R étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (Cl-6) m est égal à 1,2 ou 3 ; n est égal à 0,1 ou 2 ; Z représente un groupe CH2 ou bien Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe SO ou SO2 et, dans ce cas, n est égal à 2 ; R2 représente un radical -C02R, -CH2CO2R, -CH2-CH2CO2R, -CH20H ou -CH2-CH20H, R étant tel que défini plus haut ; R3 représente un radical phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, alk-R 3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R 3 représente hydrogène, halogène, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoyle, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, cycloalcoylsulfinyle, cycloalcoylsulfonyle, cycloalcoylamino, N-cycloalcoyl N-alcoyl amino, -N-(cycloalcoyle)2, acyle, cycloalcoylcarbonyle, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, phénylamino, N-alcoyl N-phényl amino, N-cycloalcoyl N-phényl amino, -N-(phényle)2, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, phénylalcoylsulfinyle,

phénylalcoylsulfonyle, phénylalcoylamino, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-phénylalcoyl amino, benzoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsulfonyle, hétéroarylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl amino, Ncycloalcoyl N-hétéroaryl amino, hétéroarylcarbonyle, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylsulfinyle, hétéroarylalcoylsulfonyle, hétéroarylalcoylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl amino-alcoyle, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), carboxy, alcoyloxy-carbonyle, -NRaRb ou-CO-NRaRb pour lesquel Ra et Rb représentent respectivement hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, ou l'un de Ra ou Rb représente hydroxy, alcoyloxy, cycloarlcoyloxy, ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre hétéroatome choisi parmi 0, S et N et portant le cas échéant un substituant alcoyle, phényle ou hétérocyclyle aromatique mono ou bicyclique sur l'atome d'azote ou le cas échéant dont l'atome de soufre est oxydé à l'état sulfinyle ou sulfonyle), ou bien R 3 représente -CR'b=CR'c-R'a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle dont la partie hétéroaryle est mono ou bicyclique, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phénylsulfinylalcoyle, phénylsulfonylalcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylsulfinylalcoyle, hétéroarylsulfonylalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsulfonyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), phénylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R 3 représente un radical -C=C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle,

N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant aromatiques mono ou bicycliques), ou bien R 3 représente un radical -CF2-phényle ou -CF2-hétéroaryle mono ou bicyclique, étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus peuvent être éventuellement substitués sur le cycle par 1 à 4 substituants choisis parmi halogène, hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, alcoyloxyalcoyle, halogénoalcoyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano, alcoylamino, -NRaRb pour lequel Ra et Rb sont définis comme ci-dessus, phényle, hydroxyalcoyle, alcoylthioalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle, alcoylsulfonylalcoyle, étant entendu que les radicaux et portions alcoyle ou acyle contiennent (sauf mention spéciale) 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et que les radicaux cycloalcoyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone, sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leur mélange, ainsi que ses sels, sont de très puissants agents anti-bactériens.

Il est entendu que les radicaux qui représentent ou portent un atome d'halogène représentent un halogène choisi parmi fluor, chlore, brome ou iode, de préférence le fluor.

Dans la formule générale ci-dessus, lorsque les radicaux représentent ou portent un substituant hétéroaryle mono ou bicyclique, ce dernier contient 5 à 10 chaînons et peut être choisi (à titre non limitatif) parmi thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, tétrazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, indolyle, benzothiényle, benzofuranyle indazolyle, benzothiazolyle, naphtyridinyle,

quinolyle, isoquinolyle, cinnolyle, quinazolyle, quinoxalyle, benzoxazolyle, benzimidazolyle pouvant être éventuellement substitués par les substituants énoncés ci-dessus.

Parmi les composés de formule générale (I), on peut notamment citer ceux dans lesquels Xl, X2, X3, X4 et X5 représentent respectivement >C-R'i à >C-R's, ou bien l'un au plus d'entre eux représente un atome d'azote, R1, R'1, R'2, R'3, R'4, R'5, sont identiques ou dif férents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy, ou représentent un radical méthylène substitué par alcoyloxy : Y représente un radical CH2, CHOH, CHF, CHNH2 ou C=O ; m est égal à 2 ; n est tel que défini précédemment ; Z est un groupe CH2 ou un atome d'oxygène et dans ce dernier cas, n est égal à 2 ; R2 est tel que défini précédemment, et R3 représente un radical alk-R 3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R 3 représente alcoyloxy, alcoylthio, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, cycloalcoylamino, N-cycloalcoyl N-alcoyl amino, -N-(cycloalcoyle)2, phénoxy, phénylthio, phénylamino, Nalcoyl N-phényl amino, N-cycloalcoyl N-phényl amino, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, phénylalcoylamino, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-phénylalcoyl amino, hétéroaryl (mono ou bicyclique), oxy, hétéroarylthio, hétéroarylamino, N-alcoyl N-hétérocyclyl amino, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl amino, hétéroarylcarbonyle, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-hété-roaryl aminoalcoyle, (les parties

hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), -NRaRb ou-CO-NRaRb pour lesquels Ra et Rb sont définis comme dans la revendication 1, ou bien R 3 représente -CR'b=CR'c-R'a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle, hétéroaryle étant mono ou bicyclique, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, (les parties hétéroaryles étant mono ou bicycliques), ou phénylthio, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R 3 représente un radical -C=C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryl mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle étant mono ou bicycliques), ou bien R 3 représente un radical -CF2-phényle ou -CF2-hétéroaryle mono ou bicyclique, étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus peuvent être éventuellement substitués comme envisagé plus haut, sous leurs formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que ses sels, et plus particulièrement ceux dans lesquels Xl, X2, X3, X4 et X5 représentent respectivement >C-R'à >C-R'5, R1, R'1, R'2, R'3, R'4, R'5, sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy, ou représentent un radical méthylène substitué par alcoyloxy ; Y représente un radical CH2, CHOH, CHF, CHNH2 ou C=O ;

m est égal à 2 ; n est tel que défini précédemment; Z est un groupe CH2 ou un atome d'oxygène et dans ce dernier cas, n est égal à 2 ; R2 est tel que défini plus haut, et R3 représente un radical alk-R 3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R 3 représente cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phénoxy, phénylthio, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, hétéroaryle (mono ou bicyclique), oxy, hétéroarylthio, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, (les parties hétéroaryle étant mono ou bicycliques) ou bien R3 représente -CR'b=CR'c-R'a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle, hétéroaryle étant mono ou bicyclique, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylthio(les parties hétéroaryle étant mono ou bicycliques étant mono ou bicycliques, ou phénylthio, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R 3 représente un radical -C=C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, (les parties hétéroaryle étant mono ou bicycliques), étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus peuvent être éventuellement substitués comme envisagé plus haut, sous leurs formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que leurs sels.

Parmi les composés de formule générale (I), l'invention a tout particulièrement pour objet l'une quelconque de ceux dont les noms suivent :

#l'acide 1- [ (E) -3- (2, 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]-pyrrolidine-3carboxylique ;

#l'acide 1- [ (E) -3- (2, 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- hydroxy-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]- pyrrolidine-3-carboxylique ; # l'acide 1-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)-ethyl]-3- [3-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]- pyrrolidine-3-carboxylique ;

#l'acide 1- [2- (2, 5-difluoro-phenyloxy) -ethyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]-pyrrolidine-3- carboxylique ; # l'acide 1-[2-(thiophen-2-yl-sulfanyl)-ethyl]- 3-[3-(3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]-pyrrolidine-3- carboxylique ;

#l' acide-1- [ (E) -3- (2, 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-quinoléin-4-yl)-propyl]-azétidine-3carboxylique ;

#l' acide-1- [ (E) -3- (2, 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- hydroxy-(3-fluoro-6-méthoxy-quinoléin-4-yl)-propyl]azétidine-3-carboxylique ;

#l'acide 1- [ (E) -3- (2, 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3- chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]-pyrrolidine-3- carboxylique ;

#l'acide 1- [ (E) -3- (2, 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- hydroxy-(3-chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]- pyrrolidine-3-carboxylique ; # l'acide 1-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)-ethyl]-3- [3-(3-chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]- pyrrolidine-3-carboxylique ;

#l'acide 1- [2- (2, 5-difluoro-phenyloxy) -ethyl] -3- [3- (3- chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]-pyrrolidine-3- carboxylique ; # l'acide 1-[2-(thiopen-2-yl)-sulfanyl)-ethyl]- 3-[3-(3- chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]-pyrrolidine-3- carboxylique ; sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou le cas échéant sous forme syn

ou anti ou leur mélange, ainsi que ses sels.

Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par condensation de la chaîne R3 sur le dérivé de quinoléine-4-substituée de formule générale :

dans laquelle Xi, X2, X3, X4, X5, R1, R2, Y, Z, m et n sont définis comme précédemment, R2 étant protégé lorsqu'il porte un radical carboxy, suivie le cas échéant de l'élimination du groupe protecteur du radical carboxy, éventuellement de la séparation des formes énantiomères ou diastéréoisomères et/ou le cas échéant des formes syn ou anti et éventuellement de la transformation du produit obtenu en un sel.

La condensation de la chaîne R3 sur l'azote hétérocyclique s'effectue avantageusement par action d'un dérivé de formule générale :
R3-X (IIa) dans laquelle R3 est défini comme précédemment et X représenta un atome d'halogène, un radical méthylsulfonyle, un radical trifluorométhylsulfonyle ou p.toluènesulfonyle, en opérant en milieu anhydre, de préférence inerte, dans un solvant organique tel qu'un amide (diméthylformamide par exemple), une cétone (acétone par exemple) ou un nitrile (acétonitrile par exemple) en présence d'une base telle qu'une base organique azotée (par exemple triéthylamine) ou une base minérale (carbonate alcalin : carbonate de potassium par exemple) à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvant. L'atome d'azote du dérivé de formule générale (II) est éventuellement protégé selon les méthodes habituelles compatibles avec le reste de la molécule ou la réaction ; la protection s'effectue par exemple par un

radical protecteur choisi parmi t.butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, et cet atome d'azote est libéré préalablement à la condensation avec le dérivé de formule (lia), notamment par hydrolyse acide.

De préférence, on fait agir un dérivé de formule générale (lia) pour lequel X est un atome de chlore, de brome ou d'iode.

Des conditions dans lesquelles peut être effectuée la condensation entre les dérivés de formules générales (II) et (lia) sont également décrites dans la demande WO 02/40474.

Lorsque R3 est un radical -alk-R 3 dans lequel R 3 est un groupement -C=C-Rd, dans lequel Rd est tel que défini plus haut, on condense intermédiairement un halogénure d'alcynyle puis on condense le radical désiré sur l'alcyne ainsi obtenu.

Lorsque R3 représente un radical -alk-R 3 pour lequel alk est un radical alcoyle et R 3 représente un radical phénoxy, phénylthio, phénylamino, hétéroaryloxy, hétéroarylthio ou hétéroarylamino, on peut également construire la chaîne en condensant d'abord une chaîne HO-alk-X pour laquelle X est un atome d'halogène, de préférence l'iode, dans les conditions décrites ci-dessus pour la réaction du produit de formule générale (IIa),puis, le cas échéant, en transformant la chaîne hydroxyalcoyle en une chaîne halogénoalcoyle, méthanesulfonylalcoyle ou p.toluènesulfonylalcoyle et enfin en faisant agir en milieu basique un dérivé aromatique de structure R 3H ou R 3H2.

La transformation de la chaîne hydroxylée en chaîne halogénoalcoyle ou p.toluènesulfonyle s'effectue selon les méthodes habituelles d'halogénation ou de sulfonylation, notamment on fait agir un agent d'halogénation comme le chlorure de thionyle, les dérivés halogénés du phosphore (trichlorure ou tribromure de phosphore par exemple) ou un agent de sulfonylation comme par exemple le chlorure de méthanesulfonyle, le chlorure de p.toluènesulfonyle ou l'anhydride trifluorométhanesulfonique. La réaction s'effectue dans un solvant organique comme un solvant chloré (dichlorométhane ou chloroforme par exemple), à une température comprise entre 0 et 60 C. Dans certains cas il

peut être avantageux d'opérer en présence d'une base comme la pyridine ou la triéthylamine.

La réaction du dérivé aromatique R3H ou R3H2 s'effectue avantageusement comme décrit précédemment pour l'action du dérivé de formule générale (IIa), dans un solvant organique tel qu'un amide (diméthylformamide par exemple), une cétone (acétone par exemple), un nitrile (acétonitrile par exemple), en présence d'une base telle qu'une base organique azotée (par exemple triéthylamine) ou une base minérale (carbonate alcalin : carbonate de potassium par exemple) à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Il peut être avantageux d'opérer en présence d'iodure de potassium. On peut encore opérer dans un éther (tétrahydrofuranne par exemple) dans des conditions de déshydratation en présence, par exemple, de diisopropylcarbodiimide et de triphénylphosphine.

Il est entendu que, si les radicaux par R3 portent des substituants carboxy ou amino, ces derniers sont préalablement protégés, puis libérés après la réaction. On opère selon les méthodes bien connues de l'homme du métier qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment selon les méthodes décrites par T. W. Greene et P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2ème éd. ), A. Wiley Interscience Publication (1991), ou par Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).

Le radical carboxy protégé porté par R2 peut être choisi parmi les esters facilement hydrolysables. A titre d'exemple peuvent être cités les esters méthyliques, benzyliques, tertiobutyliques, ou bien les esters de phénylpropyle ou d'allyle. Eventuellement la protection du radical carboxy s'effectue simultanément à la réaction.

