CZ20031316A3 - Heterocyklylalkylpiperidinové deriváty, jejich příprava a prostředky, které je obsahují - Google Patents

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká heterocyklylalkylpiperidinových derivátů obecného vzorce:

které jsou aktivní jako antimikrobiální činidla. Vynález se také týká jejich přípravy a prostředků, které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

Patentové přihlášky.WO 99/37635 a WO 00/43383 popisují antimikrobiální chinolylpropylpiperidinové. deriváty obecného vzorce:

kde R; je zejména alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,

R₂ je atom vodíku, R₃ se nachází v poloze 2- nebo 3- a představuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která může být případně substituována 1 až 3 substituenty vybranými • ·

ze souboru, který tvoří thiolová skupina, atom halogenu, alkylthioskupina, trifluormethylová skupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, alkenyloxykarbonylová skupina, alkenylkarbonylová skupina, hydroxylová skupina, případně substituovaná alkylovou skupinou, atd., R₄ je skupina -CH₂-R₅, kde R₅ se vybere z alkylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, tetrahydrofurylové skupiny, případně substituované fenylalkylové skupiny, případně substituované fenylalkenylové skupiny, případně substituované heteroarylalkylové skupiny, případně substituované heteroarylové skupiny, atd., n je 0 až 2, m je 1 nebo 2 a A a B jsou zejména atom kyslíku, atom. síry, sulfinylová skupina, sulfonylová skupiny, skupina NR_llz skupina CR₆Rt, kde Re a R₃ znamenají atom vodíku, thiolovou skupinu, alkylthioskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkenylkarbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu a Z₄ až Z₅ jsou atom dusíku nebo skupina CRi_a, atd. Tyto produkty vykazují antimikrobiální aktivitu. Nicméně, dosud nebyl připraven žádný derivát disubstituovaný v poloze -4 piperidinového kruhu a proto také nebyla objevena žádná aktivita pro takové produkty.

Vzhledem k tomu, že je známo, že mírné modifikace známých struktur mohou vést ve velké variace v aktivitě', nebylo zřejmé, že deriváty disubstituované v poloze -4 piperidinového kruhu budou také vykazovat antimikrobiální aktivitu.

Evropská patentová přihláška 30044 popisuje chinolinové deriváty, které jsou užitečné jako kardiovaskulární činidla a které odpovídají následujícímu obecnému vzorci:

< H N—C R₃

R² • · • '· · · · · · · · · · · • ····!?» · · 9 9 9 9 ·

9 9 β··· 9 9 9 9.

'·♦ 99 9 9 9 9 9 9 9 9 kde Ri je zejména alkoxyskupina, A-B je -CH₂-CH₂-, -CHOH-CH₂-, -CHaCHOH-, -CH₂CO- nebo -CO-CH₂-, R_x je atom vodíku, hydroxyskupina nebo alkoxyskupina, R₂ je ethylová nebo vinylová skupina, R₃ je zejména alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, cykloalkylová skupina, hydroxylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, fenylalkylová skupina, případně substituovaná difenylalkylová skupina, případně substituovaná fenylakenylová skupina, případně substituovaná benzoylová skupina nebo benzoylalkylová skupina, případně substituovaná heteroarylová skupina nebo heteroarylakylová skupina, a Z je atom vodíku nebo alkylová skupina nebo tvoří s R₃ cykloalkylovou skupinu.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, a to tvoří předmět předkládaného vynálezu, že produkty obecného vzorce I, pro které:

Xi, Χ·₂, X₃, X₄ a X₅ představují skupinu >C-R'i až >C-R'_S nebo alternativně, ne více než jedno z nich představuje atom dusíku,

Ri, R'i, R'2, R'3, R'₄ a R's jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze souboru, který tvoří atom vodíku nebo atom halogenu, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, fenylová skupina, fenylthioskupina, mono- nebo bicyklická aromatická heterocyklylová nebo heterocyklylthioskupina, hydroxylová skupina, alkyloxyskupina, trifluoromethoxyskupina, alkylthioskupina, trifluoromethylthioskupina, cykloalkyloxyskupina, cykloalkylthioskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, cykloalkyloxykarbonylová skupina, -NRaRb nebo -CONRaRb skupina (kde Ra a Rb mohou znamenat atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu, mono- nebo bicyklickou aromatickou heterocyklylovou skupinu nebo Ra a Rb společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 5- nebo 6-členný heterocykl, který φ'φ • ΦΦΦ • · · '· # * φ · · · * • φ φ φ « · · · · · · φ • φ φ φ φ .φ φ φφ φφφ φ · . φ φ φφφφ φφφφ φ »· *· ...» ·· ·♦ může případně obsahovat další heteroatom, vybraný z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku a kde to je vhodné-nesoucí alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo mono- nebo bicyklický aromatický heterocyklylový substituent na atomu dusíku, nebo kde to je vhodné, atom síry je oxidován na sůlfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu) nebo znamenají methylenovou skupinu, substituovanou atomem fluoru, hydroxylovou skupinou, alkyloxyskupinou, alkylthioskupinou, cykloalkyloxyskupinou, cykloalkylthioskupiniou, fenylovou skupinou, mono- nebo bicyklickou aromatickou heterocyklylovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, cykloalkyloxykarbonylovou skupinou, skupinou -NRaRb nebo skupinou -CONRaRb, kde Ra a Rb mají význam uvedený shora, nebo znamenají fenoxyskupinu, heterocyklyloxyskupinu, benzyloxyskupinu., heterocyklylmethyloxyskupinu nebo alternativně R_x může také znamenat difluormethoxyskupinu nebo skupinu vzorce -C_raF_2m+i,

-SC_mF_2m+i nebo -OC_mF_2m+i, kde m znamená celé číslo od 1 do 6 nebo alternativně R'₅ může také znamenat trifluoracetylovou skupinu,

R₂ znamená karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, cykloalkyloxykarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, skupinu -CONRaRb (kde Ra a Rb mohou znamenat atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu, mono- nebo bicyklickou aromatickou heterocyklylovou skupinu nebo Ra a Rb znamenají hydroxylovou skupinu, alkyloxyskupinu, cykloalkyloxyskupinu, nebo Ra a Rb společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 5- nebo 6-členný heterocykl, který může případně obsahovat další heteroatom, vybraný z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku a kde to je vhodné nesoucí alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo mono- nebo bicyklický aromatický heterocyklylový substituent na atomu dusíku, nebo kde to je vhodné, atom síry je oxidován na sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu) nebo R₂ znamená hydroxymethylovou skupinu, alkylovou skupin obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, substituovanou karboxylovou skupinou, • · «ρ » · · » ••••9 ······· • *····« 9 9 9 * 9 · g ββ β#·· » » ·· alkyloxykarbonylovou skupinou, cykloalkyloxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou nebo skupinou -CONRaRb, kde Ra a Rb mají význam uvedený shora, nebo R₂ znamená skupinu -CF₂-Rc, -C(CH₃)₂-Rc, -CO-Rc, -CHOH-Rc, -C(cykloalkyl)-Rc nebo -CH=CHRc, kde Rc je karboxylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, cykloalkyloxykarbonylová skupina nebo skupina -CONRaRb, kde Ra a Rb mají význam uvedený shora,

R₃ znamená fenylovou skupinu, mono- nebo bicyklickou aromatickou heterocyklylovou skupinu nebo skupinu alk-R°₃, kde alk znamená alkylovou skupinu a R°₃ znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkyloxyskupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloálkyloxyskupinu, cykloalkylthioskupinu, cykloalkylsulfinylovou skupinu, cykloalkylsulfonylovou skupinu,'cykloalkylaminoskupinu, N-cykloalkyl-N-alkylaminoskupinu, skupinu -N-(cykloalkyl)₂, acylovou skupinu, cykloalkylkarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenylaminoskupinu, N-alkyl-N-fenylaminoskupinu, N-cykloalkyl-N-fenyiaminoskupinu, skupinu -N-(fenyl)₂, fenylalkyloxyskupínu, fenylalkylthioskupinu, fenylalkylsulfinylovou skupinu, fenyl·alkylsulfonylovou skupinu, fenylalkylaminoskupinu, N-alkyl-Nfenylaminoalkylovou skupinu, N-cykloalkyl-N-fenylalkylaminoskupinu, benzoylovou skupinu, mono- nebo bicyklickou aromatickou heterocyklylovou skupinu, heterocyklyloxyskupinu, heterocyklylthioskupinu, heterocyklylsulfinylovou skupinu, heterocyklylsulfonylovou skupinu, heterocyklylaminoskupinu, N-alkyl-N-heterocyklylaminoskupinu, N-cykloalkyl-N-heterocyklylaminoskupinu, heterocyklylkarbonylovou skupinu, heterocyklylalkyloxyskupinu, heterocyklylalkylthioskupinu, heterocyklylalkylsulfinylovou skupinu, heterocyklylalkylsulfonylovou skupinu, heterocyklylalkylaminoskupinu, N-alkyl-N-heterocyklylaminoalkylovou skupinu, N-cykloalkyl-N-heterocyklyl-

·· · ·· 9 9 ····

9 9 9 9 99 ·

9 9 999· 9 9 9

9999* 99 999 9 9 aminoalkylovou skupinu, (kde heterocyklylové části uvedené shora jsou monocyklické nebo bicyklické aromatické skupiny), karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, skupinu -RaRb nebo skupinu -CO-NRaRb, kde Ra a Rb mají význam jak je definováno shora v definici R₂, nebo alternativně R°₃ znamená skupinu -CR'b=CR'c-R'a, kde R'a znamená fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu nebo heterocyklylalkylovou skupinu, kde heterocyklylová část je mono- nebo bicyklická aromatická skupina, fenoxyalkylovou skupinu, fenylthioalkylovou skupinu, fenylsulfinylalkylovou skupinu, fenylsulfonylalkylovou skupinu, fenylaminoalkylovou skupinu, N-alkyl-N-fenylaminoalkylovou skupinu, heterocyklyloxyalkylovou skupinu, heterocyklylthioalkylovou skupinu, heterocyklylsulfinylalkylovou skupinu, heterocyklylsulfonylalkylovou skupinu, heterocyklylaminoalkylovou skupinu, N-alkyl-N-heterocykiylaminoalkylovou skupinu, heterocyklylthioskupinu, heterocyklylsulfinylovou skupinu, heterocyklylsulfónylovou skupinu, (kde heterocyklické části uvedené shora jsou mono- nebo bicyklické aromatické skupiny), fenyithioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, a kde R'b a R'c znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu nebo alternativně R°₃ znamená skupinu -CsC-Rd, kde Rd znamená alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, fenoxyalkylovou skupinu, fenylthioalkylovou skupinu, N-al‘kyl-N-fenylaminoalkylovou skupinu, mono- nebo bicyklickou aromatickou heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu, heterocyklyloxyalkylovou skupinu, heterocyklylthioalkylovou skupinu, heterocyklylaminoalkylovou skupinu, N-alkyl-N-heterocyklylaminoalkylovou skupinu, (kde heterocyklické části uvedené shora jsou mono- nebo bicyklické aromatické skupiny), nebo alternativně R°₃ znamená skupinu -CF₂-fenyl nebo mono- nebo bicyklickou aromatickou -CF₂~heterocyklylovou skupinu, « · • · · 0

0 0 0 · · · * · · • · 0 · · · · · · · · · • · ··· · » · · 0 * 0 0 0 _ 0 β « 0000 0000 ( ............

Υ znamená skupinu >CH-Re, kde Re znamená atom vodíku, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, alkyloxyskupinu, cykloalkyloxyskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, cykloalkyloxykarbonylovou skupinu, skupinu -NRaRb nebo skupinu -CO-NRaRb, kde Ra a Rb mají význam uvedený shora pro R₂ nebo jedno znamená atom vodíku a druhé znamená alkoxykarbonylovou skupinu, acylovou skupinu, cykloalkylkarbonylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo heterocyklylkarbonvlovou skupinu, kde heteroocyklická část je mono- nebo bicyklická aromatická skupina, nebo alternativně Y znamená difluormethylenovou skupinu, karbonylovou skupinu, hydroxyiminomethylenovou skupinu, alkyloxyiminomethylenovou skupinu nebo cykloalkyloxyiminomethylenovou skupinu nebo 1,1-cykloalkylenovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a n je celé číslo 0 až 4, přičemž je třeba vzít v úvahu, že fenylová skupina, benzylová skupina, benzoylová skupina nebo heterocyklylová skupina nebo jejich části uvedené shora mohou být případně substituovány na kruhu 1 až 4 substituenty, vybranými z atomu halogenu, hydroxylové skupiny, alkylové skupiny, alkoxyskupiny, alkoxyalkylové skupiny, halogenalkylové skupiny, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, trifluormethylthioskupiny, karboxylové skupiny, alkyloxykarbonylové skupiny, kyanoskupiny, alkylaminoskupiny, skupiny -NRaRb, kde Ra a Rb mají význam uvedený shora, fenylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alkylthioalkylové skupiny, alkylsulfinylalkylové skupiny a alkylsulfonylakylové skupiny, v jejich enantiomerních nebo diastereomerních formách nebo směsi těchto forem a/nebo kde to je vhodné, v jejich syn a anti formách nebo jejich směsích, rovněž jejich soli, jsou silná antibakteriální činidla.

Je třeba vzít v úvahu, že alkylové nebo acylové skupiny a části obsahují (pokud není uvedeno jinak), 1 až 10 atomů

4 444 · 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4 * ·' 4 4 4 4 4 4 4 ·* 4 4 ·· «4 44 4φ uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a že cykloalkylové skupiny obsahují 3 až 6 atomů uhlíku.

Je třeba vzít v úvahu, že skupiny, které představují nebo obsahují atom halogenu, atom halogenu představuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, výhodně atom fluoru.

Ve shora uvedeném obecném vzorci, když skupina představuje mono- nebo bicyklický aromatický substituent, tento substituent obsahuje 5 až 10 členů a může být vybrán (nikoliv však s omezením) ze souboru, který zahrnuje thienyiovoú skupinu, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, imidazolylovou skupinu, thiazolylovou skupinu, oxazolylovou skupinu, thiadiazolylovou skupinu, oxadiazolylovou skupinu, tetrazolylovou skupinu, pyridylovou skupinu, pyridazinylovou skupinu, pyrazinylovou skupinu, pyrimidinylovou skupinu, indolylovou -skupinu, benzothienylovou skupinu, benzofurylovou skupinu, indazolylovou skupinu, benzothiazolylovou skupinu, naftyridinylovou skupinu, chinolylovou skupinu, isochinolylovou skupinu, cin.nolylovou skupinu, chinazolylovou skupinu, chinoxalylovou skupinu, benzoxazolyl a benzimidazolylovou skupinu, která může být případně substituována substituenty uvedenými shora.

Podle vynálezu se produkty obecného vzorce I mohou získat kondenzací řetězce R3 s heterocyklylalkylpiperidinovým derivátem obecného vzorce

kde Xi, X₂, X₃, X4 a X₅, Ri, R₂, Y a n mají význam uvedený shora a R? je chráněné když nese karboxylovou skupinu nebo aminovou skupinu, načež následuje případné odstranění chránící skupiny kyseliny nebo aminoskupiny, případné rozdělení enantiomerních • 9 · 4 · · · « * · 4 · 4 4 • · · '« · · · 4 4 9

99 · 4 4 4 4 » · · · • ······ 9 4 4 4 4 4 4

49 « 9 4 9 · 4 4 4 9 ·4 4 4 9 9 4 4 44 nebo diastereomerních forem, a/nebo kde to je vhodné, syn nebo anti forem a případná konverze získaného produktu na sůl.

Kondenzace řetězce R₃ s piperidinem se výhodně provede působeím derivátu obecného vzorce:

R₃-X (Ha) kde R₃ má význam uvedený shora a X znamená atom halogenu, methylsulfonylovou skupinu, trifluormethylsulfonylovou skupinu nebo p-toluensulfonylovou skupinu, v bezvodém, výhodně inertním prostředí (například dusík nebo argon) v organickém rozpouštědle, jako je amid (například dimethylformamid), keton (například aceton)) nebo nitril (například acetonitril), v přítomnosti báze, jako je například organická dusíkatá báze (například triethylamin) nebo anorganická báze (uhličitan alkalického kovu, například uhličitan draselný), při teplotě mezi 20 °C a teplotou zpětného toku rozpouštědla. Je třeba vzít v úvahu, že atom dusíku piperidinu v derivátu obecného vzorce II se případně chrání podle obvyklých metod, které nemají nepříznivý vliv na průběh reakce; například se ochrana provede použitím chránící skupiny, vybrané z terc-butoxykarbonylu a benzyloxykarbonylu. Výhodně reaguje derivát obecného vzorce Ha, kde X znamená atom bromu nebo atom jodu.

Když je R₃ fenylová skupina, je také možné působit na jodový nebo bromový derivát R₃-X v přítomnosti palladiového katalyzátoru, podle metody popsané v J. Org. Chem. 6066 (1997) nebo Tet. Lett., 6539 (1997). Palladiový katalyzátor může být vybrán z tris(dibenzylidenaceton)dipalladia a acetátu palladia s ligaridem, jako je 2,2'-bis(difenylfosfino)-1,1'-binaftyl nebo 2-(di-terc-butylfosfino)bifenyl, například, báze, jako je terc-butoxid sodný nebo uhličitan česný, v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, tetraglym nebo toluen, případně v přítomnosti crown etheru, jako je 18-C-6 (1,4,7,10,13,16-hexaoxaβ β e e 6 β «0 * · 0000

0«· 01 0 0 0 0 · • 00 0 0 0000 0 0 0 cyklooktadekan). Reakce se provádí při teplotě mezi 20 °C a 110 °C. .,

Když R₃ znamená skupinu -alk-R°₃, kde alk je alkylová skupina a R°₃ znamená skupinu -C^c-Rd, kde Rd je fenylová skupina, fenylakylová skupina, heterocyklylová skupina nebo mono- nebo bicyklická aromatická heterocyklylová skupina, je často výhodné kondenzovat alkynylhalogenid HC=C-alk-X, kde alk má význam definovaný shora a X je atom halogenu a poté substituovat řetězec s fenylovou skupinou, fenylakylovou skupinou, heterocyklylovou skupinou nebo heterocyklylalkylovou skupinou.

V této altenativě se adice alkynylové řetězce provede za použití alkynylahalogenidu HC=c-alk-X, kde X je výhodně atom bromu, za podmínek uvedených shora pro kondenzaci řetězce R₃, v přítomnosti nebo nepřítomnosti jodidu alkalického kovu, jako je například jodid sodný nebo jodid draselný.

Substituce s fenylovou nebo heterocyklylovou skupinou se provede působením halogenidu odvozeného od příslušné cyklické skupiny, která má být substituována, v přítomnosti triethylaminu, v bezvodém prostředí v rozpouštědle, jako je amid (například dimethylformamid), nitril (například acetonitril) a v přítomnosti palladiové soli, jako je například tetrakis(trifenylfosphin)palladium a jodid měďný, při teplotě mezi 20 °C a teplotou zpětného toku rozpouštědla.

Substituce fenylakylovou skupinou nebo heterocyklylalkylovou skupinou se provede působením odpovídajícího halogenidu, v bazickém prostředí, například v přítomnosti hydridu draselného nebo hydridu sodného nebo n-butllithia, v rozpouštědle, jako je ether (tetrahydrofuran) nebo amid (dimethylformamid) při teplotě mezi -60 °C a teplotou varu reakčního prostředí.

Je třeba vzít v úvahu, že jestliže alkylové skupiny představované R₃ obsahují karboxylový nebo aminový substituent, pak jsou tyto substituenty nejprve chráněny a po reakci jsou • · · · e« β e • · · · · · · < · · • · · · · · ··· · · · • ····»· · · ··· · · • · * ·'··· · · · · chránící skupiny odstraněny. Postup se provede obvyklými způsoby, které nepůsobí na zbytek molekuly, zejména podle metody, kterou popsal T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective §

Groups in Organic Synthesis (2. vydání), A. Wiley-Interscience Publication (1991), nebo McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press (1973).

Chráněná karboxylové skupina nesená R₂ může být vybraná ze snadno hydrolyzovatelných esterů. Jako příklady se uvádějí methyl, benzyl a terc-butylestery nebo fenyl, propyl nebo allylestery. Chránění karboxylové skupiny se případně provede ve stejnou dobu jako reakce.

Kde to je vhodné, aminoskupina se chrání za použití obvyklých chránících skupin, uvedených ve shora uvedených odkazech.

Tyto chránící skupiny se zavedou a odstraní obvyklými . způsoby, uvedenými pro R₃.

) Jestliže skupina R₃ znamená skupinu -aik-R⁰3, kde alk je • alkylová skupina a R°₃ znamená fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, i fenylaminoskupinu, heterocyklyloxyskupinu, heterocyklylthioskupinu nebo heterocyklylminoskupinu, kde heterocyklylová část je aromatická, může být výhodné tvořit řetězec krok za krokem, nejprve provést kondenzaci řetězce HO-alk-Χ-, kde X je atom halogenu, výhodně atom jodu, za podmínek popsaných shora pro reakci produktu obecného vzorce Ha a poté provést konverzi hydroxyalkylového řetězce na halogenalkylový, methansulfonylalkylový nebo p-toluensulfonylakylový řetězec a nakonec reakci, v alkalickém prostředí, aromatického derivátu vzorce Ar-ZH, kde Ar je aromatická fenylová nebo heterocyklylová skupina a Z je atom síry, kyslíku nebo dusíku.

Konverze hydroxylovaného řetězce na halogenalkylový nebo p-toluensulfonylový řetězec se provede obvyklými způsoby halogenace nebo sulfonace, zejména reakcí halogenačního činidla, například thionylchloridu, halogenovaných derivátů fosforu, jako je chlorid fosforitý nebo bromid fosforitý nebo

d o I £sulfonačního činidla, jako je například methansulfonylchlorid, p-toluensulfonylchlorid nebo anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové. Reakce se provede v organickém, rozpouštědle, například chlorovaném rozpouštědle (například dichlormethanu nebo chloroformu), při teplotě mezi 0 °C a 60 °C. V určitých případech může být výhodné pracovat v přítomnosti báze, například pyridinu nebo triethylaminu.

Reakce aromatického derivátu Ar-ZH se výhodně provede jak je popsáno shora pro působení derivátu obecného vzorce Ha, v přítomnosti báze, například dusíkaté báze, v organickém rozpouštědle jako je amid (například dimethylformamid), keton (například aceton) nebo nitril (například acetonitril), v přítomnosti báze, jako je například organická dusíkatá báze (například triethylamin) nebo anorganická báze (uhličitan -alkalického kovu, například uhličitan draselný), při teplotě mezi 20 °C a teplotou zpětného toku rozpouštědla. Může být výhodné provést reakci v přítomnosti jodidu draselného.

Podle vynálezu se heterocyklylalkylpiperidinový derivát obecného vzorce II může připravit podle kondenzační metody popsané dále a poté, kde to je vhodné, převést podle jedné z metody 1 až 9 dále, a následným zpracováním, vycházeje z jednoho z derivátů obecného vzorce II již získaného a přípravy derivátů odpovídajících různým alternativám Y.a/nebo R_lz R'i, R'₂, R'3z R^Z4 nebo R'₅.

Je třeba vzít v úvahu, že pokud jsou v molekule přítomné skupiny karboxylové kyseliny, pak se tyto skupiny nejprve chrání a poté se po reakci uvolní za použití obvyklých metod, které nepůsobí na zbytek molekuly, zejména metodami uvedenými v referencích citovaných shora. Je třeba také vzít v úvahu, že před reakcemi, které mohou interferovat s aminem piperidinové skupiny v derivátu obecného vzorce II se tento amin chrání a poté se po reakci chránící skupina uvolní. Chránění se provede obvyklými způsoby, jak je uvedeno shora, zejména terc-butoxykarbonylovou skupinou nebo benzyloxykarbonylovou skupinou.

·· ·· ·4 ·· ♦· ···· • '4 0 * · · · · · '0 • 4 0 0 · '·'··· · '4 · • 0 ··· · · ·· « · · · · • 4 · ···· · · * 0 ·-» ·« *4 Φ'4 ·0 *·

Podle vynálezu se příprava produktů obecného vzorce. II, kde Re v Y je atom vodíku, provede kondenzací heterocyklického derivátu obecného vzorce:

kde Ri, Χχ, X₂> X₃z X4 a X₅ mají význam uvedený shora, a Hal znamená atom halogenu, s piperidinovým derivátem obecného vzorce:

(^[V) (CfhX

R

N—Rz kde Rz je chránící skupina a R₂ má význam uvedený,shora nebo znamená chráněnou skupinu, jestliže R₂ znamená nebo nese funkci karboxylové kyseliny, načež následuje odstranění chránících skupin a/nebo následná konverze zpracováním substituentů bicyklu získaného heterocykloalkylpiperidinového derivátu obecného vzorce II za získání očekávaného der.ivátu, nesoucího skupiny R_x, R'i, R'₂, R'3, R'₄ nebo R'₅ a kde to je vhodné, následuje odstranění chránících skupin dosud přítomných v molekule.

Skupina Rz může být jakákoliv chránící skupina pro atom dusíku, která je kompatibilní s reakcí (například terc-butoxykarbonylová skupina nebo benzyloxykarbonylová skupina).

Chránící skupiny pro kyselé funkce se vyberou z obvyklých · skupin, jejichž zavádění a odstranění nemá nepříznivý viv na zbytek molekuly, zejména z těch, které jsou uváděny v referencích citovaných shora.

Reakce se provede postupným působením organoboranu (například 9-borabicyklo[3.3 . ljnonanu) v rozpouštědle, jako je

MĚ e c «6 β« · · · · • '·· · 4 '· * · · • · · · · · · · · · · « « · · e e e e« ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan) při teplotě mezi -20 °C a 20 °C a poté bicyklického derivátu obecného vzorceIII, kde Hal výhodně znamená atom bromu nebo atom jodu nebo atom chloru, analogicky k metodě, kterou popsal Suzuki a kol., Pure and Appl. Chem., 57, 1749 (1985). Reakce se obvykle provádí v přítomnosti palladiové soli (například difenylfosfinoferrocenpalladiumchloridu) a báze, jako je fosforečnan draselný, při teplotě mezi 20 °C a teplotou zpětného toku rozpouštědla.

(1) Heterocyklylalkylpiperidiny obeccného vzorce II, kde Re v Y znamená hydroxylovou skupinu se mohou připravit oxidací v alkalickém prostředí, odpovídajícího heterocyklylalkylpiperidinového derivátu obecného vzorce II, kde Re v Y je atom vodíku. Oxidace se provede působením kyslíku, výhodně v inertním rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid nebo terc-butoxid draselný nebo terc-butoxid sodný, při teplotě mezi 0 °C a 100 °C.

Heterocyklylalkylpiperidinový derivát, kde Re v Y je atom fluoru se připraví fluorací, vycházeje z derivátu, kde Re je hydroxylová skupina. Reakce se provede v přítomnosti fluoridu síry (například v přítomnosti aminosulfurtrifluoridu (diethylaminosulfurtrifluorid (Tetrahedron, 44, 2875 (1988), bis(2-methoxyethyl)aminosulfurtrifluorid (Deoxofluor®) nebo morfolinosulfurtrifluorid) nebo alternativně v přítomnosti fluoridu siřičitého (J. Org. Chem., 40, 3808 (1975); alternativně se fluorační reakce může také provést za použití fluoračního činidla, jako je hexafluorpropyldiethylamin (JP 2 039 546) nebo N-(2-chloro-l,1,2-trifluoroethyl)diethylamin. Postup se provádí v organickém rozpouštědla, jako je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan, dichlorethan nebo chloroform) nebo v etheru (například tetrahydrofuran nebo dioxan), při teplotě mezi -78 °C a 40 °C (výhodně mezi 0 °C a

e e ct ► '· · » · ··· °C). Je výhodné pracovat v inertním prostředí (zejména v argonu nebo dusíku).

Heterocyklylalkylpiperidinový derivát obecného vzorce II, kde Re v Y je alkoxyskupina nebo cykloalkoxyskupina se připraví působením alkyl nebo cykloalkylhalogenidu na odpovídající derivát obecného vzorce II, kde Re je hydroxylová skupina. Reakce se obvykle provádí za použití bromidu nebo chloridu, v inertním rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, v přítomnosti receptoru kyseliny, jako je trialkylamin (například triethylamin) nebo hydrid alkalického kovu (například hydrid sodný), při teplotě mezi 20 °C a 100 °C.

Heterocyklylalkylpiperidinový derivát obecného vzorce II, kde Y je karbonylová skupina se může připravit oxidací odpovídajícího derivátu obecného vzorce II, kde Re v Y je hydroxylová skupina. Tato oxidace se provádí například za použití manganistanu draselného, případně v roztoku hydroxidu sodného (například 3N hydroxidu sodného), při teplotě mezi -20 °C a 20 °C, nebo alternativně působením oxalylchloridu v přítomnosti dimethylsulfoxidu a dále přidáním aminu, jako je triethylamin, v inertním rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid, při teplotě mezi -60 °C a 20 °C, analogicky s metodou, kterou popsal D. Swern a kol., J. Org. Chem., 44, 4148 (1979).

Heterocykl·yl·alkylpiperidinový derivát obecného vzorce II, kde Y je difluormethylenová skupina se může připravit dihalogenací produktu obecného vzorce II, kde Y je karbonylová skupina, za podmínek, které jsou analogické podmínkám fluorace popsané shora.

Heterocyklylalkylpiperidinový derivát obecného vzorce II, kde Y je hydroxyiminomethylenová skupina se může připravit působením hydroxylaminu obecného vzorce II, kde Y je karbonylová skupina. Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je alkohol (methanol nebo ethanol) a případně v přítomnosti hydroxidu sodného (například 1N • · · · · ·

hydroxidu sodného) při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu reakční směsi. »Heterocyklylalkylpiperidinový derivát obecného vzorce II, kde Y je alkyloxyiminomethylenová skupina nebo cykloalkyloxyiminomethylenová skupina se může provést působením alkyl nebo cykloalkylhalogenidu na odpovídající derivát obecného vzorce II, kde Y je hydroxyiminomethylenová skupina. Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid,. v přítomnosti akceptoru kyseliny, jako je trialkylamin (například triethylamin) nebo hydridu alkalického kovu (například hydridu sodného), při teplotě mezi 20 °C a 100 °C. Výhodně se použije bromid.

Heterocyklylalkylpiperidinový derivát obecného vzorce II, kde Re v Y je skupina -NRaRb se může připravit z odpovídajícího tosyloxyderivátu, působením aminu HNRaRb (nebo kde to je vhodné, amoniaku když. Re je -NH₂) v inertním rozpouštědle, jako je N, N-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi. Když reaguje amoniak, postup se výhodně provede pod tlakem (0,202 až 2,02 MPa), při teplotě mezi 20 °C a 100 °C. Jestliže se postup provádí za použití aminu HNRaRb, reakce se případně provádí v přítomnosti báze, jako je trialkylamin (například triethylamin), pyridin nebo hydrid alkalického kovu (například hydrid sodný).

Derivát, kde Re v Y je tosyloxyskupina se získá z produktu obecného vzorce II, kde Re v Y je hydroxylová skupina, působením tosylchloridu v pyridinu, při teplotě mezi -10 °C a 2 0 °C.

Heterocyklylalkylpiperidinový derivát obecného vzorce II, kde Re v Y je karboxylová skupina se může připravit působením alkalického kyanidu na odpovídající tosyloxyderivát, v organickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid nebo ve vodném organickém prostředí, jako je například směs vody a alkoholu, při teplotě mezi 0 °C a teplotou varu

Λ · · ·· · ©β ·< «β 6« • · · · ··· · · · ^ν «···©······· • · *·· · · » · · · · · © ♦ · ·······-··

1/ ·· *.........

reakční směsi a následnou hydrolýzou získaného nitrilu působením silné kyseliny,_ jako je kyselina chlorovodíková apřípadně nižšího alifatického alkoholu, při teplotě mezi 0 °c a teplotou varu reakční směsi. Výhodně se použije kyanid sodný nebo kyanid draselný.

Heterocyklylalkylpiperidinový derivát obecného vzorce II, kde Re v Y je alkyloxykarbonylová skupina nebo cykloalkyloxykarbonylová skupina nebo skupina -CO-NRaRb se může připravit působením alkoholu nebo odpovídajícího aminu na derivát obecného vzorce II, kde Re v Y je karboxylová skupina. Reakce se provede v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je karbodiimid (napříkad N,N'-dicyklohexylkarbodiimid) nebo N,N'~ karbonyldiimidazol, v inertním rozpouštědle, jako je ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan), amid (N,N-dimethylformamid) , chlorované rozpouštědlo (například methylenchlorid,

I, 2-dichlorethan nebo chloroform) nebo dimethylsulfoxid, při teplotě mezi 0 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi.

(2) Heterocyklylalkylpiperidinový derivát obecného vzorce

II, kde Y je 1,1-cykloaikylenová skupina se může připravit .působením, v alkalickém prostředí, produktu obecného vzorce

Hal-Alk-Hal, kde Alk je alkylenová skupina odpovídající očekávané cykloalkylenové skupině na heterocyklylalkylpiperidinový derivát, kde Re v Y je atom vodíku. Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je N,N-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, v přítomnosti kyselého akceptoru, jako je hydrid alkalického kovu (například hydrid sodný), při teplotě mezi 20 °C a 100 °C.

(3) Heterocyklylalkylpiperidinové deriváty obecného vzorce II, kde jedno z Ri, R'i, R'₂, R0, R'₄ nebo R'₅ představuje alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu, heterycyklylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo heterocyklylmethylovou skupinu se mohou připravit působením derivátu boru vzorce R'iB(OH)₂ (kde R'i znamená jeden ze substituentů R_x,

R'i, R'₂, R'_3/ R'₄ nebo R'₅) nebo 9-alkyl- (nebo 9-cykloalkyl)-999 ··

9999 • · 9999

9 9 9 borabicyklo[3.3.1]nonanové struktury na derivát obecného vzorce II, kde substituent R\ je atom. bromu, atom jodu nebo., atom chloru, analogicky, jak popsal F. Diederich a P. J.

Stang, Metal· Catalysed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, (1997) v přítomnosti soli palladia (jako je například tetrakis(trifenylfosfin) nebo difenylfosfinferrocenepalladiumchlorid) a báze, jako je fosforečnan draselný, v inertním rozpouštědle, jako je amid (například N,N-dimethylformamid), ether (například tetrahydrofuran) nebo nitril (například acetonitril), při teplotě mezi 20 °C a teplotou, zpětného toku reakční směsi.

(4) Heterocyklylalkylpiperidinové deriváty obecného vzorce

II, kde jedno z Ri, R'i, R' ₂, Rá, R'₄ nebo R'₅ představuje skupinu -NRaRb se mohou připravit působením aminu HNRaRb na derivát obecného vzorce II, kde substituent R\ (R'i znamená jeden ze substituentů Ri, R'i, R'₂, R'₃, R'₄ nebo R'₅) je atom bromu, atom jodu nebo atom chloru, analogicky s metodou popsanou v J. Org. Chem., 6066 (1997) a Tetrahedron Lett.,

6359 (1997) v přítomnosti palladiového katalyzátoru, za podmínek popsaných pro reakci halogenového derivátu obecného vzorce III s derivátem obecného vzorce II.

Když Ra a Rb představují atomy vodíku, získaný aminový derivát se může převést na fluorový derivát působením dusitanu alkalického kovu (například dusitanu sodného) v kyselém prostředí (kyselina tetrafluorboritá nebo kyselina hexafluorfosforečná) ve vodě, při teplotě mezi -10 °C a 20 °C, získaný diazoniumtetrafluorborát nebo hexafluorfosforečnan se podrobí pyrolýze podle Baz-Schiemanovy reakce, Org. Synth., Coll 5,

133 (1973).

(5) Heterocyklylalkylpiperidinové deriváty obecného vzorce II, kde Ri, R'_r, R'₂, R'₃, R'₄ nebo R'₅ představuje alkyloxyskupinu, alyklthioskupinu, cykloalkyloxyskupinu, cykloalkylthioskupinu, benzyloxyskupinu nebeo heterocyklylmethyloxyskupinu se mohou připravit působením alkoholu nebo odpovídajícího ¢-4 ·*·«

0·

Λ · · 0 »00 φ • ··· · * • · · thiolu na heterocyklylalkylopiperidinový derivát, kde jedna ze skupin R'i je atom bromu, atom jodu nebo atom chloru. Reakce se obecně provede v inertním rozpouštědle, jako je ether (například tetarhydrofuran nebo dioxan), amid (například N,N-dimethylformamid) nebo dimethylsulfoxid, v přítomnosti akceptoru kyseliny, jako je trialkylamin (například triethylamin), hydrid alkalického kovu (například hydrid sodný), methyllithium nebo n-butyllithium, při teplotě mezi 0 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi.

Heterocyklylalkylpiperidinové deriváty obecného vzorce II, kde Ri, R'i, R'₂, RA nebo RA představuje hydroxylovou skupinu se mohou připravit z odpovídajícího derivátu, kde jedna ze skupin RA je methoxyskupina, působením silné kyseliny, jako je kyselina bromovodíková, při teplotě mezi 20 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi.

Heterocyklylalkylpiperidinové deriváty obecného vzorce II, kde Ri, R'i, R'₂, R'3, RA nebo R'₅ představuje trifluormethoxyskupinu se může získat analogicky podle metody, kterou popsal Sun W. Y. Synlett., 11, 1279 (1997) a k přípravě derivátu, kde Ri je skupina -O-CS-SCH3, vycházeje z odpovídajícího hydroxylového derivátu; tato skupina se převede na.na trifluormethylovou skupinu metodami, které popsal Kuroboshi M. a kol., Tetrahedron Lett., 33(29), 4173 (1992) v přítomnosti 1,3-dibrom-5, 5-dimethylhydantoinu v komplexu HF-pyridin při teplotě mezi 0 °C a 20 °C.

Heterocyklylalkylpiperidinové deriváty obecného vzorce II, kde Ri, RA, RA/ RA/ RA nebo RA představuje alkyloxyskupinu, cykloalkyloxyskupinu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupinu, heterocyklyloxyskupinu nebo heterocyklylmethyloxyskupinu se mohou získat působením odpovídajícího halogenového derivátu obecného vzorce II, kde RA/ které se modifikuje je hydroxylová skupina. Tento postup se výhodně použije za použití bromového derivátu v inertním rozpouštědle, jako je ether (například tetarhydrofuran nebo dioxan), amid (například N,N-dimethylformamid) nebo • « β u e '4 β 9.

9 9 9

999 dimethylsulfoxid, v přítomnosti akceptoru kyseliny, jako je trialkylamin (například triethylamin), hydrid alkalického kovu (napříklyd hydrid sodný), methyllithium nebo n-butyllithium, případně v přítomnosti soli palladia [analogickými metodami, jak jsou popsány v J. Am. Chem. Soc., 4369 (1999); Tetrahedron Lett., 8005 (1997); Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2047 (1998)), při teplotě mezi 0 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi.

(6) Heterocyklylalkylpiperidinové deriváty obecného vzorce II, kde Ri znamená trifluormethylovou skupinu se můžou připravit působením trifluormethylačního činidla (zejména bromového derivátu Br-CF₃ nebo jodového derivátu I-CF₃) na heterocyklylalkylpiperidinový derivát, kde jedno z Ri j e atom bromu, atom jodu nebo atom chloru, v přítomnosti mědi nebo měďné soli, jako je Cul, v rozpouštědle , jako je dimethylformamid, při teplotě mezi 20 °C a 150 °C, analogicky s metodou popsanou v J. C. S. Chem. Commun., 1, 53 (1992) nebo Chem. Commun., 18, 1389 (1993) .

(7) Heterocyklylalkylpiperidinové deriváty obecného vzorce II, kde Ri, R'i, R'ž, R'3, Rď nebo R'₅ představuje alkylthioskupinu, cykloalkylthioskupinu, trifluormethylthioskupinu, fenylthioskupinu nebo heterocyklylthioskupinu se mohou získat působením odpovídajícího halogenového derivátu na heterocyklylalkylpiperidinový derivát nesoucí merkapto substituent. Postup se výhodně provede za použití bromového derivátu, za podmínek popsaných shora pro působení halogenového derivátu na alkohol, při teplotě mezi 20 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi. V případě trifluormethylthiové skupiny se postup provede analogicky s metodou popsanou v Tet. Lett., (44), 6677 (1992) .

Merkapto derivát heterocyklylalkylpiperidinu obecného vzorce II se může získat z heterocyklylalkylpiperidinového derivátu, kde jedna ze skupin R'i je atom bromu, atom jodu nebo atom chloru (výhodně atom bromu) analogicky s metodou, • 4

4 4 4 kterou popsali Q. L. Zhou a kol., Tetrahedron, 15, 4467 (1994); C. Bieniauz a kol., Tetrahedron Letters, 34, 6, 939 (1993) a E. D. Amstuts, J. Am. Chem. Soc., 68, 498 (1946). Reakce se provede například v přítomnosti NasPC^S nebo Na₂S v inertním rozpoušrědle, jako je alkohol (například methanol nebo ethanol), případně v přítomnosti vody, při teplotě mezi teplotou 20 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi.

(8) Heterocyklylalkylpiperidinové .deriváty obecného vzorce II, kde Ri, R'i, R'₂, R'3, R'4 nebo R'₅ představuje kyanovou skupinu se mohou získat z odpovídajícího derivátu, kde jedna ze skupin R'i je atom halogenu, výhodně atom bromu nebo atom jodu, použitím metod, které popsali Halley F. a kol., Synth. Comm., 27(7), 1199 (1997) a Tschaen D. M. a kol., J. Org.

Chem., 60(14), 4324 (1995), v přítomnosti CuCN nebo KCN a případně v přítomnosti katalyzátoru.

Heterocyklylalkylpiperidinové deriváty obecného vzorce II, kde Ri, R'i, R'₂, R'3, R'4 nebo R' ₅ představuj e karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, cykloalkyloxykarbonylovou skupinu nebo skupinu -CO-NRaRb se mohou připravit z kyanového derivátu, podle obvyklých metod pro konverzi na kyselinu, ester a amid, které nepůsobí na zbytek.molekuly a za využití některých podmínek popsaných shora. Zejména v přítomnosti karbodiimidu (N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu) nebo N,N'-karbonyldiimidazolu, v etheru (tetrahydrofuranu nebo dioxanu), amidu (N,N-dimethylformamidu) nebo chlorovaného rozpouštědla (metyhlenchloridu, 1,2-dichlorethanu nebo chloroformu) , při teplotě mezi 0 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi.

(9) Heterocyklylalkylpiperidinové deriváty obecného vzorce II, kde Ri, R'i, R'₂, R'3, R'4 nebo R'₅ představuje hydroxymethylovou skupinu se mohou připravit redukcí heterocyklylalkylpiperidinového derivátu obecného vzorce II, kde jedna ze skupin R'i představuje karboxylovou skupinu, za použití redukčního činidla, například lithiumaluminiumhydridu nebo ·· ·· ··

Φ Φ · · » φ φ • · φ φ · φ φ φ Φ φφφφ· φφ ππ £-£borohydridu v inertním rozpouštědle, jako je ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan), chlorované rozpouštědlo (například metyhlenchiorid, 1,2-dichlorethan nebo chloroform), při teplotě mezi 0 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi.

Heterocyklylalkylpiperidinové deriváty obecného vzorce II, kde Ri, R'i, R' 2, R'3, R'₄ nebo R'5 představuj e alkyloxymethylovou skupinu nebo cykloalkyloxymethylovou skupinu se mohou získat působením odpovídajícího halogenového derivátu (výhodně bromového derivátu) na odpovídající heterocyklylalkylpiperidinový derivát, kde skupina R'₄ znamená hydroxymethylovou skupinu. Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan), amid (například N, N-dimethylformamid) nebo dimethylsulfoxid, v přítomnosti akceptoru kyseliny, jako je trialkylamin (například triethylamin) nebo hydrid alkalického kovu (například hydrid sodný) , při teplotě mezi 20 °C a 100 °C.

Heterocyklylalkylpiperidinové deriváty obecného vzorce II, kde Ri, Rů, R'2, Rý, R'₄ nebo R'₅ představuj e f luormethylovou skupinu se mohou získat působením fluoračního činidla na heterocyklylalkylpiperidinový derivát, kde odpovídající skupina R'_x znamená hydroxymethylovou skupinu. Reakce se může provést za fluoračních podmínek popsaných shora pro zavedení skupiny Re znamenající atom fluoru.

Heterocyklylalkylpiperidinové deriváty obecného vzorce II, kde R_x, R'i, R'2, R'3, R'₄ nebo R' 5 představuj e alkylthiomethylovou skupinu nebo cykloalkylthiomethylovou skupinu se mohou získat působením odpovídajícího thiolového nebo heterocyklylalkylpiperidinového derivátu, kde skupina R'_iř která má být modifikována je halogenmethylová skupina (halogen je výhodně atom bromu nebo atom chloru). Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan), amid (například N,N-dimethylformamid) nebo dimethylsulfoxid, v přítomnosti akceptoru kyseliny, jako je trialkylamin (například triethylamin) nebo hydrid alkalického • •9 9

9··· ··« »9 9

9 9 · 9 9 9·· 9 9 9

9 9 9 9 9 9 99 9 9 · · *

9 9 999 9 9 9 9 kovu (například hydrid sodný) , při teplotě mezi 20 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi.

Heterocyklylalkylpiperidinové deriváty nesoucí halogenmethylovou skupinu RA se připraví z odpovídajícího derivátu, kde R'i je hydroxymethylová skupina působením halogenačního činidla (halogenfosforového derivátu nebo thionylchloridu). Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, při teplotě mezi 0 °C a 60 °C, případně v přítomnosti báze, jako je pyridin.

Heterocyklylalkylpiperidinové deriváty obecného vzorce II, kde Ri, R'i, R' ₂/ Rů/ RA nebo RA představuje skupinu -CH₂-NRaRb se mohou získat působením heterocyklylalkylpiperidinového derivátu, kde skupina RJ která má být modifikována je halogenmethyl (halogen je výhodně atom bromu nebo atom chloru) . Reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědle, jako je ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan), amid (například N, N-dimethylformamid) nebo dimethylsulfoxid, v přítomnosti akceptoru kyseliny, jako je trialkylamin (například triethylamin) nebo hydrid alkalického kovu (například hydrid sodný), při teplotě mezi 20 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi. Halogenmethylový derivát se připraví jak je popsáno *

shora.

Heterocyklylalkylpiperidinové deriváty obecného vzorce II, kde Ri, R'i, R'₂, R'₃, RA nebo R A představuj e karboxymethylovou skupinu se mohou získat působením alkalického kyanidu na heterocyklylalkylpiperidinový derivát, kde skupina RA která se má modifikovat je halogenmethylová skupina (halogen je výhodně atom bromu nebo atom chloru) a následnou hydrolýzou nitrilu. Reakce se provádí za použití kyanidu sodného nebo kyanidu draselného v organickém rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid nebo dimethylformamid nebo směs alkoholu a vody, při teplotě mezi 0 °c a teplotou varu reakční směsi a následným působením silné kyseliny, jako je kyselina chloro• ·

0 0 0 0 0 · 0 0 • * 0 0 0 000 0 0 0 * · · · · · · · · I *· · ·ι «· ·· ·· «· vodíková, případně v přítomnosti nižšího alifatického alkoholu, při teplotě mezi O °C a teplotou varu reakční směsi......

Heterocyklylalkylpiperidinové deriváty obecného vzorce II, kde R_x, R'i, R'z, R'₃, R'₄ nebo R'₅ představuje alkyloxykarbonylmethylovou skupinu, cykloalkyloxykarbonylmethylovou skupinu nebo skupinu -CH₂-CO-NRaRb se mohou získat z odpovídající kyseliny podle obvyklých metod používaných pro přeměnu kyseliny na ester nebo amid, které nepůsobí na zbytek molekuly, zejména v přítomnosti kopulačního činidla, jako je karbodiimid, jak je popsáno shora.

Heterocyklické derivát obecného vzorce III, kde Hal je atom bromu, R_x má význam uvedený shora, X_x až X₄ představují >C-R'i až >C-R'₄ a X₅ znamená >CH. se mohou připravit bromací odpovídajících 4-hydroxychinolinů za použití bromačního činidla, jako je oxibromid fosforečný nebo thionylbromid bez rozpouštědla, při teplotě mezi 20 °C a 115 °C.

4-Hydroxychinoliny se mohou připravit dekarboxylací odpovídajících 3-karboxy-4-hydroxychinolinů v rozpouštědle, jako je difenylether, při teplotě mezi 100 °C a 260 °C.

3-Karboxy-4-hydroxychinoliny se mohou připravit analogicky s metodou popsanou v evropské patentové přihlášce EP-A-0 379 412, vycházeje z žádaného anilinového derivátu.

Heterocyklické deriváty obecného vzorce III, kde Hal je atom bromu, Ri má význam uvedený shora, X₄ až X₄ představují >C-R'i až >C-R'₄ a X₅ znamená >C-C1 se mohou připravit bromací odpovídajícího 3-chlor-4-hydroxyquinolinu. Bromace se obvykle provádí s trifenylfosfindibromidem v acetonitrilu při teplotě mezi 20 °c a 85 °C.

3-Chlor-4-hydrxychinoliny se mohou připravit chlorací 4-hydroxychinolinu. Chlorace se provede například za použití N-chlorsukcinimidu v rozpouštědle, jako je kyselina octová, při teplotě mezi 20 °C a 100 °C.

Heterocyklické deriváty obecného vzorce III, kde Hal je atom bromu, Ri má význam uvedený shora, X₃ až X₄ představují

A,

• · · φ · · · · «· ββββ · · · »·· « * « • · · · · ···· · « « » ? ··· · · ·♦ · · · » · >C-R'i až >C-R'₄ a X5 znamená >C-COCF₃ se mohou připravit analogicky s přípravou derivátů, kde X₅ znamená >CH, bromací odpovídajícího 4-hydroxy-3-fluoroacetylchinolinového derivátu. Reakce se provádí bez rozpouštědla, za použití bromačního činidla, jako je oxibromid fosforečný, při teplotě mezi 20 °C a 115 °C. 4-Hydroxy-3-trifluoracetylchinolin se může připravit analogicky s metodou popsanou pro přípravu 3-karboxy-4-hydroxychinolinu.

Heterocyklické deriváty obecného vzorce III, kde Hal je atom jodu, Ri je methoxyskupina, Xi až X₄ představují >C-R'i až >C-R'₄ a X5 znamená >C-F se mohou připravit analogicky se studiemi, které popsal E. Arzel a kol., Tetrahedron, 55, 12149-12156 (1999) vycházeje z 3-fluor-6-methoxychinolinu, následným působením bází a poté jodem. Například se použije llthiumdiizopropylamid v rozpouštědle jako je ether ' (tetrahydrofuran) při teplotě mezi -80 °C a 20 °C. 3-Fluor-6-methoxychinolin se může získat pyrolýzou 6-methoxychinolindiazonium-3-tetrafluorborátu nebo 3-hexafluorfosfátu podle BalzSchiemanovy reakce, Org. Synth., Coll 5, 133 (1973), při teplotě mezi 100 °C a 240 °C. 6-Methoxychinolindiazonium-3-tetrafluorborát nebo 3-hexafluorfosfát se mohou získat z 3-amino-6-methoxychinolinu působením dusitanu alkalického kovu (například dusitanu sodného), v kyselém prostředí (kyselina tetrafluorboritá nebo hexafluorfosforečná) v rozpouštědle, jako je voda, při teplotě mezi -10 °C a +20 °C, analogicky se studiemi, které popsal A. Roe a kol., J. Am. Chem. Soc., 71, 1785-86 (1949) nebo působením alkylnitritu (jako je například izoamylnitrit) a komplexu trifluorborát/diethylether v rozpouštědle, jako je ether (například tetrahydrofuran) při teplotě mezi -10 °C a +10 °C.

3-Amino-6-methoxychinolin se připraví jak popsal N. Heindei, J. Med. Chem. 13, 760 (1970).

·· ·« ·· ·· 99*, · * · ··· · « 9 ·· · · « · · · · « • f · · · · · · · · * · ·

Heterocyklické deriváty obecného vzorce III, kde Hal je atom bromu, Ri má význam definovaný shora, X₂ až X₄ představují >CR'₂ až >CR'₄ a Xi představuje atom dusíku, nebo alternativně Xi, X₃ a X₄ představují >C-R'i, >C-R'₃ a >C-R'₄ a X₂ znamená atom dusíku, a X₃ znamená >CH nebo >C-C1, se mohou připravit analogicky s metodami popsanými shora když X₄ až X₄ představují >C-R'i až >C-R'₄ nebo podle syntéz, které popsali Adams J. T. a kol., J. Am. Chem. Soc., 68, 1317 (1946) pro 1,5-naftyridiny a S. Radí a kol., Collect. Czech. Chem. Commun., 56, 2420 (1991) pro 1,7-napftyridiny, vycházeje z 3-aminopyridinů.

Hydroxynaftyridin, požadovaný k provedení reakce se také připraví analogicky s metodami popsanými shora pro hydroxychinoliny, ale vychází se z 3-aminopyridinu nebo jeho substituovaných derivátů. 3-Aminopyridinové deriváty se mohou získat použitím metod popsaných v The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 14, Pyridine and its Derivatives, dodatek část III, str. 41. Ed. R. A. Abramovitch, InterScience Publication.

Heterocyklické deriváty obecného vzorce III, kde Hal je atom bromu, Ri má význam definovaný shora, X₄, X₂ a X₄ představují >CR'i, >CR'₂ a >CR'₄ a X₃ představuje atom dusíku a X₅ znamená >CH nebo >C-C1, se mohou připravit analogicky s metodami popsanými shora když X₃ až X₄-představuj i >C-R'i až >C-R'₄ nebo podle syntéz, které popsal D. Heber a kol., ArzneimForsch, 44, 809 (1994) vycházeje z 2-aminopyridinů nebo jejich substituovaných dervátů.

2-Aminopyridiny se mohou připravit použitím metod popsaných v The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol.

14, Pyridine and its Derivatives, dodatek část III, str. 41, Ed. R. A. Abramovitch, Interscience Publication.

Deriváty obecného vzorce III, kde Hal je atom bromu, R₄ má význam definovaný shora a X₅ představuje atom dusíku se mohou získat z 2-aminobenzamidů, jak je popsáno v J. Am. Chem. Soc., 69, 184 (1947) . 2-Aminobenženamid se cyklizuje v přítomnosti « β «6β( alkylorthoformiátu, jako je ethylorthofo.rmiát v rozpouštědle, jako je diethylenglykol při teplotě mezi 105 °C a 120 °C, za získání 4-hydroxychinazolinu, který se brómuje, jak je popsáno shora. 2-Aminobenzamid se získá z odpovídajícího anilinu použitím metod, které popsal V. Snieckus, Chem. Rev., 90, 879 (1990) a Pure Appl. Chem., 62, 2047 (1990).

Heterocyklické deriváty obecného vzorce III, kde Hal je atom bromu, Ri má význam definovaný shora a X₄ je atom dusíku se mohou získat z 2-acetylanilinu, jak je popsáno v Synth. Commun.,. 19, 3087 (1989). Získaný 4-hydroxycinnolin se brómuje za podmínek popsaných shora. 2-Acetylaniliny se získají z odpovídajícího anilinu použitím metod citovaných shora pro 2-aminobenzamid.

Piperidinové deriváty obecného vzorce IV, kde n - 0 a R₂ znamená karboxylovou skupinu se mohou připravit z odpovídajícího piperidinového derivátu obecného vzorce:

(V)

RV

N—Rz kde R₂ definované shora se předem chrání a Rz má význam definovaný shora, analogicky se studiemi, které popsal Koppel, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 473 (1975) reakcí mezi piperidinovým derivátem a vinylfenylsulfoxidem v přítomnosti báze (například hydridu sodného, lithiumdiizopropylamidu nebo lithiumhexamethyldisilylámidu) v rozpouštědle, jako je ether (například tetrahydrofuran) při teplotě mezi 0 °C a 100 °C. Získaný meziproduktový adukt se poté termolyzuje při teplotě mezi 60 °C a 150 °C v inertním rozpouštědle (například chloroformu, tetrahydrofuranu, toluenu nebo xylenu). Rz je výhodně chránící skupina pro atom dusíku, jako je například terc-butoxykarbonyl.

