KR900003391B1 - 2-(5,5-디치환-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)니코틴산 및 퀴놀린-3-카복실산류의 제법 - Google Patents

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Description

2-(5,5-디치환-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)니코틴산 및 퀴놀린-3-카복실산류의 제법
본 발명은 하기 구조식(XVa)의 2-카바모일 니코틴산 또는 2-카바모일 3-퀴놀린-카복실산을 염기 촉매 고리화 반응시켜 하기 구조식(I)의 2-(5,5-이치환-4-옥소(또는 티오노)-2-이미다졸린-2-일)니코틴산, 3-퀴놀린카복실산 또는 벤조산류를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식들에서 R9은 N 또는 CH이며; R1은 C1-C4알킬이며; R2는 C1-C4알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이며; R1과 R2는 그들이 붙어있는 탄소원자와 함께 취해질 경우 메틸에 의해 임의로 치환된 C3-C6사이클로알킬을 나타낼 수 있으며; R1과 R2가 동일하지 않은 경우엔 그의 광학 이성체가 되며; W는 O 또는 S이며; X는 수소 또는 C1-C4알킬이며; Y는 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메톡시, 디저급알킬 아미노, C1-C4알킬티오, 페닐, 펜옥시, 또는 하나의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐 또는 펜옥시이며; Z은 수소, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 페닐 또는 하나의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시나 또는 할로겐에 의해 치환된 페닐이며; 함께 취해질 경우 Y와 Z은 YZ 이 구조 -(CH2)n으로 표시되는 고리를 형성하며(n은 3-5의 정수), 단 이때 X는 수소이며; 또는 YZ은
Figure kpo00002
이며; 여기서 L, M, Q 및 R7은 각기 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, C1-C4할로알킬, 디플루오로메톡시, 디저급 알킬아미노, C1-C4알킬티오니트로, 페닐, 펜옥시, 또는 모노치환 페닐이나 펜옥시이며 여기서 치환분은 하나의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 또는 할로겐이다.
단, 여기서 L, M, Q 또는 R7중 오직 하나는 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시 이외의 치환분을 나타낼 수 있다.
본 방법의 염기 촉매 고리화에는 하기 구조식(XVa)의 카바모일 니코틴산 또는 카바모일 3-퀴놀린카복실산을 구조식(XVa)의 산 몰, 바람직하게는 농도 10중량% 이상의 수성 또는 수성 알콜성 수산화 나트륨 또는 칼륨 2-20몰, 바람직하게는 2-6몰과 25-110℃(환류온도)의 온도에서 반응시키는 것이 포함되어 있다.
Figure kpo00003
그후 반응 혼합물을 pH 2-4로 산성화하여 높은 수율과 순도를 가진 하기 구조식(I)의 2-(5,5-디치환-4-옥소(또는 티오노)-2-이미다졸린-2-일) 니코틴산 또는 3-퀴놀린카복실산을 얻는다.
Figure kpo00004
상기식에서 X,Y,Z,W,R1및 R2는 상기 정의한 바와같다.
본 발명의 방법은 또한 구조식(XVa)의 카바모일니코틴산 또는 카바모일 3-퀴놀린카복실산 및 구조식(XVb)의 카바모일피콜린산 또는 카바모일 퀴날드산의 이성체혼합물로 부터 구조식(I)의 2-(5,5-디치환-4-옥소(또는 티오노)-2-이미다졸린-2-일)-니코틴산 및 3-퀴놀린카복실산을 제조하는데도 효과가 있다. 본 발명의 방법에 따르면, 구조식(XVa)의 카바모일 니코틴산 또는 퀴놀린산과 구조식(XVb)의 카바모일 피콜린산 또는 퀴날드산을 함유하는 이성체 혼합물을 질소나 아르곤과 같은 불활성 기체 브랭킷하에서 농도 10중량% 이상의 수성 또는 수성알콜성(C1-C4-알콜)수산화나트륨 또는 칼륨 약 2-20몰 당량 바람직하게는 2-6몰 당량과 함께 25-110℃ (환류온도)로 가열한다. 