Le cas échéant, la protection du radical amino s'effectue au moyen des radicaux protecteurs habituels cités dans les références ci-dessus.

La mise en place et l'élimination de ces radicaux protecteurs s'effectue selon les méthodes connues de l'homme du métier.

Selon l'invention, les dérivés de formule générale (I) pour lesquels R2 est hydroxyméthyle ou hydroxyéthyle peuvent être

préparés par action d'un agent de réduction approprié sur un dérivé pour lequel R2 est carboxy ou carboxyméthyl ou carboxy protégé ou carboxy méthyl protégé. Une fonction cétone éventuellement présente doit alors être intermédiairement protégée. Egalement selon l'invention, les produits de formule générale (I) pour lequel R2 est carboxyméthyle peuvent également être préparés à partir des dérivés pour lesquels R2 est hydroxyméthyle, par action sur celui-ci d'un agent d'halogénation ou de tosylation, puis d'un agent de cyanuration et enfin hydrolyse du nitrile.

On peut effectuer la réduction du carboxy protégé selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule, en particulier par action d'un hydrure (hydrure d'aluminium et de lithium ou hydrure de diisobutyl aluminium par exemple) dans un solvant tel qu'un éther (tétrahydrofurane par exemple) à une température comprise entre 20 et 60 C. On protège intermédiairement puis déprotège une fonction cétone éventuellement présente selon les méthodes classiques connues de l'homme du métier, notamment via un acétal, cyclique ou non.

La réduction du carboxy libre peut être effectuée selon des méthodes également connues de l'homme du métier, par exemple par hydrogénation en présence d'un catalyseur à base de rhodium ou de ruthénium, par action de hydroborure de sodium en présence d'acide de Lewis ou d'hydrure d'aluminium et de lithium dans l'éther. De préférence, la fonction cétone est dans ce cas également intermédiairement protégée.

La transformation du radical hydroxyméthyle ou hydroxyéthyle en un radical carboxyméthyle ou carboxyéthyle s'effectue selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule, notamment par action d'un agent d'halogénation comme par exemple le chlorure de thionyle ou le trichlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore, ou d'un agent de tosylation, puis d'un cyanure alcalin, par exemple (cyanure de potassium ou cyanure de sodium, pour préparer le dérivé cyanométhyle correspondant, suivie de l'hydrolyse du nitrile.

L'halogénation peut être effectuée dans un solvant

chloré (dichlorométhane ou chloroforme par exemple), à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant.

Selon l'invention, la préparation des produits de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe CHR s'effectue par condensation d'un dérivé hétéroaromatique de formule générale :

dans laquelle RI, X1, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène, sur un dérivé de formule générale :

dans laquelle P est un groupement protecteur et R, Z, m, n et R2 sont définis comme précédemment ou R2 représente un radical protégé si R2 représente ou porte une fonction acide carboxylique, suivie de l'élimination des groupements protecteurs et/ou suivie de la transformation, par opération subséquente, des substituants du bicycle aromatique de formule générale (II) ainsi obtenu, pour conduire au dérivé portant le radical Rl, R'1, R'2, R'3, R'4, R'5attendu, et le cas échéant élimination du/des radicaux protecteurs encore présents sur la molécule.

P peut être tout groupement protecteur de l'atome d'azote compatible avec la réaction (t-butyloxycarbonyle, benzyloxycarbonyle par exemple). Les groupements protecteurs des fonctions acides sont choisis parmi les groupements habituels dont la mise en place et l'élimination n'affectent

pas le reste de la molécule, notamment ceux mentionnés dans les références citées précédemment.

La réaction peut notamment être effectuée par action successive sur le dérivé de formule générale (II) d'un organoborane (9-borabicyclo[3,3,1]nonane par exemple) dans un solvant tel qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple) à une température comprise entre-20 et 20 C puis du dérivé bicyclique de formule générale (III) pour lequel Hal représente un atome de chlore ou de préférence un atome de brome ou d'iode, par analogie avec les méthodes décrites par Suzuki et al. Pure and Appl. Chem., 57, 1749 (1985). La réaction s'effectue généralement en présence d'un sel de palladium (chlorure de palladium diphénylphosphinoférrocène par exemple) et d'une base comme le phosphate de potassium à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du solvant.

Selon l'invention, les produits de formule générale (II) pour lesquelles Y représente un groupe CHOH, peuvent être préparées par oxydation en milieu basique du dérivé correspondant pour lequel Y est un groupe CHR. L'oxydation s'effectue par action de l'oxygène, de préférence au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde en présence de tert-butanol et d'une base telle le tert-butylate de potassium ou de sodium à une température comprise entre à 0 et 100 C.

Les dérivés de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe CRF ou CF2 peuvent être préparés par fluoration respectivement à partir du dérivé pour lequel Y est un groupe CROH et de celui pour lequel Y est un groupe carbonyle. La réaction est mise en oeuvre en présence d'un fluorure de soufre [par exemple en présence d'un trifluorure d'aminosoufre (trifluorure de diéthylamino soufre (Tetrahedron, 44, 2875 (1988), trifluorure de bis(2méthoxyéthyl)amino soufre (Deoxofluor#), trifluorure de morpholino soufre par exemple) ou alternativement en présence de tétrafluorure de soufre (J. Org. Chem., 40, 3808 (1975)].

La réaction de fluoration peut encore être effectuée au moyen d'un agent de fluoration comme l'hexafluoropropyl

diéthylamine (JP 2 039 546) ou la N-(chloro-2 trifluoro-1,1,2 éthyl) diéthylamine.

On opère dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (par exemple dichlorométhane, dichloréthane, chloroforme) ou dans un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple) à une température comprise entre-78 et 40 C (de préférence entre 0 et 30 C). Il est avantageux d'opérer en milieu inerte (argon ou azote notamment).

Les dérivés de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe carbonyle peuvent être préparés par oxydation du dérivé correspondant de formule générale (II) pour lequel Y est un groupe CHOH. Cette oxydation s'effectue par exemple au moyen de permanganate de potassium, éventuellement dans une solution de soude (par exemple soude 3N), à une température comprise entre-20 et 20 C, ou bien par action de chlorure d'oxalyle en présence de diméthylsulfoxyde, suivie de l'addition d'une amine telle la triéthylamine, dans un solvant inerte tel le dichlorométhane, le diméthylsulfoxyde à une température comprise entre-60 et 20 C par analogie avec la méthode décrite par D. SWERN et coll., J. Org. Chem., 44, 4148 (1979) .

Ces dérivés peuvent encore être préparés par condensation du dérivé lithié en position 4 du dérivé hétéroaromatique de formule générale (III') :

dans laquelle RI, X1, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme précédemment, sur un dérivé de formule générale (IV') :

dans laquelle P, R2, m et n sont définis comme dans la formule (IV) et alc représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthyle, suivie de l'élimination des groupements protecteurs et/ou suivie de la transformation, par opération subséquente, des substituants du bicycle aromatique de formule générale (II) ainsi obtenu, pour conduire au dérivé portant le radical R1, R'1, R'2, R'3, R'4, R'5 attendu, et le cas échéant élimination du/des radicaux protecteurs encore présents sur la molécule.

La formation du dérivé lithié en position 4 du dérivé (III') se fait à l'aide d'une base lithiée forte comme le butyllithium, le sec-butyllithium, ou de préférence le lithium diisopropylamidure, dans un solvant tel qu'un éther, le tétrahydrofuranne par exemple, à une température comprise entre -78 et -40 . La condensation de ce dérivé lithié sur l'ester (IV') se fait dans le même solvant, à une température comprise entre -78 C et 0 C.

Le dérivé de formule (III') peut être préparé selon une méthode décrite dans la demande de brevet WO 02/40474.

Le dérivé de formule générale (II) pour lequel Y est un groupe CRNH2 peut être préparé à partir du dérivé CHOH correspondant que l'on transforme en son dérivé tosylé, sur lequel on fait agir de l'ammoniac. On opère dans un solvant inerte tel le N,N-diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde et de préférence sous pression (2 à 20 atmosphères) à une température comprise entre 20 et 100 C.

Le dérivé tosyloxy est obtenu à partir du produit de formule générale (II) pour lequel Y est CROH, par action du chlorure de tosyle dans la pyridine, à une température comprise entre-10 et 20 C.

La demande WO 02/40474 fournit des méthodes pour accéder aux différentes valeurs de R1, Xl, X2, X3, X4 et X5 dans les dérivés de formules générales (II) et (III) et de Hal dans les dérivés de formule générale (III).

Les dérivés de formule générale IV peuvent être préparés par condensation sur un dérivé de formule générale (V) :

dans laquelle n et P sont définis comme précédemment, et R2 est défini comme dans la formule générale (IV) ou (IV'), d'un produit de formule générale
Hal- (CH2)m-1-CH=CHR (VI) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, de préférence le brome et m et R sont définis comme précédemment. On opère de préférence en présence d'une base forte, notamment un amidure alcalin, par exemple le bis (triméthylsilyl) amidure de lithium, ou un lithien, par exemple le butyllithium, au sein d'un solvant organique qui peut notamment être un éther tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxane.

Dans le cas où m=l, on opère de préférence en condensant un dérivé de formule générale (V) telle que définie plus haut sur un produit de type dibromoéthane de formule générale : BrCH2-CHRBr (VI') dans laquelle R est défini comme précédemment, puis débromhydrate le produit obtenu par un procédé connu de l'homme du métier. On peut par exemple se référer à la méthode décrite par R. A. Bunce et al, Organic Préparations Procédure Internationale 1999-31 (1) p. 99-106.

D'autres procédés permettant de préparer les dérivés de formule générale (IV) sont décrits dans la demande WO 02/40474. On opère au départ d'un dérivé hétérocyclique azoté approprié.

Des exemples sont fournis ci-après dans la partie expérimentale.

Les dérivés intermédiaires de formule générale (II) et

(IV) obtenus lors de la mise en #uvre de procédé selon l'invention sont nouveaux et, à ce titre, font partie de l'invention.

Les dérivés de formule (V) sont en général connus (on peut citer par exemple les références EP 405506 ou WO 00/37458) et, pour certains, commerciaux. Des préparations figurent ci-après dans la partie expérimentale.

Il est entendu que les dérivés de formule générale (I) et (II), peuvent exister sous des formes énantiomères ou diastéréoisomères ou sous forme syn ou anti, lesquelles entrent bien entendu dans le cadre de la présente invention.

Ces formes peuvent être séparés selon les méthodes habituelles, connues de l'homme du métier, notamment par chromatographie chirale ou par Chromatographie Liquide Haute Performance (CLHP).

Les dérivés de formule générale (I) peuvent être purifiés le cas échéant par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.

Les dérivés de formule générale (I) peuvent être le cas échéant transformés en sels d'addition avec les acides ou avec les bases, par les méthodes connues. Il est entendu que ces sels avec les acides ou les bases entrent aussi dans le cadre de la présente invention.

Comme exemples de sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels formés avec les acides minéraux (par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates ou phosphates) ou avec les acides organiques (par exemple les succinates, fumarates, tartrates, acétates, propionates, maléates, citrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, phénylsulfonates, p.toluènesulfonates, iséthionates, naphtylsulfonates ou camphorsulfonates) ou avec des dérivés de substitution de ces acides.

Les dérivés de formule générale (I) portant un radical carboxy peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Les sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-

terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine, sur un produit selon l'invention, dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau, ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de la solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être notamment cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NNdiméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N- benzyl-P-phénéthylamine, NN'-dibenzyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine).

Les dérivés de formule générale (I) selon l'invention sont des agents antibactériens particulièrement actifs.

L'étude ci-après le démontre. a) Activité in vitro La méthode des dilutions en milieu agar en accord avec les recommandations NCCLS est utilisée pour la détermination des concentrations minimales inhibitrices (C. M.I.) exprimées en g/ml.

Les activités des composés des exemples 1 à 4 sont regroupées dans le tableau suivant :

<tb>
<tb> Gram-positif <SEP> CMI <SEP> g/ml <SEP> à <SEP> 24 <SEP> heures
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> IP8203 <SEP> sensible <SEP> < <SEP> 0,015 <SEP> - <SEP> 4
<tb> S. <SEP> aureus <SEP> AS <SEP> 5155 <SEP> < <SEP> 0,015 <SEP> - <SEP> 4
<tb> methicilline <SEP> resistant
<tb> S. <SEP> pneumoniae <SEP> 6254-01 <SEP> < <SEP> 0,015 <SEP> - <SEP> 4
<tb> MLSB <SEP> resistant
<tb> E. <SEP> faecalis <SEP> ATCC29212 <SEP> 0,25 <SEP> - <SEP> 32
<tb> vancomycine <SEP> resistant
<tb> Gram-négatif <SEP> CMI <SEP> g/ml <SEP> à <SEP> 48 <SEP> heures
<tb> M. <SEP> catarrhalis <SEP> IPA151 <SEP> sensible <SEP> < <SEP> 0,12 <SEP> - <SEP> 2
<tb> H. <SEP> influenzae <SEP> 87169 <SEP> sensible <SEP> 1 <SEP> - <SEP> > <SEP> 64
<tb>

In vitro, les composés de l'invention se sont donc montrés tout à fait remarquables sur à la fois germes gram positifs que sur germes négatifs. b) Activité in-vivo Certains dérivés se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus IP8203 à des doses comprises entre 5 et 50 mg/kg par voie sous-cutanée ou par voie orale. c) Les produits selon l'invention sont particulièrement intéressants du fait de leur faible toxicité. Aucun des produits n'a manifesté de toxicité à la dose de 50 mg/kg par voie sous-cutanée ou par voie orale chez la souris (2 administrations/jour).