Piperidinové deriváty obecného vzorce IV, kde η = 1 nebo 2 a R₂ znamená karboxylovou skupinu se mohou připravit z odpoví-

• · * · · · « · • · · · · · · · · · ····· · · · · * · » • · · · · · · · 4 • * ··· · dajícího piperidinového derivátu obecného vzorce V, kde R₂ se předem chrání, analogickými metodami, jak jsou popsány dále v příkladech. Zejména se postup provede postupným působením báze, jako je například lithiumdiizopropylamid nebo n-butyllithium, v rozpouštědle, jako je ether (například tetrahydrofuran) , při teplotě mezi -80 °C a 0 °C a poté alkenylhalogenidem (allylhalogenid,nebo l-halo-3-buten).

Piperidinové deriváty obecného vzorce IV, kde n má význam uvedený shora a R₂ je alkyloxykarbonylová skupina, cykloalkyloxykarbonylová skupina, skupina -CO-NRaRb, alkyloxykarbonylmethylová skupina, alkyloxykarbonylethylová skupina, cykloalkyloxykarbonylmethylová skupina, cykloalkyloxykarbonylethylová skupina, skupina -CH₂-CONRaRb nebo skupina

- (CH₂) ₂-CONRaRb, kde Rc v R₂ představuj e alkyloxykarbonylovou skupinu, cykloalkyloxykarbonylovou skupinu nebo skupinu -CO-NRaRb se mohou připravit z odpovídajícího derivátu karboxylové kyseliny podle obvyklých metod pro převod na ester nebo amid, které nepůsobí na zbytek molekuly. Estery se připraví v přítomnosti kondenzačního činidla, jako je karbodiimid (například Ν,N'-dicyklokarbodiimid) nebo Ν,N'-karbonyldiimidazol v etheru (například tetrahydrofuran nebo dioxan) amid (například dimethylformamid) nebo chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan, 1,2-dichlorethan nebo chloroform), při teplotě mezi 0 °C a teplotou zpětného toku reakčni směsi. Amidy se připraví působením odpovídajícího aminu za podmínek, které jsou identické podmínkám popsaným shora. Zejména, také když se připravuje derivát, kde Rc a R₂ je ester, analogicky s metodami, které popsal Saha a kol., J. Chem. Soc. Perkin I, 505 (1985), působením diazoalkanu (například diazomethanu) v etheru (například diethyletheru) při teplotě mezi -10 °C a 5 °C.

Piperidinové deriváty obecného vzorce IV, kde n má význam uvedený shora a R₂ představuje kyanoskupinu, skupinu -CH₂-CN nebo -(CH₂)₂ ^-CN se mohou připravit z odpovídajících amidů ·· ·» »< eé et cecs • · · · «·· · · ·

->· ·»········«· · * · · ·» , « ·. « působením dehydratačního činidla použitím metody, kterou popsal Bieron a kol., Žabičky The Chemistry of Amides,

Wiley, str. 274-283 (1970). Reakce se provádí v přítomnosti oxidu fosforečného nebo oxychloridu fosforečného s rozpouštědlem nebo bez rozpouštědla, při teplotě mezi 20 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi.

Piperidinové deriváty obecného vzorce IV, kde n má význam uvedený shora a R₂ představuje hydroxymethylovou skupinu, kyanomethylovou skupinu nebo karboxymethylovou skupinu se mohou připravit z piperidinového derivátu obecného vzorce:

o kde Rz a n mají význam uvedený shora a Ry znamená snadno hydrolyzovatelnou chránící skupinu, zejména působením hydridu (například lithiumaluminiumhydridu nebo diizobutylaluminiumhydridu) v rozpouštědle, jako je ether (například tetrahydrofuran) při teplotě mezi 20 °C a 60 °C a připraví se piperidinový derivát, kde R₂ znamená hydroxymethylovou skupinu a následnou konverzí hydroxymethylové skupiny na kyanmethylovou skupinu a poté karboxymethylovou skupinu za použití obvyklých metod, které nepůsobí na zbytek molekuly.

Když Ry představuje snadno hydrolyzovatelnou skupinu, tato skupina může být vybrána zejména z alkyiové skupiny (s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem), benzylové skupiny, fenylpropylové skupiny a allylové skupiny.

Konverze na kyselinu se může provést z později uváděné sloučeniny, působením halogenačního činidla, jako je například thionylchlorid nebo chlorid fosforitý nebo bromid fosforitý nebo působením alkansulfonylchloridu (například mathansulfonylchloridu nebo p-toluensulfonylchloridu) v inertním rozpouštědle (například dichlormethanu) a následným působením » · · · * ·» • · · · · · • · · · « · · · • ··· ♦ » · · 4 »· *♦ alkalického kyanidu (například kyanidu draselného nebo kyanidu sodného) a hydrolýzou. Halogenační reakce se provede v chlorovaném rozpouštědle (například dichlormethanu nebo chloroformu) při teplotě mezi 0 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi. Reakce alkalického kyanidu se může provést v dimethylsulfoxidu, amidu (například dimethylformamidu) , ketonu (například acetonu), etheru (například tetrahýdrofuranu) nebo alkoholu (například methanolu nebo ethanolu), při teplotě mezi 20 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi. Nitril se hydrolyzuje obvyklými metodami, které nepůsobí na zbytek molekuly, zejména působením kyseliny chlorovodíkové v metanolickém prostředí, při teplotě mezi 20 °C a 70 °C a následným zmýdelněním získaného esteru (například hydroxidem sodným ve směsi dioxanu a vody) nebo přímo- působením vodné kyseliny sírové, při teplotě mezi 50 a 80 °C.

Piperidinové deriváty obecného vzorce IV, kde n a Rz mají význam uvedený shora a R₂ představuje 2-karboxyethylovou skupinu se mohou připravit z derivátu obecného vzorce IV, kde R₂ představuje hydroxymethylovou skupinu přes halogenový derivát (připraven jak je popsáno shora) a poté kondenzací se sodnou solí diethylmalonátu a následnou kyselou hydrolýzou získaného produktu ve vodném prostředí.

Piperidinové deriváty obecného vzorce IV, kde n a Rz mají význam uvedený shora a R₂ představuje karboxyhydroxymethylovou skupinu nebo karboxykarbonylovou skupinu se mohou připravit homolgací piperidinového derivátu obecného vzorce:

kde Rz a n mají význam uvedený shora, použitím metod, které popsal M. Mizuno a kol., Tetrahedron Lett. 39, 9209 (1998). Reakce se provádí působením dialkylfosforokyanidátu (například

ββ «® φ« φφ φφ φφφ· • · · φ · Φ» * φ ' «

ΦΦΦ·Φ ···· «· · φ · φ · φ φ φ φ φ · · · φ

Λ-ί · · » * 9 Φ 9 β β β β

ΟΙ ΦΦΦΦ · Φ < Φ · Φ φ φ diethylfosforokyanidátu) v přítomnosti organické báze (například triethylaminu) v etheru (například tetrahydrofuranu) při teplotě mezi -50 °C a 10 °C. Získaný meziproduktový dikyanfosfát se poté hydrolyzuje v kyselém prostředí (například koncentrované kyselině chlorovodíkové) v polárním rozpouštědle (například vodě) při teplotě zpětného toku reakční směsi.

Deriváty, kde R₂ je karboxykarbonylová skupina se mohou získat oxidací odpovídajícího esteru, za použití metody, kterou popsal Burhardt a kol., Tetrahedron Lett., 29, 3433 (1988) a následnou hydrolýzou získaného produktu. Konkrétně působením oxidačního činidla, jako je triacetoxy-1,1-dihydro-l,2-benzjodoxol-3(1H)on v rozpouštědle, jako je nitril nebo chlorovaný derivát (například acetonitril nebo dichlormethan) při teplotě mezi 0 °C a 40 °C a následnou hydrolýzou působením báze (například hydroxidu sodného) ve vodně-alkoholickém rozpouštědle (například voda-methanol), při teplotě mezi 20 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi.

Piperidinové deriváty obecného vzorce IV, kde n a Rz mají význam uvedený shora a R₂ představuje skupinu -CF₂Rc se mohou připravit působením fluoračního činidla na piperidinový derivát obecného vzorce IV, kde R₂ js skupina -CO-Rc, kde Rc je esterová skupina, analogicky s metodami, které popsal M.

Parisi a kol.,, J. Org. Chem., 60, 5174 (1995), případně následnou hydrolýzou esteru, pokud to je žádoucí, za získání piperidinového derivátu, kde Rc je karboxylová skupina.

Podmínky fluorace jsou podobné těm, které jsou popsány shora pro přípravu derivátů, kde Re v Y je atom fluoru. Hydrolýza se provede působením báze ve vodně-alkoholickém rozpouštědle, za podmínek popsaných shora.

Piperidinové deriváty obecného vzorce IV, kde n a Rz mají význam uvedený shora a R₂ znamená skupinu -CH=CH-Rc se mohou připravit oxidací derivátu obecného vzorce IV na aldehyd, kde R₂ znamená hydroxymethylovou skupinu, za použití metod popsaných v Org. Synth. Coll., Vol. II, str. 541, Coll. Vol.

* · · · · 9 · · · · · · · · 9 ·9 9 '9 · 9, • ·«··«· 9 · · · · · 9

ΛΛ β··9·99···9

9 9 9 ·« 9 9 ·· 9-9

5, str. 242, a následnou konverzí na derivát, kde R₂ je skupina -CH=CH-Rc, kde Rc znamená esterovou skupinu, za použití Wittigovy metody a případně následnou hydrolýzou získaného esteru na kyselinu. Oxidace se provede působením oxidačního činidla (například dichromanu draselného) v kyselém prostředí (například kyseliny sírové) v polárním rozpouštědle (například ve vodě) nebo oxidu chromového v přítomnosti báze (například pyridinu) v chlorovaném rozpouštědle (například dichlormethanu) při teplotě mezi 0 °C a 20 °C. Konverze na nenasycený derivát se provede za použití metody, kterou popsal Johnson v Ylid Chemistry, Academie Press (1966) působením fosfor-ylidu (například karbethoxymethylentrifenylfosforanu) v uhlovodíku (například toluenu) při teplotě mezi 60 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi. Hydrolýza se provede podle metod popsaných shora.

Piperidinové deriváty obecného vzorce IV, kde n a Rz majívýznam uvedený shora a R₂ představuje skupinu C(CH₃)₂Rc nebo -C(cykloalkyl)Rc se mohou připravit z derivátu obecného vzorce IV, kde R₂ znamená ester kyseliny, kde R₂ znamená skupinu -CH₂COOH za použití metod, které popsal Ashutosh a kol.,

Tetrahedron Lett., .40, 4733 (1999) a Sauers, J. Org. Chem.,

57, 671 (1992), případně následnou hydrolýzou získaného esteru. Reakce se provádí zejména postupným působením amidu (například lithiumdiizopropylamidu) a následně methylhalogenidu (například methyljodidu) nebo derivátu vzorce Hal-Alk-Hal (Hal je výhodně atom bromu) v polárním rozpouštědle (například hexamethylfosfortriamidu) při teplotě mezi 0 °C a 60 °C.

Je třeba vzít v úvahu, že postupy uvedené shora pro přípravu piperidinových derivátů obecného vzorce IV se mohou také použít pro deriváty obecného vzorce II, pokud je to výhodné, nejprve kondenzací piperidinu s heterocyklickým derivátem obecného vzorce III a konverzí na skupinu R₂ za podmínek popsaných shora.

Je třeba také vzít v úvahu, že metody popsané dále v příkladech také tvoří součást předkládaného vynálezu.

Je třeba vzít v úvahu, že deriváty obecného vzorce I a II mohou existovat v enantiomerních a diastereomerních formách nebo ve formách syn nebo anti. Enantiomerní nebo diastereomerní a syn nebo anti formy a jejich směsi také spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Tyto formy se mohou rozdělit obvyklými metodami, zejména chromatografií na silikagelu nebo HPLC.

Heterocykloalkylpiperidinové deriváty obecného vzorce I se mohou čistit, kde to je vhodné, fyzikálními metodami, jako je krystalizace nebo chromatografie.

Heterocykloalkylpiperidinové deriváty obecného vzorce I mohou být, kde to je vhodné, konvertovány známými způsoby na -adiční soli s kyselinami. Je třeba vzít v úvahu, že tyto soli rovněž spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

Jako příklady adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami se uvádějí soli tvořené s minerálními kyselinami (hydrochloridy, hydrobromidy, sírany a fosorečnany) nebo s organickými kyselinami (sukcináty, fumaráty, vinany, acetáty, propionáty, maleáty, citráty, methansulfonáty, ethansulfonáty, fenylsulfonáty, p-toluenesulfonáty, isethionáty, naftylsulfonáty nebo kafrsulfonáty nebo se substitučními deriváty těchto sloučenin).

Některé z heterocyklylalkylpiperidinvých derivátů obecného vzorce I, nesoucí karboxylovou skupinu mohou být převedeny na kovové soli nebo na adiční soli s dusíkatými bázemi způsoby, které jsou jako takové známé. Tyto soli rovněž spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Soli se mohou připravit působením kovové báze (například alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin), amoniaku nebo aminu na produkt podle vynálezu ve vhodném rozpouštědle, jako je alkohol, ether a voda nebo výměnnou reakcí se solí organické kyseliny. Vzniklá sůl se sráží po případné koncentraci roztoku a oddělí se ·· filtrací, sedimentací nebo sušením vymrazováním. Příklady farmaceuticky přijatelných solí, které se mohou uvést jsou soli s alkalickými kovy (draslík, sodík nebo lithium) nebo s kovy alkalických zemin (hořčík nebo vápník) amonné soli nebo soli s dusíkatými bázemi (ethanolamin, diethanolamin, trimethylamin, triethylamin, methylamin, propylamin, diizopropylamin, N-N-dimethylethanolamin, benzylamin, dicyklohexylamin, N-benzyl-β-ίenethylamin, N,N'-dibenzylethylendiamin, difenylendiamin, benzhydrylamin, chinin, cholin, arginin, lysin, leucin nebo dibenzylamin).

Heterocyklylalkylpiperidinové deriváty podle předkládaného vynálezu jsou zejména výhodné jako antibakteriální činidla.

Bylo zjištěno, že heterocyklylalkylpiperidinové deriváty podle předkládaného vynálezu jsou, in vitro, aktivní vůči grampozitivním mikroorganismům v koncentracích mezi 0,03 ng/ml a 4 ng/ml na vůči meticilinu odolným Staphylococcus aureus AS5155, a rovněž pro většinu z nich bylo zjištěno že jsou aktivní při koncentracích 0,03 ng/^ml až 8 ng/ml vůči Streptococcus pneumoniae 6254-01; rovněž bylo zjištěno, že jsou aktivní vůči gramnegativním mikroorganismům, jak například, nikoli však s omezením, na Moraxella catarrhalis IPA 152, v koncentracích mezi 0,12 ng/^ml a 64 n^/ml· Dále bylo zjištěno, že in vivo jsou aktivní vůči experimentálním infekcím u myší se Staphylococcus aureus IP8203, buď subkutánně při dávkách mezi 18 mg/kg a 150 mg/kg (DC₅₀) nebo orálně při dávkách mezi 20 mg/kg a 150 mg/kg.

Konečně, produkty podle předkládaného vynálezu jsou zejména výhodné s ohledem na svoji nízkou toxicitu. Žádný z produktů podle vynálezu nevykazoval jakoukoliv toxicitu při subkutánní dávce 100 mg/kg u myši (dvě podání).

V obecném vzorci I, produkty pro které

Xi, Χ2λ ^3/ X4 a X5 představují >C-R'i až >C-R'₅, nebo alternativně, ne více než jedna skupina představuje atom dusíku,

«r

'.v >. .· β β β 9 β«· 9 · · · · 9 · 9 9 · 9 · 9 · • ·»···· · · · ·· 9 ·

ΠΓ 99 9 9 999'· »99

Ο Ο 9 9 βί 99 9 9 9 9

Ri, R'i, R'₂, R'₃, R'₄ nebo R'₅ jsou stejné nebo různé a představují atom vodíku, alkylovou skupinu nebo alkoxyskupinu nebo představují methylenovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou,

R₂ znamená karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu nebo skupinu -CONRaRb (kde Ra znamená atom vodíku a Rb znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu) nebo

R₂ znamená hydroxymethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku substituovanou karboxylovou skupinou nebo alkyloxykarbonylovou skupinou,

R₃ znamená skupinu alk-R°₃, kde alk znamená alkylovou skupinu a R°₃ představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylthioskupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, fenylaminoskupinu, heterocyklyloxyskupinu nebo heterocyklylthioskupinu, nebo alternativně R°₃ představuje skupinu -CR'-b=CR'c-R'a, kde R'a znamená fenylovou skupinu a kde R'b a R'c znamenají atom vodíku,

Y znamená skupinu >CH-Re, kde Re je atom vodíku, atom fluoru nebo hydroxylová skupina, n je celé číslo 2 až 3, přičemž fenylové nebo heterocyklylové skupiny nebo části uvedené shora mohou být případně substituovány . na kruhu 1 až 4 atomy halogenu, jsou zvlášť výhodné.

Zvlášť zajímavé jsou heterocyclylalkylpiperidinové deriváty obecného vzorce 1 uvedené dále:

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3, 5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-thiazól-2thioethyl)piperidin-4-karboxylová kyselina ·?' >»· ·· *· ©

·« ····

1- (2-Cykl'opentylthioethyl) -4- [3- (3-fluor-6-methoxychinolin4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3 — fenylallyl)piperidin-4-karboxylová kyselina a jejich soli.

Mezi produkty podle vynálezu, které mohou být zmíněny, patří heterocyklylpiperidinové deriváty obecného vzorce I, jejichž jména následují:

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-heptylpiperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-fenylbutyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(2-fluorfenyl·) propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(3-fluorfenyl )propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluorfenyl )propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(4-fluorfenyl ) butyl ] piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2, 3-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(2,3-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,6-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina . 4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(2,6-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(3, 5-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

·· ····

O “7 Ql ·· «· ·· ·· • β · · eee ee e é e e · eeeee e e · » ······ ee eee e · ee e eeee e · e · ee e« ee ee ee ee

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina ___

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3, 4, 5trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-fenylthiopropyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluorfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

- [3- (3-Chlor-6-m.ethoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3- (4-fluorfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-difluorfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,6-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(2,3,5trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(2,4,6trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3, 4,5trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

·· ·· a « a · • « « · • · ··· • · · »» ·· ·· 999·

9 9 9 9 9

9 999 9 · 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 · 9 9

9 9 9 9 9- 9 9

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4, 6trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2, 6-difluorfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlorfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlorfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlorfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-methylfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3- (2-methy'lfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

j.’

QQ ·« 4· ** »4 «4 44··

44 4 4*4 · · ' ' 4 • 44· 4 4 444 44« · 4·· 44 44 444 4 *

4 4444 4 4 4 «

4« 44 44 «« 44 ··

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-methylfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-methylfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-methylfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina •4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-methoxyf enylthio.)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

• · • 9

9

9 · 9 · ·

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[cyklopentylmethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentyl)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentyithio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(cyklopentylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Chlor-6-inethoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3- (cyklohexyl thio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(thien-2yl)butyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2yl)thiopropyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3yl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(thien-3yl)butyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-3yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3yl)thiopropyl]piperidin-4-karboxylová kyselina — [ 3 —(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(4-(1,3-thiazol-2-yl)butyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

•e «eee ♦ 0 > · · · · «· · (·· · · «··· * · « .

······ · · <··· · · ·· ·» e>« *· *· »'

4- [3- (3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] — 1—[3— (pyrid-2yl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrid-2yl)butyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-2yl)thiopropyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-3yl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-{3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrid-3yl)butyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-3yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-3yl) thiopropyl]'piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-4yl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrid-4yl)butyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-4yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3- (pyrid-4- . yl)thiopropyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [-3- (3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3- (pyrazin2-yl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrazin2-yl)butyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Chlor-6-inethoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (pyrazin2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazin2-yl)thiopropyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

Rife <+Ζ

π · · ·« • · 9

·.-» ¢-4 »'» β β 44··

4 · · * •444 9 · 4

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4-dif luorfenyl.) prop-2-ynyl ] piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(3,4,5trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlor3- fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlor4- fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlor4- fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlor5- fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlor2-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluor4-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylové kyselina /IQ “TkJ • » «·· · • · »♦ · · ·· «··» · · · » · (* 4 » · · · ♦ · · · · 4 · « ·····« · · · .♦ · » · • Λ 4 · · · · · , · 4 «ί • · ?.« * · «9 ·'» C* ·

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3- (1, 3-thiazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1,3-thiazoi-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]—1—[3—(pyrid-2yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-3yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-4yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl) ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2- (3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]—1—[2 —(2,3,5trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

A

βφ « « * * «·····* · · • ·· * t 9 ··· 9 Β ,·/ · » · · 9 · · φ ·> · »

Λ Λ » Φ φ. β. β «· φ '» Φ

W ♦» W *♦ ·· θ’

4- [3- (3-Methyi-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2- (pyrid-2yi)thioethyl]piperidin-4~karboxylová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová' kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(2,3, 5trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-dif luor-f enylamino) ethyl]piperidin-4-kařboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(2,3,5trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy.) ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinoiin-4-yl)propyl]-1-(2-(2,3,5.trif luorfenoxy) ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

- [ 3- (3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl ] -l-.[2- (pyrid-2yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thíen-2yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propylJ-l-[3(fenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

9' 9 · β ί ί φ''β.

· 9 9 · · · 9 ·

9 9 9 » 9 999 9 · 9 * 9 9' · 9 Λ 9 β » · · ? €· «9 9 9 * * ·

4- [3- (3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Dimethylamino-6-inethoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2(3, 5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2(2,3, 5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2(2,3, 5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Dimethylamino-6-inethoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2(2,3, 5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-.Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Dimethylamino-6-methoxychinolih-4-yl)propyl] -1- [3(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4- [3- (3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]—l—[2— (cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(fenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina \ifc46

9 0 9 · * 0 » *· · ·« ·

0 0 0 0 0 · · 0 · • · 0 · 0 0 · 0 0 4 9 9 i 0 9 0 0 + 9 0 9 0 9 0 » Šř • . 0 0 · 0 s· 9 · · · *'

0 9 *. 0 0 0 0 · · ,·. *

4- [3- (3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3(2,3, 5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2(3, 5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3,5-trif luorf enylthio) ethyl ]'piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(pyrid-2-yí)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4- [3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl) ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3(fenyl)propyl]piperidin-4-karboxylové kyselina v

4* ·· 4 4 ·· «· ···· • · · 4 · « · 4 · * ·' · 4 · · * · · « · · « « 4' · 4 ,4 9 '4' · · <' · ^φ- ·4 4 · 4 >» * β

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2, 3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Fluormethyl-6-niethoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4—L 3—(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2, 3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Fluormethyl-6-methoxychinoliri-4-yl)propyl] -1- [2(2,3, 5-trífluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Fluormethyl-6-niethoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2- (cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyrid.-2-yl) thioethyl] piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-meth.oxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,3, 5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2- (cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3- (fenyl )propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

·. · • ♦ · w *·· · · • · · · · * · · · · ·

4- [3- (3-Aminomethyl-6-niethoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3(2,3, 5-trifluorofenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Aminom.ethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-(3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [ 3- (3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl ] -1- [2- (pyri-jd-2-yl) thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,3, 5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(fenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

·-* ·· ·♦ «.'· ···· • * · · φ · · • · 9 ·' · · * · Φ *·· · 9 9 9 Φ * · » • ' » 9 9 9 » · Φ Φ »♦> *« 99 9 9' 9,9

4- [3- (3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3(2,3, 5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2(3, 5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3, 5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3, 5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2, 3, 5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[3-(2,4,6trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[3-(3,4,5trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

0 0 00 0 ·,* 0 0 0.0 • · · 0 000 0 0 0

00 0 0 0 00 0 0 0 0 é'? ’

4- [3- (3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2-(2,4,6trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (3,4,5trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[3-(2,4,6trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4-[3-(3-Methyi-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3, 4, 5trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4-[3-(3-Fiuor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2, 4, 6trifluorfenyl) propyl] piperidin-4-karboxylové kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3, 4,5trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(2,4,6trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3, 4,5trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychínolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

C-l

I • · · e • 9. 9 » • · · · · « 9 · ·· ·♦»

9 9 9

9. 9 9 *··« • * 9 · ·

9, 9 · 9 · · 9.

9 ·»

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6— trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Dimethylamino-6-niethoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3(2, 4, 6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4, 6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4, 6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4, 6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

’·

9·· • · 9 9.

• · « » · « • ·' 9 ·> * ·'

9.· «9

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová — kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3(3, 4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl·-β-methoxychinol·in-4-yl·)propyl]-1-[2(2,4, 6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4, 6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] — 1— [2— (3, 4, 5-trifluorfenylamino)ethyl]píperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2., 4, 6-trifluorfenoxy) ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3(2,4, 6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [ 3- (3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3(2, 4, 6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

QO

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2, 4, 6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2₍, 4,6-trifluorfenoxy) ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Fluormethyl-6-niethoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2(3, 4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3(2, 4, 6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylOvá kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,4, 6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(3, 4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2, 4, 6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

W.,·.

'í. A' n/u...........

φφ φφφ • Φ

Φ ·'· φ · φφ φφ

4-(3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4, 6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2(3,4,5-trif luorf enylairiino) ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-7\minomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2(2,4, 6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3(2.·, 4, 6-trif luorfenyl) prop-2-ynyl ] piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3(3., 4, 5-trif luorf enyl) prop-2-ynyl ] piper i din-4-karboxylové kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,4, 6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (3-Morfolinomethyl-6-raethoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4- [3- (3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2(2,4, 6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl·)propyl]-1- [2(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,4, 6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl·]-1-[3(3, 4, 5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ]-l-heptylpiperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6~methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-fenylbutyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(2-fluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ]-1-[4-(3-fluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(4-fluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

ee e* '··. ·· • « · · · » ♦ · · • a '·> a · · »·· · · a a < « a á a a · · ·< ····

4- [3- (R, a) -Hydroxy-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[4-(4-fluorfenyl)butyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,3-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(2, 3-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,6-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(2, 6-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3,5-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-fenylthiopropyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2-fluorfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-fluorfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(4-fluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

Y·i iSN'. νίΤ'&Ι*?'·£.‘«OáÉ_J

,0 0 0 0 · 0 · 0 0 • 0 0 0 0 0 000 0 0 • .0 0 ' · 0 0 β '· ·

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(4-fluorfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ] -1- [2- (2 , 3-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3- (2,3-difluorfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,6-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,3, 5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4, 6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

ce»e

4- [3- (R, 3) -Hydroxy-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[2-(3, 4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3, 5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina '

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-!- [2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2, 4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2, 6-difluorfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2-chlorfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-chlorfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

β ©

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[2-(4-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(4-chlorfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-!- [2-(2-methylfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxyiová kyselina.

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2-methylfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3-methylfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-methylfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(4-methylfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [ 3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl).propyl] -1-[3-(4-methylfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-4karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[3-(2-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina ·· ···· cn · · ·····<

WW 0 0 0« «* '0 0

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2- (3-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-4karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(4-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(4-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(4-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(4-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

ee ·· ·· e e β e eee ee e é · · · · eeee e · · • · eeeee ee eee · · eě e eeee e«ee

4-[3-(R,3)-Hydroxy-3-(3-chior-6-inethoxychinoiin-4-yl)propyl] -1-[cyklopentylmethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklopentyl)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)pro[ 2- (^yklupeiityithiu) ethyl ] piperidin—4 —karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlór-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(cyklopentylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(cyklohexylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(S-chlor-ó-methoxychlnolln-l-yl·)propyl] -1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(thien-2-yl)butyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(thien-2-yl)thiopropyl1piperidin-4-karboxylnvá kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(thien-3-yl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(thien-3-yl)butyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4.

*9 ···· • 9 99 «· ·· • · · 4 · · · 9 · · • ♦ · · 9 9 <99 9 9 «

4-[3-(R,3)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(thien-3-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(thien-3-yl)thiopropyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-(3-(1,3-thiazol-2-vl)propyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(1,3-thiazol-2-yl)butyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)pro-pyl]-l-[3-(1,3-thiazol-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrid-2-yl)propyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(pyrid-2-yl)butyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrid-2-yl)thiopropyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrid-3-yl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(pyrid-3-yl)butyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyrid-3-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina • 9 «99 9 ·· «9 9«

9999 999 «9 9

9 9 9 9 9 999 9 9 »

9 999 99 <99 9 · 9 9 · CO 99 9 999« 9999

ΌΟ 9 9 9 9 9 9 9« 9 9 9 9

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrid-3-yl)thiopropyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrid-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(pyrid-4-yl)butyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyrid-4-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrid-4-yl)thiopropyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ]-1-[3-(pyrazin-2-yl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ]-1-[4-(pyrazin-2-yl)butyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyrazin-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina —[3—f R.S)—Hvd rnxv-3—(3 — rhlnr-6—methoxychinolin-4—yl)propyl] -1-[3-(pyrazin-2-yl)thiopropyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ]-1-[3-(4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

• · · · 9 · .,9 ·· 99 *· 9 9 e 0 » · » e · β • · · · · · ··· · · « • · ··> ········ *

9 · 9 9 9 9 9 · 9 9

9 ¢9 99 «· 9>> «*

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ]-1-[3- (2,3, 5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)pron\zl 1— 1 — Γ 7 — t Q . Δ . 6 — tri f 1 linrfpnvl 1 nr^in-9 — \zn \z1 Ininorirliii-ZÍ-l';! rbn1Γ 4 — J — <- — \ ·— ř * ř - — — — /jr^-- a. J -K.Z v_z xylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3,4, 5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ] -1- [ 3- (4-chlor-3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl [propyl] -1-[3-(3-chlor-4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl ] -1- [ 3- (2-chlor-4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-chlor-5-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl [propyl] -1- [3- ('4-chlor-2-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-fluor-4-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

Λ) wz · 4 ¹ 4 4 44 *

44 4 · 4444 4 β 4 44*44 44 444 • 9 4 4 4 4 4 4 « 4 4 4 4 β 4 4

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3, 5-bis(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)pronvl 1 —1 — Γ 7 — I tb i — 7 — \zl ) nrnn-?-un \zl lni npri Hi n-d-lza rhriYvl nuá r J - j — L'-' \ ~— _2 — 1 £- “ _z “ J - J r -“r ------- kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolih-4-yl)propyl] -1- [3- ( 1, 3-thiazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl ]-1-[3-(1,3-thiazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrid-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrid-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ] -1- [3-(pyrid-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

· • · · • · » ' • · · · » βββ«

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3- (3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3, 5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] — 1— [2- (2 _f 3,- 5-trifluorfenylamino) i Ή \ z 1 I *·> ' ^XXJ -X. j xylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-(2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová. kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-πνθ11ϊγ1-6-ιηθ1Ηοχγο1ϊίηο1ίη-4-γ1) propyl] -1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

· · % • » · · · • « · « 0 0 0 •000 0 0 • 0 » · 4 *

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

ββ

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4- - 1 \_____. , Ί 1 1 Γ O _ M t r 1/ 1 y _L ) p J_ UJjy _L J ^—J_~ L \ hpxvl1eťhvl1όϊόθγidiⁿ — 4 — tarhnxvlnvá

X X \_ J J- y lij -L J -1- u- ----- — - — kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-{3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxyóhinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4vl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-(2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-(2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4karboxylová kyselina

> · · ' · · · * · · · 9 9 9 9 9 9 9 99 _f. 9 9 9.

· · 9 9 9 9 9 9 9 · ·' · · 9

CQ «· · 9 9 9 9 9 9 .9 · »* 99 ·» 99 99 99

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl) propyl] -1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina'

4- [3- (R, S) “Hydroxy-3- (3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl) propyl] -1- [2- (pyrid-2-yl) thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3- (3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3- (thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propylpiperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl·]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4karboxylová kyselina ~7Γ\

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl] -1- [2- (3,5-difluorfenoxy) ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl] -1- [2- (2,3,5-trif luorfenoxy) ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl] -1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4ylj propyl] -1- [2- (pyrid-2-yl) thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]pipěridin-4karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-hydroxymethyl-6-inethoxychinolin-4yl) propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S) -Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina «β Φ,Φ β »6 ** ·Φφ® · » · · · Φ · · · <

• φ Φ * Φ · Φ«Φ Φ Φ φ “7 Λ » « · β φ β β β φ β ι ι ΦΦ φ· ·« ·» ·♦ ··

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-fluoririethyl-6-iriethoxychinolin-4-yl) propyl] —1—[3—(2, 3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3- (3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (3,5-difluorfenylamino) ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3- (3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-vl)propyl·]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3- (3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina i £β β * i ·' » • 9 9 9 · · · 9 9 9 99 · » 0 * » « e β e 9 9 9 «

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3- (3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinólin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina β φ β φ ί » I » φ φ φφφφ φφφφ φφφ · · φ φ φφ φ · φφφφ φ · · *7*3 ·*·.···« ® · ·· φ ι v/ φφ φ· φφ φφ φφ φφ

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3- (3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová' kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl·) propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-karboxyiová kyselina

4- [3- (R,S.) -Hydroxy-3- (3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3- (3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yljpropyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3- (3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina • ·' · · · ·

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-[2- (2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]—1—[2—(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl)-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4ylj propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

- [ 3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-methyl-6-methoxychinni i n-4-yi ) propyl] -1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

7C

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4, 6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Hvdroxv-3- (3-methyl - fi-mpi-briYynhino 1 in- i-y 1) propyl] -1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-(3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina et « » © · · ·· · • · 9 9 · * ··· · · · • © · · ·' · © © © © © β β ©

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-(2-(2,4, 6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2- (3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2, 4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[2-(3, 4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karbo•xylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3, 4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2, 4, 6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxyoh innli n-d-yi\propyl] -1-(3-(3,4,5-trifluorfeny1)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová' kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-(3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-(3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina «4 ββ * 9 e ·· ···· • · » · » · ♦ · · · • · · a a ··«« a · 9

4-[3- (R, S) -Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl·]piperidin-4karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-dimethylamino-6-methoxychinoiin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyi]piperidin-4karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinoiin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl·¹,) propyl] -1- [2- (2,4, 6-trifluorfenoxy) ethyl] piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová' kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinoli n-4yl.) propyl] -1- [3- (3, 4,5-trif luorf enyl) prop-2-ynyl ] piperidin-4karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4karboxylová kyselina

e · · · · · • ····'. · · 0 .· · » · ·· · · · · • · e e e es β

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4karboxylovákyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl] piperidin-4karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová .kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl:) propyl] -1- [2- (3,4,5-trif luorf enoxy) ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolín-4yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina.

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

0 ·· 0 0 ·· *····· 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 00 0 0 0000 · 0 f

0 00000 00 0 0 0 0 0

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-f luormethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S.) -Hydroxy-3- (3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-vl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolln-4-yl·)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina • fc ·· '· · ·· ·· ···· eeee eee ee e e ee e e eeee e e e e e eee ee ee eee e e

ΟΠ ee e eeee eeee

OU ee ee ee se ee ee

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina .4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3- (3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4karboxylová kyselina

0 09 0 «0 ·· 0« 00

0004 9 0« 09 9

00 0 9 0000 0 ' 0 0

000000 00 090 0 9

4 00000000000

Ol 0090 β β e 9 «ee·

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-l-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4karboxylové kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl·:) propyl] -1- [2 - (3,4,5-trif luorf enoxy) ethyl ] piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-. [3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4karboxylové kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]l-heptylpiperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-fenylbutyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(2-fluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(3-fluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

9999

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-fluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(4-fluorfenyl)butyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [4- (2,3-di.fluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2, 6-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(2, 6-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [ 3- (3, 5-dif luorf enyl) propyl] piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-í3-(2,4, 6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(3,4,5 trifluof fenyl) uj-upyi]pipexidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-fenylthiopropyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2—fluorfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-fluorfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina ···· ·· ·· ·· ·· « β β · « β « · · · • · · · 9 >··· · · · • ····♦· · · · · · · ·

QQ ·· · ···· ···»

ΟΟ sí 9 9 ίί 9 9 9 9 9 9

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-fluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [3- (4-fluorfenylthio) propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3-difluorfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,6-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [2 —(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [ 3- (R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,4, 6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2, 3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,4, 6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina ·· 4<t ·· ·· ·· «<·· e 0 « · · · ♦ · * · • « € · 4 9 ··· · · · • · ·«» ·· · t ··· e *

4 * * * · · · « · » • ff 44 ·· »· 94 44

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3, 5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(S-chlor-ó-methoxychinolin^-yl)propyl·]1-[2-(2,4, 6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2, 6-difluorfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1—13—(2-chlorfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-Γ3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxvohj noli n-4-yl)propyl1 1-[3-(3-chlorfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-chlorfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2-methylfenyithio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina • φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φ ΦΦΦΦ φ φ φ φ φ ··· φφ φφ Φ·Φ φ φ e e e e βv β β c j s e

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-methylfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-methylfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-methylfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-methylfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina • · » β β β β β β β 6 «.

• >· · · ···· · · · « ··£··· ·· ««« · ·

QC · · · ···· ····

W-J «e te ee gs ee ee

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R,.S) -Fluor-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[cyklopentylmethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklopentyl)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina .4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolín-4-yl)propyl·]1-[3-(cyklopentylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(cyklohexylthio)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina ·« «0 0 0 «· ·0 0000

000 9 000 00 0

0 0 0 0 0000 0 0 0 0 0 00000 00 000 0 0 «* »« · · * e · · ««

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(thien-2-yl)butyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-2-yl)thiopropyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-3-yl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(thien-3-yl)butyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxyChinolin-4-yl)propyl]1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychino1in-4-yl)propyl]1-[2-(thien-3-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-3-yl)thiopropyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1—[3— (1,3-thiazol-2-yl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(1,3-thiazol-2-yl)butyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrid-2-yl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(pyrid-2-yl)butyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrid-2-yl)thiopropyl]piperidin-4-karboxylová kyselina • · · · »«·· β» φ • ·· · · · · · · · · «

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrid-3-yl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(pyrid-3-yl)butyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrid-3-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrid-3-yl)thiopropyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrid-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4^_yl)propyl]1-[4-(pyrid-4-yl)butyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]l-'[2- (pyrid-4-yl) thioethyl] piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrid-4-yl)thiopropyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-(3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrazin-2-yl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(pyrazin-2-yl)butyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrazin-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrazin-2-yl)thiopropyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina • · • · · ·

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3, 5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,4, 6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3, 4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [ 3 —(4-chlor-3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-chlor-4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1— [ 3 —(2-chlor-4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-chlor-5-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl ] 1-[3-(4-chlor-2-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-fluor-4-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(1,3-thiazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(1,3-thiazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(1,3-thiazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrid-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrid-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1- f 3- (pvrid-4-yl) prop-2-ynyl ] pi ppri di n-4-kArbr>vyl nuá kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] 1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina • · · · • · »· «· · · · · • · · · · · · * · • ·· · · ···· · · · • · ···©· ·· · · · ·

9 9 9 9 9 9 9 999 w ι · · a 9 9 9 9 9 9' 9 9 9

4-[3-(R,S)-Fluor—3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3, 5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3, 5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinoíin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S) -Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1 - Γ — ÍQ — h r η f 1 ncr f on wl ) — O — m xrl lr»ín«^v5^-!n — /1 — Rn -1 ·- ' — f · - -------------J. ~ > L---ΣΤ — ·»· kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(fenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina • · • · • · · · · · · ββ · • · · · ····· ·· · • · ··· · · · · · s · · ·

QO · > , · ···· » · · · v? Z. · · · e » se se se

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2, 3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3, 5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [2-.(2,3,5-trif luorfenoxy) ethyl] piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina /1 — Γ O — f O C \ — Π v — Q — 11 — Pí πητ — ¢7 —rno tb o v vzrb η rm 1 η π — /1 — mvw Ί 1 —

1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3, 5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina « 0 « « « 0 «600

00« 0·0 00 0

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-dimethylamino-6-methoxychinolin^4-yl) propyl] -1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxy- lová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3, 5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propy- 1]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina íí.

řAJíife.

• «

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3- (2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3- (3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (cyklohexyl) ethyl] piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3- (2,3, 5-trif luorfenyl) propyl ] piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2- (3, 5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2- (2,3, 5-trif luorfenylamino) ethyl ]piper idin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl1piperidin-4-karbnxylnvá kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

nc • ·

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl·] -1- [2- (cyklopentylthio) ethyi]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (pyrid-2-yl) thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S),-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3-(2,3,5-trif luorf enyl) propyl] piperidin-4-.ka rboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

-y ·- i

Á. A e« ti 4 4 4 4

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (3, 5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2,3, 5-trif luorfenoxy) ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl·)propyl] -1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

<9

9 9999

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3-(2,3,5-trif luorfenyl) propyl] piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-vl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

T ‘ *«., «β »9 • ·9 • 9 9 9 9 • 9 9 9 • 9 9 9

«9 9999

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-aminom.ethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4ylj propyl]-1-(2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-(2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

ββ «6 ·« ··«·»·· · · · • » · · * · φ ·· · · · __ · · ··· ·· · Φ ··· · ·

QQ · · · · ·· · ···· '•''J φφ ·· ·· ·· ·· ··

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl] -1- [2- (thien-2-yl) thioethyl] p.iperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-((3- (2,4, 6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina •4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,4, 6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl 1 1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3,4, 5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxyiová kyselina

100 ·· 9» • € · ·

9 9 9 9

9 999 9 9

9 9 9

99 ·* ·« • 9 9

9 999

9 9

99 • 9 ··· ·

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,4, 6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-13- (2,4, 6-trif luorf enyl) propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylové kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-vl)propyl1 1-[2-(3, 4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,4, 6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

·····«.···»··· 101 ·..· ..· ·..··.·· ·.*··

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(2-(2,4, 6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,4, 6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylo-vá kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S) - Fluor-3-(3-dimethvlamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

102 • · «· · * · · • · · · · · · · • ·· · 0 ···· · • · · · · · · · · » · · ·· · · · · · ·

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-13-(2,4, 6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxyiová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxvchi nnli n-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina (v

103 • · • · · ·

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-(2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[2- (3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-(3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina .4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxy.lová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3—fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenyithio)ethyl]piperidin-4-karbo.xylová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-fluormethyl-ó-methnxyr.hiLnolin-4-yl) propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3 —fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina ·*·* * < »x>

i í '

Zlýi

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

··♦ · · · · · · · • · · · · · · · · · · · ··········*···

104 *..* *..·

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-fluormethyl-6-inethoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]—1—[3—(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-vl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

105

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina ' 4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4karboxyiová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxvchinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-(2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4karboxylová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4karboxylová kyselina

5ř

3' '

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4— [ 3—(R, S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4karboxylová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4karboxylová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-heptylpiperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-fenylbutyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(2-fluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(3-fluorp o re x 7 1 ) v\ v~ τ z Ί Ί ή π /4 -ί υί /1 z~\ χ-ι 4— z-\ v τ A τ τ <-> /—, 1 -ί ν. -,

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluorfenyl )propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(4-fluorfenyl) butyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2, 3-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(2, 3-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

. 1*

107

4- (3-( 3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3- (2, 6-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(2, 6-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3, 5-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(2,3,5trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina — [ 3—(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-fenylthiopropyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (3-Chlor-6-inethoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3- (2-fluorfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]—1—[2 —(4-fluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluorfenyl thio) propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-(3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-difluorfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(2, 6-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(2,3,5trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

-Λ • ••0 000 00 0 0 00 0 0 0000 0 0 0 0 0 00000 00 000 0 0 ή op ·· · 0000 0000

I UO ·· *· ·· ·· ·· ··

4- [3- (3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2-(2,4,6trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3, 5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(2,3,5trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2, 4,6trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)própyl]-l-[2-(3,4,5trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(2,4,6tr.if luorf enylamino) ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,6-difluorfenylthio )propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2-chlorfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlorfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina ?

í. *

0 0000

109

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlorfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-methylfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-methylfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-methylfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-methylfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-methylfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-trifluormethylfenylthio) ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluormethylfenylthio) propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(4-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-methoxyfenylthio) ethyl]piperidin-4-octová kyselina • ·

4444

44 44 .4 · · β 4

44 4 4 4444 4 · 4

44444444444444

Α Π ·* 444444444 | | U 44 44 4444 4444

4- [3- (3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3- (2-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(3-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[cyklopentylmethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentyl)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl) ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio) ethyl] piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(cyklopentylthio) propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(cyklohexylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(thien-2yl)butyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2yl)thiopropyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3yl)propyl]piperidin-4-octová kyselina • · • » ·· ···· ·· ·· • · • · · · · ···· · · · ··········*···

111 ·.· ········· η ·· ·· ·· ·· ·· ··

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(thien-3yl)butyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-3yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3yl)thiopropyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(1,3-thiazol-2-yl)butyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina [4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-2yl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrid-2yl)butyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-2yl)thiopropyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]—1—[3 —(pyrid-3yl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrid-3yl)butyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-3yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-3yl)thiopropyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-4yl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrid-4yl)butyl]piperidin-4-octová kyselina

• ·

112 ··

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-4yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-4yl)thiopropyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazin2-yl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrazin2-yl)butyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrazin2-yl) thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazin2- yl)thiopropyl]piperidin-4-octová kyselina

- [3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[3-(2,3,5trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[3-(3,4,5trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlor3- fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlor4- fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlor4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

113 ·<* ·· ·· » · · Β 9

9 9 9 9 9 · ··« · · 9

9 9 9 9 • ft 99 99 ·« ·*··

9 « « β

999

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

99 99

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlor5-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(4-chlor2-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluor4-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(1,3-thiazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(1,3-thiazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-2yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-3yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-4yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl) ethyl]piperidin-4-octoVá kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(fenyl)- propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina ť',

i. _t •A ’ . '

9 999·

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9 '9 v ···········»·

114 « ··· .. »i · e

4- [3- (3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3, 5t.rifluorfenylamino) ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3, 5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2- (2,3,5trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-(3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(2,3,5trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio) ethyl] piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3, 5trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-(3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina . .4_-₌[3- (3-Fluorg6-methoxychinplin-4-vl) propyl].r:.ld2-J.cykla-.....

hexyl)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(2,3,5trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3, 5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2, 3,5trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina • <

• ·

115

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2- (2,3, 5trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2yl)thioethyl]pipěridin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina .

4-(3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Diměthylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(fenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina _______4 — [3- (3-DimethylajriXno.-6rmethoxychino.lin^.4-.vlLpropy 11^1-J (2,3, 5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] —1—[2— (2,3, 5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[2(3,5-dif luorfenoxy) ethyl ] piperidin-4-o.ctová kyselina

4- [3- (3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

9 9 9 '*· · * · · • · · · · · · 9 9 9

9 9 9 9 9 999 9 9 9

V · 99999· 99 999 9 9

116 ·..· .·.· ·«,.· A.’ ·..··..·

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]—1—[2— (2,3, 5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(fenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2, 3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] —l—[2— (3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (3-Hydroxymethyl-6-methoxychin_olin-4-yl) propyl] -_1- [2(2, 3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3, 5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

99 9

·« ·· 99 «β ···· 9 9 9 9 9

99 9 9 9 999 9 9 • · 999 9 9 · 9 9 9 9 · 9 • 9 · 949 9 ··«·

9 · · · · « · β 9 9

117

4- [3- (3-Hydróxymethyl-6-meth.oxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklohexyl) ethyl ] piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (3-Fluormethyl-6-inethoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3- (fenyl) propyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2., 3, 5-trifluorfenylamino) ethyl ] piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4t [3;7_(37.FluQrmethvl-6-methQxvchfnpJJ.n-jl^yl.lnrQpyl-]_Í--4^-í'-2- (2,3, 5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2, 3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentyl thio) ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina ·· ·« ·» ··. ee esss e e e e · · · · · « • · · 9 · · · · · · 9 9 •eeee**eee«ěe«

IA Q · * ·······«,£

JO ·· ·· ·· »· ·· ··

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,3, 5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fenyl) propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Aminomethy1-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2, 3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2., 3, 5-trif luorfenoxy) ethyl ] piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Aminomethy1-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

- [3- (3-Aminomethyl-6-methoxychino 1 in-4-yl.) prppylj^l- [2- (cv-___ klopentylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3(2,3, 5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina »0 ·». ' 0 0 ••00 0 0 · 00 0 • 00 0 0 · · 0 0 0 0 · • 0 0 0 0 0· 00 0 00 0 0 • 0 « 0 0 0 0 0 0 00

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3(fenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl·) propyl] -1- [3(2,3, 5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2, 3, 5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3, 5-trifluorfenyl-thio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (3-Morfolinomethyl-6rmgthoxv.chinolin^A;ry.LÍPKop.y (thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,3, 5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(thien-2-yl)prop-2-yny1]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(3,4,5trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(2,4,6trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

-a.

A-j.

• · ·»' • · · · · · · • · · · · · · · · *·········

- —. · · · · · < ·

120 *· ·* ·· ··

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4 trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] —1—12—(2,4 trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4 trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4 trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4 trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4 trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4 trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4, trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3, 4, trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4, trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina . 4- [3- (3-Fluorp6-methojxychj.no 1 in-4-yl).propyl ] -1.^12- (3 ,A. trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4, trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4, trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4, trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3, 4, trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

121 ·· »* 0 0! 00 0000 0 0 0 0 0 0 0 0 0 · • » · 0 · 0 0 9 0 0 0 0

900000 00 000 0 0

0 000 0 9000

0« 00 .90 00 00 09

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3- (2, 4,6trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]—l—[3— (3,4, 5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4, 6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (3-Dimethylainino-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] —l—[2— (3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2* (2,4, 6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4, 6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3- _____________ (2, 4, 6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(3, 4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4, 6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[21 (3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina :»Μ35-Ε·

• · β φ · * e« • · · * · · · • » · · · · · · · ··♦·«·····

ΗΟΟ · · .· · ♦ · ·

IZZ ·· ·· »· *·

4- [3- (3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-l- [2(2,4, 6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4, 6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-oetová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(3, 4, 5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-(3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,4, 6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina . 4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina __ __ _ _4- [3- (3-Fluormethyl-6-methoxvchinolinr_4-vl l.nron vit- 1-.Γ..2--.

(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] — 1 — [ 2 — (2, 4, 6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,4, 6-trifluorfenyl·)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina « β

123

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,4, 6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4, 6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4, 6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4, 6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,4, 6-trifluorfenyl.)pr.op-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-47yl) propyl]-1- [ 3- .

(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,4, 6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2, 4, 6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

M·.,-

I

124 ·· *· ·· ·♦ ·· ββ·β • · · · · · ♦ · · · • · · · · · · · · · · · • ···· «· · · · « 4 9 4

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4, 6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,4, 6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(3, 4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -l-heptylpiperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [4-fenylbutyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(2-fluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina [Jb- (R, S_) -Hydroxy-3- (3-chlor-6-methoxychiiipl_;in-4_-_jyl).pro^_... pyl]-1-[4-(3-fluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(4-fluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] — 1— £4—(4-fluorfenyl)butyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,3-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

v « ·

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4- (2, 3-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2, 6-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(2,6-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3,5-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ]-1-[ 3-(3, 4, 5-trif luorfenyl) propyl ] piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ] -1- [3-fenylthio-propyl]piperidin-4-octová kyselina

- .. - „u - ------.. ' . Zl . ./.D— O.Ů . _ TJ X r../í4. .7 Ví _ ΤΤί.ΖΛ 4τ ki /—V.Z.ZT»!'“» .T . Ί . Π —ΎΛ /1 — Λ Κ» /-«»_-» .

·— —-----W-——— *— — — '-I - · ' \ X \ f k_Z7 XI J V_X. J_ o _y ·'-'· —' \ z*— Vil ·· - XIL\_, ς,ΙΚΖΖΪ J X X _l_ i X O _i_ Xl_ XX— ~3 - —y Xl_ ' j · J_ A/ - ----~--—>— pyl ]-1-[ 3--( 2-f luorfenylthio) propyl ] piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-fluorfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

314-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(4-fluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(4-fluorfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina #st,.

•'.í!

6· ·Φ· · φφ • · · · ΦΦΦ Φ Φ · • · · · · · · φ · · · · φ • · Φ·Φ · · ·'· φφφ · φ *70 ·· · ···· φ Φ φ φ

IΖΌ ·· ·· ·· ·· ·♦ ··

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-(2-(2,3-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-(3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-(3-(2,3-difluorfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-(2-(2,6-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2-, (2,3, 5-trif luorf enylthio) ethyl ] piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)pro_____„ & yl.] ~ 1 z.(2- (_2 ,__3,5-1rifluorfenoxy.) ethyl ].,piper.idinr-4=o.c..to.vá„ _; kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina ►Φ» ν'*

• 0 «·

0000

127 • 00 • 0 β β β · β e « · · 0 · · 0 « 0

0000· ·0 000 0 0 0 0 0 0 0 00 0000 fl

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2, 6-difluorfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ]-1-[3-(2-chlorfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2- (3-chlorfenylthio) ethyl] piperidin-4-octová kyselina .

--------Λ. r-«.\ ,.τ.τ Ί-------------... ___.1—1 /S— ~ 4- V _Λ _ ^— ’ ^—VIJI ^{— ——}VTl -LAJ J_ ~ U ”ILLC: CllVA ýt/irillU j_-j ·— ·—·- — pyl] -1-[3-(3-chlorfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(4-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(4-chlorfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2-methylfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina μ>· ί* ,

=. i; .-.čí

'.v

128 ♦ · ·· ·· ···· • · · «·« 9 9 9

9 9 * · 9 · · · · · • ··· 9 · · · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 ' 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2-methylfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3-methylfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-methylfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(4-methylfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3- (4-methylf enylthio ) propyl] piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová ___________.kyselina_____________________ . _ _______„_________ ______„ . _______ ____

4—[3—(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(4-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(4-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-4-octová _f kyselina

129

6« 66·· ·· ·· ·· «••β «66 66 6

6 6 6 · · ··· «66 • 6 666 · · · · 666 · ·

6 6 666 · 6 · 6 · 66 66 ·· 66 6· 66

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3-(2-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(4-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl ] -1-[3-(4-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[cyklopentylmethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)pro_ pyl 3^1-=12=.( c v.k 1.0 d e n t y.ll.e thvl.loiper.id i η^4 xqc t o v á ^kyselina,.

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(cyklopentylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(cyklohexylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

II.

99 ·· ·· • 9 « 6 999 99 β

99 9 · 9 9 9· 9 9 9

9 999 9 · 99 999 9 9 d ΌΛ 99 9 ···· ····

I OU ·· 9» ·· 99 99 99

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2- (pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(thien-2-yl)butyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(thien-2-yl)thiopropyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(thien-3-yl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(thien-3-yl)butyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(thien-3-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ]-1-[3-(thien-3-yl)thiopropyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(1,3-thiazol-2-yl)butyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] — 1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrid-2-yl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(pyrid-2-yl)butyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrid-2-yl)thiopropyl]piperidin-4-octová kyselina · 9999 (

131 ·· ·«*« ·· <*« ♦ * *· • · · « 9 · · ♦ · · • · · · * > ··· · · · « · *«· · · ·« 9·· · « ·· · · · · !» · · · 9

99 ·· ·· ·· ··

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrid-3-yl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ]-1-[4-(pyrid-3-yl)butyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyrid-3-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrid-3-yl)thiopropyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-chlor-6-xnethoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(pyrid-4-yl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(pyrid-4-yl)butyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyrid-4-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrid-4-yl)thiopropyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrazin-2-yl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(pyrazin-2-yl)butyl]piperidin-4-octová kyselina _ 4-[3-(R, Sk-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)pro- ~ pyl]-1-[2-(pyrazin-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(pyrazin-2-yl)thiopropyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

i.

132 • 9 · ·

9 β 9 ' 9 * · · 9

9 9 9 · 9 » 99 9 · 9 9 9 • 9 · <9 99-9 9 99 9

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinoli.

pyl] -1- [3- (2,4-Člifluorfenyl) prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-ýl)propyl] -1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl ]-1-[3-(2, 4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] — 1 —[3-(4-chlor-3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina '

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-chlor-4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] —.1 — [3- (2-chlor-4-fluorfenyl) prop-2-ynyl] piper i din-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-chlor-5-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(4-chlor-2-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina — [ 3—(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl ]-1-[3-(3-fluor-4-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4octová kyselina

'ít ·

» · ·» » r ····· β β 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 99 9

99 9-9 9 9 · 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9<i 99 9 9 9 9 9 9

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-(3-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(thien-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl ] -1-[3-(1,3-thiazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(1,3-thiazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(pyrid-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(pyrid-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrid-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ]-1-[2-(cyklohexyl) ethyl ] piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

k.

