DE60122567T2 - Heterocyclylalkylpiperidinderivate, deren herstellung und zusammensetzungen, die diese derivate enthalten - Google Patents

Heterocyclylalkylpiperidinderivate, deren herstellung und zusammensetzungen, die diese derivate enthalten Download PDF

Info

Publication number
DE60122567T2
DE60122567T2 DE60122567T DE60122567T DE60122567T2 DE 60122567 T2 DE60122567 T2 DE 60122567T2 DE 60122567 T DE60122567 T DE 60122567T DE 60122567 T DE60122567 T DE 60122567T DE 60122567 T2 DE60122567 T2 DE 60122567T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
temperature
propyl
piperidine
methoxy
quinolin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60122567T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60122567D1 (de
Inventor
Eric Bacqu
Jean-Christophe Carry
Youssef El-Ahmad
Michel Evers
Philippe Hubert
Jean-Luc Malleron
Serge Mignani
Guy Pantel
Michel Tabart
Fabrice Viviani
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novexel SA
Original Assignee
Novexel SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novexel SA filed Critical Novexel SA
Publication of DE60122567D1 publication Critical patent/DE60122567D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60122567T2 publication Critical patent/DE60122567T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Heterocyclylalkylpiperidin-Derivate der allgemeinen Formel:
    Figure 00010001
    welche als antimikrobielle Mittel wirksam sind. Die Erfindung betrifft weiterhin ihre Herstellung und sie enthaltende Zusammensetzungen.
  • In den Patentanmeldungen WO 99/37635 und WO 00/43383 wurden bereits antimikrobiell wirksame Chinolylpropylpiperidin-Derivate der allgemeinen Formel beschrieben:
    Figure 00010002
    in denen die Gruppe R1 insbesondere (C1-6)-Alkoxy bedeutet, R2 Wasserstoff bedeutet, R3 in der 2- oder 3-Stellung steht und (C1-6)-Alkyl bedeutet und gegebenenfalls substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Thiol, Halogen, Alkylthio, Trifluormethyl, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Alkenylcarbonyl, Hydroxy gegebenenfalls durch Alkyl substituiert ..., R4 eine Gruppe -CH2-R5 darstellt, worin R5 ausgewählt ist aus Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Tetrahydrofuryl, gegebenenfalls substituiertem Phenylalkyl, gegebenenfalls substituiertem Phenylalkenyl, gegebenenfalls substituiertem Heteroarylalkyl und gegebenenfalls substituiertem Heteroaryl ..., n 0 bis 2 bedeutet, m 1 oder 2 bedeutet und A und B insbesondere Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl, Sulfonyl, NR11, CR6R7, worin R6 und R7 H, Thiol, Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Alkenyl, Alkenylcarbonyl, Hydroxy und Amino bedeuten, und Z1 bis Z5 N oder CR1a ... bedeuten. Diese Produkte entfalten eine antimikrobielle Wirkung. Jedoch wurde bis zum heutigen Tag kein in der 4-Stellung des Piperidins disubstituiertes Derivat synthetisiert und demzufolge wurde auch keinerlei biologische Wirksamkeit für solche Produkte festgestellt.
  • Da bereits geringfügige Veränderungen an den bekannten Strukturen zu erheblichen Änderungen der Aktivität führen, war es nicht zu erwarten, daß die in der 4-Stellung des Piperidins disubstituierten Derivate ebenfalls eine antibakterielle Wirkung besitzen.
  • In der Europäischen Patentanmeldung EP 30044 wurden als kardiovaskuläre Mittel nützliche Chinolinderivate der allgemeinen Formel beschrieben:
    Figure 00020001
    in der R1 insbesondere Alkyloxy bedeutet, A-B -CH2-CH2-, -CHOH-CH2-, -CH2-CHOH-, -CH2-CO- oder -CO-CH2- darstellt, R1 H, OH oder Alkyloxy bedeutet, R2 Ethyl oder Vinyl darstellt, R3 insbesondere Alkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Hydroxy, Alkenyl, Alkinyl, Tetrahydrofuryl, Phenylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Diphenylalkyl, gegebenenfalls substituiertes Phenylalkenyl, Benzoyl oder gegebenenfalls substituiertes Benzoylalkyl, Heteroaryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroarylalkyl bedeutet und Z H oder Alkyl bedeutet oder gemeinsam mit R3 einen Cycloalkylrest bildet.
  • Es wurde nunmehr, und dies ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung, gefunden, daß die Produkte der allgemeinen Formel (I) bei denen:
    X1, X2, X3, X4 und X5 jeweils >C-R'1 bis >C-R'5 bedeuten,
    R1, R'1, R'2, R'3, R'4 und R'5 gleichartig oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe, eine Alkyloxygruppe oder eine mit einer Alkyloxygruppe substituierte Methylengruppe bedeuten,
    R2 Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cycloalkyloxycarbonyl, Cyano, -CONRaRb (worin Ra und Rb Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, aromatisches mono- oder bicyclisches Heterocyclyl bedeuten oder einer von Ra oder Rb Hydroxy, Alkyloxy oder Cycloalkyloxy bedeutet oder Ra und Rb gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus O, S oder N enthalten kann und gegebenenfalls am Stickstoffatom einen Alkyl-, Phenyl- oder aromatischen mono- oder bicyclischen Heterocyclyl-Substituenten aufweist oder dessen Schwefelatom gegebenenfalls zum Sulfinyl- oder Sulfonyl-Zustand oxi diert worden ist) oder R2 Hydroxymethyl, Alkyl, welches 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist, das durch Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cycloalkyloxycarbonyl, Cyano oder -CONRaRb substituiert ist, worin Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bedeutet, oder R2 einen Rest der Formeln -CF2-Rc, -C(CH3)2-Rc, -CO-Rc, -CHOH-Rc, -C(Cycloalkyl)-Rc oder -CH=CH-Rc bedeutet, worin Rc Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cycloalkyloxycarbonyl oder -CONRaRb bedeutet, worin Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    R3 einen Phenyl-, aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclyl- oder alk-R°3-Rest bedeutet, worin alk einen Alkylrest darstellt und R°3 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyloxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylamino, Dialkylamino, Cycloalkyl, Cycloalkyloxy, Cycloalkylthio, Cycloalkylsulfinyl, Cycloalkylsulfonyl, Cycloalkylamino, N-Cycloalkyl-N-alkylamino, -N-(Cycloalkyl)2, Acyl, Cycloalkylcarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Phenylamino, N-Alkyl-N-phenylamino, N-Cycloalkyl-N-phenylamino, -N-(Phenyl)2, Phenylalkyloxy, Phenylalkylthio, Phenylalkylsulfinyl, Phenylalkylsulfonyl, Phenylalkylamino, N-Alkyl-N-phenylaminoalkyl, N-Cycloalkyl-N-phenylalkylamino, Benzoyl, aromatisches mono- oder bicyclisches Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclylthio, Heterocyclylsulfinyl, Heterocyclylsulfonyl, Heterocyclylamino, N-Alkyl-N-heterocyclylamino, N-Cycloalkyl-N-heterocyclylamino, Heterocyclylcarbonyl, Heterocyclylalkyloxy, Heterocyclylalkylthio, Heterocyclylalkylsul- finyl, Heterocyclcylalkylsulfonyl, Heterocyclylalkylamino, N-Alkyl-N-heterocyclylaminoalkyl, N-Cycloalkyl-N-heterocyclyl-aminoalkyl (wobei die oben genannten; Heterocyclylreste aromatisch mono- oder bicyclisch sind), Carboxy, Alkyloxycarbonyl, -NRaRb oder -CO-NRaRb, worin Ra und Rb die oben bezüglich der Definition von R2 angegebenen Bedeutungen besitzen, darstellt, oder R°3 -CR'b=CR'c-R'a darstellt, worin R'a Phenyl, Phenylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl bedeutet, wobei der Heterocyclylrest aromatisch mono- oder bicyclisch ist, Phenoxyalkyl, Phenylthioalkyl, Phenylsulfinylalkyl, Phenylsulfonylalkyl, Phenylaminoalkyl, N-Alkyl-N-phenyl-aminoalkyl, Heterocyclyloxyalkyl, Heterocyclylthioalkyl, Heterocyclylsulfinylalkyl, Heterocyclylsulfonylalkyl, Heterocyclylaminoalkyl, N-Alkyl-N-heterocyclylaminoalkyl, Heterocyclylthio, Heterocyclylsulfinyl, Heterocyclylsulfonyl (wobei die oben genannten Heterocyclylreste aromatisch mono- oder bicyclisch sind), Phenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl darstellt, und worin R'b und R'c Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl bedeuten, oder worin R°3 einen Rest -C≡C-Rd darstellt, worin Rd Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl, Phenoxyalkyl, Phenylthioalkyl, N-Alkyl-N-phenyl-aminoalkyl, aromatisches mono- oder bicyclisches Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Heterocyclyloxyalkyl, Heterocyclylthioalkyl, Heterocyclylaminoalkyl, N-Alkyl-N-heterocyclyl-aminoalkyl (wobei die oben genannten Heterocyclylreste aromatisch mono- oder bicyclisch sind), oder R°3 einen Rest -CF2-Phenyl oder aromatischen mono- oder bicyclischen -CF2-Heterocyclylrest bedeutet,
    Y einen Rest >CH-Re darstellt, worin Re Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Alkyloxy, Cycloalkyloxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cycloalkyloxycarbonyl, -NRaRb oder -CO-NRaRb darstellt, worin Ra und Rb die oben für R2 angegebenen Bedeutungen besitzen oder der eine ein Wasserstoffatom und der andere einen Alkyloxycarbonyl-, Acyl-, Cycloalkylcarbonyl-, Benzoyl- oder Heterocyclylcarbonylrest, worin der Heterocyclylrest aromatisch mono- oder bicyclisch ist, bedeutet, oder Y einen Difluormethylen-, Carbonyl-, Hydroxyiminomethylen-, Alkyloxyiminomethylen-, Cycloalkyloxyiminomethylen-Rest oder einen 1,1-Cycloalkylen-Rest, der 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, und
    n eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 4 darstellt,
    mit der Maßgabe, daß die oben erwähnten Phenyl-, Benzyl-, Benzoyl- oder Heterocyclyl-reste oder -gruppen gegebenenfalls am Ring durch 1 bis 4 Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkyloxyalkyl, Halogenalkyl, Trifluromethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cyano, Alkylamino, -NRaRb, worin Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Phenyl, Hydroxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl oder Alkylsulfonylalkyl substituiert sein können,
    in ihren enantiomeren oder diastereoisomeren Formen oder Mischungen dieser Formen und/oder gegebenenfalls in ihrer syn- oder anti-Form oder ihrer Mischung sowie ihrer Salze starke antibakterielle Mittel darstellen.
  • Es versteht sich, daß die Alkyl- oder Acyl-reste und -gruppen (wenn nichts anderes angegeben ist) 1 bis 10 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten und die Cycloalkylreste 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen.
  • Es versteht sich weiterhin, daß die Gruppen, welche ein Halogenatom darstellen oder tragen, ein Halogenatom bedeuten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vorzugsweise Fluor.
  • Wenn bei der obigen allgemeinen Formel die Gruppen einen aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclyl-Substituenten darstellen oder tragen, enthält dieser 5 bis 10 Kettenglieder und kann (in nicht einschränkender Weise) ausgewählt werden aus Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Indolyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Indazolyl, Benzothiazolyl, Naphthyridinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl und gegebenenfalls durch die oben angegebenen Substituenten substituiert sein.
  • Erfindungsgemäß kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) dadurch erhalten, daß man die Kette R3 an dem Heterocyclylalkylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel:
    Figure 00050001
    in der X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R2 dann, wenn es eine Carboxy- oder Aminogruppe aufweist, geschützt ist, kondensiert, gegebenenfalls gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe der Säure oder des Amins, gegebenenfalls von der Trennung der enantiomeren oder diastereoisomeren Formen und/oder gegebenenfalls der syn- oder anti-Formen und gegebenenfalls der Umwandlung des erhaltenen Produkts in ein Salz.
  • Die Kondensation der Kette R3 an das Piperidin erfolgt mit Vorteil durch Einwirkung eines Derivats der allgemeinen Formel: R3-X (IIa)in der R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Halogenatom, eine Methylsulfonylgruppe, eine Trifluormethylsulfonylgruppe oder eine p-Toluolsulfonylgruppe bedeutet, wobei man in wasserfreiem, vorzugsweise inertem (beispielsweise Stickstoff oder Argon) Medium in einem organischem Lösungsmittel, wie einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid, einem Keton (beispielsweise Aceton) oder einem Nitril (beispielsweise Acetonitril) in Gegenwart einer Base, wie einer stickstoffhaltigen organischen Base (beispielsweise Triethylamin) oder einer anorganischen Base (Alkalimetallcarbonat: beispielsweise Kaliumcarbonat) bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels arbeitet. Es versteht sich, daß das Stickstoffatom des Piperidins des Derivats der allgemeinen Formel (II) gegebenenfalls mit Hilfe der üblichen Methoden, welche den Rest des Moleküls und der Reaktion nicht beeinflussen, geschützt wird; beispielsweise erfolgt der Schutz durch eine Schutzgruppe ausgewählt aus tert.-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl.
  • Vorzugsweise setzt man ein Derivat der allgemeinen Formel (IIa) ein, bei dem X ein Brom- oder Iodatom darstellt.
  • Wenn R3 einen Phenylrest bedeutet, ist es weiterhin möglich, das iodhaltige oder bromhaltige Derivat R3-X in Gegenwart eines Palladiumkatalysators nach der in J. Org. Chem. (1997), 6066 oder Tet. Lett. (1997), 6359 beschriebenen Verfahrensweise umzusetzen. Der Palladiumkatalysator kann ausgewählt werden aus Trisdibenzylidenaceton-dipalladium oder Palladiumdiacetat mit einem Liganden, wie beispielsweise 2,2'-Bis(diphenylphosphin)-1,1'-binaphthyl oder 2-(Di-tert.-butylphosphino)-biphenyl, einer Base, wie Natrium-tert.-butylat oder Cäsiumcarbonat, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Tetraglyme oder Toluol, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kronenethers, wie 18-C-6 (1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclodecan). Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur zwischen 20 und 110°C.
  • Wenn R3 einen Rest -alk-R°3 bedeutet, worin alk einen Alkylrest darstellt und R°3 -C≡C-Rd bedeutet, worin Rd Phenyl, Phenylalkyl, mono- oder bicyclisches Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl darstellt, ist es häufig bevorzugt, ein Alkinylhalogenid: HC≡C-alk-X, worin alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Halogenatom darstellt, zu kondensieren und dann die Kette mit einem Phenyl-, Phenylalkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkylrest zu substituieren.
  • Bei dieser Alternative erfolgt die Addition der Alkinylkette mit Hilfe eines Alkinylhalogenids HC≡C-alk-X, worin X vorzugsweise ein Bromatom darstellt, bei den oben für die Kondensation der Kette R3 angegebenen Bedingungen, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Alkalimetalliodids, wie beispielsweise Kaliumiodid oder Natriumiodid.
  • Die Substitution mit einem Phenyl- oder Heterocyclylrest erfolgt durch Einwirkung eines von dem zu substituierenden Rest abgeleiteten Halogenids in Gegenwart von Triethylamin in wasserfreiem Medium in einem Lösungsmittel, wie einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid) oder einem Nitril (beispielsweise Acetonitril) und in Gegenwart eines Palladiumsalzes, wie beispielsweise Tetrakistriphe- nylphosphin-palladium und Kupfer(I)-iodid, bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
  • Die Substitution mit einem Phenylalkyl- oder Heterocyclylalkylrest erfolgt durch Einwirkung des entsprechenden Halogenids in basischem Medium, beispielsweise in Gegenwart von Kalium- oder Natriumhydrid oder n-Butyllithium, in einem Lösungsmittel, wie einem Ether (Tetrahydrofuran) oder einem Amid (Dimethylformamid) bei einer Temperatur zwischen –60°C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.
  • Es versteht sich, daß, wenn die durch R3 repräsentierten Alkylreste Carboxy- oder Amino-Substituenten aufweisen, diese letzteren zuvor geschützt und dann nach der Reaktion wieder von den Schutzgruppen befreit werden. Man arbeitet unter Anwendung von üblichen Methoden, welche den Rest des Moleküls nicht beeinflussen, insbesondere nach den von T. W. Greene und P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2. Ausg.), a. Wiley – Interscience Publication (1991) oder von Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) beschriebenen Verfahren.
  • Der durch R2 getragene geschützte Carboxyrest kann aus leicht hydrolysierbaren Estern ausgewählt werden. Beispielsweise können die Methyl-, Benzyl-, tert.-Butylester oder die Phenylpropyl- oder Allylester genannt werden. Gegebenenfalls erfolgt der Schutz des Carboxyrests gleichzeitig mit der Reaktion.
  • Gegebenenfalls erfolgt der Schutz des Aminorests mit Hilfe von den üblichen in den oben angesprochenen Literaturstellen genannten Schutzgruppen.
  • Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt unter Anwendung der üblichen Methoden, die oben für R3 erwähnt worden sind.
  • Wenn R3 einen Rest -alk-R°3 darstellt, worin alk einen Alkylrest bedeutet und R°3 einen Phenoxy-, Phenylthio-, Phenylamino-, Heterocyclyloxy-, Heterocyclylthio- oder Heterocyclylamino-rest darstellt, dessen Heterocyclylteil aromatisch ist, kann es bevorzugt sein, die Kette stufenweise aufzubauen dadurch, daß man zunächst eine Kette HO-alk-X, worin X ein Halogenatom, vorzugsweise Iod, bedeutet, bei den oben für die Reaktion des Produkts der allgemeinen Formel (IIa) angegebenen Bedingungen kondensiert und anschließend die Hydroxyalkylkette in eine Halogenalkyl-, Methansulfonylalkyl- oder p-Toluolsulfonylalkyl-kette umwandelt und schließlich in basischem Medium ein aromatisches Derivat der Formel Ar-ZH einwirken läßt, worin Ar einen Phenyl- oder aromatischen Heterocyclylrest bedeutet und Z ein Schwefel-, Sauerstoff- oder Stickstoffatom bedeutet.
  • Die Umwandlung der Hydroxy-substituierten Kette in eine Halogenalkyl- oder p-Toluolsulfonyl-kette erfolgt unter Anwendung von üblichen Halogenierungs- oder Sulfonylierungsmethoden. So kann man insbesondere ein Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid, Phosphorhalogenderivate, wie beispielsweise Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid) oder ein Sulfonylierungsmittel, wie beispielsweise Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid oder Trifluormethansulfonsäureanhydrid einwirken lassen. Die Reaktion erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, wie einem chlorhaltigen Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan oder Chloroform) bei einer Temperatur zwischen 0 und 60°C. In gewissen Fällen kann es von Vorteil sein, in Gegenwart einer Base, wie Pyridin oder Triethylamin, zu arbeiten.
  • Die Reaktion des aromatischen Derivats Ar-ZH erfolgt mit Vorteil so, wie es oben für die Umsetzung des Derivats der allgemeinen Formel (IIa) beschrieben worden ist, in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise einer Stickstoffbase, in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid), einem Keton (beispielsweise Aceton) oder einem Nitril (beispielsweise Acetonitril) in Gegenwart einer Base, wie einer stickstoffhaltigen organischen Base (beispielsweise Triethylamin) oder einer anorganischen Base (Alkalimetallcarbonat: beispielsweise Kaliumcarbonat) bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung. Es kann vorteilhaft sein, in Gegenwart von Kaliumiodid zu arbeiten.
  • Erfindungsgemäß können die Chinolylalkylpiperidin-Derivate der allgemeinen Formel (II) mit Hilfe der nachfolgend beschriebenen Kondensationsreaktion hergestellt werden und gegebenenfalls mit Hilfe einer der nachfolgenden Methoden ➀ bis ➅ umgewandelt werden durch anschließende Maßnahmen ausgehend von ei nem bereits erhaltenen Derivat der allgemeinen Formel (II), um in dieser Weise die Derivate herzustellen, die den verschiedenen Alternativen von Y und/oder R1, R'1, R'2, R'3, R'4 oder R'5 entsprechen.
  • Es versteht sich, daß, wenn Carboxylsäurereste an dem Molekül vorhanden sind, diese letzteren unter Anwendung der üblichen Methoden, welche den Rest des Moleküls nicht verändern, namentlich der in den oben genannten Druckschriften erwähnten Methoden, geschützt und nach der Reaktion wieder von den Schutzgruppen befreit werden. Es versteht sich weiterhin, daß man vor der Durchführung von Reaktionen, welche mit dem Aminteil des Piperidins des Derivats der allgemeinen Formel (II) erfolgen können, diese Gruppe schützt und nach der Reaktion wieder freisetzt. Der Schutz erfolgt mit Hilfe der üblichen Methoden, wie sie oben angesprochen worden sind, insbesondere mit Hilfe einer tert.-Butyloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe.
  • Erfindungsgemäß erfolgt die Herstellung der Produkte der allgemeinen Formel (II), worin Re von Y ein Wasserstoffatom darstellt, durch Kondensation eines heterocyclischen Derivats der allgemeinen Formel:
    Figure 00080001
    in der R1, X1, X2, X3, X4 und X5 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Hal ein Halogenatom darstellt, mit einem Piperidinderivat der allgemeinen Formel:
    Figure 00080002
    in der Rz eine Schutzgruppe darstellt und R''2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt oder eine geschützte Gruppe darstellt, wenn R2 eine Carboxylsäurefunktion bedeutet oder trägt, gefolgt von einer Abspaltung der Schutzgruppen und/oder gefolgt von der Umwandlung der Substituenten des bicyclischen Systems des in dieser Weise erhaltenen Heterocyclylalkylpiperidin-Derivats der allgemeinen Formel (II) durch anschließende Behandlung zur Bildung des Derivats, welches die angestrebte Gruppe R1, R'1, R'2, R'3, R'4 und R'5 trägt, und gegebenenfalls durch Abspaltung des oder der noch an dem Molekül vorhandenen Schutzgruppe(n).
  • Der Rest Rz kann irgendeine Schutzgruppe für das Stickstoffatom sein, die mit der Reaktion verträglich ist (beispielsweise tert.-Butyloxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl). Die Schutzgruppen für die Säurefunktion werden aus den üblichen Gruppen ausgewählt, deren Einführung und Entfernung den Rest des Moleküls nicht beeinflussen, wobei insbesondere jene angewandt werden können, die in den oben genannten Druckschriften erwähnt sind.
  • Die Reaktion erfolgt durch aufeinanderfolgende Einwirkung eines Organoborans (beispielsweise 9-Borabicyclo[3,3,1]nonan) in einem Lösungsmittel, wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan) bei einer Temperatur zwischen –20 und 20°C, und dann eines bicyclischen Derivats der allgemeinen Formel (III), worin Hal vorzugsweise ein Brom-, Iod- oder Chloratom bedeutet, unter Anwendung analoger Methoden zu den von Suzuki et al., Pure and Appl. Chem., 57 (1985), 1749 beschriebenen. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in Gegenwart eines Palladiumsalzes (beispielsweise Palladiumdiphenylphosphinoferrocen-chlorid) und einer Base, wie Kaliumphosphat, bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
    • ➀ Die Chinolylalkylpiperidine der allgemeinen Formel (II), worin Re von Y eine Hydroxygruppe bedeutet, können durch Oxidation des entsprechenden Heterocyclylalkylpiperidins der allgemeinen Formel (II), worin Re von Y ein Wasserstoffatom bedeutet, in basischem Medium hergestellt werden. Die Oxidation erfolgt durch Einwirkung von Sauerstoff, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Dimethylsulfoxid, in Gegenwart von tert.-Butanol und einer Base, wie Kalium-tert.-butylat oder Natrium-tert.-butylat, bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C Das Chinolylalkylpiperidin-Derivat, worin Re von Y ein Fluoratom darstellt, wird durch Fluorieren des Derivats hergestellt, bei dem Re Hydroxy bedeutet. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines Schwefelfluorids [beispielsweise in Gegenwart eines Aminoschwefeltrifluorids (beispielsweise Diethylaminoschwefeltrifluorid (Tetrahedron, 44 (1988) 2875, Bis(2-methoxyethyl)-aminoschwefeltrifluorid (Deoxofluor®) oder Morpholinoschwefeltrifluorid) oder alternativ in Gegenwart von Schwefeltetrafluorid (J. Org. Chem., 40 (1975), 3808]; alternativ kann die Fluorierungsreaktion auch mit Hilfe eines Fluorierungsmittels, wie Hexafluorpropyl-diethylamin ( JP 2 039 546 ) oder N-(Chlor-2-trifluor-1,1,2-ethyl)-diethylamin bewerkstelligt werden. Man arbeitet in einem organischen Lösungsmittel, wie einem chlorhaltigen Lösungsmittel (wie beispielsweise Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform), oder in einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan) bei einer Temperatur zwischen –78 und 40°C (vorzugsweise zwischen 0 und 30°C). Es ist von Vorteil, in einem inerten Medium (insbesondere Argon oder Stickstoff) zu arbeiten. Das Chinolylalkylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin Re von Y eine Alkyloxy- oder Cycloalkyloxygruppe bedeutet, erhält man durch Einwirkung eines Alkyl- oder Cycloalkylhalogenids auf das entsprechende Derivat der allgemeinen Formel (II), worin Re Hydroxy bedeutet. Die Reaktion erfolgt im allgemei nen mit Hilfe eines Bromids oder Chlorids in einem inerten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie eines Trialkylamins (beispielsweise Triethylamin) oder eines Alkalimetallhydrids (beispielsweise Natriumhydrid) bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C. Das Chinolylalkylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin Y einen Carbonylrest darstellt, kann durch Oxidation des entsprechenden Derivats der allgemeinen Formel (II), worin Re von Y eine Hydroxygruppe bedeutet, hergestellt werden. Diese Oxidation erfolgt beispielsweise mit Hilfe von Kaliumpermanganat gegebenenfalls in einer Natriumhydroxidlösung (beispielsweise 3 N Natriumhydroxidlösung) bei einer Temperatur zwischen –20 und 20°C oder durch Einwirkung von Oxalylchlorid in Gegenwart von Dimethylsulfoxid, gefolgt von der Addition eines Amins, wie Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Dimethylsulfoxid bei einer Temperatur zwischen –60 und 20°C in Analogie zu der von D. SWERN et coll., J. Org. Chem., 44 (1979), 4145 beschriebenen Verfahrensweise. Das Chinolylalkylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin Y einen Difluormethylenrest darstellt, kann durch Dihalogenierung des Produkts der allgemeinen Formel (II), worin Y Carbonyl bedeutet, bei analogen Bedingungen zu jenen der zuvor beschriebenen Fluorierung hergestellt werden. Das Chinolylalkylperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin Y einen Hydroxyiminomethylenrest darstellt, kann durch Einwirkung von Hydroxylamin auf ein Derivat der allgemeinen Formel (II), worin Y einen Carbonylrest bedeutet, hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol (Ethanol oder Methanol) und gegebenenfalls in Gegenwart von Natriumhydroxid (beispielsweise 1 N Natriumhydroxidlösung) bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung. Das Chinolylalkylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin Y einen Alkyloxyiminomethylenrest oder einen Cycloalkyloxyiminomethylenrest bedeutet, kann hergestellt werden durch Einwirkung eines Alkyl- oder Cycloalkyl-halogenids auf das entsprechende Derivat der allgemeinen Formel (II), worin Y Hydroxyiminomethylen bedeutet. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie eines Trialkylamins (beispielsweise Triethylamin) oder eines Alkalimetallhydrids (beispielsweise Natriumhydrid) bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C. Vorzugsweise verwendet man ein Bromid. Das Chinolylalkylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin Re von Y einen Rest -NRaRb darstellt, kann hergestellt werden ausgehend von dem entsprechenden Tosyloxyderivat durch Einwirkung eines Amins HNRaRb (oder gegebe nenfalls von Ammoniak, wenn Re -NH2 darstellt) in einem inerten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung. Wenn man die Umsetzung mit Ammoniak bewirkt, arbeitet man vorzugsweise unter Druck (2 bis 20 Atmosphären) bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C. Wenn man ein Amin HNRaRb verwendet, erfolgt die Reaktion gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie eines Trialkylamins (beispielsweise Triethylamin), Pyridins oder eines Alkalimetallhydrids (beispielsweise Natriumhydrid). Das Derivat, bei dem Re von Y Tosyloxy bedeutet, erhält man ausgehend von dem Produkt der allgemeinen Formel (II), worin Re von Y Hydroxy bedeutet, durch Einwirkung von Tosylchlorid in Pyridin bei einer Temperatur zwischen –10 und 20°C. Das Chinolylalkylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin Re von Y eine Carboxygruppe bedeutet, kann hergestellt werden durch Einwirkung eines Alkalimetallcyanids auf das entsprechende Tosyloxyderivat in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, oder in einem wäßrigen organischen Medium, beispielsweise einer Mischung aus Wasser und Alkohol, bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung, gefolgt von einer Hydrolyse des erhaltenen Nitrils durch Einwirkung einer starken Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, und gegebenenfalls eines niedrigen ali- phatischen Alkohols, bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Siedetempera- tur der Reaktionsmischung. Vorzugsweise verwendet man Natriumcyanid oder Kaliumcyanid. Das Chinolylalkylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin Re von Y einen Alkyloxycarbonylrest, Cycloalkyloxycarbonylrest oder Rest -CO-NRaRb darstellt, kann hergestellt werden durch Einwirkung des entsprechenden Alkohols bzw. Amins auf das Derivat der allgemeinen Formel (II), worin Re von Y einen Carboxyrest darstellt. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, eines Carbodiimids (beispielsweise N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid) oder von N,N'-Diimidazolcarbonyl, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan), einem Amid (N,N-Dimethylformamid), einem chlorhaltigen Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan oder Chloroform) oder Dimethylsulfoxid, bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
    • ➁ Das Chinolylalkylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel (II), worin Y einen 1,1-Cycloalkylenrest darstellt, kann durch Einwirkung eines Produkts der Struktur Hal-Alk-Hal, worin Alk den dem angestrebten Cycloalkylenrest entsprechenden Alkylenrest darstellt, auf ein Heterocyclylalkylpiperidin-Derivat, worin Re von Y ein Wasserstoffatom bedeutet, in basischem Medium hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie N,N-Dimethyl formamid oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie eines Alkalimetallhydrids (beispielsweise Natriumhydrid) bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C.
    • ➂ Die Chinolylalkylpiperidin-Derivate der allgemeinen Formel (II), worin einer der Reste R1, R'1, R'2, R'3, R'4 oder R'5 eine Alkylgruppe bedeutet, können durch Einwirkung eines Borderivats der Formel R'iB(OH)2 (worin R'i für einen der Substituenten R1, R'1, R'2, R'3, R'4 oder R'5 steht) oder eines 9-Alkyl-9-borabicyclo[3.3.1]nonans auf ein Derivat der allgemeinen Formel (II), worin der Substituent R'i ein Brom-, Iod- oder Chloratom bedeutet, hergestellt werden in analoger Weise zu den Methoden, die von F. DIEDERICH und P. J. STANG, Metal. Catalysed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH (1997) beschrieben worden sind, in Gegenwart eines Palladiumsalzes (beispielsweise Tetrakistriphenylphosphin oder Palladiumdiphenylphosphinoferrocenchlorid) und einer Base, wie Kaliumphosphat, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Amid (beispielsweise N,N-Dimethylformamid), einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran) oder einem Nitril (beispielsweise Acetonitril) bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
    • ➃ Die Chinolylalkylpiperidin-Derivate der allgemeinen Formel (II), worin einer der Substituenten R1, R'1, R'2, R'3, R'4 oder R'5 eine Alkoxygruppe bedeutet, können hergestellt werden durch Einwirkung des entsprechenden Alkohols auf das Heterocyclylalkylpiperidin-Derivats, bei dem einer der Reste R'i ein Brom-, Iod- oder Chloratom darstellt. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan), eine Amid (beispielsweise N,N-Dimethylformamid) oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie eines Trialkylamins (beispielsweise Triethylamin), eines Alkalimetallhydrids (beispielsweise Natriumhydrid), Methyllithium oder n-Butyllithium, bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung. Die Chinolylalkylpiperidin-Derivate der allgemeinen Formel (II), worin einer der Substituenten R1, R'1, R'2, R'3, R'4 oder R'5 eine Hydroxygruppe bedeutet, können ausgehend von dem entsprechenden Derivat, worin einer der Substituenten R'i Methoxy bedeutet, durch Einwirkung einer starken Säure, wie Bromwasserstoffsäure, bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung hergestellt werden. Die Chinolylalkylpiperidin-Derivate der allgemeinen Formel (II), worin einer der Substituenten R1, R'1, R'2, R'3, R'4 und R'5 eine Alkyloxygruppe darstellt, können erhalten werden durch Einwirkung des entsprechenden Halogenderivats auf das Derivat der allgemeinen Formel (II), worin der zu modifizierende Substituent R'i Hydroxy bedeutet. Man arbeitet vorzugsweise mit Hilfe eines Bromderivats in ei nem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan), einem Amid (beispielsweise N,N-Dimethylformamid) oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie eines Trialkylamins (beispielsweise Triethylamin), eines Alkalimetallhydrids (beispielsweise Natriumhydrid), Methyllithium oder n-Butyllithium, gegebenenfalls in Gegenwart eines Palladiumsalzes [in Analogie zu dem in J. Am. Chem. Soc. (1999), 4369; Tetrahedron Lett. (1997), 8005; Angew. Chem. Int. Ausgb. Engl. (1998), 2047 beschriebenen Methoden] bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
    • ➄ Die Chinolylalkylpiperidin-Derivate der allgemeinen Formel (II), die durch einen Cyanorest substituiert sind, können erhalten werden ausgehend von dem entsprechenden Derivat, bei dem einer der Substituenten R'i ein Halogenatom, vorzugsweise ein Brom- oder Iodatom, bedeutet durch Anwendung der von F. HALLEY et coll., Synth. Comm., 27, 7 (1997), 1199 und D. M. TSCHAEN, J. Org. Chem. 60, 14 (1995), 4324 beschriebenen Methoden in Gegenwart von CuCN, KCN und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators. Die Chinolylalkylpiperidin-Derivate der allgemeinen Formel (II), die durch eine Carboxygruppe substituiert sind, können hergestellt werden ausgehend von dem Cyanoderivat unter Anwendung üblicher Methoden zur Umwandlung dieser Gruppen in eine Säure, einen Ester und ein Amid, welche den Rest des Moleküls nicht beeinflussen und für die verschiedene Anwendungsbedingungen oben beschrieben worden sind. Insbesondere arbeitet man in Gegenwart eines Carbodiimids (N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid), oder von N,N'-Diimidazolcarbonyl in einem Ether (Tetrahydrofuran oder Dioxan), einem Amid (N,N-Dimethylformamid) oder eins chlorhaltigen Lösungsmittels (Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan oder Chloroform) bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
    • ➅ Die Chinolylalkylpiperidin-Derivate der allgemeinen Formel (II), die durch eine Hydroxymethylgruppe substituiert sind, können erhalten werden durch Reduktion eines Heterocyclylalkylpiperidin-Derivats der allgemeinen Formel (II), bei dem eine der Gruppen R'i eine Carboxygruppe darstellt, mit Hilfe eines Reduktionsmittels, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder ein Borhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan) oder einem chlorhaltigen Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan oder Chloroform) bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
  • Die Chinolylalkylpiperidin-Derivate der allgemeinen Formel (II), bei denen einer der Substituenten R1, R'1, R'2, R'3, R'4 oder R'5 eine Alkyloxymethylgruppe darstellt, können erhalten werden durch Einwirkung des entsprechenden Halo genderivats (vorzugsweise Bromderivats) auf das entsprechenden Chinolylalkylpiperidin-Derivat, bei dem R'i eine Hydroxymethylgruppe darstellt. Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan), einem Amid (beispielsweise N,N-Dimethylformamid) oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart eines Säureakzeptors, wie eines Trialkylamins (beispielsweise Triethylamin) oder eines Alkalimetallhydrids (beispielsweise Natriumhydrid), bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C.
  • Die heterocyclischen Derivate der allgemeinen Formel (III), bei der Hal ein Bromatom bedeutet, R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, X1 bis X4 jeweils >C-R'1 bis >C-R'4 bedeuten und X5 >CH darstellt, können durch Bromieren der entsprechenden 4-Hydroxychinoline mit Hilfe eines Bromierungsmittels, wie Phosphoroxidtribromid oder Thionylbromid, in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 20 und 115°C hergestellt werden.
  • Die 4-Hydroxychinoline können durch Decarboxylierung der entsprechenden 3-Carboxy-4-hydroxychinoline hergestellt werden, wobei man in einem Lösungsmittel, wie Diphenylether, bei einer Temperatur zwischen 100 und 260°C arbeitet. Die 3-Carboxy-4-hydroxychinoline können ihrerseits in analoger Weise zu der in der Europäischen Patentanmeldung EP 379 412 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von dem gewünschten Anilinderivat hergestellt werden.
  • Die heterocyclischen Derivate der allgemeinen Formel (III), worin Hal ein Bromatom darstellt, R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, X1 bis X4 jeweils >C-R'1 bis >C-R'4 bedeuten und X5 >C-Cl darstellt, können durch Bromieren des entsprechenden 3-Chlor-4-hydroxychinolins hergestellt werden. Die Bromierung erfolgt im allgemeinen mit Triphenylphosphindibromid in Acetonitril bei einer Temperatur zwischen 20 und 85°C.