Ces propriétés rendent aptes lesdits produits, ainsi que leurs sels d'acides et de bases pharmaceutiquement acceptables, à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles provoquées par des bactéries à gram-positif et notamment dans celles à staphylococcus, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érysipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post grippales, broncho-pneumonies, suppurations pulmonaires, ainsi que dans celles à streptocoques ou enterocoques.

Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des infections respiratoires hautes et basses provoquées par des bactéries à gram-négatif telles que Haemophilus influenzae et Moraxella catarrhalis.

La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments destinés au traitement des infections bactériennes chez l'homme ou l'animal, les composés de formule générale (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, et notamment les composés préférés mentionnés plus haut.

La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant au moins un dérivé de

quinoléine-4-substituée selon l'invention, le cas échéant sous forme de sel, à l'état pur ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.

Les compositions selon l'invention peuvent être utilisées par voie orale, parentérale, topique, rectale ou en aérosols.

Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des gélules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium ou un enrobage destiné à une libération contrôlée.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions pharmaceutiquement acceptables, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.

Les compositions pour administration parentérale, peuvent être des solutions stériles ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants.

La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, des pommades, des lotions ou des aérosols.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le principe actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols.

Les compositions peuvent également être des aérosols.

Pour l'usage sous forme d'aérosols liquides, les compositions peuvent être des solutions stériles stables ou des compositions solides dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile apyrogène, dans du sérum ou tout autre véhicule pharmaceutiquement acceptable. Pour l'usage sous forme d'aérosols secs destinés à être directement inhalés, le principe actif est finement divisé et associé à un diluant ou véhicule solide hydrosoluble d'une granulométrie de 30à 80 m, par exemple le dextrane, le mannitol ou le lactose.

En thérapeutique humaine, les nouveaux dérivés de quinoléine-4-substituée selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des infections d'origine bactérienne. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement. Le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction du traitement, en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. Généralement, les doses sont comprises entre 750 mg et 3 g de produit actif en 2 ou 3 prises par jour par voie orale ou entre 400 mg et 1,2 g par voie intraveineuse pour un adulte.

Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention. a) On prépare selon la technique habituelle une composition liquide destinée à l'usage parentéral comprenant :

#Acide (RS) -1- [ (E) -3- (2, 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]-pyrrolidine-3carboxyl ique..-.-.-.-.-.-.-.#.#.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.#.-.-.-.-.. 1 g

# Glucose............................................................................................................ qsp 2,5% # hydroxyde de sodium........................................................................ qsp pH = 4-4,5 # eau ppi............................................................................................................ qsp 2 0 ml b) On prépare selon la technique habituelle une composition liquide destinée à l'usage parentéral comprenant : # acide 2-[3-(3-fluoro-6-méthoxyquinolin-4-yl)-propyl]-4-[2- (2,5-difluoro-phénylsulfanyl)-éthyl]-morpholine-2- carboxylique................................................................................................. 500 mg # glucose..................................................................................................................... qsp 5% # hydroxyde de sodium. qsp pH=4-4,5 * eau ppi..-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.-.. qsp 50 ml
Les exemples suivants illustrent l'invention.

Exemple 1

Acide (RS) -1- [ (E) -3- (2, 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]-pyrrolidine-3carboxylique : A 1,25 g (2,336 mmol) de (RS)-1-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)- allyl]-3-[3-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]pyrrolidine-3-carboxylate de méthyle en solution dans 25 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20 C, 14,2 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 16 heures d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 40 cm3 d'acétonitrile. Après 0,5 heure d'agitation à une température voisine de 0 C, le solide orange en suspension est filtré, rincé avec 2 fois 7 cm3 d'acétonitrile puis dissous dans 55 cm3 d'eau. La phase aqueuse est ensuite acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 1N à une valeur de pH voisine de 6-7 puis extraite par 2 fois 20cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 2 fois 10 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,55 g d'acide (RS)-1-[(E)-3-

(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-3-[3-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-propyl]-pyrrolidine-3-carboxylique, sous forme

d'un solide jaune fondant à 77 C ; R. M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : 1,59 (mt : 4H) ; 1,81 (mt : 2H) ; 2,25 (mt : 1H) ; 2,38 (d large, J = 9 Hz : 1H) ; 2,57 (mt : 1H) ; 2,96 (d large, J = 9 Hz : 1H) ; 3,07 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 3,21 (d large, J = 6 Hz : 2H) ; 3,94 (s : 3H) ; 6,47 (dt, J = 16 et 6 Hz : 1H) ; 6,61 (d large, J = 16 Hz : 1H) ; 7,12 (mt : 1H) ; 7,24 (t dédoublé, J
9,5 et 4,5 Hz : 1H) ; 7,35 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 7,39 (dd, J
9 et 3 Hz : 1H) ; 7,50 (mt : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,68 (s large : 1H) ;
IC m/z=485 (MH+).

Exemple 2 :

(RS) -1- [ (E) -3- (2, 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]-pyrrolidine-3-carboxylate de méthyle: A 2,171 g (5,67 mmol) de dichlorhydrate de (RS)-3-[3-(3fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]-pyrrolidine-3carboxylate de méthyle en solution dans 150 cm3 d'acétonitrile, on ajoute à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, 3,92 g de carbonate de potassium, 1,03 g d'iodure de potassium puis une solution fraîchement préparée de 2-[(E)-3-chloropropenyl]-1,4-difluorobenzène (7,34 mmol) dans dichlorométhane. Après 20 heures d'agitation à reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris par 200 cm3 de dichlorométhane, lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau puis par 75 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 2,6 g d'une huile orange qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (1/ 1 en volumes)]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient

1,45 g de (RS) -1- [ (E) -3- (2, 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]-pyrrolidine-3carboxylate de méthyle, sous forme d'une huile jaune ;
R. M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : de 1,40 à 1,70 (mt : 3H) ; 1,81 (mt : 2H) ; 2, 26 (mt : 1H) ; 2,36 (d, J =

9,5 Hz : 1H) ; de 2,40 à 2,65 (mt : 2H) ; 2,95 (d, J = 9,5 Hz : 1H) ; 3,06 (t large, J = 7,5 Hz : 2H) ; 3,18 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 3,53 (s : 3H) ; 3,95 (s : 3H) ; 6,45 (dt, J = 16,5 et 6 Hz : 1H) ; 6,60 (d large, J = 16,5 Hz : 1H) ; 7,12 (mt : 1H) ; 7,23 (t dédoublé, J = 9,5 et 4,5 Hz : 1H) ; 7,34 (d, J
3 Hz : 1H) ; 7,39 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,49 (ddd, J = 9,5 - 6 et 3 Hz : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,68 (s large : 1H) ;
IEm/z=498 (M+),439(M-CO2CH3+), 153 (C9H7F2+).

2- [(E)-3-chloropropenyl]-1,4-difluorobenzène : A 1,25 g (7,34 mmol) d'alcool 2,5-difluorocinnamyle en solution dans 130cm3 de dichlorométhane, on ajoute à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, une solution de 0,66 cm3 (9,07 mmol) de chlorure de thionyle et 1,08 g (9,07 mmol) de benzotriazole dans 70 cm3 de dichlorométhane. Après 10 minutes d'agitation, le mélange réactionnel est filtré sur verre fritté N 3 et le résidu solide rincé par 2 fois 20 cm3 de dichlorométhane. Le filtrat est lavé par 3 fois 75 cm3 d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et filtré pour donner une solution de 2-[(E)-3-chloropropenyl]-1,4-difluorobenzène (7,34 mmol) qui est aussitôt engagée telle quelle dans l'étape suivante.

Dichlorhydrate de (RS)-3-[3-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4- yl)-propyl]-pyrrolidine-3-carboxylate de méthyle : A 2,9 g (6,495 mmol) de (RS)-l-tert-butyloxycarbonyl-3-[3-(3-

fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]-pyrrolidine-3- carboxylate de méthyle en solution dans 20 cm3 de méthanol, on ajoute à une température voisine de 20 C, 8,117 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N dans de le dioxane. Après 4 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 2,38 g de dichlorhydrate de (RS)-3-[3- (3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]-pyrrolidine-3carboxylate de méthyle, sous forme d'un solide jaune ;
IE m/z=346 (M+), 315 (M-OCH3+), 304(M-C2H4N+),204 (C12H110NF+).

(RS)-1-tert-butyloxycarbonyl-3-[3-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-propyl]-pyrrolidine-3-carboxylate de méthyle:

A 24,84 cm3 (12,42 mmol) d'une solution de 9-BBN (9- borabicyclo[3.3.1]nonane) 0,5M/THF, on ajoute à une température voisine de 0 C, sous atmosphère d'argon, une solution de 2,23 g (8,279 mmol) de (RS)-3-allyl-1-tert- butyloxycarbonyl-pyrrolidine-3-carboxylate de méthyle dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. Après réchauffement du mélange réactionnel à une température voisine de 20 C puis 3 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, on ajoute successivement 2,509 g (8,279 mmol) de 3-fluoro-4-iodo-6- méthoxyquinoléine en suspension dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne puis 5,27 g (24,84 mmol) de phosphate de potassium et 0,182 g (0,248mmol) de PdCl2dppf (dichlorure de l,l'-bis(diphénylphosphino)ferrocenyl de palladium). Après 16 heures d'agitation à la température du reflux, le mélange # # réactionnel est refroidi puis filtré sur Célite . La Célite est rincée par 3 fois 25 cm3 de tétrahydrofuranne. Le filtrat est ensuite concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa).

Le résidu est repris avec 100 cm3 de dichlorométhane, lavé par 3 fois 40 cm3 d'eau puis par 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 5,7 g d'une huile orange qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (7/ 3 en volumes)]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 2,9 g de (RS)-1-tert-butyloxycarbonyl-3-[3-(3-fluoro-6- méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]-pyrrolidine-3-carboxylate de méthyle, sous forme d'une huile jaune ; IEm/z=446 (M+),390 (M-C4H8+), 345 (390-CO2H+),204(C12H11ONF+).

La 3-fluoro-4-iodo-6-méthoxyquinoléine peut être préparée selon la méthode décrite dans la demande de brevet WO 02/40474.

(RS)-3-allyl-1-tert-butyloxycarbonyl-pyrrolidine-3- carboxylate de méthyle : A 2,55 g (11,12 mmol) de (RS)-l-tert-butyloxycarbonyl- pyrrolidine-3-carboxylate de méthyle en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte à une température voisine de -78 C, sous atmosphère d'argon,

12,23 cm3 (12,23 mmol) de bis(triméthylsilyl) amidure de lithium en solution 1M dans le tétrahydrofuranne. Après 0,25 heure d'agitation à une température voisine de -78 C, on ajoute 1,486 cm3 (16,68 mmol) de bromure d'allyle puis on laisse évoluer la température de -78 C à une température voisine de 20 C en 1,5 heures. Le milieu réactionnel est alors hydrolysé avec 10 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N puis concentré aux trois quarts sous pression réduite (2,7 kPa). Le concentré est repris avec 50 cm3 de d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée successivement par 15 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N, 20 cm3 d'eau et 2 fois 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 2,5 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (7 / 3 en volumes)]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 2,23 g de (RS)-3-allyl-1-tert-butyloxycarbonyl-pyrrolidine-3- carboxylate de méthyle, sous forme d'une huile incolore ;
ICm/z287 (MNH4, 270 (MH+),231 (MNH4±C4H8).

(RS)-1-tert-butyloxycarbonyl-pyrrolidine-3-carboxylate de méthyle : A 2,5 g (19,36 mmol) de (RS)-pyrrolidine-3-carboxylate de méthyle en solution dans 50 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, 3 cm3 de triéthylamine puis 4,649 g de ditert-butyl dicarbonate en solution dans 30 cm3 de dichlorométhane. Après 20 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est lavé successivement par 3 fois 50 cm3 d'eau et 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 3,08 g d'une huile incolore qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (6/ 4 en volumes)]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 2,55 g de (RS)-1-

tert-butyloxycarbonyl-pyrrolidine-3-carboxylate de méthyle, sous forme d'une huile incolore ; ICm/z247(MNH4+),230 (MH+), 191 (MNH4±C4H8), 174 (MH±C4H8).

(RS)-pyrrolidine-3-carboxylate de méthyle .

A 5 g (22,8 mmol) de (RS)-1-benzyl-pyrrolidine-3-carboxylate de méthyle en solution dans 100 cm3 de méthanol, on ajoute successivement à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, 0,704 g de palladium sur charbon 10% (Pd/C) puis 11,5 g de formate d'ammonium. Après 3 heures d'agitation à la température du reflux, le mélange # # réactionnel est filtré sur Célite . La Célite est rincée par 3 fois 20 cm3 de méthanol. Le filtrat est ensuite concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 2,5 g de (RS)-pyrrolidine-3-carboxylate de méthyle, sous forme d'une huile incolore ; IC m/z 130 (MH+).

(RS)-1-benzyl-pyrrolidine-3-carboxylate de méthyle .

A 9,496 g (110,3 mmol) d'acrylate de méthyle et 32,37 g (115,8 mmol) de N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine (dipôle d'Ashiwa) en solution dans 350 cm3 de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, 0,213 cm3 (2,758 mmol) d'acide trifluoroacétique. La réaction est très exothermique, après 4 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, on ajoute 15 g de carbonate de potassium.