134 ·· ·· ·· ·· ·· ···· ···· 0 0 · · · « • · · · » 9 · · · · · · ····.·· 9 · · »' * · *

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[2-(3, 5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3- (3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-(2-(2,3, 5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-methyl-6-methoxychinoli’n-4-yl) propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová .kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3- (3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina '*ώΛ2»';|ϊ

C -V.

135 • 0 · · ·· « · · · « · · « © © · . · · © ♦ · · © ©··· » · · • ····©· ©· ·«© · · · · '· · · · · · · © · ·© · ♦ · · «β ί » · ·

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,3, 5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[2-(3, 5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-(2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová' kyselina •4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

- (3- (R, S)-Hydroxy-3- (3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-(3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ] -1- (3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl) propyl] -1-(2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-octová kyselina «*>

...... Ά ΐ·,Γ f Zt

2,

'ř136

• · • 9 · • · · · « • · · * · • · . Λ · ·· ··

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina .

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1- [2- (3, 5-dif luorfenoxy) ethyl ] piperid'in-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl);propyl] -1- [2- (2,3,5-trif luorfenylthio) ethyl] piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

•t-íí ·· ·· ·· ·♦ ·· ···· • · · · · · · « · · • · · · * · · · * · · · ··«···········

137 ·· ·· ·» *·»* *♦» *··*

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl] -1- [3- (2,3,.5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperídin-4-octová . kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4ocfcová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4octová kyselina

4- [3-(R, S)-Hydroxy-3-(3~hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

• · · 9 • · · · · » · · · · • · · » · · · · · i · · • ··♦ · · · · · · · φ · ·' · ·

138 ·..*·..·

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-(3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4octová kyselina

4-(3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, s)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(fenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(2,3,5-trifluorfenyl)propylpiperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-(3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

’κ-

'· φ φ φ φφφφ • ·ΦΦ ΦΦΦ ΦΦ · φ φφ φ φ φ φφφ φ φ · •φφφφφφφφφφφφφ

139 %.·

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-I7[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]— 1— [ 3 —(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-dífluorfenylamino)ethyl]piperidín-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

• ·

140 | .

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-axninomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) · propyl] -1- [2- (3,5-difluorfenoxy) ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-aiainom.ethyl-6-m.ethoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(2, 3, 5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina ť 4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-aminoinethyl-6-inethoxychinolin-4-yl) r propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl) thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-y.l) propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)It propyl]-1-(3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4i · octová kyselina '

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-aminomethyl-6-methoxychin.olin-4-yl) propyl]-1-(3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinOlin-4yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-(3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

i*

·· ·« ·· ·· ···· • · · · · · · • · · · * · · · · · · · • · ··· · · ·· 9 · · · ·

... ···«····«<» 141 ·* *· ·♦ ·* ·* ··

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl ]j-l- [2- (3,5-dif luorf enylamino) ethyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

142 ··

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,s)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3, 4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

v'

• ·· · et * · ·· ·· • · · · · · · · · » · · · · · ··· · · ·····«········ d ΛΟ ’· ’ ···· ····

14o ·· ·· »· ·« .· ··

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3- (2, 4, 6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octov'á kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3, 4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3-(R, S) -Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

Λ A λ ·»····

144 .· .. .. ..

4-[3^(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina .

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinoiin-4yl)propyl]-1- [2- (2,4', 6-trif luorf enylamino) ethyl]piperidin-4.octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-ocťová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4octová kyselina

7^

145 ····

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl ]-1-.(3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[37(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidiri-4-octová kyselina .4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-(3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

146 ·' ·

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-fluormethyl-6-niethoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina ;

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)ípropyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yljpropyl]-1-[2-(3)4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-ýl) propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

147

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-aminoraethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl·)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinOlin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-ocťová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

·* ··· ·

148 ·· ·· ·« ·· ♦ · » · 9 · · • · · · · < «·« • · ♦·· 9 9 · φ · • · 9 · « « « ·· ·· ·· ··

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-{3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-l-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl] -1- [2- (3,4,5-trifluorfenylamino) ethyl]piperidin-4- octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yDpropyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-heptylpiperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-fenylbutyl]piperidin-4-octová kyselina

149 • 9

9 · • 9 · • 9

9 ·»« »9 09 •· 9>

* 9 9 • · ··♦ • · · 9 • »» 9

99 ·· 9999

9

9 9

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(2-fluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(3-fluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-fluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-(3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(4-fluorfenyl)butyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxyčhinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(2,3-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(2,6-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(2, 6-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(3,5-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(2, 3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová.kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3, 4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octovš kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-fenylthio-propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-fluorfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

. if ·»• 9

150

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1—[3—(3-fluorfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-fluorfenylthio)pethyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-chlor-6-iaethoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(4-fluorfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (R,.S) -Fluor-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] 1-(2-(2,3-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-chlor-6-raethoxychinolin-4-yl) propyl] 1-[3-(2,3-difluorfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(2-(2, 6-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl].1- (2- (2,3,5-trifluorfenylthio) ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-chlor-6-methoxychinol'in-4-yl)propyl] 1-(2-(2,4, 6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-chlor-6-methoxychinoli.n-4-yl) propyl] 1-(2-(3,4, 5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina.

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolih-4-yl)propyl]1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,4, 6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-chlor-6-inethoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[2-(3, 4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

X l*

I

9 e

• · · * · » · · ·

151

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]l--[2-.(3, 5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3, 5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,4, 6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina — £3—(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2, 6-difluorfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methóxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [3- (2-chlorfenylthio) propyl]piperid.in-4-očtová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-£3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-chlorfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [·3- (R, S) -Fluor-3- ( 3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl ] 1-[2-(4-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-chlorfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2-methylfenylthio)ethyl] piperidin-4--octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor~6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-methylfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina u

h- ·’

A»·'

A'. «; b·

152 • · · · · ·

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-methylfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(3-methylfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-methylfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-methylfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1—[2—(2-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (R-, S) -Fluor-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[2-(3-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová ··. kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, Š)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-(3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina . 4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]k 1-[3-(2-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina *

r, í ,s. .

© · © · ©·· · © © · · · · ··· · * © © ©··©· · · ··· ·

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3,-methoxyf enylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-cyklopentylmethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklopentyl)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-13-(cyklopentylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(cyklohexylthio)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(thien-2-yl)butyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-2-yl)thiopropyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-3-yl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(thien-3-yl)butyl]piperidin-4-octová kyselina

-.t.ť

154

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [2- (thien-2-yl).thioethyl ] piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(thien-3-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-3-yl)thiopropyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(1,3-thiazol-2-yl)butyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(1,3-thiázol-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-chlor-6-methoxychinólin-4-yl)propyl]1— £3—(pyrid-2-yl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(pyrid-2-yl)butyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1—íí 3— (pyrid-2-yl) thiopropyl] piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrid-3-yl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

- [3- (R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(pýrid-3-yl)butyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrid-3-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrid-3-yl)thiopropyl]piperidin-4-octová kyselina

4-‘[3- (R, S) -Fluor-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] 1-[3-(pyrid-4-yl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(pyrid-4-yl)butyl]piperidin-4-octová kyselina z < .

..JkŽk » ' ·* 'li*.· • · • · • ···

155 ·..*

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrid-4-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrid-4-yl)thiopropyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrazin-2-yl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(4-(pyrazin-2-yl)butyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrazin-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrazin-2-yl)thiopropyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-,(3- (4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1 — £3—(2,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,4, 6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-chlor-3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

«.v

156

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-chlor-4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-chlor-4-fluorfenyl)prop-2-yny1]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-chlor-5-fluorfeny1)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yi)propyl]1-[3-(4-chlor-2-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-..(3- (3-f luor-4-methyl fenyl) prop-2-ynyl] piperidin-4-octová kyselina

4-(3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-2-yl)prop-2-yny1]piperidin-4-octová kyselina

4-(3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(thien-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(1,3-thiazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(1,3-thiazol-5-yi)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrid-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina &

i.

‘ -7

157

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrid-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrid-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[2-(3, 5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1—[2—(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina —[3 —(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

158 ·· • · · • · ·

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-fluor-6-methoxychinolin-4-yi)propyl]1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]l-(3-(fenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]1-[2-(3,'5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yi)propyl]1—[2—(3, 5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (R., S) -Fluor-3- (3-fluor-6-methoxychinolín-4-yl) propyl] 1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová .kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(2-(2,3, 5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxýchinolin-4-yl)propyl]1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

« J ‘ ' &&&*&& v.

159 ·· ·« ·· ·· • e e β β e e • · · · · ···· • · ··· · · · · ·· · ···· · ·· ·· ·· ··

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-. (3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinol·in-4-yl)propyl] -1- [2- (p.yrid-2-yl) thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina \á· , 8'

»· ···· <icn ·· ······

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ] -1- [3- (thien-_2yyl) prop-2-ynyl ] piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina '

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidirí-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina '

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

161 ·· ·· «··· <► e e β • · · · · « • · · · · · ·.· · · · ·· ··

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]—1—[2—(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3—fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-.[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)—Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,Sj-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

I*

162 ·· >« <· 00 0 · 6 * β «β • ••0 0· 0·0 • · 0000 « 00

0 · · 0 · 0

00·

4- [3-.(R, S) -Fluor-3- (3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3, 5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

• *_ v · ·» ·« • · · 9 9 9 9 • · · 9 9 9 999 · 999 99 99

163

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]—1—. [2—(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-(3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4octová kyselina

?

» '»

164 ··· *·

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]— 1—[2— <2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfólinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]—1—[3—(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,4, 6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

165

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,4, 6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl·]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-methyl-6-methoxychiiiolin-4-.yl) propyl] 1-(3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1— [ 3—(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2, 4, 6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina ♦ ·

166 ··· · ·

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]1-[2-(2,4, 6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3, 4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1—[2—(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S) -Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyll]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,4, 6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina .

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,4, 5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl) propyl] —1— [3— (2,4,. .6-trif luorf enyl) propyl ] piper idin-4-octová • kyselina

4-[3-(R, S) -Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina f

Λ·ί»··ΑΪ'

Pí

167 • · * · e β • · · * · • · · · · · 4 • ·4 4 « 4 4 • ·· 4 4 4 «

44 44

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4- [3- (R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,4, 6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová. kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina !?'·

168

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-(3-(R,S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-.(3- (3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4poctová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ]-1- [3- (2,4, 6-trif luorf enyl) propyl ]'piperidin-4-octová kyselina ·

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-(3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-octová kyselina •V < /

169

4- [3- (R,S)propyl]-1-[2-ι vá kyselina

4-[3-(R,S)propyl]-1-[2kyselina

4-[3-(R,S)propyl]-1-[2kyselina

4-[3-(R,S)propyl]—1— [ 3— tová kyselina

4-[3-(R,S)propyl]-1-[3tová kyselina

4-[3- (R, S) propyl]—1—[3 — kyselina

4-[3-(R,S)propyl]-1-[3kyselina

4-[3-(R,S)propyl]—1—[2— kyselina

4-[3-(R,S)propyl]-1-[2kyselina

4-[3-(R,S)propyl]-1-[2tová kyselina

Fluor-3- (3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl) 3,.4,5-trif luorfenylamino) ethyl]piperidin-4-octoFluor-3- (3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová

Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová

Fluor-3- (3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl.) (2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-oc Fluor-3-(3-fluořmethyl-6-methoxychinolin-4-yl)(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-ocFluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) (2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová

Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová

-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová

-Fluor-3- (3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) (3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová

-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-ocfí.

170 ► »· • · • ··· ·· ·· « « • ♦ • · • · ·

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ] -1-(2-(.3, 4,5-trifluorfenylamino) ethyl] piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl] -1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4octová kyselina »*’

171

• · ··· · * · · · « ·

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl]— 1 — [ 2 — (3, 4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

4-[3-(R, S) -Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(R, S) -Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yljpropyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4octová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-heptylpiperid-4-ylmethanol

4— [ 3 —(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(4-fenylbutyl]piperid-4-ylmethanol

4-‘[3- (3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [4 - (2-fluor- - fenyl) propyl] piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(3-fluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluorfenyl )propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(4-fluorfenyl) butyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2, 3-di‘ fluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(2, 3-di; 4, fluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol '41

172

4- [3- (3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3- (2, 6-difluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[4-(2,6-difluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3, 5-difluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2, 3,5trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3, 4,5trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-fenylthiopropyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluorfenylthio) propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluorfenylthio) ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluorfenylthio) propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2, 3-difluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2, 3-difluorfenyl thio) propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2, 6-difluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2, 3, 5trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

173 • · ··· · ·· ·· • · ·

0 000

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4, 6trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-(3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(3,4,5trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3, 5-difluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol .

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(3,4,5trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2, 6-difluorfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-chlorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlorfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-chlorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlorfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

' ,** 4

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-chlorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol '»

»« ·· ·· e · · e • · · · • · ··· • ι· · ·

174

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlorfenyithio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-methylfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3- (2-methylfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-methylfenyithio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4—[3—(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-methylfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-methylfenyithio)propyl]piperid-4-ylmethanol.

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-trifluormethylfenyithio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-trifiuormethylfenyithio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluormethylfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-trifluormethylfenyithio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-trifluormethylfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-methoxyfenyithio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-methoxyfenyithio)propyl]piperid-4-ylmethanol

··

175

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-methoxyfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol ·

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methoxyf enylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-methoxyfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-methoxyfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[cyklopentylmethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentyl)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl],-l- [2- (cyklopentylthio) ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(cyklopentylthio) propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-ýl)propyl]-1-[3-(cyklohexylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(thien-2yl)butyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2yl)thiopropyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3yl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(thien-3yl)butyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-3yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3yl)thiopropyl]piperid-4-ylmethanol

• ·

176

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(1,3-thiazol-2-yl)butyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-2yl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrid-2yl)butyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-2yl)thiopropyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-3yl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrid-3yl)butyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(pyrid-3yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-3yl)thiopropyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-4yl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrid-4yl)butyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-4yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-4yl)thiopropyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazin2-yl)propyl]piperid-4-ylmethanol

·« ·*··

177 ........

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrazin2-yl)butyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrazin2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazin2- yl)thiopropyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluorfenyl) prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3, 4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-(3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[3-(2,4,6trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(3,4,5trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlor3- fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlor4- fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlor4- fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlor5- fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethánol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlor2-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluor4-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol $· k

#-, ó* tídír.

li -.tíSn»’ v .σ

178 '· φ.

ΦΦ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ ΦΦΦΦ φ φ φ

ΦΦ Φ· ·· ·φ • φ φ • ΦΦΦΦ • φ φ • φ φ ·· ΦΦ

ΦΦ φφφ© • · φ φφφ

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl·)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[3-(1,3-thiazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-2yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-3yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-4yl.) prop-2-yny 1 ] piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl) ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl ] p'iperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5trif luorf enyl) propyl ] piperid-4-yl.methanol

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino) ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(2,3,5trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-(3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol . ~ _f a»

179 ·· • 0

0* β • ·0 0 • * 000 ·

0 0

0*

0» 00 • 0 0 « 0 000

0 0

0 0 •0 00

0* 00«·

0

0

0·

00

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5?· ’ trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio) ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinólin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5' trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl )ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(2,3,5trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3, 5-difluorfenylamino) ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(2,3,5trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(cyklo; pentylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

».· hřř

180 ·· ·· « » e 9 • · · · • · **· « » · · ·· ·5 • · · a « · $ • · ··» • · · • · · ·· ·· ·« · • · • · ·» · φ ·· ♦»

4- [3- (3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2- (pyrid-2yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2yl) thioethylJpiperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(cyklohexyl)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(fenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol . 4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2, 3, 5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2, 3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoXychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(cyklopentylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(pyrid-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(thien-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

·#!· ófc

181

• ?

4- [3- (3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(cyklohexyl)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(fenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,3, 5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 5-difluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4— [ 3 —(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2, 3, 5-trif luorfenylami.no) ethyl] piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3, 5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3, 5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(cyklopentylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (3-.Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2(pyrid-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(37Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(thien-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol i '

• · , Ί QO · · · ···· ·

IΟΖ · · · ♦ · · · c »

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl) ethyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3- (fenyl) propyl]piperid-4-ylmethanól

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]—l— [3 — (2,3, 5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,5-dif luorfenylamino) ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

-.4-(3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(37Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3, 5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4- [.3- .(3-FlUormethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (cyklopentylthio) ethyl] piperid-4-ylmethanol

- [ 3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(thien-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol.

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinoiin-4-yl)propyl]-1-[3.(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl) ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fenyl ) propyl ] piperid- 4 -ylmethanol

183

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,3, 5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2(3, 5-difluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3, 5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3, 5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-(3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio )ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Aminomeťhyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(thien-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]—l—[3— (2,3, 5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmeťhanol

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(cyklohexyl)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(fenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Morfolinomethýl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 5-difluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

i %

184 ·· ···· • 999 9 · • . * *

9^r9 ' 9 · 9 9

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2, 3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2(3, 5-difluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2, 3, 5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(cyklopentylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(pyrid-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[2(thien-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3(2,3, 5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[3-(3,4,5trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(2,4,6trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5.trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(3,4,5trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

185 *..· ·..*·..*

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(2,4, 6trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,4,5trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2, 4,6trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[3-(3,4,5trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(2,4,6trifluorfenylthio) ethyl] piperid-4-ylinethanol

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(3,4,5trifluorfenylthio) ethyl]piperid-4-ylinethanol

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5I trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[3-(3,4,5trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

I

F· h

ři

A • · ·· ·· · 4 · · • » · · · · · » « • I· · · · · · · · f · '· · · · · · · · «· « é ·

186 A.*

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]—l—[3— (3, 4,5-tri fluorf enyl) propyl ] piperid-4-ylinethanol

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4, 6-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2, 4, 6-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4, 6-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]—1—[2— (3, 4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,4, 6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2, 4, 6-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2— (2,4, 6-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol ť' • 9

187

9 <9 ·· ·« • β β 9 9 β · ·

9 9 9 9 «999 '9

9 9 9 9 9 9 9 « *? · ·

9 9 9999 ·

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]—1—[2— (3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,4, 6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]—1—[3— (2, 4, 6-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(3, 4, 5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4, 6-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3-.( 3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2~ (3, 4, 5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl ].-l- [2(2, 4, 6-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl.)propyl] -1- [2(3, 4, 5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4, 6-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol . 4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxýchinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,4, 5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,4, 6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-. (3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(3,4, 5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4, 6-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2(3, 4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2(2, 4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl),propyl] -1- [2(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,4, 6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2, 4, 6-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol.

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-{3(3, 4,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2, 4, 6-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 4, 5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2, 4, 6-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperíd-4-ylmethanol

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4, 6-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol ·* «· ·· ·· ·· ···· 9 9 9 9 β 9 ι· 9 · ·' * « 9 9 9 9 9 99 9 '9 · • 9 999 9 9 99 ·· · 9 9 · « ·······«·

189 »· ·· ” ·· ·· *·

4- [3- (3-Morfolinomethyl-6-niethoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2, 4, 6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -l-heptylpiperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-fenylbutyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(fenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-{2—fluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(3-fluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(4-fluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(4-fluorfenyl)butyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3- (2,3-difluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(2,3-difluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2, 6-difluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(2, 6-difluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3-(3,5-difluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol ·'« ·· ··

9 9 9 β © ί* 9 9

9 9 '· 9 9 9 99 9 · · »····*·**«···

190

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-fenylthiopropyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2-fluorfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-fluorfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2-(4-fluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3- (4-fluorfenylthio) propyl]piperid-4-ylmethaiiol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-(2-(2,3-difluorfenylthio)ethyl]pipérid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-(3-(2,3-difluorfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-(2-(2,6-difluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-(2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2, 4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

191 • ·· ·

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyi]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2, 6-difluorfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol '4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[2-(2-chlorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2-chlorfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3-chlorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-chlorfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(4-chlorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ] -1-[3-(4-chlorfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2-methylfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2-methylfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3-methylfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol ·'· ·« ·· ·· ·· ···· • · · 9 β β β β · ·

9 · ’· · 9 9 44 9 4 · > ί ··« 4 · ··’··· · ·

1QO < · · * · · · · * · *

I VÍZ ·· 44 44 ·0 0· ··

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-methylfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2-(4-methylfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(4-methylfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2-trífluormethylfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(2-trifluormethylfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-.(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-trifluormethylfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol . ' . 4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-o-methoxychinolin-4-yl)propyl ]-1-[2-(4-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(4-trifluormethylfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2-methoxyfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2-methoxyfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3-methoxyfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

193

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-methoxyfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3- (R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(4-methoxyfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-(3-(4-methoxyfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl·] -1-[cyklopentylmethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklopentyl)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(cyklopentylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(cyklohexylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-(4-(thien-2-yl)butyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(thien-2-yl)thiopropyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(thien-3-yl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(thien-3-yl)butyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

194 ·'♦ · ·

4- [3- (R, S)-Hydroxy-3- (3-chlor-6-iriethoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(thien-3-yl)thiopropyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[3-(1,3-thiazol-2-yl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [4-(1,3-thiazol-2-yl)butyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3- (pyrid-2-yl) propyl]piperid-4-ylxnethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(pyrid-2-yl)butyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrid-2-yl)thiopropyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrid-3-yl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-chlor-6-methoxychino,lin-4-yl) propyl] -1-[4-(pyrid-3-yl)butyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyrid-3-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methóxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3- (pyrid-3-yl) thiopropyl]piperid-4-ylinethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-ylj propyl] -1-[3-(pyrid-4-yl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-(4-(pyrid-4-yl)butyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyrid-4-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3-(pyrid-4-yl)thiopropyl]piperid-4-ylmethanol »· ** «· ·♦ ·· ····

195

4- [3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] — 1 —[3-(pyrazin-2-yl)propyl]plperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(pyrazin-2-yl)butyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyrazin-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrazin-2-yl)thiopropyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-(3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-(3-(3,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(2,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl ]-l-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, s)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-(3-(4-chlor-3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-chlor-4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

196

•· ····

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3-(2-chlor-4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-chlor-5-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(4-chlor-2-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] — 1— 13 —(3-fluor-4-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (R, S.) -Hydroxy-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperid-4ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(thien-3-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3- (1,3-thiazol-2yl).prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(1,3-thiazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(1,3-thiazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(pyrid-2-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(pyrid-3-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrid-4-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

197 ·· «φ ·· φφ ·· φφφφ φφφ· φφφ · φ · φ φ φ φ · φφφφ φ φ φ φ >·»·»· φφ φφφ φ φ φφ φ φφφφ’ φφφφ

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxyčhinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl·] -1-[3-(fenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4~yl)propyl] -1-[3- (2,3, 5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3, 5-difluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinoÍin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2- (cyklopentylthio) ethyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-methyl-6-methoxychino.lin-4-yl) propyl] -1- [2-.(pyrid-2-yl) thioethyl ] piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3- (3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3-(2,3, 5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperid-4-ylmethanol

198 ·· ·'· ·· ·· ·· «··· ···*··· ·· · « ··* · · · · · · · · • ···« ·· · · · · · · · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(fenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3- (2,3, 5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3—fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] — 1 —[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxyehinolin-4-yl)propyl] -1-(2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-(3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl·]-!- [3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol —[3—(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S) -Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl) propyl] -1- [2- (cyklohexyl) ethyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3.-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

199 • Φ ·· ·» «<>·

9 9 9 9 9

9 999 9 9 9 * · 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 ’ 99 99 99

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]—1—[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol '

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4ylfpropyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3- (3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl) propyl] -1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl] -1- [2- (cyklohexyl) ethyl]piperid-4-ylmethanol

200

Φ9 ·· φ* φφ 99 ···»

9 9 * φ 9 φ φ » φ • * · φ φ φ φφφ φ φ φ φ · φφφ ·· φ · φφφ · · φφ · φφφφ φφφφ

9 9* Φ< ΦΦ 9 9 ΦΦ

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4_; , yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethano1

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3- (R, S) -Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylme thanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-(2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylme- . thanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmei thanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-(2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl] -1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol : 4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol í;'· b

L„

201 ·· «· «· ·· ·· ···· * · · · ··· · · · «· -« « ···· « « *

9.060 0 0. 0 · < · · M 4 * • 0' 0 · 0 0 · 4 · 0 · • · - · · a š ·· ·« · ·

4- [3 propyl]

4- [3 propyl]

4-[3 propyl]

4-[3 propyl]

4-[3 propyl] thanol

4- [3 propyl]

4-[3 propyl]

4-(3 propyl] thanol

4-[3 propyl]

4- [3 propyl]

4-[3 propyl]

4-[3 propyl] thanol

4-[3 propyl] (R, S) -Hydroxy-3- (3-ί1ηοπηθίΗ.γ1-6-ιηθ1Ηοχγο]ιίηο11η-4-γ1) 1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperid-4-ylmethanol (R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)1-[3-(fenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol (R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol (R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol (R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)1-[2-(2, 3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylme(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)1-[2-(3, 5-difluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol (R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol (R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylme(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol (R, S) -Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol .

(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)1-'(2- (thien-2-yl) thioethyl]piperid-4-ylmethanol (R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)1-(3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl].piperid-4-ylme(R, S) -Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)1-(3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol r

202 •*9 » ·

9 9 9

9 · *

9 9 ··· '•9 '» 'e ••β 9»

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2- (cyklohexyl) ethyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-aminomethyl-6-inethoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol.

-4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmetha.no 1 ‘

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-raethoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyllpiperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

203

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin~4yl)propyl]-1-(2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yD.propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol '4- [3- (R,'S) -Hydroxy-3- (3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-(2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3- (3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-(3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol·

J··- t.

-, ’’ xA'.· .'·· ·· ·· <9 49 4944

9 9 9 9 · · * · *

204

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3, 4,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4, 6-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol •4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-(2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,4, 6-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

205

9· ·· » 9 9 » 9*9» > ·9 .· 4 t 9 · «

9-9 99 i

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3, 4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-f luor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2, 4, 6-trifluorfenylamino) ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3, 4, 5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3- (3, 4,5-trifluorfenyl ).prop-2-ynyl] piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

206 • · · · • · · « ·'? · * ¹ j j ·*:

a ·' ·» * ·' • * · « · · · · * * * • · · it

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yljpropyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethýl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl] -1- [2- (2,4, 6-trifluorfenylamino) ethyl].piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol lííJL »·

• 9 e· · · · ·’ ·· · · * * · · '* · · · · * · · «· · '» (· • · · 9 9 9 · 9 9 9 · · · ·

207 *»«’ ·β *<ί’ *»· *«·

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S) -Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl] — 1—-[ 3— (3,4,5-trif luorf enyl) prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(Ř,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]—1— [3— (3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol ií£

208 β· • ,· · · φ ·' · • · · 9 · ·«· « A »»« Λ « 9 » ¹ · 9 9 « [> · 9 9 »9 <υ

4-[3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-fluorxnethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-aminome.thyl-6-methóxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3-.(3-aminomethyl-6-methóxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(3, 4,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl),propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,Š)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol ,

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-(2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol ' ·

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

209

6 «· • · · ·

». * * ♦ · « · · # · · • · · » .·

9 9 9 >3 *.»' '· *

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-morfolinomethyl-6-iaethoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl)piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperíd-4-ylmethanol

- ~ r í W'·.

.<4·'

210 /0« ·· 9· ** ♦» ···· • f » · · 0 '* * » · » 4 ·' · * · · · · · · *

0 C · · · 0 0 0 0 0 0 9 9 ί « 9 « J 0 '0 . 0 0 0

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-(3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]l-heptylpiperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin~4-yl)propyl]1- [4-fenylbutyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(fenyl(propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(2-fluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(4-(3-fluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-(3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-fluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(4-fluorfenyl)butyl]piperid-4-ylmethanol •4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3-difluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4- (3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1- (4- (2,3-difluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2, 6-difluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(4-(2, 6-difluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(3,5-difluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol •,Μ’

211 • · ·· *0 ·· '·· ···· Λ · · ♦ · « » !·«>.· '4 ,:<► · · · φ ·«· 0 ή» 4 ··«··» · «ι · « « · ♦

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]l-'[3- (2, 4, 6-trifluorfenyl) propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-fenylthiopropyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-fluorfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-fluorfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-fluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanól

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1—[3—(4-fluorfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3-difluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]l-[3-(2, 3-difluorfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2, 6-difluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3, 4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3, 5-difluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

212 · · »·' «·. ·>· ·· ···» • · .* ' ♦ 9 » 9' . ’9 % <

ϊ ‘9 9 · · · · · · 9 · <' • ·' 9·'9 » · 9 · · < « · ·

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [2- (2,4,6-trif luorfenoxy) ethyl]piperid-4-ylmethanoi

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] 1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,4, 6-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

- [3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl·]piperid-4-ylmethanol . 4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2, 6-difluorfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2-chlorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-chlorfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1 — [ 2 —(3-chlorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-chlorfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[2-(4-chlorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-chlorfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2-methylfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-methylfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol 'íišs-fíi Stí·:

213 φ·¹ · · β β β β. βο-οσ • ύφ · φ· · » ι* .· · Φ >* ;· · · · ,·'♦·'· - · · ·.» φ Γφ *«>φ φ ιφ '« Ι'·ΐ Φ «< φ .» Φ i !'Φ . , · ’ 'φ' Φ '» Φ 'ί ·'· Q· 4 φ · φ» «· »Φ· ·» φφ

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-methylfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanpl

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-methylfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-methylfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [2- (2-trifluormethylfenylthio) ethyl]piperid-4-ylmethan.ol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-trifluormethylfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R/S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yi) propyl·]1-[3-(3-trifluormethylfenylthio)propyl]piperid-4-yimethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-trifluormethylfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2-methoxyfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-methoxyfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-methoxyfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methoxyfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-methoxyfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

sSr^JL

•/'..i'/

214

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-methoxyfenylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[cyklopentylmethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]l-[2-(cyklopentyl)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(cyklopentylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(cyklohexylthio)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1—.<[ 4 — (thien-2-yl) butyl] piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-2-yl)thiopropyl]piperid-4-ylmethanol —[3 —(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-3-yl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(thien-3-yl)butyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(thien-3-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-3-yl)thiopropyl]piperid-4-ylmethanol

215 • ·

'9 -9	9 ·	• ·	9'	'·
		• ·	99·
·' Í9 '9.9	• ·«>'·)	♦ 9	• 9 F· ·	'· 1

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(1, 3-thiazol-2-yl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(1,3-thiazol-2-yl)butyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrid-2-yl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1—[4—(pyrid-2-yl)butyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrid-2-yl)thiopropyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrid-3-yl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(pyrid-3-yl)butyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,s)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrid-3-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4- (3- (R, S) -Fluor-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl).propyl] 1-[3-(pyrid-3-yl)thiopropyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrid-4-yl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(pyrid-4-yl)butyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrid-4-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrid-4-yl)thiopropyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrazin-2-yl)propyl]piperid-4-ylmethanol

216

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(pyrazin-2-yl)butyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrazin-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrazin-2-yl)thiopropyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3, 5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-chlor-3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-chlor-4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-chlor-4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-chlor-5-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-chlor-2-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-fluor-4-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

ee ·φφ ee «se • > <φ φ · «ι· :· φ φ • γ» ·' 9 · 9 999 ’φ « • · ·»· · '9 φ ·' · φ 9 9 9

Λ^-y Φ ίφ · >9; .9 9 9 9 ·9 9 9

217 *· **' «* ·· ·· ··

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3- (3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(thien-3-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(1,3-thiazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(1,3-thiazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(1,3-thiazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [3- (pyrid-2-yl)prop-2-ynyl].piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrid-3-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [3- (pyrid-4-yl) prop-2-ynyl] piperid-4-ylinethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(fenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-(3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3, 5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-(3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol e βββ

218 ·· ·© *» ·* • &i,· '? · '·*'♦,· « Λ» · · -1 ··*♦ '* Κ· · · · Γ'·' «· '^?· ©' .-© · ’· ·

Ι· • ·

4- [3- (R, S) -Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3, 5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinoíin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(fenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3, 5-difluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3, 5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-(3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3, 5-difluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3, 5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

219 β <© © ' · e © · '· ·) © © a'©' © © © · ··© © © i© • .','© ··· ·· ·· © ©· © · © ''© © ,©' © « © · © © · ·

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [2- (2,3,5-trif luorfenylthio) ethyl] piperid-4-ylinethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3, 5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (R, S) -Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

220

999 '9 9 1

9« '··«· i · « » '9 (9 » · 9 > 9 9 9

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2- (cyklopentylthio) ethyl]piperid-4-yliíiethanol

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-l-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(37hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol . f

221 '9 9 · · '· · 9 9 9 9 9 9 9 9

Í9 49 '9 9 · » 9 '· 9 9 • ψ9 · · 9 9 999 9 · ι9 • \9 ··· · · «· · « 9 · 9

9 9 .«i 9 9 9 ·9 9 9 9

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-hydroxymethyl-6-niethoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S) -Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S) -Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2- (3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychino1in-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

222 ,· · ·· *·' Μ 9· ···· • :· · · · 9 ’· '9 9 « • · · < · · 9 9 · · · 9 _λ· • 9 »·· · « 9 9 9 9 9 · 9 • ·'· · ········ · · ·· ·9 ,· · 9. 9 9 9

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(cyklopentylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol·

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl·)propyl] -1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol .90. ·0 99 ·· 90 9000

9 0 0 9 0 9 «0 · • ;· · · * · ··· · · ,*

J· 909 ·· 0« 900 0 · '9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

223 ·· ·· ·· ·· ·· 4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-aminomethyl-6-iriethoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (R, S) -Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-(3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-(3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3—(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-(2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-(2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

8β 99 ·β »* ** ·*-«·

0 9 0 99 6 9« 9

0 9 0 9 9 999 9 9 9 • 0 «9« 0 0 99 00« 9 9

9 0900 · 0 0 9

224 ·’ ·· ** ” ·’

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-morfolinomethyl-6-methoxychinoiin-4yl·)propyl]—!-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl·]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fiuor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinoiin-4yljpropyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] 1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2- (3,4, 5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

225 oe oe • 9 9 9

9 9 9

9 9

99

9 9 · 999

9 9 9 '99

9999

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] 1-[3-(2,4, 6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,4, 6-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3, 4,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3, 4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2, 4, 6-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3, 4, 5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1 —.[2— (2,4, 6-trifluorfenoxy) ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3, 4, 5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,4, 6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,4, 5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

226 ·© ©© ·© ·· ·© ···· ·«©··©© ·· · • « · * » © ··© · · · « · ··· ·· ·· ·©· · · • · · ···· · 4 · « ·» ·© »· ©· ·· ··

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino~6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

227 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 > C 999 9 9 9 9 999 · · '9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • β 9 · 9 9 9 9 9 9 9 9

4- [3- (R, S) -Flu.or-3- (3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl·) propyl]-1-(2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin.-4-yl) propyl]-1-(2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl)piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S) -Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmeťhanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol * · · · ·» · · • · · · ··· ·· • · · · * ···· · · · • 9 ····· ·· 0 * · · — · · · · · · · · · ·

228 .......... ^ββ

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2- (2,4, 6-trif luorf enylamino) ethyl] piperid-4-ylm.ethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3, 4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-(3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

- (3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol.

4-(3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol a · • · ··· ·

229

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl·]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-morfoiinomethyl-6—methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-(2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperid-4-ylmethanol '•ř· .A . J íA i-ífe

230

9 999 9

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperid-4-ylmethanol

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-heptylpiperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-fenylbutyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(2-fluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(3-fluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(4-fluorfenyl)butyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(2,3-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,6-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

231 ·· * · fr · · · 9 9 9 99 9 »··· · · · 9 9 ·

9 · '· » » · · · '· '« » ,· 9 9 9 · * 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 »99 9 9 9 99

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(2,6-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[3-(2,3,5trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[3-(3,4,5trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-fenylthiopropyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluorf enylthio) propyl ] piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorfenylthio ) propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluorfenyl thio) propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2, 3-difluorfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,6-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(2,4,6trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina • 000 β

0

4-[3-(3-Chlór-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(3,4,5trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1—[2-(2,3,5trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl·]-1-[2-(2,4,6trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolih-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6— difluorfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlorfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlorfenyl thio) propyl] piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlorfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

233 ·’ “ ”

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-methylfenyl thio )ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-methylfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-methylfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-methylfenyl thio) ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-methylfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -.1- [2- (2-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-,sup.4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

234

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methoxyf enylthio) propyl] piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[cyklopentylmethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentyl)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio) ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(cyklopentylthio) propyl ] piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(cyklohexylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina ,4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(thien-2yl)butyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2yl)thiopropyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3yl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(thien-3yl)butyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-3yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3yl)thiopropyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina ·* ·« «9

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(1,3-thiazol-2-yi)butyl·]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-2yl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrid-2yl)butyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-2yl)thiopropyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-3yl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrid-3yl)butyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-3yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-3yl)thiopropyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chior-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-4yl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-(3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrid-4yl)butyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-4yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (3-Chlor-6-methox.ychinolin-4-yl)propyl] -1- [3- (pyrid-4yl)thiopropyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazin2-yl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina • »

236

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrazin2-yl)butyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrazin2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazin2- yl)thiopropyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4-difluorfenyl )prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl·)propyl]-1-[3-(2,3,5trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2, 4,6trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[3-(3,4,5trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlor3- fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlor4- fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlor4- fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlor5- fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlor2-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluor4-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

• ·

237 • · · · ·· · · '« · • · · · · · · · · »' · · • 9 · · · 9 · · ·

9» ·· ♦· ·· ··

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3,5bistrifluormethylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3yl)-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-2yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-3yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrid-4yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl) ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina • · • · · · · · · · · · • © · · © · ··· Λ · · • ·*·«·· · · ··· © · • « . · · © · · ····

238 - ·* .........

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy) ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[2-(cyklopentylthio) ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl) ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-.(3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina — [ 3—(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(2,3,5trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino) ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(2,3,5trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-(3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina e e «000

00 β e 0 9

0900 «0Ο ··

0 0 « 0 0 000 · · • 0 00000 00 00 0' · 0 0 0 00 0 « · *

239 ..........

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio) ethyl]piperidinc4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-ýl)propyl]-1-[3-(2,3,5trifluorfenyl)prop-2-ynyi]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (3-Fluor-6-methoxychinoiin-4-yl)propyl] -1- [3- (thien-2yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(cykiohexyl)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(fenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,3, 5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2- .. (2,3, 5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3, 5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

• ·

240

99

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,3, 5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(fenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[2(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3, 5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[2(2, 3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl) ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fenyl) propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina.

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] — 1 — [ 2 — (2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina ·· 4·· ·

242 ··· • · · ·

I ·

I 4 4 » · » · · ·· ·4

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,3, 5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (cyklohexyl) ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fenyl ) propyl ] piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3(2,3, 5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2(2,3, 5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2(3, 5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3, 5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

..<X· ββ eees ee «β e e ·β • · · · · · · « 9 · · 9 9 »·· t · · · · · · · · · 9

ΟΛΟ · · · · ·· ·

243 ........

4- [3- (3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (pyrid-2-yl) thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (3-7\minomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-(3(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]—1— £ 2— (cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(fenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,3, 5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2, 3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2(3, 5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl ] -1- [2(2,3, 5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3, 5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2(cyklopentylthiol)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

244 aa ee • · · · a a » * • · ·” a a · aa a· ®Ιπ aa ·βίν

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-l-[3-(3,4,5-trifluorfenyl )propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6trifluorfenylthio) ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4, 5trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4, 6trífluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina •4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(3,4,5trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2, 4, 6trifluorfenyl)prop-2-yl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Methyl-6-methoxychinoiin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidín-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(2,4,6trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina « « φ β φ a» * · 0«0 0 0 · · 0 0 0 * Φ • 0 0 >· 0 0 0 * 0 ·

2^5 ·0 ·· ·· ·· ·· ·*

4- [3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3-(3,4,5trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4,6trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2, 4,6trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]—l—[2—(3,4,5— trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] - l-[3-(2,4,6trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina '4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3, 4, 5- .

trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3(2,4, 6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3(3, 4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2, 4, 6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina _ JÍ/-* > · · · · ·

245 ·>· ·· e« es

4- [3- (3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2(2, 4, 6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,4, 6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(3, 4, 5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[3(3, 4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]—1—[2— (2,4, 6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2(2, 4, 6-trif luorfenylamino) ethyl] piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina «« ·· ·'* ·· ·« ···· • © · · ··· · · · • · · * · ···· · * .,·

4-[3-{3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,4, 6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (3-Hydroxyiaethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,4, 6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3^ (3-, 4,5-trifluorfenyl) propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxyohinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2, 4, 6-trifluorfenylthio)pethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2(3, 4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina·

4- [3- (3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2(2,4, 6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina'

4-[3-(3-Fluormethy1-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ] —1—[2— (3, 4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2, 4, 6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

• · • · · to

O V * · « · t * · · to · · · · · • ·· · · 9 9·· to · · • '····· · · · · 9 · to f.

·’ · » 9 9 9 · · 9 9 9 • to ·· 9 9 99 9.9 9 9

248

4- [3- (3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,4, 6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]—1—[3— (3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4, 6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4, 6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová . kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4, 6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,4, 6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

• 0 9 9 9 99·· · 9 9 • 9 · · · \» 9 9 9 9 0 9 · 9

0 · 0999 99··

249 ·· ·· ·· *· ·» ··

4-[3-(3-Aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,4, 6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,4, 6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina •4- [3- (3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] —1—[2— (2,4, 6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 4, 5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2, 4, 6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,4, 6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(3, 4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -l-heptylpiperidin-4-hydroxamová kyselina

·· ·· φφ φφ ·» ΦΦΦΦ φ φ φ · * * φ φ φ · » I® * · · · · ♦ · ·' · · φ · ΦΦΦ Φ φ 9 9 Φ ·>’ φ · φ

250 *·· ·· *··**··* *·»**·.*

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-fenylbutyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl·]-!- [3-(fenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [4- (2-fluorferxyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ]-1-[4-(3-fluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamové kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(4-fluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(4-fluorfenyl)butyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(2, 3-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[4-(2, 3-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2, 6-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina.

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(2, 6-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3, 5-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina • · · · 9 · * · · 9 • · « · « « · · · 9 · · · · 9 · · · · v · • 9····· · · · ♦ » · «

251 *·.· \.*·,.· ·..·%

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,3, 5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-fenylthiopropyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(2-fluorfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-fluorfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-{3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(4-fluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(4-fluorfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,3-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,3-difluorfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-chlor-6-methoxy.chinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2, 6-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

• U.

’· ··« • · • · • ·

252

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlof-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3, 4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3, 5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ]—1—[2—(2,4, 6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3, 4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

253

Φ Φ · · ·* 9 9 · · <999 • 999 9 9 9 9 9 9 · 9 9 · · · ·· · · ·

4 4 4 · · · 9 9 4 4 9 4 4 • ·' 9 · · · · 9 9 9 9

4 ·9 9'9 ·· 9 9 4 9

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,6-difluorfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2-chlorfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-chlorfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(4-chlorfenylthio)ethyl ] piperidin-4-hydroxamov.á .kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(4-chlorfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-chlor-6-iaethoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2-methylfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2-methylfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3-methylfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

i

254 • ·

• · β β • · ··»· • ·>

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-methylfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxýchinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(4-methylfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(4-methylfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(4-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(4-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

«·

255 ·· • 0 » · · · • 00 0 • · · · · » · v · ·» • · · · · ·· ··

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(4-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(4-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[cyklopentylmethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklopentyl)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(cyklopentylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(cyklohexylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

ť'ř.- í 'i·* ·«

φ φ φ · β *' >,·'·· » · · · φ φ • · · · φ · · φ ♦ φ) · φ • ΦΦΦ··,· Φ © · φι « · · ·* · Φ·'·· · · φ ·

256 *· *· *· *· ·* ·*

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(thien-2-yl)butyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(thien-2-yl)thiopropyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(thien-3-yl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxýchinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(thien-3-yl)butyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(thien-3-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(thien-3-yl)thiopropyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(1,3-thiazol-2-yl)butyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3—(1,3-thiazol-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina ©Φ ·©©·

257

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrid-2-yl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [4-(pyrid-2-yl)butyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrid-2-yl)thiopropyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrid-3-yl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(pyrid-3-yl)butyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyrid-3-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrid-3-yl)thiopropyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] — 1 —,[3—(pyrid-4-yl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(pyrid-4-yl)butyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyrid-4-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrid-4-yl)thiopropyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrazin-2-yl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

• 0

258 ♦ · 0 0 0 0 0 0' 00 0 0' « · 0 ·' '0 0 «•• 0 0 0 000 0 • 0 0 0 0 0 0 · · 0 *^J 0

0 * · · 0 0 0

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(pyrazin-2-yl)butyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyrazin-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ]-1-[3-(pyrazin-2-yl)thiopropyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (R, S)-Hydroxy-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-chlor-6-methoxychi'nolin-4-yl) propyl] -1-[3-(3,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)pro:pyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina.

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ]-l-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3, 4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(4-chlor-3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

259 ·· ··· ·

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-chlor-4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2-chlor-4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-chlor-5-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(4-chlor-2-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluor-4-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3,5-bistrifluormethylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(thien-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(1,3-thiazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina .•A* © e © · ·© © © · · © ©ι ·'· · © ··©· © ' · · • ··©·,©·· » © · © · · © • · · « · © :· · · © ©

260 ** ·* ·’ ·’ ·* ·*

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(1,3-thiazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrid-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrid-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -Γ-[3-(pyrid-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ] -1- [ 3- ( fenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-(2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-(2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-(2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

261 aa ·· ·· ·· a· ···· « a a e cca a e e • · · a · a aa· a · · a ··«« ·· a a a a · a a • · a a a · a a · a a ·· a a a a ·'· ··- a a

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3- (fenyl) propyl ] piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,Š)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina • 9 ·· ····

262 • 9 · I» · · · ·· 9 9 · • · *·· · · · · · > · 9 · • 9 · 9 · 9 9 · · 9 · • 9 9· ·· ·· 9'·' 9 9

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -l-.[2- (3, 5-dif luorfenoxy) ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2- (2,3,5-trif luorfenoxy) ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

263

• · • 9 · · • · · ·· ····

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (R, S.) -Hydroxy-3- (3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4hydroxamová kyselina

• · β e e e · · · · ·' · • · · · · · · · · · · .· • · ··· · · · · · '· · · · • · · · · · '· ····

264 .*....... ·* ··

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

- j.

9 ^J9 9 9 9 9 9 ·· ···· 9 9 9 9 9 9 9 ·· · • · '· · · · ··· · · '·

9 999 9 9 9 9 9 9 9 · · λλγ · 9 9 · · · · ···· zoo ·· ·· ·· ·· ·· ··

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-l-[3- (2,3, 5-trif luorfenyl) prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- .(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina.

4— [ 3—(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina ·· ···· « β β e e * e · · · • · · · · · · · · · · · o’ · · ··· *«······ · • · · «··· · · · ·

266 ...... ·* ” ”

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-aminoπιethyl-6-Inethoxychinol·in-4-yl) propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-aminomethyl-6-itiethoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

V»

267 ·· ·· ♦ · ♦ · • » · · ·* ee • 0 · • » ··* te eeee • · « ft · · • · · · · · 0 ·· «· «· ·· • · 0 0 00 00

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová' kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2 - (2, 3,5-tri fluor fenyl thio )-ethyl ] piper idin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3- (3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

268 ·· ·· ·* 94» ···· ·'»·' · · + · * · 9 • » e » · 9 999 · · · • · ·9Ϊ · · ·· ··· · · • · * · 9 9 9 9 9 9 9

99 99 99 99 99

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3- (3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yljpropyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yljpropyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina c ·· · • · · · ·· · i· • · · · · « · ·« · ···««···· · * * • · ··· · · ·· · · · « · ·· · ···· · · · *

269 ’· ·· ·· *· *· ··

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl]—1—[3—(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] — 1—. [2- (3', 4,5-trifluorfenylthio) ethyl] piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina t

270

4-[3-(R, S) -Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -í'+,[2- (2,4, 6-trifluorfenylthio) ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ]-l-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydfoxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]píperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] — 1 —[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4, 6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina « · • · * · · ·. · ····

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl·)propyl] -1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-l-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina • 9 «9 9 9 · » • 999 9 9 9 Λ · ♦ · · 4 9 9 9· · ·

272 : :··:*: :: : ·: :

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-dira.ethylamin.o-6-me thoxychinol· in- 4yl) propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3- (3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

273

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4hydroxamová kyselina

4-[3-(R,5)-Hydroxy-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3- (3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3- (2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

274 • · 0 0 · 0 0 * · · 0 · · ·

0 0 0 0 0000 • 0 0000* «« 0 0.0 0 0 0 · 0 '0 * 0 0 0 0 *0

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2, 4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin~4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

9 9 9 9 '9 999 9' .'9 * ' • ····»·· ··· · · 9 · · · 9 · · « «> · ·

275 *....... ·“ ”

4—[3—(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]—1—[3 —. (2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina »

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydróxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidín-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4hydroxamová kyselina '

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina ·' > 1 s Ί, »-···. . >. . , . .- V'.,,' 'u;. V • · * ·

4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4hydroxamová kyselina

4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (3-morfolinomethyl-6-methoxychinol.in-4yl) propyl ]-l-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-heptylpiperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]l-[4-fenylbutyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- ,[3— (R, S) -Fluor-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] 1-[4-(2-fluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(3-fluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(4-fluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(4-(4-fluorfenyl)butyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S) -Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-(3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(2,3-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(2, 6-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(4-(2, 6-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,5-difluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina ·-*/ • · · t · · · a · · a a a · a a a < a c * β aaaaaaaaa a a · • a a a a a a ia · a ·, · · · • - a · · · a a a aa a

277 .........* ··

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [3-.(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,4, 6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]i-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-.(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-fenylthiopropyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina .4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-fluorfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]i—[3-(3-fluorfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-fluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1 —[3-(4-fluorfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3-difluorfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová . kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2, 6-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

• · • ·

278 »· ·♦ «

0 · «

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3, 5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [2- (2,3,5-trifluorfenoxy) ethyl]pipe.ridin-4-hydroxamóvá kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3, 4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina . .

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,4, 6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

⁵ ₄ i » fit jí r

279

0« 0·

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,.6-difluorfenyl thio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-chlorfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yi)propyl]1-[3-(3-chlorfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina . 4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinoiin-4-yl)propyl]1-[3-(4-chlorfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2-methylfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-methylfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-methylfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kysélina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-methylfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-methylfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

IX

• ·

280

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]l-'[2- (2-trif luormethylfenyl thio) ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina ·· ·9 99 99 9 9 999·

9999 9'9ι* 99 9

9 9 9 9 · ··· 9 9 -9

9 999 9 9 99 999 9 9

281 · ♦ 99999 9999 ’ 9999 9999 »999

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[2-(4-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[cyklopentylmethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklopentyl)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(cyklopentylthio)propyl]piperídin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(cyklohexylthio)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina — [ 3 —(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] 1-[2- (pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(thien-2-yl)butyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-2-yl)thiopropyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-3-yl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-(3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(thien-3-yl)butyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

282 • · · · · · · · φ φ · · · φ · φ φ « φ φ φ φ •φφφ φ · φφφ φφφ • φ ΦΦΦΦ · φφ φφφ φ

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(thien-3-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) p>ropyl] 1-[3-(thien-3-yl)thiopropyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina .

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(1,3-thiazol-2-yl)butyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1--,13- (pyrid-2-yl) propyl ] piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(pyrid-2-yl)butyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl][3-(pyrid-2-yl)thiopropyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrid-3-yl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(pyrid-3-yl)butyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrid-3-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] 1-[3-(pyrid-3-yl)thiopropyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrid-4-yl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(pyrid-4-yl)butylpiperidin-4-hydroxamová kyselina

3«

283 β 99 • · · · · * » · · ♦ · • · ····· · • * · · ·

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [2- (pyrid-4-yl) thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrid-4-yl)thiopropylpiperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrazin-2-yl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1—[4 —(pyrazin-2-yl)butyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrazin-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrazin-2-yl)thiopropyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin~4-yl)propyl]1 — [ 3- (3, 4-difluorfenyl) prop-2-ynyl ] piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- ( 3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] 1-[3-(2,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3- (R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,4, 6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3_Z 4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

284 ee #« e© e e · · © » • e · • · · e e e · e e .· · • · • · e · ee e

ee ee

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-chlorv3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-chlor-4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]1- (3-(2-chlor-4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-chlor-5-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]l-í[3- (4-chlor-2-fluorfenyl) prop-2-ynyl] piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1— [3—(3-fluor-4-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,5-bistrifluormethylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(1,3-thiazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

0» ···· ββ 00 00 00 • · * · «00 00 0 0 0 0 0 0 0 0 00 « · · · 000 00 00 000 0 «

9RR ·· 000000000

00 0 0 00 00 00

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(1,3-thiazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl)1-[3-(pyrid-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [ 3- (pyrid-3-yl) prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fiuor-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrid-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1—,[3— (2,3, 5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S) -Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1—[2—(3, 5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3, 5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

286 *· 9» β·» «« < · < 9 · · · 9 « · • < · · · · »·· · > 9 • * *♦· ·· · · ··· « · • · · « · · · · · » · ·· ·> ·· ·· ·· ··

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3- (2,3, 5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin 4-yl)propyl]1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(2-(cyklohexyl)ethylpiperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-,(3- (fenyl)propyllpiperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]1-[2-(2,3, 5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(2-(3, 5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(2- (2, 3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina ···· · · · · · · • ·· · · ···· 9 · ·

V ·©············

287 ·.’ ·..··..* ·..··..·

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [2- (2,3,5-trifluorfenylthio.) ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] 1-J3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)% propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

Α,-ΐ, ·· ββ «· aa aa aaaa ······· » · · a · · a a a · a a a a e • ······ aa a · a a a a a a. a aa a a aa a

288 ............

4-[3-(R, S) -Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-yny1]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-'(fenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

• · • · · ·

289

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3, 5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3, 5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3, 5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina · ' · .

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-hydróxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ] -1- [2-,( thien-2-yl) thioethyl ] piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

• · · · ··· 9 · 9 • · * 9 9 9 9 9 9 9 · ·

9 ··· 9 9 9 · 9 9 9 · 9

290 ’·»· ..·

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-fluormethýl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3- (fenyl)propyl]piperidin-4-hyd.roxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]—1—[2—(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxyl)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

-.«ar,-:

291

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-fluormethyl-6-methoxychi.nolin-4-yl) propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ] -1- [3-(thien-2-yl) prop-2-ynyi ] piperidin-4-hydroxainová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (R,'S) -Fluor-3- (3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, s)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

Λ-Xbt wfÁ ® . i*

292

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3 propyl]

- (R, S) -Fluor-3- (3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl) -1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(fenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina • ·

0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0 * • 0 · · · · · · 0 · · · • · ··· · 0 ·· ··· 0 ·

OQQ ·· · 0000 0000

Ζν7θ ♦♦ ·· ·· ·· ·· ··

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3, 5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyi]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidín-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluorfenyl-thio)ethyl]piperidin-4hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl] -1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,4, 6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina • ·

294

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3, 4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,4, 6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,4, 6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina '

4-,(3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3, 4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina * ’ ' .