이어 혼합물을 약 25℃로 냉각하고 염산, 황산같은 강한 무기산을 사용하여 pH 2-4로 산성화하면 구조식(I)의 제조활성 성분이 수율 95% 이상으로 얻어진다. 만일 구조식(XVa)의 생성물이 물에 불용인 경우 이것은 침전되게 되며 여과에 의해 회수될 수 있다. 생성물이 수용성인 경우엔 혼합물을 에테르 또는 염화 에틸렌과 같은 유기용매로 추출한 후 추출물을 농축시켜 구조식(I)의 제조활성 성분인 2-(5,5-디치환-4-옥소(또는 티오노)-2-이미다졸린-2-일) 니코틴산 또는 3-퀴놀린-카복실산을 얻는다. 1.0N (4%) 수성수산화 나트륨을 이용하는 키에르에 의해 보고된 반응은 (A, kjaer, Acta, Chemica, Scand 7,880,(1953)) 더 낮은 수율을 준다.(10-15% 낮음)
본 발명의 방법은 또한 적당히 치환된 구조식(XVI)의 무수물을 구조식(XIIIa)의 아미노카복사미드, 또는 아미노티오카복사미드와 반응시켜 구조식(XVa) 및 구조식(XVb)의 카바모일니코틴산, 퀴놀린 카복실산 또는 벤조산과 카바모일 피콜린산 또는 퀴날드산의 이성체 혼합물을 얻음으로써 제조활성 성분인 구조식(I )의 2-(5,5-디치환-4-옥소(또는 티오노)-2-이미다졸린-2-일)니코틴산, 3-퀴놀린카복실산 및 벤조산을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 반응은 구조식(XVI)의 무수물과 구조식(XIIIa)의 카복사미드 또는 티오카복사미드 동량을 사용하여 저비점 에테르(디에틸에테르, 테트라하이드로 푸란 또는 디메톡시에탄), 아세토니트릴, 초산에틸 또는, 할로겐화 탄화수소(예 : 염화메틸렌)과 같은 불활성 유기용매 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 반응은 보통 20-80℃, 바람직하게는 30-60℃에서 질소나 아르곤과 같은 불활성기체 브랭킷하에서 수행된다. 이 반응에 의해 구조식(XVa)의 카바모일 니코틴산, 3-퀴놀린카복실산 또는 벤조산과 구조식(XVb)의 카바모일 피콜린산 또는 퀴날드산의 이성체 혼합물이 생기게 된다. 이성체 혼합물을 이어 상기한 바와 같이 처리하여 제초활성을 가진 구조식(IA)의 2-(5,5-디치환-4-옥소(또는 티오노)-2-이미다졸린-2-일)-니코틴산, 3-퀴놀린카복실산 또는 벤조산을 회수할 수 있다.
상기 언급한 반응을 하기 동선도 I로 나타냈다.
본 발명에 따라 제조된 제초활성을 가진 2-(5,5-디치환-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)니코틴산 및 퀴놀린-3-카복실산이 유럽특허 출원 공고 번호 0041623(1981.12.16) Bulletin 81/50)에 출원번호 811036383하(Marinus SLos)에 언급되고 예시화되어 있다. 제초 성분인 벤조산류가 미국특허 4,188,487(1980)에 설명예시화 되어있다.
Figure kpo00005
상기식들에서 X,Y,Z,W,R1및 R2는 상기 정의한 바와 같으며 R9는 N 또는 CH이다.
본 발명의 방법은 또한 니트릴을 그 자리에서 강염기 및 과산화수소와 아래 나타낸 바와같이 단일공정으로 가수분해시켜 니트릴로 부터 직접 이미다졸리닐-퀴놀린산, 니코틴산 및 벤조산 제초제를 제조하는 데도 적합하다.
Figure kpo00006
Figure kpo00007
상기식에서, R9, X, Y, Z, R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
반응은 0-100℃에서 물, 물과 물혼화성용매(C1-C4알콜과 같은)와의 혼합물 또는 물과 물 불혼합성용매(디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌 및 에틸에테르)와의 혼합물중에서 수행될 수 있다. 반응은 또한 물없이 C1-C4알콜중에서 수행될 수 있다. 60-100℃ 수중에서의 반응은 바라는 이미다졸리닐 생성물로의 고리화가 고온에서 더 빠르며, 유기용매의 페기나 회수가 필요치 않으므로 바람직하다.
30-90% 과산화수소용액을 알칼리금속 수산화물과 함께 사용하면 산 아미도니트릴이 산 디아미드의 알칼리금속 양이온엄으로 전환되는 것이 가속되며 따라서 부산물 생성이 적게되어 유리하다. 과산화물은 산 아미도니트릴 몰당 0-10몰, 바람직하게는 2-5몰의 몰비로 사용될 수 있다. KOH, NaOH 또는 CA(OH)2와 같은 수성 및 수성알콜성 알칼리 금속 수산화물은 농도 10중량% 이상의 것을 산 아미도니트릴 몰당 1-10몰, 바람직하게는 2-6몰의 비율로 사용할 수 있다.