  • Die 3-Chlor-4-hydroxychinoline können durch Chlorieren eines 4-Hydroxychinolins erhalten werden. Die Chlorierung erfolgt beispielsweise mit Hilfe von N-Chlorsuccinimid in einem Lösungsmittel, wie Essigsäure, bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C.
  • Die heterocyclischen Derivate der allgemeinen Formel (III), worin Hal ein Iodatom darstellt, R1 eine Methoxygruppe bedeutet, X1 bis X4 jeweils >C-R'1 bis >C-R'4 bedeuten und X5 >C-F darstellt, können in analoger Weise zu den Arbeiten von E. Arzel et al., Tetrahedron, 55 (1999), 12149–12156 ausgehend von 3-Fluor-6-methoxychinolin durch sukzessive Einwirkung einer Base und dann von Iod hergestellt werden. Man verwendet beispielsweise Lithiumdiixopropylamid in einem Lösungsmittel, wie einem Ether (Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur zwischen –80 und 20°C.
  • Das 3-Fluor-6-methoxychinolin kann durch Pyrolyse von 6-Methoxychinolin-diazonium-3-tetrafluorborat oder 3-Hexafluorphosphat nach der Balz-Schieman-Reakti on: Org. Synth., Coll 5 (1973), 133, bei einer Temperatur zwischen 100 und 240°C erhalten werden. 6-Methoxychinolin-diazonium-3-tetrafluorborat oder 6-Methoxychinolin-diazonium-3-hexafluorphosphat können ausgehend von 3-Amino-6-methoxychinolin durch Einwirkung eines Alkalinitrits (beispielsweise Natriumnitrit) in saurem Medium (Tetrafluorborsäure oder Hexafluorphosphorsäure) in einem Lösungsmittel, wie Wasser, bei einer Temperatur zwischen –10 und +20°C in analoger Weise zu den Arbeiten von A. Roe et al., J. Am. Chem. Soc., 71 (1949), 1785–1786 oder durch Einwirkung eines Alkylnitrits (wie beispielsweise Isoamylnitrit) und des Diethylether-Trifluorborat-Komplexes in einem Lösungsmittel, wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur zwischen –10 und +10°C erhalten werden.
  • 3-Amino-6-methoxychinolin erhält man nach der von N. Heindel, J. Med. Chem, 13 (1970) 760 beschriebenen Verfahrensweise.
  • Die folgenden Verbindungen der Formel (III):
    • – 4-Chlor-3-fluor-6-methoxy-chinolin,
    • – 4-Brom-3-fluor-6-methoxy-chinolin,
    • – 4-Iod-3-fluor-6-methoxy-chinolin,
    • – 4-Brom-3-chlor-6-methoxy-chinolin,
    • – 4-Iod-3-chlor-6-methoxy-chinolin
    sowie
    • – 4-Hydroxy-3-chlor-6-methoxy-chinolin und
    • – 3-Fluor-6-methoxy-chinolin
    sind neue Verbindungen.
  • Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (IV), bei denen n = 0 und R''2 eine Carboxygruppe bedeuten, können ausgehend von dem entsprechenden Piperidinderivat der allgemeinen Formel:
    Figure 00150001
    in der R''2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und zuvor geschützt wird, und Rz die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, in analoger Weise zu den Arbeiten von Koppel, J. Chem. Soc. Chem. Commun. 473 (1975), durch Umsetzen des Piperidinderivats mit Vinylphenylsulfoxid in Gegenwart einer Base (beispielsweise Natriumhydrid, Lithiumdiisopropylamid oder Lithiumhexamethyldisilyl-amid) in einem Lösungsmittel, wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C hergestellt werden. Das in dieser Weise erhaltene Zwischenprodukt wird anschließend bei einer Temperatur zwischen 60 und 150°C in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Tetrahydrofuran, Toluol oder Xylol) thermolysiert. Rz ist vorzugsweise eine Schutzgruppe des Stickstoffatoms, wie beispielsweise tert.-Butyloxycarbonyl.
  • Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (IV), bei der n = 1 oder 2 und R''2 eine Carboxygruppe bedeuten, können ausgehend von dem entsprechenden Piperidinderivat der allgemeinen Formel (V), worin R''2 zuvor geschützt worden ist, mit Hilfe der in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Methoden oder in analoger Weise hergestellt werden. Insbesondere arbeitet man durch aufeinanderfolgende Einwirkung einer Base, wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid oder n-Butyllithium, in einem Lösungsmittel, wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur zwischen –80 und 0°C, und dann eines Alkenylhalogenids (Allylhalogenid oder 1-Halogeno-but-3-en).
  • Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (IV), bei der n die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R''2 Alkyloxycarbonyl, Cycloalkyloxycarbonyl, -CO-NRaRb, Alkyloxycarbonylmethyl, Alkyloxycarbonylethyl, Cycloalkyloxycarbonylmethyl, Cycloalkyloxycarbonylethyl, -CH2-CONRaRb, -(CH2)2-CONRaRb bedeutet, worin Rc von R2 Alkyloxycarbonyl, Cycloalkyloxycarbonyl oder -CO-NRaRb bedeutet, können ausgehend von dem entsprechenden Carbonsäurederivat hergestellt werden nach den üblichen Methoden der Umwandlung in einen Ester oder ein Amid, bei dem der Rest des Moleküls nicht verändert wird. Die Herstellung der Ester erfolgt in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, wie eines Carbodiimids (beispielsweise N,N'-Dicyclocarbodiimid) oder von N,N'-Carbonyldiimidazol, in einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan), einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid) oder einem chlorhaltigen Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan, 1,2-Dichlor-ethan oder Chloroform), bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung. Die Herstellung der Amide erfolgt durch Einwirkung des entsprechenden Amins bei identischen Bedingungen zu den oben beschriebenen. Insbesondere wenn es sich um die Herstellung eines Derivats handelt, bei dem Rc bei der Bedeutung von R''2 einen Ester darstellt, arbeitet man unter Anwendung analoger Bedingungen zu den von Saha et al., J. Chem. Soc. Perkin I (1985), 505 beschriebenen Methoden, durch Einwirkung eines Diazoalkans (beispielsweise Diazomethan) in einem Ether (beispielsweise Diethylether) bei einer Temperatur zwischen –10 und 5°C.
  • Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (IV), bei der n die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R''2 Cyano, -CH2-CN oder -(CH2)2-CN darstellt, können hergestellt werden ausgehend von den entsprechenden Amiden durch Einwirkung eines Dehydratisierungsmittels durch Anwendung der von Bieron et al., Zabicky «The chemistry of amides», Wiley (1970), S. 274–283 beschriebenen Methoden. Die Reaktion erfolgt in Gegenwart von Phosphorpentoxid oder Phosphoroxidchlorid in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
  • Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (IV), bei denen n die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und R''2 Hydroxymethyl, Cyanomethyl oder Carboxymethyl bedeutet, können ausgehend von dem Piperidinderivat der allgemeinen Formel:
    Figure 00170001
    in der Rz und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Ry eine leicht hydrolysierbare Schutzgruppe darstellt, insbesondere durch Einwirkung eines Hydrids (beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Aluminiumdiisobutylhydrid) in einem Lösungsmittel, wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur zwischen 20 und 60°C zur Bildung des Piperidinderivats, bei dem R''2 eine Hydroxymethylgruppe bedeutet, und dann durch Umwandlung der Hydroxymethylgruppe in eine Cyanomethylgruppe und dann die Carboxymethylgruppe unter Anwendung üblicher Verfahrensweisen, die den Rest des Moleküls nicht beeinflussen, hergestellt werden.
  • Wenn Ry eine leicht hydrolysierbare Gruppe bedeutet, kann diese insbesondere aus Alkyl (1 bis 4 Kohlenstoffatome mit gerader oder verzweigter Kette), Benzyl, Cycloalkyl, Phenylpropyl oder Allyl ausgewählt werden.
  • Die Umwandlung in die Säure kann insbesondere ausgehend von dieser letzteren Verbindung durch Einwirkung eines Halogenierungsmittels, wie beispielsweise Thionylchlorid oder Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid oder durch Einwirkung eines Alkansulfonylchlorids (beispielsweise Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid) in einem inerten Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan) und anschließend durch Einwirkung eines Alkalimetallcyanids (beispielsweise Kaliumcyanid oder Natriumcyanid) und anschließende Hydrolyse erfolgen. Die Halogenierungsreaktion erfolgt in einem chlorhaltigen Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan oder Chloroform) bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung. Die Umsetzung mit dem Alkalimetallcyanid kann in Dimethylsulfoxid, einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid), einem Keton (beispielsweise Aceton), einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran) oder einem Alkohol (beispielsweise Methanol oder Ethanol) bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung erfolgen. Die Hydrolyse des Nitrils erfolgt unter Anwendung klassischer Methoden, die den Rest des Moleküls nicht verändern, insbesondere durch Einwirkung von Chlorwasserstoffsäure in methanolischem Medium bei einer Temperatur zwischen 20 und 70°C, gefolgt von einer Verseifung des erhaltenen Esters (beispielsweise durch Hydrolyse mit Natri umhydroxid in einer Mischung aus Dioxan und Wasser), oder direkt durch Einwirkung von wäßriger Schwefelsäure bei einer Temperatur zwischen 50 und 80°C.
  • Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (IV), bei denen n und Rz die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R''2 eine 2-Carboxyethylgruppe darstellt, können ausgehend von dem Derivat der allgemeinen Formel (IV), bei dem R''2 eine Hydroxymethylgruppe bedeutet, über das Halogenderivat als Zwischenprodukt (welches man in der oben beschriebenen Weise herstellt) und dann durch Kondensation mit Malonsäurediethylesternatriumsalz, gefolgt von einer sauren Hydrolyse des erhaltenen Produkts in einem wäßrigen Medium, hergestellt werden.
  • Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (IV), bei denen n und Rz die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R''2 Carboxyhydroxymethyl oder Carboxycarbonyl bedeutet, können durch Herstellung des Homologen des Piperidinderivats der allgemeinen Formel:
    Figure 00180001
    in der Rz und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, durch Anwendung oder Anpassung der von N. Mizuno et al., Tetrahedron Lett. 39 (1998), 9209 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt durch Einwirkung eines Dialkylphosphorcyanidats (beispielsweise Diethylphosphorcyanidat) in Gegenwart einer organischen Base (beispielsweise Triethylamin) in einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur zwischen –50 und 10°C. Das als Zwischenprodukt erhaltene Dicyanophosphonat wird anschließend in saurem Medium (beispielsweise konzentrierte Chlorwasserstoffsäure) in einem polaren Lösungsmittel (beispielsweise Wasser) bei der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung hydrolysiert. Die Derivate, bei denen R''2 Carboxycarbonyl bedeutet, erhält man durch Oxidation des entsprechenden Esters unter Anpassung der von Burhardt et al., Tetrahedron Lett. 29 (1988) 3433 beschriebenen Verfahren, gefolgt von einer Hydrolyse des erhaltenen Produkts. Insbesondere durch Einwirkung eines Oxidationsmittels, wie Triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-on in einem Lösungsmittel, wie einem Nitril, oder einem Chlorderivat (beispielsweise Acetonitril oder Dichlormethan) bei einer Temperatur zwischen 0 und 40°C, gefolgt von einer Hydrolyse durch Einwirkung einer Base (beispielsweise Natriumhydroxid) in einem wäßrig-alkoholischen Medium (beispielsweise Wasser-Methanol) bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung.
  • Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (IV), bei denen n und Rz die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R''2 -CF2-Rc bedeutet, können hergestellt werden durch Einwirkung eines Fluorierungsmittels auf ein Piperidinderivat der allgemeinen Formel (IV), bei dem R''2 eine Gruppe der Formel -CO-Rc darstellt, worin Rc einen Ester bedeutet, unter Anwendung von analogen Verfahrensweisen zu den von M. Parisi et al., J. Org. Chem. 60 (1995), 5174 beschriebenen Methoden und gegebenenfalls einer Hydrolyse des Esters, wenn man ein Piperidinderivat herstellen will, bei dem Rc Carboxy darstellt. Die Fluorierungsbedingungen sind ähnlich den oben für die Herstellung der Derivate beschrieben, bei denen Re von Y ein Fluoratom darstellt. Die Hydrolyse erfolgt durch Einwirkung einer Base in einem wäßrig-alkoholischen Lösungsmittel bei den oben beschriebenen Bedingungen.
  • Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (IV), bei denen n und Rz die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R''2 eine Gruppe -CH=CH-Rc darstellt, können hergestellt werden durch Oxidation des Derivats der allgemeinen Formel (IV), worin R''2 eine Hydroxymethylgruppe bedeutet, zu dem Aldehyd unter Anpassung der in Org. Synth. Coll., Bd. II, S. 541, Coll. Bd. 5, S. 242 beschriebenen Verfahrensweisen und durch Umwandlung in ein Derivat, bei dem R''2 -CH=-CH-Rc darstellt, worin Rc einen Ester bedeutet, wobei man die Wittig-Methode anwendet und gegebenenfalls den erhaltenen Ester zu der Säure hydrolysiert. Die Oxidation erfolgt durch Einwirkung eines Oxidationsmittels (beispielsweise Kaliumbichromat) in saurem Medium (beispielsweise Schwefelsäure) in einem polaren Lösungsmittel (beispielsweise Wasser) oder Chromoxid in Gegenwart einer Base (beispielsweise Pyridin) in einem chlorhaltigen Lösungsmittel (beispielsweise Dichlormethan) bei einer Temperatur zwischen 0 und 20°C. Die Umwandlung in ein ungesättigtes Derivat erfolgt durch Anpassung der von Johnson in: «Ylid Chemistry», Academic Press (1966) beschriebenen Verfahrensweise durch Einwirkung eines Phosphorylids (beispielsweise Carbethoxymethylen-triphenylphosphoran) in einem Kohlenwasserstoff (beispielsweise Toluol) bei einer Temperatur zwischen 60°C und der Rückflußtemperatur der Reaktionsmischung. Die Hydrolyse erfolgt unter Anwendung der oben beschriebenen Methoden.
  • Die Piperidinderivate der allgemeinen Formel (IV), bei denen n und Rz die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R''2 eine Gruppe der Formel C(CH3)2Rc oder -C(Cycloalk)Rc darstellt, können hergestellt werden ausgehend von einem Derivat der allgemeinen Formel (IV), bei dem R''2 einen Säureester darstellt, bei dem R''2 -CH2COOH darstellt, durch Anpassung der von Ashutosh et al., Tetrahedron Lett., 40 (1999), 4733 und Sauers, J. Org. Chem, 57 (1992), 671 beschriebenen Methoden, wonach man gegebenenfalls den erhaltenen Ester hydrolysiert. Die Reaktion erfolgt insbesondere durch aufeinanderfolgende Einwirkung eines Amids (beispielsweise Lithiumdiisopropylamid) und anschließend eines Methylhalogenids (beispielsweise Methyliodid) oder eines Derivats der Formel Hal-Alk-Hal (wo bei Hal vorzugsweise ein Bromatom darstellt), in einem polaren Lösungsmittel (beispielsweise Hexamethylphosphortriamid) bei einer Temperatur zwischen 0 und 60°C.
  • Es versteht sich, daß die oben beschriebenen Verfahren für die Herstellung der Piperidinderivate der allgemeinen Formel (IV) auch auf die Derivate der allgemeinen Formel (II) angewandt werden können, wenn es bevorzugt ist, zunächst das Piperidin auf das heterocyclische Derivat der allgemeinen Formel (III) zu kondensieren und anschließend die Gruppe R2 bei den oben beschriebenen Bedingungen umzuwandeln.
  • Es versteht sich ebenfalls, daß die nachfolgend in den Beispielen beschriebenen Verfahren ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
  • Es versteht sich, daß die Derivate der allgemeinen Formel (I) und (II) in Form der Enantiomere oder Diastereoisomere oder in syn- oder anti-Form vorliegen können. Die Enantiomeren oder Diastereoisomeren und die syn- oder anti-Formen und ihre Mischungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Diese Formen können unter Anwendung üblicher Verfahrensweisen getrennt werden. Insbesondere durch Chromatographie über Siliciumdioxid oder durch Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie (HPLC).
  • Die Heterocyclylalkylpiperidin-Derivate der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls mit Hilfe physikalischer Methoden, wie durch Kristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden.
  • Die Heterocyclylalkylpiperidin-Derivate der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls unter Anwendung bekannter Verfahrensweisen in ihre Säureadditionssalze umgewandelt werden. Es versteht sich, daß diese Salze ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
  • Als Beispiele für Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren kann man die Salze nennen, die mit anorganischen Säuren (Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate und Phosphate) oder die mit organischen Säuren gebildet worden sind (Succinate, Fumarate, Tartrate, Acetate, Propionate, Maleate, Citrate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Phenylsulfonate, p-Toluolsulfonate, Isethionate, Naphthylsulfonate oder Camphersulfonate) oder Substitutionsderivate dieser Verbindungen.
  • Bestimmte Heterocyclylalkylpiperidin-Derivate der allgemeinen Formel (I), die eine Carboxygruppe aufweisen, können unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen in ihre Metallsalze oder Additionssalze mit Stickstoffbasen umgewandelt werden. Diese Salze sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Die Salze können durch Einwirkung einer Metallbase (beispielsweise einer Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Base), von Ammoniak oder eines Amins, auf ein erfindungsgemäßes Produkt in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, ei nem Ether oder Wasser, oder durch Austauschreaktion mit einem Salz einer organischen Säure hergestellt werden. Das gebildete Salz fällt eventuell nach dem Einengen der Lösung aus, wird durch Filtration, Dekantieren oder Gefriertrocknen abgetrennt. Als Beispiele von pharmazeutisch annehmbaren Salze kann man die mit Alkalimetall (Natrium, Kalium oder Lithium) oder mit Erdalkalimetallen (Magnesium und Calcium), das Ammoniumsalz, die Salze mit Stickstoffbase (Ethanolamin, Diethanolamin, Trimethylamin, Triethylamin, Methylamin, Propylamin, Diisopropylamin, N,N-Dimethylethanolamin, Benzylamin, Dicyclohexylamin, N-Benzyl-phenethylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diphenylendiamin, Benzhydrylamin, Chinin, Cholin, Arginin, Lysin, Leucin und Dibenzylamin) gebildeten Salze nennen.
  • Die erfindungsgemäßen Heterocyclylalkylpiperidin-Derivate sind besonders interessante antibakterielle Mittel.
  • In vitro haben sich die erfindungsgemäßen Heterocyclylalkylpiperidin-Derivate als wirksam erwiesen gegenüber gram-positiven Keimen bei Konzentrationen zwischen 0,03 und 4 μg/ml gegenüber Staphylococcus aureus AS5155, der gegenüber Meticillin resistent ist, sowie gegenüber der Mehrzahl davon bei Konzentrationen zwischen 0,03 und 8 μg/ml gegenüber Streptococcus pneumoniae 6254-01; sie haben sich ebenfalls als wirksam erwiesen gegenüber gram-negativen Keimen, wie, beispielsweise und in nicht einschränkender Weise gegenüber Moraxella catarrhalis IPA 152, bei Konzentrationen zwischen 0,12 und 64 μg/ml. In vivo haben sie sich als wirksam erwiesen gegenüber experimentellen Infektionen von Mäusen mit Staphylococcus aureus IP8203 entweder bei Dosierungen zwischen 18 und 150 mg/kg bei subkutaner Verabreichung (DC50) oder bei Dosierungen zwischen 20 und 150 mg/kg bei oraler Verabreichung.
  • Schließlich sind die erfindungsgemäßen Produkte besonders interessant aufgrund ihrer geringen Toxizität. Keines der Produkte hat bei einer Dosis von 100 mg/kg bei subkutaner Verabreichung an die Maus (2 Verabreichungen) eine toxische Wirkung gezeigt.
  • Von den Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei denen
    X1, X2, X3, X4 und X5 jeweils >C-R'1 bis >C-R'5 bedeuten,
    R1, R'1, R'2, R'3, R'4 und R'5, die gleichartig oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom, ein Halogen oder eine Alkyl-, Alkyloxygruppe oder eine durch eine Alkyloxygruppe substituierte Methylengruppe bedeuten,
    R2 Carboxy, Alkyloxycarbonyl, -CONRaRb (worin Ra ein Wasserstoffatom und Rb ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe darstellen) bedeutet oder R2 Hydroxymethyl, Alkyl enthaltend 1 oder 2 Kohlenstoffatome substituiert durch Carboxy oder Alkyloxycarbonyl bedeutet,
    R3 einen Rest alk-R°3 darstellt, worin alk eine Alkylgruppe und R°3 Wasserstoff, Cycloalkyl, Cycloalkylthio, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylamino, Heterocycly loxy, Heterocyclylthio darstellt oder R°3 -CR'b=CR'c-R'a darstellt, worin R'a Phenyl bedeutet und worin R'b und R'c Wasserstoff darstellen,
    Y einen Rest der Formel >CH-Re darstellt, worin Re Wasserstoff, Fluor oder Hydroxy bedeutet, und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 3 bedeutet, mit der Maßgabe, daß die oben erwähnten Gruppen oder Phenyl- oder Heterocyclylreste gegebenenfalls am Ring durch 1 bis 4 Halogenatome substituiert sind, sind besonders interessant,
    insbesondere die folgenden Chinolylalkylpiperidin-Derivate der allgemeinen Formel (I):
    • – 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thien-2-yl)-thioethyl]-piperidin-4-carbonsäure,
    • – 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,5-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure,
    • – 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-thiazol-2-thioethyl)-piperidin 4-carbonsäure,
    • – 1-(2-Cyclopentylthio-ethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäure,
    • – 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenylallyl)-piperidin-4-carbonsäure
    sowie deren Salze.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken.
  • Beispiel 1
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thien-2-yl)-thioethyl]-piperidin-4-carbonsäure, Dihydrochlorid
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,6 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thien-2-yl)-thioethyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester in 7,72 cm3 wäßriger 6 N Chlorwasserstoffsäure unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre während 2 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man nimmt den erhaltenen Rückstand mit 10 cm3 einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (Volumenverhältnis 90/10) auf, engt die Mischung unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 0,58 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thien-2-yl)-thioethyl]-piperidin-4-carbonsäure, Dihydrochlorid in Form eines beigefarbenen Schaums, der unter Zersetzung bei 130°C schmilzt.
    1H NMR-Spektrum (250 MHz, (CD3)2SO d6 bei einer Temperatur von 373 K, δ in ppm): von 1,50 bis 2,30 (mts: 8H insgesamt); von 2,70 bis 3,80 (mts: 10H insgesamt); 3,99 (s: 3H); 7,09 (dd, J = 5 und 3,5 Hz: 1H); 7,29 (d breit, J = 3,5 Hz: 1H); 7,40 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,46 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,64 (d breit, J = 5 Hz: 1H); 7,99 (d, J = 9 Hz: 1H), 8,67 (s, 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thien-2-yl)-thioethyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,6 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester, 0,36 g 2-(2-Bromethylthio)-thiophen und 0,22 g Kaliumcarbonat in 20 cm3 Acetonitril während 16 Stunden unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre auf eine Temperatur von etwa 80°C. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C ein. Man erhält einen Rückstand, den man chromatographisch unter einem Stickstoffdruck von 100 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 40–60 μm; Durchmesser 3,5 cm; Höhe 28 cm) reinigt unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (Volumenverhältnis 97,5/2,5), wobei man Fraktionen von 35 cm3 auffängt. Die Fraktionen 15 bis 20 werden vereinigt und dann unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne eingeengt. Man erhält 0,67 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thien-2-yl)-thioethyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester in Form eines viskosen orangefarbenen Öls.
    Infrarotspektrum (CCl4) 2955; 1727; 1622; 1503; 1229; 1117; 833 und 698 cm–1.
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 2,05 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäurebenzylester in 50 cm3 Dichlormethan unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 20°C 1,27 cm3 Trifluoressigsäure. Nach 30 Minuten gibt man erneut 1,27 cm3 Trifluoressigsäure und dann nach weiteren 30 Minuten erneut 1,27 cm3 Trifluoressigsäure zu. Man beendet die Reaktion durch eine letzte Zugabe von 1,27 cm3 Trifluoressigsäure. Nach einer Stunde engt man die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C ein. Man nimmt den Verdampfungsrückstand mit 50 cm3 Ethylacetat und 20 cm3 Wasser auf. Nach der Zugabe von 5 g Kaliumcarbonat und dem Rühren während 5 Minuten dekantiert man die Mischung, trennt die organische Phase ab, wäscht sie 2-mal mit 10 cm3 destilliertem Wasser und dann mit 20 cm3 einer wäßrigen 10 gew.-%-igen Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat, dem Filtrieren engt man die organische Lösung unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand durch Chromatographie unter einem Stickstoffdruck von 100 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 40–63 μμm; Durchmesser 3,5 cm; Höhe 30 cm), wobei man mit einer Dichlormethan/Metha nol/32%-igem Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 89/10/1) eluiert und 40 cm3-Fraktionen auffängt. Man vereinigt die Fraktionen 14 bis 23 und engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein. Man erhält 1,36 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester in Form eines beigefarbenen Feststoffs, der bei 95°C schmilzt.
    Infrarotspektrum (KBr) 2960; 1721; 1621; 1503; 1232; 1115; 829 und 744 cm–1.
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäurebenzylester
  • Man kühlt 1,98 g 4-Allyl-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäurebenzylester auf eine Temperatur von etwa –30°C ab und gibt unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre 11,32 cm3 einer 0,5 M Lösung von 9-Borabicyclo[3,3,1]nonan in Tetrahydrofuran zu. Nach der Zugabe bringt man die Temperatur der Mischung auf etwa 20°C und rührt die erhaltene Lösung während weiterer 4 Stunden, wonach man 40 cm3 Dioxan, 0,183 g Palladiumdiphenylphosphinoferrocenchlorid, 2 g 4-Brom-3-chlor-6-methoxychinolin und 3,0 g tribasisches Kaliumphosphat zugibt. Nach dem Rühren während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 60°C kühlt man die Reaktionsmischung auf etwa 20°C ab und filtriert. Man wäscht die unlöslichen Anteile 3-mal mit 20 cm3 Ethylacetat, vereinigt das Filtrat und die Waschflüssigkeiten und rührt mit 40 cm3 Wasser und 100 cm3 Ethylacetat. Man dekantiert die organische Phase ab, wäscht sie 2-mal mit 20 cm3 Wasser und dann mit 40 cm3 einer wäßrigen 10 gew.-%-igen Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt bei vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch unter einem Stickstoffdruck von 100 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 40–63 μm; Durchmesser 3,5 cm, Höhe 30 cm), wobei man mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (Volumenverhältnis 98,5/1,5) eluiert und 35 cm3-Fraktionen auffängt. Man vereinigt die Fraktionen 22 bis 29 und engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen ein. Man erhält 2,09 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäurebenzylester in Form eines dicken gelben Öls.
    Infrarotspektrum (CCl4) 2930; 1728; 1695; 1622; 1503; 1230; 1172; 833 und 697 cm–1.
  • 4-Allyl-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäurebenzylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 20 g 4-Allyl-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäure in 200 cm3 Dimethylformamid bei einer Temperatur von etwa 20°C unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre 15,4 g Kaliumcarbonat und dann 10,6 cm3 Benzylbromid zu. Man rührt die Mischung während 16 Stunden bei etwa 20°C, filtriert, wäscht die unlöslichen Anteile 2-mal mit 100 cm3 Ethylacetat, vereinigt das Filtrat und die Waschflüssigkeiten, gibt 250 cm3 Wasser zu und extrahiert das Ganze dann mit 1-mal 500 cm3 und 1-mal 150 cm3 Ethylacetat. Man vereinigt die organischen Extrakte, wäscht sie 2-mal mit 125 cm3 einer wäßrigen 10 gew.-%-igen Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C ein. Man erhält ein Öl, welches man chromatographisch unter einem Stickstoffdruck von 100 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 40–63 μm; Durchmesser 7 cm; Höhe 30 cm) reinigt unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (Volumenverhältnis 99/1), wobei man 200 cm3-Fraktionen auffängt. Man vereinigt die Fraktionen 6 bis 16, engt sie unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 25 g 4-Allyl-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäurebenzylester in Form einer hellgelben Flüssigkeit.
    Infrarotspektrum (CH2Cl2): 2980; 1725; 1683; 1426; 1171; 1142; 974 und 924 cm–1.
  • 4-Allyl-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäure
  • Man gibt zu einer Mischung aus 48,52 g Kalium-tert.-butylat in 350 cm3 Tetrahydrofuran mit einer Temperatur von etwa 0°C unter Rühren und unter inerter Atmosphäre 4,44 cm3 Wasser und dann 30,62 g zuvor in 150 cm3 Tetrahydrofuran gelösten 4-Allyl-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester. Nachdem man die Temperatur auf etwa 20°C hat ansteigen lassen, rührt man die Mischung während 24 Stunden bei dieser Temperatur, gibt dann 300 cm3 eisgekühltes Wasser zu der Reaktionsmischung und engt die Mischung bei vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man extrahiert den wäßrigen Rückstand mit 300 cm3 Diethylether. Nach dem Stehenlassen während 16 Stunden säuert man die wäßrige Phase durch Zugabe von etwa 215 cm3 wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von etwa 3–4 an und extrahiert 3-mal mit 300 cm3 Diethylether. Man vereinigt die Etherextrakte, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, engt unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C ein und erhält 26,1 g 4-Allyl-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäure in Form eines gebrochen-weißen Feststoffs.
    Massenspektrum: IE m/z = 269 M+ m/z = 168 (M-C5H9O2)+
    m/z = 124 (m/z = 168-CO2)+/z = 57 C4H9 + Basispeak
  • Allyl-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man gibt zu 150 cm3 auf eine Temperatur von etwa –70°C abgekühltem Tetrahydrofuran unter Rühren und unter inerter Atmosphäre 70 cm3 einer Lösung von Butyllithium in Hexan (Konzentration 2,5 M) und dann 50 cm3 Tetrahydrofuran und 23 cm3 zuvor in 300 cm3 Tetrahydrofuran gelösten Diisopropylamins. Nach einer erneuten Zugabe von 50 cm3 Tetrahydrofuran rührt man die Mischung während 15 Minuten bei etwa –70°C, gibt dann 45,15 g zuvor in 400 cm3 Tetrahydrofuran gelösten 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-isonipecotinsäureethylester und schließlich 50 cm3 des gleichen Lösungsmittels zu. Nach dem Rühren der Mischung während 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa –70°C gibt man 16,7 cm3 zuvor in 150 cm3 Tetrahydrofuran gelöstem Allylbromid zu und bringt die Mischung dann auf etwa 20°C und rührt während 17 Stunden. Man gießt die Mischung auf 200 cm3 einer wäßrigen gesättigten Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit etwa 2 Liter Ethylacetat. Man trocknet die vereinigten Extrakte über Natriumsulfat, filtriert, engt unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C ein und erhält ein Öl, welches man chromatographisch unter einem Stickstoffdruck von 100 kPa über einer Kieselgelsäule (Durchmesser 12 cm; Höhe 50 cm) reinigt unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (Volumenverhältnis 99,5/0,5), wobei man 200 cm3-Fraktionen auffängt. Man vereinigt die Fraktionen 20 bis 84, engt sie unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C ein und erhält 27,85 g 4-Allyl-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in Form eines gelben Öls.
    Massenspektrum: IE m/z = 297 M+ m/z = 240 (M-C4H9)+
    m/z = 196 (m/z = 240-CO2)+ m/z = 168 (m/z = 240-CO2Et)+
    m/z = 124 (m/z = 168-CO2)+ m/z = 57 C4H9 + Basispeak
  • 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-isonipecotinsäureethylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 100 g Isonipecotinsäureethylester in 1500 cm3 auf eine Temperatur von etwa 5°C abgekühltem Dichlormethan im Verlaufe von 1 Stunde unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre 88,3 cm3 Triethylamin und dann in der gleichen Zeit 166,6 g zuvor in 300 cm3 Dichlormethan gelöstem Di-tert.-butyldicarbonat. Man rührt die Reaktionsmischung während 16 Stunden, wobei man die Temperatur auf 20°C ansteigen läßt. Nach einer zusätzlichen Zugabe von 41,6 g Di-tert.-butyldicarbonat in Lösung in 70 cm3 Dichlormethan rührt man die Reaktionsmischung während 3 Tagen bei etwa 20°C und wäscht dann 2-mal mit 600 cm3 einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, engt unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C ein und erhält 171 g 1-(tert.-Butyloxycarbonyl)-isonipecotinsäureethylester in Form eines braunen Öls.
    Massenspektrum: DCI/z = 275 MNH4 + Basispeak m/z = 258 MH+
  • 2-(2-Bromethylsulfanyl)-thiophen kann nach der von K. I. SADYKHOV; S. M. ALIEV und M. M. SEIDOV, Khim. Geterotsikl. Soedin, 3 (1975), 344–5 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden.
  • 4-Brom-3-chlor-6-methoxychinolin
  • Man versetzt eine Mischung aus 20 g 3-Chlor-4-hydroxy-6-methoxychinolin in 1000 cm3 Acetonitril mit 80,8 g Triphenylphosphindibromid und rührt während 2 Stunden und 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 85°C. Man kühlt die erhaltene Lösung auf etwa 20°C ab und rührt während 16 Stunden bei dieser Temperatur. Dann engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C ein und nimmt den Verdampfungsrückstand mit 200 cm3 einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und 200 cm3 Ethylacetat auf. Man dekantiert die organische Phase ab, wäscht sie 2-mal mit 200 cm3 destilliertem Wasser, extrahiert die wäßrige Phase erneut 1-mal mit Ethylacetat, vereinigt die organischen Extrakte, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und engt sie unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C ein. Man erhält ein Produkt, welches man chromatographisch unter einem Stickstoffdruck von 100 kPa über einer Kieselgelsäule (Durchmesser 7,5 cm; Siliciumdioxidmenge 700 g) reinigt unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (Volumenverhältnis 70/30). Man fängt die dem erwarteten Produkt entsprechenden Fraktionen auf, vereinigt sie und engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen ein. Man erhält 20,7 g 4-Brom-3-chlor-6-methoxy-chinolin in Form eines weißen Feststoffs, der bei 108°C schmilzt.
    Massenspektrum: IE m/z = 271 M+ Basispeak m/z = 256 (M-CH3)+
    m/z = 228 (m/z = 256-CO)+ m/z = 149 (m/z = 228-Br)+
    m/z = 11,4 (m/z = 149-Cl)+
  • 3-Chlor-4-hydroxy-6-methoxychinolin
  • Man gibt zu einer Mischung von 17 g 4-Hydroxy-6-methoxy-chinolin in 700 cm3 Essigsäure bei einer Temperatur von etwa 20°C und unter Rühren 14,26 g N-Chlorsuccinimid und erhitzt die Mischung dann während 4 Stunden auf eine Temperatur zwischen 50 und 70°C. Anschließend kühlt man die erhaltene Lösung auf etwa 20°C ab und engt bei vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man nimmt den festen Rückstand mit 250 cm3 einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung auf, rührt die Mischung während 1 Stunde, filtriert die unlöslichen Anteile ab, wäscht 3-mal mit 250 cm3 Wasser und trocknet die erhaltenen Kristalle bei vermindertem Druck (10 Pa) während 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C. Man erhält 20 g 3-Chlor-4-hydroxy-6-methoxy-chinolin in Form eines gelben Feststoffs.
    Massenspektrum: IE m/z = 209 M+ Basispeak m/z = 194 (M-CH3)+
    m/z = 166 (m/z = 194-CO)+.
  • 4-Hydroxy-6-methoxy-chinolin
  • Man erhitzt eine Suspension von 53,5 g 4-Hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonsäure in 1000 cm3 Diphenylether unter Rühren während 2 Stunden 45 Minuten auf eine Temperatur zwischen 250 und 260°C. Dann kühlt man die Reaktionsmischung auf etwa 20°C ab, rührt während 16 Stunden bei dieser Temperatur und gießt die Mischung dann unter Rühren auf 1 Liter Pentan und filtriert. Man wäscht den erhaltenen Filterkuchen 3-mal mit 100 cm3 Pentan und dann mit 3-mal 100 cm3 Diisopropylether und erhält nach dem Trocknen an der Luft 37 g 4-Hydroxy-6-methoxy-chinolin in Form eines beigefarbenen Feststoffs.
    Massenspektrum: DCI m/z = 176 MH+ Basispeak
  • Die 4-Hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-carbonsäure kann nach B. R. BAKER und R. RAY, J. BRAMHALL, Med. Chem. 15U (1972), 230 hergestellt werden.