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,4, 6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina 4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-měthyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3- (3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(2,4, 6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-(3-(R,S)-Fluor-3-(3-methyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [3- (3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]p.iperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(2,4, 6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina .·<>

1,¾ z’

295 · ·· · 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 · · · 9 9 · • · · 9 9 9999 9 9 9

9 999 9999 999 9 9

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

- [3- (R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,4, 6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3, 4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,4, 6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1—[2—(3,4, 5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,4, 6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

« 0 60« 9

296

0 0 · β t 0 0

0 0 0 0 « « « 00 0 0 0000 0 · 0

0 000 00 00 000 · 0 00 0 «000 0000

0« 00 «0 00 00

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxyohinolin-4-yl)propyl]- 1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-dimethylamino-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,4, 6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina ίβ «$Si

297 «© ©« ©e ©© ···· ©«· ©· © • ©· · © ·©·· © · · ······· ·· ··· · · ·· · ··©· ····

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-ťrifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl).propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylthi droxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2- (2, 4,6-trif luorf enylamino) ethyl] pip.eridin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3-(2,4,6-trif luorf enyl) prop-2-ynyl] pipe.ridin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-hydroxymethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

298

·· ·· β© • · · · · * • · · · a a • a a a a · a · • a a a a aa ·· ··

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)-O)

.... v—\ z“·» Λζ* Π z-J 1 . /1 _ T ▼ : oilý J_ J JJXpCL ±U111^{_ —} iiy ^- droxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-fluormethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

2991

3 © o 3 9 -3 „ ? 3 Sin ' 7 3 O 7 5 3 Ί j ,3 0 O 3 3 3 i _{A M} 3 7 i x 3 3 3 o 3 777,70 7 , 3

3/ 3 0 3 3 Ϊ 0773 «3 30 ©3 Dl ©3

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydro/ xamová kyselina ^! 4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)í propyl]-1-(2-(3,4,5-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)_t propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina £ 4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-aminomethy,l-6-methoxychinolin-4-yl) ₍· propyl ]—1— [2— (3,4,5-trifluorfenylamino) ethyl ] piperidin-4-hy. droxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-aminomethy.l-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-aminomethyl-,6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3-(3-morfolinomethyl-)6-methoxyčhinolin-4yl)propyl·]-1-[3-(2,4;6-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina ₍ -. . . - .·.·(.,>

, 1 : *. .... · ' ’ , 2 ’ ř% v* v

s>

300 ·· ·« »· ·« • · ♦ · · · · ·· • · 9 · 0 · 000 0 0 0 • 0 000 00 00 000 0 0 • 0 .0 0 00 0 t 0« 0 • 0 0· 00 00 00 00 • 0 0000

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinpmethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-(3-(3,4,5-trifluorfenyl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxy.chinolin-4yl)propyl]1-1-[2-(2,4,6-trifluorfenylthio)ethyl]piperidin-4hydroxamová kyselina

4- [3- (R, S)-Fluor-3- (3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]—1-[2— (3,4,5—tri fluorfenylthio)ethyl]piperidin—4—hy— droxamová kyselina

4- [3- (R, S) -Fluor-3- (3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl) propyl] -1- [2- (2,4, 6-trifluorfenylamino) ethyl ].piperidin-4hydroxamová kyselina 4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenylamino)ethyl]piperidin-4hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,4,6-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

4-[3-(R, S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]pipéridin-4hydroxamová kyselina

4-[3-(R,S)-Fluor-3-(3-morfolinomethyl-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3,4,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-4hydroxamová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluorfenyl)allyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorfenyl)allyl]piperidin-4-karboxylová kyselina • · • · · ·

A'

301 • · • ·

4- [3- (3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3- (4-fluorfenyl)allyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2, 3-difluorfenyl)allyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

- [3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4-difluorfenyl) allyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2, 6-difluorfenyl)aiiyi]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3, 5-difluorfenyl)allyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3, 4-difluorfenyl) allyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2, 3,5- trifluorfenyl)allyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,4trifluorfenyl)allyl]piperidin-4-karboxylová kyselina,

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2, 3, 6trifluorfenyl)allyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2, 4,5trifluorfenyl)allyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(2,4,6trifluorfenyl)allyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(3,4,5trifluorfenyl)allyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3, 5,6trifluorfenyl)allyl]piperidin-4-karboxylová kyselina.

r, “.·’ Λ' i ia ώ 9 a a a a a a a a a a a · á a a a a a a a

302 ·· ·» «· * · *»*

Dále uvedené příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci předkládaného bynálezu a v žádném případě neomezují jeho rozsah

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Dihydrochlorid 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny

Směs 0, 6. g benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylátu v 7,72 cm³ 6N kyseliny chlorovodíkové se udržuje při teplotě okolo 100 °C za míchání a v inertní atmosféře po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °Č se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se přenese do 10 cm³ směsi dichlormethan/methanol (90/10 objemově). Směs se koncentruje do sucha za shora uvedených podmínek. Získá se 0,58 g dihydrochloridu 4-(3-(3chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl) thioethyl ] piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě béžové zbarvené pěny, tající při teplotě 130 °C za rozkladu.

^XH NMR spektrum (250 MHz, (CD₃)₂SO-d₆ při teplotě 373 K, δ v ppm): 1,50 až 2,30 (mts: 8H celkem); 2,70 až 3,80 (mts: 10H celkem); 3,99 (s: 3H) ; 7,09 (dd, J = 5 a 3,5 Hz: 1H) ; 7,29 (š d, J = 3,5 Hz: 1H) ; 7,40 (d, J = 2,5 Hz: 1H) ; 7,46 (dd, J = 9 a 2,5 Hz: 1H) ; 7,64 (š d, J = 5 Hz: 1H) ; 7,99 (d, J = 9 Hz:

1H) ; 8,67 (s: 1H) .

Benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylát

303 · 9 9 · 9 · *

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 999 · · < · φ » 9 9

9 9· *· • »·

Směs 0,6 g benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ]piperidin-4-karboxylátu, 0,36 g 2-(2-bromethylthio)thiofenu a 0,22 g uhličitanu draselného ve 20 cm³ acetonitrilu se zahřívá 16 hodin při teplotě okolo 80 °C za míchání a pod inertní atmosférou. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Zbytek se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 100 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 40 až 63 μ; průměr 3,5 cm; výška 2 8 cm) , eluováním směsí dichlormethan/methanol (97,5/2,5 objemově) a sbírají se 35-cm³ frakce. Frakce 15 až 30 se spojí a poté se koncentrují do sucha za shora uvedených podmínek. Získá se 0,67 g benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2- (thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylátu ve formě oranžově zbarveného viskózního oleje.

Infračervené spektrum (CC1₄) 2955; 1727; 1622; 1503; 1229; 1117; 833 a 698 cm’¹.

Benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin4-karboxylát

1,27 cm³ kyseliny trifluorctové se přidá za míchání a pod inertní atmosférou při teplotě okolo 20 °C k roztoku 2,05 g benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(tercbutyloxykarbonyl) piperidin-4-karboxylátu v 50 cm³ dichlormethanu. Po 30 minutách se přidá dalších 1,27 cm³ kyseliny trifluoroctové a po dalších 30 minutách se přidá dalších 1,27 cm³. Reakce se zakončí finálním přidáním 1,27 cm³ kyseliny trifluorctové. Po 1 hodině se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Odpařený zbytek se přenese do 50 cm³ ethylacetátu a 20 cm³ vody. Po přidání 5 g uhličitanu draselného a míchání po dobu 5 minut se fáze rozdělí usazením a oddělená organická fáze se promyje dvakrát 10 cm³ destilované vody a poté 20 cm³ vodného 10% • · ·······*· • · · · · · · · · · · 9 9 9 » · · · · V· « · 9

304 ’··’ ·♦* ·.»’·..· (hmotnostně) chloridu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým a filtraci se organický roztok koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 100 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 40 - 63 μ; průměr 3,5 cm; výška 30 cm), eluováním směsí dichlormethan/methanol/32% vodný amoniak (89/10/1 objemově) a sbírají se 40-cm³ frakce. Frakce 14 až 23 se spojí a koncentrují do sucha za shora uvedených podmínek.

Získá se 1,36 g benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu ve formě béžové zbarvené pevné látky, tající při teplotě 95 °C.

Infračervené spektrum (KBr) 2960; 1721; 1621; 1503; 1232;

1115; 829 a 744 cm¹.

Benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(tercbutyloxykarbonyl ) piperidin-4-karboxylát

1,98 g benzyl-4-allyl-l-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-4karboxylátu se ochladí na teplotu okolo -30 °C a za míchání a pod inertní atmosférou se přidá 11,32 cm³ 0,5M roztoku 9-borabicyklo[3.3 . ljnonanu v tetrahydrofuranu. Po přidání se teplota směsi upraví na teplotu okolo 20 °C. Získaný roztok se míchá další 4 hodiny, přidá se 40 cm³ dioxanu, 0,183 cm³ difenylfosfinoferrocenpalladiumchloridu, 2 g 4-brom-3-chlor6-methoxychinolinu a 3,0 g trojsytného fosforečnanu draselného. Směs se míchá 16 hodin při teplotě okolo 60 °C, reakční směs se ochladí na teplotu okolo 20 °C a filtruje se. Nerozpustný materiál se promyje třikrát s 20 cm³ ethylacetátu a filtrát a promývací vody se spojí a míchají se s 40 cm³ vody a 100 cm³ ethylacetátu. Organická fáze se oddělí usazením, promyje se dvakrát 20 cm³ vody a poté 40 cm³ vodného 10% (hmotnostně) roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku (5

·· · ·· · ·········· • ••••••••«•Φ • ······ · · ·<« · · _ _ _ ·· ······ ···

305 *· ” ·· *.....

kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 100 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 40 - 63 μ; průměr 3,5 cm; výška 30 cm), eluováním směsí dichlormethan/methanol (98,5/1,5 objemově) a sbírají se 35-cm³ frakce. Frakce 22 až 29 se spojí a poté se koncentrují za podmínek uvedených shora. Získá se 2,09 g 4—[3— (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbo<nyl)piperidin-4-karboxylátu ve formě hustého žlutého oleje.

Infračervené spektrum (CC1₄) 2930; 1728; 1695; 1622;

1503; 1230; 1172; 833 a 697 cm'¹.

Benzyl-4-allyl-l-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-4-karboxylát

15, 4 g uhličitanu draselného a poté 10, 6 cm³ benzylbromidu se přidá při teplotě okolo 20 °C a za míchání pod inertní atmosférou k roztoku 20 g 4-allyl-l-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny ve 200 cm³ dimethylformamidu. Směs se míchá 16 hodin· při teplotě okolo 20 °C a poté se filtruje. Nerozpustný materiál se promyje dvakrát 100 cm³ ethylacetátu.

Filtrát a promývací vody se spojí, přidá se 250 cm³ vody a směs se extrahuje jednou s 500 cm³ a jednou se 150 cm³ ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se dvakrát 125 cm³ vodného 10% (hmotnostně) roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují se za sníženého tlaku (5 . kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný olej se, čistí chromatografií pod tlakem dusíku 100 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 40 - 63 μ; průměr 7 cm; výška 30 cm) , eluováním směsí dichlormethan/methanol (99/1 objemově) a sbírají se 200 cm³ frakce. Frakce 6 až 16 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 25 g benzyl-4-allyl-l-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-4-karboxylátu ve formě světle žluté kapaliny.

• · · 0 «0 ·· · · ···· ·········· • · · 9 * 9 999 9 · ♦ • ·«···« · · · 0 0 · ·'

306 ·· ·* ·· ·· »· ··

Infračervené spektrum (CH₂C1₂) : 2980; 1725; 1683; 1426;

1171; 1142; 974 a 924 cm-“¹.

4-Allyl-l-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-4-karboxylová kyselina

4,44 cm³ vody a poté 30,62 g ethyl-4-allyl-l-(terc-butyloxykarbonyl ) piperidin-4-karboxyátu předem rozpuštěném ve 150 cm³ tetrahydrofuranu se přidají za míchání a v inertní atmosféře ke směsi 48,52 g terc-butoxidu draselného ve 350 cm³ tetrahydrofuranu a směs se ochladí na teplotu okolo 0 °C. Poté se teplota vrátí na teplotu okolo 20 °C a směs se míchá 24 hodin při této teplotě. K reakční směsi se přidá 300 cm³ ledem chlazené vody a směs se poté koncentruje do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Vodný zbytek se extrahuje 300 cm³ diethyletheru. Směs se nechá stát 16 hodin, vodná fáze se okyselí na rozsah pH 3 až 4 přidáním okolo 215 cm³ kyseliny chlorovodíkové a poté se extrahuje třikrát 300 cm³ diethyletheru. Etherové extrakty se spojí, suší se nad síranem horečnatým, filtrují se a koncentrují se do sucha ža sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C., Tak se získá 26,1 g 4allyl-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě ne zcela bílé pevné látky.

Hmotnostní spektrum: El m/z = 269 M⁺ m/z = 168 (M - C5H9O2)⁺ m/z = 124 (m/z = 168 - CO2)⁺ m/z = 57 C₄H₉ ⁺ základní pík

Ethyl-allyl-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-4-karboxylát cm³ roztoku butyllithia v hexanu (2,5 M koncentrace) se přidá za míchání a pod inertní atmosférou ke 150 cm³ tetrahydrofuranu ochlazenému na teplotu okolo -70 °C a poté se přidá 50 cm³ tetrahydriofuranu a 23 cm³ diizopropylaminu předem rozpuštěném v 300 cm³ tetrahydrodfuranu. Po dalším přidání 50

«I

• 4 • o ·· · * ·· 4 44 4 • 4 · 4 ©····· • · · · · » 444 < 9 ·

307 1/ * *..* ^Σ..^; * *.»’ cm³ tetrahydrofuranu se směs míchá 15 minut při teplotě okolo 70 °C a následuje přidání 45,15 g ethyl-1-(terc-butyloxykarbonyl ) isonipekotátu předem rozpuštěného v 400 cm³ tetrahydrofuranu a konečně 50 cm³ stejného rozpouštědla. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolo -70 °C, přidá se 16,7 cm³ allylbromidu předem rozpuštěném ve 150 cm³ tetarhydrofuranu ·a směs se poté zahřeje na teplotu okolo 20 °C a míchá se 17 hodin. Směs se vlije do 200 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a poté se extrahuje 2 1 ethylacetátu. Spojené extrakty se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se olej, který se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 100 kPa na sloupci silikagelu (průměr 12 cm; výška 50 cm), eluováním směsí dichlormethan/methanol (99,5/0,5 objemově) a sbírají se 200 cm³-frakce.. Frakce 20 až 84 se spojí a koncentrují se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 27,85 g ethylallyl-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-4-karboxylátu ve fotmě žlutého oleje.

Hmotnostní spektrum: El m/z = 297 M⁺ m/z = 240 (M - C4H9)⁺ m/z = 196 (m/z = 240 - CO2)⁺ m/z =168 (m/z = 240 - CO₂Et)⁺ m/z' = 124 (m/z = 168 - C0₂)⁺ m/z = 57 C₄H₉ ⁺ základní pík

Ethyl-1-(terc-butyloxykarbonyl)izonipekotát

88,3 cm³ triethylaminu se přidá během 1 hodiny a za míchání v inertní atmosféře k roztoku 100 g ethylizonipekotátu v 1500 cm³ dichlormethanu ochlazeném na teplotu okolo 5 °C a následně se během stejné doby přidá 166,6 g di-terc-butyldikarbonátu předem rozpuštěném v 300 cm³ dichlormethanu. Reakčni směs se míchá 16 hodin, přičemž se nechá teplota vrátit na teplotu okolo 20 °C. Po dalším přidání 41,6 g di-terc-butyldikarbonátu ’Ά • · · · · · · · ** _v ······♦·· ········♦·«<

OOQ · · ·'*··· · · ·

308 ·» *· «· ·· ·· ·» rozpuštěném v 70 cm³ dichlormethánu se reakční směs míchá po dobu 3 hodin při teplotě okolo 20 °C a poté se promyje dvakrát 600 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 171 g ethyl-1(terc-butyloxykarbonyl)izonipekotátu ve formě hnědého oleje. Hmotnostní spektrum: DCI m/z = 275MNH₄ ⁺ základní pík m/z = 256 MH⁺

2-(2-Bromethylsulfanyl)thiofen se může připravit jak popsal Sadykhov, K. I., Aliev, S. M. a Seidov, Μ. M. Khim. Geterotsikl. Soedin, 3, 344-5 (1975).

4-Brom-3-chlor-6-methoxychinolin

Směs 20 g 3-chlor-4-hydroxy-6-methoxychinolinu v 1000 cm³ acetonitrilu, ke které se přidá 80,8 g trifenylfosfinbromidu se míchá 2 hodiny 30 minut při teplotě okolo 85 °C. Získaný roztok se ochladí na teplotu okolo 20 °C a poté se míchá 16 hodin při téže teplotě. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C a poté se odpařený zbytek přenese do 200 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 200 cm³ ethylacetátu. Organická fáze se oddělí po usazení a promyje se 200 cm³ destilované vody. Vodná fáze se extrahuje ještě jednou ethylacetátem a organické extrakty se spojí, suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný produkt se čistí chromatografií pod tlakem vodíku 100 kPa na sloupci silikagelu (průměr 7,7 cm; hmotnost silikagelu 700 g), eluováním směsí cyklohexan/ethylacetát (70/30 objemově). Frakce odpovídající očekávanému produktu se seberou. Tyto frakce se spojí a poté se koncentrují za stejných podmínek jako shora. Tak se získá 20,7 g 4s

v*

·· ···· ♦ ·····♦·· » · β · ····· · '· * • ·«··*· · · · · · ·

309 · · · · .·· »· · · · * brom-3-chlor-6-methoxychinolinu ve formě bílé pevné látky, tající při 108 °C.

Hmotnostní spektrum: El m/z = 221 M⁺ základní pík m/z = 256 (M - CH₃)⁺ m/z = 228 (m/z = 256 - CO) ⁺ m/z = 149 (m/z = 228 - Br) ⁺ m/z = 114 (M/z = 149 - Cl)⁺

3-Chlor-4-hydroxy-6-methoxychinolin

14,26 g N-chlorsukcinimidu se přidá při teplotě okolo 20 °C a za míchání ke směsi 17 g 4-hydroxy-6-methoxychinolinu v 700 cm³ kyseliny octové a směs se poté zahřívá při teplotě mezi 50 a 70 °C po dobu 4 hodin. Získaný roztok se poté ochladí na teplotu okolo 20 °C a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Pevný zbytek.se přenese do 250 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs ' se míchá po dobu 1 hodiny. Nerozpustný materiál se odfiltruje a promyje se 3 krát 250 cm³ vody. Získané krystaly se suší za sníženého tlaku (10 Pa) po dobu 3 hodin při teplotě okolo 20 °C. Získá se 20 g 3-chlor-4-hydroxy-6-methoxychinolinu ve formě žluté pevné látky.

Hmotnostní spektrum:. El m/z = 209 M⁺ základní pík m/z = 194 (M - CH₃)⁺ m/z = 166 (m/z = 194 - CO)\

4-Hydroxy-6-methoxychinolin

Suspenze 53,5 g 4-hydroxy-6-methoxy-chinolin-3-karboxylové kyseliny ve 1000 cm³ difenyletheru se zahřívá za míchání na teplotu mezi 250 a 260 °C po dobu 2 hodin 45 minut. Reakční směs se ochladí na teplotu okolo 20 °C a směs se míchá 16 hodin při této teplotě a poté se vlije za míchání do 1 litru pentanu a filtruje se. Získaný koláč se promyje třikrát 100 cm³ pentanu

..i.

• · ····

310 a poté třikrát 100 cm³ diizopropyletheru. Po sušení na vzduchu se získá 37 g 4-hydroxy-6-methoxychinolinu ve formě béžové zbarvené pevné látky

Hmotnostní spektrum: DCI m/z =176 MH⁺ základní pík 4-Hydroxý-6-methoxychinolin-3-karboxylová kyselina se může připravit jak popsali B. R. Baker a Ray R. Bramhall, J. Med. Chem. 15, 230 (1972).

Příklad 2

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3, 5-difluorf enoxy) ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

Směs 0,7 g benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3, 5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylátu v 10 cm³ vodné 5M kyseliny chlorovodíkové se míchá 5 hodin při teplotě okolo 100 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za' sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod tlakem dusíku na sloupci silikagelu (velikost částic 40 63 μ; průměr 2,5 cm; výška 35 cm), eluováním směsí dichlormethan/methanol/28% vodný amoniak (89/10/1 objemově) a sbírají se 25-čm³ frakce. Frakce 16 až 25 se seberou. Tyto frakce se spojí a koncentrují se za podmínek uvedených shora. Odpařený zbytek se smíchá na kaši v 10 cm³ diizopropyletheru. Vzniklý krystalický produkt se filtruje, promyje se dvakrát 5 cm³ stejného rozpouštědla a suší se na vzduchu. Tak se získá 0,37 g 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorf enoxy) ethyl ] piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky, tající při 204 °C.

^XH NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm) : 1,20 až 2,15 (mt: 10H) ; 2,62 (t, J = 5,5 Hz: 2H) ; 2,65 až 2,80 (mt:

2H); 3,18 (mt: 2H); 3,96 (s: 3H); 4,08 (t, J = 5,5 Hz: 2H) ;

6,60 až 6,85 (mt: 3H) ; 7,38 (d, J = 2,5 Hz: 1H) ; 7,46 (dd, J =

W* 'λ.-, φφφφ φφφ· φ φ-φ φφφ φφφ ·

Λ »».·.·.* <3 11 ···»··*»« a 2,5 Hz: 1Η); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,68 (s: 1H)

Benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylát

Suspenze obsahující 1,36 g benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu, 0,95 g l-(2-bromethoxy)-3,5-difluorbenzenu (90% čistota) a 0,5 g uhličitanu draselného v 45 cm³ acetonitrilu se zahřívá za míchání a v inertní atmosféře na teplotu okolo 80 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs filtruje a nerozpustný materiál se promyje acetonitrilem. Filtrát a promývací vody se spojí a koncentrují se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Odpařený zbytek se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 100.kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 40 - 63 μ; průměr 3,5 cm; výška 45 cm), eluováním směsí dichlormethan/methanol (97/3 objemově) a sbírají se 40-cm³ frakce. Frakce 18 až 23 se seberou. Tyto frakce se spojí a poté se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Tak se získá 1,56 g benzyl- 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylátu ve formě oranžově zbarveného oleje

Infračervené spektrum (CH₂C1₂) : 2955; 1723; 1622; 1599; 1229; 1153; 1116 a 843 cm¹.

Benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylát .se připraví jak je popsáno v příkladu 1.

Příklad 3

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-cyklohexylethyl)piperidin-4-karboxylová kyselina

► ···

312 • · · · 0 0 · · •9 9 9 9999 9 · ··’··· · · · · · · · • · · · · · · · ·

0· 9 9 9 9 · ·

Směs 0,6 g benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl·)propyl] -1- (2-cyklohexylethyl) piperidin-4-karboxylátu v 9, 6 cm³ vodné 5M kyseliny chlorovodíkové se zahřívá za míchání na teplotu okolo 100 °C po dobu 5 hodin. Získaný roztok se koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný odpařený zbytek se rozmíchá na kaši s diizopropyletherem. Vzniklý krystalický produkt se odfiltruje, promyje se stejným rozpouštědlem a suší se v sušárně při teplotě okolo 60 °C za sníženého tlaku (10 Pa). Získaná pevná látka se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 100 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 40 - 63 μ; průměr 2,5 cm; výška 40 cm), eluováním směsí dichlormethan/methanol/32% vodný amoniak (89/10/1 objemově) a sbírají se 25-cm³ frakce. Frakce 16 až 25 se spojí a koncentrují se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný krystalický produkt se míchá v 5 cm³ diizopropyletheru. Získaný produkt se filtruje, promyje se stejným rozpouštědlem a suší se na vzduchu. Získá se 0,33 g 4[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-cyklohexylethyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky, tající při teplotě 234 °C.

^XH NMR spektrum (300 MHz, CD₃OD-d₄, δ v ppm) : 0,95 až 2,202,42 od 2,90 až 3,15 a od 3,30. až 3,50 (mt, š d, J = 13,5 Hz, mt a mt:29H celkem); 4,11 (s: 3H); 7,52 (mt: 2H); 8,02 (š d,

J = 9 Hz: 1H); 8,68 (s: 1H).

Benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-(2-cyklohexylethyl)piperidin-4-karboxylát

0,56 g 2-cyklohexylethylbromidu a 0,5 g uhličitanu draselného se přidá za míchání a pod inertní atmosférou při teplotě okolo 20 °C k roztoku 1,36 g benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu v 50 cm³ acetonitrilu.

Získaná suspenze se zahřívá na teplotu okolo 80 °C po dobu 16 <

*'· _#!·4 '.'(ř · * ♦·····♦'·,· • · · .. · ·9 .···> · ·

ΟήΟ · · ·«·····

V I W 9 9 9 9 '9 9 99 .·'· hodin a po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs filtruje a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 100 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 40 - 63 μ; průměr 3,5 cm; výška 45 cm), eluováním směsí dichlormethan/methanol (97/3 objemově) a sbírají se 40-cm³ frakce při teplotě okolo 40 °C. Získá se 1,33 g benzyl-4-[3- (3chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-cyklohexvlethyl)piperidin-4-karboxylátu ve formě oranžově zbarveného oleje.

Infračervené' spektrum (CC1₄) : 2925; 1727; 1622; 1503;

1230; 1116; 833 a 697 cm^-1.

Benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylát se připravil v příkladu 1.

Přiklad 4 Dihydrochlorid 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1(3-fenylpropyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny

0,5 g benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l(3-fenylpropyl)piperidin-4-karboxylátu v 8 cm³ 5M kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu okolo.100 °C za míchání po dobu 5 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný odpařený zbytek se přenese do 6 cm³ směsi dichlormethan/methanol (90/10 objemově) a směs se opět koncentruje do sucha za. shora uvedených podmínek. Získaná pěna se rozmíchá na kaši v 5 cm³ diizopropyletheru. Krystalický produkt se filtruje, promyje se třikrát 5 cm³'stejného rozpouštědla a suší se v sušárně za sníženého tlaku (10 Pa) při teplotě okolo 50 °C. Získá se 0,46 g dihydrochloriu 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-fenylpropyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě béžové zbarvené pevné látky.

·· · · · ·

314

/H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆ v ppm) : 1,40 až 2,25 a 2,50 až 3,60 (mts: 20H celkem); 3,96 (s: 3H) ; 7,10 až 7,45 (mt: 5H) ; 7,39 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,47 (dd, J = 9 a 2,5 Hz:

1H); 7,98 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,70 (s: 1H) ;

Benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-fenylpropyl)piperidin-4-karboxylát

Směs 1,36 g benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ] piperidin-4-karboxylátu, 0, 55 cm³ l-brom-3-fenylpropanu a 0,5 g uhličitanu draselného v 45 cm³ acetonitrilu se zahřívá za míchání pod inertní atmosférou po dobu 16 hodin při teplotě okolo 80 °C. Po ochlazení se reakční směs filtruje a nerozpustný materiál se poté promyje acetonitrilem. Filtrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný olej se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 100 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 40 - 63 μ; průměr 3,5 cm; výška 30 cm), eluováním směsí dichlormethan/methanol . (97/3 objemově) a sbírají se 40-cm³ frakce. Frakce 21 až 25 se spojí a poté se koncentrují jak je uvedeno shora.

Získá se 21 g benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ] -1- ( 3-f enylpropyl ) piperidin-4-karboxylátu ve formě oranžově zbarveného viskózního oleje.

Infračervené spektrum (CH₂C1₂) : 2948.; 2812; 1722; 1622; 1504; 1229; 1118; 1029 a 834 cm'¹.

Benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychÍnolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylát se připraví jak je popsáno v příkladu 1.

Příklad 5

Trihydrochlorid 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny

Směs 0,4 g ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-

315 '· ·

1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylátu v 7 cm³ vodné 5M kyseliny chlorovodíkové se udržuje při teplotě okolo 100 °C za mícháni a pod inertní atmosférou po dobu 4 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs zkoncentruje do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se sebere 10 cm³ směsi dichlormethan/methanol (90/10 objemově). Směs se koncentruje do sucha za shora uvedených podmínek. Získá se 0,45 g trihydrochloridu 4—[3—(3— chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yl)thioethyl ] piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě pěny, která taje za rozkladu při 132 °C.

^rH NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm): 1,59 (mt: 2H) ; 1,65 až 1,95 (mt: 4H) ; 2,20 (š d, J = 13,5 Hz: 2H) ; 2,86, (mt: 2H) ; 3,10 až 3,65 (mt: 8H) ; 3,99 (s: 3H) ; 7,19 (š dd, J = 7,5.a 4,5 Hz: 1H); 7,35 až 7,50 (mt: 2H) ; 7,50 (dd, J = 9 a 3 Hz: 1H) ; 7,71 (rozlišený t, J = 7,5 a 1,5 Hz: 1H); 8, 01 (d, J =9 Hz: 1H); 8,48 (š d, J = 4,5 Hz: 1H); 8,74 (s: 1H); 10,70 (multiplet: 1H) .

Ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2pyrid-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylát

Ethyl-4-,[3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-l- [2- (2pyrid-2-yl) thioethyl ] piperidi'n-4-karboxylát se připraví analogicky s metodou popsanou v příkladu 1, vycházeje z hydrochloridu ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu.

Infračervené spektrum (CC1₄): 2955; 1726; 1622; 1580;

1503; 1414; 1229; 1125; 1030 a 833 cm¹.

Hydrochlorid ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ]piperidin-4-karboxylátu

Směs 2,6 g ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-

·· • 9

316

1-(terc-butyloxykarbonyl) piperidin-4-karboxylátu v 40 cm.³ dioxanu, ke kterému se přidalo 14 cm³ 4N chlorovodíkového dioxanu se míchá 16 hodin při teplotě okolo 20 °C. Získaná suspenze se zředí přidáním 100 cm³ diethyletheru, míchá se 20 hodin po dobu 1 hodiny a poté se filtruje. Filtrační koláč se promyje 40 cm³ diethyletheru a poté se suší v exikátoru za sníženého tlaku (5 kPa) . Získá se 1,9 g ethyl-4-[3-(3-chlor-6methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu ve formě bílé pevné látky.

Infračervené spektrum (KBr): 2965; 2474; 1720; 1620; 1584; 1416; 1241; 1119; 1019; 872 a 743 cm¹.

Ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl )piperidin-4-karboxylát cm³ 0,5M roztoku 9-borabicyklo[3.3. ljnonanu v tetrahydrofuranu se přidá k roztoku 2,96 g ethyl-4-allyl-l-(terc-butyloxykarbonyl )piperidin-4-karboxylátu ve 30 cm³ tetrahydrofuranu a směs se míchá při teplotě okolo -10 °C pod inertní atmosférou, přičemž se teplota udržuje pod 0 °C. Po přidání se teplota směsi převede na 20 °C a směs se míchá další 4 hodiny. Přidá se 3,1 g 4-brom-3-chlor-6-methoxychinolinu, poté 50 cm³ dioxanu,

6,4 g trojsytného fosforečnanu draselného a 0,22 g difenylfosfinoferrocenpalladiumchloridu. Reakční směs se zahřívá při teplotě okolo 50 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se směs filtruje a filtrační koláč se promyje třikrát 50 cm³ ethylacetátu. Filtrát se promyje 100 cm³ vody a poté dvakrát 50 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se hnědý olej, který se čistí chromatografií pod tlakem 50 kPa dusíku na sloupci siliakgelu (velikost částic 20 - 45 μ; průměr 4,5 cm; výška 42 cm),

317 eluováním směsí cyklohexan/ethylacetát (80/20 objemově).

Frakce obsahující očekávaný produkt se seberou. Tyto frakce se spojí a poté se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 2,62 g ethyl-4-[3-(3chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl) piperidin-4-karboxylátu ve formě žlutého oleje.

Infračervené spektrum: (CH₂C1₂) : 1720; 1682; 1622; 1504; 1423; 1367; 1229; 1174; 1027 a 834 cm^-1.

Ethyl-4-allyl-l-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-4-karboxylát se připraví jak je popsáno v příkladu 1.

Příklad 6

Sodná sůl 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-heptylpiperidin-4-karboxylové kyseliny

Směs 0,48 g benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl ]-l-heptylpiperidin-4-karboxylátu v 7 cm³ vodné 5M kyseliny chlorovodíkové se udržuje při teplotě okolo 100 °C, za míchání a v inertní atmosféře, 6 hodin. Po ochlazení' na teplotu okolo 20 °C se reakční směs míchá 24 hodin a poté se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 100 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 40 - 60 μ, průměr 2,5 cm, výška 35 cm) eluováním směsí dichlormethanu, methanolu a vodného amoniaku (84/15/1 objemově) a sbírají se 40-cm³ frakce. Frakce 19 až 24 se spojí a poté se koncentrují, jak je uvedeno shora. Výsledná pevná látka se míchá v 10 cm³ diizopropyletheru, filtruje a promyje třikrát 5 cm³ diizopropyletheru. Získá se 0,35 g sodné soli 4-[3-(3-ehlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -l-heptylpiperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě pevné látky, teploty tání 223 °C.

¹H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆/ v ppm) : 0,87 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,10 až 1,45 (mt: 12H); 1,45 až 1,70 (mt: 4H); 1,85 a*?’'

318 ·· »· až 2,0.5 (mt: 2H) ; 1,97 (š d, J = 10,5 Hz: 2H) ; 2,17 (š t, J

7,5 Hz: 2H); 2,45 až 2,60 (mt: 2H) ; 3,15 (mt: 2H); 3,97 (s:

3H)'; 7,40 (mt: 1H) ; 7,44 (dd, J = 9 a 3 Hz: 1H) ; 7,95 (d, J =

Hz: 1H) ; 8, 66' (s: 1H) .

Benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-heptylpiperidin-4-karboxylát

1,36 g benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu a 0,5 g uhličitanu draselného se při teplotě okolo 20 °C přidá za míchání a v inertní atmosféře k roztoku 0,61 cm³ 1-jodheptanu v 45 cm³ acetonitrilu. Po zahřívání po dobu 18 hodin při teplotě okolo 80 °C se přidá dalších 1,17 cm³ 1-jodheptanu. Po 40-hodinovém zahřívání při , teplotě, okolo 80 °C se reakční směs ochladí na teplotu okolo_: 20 °C, filtruje a koncentruje za sníženého tlaku (1 kPa) při teplotě okolo 50 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 100 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 40 - 60 μ; průměr 3,5 cm; výška 35 cm), eluováním směsí dichlormethan/methanol (95/05 objemově) a sbírají se 35-cm³ frakce. Frakce 18 až 26 se spojí a poté se koncentrují ve vakuu. Získá se 0,36 g benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin4-yl)propyl]-l-heptylpiperidin-4-karboxylátu.

Infračervené spektrum (CH₂C1₂) : 2957; 2931; 1722; 1622; 1504; 1229; 1159; 1118; ,

Benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolín-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylát se připraví, jak je popsáno v příkladě 1.

Příklad 7

Dihydrochlorid 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny

319 ·· ·· ·> ·· ·» ···* • β « · » » * · · · • · · · · 9 ··· · ® · • · ··· < > ·· · · · · · «· · ····,···· ·· ·« ·· ·· ♦♦ ··

Směs 0,55 g ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylátu v 8 cm³ vodné 6N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá při teplotě okolo 100 °C, za míchání a pod inertní atmosférou,'. 5 hodin. Po 18-hodinovém míchání při teplotě okolo 20 °C se získaný roztok koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C'. Odpařením se získá zbytek, který se sebere v 10 cm³ směsi dichlormethan/methanol (90/10 objemově) a poté se koncentruje za stejných podmínek, jak je uvedeno shora. Získá se 0,59 g 4[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio ) ethyl ] piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě pěny, teploty tání 129 °C za měknutí.

¹H NMR spektrum: (300 MHz, (CD₃)₂SO-d6, v ppm) : 1,30 až 2’, 10 (mt: 14H) ; 2,15 (s d, J = 13,5 Hz: 2H) ; 2, 65 až 3,0 0 (mt:

4H) ; 3,05 až 3,40 (mt: 5H) ; 3,46 (š d, J = 12 Hz: 2H) ; 3,97 ' (s: 3H); 7,42 (d, J =2,5 Hz: 1H) ; 7,48 (dd, J = 9 a 2,5 Hz:

1H); 7,99 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,72 (s: 1H); 10,55 až 10,90 (multiplet: 1H) .

Ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio ) ethyl ] piper idin-4 -karboxylát

1,2 g ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu, 0,51 g uhličitanu draselného a 0,61 g jodidu draselného se za míchání a v inertní atmosféře přidá, při teplotě okolo 20 °C, k roztoku 0,607 g (2-chlorethylthio)cyklopentanu v 50 cm³ acetonitrilu. Po 20-hodinovém zahřívání při teplotě okolo 80 °C se reakční směs ochladí na teplotu okolo.20 °C, filtruje a koncentruje za sníženého tlaku (1 kPa) při teplotě okolo 50 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 100 kPa, na sloupci silikagelu (velikost částic 40 - 60 μ; průměr 3,5 cm) eluováním směsi 35-cm³.

Frakce 25 až 31 se spojí a poté koncentrují, jak je uvedeno shora. Získá se 0,9 g ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-

320 • 9 9 999

9 «

yl) propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylátu.

Infračervené spektrum (CC1₄) : 958; 1726; 1622; 1503; 1229; 1117; 1030 a 833 crA.

Ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylát se připraví, jak je popsáno v příkladě 5.

Příklad 8

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thien-2yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina

Podle analogického postupu k tomu, který je popsán v předcházejících příkladech, se připraví 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinoϋη-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-octová kyselina.

¹H NMR spektrum (300 MHz,. (CD₃)₂SO-d₆, v ppm) : 1,30 až 1,70 mt: 8H) ; 2,14 (s: 2H) ; 2,33. (mt: 4H) ; 2,45 až 2,60 (mt: 2H) ;

2,92 (š t, J = 7 Hz: 2H) ; 3,13 (mt: 2H) ; 3,96 (s: 3H);'7,05 (dd, J = 5,5 a 3,5 Hz: 1H) ; 7,18 (dd, J = 3,5 a 1Hz: 1H) ; 7,39 (d = 3 Ήζ: 1H) ; 7,44 (dd, J = 9 a 3 Hz: 1H) ; 7, 60 (dd, J = 5,5 a 1 Hz: 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,66 (s: 1H).

Příklad 9 .

{4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio) ethyl]piperidin-4-ylJmethanol

Zpracování se provede analogickým způsobem jako v předchozích příkladech a získá se {4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-4-yl}methanol.

^XH NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d6Ó v ppm) : 1,15 až 1,75 (mt: 14H) ; 1,95 (mt: 2H) ; 2,20 až 2,40 (mt:. 4H) ; 2,44 (mt: 2H); 2,57 (mt: 2H); 3,05 až 3,25 (mt: 5H); 3,97 (s: 3H);

321

4,38 (t, J = 5,5 Hz: 1H); 7,38 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,45 (dd, J = 9 a 3 Hz: 1H); 7,96 (d, J - 9 Hz: 1H); 8,68 (s: 1H) .

Přiklad 10

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[(3-fenylpropyl)piperidine-4-yl]methanol

Zpracování se provede analogickým způsobem jako v předchozích příkladech a získá se 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[(3-fenylpropyl)piperidin-4-yl]methanol.

^XH NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)2SO-d₆ δ v ppm): 1,59 (mt:

2H) ;	1,65 až 1,95	(mt: 4H);	2,20	(š	d, J = 13,5 Hz:	2H); 2,86
(mt:	2H) ; 3, 10 až	3, 65 (mt:	8H) ;	3,	99 (s: 3H); 7,19	(š dd, J =
7,5	a 4,5 Hz: 1H);	7,35 áž	7,50	(mt	: 2H) ; 7,50 (dd,	J = 9 a 3
Hz:	1H) ; 7,71 (rozštěpený t	, J =	7,	5 a 1,5 Hz: 1H);	8,01 (d, J
= 9	Hz: 1H); 8,48	(š d, J =	4,5	Hz:	1H); 8,74 (s: 1H); 10,70

(multiplet: 1H).

Příklad 11

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

Směs 0,4 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6Tmethoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylátu ve 3 cm³ dioxanu se udržuje při teplotě okolo 100 °C za míchání a v inertní atmosféře po dobu 20 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Směs se filtruje a poté se chromatografuje pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 40 - 63 μ; průměr 1,5 cm; hmotnost 55 g), eluováním směsí chloroform/methanol/vodný amoniak (12/3/0,5 objemově) a sbírají se 15-cm³ frakce. Frakce 5 až 12

v. V·’ <ΛΪ· * ·

se spojí a koncentrují se do sucha za shora uvedených podmínek. Získá se 0,26 g 4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé krystalické pevné látky, tající při 180 °C.

¹H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d6, δ v ppm) : 1,31 (velmi široký t), J = 13 Hz: 2H); 1,50 až 1,70 (mt: 4H); 1,85 až 2,05 (mt: 4H); 2,45 (š t, J = 7 Hz: 2H); 2,60 (š d, J = 11 Hz: 2H); 2,91 (š t, J = 7 Hz: 2H); 3,04 (velmi široký t, J = 6

Hz: 2H); 3,96 (s: 3H); 7,04 (dd, J = 5 a 3,5 Hz: 1H); 7,17 (dd, J = 3,5 a 1 Hz: 1H); 7,35 (d, J = 2,5 Hz: 1H) ; 7,40 (dd,

J = 9 a 2,5 Hz: 1H) ; 7,60 (dd, J = 5 a 1 Hz: 1H) 7,97 (d, , J =

Hz: 1H); 8,70 (š s: 1H).

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylát

Směs 0,8 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu, 0,6 g 2-(2-bromethylthio)thiofenu a

1,5 g uhličitanu draselného v 10 cm³ acetonitrilu se zahřívá 18 hodin při teplotě okolo 80 °C za míchání a v inertní atmosféře.

Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C.

Zbytek se přenese do dichlormethanu a vody. Organická fáze se promyje s vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje do sucha, za shora uvedených podmínek. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (velikost částic 70 - 200 μ; průměr 3 cm;

P

f]' hmotnost 50 g) , eluováním směsí ethylacetát/petrolether (40-65 °C (75/25 objemově) a sbírají se 30-cm³ frakce. Frakce 3 až 5 /·'' se spojí a poté se koncentrují do sucha za shora uvedených ’ podmínek. Získá se 0,7 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychino323 • ·

i: ί* lin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylátu ve formě hustého bezbarvého oleje.

¹H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d6, δ v ppm) : 0,99 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,34 (velmi široký t, J = 12 Hz: 2H) ; 1,45 až 1,65 (mt: 4H); 1,85 až 2,00 (mt: 4H); 2,44 (š t, J = 7 Hz:

2H) ; 2,59 (š d, J = 11,5 Hz: 2H); 2,89 (š t, J =*7 Hz: 2H) ; 3,03 (velmi široký t, J = 6,5 Hz: 2H); 3,94 (s: 3H) ; 3,96 (q,

J = 7 Hz: 2H) ; 7,02 (dd, J = 5 a 3,5 Hz: 1H) ; 7,16 (dd, J =

3.5 a 1 Hz: 1H); 7,32 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,39 (dd, J = 9 a

2.5 Hz: 1H); 7,58 (dd, J = 5 a 1 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz:

1H); 8,69 (š s: 1H) .

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4karboxylát cm³ kyseliny trífluoroctové se přidají za míchání a v inertní atmosféře, při teplotě okolo 5 °C k roztoku 0,5 g ethyl-4-[3(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl) piperidin-4-karboxylátu v 10 cm³ dichlormethanu. Po 45 minutách se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Zbytek se přenese do diethyletheru a promyje se nasyceným roztokem hydrogehuhličitanu draselného a poté nasyceným roztokem uhličitanu sodného. Organická fáze se promyje dvakrát 5 cm³ vody a poté nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje, se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,26 g ethyl-4-[3-(3fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu ve formě hustého oleje.

^XH NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d6, δ v ppm) : 1,02 (t, J

=	7 Hz: 3H); 1,28	(mt:	2H)	; 1,45	až 1,70 (mt: 4H) ; 1,90	(š d,
J	= 13,5 Hz: 2H);	2,46	(š	t, J =	12 Hz: 2H); 2,79 (d mt,	J =
12	Hz: 2H); 3,06	(š t,	J =	6 Hz:	2H) ; 3,95 (s: 3H) ; 3,98	(q, J
=	7 Hz: 2H); 7,35	(d,	J =	2,5 Hz;	; 1H); 7,40 (dd, J = 9 a	2, 5

324 ·· ·’ ·· ·* '

Hz: 1Η); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,70 (d, J = 1 Hz: 1H) . .

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl ) piper idin-4-karboxylát

1.4 g ethyl-4-allyl-l-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-4-karboxylátu se ochladí na teplotu okolo -30 °C a za míchání a v inertní atmosféře se přidá 0,5 M roztok 9-borabicyklo[3.3.1]nonanu v tetrahydrofuranu. Po přidání se teplota směsi vrátí na 20 °C. Získaný roztok se míchá 4 hodiny a poté se přidá 0,09 g palladiumdifenylfosfinferrocenchloridu, 1,4 g 4-jod-3-fluor6-methoxychinolinu a 2,5 g trojsytného fosforečnanu draselného. Směs se míchá 16 hodin při teplotě okolo 60 °C, poté se reakční směs ochladí na 20 °C a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se přenese do ethylacetátu a vody, fáze se oddělí usazením a organická fáze se suší nad· síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem’na sloupci silikagelu (velikost částic 70 - 200 μ; průměr 4,5 cm; hmotnost 125 g), eluováním směsí dichlormethan/ethylacetát (98/2 objemově) a sbírají se 20-cm³ frakce. Frakce 98 až 170 se spojí a poté se koncentrují do sucha za shora uvedených podmínek a získá se 1,5 g ethyl-4—[3(3-fluor-6-methoxychino1in-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl ) piperidin- 4 -karboxy látu ve formě, hustého hnědého olej e.

1H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂So-d6, δ v ppm) : 1,02 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,30 (mt: 2H); 1,39 (s: 9H); 1,45 až 1,70 (mt:

4H).,--,1,92 (š d, J = 13,5 Hz: 2H) ; 2,81 (mt: 2H) ; 3,05 (š t, J = 6,5 Hz: 2H) ; 3,69 (š d, J = 13,5 Hz: 2H) ; 3,95 (s: 3H) ; 4,00 (q, J = 7 Hz: 2H); 7,34 (d, J = 2,5.Hz: 1H); 7,40 (dd, J = 9 a

2.5 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,70 (d, J = 1 Hz: 1H).

• ·

325

4-Jod-3-fluor-6-methoxychinolin

1,8 cm³ diizopropylaminu v 80 cm³ tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu okolo -75 °C a za míchání a v inertní atmosféře se přidá 7,7 cm³ 1,6 M roztoku butyllithia v hexanu. Směs se míchá 20 minut při teplotě okolo -75 °C a přidá se roztok 2,3 g 3fluor-6-methoxychinolinu v 20 cm³ tetrahydrofuranu. Získaný roztok se míchá další čtyři hodiny a poté se přidá roztok 3,3 g dvakrát sublimovaného jodu v 10 cm³ tetrahydrofuranu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolo 20 °C, reakční směs se hydrolyzuje 200 cm³ směsí tetrahydrofuran/voda a poté 100 cm³ nasyceného roztoku chloridu sodného a 150 cm³ ethylacetátu.

Směs se promyje třikrát 80 cm³ nasyceného'roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 70 - 200 μ; průměr 5 cm; výška 35 cm), eluováním směsí 90/10 petroletheř/ethylacetát. Frakce 66 až 95 se spojí a poté se koncentrují do sucha za sníženého tlaku při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,9 g 4-jod-3-fluor-6-methoxychinolinu ve formě krémově zbarvené pevné látky.

¹H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d6, δ v ppm) : 4,00 (s:

3H) 7,31 (d, J = 2,5 Hz: 1H) ; 7,47 (dd, J = 9 a 2,5 Hz: 1H) ;

8,01 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,64 (s: 1H).

3-Fluor-6-methoxychinolin

Směs 1,35 g 4-chlor-3-fluor-6-methoxychinolinu, 1,1 cm³ triethylaminu a 100 mg palladia na aktivním uhlí v 23 cm³ methanolu se míchá při teplotě okolo 20 °C za tlaku 0,202 MPa vodíku po dobu 18 hodin. Reakční směs se filtruje a koncentruje do • · ©eeeee·· • . · · · · · ··· · • ···*· · · ···

326 sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 70 - 200 μ; průměr 3 cm; hmotnost 40 g) , eluováním směsí dichlormethan/ethylacetát 95/5 objemově). Frakce obsahující produkt se spojí a poté se koncentrují do sucha podle shora uvedených podmínek. Získá se 1 g 3-fluor-6-methoxychinolinu.

¹H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d6/ δ v ppm) : 3,92 (s:

3H); 7,40 (mt: 2H); 8,07 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,04 (dd, J = 10 a 3 Hz: 1H); 8,77 (d, J = 3 Hz: 1H) .

4-Chlor-3-fluor-6-methoxychinolin

1,3 cm³ diizopropylaminú v 50 cm³ tetrahýdrofuranu se ochladí na teplotu okolo -75 °C a za míchání a pod inertní atmosférou se přidá 5,8 cm³ 1,6 M roztoku butyllithia v hexanu. Směs se míchá 20 minut při teplotě okolo -75 °C a přidá se roztok 1,2 g 4-chlor-6-methoxychinolinu ve 20 cm³ tetrahýdrofuranu. Získaný roztok se míchá další 4 hodiny a následuje přidání roztoku.2,9 •g N-fluorbenzensulfonimidu v 10 cm³ tetrahýdrofuranu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolo 20 °C, reakční směs se hydrolyzuje 200 cm³ směsí tetrahydrofuran/voda a poté·100 cm³ nasyceného roztoku chloridu sodného a 150 cm³ ethylacetátu.

Směs se promyje třikrát 80 cm³ nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 70 - 200 μ; průměr 4 cm; hmotnost 100 g), eluováním s dichlormethanem. Frakce obsahující produkt se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,4 g 4-chlor-3-fluor-6-methoxychinolinu.

327 ³Η NMR spektrum. (300 MHz, (CD₃)₂SO-d6, 5 v ppm) : 4,01 (s: 3H); 7,43 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,52 (dd, J = 9 a 2,5 Hz: 1H); 8,07 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,91 (d, J = 1 Hz: 1H).

4-Chlor-6-methoxychinolin

Směs 12 g 4-hydroxy-6-methoxychinolinu v 50 cm³ oxychloridu se míchá v inertní atmosféře po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku při teplotě okolo 40 °C a hydrolyzuje se s ledem a pH směsi se upraví na 10 za použití 5 N roztoku hydroxidu sodného. Směs se extrahuje s ethylacetátem, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za.sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se chromatografuje pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 70 - 200 μ), eluováním směsí dichlormethan/methanol (85/15 objemově). Frakce obsahující produkt se spojí a koncentrují se do sucha za podmínek uvedených shora. Získá se 12 g 4-chlor-6-methoxychinolinu ve. formě bílé pevné látky, tající při teplotě 82 °C.

³H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d6, δ v ppm) : 3, 958 (s:

3H); 7,45 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,53 (dd, J = 9 a 2,5 Hz: 1H) ; 7,76 (d, J = 4,5 Hz: 1H); 8,04 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,70 (d, J =

4,5 Hz: 1H).

Ethyl-4-allyl-l-(terc-butyloxykarbonyl)-piperidin-4-karboxylát se připravil v příkladu 1.

4-Hydroxy-6-methoxychinolin se připravil jak je popsáno v příkladu 1.

Příklad 12

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluor-6-fenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

i a

• ·' • · ····

328

Λ* ·· ··' ϊ « β « » ·.· «

Směs 0,4 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4--yl) propyl] 1-[2-(3,5-difluor-6-fenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylátu v 6 cm³ vodné 5N kyseliny chlorovodíkové a 10 cm³ dioxanu se udržuje za míchání a pod inertní atmosférou při teplotě okolo 100 °C po dobu 20 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se chromatografuje pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 70 - 200 μ; průměr 1,5 cm; hmotnost 50 g) , směsí chloroform/methanol/vodný amoniak (12/3/0,5 objemově) a sbírají se 15-cm³ frakce. Frakce 10 až 15 se spojí a poté se koncentrují do sucha podle podmínek uvedených shora. Získá se 0,2 g 4-[3(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluor-6fenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky, tající při 175 °C.

	XH NMR spektrum	(300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v	ppm) :	: 1,33
(velmi široký t, J =	13 Hz: 2H);	1,50 až 1,70	(mt:	4H) ; 1,95
(š	d, J = 13 Hz: 2H)	; 2,05 (š t,	J = 11,5 Hz:	2H) ;	2,60 (t, J
= 6	Hz: 2H) ; 2,69 (š	d, J = 11,5	Hz: 2H); 3,04	(mt:	2H) ; 3,96
(s:	3H) ; 4,06 (t, J :	= 6 Hz: 2H);	6,65 až 6,85	(mt:	3H); 7,34
(d,	J = 2,5 Hz: 1H) ;	7,39 (dd, J	= 9 a 2,5 Hz:	1H) ;	7,96 (d, J
= 9	Hz: 1H) ; 8,69 (š	s: 1H).

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5difluor-6-fenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylát

Směs 0,4 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu, 0,3 g 1-(2-bromethoxy)-3,5-difluorbenzenu, 0,18 g jodidu draselného a 0,74 g uhličitanu draselného v 10 cm³ acetonitrilu se zahřívá 18 hodin při teplotě okolo 75 °C za míchání a pod inertní atmosférou. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za

’ JSrÁTŽhíji ri ás a&

329 ·· ·· ·♦ ·· *· ···· • · · · · · · · · · • · · · · · ··· · · · sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se přenese do ethylacetátu a vody. Organická fáze se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za shora uvedených podmínek. Získaný zbytek se chromatografuje na siiikageiu (velikost částic 70 - 200 μ; průměr 1,5 cm; hmotnost 35 g), eluováním s dichlormethanem. Frakce 7 až 11 .se spojí, koncentrují se do sucha podle shora uvedených podmínek. Získá se 0,4 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1[2-(3, 5-difluor-6-fenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylátu ve formě hustého bezbarvého oleje.

¹H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm): 1,00 (t, J

- 7 Hz; 3H); 1,38 (velmi široký t, J = 12 Hz: 2H); 1,45 až

1,70 (mt: 4H); 1,90 až 2,10

2,69 (velmi široký d, J = 12

= 6, 5 Hz :	2H) ;	3,95 (s:	: 3H);
J = 6 Hz:	2H) ;	6,65 až	6, 85
1H); 7,40	(dd,	J = 9 a	2,5 H
8,70 (š s:	: 1H)

(mt:	4H) ;	2, 60	(t, J = 6 Hz: 2H)
Hz:	2H) ·;	3, 05	(velmi široký t,
3, 98	(q.	J = 7	Hz: 2H).; 4,0 6 (t
(mt:	3H) ;	7,34	(d, J = 2,5 Hz:

: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H);

Ethyl-4-allyl-l-(terc-butyloxykarbonyl)-piperidin-4-karboxylát se připravil jak je popsáno v příkladu 1.

1-(2-Bromethoxy)-3,5-difluorbenzen se může získat za použití metody popsané v příkladu 16.

Příklad-13

Dihydrochlorid 4- [3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1[2-(2,3,5-trifluor-6-fenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny

Směs 1 g benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3,5-trifluor-6-fenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylátu v 50 cm³ vodné 5N kyseliny chlorovodíkové se udržuje při teplotě okolo 100 °C za míchání po dobu 20 hodin. Po ochlazení

• ·

330 • · • ····'· · · · • · · · · · ·· ·· ·· na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se přenese do 50 cm³ acetonu, filtruje se a promyje se třikrát 15 cm³ a poté se suší v exikátoru za sníženého tlaku (0,1 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,88 g dihydrochloridu 4-[3(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,5-trifluor6-fenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky, tající při teplotě 170 °C.

¹H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d6, δ v ppm) : 1,45 až 2,30 (mt:8H); 2,85 až 3,70 (mt: 8H); 3,97 (s: 3H); 4,50 (mt:

2H) ; 7,15 (mt: 2H); 7,40 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,46 (dd, J = 9 a 3 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,69 (s: 1H); 10,07 (nerozlišený pík: 1H); 12,50 až 13,10 (široký nerozlišený pík: 1H) .

Benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3,5-trifluor-6-fenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylát

Směs 1,4 g hydrochloridu benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu, 0,9 g 1-(2-bromethoxy)-2,3,5-trifluorbenzenu, 0,6 g jodidu draselného a 2 g uhličitanu draselného ve 100 cm³ acetonitrilu se zahřívá 18 hodin při teplotě okolo 75 °C za míchání a pod inertní atmosférou. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs filtruje a promyje se třikrát 30 cm³ acetonitrilu. Filtrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 20 - 45 μ; průměr 3 cm; výška: 27 cm) eluováním s ethylacetátem a sbírají se 50-cm³ frakce. Frakce 9 až 23 se spojí a poté se koncentrují do sucha za shora uvedených podmínek. Získá se 1,27 g benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-

λάΛ tv-L·.'ťifó

·. S

9· ···· • 9 ·· ·· 9«

9999···· • ·· · · ···· · • 9 · 9 9 · · · · · · ·

QO4 · 9 9999··

ΟΟ I 9999 · · 9 · [2-(2,3, 5-trifluor-6-fenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylátu ve formě hustého žlutého oleje.