생성물인 이미다졸리닐-산류는 양쪽성 물질로서 산 또는 염기로 작용할 수 있다. 따라서 이들은 알칼리금속 양이온 염이나 유리산으로써 또한 염산, 황산 및 브롬화수소산 같은 강산으로 처리했을때 산부가염으로서 단리될 수 있다.
출발물질로서 사용하기 적합한 산 아미도니트릴류는 우선 메틸 이소프로필케톤을 수산화암모늄 수용액중에서 시안화수소와 반응시켜 2-아미노-2,3-디메틸부티로니트릴을 얻음으로써 용이하게 제조된다.(1982.5.25일 Walter Stepek 및 Matthew Nigro에 의해 출원된 미국특허 No.381,812에 설명되어 있음). 이 화합물을 이어 적당한 무수물과 반응시켜 산 아미도니트릴류를 얻는다. 이 제법은 미국특허 4,017,510에 기재되어 있다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 구조식(IA)의 2-(5,5-디치환-4-옥소(또는 티오노)-2-이미다졸린-2-일)니코틴산, 3-퀴놀린카복실산 및 벤조산은 각종 단자엽식물 및 쌍자엽식물을 제어하는데 유용한 아주 효과적인 제초제이다.
이들은 또한 수성제초제로서도 이용되며 그의 엽이나 종자함유 토양이나 물 및 괴경, 곤경 또는 주경과 같은 식물의 기타 생장기관에 0.025-8.0kg/ha 바람직하게는 0.032-4.0kg/ha의 비율로 적용했을 때 식물을 조절하는 효과에 있어 탁월하다. 본 발명의 이해를 용이하게 하기 위해 좀더 상세한 특수예를 나타낸 목적으로 우선 하기 실시예를 나타냈다.
본 발명은 청구범위에 정의한 바 외에는 하기 실시예에 의해 제한받지 아니한다.
[실시예 1]
2-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)니코틴산의 제법
Figure kpo00008
2,3-피리딘-카복실산 무수물(30g)을 아세토니트릴 150ml에 현탁하여 교반한 현탁액에 2-아미노-2,3-디메틸부티르아미드(28g)의 아세토니트릴 140ml 용액을 25-30℃에서 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 용매를 50℃에서 제거한 후 압력을 낮추었다.
잔류 고무질 물질을 2.6N 수산화나트륨 230ml에 용해시킨후 80℃로 1.5시간동안 가열했다. 혼합물을 25℃로 냉각하고 37% 염산 65ml를 첨가하여 pH3으로 산성화했다. 결과 생성된 용액을 염화메틸렌 200ml씩으로 2회 추출했다. 추출물을 농축시켜 바라는 생성물 33g의 잔사를 얻었다. 융점 160-165℃
하룻밤 정치시킨 후 수층에 피콜린산 이성체 3.8g, 융점 155-157℃(분해)이 침착되었다.
[실시예 2]
2-(4-옥소-1,3-디아자스피로 4,5-데스-2-엔-2-일) 니코틴산의 제조
Figure kpo00009
1-아미노-사이클로헥산 카복사미드 7.1g을 염화메틸렌60ml에 녹여 교반한 용액에 2,3-피리딘디카복실산 무수물 7.5g을 첨가했다. 혼합물을 가온하면 용액이 생성된다. 2시간동안 교반을 계속하면 무색 고체가 침전된다. 모노산 혼합물을 모아 12.0g을 얻었다. 융점 168-178℃ (분해)
이 물질을 2.7N 수산화나트륨 45ml에 용해한 후 80-85℃에서 1시간 동안 가열했다. 이어 이것을 냉각하고 37% 염산 10.3ml로 산성화한 후 염화 메틸렌 25ml씩으로 2회 추출했다. 추출물을 농축시켜 바라는 생성물 7.5g을 얻은 후 수성메탄올로 부터 재결정하여 융점 186-189℃의 2-(4-옥소-1,3-디아자-스피로[4, 5]데스-2-엔-2-일) 니코틴산을 얻었다.