Après 15 minutes d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est lavé successivement par 3 fois 150 cm3 d'eau et 150 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 26 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (gradient de 7/ 3 à 6/ 4 en volumes)]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 24,5 g de (RS)-1-benzyl-pyrrolidine-3- carboxylate de méthyle, sous forme d'une huile jaune ; IEm/z219 (M+), 188 (M-CH3O+), 142(M-C6H5+), 128(M-C7H7+).

Le N-butoxyméthyl N-triméthylsilylméthyl benzylamine (dipôle

d'Ashiwa) peut être préparé selon la méthode décrite par Terao, Y., Kotaki, H., Imai, N., Achiwa, K. Chem. Pharm.

Bull. 1985,33, 896.

Exemple 3 : Enantiomère A de l'acide 1-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)- allyl]-3-[3-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]- pyrrolidine-3-carboxylique A 0,0693 g (0,139 mmol) de l'énantiomère A (lévogyre) du 1- [(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-3-[3-(3-fluoro-6-méthoxyquinolin-4-yl)-propyl]-pyrrolidine-3-carboxylate de méthyle en solution dans 3 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20 C, 1,17 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 48 heures d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 5 cm3 d'eau et 5 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 5N puis 1N à une valeur de pH voisine de 7. La phase organique est décantée puis la phase aqueuse est concentrée à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,067 g d'un résidu qui est purifié par chromatographie-flash [éluant : dichlorométhane méthanol/ acétonitrile (60/ 20/ 20 en volumes)]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,059 g d'un solide beige qui est repris dans 5 cm3 d'eau et 5 cm3 de dichlorométhane. Le pH de la phase aqueuse est ajustée à 7 avec une solution aqueuse de soude 0,01N. La phase aqueuse est extraite par 2 fois 5 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 5 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,04 g de l'énantiomère A de l'acide 1-[(E)-3-(2,5-difluorophényl)-allyl]-3-[3-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)propyl]-pyrrolidine-3-carboxylique (configuration absolue non déterminée), sous forme d'un solide beige fondant à 76-80 C, [a]D20 +7,3 +/- 0,4 [dichlorométhane (c = 0,5), 589 nm] ;

R. M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm) : 1,66 (mt : 4H) ; 1,79 (mt : 2H) ; 2,24 (mt : 1H) ; 2,35 (d, J = 9 Hz : 1H) ; de 2,40 à 2,60 (mt : 1H) ; 2, 94 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 3,06 (t large, J = 7 Hz : 2H) ; 3,19 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 3,95 (s : 3H) ; 6,48 (dt, J = 16 et 6 Hz : 1H) ; 6,61 (d large, J = 16 Hz : 1H) ; 7,14 (mt : 1H) ; 7,25 (t dédoublé, J = 9,5 et 5 Hz : 1H) ; de 7,30 à 7,45 (mt : 2H) ; 7,51 (ddd, J = 9,5 - 6 et 3 Hz : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,69 (s : 1H) ;
IEm/z484 (M+)'439 (M-C02H+), 153 (C9H7F2+).

L' énantiomère A (lévogyre) du 1-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)- allyl]-3-[3-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]pyrrolidine-3-carboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit plus loin dans les exemples 5 et 6.

Exemple 4 Enantiomère B de l'acide 1-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)- allyl]-3-[3-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]- pyrrolidine-3-carboxylique A 0,0675 g (0,135 mmol) de l'énantiomère B (dextrogyre) du 1- [(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-3-[3-(3-fluoro-6-méthoxy- quinolin-4-yl)-propyl]-pyrrolidine-3-carboxylate de méthyle en solution dans 3 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20 C, 1,137 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 48 heures d'agitation au reflux, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris dans 2 cm3 d'eau et 5 cm3 de dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 1N puis 0,1N à une valeur de pH de 7. La phase aqueuse est extraite par 2 fois 5 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 5 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 0,035 g de l'énantiomère B de l'acide

1- [ (E) -3- (2, 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]-pyrrolidine-3-carboxylique (configuration absolue non déterminée), sous forme d'un solide beige fondant à 80-84 C,

[a]D20 -7,7 +/- 0, 4 [dichlorométhane (c = 0, 5) , 589 nm] ; R. M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : 1,58 (mt : 4H) ; 1,80 (mt : 2H) ; 2,25 (mt : 1H) ; 2,36 (d large, J = 9 Hz : 1H) ; de 2,45 à 2,65 (mt : 1H) ; 2,93 (d large, J = 9 Hz : 1H) ; 3,07 (t large, J = 7 Hz : 2H) ; 3,18 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 3,94 (s : 3H) ; 6,47 (dt, J = 16 et 6 Hz : 1H) ; 6,61 (d large, J = 16 Hz : 1H) ; 7,12 (mt : 1H) ; 7,24 (t dédoublé, J = 9,5 et 4,5 Hz : 1H) ; 7,35 (mt : 1H) ; 7,38 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,50 (ddd, J = 9,5 - 6 et 3 Hz : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,69 (s large : 1H) ;
IEm/z484(M+),439(M-CO2H+), 153 (C9H7F2.

L'énantiomère B (dextrogyre) du 1-[(E)-3-(2,5-difluorophényl)-allyl]-3-[3-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)propyl]-pyrrolidine-3-carboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit ci-après.

Exemples 5 et 6 : Enantiomères A (lévogyre) et B (dextrogyre) du 1-[(E)-3-(2,5difluoro-phényl)-allyl]-3-[3-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4- yl)-propyl]-pyrrolidine-3-carboxylate de méthyle

Le (RS) -1- [ (E) -3- (2, 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]-pyrrolidine-3-carboxylate de méthyle (0,155 g) est injecté sur une colonne de 80 cm de diamètre et de 35 cm de longueur contenant 1200 g de phase stationnaire chiral : Chiralpak AD TM d'une granulométrie de 20 m. L'élution est effectuée avec une phase mobile [heptane / 2-propanol/ méthanol (92/ 5/ 3 en volumes)] à un débit de 120 ml/min, la détection est effectuée par UV à 254 nm.

L'énantiomère A (lévogyre), de configuration absolue non déterminée, élué en première position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,069 g d'une huile incolore ; IEm/z498 (M+),439 (M-CO2CH3+), 153 (C9H7F2+).

[[alpha]]D20 -11,6 +/- 0,4 [méthanol (c = 0,5), 589 nm] ; L'énantiomère B (dextrogyre), de configuration absolue non déterminée, élué en seconde position est récupéré puis concentré sous vide pour donner 0,067g d'une huile incolore ;
IEm/z498 (M+),439(M-CO2CH3+), 153 (C9H7F2+)- [a]D20 +11,5 +/- 0,4 [méthanol (c = 0,5), 589 nm] ;

Le (RS) -1- [ (E) -3- (2, 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3-fluoro- 6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]-pyrrolidine-3-carboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 2.

Exemple 7 Enantiomère A de l'acide 2-[3-(3-fluoro-6-méthoxyquinolin-4- yl)-propyl]-4-[2-(2,5-difluoro-phénylsulfanyl)-éthyl]- morpholine-2-carboxylique Une solution de 0,21 g de l'énantiomère A du 2-[3-(3-fluoro- 6-méthoxyquinolin-4-yl)-propyl]-4-[2-(2,5-difluoro- phénylsulfanyl)-éthyl]-morpholine-2-carboxylate de méthyle dans un mélange de 10 cm3 de 1,4-dioxane, 10 cm3 de méthanol et de 1,18 cm3 de soude 5N est portée à une température voisine de 80 C sous agitation et atmosphère inerte pendant 12 heures. Après refroidissement aux environs de 20 C, le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite (2 kPa ; 45 C) pour donner une croûte blanchâtre. Le résidu est repris dans 25 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 d'eau distillée puis neutralisé avec 1,2 cm3 d'acide chlorhydrique 5 N. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 30 C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 70-200 m ; diamètre 2 cm), en éluant par un mélange de chloroforme-méthanol-ammoniaque (28 %) (12/3/0,5 en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies puis évaporées selon les conditions décrites précédemment. On obtient 0,18 g de l'énantiomère A de l'acide 2-[3-(3-fluoro-

6-méthoxyquinolin-4-yl)-propyl]-4-[2-(2,5-difluorophénylsulfanyl)-éthyl]-morpholine-2-carboxylique, sous forme d'un solide blanc.

Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4 ,.# en ppm) : de 1,45 à 1,90 (mt : 4H) ; 2,04 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 2,12 (t large, J = 11 Hz : 1H) ; de 2,40 à 2,60 (mt : 2H) ; 2,63 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; de 2,95 à 3,05 (mt : 2H) ; 3,04 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; 3,12 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 3,52 (d très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,77 (t large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,85 (s : 3H) ; 7,20 (mt : 1H) ; de 7,30 à 7,50 (mt : 2H) ; de 7,50 à 7,60 (mt : 2H) ; 8,08 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,73 (s large : 1H).

[alpha]D20= -12,7 +/- 0,6 dans le méthanol à 0,5% Exemple 8 : Enantiomère B de l'acide 2-[3-(3-fluoro-6-méthoxyquinolin-4-

yl) -propyl] -4- [2- (2, 5-difluoro-phénylsulfanyl) -éthyl] - morpholine-2-carboxylique Une solution de 0,22 g de l'énatiomère B du 2-[3-(3-fluoro-6méthoxyquinolin-4-yl) -propyl] - 4-[2-(2,5-difluoro- phénylsulfanyl)-éthyl]-morpholine-2-carboxylate de méthyle dans un mélange de 10 cm3 de 1,4-dioxane, 10 cm3 de méthanol et de 1,23 cm3 de soude 5N est portée à une température voisine de 80 C sous agitation et atmosphère inerte pendant 12 heures. Après refroidissement aux environs de 20 C, le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite ( 2 kPa ; 45 C) pour donner une croûte blanchâtre. Le résidu est repris dans 25 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 d'eau distillée puis neutralisé avec 1,2 cm3 d'acide chlorhydrique 5 N. et extrait avec 25 cm3 de d'éther diéthylique. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 30 C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 70-200 m ; diamètre 2 cm), en éluant par un mélange de chloroforme-méthanol-ammoniaque (28%) (12/3/0,5 en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies puis

évaporées selon les conditions décrites précédemment. On obtient 0,2 g de l'énatiomère B de l'acide 2-[3-(3-fluoro-6méthoxyquinolin-4-yl)-propyl]-4-[2-(2,5-difluorophénylsulfanyl)-éthyl]-morpholine-2-carboxylique, sous forme d'un solide blanc.

Spectre de R.M.N. 1H (300MHz, (CD3) 2SO d6,.# en ppm) : de 1,50 à 1,85 (mt : 4H) ; 1,96 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 2,08 (t large, J = 11 Hz : 1H) ; de 2,45 à 2,55 (mt : 2H) ; 2,60 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,07 (mt : 2H) ; 3,10 (t, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 3,10 à 3,20 (mt : 2H) ; 3,54 (d très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,91 (t large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,98 (s : 3H) ; 7,07 (mt : 1H) ; de 7,20 à 7,35 (mt : 2H) ; de 7,35 à 7,45 (mt : 2H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,68 (s : 1H) .

[alpha]D20= +16,0 +/- 0,5 dans le méthanol à 0,5% Enantiomères A et B du [3-(3-fluoro-6-méthoxyquinolin-4-yl)-

propyl] -4- [2- (2, 5-difluoro-phénylsulfanyl) -éthyl] -morpholine- 2-carboxylate de méthyle : Un mélange de 0, 7 g de (2RS)-2-[3-(3-fluoro-6- méthoxyquinolin-4-yl)-propyl]-morpholine-2-carboxylate de méthyle (mélange racémique des énantiomères A et B), 0,59 g de 2-(2-bromo-éthylsulfanyl)-1,4-difluoro-benzène, 0,32 g d'iodure de potassium et 1,33 g de carbonate de potassium dans 45 cm3 d'acétonitrile est chauffé sous agitation et sous atmosphère inerte pendant 20 heures à une température voisine de 75 C . Après refroidissement à une température voisine de 20 C, le milieu réactionnel est filtré et l'insoluble est lavé par 2 fois 10 cm3 d'acétonitrile. Le filtrat est évaporé sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40 C. Le résidu d'évaporation est repris par 50 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 3 fois 30cm3 d'eau distillée et 2 fois 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée selon les conditions décrites précédemment. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie, sur une colonne de gel de silice (granulométrie 70-200 m ; diamètre 2. 5 cm), en éluant par un mélange de dichlorométhane-acétate d'éthyle (90/10 en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les

fractions contenant le produit attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient 0. 52 g de 2-[3-(3-fluoro-6méthoxyquinolin-4-yl)-propyl]- 4-[2-(2,5-difluorophénylsulfanyl)-éthyl]-morpholine-2-carboxylate de méthyle, sous forme d'une huile épaisse incolore (mélange racémique des énantiomères A et B) .

Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, ,8 en ppm) : de 1,40 à 1,60 (mt : 1H) ; 1,73 (mt : 3H) ; 2,01 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 2,12 (t dédoublé, J = 11 et 3,5 Hz : 1H) ; de 2,50 à 2,60 (mt : 2H) ; 2,64 (d large, J 11 Hz : 1H) ; 3,06 (mt : 2H) ; 3,10 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,17 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,59 (s : 3H) ; 3,64 (d très large, J = 7 Hz : 1H) ; 3,81 (t dédoublé, J = 11 et 3 Hz : 1H) ; 3,97 (s : 3H) ; 7,65 (mt : 1H) ; de 7,20 à 7,35 (mt : 2H) ; 7,36 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 7,40 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,68 (s large : 1H).