^]H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d6, δ v ppm) : 1,30 až

1, 60	(mt: 4Ή) ; 1,72 (mt: 2H) ; 1,95 až 2,15	(mt: 4H) ; 2, 64	(t,
J = 5	,5 Hz: 2H); 2,71 (d-nerozlišený pík,	J = 12 Hz: 2H);	3,13
(š t,	J = 7,5 Hz: 2H); 3,93 (s: 3H); 4,16	(t, J = 5,5 Hz:	2H) ;
5, 04	(s: 2H); 6,95 až 7,15 (mt: 2H); 7,20	až 7,30 (mt: 5H)	r
7,34	(d, J = 3 Hz: 1H); 7,45 (dd, J = 9 a	3 Hz: 1H) ; 7, 97	(d,
J = 9	Hz: 1H); 8,67 (s: 1H).

Hydrochlorid benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu

Směs 17,4 g benzyl-l-terc-butyloxykarbonyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu v 75 cm³ 5 N kyseliny chlorovodíkové rozpuštěné v dioxanu a 200 cm³ dioxanu se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 20 hodin. K reakční směsi se přidá 200 cm³ diethyletheru. Vzniklá sraženina se odfiltruje a získá se 14,26 g hydrochloridu benzyl-4-[3-(3chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyljpiperidin-4-karboxy 1 átu.

^XH NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d6, δ v ppm): 1,49 (mt: 2H); 1,65 až 1,85 (mt: 4H); 2,11 (d-nerozlišený pík, J = 14

Hz: 2H); 2,78 (mt: 2H); 3,10 až 3,25 (mt: 2H); 3,20 (š t, J=

7,5 Hz: 2H); 3,96 (s: 3H); 5,09 (s: 2H); 7,28 (mt: 5H); 7,43 (d, J'= 3 Hz: 1H); 7,53 (dd, J = 9 a 3 Hz: 1H); 8,06 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,80 (s: 1H); 9,05 až 9,30 (nerozlišený pík: 2H).

1-(2-Bromethoxy)-2,3,5-trifluorbenzen

Směs 11,4 g 2,3,5-trifluorfenolu, 40,5 cm³ 1,2-dibromethanu a 15,3 g uhličitanu draselného v 200 cm³ acetonitrilu se zahřívá 18 hodin při teplotě okolo 75 °C za míchání a pod inertní atmosférou. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs

332 ·· 00 • · » · 0 0 · filtruje a promyje se čtyřikrát 50 cm³ acetonitrilu. Filtrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se přenese do 150 cm³ petroletheru (40 až 65 °C), filtruje se a promyje se třikrát 30 cm³ petroletheru (40 až 65 °C). Filtrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikostí částic 20 - 45 μ; průměr 5 cm; výška 33 cm), eluováním petroletherem (40 až 65 °C a sbírají se 100-cm³ frakce. Frakce 28 až 63 se spojí a poté se koncentrují do sucha za shora uvedených podmínek. Získá se 16,15 g 1-(2-bromethoxy)-2,3,5-trifluorbenzenu ve formě hustého bezbarvého oleje.

‘‘H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d6/ δ v ppm) : 3,83 (š t, J = 5,5 Hz: 2H) ; 4,45 (š t, J = 5,5 Hz: 2H) ; 7,00 až 7,15 (mt: 2H) . ...

Benzyl-4-allyl-l-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-4-karboxylát se připraví jak je popsáno v příkladu 1.

Příklad 14

4- (3- (3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- (2-(2,5-difluor-6-fenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

Směs 1,3 g benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,5-difluor-6-piperidin-4-karboxylátu v 15 cm³ vodné 5N kyseliny chlorovodíkové a 15 cm³ dioxanu se udržuje při teplotě okolo 100 °C za míchání a pod inertní atmosférou 20 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs odpaří za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se sebere čtyřikrát toluenem a mezi každým promytím se odpaří. Získaný olej se sebere směsí chloroform/methanol/vodný amoniak (12/3/0,5 objemově), fáze se rozdělí

- íL \

333 β* ee«e ©< e© e© es ···· ··· © • · · 9 · · « »· · · * • 9 999 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 .9 9 9 9 9 9.9 9 9

9 9 9 9 99 9 9 9 9 usazením a organická fáze se promyje vodou a potě se nechá krystalizovat po dobu 20 hodin. Získaná pevná látka se odfiltruje a poté se suší v exikátoru .za sníženého tlaku (0,1 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,6 g 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluor-6- fenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé krystalické pevné látky, tající při teplotě 205 . °C.

^XH NMR spektrum (400 MHz, (CD.3) ₂SO-dg, δ v ppm) : 1,39 (nerozlišený pík: 2H); 1,55 (mt: 2H); 1,70 (mt: 2H); 1,90 až 2,20 (mt: 4H); 2,40 až 2,85 (široký nerozlišený pík: 4H); 3,05 až 3,25-(mt: 2H); 3,17 (št, J =7,5 Hz: 2H); 3,96 (s: 3H) ; 7,07 (mt: 1H); 7,26 (mt: 1H); 7,33 (mt: 1H); 7,38 (d, J=2,5 Hz: 1H); 7,46 (dd, J ='9 a 2,5 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz:

1H); 8,68 (s: 1H) ; 12,00 až 12,50 (nerozlišený pík: 1H).

Benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5— difluor-6-fenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylát

Směs 1,4 g benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ] piperidin-4-karboxylátu, 0,9 g 1-(2-bromethylthio)-2,5difluorbenzenu, '0,6 g jodidu draselného a 2 g uhličitanu draselného ve 100 cm³ acetonitrilu se zahřívá 18 hodin při teplotě okolo 75 °C za míchání a pod inertní atmosférou. Po ochlazení na teplotu okolo 20°C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. 'Získaný zbytek se sebere vodou a extrahuje se s ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a poté se odpaří do sucha jako shora. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 70 - 200 μ; průměr 2,5 cm; hmotnost: 50 g) eluováním směsí ethylacetátu a dichlormethanu (05/95 objemově) a sbírají se 15-cm³ frakce. Frakce 21 až 100 se spojí a koncentrují se do .

·· ···· • 4 4« 44 ··

4········

4 4 4 4 · 444 · ·

334 *: i * ; ϊ * ϊ ϊ · 5 ^:5 sucha podle shora uvedených podmínek. Získá se 1,35 g benzyl4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-(2,5difluor-6-fenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylátu ve formě bílé pevné látky, tající při 95 °C.

^XH NMR spektrum (300 MHz, (CD₃) ₂SO-d₆, δ v ppm) : 1,30 až

1.60 (mt: 4H); 1,71 (mt: 2H); 1,85 až 2,05 (mt: 4H); 2,40 až

2.60 (mt: 2H); 2,66 (d-nerozlišený pík, J - 12 Hz: 2H) ; 3,05 až 3,20 (mt: 2H); 3,11 (š t, J = 7,5 Hz: 2H); 3,92 (s: 3H);

5,03 (s: 2H); 7,04 (mt: 1H); 7,15 až 7,35 (mt: 7H); 7,35 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,44 (dd, J = 9 a 3 Hz: 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz:

1H); 8,66 (s: 1H).

1-(2-Bromethylthio)-2,5-difluorbenzen

Směs,5,8 g S-(2,5)-difluorfenyldimethylthiokarbamátu v 80 cm³ 10% roztoku hydroxidu draselného v methanolu se zahřívá po dobu 1 hodiny za míchání a pod inertní atmosférou na teplotu okolo 100 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakčni směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se sebere vodou, extrahuje se diethyletherem a poté se okyselí 40 cm³ 5N kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 30 cm³ diethyletheru. Organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtrují se a poté se koncentrují do sucha jak je uvedeno shora. Získaný zbytek se sebere 30 cm³ 1,2-dibromethanu a 0,5 g alikvotu 336 .a poté se přidá 20 cm³ studeného roztoku hydroxidu sodného. Získaný roztok se míchá dalších 18 hodin při teplotě okolo 20 °C a poté se promyje dvakrát 15 cm³ vody. Organické fáze se spojí, promyjí se nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtrují se a poté se koncentrují do sucha jak je uvedeno shora. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu

335

0000 »· 0»

9999 90« «« S • 0 0 0 » 0 00* 0 0 0 • · 00« 4 9 4 9 9 4 9 · I

0 0 000 9 000

00 00 00 ·· ·· (velikost částic 70 - 200 μ; průměr 2,5 cm; hmotnost: 75 g), eluováním petroletherem a sbírají se 50-cm³ frakce. Frakce 4 až 13 se spojí a poté se koncentrují do sucha za podmínek uvedených shora. Získá se 4,4 g 1-(2-bromethylthio)-2,5difluorbenzenu ve formě bezbarvého tekutého oleje.

³H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃) ₂SO-d₆, δ v ppm): .3,50 (mt: 2H); 3,66 (mt: 2H); 7,15 (mt: 1H); 7,32 (dvojitý triplet, J = a 4,5 Hz: 1H); 7,42 (ddd, J = 9-6,5 a 3 Hz: 1H) .

Dimethyl-S-(2,5)-difluorfenylthiokarbamát g dimethyl-O-(2,5)-difluorfenylthiokarbamátu se zahřívá při teplotě okolo 235 °C po dobu 40 minut. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 70 - 200 μ; průměr 3 cm; hmotnost:· 25 g) , eluováním směsí petroletheru a dichlormethanu (50/50 objemově) a sbírají se 15-cm³ frakce. Frakce 6 až 11 se spojí a poté se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se-1,25 g dimethyl-S-(2,5)difluorfenylthiokarbamátu ve formě bílé pevné látky, tající při 96 °C.

¹H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃) ₂SO-d6_ř δ v ppm) : 2,96 (nerozlišený pík: 3H); 3,08 (nerozlišený pík: 3H); 7,35 až 7,50 (mt: 3H).

Dimethyl-O-(2,5)-difluorfenylthiokarbamát

14,1 g chloridu dimethylthiokarbamátu a 13 g 1,4-diaza[2,2,2]tricyklooktanu se přidá za míchání k roztoku 7,5 g 2,5-difluorfenolu ve 120 cm³ dimethylformamidu. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolo 20 °C, poté se reakční směs sebere 1 dm³ vody a 100 cm³ suché koncentrované kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se 400 cm³ diethyletheru. Organická fáze se suší

> i9 β

336 ·..* ··’ ......

nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 70 - 200 μ; průměr 10 cm; hmotnost: 400 g), eluováním směsí petroletheru a dichlormethanu (50/50 objemově). Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 12,4 g dimethvl-0-(2, 5)difluorfenylthiokarbamátu ve formě pevné látky, tající při 62 °c.' ^XH NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆x δ v ppm) : 3,35 (s:

3H); 3,40 (s: 3H); 7,15 až 7,30 (mt: 2H); 7,42 (dvojitý triplet, J = 9,5 a '5,5 Hz: IH) .

Hydrochlorid benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu se připraví jak bylo popsáno v příkladu 13.

Příklad 15

Dihydrochlorid 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1[2-(2,6-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny

Směs 1 g benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2, 6-difluorfenoxy)-ethyl]piperidin-4-karboxylátu v 50 cm³ vodné 5N kyseliny chlorovodíkové se udržuje za míchání 'a pod inertní atmosférou při teplotě okolo 100 °C po dobu 20 hodin.

Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se sebere 50 cm³ acetonu a míchá se 1 hodinu při teplotě okolo 20 °C. Směs se filtruje, promyje se třikrát 15 cm acetonu a pote se suší v exikátoru za sníženého tlaku (0,1 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,86 g dihydroch-loridu 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,6-

····

337 difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky, tající při teplotě 218 °C.

^XH NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm): 1,59 (mt:

2H)	; 1,75	(mt	2H)	; 1,82 (v	elmi širo:	ký t,	J = 14 Hz	: 2H); 2,22
(š	d, J =	14	Hz: 2	H) ; 2,98	(mt: 2H);	3, 22	(š t, J =	7,5 Hz:
2H)	; 3,45	až	3,70	(mt: 4H);	3,98 (s:	3H) ;	4,51 (t,	J - 5 Hz:
2H)	; 7,15	až	7,25	(mt: 3H);	7,42 (d,	J =	3 Hz: 1H);	7,48 (dd,
J =	; 9 a 3	Hz:	lHj ;	7,99 (d,	J = 9 Hz	: 1H)	; 8,72 (s:	1H) ; 10,66
(ne	^rozlišený	pík:	1H) .

Benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,6difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylát

Směs 1,4 g benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu, 0,82 g 1-(2-bromethoxy)-2,6-dlflúorbenzenu, 0,6 g jodidu draselného a 2 g uhličitanu draselného ve 100 cm³ acetonitrilu se zahřívá za míchání a pod inertní atmosférou 18' hodin na teplotu okolo 75 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs filtruje a promyje se třikrát 30 cm³ acetonitrilu. Filtrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu . (velikost částic 20 - 45 μ; průměr 3 cm; výška:, 27 cm),.eluováním ethylacetátem a sbírají se 50cm³ frakce. Frakce 7 až 17 se 'spojí a poté se koncentrují do sucha za shora uvedených podmínek a získá se 1,65 g benzyl-4[3- ( 3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2, .6-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylátu ve formě hustého žlutého oleje.

¹H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)2SO-d₆, δ v ppm): 1,25 až 1,55 (mt: 4H) ; 1,70 (mt: 2H) ; 1,90 až 2,10 (mt: 4H) ; 2,59 (t,·

J = 6 Hz: 2H) ; 2,66 (d-nerozlišený pík, J = 12 Hz: 2H) ; 3,13 J = 7,5 Hz: 2H) ; 3,93 (s: 3H) ; 4,14 (t, J = 6 Hz: 2H) ;

(š t,

e e • e

5,03 (s: 2H) ; 7,05 až 7,20 (mt: 3H) ; 7,35 (mt: 5H) ; 7,35 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,46 (dd, J = 9 a 3 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz:

1H) ; 8,67 (s: 1H).

1- (2-Bromethoxy) -2, 6-difluorbenzen

Směs 10 g 2,6-difluorfenolu, 40,5 cm³ 1,2-dibromethanu a 15,3 g uhličitanu draselného v 300 cm³ acetonitrilu se zahřívá za míchání a pod inertní atmosférou 18 hodin na teplotu okolo 75 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs filtruje a promyje se třikrát 30 cm³ acetonitrilu. Filtrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se sebere 200 cm³ petroletheru (40 až 65 °C) , filtruje se a promyje se třikrát 30 cm³ petroletheru (40 až 65 °C) . Filtrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 20 - .45 μ; průměr 3 cm; výška: 27 cm), eluováním s petroletherem (40 až 65 °C) a sbírají se 100-cm³ frakce. Frakce 22 až 28 se spojí a koncentrují se do sucha za shora uvedených podmínek. Získá se. 14,5 g 1-(2-bromethoxy)2,6-difluorbenzenu ve formě hustého bezbarvého oleje.

¹H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm): 3,76 (š t, J = 6 Hz: 2H) ; 4,4.2 (š t, J = 6 Hz: 2H) ; 7,10 až 7,25 (mt:

3H) ..

Hydrochlorid benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu se připraví jak je popsáno v příkladu 13.

Příklad 16

Dihydrochlorid 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1[2-(2,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny

• · φ · · ···· • · »· · φ φ *· \_s’ „· ·..·

Směs 1 g benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2- (2,5-dif luorf enoxy) ethyl ]p>iperidin-4-karboxylátu v 50 cm³ 5N kyseliny chlorovodíkové se udržuje za míchání a pod inertní atmosférou při teplotě okolo 100 °C podobu 20 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs -koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se sebere 50 cm³ acetonu a poté se míchá 1 hodinu při teplotě okolo 20 °C. Směs se filtruje, promyje se třikrát 15 cm³ acetonu a poté se suší v exikátoru za sníženého tlaků (0,1 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,8 g dihydrochloridu 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2, 5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky, tající při teplotě 180 °C.

^lH NMR spektrum (400 MHz, (CD₃) ₂SO-d₆, δ v ppm) : 1,58 (mt: 2H)-; 1,72 (mt: 2H) ; 1,84 (velmi široký t, J = 14 Hz: 2H) ; 2,19 (š d, J = 14 Hz: 2H) ; 2,95 (mt: 2H) ; 3,22 (š t, J = 7,5 Hz,:

2H); 3,53 (mt: 4H); 3,98 (s: 3H); 4,52 (t, J = 5 Hz: 2H); 6,84 (mt: 1H); 7,22 (ddd, J = 9-7 a 3 Hz: 1H); 7,30 (ddd, J = 10,59 a 4,5 Hz: 1H); 7,42 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,49 (dd, J = 9 a 2,5 Hz: 1H) ; 8,00 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,74 (s: 1H) ; 10,97 (nerozlišený pík: 1H).

Benzyl-4- [3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l- [2- (2,5difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylát

Směs 1,4 g hydrochloridu benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu, 0,82 g l-(2-bromethoxy)-2,5-difluorbenzenu, 0,6 g jodidu draselného a 2 g uhličitanu draselného ve 100 cm³ acetonitrilu se zahřívá za míchání a pod inertní atmosférou 18 hodin na teplotu okolo 75 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs filtruje a promyje se třikrát 30 cm³ acetonitrilu. Filtrát se

• · • « « 9

koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 20 - 45 μ; průměr 2,4 cm; výška: 26 cm), eluováním s ethylacetátem a sbírají se 30-cm³ frakce. Frakce 7 až 14 se spojí a poté se koncentrují do' sucha za shora uvedených podmínek. Získá se 1,6 g benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylátu ve formě hustého žlutého oleje.

¹H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃) ₂SO-d₆, δ v ppm): 1,35 až

1,60	(mt: 4H); 1,73 (mt: 2H); 1,95 až 2,15 (mt:	4H) ;	2, 63	(t,
J = 5	,5 Hz: 2H); 2,72 (d-nerozlišený pík, J = 12	Hz:	2H) ;	3, 14
(š t,	J = 7,5 Hz: 2H) ; 3,92 (s: 3H) ; 4,12 (t, J	= 5,5	Hz:	2H) ;
5, 04	(s: 2H); 6,75 (triplovaný triplet, J = 9 a	3 Hz:	1H) ;
7, 13	(ddd, J = 10,5-7,5 a 3 Hz: 1H) ; 7,20 až 7,30 (mt	: 6H)	f
7,34	(d, J = 3 Hz: 1H); 7,45 (dd, J = 9 a 3 Hz:	1H) ;	7,97	(d,
J = 9	Hz: 1H); 8,67 (s: 1H).

1-(2-Bromethoxy)-2,5-difluorbenzén

Směs 10 g 2,5-difluorfenolu, 40,5 cm³ 1,2-dibromethanu a 15,3 g uhličitanu draselného v 200 cm³ acetonitrilu se zahřívá za míchání a pod inertní atmosférou 18 hodin při teplotě okolo 75°C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs filtruje a promyje se čtyřikrát 50 cm³ acetonitrilu. Filtrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se sebere 150 cm³ petroletheru (40 až 65 °C) , filtruje se a promyje se třikrát 30 cm³ petroletheru (40 až 65 °C) . Filtrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 20 - 45 μ; průměr 7 cm; výška: 49 cm), eluováním petroletherem (40 až 65 °C) a sbírají se 100-cm³ frakce.

.*·»<·

341

Frakce 29 až 88 se spojí a poté se koncentrují za podmínek uvedených shora. Získá se 1-3,5 g 1-(2-bromethoxy)-2,5-difluorbenzenu ve formě bezbarvého tekutého oleje.

¹H NMR spektrum (300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm) : 3, 85 (š t, J = 6 Hzt 2H) ; 4,44 (š t, J = 6 Hz: 2H) ; 6, 82 (mt: 1H) ; 7,18 (ddd, J = 9-7 a 3 Hz: 1H); 7,29 (ddd, J - 11-9 a 5 Hz: 1H).

Hydrochlorid benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu se připraví jak je popsáno v příkladu 13.

Příklad 17

Dihydrochlorid 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1[2-(2,3-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny

Směs 1 g benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylátu v 50 cm³ vodné 5N kyseliny chlorovodíkové se udržuje při teplotě okolo 100 °C za míchání a pod inertní atmosférou 20 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se sebere 50 cm³ acetonu a poté se míchá 1 hodinu při teplotě okolo 20 °C' Směs se filtruje, promyje se třikrát 15 cm³ acetonu a poté se suší v exikátoru za sníženého tlaku (0,1 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,9 g dihydrochloridu 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1[2-(2,3-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky, tající při teplotě 259 °C.

⁴Η NMR spektrum (400 MHz (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm) : 1,45 až 1,65 (mt: 2H); 1,73 (mt: 2H); 1,81 (velmi široký t, J = 14 Hz: 2H) ; 2,20 (š d, J = 14 Hz: 2H) ; 2,97 (mt: 2H) ; 3,22 (š t, J = 7,5 Hz: 2H); 3,45 až 3,60 (mt: 4H); 3,98 (s: 3H); 4,54 (t, J = 5 Hz: 2H); 7,09 (mt: 2H) ; 7,20 (mt: 1H); 7,42 (d, J - 2,5 Hz:

342 ··

1H) ; 7,48 (dd, J = 9 a 2,5 Hz: 1H); 7,99 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,72 (s: 1H); 10,70 (nerozlišený pík: 1H) ; 12,40 až 13,30 (široký nerozlišený pík: 1H).

Benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylát

Směs 1,4 g hydrochloridu benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu, 0,82 gl-(2-bromethoxyj-2,3-dif luorbenzenu, 0,6 g jodidu draselného a 2 g uhličitanu draselného ve 100 cm³ acetonitrilu se zahřívá za míchání a. pod inertní atmosférou 18 hodin na teplotu okolo 75 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs filtruje a promyje se třikrát 30 cm³ acetonitrilu. Filtrát se koncentruje do -sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se; čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 20 - 45 μ; průměr 2,7 cm; výška: 32 cm), eluováním s etylacetátem a sbírají se 30-cm³ frakce. Frakce 7 až 21 se spojí a poté se koncentrují do sucha za shora uvedených podmínek. Získá se 1,'6 g benzyl-4-[3(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylátu ve formě hustého žlutého oleje.

¹H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm) : 1,35 až 1,55 (mt: 4H); 1,72 (mt: 2H); 1,95 až 2,15 (mt: 4H); 2,64 (t,

J = 6 Hz: 2H) ; 2,72 (d-nerozlišený pík, J· = 12 Hz: 2H) ; 3,13 (š t, J = 7,5 Hz: 2H) ; 3,93 (s: 3H) ; 4,15 (t, J = 6 Hz: 2H) ; 5,04 (s: 2H); 6,90 až 7,20 (mts: 3H); 7,25 (mt: 5H); 7,35 (d,

J = 3 Hz: 1H); 7,46 (dd, J = 9 a 3 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 8, 67 (s: 1H) .

1-(2-Bromethoxy)-2,3-difluorbenzen

Směs 10 g 2,3-difluorfenolu, 40,5 cm³ 1,2-dibromethanu a 15,3 g ’ .Ί-Γ-ί.

343 ·· 99 ·*.·*· :: 9 9 · ··· • · · · 9 9 ·· · • · · · · · • · ·♦ ·· ♦ · '9 9 » · · · ·· ·· uhličitanu draselného v 200 cm³ acetonitrilu se zahřívá za míchání a pod inertní atmosférou 48 hodin na teplotu 75 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs filtruje a promyje se šestkrát 30 cm³ acetonitrilu. Filtrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 20 - 45 μ; průměr 7 cm;' výška: 42 cm), eluováním směsí dichlormethanu a ethylacetátu (90/10 objemově) a sbírají se 100-cm³ frakce. Frakce 4 až 10 se spojí a poté se koncentrují do sucha za shora uvedených podmínek. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 20 - 45 μ;.průměr 5 cm; výška: 30 cm), eluováním petro.letherem (40 až 75 °C) a sbírají se 100-cm³ frakce. Frakce 34 až 82 se spojí a poté se koncentrují do sucha za sníženého tlaku. Získá se 13,6 g 1-(2-bromethoxy)-2,3-difluorbenzen ve formě bezbarvého tekoucího oleje.

³Η NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm) : 3,85 (š t, J = 6 Hz: 2H); 4,44 (š t, J = 6 Hz: 2H); 6,82 (mt: 1H); 7,18 (ddd, J= 9-7 a 3 Hz: 1H); 7,29 (ddd, J= 11-9 a 5 Hz: 1H)..

Hydrochlorid benzyl-4-[3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu se připraví jak bylo popsáno v přikladu 13.

Příklad 18

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-thiazol-2thioethyl)piperidin-4-karboxylová kyselina

Směs 0,3 g ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(2-thiazole-2-thioethyl)piperidin-4-karboxylátu v 6 cm³ vodné kyseliny chlorovodíkové se udržuje při teplotě okolo 100 °C za míchání pod inertní atmosférou po dobu 6 hodin. Po ochlazení a

•· ····

344 • · · • ··· · • · · · • · · » ·· míchání po dobu 16 hodin při teplotě okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se sebere 10 cm³ dichlorethanu obsahující okolo 10 % methanolu a poté se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 40 - 60 μ; průměr 2,-5 cm; výskot 30 cm.) cluovánim směsi dÍchToiOth3.n./msth3.riol/“ vodný amoniak (89/10/1 objemově). Frakce 18 až 41 se spojí a poté se koncentrují do sucha za shora uvedených podmínek. Získaný zbytek se sebere 5 cm³ izopropyletheru, filtruje se a suší se za sníženého tlaku (0,1 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,24 g 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]l-..(2-thiazol-2-thioethyl) piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky, tající při teplotě 200 °C.

^]H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₅, δ v ppm) : 1,34 (mt: 2H) ; 1,55 (mt: 2H) ; 1,69 (mt:. 2H) ; 1,85 až 2,15 (mt: 4H) ; 2,59 (š t, J = 7 Hz: 2H); 2,67 (d-nerozlišený pík, J =.12 Hz: 2H) ; 3,17 (š t, J = 6 HZ: 2H) ; 3,20 až 3,50 (mt: 2H) ; 3,96' (s: 3H) ; 7,-.38 (š s:. 1H); 7,4 5 (š dd, J = 9 a 2,5 Hz: 1H); 7, 63 (d, J =

Hz: 1H).; 7,71 (d, J = 3 Hz: 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H) ;

8,68 (s: 1H) ; 11,90 až 12,55 (velmi široký, nerozlišený pík:

1H) .

Ethýl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-thiazol-2-thioethyl)piperidin-4-karboxylát

0,28 g 2-merkaptothiazolu, 0,33 g uhličitanu draselného a 0,39 g jodidu draselného se přidá k roztoku 0,9 g ethyl-4-[3-(3chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-chlorethyl)piperidin-4-karboxylátu v 50 cm³ acetonitrilu při teplotě okolo 20 °C a za míchání pod inertní atmosférou. Směs se zahřívá 20 hodin při teplotě okolo 80 °C, reakční směs se ochladí na

345 • · · · • · · · • ··· · · teplotu okolo 20 °C, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 50 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod tlakem 100 kPa dusíku na sloupci silikagelu (velikost částic 40 - 60 μ; průměr 3,5 cm; výška 35 cm), eluováním směsí dichlormethan/methanol (95/0,5 objemově) a sbírají se 40-cm³ frakce. Frakce obsahující produkt se spojí a poté se čistí chromatografií pod tlakem 100 kPa dusíku na sloupci silikagelu (velikost částic 40 - 60 μ; průměr 3,5 cm; výška: 30 cm) , eluováním směsí ethylacetát/cyklohexán (75/25 objemově) a sbírají se 30-cm³ frakce. Frakce 23 až 40 se spojí a poté se koncentrují do sucha jak bylo uvedeno dříve. Získá se 0,75 g ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(2-thiazol-2-thioethyl)piperidin-4-karboxylátu.

¹H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm): 1,05 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,38 (mt: 2H) ; 1,52 (mt: 2H); 1,68 (mt: 2H); 1,90 až 2,05 (mt: 4H) ; 2,59 (t, J = 7 Hz: 2H) ; 2,68 (š. d, J = 12 Hz: 2H); 3,17 (š t, J = 7,5 Hz: 2H) ; 3,25 až 3,40 (mt:-2H);

3,97 (s: 3H) ; 4,00 (q, J = 7 Hz: 2H) ; 7,38 (d, J =.2,5 Hz:

1H) ; 7,46 (dd, J = 9 a 2,5 Hz: 1H) ; 7,63 (d, J = 3,5 Hz: 1H) ; 7,71 (d, J = 3,5 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 8,68 (s:

1H) .

Ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-chlorethyl)piperidin-4-karboxylát

1,21 cm³ thionylchloridu se přidá za míchání a při teplotě okolo 20 °C k roztoku 1,8 g ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- (2-hydroxyethyl)piperidin-4-karboxylátu ve 40 cm³ dichlormethanu. Směs se míchá 48 hodin při teplotě okolo 20 °C, reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku (1 kPa) při teplotě okolo 50 °C. Zbytek se sebere za intenzivního míchání při teplotě okolo 20 °C 50 cm³ vody a 50 cm³ ethylacetátu a poté se přidá 10 g uhličitanu draselného.

.'V ··.

·· ····

346 • « · · • ♦·· · ·

• ·

Organická fáze se promyje 25 cm³ nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za sníženého tlaku (1 kPa) při teplotě okolo 50 °C. Získá se 1,8 g ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-(2-chlorethyl)piperidin-4-karboxylátu.

Infračervené Spektrum (CC1₄) : 2957; 1726; 1622; 1503;

1230; 1116; 1029 a 833 cm'¹.

Ethyl-4- [3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-l- (2-hydroxyethyl)piperidin-4-karboxylát

3,9 g ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu a 2,07 g uhličitanu draselného se přidá k roztoku 1,17 cm³ 2-jodethanolu v 80 cm³ acetonitrilu při teplotě okolo 20 °C, za míchání a pod inertní atmosférou. Směs se zahřívá 23 hodin při teplotě okolo 80 °C a přidá se dalších 1,17 cm³ 2-jodethanolu. Směs se zahřívá 40 hodin při teplotě okolo 80 °C, reakční. směs se ochladí na teplotu 20 °C, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku (1 kPa) při teplotě .okolo 50 °C. Získaný zbytek se čistí chromatograf ií pod tlakem 100 kPa dusíku na sloupci silikagelu (velikost částic 40 - 60 μ; průměr 4 cm; výška 60 cm), eluováním směsí dichlormethan/methanol/vodný .amoniak (.89/10/1 objemově) a sbírají se 50-cm³ frakce. Frakce 14 až 17 se spojí a poté se koncentrují jak bylo uvedeno shora a získá se 1,9 g ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-karboxylátu.

Infračervené Spektrum (CC1₄): 2439; 2952; 1726; 1622;

1503; 1230; 1116; 1029 a 833 cm'¹.

Příklad 19

Dihydrochlorid 4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychino-

* 2”

347 ·· ·« • · · · • · · · • · ··· • · · ·· ·· ♦· ♦· Z··’!

: ::·· : ·. ·- :: ·- ·: · · s ·· lin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthioethyl)piperidin-4-yl]methanolu

Směs 0,6 g dihydrochloridu {4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4yl)-3-(R,- S)-hydroxypropyl]piperidin-4-yl}methanolu, 0,24 g l-brom-2-(cyklopentylthio)ethylu, 0,22 g jodidu draselného a 0,9 g uhličitanu draselného v 25 cm³ acetonitrilu se zahřívá za míchání po dobu 20 hodin při teplotě okolo 75 °C. Po ochlazení na teplotu okoio20 °C Se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se sebere 20 cm³ vody a extrahuje se třikrát 20 cm³ ethylacetátu. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a poté se koncentrují do sucha, jak.je,uvedeno shora. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod tlakem 50 kPa dusíku na sloupci silikaglu (velikost částic 20 - 45 μ); průměr 3 cm; výška 18 cm³) eluováním směsí dichlormethan/methanol (90/10 objemově). Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a poté se koncentrují do sucha za. podmínek uvedených shora. Získaný zbytek se sebere 5 cm³ acetonu a poté se okyselí 3 cm³ IN roztoku chlorovodíku v diethyletheru. Získaná suspenze se zředí 20 cm³ diethyletheru, míchá se při teplotě okolo 20 °C po dobu 3 hodin, filtruje se, promyje se diethyletherem a poté se suší v exikátoru za sníženého tlaku (0,1 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,4 g dihydrochloridu 4-[3-(R,S)-hydroxy3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthioethyl) piperidin-4-yl]methanolu ve formě světle žluté pevné látky, tající při 120 °C.

³Η NMR spektrum (400 MHz, (CD₃)₂SO-d6 s přidáním několika kapek CD₃COOD-d₄ při teplotě 373K, δ v ppm): 1,20 až 2,15 (mt: 16H) ; 2,93 (š t, J = 7,5 Hz: 2H); 3,10 až 3,30 (mt: 7H); 3,33 (š s: 2H); 3,91 (s: 3H); 5,49 (mt: 1H); 7,41 (dd, J = 9 a 3 Hz: 1H) ; 7,93 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 8,22 (d, J = 3 Hz: 1H) ; 8,60 (s: 1H).

348 ·· ** • · · • « · • · ··· • · · ·· ·· ·· f · · • · »·» • · · · « · · ·

99

9 999

I > « » 9 9 C ·< ··

Dihydrochlorid {4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R,S) hydroxypropyl] piperidin-4-yl l.methanolu

Směs 1,5 g terc-butyl-4-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R,S)hydroxypropyl]piperidin-l-karboxylátu v 6,5 cm³ 5 N kyseliny chlorovodíkové rozpuštěné v dioxanu a 30 cm³ dioxanu se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 17 hodin. K reakčni směsi se přidá 100 cm³ diethyletheru. Vzniklá sraženina se' odfiltruje a získá se 1,24 g dihydrochloridu {4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3(R,S)-hydroxypropyl]piperidin-4-ylJmethanolu ve formě světle žluté pevné látky.

	1H NMR spektrum	(300 MHz,	(CD3)2SO-d6, δ v ppm) : 1,20 až
2,10	(mt: 8H) ; 2, 85	až 3,10 (mt: 4H); 3,26 (š s: 2H); 3,91 (s
3H) ;	5,45 (mt: 1H);	7,47 (dd,'	J= 9 a 3 Hz: 1H); 7,98 (d, J =
9 Hz:	: 1H); 8,23 (d,	J = 3 Hz:	1H); 8,60 až 8,80 (nerozlišený
pík:	2H); 8,69 (s: 1H) .

terc-Butyl-4-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-[3-(3chlor-6-methoXychinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxypropyl]piperidin1-karboxylát

Roztok'5,26 g terc-butyl-4-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-lkarboxylátu v 300 cm³ dimethylsulfoxidu a 75 cm³ terc-butanolu se míchá pod atmosférou nasycenou kyslíkem při teplotě okolo 20 °C. Po 5 minutách se přidá k reakčni směsi roztok 2,1 g terc-butoxidu draselného v 30 cm³ terc-butanolu. Po sprchování kyslíkem po dobu 1 a půl hodiny se reakčni směs opatrně nalije do směsi 300 g ledu a 300 cm³ vody a 1,1 cm³ kyseliny octové. Vodná fáze se extrahuje třikrát s dichlormethanem. Organické fáze se spojí, promyjí se dvakrát 300 cm³ vody, suší se nad síranem horečnatým a koncentrují se do sucha za sníženého

349 tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod tlakem 50 kPa dusíku na sloupci silikagelu (velikost částic 20 - 45 μ; průměr 4 cm; výška: 27 cm), eluováním směsí cyklohexan/ethylacetát (50/50 objemově). Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a poté se koncentrují do sucha za sníženého tlaku za podmínek uvedených shora. Získá se 3,4 g terc-butyl- 4-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-[3(3-chlor-6-methoxychinolin-4-vl)-3-hydroxvpropyl]piperidin-1karboxylátu ve formě bílé pěny.

Hmotnostní spektrum: El m/z = 578 M⁺ m/z = 521 C₂₆H₃₈C 1N₂O₅S i⁺ m/z = 465 C22H₃oC1N₂05Sí⁺ m/z. = 421 C2iH₃oClN₂0₃Si⁺ základní pík m/z = 57 C₄H₉ ⁺ ' .

DCI m/z = 579 MH⁺ m/z = 523 C₂6H4oClN₂0₅Si⁺ terc-Butyl-4- (terc-butyldimethylsilanyloxymethyl) -4- [3-'( 3chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]piperidin-l-karboxylát

Směs 0,45 g terc-butyl-4-(3-(3-chlor-6-methoxychi.nolin- 4-yl)propyl]-4-hydroxymethylpiperidin-l-karboxylátu, 0,3 g terc-butyldimethylsilylchloridu, 0,17 cm³ triethylaminu a 0,04 g dimethylaminopyridinu v 20 cm³ dichlormethánu se míchá pod inertní atmosférou při teplotě okolo 20 °C. Směs se míchá 18 hodin.a přidá se 0,3 g cm³ terc-butyldimethylsilylchloridu, 0,04 g dimethylaminopyridinu a 0,2 cm³ triethylaminu. Reakční směs se sebere 20 cm³ vody. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 20 cm³ dichlormethánu. Organické fáze se spojí, promyjí se dvakrát 300 cm³ nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a poté se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Zbytek se čistí chromatografií pod tlakem 50 kPa dusíku na sloupci silikagelu (veli-

• 9 9 9 9 9

9 • ·· ·

350 ........

kost' částic 20 - 45 μ; průměr 2,5 cm; výška: 15 cm),' eluováním směsí cyklohexan/ethylacetát (70/30 objemově). Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a poté se koncentrují do sucha za shora uvedených podmínek. Získá se 0,48 g terc-butyl 4-(terc-butyldimethylsilanyloxymethyl)-4-[3-(3-chlor-6methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-l-karboxylátu ve formě bezbarvého laku.

^XH NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)2SO-d6, δ v ppm) : -0,04 (s: 6H) ; 0,76 (s: 9H); 1,29 (mt: 4H); 1,39 (s: 9H); 1,58 (mt: 4H); 3,19 (mt: 2H) ; 3,20 až 3,45 (mt: 6H); 3,95 (s: 3H); 7,41 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,45 (dd, J = 9 a 3 Hz: 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,67 (s: 1H).

terc-Butyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-4-hydroxymethylpiperidin-l-karboxylát

1,05 g lithiumaluminumhydridu se přidá po částech a za míchání pod inertní atmosférou k 12,3 g ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-4karboxylátu v 250 cm³ tetrahydrofuranu při teplotě okolo -20 °C. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolo 20 ^QC a k reakční směsi se přidá při teplotě okolo -20 °C lithiumaluminiumhydrid. Po 1,5 hodině se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a poté se hydrolyzuje postupným přidáním 1,8 cm³ vody, 1,3 cm³ 5N. hydroxidu sodného a 5,7 cm³ vody. Směs se míchá 30 minut při teplotě okolo 20 °C, poté se reakční směs filtruje a promyje se 400 cm³ ethylacetátu. Filtrát se promyje 200 cm³ nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a poté se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 10,9 g terc-butyl-4-[3-(3-chlor6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-4-hydroxymethylpiperidin-l-karboxylátu.

όΟΊ ^ΧΗ NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆/ δ v ppm): 1,23 (mt: 2H); 1,32 (mt: 2H); 1,39 (s: 9H); 1,58 (mt: 4H); 3,10 až 3,40 (mt: 6H); 3,22 (d, J = 5 Hz: 2H); 3,96 (s: 3H); 4,50 (t, J = 5 Hz : 1H); 7, 40 (d, J = 3 Hz: 1H) ,· 7,45 (dd, J = 9 a 3 Hz: 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 8,68 (s: 1H) .

Ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-4-karboxylát se připraví jak je popsáno v příkladu 5.

Příklad 20

4- [3- (3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl) -3- (R, S) -fluorpropyl] -1-. (3-fenylpropyl)piperidin-4-karboxylová kyselina

Směs 0,5 g methyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3(R,S)-fluorpropyl]-1-(3-fenylpropyl)piperidin-4-karboxylátu v 8 cm³ vodné kyseliny chlorovodíkové se udržuje při teplotě okolo 100 °C za míchání po dobu 6 hodin. Směs se míchá 18 hodin při teplotě okolo 20 °C, poté se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se sebere 10 cm³ dichlormethanu a filtruje se. Filtrát se koncentruje do sucha jak je uvedeno shora, sebere se diizopropyletherem a poté se suší v exikátoru za sníženého tlaku (0,1 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod tlakem 60 kPa dusíku na sloupci silikagelu (velikost částic 20 - 45 μ; průměr 2,5 cm; výška: 40' cm), eluováním směsí dichlormethan/methanol/vodný amoniak (83/15/2) . Frakce 13 až 20 se spojí a poté se koncentruj 1·do sucha za shora uvedených podmínek. Získá se 0,24 g 4-(3-(3chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R,S)-fluorpropyl]-1-(3-fenylpropyl) piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky, teploty tání 240 °C.

• ·· oco

	1H NMR spektrum	(300 MHz, (CD3)2SO-d6, δ v ppm) : 1,20 až
2,35	a 2,40	až 2,70	(mts:	18H celkem); 3,94	(š s: 3H); 6,36
mts,	JHF=48	Hz: 1H);	7,10	až 7,35 (mt: 5H);	7,52 (š d, J = 9
Hz:	1H); 7,	57 (š s:	1H) ;	8,02 (š d, J - 9 Hz	: 1H); 8,75 (š s

1H) .

Methyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R,S)-fluor— propyl]-!- (3-fenylpropyl)piperidin-4-karboxylát

0,31 cm³ diethylaminosulfurtrifluoridu se přidá za míchání a pod inertní atmosférou při teplotě -15 °C k roztoku 0, 66 g 4[3- (3-chlor-6-methoxychinolin’-4-yl) -3- (R, S) -hydroxypropyl] -1(3-fenylpropyl)piperidin-4-karboxylátu ve 40 cm³ dichlormethanu. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě okolo 20 °C, přidá se 0,31 cm³ dimethylaminosulfurtrifluoridu a poté se přidá 20 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje s 20 cm³ dichlormethanu. Organická fáze se spojí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým ap°té se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií ,pod tlakem 100 kPa dusíku na sloupci silikagelu (velikost částic 20 - 45 μ; průměr 3,5 cm; výška: 35 cm), eluováním směsí dichlormethan/methanol (97/3). Frakce 15 až 21 se spojí a koncentrují se do sucha za podmínek uvedených shora. Získá se 0,5 g methyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin4-yl)-3-(R, S)-fluorpropyl]-1-(3-fenylpropyl)piperidin-4-karboxylátu ve formě hnědého oleje.

’H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm) : 1,30 až 2,35 a 2,50 až 2,80 (mts: 18H celkem); 3,54 (s: 3H); 3,93 (s: 3H) ; 6,36 (ddd, J_Hf = 48-8,5 a 4,5 Hz: 1H) ; 7,19 (mt: 3H) ; 7,29 (š t, J - 7,5 Hz: 2H); 7,52 (mt: 2H); 8,04 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,75 (š s: 1H) .

• ·

Methyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxypropyl- ]-1-(3-fenylpropyl)piperidin-4-karboxylát

Směs 1 g methyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R, S)hydroxypropyl]piperidin-4-karboxylátu, 0,58 g l-brom-3-fenylpropanu a 0,53 g uhličitanu draselného v 50 cm³ acetonitrilu se zahřívá za míchání a v inertní atmosféře 22 hodin při teplotě okolo 75 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs filtruje a promyje se acetonitrilem. Filtrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod tlakem 100 kPa dusíku na sloupci silikagelu (velikost částic 70 - 200 μ; průměr 3,5 cm; výška: 40 cm), eluováním směsí dichlormethan/methanol (95/05). Frakce 21 až 48 se spojí a koncentrují se do sucha za shora uvedených podmínek. Získá se 0,7 g methyl-4-[3(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxypropyl]-1-(3- . fenylpropyl)piperidin-4-karboxylátu.

	XH NMR spektrum	(300 MHz, ,(CD3) 2SO-d6, δ v ppm) :	1,20	až
2,35	a 2,45 až 2,75	(mts: 18H celkem); 3,48 (s: 3H);	3, 88	(s:
3H) ;	5,4 0 (mt: 1H) ;	6,07 (d, J = 4 Hz: 1H); 7,20 až	7,25	(mt:
3H) ;	7,27 (š t, J =	7,5 Hz: 2H) ; 7,44 (dd, J = 9 a 3	Hz:	1H) ;
9, 96	(d, J = 9 Hz: 1H); 8,14 (d, J = 3 Hz: 1H); 8,66	(s:	1H) .

Methyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R,S)hydroxypropyl]piperidin-4-karboxylát se připraví jak je popsáno v příkladu 49. '

Příklad 21

Benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylát se připraví ve formě žlutého oleje.

^XH NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm) : 1,35 až 1,60 (mt: 4H); 1,74 (mt: 2H); 1,95 až 2,10 (mt: 4H); 2,40 (t,

J = 7 Hz: 2H) ; 2,60 až 2,75 (mt: 2H) ; 3,07 (mt: 2H) ; 3,15 (š ··

354 t, J = 7,5 Hz: 2H); 3,94 (s: 3H); 5,05 (s: 2H); 6,05 (š t, J =

Hz: IH); 6,15 až 6,30 (mt: 3H); 7,27 (mt: 5H); 7,36 (d, J 2,5 Hz: IH) ; 7,47 (dd, J = 9 a 2,5 Hz: IH); 7,98 (d, J = 9 Hz: IH) ; 8,68 (s: IH) .

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3, 5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

Směs 0,73 g benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3,5-difluorfenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylátu v 12 cm³ vodné kyseliny chlorovodíkové se udržuje při teplotě okolo 100 °C za míchání po dobu 3,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu okolo. 20 °C se reakční směs odpaří za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 50 °C. Odpařený zbytek se sebere 50 cm³ acetonu a poté se koncentruje do sucha za stejných podmínek jako shora. Získaná pěna se čistí chromatografií pod tlakem 50 kPa argonu na sloupci silikagelu (velikost částic 20 - 45 μ; průměr 2,5 cm; výška: 38 cm), eluováním směsí chloroform/methanol/vodný amoniak (12/3/0,5 objemově). Frakce 31 až 46 se spojí a poté se koncentrují do sucha za stejných podmínek jako shora. Získaný prášek se suší v sušárně za sníženého tlaku (0,1 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,28 g 4—[3—(3— chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-diflorofenylamino)ethyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílorůžové pevné látky, teploty tání 210 °C.

^XH NMR spektrum (300 MHz, (CD₃) ₂SO-d₆, δ v ppm): 1,45 (š t,

J =	12,5 Hz: 2H); 1,56	(mt: 2H)	; 1,68 (mt	: 2H); 1,	90 až 2,10
(mt:	4H); 2,41 (t, J =	6,5 Hz:	2H); 2,66	(š d, J =	12 Hz: 2H);
3,08	(mt: 2H) ; 3,18 (š	t, J = 7	,5 Hz: 2H)	; 3,97 (s	: 3H) ; 6,08
(š t	, J = 4,5 Hz: IH);	6,15 až	6,30 (mt:	3H); 7,38	(d, J = 2,5
Hz:	IH); 7,45 (dd, J =	9 a 2,5	Hz: IH); 7	,96 (d, J	= 9 Hz: IH:
IH) ;	8,68 (s: IH).			•

·· ····

355

Příklad 22

4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(thien-3-yl)thioethyl]piperidin-4-ylmethanol

Směs 0,6 g dihydrochloridu {4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4yl)-3-(R,S)-hydroxypropyl]piperidin-4-ylJmethanolu, 0,34 g 2(2-bromethylthio)thiofenu, 0,95 g uhličitanu draselného a 0,23 g jodidu draselného v 25 cm³ acetonitrilu se zahřívá za míchání a pod inertní atmosférou 17 hodin při teplotě okolo 80 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs zředí 30 cm³ vody a poté se extrahuje dvakrát 30 cm³· ethylacetátu. Organické extrakty se. spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo '40 °C. Takto získaný olej se čistí chromatografií pod tlakem 50 kPa argonu na sloupci silikagelu (velikost částic 20 - 45 μ; průměr 3 cm; výška 27 cm), eluováním směsí dichlormethan/methanol (93/7 objemově). Frakce obsahující produkt se spojí a poté se koncentrují do sucha za shora uvedených podmínek. Získaný olej se okyselí 2 cm³ IN kyseliny chlorovodíkové v etheru, zředí se 20 ml diethyletheru a míchá se 1 hodinu při teplotě okolo 20 °C. Pevná látka se odfiltruje, promyje se diethyletherem a poté se suší v sušárně za sníženého- tlaku (10 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,28 g hydrochloridu .4- [3-(R, S)-hydroxy-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1[2-thien-3-yl)thioethyl]piperidin-4-ylJmethanolu ve formě žluté pevné látky teploty tání 118 °C, která pastovatí.

• ^ΧΗ NMR spektrum (400 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm) . byla nalezena směs dvou diastereomerů přibližně v poměru 50/50.

* 1,35 až 2,10 (mt: 8H); 2,85 až 3,60 (mt: 10H); 3,86 a 3,87 (2s: 3H celkem); 5,41 (mt: 1H); 5,80 až 6,30 (široký nerozlišený pík: 1H); 7,10 (mt: 1H); 7,29 (mt: 1H); 7,43 (dd,

Vij-i-»'- ' -00 00

0·· 0 · · ·

356

J = 9 a 3 Hz: 1H) ; 7,70 (mt: 1H) ; 7,94 (d, J = 9 Hz: 1H)·; 8,19 (š s: 1H); 8,64 (s: 1H); 9,48 (nerozlišený pík: 1H).

Dihydrochlorid (4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3(R,S)-hydroxypropyl]piperidin-4-yl}methanolu se připraví jak je popsáno v příkladu 19.

Příklad 23

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-fenylpropyl)piperidin-4-karboxamid

15,6 cm³ 0,5N roztoku vodného amoniaku v dioxanu, 0,26 g hydrátu 1-hydoxybenzotriazolu, 0,75 g hydrochloridu l-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu a 0,55 cm³ triethylaminu se přidá ke směsi 0,75 g '4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4- . yl·)propyl]-1-(3-fenylpropyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě sodné soli v 20 cm³ dichlormethanu. Získaná suspenze se míchá 17 hodin při teplotě okolo 20 ⁹C. Reakční směs se zředí 25 cm³ vody a míchá se a fáze se rozdělí usazením. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 25 cm³ dichlormethanu a organické extrakty se spojí, promyjí se 25 cm³ solanky, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPá) při teplotě okolo 40 °C. Získaný odpařený zbytek se čistí chromatografií pod tlakem 50 kPa argonu na sloupci silikagelu (velikost částic 20 - 45 μ; průměr 3 cm; výška 21 cm), eluováním směsí dichlormethan/methanol (90/10 objemově). Frakce obsahující produkt se spojí a koncentrují se do sucha za shora uvedených podmínek. Získá se 0,22 g 4-[3-(3-chlor-6methoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-fenylpropyl)piperidin-4karboxamid ve formě bílé pevné látky teploty tání 160 °C.

³H NMR spektrum (400 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm) : 1,33 (š t, J = 12 Hz: 2H) ; 1,53 (mt: 2H) ; 1,67 (mt: 4H) ; 1,98 (mt: 4H) ; 2,20 (t, J = 7,5 Hz: 2H) ; 2,40 až 2,60 (mt: 4H) ; 3,15 (t, J. = 7,5 Hz: 2H) ; 3,97 (s: 3H) ; 6,87 (s: 1H) ; 7,10 (s: 1H) ; 7,17

·· ·»·· (mt: 1H) ; 7,20 (š d, J = 7,5 Hz: 2H) ; 7,27 (š t, J = 7,5 2H) ; 7,37 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,45 (dd, J = 9 a 2,5 Hz:

7,96 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 8,68 (s: 1H) .

Dihydrochlorid 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-feny lpropyl) piperidin-4-karboxylové kyseliny se připraví jak je popsáno v příkladu 4.

Příklad 24

Hz:

1H) ;

4-[3-(3-Chlor-6,7-dimethoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thiofen-2-ylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

6 cm³ vodného 5N hydroxidu sodného a 2 0 cm³ methanolu se přidá za míchání a při teplotě okolo 20 °C k roztoku 1,47 g ethyl-4[3-(3-chlor-6, 7-dimethoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thiofen2-ylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylátu v 20 cm³ dioxanu a směs se udržuje při teplotě okolo 70 °C po dobu 21 hodin. Reakční směs se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod tlakem.50 kPa argonu na sloupci silikagelu (velikost částic 40 - 6'3 μ; hmotnost 60 g) , eluováním směsí dichlormethan/methanol/vodný amoniak (12/3/0,5 objemově). Frakce 11 až 25 se spojí a koncentrují se do sucha za shora uvedených podmínek. Získá se 1,03 g 4-[3-(3-chlor-6,7-dimethoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2-(thiofen-2-ylthio)ethyl]-piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky, teploty tání 214 °C.

³H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm): 1,27

(ve	lmi široký t, J = 12	Hz: 2H);	1,45	až 1,75	(mt:	4H)	; 1,85
až	2,10 (mt: 4H); 2,44	(mt: 2H);	2,50	až 2,65	(mt:	2H)	; 2,89
(š	t, J = 7,5 Hz: 2H);	3,13 (mt:	2H) ;	3,93 (s:	3H) ,	; 3,	96 (s:
3H)	; 7, 02 (dd, J = 5,5	a 3,5 Hz:	1H) ;	7,15 (dd	, J =	= 3,	5 a 1
Hz:	1H) ; 7,30 (š s: 1H)	; 7,38 (š	s: 1H	:); 7,58	(dd,	J =	5,5 a

1Hz: 1H); 8,58 (s: 1H).

• · • · • ··» • 9 ·

9 ·

358 ·« · · · · * · • * · · • · ·

9* »♦· • C ··♦ • · · · • · • · · • 9 ·♦ *9 ··

99

Ethyl-4-[3-(3-chlor-6,7-dimethoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(thio fen-2-yl thio )ethyl]piperidin-4-karboxylát

Směs 1,65 g ethyl-4-[3-(3-chlor-6,7-dimethoxychinolin-4-yl)piperidin-4-karboxylátu, 1,16 g 2-(2-bromethylthio)thiofenu, 1,63 g uhličitanu draselného a 0,685 g jodidu draselného v 50 cm³ acetonitrilu se míchá 23 hodin při teplotě okolo 20 °C. Suspenze se filtruje a filtrát se poté koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Odpařený zbytek se sebere 50 cm³ ethylacetátu, promyje se dvakrát 50 cm³ vody a 40 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje do sucha za shora uvedených podmínek. Získaný olej .se čistí chromatografií pod tlakem 50 kPa argonu na sloupci silikagelu (velikost částic 40 - 63 μ; průměr 4 cm), eluováním směsí dichlormethan/methanol/acetonitril (95/2,5/2,5). Frakce Obsahující produkt se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 1,47 g 4-[3-(3-chlor6,'7-dimethoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (thiofen-2-ylthio) ethyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě oleje ¹H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm): 1,05 (t, J

= 7 Hz:.	3H) ;	1,37	(š t, J =	12 Hz	: 2H) ; 1,52.	(mt: 2H)	; 1,60a
1,75 (m	t: 2H)	; 1,8	5 až 2,05	(mt:	4H); 2,46 (m	t: 2H);	2,61 (š
d, J =	12 Hz:	2H) ;	2,91 (mt:	2H) ;	3,15 (š t,	J = 7,5	Hz: 2H);
3,95 (s	: 3H) ;	3, 97	(s: 3H);	4,00	(q, J = 7 Hz	: 2H) ; 7	,04 (dd,.
J = 5, 5	a 3,5	Hz :	1H); 7,17	(dd,	J = 3,5 a 1	Hz: 1H) ;	7,31 (š
s: 1H);	7,40	(š s :	1H) ; 7, 60	(dd,	J =,5,5 a 1	Hz: 1H)	; 8, 61
(s: 1H)

Ethyl-4-[3-(3-chlor-6,7-dimethoxychinolin-4-yl)piperidin-4karboxylát • · »9 '· · • 999 · · · 9 · · • 9 · · · ···· · · ·

359 ί * · * · ·· ·*· ·· · • 9 · · 9 · 9 · · · c

3,3 cm³ kyseliny trifluoroctové se přidá po kapkách za míchání a při teplotě okolo 20 °C ke směsi 2,05 g ethyl-4-[3-(3-chlor6, 7-dimethoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-4-karboxylátu v 20 cm³ dichlormethanu. Po dvou hodinách se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Zbytek se sebere 20 cm³ vody a 10 cm³ ethylacetátu a poté se extrahuje dvakrát 10 cm³ vodného roztoku IN kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze se alkalizuje 30% roztokem hydroxidu sodného dokud pH není 10 a poté sé extrahuje třikrát 30 cm³ ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a poté se koncentrují do sucha‘jako shora. Získá se 1,65 g ethyl-4-[3-(3-chlor-6,7-dimethoxychinolin-4-yl)piperidin-4karboxylátu ve formě žlutého oleje.