[실시예 3]
6-이소프로필-2-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)니코틴산의 제조
Figure kpo00010
질소하에서 무수물(15.1g)을 THF 125ml에 녹여 교반한 용액에 2-아미노-2, 3-디메틸부티르아미드 11.4g을 첨가했다. 혼합물을 하루밤 교반했다.
용매를 진공제거하고 잔류오일(이성체피리딘모노산 생성물의 혼합물로 구성된것)을 6N NaOH66ml에 용해시켰다. 이 용액을 질소하 70℃에서 3시간반 가열한 후 냉각하고 용액의 pH를 6NH2SO4를 사용하여 9로 맞추었다. 혼합물을 에테르로 2회 추출하고 유기추출물은 버렸다. 수상의 pH는 6N H2SO4를 사용하여 3으로 맞추었다. 결과 생성된 침전을 여과하여 제거하고 물로 세척한 후 건조하여 바라는 생성물 13.25g을 얻었다. 샘플을 염화메틸렌-헥산이어에테르-헥산으로 재결정하여 분석시 순수한 샘플인 6-이소프로필-2-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)니코틴산, 융점 131-133.5℃을 얻었다.
적당히 치환된 피리딘-2,3-디카복실산무수물로 치환하고 또한 필요에 따라 2-아미노-2,3-디메틸부티르아미드를 광학적으로 활성인 2-아미노-2,3-디메틸티오부티르아미드로 치환하는 것외엔 거의 동일과정을 사용하여 하기의 니코틴산류를 제조했다.
Figure kpo00011
Figure kpo00012
[실시예 4]
2-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)-3-퀴놀린카복실산의 제조
Figure kpo00013
2-아미노-2.3-디메틸부티르아미드(40g)을 아세트니트릴 500ml에 녹여 교반한 용액에 약 45분에 걸쳐 2.3-퀴놀린디카복실산무수물 60g을 조금씩 첨가했다.
혼합물을 50-60℃로 2시간 가열하고 실온으로 냉각한 후 여과하여 카바모일 퀴놀린카복실산 혼합물 73.7g을 얻었다.
이 고체를 1.5N 수산화나트륨 435ml에 용해시키고 80-85℃에서 2시간동안 가열했다.
용액을 냉각하고 37% 염산 57ml로 산성화했다. 바라는 생성물을 여과하고 건조했다. 고체를 메탄올로부터 재결정하여 2-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)-3-퀴놀린카복실산 융점 240-242℃ 49g을 얻었다.
상기 과정중 단계 1에 따라 하기 구조식을 가진 2-카바모일-3-퀴놀린카복실산을 얻었다.
Figure kpo00014
상기식에서, L,M,Q 및 R7은 하기와 같다.
Figure kpo00015
상기 과정의 단계 2에 따라 즉 카바모일-3-퀴놀린카복실산을 염기촉매 고리화하여 하기 구조식의 2-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)-3-퀴놀린카복실산을 얻었다.
Figure kpo00016
Figure kpo00017
상기식에서, L,M,Q 및 R7은 하기와 같다.
[실시예 5]
2-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)벤조산의 제조
Figure kpo00018
2-아미노-2.3-디메틸부티르아미드 13.4g을 염화메틸렌 200mℓ에 녹여 교반한 용액에 무수프탈산 13.4g을 첨가했다. 혼합물을 수분간 가온하여 환류한 후 냉각되게 하고 하루밤 교반했다. 이어 맑은 용액을 0.8N수산화나트륨 160ml와 함께 15분간 교반했다. 수층을 분리하고 50% 수산화나트륨 수용액 12.1g으로 더 처리한 후 알칼리성 용액을 75℃로 2.5시간동안 가열했다.
용액을 이어 25℃로 냉각하고 37% 염산수용액 23ml로 중화했다. 무색생성물을 분리한 후 모아 건조시켜 13.8g 융점 158-162℃을 얻었다. 여액을 감압하에 용량 50ml로 농축시켜 150-170℃에 녹는 생성물 10.0g을 더 얻었다. 조 생성물의 총수율은 23.8g 또는 91.5%였다.
[실시예 6]
2-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)-p-톨루일산 및 6-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-이미다졸린-2-일)-m-톨루일산의 제조
Figure kpo00019
Figure kpo00020
2-아미노-2.3-디메틸부티르아미드 14.4g을 아세트니트릴 75ml에 녹인 용액에 4-메틸프탈산무수물 16.2g을 첨가했다. 용액을 60℃로 2시간 가열한 후 감압하에 농축시켜 잔사 31.3g을 얻었다. 잔사를 3N 수산화나트륨 80ml에 용해시키고 80-85℃로 3시간 가온했다.