Le 1-(2-bromoéthylsulfanyl)-(2,5-difluoro)-benzène est préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet WO 02/40474 A partir du mélange racémique d'énantiomères A et B obtenus précédemment, la séparation de chaque énantiomère s'effectue par HPLC.

La séparation des 2 énantiomères A et B , est réalisée sur une phase stationnaire Chiracel OD TM C18 à partir de 0,52 g du mélange A, B décrit précédemment, granulométrie 20 m; diamètre 80mm et de longueur de 350 mm ; masse de la phase stationnaire 1200 g), la phase mobile est composée d'un mélange de heptane/éthanol/triéthylamine (95/05/0,05 en volumes) ayant un débit de 110 cm3 par minute et la longueur d'onde du détecteur UV est fixée à 265 nm.

Les fractions contenant le premier énantiomère (énantiomère A) élué en première position, le lévogyre, sont réunies et évaporées sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40 C pour donner 0. 224 g d'une huile incolore.

Les fractions contenant le deuxième énantiomère (énantiomère B) élué en deuxième position, le dextrogyre, sont réunies

et évaporées sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40 C pour donner 0. 236 g d'une huile incolore.

Enantiomère A Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : de 1,40 à 1,60 (mt : 1H) ; 1,73 (mt : 3H) ; 2,01 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 2,12 (t dédoublé, J = 11 et 3,5 Hz : 1H) ; de 2,50 à 2,60 (mt : 2H) ; 2,64 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,05 (mt : 2H) ; 3,10 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,17 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,59 (s : 3H) ; 3,64 (d très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,81 (t dédoublé, J = 11 et 3 Hz : 1H) ; 3,97 (s : 3H) ; 7,05 (mt : 1H) ; de 7,20 à 7,35 (mt : 2H) ; 7,36 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 7,40 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,68 (s large : 1H) .

[alpha]D20= -17,5 +/- dans le DMSO à 0,6% Enantiomère B Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm) : de 1,40 à 1,60 (mt : 1H) ; 1,73 (mt : 3H) ; 2,01 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 2,12 (t dédoublé, J = 11 et 3,5 Hz : 1H) ; de 2,50 à 2,60 (mt : 2H) ; 2,64 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,06 (mt : 2H) ; 3,10 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 3,17 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,59 (s : 3H) ; 3,64 (d très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,81 (t dédoublé, J = 11 et 3 Hz : 1H) ; 3,97 (s : 3H) ; 7,05 (mt : 1H) ; de 7,20 à 7,35 (mt : 2H) ; 7,36 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 7, 40 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7, 96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,68 (s large : 1H) .

[alpha]D20= +24,1 +/- 0,9% dans le DMSO à 0,5% (2RS)-2-[3-(3-fluoro-6-méthoxyquinolin-4-yl)-propyl]- morpholine-2-carboxylate de méthyle A une solution de 3,2 g (2RS)-[3-(3-fluoro-6-méthoxyquinolin- 4-yl)-propyl]-4-tert-butyloxycarbonyl morpholine-2carboxylate de méthyle dans 70 cm3 de dioxane, on ajoute 17,3 cm3 de dioxane chlorhydrique 4N, puis on laisse agiter à 20 C pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est ensuite évaporé sous pression réduite (45 C ; 5 kPa). Le résidu est repris avec 30 cm3 d'acétate d'éthyle et 20 cm3 d'eau distillée puis neutralisé avec une solution saturée de bicarbonate de

sodium. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40 C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 70-200 m ; diamètre 2,5 cm), en éluant par un mélange de dichlorométhane-méthanol (95/5 en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies puis évaporées selon les conditions décrites précédemment. On obtient 1,8 g

de (2RS) -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxyquinolin-4-yl) -propyl] - morpholine-2-carboxylate de méthyle, sous forme d'une huile épaisse brune.

Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm) : de 1,35 à 1,60 (mt : 1H) ; 1,69 (mt : 3H) ; de 2,55 à 2,70 (mt : 1H) ; 3,04 (mt : 2H) ; 3,19 (mt : 2H) ; de 3,30 à 3,35 (mt : 1H) ; 3,55 (d très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,60 (s : 3H) ; 3,70 (mt : 1H) ; 3,97 (s : 3H) ; 7,36 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 7,40 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,68 (s large : 1H).

(2RS) -2- [3- (3-fluoro-6-méthoxyquinolin-4-yl) -propyl] -4-t- butoxycarbonylmorpholine-2-carboxylate de méthyle A une solution de 3,9 g de (2RS)-2-allyl-4-tbutoxycarbonylmorpholine-2-carboxylate de méthyle dans 40 cm3 de tétrahydrofurane sous agitation et sous atmosphère inerte et après avoir refroidi à -10 C, on ajoute, goutte à goutte 32 cm3 d'une solution 0,5 M de 9-borabicyclo[3,3,1]nonane dans le tétrahydrofuranne. Le mélange est ensuite ramené à une température voisine de 20 C, tandis que l'agitation est poursuivie pendant encore 4 heures. 4,35 g de 4-iodo-3chloro-6-méthoxy quinoléine en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutés en 45 minutes, puis 260 mg de chlorure de palladium diphénylphosphinoferrocène et enfin 7,54 g de phosphate de potassium tribasique. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 15 heures au reflux puis filtré à chaud sur verre fritté. Le filtrat est repris dans 4 fois 20 cm3 d'acétate d'éthyle et concentré à sec sous pression réduite (40 C ; 5 kPa). Le résidu est repris par

250 cm3 d'acétate d'éthyle et 200 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, lavée avec 3 fois 50 cm3 d'eau distillée et avec 2 fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite (45 C ; 5kPa). Le résidu est purifié par chromatographie, sur une colonne de gel de silice (granulométrie 70-200 ; diamètre 2. 8 cm), en éluant par le dichlorométhane puis par un mélange de dichlorométhane-acétate d'éthyle (90/10 en volumes) et en recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions contenants le produit sont réunies, puis concentrées sous pression réduites ( 40 C ; 5 kPa) . On obtient 3,22 g de (2RS)-2-[3- (3-fluoro-6-méthoxyquinolin-4-yl)-propyl]-4-t-butoxycarbonylmorpholine-2-carboxylate de méthyle sous forme d'une huile visqueuse jaune.

Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, # en ppm) : de 1,35 à 1,85 (mt : 4H) ; 1,38 (s : 9H) ; de 2,85 à 3,05 (mt : 1H) ; 3,07 (mt : 2H) ; 3,61 (s : 3H) ; 3,67 (mt : 4H) ; 3,97 (s : 3H) ; 4,17 (d, J = 13,5 Hz : 1H) ; de 7,35 à 7,45 (mt : 2H) ; 7,97 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,69 (s large : 1H).

(2RS)-4-(tert-butyloxycarbonyl)-2-allyl-morpholine-2carboxylate de méthyle(racémique) A une solution de 3,7 cm3 de diisopropylamine dans 50 cm3 de tétrahydrofurane sous agitation et sous atmosphère inerte et après avoir refroidi à -70 C, on ajoute, goute à goute 15 cm3 d'une solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane. Le mélange est agité à cette même température pendant 70 minutes. 5 g de 4-(tert-butyloxycarbonyl)-2-carboxylate de méthyle en solution dans 40cm3 de tétrahydrofurane sont ajoutés, goutte à goutte, en 40minutes. Le mélange est agité à cette même température pendant 40minutes. 3,2 g de bromure d'allyle en solution dans 10 cm3 de THF sont ajoutés goutte à goutte pendant 25 minutes. Le mélange est agité à cette même température pendant 70 minutes. Le mélange est ensuite ramené à une température voisine de 20 C, tandis que l'agitation est poursuivie pendant encore 2 heures. 15 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium sont ajoutés goutte à goutte.

La température monte à 25 C. La phase organique est décantée, lavée avec une fois 50 cm3 d'eau distillée et avec 2 fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite ( 45 C ; 5 kPa). Le résidu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 70-200 ; diamètre 2. 8 cm), en éluant par le dichlorométhane et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions contenants le produit sont réunies, puis concentrées sous pression réduites ( 45 C ; 5 kPa). On obtient 3,5 g de (2RS)-2-allyl-4-t-butoxycarbonylmorpholine- 2-carboxylate de méthyle sous forme d'une huile incolore.

Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6,.# en ppm) : 1,40 (s : 9H) ; 2,38 (d, J = 7,5 Hz : 2H) ; de 2,80 à 3,05 (mt : 2H) ; de 3,55 à 3,80 (mt : 3H) ; 3,66 (s : 3H) ; 4,20 (d, J
13 Hz : 1H) ; de 5,00 à 5,20 (mt : 2H) ; 5,70 (mt : 1H).

(2RS)-4-(tert-butyloxycarbonyl)-2-carboxylate de méthyle A une solution de 10 g d'acide (2RS)-4-(tertbutyloxycarbonyl)-2-carboxylique dans 200 cm3 d'acétonitrile sous agitation et sous atmosphère inerte, à une température voisine de 20 C, on ajoute, 13,5 cm3 d'iodométhane puis 7 g de carbonate de césium. Le mélange est agité à cette même température pendant 24 heures. Le mélange est ensuite filtré sur célite et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite ( 45 C ; 5kPa). Le résidu est repris par 250 cm3 de dichlorométhane et 200 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, lavée avec 3 fois 50 cm3 d'eau distillée et avec 2 fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, puis concentrée sous pression réduite (35 C ; 5kPa). On obtient 5 g de (2RS)-4-t-butoxycarbonylmorpholine-2-carboxylate de méthyle sous forme d'une huile visqueuse jaune qui cristallise lentement. Point de fusion est de 68 C.

Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6 à une température de 373K,.8 en ppm) : 1,45 (s : 9H) ; 3,18 (dd dédoublé, J = 13,5 - 9 et 3 Hz : 1H) ; 3,28 (dd, J = 13,5 et 8 Hz : 1H) ;

3,53 (mt : 2H) ; 3,71 (s : 3H) ; 3,80 (dd, J = 13,5 et 3 Hz : 1H) ; 3,89 (dt, J = 11 et 4 Hz : 1H) ; 4,17 (dd, J = 8 et 3 Hz : 1H) .

Exemple 9 : Enantiomère A de l'acide [3-(3-fluoro-6-méthoxyquinolin-4-

yl) -propyl] -4- [2- (2, 5-difluoro-phényl) allyl] -morpholine-2- carboxylique Une solution de 0,21 g de l'énantiomère A du 2-[3-(3-fluoro- 6-méthoxyquinolin-4-yl)-propyl]-4-[2-(2,5-difluorophényl)allyl]-morpholine-2-carboxylate de méthyle dans un mélange de 10 cm3 de 1,4-dioxane, 10 cm3 de méthanol et de 1,22 cm3 de soude 5N est portée à une température voisine de 80 C sous agitation et atmosphère inerte pendant 12 heures.

Après refroidissement aux environs de 20 C, le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite (2 kPa ; 45 C) pour donner une croûte blanchâtre. Le résidu est repris dans 25 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 d'eau distillée puis neutralisé avec 1,23 cm3 d'acide chlorhydrique 5 N. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 30 C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 70-200 m ; diamètre 2 cm), en éluant par un mélange de chloroforme-méthanol-ammoniaque (28 %) (12/3/0,5 en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies puis évaporées selon les conditions décrites précédemment. On obtient 0,13 g de l'énantiomère A de l'acide 2-[3-(3-fluoro- 6-méthoxyquinolin-4-yl)-propyl]-4-[2-(2,5-difluorophényl)allyl]-morpholine-2-carboxylique, sous forme d'un vernis jaune.

Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : de 1,45 à 1,60 (mt : 1H) ; de 1,65 à 1,90 (mt : 3H) ; 1,95 (d, J
11 Hz : 1H) ; 2,09 (t dédoublé, J = 11 et 3,5 Hz : 1H) ; 2,63 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; de 2,95 à 3,15 (mt : 4H) ; 3,17 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,63 (d très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,90 (t très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,96 (s :

3H) ; 6,41 (dt, J = 7 et 16,5 Hz : 1H) ; 6,62 (d large, J = 16,5 Hz : 1H) ; 7,13 (mt : 1H) ; 7,24 (t dédoublé, J = 10 et 4,5 Hz : 1H) ; 7,39 (mt : 2H) ; 7,48 (mt : 1H) ; 7,96 (d, J = 10 Hz : 1H) ; 8,68 (s : 1H).

[alpha]D20= -12,6 +/- 0,7 dans le méthanol à 0,5% Exemple 10 Enantiomère B de l'acide 2-[3-(3-fluoro-6-méthoxyquinolin-4- yl)-propyl]-4-[2-(2,5-difluoro-phényl)allyl]-morpholine-2- carboxylique Une solution de 0,21 g de l'énantiomère B du 2-[3-(3-fluoro- 6-méthoxyquinolin-4-yl)-propyl]-4-[2-(2,5-difluorophényl)allyl]-morpholine-2-carboxylate de méthyle dans un mélange de 10 cm3 de 1,4-dioxane, 10 cm3 de méthanol et de 1,22 cm3 de soude 5N est portée à une température voisine de 80 C sous agitation et atmosphère inerte pendant 12 heures.