Hmotnostní spektrum: El m/z = 420 M⁺ m/z = 364 C19H23CINO/ m/z = 264 C14H15CINO2 m/z = 237 C12H12CINO2⁴ základní pík m/z = 184 CioHi₈N0₂ ⁺

Ethyl-4-[3-(3-chlor-6,7-dimethoxychinolin-4-yl)propyl]-1(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-4-karboxylát cm³ 0,5M roztoku 9-borabicyklo[3.3. ljnonanu se ochladí na teplotu okolo 0 °C a po kapkách a za míchání pod inertní atmosférou se přidá 2,61 g ethyl-4-allyl-l-(terc-butyloxykarbonyl )piperidin-4-karboxylátu v 26 cm³ tetrahydrofuranu, přičemž se teplota směsi udržuje při teplotě okolo 0 °C. Po přidání se teplota směsi vrátí na okolo 20 °C. Získaný roztok se míchá další 4 hodiny při této teplotě a následuje přidání 37 cm³ dioxanu, 0,19 g palladiumdifenylfosfinferrocenchloridu,

3,05 g 4-brom-3-fluor-6-methoxychinolinu a 5,58 g trojsytného fosforečnanu draselného. Směs se míchá 24,75 hodin při teplotě okolo 60 °C, reakční směs se ochladí na teplotu okolo 20 °C a

•í 'j' ' • v > · ·· ·· ·· ···· ·········· • · · · · · ··· · » · _{Λ Λ} _ · · ·········»· ·

360 - ··· · ·. · ···· filtruje se, filtrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 ka) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se sebere 100 cm³ ethylacetátu a 100 cm³ vody, fáze se rozdělí usazením a organická fáze se poté promyje 100 cm³ nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný olej se čistí chromatografií pod tlakem 50 kPa argonu na sloupci silikagelu (velikost částic 40 - 63 μ; objem 690 cm³), eluováním směsí dichlormethan/methanol/acetonitril (98/1/1 objemově). Frakce obsahující produkt se spojí a koncentrují se do sucha za podmínek popsaných shora. Získá.se 2,16 g ethyl- 4-[3-(3-chlór-6,7-dimethoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-4-karboxylátu ve formě žlutého gelu.

¹H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm): 1,06 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,25 až 1,45 (mt: 2H); 1,39 (s: 9H) ; 1,53 (mt:

2H) ; 1,69 (mt: 2H) ; 1,93. (š d, J = 13,5 Hz: 2H). , 2,82 (nerozlišený pík: 2H) ; 3,14 (š t, J = 7,5 Hz: 2H); 3,69 (š d,

J = 13,5 Hz: 2H) ; 3,94 .{s: 3H) ; 3,97 (s: 3H) ; 4,03 (q, J = 7 Hz:: 2H); 7,31 (š s: 1H) ; 7,40 (š s:'lH); 8,61 (s: 1H) .

4-Brom-3-chlor-6,7-dimethoxychinolin g trifenylfosfindibromidu se přidá za míchání a při teplotě okolo 20 °C k roztoku 5,39 g 3-chlor-4-hydroxy-6,7-dimethoxychinolinu v 270 cm³ acetonitrilu. Reakční směs se zahřívá na teplotu okolo 80 °C po dobu 8,25 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se nerozpustný materiál odfiltruje. Získá se 5,67 g 4-brom-3-chlor-6,7-dimethoxychinolinu ve formě šedé pevné látky.

Hmotnostní spektrum: DCI m/z = 302⁺

3-Chlor-4-hydroxy-6,7-dimethoxychinolin

361 © <* · φ · · · '· © • · « » • · · · © · · © © © ··* · © © · © · · · • © · · · • · · ·

5,45 g N-chlorsukcinimidu se přidá za míchání a při teplotě okolo 20 °C k roztoku 6,7-dimethoxychinolin-4-olu v. 300 cm³ kyseliny octové. Reakční směs se zahřívá při teplotě okolo 50 °C po dobu 6 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C a míchání po dobu 18 hodin při stejné teplotě se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Po kapkách se přidá k odpařenému zbytku 100 cm³ hydrogenuhličitanu sodného a suspenze se poté míchá 24 hodin při teplotě okolo 20 °C. Nerozpustný materiál se odfiltruje a poté se suší v sušárně za sníženého tlaku (20 kPa) . Získá se 5,39 g 3-chlor-4-hydroxy-6,7-dimethoxychinolinu ve formě tmavě zelené pevné látky.

Hmotnostní spektrum: DCI m/z = 240 MH⁺

6.7- Dimethoxy-4-hydroxychinolin

Směs 9,24 g 4-hydroxy-6,7-dimethoxychinolin-3-karboxylové kyseliny ve 185 cm³ difenyletheru se udržuje za. mechanického míchání při teplotě okolo 250 °C po dobu 1,3 hodiny. Po ochlazení reakční směsi na teplotu okolo 20 °C se přidá 100 cm³ diizopropyletheru. Suspenze se míchá 8 hodin a filtrační koláč se promyje třikrát 100 cm³ diizopropyletheru. Získá se 7,96 g

6.7- dimethoxychinolin-4-olu ve formě hnědé pevné látky.

Infračervené spektrum (KBr): 3242; 1605; 1548; 1500; 1273; 1239; 1220; 1075 a 822 cm^-1.

4-Hydroxy-6,7-dimethoxychinolin-3-karboxylová kyselina

10,2 g oxidu fosforečného se přidá opatrně za mechanického míchání ke směsi 21,1 g diethyl-2-[(3,4-dimethoxyfenylamino)methylen]malonátu ve 42 cm³ nitrobenzenu. Reakční směs se udržuje při teplotě okolo 150 °C po dobu 4 hodiny. Po ochlazení φφ ·« ·· »· ' ·· ···· • φφφ φφφ φ φ * © Φ« « Φ · Φ Φ Φ Φ 9 Φ · φφφ φφ ΦΦ φφφ Φ Φ na teplotu okolo '20 °C a míchání 18 hodin při téže teplotě se přidá po kapkách 14 cm³ vody a reakční směs se zahřívá na teplotu okolo 110 °C po dobu 7 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se přidá 42 cm³ ethylacetátu. Suspenze se míchá za těchto podmínek po dobu 18 hodin, fáze se rozdělí usazením, organická fáze se filtruje a filtrační koláč se promyje třikrát 40 cm³ ethylacetátu, 40 cm³ ethanolu a 40 cm³ vody. · Získá se 9,25 g 4-hydroxy-6,7-dimethoxychinolin-3-karboxylové kyseliny ve formě krémově zbarvené pevné látky.

Infračervené spektrum (KBr): 2842; 1673; 1631; 1590; 1503; 1437; 1279; 1220; 1006; 807; 586 a 357 cm'¹.

Diethyl-2-‘[ (3,4-dimethoxyf enylamino) methylen] malonát

Směs 10 g 3,4-dimethoxyanilinu v 123,2 cm³ diethylethoxymethylenmalonátu se míchá 1,5 hodiny při teplotě okolo 110 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 50 °C. Získá se 21,1 g diethyl-2-[(3,4-dimethoxyfenylamino)methylen]malonátu ve formě hnědé pevné látky.

Hmotnostní spektrum: DCI m/z =324 MH⁺

Ethyl-4-allyl-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-4-karboxylát se připraví v příkladu 1.

Příklad 25

Monohydrochlorid 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3(R,S)-hydroxypropyl]-1-[2- (2,5— difluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny cm³ vodného 5N hydroxidu sodného se přidá za míchání a při teplotě okolo 20 °C k roztoku 0,6 g (R,S)-3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-9-[2-(2,5-difluorfenylthio)ethyl]-2-oxa-9-

• Λ *·

363 • * · 9 • · 9 · • 9 0 9 • 0 0 0 9

- , ' * ·

9 · W • 0 • 999 azaspiro[5,5]undekan-l-onu v 50 cm³ acetonu. Po 2 hodinách se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Odpařený zbytek se rozmíchá na kaši v 10 cm³ diethyletheru a filtruje se, filtrační koláč se promyje diethyletherem a a poté se suší v sušárně za sníženého tlaku (10 Pa) při teplotě okolo 50 °C. Pevná látka se sebere vodou a okyselí se vodným IN roztokem kyseliny chlorovodíkové dokud se nedosáhně pH 3. Při teplotě okolo 20 °c se přidá za mírného míchání dichlormethan a pevná látka se odfiltruje. Získá se 0,32 g monohydrochloridu 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxypropyl]-1-[2-(2,5-difluorfenylthio) ethyl] piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky.

³H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)2SO-d₆, Ó v ppm) : 1,30 až 2,/35 (mt: 8H) ; 2,84 (nerozlišený pík: 2H) ; 3,05 až 3,70 (mt: 6H) ; 3,90 (š s: 3H); 5,43 (nerozlišený pík: 1H); 6,16 (nerozlišený pík: 1H); 7,14 (nerozlišený pík: 1H); 7,33 (nerozlišený pík: 1H); 7,46 (mt: 2H); 7,96 (š d, J = 9 Hz:

1H); 8,16 (š s: 1H); 8,67 (š s: 1H); 10,20 až 10, 60 (široký nerozlišený pík: 1H).

3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-9-[2-(2,5-difluorfenylthio) ethyl]-2-oxa-9-azaspiro[5,5]undekan-l-on

Směs 1,75 g dihydrochloridu ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-(R,S)-propyl]piperidin-4-karboxylátu, 0,95 g 2(2-bromethylthio)-1,4-diflúorbenzenu, 0,62 g jodidu draselného a 3,11 g uhličitanu draselného ve 30 cm³ acetonitrilu a 20 cm³ dimethylformamidu se zahřívá za míchání 18 hodin při teplotě okolo 85 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs filtruje přes Celit a filtrát se poté koncentruje do sucha za sníženého tlaku (3 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se sebere vodou a diethyletherem. Organická

364 ·· ·» ·· ·· ···· • · · · · · · * · « « ·· · · ···· · · · • ······ ·· * * · Φ « ^!· > · · . · » » · « ·, * • · ·· ·· ·· ·'· ♦ · fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje·se a poté se koncentruje do sucha jak je uvedeno shora. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 70 - 200 μ; průměr 4 cm), eluováním směsí dichlormethan/methanol (97,5/2,5 objemově). Frakce obsahující produkt se spojí a koncentrují se do sucha za shora uvedených podmínek. Získá se 0,6 g 3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-9-[2-(2,5-difluorfenylthio)ethyl]-2-oxa-9-azaspiro[5,5]undekan-l-onu.

Hmotnostní spektrum: El m/z = 532 M+m/z = 37 3 C20H22CIN2O3 základní pík

2-(2-Bromethylthio)-1,4-difluorbenzen se připraví jak je popsáno v příkladu 14.

Methyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R, S)-hydroxypropyl]piperidin-4-karboxylát se připraví jak je popsáno v příkladu 49. ' ·

Příklad 26

4—[3—(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yÍ)-3-(R, S)-fluorpropyl]-1[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylát

Směs 0,4 g methyl-4-[3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3(R,S)-fluorpropyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4karboxylátu v 6,6 cm³ vodné 5N kyseliny chlorovodíkové se udržuje při teplotě okolo 100 °C za míchání po dobu 6 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs míchá 20 hodin při téže teplotě a poté se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Zbytek se sebere směsí dichlormethanu a methanolu (90/10 objemově) a poté se koncentruje do sucha opět za shora uvedených podmínek. Odpařený zbytek se čistí chromatografií pod tlakem 60 kPa argonu na sloupci silikagelu (velikost částic 40 - 60 μ; průměr 2,5 cm; výška 41 cm) , eluováním směsí dichlormethan/methanol/28% vodný

« ·

365 amoniak (83/15/2 objemově a sbírají se 30-cm³ frakce. Frakce 16 až 22 se spojí a poté se koncentrují do sucha za shora uvedených podmínek. Zbytek se rozmíchá na kaši v 10 cm³ diizopropyletheru, filtruje se a suší. Získá se 0,21 g 4-[3-(3-chlor-6methoxychinolin-4-yl)-3-(R,S)-fluorpropyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě ne zcela bílé pevné látky, teploty tání 205 °C.

¹H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃) ₂SO-d₆, δ v ppm) : 1,20 až 1,70 (mt: 3H); 1,80 až 2,40 (mt: 7H); 2,30 až 2,80 (mt: 2H) ; 2,61 (t, J = 6 Hz: 2H); 3,92 (s: 3H); 4,17 (t, J = 6 Hz: 2H); 6,36 (d mt, J_Hf=48 Hz: 1H) ; 6,65 až 6,85 (mt: 3H) ; 7,51 (dd, J = 9 a 2,5 Hz: 1H); 7,55 (š s: 1H); 8,02 (d, J = 9 Hz: 1H);

8,74 (s: 1H).

Methyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R, S)-fluorpropyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylát

0,4 cm³ diethylaminosulfurtrifluoridu se přidá za míchání a pod inertní atmosférou při teplotě okolo -10 °C k roztoku 1,1 g methyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxypropyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylátu v 50 cm³ dichlormethanu. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě okolo 20 °C, k reakční směsi se přidá 0,4 cm³ diethylaminosulfurtrif luoridu a směs se poté míchá 20 hodin při téže teplotě. Poté se přidá 20 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje 25 cm³ dichlormethanu. Organická fáze se promyje dvakrát 25 cm³ vodného 10% (hmotnostně) roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným a poté se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný olej se čistí chromatografií pod tlakem 100 kPa argonu na sloupci siliakgelu (velikost částic 40 - 60 μ; průměr 3,5 cm; výška: 35 cm), eluováním směsí dichloromethan/methanol (97/3) a sbírají se •v

366

35-cm³ frakce. Frakce 20 až 21 se spojí a poté se koncentrují do sucha za shora uvedených podmínek. Získá se 0,62 g methyl4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R, S)-fluorpropyl]-1[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylátu ve formě oranžově zbarveného oleje.

Infračervené spektrum: (CH₂C1₂) : 2953; 1725; 1622; 1599; 1504; 1466; 1234; 1152; 1117 a 837 cm'¹.

Methyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxypropyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylát

0,47 cm³ thionylchloridu se přidá po kapkách za míchání a pod inertní atmosférou k 1,1 g 3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)9-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]-2-oxa-9-azaspiro[5,5]undekan-lonu v 20 ml methanolu ochlazeném na -20 °C a směs se míchá 24 hodin při teplotě okolo 20 °C. Reakční směs se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C.

Zbytek se sebere 30 cm³ ethylacetátu a 15 cm³ vody. Po přidání 5 g uhličitanu draselného a intenzivním míchání po dobu 5 minut se směs nechá usadit a organická fáze se oddělí a promyje se třikrát 15 cm³ vodného 10% (hmotnostně) roztoku chloridu'sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým a filtraci se organický roztok koncentruje do sucha za sníženého tlaku při teplotě okolo 40 °C. Získá se 1,12 g methyl-4-[3-(3-chlor-, 6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxypropyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylátu ve formě hnědého laku.

Infračervené spektrum (CC1₄): 3615; 2952; 1732; 1622;

1600; 1466; 1233; 1154; 1117; 841 a 671 cm¹.

3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-9-[2-(3, 5-difluorfenoxy)ethyl]-2-oxa-9-azaspiro[5,5]undekan-l-on

Směs 1 g methyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R,S)-

367

-hydroxypropyl]piperidin-4-karboxylátu, 0,8 g 1-(2-bromethoxy)3,5-difluorbenzenu a 0,42 g uhličitanu draselného v 45 cm.³ acetonitrilu se udržuje při teplotě 80 °C za míchání a pod inertní atmosférou 20 hodin. Suspenze se filtruje, nerozpustný materiál se promyje ethylacetátem a filtrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při. teplotě okolo 40 °C.

Zbytek se čistí chromatografií pod- tlakem 100 kPa argonu na sloupci silikagelu (velikost částic 40 - 60 μ; průměr 3,5 cm; výška: 38 cm), eluováním směsí dichlormethan/methanol (97/4 objemově) a sbírají se 35-cm³ frakce. Frakce 9 až 20 se spojí a poté se koncentrují do sucha za podmínek uvedených shora.

Získá se 1,1 g 3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-9-[2-(3,5difluorfenoxy)ethyl]-2-oxa-9-azaspiro[5,5]undekan-l-onu.

Infračervené spektrum (CČ1₄): 29.40; 1735; 1622; 1600;

.1503; 1467; 1233; 1153; 1117; 841 a 671 cm^-1.

Methyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-hydroxypropyl]piperidin-4-karboxylát se připraví jak je popsáno v příkladu 49.

1-(2-Bromethoxy)-3,5-difluorbenzen se může získat za použití metody popsané v příkladu 16.

Příklad 27

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxamid

13,4 cm³ 0, 5N roztoku vodného amoniaku v dioxanu, 0, 229 g hydrátu 1-rhydroxybenzotriazolu, 0,64 g hydrochloridu l-[3(dimethylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu a 0,46 cm³ triethylaminu se přidá za míchání a pod inertní atmosférou ke směsi 0,69 g 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny v 30 cm³ dichlormethanu. Získaná suspenze se míchá 17 hodin při teplotě okolo 30 °C. Reakční směs se zředí 50 cm³ vody, míchá

368 • 9 · · · · 9 9 · · · 9 · · • · φ · · · · «. · · • · · 9 · 999* · · 9 , • 9 9 9 9 9'· · 9 · ·> · 9 9

9 9 9 · 9 9 · · 9 <Č

9 9 9 ·· ' 9 9 9'9. '·· se a fáze se rozdělí usazením. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 25 cm³ dichlormethanu a organické extrakty se spojí, promyjí se 25 cm³ nasyceného -vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a poté se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Pevná látka sesebere 20 cm³ diizopropyletheru, míchá se a filtruje se. Získá se 0,52 g 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy) ethyl]piperidin-4-karboxamidu.

¹H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm) : 1,34 (š t,

J = 12,5 Hz: 2H) ; 1,54 (mt: 2H) ; 1,66 (mt: 2H) ; 2,-02 (š d, J =

12,5 Hz: 2H); 2,12 (š t, J = 11 Hz: 2H); 2,55 až 2,75 (mt:

4H) ; 3,16 (š t, J = 7,5 Hz: 2H) ; 3,97 (s: 3H) ; 4,08 (t, J = 6 Hz: 2H) ; 6,65 až 6,85 (mt: 3H) ; 6,91 (š s: 1H) ; 7,15 (š s:

1H) ; 7,37 (d, J = 3 Hz: 1H) ; 7,45 (dd,- J = 9 a 3 Hz: 1H) ; 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,68 (s: 1H) . ' ' ,

4- [3- (3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl).propyl] -1- [2- (3,5-difluorfenoxy) ethyl] piperidin-4-karboxylová kyselina se připraví jak je popsáno v příkladu 2.

Příklad 28 ’

Sodná sůl 4-[3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl),propyl]-1- (cinnamyl) piperidin-4-karboxylové kyseliny

Směs 0,72 g ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(cinnamyl)piperidin-4-karboxylátu v 14 cm³ dioxanu, 14 cm³ methanolu a 14 cm³ vodného 5N roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě okolo 20 °C. Po 2 hodinách se přidá dalších 14 cm³ vodného 5N roztoku hydroxidu sodného a po dalších 18 hodinách ještě 14 cm³. Reakční směs se udržuje při teplotě okolo 70 °C po dobu 21 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se sebere 15 cm³

369 •· ·· ·· 99 9* '· 9 9 · '· ♦ · · 9 • 9 · 9 9 9999 9 9 • » 9 ·· - 9 9^ 9 . 9

9 destilované vody, filtruje se a poté se suší na otevřeném, vzduchu po dobu 18 hodin. Získá se 0,49 g sodné soli 4—[3—(3— chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(cinnamyl) piperidin-4karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky, teploty tání 230 °C.

^XH NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm) : 1,16 (velmi široký t, J = 12 Hz: 2H); 1,45 až 1,70 (mt: 4H); 1,95 až 2,20 (mt: 4H) ; 2,45 až 2,60 (mt: 2H) ; 2,99 (d, J = 6,5 Hz: 2H); 3,14 (š t, J = 7 Hz: 2H); 3,99 (s: 3H); 6,28 (dt, J =

15.5 a 6,5 Hz: 1H) ; 6,48 (d, J = 15,5 Hz: 1H) ; 7,24 (š t, J =

7.5 Hz: 1H); 7,33 (š ť, J = 7,5 Hz: 2H); 7,40 až 7,50 (mt:

4H) ; 7,95 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 8,66 (s: 1H)

Ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(cinna‘.myl) piperidin-4-karboxylát

Směs 1 g ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu, 0,551 g cinnamylbromidu, 0,42 g jodidu draselného a 1,05 g uhličitanu draselného v 20 cm³ acetonitrilu se míchá 18,5 hodin při teplotě okolo 20 °C. 'Reakční směs se filtruje a nerozpustný materiál se promyje 20 cm³ acetonitrilu a 30 cm³ dichlormethanu. Filtrát se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a poté se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (.2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod tlakem 50 kPa argonu na sloupci silikagelu (velikost částic 40-63 μ; průměr 2,5 cm; hmotnost 35 g), eluováním směsí cyklohexan/ethylacetát (90/10 objemově) a poté směsí cyklohexan/ethylacetát (60/40 objemově) a sbírají se 20-cm³ frakce. Frakce obsahující produkt se spojí a koncentrují se do sucha za podmínek popsaných shora. Získá se 0,72 g ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-fenylallyl)piperidin-4-karboxylátu ve formě viskózního oranžového oleje.

Hmotnostní spektrum: El m/z = 506 M⁺

• · · ,9 ·

370 • · m/z = 415 C₂₃H₂₈C1N₂O₃ ⁺ m/z = 300 Ci₉H₂₆NO₂ ⁺ m/z = 117 C₉H₉ ⁺ základní pík

Ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylát se připraví ve formě monohydrochloridu v příkladu 5.

Příklad 29

4- [3- (3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-octová kyselina

Směs 0,18 g methyl-4-[3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl).propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-yl}karboxylátu v 10 cm³ dioxanu, 10 cm³ methanolu a 0,99 cm³ vodného 5N roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě okolo 75 °C po dobu 17 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 45 °C se reakčni směs koncentruje do sucha pod tlakem postupně se snižujícím na 9 kPa při teplotě okolo 40 °C. Pastovitý zbytek se sebere 3 cm³ směsi chloroform/methanol/vodný amoniak (12/3/0,5 objemově) a organická fáze se poté čistí chromatograf ií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (Bond Elut;- velikost částic 70 - 200 μ; průměr 2 cm; hmotnost 5 g), eluováním směsí chloroform/methanol/vodný amoniak (12/3/0,5 objemově). Frakce obsahující produkt se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C a produkt se suší v sušárně z.a sníženého tlaku (50 kPa) při teplotě okolo 50 °C. Získá se 0,15 g 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin4-octové kyseliny.

^XH NMR spektrum (500 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm) : 1,39 (mt: 2H) ; 1,50 (mt: 2H) ; 1,61 (mt: 4H) ; 2,15 (š s: 2H) ; 2,30 až 2,60 (mt: 4H); 2,63 (š t, J = 5,5 Hz: 2H); 3,12 (nerozlišený

999

371

9· 9 9 9 9 pík: 2H) ; 3,94 (s: 3H) ; 4,06 (š t, J = 5,5 Hz: 2H) ; 6,65 až 6,75 (mt: 3H); 7,36 (š s: IH); 7,41 (š d, J = 9 Hz: IH); 7,93 (d, J = 9 Hz: IH) ; 8,64 (s: IH) .

Methyl-{4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]— 1 — [ 2 — (3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-yl}acetát

Směs 0,35 g methyl-{4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl ] piperidin-4-yi } acetátu, 0,318 g i-(2-bromethoxy)-3,5-difluorbenzenu, 0,15 g jodidu draselného a 0,62 g uhličitanu draselného v 20 cm³ acetonitrilu se míchá 18 hodin při teplotě okolo 70 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs filtruje přes silikagelovou patronu (Bond Elut) a poté se propláchne dvakrát 2 cm³ acetonitrilu. Organická fáze se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,4 kPa) při teplotě okolo 45 °C. Získaný odpařený zbytek se rozpustí v 12 cm³ dimethylformamidu a poté se čistí injektováním čtyřikrát 3 cm³ (na chromatografií) do SCX silikagelové patrony (hmotnost 1 g), eluováním s gradientem čistého methanolu do směsi 4N amoniakálního methanolu.. Frakce obsahující produkt se spojí a poté se koncentrují do sucha pod stlačeným vzduchem při teplotě okolo 45 °C. Odpařený zbytek se sebere dichlormethanem a suší se na otevřeném vzduchu 48 hodin a poté v sušárně za sníženého tlaku (10 kPa) při teplotě okolo 50 °C. Získá se 0,195 g methyl-{4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-yl}acetátu.

’Ή NMR spektrum (500 MHz, (CD₃) ₂SO-d₆/· při teplotě 353 Κ, δ v ppm) : 1,45 .až 2,70 (mt: 16H); 3,17 (mt: 2H) ; 3,51 (s: 3H);

3,96 (s: 3H); 4,24 (nerozlišený pík: 2H); 6,60 až 6,70 (mt:

3H); 7,38 (š s: IH); 7,42 (š d, J = 9 Hz: IH); 7,94 (d, J = 9 Hz: IH) ; 8,62 (š s: IH) .

Methyl-{4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin4-yl)acetát

372 • 9 9 9 ·· 9 9 9 · 9 9

9 9 < 9 9 9 .9 9

9 9 9999 9 · 9

9 9 9 .9 9 9 9 9 9 9 9 9

Směs 17 g terc-butyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -4-kyanmethylpiperidin-l-karboxylátu - ve 100 cm³ vodné 12N kyseliny chlorovodíkové (koncentrované do sucha) se pozvolna převede za míchání a během 18 hodin na teplotu okolo 100 °C. Reakční směs se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 60 °C. Získaný olej se sebere acetonem a sraženina se odfiltruje a promyje se acetonem. Získá se 20,4 g dihydrochloridu { 4- [3- (3-chlo.r-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] piperidin-4-yl}octové kyseliny ve formě našedlého pevného materiálu, teploty tání 181 °C, který se stává lepivým. Shora uvedený produkt -se rozpustí v 400 cm³ methanolu a 10 cm³ suché koncentrované kyseliny sírové, míchá se a zahřívá při teplotě okolo 100 °C po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se koncentruje do sucha za sníženého tlaků (2- kPa) při teplotě okolo 50 °C. Získaný olej se sebere 300 cm³ vody za míchání, neutralizuje se hydrogenuhličitanem sodným, alkalizuje se uhličitanem draselným a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se rozdělí usazením, promyje se vodou, suší se nad- síranem hořečnatým, filtruje se a poté se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Vodná fáze se alkalizuje na pH 8 vodným 5N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se s ethylacetátem, fáze se rozdělí a organické extrakty se promyjí, suší se nad síranem hořečnatým a koncentrují se do sucha za podmínek popsaných shora. Všechny organické odpařené zbytky se spojí a čistí se chromatografií pod tlakem 50 kPa argonu na sloupci silikagelu (velikost částic 20 - 43 μ;; hmotnost 200 g), eluováním směsí dichlormethan/methanol/vodný amoniak (40/5/0,5 objemově). Frakce obsahující produkt se spojí a koncentrují se do sucha za shora uvedených podmínek. Získá se 7,6 g methyl-{4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-yl}acetátu ve formě oranžově zbarveného olej e.

’ k·! ..'MÁ ^J

0···

0 0 '· · -'0 0 0 0 0 • 0 « 0 0 0 ··· 0 9 · ___ · 0 0·· 0,-0 0 0 0 0 · *0 ·

373 ·,.· ’.»·*..·

Hmotnostní spektrum: El m/z = 390 M⁺ m/z = 207 CnHi0ClNO⁺ m/z = 184 Ci0Hi₈NO₂ ⁺ terc-Butyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -4-kyanmethylpiperidin-1-karboxylát

Směs 30,58 g terc-butyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-4-methanesulfonyloxymethylpiperidin-l-karboxylátu a 15,1 g kyanidu draselného v 436 cm³ dimethylsulfoxidu se zahřívá za míchání při teplotě okolo 100 °C po dobu 48 hodin a poté se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 24 hodin.

K reakční směsi se přidá 2000 cm³ ledové vody, suspenze se míchá 1 hodinu při teplotě okolo 20 °C a poté se filtruje, filtrační koláč se promyje třikrát 200 cm³ vody a poté se suší na otevřeném vzduchu. Zbytek se čistí chromatografií pod tlakem 50 kPa argonu na sloupci silikagelu (velikost částic 20 - 45 μ; průměr 9 cm; výška 45 cm),eluováním směsí cyklohexan/ethylacetát (90/10 objemově). Frakce 40 až 100 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 45 °C. Získá se 19,25 g terc-butyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-4-kyanmethylpiperidin-l-karboxylátu ve formě žluté pevné látky, teploty tání 160 °C.

Infračervené spektrum (KBr): 2968; 2924; 2235; 1684; 1622; 1505; 1414; 1230; 1166; 1151; 826 a 738 cm'¹.

terc-Butyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-4-methansulfonyloxymethylpiperidin-l-karboxylát

Směs 24,8 g terc-butyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-4-hydroxymethylpiperidin-l-karboxylátu v 400 cm³ dichlormethanu a 12,9 cm³ triethylaminu se ochladí na teplotu okolo 0 °C za míchání a pod inertní atmosférou. Poté se přidá po kapkách methansulfonylchlorid rozpuštěný ve 125 cm³

374 ·· ·«··

dichlormethanu a reakční směs se míchá 18 hodin' při teplotě okolo 20 °C. K reakční směsi se přidá 200 cm³ vody a poté se přidá dalších 3000 cm³ vody. Fáze se rozdělí usazením a vodná fáze se extrahuje 200 cm³ dichlormethanu. Organické extrakty se promyjí 300 cm³ vodného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtrují se a poté se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 45 °C. Získá se 30,6 g terc-butyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-4methanesulfonyloxymethylpiperidin-l-karboxylátu ve formě oranžově zbarveného oleje.

Hmotnostní spektrum: DCI m/z - 507 MH⁺ m/z = 431 M-CH3SO3 m/z = 397 431-C1 m/z = 375'431-tBu m/z = 331 431-BOC

1-(2-Bromethoxy)-3,5-difluorbenzén s připraví jak je popsáno v příkladu 16.

terc-Butyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-4hydroxymethylpiperidin-l-kárboxylát se připraví jak je popsáno v příkladu 19.

Příklad 30 · {4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,5-difluorfenoxy) ethyl.] píperidin-4-yl}octová kyselina

Směs 0,35 g methyl-{4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ] -1- [2- ( 2 , 5-dif luorf enoxy) ethyl ] piperidin-4-yl } acetátu v 10 cm³ methanolu a 1,91 cm³ vodného roztoku 5N hydroxidu sodného se míchá při teplotě okolo 75 °C po dobu 17 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 45 °C se reakční směs koncentruje do sucha za tlaku postupně redukovaném na 9 kPa' při teplotě okolo 40 °C. Pastovitý zbytek se sebere 5 cm³ směsi chloroform/methanol/vodný amoniak (12/3/0,5 objemově) a organická fáze se poté

Φ· ·· ·· ·· • · · · '· · ·

375 čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na silikagelu (velikost částic 70 - 200 μ; průměr 2 cm; hmotnost 5 g) , · eluováním směsí chloroform/methanol/vodný amoniak (12/3/0,5 objemově). Frakce obsahující produkt se spojí a poté se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C a produkt se suší za sníženého tlaku (50 Pa) při teplotě okolo 50 °C. Získá se 0,27 g (4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-yl}octové kyseliny.

^XH NMR spektrum (500 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm) : 1,39 (mt: 2H); 1,50 (mt: 2H); 1,60 (mt: 4H); 2,15 (š s: 2H); 2,30 až

2,60 (mt: 4H); 2,67 (t, J = 6 Hz: 2H); 3,12 (nerozlišený pík:

2Hj ; 3,93 (s: 3H) ; 4,12 (t, J = 6 Hz: 2H) ; 6,72 (mt: 1H) ; 7,11 (mt: 1H); 7,21 (mt: 1H); 7,37 (š s: 1H); 7,41 (š d, .J = 9 Hz:

lHj ; 7,93 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 8,64 (s: 1H) ..

Methyl-{4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-yl}acetát

Směs 0,35 g methyl-{4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-yl}acetátu, 0,32 g 2-(2-bromethoxy)-1,4-difluorbenzenu, 0,15 g jodidu draselného a 0,62 g uhličitanu draselného v 20 cm³ acetonitrilu , se míchá 18 hodin při teplotě okolo 70 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs filtruje přes silikagelovou patronu (Bond Elut) a poté se promyje dvakrát 2 cm³ acetonitrilu. Organická fáze se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,4 kPa) při teplotě okolo 45 °C. Získaný odpařený zbytek se rozpustí v 12 cm³ dimethylformmaidu a poté se čistí injektováním čtyřikrát 3 cm³ (na chromatografií) do silikagelové patrony SCX (hmotnost 1 g) eluováním s gradientem od čistého methanolu do směsi 4N amoniakálního methanolu. Frakce obsahující produkt se spojí a koncentrují se do sucha pod stlačeným vzduchem při teplotě

376 • · • a .·« aa a¹· aaaa a a a a « a a a a aa · * · aaa a a a a ··· · · · a aaa · · • -a a a a · aaaa okolo 45 °C. Získaný odpařený zbytek se sebere dichlormethanem a suší se na otevřeném vzduchu po dobu 48 hodin a poté se suší v sušárně za sníženého tlaku (10 Pa) při teplotě okolo 50 °C. Získá se 0,38 g methyl- {4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-yl}acetátu.

^XH NMR spektrum (500 MHz, ,(CD₃) ₂SO-d₆, δ v ppm): 1,30 až

1, 65	(mt: 8H); 2,25	(š s:	: 2H); 2,30 až 2,60 (mt:	4H) ; 2,69
(mt:	2H) ; 3,14 (mt:	2H)	f	3,47	(š s: 3H); 3,95 (š	s: 3H); 4,12
(mt:	2H); 6,72 (mt:	1H)	f	7,11	(mt: 1H); 7,21 (mt:	1H); 7,38 (š
s: 1H); 7,43 (š d,	J =	9	Hz:	1H) ; 7,94 (š d, J =	9 Hz: 1H);
8, 66	(š s: 1H).				- <

2-(2-Bromethoxy)-1,4-difluorbenzen se připraví jak je popsáno v příkladu 16.

Methyl-{4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-yl}acetát se připraví jak je popsáno v příkladu 29.

Příklad 31 (2-Cyklopentylthioethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4yl) propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

Směs. 0,4 g ethyl-1-(2-cyklopentylthioethyl)-4-[3-(3-fluor-6methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu ve 3 cm³ dioxanu, 3 cm³ methanolu a 2,4 cm³ vodného 5N roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě okolo 70 °C po dobu 176 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 -°C se reakční směs koncentruje do sucha pod tlakem postupně se snižujícím z 30 na 2,5 kPa při teplotě okolo 45 °C. Zbytek se sebere 5 cm³ směsi dichlormethan/methanol/vodný amoniak (40/5/0,5 objemově) a poté se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na patroně silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70 - 200 μ; hmotnost 10

·· ···· • · • ·· · <· ···· · · · • · · · · · · · · · · · · ·

Ο “7 “7 ·· · · · · » · · ♦ . ♦ ό ί ( «· ·· ···· ····

g) , eluováním směsí dichlormethan/methanol/vodný amoniak (40/5/0,5 objemově) a poté směsí chloroform/methanol/vodný amoniak (13/3/0.,5). Frakce obsahující sraženinu se spojí, filtrují se a promyjí se methanolem. Získaná pevná látka se rekrystalizuje z 15 cm³ vroucího methanolu, ochladí se, filtruje se, promyje se methanolem a suší se v sušárně za sníženého tlaku (10 Pa) při teplotě okolo 20 °C. Filtrační kapaliny se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Kapaliny, koncentrované do sucha a pevná látka získaná shora se sójí a získá se 0,179 g 1-(2-cyklopentylthioethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4yl) propyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR spektrum (400 MHz) (CD₃) ₂SO-d₆, s přidáním několika kapek CF₃COOD, δ v ppm) : 1,41 (mt: 2H) ; 1,50 až 1,75 (mt: 8H) ;

1, 90 až 2,	05 (mt:	4H); 2,20	(š	d, J = 14	Hz: 2H); 2	,75	až 2,90
(mt: 4H);	3, 10	až	3,25 (mt:	' 1H)	; 3,16 (t,	J = 7 Hz:	2H)	; 3,29
(mt: 2H) ;	3, 50	(š	d, J = 14	Hz:	2H) ; 3,99	(s:.3H);	7,47	(d, J
= 2,5 Hz:	1H) ;	7,	55 (dd, J =	= 9	a 2,5 Hz:	1H) ; 8,0 6	(d,	J = 9

Hz: 1H) ; 8,98 (š s: 1H) .

Ethyl-4 - [3- (3-f luor-6-methoxychinolin-4=-yl) propyl]piperidin-4karboxylát '

Směs 0,5 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu, 0,253 g (2-chlorethylthio)cyklopentanu, 0,25 g jodidu draselného a 0,92 g uhličitanu draselného v 15 cm³ acetonitrilu‘se míchá 18 hodin při teplotě okolo 70 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs filtruje a poté se promyje 3 cm³ acetonitrilu. Organická fáze se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2,4 kPa) při teplotě okolo 45 °C. Získaný odpařený zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetát/40 - 60 °C petrolether (8/2 objemově) a poté

378 ·· ····

se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na patrone silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70 - 200 μ; hmotnost 10 g) , eluováním směsí ethylacetát/40 - 60 °C petrolether (8/2 objemově). Frakce 5 až 14 se spojí a poté se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,43 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinoliny4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu.

‘H NMR spektrum (500 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, Ó v ppm): 0,98 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,36 (mt: 4H); 1,40 až 1,70 (mt: 8H); 1,80 až 2,00 (mt: 6H) ; 2,30 až 2,65 (mt: 6H) ; 3,02 (mt: 2H) ; 3,09 (mt: 1H); 3,92 (s: 3H) ; 3,94 (q, J = 7 Hz: 2H); 7,31. (š s: 1H);

7,37 (š d, J = 9 Hz: 1H); 7,94 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,66 (š.s:

1H)

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylát se připraví jak je popsáno v příkladu 1.

Příklad 32 ·

1-(2-Cyklohexylethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

Směs 0,2 g ethyl-1-(2-čyklohexylethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu ve 3 cm³ dioxanu, 3 cm³ methanolu a 1,2 cm³ vodného. 5N roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě okolo 70 °C po dobu 22 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs odpaří pod tlakem postupně sníženým z 30 kPa na 2,5 kPa a při teplotě okolo 45 °C. Zbytek se sebere 5 cm³ směsi dichlormethan/methanol/vodný amoniak (40/5/0,5 objemově) a poté se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na patroně silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70 - 200 μ; hmotnost 10 g), eluováním směsí dichlormethan/methanol/vodný amoniak (40/5/0,5 objemově) a poté směsí chloroform/methanol/vodný amoniak (13/3/0,5).

379

·· ·©·♦ • · · φφφ φφφ· · • φ·*·

Frakce obsahující produkt se spojí, koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C a suší se v exikátoru (10 kPa). Získá se 0,14 g 1-(2-cyklohexylethyl)-4[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pěny.

¹H NMR spektrum (400 MHz, (CD₃)₂SO-d₆ s přidáním několika kapek CF₃COOD, δ v ppm): 0,80 až 1,00 (mt: 2H) ; 1,05 až 1,35 (mt: 5H); 1,40 až 1,75 (mt: 12H); 2,19 (š d, J = 14 Hz: 2H); 2,78 (š t, J = 12,5 Hz: 2H) ; 3,07 (mt: 2H) ; 3,20 (š t, J = 6,5 Hz: 2H); 3,45 (š d, J = 12,5 Hz: 2H); 4,00 (s: 3H); 7,52 (d, J = 2,5 Hz: 1H) ; 7,60 (dd, J = 9 a 2,5 Hz: 1H) ; 8,10 (d, J = 9 Hz: 1H); 9,10 (d, J = 2 Hz: 1H).

Ethyl-1-(2-cyklohexylethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4yl·-) propyl] piperidin-4-karboxylát

Směs 0,4 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu, 0,245 g l-brom-2-cyklohexylethanu,

0,18 g jodidu draselného a 0,737 g uhličitanu draselného v 15 cm³ acetonitrilu se míchá 18 hodin při teplotě okolo 70 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Odpařený zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na patroně silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70 200 μ; hmotnost 12 g), eluováním směsí ethylacetát/40 - 60 °C petrolether (8/2 objemově). Frakce obsahující produkt se spojí a poté se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,23 g ethyl-1-(2-cyklohexylethyl) -4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin4-karboxylátu ³H NMR spektrum (500 MHz, (CD₃) ₂SO-d₆, δ v ppm) : 0,84 (mt: 2H); 0,98 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,00 až 2,65 (mt: 25H) ; 3,02 (mt: 2H) ; 3,93 (s: 3H); 3,95 (q, J = 7 Hz: 2H); 7,31 (š s: 1H);

e Φ © 3 © φ « φ φ φ φ φ * φ φ φ φ Φ φ φ Φ φ

Φ' © · · Φ © φ © Φ φ © Φ

380 °· · · · · · ···.·

Φ * Φ Φ Φ · · Φ Φ Φ ’Φ Φ

7,35 (š d, J = 9 Hz: 1Η); 7,94 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,67 (š s:

1H) .

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylát se připraví jak je popsáno v příkladu 11.

Příklad 33

1-(2-Cyklohexylthioethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4yl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

Směs 0,3 g ethyl-1-(2-cyklohexylthioethyl)-4-[3-(3-fluor-6methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu ve 3 cm³ dioxanu, 3 cm³ methanolu a 1,7 cm³ vodného 5N roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě okolo 70 °C po dobu 17 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha pod tlakem postupně redukovaným z 30 kPá na 2,5 kPa a při teplotě okolo 45 °C. Zbytek se sebere 5 cm³ směsi dichlormethan/methanol/vodný.amoniak (40/5/0,5 objemově) a poté se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na patroně silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70 - 200 μ;

hmotnost 10 g), eluováním směsí dichlormethan/methanol/vodný amoniak (40/5/0,5 objemově) a poté směsí chloroform/methanol/vodný amoniak (13/3/0,5).. Frakce obsahující produkt se spojí, koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C a suší se v exikátoru (10 kPa). Získá se 0,25 g 1(2-cyklohexylthioethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR spektrum (400 MHz, (CD₃)₂SO-d₆ za přidání několika

kapek CF3COOD, δ v ppm) : 1,15 až 1,35	(mt: 5H); 1,50 až 1,75
(mt:	8H); 1,80 až	2, 05	(mt: 3H); 2,20	(š d, J = 14 Hz: 2H);
2,65	až 2,90 (mt:	5H) ;	3,20 (š t, J =	7 Hz: 2H); 3,25 (mt:
2H) ;	3,50 (š d, J	= 12	Hz: 2H); 4,00	(s: 3H) ; 7,50 (d, J = 2,5

4’ · • · · · • 381 • · ·

Hz: 1H) ; 7,59 (dd, J = 9 a 2,5 Hz: 1H); 8,09 (d, J = 9 Hz: 1H); 9,07 (d, J = 2,5 Hz: 1H).

Ethyl-1-(2-cyklohexylthioethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylát

Směs 0,4 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]piperidin-4-karboxylátu, 0,23 g 2-chlorethylthiocyklohexanu, η 1 O —r -4 /-.A -5 -3 , , — Γ\ Ί Λ ~ , V, Ί J X -! J__— -. _1_____1 - <1____ 1 Γ v f -LU y bi-L aociiíciiu d V _r / <-i y U.11J_-LL;-L LctilLi U-J_ ctíb ti AiitdilU V J_ sj cm³ acetonitrilu se míchá 18 hodin při teplotě okolo 70 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Odpařený zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na patroně silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70 200 μ; hmotnost 12 g), eluováním směsí ethylacetát/40 až 60 °C petrolether (8/2 objemově). Frakce obsahující produkt se spojí, koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,32 g ethyl-1-(2-cyklohexylethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin4-'karboxylátu.

¹H NMR spektrum (500 MHz, (CD₃)₂SO-d₅, δ v ppm) : 0,97 (t, J = 7 Hz: 3H) ; 1,05 až 1,70 (mt: 14H) ; 1,75 -až 2,00 (mt: 6H) ;

2,25 až 2,60 (mt: 6H) ; 2,62 (mt: 1H) ; 3,01 (mt: 2H) ,-.3,91 (s:

3H) ; 3, 94 (q, J = '7 Hz: 2H) ; 7,30 (š s: 1H) ; 7,37 (š d, J - 9

Hz: 1H); 7,93 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,66 (š s: 1H).

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylát se připraví jak je popsáno v příkladu 11.

Příklad 34

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-fenylpropyl)piperidin-4-karboxylová kyselina • - i'.4»

♦♦ • · ··· · • · ·

382 ···· • · · ·» • · 9 »

Směs 0,1 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-fenylpropyl)piperidin-4-karboxylátu ve 3 cm³ dioxanu, 3 cm³ methanolu a 0,6 cm³ vodného 5N roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě okolo 70 °C po dobu 17 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha pod tlakem postupně redukovaným z 30 kPa na 2,5 kPa a při teplotě okolo 45 °C. Zbytek se sebere 5 cm³ směsi dichlormethan/methanol/vodný amoniak (40/5/0,5 objemově) a poté se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na patroně silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70 - 200 μ; hmotnost 10 g), eluováním směsí dichlormethan/methanol/vodný amoniak (40/5/0,5 objemově) a poté směsí chloroform/methanol/vodný amoniak (13/3/0,5)· Frakce obsahující produkt se spojí, koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C a suší se v exikátoru (10 kPa). Získá se 0,25 g 4-[3-(3-fluor-6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-fenylpropyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR spektrum (400 MHz, (CD₃)₂SO-d₆ za přidání několika kapek CF₃COOD, δ v ppm): 1,50 až 1,75· (mt: 6H) ; 1,85 až 2,05 (mt: 2H) ; 2,19 (š d, J = 14 Hz: 2H) ; 2,60 (t, J =.7,5 Hz: 2H) ; 2,81 (š t, J = 12,5 Hz: 2H) ; 3,07 (mt: 2H); 3,20 (š t, J = 7,5

Hz: 2H)3,47 (š d, J = 12,5 Hz: 2H); 3,99 (s: 3H); 7,15 až

7,35 (mt: 5H); 7,51 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,59 (dd, J = 9 a 2,5

Hz: 1H) ; 8,10 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 9,08 (d, J = 2 Hz: 1H)J

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-fenylpropyl)piperidin-4-karboxylát

Směs 0,4 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu, 0,25 g l-brom-3-fenylpropanu, 0,181 g jodidu draselného a 0,74 g uhličitanu draselného v 15 cm³ acetonitrilu se míchá 18 hodin při teplotě okolo 70 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do

383 • 9 ·· ·· 99

9 9 9 9 9 9 «9 9 9 9999 • 9 9 · · · '♦ 9 · • » .99.99 sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Odpařený zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na patrone silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70 200 μ; hmotnost 12 g), eluováním směsí ethylacetát/40 až 60 °C petrolether (8/2 objemově). Frakce obsahující produkt se spojí, koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,1 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-me•thoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-fenylpropyl)piperidin-4-karboxýlátu.

¹H NMR spektrum (500 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm) : 0,97 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,25 až 2,00 (mt: 12H); 2,25 až 2,70 (mt: 6H);

3,01 (mt: 2H) ; 3,91 (s: 3H) ; 3,94 (š q, J = 7 Hz: 2H) ; 7,15 (mt: 3H); 7,24 (š t, J = 7,5 Hz: 2H); 7,30 (š s: 1H) ; 7,3 6 (š d, J = 9 Hz: 1H); 7,93 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,66 (š s: 1H) í Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4karboxylát se připraví jak je popsáno v příkladu 11.

Příklacl 35 l-[2-(2,5-Difluorfenylthio)ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

Směs 0,26 g ethyl-1-[2-(2,5-difluorfenylthio)ethyl]-4-[3-(3fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu ve 3 cm³ dioxanu, 3 cm³ methanolu a 1,4 cm³ vodného 5N roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě okolo 70 °C po dobu.17 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční.směs koncentruje do sucha pod tlakem postupně redukovaným z 30 kPa na 2,5 kPa a při teplotě okolo 45 °C. Zbytek se sebere 5 cm³ směsi dichlormethan/methanol/vodný amoniak (40/5/0,5 objemově) a poté se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na patrone silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70 - 200 μ; hmotnost 10 g), eluováním směsí dichlormethan/methanol/vodný

384 «000 amoniak (90/9/0,9 objemově) a poté směsí chloroform/methanol/vodný amoniak (77,5/19,5/3). Frakce obsahující produkt se spojí, koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C a suší se v exikátoru (10 kPa). Získá se 1[2-(2,5-difluorfenylthio)ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR spektrum (400 MHz, (CD₃) ₂SO-d₆ s přidáním několika kapek CF₃COOD, δ v ppm): 1,50 až 1,75 (mt: 6H); 2,21 (š d, J = 14 Hz: 2H); 2,89 (š t, J = 12,5 Hz: 2H); 3,16 (mt: 2H); 3,25 až 3,50 (mt: 4H) ; 3,54 (š d, J = 12,5 Hz: 2H) ; 3,99 (s: 3H) ; 7,14 (mt: 1H); 7,30 (dvojitý triplet, J = 9 a 5 Hz: 1H); 7,39 (mt: 1H); 7,47 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,54 (dd, J = 9 a 2,5 Hz: 1H); 8,07 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,97 (d, J = 2 Hz: 1H).

Ethyl-1-[2-(2,5-difluorfenylthio)ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylát

Směs 0,4 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu, 0,324 g 2-(2-bromethylthio)-1,4-diflúorbenzenu,.0,181 g jodidu draselného a 0,74 g uhličitanu draselného v 15 cm³ acetonitrilu se míchá 18 hodin při teplotě okolo 70 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Odpařený zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na patroně silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70 - 200 μ; hmotnost 12 g), eluováním směsí ethylacetát/40 až 60 °C petrólether (8/2 objemově). Frakce obsahující produkt se spojí, koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,27 g ethyl-1-[2-(2,5-difluorfenylthio)ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu.

• ·

385 ¹H NMR spektrum (500 MHz, (CD₃) ₂SO-d6z δ v ppm) : 0,97 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,31 (š t, J = 11 Hz: 2H); 1,40 až 1,60 (mt: 4H) ; 1,80 až 2,00 (mt: 4H); 2,35 až 2,70 (mt: 4H); 3,01 (mt: 2H); 3,07 (š t, J ='7 Hz: 2H); 3,91 (s: 3H) ; 3,94 (q, J = 7 Hz:

2H); 7,00 (mt: 1H); 7,21 (mt: 1H); 7,26 (mt: 1H); 7,30 (š s:

1H); 7,37 (š d, J = 9 Hz: 1H); 7,93 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,66 (š s: 1H).

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylát se připraví jak je popsáno v příkladu 11.

1-(2-Bromethylthio)-2,5-difluorbenzen se připraví jak je popsáno v příkladu 14.

Příklad 36

1—[2—(2,5-Difluorfenoxy)ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

Směs 0,38 g ethyl-1-[2-(2,5-difluorfenoxy)ethyl]-4-[3-(3fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu ve 3 cm³ dioxanu, 3 cm³ methanolu a 2,'l cm³ vodného 5N roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě okolo 70 °C po dobu 17 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha pod tlakem postupně redukovaným z 30 kPa na 2,5 kPa a při teplotě okolo 45 °C. Zbytek se sebere 5 cm³ směsi dichlormethan/methanol/vodný amoniak (40/5/0,5 objemově) a poté se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na patroně silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70 - 200 μ; hmotnost 10 g), eluováním směsí dichlormethan/methanol/vodný amoniak (90/9/0,9 objemově) a poté směsí chloroform/methanol/vodný amoniak (77,5/19,5/3). Frakce obsahující produkt se spojí, koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C a suší se v exikátoru (10 kPa). Získá se 0,36 g 1-[2-(2,5-difluorfenoxy)ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-metho-

386 • ·«'··»·' * « · · « · · • · · · · · · ‘ · · · 9 «· ·· ·· «· ·’· ♦· xychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d6, δ v ppm): 1,32 (š t,

J = 13 Hz: 2H); 1,50 až 1,70 (mt: 4H); 1,96 (š d, J = 13 Hz:

2H) ; 2,09 (š t, J = 11,5 Hz: 2H) ; 2,64 (t, J = 6 Hz: 2H) ; 2,70 (š d, J = 11,5 Hz: 2H); 3,05 (velmi široký t, J = 6,5 Hz: 2H);

3,96 ‘(s: 3H) ; 4,13 (t, J = 6 Hz: 2H) ; 6,75 (mt: 1Ή) ; 7,14 (mt:

IH); 7,24 (mt: IH); 7,34 (d, J = 2,5 Hz: IH); 7,41 (dd, J = 9 a 2,5 Hz: IH); 7,97 (d, J = 9 Hz: IH); 8,69 (š s: IH) .

Ethyl-1-[2-(2,5-difluorfenoxy)ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl )propyl]piperidin-4-karboxylát

Směs 0,4 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]— ‘piperidin-4-karboxylátu, 0,30 g 2-(2-bromethoxy)-1,4-difluorbenzenu, 0,181 g jodidu draselného a 0,74 g uhličitanu draselného v 15 cm³ acetonitrilu se míchá 18 hodin při teplotě okolo 70 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do· sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Odpařený zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na patroně silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70 - 200 μ; hmotnost 12 g),·eluováním směsí ethylacetát/40 až 60 °C petrolether (8/2 objemově). Frakce obsahující produkt se spojí, koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,4 g ethyl-1-[2-(2,5-difluorfenoxy)ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu.

^XH NMR spektrum (500 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm) : 0,97 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,36 (š t, J = 11,5 Hz: 2H); 1,40 až 1,60 (mt:

4H) ; 1,80 až 2,10 (mt: 4H) ; 2,61 (š t, J = 5,5 Hz: 2H) ; 2,69 (š d, J = 11 Hz: 2H); 3,02 (mt: 2H); 3,92 (s: 3H); 3,94 (q, J = 7 Hz: 2H); 4,09 (mt: 2H); 6,71 (mt: IH); 7,10 (mt: IH); 7,19

387 •·4 ·« 4 » ·Ι »· · · · 9 • 44 · · · · · · • 4 · · · 4 *44 4 4 4

4 4 4 4 4 4 44 4 ·, · 9 4 ·· ·· ·· 4 4 4« ·» (mt: 1H); 7,29 (š s: 1H); 7,37 (š d, J = 9 Hz: 1H); 7,93 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,66 (š s: 1H).

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylát se připraví jak je popsáno v příkladu 11.

2-(2-Bromethoxy)-1,4-difluorbenzen se připraví jak je popsáno v příkladu 16.

Příklad 37

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2, 3, 5-trifluorfenoxy) ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

Směs 0,42 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] — 1 —[2-(2,3,5-trifluor-fenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylátu -ve 3 cm³ dioxanu, 3 cm³ methanolu a 2,3 cm³ vodného 5N roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě okolo 7 0 °C po dobu 17 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakčni směs koncentruje do sucha pod tlakem postupně redukovaným z 30 kPa na 2,5 kPa a při teplotě okolo 45 °C. Zbytek se sebere 5 cm³ směsi dichlormethan/methanol/vodný amoniak (40/5/0,5 objemově) a poté se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem.na patroně silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70 - 200 μ; hmotnost 10 g), eluováním směsí dichlormethan/methanol/vodný amoniak (90/9/0,9 objemově) a poté směsí chloroform/methanol/vodný amoniak (77,5/19,5/3). Frakce obsahující produkt se spojí, koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C a suší se v exikátoru (10 kPa). Získá se 0,39 g 4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky.