이어 25℃로 냉각하고 37% 염산수용액으로 중화했다. 중화점 근처에서 염화메틸렌 100ml를 첨가하여 고무질 생성물을 용해시키고 분리했다. 층을 분리한 후 수층을 염화메틸렌 65ml로 더 추출했다. 염화메틸렌층을 모아 농축시켜 잔류고무질 28.8g을 얻었으며 이것을 HPLC로 정량분석한 결과 두개의 바라는 생성물 23.9g을 함유하는 것으로 나타났다. 따라서 수율은 87%이다.
[실시예 7]
2-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-2-이미다졸리닐-2-일)-p-톨루일산 및 6-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-이미다졸린-2-일)-m-톨루일산의 제조
Figure kpo00021
N-(1-시아노-1,2-디메틸프로필)-4-(및 5)-메틸프탈라민산 32.0g(0.116몰)을 물 80ml에 녹인 용액에 50% 수산화나트륨 30.0g(0.375몰)을 첨가했다.
외부 냉각하여 온도를 20-25℃로 유지시키고 30% 과산화수소 수용액을 온도를 20-30℃로 유지시키면서 30분간 첨가했다. 용액을 80℃로 가열하고 T,L,C에 의해 반응이 완결된 것으로 나타날 때까지 80-90℃에서 교반했다(약 2시간) 반응혼합물을 20-30℃로 냉각한 후 염화메틸렌 125ml를 첨가하고 이어 96% 황산19.2g(0.188몰)을 첨가하여 혼합물을 중화시켰다.
유기층을 분리하고 용매를 증발제거하여 76.7% 순도의 고체 2-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)-p-톨루일산 및 6-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)-m-톨루일산 31.7g을 얻었다.(수율 76.0%)
[실시예 8]
2-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-2-이미다졸리닌-2-일)-p-톨루일산 및 6-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-이미다졸린-2-일)-m-톨루일산의 제조
Figure kpo00022
Figure kpo00023
N-(1-시아노-1,2-디메틸프로필)-4-(및 5)-메틸프탈라민산 29.5g(0.108몰)을 물 111ml에 녹인 용액에 수성 50% 수산화나트륨 26.4g(0.33몰)을 첨가했다.
외부냉각하여 온도를 20-25℃로 유지시켰다.
혼합물을 20-25℃에서 1시간 교반하고 80-90℃로 가열하고 T,L,C에 의해 반응이 완결된 것으로 나타날 때까지(약 2시간)교반했다. 반응 혼합물을 20-30℃로 냉각하고 염화에틸렌 125ml와 96% 황산 16.8g(0.165ml)을 첨가하여 혼합물을 중화했다. 유기층을 분리하고 용매를 진공제거하여 69.3% 순도가 고체 2-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)-p-톨루일산 및 6-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-이미다졸린-2-일)-m-톨루일산 26.3g을 얻었다.(61.5% 수율)
[실시예 9]
2-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)벤조산 염산염의 제조
Figure kpo00024
N-(1-시아노-1,2-디메틸프로필)프탈라민산 5.22g(0.020몰)을 이소프로필알콜 35ml와 물 10ml의 혼합물에 녹인 용액에 수성 50% 수산화나트륨 6.41g(0.080몰)을 cja가했다. 외부 냉각하여 온도를 20-30℃로 유지시킨 후 수성 30% 과산화수소 4.80g(0.042몰)을 첨가했다.
혼합물을 80℃에서 5시간동안 가열한 후 20-25℃로 냉각했다. 수성 36% 염산을 첨가하여 pH1로 조절했다.
휘발성 용매를 진공제거하여 고체인 2-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-2-이미다졸린-2-일) 벤조산 염산염 8.35g을 얻었다. 고체를 HPLC로 분석했다. 진짜 수율은 60.3%이다.