  • Beispiel 2
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[1-(3,5-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure
  • Man rührt eine Mischung aus 0,7 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,5-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester in 10 cm3 wäßriger 5 M Chlorwasserstoffsäure während 5 Stunden bei einer Temperatur von etwa 100°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch unter einem Stickstoffdruck von 100 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 40–63 μm; Durchmesser 2,5 cm; Höhe 35 cm) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/28-%-igem Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 89/10/1), wobei man 25 cm3-Fraktionen auffängt. Man gewinnt die Fraktionen 16 bis 25, vereinigt sie und engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen ein. Man verreibt den Verdampfungsrückstand in 10 cm3 Diisopropylether, filtriert das kristallisierte Produkt ab, wäscht mit 2-mal 5 cm3 des gleichen Lösungsmittels und trocknet an der Luft. Man erhält 0,37 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,5-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs, der bei 204°C schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,20 bis 2,15 (mt: 10H); 2,62 (t, J = 5,5 Hz: 2H); von 2,65 bis 2,80 (mt: 2H); 3,18 (mt: 2H); 3,96 (s: 3H); 4,08 (t, J = 5,5 Hz: 2H); von 6,60 bis 6,85 (mt: 3H); 7,38 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,46 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H) 8,68 (s: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,5-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester
  • Man erhitzt eine Suspension aus 1,36 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester, 0,95 g 1-(1-Bromethoxy)-3,5-difluorbenzol (Reinheit 90%) und 0,5 g Kaliumcarbonat in 45 cm3 Acetonitril während 16 Stunden unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre auf eine Temperatur von etwa 80°C. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20°C filtriert man die Reaktionsmischung, wäscht die unlöslichen Anteile mit Acetonitril, vereinigt das Filtrat und die Waschflüssigkeiten, engt unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C ein und reinigt den Verdampfungsrückstand chromatographisch unter einem Stickstoffdruck von 100 kPa über einer Kieselgel säule (Körnung 40–63 μm; Durchmesser 3,5 cm; Höhe 45 cm), wobei man mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (Volumenverhältnis 97/3) eluiert und 40 cm3-Fraktionen auffängt. Man gewinnt die Fraktionen 18 bis 23, vereinigt sie und engt sie unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C ein. Man erhält 1,56 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,5-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester in Form eines orangefarbenen Öls.
    Infrarotspektrum (CH2Cl2) 2955; 1723; 1622; 1599; 1229; 1153; 1116 und 843 cm–1.
  • Der 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester wird nach der Verfahrensweise des Beispiels 1 hergestellt.
  • Beispiel 3
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-cyclohexylethyl)-piperidin-4-carbonsäure
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,6 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-cyclohexylethyl)-piperidin-4-carbonsäurebenzylester in 9,6 cm3 wäßriger 5 M Chlorwasserstoffsäure unter Rühren während 5 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100°C, Man engt die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C ein und verreibt den erhaltenen Verdampfungsrückstand in Diisopropylether. Man filtriert das gebildete kristalline Produkt, wäscht es mit dem gleichen Lösungsmittel, trocknet es im Ofen bei einer Temperatur von etwa 60°C unter vermindertem Druck (10 Pa) und erhält einen Feststoff, den man chromatographisch unter einem Stickstoffdruck von 100 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 40–63 μm; Durchmesser 2,5 cm; Höhe 40 cm) reinigt unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/32%-igem Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 89/10/1), wobei man 25 cm3-Fraktionen auffängt. Man vereinigt die Fraktionen 16 bis 25, engt sie unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C ein und erhält ein kristallines Produkt, welches in 5 cm3 Diisopropylether rührt. Man filtriert das erhaltene Produkt ab, wäscht es mit dem gleichen Lösungsmittel, trocknet an der Luft und erhält 0,33 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-cyclohexylethyl)-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs, der bei 234°C schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, CD3OD d4, δ in ppm): von 0,95 bis 2,20–2,42 – von 2,90 bis 3,15 und von 3,30 bis 3,50 (jeweils mt, d breit J = 13,5 Hz, mt und mt: 29H insgesamt); 4,11 (s: 3H); 7,52 (mt: 2H); 8,02 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 8,68 (s: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-cyclohexylethyl)-piperidin-4-carbonsäurebenzylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 1,36 g 4-(3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester in 50 cm3 Acetonitril unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 20°C 0,56 cm3 2-Cyclohexylethylbromid und 0,5 g Kaliumcarbonat. Man erhitzt die erhaltene Suspension während 16 Stunden auf etwa 80°C, kühlt auf eine Temperatur von etwa 20°C ab, filtriert die Reaktionsmischung und engt sie unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch unter einem Stickstoffdruck von 100 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 40–63 μm; Durchmesser 3,5 cm; Höhe 45 cm) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (Volumenverhältnis 97/3). wobei man 40 cm3-Fraktionen auffängt. Man vereinigt die Fraktionen 22 bis 30, engt sie unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 1,33 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-cyclohexylethyl)-piperidin-4-carbonsäurebenzylester in Form eines orangefarbenen Öls.
    Infrarotspektrum (CCl4): 2925; 1727; 1622; 1503; 1230; 1116; 833 und 697 cm–1.
  • Der 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 4
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenylpropyl)-piperidin-4-carbonsäure, Dihydrochlorid
  • Man erhitzt 0,5 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenylpropyl)-piperidin-4-carbonsäurebenzylester in 8 cm3 5 M Chlorwasserstoffsäure unter Rühren während 5 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmasse unter vermindertem Druck (5 kPa) auf eine Temperatur von etwa 40°C ab und nimmt den Verdampfungsrückstand mit 6 cm3 einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (Volumenverhältnis 90/10) auf und engt die Mischung erneut bei den angegebenen Bedingungen zur Trockne ein. Man erhält einen Schaum, den man in 5 cm3 Diisopropylether verreibt. Das gebildete kristalline Produkt wird abfiltriert, 3-mal mit 5 cm3 des gleichen Lösungsmittels gewaschen, im Ofen bei vermindertem Druck (10 Pa) bei einer Temperatur von etwa 50°C getrocknet, wobei man 0,46 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenylpropyl)-piperidin-4-carbonsäure, Dihydrochlorid, in Form eines beigefarbenen Feststoffs erhält.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,40 bis 2,25 und von 2,50 bis 3,60 (mts: 20H insgesamt); 3,96 (s: 3H); von 7,10 bis 7,45 (mt: 5H); 7,39 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,47 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,98 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,70 (s: 1H); 10,25 (mt breit: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenylpropyl)-piperidin-4-carbonsäurebenzylester
  • Man erhitzt eine Mischung aus 1,36 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester, 0,55 cm3 1-Brom-3-phenylpropan und 0,5 g Kaliumcarbonat in 45 cm3 Acetonitril unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre während 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 80°C. Nach dem Abkühlen filtriert man die Reaktionsmischung ab und wäscht die unlöslichen Anteile mit Acetonitril. Man engt das Filtrat unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält ein Öl, welches man chromatographisch unter einem Stickstoffdruck von 100 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 40–63 μm; Durchmesser 3,5 cm; Höhe 30 cm) reinigt, wobei man mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (Volumenverhältnis 97/3) eluiert und Fraktionen von 40 cm3 auffängt. Man vereinigt die Fraktionen 21 bis 25, engt sie in der oben angegebenen Weise ein und erhält 1,21 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenylpropyl)-piperidin-4-carbonsäurebenzylester in Form eines orangefarbenen viskosen Öls.
    Infrarotspektrum (CH2Cl2): 2948; 2812; 1722; 1622; 1504; 1229; 1118; 1029 und 834 cm–1.
  • Den 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester bereitet man nach der Verfahrensweise von Beispiel 1.
  • Beispiel 5
  • 4-[3-(3-Chlor-8-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridin-2-yl)-thioethyl]-piperidin-4-carbonsäure, Trihydrochlorid
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,4 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridin-2-yl)-thioethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in 7 cm3 wäßriger 5 M Chlorwasserstoffsäure unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre während 4 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man nimmt den erhaltenen Rückstand mit 10 cm3 einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (Volumenverhältnis 90/10) auf, engt die Mischung unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 0,45 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridin-2-yl)-thioethyl]-piperidin-4-carbonsäure, Trihydrochlorid, in Form eines Schaums, der unter Zersetzung bei 132°C schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,59 (mt: 2H); von 1,65 bis 1,95 (mt: 4H); 2,20 (d breit, J = 13,5 Hz: 2H); 2,86 (mt: 2H); von 3,10 bis 3,65 (mt: 8H); 3,99 (s: 3H); 7,19 (dd breit, J = 7,5 und 4,5 Hz: 1H); von 7,35 bis 7,50 (mt: 2H); 7,50 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 7,71 (t aufgespalten, J = 7,5 und 1,5 Hz: 1H); 8,01 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,48 (d breit, J = 4,5 Hz: 1H); 8,74 (s: 1H); 10,70 (mf: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-pyridin-2-yl)-thioethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man bereitet den 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-pyridin-2-yl)-thioethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise ausgehend von 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, Hydrochlorid.
    Infrarotspektrum (CCl4): 2955; 1726; 1622; 1580; 1503; 1414; 1229; 1125; 1030 und 833 cm–1.
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, Hydrochlorid
  • Man rührt eine Mischung aus 2,6 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in 40 cm3 Dioxan, welches man mit 14 cm3 4 N Chlorwasserstoffsäure in Dioxan versetzt hat, während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C, verdünnt die erhaltene Suspension durch Zugabe von 100 cm3 Diethylether, rührt während 1 Stunde bei etwa 20°C und filtriert. Man wäscht den Filterkuchen 2-mal mit 40 cm3 Diethylether, trocknet im Exsikkator unter vermindertem Druck (5 kPa) und erhält 1,9 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, Hydrochlorid, in Form eines weißen Feststoffs.
    Infrarotspektrum (KBr): 2965; 2474; 1720; 1620; 1584; 1416; 1241; 1119; 1019; 872 und 743 cm–1.
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 2,96 g 4-Allyl-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in 30 cm3 Tetrahydrofuran, die man unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa –10°C rührt, 30 cm3 einer 0,5 M Lösung von 9-Borabicyclo[3,3,1]nonan in Tetrahydrofuran, wobei man die Temperatur unterhalb 0°C hält. Nach der Zugabe bringt man die Temperatur der Mischung auf etwa 20°C und rührt die Mischung dann während weiterer 4 Stunden. Man gibt 3,1 g 4-Brom-3-chlor-6-methoxy-chinolin und dann 50 cm3 Dioxan, 6,4 g dreibasisches Kaliumphosphat und 0,22 g Palladiumdiphenylphosphinoferrocen-chlorid zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 16 Stunden auf eine Temperatur von etwa 50°C. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20°C filtriert man die Mischung, wäscht den Filterkuchen 3-mal mit 50 cm3 Ethylacetat, wäscht das Filtrat mit 100 cm3 Wasser und dann 2-mal mit 50 cm3 einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C ein. Man erhält ein braunes Öl, welches man chromatographisch unter einem Stick stoffdruck von 50 kPa über eine Kieselgelsäule (Körnung 20–45 μm; Durchmesser 4,5 cm; Höhe 42 cm) reinigt unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (Volumenverhältnis 80/20). Man gewinnt die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen, vereinigt sie engt sie unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C ein und erhält 2,62 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in Form eines gelben Öls.
    Infrarotspektrum: (CH2Cl2): 1720; 1682; 1622; 1504; 1423; 1367; 1229; 1174; 1027 und 834 cm–1.
  • Der 4-Allyl-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester wird nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 6
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-heptylpiperidin-4-carbonsäurenatriumsalz
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,48 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-heptylpiperidin-4-carbonsäurebenzylester in 7 cm3 wäßriger 5 M Chlorwasserstoffsäure unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre während 6 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C rührt man die Reaktionsmischung während 24 Stunden und dampft dann bei vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch unter einem Stickstoffdruck von 100 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 40–60 μm; Durchmesser 2,5 cm, Höhe 35 cm) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 84/15/1), wobei man 40 cm3-Fraktionen auffängt. Man vereinigt die Fraktionen 19 bis 24 und engt sie in der oben angegebenen Weise ein. Man rührt den erhaltenen Feststoff in 10 cm3 Diisopropylether, filtriert, wäscht 3-mal mit 5 cm3 Isopropylether und erhält 0,35 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-heptyl-piperidin-4-carbonsäure-natriumsalz in Form eines Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 223°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, in ppm): 0,87 (t, J = 7 Hz: 3H); von 1,10 bis 1,45 (mt: 12H); von 1,45 bis 1,70 (mt: 4H); von 1,85 bis 2,05 (mt: 2H); 1,97 (d breit, J = 10,5 Hz: 2H); 2,17 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); von 2,45 bis 2,60 (mt: 2H); 3,15 (mt: 2H); 3,97 (s: 3H); 7,40 (mt: 1H); 7,44 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,66 (s: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-heptyl-piperidin-4-carbonsäurebenzylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 0,61 cm3 1-Iodheptan in 45 cm3 Acetonitril unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 20°C 1,36 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäure benzylester und 0,5 g Kaliumcarbonat. Nach dem Erhitzen während 18 Stunden auf eine Temperatur von etwa 80°C gibt man zusätzlich 1,17 cm3 1-Iodheptan zu. Nach dem Erhitzen während 40 Stunden auf eine Temperatur von etwa 80°C kühlt man die Reaktionsmischung auf etwa 20°C, filtriert und engt unter vermindertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50°C ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch unter einem Stickstoffdruck von 100 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 40–60 μm; Durchmesser 3,5 cm; Höhe 35 cm) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (Volumenverhältnis 95/05) und fängt Fraktionen von 35 cm3 auf. Man vereinigt die Fraktionen 18 bis 26 und engt sie in der oben angegebenen Weise ein. Man erhält 0,36 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-heptyl-piperidin-4-carbonsäurebenzylester.
    Infrarotspektrum (CH2Cl2): 2957; 2931; 1722; 1622; 1504; 1229; 1159 1118; 1028 und 834 cm–1.
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester bereitet man nach der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise.
  • Beispiel 7
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure, Dihydrochlorid
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,55 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in 8 cm3 6 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre während 5 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100°C. Nach dem Rühren während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C engt man die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C ein. Man nimmt den erhaltenen Verdampfungsrückstand mit 10 cm3 einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (Volumenverhältnis 90/10) auf, engt dann unter den oben angegebenen Bedingungen ein und erhält 0,59 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure, Dihydrochlorid, in Form eines Schaums, der unter Erweichen bei 129°C schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, in ppm): von 1,30 bis 2,10 (mt: 14H); 2,15 (d breit, J = 13,5 Hz: 2H); von 2,65 bis 3,00 (mt: 4H); von 3,05 bis 3,40 (mt: 5H); 3,46 (d breit, J = 12 Hz: 2H); 3,97 (s: 3H); 7,42 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,48 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,99 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,72 (s: 1H); von 10,55 bis 10,90 (mf: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 0,607 g (2-Chlorethylthio)-cyclopentan in 50 cm3 Acetonitril unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 20°C 1,2 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperi din-4-carbonsäureethylester und 0,51 g Kaliumcarbonat und 0,61 g Kaliumiodid. Nach dem Erhitzen während 20 Stunden auf eine Temperatur von etwa 80°C kühlt man die Reaktionsmischung auf etwa 20°C ab, filtriert und engt unter vermindertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50°C ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch unter einem Stickstoffdruck von 100 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 40–60 μm; Durchmesser 3,5 cm) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (Volumenverhältnis 98/2), wobei man 35 cm3-Fraktionen auffängt. Man vereinigt die Fraktionen 25 bis 31, engt in der oben angegebenen Weise ein und erhält 0,9 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester.
    Infrarotspektrum (CCl4): 958; 1726; 1622; 1503; 1229; 1117; 1030 und 833 cm–1.
  • Man bereitet den 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester nach der in Beispiel 5 beschriebenen Verfahrensweise.
  • Beispiel 8
  • 4-[3-(3-Chlor-5-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thien-2-yl)-thioethyl]-piperidin-4-essigsäure
  • In analoger Weise zu der in den vorhergehenden Beispielen beschrieben bereitet man 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2-thien-2-yl)-thioethyl)-piperidin-4-essigsäure.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, in ppm): von 1,30 bis 1,70 (mt: 8H); 2,14 (s: 2H); 2,33 (mt: 4H); von 2,45 bis 2,60 (mt: 2H); 2,92 (t breit, J = 7 Hz: 2H); 3,13 (mt: 2H); 3,96 (s: 3H); 7,05 (dd, J = 5,5 und 3,5 Hz: 1H); 7,18 (dd, J = 3,5 und 1 Hz: 1H); 7,39 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,44 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 7,60 (dd, J = 5,5 und 1 Hz: 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,66 (s: 1H).
  • Beispiel 9
  • {4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-4-yl}-methanol
  • In analoger Weise zu derjenigen der vorgehenden Beispiele bereitet man {4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyclopentylthio)-ethyl]-piperidin-4-yl}-methanol.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, in ppm): von 1,15 bis 1,75 (mt: 14H); 1,95 (mt: 2H); von 2,20 bis 2,40 (mt: 4H); 2,44 (mt: 2H); 2,57 (mt: 2H); von 3,05 bis 3,25 (mt: 5H); 3,97 (s: 3H); 4,38 (t, J = 5,5 Hz: 1H); 7,38 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,45 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,68 (s: 1H).
  • Beispiel 10
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[(3-phenylpropyl)-piperidin-4-yl]-methanol
  • In analoger Weise zu der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen bereitet man 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[(3-phenylpropyl)-piperidin-4-yl]-methanol.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, in ppm): 1,59 (mt: 2H); von 1,65 bis 1,95 (mt: 4H); 2,20 (d breit, J = 13,5 Hz: 2H); 2,86 (mt: 2H); von 3,10 bis 3,65 (mt: 8H); 3,99 (s: 3H); 7,19 (dd breit, J = 7,5 und 4,5 Hz: 1H); von 7,35 bis 7,50 (mt: 2H); 7,50 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 7,71 (t aufgespalten, J = 7,5 und 1,5 Hz: 1H); 8,01 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,48 (d breit, J = 4,5 Hz: 1H); 8,74 (s: 1H); 10,70 (mf: 1H).
  • Beispiel 11
  • 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thien-2-yl)-thioethyl]-piperidin-4-carbonsäure
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,4 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thien-2-yl)-thioethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in 5 cm3 wäßriger 5 N Chlorwasserstoffsäure und 3 cm3 Dioxan unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre während 20 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man filtriert die Mischung und chromatographiert unter Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 40–63 μm; Durchmesser 1,5 cm; Masse 55 g) unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 12/3/05) unter Auffangen von 15 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die Fraktionen 5 bis 12, engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 0,26 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thien-2-yl)-thioethyl]-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen kristallinen Feststoffs, der bei 180°C schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,31 (t sehr breit, J = 13 Hz: 2H); von 1,50 bis 1,70 (mt: 4H); von 1,85 bis 2,05 (mt: 4H); 2,45 (t breit, J = 7 Hz: 2H); 2,60 (d breit, J = 11 Hz: 2H); 2,91 (t breit, J = 7 Hz: 2H); 3,04 (t sehr breit, J = 6 Hz: 2H); 3,96 (s: 3H); 7,04 (dd, J = 5 und 3,5 Hz: 1H); 7,17 (dd, J = 3,5 und 1 Hz: 1H); 7,35 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,40 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,60 (dd, J = 5 und 1 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,70 (s breit: 1H).
  • 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thien-2-yl)-thioethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,8 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, 0,6 g 2-(2-Bromethylthio)-thiophen und 1,5 g Kaliumcarbonat in 10 cm3 Acetonitril unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre während 18 Stunden auf eine Temperatur von etwa 80°C. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und nimmt den erhaltenen Rückstand mit Dichlormethan und Wasser auf. Man wäscht die organische Phase mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein. Man reinigt den Rückstand chromatographisch unter Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 70–200 μm; Durchmesser 3 cm; Masse 50 g) unter Elution mit einer Ethylacetat/Petrolether (40–65°C)-Mischung (Volumenverhältnis 75/25) und fängt 30 cm3-Fraktionen auf. Man vereinigt die Fraktionen 3 bis 5, engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 0,7 g 4-(3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-(thien-2-yl)-thioethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in Form eines farblosen dicken Öls.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 0,99 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,34 (t sehr breit, J = 12 Hz: 2H); von 1,45 bis 1,65 (mt: 4H); von 1,85 bis 2,00 (mt: 4H); 2,44 (t breit, J = 7 Hz: 2H); 2,59 (d breit, J = 11,5 Hz: 2H); 2,89 (t breit, J = 7 Hz: 2H); 3,03 (t sehr breit, J = 6,5 Hz: 2H); 3,94 (s: 3H); 3,96 (q, J = 7 Hz: 2H); 7,02 (dd, J = 5 und 3,5 Hz: 1H); 7,16 (dd, J = 3,5 und 1 Hz: 1H); 7,32 (d, J = 2,5 Hz: 1 H); 7,39 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,58 (dd, J = 5 und 1 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,69 (s breit: 1H).
  • 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 0,5 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in 10 cm3 Dichlormethan unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 5°C 2 cm3 Trifluoressigsäure. Nach 45 Minuten engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Diethylether und mit einer gesättigten Kaliumbicarbonatlösung und dann mit einer gesättigten Kaliumcarbonatlösung auf. Man wäscht die organische Phase mit 2-mal 5 cm3 Wasser und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man erhält 0,26 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in Form eines dicken Öls.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,02 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,28 (mt: 2H); von 1,45 bis 1,70 (mt: 4H); 1,90 (d breit, J = 13,5 Hz: 2H); 2,46 (t breit, J = 12 Hz: 2H); 2,79 (d mt, J = 12 Hz: 2H); 3,06 (t breit, J = 6 Hz: 2H); 3,95 (s: 3H); 3,98 (q, J = 7 Hz: 2H); 7,35 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,40 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,70 (d, J = 1 Hz: 1H).
  • 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man kühlt 1,4 g 4-Allyl-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäu reethylester auf eine Temperatur von etwa –30°C ab und gibt unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre 11 cm3 einer 0,5 M Lösung von 9-Borabicyclo-[3,3,1]-nonan in Tetrahydrofuran zu. Nach der Zugabe bringt man die Temperatur der Mischung auf etwa 20°C und rührt die erhaltene Lösung während weiterer 4 Stunden, worauf man 0,09 g Palladium-diphenylphosphinoferrocen-chlorid, 1,4 g 4-Iod-3-fluor-6-methoxy-chinolin und 2,5 g dreibasischen Kaliumphosphat zugibt. Nach dem Rühren während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 60°C kühlt man die Reaktionsmischung auf etwa 20°C ab und engt dann unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man nimmt den erhaltenen Rückstand mit Ethylacetat und Wasser auf, dekantiert, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch unter Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 70–200 μm; Durchmesser 4,5 cm; Masse 125 g) unter Elution mit einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung (Volumenverhältnis 98/2) unter Auffangen von 20 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die Fraktionen 98 bis 170, engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 1,5 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in Form eines braunen dicken Öls.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,02 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,30 (mt: 2H); 1,39 (s: 9H); von 1,45 bis 1,70 (mt: 4H); 1,92 (d breit, J = 13,5 Hz: 2H); 2,81 (mt: 2H); 3,05 (t breit, J = 6,5 Hz: 2H); 3,69 (d breit, J = 13,5 Hz: 2H); 3,95 (s: 3H); 4,00 (q, J = 7 Hz: 2H); 7,34 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,40 (dd, J = 9 et 2,5 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,70 (d, J = 1 Hz: 1H).
  • 4-Iod-3-fluor-6-methoxy-chinolin
  • Man kühlt 1,8 cm3 Diisopropylamin in 80 cm3 Tetrahydrofuran auf eine Temperatur von etwa –75°C und gibt dann unter Rühren und unter inerter Atmosphäre 7,7 cm3 einer 1,6 M Lösung von Butyllithium in Hexan zu. Nach dem Rühren während 20 Minuten bei einer Temperatur von etwa –75°C gibt man eine Lösung von 2,2 g 3-Fluor-6-methoxy-chinolin in 20 cm3 Tetrahydrofuran zu, rührt die erhaltene Lösung während weiterer 4 Stunden und gibt dann eine Lösung von 3,3 g doppelt sublimiertes Iod in 10 cm3 Tetrahydrofuran zu. Nach dem Rühren während 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C hydrolysiert man die Reaktionsmischung mit 200 cm3 einer Tetrahydrofuran/Wasser-Mischung (Volumenverhältnis 90/10) und dann mit 100 cm3 einer gesättigten Natriumchloridlösung und 150 cm3 Ethylacetat. Man wäscht die Mischung mit 3-mal 80 cm3 einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 70–200 μM; Durchmesser 5 cm; Höhe 35 cm) unter Elution mit einer Petrolether/Ethylacetat-Mischung (90/10). Man vereinigt die Fraktionen 66 bis 95, engt sie unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 0,9 g 4-Iod-3-fluor-6-methoxychinolin in Form eines cremefarbenen Feststoffs.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 4,00 (s: 3H); 7,31 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,47 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 8,01 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,64 (s 1H).
  • 3-Fluor-6-methoxy-chinolin
  • Man rührt eine Mischung aus 1,35 g 4-Chlor-3-fluor-6-methoxy-chinolin, 1,1 cm3 Triethylamin und 100 mg Palladium-auf-Kohlenstoff in 23 cm3 Methanol bei einem Wasserstoffdruck von 2 bar während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C. Man filtriert die Reaktionsmischung und engt sie bei vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 70–200 μm; Durchmesser 3 cm; Masse 40 g) unter Elution mit einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung (Volumenverhältnis 95/5). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 1 g 3-Fluor-6-methoxy-chinolin.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 3,92 (s: 3H); 7,40 (mt: 2H); 8,07 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,04 (dd, J = 10 und 3 Hz: 1H); 8,77 (d, J = 3 Hz: 1H).
  • 4-Chlor-3-fluor-6-methoxy-chinolin
  • Man kühlt 1,3 cm3 Diisopropylamin in 50 cm3 Tetrahydrofuran auf eine Temperatur von etwa –75°C und gibt unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre 5,8 cm3 einer 1,6 M Lösung von Butyllithium in Hexan zu. Nach dem Rühren während 20 Minuten bei einer Temperatur von etwa –75°C gibt man eine Lösung von 1,2 g 4-Chlor-6-methoxy-chinolin in 20 cm3 Tetrahydrofuran zu und rührt die erhaltene Lösung während weiterer 4 Stunden, wonach man eine Lösung von 2,9 g N-Fluorbenzol-sulfonimid in 10 cm3 Tetrahydrofuran zusetzt. Nach dem Rühren während weiterer 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C hydrolysiert man die Reaktionsmischung mit 200 cm3 einer Tetrahydrofuran/Wasser-Mischung (90/10) und dann 100 cm3 einer gesättigten Natriumchloridlösung und 150 cm3 Ethylacetat. Man wäscht die Mischung mit 3-mal 80 cm3 einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 70–200 μm; Durchmesser 4 cm; Masse 100 g) unter Elution mit Dichlormethan. Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 0,4 g 4-Chlor-3-fluor-6-methoxy-chinolin.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 4,01 (s: 3H); 7,43 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,52 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 8,07 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,91 (d, J = 1 Hz: 1H).
  • 4-Chlor-6-methoxy-chinolin
  • Man erhitzt eine Mischung aus 12 g 4-Hydroxy-6-methoxy-chinolin in 50 cm3 Phosphoroxidchlorid unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre während 2 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und hydrolysiert dann mit Eis, wonach man mit Hilfe einer 5 N Natriumhydroxidlösung auf einen pH-Wert von 10 bringt. Man extrahiert die Mischung mit Ethylacetat, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 70–200 μm) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (Volumenverhältnis 85/15), vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen und engt sie bei den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein. Man erhält 12 g 4-Chlor-6-methoxy-chinolin in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 82°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 3,958 (s: 3H); 7,45 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,53 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,76 (d, J = 4,5 Hz: 1H); 8,04 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,70 (d, J = 4,5 Hz: 1H).
  • Man bereitet 4-Allyl-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester nach der in Beispiel 1 angegebenen Verfahrensweise.
  • 4-Hydroxy-6-methoxy-chinolin wird wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt.
  • Beispiel 12
  • 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,5-difluor-6-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,4 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,5-difluor-6-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in 6 cm3 einer wäßrigen 5 N Chlorwasserstoffsäure und 10 cm3 Dioxan unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre während 20 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 70–200 μm; Durchmesser 1,5 cm; Masse 50 g) unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 12/3/0,5) unter Auffangen von 50 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die Fraktionen 10 bis 15, engt sie bei den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 0,2 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,5-difluor-6-phenoxy)-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 175°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,33 (t sehr breit, J = 13 Hz: 2H); von 1,50 bis 1,70 (mt: 4H); 1,95 (d breit, J = 13 Hz: 2H); 2,05 (t breit, J = 11,5 Hz: 2H); 2,60 (t, J = 6 Hz: 2H); 2,69 (d breit, J = 11,5 Hz: 2H); 3,04 (mt: 2H); 3,96 (s: 3H); 4,06 (t, J = 6 Hz: 2H); von 6,65 bis 6,85 (mt: 3H); 7,34 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,39 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,69 (s breit: 1H).
  • 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,5-difluor-6-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,4 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, 0,3 g 1-(2-Bromethoxy)-3,5-difluorbenzol, 0,18 g Kaliumiodid und 0,74 g Kaliumcarbonat in 10 cm3 Acetonitril während 18 Stunden unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre auf eine Temperatur von etwa 75°C. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und nimmt den erhaltenen Rückstand mit Ethylacetat und Wasser auf. Man wäscht die organische Phase mit Wasser und einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, engt unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und reinigt den Rückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 70–200 μm; Durchmesser 1,5 cm; Masse 35 g) unter Elution mit Dichlormethan. Man vereinigt die Fraktionen 7 bis 11, engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 0,4 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,5-difluor-6-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in Form eines farblosen dicken Öl.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,00 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,38 (t sehr breit, J = 12 Hz: 2H); von 1,45 bis 1,70 (mt: 4H); von 1,90 bis 2,10 (mt: 4H); 2,60 (t, J = 6 Hz: 2H); 2,69 (d sehr breit, J = 12 Hz: 2H); 3,05 (t sehr breit, J = 6,5 Hz: 2H); 3,95 (s: 3H); 3,98 (q, J = 7 Hz: 2H); 4,06 (t, J = 6 Hz 2H); von 6,65 bis 6,85 (mt: 3H); 7,34 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,40 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,70 (s breit: 1H).
  • Man bereitet 4-Allyl-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester nach der in Beispiel 1 angegebenen Weise.
  • 1-(2-Bromethoxy)-3,5-difluorbenzol kann unter Anwendung der in Beispiel 16 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden.
  • Beispiel 13
  • 4-[3-(3-Chlor-5-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluor-6-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure, Dihydrochlorid
  • Man erhitzt eine Mischung aus 1 g 4-(3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluor-6-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester in 50 cm3 einer wäßrigen 5 N Chlorwasserstoffsäure unter Rühren während 20 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man nimmt den erhaltenen Rückstand mit 50 cm3 Aceton auf, filtriert, wäscht mit 3-mal 15 cm3 und trocknet im Exsikkator bei vermindertem Druck (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C. Man erhält 0,88 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluor-6-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure, Dihydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 170°C.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,45 bis 2,30 (mt: 8H); von 2,85 bis 3,70 (mt: 8H); 3,97 (s: 3H); 4,50 (mt: 2H); 7,15 (mt: 2H) 7,40 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,46 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,69 (s: 1H); 10,07 (mf: 1H); von 12,50 bis 13,10 (mf breit: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluor-6-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester
  • Man erhitzt eine Mischung aus 1,4 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester, 0,9 g 1-(2-Bromethoxy)-2,3,5-trifluorbenzol, 0,6 g Kaliumiodid und 2 g Kaliumcarbonat in 100 cm3 Acetonitril unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre während 18 Stunden auf eine Temperatur von etwa 75°C. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20°C filtriert man die Reaktionsmischung, wäscht mit 3-mal 30 cm3 Acetonitril, engt das Filtrat bei vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 20–45 μm; Durchmesser 3 cm; Höhe 27 cm) unter Elution mit Ethylacetat unter Auffangen von 50 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die Fraktionen 9 bis 23, engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 1,27 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluor-6-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester in Form eines dicken gelben Öls.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,30 bis 1,60 (mt: 4H); 1,72 (mt: 2H); von 1,95 bis 2,15 (mt: 4H); 2,64 (t, J = 5,5 Hz: 2H); 2,71 (dmf, J = 12 Hz: 2H); 3,13 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); 3,93 (s: 3H); 4,16 (t, J = 5,5 Hz: 2H); 5,04 (s: 2H); von 6,95 bis 7,15 (mt: 2H); von 7,20 bis 7,30 (mt: 5H) 7,34 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,45 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,67 (s: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester, Hydrochlorid
  • Man rührt eine Mischung aus 17,4 g 1-tert.-Butyloxycarbonyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester in 75 cm3 5 N Chlorwasserstoffsäure in Lösung in Dioxan und 200 cm3 Dioxan während 20 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C. Man gibt 200 cm3 Diethylether zu der Reaktionsmischung, filtriert den gebildeten Niederschlag ab und erhält 14,26 g 4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester, Hydrochlorid.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,49 (mt: 2H); von 1,65 bis 1,85 (mt: 4H); 2,11 (dmf, J = 14 Hz: 2H); 2,78 (mt: 2H); von 3,10 bis 3,25 (mt: 2H); 3,20 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); 3,96 (s: 3H); 5,09 (s: 2H); 7,28 (mt 5H); 7,43 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,53 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 8,06 (d, J = 9 Hz: 1H) 8,80 (s: 1H); von 9,05 bis 9,30 (mf: 2H).
  • 1-(2-Bromethoxy)-2,3,5-trifluorbenzol
  • Man erhitzt eine Mischung aus 11,4 g 2,3,5-Trifluorphenol, 40,5 cm3 1,2-Dibromethan und 15,3 g Kaliumcarbonat in 200 cm3 Acetonitril unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre während 18 Stunden auf eine Temperatur von etwa 75°C. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20°C filtriert man die Reaktionsmischung, wäscht mit 4-mal 50 cm3 Acetonitril, engt das Filtrat unter vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, nimmt den erhaltenen Rückstand mit 150 cm3 Petrolether (40–65°C) auf, filtriert und wäscht mit 3-mal 30 cm3 Petrolether (40–65°C). Man engt das Filtrat unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 20–45 μm; Durchmesser 5 cm; Höhe 33 cm) unter Elution mit Petrolether (40–65°C) und Auffangen von 100 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die Fraktionen 28 bis 63, engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 16,15 g 1-(2-Bromethoxy)-2,3,5-trifluorbenzol in Form eines dicken farblosen Öls.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 3,83 (t breit, J = 5,5 Hz: 2H); 4,45 (t breit, J = 5,5 Hz: 2H); von 7,00 bis 7,15 (mt: 2H).
  • Man bereitet 4-Allyl-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäurebenzylester nach der Verfahrensweise von Beispiel 1.
  • Beispiel 14
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluor-6-phenylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure
  • Man erhitzt eine Mischung aus 1,3 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4- yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluor-6-piperidin-4-carbonsäurebenzylester in 15 cm3 wäßriger 5 N Chlorwasserstoffsäure und 15 cm3 Dioxan unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre während 20 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C dampft man die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C ein und nimmt den erhaltenen Rückstand mit der 4-fachen Menge Toluol auf, wobei man zwischen jedem Waschvorgang eindampft. Man nimmt das erhaltene Öl mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 12/3/0,5) auf, dekantiert, wäscht mit Wasser und läßt dann während 20 Stunden kristallisieren. Man filtriert den erhaltenen Feststoff und trocknet ihn im Exsikkator unter vermindertem Druck (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C. Man erhält 0,6 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluor-6-phenylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen kristallinen Feststoffs, der bei 205°C schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,39 (mf: 2H); 1,55 (mt: 2H); 1,70 (mt: 2H); von 1,90 bis 2,20 (mt: 4H); von 2,40 bis 2,85 (mf breit 4H); von 3,05 bis 3,25 (mt: 2H); 3,17 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); 3,96 (s: 3H); 7,07 (mt: 1H); 7,26 (mt: 1H); 7,33 (mt: 1H); 7,38 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,46 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,68 (s: 1H); von 12,00 bis 12,50 (mf: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluor-6-phenylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester
  • Man erhitzt eine Mischung aus 1,4 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester, Hydrochlorid, 0,9 g 1-(2-Brom-ethylthio)-2,5-difluorbenzol, 0,6 g Kaliumiodid und 2 g Kaliumcarbonat in 100 cm3 Acetonitril unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre während 18 Stunden auf eine Temperatur von etwa 75°C. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, nimmt den erhaltenen Rückstand mit Wasser auf und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt in der oben angegebenen Weise ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 70–200 μm; Durchmesser 2,5 cm; Masse 50 g) unter Elution mit einer Ethylacetat/Dichlormethan-Mischung (Volumenverhältnis 05/95) und unter Auffangen von 15 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die Fraktionen 21 bis 100, trocknet sie unter den oben angegebenen Bedingungen und erhält 1,35 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluor-6-phenylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester in Form eines weißen Feststoffs, der bei 95°C schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,30 bis 1,60 (mt: 4H); 1,71 (mt: 2H); von 1,85 bis 2,05 (mt: 4H); von 2,40 bis 2,60 (mt: 2H); 2,66 (dmf, J = 12 Hz: 2H); von 3,05 bis 3,20 (mt: 2H); 3,11 (t breit, J = 7,5 Hz 2H); 3,92 (s: 3H); 5,03 (s: 2H); 7,04 (mt: 1H); von 7,15 bis 7,35 (mt: 7H); 7,35 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,44 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,66 (s: 1H).