Après refroidissement aux environs de 20 C, le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite (2 kPa ; 45 C) pour donner une croûte blanchâtre. Le résidu est repris dans 25 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 d'eau distillée puis neutralisé avec 1,2 cm3 d'acide chlorhydrique 5 N. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée à sec sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 30 C. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice (granulométrie 70-200 m ; diamètre 2 cm), en éluant par un mélange de chloroforme-méthanol-ammoniaque (28 %) (12/3/0,5 en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies puis évaporées selon les conditions décrites précédemment. On obtient 0,14 g de l'énatiomère B de l'acide 2-[3-(3-fluoro-6méthoxyquinolin-4-yl)-propyl]-4-[2-(2,5-difluoro-phényl) allyl]-morpholine-2-carboxylique, sous forme d'une huile épaisse orange.

Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : de 1,45 à 1,60 (mt : 1H) ; de 1,65 à 1,85 (mt : 3H) ; 1,95 (d, J
11 Hz : 1H) ; 2,09 (t dédoublé, J = 11 et 2,5 Hz : 1H) ; 2,62 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; de 2,95 à 3,15 (mt : 4H) ;

3,17 (d large, J 11 Hz : 1H) ; 3,62 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,91 (t très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,96 (s : 3H) ; 6,40 (dt, J = 16 et 7 Hz : 1H) ; 6,62 (d large, J = 16 Hz : 1H) ; 7,13 (mt : 1H) ; 7,24 (t dédoublé, J = 10 et 5 Hz : 1H) ; 7,39 (mt : 2H) ; 7,48 (mt : 1H) ; 7,96 (d, J = 10 Hz : 1H) ; 8,68 (s large : 1H) .

[alpha]D20= +12,4 +/- 0,6 dans le méthanol à 0,5% Préparation des énantiomères A et B du [3-(3-fluoro-6-

méthoxyquinolin-4-yl) -propyl] -4- [2- (2, 5-difluoro- phényl)allyl]-morpholine-2-carboxylate de méthyle .

A 0,7 g de l'alcool 2,5-difluorocinnamique solubilisé dans 90 cm3 de chloroforme, sous agitation et sous atmosphère inerte, à une température voisine de 23 C, on ajoute, goutte à goutte une solution 0,62 g de benzotriazole et 0,62 g de chlorure de thionyle en solution dans 30cm3 de chloroforme.

Le mélange est ensuite agité à cette même température pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est repris avec 75 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par 75 cm3 d'eau distillée et enfin séchée sur sulfate de magnésium pour donner une solution jaune S. Cette solution S est ajoutée sur un mélange de 1,1 g de (2RS)-2-[3-(3-fluoro-6méthoxyquinolin-4-yl)-propyl]-morpholine-2-carboxylate de méthyle, 0,5 g d'iodure de potassium et 2,1 g de carbonate de potassium dans 150 cm3 d'acétonitrile puis l'ensemble est chauffé sous agitation et sous atmosphère inerte pendant 20 heures à une température voisine de 75 C. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, le milieu réactionnel est filtré et l'insoluble est lavé par 2 fois 10 cm3 d'acétonitrile. Le filtrat est évaporé sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40 C. Le résidu d'évaporation est repris par 50 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 3 fois 30 cm3 d'eau distillée et 2 fois 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée selon les conditions décrites précédemment. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie, sur une colonne de gel de silice (granulométrie 70-200 m ; diamètre 2.5 cm), en éluant par un

mélange de dichlorométhane-acétate d'éthyle (80/20 en volumes) et en recueillant des fractions de 10 cm3. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies puis évaporées sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40 C. On obtient 0. 48 g de 2-[3-(3-fluoro-6méthoxyquinolin-4-yl)-propyl]- 4-[2-(2,5-difluorophényl)allyl]-morpholine-2-carboxylique de méthyle, sous forme d'une gomme brune (mélange racémique des énantiomères A et B) .

Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : de 1,40 à 1,60 (mt : 1H) ; 1,73 (mt : 3H) ; 1,99 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 2,12 (t dédoublé, J = 11 et 3,5 Hz : 1H) ; 2,64 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,05 (mt : 2H) ; de 3,05 à 3,15 (mt : 2H) ; 3,18 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,61 (s : 3H) ; 3,67 (d très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,83 (t dédoublé, J = 11 et 2,5 Hz : 1H) ; 3,96 (s : 3H) ; 6,39 (dt, J = 16,5 et 7 Hz : 1H) ; 6,61 (d large, J = 16,5 Hz : 1H) ; 7,13 (mt : 1H) ; 7,24 (t dédoublé, J = 10 et 5 Hz : 1H) ; 7,36 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 7,40 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,49 (mt : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8, 68 (s large : 1H) .

A partir du mélange racémique d'énantiomères A et B obtenus précédemment, la séparation de chaque énantiomère s'effectue par HPLC.

La séparation des 2 énantiomères A et B , est réalisée sur une phase stationnaire Chiracel OD TM C18 à partir de 0,52 g du mélange A, B décrit précédemment, granulométrie 20 m ; diamètre 80 mm et de longueur de 350 mm ; de la phase stationnaire 1200 g, la phase mobile est composée d'un mélange de heptane/méthanol/propanol (95/01/04 en volumes) ayant un débit de 100 cm3 par minute et la longueur d'onde du détecteur UV est fixée à 254 nm.

Les fractions contenant le premier énantiomère élué en première position (appelé énantiomère A), le lévogyre, sont réunies et évaporées sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40 C pour donner 0,217 g d'une huile incolore.

Les fractions contenant le deuxième énantiomère élué en deuxième position (appelé énantiomère B), le dextrogyre, sont

réunies et évaporées sous pression réduite (2 kPa) à une température voisine de 40 C pour donner 0,212 g d'une huile incolore.

Enantiomère A Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : de 1,40 à 1,60 (mt : 1H) ; 1,73 (mt : 3H) ; 1,99 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 2,12 (t dédoublé, J = 11 et 3,5 Hz : 1H) ; 2,64 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,05 (mt : 2H) ; de 3,05 à 3,15 (mt : 2H) ; 3,18 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 3,61 (s : 3H) ; 3,67 (d très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,83 (t dédoublé, J = 11 et 2,5 Hz : 1H) ; 3,96 (s : 3H) ; 6,39 (dt, J = 16 et 6,5 Hz : 1H) ; 6,61 (d large, J = 16 Hz : 1H) ; 7,13 (mt : 1H) ; 7,24 (t dédoublé, J = 10 et 4,5 Hz : 1H) ; 7,36 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 7,40 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,49 (mt : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,68 (s : 1H) .

Enantiomère B Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : de 1,40 à 1,60 (mt : 1H) ; 1,73 (mt : 3H) ; 1,99 (d, J = 11 Hz : 1H) ; 2,12 (t dédoublé, J = 11 et 3,5 Hz : 1H) ; 2,64 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,05 (mt : 2H) ; de 3,05 à 3,15 (mt : 2H) ; 3,18 (d large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,61 (s : 3H) ; 3,67 (d très large, J = 11 Hz : 1H) ; 3,83 (t dédoublé, J = 11 et 2,5 Hz : 1H) ; 3,96 (s : 3H) ; 6,39 (dt, J = 16 et 7 Hz : 1H) ; 6,61 (d large, J = 16 Hz : 1H) ; 7,13 (mt : 1H) ; 7,24 (t dédoublé, J = 10 et 5 Hz : 1H) ; 7,36 (d, J = 3 Hz : 1H) ; 7,40 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,49 (mt : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,68 (s : 1H) Exemple 11 :

Acide-1- [ (E) -3- (2, 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3-fluoro-6méthoxy-quinoléin-4-yl)-propyl]-azêtidine-3-carboxylique A 614 mg (1. 267 mmol) de -1-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)- allyl]-3-[3-(3-fluoro-6-méthoxy-quinoléin-4-yl)-propyl]- azétidine-3-carboxylate de méthyle en solution dans 20 cm3 de dioxane, on ajoute à une température voisine de 20 C, 5 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N. Après 1,5 heures d'agitation au reflux, on additionne encore 6 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N, et garde au reflux

encore 3 heures ; le milieu réactionnel est refroidi et additionné de 4,5 cm3 d'acide chlorhydrique à 37 % , puis concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est flash-chromatographié sur une colonne de 200 cm3 de silice fine [éluant : gradiant de solvants (dichlorométhane méthanol - ammoniaque aqueuse à 28 % (de 100-0-0 à 72-24-4 en volumes) ]. Les fractions contenant le produit sont jointes et évaporées à sec (2,7 kPa). Le résidu (530 mg) est repris dans 10 cm3 de dichlorométhane, dilué avec 25 cm3 d'éther diéthylique pour donner 445 mg d'acide-1-[(E)-3-(2,5- difluoro-phényl)-allyl]-3-[3-(3-fluoro-6-méthoxy-quinoléin-4- yl)-propyl]-azétidine-3-carboxylique, sous forme d'un solide légèrement rose fondant à 211 C .

Spectre de R.M.N 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : 1,60 (mt : 2H) ; 1,99 (mt : 2H) ; de 2,95 à 3,55 (mt : 2H) ; 3,09 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 3,19 (d large, J = 5,5 Hz : 2H) ; 3,37 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 3,96 (s : 3H) ; 6,35 (dt, J = 16,5 et 5,5 Hz : 1H) ; 6,57 (d large, J = 16,5 Hz : 1H) ; 7,13 (mt : 1H) ; 7,25 (t dédoublé, J = 9,5 et 5 Hz : 1H) ; de 7,35 à 7,45 (mt : 2H) ; 7,49 (ddd, J = 9,5 - 6 et 3 Hz : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,70 (s large : 1H).

Spectre de masse IC : m/z 471 (M+H)+ (pic de base).

Le 1- [ (E) -3- (2, 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-quinoléin-4-yl)-propyl]-azétidine-3-carboxylate de méthyle peut être préparé comme décrit à l'exemple 12.

Exemple 12 :

1- [ (E) -3- (2, 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3-fluoro-6- méthoxy-quinoléin-4-yl)-propyl]-azétidine-3-carboxylate de méthyle A 1,18 g (2.91 mmol) de dichlorhydrate de -3-[3-(3-fluoro-6- méthoxy-quinoléin-4-yl)-propyl]-azétidine-3-carboxylate de méthyle, on ajoute à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, 2 g de carbonate de potassium, 0,531 g d'iodure de potassium puis une solution fraîchement préparée

de 2-[(E)-3-chloropropènyl]-1,4-difluorobenzène (3,8 mmol) en solution dans 70 cm3 d'acétonitrile Après 3 heures d'agitation à reflux, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner un résidu qui est repris par 100 cm3 d'eau, extrait par six fois 100 cm3 de dichlorométhane que l'on concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,546 g d'une huile brune qui est purifiée par chromatographie-flash sur 240 ml de silice fine [éluant : gradiant de cyclohexane/ acétate d'éthyle (de 50-50 à 40-60 en volumes)]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,799 g de 1-[(E)-3-(2,5- difluoro-phényl)-allyl]-3-[3-(3-fluoro-6-méthoxy-quinoléin-4- yl)-propyl]-azétididine-3-carboxylate de méthyle, sous forme d'une huile jaune ; Spectre de R.M.N 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : 1,57 (mt : 2H) ; 2,00 (mt : 2H) ; de 3,00 à 3,15 (mt : 2H) ; 3,10 (d, J = 7,5 Hz : 2H) ; 3,17 (d large, J = 6 Hz : 2H) ; 3,38 (d, J = 6 Hz : 2H) ; 3,60 (s : 3H) ; 3,96 (s : 3H) ; 6,35 (dt, J = 16,5 et 6 Hz : 1H) ; 6,55 (d large, J = 16,5 Hz : 1H) ; 7,12 (mt : 1H) ; 7,24 (t dédoublé, J = 9,5 et 5 Hz : 1H) ; de 7,30 à 7,45 (mt : 2H) ; 7,48 (ddd, J = 9,5 - 6 et 3 Hz : 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,70 (d, J = 1 Hz : 1H) .

Spectre de masse IE : m/z 484 (M+'), m/z 191 (pic de base).

La solution de 2-[(E)-3-chloropropènyl]-1,4-difluorobenzène (3,8 mmol) dans l'acétonitrile peut être préparée de la manière suivante : A 0,646 g (3,8 mmol) d'alcool 2,5-difluorocinnamique en solution dans 40 cm3 de dichlorométhane, on ajoute à une température voisine de 20 C, sous atmosphère d'argon, une solution de 0,34 cm3 (4,66 mmol) de chlorure de thionyle et 0,555 g (4,66 mmol) de benzotriazole dans 40 cm3 de dichlorométhane. Après 10 minutes d'agitation, le mélange réactionnel est filtré sur verre fritté N 3 et le résidu solide rincé par 2 fois 10 cm3 de dichlorométhane. Le filtrat est lavé 3 fois par 30 cm3 d'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et filtrée pour donner une solution de 2-[(E)-3-chloropropènyl]-1,4-difluorobenzène (3,8 mmol) qui est alors concentrée à sec sous pression réduite

(2,7 kPa) à une température voisine de 20 C, avant dissolution dans l'acétonitrile.