[실시예 10]
2-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-2-이미다졸린-2-일) 니코틴산의 제조
Figure kpo00025
물 20ml와 50% 수산화나트륨용액 8.40g의 교반된 혼합물에 2-(1-시아노-1,2-디메틸프로필)아미노카보닐 니코틴산 7.83g(0.030몰)을 첨가했다. 외부가열하여 온도를 70-75℃로 올린 후 이 온도를 5시간 유지시켰다. 반응 혼합물을 20-30℃로 냉각한 후 염화메틸렌 50ml를 첨가하고 37% 염산을 첨가하여 pH를 3.0으로 조절했다. 유기층을 분리하고 용매를 증류제거하여 고체인 2-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)니코틴산 6.71g(순도 90%, 수율 77%)을 얻었다.
[실시예 11]
2-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)니코틴산의 제조
Figure kpo00026
물 20ml와 50% 수산화나트륨용액 8.40g(0.105몰)의 혼합물 교반한 것에 2-(1-시아노-1,2-디메틸-프로필) 아미노카보닐-3-피리딘카복실산 7.83g(0.030몰)을 첨가했다. 외부가열에 의해 온도를 35-40℃로 올렸다. 이 용액에 30% 과산화수소 13.6g(0.120몰)을 30분에 걸쳐 외부냉각으로 온도를 35-40℃로 유지시키면서 첨가했다. 35-40℃에서 1시간반 둔 후 혼합물을 70℃로 가열하고 이 온도에서 2시간동안 두었다. 20-30℃로 냉각한 후 염화메틸렌 50ml를 첨가하고 37% 염산을 첨가하여 pH를 3.0으로 조절했다. 유기층을 분리하고 용매를 증류제거하여 고체인 2-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)니코틴산 7.57g(87% 수율)을 얻었다.
[실시예 12]
2-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)-3-퀴놀린카복실산의 제조
Figure kpo00027
수산화나트륨 고체 1.699(0.042몰)을 물 11ml에 녹여 교반한 용액에 2-(1-시아노-1,2-디메틸프로필)-아미노카보닐-3-퀴놀린카복실산 4.00g(0.013몰)을 첨가했다. 외부가열로 온도를 80-83℃로 올렸다. 이 용액에 30% 과산화수소 4.37g(0.039몰)을 온도를 80-83℃로 유지시키면서 30분에 걸쳐 첨가했다.
과산화수소 첨가를 끝낸 후 수산화나트륨 고체 1.04g(0.026몰)을 첨가했다. 수산화나트륨 고체 1.04g(0.026몰)을 1시간 후에 더 첨가했다. 총 2시간의 반응시간 후 용액을 빙수욕중에서 냉각하고 37% 염산을 첨가하여 pH를 2으로로 조절했다. 침전을 여과하고 세척하고 건조하여 고체 2-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)-3-퀴놀린카복실산 3.90g을 얻었다.(수율 85%, 순도 87.5%)
[실시예 13]
2-(5,5-디치환-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)화합물 생성에 대한 염기화학량 및 농도의 영향
Figure kpo00028
2-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)니코틴산(1.3g,0.005몰)의 샘플 3개를 각기 수산화나트륨, 2,3 및 4몰당량을 함유하는 3개의 30% 수성 염기성용액에 용해시켰다. 이들 용액 각각을 60℃에서 3시간동안 가열한 후 용액을 2-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)니코틴산 및 2-[(1-카바모일-1,2-디메틸프로필)카바모일]니코틴산의 평형농도를 알기 위해 HPLC로 분석했다.
각 용액에 충분량의 물을 첨가하여 염기농도를 15%로 맞추고 상기한 바와같이 평형농도를 측정했다. 최종적으로 염기농도를 10% 조절한 후 평형농도를 측정했다. 이들 실험결과를 하기와 같이 그래프로 나타냈으며 이 결과로부터 (2-이미다졸린-2-일)화합물의 효과적인 생성에 대한 충분한 염기의 농도와 양의 중요성을 알 수 있다.
2-(5,5-디치환-4-옥소-2-이미다졸린-2-일) 화합물에 대한 염기농도 및 양의 영향
Figure kpo00029
[실시예 14]
2-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)-p-톨루일산 및 6-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-이미다졸린「2-일)-m-톨루일산의 제조
Figure kpo00030
Figure kpo00031
(1-카바모일-1,2-디메틸프로필)카바모일, 메타 및 파라 톨루인산의 혼합물(5.83g, 0.02몰)을 15% 수성수산화나트륨(0.4몰, 20몰당량)에 용해시켰다. 용액을 80℃에서 2시간 가열한 후 실온으로 냉각했다.
반응혼합물을 HPLC로 분석한 결과 2-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)-p-톨루일산과 6-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-이미다졸린-2-일)-m-톨루일산의 혼합물이 94%인것으로 나타났다.