  • 1-(2-Brom-ethylthio)-2,5-difluorbenzol
  • Man erhitzt eine Mischung aus 5,8 g S-(2,5-Difluorphenyl-dimethyl-thiocarbamat in 80 cm3 einer 10%-igen Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol während 1 Stunde unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre auf eine Temperatur von etwa 100°C. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, nimmt den erhaltenen Rückstand mit Wasser auf, extrahiert mit Diethylether und säuert mit 40 cm3 5 N Chlorwasserstoffsäure an. Man extrahiert die wäßrige Phase mit 2-mal 30 cm3 Diethylether, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt in der angegebenen Weise zur Trockne ein. Man nimmt den erhaltenen Rückstand mit 30 cm3 1,2-Dibromethan und 0,5 g Aliquat 336 auf und gießt dann 20 cm3 einer kalten Natriumhydroxidlösung zu. Man rührt die erhaltene Lösung während weiterer 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C und wäscht dann mit 2-mal 15 cm3 Wasser. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt in der angegebenen Weise zur Trockne ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch unter Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 70–200 μm; Durchmesser 2,5 cm; Masse 75 g) unter Elution mit Petrolether und Auffangen von 50 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die Fraktionen 4 bis 13, engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 4,4 g 1-(2-Brom-ethylthio)-2,5-difluorbenzol in Form eines farblosen flüssigen Öls.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 3,50 (mt: 2H); 3,66 (mt: 2H); 7,15 (mt: 1H); 7,32 (t aufgespalten, J = 9 und 4,5 Hz: 1H); 7,42 (ddd, J = 9–6,5 und 3 Hz: 1H).
  • S-(2,5)-Difluor-phenylthiocarbamidsäuredimethylester
  • Man erhitzt 2 g O-(2,5)-Difluor-phenylthiocarbamidsäuredimethylester während 40 Minuten auf eine Temperatur von etwa 235°C. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 70–200 μm; Durchmesser 3 cm; Masse 25 g) unter Elution mit einer Petrolether/Dichlormethan-Mischung (Volumenverhältnis 50/50) und unter Auffangen von 15 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die Fraktionen 6 bis 11, engt sie bei vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und er hält 1,25 g S-(2,5)-difluor-phenylthiocarbamidsäuredimethylester in Form eines bei 96°C schmelzenden weißen Feststoffs.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 2,96 (mf: 3H); 3,08 (mf: 3H); von 7,35 bis 7,50 (mt: 3H).
  • O-(2,5)-Difluor-phenylthiocarbamidsäuredimethylester
  • Man gibt zu eine Lösung von 7,5 g 2,5-Difluorphenol in 120 cm3 Dimethylformamid unter Rühren 14,1 g Dimethyl-thiocarbamidsäurechlorid und 13 g 1,4-Diaza(2,2,2)tricyclooctan. Nach dem Rühren während 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 20°C nimmt man die Reaktionsmischung mit 1 dm3 Wasser und 100 cm3 Chlorwasserstoffsäure auf, engt zur Trockne ein und extrahiert mit 400 cm3 Diethylether. Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 70–200 μm; Durchmesser 10 cm; Masse 400 g) unter Elution mit einer Petrolether/Dichlormethan-Mischung (Volumenverhältnis (50/50). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne; ein und erhält 12,4 g O-(2,5)-Difluorphenylthiocarbamidsäuredimethylester in Form eines Feststoffs, der bei 62°C schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 3,35 (s: 3H); 3,40 (s: 3H); von 7,15 bis 7,30 (mt: 2H); 7,42 (t aufgespalten, J = 9,5 und 5,5 Hz: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester, Hydrochlorid, wird nach der in Beispiel 13 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt.
  • Beispiel 15
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,6-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure, Dihydrochlorid
  • Man erhitzt eine Mischung aus 1 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,6-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester in 50 cm3 5 N wäßriger Chlorwasserstoffsäure unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre während 20 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, nimmt den erhaltenen Rückstand mit 50 cm3 Aceton auf und rührt während 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 20°C. Man filtriert die Mischung, wäscht sie mit 3-mal 15 cm3 Aceton und trocknet im Exsikkator bei vermindertem Druck (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C. Man erhält 0,86 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,6-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure, Dihydrochlorid, in Form eines weißen Feststoffs, der bei 218°C schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,59 (mt: 2H); 1,75 (mt: 2H); 1,82 (t sehr breit, J = 14 Hz: 2H); 2,22 (d breit, J = 14 Hz: 2H); 2,98 (mt: 2H); 3,22 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H) von 3,45 bis 3,70 (mt: 4H); 3,98 (s 3H); 4,51 (t, J = 5 Hz: 2H); von 7,15 bis 7,25 (mt: 3H); 7,42 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,48 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 7,99 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,72 (s: 1H); 10,66 (mf: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,6-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester
  • Man erhitzt eine Mischung aus 1,4 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester, Hydrochlorid, 0,82 g 1-(2-Brom-ethoxy)-2,6-difluorbenzol, 0,6 g Kaliumiodid und 2 g Kaliumcarbonat in 100 cm3 Acetonitril unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre während 18 Stunden auf eine Temperatur von etwa 75°C. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20°C filtriert man die Reaktionsmischung, wäscht sie mit 3-mal 30 cm3 Acetonitril, engt das Filtrat unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 20–45 μm; Durchmesser 3 cm; Höhe 27 cm) unter Elution mit Ethylacetat und Auffangen von 50 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die Fraktionen 7 bis 17, engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 1,65 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,6-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester in Form eines dicken gelben Öls.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,25 bis 1,55 (mt: 4H); 1,70 (mt: 2H); von 1,90 bis 2,10 (mt: 4H); 2,59 (t, J = 6 Hz: 2H); 2,66 (dmf, J = 12 Hz: 2H); 3,13 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); 3,93 (s: 3H); 4,14 (t, J = 6 Hz: 2H); 5,03 (s: 2H); von 7,05 bis 7,20 (mt: 3H); 7,35 (mt: 5H); 7,35 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,46 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,67 (s: 1H).
  • 1-(2-Brom-ethoxy)-2,6-difluorbenzol
  • Man erhitzt eine Mischung aus 10 g 2,6-Difluorphenol, 40,5 cm3 1,2-Dibrom-ethan und 15,3 g Kaliumcarbonat in 300 cm3 Acetonitril unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre während 18 Stunden auf eine Temperatur von etwa 75°C. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20°C filtriert man die Reaktionsmischung, wäscht sie mit 3-mal 30 cm3 Acetonitril, engt das Filtrat unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und nimmt den erhaltenen Rückstand mit 200 cm3 Petrolether (40–65°C) auf, filtriert und wäscht mit 3-mal 30 cm3 Petrolether (40–65°C). Man engt das Filtrat bei vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 20–45 μm; Durchmesser 7 cm; Höhe 28 cm) unter Elution mit Petrolether (40–65°C) und Auffangen von 100 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die Fraktionen 22 bis 58, engt sie unter den angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 14,5 g 1-(2-Brom-ethoxy)-2,6-difluorbenzol in Form eines farblosen dicken Öls.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 3,76 (t breit, J = 6 Hz: 2H); 4,42 (t breit, J = 6 Hz: 2H); von 7,10 bis 7,25 (mt: 3H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester, Hydrochlorid, bereitet man nach der Verfahrensweise von Beispiel 13.
  • Beispiel 16
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure, Dihydrochlorid
  • Man erhitzt eine Mischung aus 1 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester in 50 cm3 5 N Chlorwasserstoffsäure unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre während 20 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und nimmt den erhaltenen Rückstand mit 50 cm3 Aceton auf und rührt dann während 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 20°C. Man filtriert die Mischung, wäscht mit 3-mal 15 cm3 Aceton, trocknet im Exsikkator unter vermindertem Druck (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C und erhält 0,8 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure, Dihydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs, der bei 180°C schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,58 (mt: 2H); 1,72 (mt: 2H); 1,84 (t sehr breit, J = 14 Hz: 2H); 2,19 (d breit, J = 14 Hz: 2H); 2,95 (mt: 2H); 3,22 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); 3,53 (mt: 4H); 3,98 (s: 3H); 4,52 (t, J = 5 Hz: 2H); 6,84 (mt: 1H); 7,22 (ddd, J = 9–7 und 3 Hz: 1H); 7,30 (ddd, J = 10,5–9 und 4,5 Hz: 1H); 7,42 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,49 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 8,00 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,74 (s: 1H); 10,97 (mf: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester
  • Man erhitzt eine Mischung aus 1,4 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester, Hydrochlorid, 0,82 g 1-(2-Brom-ethoxy)-2,5-difluorbenzol, 0,6 g Kaliumiodid und 2 g Kaliumcarbonat in 100 cm3 Acetonitril unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre während 18 Stunden auf eine Temperatur von etwa 75°C. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20°C filtriert man die Reaktionsmischung, wäscht sie 3-mal mit 30 cm3 Acetonitril und engt das Filtrat unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatogra phisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 20–45 μm; Durchmesser 2,4 cm; Höhe 26 cm) unter Elution mit Ethylacetat und Auffangen von 30 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die Fraktionen 7 bis 14, engt sie bei den angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 1,6 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester in Form eines dicken gelben Öls.
    1H-NM-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,35 bis 1,60 (mt: 4H); 1,73 (mt: 2H); von 1,95 bis 2,15 (mt: 4H); 2,63 (t, J = 5,5 Hz: 2H); 2,72 (dmf, J = 12 Hz: 2H); 3,14 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); 3,92 (s: 3H); 4,12 (t, J = 5,5 Hz: 2H); 5,04 (s: 2H); 6,75 (t aufgelöst, J = 9 und 3 Hz: 1H); 7,13 (ddd, J = 10,5–7,5 und 3 Hz: 1H); von 7,20 bis 7,30 (mt: 6H); 7,34 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,45 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,67 (s: 1H).
  • 1-(2-Brom-ethoxy)-2,5-difluorbenzol
  • Man erhitzt eine Mischung aus 10 g 2,5-Difluorphenol, 40,5 cm3 1,2-Dibromethan und 15,3 g Kaliumcarbonat in 200 cm3 Acetonitril unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre während 18 Stunden auf eine Temperatur von etwa 75°C. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20°C filtriert man die Reaktionsmischung, wäscht sie mit 4-mal 50 cm3 Acetonitril und engt das Filtrat unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man nimmt den erhaltenen Rückstand mit 150 cm3 Petrolether (40–65°C) auf, filtriert, wäscht mit 3-mal 30 cm3 Petrolether (40–65°C) und engt das Filtrat bei vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 20–45 μm; Durchmesser 7 cm; Höhe 49 cm) unter Elution mit Petrolether (40–65°C) und Auffangen von 100 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die Fraktionen 29 bis 88, engt sie unter den angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 13,5 g 1-(2-Brom-ethoxy)-2,5-difluorbenzol in Form eines farblosen flüssigen Öls.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 3,85 (t breit, J = 6 Hz: 2H); 4,44 (t breit, J = 6 Hz: 2H); 6,82 (mt: 1H); 7,18 (ddd, J = 9–7 und 3 Hz: 1H); 7,29 (ddd, J = 11–9 und 5 Hz: 1H).
  • Man erhält 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester, Hydrochlorid nach der Verfahrensweise von Beispiel 13.
  • Beispiel 17
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,3-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure, Dihydrochlorid
  • Man erhitzt eine Mischung aus 1 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,3-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester in 50 cm3 wäßriger 5 N Chlorwasserstoffsäure unter Rühren und unter einer inerten At mosphäre während 20 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, nimmt den erhaltenen Rückstand mit 50 cm3 Aceton auf und rührt während 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 20°C, wäscht mit 3-mal 15 cm3 Aceton und trocknet im Exsikkator bei vermindertem Druck (0,1 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C. Man erhält 0,9 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,3-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure, Dihydrochlorid, in Form eines weißen Feststoffs, der bei 259°C schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,45 bis 1,65 (mt: 2H); 1,73 (mt: 2H); 1,81 (t sehr breit, J = 14 Hz: 2H); 2,20 (d breit, J = 14 Hz: 2H); 2,97 (mt: 2H); 3,22 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); von 3,45 bis 3,60 (mt: 4H) 3,98 (s: 3H); 4,54 (t, J = 5 Hz: 2H); 7,09 (mt: 2H); 7,20 (mt: 1H); 7,42 (d, J = 2,5 Hz: 1H) 7,48 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,99 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,72 (s: 1H); 10,70 (mf: 1H); von 12,40 bis 13,30 (mf breit: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,3-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester
  • Man erhitzt eine Mischung aus 1,4 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester, Hydrochlorid, 0,82 g 1-(2-Brom-ethoxy)-2,3-difluorbenzol, 0,6 g Kaliumiodid und 2 g Kaliumcarbonat in 100 cm3 Acetonitril unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre während 18 Stunden auf eine Temperatur von etwa 75°C. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20°C filtriert man die Reaktionsmischung, wäscht mit 3-mal 30 cm3 Acetonitril, engt das Filtrat unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 20–45 μm; Durchmesser 2,7 cm; Höhe 32 cm) unter Elution mit Ethylacetat und Auffangen von 30 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die Fraktionen 7 bis 21, engt sie unter den angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 1,6 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-(2,3-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester in Form eines dicken gelben Öls.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,35 bis 1,55 (mt: 4H); 1,72 (mt: 2H); von 1,95 bis 2,15 (mt: 4H); 2,64 (t, J = 6 Hz: 2H); 2,72 (dmf, J = 12 Hz: 2H); 3,13 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); 3,93 (s: 3H); 4,15 (t, J = 6 Hz: 2H); 5,04 (s: 2H); von 6,90 bis 7,20 (mts: 3H); 7,25 (mt: 5H); 7,35 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,46 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,67 (s: 1H).
  • 1-(2-Brom-ethoxy)-2,3-difluorbenzol
  • Man erhitzt eine Mischung aus 10 g 2,3-Difluorphenol, 40,5 cm3 1,2-Dibromethan und 15,3 g Kaliumcarbonat in 200 cm3 Acetonitril unter Rühren und un ter einer inerten Atmosphäre während 48 Stunden auf eine Temperatur von etwa 75°C. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20°C filtriert man die Reaktionsmischung und wäscht mit 6-mal 30 cm3 Acetonitril. Man engt das Filtrat unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 20–45 μm; Durchmesser: 7 cm; Höhe 42 cm) unter Elution mit einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung (Volumenverhältnis 90/10) und unter Auffangen von 100 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die Fraktionen 4 bis 10, engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 20–45 μm; Durchmesser 5 cm; Höhe 30 cm) unter Elution mit Petrolether (40–65°C) und Auffangen von 100 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die Fraktionen 34 bis 82, engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 13,6 g 1-(2-Bromethoxy)-2,3-difluorbenzol in Form eines flüssigen farblosen Öls.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 3,85 (t breit, J = 6 Hz: 2H); 4,44 (t breit, J = 6 Hz: 2H); 6,82 (mt: 1H); 7,18 (ddd, J = 9–7 und 3 Hz: 1H); 7,29 (ddd, J = 11–9 und 5 Hz: 1H).
  • Man bereitet 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester, Hydrochlorid nach der Verfahrensweise von Beispiel 13.
  • Beispiel 18
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-thiazol-2-thioethyl)-piperidin-4-carbonsäure
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,3 g 4-(3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-thiazol-2-thioethyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in 6 cm3 wäßriger 5 N Chlorwasserstoffsäure unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre während 6 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100°C. Nach dem Abkühlen und dem Rühren während 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 10 cm3 Dichlormethan, welches 10% Methanol enthält, auf und engt unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 40–60 μm; Durchmesser 2,5 cm; Höhe 30 cm) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 89/10/1). Man vereinigt die Fraktionen 18 bis 41, engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein, nimmt den erhaltenen Rückstand mit 5 cm3 Isopropylether auf, filtriert, trocknet im Exsikkator bei vermindertem Druck (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C und erhält 0,24 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]- 1-(2-thiazol-2-thioethyl)-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs, der bei 200°C schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,34 (mt: 2H); 1,55 (mt: 2H); 1,69 (mt: 2H); von 1,85 bis 2,15 (mt: 4H); 2,59 (t breit, J = 7 Hz: 2H); 2,67 (dmf, J = 12 Hz: 2H); 3,17 (t breit, J = 6 Hz: 2H); von 3,20 bis 3,50 (mt: 2H); 3,96 (s: 3H); 7,38 (s breit: 1H); 7,45 (dd breit, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,63 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,71 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,68 (s: 1H); von 11,90 bis 12,55 (mf sehr breit: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-thiazol-2-thioethyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 0,9 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-chlorethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in 50 cm3 Acetonitril unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 20°C 0,28 g 2-Mercaptothiazol, 0,33 g Kaliumcarbonat und 0,39 g Kaliumiodid. Nach dem Erhitzen während 20 Stunden auf eine Temperatur von etwa 80°C kühlt man die Reaktionsmischung auf etwa 20°C ab, filtriert und engt bei vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 50°C zur Trockne ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch unter einem Stickstoffdruck von 100 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 40–60 μm; Durchmesser 3,5 cm; Höhe 35 cm) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (Volumenverhältnis –95/0,5) und unter Auffangen von 40 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, reinigt sie chromatographisch unter einem Stickstoffdruck von 100 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 40–60 μm; Durchmesser 3,5 cm; Höhe 30 cm) unter Elution mit einer Ethylacetat/Cyclohexan-Mischung (Volumenverhältnis 75/25) und unter Auffangen von 30 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die Fraktionen 23 bis 40, engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 0,75 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-thiazol-2-thioethyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,05 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,38 (mt: 2H); 1,52 (mt: 2H); 1,68 (mt: 2H); von 1,90 bis 2,05 (mt: 4H); 2,59 (t, J = 7 Hz: 2H); 2,68 (d breit, J = 12 Hz: 2H); 3,17 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); von 3,25 bis 3,40 (mt: 2H); 3,97 (s: 3H); 4,00 (q, J = 7 Hz: 2H); 7,38 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,46 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,63 (d, J = 3,5 Hz: 1H); 7,71 (d, J = 3,5 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,68 (s: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-chlorethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 1,8 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-hydroxyethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in 40 cm3 Dichlormethan unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 20°C 1,21 cm3 Thionylchlorid. Nach dem Rühren während 48 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50°C zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 50 cm3 Wasser und 50 cm3 Ethylacetat unter heftigem Rühren bei einer Temperatur von etwa 20°C auf und gibt dann 10 g Kaliumcarbonat zu. Man wäscht die organische Phase mit 25 cm3 Wasser und dann mit 25 cm3 einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50°C ein. Man erhält 1,8 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-chlorethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester.
    Infrarotspektrum (CCl4): 2957; 1726; 1622; 1503; 1230; 1116; 1029 und 833 cm–1.
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-hydroxyethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 1,17 cm3 2 Iodethanol in 80 cm3 Acetonitril unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 20°C 3,9 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester und 2,07 g Kaliumcarbonat. Nach dem Erhitzen während 23 Stunden auf eine Temperatur von etwa 80°C gibt man 1,17 cm3 zusätzliches 2-Iodethanol zu. Nach dem Erhitzen während 40 Stunden auf eine Temperatur von etwa 80°C kühlt man die Reaktionsmischung auf etwa 20°C ab, filtriert, engt bei vermindertem Druck (1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50°C ein, reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch unter einem Stickstoffdruck von 100 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 40–60 μm; Durchmesser 4 cm; Höhe 60 cm) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 89/10/1) und Auffangen von 50 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die Fraktionen 14 bis 17, engt sie in der oben angegebenen Weise ein und erhält 1,9 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-hydroxyethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester.
    Infrarotspektrum (CCl4): 2439; 2952; 1726; 1622; 1503; 1230; 1116; 1029 und 833 cm–1.
  • Beispiel 19
  • 4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-cyclopentylthioethyl)-piperidin-4-yl]-methanol, Dihydrochlorid
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,6 g {4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxy-propyl]-piperidin-4-yl}-methanol, Dihydrochlorid, 0,24 g 1-Brom-2-(cyclopentylthio)-ethyl, 0,22 g Kaliumiodid und 0,9 g Kaliumcarbonat in 25 cm3 Acetonitril unter Rühren während 20 Stunden auf eine Temperatur von etwa 75°C. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, nimmt den erhaltenen Rückstand mit 20 cm3 Wasser auf und extra hiert mit 3-mal 20 cm3 Ethylacetat. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und engt sie in der oben angegebenen Weise ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch unter einem Stickstoffdruck von 50 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 20–45 μm; Durchmesser 3 cm; Höhe 18 cm) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (Volumenverhältnis (90/10). Man vereinigt die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen ein, nimmt den erhaltenen Rückstand mit 5 cm3 Aceton auf und säuert mit 3 cm3 einer 1 N Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Diethylether an. Man verdünnt die erhaltene Suspension mit 20 cm3 Diethylether, rührt während 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C, filtriert, wäscht mit Diethylether und trocknet im Exsikkator bei vermindertem Druck (0,1 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C. Man erhält 0,4 g 4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-cyclopentylthioethyl)-piperidin-4-yl]-methanol, Dihydrochlorid in Form eines hellgelben Feststoffs, der bei 120°C schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6 unter Zugabe einiger Tropfen CD3COOD d4 bei einer Temperatur von 373 K, δ in ppm): von 1,20 bis 2,15 (mt: 16H); 2,93 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); von 3,10 bis 3,30 (mt: 7H); 3,33 (s breit: 2H); 3,91 (s: 3H); 5,49 (mt: 1H); 7,41 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 7,93 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,22 (d, J = 3 Hz: 1H); 8,60 (s: 1H).
  • {4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxy-propyl]-piperidin-4-yl}-methanol, Dihydrochlorid
  • Man rührt eine Mischung aus 1,5 g 4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-4-[3-(3-chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxypropyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 6,5 cm3 einer 5 N Chlorwasserstoffsäurelösung in Dioxan und 30 cm3 Dioxan während 17 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C. Man gibt 100 cm3 zu der Reaktionsmischung, filtriert den gebildeten Niederschlag ab und erhält 1,24 g {4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxy-propyl]-piperidin-4-yl}-methanol, Dihydrochlorid, in Form eines hellgelben Feststoffs.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,20 bis 2,10 (mt: 8H); von 2,85 bis 3,10 (mt: 4H); 3,26 (s breit: 2H); 3,91 (s: 3H); 5,45 (mt: 1H); 7,47 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 7,98 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,23 (d, J = 3 Hz: 1H); von 8,60 bis 8,80 (mf: 2H); 8,69 (s: 1H).
  • 4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-4-[3-(3-chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxypropyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man rührt eine Lösung von 5,26 g 4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-4-[3-(3-chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 300 cm3 Dimethylsulfoxid und 75 cm3 tert.-Butanol unter mit Sauerstoff gesättigten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 20°C. Nach 5 Minuten gibt man eine Lösung von 2,1 g Kalium-tert.-butylat in 30 cm3 tert.-Butanol zu der Reaktionsmischung. Nach 1 Stunde 30 Minuten des Einleitens von Sauerstoff gießt man die Reaktionsmischung vorsichtig auf eine Mischung aus 300 g Eis, 300 cm3 Wasser und 1,1 cm3 Essigsäure. Man extrahiert die wäßrige Phase mit 3-mal 300 cm3 Dichlormethan, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie 2-mal mit 300 cm3 Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch unter einem Stickstoffdruck von 50 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 20–45 μm; Durchmesser 4 cm; Höhe 27 cm) unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (Volumenverhältnis 50/50). Man vereinigt die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 3,4 g 4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-4-[3-(3-chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-hydroxypropyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in Form eines weißen Schaums.
    Massenspektrum: EI m/z = 578 M+
    m/z = 521 C26H38ClN2O5Si+
    m/z = 465 C22H30ClN2O5Si+
    m/z = 421 C21H30ClN2O3Si+ Basispeak
    m/z = 57 C4H9 +
    DCI m/z = 579 MH+
    m/z = 523 C26H40ClN2O5Si+
  • 4-(tert.-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-4-[3-(3-ch1or-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man rührt eine Mischung aus 0,45 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-4-hydroxymethyl-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester, 0,3 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid, 0,17 cm3 Triethylamin und 0,04 g Dimethylaminopyridin in 20 cm3 Dichlormethan unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 20°C. Nach dem Rühren während 18 Stunden gibt man 0,3 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid, 0,04 g Dimethylaminopyridin und 0,2 cm3 Triethylamin zu. Man nimmt die Reaktionsmischung mit 20 cm3 Wasser auf und extrahiert die wäßrige Phase mit 2-mal 20 cm3 Dichlormethan. Man vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit 2-mal 300 cm3 einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch unter einem Stickstoffdruck von 50 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 20–45 μm; Durchmesser 2,5 cm; Höhe 15 cm) unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (Volumenverhältnis 70/30). Man vereinigt die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 0,48 g 4-(tert.-Butyldimethyl-silanyloxyme thyl)-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in Form eines farblosen Lacks.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): –0,04 (s: 6H); 0,76 (s: 9H); 1,29 (mt: 4H); 1,39 (s: 9H); 1,58 (mt: 4H); 3,19 (mt: 2H); von 3,20 bis 3,45 (mt: 6H); 3,95 (s: 3H); 7,41 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,45 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,67 (s: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-4-hydroxymethyl-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 12,3 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in 250 cm3 Tetrahydrofuran unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa –20°C portionsweise 1,05 g Lithiumaluminiumhydrid. Nach dem Rühren während 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C gibt man bei einer Temperatur von etwa –20°C 0,5 g Lithiumaluminiumhydrid zu der Reaktionsmischung. Nach 1 und einhalb Stunden kühlt man die Reaktionsmischung auf 0°C ab und hydrolysiert dann durch aufeinanderfolgende Zugabe von 1,8 cm3 Wasser, 1,3 cm3 5 N Natriumhydroxidlösung und 5,7 cm3 Wasser. Nach dem Rühren während 30 Minuten bei einer Temperatur von etwa 20°C filtriert man die Reaktionsmischung, und wäscht mit 400 cm3 Ethylacetat. Man wäscht das Filtrat mit 200 cm3 einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 10,9 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-4-hydroxymethyl-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,23 (mt: 2H); 1,32 (mt: 2H); 1,39 (s: 9H); 1,58 (mt: 4H); von 3,10 bis 3,40 (mt: 6H); 3,22 (d, J = 5 Hz: 2H); 3,96 (s: 3H); 4,50 (t, J = 5 Hz: 1H); 7,40 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,45 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,68 (s: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester wird nach der Verfahrensweise von Beispiel 5 hergestellt.
  • Beispiel 20
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-fluor-propyl]-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carbonsäure
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,5 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-fluor-propyl]-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carbonsäuremethylester in 8 cm3 wäßriger 5 N Chlorwasserstoffsäure unter Rühren während 6 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100°C. Nach dem Rühren während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man nimmt den erhaltenen Rückstand mit 10 cm3 Dichlormethan auf und filtriert. Man engt das Filtrat in der oben angegebenen Weise zur Trockne ein, nimmt mit Diisopropylether auf und trocknet im Exsikkator bei vermindertem Druck (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch unter einem Stickstoffdruck von 60 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 20–45; Durchmesser 2,5 cm; Höhe 40 cm) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (83/15/2). Man vereinigt die Fraktionen 13 bis 20, engt sie unter den angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 0,24 g 4-[(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-fluor-propyl]-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs, der bei 240°C schmilzt,
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,20 bis 2,35 und von 2,40 bis 2,70 (mts: 18H insgesamt); 3,94 (s breit: 3H); 6,36 (2 mts, JHF = 48 Hz: 1H); von 7,10 bis 7,35 (mt: 5H); 7,52 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 7,57 (s breit: 1H); 8,02 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 8,75 (s breit: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-fluor-propyl]-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carbonsäuremethylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 0,66 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxy-propyl]-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carbonsäuremethylester in 40 cm3 Dichlormethan unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 15°C 0,31 cm3 Diethylaminoschwefeltrifluorid. Nach dem Rühren während 3 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C gibt man 0,31 cm3 Diethylaminoschwefeltrifluorid und dann 20 cm3 einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung zu der Reaktionsmischung. Man extrahiert die wäßrige Phase mit 20 cm3 Dichlormethan, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch unter einem Stickstoffdruck von 100 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 20–45 μm; Durchmesser 3,5 cm; Höhe 35 cm) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (97/3). Man vereinigt die Fraktionen 15 bis 21, engt sie unter den angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 0,5 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-fluor-propyl]-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carbonsäuremethylester in Form eines braunen Öls.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,30 bis 2,35 und von 2,50 bis 2,80 (mts: 18H insgesamt); 3,54 (s: 3H); 3,93 (s: 3H); 6,36 (ddd, JHF = 48–8,5 und 4,5 Hz: 1H); 7,19 (mt: 3H); 7,29 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); 7,52 (mt: 2H); 8,04 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,75 (s breit: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxy-propyl]-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carbonsäuremethylester
  • Man erhitzt eine Mischung aus 1 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxy-propyl]-piperidin-4-carbonsäuremethylester, 0,58 g 1-Brom-3-phenylpropan und 0,53 g Kaliumcarbonat in 50 cm3 Acetonitril unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre während 22 Stunden auf eine Temperatur von etwa 75°C. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20°C filtriert man die Reaktionsmischung, wäscht mit Acetonitril, engt das Filtrat unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch bei einem Stickstoffdruck von 100 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 70–200 μm; Durchmesser 3,5 cm; Höhe 40 cm) unter Elution mit Dichlormethan/Methanol (95/05). Man vereinigt die Fraktionen 21 bis 48, engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 0,7 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxy-propyl]-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carbonsäuremethylester.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,20 bis 2,35 und von 2,45 bis 2,75 (mts: 18H insgesamt); 3,48 (s: 3H); 3,88 (s: 3H); 5,40 (mt: 1H); 6,07 (d, J = 4 Hz: 1H); von 7,20 bis 7,25 (mt: 3H); 7,27 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); 7,44 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 9,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,14 (d, J = 3 Hz: 1H); 8,66 (s: 1H).
  • Man bereitet 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxy-propyl]-piperidin-4-carbonsäuremethylester nach der Verfahrensweise von Beispiel 49.
  • Beispiel 21
  • Man bereitet 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,5-difluorphenylamino)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester in Form eines gelben Öls.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,35 bis 1,60 (mt: 4H); 1,74 (mt: 2H); von 1,95 bis 2,10 (mt: 4H); 2,40 (t, J = 7 Hz: 2H); von 2,60 bis 2,75 (mt: 2H); 3,07 (mt: 2H); 3,15 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); 3,94 (s: 3H); 5,05 (s: 2H); 6,05 (t breit, J = 5 Hz: 1H); von 6,15 bis 6,30 (mt: 3H); 7,27 (mt: 5H); 7,36 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,47 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,98 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,68 (s: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-5-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,5-difluorphenylamino)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,73 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,5-difluorphenylamino)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäurebenzylester in 12 cm3 wäßriger 5 N Chlorwasserstoffsäure unter Rühren während 3,5 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C dampft man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50°C ein. Man nimmt den erhaltenen Verdampfungsrückstand mit 50 cm3 Aceton auf und engt unter den gleichen Bedingungen wie oben angegeben zur Trockne ein. Man reinigt den erhaltenen Schaum durch Chromatographie unter einem Argondruck von 50 kPa über eine Kieselgelsäule (Körnung 20–45 μm; Durchmesser 2,5 cm; Höhe 38 cm) unter Elution mit einer Chloroform/Methan/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis (12/3/0,5). Man vereinigt die Fraktionen 31 bis 46 und engt sie bei den gleichen Bedingungen wie oben angegeben zur Trockne ein. Man trocknet das erhaltene Pulver unter vermindertem Druck (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C und erhält 0,28 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,5-difluor-phenylamino)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure in Form eines hellrosa Feststoffs, der bei 210°C schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,45 (t breit, J = 12,5 Hz: 2H); 1,56 (mt: 2H); 1,68 (mt: 2H); von 1,90 bis 2,10 (mt: 4H); 2,41 (t, J = 6,5 Hz: 2H); 2,66 (d breit, J = 12 Hz: 2H); 3,08 (mt: 2H); 3,18 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); 3,97 (s: 3H); 6,08 (t breit, J = 4,5 Hz: 1H); von 6,15 bis 6,30 (mt: 3H); 7,38 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,45 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,68 (s: 1H).
  • Beispiel 22
  • 4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thien-3-yl)-thioethyl]-piperidin-4-yl-methanol
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,6 g {4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxy-propyl]-piperidin-4-yl}-methanol, Dihydrochlorid, 0,34 g 2-(2-Brom-ethylthio)-thiophen, 0,95 g Kaliumcarbonat und 0,23 g Kaliumiodid in 25 cm3 Acetonitril unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre während 17 Stunden auf eine Temperatur von etwa 80°C. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20°C verdünnt man die Reaktionsmischung mit 30 cm3 Wasser und extrahiert mit 2-mal 30 cm3 Ethylacetat. Man vereinigt die organischen Extrakte, trocknet sie Magnesiumsulfat, filtriert und engt sie bei vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man reinigt das erhaltene Öl chromatographisch unter einem Argondruck von 50 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 20–45 μm; Durchmesser 3 cm; Höhe 27 cm) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (Volumenverhältnis 93/7). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein, säuert das erhaltene Öl mit 2 cm3 1 N Chlorwasserstoffsäure in Ether, die man mit 20 cm3 Diethylether verdünnt hat, und rührt während 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 20°C. Dann filtriert man den Feststoff ab, wäscht ihn mit Diethylether und trocknet ihn im Ofen bei vermindertem Druck (10 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C. Man erhält 0,28 g 4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thien-3-yl)-thioethyl]-piperidin-4-yl-methanol, Hydrochlorid in Form eines gelben Feststoffs, der unter Bildung einer Paste bei 118°C schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm). Wir beobachten eine Mischung aus zwei Diastereoisomeren in den ungefähren Verhältnissen 50/50, * von 1,35 bis 2,10 (mt: 8H); von 2,85 bis 3,60 (mt: 10H); 3,86 und 3,87 (2s: 3H insgesamt); 5,41 (mt: 1H); von 5,80 bis 6,30 (mf breit: 1H); 7,10 (mt: 1H); 7,29 (mt: 1H); 7,43 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 7,70 (mt: 1H); 7,94 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,19 (s breit: 1H); 8,64 (s: 1H); 9,48 (mf: 1H).
  • {4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxypropyl]-piperidin-4-yl}-methanol, Dihydrochlorid bereitet man nach der Verfahrensweise von Beispiel 19.
  • Beispiel 23
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carboxamid
  • Man gibt zu einer Mischung aus 0,75 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carbonsäure in Form des Natriumsalzes in 20 cm3 Dichlormethan 15,6 cm3 einer 0,5 N Lösung von Ammoniak in Dioxan, 0,26 g 1-Hydroxybenzotriazol-hydrat, 0,75 g 1-[3-(Dimethylamino)-propyl]-3-ethylcarbodiimid, Hydrochlorid, und 0,55 cm3 Triethylamin. Man rührt die erhaltene, Suspension während 17 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C. Dann verdünnt man die Reaktionsmischung mit 25 cm3 Wasser, rührt und dekantiert. Man extrahiert die wäßrige Phase mit 2-mal 25 cm3 Dichlormethan, vereinigt die organischen Extrakte, wäscht sie mit 25 cm3 Salzlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man reinigt den erhaltenen Verdampfungsrückstand durch Chromatographie unter einem Argondruck von 50 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 20–45 μm; Durchmesser 3 cm; Höhe 21 cm) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (Volumenverhältnis 90/10). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 0,22 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carboxamid in Form eines weißen Feststoffs, der bei 160°C schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,33 (t breit, J = 12 Hz: 2H); 1,53 (mt: 2H); 1,67 (mt: 4H); 1,98 (mt: 4H); 2,20 (t, J = 7,5 Hz: 2H); von 2,40 bis 2,60 (mt: 4H); 3,15 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 3,97 (s: 3H); 6,87 (s: 1H); 7,10 (s: 1H); 7,17 (mt: 1H); 7,20 (d breit, J = 7,5 Hz: 2H); 7,27 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); 7,37 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,45 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,68 (s: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carbonsäure, Dihydrochlorid, wird nach der Verfahrensweise von Beispiel 4 hergestellt.