Le dichlorhydrate de 3-[3-(3-fluoro-6-méthoxy-quinoléin-4yl)-propyl]-azétidine-3-carboxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante : A 1,325 g (3,06 mmol) de 1-tert-butyloxycarbonyl-3-[3-(3fluoro-6-méthoxy-quinoléin-4-yl)-propyl]-azétidine-3carboxylate de méthyle en solution dans 10 cm3 de méthanol, on ajoute à une température voisine de 20 C, 10 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N dans le dioxane. Après 4 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 1,19 g de dichlorhydrate de 3-[3-(3fluoro-6-méthoxy-quinoléin-4-yl)-propyl]-azétidine-3carboxylate de méthyle, sous forme d'une meringue jaune pâle ; Spectre de masse IE : m/z 332 (M+'), m/z 304,204 (pic de base), et 191.

1-tert-butyloxycarbonyl-3-[3-(3-fluoro-6-méthoxy-quinoléin-4- yl)-propyl]-azétidine-3-carboxylate de méthyle .

A 12 cm3 (6 mmol) d'une solution de 9-BBN (9- borabicyclo [3 . 3 . 1] nonane) 0,5M/THF, on ajoute à une température voisine de 3 C, sous atmosphère d'argon, une solution de 1,021 g (4 mmol) de 3-allyl-1-tertbutyloxycarbonyl-azétidine-3-carboxylate de méthyle dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne. Après réchauffement du mélange réactionnel à une température voisine de 20 C puis 3 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, on ajoute successivement 2,34 g (4,4 mmol) de 3-fluoro-4-iodo-6méthoxyquinoléine en suspension dans 35 cm3 de tétrahydrofuranne puis 2,55 g (12 mmol) de phosphate de potassium et 0,09 g (0,123 mmol) de PdCl2dppf (dichlorure de 1,1'-bis(diphénylphosphino)ferrocenyl palladium). Après 19 heures d'agitation à la température du reflux, le mélange réactionnel est refroidi puis filtré sur un verre fritté qui est abondamment rince par du tétrahydrofuranne et de

l'acétate d'éthyle. Le filtrat est ensuite concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 3,09 g d'une huile noire qui est purifiée par chromatographie-flash sur 300 cm3 de silice fine [éluant : gradiant de cyclohexane acétate d'éthyle (de 75-25 à 60-40 en volumes)]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 1,334 g de 1-tert-butyloxycarbonyl -3-[3-(3-fluoro-6-méthoxyquinoléin-4-yl)-propyl]-azétidine-3-carboxylate de méthyle, sous forme d'une huile jaune ; Spectre de masse IC : m/z 433 (M+H)+ (pic de base).

3-allyl-1-tert-butyloxycarbonyl-azétidine-3-carboxylate de méthyle: A 3,601 g (16,73 mmol) de 1-tert-butyloxycarbonyl-azétidine- 3-carboxylate de méthyle en solution dans 40cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte à une température voisine de -78 C, sous atmosphère d'argon, 20 cm3 (20 mmol) de bis(triméthylsilyl) amidure de lithium en solution 1M dans le tétrahydrofuranne. Après 10 minutes d'agitation à une température voisine de -78 C, on ajoute 2,2 cm3 (25,4 mmol) de bromure d'allyle puis on laisse remonter la température de - 78 C à une température voisine de 20 C, température à laquelle on agite encore 17 heures. Le milieu réactionnel est alors concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu est repris par 50 cm3 d'eau que l'on extrait par trois fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de magnésium anhydre, filtre puis concentre à sec sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 3,525 g d'une huile jaune qui est purifiée par chromatographie-flash [éluant : gradiant de cyclohexane/ acétate d'éthyle (de 90-10 à 80-20 en volumes)]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 2,75 g de -3-allyl-1-tertbutyloxycarbonyl-azétidine-3-carboxylate de méthyle, sous forme d'une huile incolore ; Spectre de masse IC : m/z 256 (M+H)+, m/z 273 (M+NH4)+ (pic de base) .

1-tert-butyloxycarbonyl-azétidine-3-carboxylate de méthyle :

A une solution de 3,513 g (17,46 mmol) d'acide 1-tertbutyloxycarbonyl-azétidine-3-carboxylique en solution dans 30 cm3 de méthanol, on ajoute 0,9 cm3 (0,9 mmol) d'une solution molaire de fluorure de tétrabuthylammonium ; on refroidit à une température voisine de 5 C, et coule alors en cinq minutes 10 cm3 (20 mmol) d'une solution 2M de triméthylsilyldiazométhane dans l'hexane puis après trente minutes, encore 15 cm3 (30 mmol) d'une solution 2M de triméthylsilyldiazométhane dans l'hexane. Après décoloration, les solvants sont évaporés sous pression réduite (2,7 kPa) pour donner 4,205 g d'un liquide brun qui est purifié par chromatographie-flash sur 320 ml de silice fine [éluant : cyclohexane / acétate d'éthyle (80 / 20 en volumes)]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 3,456 g de 1-tert-butyloxycarbonyl-azétidine-3-carboxylate de méthyle, sous forme d'un liquide incolore ; Spectre de masse IC : m/z 216 (M+H) +, m/z 233 (M+NH4) (pic de base) .

Exemple 13 : Sel de sodium de l'acide 3-[3-(3-fluoro-6-méthoxy-

quinoléinyl-4-yl)propyl]-1-[2-(thiophen-2-ylsulfanyl)-éthyl]- azétidine-3-carboxylique On opère comme à l'exemple 11, mais à partir de 512,4 mg (1,08 mmol) de 3-[3-(3-fluoro-6-méthoxy-quinoléinyl-4- yl)propyl]-1-[2-(thiophen-2-ylsulfanyl)-éthyl]-azétidine-3- carboxylate de méthyle, de 20 cm3 de dioxane, et de 10 cm3 de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N , 1,5 heures à reflux. On refroidit puis additionne 5 cm3 d'acide chlorhydrique, puis une solution aqueuse d'ammoniaque de façon à atteindre un pH > 8. On évapore alors les solvants sous pression réduite (2,7 kPa), sans aller à sec. On reprend dans 20cm3 d'eau et laisse reposer, avant de filtrer, laver à l'eau et à l'éther diéthylique. On obtient ainsi 473 mg de sel de sodium de l'acide 3-[3-(3-fluoro-6-méthoxy- quinoléinyl-4-yl)propyl]-1-[2-(thiophen-2-ylsulfanyl)-éthyl]-

azétidine-3-carboxylique, sous la forme d'une poudre blanche fondant vers 67 C.

Spectre de R.M.N 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : 1,57 (mt : 2H) ; 1,96 (mt : 2H) ; 2,57 (t large, J = 7 Hz : 2H) ; 2,74 (t large, J = 7 Hz : 2H) ; de 2,95 à 3,10 (mt : 2H) ; 3,05 (d large, J = 7 Hz : 2H) ; 3,32 (d large, J = 7 Hz : 2H) ; 3,97 (s : 3H) ; 7,04 (dd, J = 5,5 et 3,5 Hz : 1H) ; 7,17 (d large, J = 3,5 Hz : 1H) ; 7,38 (mt : 1H) ; 7,40 (dd, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,60 (d large, J = 5,5 Hz : 1H) ; 7,97 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,70 (s large : 1H).

Spectre de masse IE : m/z 460 (M+') , m/z 331 (pic de base) .

Exemple 14 :

3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-quinoléinyl-4-yl) propyl] -1- [2- (thiophen-2-ylsulfanyl)-éthyl]-azétidine-3-carboxylate de méthyle A une solution de 508 mg (1,35 mmol) de 3-[3-(3-fluoro-6méthoxy-quinoléin-4-yl)-propyl]-1-(2-hydroxy-éthyl)azétidine-3-carboxylate de méthyle, 314 mg (2,7 mmol) de 2thiophene thiol, et de 708 mg (2,7 mmol)de triphénylphosphine dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne, on additionne à une température voisine de 20 C une solution de 0,53 cm3 (2,7 mmol) de diisopropyl carbodiimide dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne et laisse agiter 22 heures à une température voisine de 20 C.

On additionne alors au milieu réactionnel 30 cm3 d'éther diéthylique, et extrait deux fois par 30 cm3 d'eau additionnée de 0,5 cm3 d'acide méthanesulfonique concentré, puis par deux fois 30 cm3 d'eau. Ces phases aqueuses acides, jointes sont lavées par 30 cm3 d'éther diéthylique, puis alcalinisées à pH>ll ; on extrait 5 fois par 50 cm3 de dichlorométhane, avant d'évaporer à sec sous pression réduite (2,7 kPa). Le résidu (693 mg) est purifié par chromatographie-flash sur 150 cm3 de silice fine [éluant : cyclohexane/ acétate d'éthyle (1/1 en volumes)]. Après concentration des fractions sous pression

réduite, on obtient 340 mg de 3-[3-(3-fluoro-6-méthoxy- quinoléinyl-4-yl)propyl]-1-[2-(thiophen-2-ylsulfanyl)-éthyl]- azétidine-3-carboxylate de méthyle, sous la forme d'une huile presque incolore.

Spectre de R.M.N 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, 8 en ppm) : 1,53 (mt : 2H) ; 1,97 (mt : 2H) ; 2,56 (t, J = 7 Hz : 2H) ; 2,74 (t, J = 7 Hz : 2H) ; de 3,00 à 3,15 (mt : 2H) ; 3,06 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 3,33 (d, J = 7 Hz : 2H) ; 3,59 (s : 3H) ; 3,97 (s : 3H) ; 7,04 (dd, J = 5,5 et 3,5 Hz : 1H) ; 7,17 (dd, J = 3,5 et 1 Hz : 1H) ; 7,37 (d large, J = 3 Hz : 1H) ; 7,41 (dd large, J = 9 et 3 Hz : 1H) ; 7,60 (dd, J = 5, 5 et 1 Hz : 1H) ; 7,97 (d, J = 9 Hz : 1H) ; 8,70 (d, J = 1 Hz : 1H) .

Spectre de masse IE : m/z 474 (M+'), m/z 345 (pic de base) .

3- [3- (3-fluoro-6-méthoxy-quinoléin-4-yl) -propyl] -1- (2- hydroxy-éthyl)-azétidine-3-carboxylate de méthyle .

A une solution de 2,57 g (6,347 mmol) de dichlorhydrate de 3- [3-(3-fluoro-6-méthoxy-quinoléin-4-yl)-propyl]-azétidine-3carboxylate de méthyle et de 0,75 cm3 ( 9,6 mmol) de 2-iodo- éthanol dans 100 cm3 d'acétonitrile, on additionne 3,51 g de carbonate de potassium (24,4 mmol), et agite 20 heures à une température voisine de 20 C, avant de porter 1,25 heures à reflux et d'évaporer les solvants sous pression réduite. Le résidu est repris dans 100 cm3 d'eau et extrait par trois fois 100 cm3 de dichlorométhane que l'on évapore sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient 2,88 g d'une huile rose qui est purifiée par chromatographie-flash sur 300 ml de silice fine [éluant : gradiant de dichlorométhane/méthanol/ solution aqueuse d'ammoniaque à 28 % (de 100-0-0 à 86-12-2 en volumes)]. Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 1,748 g de 3-[3-(3-fluoro-6-méthoxy- quinoléin-4-yl)-propyl]-1-(2-hydroxy-éthyl)-azétidine-3- carboxylate de méthyle, sous la forme d'une huile rose.

Spectre de masse IE : m/z 376 (M+') ,m/z 345 (pic de base) .

Claims

dans laquelle : X1, X2, X3, X4 et X5 représentent respectivement >C-R'i à >C-R's, ou bien l'un au plus d'entre eux représente un atome d'azote, R1, R'1, R'2, R'3, R'4, R'5, sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle, phényle, phénylthio, hétéroaryle ou hétéroarylthio mono ou bicyclique, OH, SH, alcoyloxy, difluorométhoxy, trifluorométhoxy, alcoylthio, trifluorométhylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, acyl, acyloxy, acylthio, cyano, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, nitro,-NRaRb ou-CONRaRb (pour lesquels Ra et Rb peuvent représenter hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétérocyclyle aromatique mono ou bicyclique ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre hétéroatome choisi parmi 0, S ou N et portant le cas échéant un substituant alcoyle, phényle ou hétéroaryle mono ou bicyclique sur l'atome d'azote ou le cas échéant dont l'atome de soufre est oxydé à l'état sulfinyle ou sulfonyle), ou représentent un radical méthylène substitué par fluoro, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phényle, hétéroaryle mono ou

REVENDICATIONS 1) Un dérivé de quinoléine-4-substituée, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale

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bicyclique, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cycloalcoyloxycarbonyle, -NRaRb ou-CONRaRb pour lesquels Ra et Rb sont définis comme précédemment, ou représentent phénoxy, hétérocyclyloxy, benzyloxy, hétérocyclylméthyloxy, ou bien R1 peut également représenter difluorométhoxy, ou un radical de structure -CmF2m+1, -SCmF2m+1 ou -OCmF2m+1 pour lesquels m est un entier de 1 à 6 ou bien R'5 peut également représenter trifluoracétyle, Y représente un groupe CHR, CO, CROH, CRNH2, CRF ou CF2, R étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (Ci-6) ; m est égal à 1, 2 ou 3 ; n est égal à 0,1 ou 2 ; Z représente un groupe CH2 ou bien Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe SO ou S02 et, dans ce cas, n est égal à 2 ; R2 représente un radical -C02R, -CH2CO2R, -CH2-CH2CO2R, -CH20H ou -CH2-CH20H ; R étant tel que défini plus haut ; R3 représente un radical phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, alk-R3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R3 représente hydrogène, halogène, hydroxy, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoyle, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, cycloalcoylsulfinyle, cycloalcoylsulfonyle, cycloalcoylamino, N-cycloalcoyl N-alcoyl amino, -N-(cycloalcoyle)2, acyle, cycloalcoylcarbonyle, phényle, phénoxy, phénylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, phénylamino, N-alcoyl N-phényl amino, N-cycloalcoyl N-phényl amino, -N-(phényle)2, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, phénylalcoylsulfinyle, phénylalcoylsulfonyle, phénylalcoylamino, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-phénylalcoyl amino, benzoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroaryloxy, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsulfonyle,