[실시예 15]
2-(5,5-디치환-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)화합물 생성에 대한 염기농도의 영향
2[(1-카바모일-1,2-디메틸프로필)-카바모일]니코틴산, 메타 및 파라-톨루인산의 샘플들을 각 농도가 4%,10%,20%인 수성 수산화나트륨 3.42몰당량에 용해시켰다.
결과 생성된 용액을 80°-85℃에서 2-3시간 가열하고 용액을 분석하여 원하는 고리화된(이미다졸린-2-일)생성물을 정량했다.
이 실험결과를 표 III에 보고했으며 이 표로부터 염기농도가 10중량% 이상인 경우 생성물 생성이 현저히 증가되었음을 알 수 있다.
[표 1]
본 발명의 (이미다졸린-2-일)화합물의 생성에 대한 염기농도의 영향
Figure kpo00032

Claims (10)

  1. 하기 구조식(A)의 화합물을 25-100℃의 온도에서 2-20몰당량의 수성 알콜성 수산화나트륨 또는 칼륨 및 0-10몰당량의 30-90% 수성 과산화수소와 반응시킨 다음, 형성된 반응혼합물을 강한 무기산을 사용하여 pH 2-4로 산성화하여 구조식(I)의 산을 얻는 것으로 구성된 하기 구조식(1A)의 2-(5,5-디치환-4-옥소(또는 티오노)-2-이미다졸린-2-일)-니코틴산, 3-퀴놀린카복실산 또는 벤조산의 제조방법.
    Figure kpo00033
    상기식들에서, R9는 N 또는 CH이며; R1은 C1∼C4알킬이며; R2는 C1∼C4알킬 또는 C3∼C6사이클로알킬이며; R1과 R2가 그들이 붙어있는 탄소원자와 함께 취해질 경우 이들은 메틸에 의해 임의로 치환된 C3∼C6사이클로알킬일 수 있으며; R1과 R2가 동일하지 않은 경우엔 그의 광학적 이성체가 되며; W는 O 또는 S이며; X는 수소 또는 C1-C4알킬이며; Y는 수소, 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리콜로로메틸, 디플루오로메톡시, 디저급알킬아미노, C1-C4알킬티오, 니트로, 페닐 또는 하나의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 펜옥시이며; Z은 수소, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 페닐 또는 하나의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐에 의해 치환된 페닐이며; 이들이 함께 취해질 경우 Y와 Z은 YZ이 구조-(CH2)n으로 표시되는 고리를 형성하며 (n은 3-5의 정수) 단 이때 X는 수소이며; 또는 YZ은
    Figure kpo00034
    이며; 여기서, L,M,Q,R7은 각기 수소, 할로겐, C1-C4할로알킬, 디플루오로메톡시, 디 저급알킬아미노, C1-C4알킬티오, 니트로, 페닐, 펜옥시 또는 모노치환 페닐이나 펜옥시이며(여기서 치환분은 C1-C4알콕시 또는 할로겐임); 단 이때 L,M,Q,R7중 하나는 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시 이외의 치환분을 나타낼 수 있으며;
    R3는
    Figure kpo00035
    또는 CN이다.
  2. 제 1 항에 있어서 수성 또는 수성 알콜성 염기의 농도가 10% 또는 그 이상인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서 염기농도가 총 반응 혼합물의 10-40중량%이며, 구조식(Ia)의 생성물 각 당량당 염기가 2-6몰 당량이 될 수 있기에 충분한 양으로 사용되는 방법.
  4. 하기 구조식(XVa) 및 (XVb)의 혼합물을 구조식(XVa) 및 (XVb)화합물 몰당 2-20몰의 수산화나트륨 또는 칼륨의 수성 또는 수성 C1-C4알콜성 용액과 25-110℃에서 반응시킨 다음, 형성된 반응 혼합물을 염산이나 황산을 사용하여 pH 2-4로 산성화하고, 산성 반응혼합물을 유기용매로 추출하고, 용매를 반응혼합물로부터 분리하여 구조식(1A)산 생성물을 얻는 것으로 구성된 구조식(1A)의 2-(5,5-디치환-4-옥소또는 티오노)-2-이미다졸린-2-일) 니코틴산, 3-퀴놀린카복실산 또는 벤조산의 제조방법.