  • Beispiel 24
  • 4-[3-(3-Chlor-8,7-dimethoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-(thiophen-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure
  • Man gibt zu einer Lösung von 1,47 g 4-[3-(3-Chlor-6,7-dimethoxy-chino-lin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thiophen-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in 20 cm3 Dioxan unter Rühren und bei einer Temperatur von etwa 20°C 26 cm3 5 N wäßrige Natriumhydroxidlösung und 20 cm3 Methanol und erhitzt das Ganze dann während 21 Stunden auf eine Temperatur von etwa 70°C. Man engt die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch unter einem Argondruck von 50 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 40–63 μm; Masse 60 g) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 12/3/0,5). Man vereinigt die Fraktionen 11 bis 25, engt sie bei den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 1,03 g 4-[3-(3-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thiophen-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs, der bei 214°C schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1; 27 (t sehr breit, J = 12 Hz: 2H); von 1,45 bis 1,75 (mt: 4H); von 1,85 bis 2,10 (mt: 4H); 2,44 (mt: 2H); von 2,50 bis 2,65 (mt: 2H); 2,89 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); 3,13 (mt: 2H); 3,93 (s: 3H); 3,96 (s: 3H); 7,02 (dd, J = 5,5 und 3,5 Hz: 1H); 7,15 (dd, J = 3,5 und 1 Hz: 1H); 7,30 (s breit: 1H); 7,38 (s breit: 1H); 7,58 (dd, J = 5,5 und 1 Hz: 1H); 8,58 (s: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thiophen-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man rührt eine Mischung aus 1,65 g 4-[3-(3-Chlor-6,7-dimethoxy-chino-lin-4-yl)-piperidin-4-carbonsäureethylester, 1,16 g 2-(2-Brom-ethylthio)-thiophen, 1,63 g Kaliumcarbonat und 0,685 g Kaliumiodid in 50 cm3 Acetonitril während 23 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C. Man filtriert die Suspension und engt das Filtrat unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man nimmt den Verdampfungsrückstand mit 50 cm3 Ethylacetat auf, wäscht mit 2-mal 50 cm3 Wasser und 40 cm3 einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein. Man reinigt das erhaltene Öl chromatographisch unter einem Argondruck von 50 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 40–63 μm; Durchmesser 4 cm) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Acetonitril-Mischung (Volumenverhältnis 95/2,5/2,5). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 1,47 g 4-[3-(3-Chlor-6,7-di methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thiophen-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in Form eines Öls.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,05 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,37 (t breit, J = 12 Hz: 2H); 1,52 (mt: 2H); von 1,60 bis 1,75 (mt: 2H); von 1,85 bis 2,05 (mt: 4H); 2,46 (mt: 2H); 2,61 (d breit, J = 12 Hz: 2H); 2,91 (mt: 2H); 3,15 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); 3,95 (s: 3H); 3,97 (s: 3H); 4,00 (q, J = 7 Hz: 2H); 7,04 (dd, J = 5,5 und 3,5 Hz: 1H); 7,17 (dd, J = 3,5 und 1 Hz: 1H); 7,31 (s breit: 1H); 7,40 (s breit: 1H); 7,60 (dd, J = 5,5 und 1 Hz: 1H); 8,61 (s: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-4-yl)-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man gibt zu einer Mischung aus 2,05 g 4-[3-(3-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in 20 cm3 Dichlormethan unter Rühren und bei einer Temperatur von etwa 20°C tropfenweise 3 cm3 Trifluoressigsäure. Nach Ablauf von 2 Stunden engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 20 cm3 Wasser und 10 cm3 Ethylacetat auf und extrahiert 2-mal mit 10 cm3 einer wäßrigen 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung. Man stellt die wäßrige Phase mit einer wäßrigen 30%-igen Natriumhydroxidlösung alkalisch bis zu einem pH-Wert von etwa 10, wonach man mit 3-mal 30 cm3 Ethylacetat extrahiert. Man vereinigt die organischen Extrakte, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert, engt sie unter der obigen Weise zur Trockne ein und erhält 1,65 g 4-[3-(3-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-4-yl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in Form eines gelben Öls.
    Massenspektrum: EI m/z = 420 M+ m/z = 364 C19H23ClNO4 + m/z = 264 C14H15ClNO2 + m/z = 237 C12H12ClNO2 + Basispeak m/z = 184 C10H18NO2 +
  • 4-[3-(3-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man kühlt 21 cm3 einer 0,5 M Lösung von 9-Borabicyclo[3,3,1]nonan auf eine Temperatur von etwa 0°C und gibt tropfenweise unter Rühren und unter inerter Atmosphäre 2,61 g 4-Allyl-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in 26 cm3 Tetrahydrofuran zu, wobei man die Temperatur bei etwa 0°C hält. Nach der Zugabe bringt man die Temperatur der Mischung auf etwa 20°C und rührt die erhaltene Lösung während weiterer 4 Stunden bei dieser Temperatur, wonach man 37 cm3 Dioxan, 0,19 g Palladiumdiphenylphosphinoferrocen-chlorid, 3,05 g 4-Brom-3-fluor-6-methoxy-chinolin und 5,58 g dreibasisches Kaliumphosphat zugibt. Nach dem Rühren während 24,75 Stunden bei einer Temperatur von etwa 60°C kühlt man die Reaktionsmischung auf etwa 20°C ab, filtriert und engt das Filtrat bei vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man nimmt den erhaltenen Rückstand mit 100 cm3 Ethylacetat und 100 cm3 Wasser auf, dekantiert und behandelt dann mit 100 cm3 einer gesättigten Natriumchloridlösung. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriert, engt unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und reinigt das erhaltene Öl chromatographisch unter einem Argondruck von 50 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 40–63 μm; Volumen 690 cm3) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Acetonitril-Mischung (Volumenverhältnis 98/1/1). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 2,16 g 4-[3-(3-Chlor-6,7-dimethoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in Form eines gelben Gels.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,06 (t, J = 7 Hz: 3H); von 1,25 bis 1,45 (mt: 2H); 1,39 (s: 9H); 1,53 (mt: 2H); 1,69 (mt: 2H); 1,93 (d breit, J = 13,5 Hz: 2H); 2,82 (mf: 2H); 3,14 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); 3,69 (d breit, J = 13,5 Hz: 2H); 3,94 (s: 3H); 3,97 (s: 3H); 4,03 (q, J = 7 Hz: 2H); 7,31 (s breit: 1H); 7,40 (s breit: 1H); 8,61 (s: 1H).
  • 4-Brom-3-chlor-6,7-dimethoxy-chinolin
  • Man gibt zu einer Lösung von 5,39 g 3-Chlor-4-hydroxy-6,7-dimethoxy- chinolin in 270 cm3 Acetonitril unter Rühren und bei einer Temperatur von etwa 20°C 19 g Triphenylphosphin-dibromid. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 8,25 Stunden auf etwa 80°C. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20°C filtriert man das unlösliche Produkt ab und erhält 5,67 g 4-Brom-3-chlor-6,7-dimethoxy-chinolin in Form eines grauen Feststoffs.
    Massenspektrum: DCI m/z = 302 MH+
  • 3-Chlor-4-hydroxy-6,7-dimethoxy-chinolin
  • Man gibt zu einer Lösung von 6,7-Dimethoxy-chinolin-4-ol in 300 cm3 Essigsäure unter Rühren und bei einer Temperatur von etwa 20°C 5,45 g N-Chlorsuccinimid. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 6 Stunden auf eine Temperatur von etwa 50°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C und dem Rühren während 18 Stunden bei dieser Temperatur engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man gibt 100 cm3 einer Natriumhydrogencarbonatlösung tropfenweise zu dem Verdampfungsrückstand und rührt die Suspension dann während 24 Stunden bei etwa 20°C. Man filtriert das unlösliche Material ab, trocknet es im Ofen unter vermindertem Druck (20 Pa) und erhält 5,39 g 3-Chlor-4-hydroxy-6,7-dimethoxy-chinolin in Form eines dunkelgrünen Feststoffs.
    Massenspektrum: DCI m/z = 240 MH+
  • 6,7-Dimethoxy-4-hydroxy-chinolin
  • Man erhitzt eine Mischung aus 9,24 g 4-Hydroxy-6,7-dimethoxy-chinolin- 3-carbonsäure in 185 cm3 Diphenylether unter mechanischem Rühren während 1,3 Stunden auf eine Temperatur von etwa 250°C. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf etwa 20°C gibt man 100 cm3 Diisopropylether zu, rührt die Suspension während 8 Stunden, filtriert, wäscht den Filterkuchen mt 3-mal 100 cm3 Diisopropylether und erhält 7,96 g 6,7-Dimethoxy-chinolin-4-ol in Form eines kastanienfarbenen Feststoffs.
    Infrarotspektrum (KBr): 3242; 1605; 1548; 1500; 1273; 1239; 1220; 1075 und 822 cm–1.
  • 4-Hydroxy-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonsäure
  • Man gibt zu einer Mischung aus 21,1 g 2-[(3,4-Dimethoxy-phenylamino)-methylen]-malonsäurediethylester in 42 cm3 Nitrobenzol unter mechanischem Rühren vorsichtig 10,2 g Phosphorpentoxid. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 4 Stunden auf eine Temperatur von etwa 150°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C und dem Rühren während 18 Stunden bei dieser Temperatur gießt man tropfenweise 14 cm3 Wasser zu und erhitzt die Reaktionsmischung während 7 Stunden auf etwa 110°C. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20°C gibt man 42 cm3 Ethylacetat zu, rührt die Suspension unter diesen Bedingungen während 18 Stunden, dekantiert, filtriert und wäscht den Filterkuchen 3-mal mit 40 cm3 Ethylacetat, 40 cm3 Ethanol und 40 cm3 Wasser. Man erhält 9,25 g 4-Hydroxy-6,7-dimethoxy-chinolin-3-carbonsäure in Form eines cremefarbenen Feststoffs.
    Infrarotspektrum (KBr): 2842; 1673; 1631; 1590; 1503; 1437; 1279; 1220; 1006; 807; 586 und 357 cm–1.
  • 2-[(3,4-Dimethoxy-phenylamino)-methylen]-malonsäurediethylester
  • Man rührt eine Mischung aus 10 g 3,4-Dimethoxyanilin in 13,2 cm3 Ethoxymethylenmalonsäurediethylester während 1,5 Stunden bei einer Temperatur von etwa 110°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 50°C zur Trockne ein und erhält 21,1 g 2-[(3,4-Dimethoxy-phenylamino)-methylen]-malonsäurediethylester in Form eines kastanienfarbenen Feststoffs.
    Massenspektrum: DCI m/z = 324 MH+
  • 4-Allyl-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester wird nach der Verfahrensweise von Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 25
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxy-propyl]-1-(2-(2,5-difluorphenylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure, Monohydrochlorid
  • Man gibt zu einer Lösung von 0,6 g (R,S)-3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-9-[2-(2,5-difluor-phenylthio)-ethyl]-2-oxa-9-aza-spiro[5.5]undecan-1-on in 50 cm3 Aceton unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 20°C 5 cm3 wäßriger 5 N Natriumhydroxidlösung. Nach Ablauf von 2 Stunden engt man die Reaktionsmi schung unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man verreibt den Verdampfungsrückstand mit 10 cm3 Diethylether, filtriert und wäscht den Filterkuchen mit Diethylether, wonach man ihn im Ofen bei vermindertem Druck (10 Pa) bei einer Temperatur von etwa 50°C trocknet. Man nimmt den Feststoff mit Wasser auf und säuert mit einer wäßrigen 1 N Chlorwasserstoffsäurelösung bis zu einem pH-Wert von 3 an. Man gibt bei einer Temperatur von etwa 20°C und unter heftigem Rühren Dichlormethan zu, wonach man den Feststoff abfiltriert. Man erhält 0,32 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxy-propyl]-1-[2-(2,5-difluor-phenylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure, Monohydrochlorid in Form eines weißen Feststoffs.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,30 bis 2,35 (mt: 8H); 2,84 (mf: 2H); von 3,05 bis 3,70 (mt: 6H); 3,90 (s breit: 3H); 5,43 (mf: 1H); 6,16 (mf: 1H); 7,14 (mf: 1H); 7,33 (mf: 1H); 7,46 (mt: 2H); 7,96 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 8,16 (s breit: 1H); 8,67 (s breit: 1H); von 10,20 bis 10,60 (mf breit: 1H).
  • 3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-9-[2-(2,5-difluor-phenylthio)-ethyl]-2-oxa-9-aza-spiro[5.5]undecan-1-on
  • Man erhitzt eine Mischung aus 1,75 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-(R,S)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, Dihydrochlorid, 0,95 g 2-(2-Brom-ethylthio)-1,4-difluorbenzol, 0,62 g Kaliumiodid und 3,11 g Kaliumcarbonat in 30 cm3 Acetonitril und 20 cm3 Dimethylformamid unter Rühren während 18 Stunden auf eine Temperatur von etwa 85°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C filtriert man die Reaktionsmischung über Celit und engt das Filtrat bei vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man nimmt den erhaltenen Rückstand mit Wasser und Diethylether auf, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriert und engt in der obigen Weise zur Trockne ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 70–200 μm; Durchmesser 4 cm) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (Volumenverhältnis 97,5/2,5). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie bei den obigen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 0,6 g 3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-9-[2-(2,5-difluor-phenylthio)-ethyl]-2-oxa-9-aza-spiro[5.5]undecan-1-on.
    Massenspektrum: EI m/z = 532 M+
    m/z = 373 C20H22ClN2O3 + Basispeak
  • Man bereitet 2-(2-Brom-ethylthio)-1,4-difluorbenzol nach der Verfahrensweise des Beispiels 14.
  • Man bereitet 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxy-propyl]-piperidin-4-carbonsäuremethylester nach der Verfahrensweise von Beispiel 49.
  • Beispiel 26
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-fluor-propyl]-1-[2-(3,5-difluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,4 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-fluor-propyl]-1-[2-(3,5-difluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäuremethylester in 6,6 cm3 wäßriger 5 N Chlorwasserstoffsäure unter Rühren während 6 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C rührt man die Reaktionsmischung während 20 Stunden bei dieser Temperatur und engt dann unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (Volumenverhältnis 90/10) auf und engt erneut unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein. Man reinigt den Verdampfungsrückstand chromatographisch unter einem Argondruck von 60 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 40–60 μm; Durchmesser 2,5 cm; Höhe 41 cm) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak 28%-Mischung (Volumenverhältnis 83/15/2) und unter Auffangen von 30 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die Fraktionen 16 bis 22, engt sie unter den obigen Bedingungen zur Trockne ein, verreibt den Rückstand mit 10 cm3 Diisopropylether, filtriert, trocknet und erhält 0,21 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-fluor-propyl]-1-[2-(3,5-difluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure in Form gebrochen weißen Feststoffs, der bei 205°C schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,20 bis 1,70 (mt: 3H); von 1,80 bis 2,40 (mt: 7H); von 2,30 bis 2,80 (mt: 2H); 2,61 (t, J = 6 Hz: 2H); 3,92 (s: 3H); 4,17 (t, J = 6 Hz: 2H); 6; 36 (d mt, JHF = 48 Hz: 1H); von 6,65 bis 6,85 (mt: 3H); 7,51 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,55 (s breit: 1H); 8,02 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,74 (s: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-fluor-propyl]-1-[2-(3,5-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäuremethylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 1,1 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxy-propyl]-1-[2-(3,5-difluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäuremethylester in 50 cm3 Dichlormethan unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa –10°C 0,4 cm3 Diethylaminoschwefeltrifluorid. Nach dem Rühren während 4 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C gibt man 0,4 cm3 Diethylaminoschwefeltrifluorid zu der Reaktionsmischung und rührt während 20 Stunden bei dieser Temperatur. Man gibt 20 cm3 einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung zu, extrahiert die wäßrige Phase mit 25 cm3 Dichlormethan, wäscht die organische Phase mit 2-mal 25 cm3 einer wäßrigen 10 gew.-%-igen Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man reinigt das erhaltene Öl chromatographisch unter einem Argon druck von 100 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 40–60 μm; Durchmesser 3,5 cm; Höhe 35 cm) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (97/3) und unter Auffangen von 35 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die Fraktionen 20 bis 21, engt sie unter den obigen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 0,62 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-fluor-propyl]-1-[2-(3,5-difluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäuremethylester in Form eines orangefarbenen Öls.
    Infrarotspektrum (CH2Cl2): 2953; 1725; 1622; 1599; 1504; 1466; 1234; 1152; 1117 und 837 cm–1.
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxy-propyl]-1-[2-(3,5-difluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäuremethylester
  • Man gibt zu einer Mischung aus 1,1 g 3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-9-[2-(3,5-difluor-phenoxy)-ethyl]-2-oxa-9-azaspiro[5.5]undecan-1-on in 20 cm3 Methanol, die auf –20°C abgekühlt ist, unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre tropfenweise 0,47 cm3 Thionylchlorid, wonach man das Ganze während 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C rührt. Man engt die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 30 cm3 Ethylacetat und 15 cm3 Wasser auf, gibt 5 g Kaliumcarbonat zu und rührt heftig während 5 Minuten, wonach man die Mischung dekantiert, die organische Phase abtrennt und 3-mal mit 15 cm3 einer wäßrigen 10 gew.-%-igen Natriumchloridlösung wäscht. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und dem Filtrieren engt man die organische Lösung unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 1,12 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxy-propyl]-1-[2-(3,5-difluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäuremethylester in Form eines braunen Lacks.
    Infrarotspektrum (CCl4): 3615; 2952; 1732; 1622; 1600; 1466; 1233; 1154; 1117; 841 und 671 cm–1.
  • 3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-9-(2-(3,5-difluor-phenoxy)-ethyl)-2-oxa-9-aza-spiro[5.5]undecan-1-on
  • Man erhitzt eine Mischung aus 1 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxy-propyl]-piperidin-4-carbonsäuremethylester, 0,8 g 1-(2-Bromethoxy)-3,5-difluor-Benzol und 0,42 g Kaliumcarbonat in 45 cm3 Acetonitril unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre während 20 Stunden auf eine Temperatur von 80°C. Dann filtriert man die Suspension, wäscht das unlösliche Material mit Ethylacetat und engt das Filtrat bei vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man reinigt den Rückstand chromatographisch unter einem Argondruck von 100 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 40–60 μm; Durchmesser 3,5 cm; Höhe 38 cm) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (Volumenverhältnis 97/4) und unter Auffangen von 35 cm3- Fraktionen. Man vereinigt die Fraktionen 9 bis 20, engt sie unter den obigen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 1,1 g 3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-9-[2-(3,5-difluor-phenoxy)-ethyl]-2-oxa-9-azaspiro[5.5]undecan-1-on.
    Infrarotspektrum (CCl4): 2940; 1735; 1622; 1600; 1503; 1467; 1233; 1153; 1117; 841 und 671 cm–1.
  • Man bereitet 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-hydroxy-propyl]-piperidin-4-carbonsäuremethylester nach der Verfahrensweise von Beispiel 49.
  • 1-(2-Bromethoxy)-3,5-difluorbenzol kann nach der in Beispiel 16 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden.
  • Beispiel 27
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,5-difluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carboxamid
  • Man gibt zu einer Mischung von 0,69 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,5-difluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure in 30 cm3 Dichlormethan unter Rühren und unter inerter Atmosphäre 13,4 cm3 einer 0,5 N Lösung von Ammoniak in Dioxan, 0,229 g (1-Hydroxybenzotriazol-hydrat), 0,64 g (1-[3-(Dimethylamino)-propyl]-3-ethylcarbodiimid, Hydrochlorid) und 0,46 cm3 Triethylamin. Man rührt die erhaltene Suspension während 17 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C, verdünnt die Reaktionsmischung mit 50 cm3 Wasser, rührt und dekantiert. Man extrahiert die wäßrige Phase mit 2-mal 25 cm3 Dichlormethan, vereinigt die organischen Extrakte, wäscht sie mit 25 cm3 einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt unter vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 20 cm3 Diisopropylether auf, rührt, filtriert und erhält 0,52 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,5-difluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carboxamid.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,34 (t breit, J = 12,5 Hz: 2H); 1,54 (mt: 2H); 1,66 (mt: 2H); 2,02 (d breit, J = 12,5 Hz: 2H); 2,12 (t breit, J = 11 Hz: 2H); von 2,55 bis 2,75 (mt: 4H); 3,16 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); 3,97 (s: 3H); 4,08 (t, J = 6 Hz: 2H); von 6,65 bis 6,85 (mt: 3H); 6,91 (s breit: 1H); 7,15 (s breit: 1H); 7,37 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,45 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,68 (s: 1H).
  • Die 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,5-difluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 2 hergestellt.
  • Beispiel 28
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(cinnamyl)-piperidin-4-carbonsäure-Natriumsalz
  • Man rührt eine Mischung aus 0,72 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4- yl)-propyl]-1-(cinnamyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in 14 cm3 Dioxan, 14 cm3 Methanol und 14 cm3 einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung bei einer Temperatur von etwa 20°C. Nach Ablauf von 2 Stunden gibt man erneut 14 cm3 einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung zu und erneut 14 cm3 nach Ablauf von weiteren 18 Stunden. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 21 Stunden auf eine Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmasse unter vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, nimmt den erhaltenen Rückstand mit 15 cm3 destilliertem Wasser auf, filtriert, trocknet während 18 Stunden an der Luft und erhält 0,49 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(cinnamyl)-piperidin-4-carbonsäure-Natriumsalz in Form eines weißen Feststoffs, der bei etwa 230°C schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,16 (t sehr breit, J = 12 Hz: 2H); von 1,45 bis 1,70 (mt: 4H); von 1,95 bis 2,20 (mt: 4H); von 2,45 bis 2,60 (mt: 2H); 2,99 (d, J = 6,5 Hz: 2H); 3,14 (t breit, J = 7 Hz: 2H); 3,99 (s 3H); 6,28 (dt, J = 15,5 und 6,5 Hz: 1H); 6,48 (d, J = 15,5 Hz: 1H); 7,24 (t breit, J = 7,5 Hz: 1H); 7,33 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); von 7,40 bis 7,50 (mt: 4H); 7,95 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,66 (s: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(cinnamyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man rührt eine Mischung aus 1 g 4-(3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, 0,551 g Cinnamylbromid, 0,42 g Kaliumiodid und 1,05 g Kaliumcarbonat in 20 cm3 Acetonitril während 18,5 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C. Man filtriert die Reaktionsmischung und spült das unlösliche Material mit 20 cm3 Acetonitril und 2-mal 30 cm3 Dichlormethan. Man trocknet das Filtrat über Magnesiumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch unter einem Argondruck von 50 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 40–63 μm; Durchmesser 2,5 cm; Masse 35 g) unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (Volumenverhältnis 90/10) und dann mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (Volumenverhältnis 60/40) und unter Auffangen von 20 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 0,72 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenylallyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in Form eines viskosen orangefarbenen Öls.
    Massenspektrum: EI m/z = 506 M+ m/z = 415 C23H28ClN2O3 + m/z = 300 C19H26NO2 + m/z = 117 C9H9 + Basispeak
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäure ethylester bereitet man in Form des Monohydrochlorids nach der Verfahrensweise des Beispiels 5.
  • Beispiel 29
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,5-difluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-essigsäure
  • Man rührt eine Mischung aus 0,18 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,5-difluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-yl}-carbonsäuremethylester in 10 cm3 Dioxan, 10 cm3 Methanol und 0,99 cm3 einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung während 17 Stunden bei einer Temperatur von etwa 75°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 45°C engt man die Reaktionsmischung unter progressivem vermindertem Druck bis 9 kPa bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man nimmt den pastenförmigen Rückstand mit 3 cm3 Chloroform/Methan/Ammoniak (Volumenverhältnis 12/3/0,5) auf und reinigt die organische Phase chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Durchmesser 2 cm; Masse 5 g) unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 12/3/0,5). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, trocknet das Produkt im Ofen unter vermindertem Druck (50 Pa) bei einer Temperatur von etwa 50°C und erhält 0,15 g 4-(3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,5-difluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-essigsäure.
    1H-NMR-Spektrum (500 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,39 (mt: 2H); 1,50 (mt: 2H); 1,61 (mt: 4H); 2,15 (s breit: 2H); von 2,30 bis 2,60 (mt: 4H); 2,63 (t breit, J = 5,5 Hz: 2H); 3,12 (mf: 2H); 3,94 (s: 3H); 4,06 (t breit, J = 5,5 Hz: 2H); von 6,65 bis 6,75 (mt: 3H); 7,36 (s breit: 1H); 7,41 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 7,93 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,64 (s: 1H).
  • {4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,5-difluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-yl}-essigsäuremethylester
  • Man rührt eine Mischung aus 0,35 g {4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-yl}-essigsäuremethylester, 0,318 g 1-(2-Brom-ethoxy)-3,5-difluorbenzol, 0,15 g Kaliumiodid und 0,62 g Kaliumcarbonat in 20 cm3 Acetonitril während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C filtriert man die Reaktionsmischung über einer Siliciumdioxidkartusche (Bond Élut) und spült mit 2-mal 2 cm3 Acetonitril. Man engt die organische Phase unter vermindertem Druck (2,4 kPa) bei einer Temperatur von etwa 45°C zur Trockne ein, löst den erhaltenen Verdampfungsrückstand in 12 cm3 Dimethylformamid und reinigt ihn durch Injektion von 4-mal 3 cm3 durch Chromatographie über einer Kieselgelkartusche SCX (Masse 1 g) unter Elution mit einem Gradienten von reinem Methanol bis zu einer 4 N ammoniakalischen Methanollösung. Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter verdichteter Luft bei einer Temperatur von etwa 45°C zur Trockne ein, nimmt den erhaltenen Verdampfungsrückstand mit Dichlormethan auf, trocknet während 48 Stunden an der Luft und dann bei vermindertem Druck (10 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50°C im Ofen und erhält 0,195 g {4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,5-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-yl}-essigsäuremethylester.
    1H-NMR-Spektrum (500 MHz, (CD3)2SO d6, bei einer Temperatur von 353 K, δ in ppm): von 1,45 bis 2,70 (mt: 16H); 3,17 (mt: 2H); 3,51 (s: 3H); 3,96 (s: 3H); 4,24 (mf: 2H); von 6,60 bis 6,70 (mt: 3H); 7,38 (s breit: 1H); 7,42 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 7,94 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,62 (s breit: 1H).
  • {4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-yl}-essigsäuremethylester
  • Man erhitzt eine Mischung aus 17 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-4-cyanomethyl-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 100 cm3 wäßriger 12 N Chlorwasserstoffsäure (rauchend) nach und nach unter Rühren im Verlaufe von 18 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100°C. Man engt die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60°C zur Trockne ein, nimmt das erhaltene Öl mit Aceton auf, filtriert den Niederschlag ab und wäscht ihn mit Aceton. Man erhält 20,4 g (4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-yl}-essigsäure, Dihydrochlorid, in Form eines grauen Feststoffs, der unter Kleben bei 181°C schmilzt. Man löst das erhaltene Produkt in 400 cm3 Methanol und 10 cm3 rauchender Schwefelsäure, rührt und erhitzt während 1,5 Stunden auf etwa 100°C. Man engt die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50°C zur Trockne ein, nimmt das erhaltene Öl mit 300 cm3 Wasser unter Rühren auf, neutralisiert mit Natriumhydrogencarbonat, stellt mit Kaliumcarbonat alkalisch und extrahiert mit Ethylacetat. Man dekantiert die organische Phase ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert und engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man stellt die wäßrige Phase mit einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung bis zu einem pH-Wert von 8 alkalisch und extrahiert mit Ethylacetat, dekantiert, wäscht, trocknet mit Magnesiumsulfat und engt die organischen Extrakte unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein. Dann vereinigt man sämtliche organischen Verdampfungsrückstände und reinigt sie chromatographisch unter einem Argondruck von 50 kPa über eine Kieselgelsäule (Körnung 20–43 μm; Masse 200 g) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/4/0,5). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter den obigen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 7,6 g {4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-yl}-essigsäuremethylester in Form eines orangefarbenen Öls.
    Massenspektrum: EI m/z = 390 M+ m/z = 207 C11H10ClNO+
    m/z = 184 C10H18NO2 +
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-4-cyanomethyl-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man erhitzt eine Mischung aus 30,58 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-4-methansulfonyloxymethyl-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester und 15,1 g Kaliumcyanid in 436 cm3 Dimethylsulfoxid unter Rühren während 48 Stunden auf eine Temperatur von etwa 100°C und rührt dann während 24 Stunden bei etwa 20°C. Man gießt 2000 cm3 eisgekühltes Wasser auf die Reaktionsmischung und rührt die Suspension während 1 Stunde bei einer Temperatur von etwa 20°C, wonach man filtriert und den Filterkuchen mit 3-mal 200 cm3 Wasser wäscht und dann an der Luft trocknet. Man reinigt den Rückstand chromatographisch unter einem Argondruck von 50 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 20–45 μm; Durchmesser 9 cm; Höhe 45 cm) unter Elution mit einer Cyclohexan/Ethylacetat-Mischung (Volumenverhältnis 90/10). Man vereinigt die Fraktionen 40 bis 100, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 45°C zur Trockne ein und erhält 19,25 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-4-cyanomethyl-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in Form eines gelben Feststoffs, der bei 160°C schmilzt.
    Infrarotspektrum (KBr): 2968; 2924; 2235; 1684; 1622; 1505; 1414; 1230; 1166; 1151; 826 und 738 cm–1.
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-4-methansulfonyloxymethyl-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Man kühlt eine Mischung aus 24,8 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-4-hydroxymethyl-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in 400 cm3 Dichlormethan und 12,9 cm3 Triethylamin unter Rühren und unter inerter Atmosphäre auf eine Temperatur von etwa 0°C ab. Dann gießt man tropfenweise zuvor in 125 cm3 Dichlormethan gelöstes Methansulfonylchlorid zu und rührt die Reaktionsmischung dann während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C. Man gießt 200 cm3 auf die Reaktionsmasse und gibt dann erneut 3000 cm3 Wasser zu. Man dekantiert die Phasen und extrahiert die wäßrige Phase mit 200 cm3 Dichlormethan. Man wäscht die organischen Extrakte mit 300 cm3 einer wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, engt unter vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 45°C zur Trockne ein und erhält 30,6 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-4-methan-sulfonyloxymethyl-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester in Form eines orangefarbenen Öls.
    Massenspektrum: DCI m/z = 507 MH+ m/z = 431 M-CH3SO3 m/z = 397 431-Cl m/z = 375 431-tBu m/z = 331 431-BOC
  • 1-(2-Bromethoxy)-3,5-difluorbenzol kann unter Anwendung der in Beispiel 16 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden.
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-4-hydroxymethyl-piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 19 hergestellt.
  • Beispiel 30
  • {4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-yl}-essigsäure
  • Man rührt eine Mischung aus 0,35 g de {4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-yl}-essigsäuremethylester in 10 cm3 Dioxan, 10 cm3 Methanol und 1,91 cm3 einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung während 17 Stunden bei einer Temperatur von etwa 75°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 45°C engt man die Reaktionsmischung unter zunehmend vermindertem Druck bis 9 kPa bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man nimmt den pastenförmigen Rückstand mit 3 cm3 einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 12/3/0,5) auf und reinigt dann die organische Phase chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 70–200 μm; Durchmesser 2 cm; Masse 5 g) unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 12/3/0,5). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen und engt sie unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, trocknet das Produkt im Ofen unter vermindertem Druck (50 Pa) bei einer Temperatur von etwa 50°C und erhält 0,27 g {4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-yl}-essigsäure.
    1H-NMR-Spektrum (500 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,39 (mt: 2H); 1,50 (mt: 2H); 1,60 (mt: 4H); 2,15 (s breit: 2H); von 2,30 bis 2,60 (mt: 4H); 2,67 (t, J = 6 Hz: 2H); 3,12 (mf: 2H); 3,93 (s: 3H); 4,12 (t, J = 6 Hz: 2H): 6,72 (mt: 1H); 7,11 (mt: 1H); 7,21 (mt: 1H); 7,37 (s breit: 1H); 7,41 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 7,93 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,64 (s: 1H).
  • {4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-yl}-essigsäuremethylester
  • Man rührt eine Mischung aus 0,35 g {4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-yl}-essigsäuremethylester, 0,32 g 2-(2-Brom-ethoxy)-1,4-difluor-benzol, 0,15 g Kaliumiodid und 0,62 g Kaliumcarbonat in 20 cm3 Acetonitril während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C filtriert man die Reaktionsmischung über einer Siliciumdioxid-Kartusche (Bond Élut) und spült 2-mal mit 2 cm3 Acetonitril. Man engt die organische Phase unter vermindertem Druck (2,4 kPa) bei einer Temperatur von etwa 45°C zur Trockne ein, löst den erhaltenen Verdampfungsrückstand in 12 cm3 Dimethylformamid und reinigt chromatographisch durch Injektion von 4-mal 3 cm3 in einer Kieselgel-Kartusche SCX (Masse 1 g) unter Elution mit einem Gradienten von reinem Methanol zu einer Mischung aus Methanol und 4 N Ammoniak. Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen und engt sie bei verdichteter Luft bei einer Temperatur von etwa 45°C zur Trockne ein.
  • Man nimmt den erhaltenen Verdampfungsrückstand mit Dichlormethan auf, trocknet ihn an der Luft während 48 Stunden und dann im Ofen bei vermindertem Druck (10 Pa) bei einer Temperatur von etwa 50°C und erhält 0,38 g {4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-yl}-essigsäuremethylester.
    1H-NMR-Spektrum (500 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,30 bis 1,65 (mt: 8H); 2,25 (s breit: 2H); von 2,30 bis 2,60 (mt: 4H); 2,69 (mt: 2H); 3,14 (mt: 2H); 3,47 (s breit: 3H); 3,95 (s breit: 3H); 4,12 (mt: 2H); 6,72 (mt: 1H); 7,11 (mt: 1H); 7,21 (mt: 1H); 7,38 (s breit: 1H); 7,43 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 7,94 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 8,66 (s breit: 1H).
  • Man bereitet 2-(2-Brom-ethoxy)-1,4-difluor-benzol nach der Verfahrensweise von Beispiel 16.
  • Man bereitet {4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-yl}-essigsäuremethylester nach der Verfahrensweise von Beispiel 29.
  • Beispiel 31
  • 1-(2-Cyclopentylthio-ethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäure
  • Man rührt eine Mischung aus 0,4 g 1-(2-Cyclopentylthio-ethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in 3 cm3 Dioxan, 3 cm3 Methanol und 2,4 cm3 einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung während 17 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter zunehmend vermindertem Druck von 30 bis 2,5 kPa und einer Temperatur von etwa 45°C zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 5 cm3 einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/5/0,5) auf und reinigt ihn chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 10 g) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/5/0,5) und dann mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (13/3/0,5). Man vereinigt die einen Niederschlag enthaltenden Fraktionen, filtriert sie und wäscht sie mit Methanol. Man kristallisiert den erhaltenen Feststoff auf 15 cm3 siedendem Methanol um, kühlt ab, filtriert, wäscht mit Methanol, trocknet im Ofen unter vermindertem Druck (10 Pa) bei einer Temperatur von etwa 20°C, vereinigt die Filtrationsflüssigkeiten und engt sie bei vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man vereinigt die zur Trockne eingedampften Filtrationsflüssigkeiten und den zuvor erhaltenen Feststoff und erhält 0,179 g 1-(2-Cyclopentylthio-ethyl)-4-(3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl)-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6 unter Zugabe von einigen Tropfen CF3COOD, δ in ppm): 1,41 (mt: 2H); von 1,50 bis 1,75 (mt: 8H); von 1,90 bis 2,05 (mt: 4H); 2,20 (d breit, J = 14 Hz: 2H); von 2,75 bis 2,90 (mt: 4H); von 3,10 bis 3,25 (mt: 1H); 3,16 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,29 (mt: 2H); 3,50 (d breit, J = 14 Hz: 2H); 3,99 (s: 3H); 7,47 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,55 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 8,06 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,98 (s breit: 1H).
  • 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man rührt eine Mischung aus 0,5 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, 0,253 g (2-Chlor-ethylthio)-cyclopentan, 0,25 g Kaliumiodid und 0,92 g Kaliumcarbonat in 15 cm3 Acetonitril während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C filtriert man die Reaktionsmischung und spült 2-mal mit 3 cm3 Acetonitril. Man engt die organische Phase unter vermindertem Druck (2,4 kPa) bei einer Temperatur von etwa 45°C zur Trockne ein, löst den erhaltenen Verdampfungsrückstand in einer Ethylacetat/Petrolether 40–60°C-Mischung (Volumenverhältnis 8/2) und reinigt ihn chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Massen 10 g) unter Elution mit einer Ethylacetat/Petrolether 40–60°C-Mischung (Volumenverhältnis 8/2). Man vereinigt die Fraktionen 5 bis 14, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 0,43 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester.
    1H-NMR-Spektrum (500 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 0,98 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,36 (mt: 4H); von 1,40 bis 1,70 (mt: 8H); von 1,80 bis 2,00 (mt: 6H); von 2,30 bis 2,65 (mt: 6H); 3,02 (mt: 2H); 3,09 (mt: 1H); 3,92 (s: 3H); 3,94 (q, J = 7 Hz: 2H); 7,31 (s breit: 1H); 7,37 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 7,94 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,66 (s breit: 1H).
  • Man bereitet 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester nach der Verfahrensweise von Beispiel 1.
  • Beispiel 32
  • 1-(2-Cyclohexyl-ethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäure
  • Man rührt eine Mischung aus 0,2 g 1-(2-Cyclohexyl-ethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in 3 cm3 Dioxan, 3 cm3 Methanol und 1,2 cm3 einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung während 22 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C dampft man die Reaktionsmischung unter zunehmend vermindertem Druck von 30 kPa bis 2,5 kPa bei einer Temperatur von etwa 45°C ein. Man nimmt den Rückstand mit 5 cm3 einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/5/0,5) auf und reinigt chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 10 g) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/5/0,5) und dann mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (13/3/0,5). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, trocknet im Exsikkator (10 kPa) und erhält 0,14 g 1-(2-Cyclohexyl-ethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6 unter Zugabe von einigen Tropfen CF3COOD, δ in ppm): von 0,80 bis 1,00 (mt: 2H); von 1,05 bis 1,35 (mt: 5H); von 1,40 bis 1,75 (mt: 12H); 2,19 (d breit, J = 14 Hz: 2H); 2,78 (t breit, J = 12,5 Hz: 2H); 3,07 (mt: 2H); 3,20 (t breit, J = 6,5 Hz: 2H); 3,45 (d breit, J = 12,5 Hz: 2H); 4,00 (s: 3H); 7,52 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,60 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 8,10 (d, J = 9 Hz: 1H); 9,10 (d, J = 2 Hz: 1H).