³Η NMR spektrum (300 MHz, (CD₃) ₂SO-d₆, δ v ppm) : 1,32 (velmi široký t, J = 12,5 Hz: 2H); 1,60 (mt: 4H) ; 1,95 (š d,' J = 12,5 Hz: 2H) ; 2,09 (š t, J = 11 Hz: 2H) ; 2,64 (t, J = 5,5 · · · ·» · > · · · · · · ·······»«· • · · · · · ··· « · <

388 ·.,* *,· *..*·..· *..* ·..·

Hz: 2H); 2,70 (š d, J = 11 Hz: 2H); 3,04 (velmi široký t, J =

Hz: 2H); 3,96 (s: 3H) ; 4,16 (t, J = 5,5 Hz: 2H); 6,95 až 7,15 (mt: 2H); 7,34 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,40 (dd, J = 9 a 2,5 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,69 (š s: 1H),

Ethyl-4- [3- (3-f luor-6-’methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2(2, 3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylát

Směs 0,4 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu, 0,33 g 1-(2-bromethoxy)-2,3,5-trifluorbenzenu, 0,181 g jodidu draselného a 0,74 g uhličitanu draselného v 15 cm³ acetonitrilu se míchá 18 hodin při teplotě okolo 70 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Odpařený zbytek, se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na patroně silikagelu (Bond, Elut; velikost částic 70 - 200 μ; hmotnost 12 g; objem.25 cm³), eluováním směsí ethylacetát/40 až 60 °C petrolether (8/2 objemově). Frakce obsahující produkt se spojí, koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C.

Získá se 0,43 4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1[2-(2,3,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylátu.

^XH NMR spektrum (500 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm) : 0,98 (t, J

= 7	Hz: 3H);	1,34	(š t,	J =	11,5 Hz: 2H);	1,45 až 1, 60 (mt:
4H) ;	1,85 až	2, 10	(mt: 4	H) ;	2,50 až 2,70	(mt: 4H); 3,02 (mt:
2H) ;	3,92 (s	: 3H) ;	3, 94	(q,	J = 7 Hz: 2H)	; 4,14' (mt: 2H) ; 7,	02
(mt:	2H); 7,	30 (š	s: 1H)	; 7,	,37 (š d, J =	9 Hz: 1H); 7,94 (d,	J
= 9	Hz: 1H) ;	8,66	(š s:	1H)

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-meťhoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylát se připraví jak je popsáno v příkladu 11.

1-(2-Bromethoxy)-2,3,5-trifluorbenzen se připraví jak je popsáno v příkladu 13.

389 ·· ····

Příklad 38

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-heptylpiperidin-4-karboxylová kyselina

Směs 0,16 g ethyl-4-[3- (3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -l-heptylpiperidin-4-karboxylátu ve 3 cm³ dioxanu, 3 cm³ methanolu a 1 cm³ vodného 5N roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě okolo 70 ^ŮC po dobu 17 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha pod tlakem postupně redukovaným z 30 kPa na 2,5 kPa a při teplotě okolo 45 °C. Zbytek se sebere 5 cm³ směsi dichlormethan/methanol/vodný amoniak (40/5/0,5 objemově) a poté se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na patroně silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70 - 200 μ; hmotnost 10 g), eluováním směsí dichlormethan/methanol/vodný amoniak (40/5/0,5 objemově) a poté směsí chloroform/methanol/vodný amoniak (13/3/0,5). Frakce obsahující. produkt se spojí, koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C a suší se v exikátoru (10 kPa). Získá se 0,07 g 4-[3-(3-fluor-6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-heptylpiperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR spektrum (400 MHz, (CD₃) ₂SO-d₆ s přidáním několika

kapek CF3COOD,	δ v ppm):	0,85 (t,	J =	7 Hz:	3H) ; 1, 15 až 1,35
(mt: 8H); 1,50	až 1,75	(mt: 8H);	2, 19	(š d,	J = 14 Hz: 2H);
2,78 (š t, J =	12,5 Hz:	2H) ; 3,02	(mt	: 2H) ;	3, 19 (š t, J = 7
Hz: 2H); 3,45	(š d, J =	12,5 Hz:	2H) ;	4,00 i	[s: 3H) ; 7,50 (d,
= 2,5 Hz: 1H);	7,58 (dd	, J = 9 a	2,5	Hz: 1H)	; 8,09 (d, J = 9
Hz: 1H) ; 9,04	(d, J = 2	Hz: 1H).

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-heptylpiper idin-4 -karboxylát

390

9· ·· «9 999« ► 9 9 9 .9 « ► 9999 9 9 9’

Směs 0,4 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu, 0,23 g 1-bromheptanu, 0,18 g jodidu draselného a 0,737 g uhlřčitanu draselného v 15 cm³ acetonitrilu se míchá 18 hodin při teplotě okolo 70 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Odpařený zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na patroně silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70 - 200 μ; hmotnost 12 g), eluováním směsí ethylacetát/40 až 60 °C petrolether (8/2 objemově). Frakce obsahující produkt se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,2 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-heptylpipeřidin-4-karboxylátu.

¹H NMR spektrum (500 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm) : 0,84 (t, J

= 7 H	z: 3H	) ;	0,98 (t, J	= 7	Hz: 3H);	1,10 až 1,30	(mt: 8H);
1,33	(mt:	4H)	; 1,40 až	1, 60	(mt: 4H)	; 1, 83 (š t,	J = 11 Hz:
2H) ; ’	1, 93	(š	d, J = 13	Hz:	2H); 2,13	(mt: 2H); 2,	35 až 2,55
(mt:	2H) ;	3, 0	'1 (mt: 2H)	; 3,	89 (s: 3H	) ; 3, 94. (mt:	2H); 7,31
s: 1H	); 7,	37	(š d, J =	9 Hz	: 1H); 7,	94 (d, J = 9	Hz: 1H); 8
(š s:	1H) .

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylát se připraví jak je popsáno v příkladu 11.

Příklad 39 4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-fenylthioethyl )piperidin-4-karboxylová kyselina

Směs 0,39 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)- propyl] -1- (2-fenylthioethyl) piperidin-4-karboxylátu ve 3 cm³ dioxanu, 3 cm³ methanolu a 2,3 cm³ vodného 5N roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě okolo 70 °C po dobu 17 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do

• 9 ·· *·> ······»·♦· ,· 9 9 · · 9 9 99 · ,9 9' · · ··· 9- · 9/9 · '« > . · · sucha pod tlakem postupně redukovaným z 30 kPa na 2,5 kPa a při teplotě okolo 45 °C. Zbytek se sebere 5 cm³ směsi dichlormethan/methanol/vodný amoniak (40/5/0,5 objemově) a poté se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na patroně silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70 - 200 μ; hmotnost 10 g), eluováním směsí dichlormethan/methanol/vodný amoniak (90/9/0,9 objemově) a poté směsí chloroform/methanol/vodný amoniak (77,5/19,5/3). Frakce obsahující produkt se spojí, koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C a, suší se v exikátoru (10 kPa) . Získá se 0; 3 g 4-Í3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-fenylthioethyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky.

NMR spektrum (400 MHz, (CD₃)₂SO-d₆ s přidáním několika kapek CF₃COOD, δ v ppm) : 1,50 až 1,75 (mt: 6H) ;· 2,20 (š d, J =

14 Hz: 2H); 2,87	(š t, J =	: 13 Hz: 2H) ; 3	,16	(mt:	2H):; 3,	41 (s
4H) ; 3,53 (š d, J	= 13 Hz:	2H) ; 4,00 (s:	3H)	; '7,	25 (š t,	J =
7,5 Hz: 1H); 7,30	až 7,45	(mt: 4H) ; 7,48	(d,	J =	2,5 Hz:	1H) ;
7/54 (dd, J = 9 a	2,5 Hz:	1H) ; 8,07 (d,	J =	9 Hz	: 1H); 8	,97

(d, J = 2 Hz.: 1H) . ‘

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-fenylthioethyl)piperidin-4-karboxylát

Směs 0,4 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu, 0,28 g 2-bromethylfenylsulfidu, 0,1.81 g jodidu draselného a 0,74 g uhličitanu draselného v 15 cm³ acetonitrilu se míchá 18 hodin při teplotě okolo 70 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Odpařený zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na patroně silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70 200 μ; hmotnost 12 g), eluováním směsí ethylacetát/40 až 60 °C

-}

392

petrolether (8/2 objemově). Frakce obsahující produkt se spojí, koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,4 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-fenylthioethyl)piperidin-4karboxylátu.

¹H NMR spektrum (500 MHz, (CD₃) ₂SO-d6, δ v ppm) : 0,97 (t, J

= 7	Hz: 3]	H) ;	1,33	(š	t,	J = 12,5 Hz: 2H); 1,45 až 1,65 (mt:
4H) ;	1,85	až	2, 00	(mt		4H); 2,30 až 2,70 (mt: 4H); 3,01 (mt:
4H) ;	3, 92	(s	: 3H) ;	3,	94	(mt: 2H); 7,15 (mt: 1H); 7,20 až 7,35
(mt:	5H) ;	7,	37 (š	d,	J	= 9 Hz’: 1H) ; 7,93 (d, J = 9 Hz: 1H) ;
8,66	(š s	: 1	H) .

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylát se připraví jak je popsáno v příkladu 11.

Příklad 40

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

Směs 0,2 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(2-fenylthioethyl)piperidin-4-karboxylátu ve 3 cm³ dioxanu, 3 cm³ methanolu a 1,1 cm³ vodného 5N roztoku hydroxidu sodného se. míchá při teplotě okolo 70 °C po dobu 17 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha pod tlakem postupně redukovaným z 30 kPa na 2,5 kPa a při teplotě, okolo 45 °C. Zbytek se sebere 5 cm³ směsi dichlormethan/methanol/vodný amoniak (40/5/0,5 objemově) a poté se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na patroně silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70 - 200 μ; hmotnost 10 g) , eluováním směsí dichlormethan/methanol/vodný amoniak (90/9/0,9 objemově) a poté směsí chloroform/methanol/vodný amoniak (77,5/19,5/3). Frakce obsahující produkt se spojí, koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C

a suší se v exikátoru (10 kPa) . Získá se 0,18 g 4-[3-(3-fluor6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny.

*·Η NMR spektrum (400 MHz, (CD₃)₂SO-d6 s přidáním několika kapek CF₃COOD, v ppm): 1,50 až 1,75 (mt: 6H); 2,20 (š d, J= 14 Hz: 2H) ; 2,89 (š t, J = 12,5 Hz: 2H); 3,18 (mt: 2H); 3,25 až 3,45 (mt: 4H); 3,54 (š d, J = 12,5 Hz: 2H); 3,99 (s: 3H) ; 7,05 (dvojitý triplet, J = 9 a 2,5 Hz: 1H); 7,15 až 7,30 (mt: 2H) ;

7,38 (mt: IH) ; 7,48 (d, J = 2,5 Hz: 1H) ; 7,55 (dd, J = 9 a 2,5

Hz: IH) ; 8,08 (d, J = 9 Hz: IH); 9,00 (d, J = 2 Hz: IH) .

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-fenylthioethyl)piperidin-4-karboxylát

Směs 0,4 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu, 0,30 g 3-fluor-2-bromethylfenylsulfidu, 0,18 g jodidu draselného a 0,74 g uhličitanu draselného v 15 cm³ acetonitrilu se míchá 18 hodin při teplotě okolo 70 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Odpařený zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem argonu na patroně silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70 - 200 μ; hmotnost 12 g) , eluováním směsí ethylacetát/40 až 60 °C petrolether (8/2 objemově). Frakce obsahující produkt se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,22 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-fenylthioethyl)piperidin-4-karboxylátu.

³H NMR spektrum (500 MHz, (CD₃) ₂SO-d₆, δ v ppm) : 0,98 (t, J = 7 Hz: 3H) ; 1,33 (š t, J = 12 Hz: 2H) ; 1,45 až 1,65 (mt: 4H) ; 1,85 až 2,00 (mt: 4H); 2,30 až 2,70 (mt: 4H); 3,02 (mt: 2H) ; 3,07 (t, J = 6,5 Hz: 2H) ; 3,92 (s: 3H) ; 3,94 (q, J = 7 Hz:

2H) ; 6,94 (š t, J = 8,5 Hz: IH); 7,05 až 7,20 (mt: 2H); 7,25

394 * :J · • f· · . · ·'· ·· až 7,35 (mt: 2H); 7,37 (š d, J = 9 Hz: 1H); 7,94 (d, J = 9 Hz: 1H); 8, 66 (š s:' 1H) .

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylát se připraví jak je popsáno v příkladu 11.

3-Fluor-2-bromethylfenylsulfid se připraví podle metody popsané v příkladu 14.

Příklad 41

1- [2- (3,4-Difluorfenoxy) ethyl] -4- [3- (3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

Směs 0,38.g ethyl-1-[2-(3,4-difluorfenoxy)ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu ve'3 cm³ dioxanu, 3 cm³ methanolu a 2,1 cm³ vodného 5N roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě okolo,70 °C po dobu 17 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo,20 °C se/reakční směs koncentruje do sucha pod tlakem postupně ..redukovaným z 3 0 kPa na 2,5 kPa a při teplotě okolo 45 °C. Zbytek se sebere .5 cm³ směsi dichlormethan/methanol/vodný amoniak (40/5/0,5 objemově) a poté se . čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na patroně silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70’ - .200 μ; hmotnost, 10 g), eluováním směsí dichlormethan/methanol/vodný amoniak (90/9/0,9 objemově) a poté směsí chloroform/methanol/vodriý amoniak (77,5/19, 5/3) . Frakce ³obs.ahující produkt se spojí, koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2. kPa) při teplotě okolo 40 °C a suší se v exikátoru (10 kPa) . Získá se 0,3 g 1-[2-(3,4-difluorfenoxy)ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky. . · ^XH NMR spektrum (400 MHz, (CD₃)₂SO-d₆ s přidáním několika kapek CF₃COOD, δ v ppm): 1,50 až 1,75 (mt: 6H) ; 2,21 (š d, J = 14 Hz: 2H) ; 2,96 (š t, J = 13 Hz: 2H) ; 3,19 (š t, J = 6,5 Hz:

395 ·· ·· ·· ·· ·· 9999 • · · · ♦ · ♦ · 9 >·9 • 9 9 9 '9 ·1999· · ν· · • · ···'·' · ·· · * ·9 /· · '· · · '· ·'· · ’· $9 9 '9 • · · · · · · · 9 9 9 ·

2H); 3,50 až 3,65	(mt:	4H) ; 4,00	(s: 3H	); 4,31 (t, J=	5,5	Hz:
2H); 6,82 (mt: 1H)	; 7,	11 (mt: 1H)	; 7,35	(mt: 1H); 7,50	(d,	J =
2,5 Hz: 1H); 7,57	(dd,	J = 9 a 2,	5 Hz:	1H); 8,09 (d, J	= 9	Hz:

ΙΗ); 9,03 (d, J = 2 Hz: ΙΗ).

Ethyl-1-[2-(3,4-difluorfenoxy)ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylát

Směs 0,4 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu, 0,3 g 4-(2-bromethoxy)-1,2-difluorbenzenu, 0,18 g jodidu draselného a 0,74 g uhličitanu draselného v 15 cm³ acetonitrilu se míchá 18 hodin při teplotě okolo 70 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě · okolo 40 °C. Odpařený zbytek se čistí chromatograf ií pod

- atmosférickým tlakem argonu na patroně silikagelu (Bond Elut;

velikost částic 70 - 200 μ; hmotnost 12 g) , eluováním směsí ethylacetát/40 až 60 °C petrolether (8/2 objemově). Frakce obsahující produkt se Spojí a koncentrují se do sucha za

- sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,4 g . ethyl-1-[2-(3,4-difluorfenoxy)ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu.

^XH NMR spektrum (500 MHz, · (CD₃) zSO-de, δ v ppm): 0,98 (t, J· = 7 Hz: 3H) ; 1,36 (š t, J = 12 Hz: 2H) ; 1,45 až 1,65 (mt: 4H) ; 1,93 (š d, J = 12 Hz: 2H) ; 2,00 (š t, J = 11,5 Hz: 2H) ; 2,40 . až 2,70 (mt: 4H) ; 3,02 (mt: 2H) ; 3,92 (s: 3H); 3,94 (q, J=7 Hz: 2H); 3,99 (mt: 2H); 6,73 (mt: 1H); 7,03 (mt: 1H); 7,25 až 7,35 (mt: 2H); 7,37 (š d, J = 9 Hz: 1H); 7,93 (d, J = 9-Hz:

1H) ; 8,66 (š s, : 1H) .

4-(2-Bromethoxy)-1,2-difluorbenzen

Směs 15 g 3,4-difluorfenolu, 23,5 g uhličitanu draselného a 60 «

396 ·· ·· * · · · • · · · *· · v ·· ···· • · · · · « • ·':··· · · · • ·5· · · ,· · · • · · · -· *· · ·· ·· ·· ·« cm³ 1,2-dibromethanu v 250 cm³ acetonitrilu se míchá při teplotě okolo 70 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs filtruje přes celit a poté se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 70 - 200 μ; průměr 8 cm; hmotnost 400 g) , eluováním 40 až 60 °C petroletherem. Frakce obsahující produkt se spojí a poté se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 15,7 g 4-(2-bromethoxy)-1,2-difluorbenzenu ve formě oleje.

Infračervené spektrum (CC1₄) : 1609; 1516; 1264; 1253;

1215; 1206; 1162; 1019; 854 a 834 cm'¹.

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylát se připraví jak je popsáno v příkladu 11.

Příklad 42

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-fenoxyethyl)piperidin-4-karboxylová kyselina

Směs 0,39 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ] -1- (2-fenoxyethyl ) piperidin-4-karboxylátu ve 3 cm³ dioxanu, 3 cm³ methanolu a 2,4 cm³ vodného 5N roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě okolo 70 °C po dobu 17 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha pod tlakem postupně redukovaným z 30 kPa na 2,5 kPa a při teplotě okolo 45 °C. Zbytek se sebere 5 cm³ směsi dichlormethan/methanol/vodný amoniak (40/5/0,5 objemově) a poté se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na patroně silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70 - 200 μ; hmotnost 10 g), eluováním směsí dichlormethan/methanol/vodný amoniak (90/9/0,9 objemově) a poté směsí chloroform/methanol/vodný amoniak (77,5/19,5/3).

Λ

397 • 0 ···« ·0 0 · · ( · · • · 0 0 0 « ·· 00 0-0

Frakce obsahující produkt se spojí, koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C a suší se v exikátoru -(10 kPa) . Získá se 0,33 g 4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-fenoxyethyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pěny.

¹H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆ s přidáním několika kapek CF₃COOD, δ v ppm): 1,36 (š t, J = 12,5 Hz: 2H) ; 1,50 až

I, 70 (mt: 4H) ; 1,96 (š d, J = 12,5 Hz: 2H) ; 2,08 (š t, J =

II, 5 Hz: 2H) ; 2,62 (t, J = 6 Hz: 2H) ; 2,71 (š d, J = 11,5 Hz: 2H) ; 3,05 (š t, J = 6,5 Hz: 2H) ; 3,97 (s: 3H) ; 4,03 (t, J = 6 Hz: 2H) ; 6,85 až 7,00 (mt: 3H); 7,29 (š t, J = 8 Hz: 2H); 7,35 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,40 (dd, J = 9 a 2,5 Hz: 1H) ; 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,70 (š s: 1H).

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-fenoxyethyl ) piperidin- 4- karboxyát

Směs 0,4 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu, 0,26 g 2-bromethylfenyletheru, 0,181 g jodidu draselného a 0,737 g uhličitanu draselného v 15 cm³ acetonitrilu se míchá 18 hodin při teplotě okolo 70 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje db sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotěokolo 40 °C. Odpařený zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na patroně silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70 200 μ; hmotnost 12 g), eluováním směsí ethylacetát/40 až 60 °C petrolether (8/2 objemově). Frakce obsahující produkt se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,4 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-fenoxyethyl)piperidin-4-karboxylátu.

³H NMR spektrum (500 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm) : 0,99 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,37 (mt: 2H); 1,45 až 1,65 (mt: 4H); 1,85 až

*..* i.«*feí..Z ·«··

398

2,10	(mt:	4H); 2,35 až	2,75	(mt:
3H) ;	3, 96	(q, J = 7 Hz:	: 2H) ;	4,02
7,26	(š t,	J = 7,5 Hz:	2H) ;	7,32

·· 00 0· 00 • · · · < 0 0 • · · · 0 0 «0· • 0 _· '00·· ·' · »

4H) ; 3,03 (mt: 2H) ; 3,93 (s:
(mt:	2H); 6,90	(mt: 3H) ;
(š s:	1H) ; .7,38	(š d, J = 9
8,68	(š s: 1H).

Ηζ: 1Η); 7,95 (d, J = 9 Hz: 1H) ;

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylát se připraví jak je popsáno v příkladu 11.

Příklad 43

4- [3- (3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2- (3-fluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

Směs 0,415 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ]-1-[2-(3-fluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylátu ve 3' cm³ dioxanu, 3 cm³ methanolu a 2,4 cm³ vodného 5N roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě okolo 70 °C po dobu 17 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha pod tlakem postupně redukovaným z 30 kPa na 2,5'kPa a při teplotě okolo 45 °C. Zbytek se sebere 5 cm³ směsi dichlormethan/methanol /vodný amoniak (40/5/0,5 objemově) a poté se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na patroně silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70 - 200 μ; hmotnost 10 g), eluováním směsí dichlormethan/methanol/vodný amoniak (90/9/0,9 objemově) a poté směsí chloroform/methanol/vodný amoniak (77,5/19,5/3). Frakce obsahující produkt se spojí, koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě, okolo 4.0 °C a suší se v exikátoru (10 kPa) . Získá se 0,34 g 4[3-(3-fluoř-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆ za přidání několika kapek CF₃COOD, δ v ppm): 1,34 (š t, J = 12,5 Hz: 2H) ; 1,50 až 1,70 (mt: 4H) ; 1,96 (š d, J = 12,5 Hz: 2H) ; 2,08 (š t, J = 11

V

399 • Φ ·φ ·· ΦΦ φφφ· φφφ · φ φ • « φ φ φ · φφφ φ φ · φ φφφφφφ φ φ φφφ φ · • φ φ φ φ'φ φ ' φ φφ φ • Φ φφ φφ φφ φφ φ'φ ·· φφφ φ

Hz: 2H); 2,63 (t, J = 6 Hz:	2H) ;	2,70 (š	d, J	= 11	Hz:	2H) ;
3,05 (š t, J = 6,5 Hz: 2H);	3, 97	(s: 3H);	4,06	(t,	J =	6 Hz:
2H); 6,70 až 6,90 (mt: 3H);	7,25	až 7,40	(mt:	1H) ;	7,35	(d, J
= 2,5 Hz: 1H); 7,40 (dd, J	= 9 a	2,5 Hz:	1H) ;	7,97	(d,	J = 9

Hz: 1Η); 8,70 (š s: 1Η).

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3fluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylát

Směs 0,4 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu, 0,281 g 1-(2-bromethoxy)-3-fluorbenzenu, 0,181 g jodidu draselného a 0,737 g uhličitanu draselného v 15 cm³ acetonitrilu se míchá 18 hodin při teplotě okolo 70 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční k směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při b teplotě okolo 40 °C. Odpařený zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na patroně silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70 - 200 μ; hmotnost 12 g) , eluováním směsí ethylacetát/40 až 60 °C petrolether (8/2 objemově). Frakce obsahující produkt’ se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo-40 °C. Získá se 0,43 g ethyl-4- [3- (3-f luor-6-methoxychinoli.n-4-yl) propyl] -1- [2- (3fluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylátu.

^]H NMR spektrum (500 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm): 0,98 (t, J = 7 Hz: 3H.) ; 1,35 (š t, J = 12 Hz: 2H) ; 1,45 až 1,65 (mt: 4H) ;

1,92	(š	d, J = 12	Hz: 2H); 2,00	(š t, J = 11,5	Hz:	2H); 2,30
až 2	,70	(mt: 4H);	3,02 (mt: 2H)	; 3,91 (s: 3H) ;	3,94	(q, J = 7
Hz:	2H) ;	4,01 (mt:	: 2H); 6,65 až	6,80 (mt: 3H);	7,20	až 7,30
(mt:	1H)	; 7,28 (š	s: 1H); 7,36	(š d, J = 9 Hz:	1H) ;	7,93 (d, J
= 9	Hz:	1H); 8,65	(š s: 1H).

1- (2-Bromethoxy)-3-fluorbenzen

·· 0« 00 ·

• · * · 9 * ··'* 00 ·

0 000 · 0 «φ ·00 0 · • · · «000 0000 ·· 09 00 , ·· 00 ··

0C«0

Směs 8,6 g 3-fluorfenolu, 15,3 g uhličitanu draselného a 40,5 cm³ 1,2-dibromethanu v 200 cm³ acetonitrilu se míchá pod inertní atmosférou při teplotě okolo 70 °C po dobu 25 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se suspenze filtruje, nerozpustný materiál se promyje třikrát 50 cm³ acetonitrilu a filtrát se poté koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 . kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se sebere 50 cm³ diethyletheru a poté se filtruje a filtrační kapaliny se koncentrují do sucha za podmínek, popsaných shora. Olej získaný odpařením se čistí chromatografií pod tlakem 50 kPa argonu na sloupci silikagelu (velikost částic 20 - 45 μ; průměr 4,5 cm; výška 22 cm), eluováním 40 až 60 °C petroletherem. Frakce 8 až 60 se spojí a poté se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 7,67 g 1-(2-bromethoxy)-3-fluorbenzenu.

Infračervené spektrum (CC1₄) ; 1616; 1596; 1492; 1279;

1265; 1168; 1140; 1025; 853; 834 a 679 cm'¹.

Ethyl-4 - [3- (3-f luor-6-methoxychinolin-4-y.1) propyl ] piperidin-4-karboxylát se připraví jak je popsáno’ v příkladu 11.

Příklad 44

1- [2- (2, 6-Di.f luorf enoxy) ethyl] -4- [3- (3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

Směs 0,39 g ethyl-1-[2-(2,6-difluorfenoxy)ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu ve 3 cm³ dioxanu, 3 cm³ methanolu a 2,2 cm³ vodného 5N roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě okolo 70 °C po dobu 17 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha pod tlakem postupně redukovaným z 30 kPa na 2,5 kPa a při teplotě okolo 45 °C. Zbytek se sebere 5 cm³ směsi dichlormethan/methanol/vodný amoniak (40/5/0,5 objemově) '-’&k

^{< · · 401

A'' • · ·· ·· ♦ o ·· ···· ···· 0 · · ·· · 0 00 0 0 0000 0 0 · a poté se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na patroně silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70 - 200 μ; hmotnost 10 g), eluováním směsí dichlormethan/methanol/vodný amoniak (90/9/0,9.objemově) a poté směsí chloroform/methanol/vodný amoniak (77,5/19,5/3). Frakce obsahující produkt se spojí, koncentrují se do sucha za snízenéhotlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C a suší se v exikátoru (10 kPa). Získá se 0,3 g 1-[2-(2, 6-difluorfenoxy)ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky.

¹H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm) : 1,33 (š t,

J =	12,5 Hz:	2H) ;	1,50 až 1,65 (mt:	4H) ;	1,91 (š	d, J = 12,5
Hz:	2H); 2,05	(š	t, J = 11 Hz: 2H);	2,60	(t, J =	6 Hz: 2H);
2,63	(mt: 2H)	; 3,	05 (mt: 2H); 3,97	(s: 3H); 4,16	(t, J = 6 Hz:
2H) ;	7,05 až	7,20	(mt: 3H); 7,35 (d	, J =	2,5 Hz:	1H) ; 7,4 0
(dd,	J = 9 a	2,5	Hz: 1H) ; 7,97· (d,	J = 9	Hz: 1H);	8,70 (š s:
1H) .

Ethyl-1-[2-(2,6-difluorfenoxy)ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxyčhinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylát

Směs 0,4 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu, 0,304 g 1-(2-bromethoxy)-3-fluorbenzenu, 0,181 g jodidu draselného a 0,74 g uhličitanu draselného v 15 cm³ acetonitrilu -se míchá 18 hodin při teplotě okolo 70 °C. Po ochlazení na’teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Odpařený zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na patroně silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70 - 200 μ; hmotnost 12 g) , eluováním směsí ethylacetát/40 až 60 °C petrolether (8/2 objemově). Frakce obsahující produkt se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,4 g ethyl-1-[2-(2, 6-difluorfenoxy)ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu.

³H NMR spektrum (500 MHz, (CD₃) ₂SO-d₆, δ v ppm): 0,97 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,26 (š t, J = 125 Hz: 2H); 1,40 až 1,60 (mt:

4H); 1,88 (š d, J = 12 Hz: 2H); 1,98 (š t, J = 11 Hz: 2H);

2,30 až 2,65 (mt: 4H); 3,00 (mt: 2H); 3,92 (s: 3H); 3,94 (mt: 2H); 4,11 (mt: 2H); 6,95 až 7,10 (mt: 3H); 7,30 (š s: 1H);

7,37 (š d, J = 9 Hz: 1H); 7,93 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,66 (š s:

1H) .

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylát se připraví jak je popsáno v příkladu 11.

1-(2-Brométhoxy)-3-fluorbenzen se připraví podle metody popsané v příkladu 15.

Přiklad 45

1-[2-(2,3-Difluorfenoxy)ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karbóxylová kyselina

Směs 0,42 g ethyl-1-[2-(2,3-difluorfenoxy)ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu ve 3 cm³ dioxanu, 3 cm³ methanolu a 2,4 cm³ vodného 5N roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě okolo 7 0 °C po dobu 17 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha pod tlakem postupně redukovaným z 30 kPa .na 2,5 kPa a při teplotě okolo 45 °C. Zbytek se sebere 5 cm³ směsi dichlormethan/methanol/vodný amoniak (40/5/0,5 objemově) a poté se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na patroně silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70 - 200 μ; hmotnost 10 g), eluováním směsí dichlormethan/methanol/vodný amoniak (90/9/0,9 objemově) a poté směsí chloroform/methanol/vodný amoniak (77,5/19,5/3). Frakce obsahující produkt se spojí, koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při *

• 0

0 0· 0000 · · · 0 0 · • 0 0 009 99 0 _ζηο 9090900000909 9

ΑΠΟ · ♦ · 0900 0000

9'· 09 90 00 99 teplotě okolo 40 °C a suší se v exikátoru (10 kPa). Získá se

0,32 g 1-[2-(2,3-difluorfenoxy)ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO~d₆, δ v ppm) : 1,34 (š t,

J = 12,5 Hz: 2H) ; 1,50 až 1,70 (mt: 4H) ; 1,96 (š d, J = 12,5 Hz: 2H); 2,09 (š t, J = 11,5 Hz: 2H); 2,65 (t, J = 6 Hz: 2H);

2,71 (š d, J = 11,5 Hz: 2H) ; 3,05 (mt: 2H) ; 3,97 (s: 3H) ; 4,16 (t, J = 6 Hz: 2H) ; 6,90 až 7,20 (mt: 3H) ; 7,34 (d, J = 2,5 Hz:

1H) ; 7,40 (dd, J = 9 a 2,5 Hz: 1H) ; 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H);

8,70 (š s: 1H).

Ethyl-1-[2-(2,3-difluorfenoxy)ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylát

Směs 0,4 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu, 0,3 g 1-(2-bromethoxy)-2,3-difluorbenzenu, 0,181 g jodidu draselného a 0,74 g uhličitanu draselného v 15 cm³ acetonitrilu se míchá 18 hodin při teplotě okolo 70 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Odpařený zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na patroně silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70 - 200 μ; hmotnost 12 g) , eluováním směsí ethylacetát/40 až 60 °C pétrolether (8/2 objemově). Frakce obsahující produkt se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,43 g ethyl-1-[2-(2,3-difluorfenoxy)ethyl]-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu.

^XH NMR spektrum (500 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm) : 0,99 (mt:

3H) ; 1,34 (mt: 2H) ; 1,40 až 1,60 (mt: 4H) ; 1,93 (š d, J = 12,5 Hz: 2H); 1,95 až 2,10 (mt: 2H); 2,45 až 2,70 (mt: 4H); 3,02 (mt: 2H) ; 3,93 (s: 3H) ; 3,95 (mt: 2H) ; 4,12 (mt: 2H) ; 6,85 až ·· ·« ·· ·» ·· ···· • · « · ··· · · · « «· '· · · · · · · · ·

404 ^:.J ’ ^Σ.»^{: Σ}..^: * Λ.⁵ ·..*

7,05 (mt: 2Η); 7,09 (mt: 1Η) ; 7,31 (š s: 1H); 7,37 (š d, J = 9

Hz:' 1H); 7,94 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 8,66 (š s: 1H) .

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4- -karboxylát se připraví jak je popsáno v příkladu 11.

1-(2-Bromethoxy)-2,3-difluorbenzen se připraví jak je popsáno v příkladu 17.

Příklad 46

4-[3-(3-Fluorchinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl ]piperidin-4-karboxylová' kyselina

Směs 1,29 g ethyl-4-[3-(3-fluorchinolin-4-yl)propyl]-1-[2(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4-karboxylátu v 65 cm³ dioxanu, cm³ methanolu a 8 cm³ vodného 5N hydroxidu sodného se míchá při teplotě okolo 70 °C po dobu 20 hodin. K reakční směsi se přidá 8 cm³ vodného 5N roztoku hydroxidu sodného a směs se míchá při teplotě okolo 70.°C dalších 6 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo-20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 50 °C. Získaný zbytek . se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 20 - 45 μ;, průměr 6 cm; výška 30 cm), eluováním směsí chloroform/methanol/vodný amoniak (12/3/0,5 objemově) a sbírají se 100-cm³ frakce. Frakce 8 až .24 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku' (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Bílá pevná látka se sebere 60 cm³ diizopropyletheru a míchá se 18 hodin při teplotě okolo 20 °C. Suspenze se filtruje, promyje se třikrát 15 cm³ diizopropyletheru, spinově se filtruje a poté se suší za sníženého tlaku (10 kPa) při teplotě okolo 50 °C. Získá se 0,8 g 4-[3-(3-fluorchinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-4karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky, teploty tání 180 °C.

405 ^XH NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d6, δ v ppm): 1,27 (mt: 2H); 1,56 (mt: 4H); 1,85 až 2,05 (mt: 4H); 2,44 (š t, J = 7 Hz: 2H); 2,57 (mt: 2H); 2,90 (š t, J = 7 Hz: 2H); 3,06 (nerozlišený pík: 2H); 7,04 (dd, J = 5,5 a 3,5 Hz: IH) ; 7,17 (dd, J = 3,5 a 1,5 Hz: IH) ; 7,60 (dd, J = 5,5 a 1,5 Hz: IH) ;

7,71 (š t, J = 7,5 Hz: IH); 7,77 (š t, J = 7,5 Hz: IH); 8,08 (š d, J = 7,5 Hz: IH) ; 8,15 (š d, J = 7,5 Hz: IH) ; 8,89 (d, J = 1,5 Hz: IH) .

Ethyl-4-[3-(3-fluorchinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethy l]piperidin-4-karboxylát

Směs 1,8 g monohydrochloridu ethyl-l^(2-chlorethyl)-4-[3-(3fluorchinolin-4-yl)propyl]piperidih-4-karboxylátu, 0,48-cm³ thiofen-2-thiolu, 2,8 g uhličitanu draselného a 0,75 g jodidu draselného v 200 cm³ bezvodého acetonitrilu se míchá pod inertní atmosférou po dobu 18 hodin při teplotě okolo 70 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se suspenze filtruje, promyje se třikrát 30 cm³ acetonitrilu a filtrát se potékoncentruje do sucha za sníženého tlaku při teplotě okolo 50 °C. Odpařený zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 45 μ; průměr 6 cm; výška 30 cm)., eluováním ethylacetátem a sbírají se 50-cm³ frakce. Frakce 25 až 52 se spojí a poté se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 1,3 g ethyl-4[3-(3-fluorchinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thiofen-2-ylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylátu ve formě viskózního, oranžově zbarveného oleje.

^XH NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm): 0,99 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,34 (velmi široký t, J = 13 Hz: 2H); 1,56 (mt:

4H) ; 1,85 až 2,00 (mt: 4H) ; 2,45 (š t, J = 7 Hz: 2H) ; 2,59 (š d, J = 11,5 Hz: 2H) ; 2,90 (š t, J 7 Hz: 2H) ; 3,07 (š t, J =

6,5 Hz: 2H) ; 3,95 (q, J = 7 Hz: 2H) ; 7,04 (dd, J = 5,5 a 3,5 ·>«;

406 •« · · · · · · · · ·» · · · • · · · · · · .· · · « · · ·

Hz: 1H) ; 7,17 (dd, J = 3,5 a 1,5 Hz: 1H); 7,60 (dd, J = 5,5 a

1,5 Hz: 1H); 7,70 (š t, J = 7,5 Hz: 1H); 7,77 (dvojitý triplet, J = 7,5 a 1,5 Hz: 1H); 8,08 (š d, J = 7,5 Hz: 1H);

8, 13 (š d, J = 7,5 Hz: 1H); 8,8 9 (d, J = 1 Hz: 1H) .

Hydrochlorid ethyl-1-(2-chlorethyl)-4-[3-(3-fluorchinolin-4 yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu

1,2 cm^J thionylchloridu v 5 cm³ dichlormethanu se přidá za míchání a při teplotě okolo 20 °C k roztoku 1,55 g ethyl-4-[3(3-fluorchinolin-4-yl)propyl]-1- (2-hydroxyethyl)piperidin-4karboxylátu v-35 cm³ dichlormethanu. Směs se míchá 42 hodin při teplotě okolo 20 °C a poté se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (1,2 kPa) při teplotě okolo 50 °C. Získaná pěna se sebere třikrát 100 cm³ cyklohexanu, koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C a suší se v sušárně za sníženého tlaku (10 kPa) při teplotě okolo 20 °C. Získá se 1,.8 g monochloridu ethyl-l-(2-ch-lorethyl)-4-[3-(3-fluorchínolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu ve formě krémově zbarvené pevné látky.

'H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm): 1,03 (t, J

= 7	Hz :	3H) ;	1,45	až 2,10 (mt: 6H) ;	2,16 (š d,	J 14 Hz:	2H) ;
2,70	až	3, 00	(mt:	2H) ; 3,12 (mt:,2H)	; 3,40 až	3,55 (mt:	4H).;
3, 95	až	4, 10	(mt:	4H); 7,72 (š t, J	= 7,5 Hz:	1H) ; 7,79	(š t,
J =	7,5	Hz:	1H) ;	8,09 (šd, J = 7,5	Hz: 1H); 8	,18 (š d,	J =

7,5 Hz: 1H); 8,92 (š s: 1H); 10,10 až 10,35 (nerozlišený pík: 1H) .

Ethyl-4-[3-(3-fluorchinolin-4-yl)propyl]-1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-karboxylát

1,14 cm³ 2-jodethanolu a 1,9 g uhličitanu draselného se přidá za intenzivního míchání a pod inertní atmosférou k roztoku 4,4

• · ⁴⁰⁷ ’*· * ·..· ·..· * · g ethyl-4-(3-(3-fluorchinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu ve 100 cm³ bezvodého acetonitrilu. Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě okolo 20 °C, filtruje se a promyje se třikrát 30 cm³ acetonitrilu. Filtrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 50 °C. Odpařený zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 20 - 45 μ; průměr 5 cm; výška 32 cm), eluováním směsí dichlormethan/methanol/vodný amoniak (40/5/0,5 objemově) a sbírají se 100-cm³ frakce. Frakce 8 až 12 se spojí a poté se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 3,5 g ethyl-4(3-(3-fluorchinolin-4-yl)-propyl]-1-(2-hydroxyethyl)piperidin4-karboxylátu ve formě viskózního, oranžově zbarveného oleje.

^XH NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d6, δ v ppm) : 0,99 (t, J

= 7	Hz: 3H	[) ; 1,36 (mt: 2H) ; 1	, 57 (mt	: 4	Ή) ;	1,8	5 až 2,	05 (mt
4Hj ;	2,29	(t, J = 6,5 Hz: 2H)	; 2,61	(d	mt,	J =	12 Hz:	2H) ;
3, 08	(š t,	J = 6 Hz: 2H); 3,4	5 (mt :	2H)	; 3	,96	(q, J =	7 Hz:
2H) ;	4,31	(t, J = 5,5 Hz: 1H)	; 7,70	(š	t,	J =	7,5 Hz:	1H) ;
7,77	(dubl	.ováný triplet, J =	7,5 a 1	,5	Hz:	1H)	; 8,08	(dd, J
7,5	a 1,5	Hz: 1H); 8,14 (dd,	J = 7,5	a	1,5	Hz:	1H) ; 8	,89 (d

= 1 Hz: 1H).

Ethyl-4-[3-(3-fluorchinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylát cm³ roztoku chlorovodíku v dioxanu koncentrace 4M se opatrně přidá k roztoku 8,7 g ethyl-4-[3-(3-fluorchinolin-4-yl)propyl] -1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-4-karboxylátu ve 150 cm³ bezvodého dioxanu a teplota se během přidávání udržuje pod 30 °C. Směs se míchá 18 hodin při teplotě okolo 20 °C, suspenze se zředí 250 cm³ diethyletheru, filtruje se a promyje se pětkrát 50 cm³ diethyletheru a pevná látka se suší v exikátoru za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 20 °C. Pevná látka se sebere 50 cm³ vody a přidá se vodný 5N roztok hydroxidu

408 • » · ··· ·· · • · · · · · » · · · · • · · · · · ·· · ·· *· ·· ·· ·· sodného k dosažení pH 10 a směs se poté extrahuje pětkrát 100 cm³ diethyletheru. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem horečnatým, seberou se aktivním uhlím rostlinného původu (3S), filtrují se a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 50 °C. Získá se 4,7 g ethyl-4-[3-(3-fluorchinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu ve formě viskózního, oranžově zbarveného oleje.

Hmotnosní spektrum: El m/z = 344 M⁺ m/z = 288 Ci7HigFNO2⁺ m/z = 184 C₁₀Hi₈NO2⁺ základní pík m/z = 161 CioHgFN⁺

Ethyl-4-[3-(3-fluorchinolin-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl )piperidin-4-karboxylát

17,7 g ethyl-4-allyl-l-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-4-karboxylátu v 200 cm³ tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu okolo -30 °C a za míchání a pod inertní atmosférou se přidá 135 cm³ 0,5M roztoku 9-borabicyklo[3.3 . ljnonanu v tetrahydrofuranu. Po přidání se teplota směsi' vrátí na teplotu okolo 20 °C a směs se míchá 2 hodiny. Přidá se 14,8 g 3-fluor-4-jodchinolinu ve 430 cm³ tetrahydrofuranu, 1,3 g palladiumdifenylfosfinoferrocenchloridu a 29,8 g trojsytného fosforečnanu draselného. Reakční směs se zahřívá při teplotě okolo 70 °C po dobu 20 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční hmota odfiltruje a promyje se třikrát 100 cm³ tetrahydrofuranu. Filtrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Odpařený zbytek se.sebere 500 cm³ diethyletheru, nerozpustný materiál se promyje třikrát 100 cm³ diethyletheru a filtrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný olej se čistí chromatografií za sníženého tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 20 - 45 μ; průměr 6 cm; výška 45 cm), eluováním směsí dichlormethan/ethylacetát (90/10 objemově) a sbírají se 120-cm³ frakce.

« ·

409

Frakce 30 až 76 se spojí a poté se koncentrují do sucha za stejných podmínek jak je uvedeno shora. Získá se 13,7 g ethyl4-[3-(3-fluorchinolin-4-yl)propyl]-l-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-4-karboxylátu ve formě vizkózního oranžově zbarveného oleje.

Hmotnostní spektrum: El m/z = 444 M⁺ m/z = 388 [M - terc-Bu]⁺ m/z = 343 [M-BOC]⁺ m/z = 288 C17H19FNO2⁺ m/z = 184 Ci0H₁₈NO₂ ⁺ m/z = 161 Ci₀HgFN⁺ m/z = 57 C₄H₉ ⁺

4-Fluor-4-indolin

17,3 cm³ diižopropylaminu v 650 cm³ tetrahydrofuranu se ochladí na teplotu okolo -75 °C a za míchání a pod inertní atmosférou se přidá 76 cm³ 1,6M roztoku butyllithia v hexanu, přičemž se teplota udržuje na teplotě okolo -7 0 °C. Směs se míchá 2 0 minut při teplotě okolo -75 °C a přidá se roztok 11,9 g 3-fluorchinolinu v 200 cm³ tetrahydrofuranu. Získaný roztok se míchá další čtyři hodiny při teplotě -75 °C a poté se přidá roztok 32,2 g dvakrát sublimovaného jodu ve 150 cm³ tetrahydrofuranu. Směs se míchá dvě hodiny při teplotě okolo -40 °C, reakční směs se hydrolyzuje 200 cm³ směsi tetrahydrofuran/voda (90/10 objemově) a poté 200 cm³ nasyceného roztoku chloridu sodného. Při teplotě okolo 20 °C se směs zředí 300 cm³ ethylacetátu a promyje se dvakrát 250 cm³ nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 50 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 20 - 45 μ; průměr 10 cm; výška 30 cm), eluováním s dichlormethanem a sbírají se 100-cm³ frakce. Frakce 45 až 80 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá

·· ··· · ·· <·· ·· ·· • · * · · · · ·· · • «β·*······· . ._Λ · · ··· ♦ · · · · · · · · 41 η · · ········· — * '-j · · · · · < · · ·>·· se 15,1 g 3-fluor-4-jodchinolinu ve formě.krémově zbarvené pevné látky, teploty tání 110 °C. '

Hmotnostní spektrum: El m/z = 273 M⁺ základní pík m/z = 146 [M - I]⁺

3-Fluorchinolin

23,5 g 3-aminochinolinu a 12,1 g dusitanu sodného v 20 cm³ destilované vody se přidá za intenzivního míchání opatrně ke 100 cm³ tetrafluorborité kyseliny ochlazené na teplotu okolo 0 °C a reakční směs se míchá 30 minut. Suspenze se filtruje, spinově filtruje, promyje se třikrát 30 cm³ ledem chlazené kyséliny tetrafluorborité, 50 cm³ ledem chlazeného ethanolu a čtyřikrát 30 cm³ diethyletheru. Pevná látka se suší v exikátoru (2 kPa) při teplotě okolo 20 °C a poté se sebere' -200 cm³ toluenu a zahřívá se při teplotě okolo· 90-°C za míchání 1 hodinu. Po ochlazení na teplotu okolo 20. °C se fáze reakční .. směsi oddělí usazením a nerozpustný olej se promyje třikrát 100 cm³ -toluenu a sebere se 110 cm³ vody. a poté se alkalizuje pomalým přidáváním hydrogenuhličitanu sodného do pH okolo 8.

Vodná fáze se extrahuje pětkrát 100 cm³ diethyletheru a organické fáze se spojí, promyjí se dvakrát 50 cm³ vody, suší se nad síranem horečnatým a poté se zpracují, rostlinným aktivním uhlím (3S), filtrují se a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 45 °C. Získaný olej se sebere směsí 50 cm³ 40 až 60 °C petrolether/ethylacetát (90/10 objemově) a nerozpustný materiál se odfiltruje, promyje se dvakrát 25 cm³ směsí 40 až 60 °C petrolether/ethylacetát (90/10 objemově) a suší se v exikátoru za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 20 °C. Filtrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 20 - 45 μ; průměr 5 cm;

/v

9·

411 ·* · 9 9 9

9 9 9999

999 9« 999

9 9 99 · ee výška 45 cm), eluováním směsí 40 až 60 °C petrolether/ethylacetát (90/10 objemově) a sbírají se 100-cm³ frakce. Frakce 20 až 31 se spojí a poté se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 13 g 3-fluorchinolinu ve formě bezbarvé kapaliny.

Hmotnostní spektrum: El m/z = 147 M⁺ základní ík m/z = 127 [M - HF]⁺ m/z = 120 [M - HCN]⁺

Ethyl-4-allyl-l-(terc-butoxykarbonyl)piperidin-4-karboxylát se připraví jak je popsáno v příkladu 1.

Příklad 47

Ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-2-yloxy)ethyl]piperidin-4-karboxylát se připraví ve formě viskózního bezbarvého oleje.

¹H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃) ₂SO-d₆, δ v ppm): 1,04 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,39 (velmi široký t, J = 12 Hz: 2H); 1,51 (mt:

2H) ; 1,68 (mt: 2H) ; 1,90 až 2,15 (mt.: 4H) ; 2,60 (t, J = 6 Hz: 2H); 2,70 (š d, J ·= 12 Hz: 2H); 3,16 (š t, J = 7,5 Hz: 2H); 3,95 (s: 3H) ; 3,99 (q, J = 7 Hz: 2H) ; 4,31 (t, J = 6 Hz: 2H) ; 6,78 (d, J = 8 Hz: 1H) ; 6,96 (š dd, J = 7,5 a 5 Hz: 1H) ; 7,37 ' (d, J = 2,5 Hz: 1H) ; 7,45 (dd, ‘ J = 9 a 2,5 Hz: 1H) ; 7,69 (ddd, J = 8-7,5 a 2 Hz: 1H) ; 7,9 6 (d, J = 9 Hz: 1H);' 8,14 (š dd, J = 5 a 2 Hz: 1H); 8,67 (s: 1H).

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-2yloxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

Směs 0,12 g ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2- (pyridin-2-yloxy) ethyl]piperidin-4-karboxylátu v 5 cm³ dioxanu, 5 cm³ methanolu a 1 cm³ vodného 5N roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě okolo 70 °C po dobu 21 hodin.

412 ·· ·· ·· ·♦ ·· ···· • · · · t · · ·· 9 • · · 9 9 · 999 9 9 9 .

• · ··«·· « » ··« · 9 • · ·'···· · · · · ·· ·· 99 99 99 99

Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 60 °C.

Zbytek se sebere 5 cm³ směsi dichlormethan/methanol/vodný amoniak (40/5/0,5 objemově) a poté se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 70 - 200 μ; průměr 1,5 cm; hmotnost 20 g) , eluováním směsí dichlormethan/methanol/vodný amoniak (40/5/0,5 objemově).

Frakce obsahující produkt se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Pěna se sebere 2 cm³ methanolu, filtruje se, promyje se 1 cm³ methanolu a 2 cm³ diethyletheru a poté se suší v sušárně za sníženého tlaku (10 kPa) při teplotě okolo 50 °C. Získá se 0,115 g 4—[3— (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-2-yloxy) ethyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky, teploty tání okolo 70 °C, která se stává lepivou.

³H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm): 1,20, až

1.80 (mt: 6H); 1,98 (velmi široký d, J = 13,5 Hz: 2H); 2,09 (velmi široký t, J = 11 Hz: 2H); 2,60 (t, J = 6 Hz: 2H); 2,67 (mt: 2H) ; 3,16 (mt: 2H); 3,98 (s: 3H); 4,32 (t, J = 6 Hz: 2H);

6.80 (d, J = 8 Hz:. 1H) ; 6,96 (ddd, J= 7,5-5 a 1 Hz: 1H) ; 7,39 (s s: 1H) ; 7,45 (dd, J = 9 a 2,5 Hz: 1H) ;· 7,70 (ddd, J = 8-7,5 a 2 Hz: 1H) ;· 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 8,16 (š dd, J = 5 a '2 Hz:

1H); 8,67 (s: 1H) .

Příklad 48

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R,S)-fluorpropyl]-1[2-(2,5-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

Směs 0,07 g methyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3(R,S)-fluorpropyl]-1-[2-(2,5-difluorfenylthio)ethyl]piperidin4-karboxylátu ve 3 cm³ dioxanu, 3 cm³ methanolu a 0,9 cm³

99 9 ·· ·· 99 99 ··

9 9 9 9 9 9 · · • ••••••••••β . _{Λ Λ} · · ··· ·· · 9 · · · · 9

413 ···♦······» vodného 5Ν roztoku hydroxidu sodného se udržuje při teplotě okolo 70 °C po dobu 4 hodin. Po ochlazeni na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Zbytek se chromatografuje pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 70 - 200 μ; hmotnost 10 g), eluováním směsí dichlormethan/methanol/vodný amoniak (40/5/0,5 objemově). Frakce 10 až 15 se spojí a koncentrují se do sucha za stejných podmínek jako shora. Získá se 0,04 g 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)3-(R,S)-fluorpropyl]-1-[2-(2,5-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)2SO-d₆, δ v ppm) : 1,20 až 2,60 (mt: 12H); 2,66 (mt: 2H); 3,03 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,93 (s: 3H) ; 6,38 (mt, J_HF = 48 Hz: 1H) ; 7,05 (mt: 1H) ; 7,20 až 7,40 (mt: 2H) ; 7,52 (dd, J = 9 a 2,5 Hz: 1H) ; 7,56 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 8,04 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,75 (š s: 1H); 12,30 až 12,70 (široký nerozlišený pík: 1H).

Methyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R,S)-fluorpropyl]-1-[2-(2,5-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylát

0,1 cm³ diethylaminosulfurtrifluoridu se přidá k roztoku 0,25 g methyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R,S)hydroxypropyl]-1-[2-(2,5-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylátu v 10 cm³ dichlormethanu za míchání a pod inertní atmosférou při teplotě okolo 5 °C. Směs se míchá 7 hodin při teplotě okolo 20 °C a k reakční směsi se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a poté se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu

414 ·00 · ·· 00 ·φ «0 • · · · Φ · · · »0 0 · ΦΦΦ* 0 0 Φ

0 000 9 0 Φ Φ · * φ · Φ •0 · 0 0 0 0 ΦΦΦΦ • 0 ·0 00 0Φ 00 ee (velikost částic 70 - 200 μ; hmotnost: 15 g) , eluováním 60 cm³ dichlormethanu a poté 45 cm³ směsi ethylacetát/dichlormethan (1/9 objemově)', poté 30 cm³ směsi ethylacetát/dichlormethan (2/8 objemově) a poté 210 cm³ směsi ethylacetát/dichlormethan (3/7 objemově) a poté ethylacetátem. Frakce 24 až 26 se spojí a poté se koncentrují do sucha za stejných podmínek jako shora. Získá se 0,08 g methyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin4-yl)-3-(R,S)-fluorpropyl]-1-(2-(2,5-di- fluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylátu ve formě hustého žlutého oleje.

³Η NMR spektrum (400 MHz, (CD₃) ₂SO-d₆, δ v ppm): 1,20 až 2,60 (mt: 12H) ; 2,55 až 2,75 (mt: 2H) ; 3,11 (t, J = .7 Hz: 2H) ; 3,54 (s: 3H) ; 3,93 (s: 3H) ; 6,36 (mt, J_HF = 48 Hz: 1H) ; 7,05 (mt: 1H); 7,15 až 7,35 (mt: 2H); 7,45 až 7,55 (mt: 2H); 8,03 (d, J= 9 Hz: 1H); 8,75 (s: 1H).

Methyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R, S)-hydroxypropyl]-1-[2-(2,5-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylát

Směs 1,75 g dihydrochloridu ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu, 0,95 g 2— (2 — bromethylthio)-1,4-difluorbenzenu, 0,622 g jodidu draselného a 3,11 g uhličitanu draselného ve 30 cm³ acetonitrilu a 20 cm³ dimethylformamidu se zahřívá za míchání 18 hodin na teplotu okolo 85 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs filtruje přes Celit, a.filtrát se poté koncentruje za sníženého tlaku (2 kPa) do sucha při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se sebere vodou a diethyletherem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha jak je uvedeno shora. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 70 - 200 μ; průměr 4 cm) , eluováním směsí dichlormethan/methanol (97,5/2,5 objemově). Frakce obsahující produkt se spojí a koncentrují se do sucha podle podmínek

415 ·· *· ·· *· Φ·«φ • * ♦ φ φ φ · φ φ - A φ » · · · · *·· φ φ · • · Φ·Φ φ · φ · « · Φ * Α • · ' · · Φ· Φ Φ Φ φ φ ·· ·· φ· ·* ser ee uvedených shora. Získá se 0,6 g methyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxypropyl]-1-[2-(2,5-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-4-karboxyláťu.