    Figure kpo00036
    상기식들에서 R9는 N 또는 CH이며, X는 수소 또는 C1-C4알킬이며, Y는 수소할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메톡시, 디저급알킬아미노, C1-C4알킬티오, 니트로, 페닐 또는 하나의 C1-C4알콕시나 할로겐에 의해 임의로 치환된 펜옥시이며; Z은 수소, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 페닐 또는 하나의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐에 의해 치환된 페닐이며; 이들이 함께 취해질 경우 Y와 Z은 구조-(CH2)n으로 표시되는 고리를 형성하며 (여기서 n은 3-5의 정수) 단 이때 X는 수소이며; 또는 YZ 은
    Figure kpo00037
    이며; 여기서, L,M,Q,R7은 각기 수소, 할로겐, C1-C4할로알킬, 디플루오로메톡시, 디저급알킬아미노, C1-C4알킬티오, 니트로, 페닐, 펜옥시 또는 모노치환 페닐이나 펜옥시이며(여기서 치환분은 C1-C4알콕시 또는 할로겐임); 단 이때 L,M,Q,R7중 오직 하나는 수소, 할로겐, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시 이외의 치환분을 나타내며, W는 O 또는 S이며 R1은 C1-C4알킬이다.
  5. 제 1 항에 있어서 하기 구조식(XVI)의 화합물을 하기 구조식(XIIIa)의 화합물 당량과 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 아세토니트릴 또는 할로겐화탄화수소 용매 존재하에 20-60℃, 질소 블랭킷하에서 반응시켜 하기 구조식(XVa)과 (XVb)의 화합물들의 이성체 혼합물을 얻고, 결과 생성된 반응생성물을 구조식(XVa) 및 (XVb)화합물 몰당 2-10몰의 수성 또는 수성 C1-C4알콜성 수산화나트륨 또는 칼륨으로 25-110℃에서 처리한 다음, 반응혼합물을 염산이나 황산을 사용하여 pH 2-4로 산성화하고, 산성화된 반응혼합물을 유기용매로 추출하고 용매를 구조식(IA) 산 생성물로부터 분리하는 것으로 구성된 하기 구조식(I)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00038
    Figure kpo00039
    상기식들에서 R9,X,Y,Z,W,R1,R2는 상기 1항에서 정의한 바와같다.
  6. 제 1 항에 있어서, 하기 구조식(XVI)의 화합물을 하기 구조식(B)의 화합물 당량과 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 아세토니트릴 또는 저비점 할로겐화탄화수소 존재하에 온도 20-60℃, 질소 블랭킷하에 반응시켜 하기 구조식(a) 및 (b)의 화합물의 이성체 혼합물을 얻고, 이렇게 형성된 반응 생성물을 구조식(a) 및 (b) 화합물 몰당 2-10몰의 수성 또는 수성 C1-C4알콜성 수산화나트륨 또는 칼륨 및 2-5몰의 30-90% 수성 과산화수소로 25-110℃에서 처리하고, 결과 생성된 반응혼합물을 염산 또는 황산으로 pH 2-4로 산성화하고, 산성화된 반응혼합물을 유기용매로 추출하고 구조식(IB)산 생성물로부터 용매를 분리하는 것으로 구성된 하기 구조식(IB)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00040
    Figure kpo00041
    상기식들에서 R9,A,X,Y,Z,R1,R2는 제 1 항에서 정의한 바와같다.
  7. 제 1 항에 있어서, R1이 메틸이며; R2가 이소프로필이며; W가 O이며 X가 수소이며; Y가 수소, 할로겐 C1-C4알킬C1-C4알콕시, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메톡시, 디저급알킬아미노, C1-C4알킬티오, 니트로, 페닐, 펜옥시 또는 하나의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 할로겐에 의해 치환된 페닐이나 펜옥시이며; Z은 수소, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 페닐 또는 하나의 C1-C4알킬, C1-C4알콕시나 할로겐에 의해서 치환된 페닐을 나타내는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서 (+)-2-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)-3-퀴놀린카복실산을 제조하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서 (+)-2-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)니코틴산을 제조하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 2-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)-p-톨루일산 및 6-(5-이소프로필-5-메틸-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)-m-톨루일산의 혼합물을 제조하는 방법.
KR1019830004663A 1983-05-12 1983-09-30 2-(5,5-디치환-4-옥소-2-이미다졸린-2-일)니코틴산 및 퀴놀린-3-카복실산류의 제법 KR900003391B1 (ko)

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