  • 1-(2-Cyclohexyl-ethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man rührt eine Mischung aus 0,4 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, 0,245 g 1-Brom-2-cyclohexylethan, 0,18 g Kaliumiodid und 0,737 g Kaliumcarbonat in 15 cm3 Acetonitril während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, reinigt den Verdampfungsrückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 12 g) unter Elution mit einer Ethylacetat/Petrolether 40–60°C-Mischung (Volumenverhältnis 8/2), vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 0,23 g 1-(2-Cyclohexyl-ethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester.
    1H-NMR-Spektrum (500 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 0,84 (mt: 2H); 0,98 (t, J = 7 Hz: 3H); von 1,00 bis 2,65 (mt: 25H); 3,02 (mt: 2H); 3,93 (s: 3H); 3,95 (q, J = 7 Hz: 2H); 7,31 (s breit: 1H); 7,35 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 7,94 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,67 (s breit: 1H).
  • Man stellt 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-car bonsäureethylester nach der Verfahrensweise von Beispiel 11 her.
  • Beispiel 33
  • 1-(2-Cyclohexylthio-ethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäure
  • Man rührt eine Mischung aus 0,3 g 1-(2-Cyclohexylthio-ethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in 3 cm3 Dioxan, 3 cm3 Methanol und 1,7 cm3 einer wäßrige 5 N Natriumhydroxidlösung während 17 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter zunehmend vermindertem Druck von 30 kPa bis 2,5 kPa bei einer Temperatur von 45°C zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 5 cm3 einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/50/0,5) auf und reinigt dann chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 10 g) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/4/0,5) und dann mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (13/3/0,5). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, trocknet sie im Exsikkator (10 kPa) und erhält 0,25 g 1-(2-Cyclohexylthioethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6 unter Zugabe von einigen Tropfen CF3COOD, δ in ppm): von 1,15 bis 1,35 (mt: 5H); von 1,50 bis 1,75 (mt: 8H); von 1,80 bis 2,05 (mt: 3H); 2,20 (d breit, J = 14 Hz: 2H); von 2,65 bis 2,90 (mt: 5H); 3,20 (t breit, J = 7 Hz: 2H); 3,25 (mt: 2H); 3,50 (d breit, J = 12 Hz: 2H); 4,00 (s: 3H); 7,50 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,59 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 8,09 (d, J = 9 Hz: 1H); 9,07 (d, J = 2,5 Hz: 1H).
  • 1-(2-Cyclohexylthio-ethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man rührt eine Mischung aus 0,4 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, 0,23 g 2-Chlorethylthiocyclohexan, 0,18 g Kaliumiodid und 0,74 g Kaliumcarbonat in 15 cm3 Acetonitril während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck (5 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man reinigt den Verdampfungsrückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 12 g) unter Elution mit einer Ethylacetat/Petrolether 40–60°C-Mischung (Volumenverhältnis 8/2). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 0,32 g 1-(2-Cyclohexyl-ethyl)-4- 3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester.
    1H-NMR-Spektrum (500 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 0,97 (t, J = 7 Hz: 3H); von 1,05 bis 1,70 (mt: 14H); von 1,75 bis 2,00 (mt: 6H); von 2,25 bis 2,60 (mt: 6H); 2,62 (mt: 1H); 3,01 (mt: 2H); 3,91 (s: 3H); 3,94 (q, J = 7 Hz: 2H); 7,30 (s breit: 1H); 7,37 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 7,93 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,66 (s breit: 1H).
  • Man stellt 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester nach der Verfahrensweise von Beispiel 11 her.
  • Beispiel 34
  • 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carbonsäure
  • Man rührt eine Mischung aus 0,1 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in 3 cm3 Dioxan, 3 cm3 Methanol und 0,6 cm3 einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung während 17 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter zunehmend vermindertem Druck von 30 kPa bis 2,5 kPa und einer Temperatur von etwa 45°C zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 5 cm3 einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/5/0,5) auf und reinigt chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 10 g) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/5/0,5) und dann mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (13/3/0,5). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, trocknet im Exsikkator (10 Pa) und erhält 0,25 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6 unter Zugabe einer Tropfen CF3COOD, δ in ppm): von 1,50 bis 1,75 (mt: 6H); von 1,85 bis 2,05 (mt: 2H); 2,19 (d breit, J = 14 Hz: 2H); 2,60 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 2,81 (t breit, J = 12,5 Hz: 2H); 3,07 (mt: 2H); 3,20 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); 3,47 (d breit, J = 12,5 Hz: 2H); 3,99 (s: 3H); von 7,15 bis 7,35 (mt: 5H); 7,51 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,59 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 8,10 (d, J = 9 Hz: 1H); 9,08 (d, J = 2 Hz: 1H).
  • 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man rührt eine Mischung aus 0,4 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, 0,25 g 1-Brom-3-phenylpropan, 0,181 g Kaliumiodid und 0,74 g Kaliumcarbonat in 15 cm3 Acetonitril während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, reinigt den Verdampfungsrückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 12 g) unter Elution mit einer Ethylacetat/Petrolether 40–60°C-Mischung (Volumenverhältnis 8/2), vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C ein und erhält 0,1 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester.
    1H-NMR-Spektrum (500 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 0,97 (t, J = 7 Hz: 3H); von 1,25 bis 2,00 (mt: 12H); von 2,25 bis 2,70 (mt: 6H); 3,01 (mt: 2H); 3,91 (s: 3H); 3,94 (q breit, J = 7 Hz: 2H); 7,15 (mt: 3H); 7,24 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); 7,30 (s breit: 1H); 7,36 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 7,93 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,66 (s breit: 1H).
  • Man bereitet 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester nach der Verfahrensweise von Beispiel 11.
  • Beispiel 35
  • 1-[2-(2,5-Difluor-phenylthio)-ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-pro- pyl]-piperidin-4-carbonsäure
  • Man rührt eine Mischung aus 0,26 g 1-[2-(2,5-Difluor-phenylthio)-ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in 3 cm3 Dioxan, 3 cm3 Methanol und 1,4 cm3 einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung während 17 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter zunehmend vermindertem Druck von 30 kPa bis 2,5 kPa und bei einer Temperatur von etwa 45°C zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 5 cm3 einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/5/0,5) auf und reinigt chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 10 g) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 90/9/0,9) und dann mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (77,5/19,5/3). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, trocknet im Exsikkator (10 kPa) und erhält 0,3 g 1-[2-(2,5-Difluor-phenylthio)-ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6 unter Zugabe einiger Tropfen CF3COOD, δ in ppm): von 1,50 bis 1,75 (mt: 6H); 2,21 (d breit, J = 14 Hz: 2H); 2,89 (t breit, J = 12,5 Hz: 2H); 3,16 (mt: 2H); von 3,25 bis 3,50 (mt: 4H); 3,54 (d breit, J = 12,5 Hz: 2H); 3,99 (s: 3H); 7,14 (mt: 1H); 7,30 (t aufgespalten, J = 9 und 5 Hz: 1H); 7,39 (mt: 1H); 7,47 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,54 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 8,07 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,97 (d, J = 2 Hz: 1H).
  • 1-[2-(2,5-Difluor-phenylthio)-ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man rührt eine Mischung aus 0,4 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, 0,324 g 2-(2-Brom-ethylthio)-1,4-difluor-benzol, 0,181 g Kaliumiodid und 0,74 g Kaliumcarbonat in 15 cm3 Acetonitril während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, reinigt den Verdampfungsrückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 12 g) unter Elution mit einer Ethylacetat/Petrolether 40–60°C-Mischung (Volumenverhältnis 8/2). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 0,27 g 1-[2-(2,5-Difluorphenylthio)-ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester.
    1H-NMR-Spektrum (500 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 0,97 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,31 (t breit, J = 11 Hz: 2H); von 1,40 bis 1,60 (mt: 4H); von 1,80 bis 2,00 (mt: 4H); von 2,35 bis 2,70 (mt: 4H); 3,01 (mt: 2H); 3,07 (t breit, J = 7 Hz: 2H); 3,91 (s: 3H); 3,94 (q, J = 7 Hz: 2H); 7,00 (mt: 1H); 7,21 (mt: 1H); 7,26 (mt: 1H) 7,30 (s breit: 1H); 7,37 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 7,93 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,66 (s breit: 1H).
  • Man stellt 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester nach der Verfahrensweise von Beispiel 11 her.
  • Man bereitet 1-(2-Brom-ethylthio)-2,5-difluorbenzol nach der Verfahrensweise von Beispiel 14.
  • Beispiel 36
  • 1-[2-(2,5-Difluor-phenoxy)-ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäure
  • Man rührt eine Mischung aus 0,38 g 1-[2-(2,5-Difluor-phenoxy)-ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in 3 cm3 Dioxan, 3 cm3 Methanol und 2,1 cm3 einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung während 17 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter zunehmend vermindertem Druck von 30 kPa bis 2,5 kPa und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 5 cm3 einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/5/0,5) auf und reinigt dann chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 10 g) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 90/9/0,0) und dann mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (77,5/19,5/3). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, trocknet im Exsikkator (10 kPa) und erhält 0,36 g 1-[2-(2,5-Difluor-phenoxy)-ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,32 (t breit, J = 13 Hz: 2H); von 1,50 bis 1,70 (mt: 4H); 1,96 (d breit, J = 13 Hz: 2H); 2,09 (t breit, J = 11,5 Hz: 2H); 2,64 (t, J = 6 Hz: 2H); 2,70 (d breit, J = 11,5 Hz: 2H); 3,05 (t sehr breit, J = 6,5 Hz: 2H); 3,96 (s: 3H); 4,13 (t, J = 6 Hz: 2H); 6,75 (mt: 1H); 7,14 (mt: 1H); 7,24 (mt: 1H); 7,34 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,41 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,69 (s breit: 1H).
  • 1-[2-(2,5-Difluor-phenoxy)-ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man rührt eine Mischung aus 0,4 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, 0,30 g 2-(2-brom-ethoxy)-1,4-difluorbenzol, 0,181 g Kaliumiodid und 0,74 g Kaliumcarbonat in 15 cm3 Acetonitril während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und reinigt den Verdampfungsrückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 12 g) unter Elution mit einer Ethylacetat/Petrolether 40–60°C-Mischung (Volumenverhältnis 8/2). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 0,4 g 1-[2-(2,5-Difluorphenoxy)-ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester.
    1H-NMR-Spektrum (500 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 0,97 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,36 (t breit, J = 11,5 Hz: 2H); von 1,40 bis 1,60 (mt: 4H); von 1,80 bis 2,10 (mt: 4H); 2,61 (t breit, J = 5,5 Hz: 2H); 2,69 (d breit, J = 11 Hz: 2H); 3,02 (mt: 2H); 3,92 (s: 3H); 3,94 (q, J = 7 Hz: 2H); 4,09 (mt: 2H); 6,71 (mt: 1H); 7,10 (mt: 1H); 7,19 (mt: 1H); 7,29 (s breit: 1H); 7,37 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 7,93 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,66 (s breit: 1H).
  • Man stellt 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester nach der Verfahrensweise von Beispiel 11 her.
  • 2-(2-Brom-ethoxy)-1,4-difluor-benzol bereitet man nach der Verfahrensweise von Beispiel 16.
  • Beispiel 37
  • 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure
  • Man rührt eine Mischung aus 0,42 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-(2,3,5-trifluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in 3 cm3 Dioxan, 3 cm3 Methanol und 2,3 cm3 einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung während 17 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter zunehmend vermindertem Druck von 30 kPa bis 2,5 Pa und einer Temperatur von etwa 45°C zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 5 cm3 einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/5/0,5) auf und reinigt chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 10 g) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 90/9/0,9) und dann einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (77,5/19,5/3). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 70°C zur Trockne ein, trocknet im Exsikkator (10 kPa) und erhält 0,39 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,32 (t sehr breit, J = 12,5 Hz: 2H); 1,60 (mt: 4H); 1,95 (d breit, J = 12,5 Hz: 2H); 2,09 (t breit, J = 11 Hz: 2H); 2,64 (t, J = 5,5 Hz: 2H); 2,70 (d breit, J = 11 Hz: 2H); 3,04 (t sehr breit, J = 6 Hz: 2H); 3,96 (s: 3H); 4,16 (t, J = 5,5 Hz: 2H); von 6,95 bis 7,15 (mt: 2H); 7,34 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,40 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,69 (s breit.: 1H).
  • 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man rührt eine Mischung aus 0,4 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, 0,33 g 1-(2-Brom-ethoxy)-2,3,5-trifluorbenzol, 0,181 g Kaliumiodid und 0,74 g Kaliumcarbonat in 15 cm3 Acetonitril während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und reinigt den Verdampfungsrückstand chromatographisch unter Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 12 g; Volumen 25 cm3) unter Elution mit einer Ethylacetat/Petrolether 40–60°C-Mischung (Volumenverhältnis 8/2). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 0,43 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester.
    1H-NMR-Spektrum (500 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 0,98 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,34 (t breit, J = 11,5 Hz: 2H); von 1,45 bis 1,60 (mt: 4H); von 1,85 bis 2,10 (mt: 4H); von 2,50 bis 2,70 (mt: 4H); 3,02 (mt: 2H); 3,92 (s: 3H); 3,94 (q, J = 7 Hz: 2H); 4,14 (mt: 2H); 7,02 (mt: 2H); 7,30 (s breit: 1H); 7,37 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 7,94 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,66 (s breit: 1H).
  • Man bereitet 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester nach der Verfahrensweise von Beispiel 11.
  • Man stellt 1-(2-Brom-ethoxy)-2,3,5-trifluorbenzol nach der in Beispiel 13 beschriebenen Verfahrensweise her.
  • Beispiel 38
  • 4-[3-(3-Fluor-8-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-heptyl-piperidin-4-carbonsäure
  • Man rührt eine Mischung aus 0,16 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-heptyl-piperidin-4-carbonsäureethylester in 3 cm3 Dioxan, 3 cm3 Methanol und 1 cm3 einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung während 17 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter zunehmend vermindertem Druck von 30 kPa bis 2,5 kPa und einer Temperatur von etwa 45°C zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 5 cm3 einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/5/0,5) auf und reinigt chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 10 g) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/5/0,5) und dann mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (13/3/0,5). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, trocknet im Exsikkator (10 kPa) und erhält 0,07 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-heptyl-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6 unter Zugabe von einigen Tropfen CF3COOD, δ in ppm): 0,85 (t, J = 7 Hz: 3H); von 1,15 bis 1,35 (mt: 8H); von 1,50 bis 1,75 (mt: 8H); 2,19 (d breit, J = 14 Hz: 2H); 2,78 (t breit, J = 12,5 Hz: 2H); 3,02 (mt: 2H); 3,19 (t breit, J = 7 Hz: 2H); 3,45 (d breit, J = 12,5 Hz: 2H); 4,00 (s: 3H); 7,50 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,58 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 8,09 (d, J = 9 Hz: 1H); 9,04 (d, J = 2 Hz: 1H).
  • 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-heptyl-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man rührt eine Mischung aus 0,4 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, 0,23 g 1-Bromheptan, 0,18 g Kaliumiodid und 0, 737 g Kaliumcarbonat in 15 cm3 Acetonitril während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und reinigt den Verdampfungsrückstand chromatogra phisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Körnung 70–200 μm; Masse 12 g) unter Elution mit einer Ethylacetat/Petrolether 40–60°C-Mischung (Volumenverhältnis 8/2). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 0,2 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-heptyl-piperidin-4-carbonsäureethylester.
    1H-NMR-Spektrum (500 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 0,84 (t, J = 7 Hz: 3H); 0,98 (t, J = 7 Hz: 3H); von 1,10 bis 1,30 (mt: 8H); 1,33 (mt: 4H): von 1,40 bis 1,60 (mt: 4H); 1,83 (t breit, J = 11 Hz: 2H); 1,93 (d breit, J = 13 Hz: 2H); 2,13 (mt: 2H); von 2,35 bis 2,55 (mt: 2H); 3,01 (mt: 2H); 3,89 (s: 3H); 3,94 (mt: 2H); 7,31 (s breit: 1H); 7,37 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 7,94 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,67 (s breit: 1H).
  • Man stellt 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester nach der Verfahrensweise von Beispiel 11 her.
  • Beispiel 39
  • 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-phenylthio-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure
  • Man rührt eine Mischung aus 0,39 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-phenylthio-ethyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in 3 cm3 Dioxan, 3 cm3 Methanol und 2,3 cm3 einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung während 17 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter zunehmend vermindertem Druck von 30 kPa bis 2,5 kPa und einer Temperatur von etwa 45°C zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 5 cm3 einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/5/0,5) auf und reinigt dann chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 10 g) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 90/9/0,9) und dann mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (77,5/19,5/3). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, trocknet im Exsikkator (10 kPa) und erhält 0,3 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-phenylthio-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6 unter Zugabe von einigen Tropfen CF3COOD, δ in ppm): von 1,50 bis 1,75 (mt: 6H); 2,20 (d breit, J = 14 Hz: 2H); 2,87 (t breit, J = 13 Hz: 2H); 3,16 (mt: 2H); 3,41 (s: 4H); 3,53 (d breit, J = 13 Hz: 2H); 4,00 (s: 3H); 7,25 (t breit, J = 7,5 Hz: 1H); von 7,30 bis 7,45 (mt: 4H); 7,48 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,54 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 8,07 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,97 (d, J = 2 Hz: 1H).
  • 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-phenylthio-ethyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man rührt eine Mischung aus 0,4 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, 0,28 g 2-Bromethylphenylsulfid, 0,181 g Kaliumiodid und 0,74 g Kaliumcarbonat in 15 cm3 Acetonitril während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (5 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, reinigt den Verdampfungsrückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 12 g) unter Elution mit einer Ethylacetat/Petrolether 40–60°C-Mischung (Volumenverhältnis 8/2), vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 0,4 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-phenylthio-ethyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester.
    1H-NMR-Spektrum (500 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 0,97 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,33 (t breit, J = 12,5 Hz: 2H); von 1,45 bis 1,65 (mt: 4H); von 1,85 bis 2,00 (mt: 4H); von 2,30 bis 2,70 (mt: 4H); 3,01 (mt: 4H); 3,92 (s: 3H); 3,94 (mt: 2H); 7,15 (mt: 1H); von 7,20 bis 7,35 (mt: 5H); 7,37 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 7,93 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,66 (s breit: 1H).
  • Man bereitet 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester nach der Verfahrensweise von Beispiel 11.
  • Beispiel 40
  • 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3-fluor-phenylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure
  • Man rührt eine Mischung aus 0,2 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-phenylthio-ethyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in 3 cm3 Dioxan, 3 cm3 Methanol und 1,1 cm3 einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung während 17 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter zunehmend vermindertem Druck von 30 kPa bis 2,5 kPa und einer Temperatur von etwa 45°C zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 5 cm3 einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/5/0,5) auf und reinigt chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 10 g) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 90/9/0,9) und dann mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (77,5/19,5/3). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, trocknet im Exsikkator (10 kPa) und erhält 0,18 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3-fluor-phenylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbon säure.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6 unter Zugabe von einigen Tropfen CF3COOD, δ in ppm): von 1,50 bis 1,75 (mt: 6H); 2,20 (d breit, J = 14 Hz: 2H); 2,89 (t breit, J = 12,5 Hz: 2H); 3,18 (mt: 2H); von 3,25 bis 3,45 (mt: 4H); 3,54 (d breit, J = 12,5 Hz: 2H); 3,99 (s: 3H); 7,05 (t aufgespalten, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); von 7,15 bis 7,30 (mt: 2H); 7,38 (mt: 1H); 7,48 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,55 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 8,08 (d, J = 9 Hz: 1H); 9,00 (d, J = 2 Hz: 1H).
  • 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-phenylthio-ethyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man rührt eine Mischung aus 0,4 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, 0,30 g 3-Fluor-2-bromethylphenylsulfid, 0,18 g Kaliumiodid und 0,74 g Kaliumcarbonat in 15 cm3 Acetonitril während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (5 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man reinigt den Verdampfungsrückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 12 g) unter Elution mit einer Ethylacetat/Petrolether 40–60°C-Mischung (Volumenverhältnis 8/2). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 0,22 g 4-(3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-phenylthio-ethyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester.
    1H-NMR-Spektrum (500 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 0,98 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,33 (t breit, J = 12 Hz: 2H); von 1,45 bis 1,65 (mt: 4H); von 1,85 bis 2,00 (mt: 4H); von 2,30 bis 2,70 (mt: 4H); 3,02 (mt: 2H); 3,07 (t, J = 6,5 Hz: 2H); 3,92 (s: 3H); 3,94 (q, J = 7 Hz: 2H); 6,94 (t breit, J = 8,5 Hz: 1H); von 7,05 bis 7,20 (mt: 2H); von 7,25 bis 7,35 (mt: 2H); 7,37 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 7,94 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,66 (s breit: 1H).
  • Man bereitet 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester nach der Verfahrensweise von Beispiel 11.
  • Man stellt 3-Fluor-2-bromethylphenylsulfid nach der in Beispiel 14 beschriebenen Verfahrensweise her.
  • Beispiel 41
  • 1-[2-(3,4-Difluor-phenoxy)-ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäure
  • Man rührt eine Mischung aus 0,38 g 1-[2-(3,4-Difluor-phenoxy)-ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in 3 cm3 Dioxan, 3 cm3 Methanol und 2,1 cm3 einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung während 17 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter zunehmend vermindertem Druck von 30 kPa bis 2,5 kPa und einer Temperatur von etwa 45°C zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 5 cm3 einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/5/0,5) auf und reinigt dann chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 10 g) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 90/9/0,9) und dann mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (77,5/ 19,5/3). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, trocknet im Exsikkator (10 kPa) und erhält 0,3 g 1-[2-(3,4-Difluor-phenoxy)-ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6 unter Zugabe von einigen Tropfen CF3COOD, δ in ppm): von 1,50 bis 1,75 (mt: 6H); 2,21 (d breit, J = 14 Hz: 2H); 2,96 (t breit, J = 13 Hz: 2H); 3,19 (t breit, J = 6,5 Hz: 2H); von 3,50 bis 3,65 (mt: 4H); 4,00 (s: 3H); 4,31 (t, J = 5,5 Hz: 2H); 6,82 (mt: 1H); 7,11 (mt: 1H); 7,35 (mt: 1H); 7,50 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,57 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 8,09 (d, J = 9 Hz: 1H); 9,03 (d, J = 2 Hz: 1H).
  • 1-[2-(3,4-Difluor-phenoxy)-ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man rührt eine Mischung aus 0,4 g 4-[3-(3-Fluor-6-meth.oxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, 0,3 g 4-(2-Brom-ethoxy)-1,2-difluorbenzol, 0,18 g Kaliumiodid und 0,74 g Kaliumcarbonat in 15 cm3 Acetonitril während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck (5 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und reinigt den Verdampfungsrückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 12 g) unter Elution mit einer Ethylacetat/Petrolether 40–60°C-Mischung (Volumenverhältnis 8/2). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 0,4 g 1-[2-(3,4-Difluorphenoxy)-ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester.
    1H-NMR-Spektrum (500 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 0,98 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,36 (t breit, J = 12 Hz: 2H); von 1,45 bis 1,65 (mt: 4H); 1,93 (d breit, J = 12 Hz: 2H); 2,00 (t breit, J = 11,5 Hz: 2H); von 2,40 bis 2,70 (mt: 4H); 3,02 (mt: 2H); 3,92 (s: 3H); 3,94 (q, J = 7 Hz: 2H); 3,99 (mt: 2H); 6,73 (mt: 1H); 7,03 (mt: 1H); von 7,25 bis 7,35 (mt: 2H); 7,37 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 7,93 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,66 (s breit: 1H).
  • 4-(2-Brom-ethoxy)-1,2-difluor-benzol
  • Man rührt eine Mischung aus 15 g 3,4-Difluorphenol, 23,5 g Kaliumcarbonat und 60 cm3 1,2-Dibromethan in 250 cm3 Acetonitril während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C filtriert man die Reaktionsmischung über Celit und engt sie dann unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 70–200 μm; Durchmesser 8 cm; Masse 400 g) unter Elution mit Petrolether 40–60°C. Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) und etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 15,7 g 4-(2-Brom-ethoxy)-1,2-difluor-benzol in Form eines Öls.
    Infrarotspektrum (CCl4): 1609; 1516; 1264; 1253; 1215; 1206; 1162; 1019; 854 und 834 cm–1.
  • Man bereitet 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester nach der Verfahrensweise von Beispiel 11.
  • Beispiel 42
  • 4-[3-(3-Fluor-8-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure
  • Man rührt eine Mischung aus 0,39 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in 3 cm3 Dioxan, 3 cm3 Methanol und 2,4 cm3 einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung während 17 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter zunehmend vermindertem Druck von 30 kPa bis 2,5 kPa und einer Temperatur von etwa 45°C zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 5 cm3 einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/5/0,5) auf und reinigt dann chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 10 g) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 90/9/0,9) und dann mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (77,5/19,5/3). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, trocknet im Exsikkator (10 kPa) und erhält 0,33 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6 unter Zugabe von einigen Tropfen CF3COOD, δ in ppm): 1,36 (t breit, J = 12,5 Hz: 2H); von 1,50 bis 1,70 (mt: 4H); 1,96 (d breit, J = 12,5 Hz: 2H); 2,08 (t breit, J = 11,5 Hz: 2H); 2,62 (t, J = 6 Hz: 2H); 2,71 (d breit, J = 11,5 Hz: 2H); 3,05 (t breit, J = 6,5 Hz: 2H); 3,97 (s: 3H); 4,03 (t, J = 6 Hz: 2H); von 6,85 bis 7,00 (mt: 3H); 7,29 (t breit, J = 8 Hz: 2H); 7,35 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,40 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,70 (s breit: 1H).
  • 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-phenoxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man rührt eine Mischung aus 0,4 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, 0,26 g 2-Bromethylphenylether, 0,181 g Kaliumiodid und 0,737 g Kaliumcarbonat in 15 cm3 Acetonitril während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und reinigt den Verdampfungsrückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 12 g) unter Elution mit einer Ethylacetat/Petrolether 40–60°C-Mischung (Volumenverhältnis 8/2). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 0,4 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-phenoxyethyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester.
    1H-NMR-Spektrum (500 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 0,99 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,37 (mt: 2H); von 1,45 bis 1,65 (mt: 4H); von 1,85 bis 2,10 (mt: 4H); von 2,35 bis 2,75 (mt: 4H); 3,03 (mt: 2H); 3,93 (s: 3H); 3,96 (q, J = 7 Hz: 2H); 4,02 (mt: 2H); 6,90 (mt: 3H); 7,26 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); 7,32 (s breit: 1H); 7,38 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,68 (s breit: 1H).
  • Man bereitet 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester nach der Verfahrensweise von Beispiel 11.
  • Beispiel 43
  • 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3-fluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure
  • Man rührt eine Mischung aus 0,415 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3-fluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in 3 cm3 Dioxan, 3 cm3 Methanol und 2,4 cm3 einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung während 17 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter zunehmend niedrigerem Druck von 30 kPa bis 2,5 kPa bei einer Temperatur von etwa 45°C zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 5 cm3 einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/5/0,5) auf und reinigt chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 10 g) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 90/9/0,9) und dann mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (77,5/19,5/3). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, trocknet im Exsikkator (10 kPa) und erhält 0,34 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3-fluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6 unter Zugabe von einigen Tropfen CF3COOD, δ in ppm): 1,34 (t breit, J = 12,5 Hz: 2H); von 1,50 bis 1,70 (mt: 4H); 1,96 (d breit, J = 12,5 Hz: 2H); 2,08 (t breit, J = 11 Hz: 2H); 2,63 (t, J = 6 Hz: 2H); 2,70 (d breit, J = 11 Hz: 2H); 3,05 (t breit, J = 6,5 Hz: 2H); 3,97 (s: 3H); 4,06 (t, J = 6 Hz: 2H); von 6,70 bis 6,90 (mt: 3H); von 7,25 bis 7,40 (mt: 1H); 7,35 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,40 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,70 (s breit: 1H).
  • 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3-fluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man rührt eine Mischung aus 0,4 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, 0,281 g 1-(2-Brom-ethoxy)-3-fluorbenzol, 0,181 g Kaliumiodid und 0,737 g Kaliumcarbonat in 15 cm3 Acetonitril während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (5 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und reinigt den Verdampfungsrückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 12 g) unter Elution mit einer Ethylacetat/Petrolether 40–60°C-Mischung (Volumenverhältnis 8/2). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 0,43 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3-fluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester.
    1H-NMR-Spektrum (500 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 0,98 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,35 (t breit, J = 12 Hz: 2H); von 1,45 bis 1,65 (mt: 4H); 1,92 (d breit, J = 12 Hz: 2H); 2,00 (t breit, J = 11,5 Hz: 2H); von 2,30 bis 2,70 (mt: 4H); 3,02 (mt: 2H); 3,91 (s: 3H); 3,94 (q, J = 7 Hz: 2H); 4,01 (mt: 2H); von 6,65 bis 6,80 (mt: 3H); von 7,20 bis 7,30 (mt: 1H); 7,28 (s breit: 1H); 7,36 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 7,93 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,65 (s breit: 1H).
  • 1-(2-Brom-ethoxy)-3-fluor-benzol
  • Man rührt eine Mischung aus 8,6 g 3-Fluorphenol, 15,3 g Kaliumcarbonat und 40,5 cm3 1,2-Dibromethan in 200 cm3 Acetonitril unter einer inerten Atmosphäre während 25 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C filtriert man die Suspension, spült die unlöslichen Anteile mit 3-mal 50 cm3 Acetonitril, engt das Filtrat unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, nimmt den erhaltenen Rückstand mit 50 cm3 Diethylether auf, filtriert und engt die Filtrationsflüssigkeiten unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein. Man reinigt das durch Eindampfen erhaltene Öl chromatographisch unter einem Argondruck von 50 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 20–45 μm; Durchmesser 4,5 cm; Höhe 22 cm) unter Elution mit Petrolether 40–60°C. Man vereinigt die Fraktionen 8 bis 60, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 7,67 g 1-(2-Brom-ethoxy)-3-fluor-benzol.
    Infrarotspektrum (CCl4): 1616; 1596; 1492; 1279; 1265; 1168; 1140; 1025; 853; 834 und 679 cm–1.
  • Man bereitet 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester nach der Verfahrensweise von Beispiel 11.
  • Beispiel 44
  • 1-[2-(2,6-Difluor-phenoxy)-ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäure
  • Man rührt eine Mischung aus 0,39 g 1-[2-(2,6-Difluor-phenoxy)-ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in 3 cm3 Dioxan, 3 cm3 Methanol und 2,2 cm3 einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung während 17 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter zunehmend vermindertem Druck von 30 kPa bis 2,5 kPa und einer Temperatur von etwa 45°C zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 5 cm3 einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/5/0,5) auf und reinigt chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 10 g) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 90/9/0,9) und dann mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (77,5/19,5/3). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, trocknet im Exsikkator (10 kPa) und erhält 0,3 g 1-[2-(2,6-Difluorphenoxy)-ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,33 (t breit, J = 12,5 Hz: 2H); von 1,50 bis 1,65 (mt: 4H); 1,91 (d breit, J = 12,5 Hz: 2H); 2,05 (t breit, J = 11 Hz: 2H); 2,60 (t, J = 6 Hz: 2H); 2,63 (mt: 2H); 3,05 (mt: 2H); 3,97 (s: 3H); 4,16 (t, J = 6 Hz: 2H); von 7,05 bis 7,20 (mt: 3H); 7,35 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,40 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,70 (s breit: 1H).
  • 1-[2-(2,6-Difluor-phenoxy)-ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man rührt eine Mischung aus 0,4 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, 0,304 g 1-(2-Brom-ethoxy)-3-fluorbenzol, 0,181 g Kaliumiodid und 0,74 g Kaliumcarbonat in 15 cm3 Acetonitril wäh rend 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (5 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und reinigt den Verdampfungsrückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 12 g) unter Elution mit einer Ethylacetat/Petrolether 40–60°C-Mischung (Volumenverhältnis 8/2). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 0,4 g 1-[2-(2,6-Difluorphenoxy)-ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester.
    1H-NMR-Spektrum (500 MHz, (CD3)2SO d6, δ an ppm): 0,97 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,26 (t breit, J = 125 Hz: 2H); von 1,40 bis 1,60 (mt: 4H); 1,88 (d breit, J = 12 Hz: 2H); 1,98 (t breit, J = 11 Hz: 2H); von 2,30 bis 2,65 (mt: 4H); 3,00 (mt: 2H); 3,92 (s: 3H); 3,94 (mt: 2H); 4,11 (mt: 2H); von 6,95 bis 7,10 (mt: 3H); 7,30 (s breit: 1H); 7,37 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 7,93 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,66 (s breit: 1H).
  • Man bereitet 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester nach der Verfahrensweise von Beispiel 11.
  • Man bereitet 1-(2-Brom-ethoxy)-3-fluor-benzol nach der in Beispiel 15 beschriebenen Verfahrensweise.
  • Beispiel 45
  • 1-[2-(2,3-Difluor-phenoxy)-ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäure
  • Man rührt eine Mischung aus 0,42 g 1-[2-(2,3-Difluor-phenoxy)-ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in 3 cm3 Dioxan, 3 cm3 Methanol und 2,4 cm3 einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung während 17 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter zunehmend vermindertem Druck von 30 kPa bis 2,5 kPa und einer Temperatur von etwa 45°C zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 5 cm3 einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/5/0,5) auf und reinigt dann chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 10 g) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 90/9/0,9) und dann mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (77,5/ 19,5/3). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, trocknet im Exsikkator (10 kPa) und erhält 0,32 g 1-[2-(2,3-Difluor-phenoxy)-ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,34 (t breit, J = 12,5 Hz: 2H); von 1,50 bis 1,70 (mt: 4H); 1,96 (d breit, J = 12,5 Hz: 2H); 2,09 (t breit, J = 11,5 Hz: 2H); 2,65 (t, J = 6 Hz: 2H); 2,71 (d breit, J = 11,5 Hz: 2H); 3,05 (mt: 2H); 3,97 (s: 3H); 4,16 (t, J = 6 Hz: 2H); von 6,90 bis 7,20 (mt: 3H); 7,34 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,40 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,70 (s breit: 1H).
  • 1-[2-(2,3-Difluor-phenoxy)-ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man rührt eine Mischung aus 0,4 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, 0,3 g 1-(2-Brom-ethoxy)-2,3-difluorbenzol, 0,181 g Kaliumiodid und 0,74 g Kaliumcarbonat in 15 cm3 Acetonitril während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und reinigt den Verdampfungsrückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelkartusche (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 12 g) unter Elution mit einer Ethylacetat/Petrolether 40–60°C-Mischung (Volumenverhältnis 8/2). Man vereinigt die das, Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 0,43 g 1-[2-(2,3-Diflu- or-phenoxy)-ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester.
    1H-NMR-Spektrum (500 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 0,99 (mt: 3H); 1,34 (mt: 2H); von 1,40 bis 1,60 (mt: 4H); 1,93 (d breit, J = 12,5 Hz: 2H); von 1,95 bis 2,10 (mt: 2H); von 2,45 bis 2,70 (mt: 4H); 3,02 (mt: 2H); 3,93 (s: 3H); 3,95 (mt: 2H); 4,12 (mt: 2H); von 6,85 bis 7,05 (mt: 2H); 7,09 (mt: 1H); 7,31 (s breit: 1H); 7,37 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 7,94 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,66 (s breit: 1H).
  • Man bereitet 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester nach der Verfahrensweise von Beispiel 11.
  • Man bereitet 1-(2-Brom-ethoxy)-2,3-difluor-benzol nach der Verfahrensweise von Beispiel 17.
  • Beispiel 46
  • 4-[3-(3-Fluor-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thien-2-yl)-thioethyl]-piperidin-4-carbonsäure
  • Man rührt eine Mischung aus 1,29 g 4-[3-(3-Fluor-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thien-2-yl)-thioethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in 65 cm3 Dioxan, 65 cm3 Methanol und 8 cm3 einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung während 20 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Dann gibt man 8 cm3 einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung zu der Reaktionsmischung zu, die man während weiterer 6 Stunden bei 70°C rührt. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reakti onsmischung unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50°C zur Trockne ein und reinigt den Rückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 20–45 μm; Durchmesser 6 cm; Höhe 30 cm) unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 12/3/0,5) und unter Auffangen von 100 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die Fraktionen 8 bis 24, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, nimmt den weißen Feststoff mit 60 cm3 Diisopropylether auf und rührt während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C. Man filtriert die Suspension, wäscht sie mit 3-mal 15 cm3 Diisopropylether, saugt ab, trocknet unter vermindertem Druck (10 kPa) bei etwa 50°C und erhält 0,8 g 4-[3-(3-Fluor-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thien-2-yl)-thioethyl]-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs, der bei 180°C schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,27 (mt: 2H); 1,56 (mt: 4H); von 1,85 bis 2,05 (mt: 4H); 2,44 (t breit, J = 7 Hz: 2H); 2,57 (mt: 2H); 2,90 (t breit, J = 7 Hz: 2H); 3,06 (mf: 2H); 7,04 (dd, J = 5,5 und 3,5 Hz: 1H) 7,17 (dd, J = 3,5 und 1,5 Hz: 1H); 7,60 (dd, J = 5,5 und 1,5 Hz: 1H); 7,71 (t breit, J = 7,5 Hz: 1H); 7,77 (t breit, J = 7,5 Hz: 1H); 8,08 (d breit, J = 7,5 Hz: 1H), 8,15 (d breit, J = 7,5 Hz: 1H); 8,89 (d, J = 1,5 Hz: 1H).