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hétéroarylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl amino, Ncycloalcoyl N-hétéroaryl amino, hétéroarylcarbonyle, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylsulfinyle, hétéroarylalcoylsulfonyle, hétéroarylalcoylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, Ncycloalcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), carboxy, alcoyloxycarbonyle, -NRaRb ou-CO-NRaRb pour lesquels Ra et Rb représentent respectivement hydrogène, alcoyle, cycloalcoyle, phényle, hétéroaryle mono ou bicyclique, ou l'un de Ra ou Rb représente hydroxy, alcoyloxy, cycloarlcoyloxy, ou Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons pouvant éventuellement contenir un autre hétéroatome choisi parmi 0, S et N et portant le cas échéant un substituant alcoyle, phényle ou hétérocyclyle aromatique mono ou bicyclique sur l'atome d'azote ou le cas échéant dont l'atome de soufre est oxydé à l'état sulfinyle ou sulfonyle), ou bien R 3 représente -CR'b=CR'c-R'a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle dont la partie hétéroaryle est mono ou bicyclique, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phénylsulfinylalcoyle, phénylsulfonyl-alcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylsulfinylalcoyle, hétéroarylsulfonylalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, Nalcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, hétéroarylsulfinyle, hétéroarylsulfonyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), phénylthio, phénylsulfinyle, phénylsulfonyle, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R3 représente un radical -C=C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), ou

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bien R 3 représente un radical -CF2-phényle ou -CF2-hétéroaryle mono ou bicyclique, étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus peuvent être éventuellement substitués sur le cycle par 1 à 4 substituants choisis parmi halogène, hydroxy, alcoyle, alcoyloxy, alcoyloxyalcoyle, halogénoalcoyle, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano, alcoylamino, -NRaRb pour lequel Ra et Rb sont définis comme ci-dessus, phényle, hydroxyalcoyle, alcoylthioalcoyle, alcoylsulfinylalcoyle, alcoylsulfonylalcoyle, étant entendu que les radicaux et portions alcoyle ou acyle contiennent (sauf mention spéciale) 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et que les radicaux cycloalcoyle contiennent 3 à 6 atomes de carbone, sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que ses sels.
2) Un dérivé de formule générale (I), telle que définie à la revendication 1, caractérisée en ce que : X1, X2, X3, X4 et X5 représentent respectivement >C-R'i à >C-R'5, ou bien l'un au plus d'entre eux représente un atome d'azote, R1, R'1, R'2/ R'3, R'4, R'5, sont identiques ou dif férents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy, ou représentent un radical méthylène substitué par alcoyloxy : Y représente un radical CH2, CHOH, CHF, CHNH2 ou C=O ; m est égal à 2 ; n est tel que défini à la revendication 1 ; Z est un groupe CH2 ou un atome d'oxygène et dans ce dernier cas, n est égal à 2 ;

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R2 est tel que défini à la revendication 1, et R3 représente un radical alk-R 3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R 3 représente alcoyloxy, alcoylthio, alcoylamino, dialcoylamino, cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, cycloalcoylamino, N-cycloalcoyl N-alcoyl amino, -N-(cycloalcoyle)2, phénoxy, phénylthio, phénylamino, Nalcoyl N-phényl amino, N-cycloalcoyl N-phényl amino, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, phénylalcoylamino, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-phénylalcoyl amino, hétéroaryle (mono ou bicyclique), oxy, hétéroarylthio, hétéroarylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl amino, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl amino, hétéroarylcarbonyle, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, hétéroarylalcoylamino, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, N-cycloalcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle citées ci-avant étant mono ou bicycliques), -NRaRb ou-CO-NRaRb pour lesquels Ra et Rb sont définis comme dans la revendication 1, ou bien R 3 représente -CR'b=CR'c-R'a pour lequel R'a représente phényle, phénylalcoyle, hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle, hétéroaryle étant mono ou bicyclique, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, phénylaminoalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, hétéroarylthio, (les parties hétéroaryles étant mono ou bicycliques), ou phénylthio, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R 3 représente un radical -C=C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl aminoalcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, hétéroarylaminoalcoyle, N-alcoyl N-hétéroaryl aminoalcoyle, (les parties hétéroaryle étant mono ou bicycliques), ou bien R 3 représente un radical -CF2-phényle ou -CF2-hétéroaryle mono ou bicyclique, étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus peuvent être

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éventuellement substitués comme envisagé dans la revendication 1, sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que ses sels.
3) Un dérivé de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que : Xl, X2, X3, X4 et X5 représentent respectivement >C-R'i à >C-R'5, R1, R'1, R' 2, R'3, R'4, R'5, sont identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy, ou représentent un radical méthylène substitué par alcoyloxy ; Y représente un radical CH2, CHOH, CHF, CHNH2 ou C=O ; m est égal à 2 ; n est tel que défini à la revendication 1 ; Z est un groupe CH2 ou un atome d'oxygène et dans ce dernier cas, n est égal à 2 ; R2 est tel que défini à la revendication 1, et R3 représente un radical alk-R 3 pour lequel alk est un radical alcoylène et R 3 représente cycloalcoyloxy, cycloalcoylthio, phénoxy, phénylthio, phénylalcoyloxy, phénylalcoylthio, hétéroaryle (mono ou bicyclique), oxy, hétéroarylthio, hétéroarylalcoyloxy, hétéroarylalcoylthio, (les parties hétéroaryle étant mono ou bicycliques) ou bien R 3 représente -CR'b=CR'c-R'a pour lequel R'a représente phényle, phénylthioalcoyle, hétéroaryle ou hétéroarylalcoyle, hétéroaryle étant mono ou bicyclique, phénoxyalcoyle, phénylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle,

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hétéroarylthio(les parties hétéroaryle étant mono ou bicycliques), ou phénylthio, et pour lequel R'b et R'c représentent hydrogène, alcoyle ou cycloalcoyle, ou bien R 3 représente un radical -C=C-Rd pour lequel Rd est alcoyle, phényle, phénylalcoyle, phénoxyalcoyle, phénylthioalcoyle, N-alcoyl N-phényl amino-alcoyle, hétéroaryle mono ou bicyclique, hétéroarylalcoyle, hétéroaryloxyalcoyle, hétéroarylthioalcoyle, (les parties hétéroaryle étant mono ou bicycliques), étant entendu que les radicaux ou portions phényle, benzyle, benzoyle ou hétéroaryle mentionnés ci-dessus peuvent être éventuellement substitués comme envisagé dans la revendication 1, sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que ses sels.
4) L'un quelconque des dérivés de formule générale (I) selon la revendication 1, dont les noms suivent :

#l'acide 1- [ (E) -3- (2, 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]-pyrrolidine-3- carboxylique ; # l'acide 1-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-3-[3- hydroxy-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]- pyrrolidine-3-carboxylique ; # l'acide 1-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)-éthyl]-3- [3-(3-fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]- pyrrolidine-3-carboxylique ; # l'acide 1-[2-(2,5-difluoro-phenyloxy)-éthyl]-3-[3-(3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]-pyrrolidine-3- carboxylique ; # l'acide 1-[2-(thiophen-2-yl-sulfanyl)-éthyl]- 3-[3-(3- fluoro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]-pyrrolidine-3- carboxylique ;

#l' acide-1- [ (E) -3- (2, 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3- fluoro-6-méthoxy-quinoléin-4-yl)-propyl]-azétidine-3carboxylique ;

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#l'acide 1- [ (E) -3- (2, 5-difluoro-phényl) -allyl] -3- [3- (3- chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]-pyrrolidine-3- carboxylique ; # l'acide 1-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-3-[3- hydroxy-(3-chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]- pyrrolidine-3-carboxylique ; # l'acide 1-[2-(2,5-difluoro-phenylsulfanyl)-éthyl]-3- [3-(3-chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]- pyrrolidine-3-carboxylique ; # l'acide 1-[2-(2,5-difluoro-phenyloxy)-éthyl]-3-[3-(3- chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]-pyrrolidine-3- carboxylique ; # l'acide 1- [2- (thiophen-2-yl-sulfanyl) -éthyl] - 3-[3- (3-chloro-6-méthoxy-quinolin-4-yl)-propyl]- pyrrolidine-3-carboxylique ; sous ses formes énantiomères ou diastéréoisomères ou les mélanges de ces formes, et/ou le cas échéant sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, ainsi que ses sels.

# l'acide-l-[(E)-3-(2,5-difluoro-phényl)-allyl]-3-[3- hydroxy-(3-fluoro-6-méthoxy-quinoléin-4-yl)-propyl]- azétidine-3-carboxylique ;
5) Procédé de préparation des dérivés de formule générale (I) telle que défini à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense la chaîne R3 définie dans la revendication 1, sur le dérivé de quinoléine 4- substituée de formule générale :

dans laquelle Xl, X2, X3, X4, X5, R1, R2, Y, Z, m et n sont

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définis comme à la revendication 1, R2 étant protégé lorsqu'il porte un radical carboxy, suivie le cas échéant de l'élimination du groupe protecteur du radical carboxy, éventuellement de la séparation des formes énantiomères ou diastéréoisomères et/ou le cas échéant des formes syn ou anti et éventuellement de la transformation du produit obtenu en un sel.
6) Un procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la condensation de la chaîne R3 sur l'azote hétérocyclique s'effectue par action d'un dérivé de formule générale : R3-X dans laquelle R3 est défini comme à la revendication 1 et X représente un atome d'halogène, un radical méthylsulfonyle, un radical trifluorométhylsulfonyle ou p.toluènesulfonyle.
7) Un procédé selon l'une des revendications 5 et 6, caractérisé en ce que lorsque R3 représente un radical -alk-R3 pour lequel alk est un radical alcoyle et R3 représente un radical -C=C-Rd dans lequel Rd est tel que défini à la revendication 1, la réaction s'effectue par condensation d'un halogénure d'alcynyle HC=C-alk-X pour lequel alk est défini comme ci-dessus et X est un atome d'halogène, puis substitution de la chaîne par un radical Rd approprié.
8) Un procédé selon l'une des revendications 5 et 6, caractérisé en ce que lorsque R3 représente un radical-alk-R3 pour lequel alk est un radical alcoyle et R3 représente un radical phénoxy, phénylthio, phénylamino, hétéroaryloxy, hétéroarylthio ou hétéroarylamino, on effectue la réaction par construction de la chaîne en condensant d'abord une chaîne HO-alk-X pour laquelle X est un atome d'halogène, puis soit en transformant la chaîne hydroxyalcoyle obtenue en une chaîne halogénoalcoyle, méthanesulfonylalcoyle ou p.toluènesulfonylalcoyle et enfin en faisant agir en milieu basique un dérivé aromatique de structure R3H ou R3H2, soit en faisant agir directement le dérivé aromatique dans des

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conditions de déshydratation.
9) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que les dérivés de formule générale (I) dans laquelle R2 est hydroxyméthyle ou hydroxyéthyle sont préparés par action d'un agent de réduction approprié sur un dérivé pour lequel R2 est carboxy ou carboxyméthyl ou carboxy protégé ou carboxyméthyl protégé.
10) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on prépare les dérivés de formule générale (II) pour lesquels Y est un groupe CHR par condensation d'un dérivé hétéroaromatique de formule générale :

dans laquelle R1, Xl, X2, X3, X4 et X5 sont définis comme à a revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, sur un dérivé de formule générale :

dans laquelle P est un groupement protecteur et R, Z, m, n et R2 sont définis comme à la revendication 1 ou R2 représente un radical protégé si R2 représente ou porte une fonction acide carboxylique, suivie de l'élimination des groupements protecteurs et/ou suivie de la transformation, par opération subséquente, des substituants du bicycle aromatique de formule générale (II) ainsi obtenu, pour conduire au dérivé portant le radical R1, R'1, R'2, R'3, R'4, R'sattendu, et le

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cas échéant élimination du/des radicaux protecteurs encore présents sur la molécule.
11) Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on prépare les dérivés de formule générale (IV) dans laquelle R, Z, P, R2 et n sont définis comme à la revendication 10 et m est égal à 2 ou 3, par condensation sur un dérivé de formule générale (V)

dans laquelle n, z et R2 sont définis comme à la revendication 1 et P défini comme à la revendication 5 d'un produit de formule générale

Hal- (CH2)m-1-CH=CHR (VI) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et n et R sont définis comme à la revendication 1.
12) Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on prépare les dérivés de formule générale (IV) dans laquelle R, Z, P, R2 et n sont définis comme à la revendication 10 et m est égal à 1, en condensant un dérivé de formule générale (V) telle que définie à la revendication 11 sur un produit de type dibromoéthane de formule générale :

BrCH2-CHRBr (VI' ) dans laquelle R est défini comme précédemment, puis débromhydrate le produit obtenu.
13) Les dérivés de formule générale (II) telle que définie à la revendication 5.

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14) Les dérivés de formule générale (IV) telle que définie à la revendication 10.
15) A titre de médicaments, les dérivés de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1.
16) A titre de médicaments, les dérivés de formule générale (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 2 à 4.
17) Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dérivé selon la revendication 1, à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.