^XH NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d6, δ v ppm): 1,20 až 2,15 (mt: 10H) ; 2,45 až 2,55 (mt: 2H) ; 2,64 (mt: ’2H) ; 3,12 (t,

J = 7 Hz: 2H) ; 3,47 (s: 3H) ; 3,87 (s: 3H) ; 5,41 (mt: 1H) ; 6,10 (nerozlišený pík: 1H); 7,04 (mt: 1H); 7,15 až 7,35 (mt: 2H) ;

7, 4 5 (dd, J 9 a 2,5 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,13 (velmi široký d, J = 2,5 Hz: 1H); 8,66 (s: 1H) .

2-(2-Bromethylthio)-1,4-difluorbenzen se může připravit za použití metody popsané v příkladu 14.

Methyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R, S)hydroxypropyl]piperidin-4-karboxylát se připraví v příkladu 49. ·

Příklad 49

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R, S)-fluorpropyl]-1[2-(2,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

Směs 0,15 g ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3(R, S) -fluorpropyl]-1-[2-(2,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4karboxylátu ve 3 cm³ dioxanu, 3 cm³ methanolu a 1 cm³ vodného 5N· roztoku hydroxidu sodného se udržuje při teplotě okolo 70 °C po dobu. 4 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Zbytek se chromatografuje pod atmosférickým tlakem 60 kPa na Bond Elut s 60 cm³ silikagelu (velikost částic 70 - 200 μ; hmotnost 25 g), eluováním směsí 60 cm³ dichlormethan/meťhanol/vodný amoniak (40/5/0,5 objemově) a poté směsí dichlormethan/methanol/vodný amoniak (40/5/2 objemově) . Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a koncentrují se do sucha za stejných podmínek jako shora. Získá se 0,04 g 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R,S)-fluor-

I

propyl]—1—[2—(2,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR spektrum (300 MHz, (CD₃) ₂SO-d6, δ v ppm) : 1,20 až 2,40 (mt: 10H) ; 2,65 (t/ J = 6 Hz: 2H) ; 2,72 (mt: 2H) ; 3,93 (s: 3H) ; 4,03 (t, J = 6 Hz: 2H) ; 6,37 (mt, J_HF = 48 Hz: 1H) ;

6.75 (mt: 1H) ; 7,14 (mt: 1H) ; 7,25 (mt: 1H) ; 7,52 (dd, J = 9 a 2,5 Hz: 1H); 7,56 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 8,03 (d, J = 9 Hz: 1H);

8.75 (d, J = 1 Hz: 1H)

Methyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R,S)-fluorpropyl]- -[2-(2,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylát

0,2 cm³ diethylaminosulfirtrifluoridu se přidá za míchání a pod inertní atmosférou při teplotě okolo 3 °C k roztoku 0,5 g methyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R, S)-hydroxypropyl]-1-[2-(2,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylátu ve 2 0 cm³ dichlormethanu. Směs se míchá 7 hodin při teplotě okolo 20 °C a k reakční směsí se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a poté se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě,okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 70 - 200 μ; průměr 1,5 cm; hmotnost: 15 g) , eluováním směsí ethylacetát/petrolether (40 až 60 °C) (8/2 objemově).

Frakce 9 až 11 se spojí a poté se koncentrují do sucha za shora uvedených podmínek a získá se 0,21 g methyl-4-[3-(3chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R,S)-fluorpropyl]-1-[2-(2,5difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylátu ve formě hustého žlutého oleje.

Hmotnostní spektrum: DCI m/z = 551 MH⁺.

Přítomnost nečistoty m'= 532

417 • ·

Methyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R,S)hydroxypropyl] -1-[2-(2,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylát

Směs 1,55 g methyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3hydroxypropyl]piperidin-4-karboxylátu, 1,03 g 1-(2-bromethoxy) -2, 5-dif luorbenzenu, 0,65 g jodidu draselného a 2,7 g uhličitanu draselného v 30 cm³ acetonitrilu a 20 cm³ dimethylformamidu se míchá při teplotě okolo 85 °C po dobu 17 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se suspenze filtruje přes Celit a filtrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Odpařený zbytek se sebere dichlormethanem a vodou. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje do sucha za shora uvedených podmínek..Zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 70 - 200 μ; průměr 4 cm) , eluováním směsí dichlormethan/methanol (97/3 objemově). Frakce obsahující produkt se spojí, koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa), při teplotě okolo 40 °C za stejných podmínek jako shora. Získá se 0,5 g methyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R,S)hydroxypropyl·] —1 —[2-(2,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylátu.

'H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm) : 1,20 až 2,20 (mt: 10H) ; 2,60 až 2,80 (mt: 2H) ; 2,64 (t, J = 6 Hz: 2H) ; 3,48 (s: 3H); 3,88 (s: 3H); 4,12 (t, J = 6 Hz: 2H) ; 5,40 (mt: 1H) ; 6,10 (š s: 1H) ; 6,74 (mt: 1H); 7,13 (mt: 1H) ; 7,24 (mt:

1H); 7,44 (dd, J = 9 a 2,5 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H);

8,14 (d, J = 2,5 Hz: 1H) ; 8,66 (s: 1H) .

Methyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R, S)hydroxypropyl]piperidin-4-karboxyl át

Směs 2,95 g methyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3(R,S)-hydroxypropyl](terč-

• · .·· • 0

418 • ··· • 0 4 • 0 « butyloxykarbonyl)piperidinkarboxylátu a 2,3 cm³ kyseliny sírové ve 100 cm³ methanolu se zahřívá při teplotě okolo 80 °C po dobu 1,5 hodiny.' Po ochlazení se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Zbytek se sebere 10 cm³ vody, alkalizuje se na pH - 11 nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a poté nasyceným roztokem uhličitanu sodného a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 20 - 45 μ; průměr 2 cm; objem 80 cm³), eluováním směsí chloroform/methanol/vodný amoniak (12/3/0,5 objemově). Frakce 8 až,20 se spojí a poté se koncentrují do sucha za stejných podmínek jako shora. Získá se 1,37 g methyl-4-[3-(3chlor-6-methoxychinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxypropyl]piperidin4-karboxylátu ve formě, krémově zbarvené pěny.

¹H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ .v ppm) : 1,10 až

1,45	(mt:	3H); 1,55	až 1,75	(mt: 1H);	1,80.	až 2,	05 (mt: 4H);
2,40	(mt:	2H) ; 2,72	(mt: 2H)	; 3,50 (s;	: 3H) ;	3, 90	(s: 3H) ;	5, 42
(š t,	J, =	6,5 Hz: 1H); 6,09	(mt: 1H);	7,45	(dd,	J = 9 a 3	Hz:
1H) ;	7,97	(d, J = 9	Hz: 1H);	8,15 (d,	J = 3	Hz:	1H) ; 8,67	(s:
1H) .

Methyl-4- [3- (3-chlor-6-metho.xychinolin-4-yl) -3- (R, S) hydroxypropyl ]-(terc-butyloxykarbonyl)piperidinkarboxylát

Roztok 5 g ethyl-4-[3-(3-chlór-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-4-karboxylátu ve 400 cm³ dimethylsulfoxidu a 120 cm³ terc-butanolu se míchá pod atmosférou nasycenou kyslíkem při teplotě okolo 20 °C. Po 5 minutách se přidá k reakční směsi 2,8 g terc-butoxidu draselného v 30 cm³ terc-butanolu. Směs se sprchuje kyslíkem po dobu 2 hodin a opatrně se přidá 300 cm³ ledem chlazené vody a 3,5 cm³ kyseliny octové. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 200 cm³

• · • · • ·· · ·*··.····· • · ····· · · 4

ΛΑ Q · e · · · · « » i v ·· ·· ···· dichlormethanu. Organické fáze se spojí a promyjí se čtyřikrát 1 dm³ vody. Organická fáze se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se sebere 200 cm³ diethyletheru, filtruje se, promyje se 20 cm³ diethyletheru a poté se suší v exikátoru za sníženého tlaku (0,1 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získají se 3 g methyl-4-[3-(3-chlor-6methoxychinolin-4-yl)-3-(R,S)-hydroxypropyl]-(terc-butyloxykarbonyl ) piperídinkarboxylátu ve formě bílé pevné látky, teploty tání 222 °C.

¹H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm) : 1,10 až 1,50 (mt: 3H); 1,39 (s: 9H); 1,70 (mt: 1H); 1,80 až 2,10 (mt: 4H) ; 2,81 (mt: 2H) ; 3,69 (mt: 2H); 3,89 (s: 3H) ; 5,41 (dd, J = 9 a 5 Hz: 1H); 5,80 až 6,30 (široký nerozlišený pík: 1H); 7,44 (dd, J = 9 a 3 Hz: 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,16 (d, J = 3 Hz.: 1H); 8,65 (s: 1H) ; 1.2,00 až 12,90 (široký nerozlišený pík: 1H). .

1-(2-Bromethoxy)-2,5-difluorbenzen se připraví jak je popsáno v příkladu 16.

Ethyl-4- [3- (3-chlor-6-methoxychinolinyl) propyl] -l-'(tercbutoxykarbonyl)piperidin-4-karboxylát se připraví jak-je popsáno v příkladu 5.

Příklad 50

Připraví se ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2-(thiazol-2-yloxy)ethyl]piperidin-4-karboxylát.

¹H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm): 1,05 (t, J

= 7 Hz:	3H	); i	,40 (velmi	široký t, J =12 Hz: 2H	) ;	1,53 (mt:
2H); 1,	69	(mt:	2H); 1,90	až 2,15 (mt: 4H) ; 2,64	(t,	J = 5,5
Hz: 2H)	; 2	,70	(š d, J =	11,5 Hz: 2H); 3,16 (š t,	J	= 7,5 Hz:
2H); 3,	96	(s:	3H); 4,01	(q, J = 7 Hz: 2H); 4,42	(t,	J = 5,5
Hz: 2H)	; 7	,04	(d, J = 3,	5 Hz: 1H); 7,17 (d, J =	3,5	Hz : 1H) ;
7,37 (d	, J	= 2	,5 Hz: 1H)	; 7,4 6 (dd, J = 9 a 2,5	Hz:	1H); 7,97
(d, J =	9	Hz:	1H) ; 8,67	(s: 1H).

« ·

420

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thiazol-2yloxy)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

Směs 0,68 g ethyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(thiazol-2-yloxy)ethyl]piperidin-4-karboxylátu v 7 cm³ dioxanu, 9 cm³ methanolu a 2 cm³ vodného 5N roztoku hydroxidu sodného se udržuje při teplotě okolo 60 °C po dobu 20 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se chromatografuje pod tlakem 50 kPa argonu na sloupci silikagelu (velikost částic 20 - 45 μ; průměr 2,2 cm; hmotnost 20 g), eluováním směsí dichlormethan/methanol (70/30 objemově). Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a koncentrují se do sucha za shora uvedených podmínek. Získaný zbytek se sebere 5 cm³ ethylecetátu, míchá se 1 hodinu při teplotě místnosti a poté se filtruje a promyje třikrát 3 cm³ ethylacetátu a poté třikrát 3 cm³ pentanu. Získá se 0,27 g 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[ΣΙ thiazol-2-ylpxy) ethyl ] piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pěny, teploty tání 188 °C.

¹H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃) ₂SO-d₆, δ v ppm): 1,39 (š t, J = 12 Hz: 2H) ; 1,50 až 1,65 (mt: 2H) ; 1,71 (mt: 2H);· 1,98 (š d, J = 12 Hz: 2H); 2,12 (nerozlišený pík: 2H); 2, 60 až 2,85 (mt: 4H) ; 3,17 (š t, J = 7,5'Hz: 2H) ; 3,96 (s: 3H) ; 4,45 (velmi široký.t, J = 5,5 Hz: 2H); 7,05 (d, J = 3,5 Hz: 1H);

7,18 (d, J = 3,5 Hz: 1H) ; 7,37 (d, J = 2,5 Hz: 1H) ; 7,46 (dd,

J = 9 a 2,5 Hz: 1H) ; 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 8,68 (s: 1H) ;

11,80 až 12,70 (široký nerozlišený pík: 1H).

Příklad 51

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4,5-dihy-

• ···

421 drothiazol-2-ylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

Směs 0,15 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(4,5-dihydrothiazol-2-ylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylátu v 5 cm³ dioxanu, 5 cm³ methanolu a 1 cm³ vodného 5N roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě okolo 75 °C po dobu 20 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70 - 200 μ; hmotnost 7 g), eluováním směsí dichlormethan/methanol/vodný amoniak (40/5/0,5 objemově)

Frakce obsahující produkt se spojí, koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C a suší se na otevřeném vzduchu za sníženého tlaku (10 kPa) při teplotě okolo' 50 °C. Získá se 0,1 g 4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(4,5-dihydrothiazol-2-ylthio)ethyl]piperidin4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm) 1,33

(velmi široký t,J = 11,5 Hz: 2H); 1,61 (mt	: 4H); 1,90 až 2,10
(mt: 4H) ; 2,45 až 2,60 (mt: 2H); 2,63 (š d,	J = 11,5 Hz: 2H);
3,05 (mt: 2H); 3/19 (t, J = 6,5 Hz: 2H); 3,	44 (t, J = 8 Hz:
2H) ; 3,97 (s: 3H) ; 4,15' (t, J = 8 Hz: 2H)·;	7,35 (š s: 1H) ;
7,40 (š d, J - 9 Hz: 1H) ; 7,97 (š d, J = 9	Hz: 1H) ; 8,69 (š s:
1H) .

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(4,5dihydrothiazol-2-ylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylát

Směs 0,7 g dihydrochloridu ethyl-1-(2-chlorethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxy1átu, 0,18 g 2-merkaptothiazolinu a 0,63 cm³ triethylaminu v 10 cm³ dimethylformamidu se míchá pod inertní atmosférou 23 hodin při

• · o · · · · · · ♦.···«► ·· · **········«· _Λ — — ♦ · ··· ·· ·· ··♦ · ·

499 * · · ···· 9 9 9 9

9 '9 9 9 9 φφ φ * · * teplotě okolo 80 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs sebere vodou, extrahuje se ethyacetátem a promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Odpařený zbytek se přidá k roztoku 0,18 g 2-mrkaptothiazolinu a 0,06 g

10% hydridu sodného v 10 cm³ dimethylformamidu a směs se poté zahřívá při teplotě okolo 80 °C podobu 15 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs sebere vodou, extrahuje se ethylacetátem a promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a poté se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 70 - 200 μ; průměr 2 cm; hmotnost 40 g), eluováním směsí dichlormethan/ethanol (95/5 objemově) a sbírají se 10-cm³ frakce. Frakce 11 až 24 se spojí a poté se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °G. Získá se 0,15 g ethyl-4-[3-(3-fluoř-6-methoxy.chinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4,5-dihydrothiazol-2-ylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylát ve formě hnědého oleje.

³H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃) ₂SO-d₆, za přidání několika kapek CD₃COOD d₄, δ v ppm): 1,06 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,41 (mt:

2H) ; 1,5Ó	až 1,70	(mt:	4H) ;	1,98	(š d,	J =	13,5. Hz: 2H) ; 2,14
(š t, J =	11,5 Hz:	2H) ;	2, 66	(t,	J = 7	Hz:	2H); 2,80 (velmi
široký d,	J = 11,5	Hz:	2H) ;	3,04	(š t,	J =	6,5 Hz: 2H); 3,21
(t, J = 7	Hz: 2H);	3, 42	(t,	J = 8	Hz:	2H) ;	3,94 (s: 3H) ; 3,97
(q, J = 7	Hz: 2H);	4, 12	(t,	J = 8	Hz:	2H) ;	7,32 (d, J = 2,5
Hz: 1H);	7,38 (dd,	J =	9 a 2	,5 Hz	: 1H)	; 7,	96 (d, J = 9 Hz:

1H) ; 8,66 (d, J = 1,5 Hz: 1H) .

Dihydrochlorid ethyl-1-(2-chlorethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu

423 .· ·' • · • · • ···

5,73 cm³ thionylchloridu se přidá po kapkách k suspenzi 0,6 g ethyl-4- [3- (3-fluor-6-inethoxychinolin-4-yl) propyl] -1- (2-hydroxyethyl)piperidin-4-karboxylátu v 10 cm³ dichlormethanu za míchání při teplotě okolo 20 °C a směs se míchá 24 hodin při teplotě okolo 20 °C. Reakční směs se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Zbytek se sebere třikrát 30 cm³ cyklohexanu a odpaří se do sucha za shora uvedených podmínek. Získá se 0,67 g dihydrochloridu ethyl-1(2-chlorethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu ve formě béžové zbarvené pevné látky.

	•’Ή NMR spektrum (300 MHz,	(CD3)2SO-d6, δ v ppm) :	1,05 (t, J
= 7	Hz: 3H); 1,45 až 2,00 (mt:	6H) ; 2,19 (š d, J =	14 Hz: 2H);
2,75	až 2,95 (mt: 2H) ; 3,09 (mt: 2H); 3,40 až 3,60	(mt: 4H);
3, 95	až 4,15 (mt: 2H); 3,96 (s	: 3H) ; 4, 05 (q, J = 7	Hz: 2H) ;
7,37	(d, J = 2,5 Hz: 1H) ; 7,42	(dd, J = 9 a 2,5 Hz:	1H); 7,99
(d,	J = 9 Hz: 1H); 8,73 (š s:	1H) ; 10,0,0 (nerozlišený pík:

1H) .

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]—l—(2— hydroxyethyl)piperidin-4-karboxylát se připraví analogicky s metodou popsanou v příkladu 46.

Příklad 52

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(3,4,5-trifluorf enoxy) ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

Směs 0,8 g ethyl-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1(2-(3,4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylátu v 50 cm³ dioxanu, 50 cm³ methanolu a 4,4 cm³ vodného 5N hydroxidu sodného se míchá při teplotě okolo 70 °C po dobu 18 hodin.

K reakční směsi se přidá dalších 4,4 cm³ vodného 5N hydroxidu sodného a reakční směs se míchá 6 hodin při teplotě okolo 70

·· ·· -·· 99 ·· ···· • · 9 · · 9 9 9 9 9 • * · · · 9 999 9 9 9 • · 999 « 9 99 999 9 9

404 * - ’ * 9999 9999 ‘τΖ.^Τ 99 99 99 99 99 99 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (1,1 kPa) při teplotě okolo 50 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 20 45 μ; průměr 4 cm; výška 20 cm), eluováním směsí chloroform/methanol/vodný amoniak (12/3/0,5 objemově) a sbírají se 60 cm³ frakce. Frakce 8 až 19 se spojí, koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C a suší se v sušárně za sníženého tlaku (10 kPa) při teplotě okolo 50 °C.

Získá se 0,59 g 4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3, 4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky, teploty tání okolo 120 °C.

³H NMR spektrum (300 MHz, (CD3)₂SO-ds, δ v ppm) : 1,32 (velmi široký t, J = 12 Hz: 2H); 1,59 (mt: 4H); 1,95 (š d, J =

Hz: 2H) ; 2,07 (š t, J = 11 Hz: 2H) ; 2,59 (t, J = 5,5 Hz:

2H); 2,68 (velmi široký d, J = 11 Hz: 2H); 3,04 (mt: 2H); 3,95 (s: 3H) ; 4,03 (t, J = 5,5 Hz: 2H) ; 6,97 (mt: 2H) ; 7,34 (d, J =

2,5 Hz: 1H) ; 7,39 (dd, J = 9 a 2,5 Hz: 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz:

1H) ; 8,69 (š s : 1H) .

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3, 4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylát

Směs 0,62 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl ]piperidin-4-karboxylátu, 0,505 g 5-(2-bromethoxy)-1,2,3trifluorbenzenu, 0,34 g jodidu draselného a 1,14 g uhličitanu draselného v 80 cm³ acetonitrilu se míchá pod inertní atmosférou po dobu 18 hodin při teplotě okolo 70 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se suspenze filtruje a nerozpustný materiál se promyje třikrát 30 cm³ acetonitrilu. Filtrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Odpařený zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 20

425 • ···

- 45 μ; průměr 3 cm; výška 21 cm), eluováním s ethylacetátem a sbírají se 40-cm³ frakce. Frakce 9 až 24 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,8 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3, 4,5-trifluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylátu ve formě světle žlutého oleje.

’Ή NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆/ δ v ppm) : 0,99 (t, J

= 7	Hz: 3	H); 1,37	(velmi	široký t, J = 12 Hz: 2H); 1,45 až
1, 70	(mt:	4H); 1,	90	až 2	,10 (mt: 4H); 2,59 (t, J = 5,5 Hz:
2H) ;	2,69	(s d, J	=	12 H	z: 2H); 3,04 (š t, J = 7 Hz: 2H); 3,94
(s:	3H) ;	3,97 (q,.	J	= 7	Hz: 2H); 4,03 (t, J = 5,5 Hz: 2H);
6, 97	(mt:	2H); 7,	33	(d,	J = 2,5 Hz: 1H) ; 7,39 (dd, J = 9 a 2,5
Hz:	1H) ;	7,97 (d,	J	= 9	Hz: 1H) ; -8,69 (š s: 1H) .

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylát se připraví jak je popsáno v příkladu 11.

5-(2-Bromethoxy)-1,2,3-trifluorbenzen se připraví za použití metody popsané v příkladu 13.

Příklad 53

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thiazol-2ylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina

Směs 0,15 g 4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(thiazol-2-ylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylátu v 3 cm³ dioxanu, 3 cm³ methanolu a 1 cm³ vodného 5N roztoku hydroxidu sodného při teplotě okolo 70 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 50 °C. Zbytek se sebere dvakrát 20 cm³ toluenu a poté se koncentruje do sucha za podmínek uvedených shora. Pevná látka se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (Bond Elut; velikost částic 70 - 200 μ; hmotnost 7 g), eluováním směsí

WS • · ····

chloroform/methanol/vodný amoniak (84/14/2 objemově) a sbírají se 5 cm³ frakce. Frakce 8 až 19 se spojí, koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C a poté se suší za sníženého tlaku (10 kPa) při teplotě okolo 50 °C. Získá se 0,114 g 4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(thiazol-2-yl-thio)ethyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky.

^XH NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆) 1,31 (š t, J = 12 Hz: 2H); 1,45 až 1,70 (mt: 4H); 1,90 až 2,10 (mt: 4H); 2,58 (t, J = 7 Hz: 2H); 2,65 (š d, J = 12 Hz: 2H); 3,04 (mt: 2H); 3,25 až 3,45 (mt, 2H) ; 3,95 (s: 3H) ; 7,34 (d, J = 2,5 Hz: IH) ; 7,39 (dd, J = 9 a 2,5 Hz: IH) ; 7,63 (d, J = 3,5 Hz: IH) ; 7,71 (d, J = 3,5 Hz: IH); 7,96 (d, J = 9 Hz: IH); 8,68 (d, J = 1 Hz: IH).

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thiazol-2-ylthio)ethyl]piperidin-4-karboxylát

Směs 0,65 g hydrochloridu ethyl-1-(2-chlorethyl)-4-[3-(3-fluor- 6-me thoxychinolin- 4 -yl) propyl]piperidin-4-karboxylatu,

0,183 g 2-merkaptothiazolu, 0,21 g jodidu draselného a 0,88 g uhličitanu draselného v 50 cm³ acetonitrilu se míchá pod inertní atmosférou po dobu 18 hodin při teplotě okolo 70 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se suspenze filtruje a nerozpustný materiál se promyje acetonitrilem. Filtrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Odpařený zbytek se sebere směsí ethylacetát/40 až 60 °C petrolether (8/2 objemově) a filtruje a filtrát se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na sloupci silikagelu (velikost částic 70 - 200 μ; průměr 1,5 cm; hmotnost 100 g), eluováním směsí ethylacetát/40 až 60 °C petrolether (8/2 objemově) a sbírají se 15-cm³ frakce. Frakce 41 až 100 se spojí a koncentrují se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při te-

·· ···· . — _ ’ w — w w * * W *

427 * * * · · · · plotě okolo 40 °C. Získá se 0,15 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (thiazol-2-ylthio) ethyl]'piperidin-4-karboxylátu ve formě hustého žlutého oleje.

A NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm): 1,00 (t, J 7 Hz: 3H) ; 1,36 (š t, J = 11,5 Hz: 2H); 1,45 až 1,70 (mt: 4H); 1,85 až 2,10 (mt: 4H); 2,59 (t, J = 7 Hz: 2H); 2,68 (š d, J =

Hz: 2H); 3,05 (velmi široký t, J = 7 Hz: 2H); 3,33 (mt:

2H) ; 3,96 (s: 3H) ; 3,98 (q, J = 7 Hz: 2H) ; 7,35 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,40 (dd, J = 9 a 2,5 Hz: 1H); 7,64 (d, J = 3,5 Hz:

1H); 7,72 (d, J = 3,5 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,70 (d, J - 1 Hz: 1H).

Dihydrochlorid ethyl-l-(2-chlorethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidih-4-karboxylátu se připraví jak je popsáno v příkladu 51.

Příklad 54

4-[3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-fenylallyl)píperidin-4-karboxylová kyselina

Směs 0,13 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- (3-fenylallyl) piperiďin-4-karboxylátu ve 2 cm³ dioxanu, cm³ methanolu a 1,32 cm³ vodného 5N roztoku hydroxidu sodného se udržuje při teplotě okolo 70 °C,po dobu 18 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakčni směs koncentruje do sucha (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se sebere 10 cm³ vody, okyselí se kyselinou octovou a extrahuje se ethylacetátem a poté se oddělí usazením, filtruje se a promyje se 10 cm³ ethanolu. Získá se 0,12 g 4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-fenylallyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky, teploty tání 240 °C.

¹H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d6/ δ v ppm): 1,35 (š t, J = 11,5 Hz: 2H); 1,50 až 1,75 (mt: 4H); 1,85 až 2,10 (mt:

t ·· ·· ·· ·-♦ φφ φφφφ • * · · φ · φ φ φ φ • · · · φ φ φφφ φφφ

					'428			Φ ΦΦ	• .· · ·· · φ φφ Φ ·· φφ φφ φφ tt
4H); 2,	63	(š d, J	= ii,	.5 Hz:	: 2H) ;	2,95	až 3,15	(mt:	4H); 3,96
(s, 3H)	r	6,26 (dt,	J =	16 a	7 Hz:	1H) ;	6,50 (d,	J =	16 Hz:
1H); 7,	io	až 7,50	(mt:	7H) ;	8,06	(d, J	= 9 Hz:	1H) ;	8,69 (š s:

1Η) .

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-fenylallyl )piperidin-4-karboxylát mg komplexu boran-pyridin se přidá ke směsi 0,31 g ethyl-4[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylátu a 0,1 cm³ trans-cinnamaldehydu v 10 cm³ ethanolu.

Reakční směs se udržuje při teplotě okolo 77 °C po dobu 22 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se sebere 10 cm³ vody, extrahuje se dvakrát 10 cm³ dichlormethanu, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za shora uvedených podmínek. Získaný zbytek se chromatografuje pod tlakem 60 kPa argonu na sloupci silikagelu (velikost částic 70 - 200 μ; průměr 2,5 cm; hmotnost 20 g) , eluováním 500 cm³ směsi ethylacetát/cyklohexan (40/60 objemově) a poté směsí dichlormethan/methanol (95/5 objemově). Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a koncentrují se do sucha za shora uvedených podmínek. Získá se 0,13 g ethyl-4-[3-(3-fluor-6-meťhoxychinolin-4-ryl) propyl] -1- (3-fenylallyl)piperidin-4-karboxylát ve formě viskózního oleje.

¹H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm): 1,01 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,40 (š t, J = 11,5 Hz: 2H); 1,45 až 1,75 (mt:

4H); 1,90 až 2,05 (mt: 4H); 2,65 (velmi široký d, J = 12 Hz:

3, 96 (s: 3H) ; 3,97 1H); 6,51 (d, J =

J = 9 Hz: 1H);

2H); 3,02 (d, J = / Hz: 2H); 3,05 (mt: 2H); (q, J = 7 Hz: 2H); 6,25 (dt, J = 16 a 7 Hz: 16 Hz: 1H); 7,15 až 7,50 (mt: 7H); 7,96 (d, 8,70 (d, J = 1 Hz: 1H).

·· ·· • · » · · · · ·· · ·· · • · · · • © ···

429 ..·

Ethyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-karboxylát se připraví jak je popsáno v příkladu 11.

Příklad 55

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-fenylpropyl)piperidin-4-hydroxamová kyselina

Roztok 0,1 g 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1(3-fenylpropyl)piperidin-4-terc-butoxykarboxamidu ve 2 cm³ kyseliny trifluoroctové se nechá 60 dnů při teplotě okolo 20 °C. Roztok se odpaří za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C a poté se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na oxidu křemičitém Bond Elut (velikost částic 70 - 200 μ; objem 25 cm³), eluováním směsí dichlormethan/methanol/vodný amoniak (40/5/0,3 objemově). Frakce obsahující produkt se spojí a poté se odpaří za podmínek popsaných shora. Získá se 0,036 g 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3fenylpropyl)piperidin-4-hydroxamové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.

^ΧΗ NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm): 1,33 (mt: 2H); 1,51 (mt: 2H); 1,60 až 1,80 (mt: 4H); 1,90 až 2,10 (mt: 4H) ; 2,18 (t, J = 7 Hz: 2H) ; 2,45 až 2,65 (mt: 4H) ; 3,12 (š t, J = 7,5 Hz: 2H); 3,96 (s:'3H); 7,15 až 7,25 (mt: 3H) ; 7,28 (t mt, J = 7,5 Hz: 2H) ; 7,36 (d, J = 2,5 Hz: IH) ; 7,45 (dd, J = 9 a 2,5 Hz: IH); 7,96 (d, J = 9 Hz: IH); 8,56 (nerozlišený pík: IH); 8,67 (s: IH); 10,37 (nerozlišený pík: IH).

4-[3-(3-Chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-fenylpropyl)piperidin-4-terc-butoxyamid

Směs 0,5 g 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3fenylpropyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny, 0,175 g 1-hydroxybenzotriazolhydrátu, 0,498 g hydrochloridu l-[3-(dime-

·< »· ·· ·· >»·!«« *••«99 t · · ··········· ® > 43Π ·..·..· ·····* ··· *TOU ·· ·· ·« ·· 9 9 99 thylamino)propyl]-3-ethylkarbodiimidu, 0,58 cm³ triethylaminu a 0,4 g O-terc-butylhydtoxylaminu se míchá 48 hodin při teplotě okolo 20 °C. Reakční směs se zředí 50 cm³ vody, míchá se fáze se poté rozdělí usazením. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 25 cm³ dichlormethanu a organické extrakty se spojí, suší se nadsíranem hořečnatým, filtrují a poté se odpaří za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod atmosférickým tlakem na,sloupci silikagelu (velikost částic 20 - 45 μ; průměr 2,5 cm; hmotnost 18 g), eluováním směsí dichlormethan/methanol/vodný amoniak (40/5/0,2 objemově). Frakce obsahující produkt se spojí a poté se odpaří za podmínek popsaných shora. Získá se 0,27 g 4-[3-(3-chlor-6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-fenylpropyl)piperidin-4- . terc-butoxyamidu. . ' .

¹H NMR spektrum (300. MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm): 1,09 (s:

9H) ; 1,35 (mt: 2H); 1,54 (mt: 2H); 1,67 (mt: 4H); 1,95 (š t, J 11 Hz: 2H) ; 2,08 (š d, J = .13,5 Hz: 2H) ;’ 2,19 (t, J = 7 Hz:

2H); 2,50 až 2,65 (mt:4H); 3,14 (š t, J = 7,5 Hz: 2H); 3,98 (s.: 3Hj ; 7,10 až 7,25 (mt: 3H); 7,27 (š t, J = 7,5 Hz: 2H) ;

7,36 (d, J = 2,5 Ήζ: 1H) ; 7,45 (dd, J = 9 a 2,5 Hz: 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz: ÍH); 8,68 (s: 1H); 10,06 ' (š s: 1H) .

Dihydrochlorid benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4yl)-propyl]-1-(3-fenylpropyl)pipéridin-4-karboxylově kyseliny se připraví podle příkladu 4. ·

Benzyl-4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin’~4-yl)-propyl]-1-(3fenylpropyl)piperidin-4-karboxylát se připraví podle příkladu '·

4. . '··'··.

Příklad 56 .

Hydrochlorid 4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l- [3(2,5-difluorfenyl)prop-2-enyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny

Postupuje se analogicky jako v přikladu 54 a připraví se

431 ·· ·»*· ·· hydrochlorid 4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-ΙΕ 3- (2, 5-difluorfenyl)prop-2-enyl]piperidin-4-karboxylové kyseliny.

¹H NMR spektrum (400 MHz, (CD3)₂SO-d₆, přidání několika kapek CD3COOD-d₄ při teplotě 383 K, δ v ppm) : 1,73 (mt: 6H) ;

2,22 (š d, J = 14 Hz: 2H); 3,01 (nerozlišený pík: 2H); 3,11 (š t, J = 7 Hz: 2H); 3,42 (velmi široký d, J = 12 Hz: 2H); 3,94 (d, J = 7 Hz: 2H) ; 3,98 (s 3H) ; 6,48 (dt, J = 16,5 a 7 Hz:

1H) ; 6,93 (d, J = 16,5 Hz: 1H) ; 7,10 až 7,30 (mt: 2H) ; 7,35 (š s: 1H); 7,40 (dd, J = 9 a 2,5 Hz: 1H); 7,44 (mt: 1H); 7,98 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 8,64 (š s: 1H) .

Příklad 57

4-{3-(3-Fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina

Postupuje se analogicky jako v příkladu 55 a připraví se 4-[3(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorfenoxy)e thyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina.

¹H NMR spektrum (300 MHz, (CD₃)2SO-d₆, δ v ppm) : 1,31 (velmi široký t, J= 12,5 Hz: 2H); 1,45 až 1,70 (mt: 4H); 2,02 (Š d, J = 12,5 Hz: 2H); 2,10 (š t, J = 11 Hz: 2H); 2,55 až 2,75 (mt: 4H) ; 3,00 (mt: 2H) ; 3,97 (s: 3H).; 4,12 (t, J= 5,5 Hz: 2H) ; 6,75 (mt:.lH); 7,14 (mt: 1H) 7,24 (mt.: 1H); 7,33 (d,

J = 3 Hz: 1H); 7,40 (dd, J = 9 a 3 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 8,63 (nerozlišený pík: 1H); 8,70 (d, J = 0,5 Hz: 1H); 10,40 (nerozlišený pík: 1H).

Příklad 58 l-Cinnamyl-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-hydroxamová kyselina r

• 9 • · · · · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 ·

99 9 9 9999 9 9 9 jfOO · * ·*· *· *· 9 9 · · 9 ' 432 9 · 9 9 9«· 9999 * ***“ « 9 9 9 99 99 99 9 9

Postupuje se analogicky jako v příkladu 55 a připraví se 1cinnamyl-4- [3- (3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-4-hydroxaitiová kyselina ¹H NMR spektrum (400 MHz, (CD₃)₂SO-d₆ s několika kapkami

CD₃COOD-d₄ při teplotě 373 K, δ v ppm): 1,50 až 1,75 (mt: 6H);

2,23 (.š d, J = 14 Hz: 2H) ; 2,81 (š t, J = 11,5 Hz: 2H) ; 3,04 (mt: 2H) ; 3,22 (š d, J = 11,5 Hz: 2H); 3,69 (d, J = 7 Hz: 2H) ;

3,97 (s: 3H); 6,24 jdt, J = 16 a 7 Hz: 1H); 6,78 (d, J = 16

Hz: 1H) ; 7,20 až 7,50 (mt: 7H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,62 (š s: 1H).

Příklad 59

4-[3-(3-Chlor-6-trifluormethylchinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5difluorfenoxy)ethyl]piperidin-4-karboxylát sodný

Postupuje se analogicky jako v příkladu 1 a získá se 4—[3—(3— chlor-6-trifluormethylchinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorfenoxy) ethyl]piperidin-4-karboxylát sodný.

¹H NMR spektrum ’ (300 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ v ppm): 1,09

(velmi široký t, J = 11,5 Hz: 2H); 1,40	až 1,70 (mt: 4H); 1,98
(š d, J = 11, 5	Hz:	2H); 2,14 (t, J = 10,	5 Hz:	2H) ; 2,50 až
2,7 0 (mt: 4H) ;	3,22	(š t, J = 7 Hz: 2H) ;	4, 10	(t, J = 5,5 Hz:
2H); 6,74 (mt:	1H) ;	7,12 (mt: 1H); 7,23	(mt:	1H) ; 8,06 (š d, J

= 9 Hz: 1H); 8,26 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,26 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 8,54 (š s: 1H); 9,00 (s: 1H).

Předkládaný vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují alespoň jeden heterocyklylakylpiperidinový derivát podle vynálezu, kde to je vhodné ve formě své soli, v čisté formě nebo ve formě kombinace s jedním nebo více kompatibilními a farmaceuticky přijatelnými ředidly a/nebo adjuvanty.

*

• to to 9 ··· ·· · ·· · · 0000 · 0 0 • ······ ·· · £ · · *

Prostředky podle vynálezu se mohou podávat orálně, parenterálně, topicky, rektálně nebo ve formě aerosolů.

Pevné prostředky pro orální podání se mohou použít ve formě pro orální podání, která zahrnuje tablety, pilulky,

- gelové kapsle, prášky nebo granule. V těchto prostředcích se aktivní sloučenina podle vynálezu smísí s jedním nebo více inertními ředidly nebo pomocnými látkami, jako je sacharóza, laktóza nebo škrob. Tyto prostředky mohou obsahovat jiné látky než jsou ředidla, například mazadla, jako je stearát horečnatý nebo povlaky, určené pro regulované uvolňování.

Kapalné prostředky pro orální podání, které se mohou použít zahrnují farmaceuticky přijatelné roztoky, suspenze, emulze, sirupy nebo elixíry, obsahující inertní ředidlo jako je voda nebo kapalný parafin. Tyto prostředky mohou také obsahovat jiné substance než jsou ředidla, například smáčedla, sladidla nebo ochucovadla.

Prostředky pro parenterální podání mohou být sterilní roztoky nebo emulze. Rozpouštědla nebo vehikula, která se mohou použít zahrnují vodu, propylenglylkol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej a injektovatelné organické estery, například ethyloleát. Tyto prostředky mohou také obsahovat adjuvanty, zejména smáčedla, izotonická činidla, emulgátory a stabilizátory.

Sterilizace se může provést několika způsoby, například za použití bakteriologického filtru, ozařováním nebo zahříváním. Prostředky se také mohou připravit ve formě sterilní pevné kompozice, která se může rozpustit v době pro použití ve sterilní vodě nebo jakémkoli jiném injektovatelném sterilním prostředí.

Prostředky pro místní podání mohou být například krémy, masti, lotiony nebo aerosoly.

Prostředky pro rektální podání jsou čípky, rektální kapsle, které obsahují vedle aktivní látky složky, jako je

• · · '· · · · · • η · · · · · · · ·

434 kakaové máslo, polosyntetrické glyceridy nebo poylethylenglykoly.

Prostředky také být ve formě aerosolů. Pro použití ve formě kapalných aerosolů mohou být stabilní sterilní roztoky nebo pevné kompozice rozpuštěny v době použití v apyrogenní sterilní vodě, ve fyziologickém roztoku nebo v kterémkoliv farmaceuticky přijatelném vehikulu. Pro použití ve formě suchého aerosolu, který se má inhalovat přímo se aktivní látka jemně rozmělní a kombinuje se s ve vodě rozpustným pevným ředidlem nebo vehikulem o velikosti částic od 30 do 80 μια, například s dextranem, manitolem nebo laktózou.

V terapii lidí jsou nové heterocyklylalkylpiperidinové deriváty podle vynálezu zejména užitečné při léčbě infekcí bakteriálního původu. Dávka závisí na požadovaném účinku a na době trvání léčby. Ošetřující lékař stanoví dávku, kterou pokládá za nejvýhodnější pro léčbu, v závislosti na věku, hmotnosti, stupně infekce a dalších faktorech, specifických u jednotlivce, který má být léčen. Obecně, dávka pro dospělého pacienta je mezi 750 mg a 3 g aktivní složky při orálním podání a bere se 2 až 3x denně nebo mezi 400 mg a 1,2 g při intravenózním podání. ...

Claims (12)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Heterocyklylalkylpiperidinové deriváty obecného vzorce I kde:

   Xi, X₂, X3z X4 a X₅ představují skupinu >C-R'i až >C-R'₅ nebo případně ne více než jedno z nich znamená atom dusíku,

   Ri, R'i, R'₂, R'₃, R'₄ a R.'₅ jsou stejné nebo různé a jsou vybrány ze souboru, který tvoří atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkylová skupina, cykloalkylové.skupina, fenylová skupina, fenylthioskupina, mono- nebo bicyklická aromatická heterocyklylová nebo heterocyklylthioskupina, hydroxylová skupina, alkyloxyskupina, trifluormethoxyskupina, alkylthioskupina, trifluormethylthioskupina, cykloalkyloxyskupina, cykloalkylthioskupina, kyanoskupina, karboxylová skupina, alíkyloxykarbonylová skupina, cykloalkyloxykarbonylová skupina,-NRaRb nebo -CONRaRb skupina (kde Ra a Rb mohou znamenat atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu, mono- nebo bicyklickou aromatickou heterocyklylovou skupinu nebo Ra a Rb společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 5- nebo 6-členný heterocykl, který může případně obsahovat další heteroatom, vybraný z atomu kyslíku, atomu síry a atomu dusíku a kde to je vhodné nesoucí alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo mononebo bicyklický aromatický heterocyklylový substituent na atomu dusíku, nebo kde to je vhodné, atom síry je oxidován na sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu) nebo znamenají methylenovou skupinu, substituovanou atomem fluoru, hydroxylovou skupinou, alkyloxyskupinou, alkylthioskupinou, ·· ·9 · · · · ·· ···· • · · · 9 9 9 · « · • «9 9 9 9999 9 9 9 cykloalkyloxyskupinou, cykloalkylthioskupinou, fenylovou skupinou, mono- nebo bicyklickou aromatickou heterocyklylovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, cykloalkyloxykarbonylovou skupinou, skupinou -NRaRb nebo skupinou -CONRaRb, kde Ra a Rb mají význam uvedený shora, nebo'znamenaji fenoxyskupinu, heterocyklyloxyskupinu, benzyloxyskupinu, heterocyklylmethyloxyskupinu nebo alternativně Ri může také znamenat difluormethoxyskupinu nebo skupinu vzorce C_mF_2m+i; -SC_mF_2m+i nebo -OC_raF_2m+i, kde m znamená celé číslo od 1 do 6 nebo alternativně RA může také znamenat trifluoracetylovou skupinu,

   R₂ znamená karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, cykloalkyloxykarbonylovou skppinu, kyanoskupinu, skupinu -CONRaRb (kde Ra a Rb mohou znamenat atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu, fenylovou skupinu, mono- nebo bicyklickou aromatickou heterocyklylovou skupinu nebo Ra a Rb znamenají hydroxylovou skupinu, alkyloxyskupinu, cykloalkyloxyskupinu, nebo Ra a Rb společně s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, tvoří 5- nebo 6-členný heterocykl, který může případně obsahovat další heteroatom, vybraný z ,atomu. kyslíku, atomu síry a atomu dusíku a kde to je vhodné nesoucí alkylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo mono- nebo bicyklický aromatický heterocyklylový' substituent na atomu dusíku, nebo kde to je vhodné, atom síry je oxidován na sulfinylovou skupinu nebo sulfonylovou skupinu) nebo R₂ znamená hydroxymethylovou skupinu, alkylovou skupin obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku, substituovanou karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, cykloalkyloxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou nebo skupinou -CONRaRb, kde Ra a Rb mají význam uvedený shora, nebo R₂ znamená skupinu -CF₂-Rc, -C(CH₃)₂-Rc, -CO-Rc, -CHOH-Rc, -C(cykloalkyl)-Rc nebo -CH=CHRc, kde Rc je karboxylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, cykloalkyloxykarbonylová skupina nebo skupina -CONRaRb, kde Ra a Rb mají význam uvedený shora,

   Ať • 0 ····

   0 0 · · 0 0 0 0 • •00 · · · 0· ·

   0 0 0 0 0 0 0·· 0 0 0 437 ·,.· * ·.,· ·..· * *..* ·..*

   R₃ znamená fenylovou skupinu, mono- nebo bicyklickou aromatickou heterocyklylovou skupinu nebo skupinu alk-R°₃, kde alk znamená alkylovou skupinu a R°₃ znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkyloxyskupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, cykloalkylovou skupinu, cykloalkyloxyskupinu, cykloalkylthioskupinu, cykloalkylsulfinylovou skupinu, cykloalkylsulfonylovou skupinu, cykloalkylaminoskupinu, N-cykloalkyl-N-alkylaminoskupinu, skupinu -N-(cykloalkyl)₂, acylovou skupinu, cykloalkylkarbonylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, fenylaminoskupinu, N-alkyl-N-fenylaminoskupinu, N-cykloalkylN-f enylaminoskupinu, skupinu -N-(fenyl)₂, fenylalkyloxyskupinu, fenylalkylthioskupinu, fenylalkylsulfinylovou skupinu, fenylalkylsulfonylovou skupinu, fenylalkylaminoskupinu, N-alkyl-Nfenylaminoalkylovou skupinu, N-cykloalkyl-N-fenylalkylaminoskupinu, benzoylovou skupinu, mono- nebo bicyklickou aromatickou heterocyklylovou skupinu, heterocyklyloxyskupinu, heterocyklylthioskupinu, heterocyklylsulfinylovou skupinu, heterocyklylsulfonylovou skupinu, heterocyklylaminoskupinu, Nalkyl-N-heterocyklylaminoskupinu, N-cykloalkyl-N-heterocyklylaminoskupinu, heterocyklylkarbonylovou skupinu, heterocyklylalkyloxyskupinu, heterocyklylalkylthioskupinu, heterocyklylalkylsulfinylovou skupinu, heterocyklylalkylsulfonylovou skupinu, heterocyklylalkylaminoskupinu, N-alkyl-N-heterocyklylaminoalkylovou skupinu, N-cykloalkyl-N-heterocyklylaminoalkýlovou skupinu, (kde heterocyklylové části uvedené shora jsou monocyklické nebo bicyklické aromatické skupiny), karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, skupinu -RaRb nebo skupinu -CO-NRaRb, kde Ra a Rb mají význam jak je definováno shora v definici R₂, nebo alternativně R°₃ znamená skupinu -CR'b=CR'c-R'-a, kde R'a znamená fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, heterocyklylovou skupinu nebo

   9 ·'

   9 · · · ·9· 9· ·· ···· 9 99 9 · heterocyklylalkylovou skupinu, kde heterocyklylová část je mono- nebo bicyklická aromatická skupina, fenoxyalkylovou skupinu, fenylthioalkylovou skupinu, fenylsulfinylalkylovou skupinu, fenylsulfonylalkylovou skupinu, fenylaminoalkylovou skupinu, N-alkyl-N-fenylaminoalkylovou skupinu, heterocyklyloxyalkylovou skupinu, heterocyklylthioalkylovou skupinu, heterocyklylsulfinylalkylovou skupinu, heterocyklylsulfonylalkylovou skupinu, heterocyklylaminoalkylovou skupinu, N-alkyl-N-heterocykiylaminoaikylovou skupinu, heterocyklylthioskupinu, heterocyklylsulfinylovou skupinu, heterocyklylsulf onylovou skupinu, (kde heterocyklické části uvedené shora jsou mono- nebo bicyklické aromatické skupiny), fenylthioskupinu, fenylsulfinylovou skupinu, fenylsulfonylovou skupinu, a kde R'b a R'c znamená atom vodíku, alkylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu nebo alternativně R°₃ znamená skupinu -C=C-Rd, kde Rd znamená alkylovou skupinu, fenylovou skupinu, fenylalkylovou skupinu, fenoxyalkylovou skupinu, fenylthioalkylovou skupinu, N-alkyl-N-fenylaminoalkylovou skupinu, mono- nebo bicyklickou aromatickou heterocyklylovou skupinu, heterocyklylalkylovou skupinu, heterocyklyloxyalkylovou skupinu,‘heterocyklyl·thioalkylovou skupinu, heterocyklylaminoalkylovou skupinu, N-alkyl-N-heterocyklylaminoalkylovou skupinu, (kde heterocyklické části uvedené shora jsou mononebo bicyklické aromatické skupiny), nebo alternativně R°₃ znamená skupinu -CF₂-fenyl nebo mono- nebo bicyklickou aromatickou -CF2-heterocyklylovou skupinu,

   Y znamená skupinu >CH-Re, kde Re znamená atom vodíku, atom fluoru, hydroxylovou skupinu, alkyloxyskupinu, cykloalkyloxyskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, cykloalkyloxykarbonylovou skupinu, skupinu -NRaRb nebo skupinu -CO-NRaRb, kde Ra a Rb mají význam uvedený shora pro R₂ nebo jedno znamená atom vodíku a druhé znamená alkoxykarbonylovou skupinu, acylovou skupinu, cykloalkylkarbonylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo heterocyklylkarbonylovou skupinu, kde . - -

   439 ·* •· · heteroocyklylová část je mono-'nebo bicyklická aromatická skupina, nebo alternativně Y znamená difluormethylenovou skupinu, karbonylovou skupinu, hydroxyiminomethylenovou skupinu, alkyloxyiminomethylenovou skupinu nebo cykloalkyloxyiminomethylenovou skupinu nebo 1,1-cykloalkylenovou skupinu obsahující 3 až 6 atomů uhlíku a n je celé číslo 0 až 4, přičemž je třeba vzít v úvahu, že fenylová skupina, benzylová skupina, benzoyiová skupina nebo heterocykiylová skupina nebo jejich části uvedené shora mohou být případně substituovány na kruhu 1 až 4 substituenty, vybranými z atomu halogenu, hydroxylové skupiny, alkylové skupiny, alkyloxyskupiny, alkyloxyalkylové skupiny, halogenalkylové skupiny, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, trifluormethylthioskupiny, karboxylové skupiny, alkyloxykarbonylové skupiny, kyanoskupiny, alkylaminoskupiny, skupiny -NRaRb, kde Ra a Rb mají význam uvedený shora, fenylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alkylthioalkylové skupiny, alkylsulfinylalkylové skupiny a alkylsulfonylakylové skupiny, přičemž alkylové nebo acylové skupiny a části obsahují (pokud není uvedeno jinak), 1 až 10 atomů uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem a že cykloalkylové skupiny obsahují 3 až 6 atomů uhlíku,.

   v jejich enantiomerních nebo diastereomerních formách nebo směsích těchto forem a/nebo kdé to je vhodné, v jejich syn a anti formách nebo jejich směsích a rovněž jejich soli.
2. 2. Heterocyklylalkylpiperidinové deriváty podle nároku 1, kde Xiz X₂, X3, a X5 představují skupinu >C-R'i až >C-R'₅, nebo alternativně, ne více než jedna skupina představuje atom dusíku,

   Ri, R'i, R'₂, R'3z R/ nebo R'₅ jsou stejné nebo různé a představují atom vodíku nebo atom halogenu nebo alkylovou

   440 skupinu nebo alkyloxyskupinu nebo představují methylenovou skupinu substituovanou alkoxyskupinou,

   R₂ znamená karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu nebo skupinu -CONRaRb (kde Ra znamená atom vodíku a •Rb znamená atom vodíku nebo hydroxylovou skupinu) nebo

   R₂ znamená hydroxymethylovou skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 nebo 2 atomy uhlíku substituovanou karboxylovou skupinou nebo alkyloxykarbonylovou skupinou,

   R₃ znamená skupinu alk-R^u3, kde alk znamená alkylovou skupinu a R°₃ představuje atom vodíku, cykloalkylovou skupinu, cykloalkylthioskupinu, fenylovou skupinu, fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, fenylaminoskupinu, heterocyklyloxyskupinu nebo heterocyklylthioskupinu, nebo alternativně R°₃ představuje skupinu -CR'b=CR'c-R'a, kde R'a znamená fenylovou skupinu a -kde R'b a R'c znamenají atom vodíku,

   Y znamená skupinu >CH-Re, kde Re je atom vodíku, atom fluoru nebo hydroxylová skupina, n je celé číslo 2 až 3, přičemž fenylové nebo heterocyklylové skupiny nebo části uvedené shora mohou být případně substituovány na kruhu 1 až 4 atomy halogenu, přičemž alkylové nebo acylové skupiny a části obsahují (pokud není uvedeno jinak), 1 až 10 atomů uhlíku s.přímým nebo. rozvětveným řetězcem a cykloalkylové skupiny obsahují 3 až 6 atomů uhlíku, v jejich enantiomerních nebo diastereomerních formách nebo směsi těchto forem a/nebo kde to je vhodné, v jejich syn a anti formách nebo jejich směsích a rovněž jejich soli.
3. 3. Heterocyklylalkylpiperidinový derivát podle nároku 1, kterým je 4-[3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-l-[2(thien-2-yl) thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina a její soli.

   441
4. 4. Heterocyklylalkylpiperidinový derivát podle nároku 1, kterým je 4-[3-(3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[2(3, 5-dif luorfenoxy) ethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina a její soli.
5. 5. Heterocyklylalkylpiperidinový derivát podle nároku 1, kterým je 4-[3- (3-chlor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(thiazol-2-thioethyl]piperidin-4-karboxylová kyselina a její soli.
6. 6. Heterocyklylalkylpiperidinový derivát podle nároku 1, kterým je 1-(2-cyklopentylthioethyl)-4-[3-(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl) propyl]piperidin-4-karboxylová kyselina a její soli.
7. 7. Heterocyklylalkylpiperidinový derivát podle nároku 1, kterým je 4—[3 —(3-fluor-6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-(3fenylallyl)piperidin-4-karboxylová kyselina a její soli.
8. 8. Způsob přípravy heterocyklylalkylpiperidinových derivátů podle nároku 1, vyznačující se t í m, že se nechá kondenzovat heterocyklylalkylpiperidinový derivát obecného vzorce:

   kde Xi, X₂, X3, X4 a X₅, R_x, R₂, Y a n mají význam uvedený shora a R₂ je chráněné když nese karboxylovou skupinu nebo aminovou skupinu, načež následuje případné odstranění chránící skupiny kyseliny nebo aminoskupiny, případné rozdělení enantiomerních

   442 • Φ ·« ·« ·« • φ φ φ « φ · φ φφ φ φ φφφφ nebo díastereomerních forem a/nebo kde to je vhodné, syn nebo anti forem a případná konverze získaného produktu na sůl.
9. 9. Způsob podle nároku 8,vyznačující se t 1.m, že kondenzace řetězce R₃ s piperidinem se provede působením derivátu obecného vzorce:

   R₃X kde R₃ má význam definovaný shora a X znamená atom halogenu, methylsulfonylovou skupinu, trifluormethylsulfonylovou skupinu nebo p-toluensulfonylovou skupinu.
10. 10. Způsob podle nároků 8 nebo 9, vyznačující se tím, že R₃ znamená skupinu -aik-R°₃, kde alk je alkylová skupina a R°₃ znamená skupinu -C=C-Rd, kde Rd znamená fenylovou skupinu, fenylaikylovou skupinu, heterocyklylovou nebo mononebo bicyklickou aromatickou heterocyklyialkylovou skupinu, přičemž se reakce výhodně provádí kondenzací alkynylhalogenidu CH=C-alk-X, kde alk má význam definovaný shora a X je atom halogenu, a poté substitucí řetězce fenylovou skupinou, fenylakylovou skupinou, heterocyklylovou skupinou nebo heterocyklyialkylovou skupinou. '
11. 11. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 8 a 9, vyznačující se tím, že R₃ znamená skupinu -alk-R°₃, kde alk je alkylová skupina a R°₃ znamená fenoxyskupinu, fenylthioskupinu, fenylaminoskupinu, heterocyklyloxyskupinu, heterocyklylthioskupinu nebo heterocyklylaminoskupinu kde heterocyklylová část je aromatická, přičemž se reakce výhodně provede tvorbou řetězce krok za krokem, nejprve kondenzací řetězce HO-alk-X, kde X je atom halogenu, a poté konverzí získaného hydroxyalkylového řetězce na halogenalkylový, methansulfonylalkylový nebo p-toluensulfonylakylový ·· ·· ·· ···· $*Sr·

    443 řetězec a nakonec reakcí, v alkalickém prostředí, s aromatickým derivátem vzorce Ar-ZH, kde Ar je aromatická fenylová nebo heterocyklylová skupina a Z je atom síry, kyslíku nebo dusíku.
12. 12. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát podle nároku 1 v čisté formě nebo v kombinaci s jedním nebo více kompatibilními a farmaceuticky přijatelnými ředidly a/nebo pomocnými látkami.