  • 4-[3-(3-Fluor-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thien-2-yl)-thioethyl]-piperidin-4-car- bonäureethylester
  • Man rührt eine Mischung aus 1,8 g 1-(2-Chlor-ethyl)-4-[3-(3-fluor-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, Monohydrochlorid, 0,48 cm3 Thiophen-2-thiol, 2,8 g Kaliumcarbonat und 0,75 g Kaliumiodid in 200 cm3 wasserfreiem Acetonitril während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C filtriert man die Suspension, wäscht mit 3-mal 30 cm3 Acetonitril und engt dann das Filtrat unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50°C zur Trockne ein. Man reinigt den Verdampfungsrückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 20–45 μm; Durchmesser 6 cm; Höhe 30 cm) unter Elution mit Ethylacetat und Auffangen von 50 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die Fraktionen 25 bis 52, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 1,3 g 4-[3-(3-Fluor-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thiophen-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in Form eines viskosen orangefarbenen Öls.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 0,99 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,34 (t sehr breit, J = 13 Hz: 2H); 1,56 (mt: 4H); von 1,85 bis 2,00 (mt: 4H) 2,45 (t breit, J = 7 Hz: 2H); 2,59 (d breit, J = 11,5 Hz: 2H); 2,90 (t breit, J = 7 Hz: 2H); 3,07 (t breit, J = 6,5 Hz: 2H); 3,95 (q, J = 7 Hz: 2H); 7,04 (dd, J = 5,5 und 3,5 Hz: 1H); 7,17 (dd, J = 3,5 und 1,5 Hz: 1H); 7,60 (dd, J = 5,5 und 1,5 Hz: 1H); 7,70 (t breit, J = 7,5 Hz: 1H); 7,77 (t aufgespalten, J = 7,5 und 1,5 Hz: 1H); 8,08 (d breit, J = 7,5 Hz: 1H); 8,13 (d breit, J = 7,5 Hz: 1H); 8,89 (d, J = 1 Hz: 1H).
  • 1-(2-Chlor-ethyl)-4-[3-(3-fluor-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, Hydrochlorid
  • Man gibt zu einer Lösung von 1,55 g 4-[3-(3-Fluor-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-hydroxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in 35 cm3 Dichlormethan unter Rühren bei einer Temperatur von etwa 20°C 1,2 cm3 Thionylchlorid in 5 cm3 Dichlormethan. Nach dem Rühren während 42 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (1,2 kPa) bei etwa 50°C zur Trockne ein. Man nimmt den erhaltenen Schaum mit 3-mal 100 cm3 Cyclohexan auf, engt unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, trocknet im Ofen unter vermindertem Druck (10 kPa) bei einer Temperatur von etwa 20°C und erhält 1,8 g 1-(2-Chlor-ethyl)-4-[3-(3-fluorchinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, Monohydrochlorid, in Form eines cremefarbenen Feststoffs.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,03 (t, J = 7 Hz: 3H); von 1,45 bis 2,10 (mt: 6H); 2,16 (d breit, J = 14 Hz: 2H); von 2,70 bis 3,00 (mt: 2H); 3,12 (mt: 2H); von 3,40 bis 3,55 (mt: 4H); von 3,95 bis 4,10 (mt: 4H); 7,72 (t breit, J = 7,5 Hz: 1H); 7,79 (t breit, J = 7,5 Hz: 1H); 8,09 (d breit, J = 7,5 Hz: 1H); 8,18 (d breit, J = 7,5 Hz: 1H); 8,92 (s breit: 1H); von 10,10 bis 10,35 (mf: 1H).
  • 4-[3-(3-Fluor-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-hydroxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 4,4 g 4-[3-(3-Fluor-chinolin-4-yl)-propyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in 100 cm3 wasserfreiem Acetonitril unter heftigem Rühren und unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 20°C 1,14 cm3 2-Iodethanol und 1,9 g Kaliumcarbonat. Man rührt die Reaktionsmischung während 18 Stunden bei etwa 20°C, filtriert, wäscht mit 3-mal 30 cm3 Acetonitril, engt das Filtrat unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50°C zur Trockne ein und reinigt den Verdampfungsrückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 20–45 μm; Durchmesser 5 cm; Höhe 32 cm) unter Elution mit einer Dichlorethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/5/0,5) und unter Auffangen von 100 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die Fraktionen 8 bis 12, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 3,5 g 4-[3-(3-Fluor-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-hydroxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in Form eines viskosen orangefarbenen Öls.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 0,99 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,36 (mt: 2H); 1,57 (mt: 4H); von 1,85 bis 2,05 (mt: 4H); 2,29 (t, J = 6,5 Hz 2H); 2,61 (d mt, J = 12 Hz: 2H); 3,08 (t breit, J = 6 Hz: 2H); 3,45 (mt: 2H); 3,96 (q, J = 7 Hz: 2H); 4,3.1 (t, J = 5,5 Hz: 1H); 7,70 (t breit, J = 7,5 Hz: 1H); 7,77 (t aufgespalten, J = 7,5 und 1,5 Hz: 1H); 8,08 (dd, J = 7,5 und 1,5 Hz: 1H); 8,14 (dd, J = 7,5 und 1,5 Hz: 1H); 8,89 (d, J = 1 Hz: 1H).
  • 4-[3-(3-Fluor-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbansäureethylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 8,7 g 4-[3-(3-Fluor-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in 150 cm3 wasserfreiem Dioxan vorsichtig 50 cm3 einer Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Dioxan mit einer Konzentration von 4 M, wobei man die Temperatur während der Zugabe unterhalb 30°C hält. Nach dem Rühren während 18 Stunden bei etwa 20°C verdünnt man die Suspension mit 250 cm3 Diethylether, filtriert, wäscht mit 5-mal 50 cm3 Diethylether und trocknet den Feststoff im Exsikkator unter vermindertem Druck (2 kPa) und bei einer Temperatur von etwa 20°C. Man nimmt den Feststoff mit 50 cm3 Wasser auf und gibt eine wäßrige 5 N Natriumhydroxidlösung zu, bis der pH-Wert etwa 10 beträgt, wonach man mit 5-mal 100 cm3 Diethylether extrahiert. Man vereinigt die organischen Phasen, trocknet sie über Magnesiumsulfat, nimmt sie mit, Pflanzenkohle (3S) auf, filtriert, engt bei vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 50°C zur Trockne ein und erhält 4,7 g 4-[3-(3-Fluor-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in Form eines viskosen orangefarbenen Öls.
    Massenspektrum: EI m/z = 344 M+ m/z = 288 C17H19FNO2 + m/z = 184 C10H18NO2 + Basispeak m/z = 161 C10H8FN+
  • 4-[3-(3-Fluor-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man kühlt 17,7 g 4-Allyl-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in 200 cm3 Tetrahydrofuran auf eine Temperatur von etwa –30°C ab und gibt unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre 135 cm3 einer 0,5 M Lösung von 9-Borabicyclo[3,3,1]nonan in Tetrahydrofuran zu. Nach der Zugabe bringt man die Temperatur der Mischung auf etwa 20°C und rührt während 2 Stunden. Man gibt 14,8 g 3-Fluor-4-iod-chinolin in 430 cm3 Tetrahydrofuran, 1,3 g Palladiumdiphenylphosphinoferrocen und 29,8 g dreibasisches Kaliumphosphat zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung anschließend während 20 Stunden auf etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20°C filtriert man die Reaktionsmasse, wäscht sie mit 3-mal 100 cm3 Tetrahydrofuran, engt das Filtrat unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und nimmt den Verdampfungsrückstand mit 500 cm3 Diethylether auf, wäscht die unlöslichen Anteile mit 3-mal 100 cm3 Diethylether und engt das Filtrat unter vermin dertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man reinigt das erhaltene Öl chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 20–45 μm; Durchmesser 6 cm; Höhe 45 cm), wobei man mit einer Dichlormethan/Ethylacetat-Mischung (Volumenverhältnis 90/10) eluiert und 120 cm3-Fraktionen auffängt. Man vereinigt die Fraktionen 30 bis 76, engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 13,7 g 4-[3-(3-Fluor-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in Form eines viskosen orangefarbenen Öls.
    Massenspektrum: EI m/z = 444 M+ m/z = 388 [M-tBu]+ m/z = 343 [M-BOC]+ m/z = 288 C17H19FNO2 + m/z = 184 C10H18NO2 + m/z = 161 C10H8FN+ m/z = 57 C4H9 +
  • 3-Fluor-4-iod-chinolin
  • Man kühlt 17,3 cm3 Diisopropylamin in 650 cm3 Tetrahydrofuran auf eine Temperatur von etwa –75°C ab und gibt unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre 76 cm3 einer 1,6 M Lösung von Butyllithium in Hexan zu, wobei man die Temperatur bei etwa –70°C hält. Nach dem Rühren während 20 Minuten bei einer, Temperatur von etwa –75°C gibt man eine Lösung von 11,9 g 3-Fluor-chinolin in 200 cm3 Tetrahydrofuran zu und rührt die erhaltene Lösung während 4 Stunden bei –75°C, wonach man eine Lösung von 32,2 g doppelt sublimiertes Iod in 150 cm3 Tetrahydrofuran zugibt. Nach dem Rühren während 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa –40°C hydrolysiert man die Reaktionsmischung mit 200 cm3 einer Te- trahydrofuran/Wasser-Mischung (Volumenverhältnis 90/10) und dann 200 cm3 einer gesättigten Natriumchloridlösung. Dann verdünnt man die Mischung bei etwa 20°C mit 300 cm3 Ethylacetat und wäscht mit 2-mal 250 cm3 einer gesättigten Natriumchloridlösung. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriert, engt unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50°C zur Trockne ein und reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 20–45 μm; Durchmesser 10 cm; Höhe 30 cm) unter Elution mit Dichlormethan und Auffangen von 100 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die Fraktionen 45 bis 80, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 15,1 g 3-Fluor-4-iod-chinolin in Form eines cremefarbenen Feststoffs, der bei 110°C schmilzt.
    Massenspektrum: EI m/z = 273 M+ Basispeak m/z = 146 [M – I]+
  • 3-Fluor-chinolin
  • Man gibt zu 100 cm3 auf etwa 0°C abgekühlter Tetrafluorborsäure vorsichtig unter heftigem Rühren 23,5 g 3-Amino-chinolin und 12,1 g Natriumnitrit in 20 cm3 destilliertem Wasser und rührt die Reaktionsmischung während 30 Minuten. Man filtriert die Suspension, saugt ab, wäscht mit 3-mal 30 cm3 eisgekühlter Te trafluorborsäure, 50 cm3 eisgekühltem Ethanol und 4-mal 30 cm3 Diethylether. Man trocknet den Feststoff im Exsikkator (2 kPa) bei etwa 20°C, nimmt dann mit 200 cm3 Toluol auf und erhitzt während 1 Stunde unter Rühren auf eine Temperatur von etwa 90°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C dekantiert man die Reaktionsmasse, wäscht das unlösliche Öl mit 3-mal 100 cm3 Toluol und nimmt mit 100 cm3 Wasser auf und stellt durch langsame Zugabe von Natriumhydrogencarbonat alkalisch, bis der pH-Wert etwa 8 beträgt. Man extrahiert die wäßrige Phase mit 5-mal 100 cm3 Diethylether, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit 2-mal 50 cm3 Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat, nimmt mit Pflanzenkohle (35) auf, filtriert und engt unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 45°C zur Trockne ein. Man nimmt das Öl mit 50 cm3 einer Petrolether 40–60°C/Ethylacetat-Mischung (Volumenverhältnis 90/10) auf, filtriert die unlöslichen Anteile, spült mit 2-mal 25 cm3 einer Petrolether 40–60°C/Ethylacetat-Mischung (Volumenverhältnis 90/10) und trocknet im Exsikkator unter vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 20°C. Man engt das Filtrat unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 20–45 μm; Durchmesser 5 cm; Höhe 45 cm) unter Elution mit einer Petrolether 40–60°C/Ethylacetat-Mischung (Volumenverhältnis 90/10) und unter Auffangen von 100 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die Fraktionen 20 bis 31, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 13 g 3-Fluor-chinolin in Form einer farblosen Flüssigkeit.
    Massenspektrum: EI m/z = 147 M+ Basispeak m/z = 127 [M – HF]+ m/z = 120 [M – HCN]+
  • Man bereitet 4-Allyl-1-(tert.-butoxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester nach der Verfahrensweise von Beispiel 1.
  • Beispiel 47
  • Man bereitet 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridin-2-yloxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in Form eines farblosen viskosen Öls.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,04 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,39 (t sehr breit, J = 12 Hz: 2H); 1,51 (mt: 2H); 1,68 (mt: 2H); von 1,90 bis 2,15 (mt: 4H); 2, 60 (t, J = 6 Hz: 2H); 2,70 (d breit, J = 12 Hz: 2H); 3,16 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); 3,95 (s: 3H); 3,99 (q, J = 7 Hz: 2H); 4,31 (t, J = 6 Hz: 2H) 6,78 (d, J = 8 Hz: 1H); 6,96 (dd breit, J = 7,5 und 5 Hz: 1H); 7,37 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,45 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,69 (ddd, J = 8–7,5 und 2 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,14 (dd breit, J = 5 und 2 Hz: 1H); 8,67 (s: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridin-2-yloxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure
  • Man rührt eine Mischung aus 0,12 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridin-2-yloxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in 5 cm3 Dioxan, 5 cm3 Methanol und 1 cm3 einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung während 21 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmasse unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von etwa 60°C zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 5 cm3 einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/5/0,5) auf und reinigt chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 70–200 μm; Durchmesser 1,5 cm; Masse 20 g) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/5/0,5). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, nimmt den Schaum mit 2 cm3 Methanol auf, filtriert, wäscht mit 1 cm3 Methanol und 2 cm3 Diethylether, trocknet im Ofen unter vermindertem Druck (10 kPa) bei etwa 50°C und erhält 0,115 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyridin-2-yloxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs, der unter Kleben bei etwa 70°C schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,20 bis 1,80 (mt: 6H); 1,98 (d sehr breit, J = 13,5 Hz: 2H); 2,09 (t sehr breit, J 11 Hz: 2H); 2,60 (t, J = 6 Hz: 2H); 2,67 (mt: 2H); 3,16 (mt: 2H); 3,98 (s: 3H); 4,32 (t, J = 6 Hz: 2H); 6,80 (d, J = 8 Hz: 1H); 6,96 (ddd, J = 7,5–5 und 1 Hz: 1H); 7,39 (s breit: 1H); 7,45 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,70 (ddd, J = 8–7,5 und 2 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,16 (dd breit, J = 5 und 2 Hz: 1H); 8,67 (s: 1H).
  • Beispiel 48
  • 4-[3-(3-Chlor-5-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-fluor-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,07 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-fluor-propyl]-1-[2-(2,5-difluor-phenylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäuremethylester in 3 cm3 Dioxan, 3 cm3 Methanol und 0,9 cm3 einer 5 N wäßrigen Natriumhydroxidlösung während 4 Stunden auf eine Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 70–200 μm; Masse 10 g) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/5/0,5). Man vereinigt die Fraktionen 10 bis 15, engt sie unter vermindertem Druck bei den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 0,04 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3- (R,S)-fluor-propyl]-1-[2-(2,5-difluor-phenylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,20 bis 2,60 (mt: 12H); 2,66 (mt: 2H); 3,03 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,93 (s: 3H); 6,38 (mt, JHF = 48 Hz: 1H); 7,05 (mt: 1H); von 7,20 bis 7,40 (mt: 2H); 7,52 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,56 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 8,04 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,75 (s breit: 1H); von 12,30 bis 12,70 (mf breit: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-8-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-fluor-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäuremethylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 0,25 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxy-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäuremethylester in 10 cm3 Dichlormethan unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 5°C 0,1 cm3 Diethylaminoschwefeltrifluorid. Nach dem Rühren während 7 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C gibt man eine gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung zu der Reaktionsmischung, extrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 70–200 μm; Masse 15 g) unter Elution mit 60 cm3 Dichlormethan, dann mit 45 cm3 einer Ethylacetat/Dichlormethan-Mischung (Volumenverhältnis 1/9), dann mit 30 cm3 einer Ethylacetat/Dichlormethan-Mischung (Volumenverhältnis 2/8), dann mit 210 cm3 einer Ethylacetat/Dichlormethan-Mischung (Volumenverhältnis 3/7) und dann mit Ethylacetat. Man vereinigt de Fraktionen 24 bis 26, engt sie unter vermindertem Druck unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 0,08 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-fluor-propyl]-1-[2-(2,5-difluor-phenylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäuremethylester in Form eines dicken gelben Öls.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,20 bis 2,60 (mt: 12H); von 2,55 bis 2,75 (mt: 2H); 3,11 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,54 (s: 3H); 3,93 (s: 3H); 6,36 (mt, JHF = 48 Hz: 1H); 7,05 (mt: 1H); von 7,15 bis 7,35 (mt: 2H); von 7,45 bis 7,55 (mt: 2H); 8,03 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,75 (s: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxy-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäuremethylester
  • Man erhitzt eine Mischung aus 1,75 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, Dihydrochlorid, 0,95 g 2-(2-Brom-ethylthio)-1,4-difluor-benzol, 0,6222 g Kaliumiodid und 3,11 g Kaliumcarbonat in 30 cm3 Acetonitril und 20 cm3 Dimethylformamid unter Rühren während 18 Stunden auf eine Temperatur von etwa 85°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C filtriert man die Reaktionsmischung über Celit, engt das Filtrat unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und nimmt den erhaltenen Rückstand mit Wasser und Diethylether auf. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriert, engt in der oben angegebenen Weise ein und reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 70–200 μm; Durchmesser 4 cm) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (Volumenverhältnis 97,5/2,5). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 0,6 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxy-propyl]-1-[2-(2,5-difluor-phenylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäuremethylester.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,20 bis 2,15 (mt: 10H); von 2,45 bis 2,55 (mt: 2H); 2,64 (mt: 2H); 3,12 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,47 (s: 3H); 3,87 (s: 3H); 5,41 (mt: 1H); 6,10 (mf: 1H); 7,04 (mt: 1H); von 7,15 bis 7,35 (mt: 2H); 7,45 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,13 d sehr breit, J = 2,5 Hz: 1H); 8,66 (s: 1H).
  • 2-(2-Brom-ethylthio)-1,4-difluor-benzol kann unter Anwendung der in: Beispiel 14 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden.
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxy-propyl]-piperidin-4-carbonsäuremethylester wurde nach der in Beispiel 49 beschriebenen Weise hergestellt.
  • Beispiel 49
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-fluor-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,15 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-fluor-propyl]-1-[2-(2,5-difluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in 3 cm3 Dioxan, 3 cm3 Methanol und 1 cm3 einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung während 4 Stunden auf eine Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand bei einem Atmosphärendruck von 60 kPa bei einer Säule Bond Élut von 60 cm3 Kieselgel (Körnung 70–200 μm; Masse 25 g) unter Elution mit 60 cm3 einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/5/0,5) und dann einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/5/2). Man vereinigt die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 0,04 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-fluor-propyl]-1-[2-(2,5-difluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs.
  • 1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,20 bis 2,40 (mt: 10H); 2,65 (t, J = 6 Hz: 2H); 2,72 (mt: 2H); 3,93 (s: 3H); 4,03 (t, J = 6 Hz: 2H); 6,37 (mt, JHF = 48 Hz: 1H); 6,75 (mt: 1H); 7,14 (mt: 1H); 7,25 (mt: 1H); 7,52 (dd; J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,56 (d, J = 2,5 Hz; 1H); 8,03 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,75 (d, J = 1 Hz: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-fluor-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäuremethylester
  • Man gibt zu einer Lösung von 0,5 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxy-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäuremethylester in 20 cm3 Dichlormethan unter Rühren und unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 3°C 0,2 cm3 Diethylaminoschwefeltrifluorid. Nach dem Rühren während 7 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C gibt man eine gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zu der Reaktionsmischung, extrahiert die wäßrige Phase mit Dichlormethan, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 70–200 μm; Durchmesser 1,5 cm; Masse 15 g) unter Elution mit einer Ethylacetat/Petrolether (40–60°C)-Mischung (Volumenverhältnis 8/2). Man vereinigt die Fraktionen 9 bis 11, engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 0,21 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-fluor-propyl]-1-[2-(2,5-difluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäuremethylester in Form eines dicken gelben Öls.
    Massenspektrum: DCI m/z = 551 MH+
    Anwesenheit von Verunreinigungen: m' = 532
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxy-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäuremethylester
  • Man erhitzt eine Mischung aus 1,55 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-hydroxy-propyl]-piperidin-4-carbonsäuremethylester, 1,03 g 1-(2-Brom-ethoxy)-2,5-difluorbenzol, 0,65 g Kaliumiodid und 2,7 g Kaliumcarbonat in 30 cm3 Acetonitril und 20 cm3 Dimethylformamid unter Rühren während 17 Stunden auf eine Temperatur von etwa 85°C. Nach dem Abkühlen auf eine Temperatur von etwa 20°C filtriert man die Suspension über Celit, engt das Filtrat unter vermindertem Druck (2 kPa) bei etwa 40°C zur Trockne ein und nimmt den Verdampfungsrückstand mit Dichlormethan und Wasser auf. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriert, engt unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und reinigt den Rückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 70–200 μm; Durchmesser 4 cm) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (Volumenverhältnis 97/3). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C bei den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 0,5 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxy-propyl]-1-[2-(2,5-difluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäuremethylester.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,20 bis 2,20 (mt: 10H); von 2,60 bis 2,80 (mt: 2H); 2,64 (t, J = 6 Hz: 2H); 3,48 (s: 3H); 3,88 (s: 3H); 4,12 (t, J = 6 Hz: 2H); 5,40 (mt: 1H); 6,10 (s breit: 1H); 6,74 (mt: 1H); 7,13 (mt: 1H); 7,24 (mt: 1H); 7,44 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,14 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 8,66 (s: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxy-propyl]-piperidin-4-carbonsäuremethylester
  • Man erhitzt eine Mischung aus 2,95 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxy-propyl]-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-carbonsäuremethylester und 2,3 cm3 Schwefelsäure in 100 cm3 Methanol während 1 einhalb Stunden auf eine Temperatur von etwa 80°C. Nach dem Abkühlen engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 10 cm3 Wasser auf, stellt mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, dann mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung auf einen pH-Wert von 11 alkalisch und engt bei vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 20–45 μm; Durchmesser 2 cm; Volumen 80 cm3) unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 12/3/0,5). Man vereinigt die Fraktionen 8 bis 20, engt unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 1,37 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxy-propyl]-piperidin-4-carbonsäuremethylester in Form eines cremefarbenen Schaums.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,10 bis 1,45 (mt: 3H); von 1,55 bis 1,75 (mt: 1H); von 1,80 bis 2,05 (mt: 4H); 2,40 (mt: 2H); 2,72 (mt: 2H); 3,50 (s: 3H); 3,90 (s: 3H); 5,42 (t breit, J = 6,5 Hz: 1H); 6,09 (mt: 1H); 7,45 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,15 (d, J = 3 Hz: 1H); 8,67 (s: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxy-propyl]-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-carbonsäuremethylester
  • Man rührt eine Lösung von 5 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in 400 cm3 Dimethylsulfoxid und 120 cm3 tert.-Butanol unter einer gesättigten Sauerstoffatmosphäre bei einer Temperatur von etwa 20°C. Nach 5 Minuten gibt man zu der Reaktionsmischung 2,8 g Kalium-tert.-butylat in 30 cm3 tert.-Butanol zu. Nach dem Einleiten von Sauerstoff während 2 Stunden gibt man vorsichtig 300 cm3 eisgekühltes Wasser und 3,5 cm3 Essigsäure zu, extrahiert die wäßrige Phase mit 2-mal 200 cm3 Dichlormethan, vereinigt die organischen Phasen, wäscht sie mit 4-mal 1 dm3 Wasser und engt die organische Phase bei vermindertem Druck (2 kPa) und einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit 200 cm3 Diethylether auf, filtriert, wäscht mit 20 cm3 Diethylether, trocknet im Exsikkator unter vermindertem Druck (0,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C und erhält 3 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxy-propyl]-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-carbonsäuremethylester in Form eines weißen bei 222°C schmelzenden Feststoffs.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,10 bis 1,50 (mt: 3H); 1,39 (s: 9H); 1,70 (mt: 1H); von 1,80 bis 2,10 (mt: 4H); 2,81 (mt: 2H) 3,69 (mt: 2H); 3,89 (s: 3H); 5,41 (dd, J = 9 und 5 Hz: 1H); von 5,80 bis 6,30 (mf breit: 1H); 7,44 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,16 (d, J = 3 Hz: 1H); 8,65 (s: 1H); von 12,00 bis 12,90 (mf breit: 1H).
  • 1-(2-Brom-ethoxy)-2,5-difluor-benzol wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 16 hergestellt.
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-yl)-propyl]-1-(tert.-butoxycarbonyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 5 hergestellt.
  • Beispiel 50
  • Man bereitet 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thiazol-2-yloxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,05 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,40 (t sehr breit, J = 12 Hz: 2H); 1,53 (mt: 2H); 1,69 (mt: 2H); von 1,90 bis 2,15 (mt: 4H); 2,64 (t, J = 5,5 Hz: 2H); 2,70 (d breit, J = 11,5 Hz: 2H); 3,16 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); 3,96 (s: 3H); 4,01 (q, J = 7 Hz: 2H); 4,42 (t, J = 5,5 Hz: 2H); 7,04 (d, J = 3,5 Hz: 1H); 7,17 (d, J = 3,5 Hz: 1H); 7,37 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,46 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,67 (s: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thiazol-2-yloxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,68 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thiazol-2-yloxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in 7 cm3 Dioxan, 9 cm3 Methanol und 2 cm3 einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung während 20 Stunden auf eine Temperatur von etwa 60°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmasse unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und chromatographiert den erhaltenen Rückstand unter einem Argondruck von 50 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 20–45 μm; Durchmesser 2,2 cm; Masse 20 g) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (Volumenverhältnis 70/30). Man vereinigt die das erwar tete Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein, nimmt den erhaltenen Rückstand mit 5 cm3 Ethylacetat auf, rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur, filtriert, spült mit 3-mal 3 cm3 Ethylacetat und 3-mal 3 cm3 Pentan und erhält 0,27 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thiazol-2-yloxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs, der bei 188°C schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,39 (t breit, J = 12 Hz: 2H); von 1,50 bis 1,65 (mt: 2H); 1,71 (mt: 2H); 1,98 (d breit, J = 12 Hz: 2H); 2,12 (mf: 2H); von 2,60 bis 2,85 (mt: 4H); 3,17 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); 3,96 (s: 3H); 4,45 (t sehr breit, J = 5,5 Hz: 2H); 7,05 (d, J = 3,5 Hz: 1H); 7,18 (d, J = 3,5 Hz: 1H); 7,37 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,46 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,68 (s: 1H); von 11,80 bis 12,70 (mf breit: 1H).
  • Beispiel 51
  • 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(4,5-dihydro-thiazol-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,15 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(4,5-dihydro-thiazol-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in 5 cm3 Dioxan, 5 cm3 Methanol und 1 cm3 einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung während 20 Stunden auf eine Temperatur von etwa 75°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck; (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 7 g) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/5/0,5). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, trocknet im Ofen bei vermindertem Druck (10 kPa) und etwa 50°C und erhält 0,1 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(4,5-dihydro-thiazol-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,33 (t sehr breit, J = 11,5 Hz: 2H); 1,61 (mt: 4H); von 1,90 bis 2,10 (mt: 4H); von 2,45 bis 2,60 (mt: 2H); 2,63 (d breit, J = 1 1,5 Hz: 2H); 3,05 (mt: 2H); 3,19 (t, J = 6,5 Hz: 2H); 3,44 (t, J = 8 Hz: 2H); 3,97 (s: 3H); 4,15 (t, J = 8 Hz: 2H); 7,35 (s breit: 1H); 7,40 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 7,97 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 8,69 (s breit: 1H).
  • 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(4,5-dihydro-thiazol-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man rührt eine Mischung aus 0,7 g 1-(2-Chlor-ethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, Dihydrochlorid, 0,18 g 2-Mercaptothiazolin und 0,63 cm3 Triethylamin in 10 cm3 Dimethylformamid wäh rend 23 Stunden unter einer inerten Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 80°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C nimmt man die Reaktionsmischung mit Wasser auf, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriert und engt bei vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man gibt den Verdampfungsrückstand zu einer Lösung von 0,18 g 2-Mercaptothiazolin und 0,06 g 10% Natriumhydrid in 10 cm3 Dimethylformamid und erhitzt während 15 Stunden auf eine Temperatur von etwa 80°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C nimmt man die Reaktionsmischung mit Wasser auf, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, filtriert und engt unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 70–200 μm; Durchmesser 2 cm; Masse 40 g) unter Elution mit einer Dichlormethan/Ethanol-Mischung (Volumenverhältnis 95/5) und unter Auffangen von 10 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die Fraktionen 11 bis 24, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 0,15 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(4,5-dihydro-thiazol-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in Form eines braunen Öls.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6 unter Zugabe von einigen; Tropfen CD3COOD d4, δ in ppm): 1,06 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,41 (mt: 2H); von 1,50 bis 1,70 (mt: 4H); 1,98 (d breit, J = 13,5 Hz: 2H); 2,14 (t breit, J = 11,5 Hz: 2H); 2,66 (t, J = 7 Hz: 2H); 2,80 (d sehr breit, J = 11,5 Hz: 2H); 3,04 (t breit, J = 6,5 Hz: 2H); 3,21 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,42 (t, J = 8 Hz: 2H); 3,94 (s: 3H); 3,97 (q, J = 7 Hz: 2H); 4,12 (t, J = 8 Hz: 2H); 7,32 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,38 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,66 (d, J = 1,5 Hz: 1H).
  • 1-(2-Chlor-ethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, Dihydrochlorid
  • Man gibt zu einer Suspension von 0,6 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-hydroxy-ethyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in 10 cm3 Dichlormethan unter Rühren tropfenweise bei einer Temperatur von etwa 20°C 5,73 cm3 Thionylchlorid und rührt das Ganze während 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C. Man engt die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 3-mal 30 cm3 Cyclohexan auf, dampft unter den angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 0,67 g 1-(2-Chlor-ethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, Dihydrochlorid, in Form eines beigefarbenen Feststoffs.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,05 (t, J = 7 Hz: 3H); von 1,45 bis 2,00 (mt: 6H); 2,19 (d breit, J = 14 Hz: 2H); von 2,75 bis 2,95 (mt: 2H); 3,09 (mt: 2H); von 3,40 bis 3,60 (mt: 4H); von 3,95 bis 4,15 (mt: 2H); 3,96 (s: 3H); 4,05 (q, J = 7 Hz: 2H); 7,37 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,42 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,99 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,73 (s breit: 1H); 10,00 (mf: 1H).
  • Man bereitet 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-hydroxyethyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in analoger Weise zu der in Beispiel 46 beschriebenen Methode.
  • Beispiel 52
  • 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure
  • Man rührt eine Mischung aus 0,8 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in 50 cm3 Dioxan, 50 cm3 Methanol und 4,4 cm3 einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Dann gibt man erneut 4,4 cm3 einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung zu der Reaktionsmischung, die man dann während 6 Stunden bei etwa 70°C rührt. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (1,1 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50°C zur Trockne ein und reinigt den Rück- stand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 20–45 μm; Durchmesser 4 cm; Höhe 20 cm) unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 12/3/0,5) unter Auffangen von 60 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die Fraktionen 8 bis 19, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, trocknet im Ofen bei vermindertem Druck (10 kPa) und etwa 50°C und erhält 0,59 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs, der bei etwa 120°C schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,32 (t sehr breit, J = 12 Hz: 2H); 1,59 (mt: 4H); 1,95 (d breit, J = 12 Hz: 2H); 2,07 (t breit, J = 11 Hz: 2H); 2,59 (t, J = 5,5 Hz: 2H); 2,68 (d sehr breit, J = 11 Hz: 2H); 3,04 (mt: 2H); 3,95 (s: 3H); 4,03 (t, J = 5,5 Hz: 2H); 6,97 (mt: 2H); 7,34 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,39 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,69 (s breit: 1H).
  • 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man rührt eine Mischung aus 0,62 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, 0,505 g 5-(2-Brom-ethoxy)-1,2,3-trifluor-benzol, 0,34 g Kaliumiodid und 1,14 g Kaliumcarbonat in 80 cm3 Acetonitril während 18 Stunden unter inerter Atmosphäre bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C filtriert man die Suspension, wäscht die unlöslichen Anteile mit 3-mal 30 cm3 Acetonitril, engt das Filtrat unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und reinigt den Verdampfungsrückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Krönung 20–45 μm; Durchmesser 3 cm; Höhe 21 cm) unter Elution mit Ethylacetat und Auffangen von 40 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die Fraktionen 9 bis 24, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa = bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 0,8 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluor-phenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in Form eines viskosen hellgelben Öls.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 0,99 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,37 (t sehr breit, J = 12 Hz: 2H); von 1,45 bis 1,70 (mt: 4H); von 1,90 bis 2,10 (mt: 4H); 2,59 (t, J = 5,5 Hz: 2H); 2,69 (d breit, J = 12 Hz: 2H); 3,04 (t breit, J = 7 Hz: 2H); 3,94 (s: 3H); 3,97 (q, J = 7 Hz: 2H); 4,03 (t, J = 5,5 Hz: 2H) 6,97 (mt: 2H); 7,33 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,39 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,69 (s breit: 1H).
  • Man bereitet 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester nach der Verfahrensweise von Beispiel 11.
  • 5-(2-Brom-ethoxy)-1,2,3-trifluor-benzol wurde unter Anwendung der in Beispiel 13 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt.
  • Beispiel 53
  • 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thiazol-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure
  • Man rührt eine Mischung aus 0,15 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4- yl)-propyl]-1-[2-(thiazol-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in 3 cm3; Dioxan, 3 cm3 Methanol und 1 cm3 einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmasse unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 50°C zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 2-mal 20 cm3 Toluol auf und engt unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein. Man reinigt den Feststoff chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Masse 7 g) unter Elution mit einer Chloroform/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 84/14/2) und Auffangen von 5 cm3-Fraktionen.
  • Man vereinigt die Fraktionen 8 bis 19, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, trocknet im Ofen unter vermindertem Druck (1,0 kPa) bei etwa 50°C und erhält 0,114 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thiazol-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,31 (t breit, J = 12 Hz: 2H); von 1,45 bis 1,70 (mt: 4H); von 1,90 bis 2,10 (mt: 4H); 2,58 (t, J = 7 Hz: 2H); 2,65 (d breit, J = 12 Hz: 2H); 3,04 (mt: 2H); von 3,25 bis 3,45 (mt: 2H) 3,95 (s: 3H); 7,34 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,39 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,63 (d, J = 3,5 Hz: 1H); 7,71 (d, J = 3,5 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,68 (d, J = 1 Hz: 1H).
  • 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thiazol-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man rührt eine Mischung aus 0,65 g 1-(2-Chlor-ethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, Dihydrochlorid, 0,183 g 2-Mercaptothiazol, 0,21 g Kaliumiodid und 0,88 g Kaliumcarbonat in 50 cm3 Acetonitril unter inerter Atmosphäre während 18 Stunden bei einer Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C filtriert man die Suspension, wäscht die unlöslichen Anteile mit Acetonitril, engt das Filtrat unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein. Man nimmt den Verdampfungsrückstand mit einer Ethylacetat/Petrolether 40–60°C-Mischung (Volumenverhältnis 8/2) auf, filtriert und reinigt das Filtrat chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 70–200 μm; Durchmesser 1,5 cm; Masse 100 g) unter Elution mit einer Ethylacetat/Petrolether 40–60°C-Mischung (Volumenverhältnis 8/2) und Auffangen von 15 cm3-Fraktionen. Man vereinigt die Fraktionen 41 bis 100, engt sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und erhält 0,15 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thiazol-2-ylthio)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester in Form eines dicken gelben Öls.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,00 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,36 (t breit, J = 11,5 Hz: 2H); von 1,45 bis 1,70 (mt: 4H); von 1,85 bis 2,10 (mt: 4H); 2,59 (t, J = 7 Hz: 2H); 2,68 (d breit, J = 12 Hz: 2H); 3,05 (t sehr breit, J = 7 Hz: 2H); 3,33 (mt: 2H); 3,96 (s: 3H); 3,98 (q, J = 7 Hz: 2H); 7,35 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,40 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,64 (d, J = 3,5 Hz: 1H); 7,72 (d, J = 3,5 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz 1H); 8,70 (d, J = 1 Hz: 1H).
  • 1-(2-Chlor-ethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester, Dihydrochlorid, wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 51 hergestellt.
  • Beispiel 54
  • 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenyl-allyl)-piperidin-4-carbonsäure
  • Man erhitzt eine Mischung aus 0,13 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenyl-allyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in 2 cm3 Dioxan, 2 cm3 Methanol und 1,32 cm3 einer wäßrigen 5 N Natriumhydroxidlösung während 18 Stunden auf eine Temperatur von etwa 70°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Tem peratur von etwa 40°C zur Trockne ein, nimmt den erhaltenen Rückstand mit 10 cm3 Wasser auf, säuert mit Essigsäure an, extrahiert mit Ethylacetat, dekantiert, filtriert und spült mit 2-mal 10 cm3 Ethanol. Man erhält 0,12 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenylallyl)-piperidin-4-carbonsäure in Form eines weißen Feststoffs, der bei 240°C schmilzt.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,35 (t breit, J = 11,5 Hz: 2H); von 1,50 bis 1,75 (mt: 4H); von 1,85 bis 2,10 (mt: 4H); 2,63 (d breit, J = 11,5 Hz: 2H); von 2,95 bis 3,15 (mt: 4H); 3,96 (s: 3H); 6,26 (dt, J = 16 und 7 Hz: 1H); 6,50 (d, J = 16 Hz: 1H); von 7,10 bis 7,50 (mt: 7H); 8,06 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,69 (s breit: 1H).
  • 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenyl-allyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester
  • Man gibt zu einer Mischung von 0,31 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester und 0,1 cm3 trans-Zimtaldehyd in 10 cm3 Ethanol 77 mg Boran/Pyridin-Komplex. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 22 Stunden auf eine Temperatur von etwa 77°C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20°C engt man die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein, nimmt den erhaltenen Rückstand mit 10 cm3 Wasser auf, extrahiert mit 2-mal 10 cm3 Dichlormethan, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und engt unter den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein. Man chromatographiert den erhaltenen Rückstand bei einem Argondruck von 60 kPa über einer Kieselgelsäule (Körnung 70–200 μm; Durchmesser 2,5 cm; Masse 20 g) unter Elution mit 500 cm3 einer Ethylacetat/Cyclohexan-Mischung (Volumenverhältnis 40/60) und dann mit einer Dichlormethan/Methanol-Mischung (Volumenverhältnis 95/5). Man vereinigt die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen, engt sie bei den oben angegebenen Bedingungen zur Trockne ein und erhält 0,13 g 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenyl-allyl)-piperidin-4-carbonsäureethylester in Form eines viskosen Öls.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,01 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,40 (t breit, J = 11,5 Hz: 2H); von 1,45 bis 1,75 (mt: 4H); von 1,90 bis 2,05 (mt: 4H); 2,65 (d sehr breit, J = 12 Hz: 2H); 3,02 (d, J = 7 Hz: 2H); 3,05 (mt: 2H); 3,96 (s: 3H); 3,97 (q, J = 7 Hz: 2H); 6,25 (dt, J = 16 und 7 Hz: 1H); 6,51 (d, J = 16 Hz: 1H); von 7,15 bis 7,50 (mt: 7H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,70 (d, J = 1 Hz: 1H).
  • Man stellt 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäureethylester nach der Verfahrensweise des Beispiels 11 her.
  • Beispiel 55
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-hydroxamsäure
  • Man läßt eine Lösung von 0,1 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-tert.-butoxy-amidocarbonsäure in 2 cm3 Trifluoressigsäure während 60 Tagen bei einer Temperatur von etwa 20°C stehen. Dann dampft man die Lösung unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C ein und reinigt durch Chromatographie bei Atmosphärendruck über einer Siliciumdioxidsäule (Bond Élut; Körnung 70–200 μm; Volumen 25 cm3) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/5/0,3). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, dampft sie unter den oben angegebenen Bedingungen ein und erhält 0,036 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-hydroxyamsäure in Form eines farblosen Öls.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,33 (mt: 2H); 1,51 (mt: 2H); von 1,60 bis 1,80 (mt: 4H); von 1,90 bis 2,10 (mt: 4H); 2,18 (t, J = 7 Hz: 2H); von 2,45 bis 2,65 (mt: 4H); 3,12 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); 3,96 (s: 3H); von 7,15 bis 7,25 (mt: 3H); 7,28 (t mt, J = 7,5 Hz: 2H); 7,36 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,45 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,56 (mf: 1H); 8,67 (s: 1H); 10,37 (mf: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-tert.-butoxy-amid
  • Man rührt eine Mischung aus 0,5 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenylpropyl)-piperidin-4-carbonsäure, 0,175 g (1-Hydroxybenzotriazol, Hydrat), 0,498 g (1-[3-(Dimethylamino)-propyl-3-ethylcarbodiimid, Hydrochlorid), 0,58 cm3 Triethylamin und 0,4 g o-tert.-Butylhydroxylamin während 48 Stunden bei einer Temperatur von etwa 20°C. Man verdünnt dann das Reaktionsmedium mit 50 cm3 Wasser, rührt, dekantiert und extrahiert die wäßrige Phase mit 2-mal 25 cm3 Dichlormethan. Man vereinigt die organischen Extrakte, trocknet sie über Magnesiumsulfat, dampft sie unter vermindertem Druck (2 kPa) bei einer Temperatur von etwa 40°C zur Trockne ein und reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch bei Atmosphärendruck über einer Kieselgelsäule (Körnung 20–45 μm; Durchmesser 2,5 cm; Masse 18 g) unter Elution mit einer Dichlormethan/Methanol/Ammoniak-Mischung (Volumenverhältnis 40/5/02). Man vereinigt die das Produkt enthaltenden Fraktionen, dampft sie unter den oben angegebenen Bedingungen ein und erhält 0,27 g 4-[3-(3-Chlor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenyl-propyl)-piperidin-4-tert.-butoxy-amid.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,09 (s: 9H); 1,35 (mt: 2H); 1,54 (mt: 2H); 1,67 (mt: 4H); 1,95 (t breit, J = 11 Hz: 2H); 2,08 (d breit, J = 13,5 Hz: 2H); 2,19 (t, J = 7 Hz: 2H); von 2,50 bis 2,65 (mt: 4H); 3,14 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); 3,98 (s: 3H); von 7,10 bis 7,25 (mt: 3H); 7,27 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); 7,36 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,45 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,68 (s: 1H); 10,06 (s breit: 1H).
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenylpropyl)-piperidin-4-carbonsäure, Dihydrochlorid, wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 4 hergestellt.
  • 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenylpropyl)-piperidin-4-carbonsäurebenzylester wurde nach der Verfahrensweise von Beispiel 4 hergestellt.
  • Beispiel 56
  • 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,5-difluorphenyl)-prop-2-en-yl]-piperidin-4-carbonsäure, Hydrochlorid
  • In analoger Weise zu der in Beispiel 54 beschriebenen bereitet man 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,5-difluorphenyl)-prop-2-en-yl]-piperidin-4-carbonsäure, Hydrochlorid.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6 unter Zugabe von einigen, Tropfen CD3COOD d4 bei einer Temperatur von 383 K, δ in ppm): 1,73 (mt: 6H); 2,22 (d breit, J = 14 Hz: 2H); 3,01 (mf: 2H); 3,11 (t breit, J = 7 Hz: 2H); 3,42 (d sehr breit, J = 12 Hz: 2H); 3,94 (d, J = 7 Hz: 2H); 3,98 (s: 3H); 6,48 (dt, J = 16,5. und 7 Hz: 1H); 6,93 (d, J = 16,5 Hz: 1H); von 7,10 bis 7,30 (mt: 2H); 7,35 (s: breit: 1H); 7,40 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,44 (mt: 1H); 7,98 (d, J = 9 Hz: 1H) 8,64 (s breit: 1H).
  • Beispiel 57
  • 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-hydroxamsäure
  • In analoger Weise zu der in Beispiel 55 beschriebenen bereitet man 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-hydroxamsäure.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,31 (t sehr breit, J = 12,5 Hz: 2H); von 1,45 bis 1,70 (mt: 4H); 2,02 (d breit, J = 12,5 Hz: 2H); 2,10 (t breit, J = 11 Hz: 2H); von 2,55 bis 2,75 (mt: 4H); 3,00 (mt: 2H); 3,97 (s: 3H); 4,12 (t, J = 5,5 Hz: 2H); 6,75 (mt: 1H); 7,14 (mt: 1H); 7,24 (mt: 1H); 7,33 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,40 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,63 (mf: 1H); 8,70 (d, J = 0,5 Hz: 1H); 10,40 (mf: 1H).
  • Beispiel 58
  • 1-Cinnamyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-hydroxamsäure
  • In analoger Weise zu der in Beispiel 55 beschriebenen bereitet man 1- Cinnamyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-hydroxamsäure.
    1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6, unter Zugabe von einigen Tropfen CD3COOD d4, bei einer Temperatur von 373 K, δ in ppm): von 1,50 bis 1,75 (mt: 6H); 2,23 (d breit, J = 14 Hz: 2H); 2,81 (t breit, J = 11,5 Hz: 2H); 3,04 (mt: 2H); 3,22 (d breit, J = 11,5 Hz: 2H); 3,69 (d, J = 7 Hz: 2H); 3,97 (s: 3H); 6,24 (dt, J = 16 und 7 Hz: 1H); 6,78 (d, J = 16 Hz: 1H); von 7,20 bis 7,50 (mt: 7H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,62 (s breit: 1H).
  • Beispiel 59
  • 4-[3-(3-Chlor-6-trifluormethyl-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure-Natriumsalz
  • In analoger Weise zu der von Beispiel 1 bereitet man 4-[3-(3-Chlor-6-trifluormethyl-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure-Natriumsalz.
    1H-NMR-Spektrum (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): 1,09 (t sehr breit, J = 11,5 Hz: 2H); von 1,40 bis 1,70 (mt: 4H); 1,98 (d breit, J = 11,5 Hz: 2H); 2,14 (t, J = 10,5 Hz: 2H); von 2,50 bis 2,70 (mt: 4H); 3,22 (t breit, J = 7 Hz: 2H); 4,10 (t, J = 5,5 Hz: 2H); 6,74 (mt: 1H); 7,12 (mt: 1H); 7,23 (mt: 1H); 8,06 (d breit, J = 9 Hz: 1H); 8,26 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,54 (s breit: 1H); 9,00 (s: 1H).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die mindestens ein erfindungsgemäßes Heterocyclylalkylpiperidin-Derivat gegebenenfalls in Form eines Salzes, in reinem Zustand oder in Form einer Kombination mit einem oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen.
  • Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können auf oralem, parenteralem, topischem oder rektalem Wege oder in Form von Aerosolen verwendet werden.
  • Als feste Zubereitungen für die orale Verabreichung kann man Tabletten, Pillen, Gelkapseln, Pulver oder Granulate verwenden. Bei diesen Zubereitungen wird der Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln oder Hilfsstoffen vermischt, wie Saccharose, Lactose oder Stärke. Diese Zubereitungen können auch weitere Substanzen neben den Verdünnungsmitteln enthalten, beispielsweise ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder eine Umhüllung für die gesteuerte Freisetzung des Wirkstoffs.
  • Als flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung kann man pharmazeutisch annehmbare Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere verwenden, welche inerte Verdünnungsmittel, wie Wasser oder Paraffinöl enthalten. Diese Zubereitungen können auch weitere Substanzen neben den Verdünnungsmitteln enthalten, beispielsweise Netzmittel, Süßungsmittel oder Aromatisierungsmittel.
  • Die Zubereitungen für die parenterale Verabreichung können sterile Lösungen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Trägermaterial kann man Wasser, Propylenglykol, Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, injizierbare organische Ester, beispielsweise Ölsäureethylester verwenden. Diese Zubereitungen können auch Hilfsstoffe enthalten, insbesondere Netzmittel, Isotonisierungsmittel, Emulgiermittel, Dispergiermittel und Stabilisierungsmittel.
  • Die Sterilisation kann in vielfältiger Weise erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können auch in Form von sterilen festen Zubereitungen hergestellt werden, welche zum Zeitpunkt der Verwendung in sterilem Wasser oder irgendeinem anderen sterilen injizierbaren Medium aufgelöst werden können.
  • Die Zubereitungen für die topische Verabreichung können beispielsweise Cremes, Salben, Lotionen oder Aerosole umfassen.
  • Die Zubereitungen für die rektale Verabreichung sind Suppositorien oder rektal zu gebende Kapseln, welche neben dem Wirkstoff Hilfsstoffe enthalten, wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglykole.
  • Die Zubereitungen können auch Aerosole sein. Für die Verwendung in Form von flüssigen Aerosolen können die Zubereitungen stabile sterile Lösungen sein oder feste Zubereitungen, die zum Zeitpunkt der Verwendung in pyrogenfreiem sterilem Wasser, in Serum oder irgendeinem anderen pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial gelöst werden. Für die Verwendung in Form von trockenen Aerosolen, die für die direkte Inhalation bestimmt sind, wird der Wirkstoff fein verteilt und mit einem festen wasserlöslichen Verdünnungsmittel oder Trägermaterial mit einer Korngröße von 30 bis 80 μm, beispielsweise Dextran, Mannitol oder Lactose, kombiniert.
  • In der Humantherapie sind die erfindungsgemäßen Heterocyclylalkylpiperidin-Derivate besonders nützlich bei der Behandlung von Infektionen bakteriellen Ursprungs. Die Dosierungen hängen von dem angestrebten Effekt und der Dauer der Behandlung ab. Der Arzt bestimmt die Dosierung, die er in Abhängigkeit von der Behandlung, dem Alter, dem Gewicht, der Stärke des Infekts und anderen Eigenheiten des zu behandelnden Patienten bestimmt. Im allgemeinen liegen die Dosierungen zwischen 750 mg und 3 g des Wirkstoffs bei 2 oder 3 Gaben täglich bei oraler Verabreichung oder zwischen 400 mg und 1,2 g bei intravenöser Verabreichung beim Erwachsenen.

Claims (12)

  1. Heterocyclylalkyl-piperidin-Derivate der allgemeinen Formel:
    Figure 01150001
    in der: X1, X2, X3, X4 und X5 jeweils >C-R'1 bis >C-R'5 bedeuten, R1, R'1, R'2, R'3, R'4 und R'5 gleichartig oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe, eine Alkyloxygruppe oder eine mit einer Alkyloxygruppe substituierte Methylengruppe bedeuten, R2 Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cycloalkyloxycarbonyl, Cyano, -CONRaRb (worin Ra und Rb Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, aromatisches mono- oder bicyclisches Heterocyclyl bedeuten oder einer von Ra oder Rb Hydroxy, Alkyloxy oder Cycloalkyloxy bedeutet oder Ra und Rb gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom ausgewählt aus O, S oder N enthalten kann und gegebenenfalls am Stickstoffatom einen Alkyl-, Phenyl- oder aromatischen mono- oder bicyclischen Heterocyclyl-Substituenten aufweist oder dessen Schwefelatom gegebenenfalls zum Sulfinyl- oder Sulfonyl-Zustand oxidiert worden ist) oder R2 Hydroxymethyl, Alkyl, welches 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist, das durch Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cycloalkyloxycarbonyl, Cyano oder -CONRaRb substituiert ist, worin Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bedeutet, oder R2 einen Rest der Formeln -CF2-Rc, -C(CH3)2-Rc, -CO-Rc, -CHOH-Rc, -C(Cycloalkyl)-Rc oder -CH=CH-Rc bedeutet, worin Rc Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cycloalkyloxycarbonyl oder -CONRaRb bedeutet, worin Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, R3 einen Phenyl-, aromatischen mono- oder bicyclischen Heterocyclyl- oder alk-R°3-Rest bedeutet, worin alk einen Alkylrest darstellt und R°3 Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyloxy, Alkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylamino, Dialkylamino, Cycloalkyl, Cycloalkyloxy, Cycloalkylthio, Cycloalkylsulfinyl, Cycloalkylsulfonyl, Cycloalkylamino, N-Cycloalkyl-N-alkylamino, -N-(Cycloalkyl)2, Acyl, Cycloalkylcarbonyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl, Phenylamino, N-Alkyl-N-phenylamino, N-Cycloalkyl-N-phenylamino, -N-(Phenyl)2, Phenylalkyloxy, Phenylalkylthio, Phenylalkylsulfinyl, Phenylalkylsulfonyl, Phenylalkylamino, N-Alkyl-N-phenylaminoalkyl, N-Cycloalkyl-N-phenylalkylamino, Benzoyl, aromatisches mono- oder bicyclisches Heterocyclyl, Heterocyclyloxy, Heterocyclylthio, Heterocy clylsulfinyl, Heterocyclylsulfonyl, Heterocyclylamino, N-Alkyl-N-heterocyclylamino, N-Cycloalkyl-N-heterocyclylamino, Heterocyclylcarbonyl, Heterocyclylalkyloxy, Heterocyclylalkylthio, Heterocyclylalkylsulfinyl, Heterocyclcylalkylsulfonyl, Heterocyclylalkylamino, N-Alkyl-N-heterocyclylaminoalkyl, N-Cycloalkyl-N-heterocyclyl-aminoalkyl (wobei die oben genannten Heterocyclylreste aromatisch mono- oder bicyclisch sind), Carboxy, Alkyloxycarbonyl, -NRaRb oder -CO-NRaRb, worin Ra und Rb die oben bezüglich der Definition von R2 angegebenen Bedeutungen besitzen, darstellt, oder R°3 -CR'b=CR'c-R'a darstellt, worin R'a Phenyl, Phenylalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylalkyl bedeutet, wobei der Heterocyclylrest aromatisch mono- oder bicyclisch ist, Phenoxyalkyl, Phenylthioalkyl, Phenylsulfinylalkyl, Phenylsulfonylalkyl, Phenylaminoalkyl, N-Alkyl-N-phenyl-aminoalkyl, Heterocyclyloxyalkyl, Heterocyclylthioalkyl, Heterocyclylsulfinylalkyl, Heterocyclylsulfonylalkyl, Heterocyclylaminoalkyl, N-Alkyl-N-heterocyclylaminoalkyl, Heterocyclylthio, Heterocyclylsulfinyl, Heterocyclylsulfonyl (wobei die oben genannten Heterocyclylreste aromatisch mono- oder bicyclisch sind), Phenylthio, Phenylsulfinyl, Phenylsulfonyl darstellt, und worin R'b und R'c Wasserstoff, Alkyl oder Cycloalkyl bedeuten, oder worin R°3 einen Rest -C≡C-Rd darstellt, worin Rd Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl, Phenoxyalkyl, Phenylthioalkyl, N-Alkyl-N-phenyl-aminoalkyl, aromatisches mono- oder bicyclisches Heterocyclyl, Heterocyclylalkyl, Heterocyclyloxyalkyl, Heterocyclylthioalkyl, Heterocyclylaminoalkyl, N-Alkyl-N-heterocyclyl-aminoalkyl (wobei die oben genannten Heterocyclylreste aromatisch mono- oder bicyclisch sind), oder R°3 einen Rest -CF2-Phenyl oder aromatischen mono- oder bicyclischen -CF2-Heterocyclylrest bedeutet, Y einen Rest >CH-Re darstellt, worin Re Wasserstoff, Fluor, Hydroxy, Alkyloxy, Cycloalkyloxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cycloalkyloxycarbonyl, -NRaRb oder -CO-NRaRb darstellt, worin Ra und Rb die oben für R2 angegebenen Bedeutungen besitzen oder der eine ein Wasserstoffatom und der andere einen Alkyloxycarbonyl-, Acyl-, Cycloalkylcarbonyl-, Benzoyl- oder Heterocyclylcarbonylrest, worin der Heterocyclylrest aromatisch mono- oder bicyclisch ist, bedeutet, oder Y einen Difluormethylen-, Carbonyl-, Hydroxyiminomethylen-, Alkyloxyiminomethylen-, Cycloalkyloxyiminomethylen-Rest oder einen 1,1-Cycloalkylen-Rest, der 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 0 bis 4 darstellt, mit der Maßgabe, daß die oben erwähnten Phenyl-, Benzyl-, Benzoyl- oder Heterocyclylreste oder -gruppen gegebenenfalls am Ring durch 1 bis 4 Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Alkyloxyalkyl, Halogenalkyl, Trifluromethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cyano, Alkylamino, -NRaRb, worin Ra und Rb die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, Phenyl, Hydroxyalkyl, Alkylthioalkyl, Alkylsulfinylalkyl oder Alkylsulfonylalkyl sub stituiert sein können, mit der Maßgabe, daß die Alkyl- oder Acyl-reste oder -gruppen (wenn nichts anderes erwähnt ist) 1 bis 10 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette aufweisen und die Cycloalkylreste 3 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, in ihren enantiomeren oder diastereoisomeren Formen oder den Mischungen dieser Formen und/oder gegebenenfalls in ihrer syn- oder anti-Form oder deren Mischung sowie ihrer Salze.
  2. Heterocyclylalkylpiperidin-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X1, X2, X3, X4 und X5 >C-R'1 bis >C-R'5 bedeuten, R1, R'1, R'2, R'3, R'4 und R'5 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Alkylgruppe, eine Alkyloxygruppe oder einen durch Alkyloxy substituierten Methylenrest bedeuten, R2 Carboxy, Alkyloxycarbonyl, -CONRaRb (worin Ra ein Wasserstoffatom und Rb ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeuten) oder R2 Hydroxymethyl oder Alkyl, welches 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, durch Carboxy oder Alkyl-oxycarbonyl substituiert ist, bedeutet, R3 eine Gruppe alk-R°3 bedeutet, worin alk eine Alkylgruppe darstellt und R°3 Wasserstoff, Cycloalkyl, Cycloalkylthio, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Phenylamino, Heterocyclyloxy, Heterocyclylthio bedeutet oder R°3 -CR'b=CR'c-R'a darstellt; worin R'a Phenyl bedeutet und worin R'b und R'c Wasserstoff darstellen, Y einen Rest >CH-Re, worin Re Wasserstoff, Fluor oder Hydroxy darstellt, und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 3 darstellt, mit der Maßgabe, daß die oben erwähnten Phenyl- oder Heterocyclyl-reste oder, -gruppen gegebenenfalls am Ring durch 1 bis 4 Halogenatome substituiert sein können und mit der weiteren Maßgabe, daß die Alkyl- oder Acyl-gruppen oder -reste (wenn nichts anderes angegeben ist) 1 bis 10 Kohlenstoffatome in gerader oder verzweigter Kette enthalten und daß die Cycloalkylreste 3 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, in ihren enantiomeren oder diastereoisomeren Formen oder den Mischungen dieser Formen und/oder gegebenenfalls in ihrer syn- oder anti-Form oder ihrer Mischung sowie in Form ihrer Salze.
  3. Heterocyclylalkylpiperidin-Derivat nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(thien-2-yl)-thioethyl]-piperidin-4-carbonsäure sowie deren Salze.
  4. Heterocyclylalkylpiperidin-Derivat nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(3,5-difluorphenoxy)-ethyl]-piperidin-4-carbonsäure sowie deren Salze.
  5. Heterocyclylalkylpiperidin-Derivat nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-thiazol-2-thioethyl)-piperidin-4-carbonsäure und deren Salze.
  6. Heterocyclylalkylpiperidin-Derivat nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch 1-(2-Cyclopentylthio-ethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-4-carbonsäure sowie deren Salze.
  7. Heterocyclylalkylpiperidin-Derivat nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch 4-[3-(3-Fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenylallyl)-piperidin-4-carbonsäure und deren Salze.
  8. Verfahren zur Herstellung des Heterocyclylalkylpiperidin-Derivat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die in Anspruch 1 definierte Kette R3 an das Heterocyclylalkylpiperidin-Derivat der allgemeinen Formel:
    Figure 01180001
    in der X1, X2, X3, X4, X5, R1, R2, Y und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R2 dann, wenn es eine Carboxy- oder Aminogruppe aufweist, geschützt ist, kondensiert, gegebenenfalls gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe der Säure, oder des Amins, gegebenenfalls von der Trennung der enantiomeren und diastereoisomeren Formen und/oder gegebenenfalls der syn- oder anti-Formen und gegebenenfalls der Umwandlung des erhaltenen Produkts in ein Salz.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation der Kette R3 mit dem Piperidin durch Einwirkung eines Derivats der allgemeinen Formel: R3-X erfolgt, in der R3 die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Halogenatom, eine Methylsulfonylgruppe, eine Trifluormethylsulfonylgruppe oder eine p-Toluolsulfonylgruppe bedeutet.
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn R3 einen Rest -alk-R°3 darstellt, worin alk eine Alkylrest bedeutet und R°3 ei nen Rest -C≡C-Rd darstellt, worin Rd Phenyl, Phenylalkyl, Heterocyclyl oder aromatisches mono- oder bicyclisches Heterocyclylalkyl bedeutet, die Reaktion vorzugsweise durch Kondensation eines Alkinylhalogenids: HC≡C-alk-X erfolgt, worin alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und X ein Halogenatom darstellt, gefolgt von einer Substitution der Kette durch einen Phenyl-, Phenylalkyl-, Heterocyclyl- oder Heterocyclylalkyl-rest.
  11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß, wenn R3 einen Rest -alk-R°3 darstellt, worin alk einen Alkylrest bedeutet und R°3 einen Phenoxy-, Phenylthio-, Phenylamino-, Heterocyclyloxy-, Heterocyclylthio- oder Heterocyclylamino-rest darstellt, dessen Heterocyclylrest aromatisch ist, die Reaktion vorzugsweise durch stufenweisen Aufbau der Kette erfolgt, indem zunächst eine Kette HO-alk-X kondensiert wird, in der X ein Halogenatom darstellt, und anschließend die erhaltene Hydroxyalkylkette in eine Halogenalkyl-, Methansulfonylalkyl- oder p-Toluolsulfonylalkyl-kette umgewandelt und schließlich in basischem Medium mit einem aromatischen Derivat der Formel Ar-ZH umgesetzt wird, worin Ar eine Phenylgruppe oder eine aromatische Heterocyclylgruppe bedeutet und Z ein Schwefelatom, Sauerstoffatom oder Stickstoffatom darstellt.
  12. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens ein Derivat nach Anspruch 1 in reinem Zustand oder in Kombination mit einem oder, mehreren verträglichen und pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen enthält.
DE60122567T 2000-11-15 2001-11-14 Heterocyclylalkylpiperidinderivate, deren herstellung und zusammensetzungen, die diese derivate enthalten Expired - Fee Related DE60122567T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0014738 2000-11-15
FR0014738A FR2816618B1 (fr) 2000-11-15 2000-11-15 Derives heterocyclylalcoyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
PCT/FR2001/003559 WO2002040474A2 (fr) 2000-11-15 2001-11-14 Derives heterocyclylalcoyl piperidine et leur application comme antimicrobiens

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60122567D1 DE60122567D1 (de) 2006-10-05
DE60122567T2 true DE60122567T2 (de) 2007-08-23

Family

ID=8856503

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60122567T Expired - Fee Related DE60122567T2 (de) 2000-11-15 2001-11-14 Heterocyclylalkylpiperidinderivate, deren herstellung und zusammensetzungen, die diese derivate enthalten

Country Status (28)

Country Link
EP (2) EP1337529B1 (de)
JP (1) JP2004514661A (de)
KR (1) KR100849608B1 (de)
CN (1) CN1483031A (de)
AR (1) AR034006A1 (de)
AT (1) ATE337311T1 (de)
AU (2) AU2002218365B2 (de)
BG (1) BG107793A (de)
BR (1) BR0115312A (de)
CA (1) CA2429311A1 (de)
CZ (1) CZ20031316A3 (de)
DE (1) DE60122567T2 (de)
DK (1) DK1337529T3 (de)
EA (1) EA200300568A1 (de)
EE (1) EE200300207A (de)
ES (1) ES2271119T3 (de)
FR (1) FR2816618B1 (de)
HR (1) HRP20030379A2 (de)
HU (1) HUP0303758A3 (de)
IL (1) IL155841A0 (de)
NO (2) NO20032187L (de)
PL (1) PL363004A1 (de)
PT (1) PT1337529E (de)
SK (1) SK5822003A3 (de)
TN (1) TNSN01160A1 (de)
WO (1) WO2002040474A2 (de)
YU (1) YU46803A (de)
ZA (1) ZA200303794B (de)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL366335A1 (en) 2000-07-26 2005-01-24 Smithkline Beecham P.L.C. Aminopiperidine quinolines and their azaisosteric analogues with antibacterial activity
GB0101577D0 (en) 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0118238D0 (en) * 2001-07-26 2001-09-19 Smithkline Beecham Plc Medicaments
JP4508650B2 (ja) 2002-01-29 2010-07-21 グラクソ グループ リミテッド アミノピペリジン化合物、当該化合物の製法および当該化合物を含有する医薬組成物
EP2181996A1 (de) 2002-01-29 2010-05-05 Glaxo Group Limited Aminopiperidinderivate
AR040336A1 (es) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
TW200406413A (en) 2002-06-26 2004-05-01 Glaxo Group Ltd Compounds
FR2842807A1 (fr) * 2002-07-23 2004-01-30 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, procede et intermediaires de preparation et compositions les renfermant
GB0217294D0 (en) * 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicaments
FR2844268B1 (fr) * 2002-09-11 2004-10-22 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leurs procedes et intermediaires de preparation et les compositions qui les contiennent
FR2844270B1 (fr) 2002-09-11 2006-05-19 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur procede et intermediaires de preparation et les compositions qui les contiennent
DE10256405A1 (de) * 2002-12-02 2004-06-17 Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen, die Topoisomerase IV inhibieren
DE60331849D1 (de) 2002-11-05 2010-05-06 Glaxosmithkline Llc Antibakterielle wirkstoffe
EP1567520B1 (de) 2002-12-04 2008-10-15 Glaxo Group Limited Chinoline und stickstoffhaltige derivatedavon und deren verwendung als antibakterielle mittel
FR2852954B1 (fr) * 2003-03-28 2006-07-14 Aventis Pharma Sa Derives de quinoleines-4-substituees, leurs procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7232833B2 (en) 2003-03-28 2007-06-19 Novexel 4-substituted quinoline derivatives, method and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2862301B1 (fr) * 2003-11-17 2007-12-21 Aventis Pharma Sa Nouveau procede de preparation de quinoleines 3-fluorees
FR2867472B1 (fr) * 2004-03-12 2008-07-18 Aventis Pharma Sa Derives de quinoleines-4-substituees, leurs procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2006081178A2 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
JP2008528598A (ja) 2005-01-25 2008-07-31 グラクソ グループ リミテッド 抗菌剤
US7592334B2 (en) 2005-01-25 2009-09-22 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
JP2008528587A (ja) 2005-01-25 2008-07-31 グラクソ グループ リミテッド 抗菌剤
US7700595B2 (en) 2005-03-01 2010-04-20 Wyeth Llc Cinnoline compounds
MY150958A (en) * 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
EP1981881B1 (de) 2006-01-26 2011-12-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Tetrahydropyran-antibiotika
DE602007009205D1 (de) 2006-04-06 2010-10-28 Glaxo Group Ltd Pyrrolochinoxalinonderivate als antibakterielle mittel
EP1992628A1 (de) 2007-05-18 2008-11-19 Glaxo Group Limited Derivate und Analoge von N-Ethylquinolonen und N-Ethylazaquinolonen
ES2370123T3 (es) 2007-06-15 2011-12-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de 3-amino-6-(1-aminoetil)-tetrahidropirano.
EP2080761A1 (de) 2008-01-18 2009-07-22 Glaxo Group Limited Verbindungen
JP2012505866A (ja) 2008-10-17 2012-03-08 グラクソ グループ リミテッド 抗菌剤として使用される三環式窒素化合物
WO2010081874A1 (en) 2009-01-15 2010-07-22 Glaxo Group Limited Naphthyridin-2 (1 h)-one compounds useful as antibacterials
AU2013304102B2 (en) * 2012-08-15 2016-09-01 Glaxo Group Limited Chemical process
BR112017003705B1 (pt) 2014-08-22 2022-07-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compostos contendo nitrogênio tricíclicos para o tratamento de infecção por neisseria gonorrhoea
WO2016138988A1 (en) * 2015-03-02 2016-09-09 University Of Copenhagen Piperazine inhibitors of bacterial gyrase and topoisomerase iv
TW201722965A (zh) 2015-08-16 2017-07-01 葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 用於抗菌應用之化合物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7908031A (nl) 1979-11-01 1981-06-01 Acf Chemiefarma Nv Nieuwe chinolinederivaten en farmaceutische preparaten die een dergelijke verbinding bevatten, alsmede werk- wijze voor het bereiden van deze verbindingen.
JPH0239546A (ja) 1988-07-29 1990-02-08 Origin Electric Co Ltd 混成集積回路の製造方法
AU623474B2 (en) 1989-01-16 1992-05-14 Laboratoire Roger Bellon New benzo(1,8)naphthyridine derivatives, their preparation and compositions containing them
EP1051413B1 (de) * 1998-01-26 2003-06-04 SmithKline Beecham plc Chinolinderivate als antibakterielles arzneimittel
WO2000043383A1 (en) * 1999-01-20 2000-07-27 Smithkline Beecham P.L.C. Piperidinylquinolines as protein tyrosine kinase inhibitors
FR2852954B1 (fr) * 2003-03-28 2006-07-14 Aventis Pharma Sa Derives de quinoleines-4-substituees, leurs procede et intermediaires de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
EP1337529A2 (de) 2003-08-27
ES2271119T3 (es) 2007-04-16
EP1695964A1 (de) 2006-08-30
EP1337529B1 (de) 2006-08-23
KR100849608B1 (ko) 2008-07-31
CZ20031316A3 (cs) 2003-10-15
WO2002040474A2 (fr) 2002-05-23
IL155841A0 (en) 2003-12-23
NO20032187D0 (no) 2003-05-14
FR2816618A1 (fr) 2002-05-17
EE200300207A (et) 2003-08-15
NO20032187L (no) 2003-06-26
FR2816618B1 (fr) 2002-12-27
DE60122567D1 (de) 2006-10-05
YU46803A (sh) 2006-05-25
ATE337311T1 (de) 2006-09-15
JP2004514661A (ja) 2004-05-20
PT1337529E (pt) 2006-12-29
KR20030060934A (ko) 2003-07-16
EA200300568A1 (ru) 2003-12-25
AR034006A1 (es) 2004-01-21
DK1337529T3 (da) 2006-12-18
NO20072142L (no) 2007-04-25
CA2429311A1 (en) 2002-05-23
HUP0303758A2 (hu) 2004-03-01
AU1836502A (en) 2002-05-27
WO2002040474A3 (fr) 2002-10-31
HRP20030379A2 (en) 2005-04-30
CN1483031A (zh) 2004-03-17
BR0115312A (pt) 2003-09-23
ZA200303794B (en) 2004-06-29
AU2002218365B2 (en) 2007-07-05
PL363004A1 (en) 2004-11-15
HUP0303758A3 (en) 2009-08-28
TNSN01160A1 (fr) 2005-11-10
SK5822003A3 (en) 2004-06-08
BG107793A (bg) 2004-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60122567T2 (de) Heterocyclylalkylpiperidinderivate, deren herstellung und zusammensetzungen, die diese derivate enthalten
DE60016611T2 (de) Chinolinpropyl-piperidinderivate und deren verwendung als antibakterielle wirkstoffe
DE60303954T2 (de) Chinolylpropylpiperidin-derivate und deren verwendung als antimikrobielle wirkstoffe
US6603005B2 (en) Heterocyclylalkylpiperidine derivatives, their preparation and compositions containing them
DE60304587T2 (de) Chinolylpropylpiperidinderivate und deren verwendung als antimikrobielles mittel
DE69209290T2 (de) Perhydroisoindolderivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE69319235T2 (de) Perhydroisoindole derivate als substanz p antagonisten
DE60220258T2 (de) Derivate von quinolyl-propyl-piperidine, deren herstellung und die sie enthaltenden zusammensetzungen
DE60218511T2 (de) Dihydroxypyrimidin-carbonsäueramid-hemmer der hiv-integrase
DE68928992T2 (de) Chinolin-Derivate als Leukotrien-D4-Antagonisten, diese enthaltende Zusammensetzungen und Verfahren zu deren Herstellung
DE69516867T2 (de) Piperazinderivate als 5 ht1a antagonisten
SK38396A3 (en) Piperidine derivatives, preparation method thereof, pharmaceutical agents containing them and their use
WO2007042325A1 (de) 5-chinolinderivate mit antibakterieller aktivität
US20040224946A1 (en) 4-substituted quinoline derivatives, method and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2007501777A (ja) ４−置換キノリン誘導体、それらの製造方法及び中間体並びにそれらを含有する製薬組成物
DE69319902T2 (de) Neue perhydroisoindolderivate und ihre herstellung
DE60206376T2 (de) Faktor xa inhibitor
DE60013515T2 (de) 4-Arylpiperidinderivate zur Behandlung von Pruritus
DE60012355T2 (de) Phenyl- und pyridyl-tetrahydro-pyridine mit tnf inhibitorischer wirkung
DD257430A5 (de) Verfahren zur herstellung von pyrrolo(1,2-a)(4,1)benzoxarepinen
US6806277B2 (en) Quinolylpropylpiperidine derivatives, preparation process and intermediates, and compositions including them
DE2222931C3 (de) Piperidinoalkylphenthiazine, Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE60130684T2 (de) Substituierte pyrrolidine als ccr-3-rezeptorantagonisten
DE10256405A1 (de) Neue Verbindungen, die Topoisomerase IV inhibieren

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee