CZ2002940A3 - Chinolylpropylpiperidinové deriváty, jejich příprava a jejich pouľití - Google Patents

Chinolylpropylpiperidinové deriváty, jejich příprava a jejich pouľití Download PDF

Info

Publication number
CZ2002940A3
CZ2002940A3 CZ2002940A CZ2002940A CZ2002940A3 CZ 2002940 A3 CZ2002940 A3 CZ 2002940A3 CZ 2002940 A CZ2002940 A CZ 2002940A CZ 2002940 A CZ2002940 A CZ 2002940A CZ 2002940 A3 CZ2002940 A3 CZ 2002940A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
propyl
piperidine
methoxyquinolin
group
acetic acid
Prior art date
Application number
CZ2002940A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Luc Malleron
Michel Tabart
Jean-Christophe Carry
Michel Evers
Ahmad Youssef El
Serge Mignani
Fabrice Viviani
Michel Chevé
Original Assignee
Aventis Pharma S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma S. A. filed Critical Aventis Pharma S. A.
Publication of CZ2002940A3 publication Critical patent/CZ2002940A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká chinolylpropylpiperidinových derivátů obecného vzorce I
(0 které jsou aktivní jako antimikrobiální látky. Vynález se dále týká jejich přípravy a prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Patentová přihláška WO 93/37635 popisuje antimikrobiální chinolylpropylpiperidinové deriváty obecného vzorce:
kde Ri je zejména alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, R2 je vodík, R3 je ve 2- nebo ve 3- poloze a představuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která může být případně substituovaná 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří thiolová skupina, halogenová skupina, alkylthioskupina, trifluormethylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina,
*· ··· ·· ·· • · · · ··«© — .· . .· .. · · · · ····· ······· · · • · · f · · · •· ·· 4 · · ···· alkylkarbonylová skupina, alkenyloxykarbonylová skupina, alkenylkarbonylová skupina, hydroxylová skupina případně substituovaná alkylovou skupinou a podobně, R4 je skupina -CH2R5, kde Rs je skupina vybraná ze souboru, který tvoří alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, případně substituovaná fenylalkylová skupina, případně substituovaná fenylalkenylová skupina, případně substituovaná heteroarylalkylová skupina, případně substituovaná heteroaroylová skupina, a podobně, n je 0 až 2, m je 1 nebo 2 a A a B jsou zejména atom kyslíku, atom síry, sulfinylová skupina, sulfonylová skupina nebo skupina CR6R?, kde R6 a R7 představují atom vodíku, thiolovou skupinu, alkylthioskupinu, halogenovou skupinu, trifiuormethylovou skupinu, alkenylovou skupinu, álkenylkarbonylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, aminoskupinu a podobně.
Evropská patentová přihláška EP 30044 popisuje chinolinové deriváty, používané jako kardiovaskulární činidla, odpovídající obecnému vzorci:
kde Rx je zejména alkoxyskupina, A-B je skupina -CH2-CH2-, skupina -CHOH-CH2-, skupina -CH2-CHOH-, -CH2CO- nebo skupina CO-CH2-, Ri je H, OH nebo alkoxy, R2 je ethylová skupina nebo vinylová skupina, R3 je zejména alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, cykloalkylová skupina, hydroxylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, fenylalkylová skupina, případně substituovaná difenylalkylová skupina, případně substituovaná fenylalkenylová skupina, případně substituovaná benzoylová skupina nebo η ί» β» • « © © e © © · • · _ 0 · _ 2 © ···· · · ' © ' · • » · · · ·· 0 ·· »·*· benzoylalkylová skupina, nebo případně substituovaná heteroarylová skupina nebo heteroarylakylová skupina, a Z je H nebo alkylová skupina nebo tvoří s R3 cykloalkylovou skupinu.
Podstata vynálezu
Nyní bylo nalezeno a to je také podstatou předkládaného vynálezu, že produkty obecného vzorce I, kde
Ri je atom vodíku nebo atom halogenu nebo hydroxylová skupina, R'i je atom vodíku nebo může představovat atom halogenu, když Ri je také atom halogenu, a
R° je atom vodíku nebo jinak
Ri a R° spolu tvoří vazbu a
R'i je atom vodíku,
R2 znamená karboxylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu nebo 2-karboxyethylovou skupinu a
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, oxoskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylové skupina, alkyloxyskupina nebo alkylthioskupina nebo fenylová skupina, fenylthioskupina nebo fenylalkylthioskupina, které mohou nést 1 až 4 substituenty [vybrané ze souboru, který tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, alkylová skupina, alkyloxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, karboxylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, kyanoskupina, acetamidoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupina] nebo cykloalkylová skupina nebo cykloalkylthiová skupina, kde cyklická část obsahuje 3 až 7 členů nebo 5- až 6-členná aromatická heterocyklylová skupina nebo heterocyklylthioskupina, obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry a případně jsou substi> ί.
·« « · « • · · • · · · · tuované [atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou nebo aminoskupinou], nebo R3 znamená propargylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinou, která může sama o sobě nést 1 až 3 substituenty [vybrané ze souboru, který tvoři atom halogenu, hydroxylová skupina, alkylová skupina, alkoxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, kyanoskupina nebo aminoskupina] nebo substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 7 členů nebo substituovaná 5- až 6-člennou aromatickou heterocyklylovou skupinou obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případně sama o sobě substituovaná [atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou nebo aminoskupinou] nebo R3 znamená cinnamylovou skupinu nebo 4-fenylbuten-3-ylovou skupinu nebo
R2 znamená hydroxymethylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylmethylovou skupinu nebo 2-(alkyloxykarbonyl)ethylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a
R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovaná fenylthioskupinou, která může sama o sobě nést 1 až 3 substituenty [vybrané ze souboru, který tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, alkylová skupina, alkoxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, kyanoskupina nebo aminoskupina] nebo substituovaná cykloalkylthioskupinou, kde cyklická část obsahuje 3 až 7 členů nebo substituovaná 5- až 6-člennou aromatickou heterocyklylthioskupinou obsahující 1 až heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případně sama o sobě substituovaná [atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou nebo aminoskupinou] nebo R3 znamená propargylovou skupinu, která může sama o sobě nést 1 až 3 substituenty [vybrané ze souboru, který tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, alkylová skupina, alkoxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, kyanoskupina nebo aminoskupina] nebo substituovaná cykloalkylovou skupinou, obsahující 3 až 7 členů nebo substituovaná 5- až 6člennou aromatickou heterocyklylovou skupinou obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případně sama o sobě substituovaná [atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou nebo aminoskupinou], a R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenyl-CH2- skupinu nebo álkynyl-CH2- skupina, kde alkenylová nebo alkynylová část obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku, přičemž je třeba vzít v úvahu, že alkylové skupiny a části jsou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, ve svých diastereoizomerních formách nebo ve svých směsích, rovněž jako soli jsou silná antibakteriální činidla.
Je třeba vzít v úvahu, že alkylové skupiny a části jsou skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem a obsahují (pokud není uvedeno specificky) 1 až 3 atomy uhlíku a alternativně, když Ri nebo R'i představuje atom halogenu nebo když R3 nese • · ·' halogenový substituent, potom tento halogenový substituent je vybrán z fluoru, chloru, bromu nebo jodu, výhodně chloru.
Ve shora uvedeném obecném vzorci, když R3 nese aromatický heterocyklylový substituent, pak tento substituent je vybrán (avšak bez omezení) ze souboru, který zahrnuje thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl nebo pyrimidinyl. Je také třeba vzít v úvahu, že v definici R3 substituovaná alkylová skupina pouze simultánně nese jednu cyklickou skupinu.
Podle předkládaného vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I mohou získat kondenzací řetězce R3 na chinolylpropylpiperidinový derivát obecného vzorce:
kde R4 má význam uvedený shora, R' '1 a R'''i znamená atomy vodíku nebo společně tvoří oxoskupinu a R'2 znamená chráněnou karboxylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu nebo 2-karboxyethylovou skupinu nebo alkyloxykarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylmethylovou skupinu nebo 2-(alkyloxykarbonyl)ethylovou skupinu, za získání chinolylpropylpiperidinového derivátu obecného vzorce:
RrO
(Hl)
'· » a ® kde R''i, R'''i, R'2 a R4 mají význam uvedený shora a poté se provede odstranění skupiny chránící kyselinu, a poté, je-li to vhodné,: následuje redukce oxoskupiny představované R''i nebo R'''i na alkohol, kde Ri znamená hydroxylovou skupinu, a poté, případně halogenací, je-li to žádoucí, se získá chinolylpropylpiperidinový derivát, kde Ri je atom halogenu a případně dehydrohalogenací odpovídajícího halogenovaného derivátu se získá chinolylpropylpiperidinový derivát, kde Ri a R° společně tvoří vazbu, nebo ještě dihalogenací produktu obecného vzorce III, kde R''i a R'''i společně tvoří oxóskupinu, se získá chinolylpropylpiperidinový derivát, kde Ri a R'i jsou atomy halogenu, a/nebo, je-li to žádoucí, následujé reakce kyseliny, chráněné ve formě skupiny R'2 ve 3-poloze piperidinové skupiny na hydroxymethylovou skupinu nebo případně následuje konverze na karboxymethýlovou nebo 2-karboxyethylovou skupinu podle obvyklých metod, poté případně následuje odstranění skupiny chránící kyselinu a případně sé provede konverze získaného produktu na sůl.
Kondenzace řetězce R3 ha piperidinovou skupinu se výhodně provede působením derivátu obecného vzorce:
r3-x (IV) kde R3 má význam uvedený shora a X znamená atom halogenu, methylsulfonylovou skupinu, trifluormethylsulfonylovou skupinu nebo p-toluensulfonylovou skupinu, přičemž reakce se provede v bezvodém prostředí, výhodně v inertním prostředí (například dusík nebo argon) v organickém rozpouštědle, jako je amid (například dimethylformamid), keton (například aceton), nitril (například acetonitril), v přítomnosti báze, jako je dusíkatá organická báze (například triethylamin) nebo anorganická báze (
(například uhličitan alkalického kovu: například uhličitan draselný)z při teplotě mezi teplotou 20 °C a teplotou zpětného toku rozpouštědla. Výhodně se reakce provádí s derivátem, kde X je atom bromu nebo jodu.
Jestliže R3 znamená propargylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, nebo heterocyklylovou skupinou, je často výhodné kondenzovat propargylhalogenid a poté substituovat řetězec s fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou.
Při této alternativě, se adice propargylového řetězce provede za použití propargylbromidu při podmínkách uvedených shora pro R3, v přítomnosti nebo nepřítomnosti jodidu alkalického kovu, jako je například jodid draselný nebo jodid sodný. Pokud se má substituce provést fenylovou nebo heterocyklylovou skupinou, potom se reakce provádí působením halogenového derivátu odvozeného od cyklické skupiny, která se zúčastní substituční reakce, v přítomnosti triethylaminu, v bezvodém prostředí v rozpouštědle, jako je amid (například dimethylformamid) nebo nitril (například acetonitril) a v přítomnosti soli palladia, jako je například tetrakis (trifenylfosfin) palladium a jodid měďný, při teplotě mezi 20 °C a teplotou zpětného toku rozpouštědla.
Pokud se má substituce provést cykloalkylovou skupinou, reakce se provede působením organické sloučeniny lithia, jako je n-butyllithium nebo terc-butyllithium na propargylovém derivátu získaném shora, v bezvodém prostředí v etheru, jako je například tetrahydrofuran, při teplotě mezi -78 a 0 °C a poté působením cykloalkanonu a následnou deoxygenačí meziproduktového alkoholu podle obvyklých metod.
Je třeba vzít v úvahu, že když alkylové skupiny představované R3 nesou karboxylové nebo aminové skupiny, pak jsou aminové skupiny předem chráněny a po reakci jsou poté uvolněny. Tyto operace se provádějí za obvyklých podmínek, které nepůsobí škodlivě na zbytek molekuly, konkrétně podpe . ,♦:· *· 9 , 8'9 »9 9 β φ * Λ β · · « 8 * ·_. - -- . · -·. _ - . , ..... . . _....._ -·· - ........- ' 1 ' . '—β-**· ·· -β ......ρ.....β -β 9 ........ '-8-------8- · -----..... . .
Q ·' ···«<» ···«·«* · · 27 ,β 9 9 '' 8 « 9 8 8 ©ι9>·9 ·'· ·:· Τ *· ·'·'·» metod, které popsal Τ. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2. vydání), A. Wiley Interscience Publication (1991) nebo McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press (1973).
Chráněné karboxylové skupiny, představované R'2 mohou být vybrány ze snadno hydrolyzovatelných esterů. Jako příklady se uvádějí methyl, benzyl nebo terc-butylestery nebo alternativně fenylpropylové nebo propargylové estery. Chránění karboxylové skupiny se případně provede současně s reakcí. V tomto případě produkt obecného vzorce II nese skupinu R'2, kterou je karboxylová skupina.
Redukce oxoskupiny na alkoholovou skupinu se provádí obvyklými způsoby, které nepůsobí škodlivě na zbytek molekuly, zejména působením redukčního činidla, jako je například hydrid (•hydrid alkalického kovu: borohydríd sodný, borohydrid draselný, triacetoxaborohydrid sodný nebo kyanborohydrid sodný, například lithiumaluminiumhydrid nebo diizobutylaluminiumhydrid), přičemž reakce se výhodně provede v inertní atmosféře, v organickém rozpouštědle, jako je alkohol /například methanol, ethanol nebo izopropanol) nebo ether (například tetrahydrofuran) nebo chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan) při teplotě mezi 20 °C a teplotou zpětného toku rozpouštědla.
Halogenace, při které se má získat chinolylpropylchinolinový derivát, kde R'i je atom halogenu z derivátu, kde R'i je hydroxylová skupina, se může provést v přítomnosti aminosulfurtrifluoridu (například diethylaminosulfurtrifluoridu (diethylaminosulfurtrifluorid, bis(2-methoxyethyl)aminosulfurtrifluorid (Deoxofluor®) nebo morfolinosulfurtrifluorid) nebo alternativně v přítomnosti fluoridu siřičitého, za použití reakčních činidel, jako je například tetraalkylammonium, trialkylbenzylammonium nebo trialkylfenylammoniumhálogenid nebo za použití halogenidu alkalického kovu, případně za přidání crown etheru. Fluorace se také může
6· ·' · · · * ·
- 4 W ««·· ·· ·· «ί t
ί' ϊ
provést působením fluoračního činidla, jako je například morfolinosulfurtrifluorid, fluorid siřičitý (J. Org. Cnem.,
40, 3808 (1975)), diethylaminosulfurtrifluorid (Tetrahedron,
44, 2875 (1988)) nebo bis(2-methoxyethyl)aminosulfurtrifluorid (Deoxofluor®).
Alternativně se fluorační reakce také může provést fluoračním činidlem, jako je hexafluorpropyldiethylamin (JP 2 039 546) nebo N-(2-chlor-l,1,2-trifluorethyl)diethylamin. Jestliže se použije tetraalkylammoniumhalogenid, pak může být vybrán ze souboru, který zahrnuje například tetramethylammonium, tetraethylammonium, tetrapropylammonium, tetrabutylammonium (například tetra(n-butyl)ammonium), tetrapentylammonium, tetracyklohexylammonium, triethylmethylammonium, tributylmethylammonium nebo trimethylpropylammoniumhalogenidy. Reakce se provádí v organickém rozpouštědle, jako je například chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan, dichlorethan nebo chloroform) nebo ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan), při teplotě mezi -78 °C a 40 °C (výhodně mezi 0 a 30 °C). Je výhodné reakci provádět v inertním prostředí (zejména argon nebo dusík).
Je také možné provést reakci působením halogenačního činidla, jako je thionylchlorid nebo chlorid fosforitý, v organickém rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan nebo chloroform) při teplotě mezi 0 °C á teplotou zpětného toků reakční směsi.
Dihalogenace produktu obecného vzorce III, kde R' \ a R'z'i spolu tvoří oxoskupinu, za účelem získání chinolylpropylpiperidinového derivátu, kde Ri a R'i jsou atomy halogenu, se může provést za podmínek, které jsou analogické podmínkám uvedeným pro halogenací shora.
Dehydroahalogenace halogenovaného derivátu získaného z derivátu, kde Ri je hydroxylová skupina, se může provést zejména působením diazabicyklo[5, 4,0]undec-7-enu v aromatickém
(.,
organickém rozpouštědle (například toluenu) při teplotě mezi PC a teplotou zpětného toku reakční směsi.
Redukce kyseliny, chráněné ve formě skupiny R'2 ve 3poloze piperidinu na hydroxymethylovou skupinu se provede obvyklými způsoby, které nemají škodlivý vliv na zbytek molekuly, zejména se redukce provede působením hydridu (například lithiumaluminiumhydridu nebo diizobutylaluminiumhydridu) v rozpouštědle, jako je ether (například tetrahydrofuran) , při teplotě mezi 20 a 60 °C.
Konverze hydroxymethylové skupiny ve 3-poloze piperidinové skupiny na karboxymethylovou skupinu se provede obvyklými způsoby, které nemají škodlivý vlivná zbytek molekuly, zejména se může provést působením halogenačního činidla, jako je například thionylchlorid nebo chlorid fosforitý nebo bromid fosforitý a poté kyanidem alkalického kovu (jako je například kyanid draselný nebo kyanid sodný), za vzniku odpovídajícího kyanomethylového derivátu a poté následuje hydrolýza nitrilu. Halogenace se může provést v chlorovaném rozpouštědle (jako je například dichlormethan nebo. chloroform) při teplotě mezi 0 °C a teplotou zpětného toku rozpouštědla.
Reakce alkalického kyanidu se může provést v rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid, amid (například dimethylformamid), keton (například aceton), ether, například tetrahydrofuran nebo alkohol, například methanol nebo ethanol, při teplotě mezi 20 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi. Hydrolýza nitrilu se může provést podle známých metod, které nemají škodlivý vliv na zbytek molekuly, zejména působením kyseliny chlorovodíkové v methanolovém prostředí, při teplotě mezi 20 a 70 °C, načež se provede zmýdelněhí získaného esteru (například hydroxidem sodným ve směsi dioxanu a vody) nebo přímo působením vodné kyseliny sírové při teplotě mezi 50 a 80 °C.
Konverze hydroxymethylové ve 3-poloze piperidinové skupiny na 2-karboxyethylovou skupinu se provádí například z haloge12 .« · · » w W . W >>♦· «· *·Φ --··* ···· nového'derivátu připraveného jak je popsáno shora kondenzací sodné soli diethyimaionátu, načež následuje kyselá hydrolýza získaného produktu ve vodném prostředí.
Odstranění, je-li to žádoucí, skupiny chránící kyselinu, za účelem získání propylpiperidinového derivátu, kde R2 je karboxylová skupina, se provede obvyklými způsoby, zejména kyselou hydrolýzou nebo zmýdelněním R'2 esteru. Zejména reaguje hydroxid sodný ve vodném nebo organickém prostředí, například t
v alkoholu, jako je methanol nebo ether, jako je dioxan, při teplotě mezi 20 °C a teplotou zpětného toku reakční směsi. Hydrblýza se také může provést v prostředí kyseliny chlorovodíkové při teplotě mezi 20 a 100 °C.
Chinolylpropylpiperidinový derivát obecného vzorce II nebo odpovídající kyselina, kde R'2 znamená karboxylovou skupinu se může připravit analogicky s metodou popsanou dále v příkladech nebo podle analogického způsobu popsaném v patentové přihlášce EP 30044 nebo v mezinárodní patentové přihlášce WO 99/37635. Meziprodukty chinolylpropylpiperidinových derivátů, kde R4 znamená alkenyl-CH2O- nebo alkynyl-CH2O- se mohou připravit analogicky jako v případě meziproduktů, kde R4 je alkoxy, působením odpovídajícího halogenovaného derivátu nebo chinolinového,derivátu hydroxylovaného v poloze 6.
Chráněné 2-karboxylethylové deriváty obecného vzorce II se mohou získat analogicky metodou popsanou v mezinárodní patentové přihlášce WO 99/37635 a následnou hydrolýzou nitrilu a esterifikaci takto získané kyseliny nebo se mohou připravit analogicky s metodami popsanými dále v příkladech.
Je třeba vzít v úvahu, že deriváty obecného vzorce I, II nebo III nebo výchozí meziprodukty pro jejich přípravu mohou existovat v cis nebo trans formě pokud jde o substituenty v poloze 3- a 4- piperidinu. Deriváty s trans konfigurací mohou být získány z derivátů s konfigurací cis, analogicky s metodou popsanou ve WO 99/37635.
i o »<·,*··· * · 9
U i 44 9 4 · 4 49 44 4 4 9 9 • .44·· 449
4999 ·· *· * ** .♦»·'·
ChinoTýlpropylpiperiďinové deriváty, obecného vzorce I mohou být čištěny, pokud je to žádoucí, fyzikálními způsoby, jako je krystalizace nebo chromatografie.
Dále je třeba vzít v úvahu, že když R'i je atom vodíku a Ri je hydroxyl nebo halogen, pak mohou existovat diastereoizomerní formy a že diastereomerní formy a jejich směsi rovněž spadají do rozsahu předkládaného vynálezu. Tyto směsi se mohou rozdělit, zejména chromatografií na silikagelu nebo vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC).
Chinolylpropylpiperidinové deriváty obecného vzorce I mohou být konvertovány na své adiční soli s kyselinou známými způsoby. Je třeba vzít v úvahu, že tyto soli rovněž spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
Jako příklady adičních solí s farmaceuticky přijatelnými kyselinami se uvádí soli tvořené s anorganickými kyselinami (chloridy, bromidy, sírany, dusičnany nebo fosforečnany) nebo s organickými kyselinymi (sukcináty, fumaráty, tartráty, acetáty, propionáty, maleáty, citráty, methansulfonáty, ethansulfonáty, fenylsulfonáty, p-toluensulfonáty, isethionáty, naftylsulfonáty nebo kafrsufonáty nebo se substituovanými deriváty těchto sloučenin.
Některé chinolylpropylpiperidinové deriváty obecného vzorce I, které obsahují karboxylovou skupinu mohou být převedeny do formy kovových solí nebo adičních solí s dusíkatými bázemi, metodami, které jsou známé. Tyto soli spadají rovněž do rozsahu předkládaného vynálezu. Tyto soli mohou být získány působením kovové báze (například báze alkalického.kovu nebo kovu alkalických zemin), amoniaku nebo aminu na sloučeninu podle předkládaného vynálezu ve vhodném rozpouštědle, jako je alkohol, ether nebo voda nebo výměnnou reakcí se solí organické kyseliny. Sůl tvoří po případném zahuštění roztoku sraženinu, která se může oddělit filtrací, usazením nebo lyofilizací. Jako příklady farmaceuticky přijatelných solí se uvádějí soli s alkalickými kovy (sodík, draslík nebo lithium) neboš kovy alkalických zemin (hořčík nebo vápník), amoniová sůl nebo soli s dusíkatými bázemi (ethanolamin, diethanolamin, trimethylamine, triethylamin, methylamin, propylamin, diizopropylamin, NN-dimethylethanolamin, benzylamin, dicyklohexylamin, N-benzyl-^-fenethylamin, NN'-dibenzylethylendiamin, difenylendiamin, benzhydrylamin, chinin, cholin, arginin, lysin, leucin nebo dibenzylamin).
Chinolylpropylpiperidinové deriváty podle vynálezu jsou zejména výhodné jako antibakteriální činidly.
Chinolylpropylpiperidinové deriváty podle vynálezu vykazují in vitro aktivitu vůči gram-pozitivním bakteriím a jsou aktivní při koncentraci 0,017 až 4 μg/ml pokud jde o Staphylocočcus aureus AS5155, a většina z nich je aktivních při koncentracích mezi 0,06 a 8 ^g/ml, pokud jde o Streptococcus pneumoniae IP53146 a při koncentracích mezi 0,12 a ,64 gg/ml, pokud jde o Enterococcus faecium ATCC19434 nebo; H983401 a pokud se týká gram-negativních mikroorganismů, p>ak jsou aktivní při koncentracích mezi 0,12 a 32 μg/ml pokud se týká Moraxella catharrhalis IPA152; in vivo jsou aktivní při experimentálních infekcích u myší se Staphylococcus aureus IP8203 při dávkách mezi 10 a 150 mg/kg subkutánně (CD50) a pro některé z nich při dávkách mezi 20 a 150 mg/kg orálně.
Produkty podle předkládaného vynálezu jsou zejména výhodné pro svoji nízkou toxicitu. Žádný z produktů nevykazoval toxicitu při dávce 100 mg/kg subkutánně u myši (2 podání).
Ze sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou zejména výhodné chinolylpropylchinolinové deriváty obecného vzorce I, kde:
Ri je atom vodíku nebo atom halogenu nebo hydroxylová skupina,
R'i je atom vodíku a
R° je atom vodíku nebo .« · '·<*·· ·'·
Κι a R° spolu tvoři vazbu a
R'i je atom. vodíku,
R2 znamená karboxylovou skupinu nebo karboxymethylóvou skupinu, a
R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří atom halogenu, oxoskupina, alkyloxyskupina nebo alkylthioskupina nebo fenylová skupina nebo fenylthioskupina, které mohou nést 1 až 4 atomy halogenu nebo cykloalkylová skupina nebo cykloalkylthiová skupina, kde cyklická část obsahuje 3 až 7 členů nebo 5- až 6-členná aromatická heterocyklylová skupina nebo heterocyklylťhioskupina, obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry a případně jsou substituované atomem halogenu, nebo R3 znamená propargylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinou, která může sama o sobě nést 1 až 3 halogenové substituenty nebo propargylovou skupinu, substituovanou 5- až 6-člennou aromatickou heterocyklylovou skupinou obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry nebo R3 znamená cinnamylovou skupinu nebo
R2 znamená hydroxymethylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu nebo alkyloxykarbonylmethylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a
R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou 5- až β-člennou aromatickou heterocyklylthioskupinou obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry nebo R3 znamená propargylovou skupinu, substituovanou 5- až 6-člennou heterocyklickou skupinou obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry,
<*♦ ·* ' ·· *·’ • · Γ· · · · < · • s· v ' « <
··· a .» ♦·♦·· '· * ·· * * . ’ % · » ' · «.«♦.· ««,· ·· ·· « ··* ···'· a R4 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde alkylové skupiny a části jsou s přímým nebo rozvětveným řetězcem a rovněž diastereomerníformy nebo jejich směsi a rovněž jejich soli, přičemž mezi těmito sloučeninami jsou zejména výhodné následující sloučeniny:
• (3R, 4R) - 4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]—1—[2— (2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina;
• (3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2—(2— <thienýlthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina;
• (3R, 4R)-4-[3-Fluoro-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2-thienylsulfanyl)ethyl]piperidin-3-octová kyselina;
• (3R, 4R) -1-[2-(3-Fluorophenylthio)ethyl]-4-[3-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina;
. (3R, 4R) -4-[3-Hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-l-[3(2,3,5-trif luorfenyl) prop-2-ynyl]-piperidin-3-karboxylová kyselina..
1.1 . ý
Jr V A
Sloučeniny citované v příkladech jsou zejména výhodné; chmolylpropylpieridmové deriváty uváděné dále jsou rovněž výhodné sloučeniny:
(3R, 4R) — 4 —[3 — (6-Methóxychinolin-4-yl) propyl]-l-[417 ·♦ ··©« f enylbutyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3- (6-Methoxychinolin-4-yl) propyl]-l-[4- (2fluorfenyl) butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3- (6-Methoxychinolin-4-yl) propyl]-l-[4- (3fluorfenyl) butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3- (6-Methoxychinolin-4-yl) propyl]-l-[3- (4fluorfenyl) propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) —4—[3— ( 6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[4- (4f luorfenyl) butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) — 4—[3— (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[3- (2,3 — difluorfenyl) propyljpiperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3- (6-Methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[4- (2,3 — difluorfenyl) butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) —4—[3— ( 6-Methoxychinolin-4-yl) propyl]-l-[3- (2,6difluorfenyl) propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)74-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(2,6-difluorfenyl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-chlorfenyl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(2-chlorfenyl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-chlorfenyl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(3-chlorfenyl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina ’ ·· • · β © · β '© · · · « 0 '· 4 ( Τ5 Π Ζ Τ’) \ .4 _ Γ *3 _ ί £ Ο F- V» mV^ Ί Π Ο 1 Ί VI ν^ΙΧ/ΙΛ/ *± 1-2 \ Ο ” \~»ΑΑ J_Hk> _Ι_ J_AX
Λ =τγΊ Τ-χνζ-'ίΤΛΧζΊ Ί — -I
1-[4-(3-chlorfenyl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-chlorfenyl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(4-chlorfenyl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3-dichlorfenyl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(2,3-dichlorfenyl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,6-dichlorfenyl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(2,6-dichlorfenyl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-methylfenyl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(2-methylfenyl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[5-(2-methylfenyl)pentyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylfenyl)propyl]piperidin-3-karboxylová
·· ··' • · · .ο j· · * • 0 ,0
0 0 0·!· »'·' (3R.4R)-4- [3-(6-Methoxvchinolin-4-vl)oroDvlI1-[4-(3-methylfenyl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-methylfenyl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(4-methylfenyl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina ,(3R,4R) -4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(2-methoxyfenyl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(2-methoxyfenyl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl) propyl] 1-[3-(3-methoxyfenyl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(3-methoxyfenyl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(4-methoxyfenyl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[4-(4-methoxyfenyl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-trifluormethylfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R) -4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] fl
Ί - Γ Δ - nrirmot* Ηλζΐ ΗπΊ-λζΙ Ί τίί τίαπ' Ηί η-'ί— L - \ — — —— — — W..J — J £, —£*~ — — — —— karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1 —[3-(3-trifluormethylfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(3-trifluormethylfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(4-trifluormethylfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinoli.n-4-yl) propyl]1-[4-(4-trifluormethylfenyl)butyl]piperidin-3kařboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-fenylthiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-fluorfenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(3-fluorfenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina , (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-fluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4- [3-'(6-Methoxychinolin-4-yl) propyl] 1-[3-(4-fluorfenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]• · • » « ···* • · «Φ Η • · · · » « · ♦ ··♦ • · eeee ··· ·· ·* • · · · e « e • » · « · · ·· ···· *5 _ /“3 i F 1 ιιζ-χνί'οηιτΊ h Vi n z-\ rwrxr^T rl 1 n· —Λ M-4.-L. 4- _L UVX 4. S—AA JT -L. £S 4. J £* 4
- τ /A τ n — *3 .
karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,6-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,6-difluorfenylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-chlorfenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-chlorfenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina · (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-chlorfenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3-dichlorfenylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3-dichlorfenylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina i
- -5:-·
• β 9 • · . · 4 • ···· · 4 • 4 · • ti ··
9 9
Α Λ • * ···· (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,6-dichlorfenylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,6-dichlorfenylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2-methylfenylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-methylfenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinoliri-4^yl)propyl]1-[2-(3-methylfenylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylfenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-methylfenylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-methylfenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-3karboxyloVá kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-3--Í&J · * ® β © β β © « ··· · · · ···· · · · · • ···· ··· β;ώβ »« »· · ·· ···· karboxylová kyselina ~= (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R/4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,.4R) -4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(2-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(4-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[cyklopropylmethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklopropyl)ethyl]piperidin-3-karboxylová
'· · ·· tt • « · « o ··· tt··· tttt tttt · ·· tttt·· kysčlúnď·— ~ : ~ (3R,4R) -4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[cyklobutylmethyi]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[2-(cyklobutyl)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[cyklopentylmethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[2-(cyklopentyl)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[cyklohexylmethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklopropylthio)ethyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4- [3- (6-^Methoxychinolin-4-yl)propyl] l- .[3- (cyklopropylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4-(3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklobutylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(cyklobutylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(cyklopentylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina
νοκ, - lj-*Vb-Metnoxycninoiw-4-yl)propylJ -~ [3 - (cyklohexyl tmo) propyl j piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-methylthioethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-methylthiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-ethylthioethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-ethylthiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(n-propylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(n-propylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(n-butylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(n-butylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[4-(thien-2-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(thien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(5-chlorthien-2-yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]· · ♦ · · · · · · · · « • · · · ·' · · · * λ β ··· · · · ···· · · * V • · · C ·. · · ···« ♦· t ·»···« —1--(4 --( 5-chlorthien-'2-yl) butyl·] ρiper idin- 3 - Karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [2-(5-chlorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(5-chlorthien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-chlorthien-2-yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(3-chlorthien-2-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-MethoxychinolÍn-4-yl)propyl]1- [2-(3-chlorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3 -(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-chlorthien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3 karboxylova kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3 - (5-methylthien-2-yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3 -(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(4-(5-methylthien-2-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[2-(5-methylthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(5-methylthien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina
O *7 ···♦··♦·· · / *····*········· • · V·· · · · ···· ·· ·« « ·· ···· i3R74R)~4'-'[3 -(6-Měthbxychinolin-4-yl) propyl] 1-[3-(3-methylthien-2-yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(3-methylthien-2-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina ,(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [2-(3-methylthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylthien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-3-yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(thien-3-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(thien-3-yl)thioethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [3-(thien-3-yl)thiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fur2- yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(fur2-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(fur2-yl)thioethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fur2-yl) thiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-{3-(fur28 • · 999 · · 9 ···· · · · 9 • · · · · · · 9
999* 99 «9 9 ·· 9999
3’ryi) propyl] piperidin-'3 -karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(fur3-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(fur3-yl)thioethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fur3-yl)thiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(1-methylpyrrol-2-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [4-(1-methylpyrrol-2-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4 -[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(l-methylpyrrol-2-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [3- (l-me.thylpyrrol-2-yl) thiopropyl] piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R) -4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(1-methylpyrrol-2-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(1-methylpyrrol-3-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1
1-[2-(1-methylpyrrol-3-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(1-methylpyrrol-3-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]·· é · · · · · · ·' · · • · * ·' · ««·· »C ♦-» ·
Ί-'[3- (l73-thiazol-2-yl) propyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-MethoxychiňoÍin-4-yl)propyl]1-[4-(1,3-thiazol-2-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3 -(1-methylimidazol-2-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(l-methylimidazol-2-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[2-(1-methylimidazol-2-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(l-methylimidazol-2-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylimidazol-4-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina ,(3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl) propyl] 1-[4-(3-methylimidazol-4-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxyehinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-methylimidazol-4-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylimidazol-4-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina i
·« ·· ' ·· ,0 ··. ·· • · ·· » · · · Γ·' · * • · 0 ··''·· 0 · ·, ··· · » 0 00 0· 0 .0 · 0 c · ο · · · · ·
00·· ·>· «0 0 00 ««00 ’ (3R7~4R)'“4™[3~(6-Methoxychinolin-4-yT) propyl]'1-[3-(3-methylpyrazol-4-yi)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(3-methylpyrazol-4-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-methylpyrazol-4-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylpyrazol-4-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(oxazol-2-yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(oxazol-2-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [2- (oxazol-2-^yl) thioethyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(oxazol-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyridin-2-yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3 -(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(pyridin-2-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyridin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-karboxylová ·· β β ·» © * « Ο β • · · · '· · · · ' · • ··’··· · ···· · · ·' · * '0 · » · · · · • · · · «. · · · » · * « · « ‘kyselina ......~.......
(3R,4R)-4-[3-(ό-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyridin-3-yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(pyridin-3-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyridin-3-yl)thioethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyridin-3-yl)thiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1 —[3-(pyridin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[4-(pyridin-4-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[5-(pyridin-4-yl)pentyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]i-(2-(pyridin-4-yl)thioethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3 -(pyridin-4-yl)thiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrimidin-2-yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]32 λ _ _ Π \ 1_ . _ j_ _ 1 __ ,_ί _____ J J J xuiiúj-ii-z - y irj Wcy 1 j piperxUin- 3 -kctl“bwXy-l:GVa·*--kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[2-(pyrimidin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrimidin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrimidin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(pyrimidin-4-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina , (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrimidin-4-yl)thioethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(pyrimidin-4-yl)thiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3 -(pyrimidin-5-yl)propyl]piperidin-3 -karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[4-(pyrimidin-5-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrimidin-5-yl)thioethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl].1-[3-(pyrimidin-5-yl)thiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina
* · · ·'· »' · · · · e 4 · · «' · · · · ·
4 4 · 4 9 9 t · 4 ··· 4 ♦ ······· * · • · · · · · · 9ee· e· ee e «· ·«·· a-3R74R)--4—[3 - (6-Methoxychinolin-4-ýi) propyl·] - '
1-[3-(pyrazin-2-yl)piOpyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[4-(pyrazin-2-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2- (pyrazin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1- [3- (pyrazin-^2-yl) thiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(pyridazin-3-yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[4- (pyridazin-3-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyridazin-3-yl)thioethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(pyridazin-3-yl)thiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyridazin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(pyridazin-4-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[2-(pyridazin-4-yl)thioethyl]piperidin-3-karboxylová • · · ♦ ♦' ť • · '· · · · β « β φ 'β β ® β · φ © ··· · ♦ · ···· · · · · w · · * · · ' ' * · φββΟ Q6 4, β · β· ββββ 'kyšeřina- , - -== =--= - — -—- -=-=—---<- ·— (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl) propyl] 1-[3-(pyridazin-4-yl)thiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinoliň-4-yí)propyl]1-[3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina .
(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3 -(4-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]
1-(3-(4-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]i-[3-(2-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1 —[3-.(2,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]pipěridin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-(3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,4-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2/3-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3Ř,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,4-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,4,6-trichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,5-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina • © * ’· ♦ · ' -> • · >· · · Γ· · · * ♦ ··· · · · ι·1··· · · » ···· ,·· «· · ·* (3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-chlor-3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-chlor-4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(2-chlor-4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(3-chlor-5-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3 -(4-chlor-2-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-fluor-4-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [3-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)prop2- ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [3-(2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl)prop2- ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(5-chlor-2-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]37 ·· 0· 00 0’ ·»' * ♦ > · · *$* , * '
0 β © 0 \© '0 0
0 0 0 0 0 0 '· · 0 0 '0 0 <0 '· 0 0 0
0'0'0· ·* 00 '· ·♦ piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,5-dimethylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(5-chlorthien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-chlorthien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(5-methylthien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(3-methylthien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(l-methylpyrrol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(l-methylpyrrol-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(l,3-thiazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]• 0« · »·' . ·· tttt · ··*·. ·· o ·8· ©ο β c é © '© © © • tt .Jtt · tt tttt « · * • 99· 8 8 9 '· ' ··· 8 · · · © tt · tt ϋ tt 9 9 8
8888 .89 88 8 99 8989
1-[3-(1,3-thiazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(1,3-thiazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(l-methylimidazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylimidazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylpyřazol-4-yl)přop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(oxazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(oxazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(oxazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3 -(pyridin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyridin-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyridin-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina • ···.©· · ···· '· · · · • · '· · · <· · · ···· ·* ·· · . ·· ···· (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrimidin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrimidin-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrimidin-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrazin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyridazin-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyridazin-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-fenylbuten-3-yl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[4-fenylbutyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluorfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [4-(2-fluorfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(3 -fluorfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina ·« ·· '··' * © β β β β · 0 • · ι· · · ϊ· · © ©·©.©· ·’·'··© (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [4-(3-fluorfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propýl]-1- [3-(4-fluorfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [4-(4-fluorfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yDpropyl] -1- [3- (2,3-difluorfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (6-methoxyehinolin4-yl)propyl]-1-(4-(2,3-difluorfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(2,6-difluorfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [4- (2,6-difluorfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl) propyl]-1-[3-(2-chlorfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [4-(2-chlorfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl) propyl]-1-[3-(3-chlorfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [4-(3-chlorfenyl)butyl]piperidin-341 β β β 9 9 · 9 9 9
9 9 0 9 <9 9 9 9 0
9 99 9 9 9 '9999 9 9 · · • '0 0 · .0 · 0 ·
99*4 99 .-99 9 99 9999 karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlorfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [4- (4-chlorfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3 -(2,3-dichlorfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [4- (2,3-dichlorfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3- (2,6-dichlorfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [4- (2,6-dichlorfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3- (2-methylfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-l- [4- (2-methylfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[5-(2-methylfenyl)pentyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin42
Φ · · · 4 4 · ' Φ · 4 · • β β β Φ φ « φφφφ •4 Φ Φ Φ 4(9 Φ φ Φ φ ·Φ4 Φ Φ φ φφφφ φ · · φ φ 4 Φ Φ φ Φ Φ Φ φφφφ ΦΦ φφ Φ. Φφ ΦΦΦΦ
4-yl)propyl]-1- [4-(3-methylfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-(3-(4-methylfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [4-(4-methylfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(2-methoxyfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[4-(2-methoxyfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3*(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3-methoxyfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[4-(3-methoxyfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(4-methoxyfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[4-(4-methoxyfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(2-trifluormethylfenyl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [4-(2-trifluormethylfenyl)butyl] piperidin-3-karboxylová kyselina
9* ♦· ·· · ·8 9* « · · · · '· · « « « • » · '· «ι· « « « « • 99.9 .· 9 ·;······ · · • ' '9 · · 9 β · β (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3- (6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluormethylfenyl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[4-(3-trifluormethylfenyl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(4-trifluormethylfenyl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[4-(4-trifluormethylfenyl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-fenylthioethyl]piperidin3- ^karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxýchinolin4- yl)propyl]-1-[3-fenylthiopropyl]piperidin3- karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(2-fluorfenylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorfenylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(2-fluorfenylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluorfenylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluorfenylthio)propyl]piperidin-344 ft 99 99 9 99 99 e» BQ6 Ο 6 e B · 8 * ··· ···« *· « ··· · · » ·<·· · 9 · · • · · · · · 9 »
9999 ·· ·* « ·« ···· karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [2-(2,3-difluorfenylthio)ethyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(2,3-difluorfenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl) propyl]-1-[2-(2,6-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(2,6-difluorfenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [2-(2-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(2-chlorfenylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [2-(3-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(3-chlorfenylthio)propyl] piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(4-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(4-chlorfenylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin.½.
·« * e β β « β β · • · · • · · • · · • · ··· · · • ' <
• ···♦ · · • · ·
4-yl)propyl]-1- [2-(2,3-dichlorfenylthio)ethyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-(3-(2,3-dichlorfenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R>4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(2,6-dichlorfenylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(2,6-dichlorfenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [2- (2-methylfenylthió)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3- (2-methylfenylthió)propyl]piperidin3- karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [2- (3-methylfenylthió)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl) propyl]-1-[3-(3-methylfenylthió)propyl]piperidin3- karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [2- (4-methylfenylthió)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl) propyl] -1- [3- (4-methylfenylthió) propyl] piper.idin3- karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2-(2-trifluormethylfenylthió)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina • · · (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(2-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,Š)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [2-(3-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3- (R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(3-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [2-(4-trifluormethylfenylthio)ethyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(4-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [2- (2-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin3- karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3 -(2-methoxyfenylthio)propyl]piperidin3- karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2-(3-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin3- karboxylová kyselina . (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(3-methoxyfenylthio)propyl]piperidin3- karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2-(4-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin3- karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(4-methoxyfenylthio)propyl]piperidin• · ·« ·
3- karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[cyklopropylmethyl]piperidin3- karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2-(cyklopropyl)ethyl]piperidin3- karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[cyklobutylmethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(cyklobutyl)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[cyklopentylmethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopeňtyl)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3- (R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[cyklohexylmethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4Ř) -4- [3- (R,S) -ííydroxy-3- (6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(čyklopropylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(čyklopropylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin48 ft1 · ·» ·· « ··· · ft ····« • · · · |
4-yl)própyl]-1- [2-(cyklobutylthio)ethyl]pipeřidin-3 karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(cyklobutylthiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperdin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(cyklopentylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(cyklohexylthio)ethyl]piperdin-3karboxylová kyselina (3R/4R) -4- [3- (R,S).-Hydroxy-3- (6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(cyklohexylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [2-methylthioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hýdroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-methylthiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-ethylthioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-ethylthiopropýl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(n-propylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina .-'•jÍfciK&fe·':!,· (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychínolin- ”
4-yl)propyl]-1-[3-(n-propylthip)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(n-butylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(n-butylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl) propyl] -l-'[3- (thien-2-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [4-(thien-2-yl)butyl]pipéridin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(thien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(5-chlorthien-2-yl)propyl]piperidin3- karboxylová kyselina , (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [4-(5-chlorthien-2-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(5-chlorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(5-chlorthien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(3-chlorthien-2-yl)propyl]piperidin ·· ·· ·'· · ·· ·· · · ( · · ’ · · ·.· · «ι e e e e © · © « · *.
• ·····’ ·'······ · 9 , · A · · · · · ·· ·· 9 9 »· 4 · · 99 9 9
3- karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[4-(3-chlorthien-2-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(3-chlorthien-2-yl)thioethyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlorthien-2-yl)thiopropyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(5-methylthien-2-yl)propyl]piperidin3- karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [4- (5-methylthiěn-2-yÍ)butyl]piperidin3- karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-měthoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2-(5-methylthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(5-methylthien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylthien-2-yl)propyl]piperidin3- karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [4-(3-methylthien-2-yl)butyl]piperidin3- karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [2-(3-methylthien-2-yl)thioethyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin• · ·· ·· ·· · ·· 9 9 9 * · · · ·
4 9 9 9 9 9 9
94999 4994999 · · '· J ·*
4-yl)propyl] -1- [3- (3-methylthien-2-yl) thiopropyl]*piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[4-(thien-3-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(thien-3-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(fur-2-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[4-(fur-2-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-(2-(fur-2-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(fur-2-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(fur-3-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[4-(fur-3-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina
, · · · j (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(G-methoxycKinolin- ”
4-yl)propyl]-1-[2-(fur-3-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(fur-3-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(l-methylpyrrol-2-yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [4-(1-methylpyrrol-2-yl)butyl]piperidin3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(l-methylpyrrol-2-yl)thioethyl]piperidin3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(1-methylpyrrol-2-yl)thiopropyl]piperidin3- karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl) propyl]-1-[3-(1-methylpyrrol-2-yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[4-(1-methylpyrrol-3-yl)butyl]piperidin3- karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2-(l-methylpyrrol-3-yl)thioethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(1-methylpyrrol-3-yl)thiopropyl]piperidin3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)propyl]piperidin-353 karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(1,3-thiazol-2-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(l-methylimidazol-2-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(l-methylimidazol-2-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(l-methylimidazol-2-yl)thioethyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(1-methylimidazol-2-yl)thiopropyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4Rj-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylimidazol-4-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(3-methylimidazol-4-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3-methylimidazol-4-yl)thioethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-methylimidazol-4-yl)thiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)·· 4999 ·· ·· ·· ♦ • 4 · · · · *
9 9 0 9 Ο Ο • 9 9 · · 9 · ···« • · · · J propyl] -1- [3- (3-methylpyrazol-4-yl)propylTpiperiďín-3karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(3-methylpyrazol-4-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-methylpyrazol-4-yl)thioethyl]piperidin3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-methylpyrazol-4-yl)thiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [4-(oxazol-2-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(oxazol-2-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyridin-2-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [4-(pyridin-2-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyridin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina • · · · · ’ > ' r
9 ě © © Q » © © ·, • · · · · · »··»©·© '· ·
9 9 9 9 9 9 9' (3R,4R) -4- [3- (R,S) -Hydroxy-3- (6-methoxycň’fňoTin-4’-yl)*propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyridin-3-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-3-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-4-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R) -4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyridin-4-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R) -4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (6-Tnethoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[5-(pyridin-4-yl)pentyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-4-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-4-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-2-yl)propyl]piperidin-356 karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3- (R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [4-(pyrimidin-2-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrimidin-2-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrimidin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(pyrimidin-4-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3- (R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [4-(pyrimidin-4-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3- (R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyrimidin-4-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3 -(pyrimidin-4-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(pyrimidin-5-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [4-(pyrimidin-5-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3- (R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrimidin-5-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3- (R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)57 propyl]-1-[3-(pyrimidin-5-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrazin-2-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinoliri-4-yl)propyl] -1-[2-(pyrazin-2-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyridazin-3-yl)butyl] piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyridazin-3-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyridazin-3-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyridazin-4-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(pyridazin-4-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina • · • · φ · · · · · · φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ (3R,4R) -4- [3- (R,S) -Hydroxy-3- (6-methoxycfíiňoYin-4*-yl)‘propyl]-1-[2-(pyridazin-4-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-fenylprop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoXychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3··
4’ '4 4.
· · 4 ··· 4 · · • 44 · 4 4 · 44 • 444 · 4 · 4444 44 4 '··'·· 4 4 4 ··♦· ·· ·· 4 ·« ···· karboxylová kyselina (3R/4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)00 00
O OB O1
0 0
0 0
0 0 • » 0 00 0
0 0 0 000 o© o o . o o
O 0 · O··
000 0 O 0.0 000 0 • . · O 0 £ propyl] -1-[3-(2,4-dichlorfenyl)prop-2-ynyl] piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3- (2,4,6-trichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(3,5-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlor-3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(3-chlor-4-fluórfenyl)prop2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,.4R) -4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(2-chlor-4-fluorfenyl)prop -2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(3-chlor-5-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3- (4-chlor-2-fluorfenyl)prop-2-ynyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-fluor-4-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3- (4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)prop-2ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl)prop-2ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina
9 ·
99
0 · (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)prop-2ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(5-chlor-2-methoxyfenyl)prop2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3- (3,5-bis (trifluormethyl)fenyl)prop2- ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-dimethylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin3- karboxylová kyselina (3R,4Rj -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)prop2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4- [3- (R, S)~-Hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4-yl) τ.......
propyl] -1-[3-(5-chlorthien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-chlorthien-2-yl)prop-2-ynyl]pipéridin3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(5-methylthien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-methylthien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -l-[3-(l-methylpyrrol-2-yl)prop-2-ynyl]• 9 9 ··
9> β 9 ' © • · . · • ·:· · • '9 • 9 9 · -9 * ·· · *· β β e 8
».,··· · , · ······· · . 9 9 9 9 ·· 9 »9 piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1-methylpyrrol-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(1,3-thiazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(l-methylimidazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-methylimidazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylpyrazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R.) -4- [3- (R,S) -Hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(oxazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)63 ·· *· ♦ · · «· *· ♦ · · '· · · · · · · « » · · ·«»· · · « • ·.·· · » · «··· · · ' · · • · · · · ·· · *··· ·· ·· a 9· ···· propyl]-1-[3-(pyridin-2-yl)prop-2-ynyljpiperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(pyrimidin-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3- (pyridazin-4-yl) prop-2-yríyl] piperidin-3 karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-fenylpropen-2-yl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-fenylbuten-3-yl]piperidin-3-karboxylová kyselina *· ·· e · · b ·· '· • · · · • · ···· ·>
β “β β • ··· to · · · · · • · to toto to «to
to· • to ·· ··· · (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [4-fenylbutyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluorfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(2-fluorfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(3-fluorfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-meťhoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(3-fluorfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-měthoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(4-fluorfenyl)propyl]piperidin-3kařbóxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [4-(4-fluorfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R) -4- [3- (R, S), -Fluor-3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1- [3-(2,3-difluorfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(2,3-difluorfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,6-difluorfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-(3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(2,6-difluorfenyl)butyl]piperidin-365 ··« · · · ·»·· 4 · « 0
4044 ···
4444 00 0· 0 00 0000 karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlorfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxyChinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(2-chlorfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlorfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[4-(3-chlorfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlorfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(4-chlorfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3- (2,3-dichlorfenyl).propyl] piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[4-(2,3 -dichlorfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,6-dichlorfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(2,6-dichlorfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)A
,66 ·« ·· ·· * ·· ·· β β β c β β β β β φ β • ··· · ι · ···· · · · · • · ·· · ··· ···· ·· ·· · ·· ···· propyl]-1-[3 - (2-methylfenyl) propyl] piperidin-3karboxylová kyselina (3R., 4R) -4- [3- (R, S) -Fluor-3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[4-(2-methylfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[5-(2-methylfenyl)pentyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-methylfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(3-methylfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(4-methylfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-FlUor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(4-methyl fenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2-methoxyfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(2-methoxyfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methoxyfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(3-methoxyfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina • ··· · · · ···· · · · · • · · · · ··· «··· ·· ·« · «· ···· (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[3-(4-methoxyfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(4-methoxyfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-trifluormethylfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(2-trifluormethylfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluormethylfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R) -4- [3- (R, S).-Fluor-3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[4-(3-trifluormethylfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-trifluormethylfenyl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(4-trifluormethylfenyl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-fenylthioethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-fenylthiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluorfenylthio)propyl]piperidin-3 •šl..
sál1
• · • · · · · · · · · · · β β ο β β β · ·* * • ··· · β · ···· · · · · • · ·· · · ' · · ···· ·· ·♦ · ·· ···· karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorfenylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinólin-4-yl)propyl] -1-[2-(2-fluorfenylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluorfenylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3 -(4-fluorfenylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-FÍuor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2,3-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-difluorfenylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,6-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(2,6-difluorfenylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlorfenylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)···· ··♦ ·· ·9 ey ··♦···« ···· ··« ···· · * * • .····· ··· · .· · · · · • ···· ··· • ··· ·· ·· · ·· ···· propyl]-1-[2-(3-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlorfenylthiq)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(4-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxyehinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(4-chlorfenylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinoÍin-4-yl)prúpyl]-1- [2- (2,3-dichlorfenylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3 -(2,3-dichlorfenylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,6-dichlorfenylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3- (2,6-dichlorfenylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-methylfenylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-methylfenylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2- (3-methylfenylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina
.....; JáSK < 9 9 9 9 8 9 8*8 · 9 · · 9 8 9 9 9 · 8 ·
9 9 9 9 9 9 · « ·
999 99 9 9999 99* 9
9 8 99 9*9
9999 99 99 9 99 9999 (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylfenylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-methylfenylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(4-methylfenylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-trifluormethylfenylthio)propyl] piperidin-.3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluormethylfenylthio)propyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-trifluormethylfenylthio)ethyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-3 ·· ·· 00 0 00 ·· • · · · · · · 0 · 0 0 ··· β 0 0 0 ·· · »7*1 · 0·· 0 · · 00·· · · · / _1_ © · · · · 0 · · ««•β «0 ·· · ·· ·0 0 0 karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-methoxyfenylthio)ethyl] piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[cyklopropylmethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopropyl)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[cyklobutylmethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklobutyl)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[cyklopěntylmethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentyl)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[cyklohexylmethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopropylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(cyklopropylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklobutylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(cyklobutylthiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(cyklopentylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinólin-4-yl)propyl]-1-[3-(cyklohexylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-methylthioethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina
6» • · • · (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-methylthiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1= [2-ethylthioethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-ethylthiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(n-propyithió)ethyl]pipěridin-3karboxylová kyselina (3R, 4R) -4- [3^- (R, S) -Fluor-3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1- [3-(n-propylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinoíin-4-yl)propyl]-1- [2-(n-butylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(n-butylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(thien-2-yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [4-(thien-2-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(thien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(5-chlorthien-2-yl)propyl]piperidin-374 karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [4-(5-chlorthien-2-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(5-chlorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(5-chlorthien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluoř-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3- (3 -chlorthien-2 -yl)propyl] piperidin- 3 karboxylová kyselina (3R, 4R) -4- [31- (R, S) -Fluoř-3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[4-(3-chlorthien-2-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R) -4- [3- (R,S) -Fluor-3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[2-(3-chlorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)própyl] -1-[3-(3-chlorthien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(5-methylthien-2-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(5-methylthien-2-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l- [2- (5-methylthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)75 propyl]-1- [3- (5-methylthien-2-yl)thiopropyl]piperidin3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-methylthien-2-yl)propyl]piperidin-3karbóxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(3-methylthien-2-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-methylthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-methylthien-2-yl)thiopropyl]piperidin3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3-yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(thien-3-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-3-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(thien-3-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fur-2-yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(fur-2-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina
·. Ktžlw• · (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(fur-2-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fur-2-yl)thiopropyl]pipePidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(fur-3-yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(fur-3-yl)butyl]piperidiň-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-12-(fur-3-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fur-3-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- ’[3 - (l-methylpyrrol-2 -yl) propyl] piperidin-3 karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(l-methylpyrrol-2-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(l-methylpyrrol-2-yl)thioethyl]piperidin3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(l-methylpyrrol-2-yl)thiopropyl]piperidin3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(l-methylpyrrol-2-yl)propyl]piperidin-39 9 9 9 99 w β © 9' 9 9 <9 · 9
9 9 »999 9 9 9 rjrj 9 99999 9999999 9 9 / / 9 9 9 9 9 9 9 9
999999 99 Ο 999909 karboxylová kyselina (3R> 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(1-methylpyrrol-3-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(1-methylpyrrol-3-yl)thioethyl]piperidin3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1-methylpyrrol-3-yl)thiopropyl]piperidin3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3- (l/S-thiazol-^-yDpřópýlJpiperidin-Skarboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [4-(1,3-thiazol-2-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(1,3-thiazól-2-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R, S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(l-methylimidazol-2-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(1-methylimidazol-2-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(1-methylimidazol-2-yl)thioethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)78 ···· ·· propyl] -1- [3-(l-methylimidazol-2-yl) thiopropyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3- (3-methylimidazol-4-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3Ř,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [4-(3-methylimidazol-4-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(3-methylimidazol-4-yl)thioethyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R>S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylimidazol-4-yl)thiopropyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R/4R)-4- [3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylpyrazol-4-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(3-methylpyrazol-4-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2-(3-methylpyrazol-4-yl)thioethyl]piperidin3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxyčhinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylpyrazol-4-yl)thiopropyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3- (R, S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(oxazol-2-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina
0 0 0 0 0 0 · · '· · • · * 0 0 0 ·, 0 0 0 0
000 0000 C β « TQ 0 0.00 0 * 0 00 0· · · · 0 /-/ · 00000* 0 '0000 00 00 · · *' 00··· (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(oxazol-2-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-2-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyridin-2-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyridin-3-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-3-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-4-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyridin-4-yl)butyl]piperidin-3ΙΌ' karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[5-(pyridin-4-yl)pentyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolln-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-4-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyridiri-4-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-2-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrimidin-2-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrimidin-2-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-4-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrimidin-4-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)81 ♦ · *· ·> · ·· *· · · » · · · · · · · » • Β β β β β β «Β β • ··» · » ·····»· · * • · β © β β · β ···· ·· ·· · ··- 9999 propyl]-1-[2-(pyrimidin-4-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-4-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-5-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrimidin-5-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(Ř,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrimidin-5-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-5-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrazin-2-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrazin-2-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychiriolin-4-yl)propyl]-1- [3-(pyrazin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina
98
8 8 · β © * · 8
8 8
8 8888 ·· * (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyridazin-3-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridazin-3-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyridazin-4-yl)butyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridazin-4-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-fenylprop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(2-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-300 00 • 0 0 0 « *
0 <
<00
0000
0® 0 e> «
9» • · · · • · · • ··· • · <400 00 karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(4-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)84
0 · 0 «
0 0 0 0
0·0· 0 0 0
0 < 0
0 •· 0000 propyl] -1- [3- (4-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]-piperidin3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4-(3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]-piperidin3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]-piperidin3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,3-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]-piperidin3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,4-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]-piperidin3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,4,6-trichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3,5-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]-piperidin3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlor-3-fluorfenyl)prop-2-ynyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-chlor-4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- (3- (2-chlor-4-f luor fenyl) prop-2-ynyl] piperidin-3-karboxylová kyselina
(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlor-5-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(4-chlor-2-fluorfenyl)prop-2-ynyl] = piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluor-4-methylfenyl)prop-2-ynyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)prop-2ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl)prop-2ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)prop-2ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(5-chlor-2-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)prop2- ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[3-(3,5-dimethylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin3- karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)prop-2-ynyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(5-chlorthien-2-yl)prop-2-ynyl]-piperidin • ·
3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlorthien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3- (5-methylthien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3- (3-methylthien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(thien-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3- (1-methylpyrrol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(l-methylpyrrol-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3- (1,3-thiazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1-methylimidazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)A· ·» · · »· · * · • · · ···· propyl]-1- [3- (3-methylimidazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-methylpyrazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(oxazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- Γ3-(pyridin-2-yl)přop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina . . Jí·
(3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(pyrazin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3- (pyridazin-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3- (6-methoxychinolin-4-yljpropyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-fenylpropen-2-yl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-fenylbuten-3-yl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl) propyl] 1-[4-fenylbutyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl) propyl] 1-[3-(2-fluorfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl) propyl] 1-[4-(2-fluorfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) -4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(3-fluorfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) -4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl) propyl] 1-[4-(3-fluorfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(4-fluorfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4Ř) -4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl) propyl] 1-[4-(4-fluorfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) -4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1- [3- (2,3-difluorfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina • · «
. « tt •'íl ·· · · (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(2,3-difluorfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,6-difluorfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(2,6-difluorfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-chlorfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methóxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(2-chlorfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R).-4- [3- (e-^Methoxychinolin-T-yl) propyl] 1-[3-(3-chlorfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(6-MethoxychinoÍin-4-yl)propyl]1-[4-(3-chlorfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-chlorfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(4-chlorfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3-dichlorfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(2,3-dichlorfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,6-dichlorfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(2,6-dichlorfenyl)butyl]piperidin-3-octová ·· • · «
kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-Í3-(2-methylfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(2-methylfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[5-(2-methylfenyl)pentyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(3-methylfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1’[3-(4-methylfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(4-methylfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-methoxyfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(2-methoxyfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R/4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methoxyfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[4-(3-methoxyfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-methoxyfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(4-methoxyfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-trifluormethylfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(2-trifluormethylfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-trifluormethylfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(4-(3-trifluormethylfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-trifluormethylfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[4-(4-trifluormethylfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-fenylthioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-fenylthiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxyehinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2-fluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-fluorfenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3fluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-fluorfenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-fluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-
ff tt ·
1-[3-(4-fluorfenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3-difluorfenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,6-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4RF-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,6-difluorfenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-chlorfenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-chlorfenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-chlorfenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina
9· (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3-dichlorfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3-dichlorfenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,6-dichlorfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3 -(2,6-dichlorfenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)4-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[2-(2-methylfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4Ř)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-methylfenylthio)propyl]piperidin-3-octovái kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-methylfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylfenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-methylfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-methylfenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-394 © © · 9 © β β © '© β © © © © · · · · · * ·.
© ©©·«« ©·.·©©·· * · © · ©·· ©·· ©©·« ·· ·· · ·· Φ··· octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]> ·'
1- [3- (4-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[cyklopropylmethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [2-(cyklopropyl)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[cyklobutylmethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklobutyl)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4- [3-,(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-.....
1-[cyklopentylmethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-12-(cyklopentyl)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[cyklohexylmethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklopropylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(cyklopropylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R/4R)-4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklobutylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(cyklobutylthiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(cyklopentylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina
(3Ř,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(cyklohexylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(cyklohexylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-methylthioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-methylthiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-ethylthioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-ethylthiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) -4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(n-propylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina.
(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(n-propylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(n-butylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(n-butylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(thien-2-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3?(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(5-chlorthien-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]• · · » · ♦ ·· '· · <· · · » · · · · · · · »
Q «-Ϊ * · ···»· ····>·· · ·
Ji · « · · · «· ·
98 9 8 8 '9 8 8 8 9 99 8 8
1-[4-(5-chlorthien-2-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1- [2-(5-chlorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R/4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(5-chlorthien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(3-chlorthien-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(3 -chlorthien-2-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina 1 ( (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[2-(3-chlorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-chlorthien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [3,- (5-methylthien-2-yl) propyl] piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(5-methylthien-2-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(5-methylthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(5-methylthien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina o
·· toto » toto ' • · <
• to toto to · · · • · to • · · • · · ·· ···· (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylthien-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(3-methylthien-2-yl)butyl]pipéridin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-methylthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylthien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina ' (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [3- (thien-3-yl) propyl] piperidin-3-octová kyselina’ (3R, 4R) -4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(thien-3-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(thien-3-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-3-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinólin-4-yl)propyl]1-[3-(fur-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(fur-2-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(fur-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(fur-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(fur-3-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(fur-3-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina ; z ♦ · · · · « » 444 *4 ····»·· 4 4 β φ 4 4 4 «44 *444 4 4 44 4 44 4 4 44 (3R,4R) -4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1- [2- (řur-3-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(fur-3-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(l-methylpyrrol-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(1-methylpyrrol-2-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(1-methylpyrrol-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [3-(1-methylpyrrol-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(1-methylpyrrol-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(1-methylpyrrol-3-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(1-methylpyrrol-3-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(1-methylpyrrol-3-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(thiazol-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(thiazol-2-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina
100 » 0
000
0« 0 0 0 0 β Β β • 0 0·0· • 0 0
0
00, 00 • 0 0 «
0 0
0 0 0 0 0 •0 0000 (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(thiazol-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thiazol-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(l-methylimidazol-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(l-methylimidazol-2-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(1-methylimidazol-2-yl)thioethyl] piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(l-methylimidazol-2-yl)thiopropyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylimidazol-4-yl)propyl]pipeřidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4 -(3-methylimidazol-4-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4- [3^- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[2-(3-methylimidazol-4-yl)thioethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylimidazol-4-yl)thiopropyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylpyrazol-4-yl)propyl]piperidin-3-octová \· ·♦ ·· · • · · · · • · · · ιοί .· ··: ·:
ο ο · · · · 4 kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(3-methylpyrazol-4-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-methylpyrazol-4-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylpyrazol-4-yl)thiopropyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(oxazol-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(oxazol-2-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(oxazol-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(oxazol-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyridin-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(pyridin-2-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(pyridin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyridin-3-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]
i \ 0-0 0 0 * Vl 0 0 0 · τ «00
102 .* ··*
0 0 0 0 0
1-[4-(pyridin-3-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyridin-3-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]'1-[3-(pyridin-3-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyridin-4-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(pyridin-4-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [5-(pyridin-4-yl) pentyl] piperid,in-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl) propyl] 1-[2-(pyridin-4-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyridin-4-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [3- (pyrimidin-2-.yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(pyrimidin-2-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrimidin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrimidin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3 -(pyrimidin-4-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]»· ··
103 ·* • · · · · « • · · ··>
1-[4-(pyrimidin-4-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrimidin-4-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1 —[3-(pyrimidin-4-yl)thiopropyl] piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrimidin-5-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(pyrimidin-5-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinólin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrimidin-5-yl)thioethýl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrimidin-5-yl)thiopropyl] piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(pyrazin-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(pyrazin-2-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R/4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrazin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrazin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyridazin-3-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(pyridazin-3-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]
J'
104
1-[2-(pyridazin-3-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyridazin-3-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyridazin-4-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(pyridazin-4-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R/4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyridazin-4-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3 -(pyridazin-4-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-fenylprop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-
1-[3-(2-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4Ř)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4- [3- (6-Methoxychinolin’-4-yl) propyl] 1-(3-(2-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(3-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová
106 kyselina (3R, 4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(3,4-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,4-dichlořfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(2,4,6-trichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,5-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(4-chlor-3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-(3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1- [3-(3-chlor-4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(2-chlor-4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(3-chlor-5-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 107
1-[3-(4-chlor-2-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-fluor-4-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(5-chlor-2-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3 -(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,5-dimethylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(5-chlorthien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]108
1-[3-(3-chlorthien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(5-methylthien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylthien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(l-methylpyrrol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1- [3- (l-inethylpyrrol-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl) propyl] 1-[3-(thiazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(thiazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thiazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(l-methylimidazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylimidazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina
0 ··
««ee (3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylpyrazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(oxazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(oxazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl) propyl] 1-[3-(oxazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyridin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(pyridin-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) -4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl) propyl] 1-[3-(pyridin-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina, (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrimidin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidiri-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrimidin-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychiriolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrimidin-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrazin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová *>
110
• · 1 a ' ««« « *«Ε« <β· kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(pyridazin-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová^ kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyridazin-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-fenylpropen-2-yl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[4-fenylbuten-3-yl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-fenylpropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-fenylbutyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluorfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,Š)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(2-fluorfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(3-fluorfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluorfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4- [3- (R,S) -Hydroxy-3- (6-rnethoxychinolin-4-yl) propyl]-i- [4-(4-fluorfenyl)butyl]piperidin-3-octová ?
. -ίώ.'· Υ&Υ- 'Ιπ: ' #/:.¾ a r«A
111
e. · * ♦ · e> · · · · kyselina (3R,4Ř)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-difluorfenyl)propyl]piperidin-3- ; octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(2,3-difluorfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,6-difluorfenyl)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [4-(2,6-difluorfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4- [3- (R,S) -Hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4-yl) -. propyl]-1-[3-(2-chlorfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(2-chlorfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(3-chlorfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(3-chlorfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3- (R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlorfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l- [4-(4-chlorfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)j£... 4w*A '
112
propyl]-1-[3-(2,3-dichlorfenyl)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R) -4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1- [4-(2,3-dichlorfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,6-dichlorfenyl)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(2,6-dichlorfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-methylfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(2-methylfenyljbutyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[5-(2-methylfenyl)pentyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(3-methylfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [4- (3-jmethylfenyl)butyl] piperidin-3-octová ΐ . ' · kyselina (3R/4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-methylfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(4-methylfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina
- AMís
113
(3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2-methoxyfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(2-methoxyfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R/4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methoxyfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(3-methoxyfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-Í3-(4-methoxyfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina ' (3R,4Ř)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[4-(4-methoxyfěnyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4 - [3- (R,S) -Hydroxy^-3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(2-trifluormethylfenyl)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(2-trifluormethylfenyl)butyl]piperidin-3octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-trifluormethylfenyl)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(3-trifluormethylfenyl)butyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-trifluormethylfenyl)propyl]piperidin-3114 octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [4-(4-trifluormethylfenyl)butyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-fenylthioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -.1- [3-fenylthiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-fluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluorfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3Ř,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin~4-yl)propyl]-1- [2-(3-fluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(4-fluorfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2,3-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-difluorfenylthio)propyl]piperidin-3
115 octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,6-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,6-difluorfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlorfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(3-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlorfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlorfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2, 3-dichlorfenylthio)ethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-i-[3-(2, 3-dichlorfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)116 propyl]-1-[2-(2,6-dichlorfenylthio)ethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4- [3- (R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-ýl)propyl]-1- [3- (2,6-dichlorfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4- [3- (R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-methylfenylthio)ethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(2-methylfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-methylfenylthio)ethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]^1-[2-(4-methylfenylthio)ethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-methylfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2- (2-trifluormethylfenylthio)ethyl]pipeřidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3- (2-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina * -¾
117
00 * ·♦ »**« 0 '0 0 ’· ·* 9 > 9 ‘2 • « 0 '0 0*0 · · · <
'0 0-0 0 0 »0000 0 0 · · .? ·./ : %ο·.:.ο (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3 - (2-methoxyfenylthio) propyl] piperidin-3::octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(3-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[cyklopropylmethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopropyl)ethyl]piperidin-3-octová
118
9 • 9 ·
9 '· '0 (.9 9 9
9 <999 99
9 99 '9 9 9
9 9
9 9999 kyselina (3R,4R) -4 propyl]-1 (3R,4R)-4 propyl]-1 kyselina (3R,4R) -4 propyl]-1 kyselina (3R,4R)-4 propyl]-1 kyselina (3R/4R) -4 propyl]-1 (3R,4R) -4 propyl]-1 kyselina (3R,4R)-4 propyl]-1 kyselina (3R, 4Rj -4 propyl]-1 kyselina (3R,4R) -4 propyl]-1 kyselina (3R,4R)-4 propyl]-1 kyselina (3R,4R)-4 propyl]-l kyselina
- [3- (R,S) -Hydroxy-3- (6-rnethoxychinolin-4-yl) -[cyklobutylmethyl]piperidin-3-octová kyselina -[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-[2-(cyklobutyl)ethyl]piperidin-3-octová
-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-[cyklopentylmethyl]piperidin-3-octová
-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-[2-(cyklopentyl)ethyl]piperidin-3-octová
-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-[cyklohexylmethyl]piperidin-3-octová kyselina [3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-3-octová [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)[2-(cyklopropylthio)ethyl]piperidin-3-octová [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)[3 -(cyklopropylthio)propyl]piperidin-3 -octová [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)[2-(cyklobutylthio)ethyl]piperidin-3-octová [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)[3-(cyklobutylthiopropyl]piperidin-3-octová [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-3-octová
119
·« 4« • '· · '4 • Φ ..4 Φ ΦΦΦ Φ ‘4 «»·« 'ΦΦ (3R,4R)-4-[3-(R,Sj-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3 -(cyklopentylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2(cyklohexylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(cyklohexylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-methylthioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-methylthiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-ethylthioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-ýl)propyl] -1-[3-ethylthiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(n-propylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxyčhinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(n-propylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(n-butylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(n-butylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina
120 (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(thien-2-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(5-chlorthien-2-yl)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(5-chlorthien-2-yl)butyl]piperidin-3ř octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(5-chlorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]— 1 —[3-(5-chlorthien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3octová kyselina (3R,,4R) -4- [3- (R,S) -Hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(3-chlorthien-2-yl)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(3-chlorthien-2-yl)butyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-chlorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-30« ·· s © © e • · * © ©«β
121 e e · **·* · · · * • · * · ♦ · ©ft 0 ©β octová kyselina (3R,4R)-4-[3- (R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlorthien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(5-methylthien-2-yl)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [4-(5-methylthien-2-yl)butyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(5-methylthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(5-methylthien-2-yl)thiopropyl]piperidin3-octová kyselina (3R/4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-methylthien-2-yl)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4 -[3 -(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(4-(3-methylthien-2-yl)butyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-methylthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylthien-2-yl)thiopropyl]piperidin3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl) ·· • · » • · • · · to · • to · ·· «toto
122 ·· ·· • »· · • · · • »·· ·· * • · · • « · · • · ···· propyl]-1-[4-(thien-3-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-3-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fur-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(fur-2-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(fur-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4- [3- (R,.S) -Hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(fur-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fur-3-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(fur-3-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(fur-3-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fur-3-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina
A ·· · • · ,(3R, 4R) -4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3- (1-methylpyrrol-2-yl)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(1-methylpyrrol-2-yl)butyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(1-methylpyrrol-2-yl)thioethyl]piperidin3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1-methylpyrrol-2-yl)thiopropyl]piperidin3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(1-methylpyrrol-2-yl)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(l-methylpyrrol-3-yl)butyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(1-methylpyrrol-3-yl)thioethyl]piperidin3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(l-methylpyrrol-3-yl)thiopropyl]piperidin3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(thiazol-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(thiazol-2-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thiazol-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová ,,.'.Λ • ί ·· ·· * · *
124
9 9999 kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thiazol-2-yl)thiopropyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3- (l-methylimidazol-2-yl)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [4- (l-methylimidazol-2-yl)butyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2- (l-methylimidazol-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(l-methylimidazol-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3- (3-methylimidazol-4-yl)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(Ř,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [4- (3-methylimidazol-4-yl)butyl]piperidin-3octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3-methylimidazol-4-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3- (3-methylimidazol-4-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -i-[3-(3-methylpyrazol-4-yl)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)125 • · · · · · *« · ·« · · · * propyl] -1-[4-(3-methylpyrazol-4-yl)butyl]pipěridin-3octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3-methylpyrazol-4-yl)thioethyl]piperidin3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-methylpyrazol-4-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(oxazol-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-44[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(oxazol-2-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(oxazol-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(oxazol-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyridin-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [4- (pyridin-2-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -i- [3- (pyridin-2-yl) thiopropyl] piperidin-3octová kyselina
126 ···· (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyridin-3-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4- [3- (R,S) -Hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4-yl)-propyl] -1-[4-(pyridin-3-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyridin-3-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) -4 -[3 -(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyridin-3-yl)thiopropyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyridin-4-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(pyridin-4-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-i-[5-(pyridin-4-yl)pentyl]piperi
LU va kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-4-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-4-yl)thiopropyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3- (pyrimidin-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4- [3- (R,S) -Hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[4-(pyrimidin-2-yl)butyl]piperidin-3-octová
127 kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyrimidin-2-yl)thioethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrimidin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrimidin-4-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrimidin-4-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyrimidin-4-yl)thioethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -l- [3-(pyrimidin-4-yl)thiopropyl]piperidin-3octová kyselina (3R.4R) -4-[3-(R-S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -l-[3-(pyrimidin-5-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxyChinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(pyrimidin-5-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyrimidin-5-yl)thioethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -l-[3-(pyrimidin-5-yl)thiopropyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl) ♦ · «η «Ί η ·» » Τ
128 · ·*· · * * ···· · · • · · · » · ·♦·· ·· ·· · « propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrazin-2-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrazin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina ,(3R., 4R) -4- [3- (R,S) -Hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyridazin-3-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyridazin-3-yl)thioethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyridazin-3-yl)thiopropyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [4-(pyridazin-4-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] - i-[2-(pyridazin-4-yl)thioethyl]piperidin-3octová kyselina
129 β β · · e β · « ··· • · ···'« tV (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyridazin-4-yl)thiopropyl]piperidin-3octová kyselina.
(3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-fenylprop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3RZ4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R, 4R). -4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4 -yl) propyl] -1-[3-(4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(2-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3- (3-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R, 4R) -4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3- (4-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3130 »» *» · ·· »· 'Γ« « « β » ·’ 9 β1 • · t · · · · ·;
·©· · · ©····«· · » • · · 5 · · · «· ·· ί» ·* ···· octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]— piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-l-[3-(3-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3- (2-methoxyfe:nyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3Ř,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)— propyl]-1-[3-(3-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová”kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(4-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]-piperidin3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]-piperidin3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]-piperidin3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]-piperidin3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)131 ·'···· */ * ♦ tt • 4 · · · tfř · * 8 8-89 propyl]-1- [3-(2,4-dichlorfenyl)prop-2-ynyl] -piperidin3-octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3- (2,4,6-trichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3- (3,5-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]-piperidin3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(4-chlor-3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlor-4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3- (2-chlor-4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-chlor-5-fluorfenyl)přop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3- (4-chlor-2-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3- (R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l- [3-(3-fluor-4-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3- (4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)prop2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl)prop2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina
132 (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)prop2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydrúxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(5-chlor-2-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(3,5-bis (trifluormethyl)fenyl)prop2- ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3,5-dimethylfenyl)prop-2-ynyl]-piperidin3- octová kyselina (3R, 4R) -4-[3 -(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)prop-2-ynyl]- ?
piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(5-chlorthien-2-yl)prop-2-ynyl]-piperidin3-octová kyselina (3R, 4R) -4- [3 - (R,S) -Hydroxy-3-.(6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(3-chlorthien-2-yl)prop-2-ynyl]-piperidin3-octová kyselina y
(3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(5-methylthien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R/4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(3-methylthien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(thien-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová
133 ·· .<* ·* · ·· ·· «i «.«» · · w ♦ !» · · »ť.
··''· * · * · ;♦ · . ·>
• ' <·'· ·· · * · · · «9 '« · * • · ♦ ··· ««·» <γ· «» l> . ·* *··· kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(l-methylpyrrol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(l-methylpyrrol-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4- [3- (R,S) -Hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4-yl) - propyl]-1-[3-(thiazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R/4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thiazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R) -4- [3- (R,S) -Hydroxy-3- (6-methoxychi'nolin-4-yl) propyl] -1- [3- (thiazol-5-yl) prop-2-ynyl] piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(l-methylimidazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3- (3-'methylimidazol-4-yl)prop-2-ynyl] piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(3-methylpyrazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-
134 propyl]-1-(3-(oxazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R) -4- [3- (R,S)L-Hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(pyridin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3 -(pyrimidin-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-fenylpropen-2-yl]piperidin-3-octová kyselina
135 .» «-* ·· · ·· ·* • »,·« · · · · ·. · · · • ' ·'·· * · · ··©· '4) · * · • · · · · '· · * ·«»· «ι-« ·* *’ ··'*« (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [4-fenylbuten-3-yl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-fenylpropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [4-fenylbutyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluorfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(2-fluorfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4- [3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(3-fluorfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -l-[3-(4-fluorfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(4-fluorfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-difluorfenyl)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [4-(2,3-difluorfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)136
Ťf -’· » · t ·*, ♦ ··» propyl]-1-[3-(2,6-difluorfenyl)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(2,6-difluorfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2-chlorfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(2-chlorfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlorfenyl)propyl]piperidin-3-octová, kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(3-chlorfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlorfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(4-chlorfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-dichlorfenyl)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(2,3-dichlorfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3 -(2,6-dichlorfenyl)propyl]piperidin-3octová kyselina
(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(2,6-dichlorfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-methylfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-I-[4-(2-methylfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[5-(2-methylfenyl)pentyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(3-methylfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-methylfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(4-methylfenyl)butyl]piperidin-3-Octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-methoxyfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(2-methoxyfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methoxyfenyl)propyl]piperidin-3-octová lc*}
138 • ·· ·· · ,β· β» *»,. - « · · · ·; · * ·, · <· · 9 9 * * *
Φ ··· · 9 ·····!· · ♦
9>· 9 9 9 φφ ·> 9 9 9' 99·999 kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [4-(3-methoxyfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-methoxyfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(4-methoxyfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-trifluormethylfenyl)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3- (R, S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(2-trifluormethylfenyl)butyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3- (3-trifluormethylfenyl)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(3-trifluormethylfenyl)butyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-trifluormethylfenyl)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [4- (4-trifluormethylfenyl)butyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-fenylthioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-fenylthiopropyl]piperidin-3-octová
139 kyselina (3R,4R) -4- [3- (R,S) -Fluor-3- (6-methoxychinolin-4-yl.) propyl] -1- [2- (2-fluorfenylthio).ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluorfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-fluorfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(4-fluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina ........ - : (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluorfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-3octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-difluorfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2,6-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,6-difluorfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)*< · • ·
0.
·· 99 ► ' ·'· <· · 1· • ;··'· propyl]-1-[2-(2-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlorfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlorfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R> S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlorfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3-dichlorfenylthio)ethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2,3-dichlorfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,6-dichlorfenylthio)ethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,6-dichlorfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-methylfenylthio)ethyl]piperidin-3octová kyselina
141 (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-methylfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R) -4- [3- (R,S) -Fluor-3- (6-methoxychinolin-4-yl)!propyl] -1- [2- (3-methylfenylthio) ethyl] piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-methylfenylthio)ethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-methylfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-FlUor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-trifluormethylfenylthio)propyl] piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(3-trifluormethylfenylthio)ethyl] piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(3-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(4-trifluormethylfenylthio)ethyl] piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(4-trifluormethylfenylthio)propyl]JL
142 piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4- [3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4- [3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(2-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4- [3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(3-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2- (4-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4- [3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(4-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[cyklopropylmethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(cyklopropyl)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-(3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [cyklobutylmethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2- (cyklobutyl)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4- [3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[cyklopentylmethyl]piperidin-3-octová «afc-r
9» · • ·
143 ·· ·· ft · · I • 9 kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentyl)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[cyklohexylmethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopropylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(cyklopropylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3 -(R,S)-Fluór-3 -(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklobutylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(cyklobutylthiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(cyklopentylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-i-[3-(cyklohexylthio)propyl]piperidin-3-octová
·· *· • · · · • · ©
144
• ··♦· * · • · « kyselina (3R,4R)-4- [3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-methylthioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-methylthiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-ethylthioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-ethylthiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(n-propylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3 R,4 R)-4-[3 -(Ř,S)-Fluor-3 -(6-methoxychino1in-4 -y1)propyl]-1-[3-(n-propylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(n-butylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-I-[3-(n-butylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(thien-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(thien-2-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-i-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová ·· i>
• ·
• ···· · • ·
145
kyselina (3R,4R)-4- [3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(5-chlorthien-2-yl)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1- [4-(5-chlorthien-2-yl)butyl]piperidin-3oetová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(5-chlorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(5-chlorthien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3octová kyselina ' · ·.
(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlorthien-2-yl)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(3-chlorthien-2-yl)butyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2- (3-chlorthien-2-yl) thioethyl] piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlorthien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(5-methylthien-2-yl)propyl]piperidin3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)• · ·
146 propyl]-1-[4-(5-methyl thien-2-yl)butyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(5-methylthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(5-methylthien-2-yl)thiopropyl]piperidin3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylthien-2-yl)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(3-methylthien-2-yl)butyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2 - (3-methylthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylthien-2-yl)thiopropyl]piperidin3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3- (thien-3-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(thien-3-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(thien-3-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(thien-3-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina • ·
147 »
• · © · · · (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methóxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fur-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(fur-2-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(fur-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fur-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fur-3-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3Ř,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(fur-3-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(fur-3-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fur-3-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1-methylpyrrol-2-yl)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(1-methylpyrrol-2-yl)butyl]pipéridin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(1-methylpyrrol-2-yl)thioethyl]piperidin• ·
148
3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3- (1-methylpyrrol-2-yl) thiopropyl]piperidin3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(l-methylpyrrol-2-yl)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [4- (1-methylpyrrol-3-yl) butyl] piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(1-methylpyrrol-3-yl)thioethyl]piperidin3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(1-methylpyrrol-3-yl)thiopropyl]piperidin3 -octová' kyseTiňa “ (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(thiazol-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [4- (thiazol-2-yl)butyl] piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(thiazol-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(thiazol-2-yl)thiopropyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(l-methylimidazol-2-yl)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl) • β • 9 propyl]-1- [4-(l-methylimidazol-2-yl)butyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2- (l-methylimidazol-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(l-methylimidazol-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-methylimidazol-4-yl)propyl]piperidin-3octóvá kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [4-(3-methylimidazol-4-yl)butyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3-methylimidazol-4-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(3-methylimidazol-4-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-methylpyrazol-4-yl)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(3-methylpyrazol-4-yl)butyl]piperidin-3octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3-methylpyrazol-4-yl)thioethyl]piperidin3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-methylpyrazol-4-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina • · f“ Λ ···
150 · ··· · · · ···* · * t · · 0 0 · β··· ·· ·· · ·· (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(oxazol-2-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(oxazol-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [4-(pyridin-2-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [4- (pyridin-3-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-3-yl)thioethyl]piperidin-3-octová
-k:
151 kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(pyridin-3-yl)thiopropyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-4-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)- ' propyl]-1-[4-(pyridin-4-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[5-(pyridin-4-yl)pentyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyridin-4-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(pyridin-4-yl)thiopropyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(pyrimidin-2-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyrimidin-2-yl)thioethyl]piperidin-3octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrimidin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)
propyl] -1-[3-(pyrimidin-4-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrimidin-4-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrimidin-4-yl)thioethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrimidin-4-yl)thiopropyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrimidin-5-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrimidin-5-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrimidin-5-yl)thioethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-5-yl)thiopropyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -l-[3-(pyrazin-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrazin-2-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[2-(pyrazin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina
-X
153 • · • '0 0 0 0 · ·' * ··· · · 0 ···· · · · 0 • 0 0 φ 0 0 0 «β 0 ·· 0000 (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrazin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4- [3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(pyridazin-3-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyridazin-3-yl)thioethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)thiopropyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(pyridazin-4-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [4-(pyridazin-4-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1^[2-(pyridazin-4-yl)thioethyl]piperidin-3octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyridazin-4-yl)thiopropyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-fenylprop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(2-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3*♦ *
-ic/ι ·······
1θ4 » ··· · · · ···· • · · » ««·· ·· ·'· · octová kyselina (3R, 4R) -4-^ [3- (R, S) -Fluor-3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3- (2-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(3-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3 -(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-methylfenyl)prop-2-ynyl] piperidin-3octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -i-[3-(3-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)155
0·· · · · ···· · ·
0 0 0 0 « 000 0 0 0· · *' propyl]-1-[3-(4-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina “(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(3,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinólin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3,4-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3Rř 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(2,3-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(2,4-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trichlorfenyl)prop-2-ynyl] piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(3,5-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina ·· · lOO 9 911 11 9 111· ·
1 19 9
19Ί9 11 *'*' · (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlor-3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlor-4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlor-4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlor-5-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlor-2-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3Ř,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluor-4-methylfényl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)prop-2ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl)prop-2ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)prop-2ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(5-chlor-2-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)prop157
2- ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3- (3,5-dimethylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin3- octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,Sj-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3- (thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4- [3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(5-chlorthien-2-yl)prop-2-ynyl]-piperidin3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3- (3-chlorthien-2-yl)prop-2-ynyl]-piperidin3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -> [3- (5-methylthien-2-yl) prop-2-ynyl] piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3- (3-methylthien-2-yl)prop-2-ynyl]pipeřidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3- (thien-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(l-methylpyrrol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4- [3- (R, S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(l-methylpyrrol-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)>
··' ··
·) · · · • · <
158 • · · · · · · • · · · · · · • ··'· · * · ···· • · ' · · · ·Ο· ·· ·*' * propyl]-1-[3-(thiazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thiazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thiazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina .
(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(l-methylimidazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylimidazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-methylpyražol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3- (oxazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4 - [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyridin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyridin-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina
159 • 9 9 9 · 9
9». 9 ·· 999 9 (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrimidin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrazin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-fenylpropen-2-yl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-fenylbuten-3-yl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-fenylpropyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[4-fenylbutyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl].4;
160
1-[3-(2-fluorfenyl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(2-fluorfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-fluorfenyl)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(3-fluorfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-fluorfenyl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(4-fluorfenyl)butyl]piperidin-3-y1}propan-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3-difluorfenyl)propyl]piperidin-3-yl}propan-1ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(2,3-difluorfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,6-difluorfenyl)propyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(2,6-difluorfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)— 3 — { 4 — [3 —(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-chlorfenyl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina
161 (3R,4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(2-chlorfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-chlorfenyl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(3-chlorfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-chlorfenyl)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1 - [4 - .(4 - chlor f eny 1) butyl ] piperidin - 3 -yl} propan-1 - ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3-dichlorfenyl)propyl]piperidin-3-yl}propan-1ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4 -(2,3-dichlorfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propan-1ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3 -(2,6-dichlorfenyl)propyl]piperidin-3-yl}propan-1ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(2,6-dichlorfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1- [3-(2-methylfenyl)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R) - 3- {4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(2-methylfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová • 9 * 9' ' '··
162 ·
• · 9 • »99
9« • 9 9 • 9 ···· kyselina (3R,4R)-3-{4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[5-(2-methylfenyl)pentyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylfenyl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(3-methylfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-methylfenyl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(4-methylfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyseTiná’ (3R,4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-methoxyfenyl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [4-(2-methoxyfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methoxyfenyl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [3- (4-methoxyfenyl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R) -3- {4- [3 - (6-Methoxychinolin-4-yl) propyl] (3R, 4R) -3- {4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl) propyl] 1 - [4 - (3 -methoxyfenyl) butyl] piperidin-3 -yl}propan-1 -ová kyselina •r ·· »* · ··.··.
η C ······· * · · ·
163 ..····· · · · • ··« · · · ···· · · · * • ««·« · · · ···· ·· »· ► ·« ♦···
1-[4-(4-methoxyfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-trifluormethylfenyl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [4-(2-trifluormethylfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-trifluormethylfenyl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]l-[4-(3-trifluormethylfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]^^^-^^triCtluormetKylTěhylT př^ýT] ^ipěr”idTin-3 - yl} propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(6-Methóxychinolin-4-yl)propyl] 1-[4-(4-trifluormethylfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-(3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-fenylthioethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3 -fenylthiopropyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2-fluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-fluorfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina
164 • t, · r · • β · · • « · • ··· • « • 0*0 ··
9t- » ·♦ ·♦
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ·0 · 0 0 0000 0 0 · 0 0 0 « 0 0 0
0 ·· 00*0 (3R,4R)-3-{4 - [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-fluorfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-fluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4 - [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-fluorfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan1-ová kyselina (3R, 4R) - 3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3-difluorfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R) -3-{4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[2-(2,6-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,6-difluorfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R) -3-{4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[2-(2-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R, 4R) -3- {4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(2-chlorfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R, 4R) - 3- {4 - [3 - (6-Methoxychinolin-4-yl) propyl] 1-[2-(3-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-l•t ·· • · » · • · · • · · • · 4 ·· ····
165 »«, ·· ·· * • » · *· » · · • · · · · · · ··· * · · ··· • · · · · ···· ·· ·> · ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-chlorfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-chlorfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-1ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,3-dichlorfenylthio)ethyl]piperidin-3-yljpropan1-ová kyselina (3R,4R) -3-„{4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(2,3-dichlorfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina ---- (3R,4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2,6-dichlorfenylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,6-dichlorfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1- [2-(2-methylfenylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propah-lová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl](3R,4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-methylfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-methylfenylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-Ιο vá kyselina • ·
166
1- [3- (3-methylfenylthio).pr-opyl]piperidin-3-yl}propan-1ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-methylfenylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4-(3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-methylfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4Ř)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl) propyl] 1-[2-(3-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R/4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin3-yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(4-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propanl-ová kyselina ·· ·· ·♦ · ·* ·· ···· ♦·· ···· η r*7 ·· · · ··· · φ ·
-L. Ο I β ··· · · · ···· · · * · • ···· »·· •••V «· ·· · ·· ···* (3R/4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(4-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-methoxyfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[cyklopropylmethyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3'R, 4R) -3 - {4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[2-(cykloprópyl)ethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinólin-4-yl)propyl]1-[cyklobutylmethyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklobutyl)ethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[cyklopentylmethyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklopentyl)ethyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[cyklohexylmethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová • ft
168 kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-3-ýl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3 — {4 -[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklopropylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(cyklopropylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklobutylthio)ethyl]piperidin-3-yl·}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(cyklobutylthiopropyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(cyklopentylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklohexylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(cyklohexylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-methylthioethyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]169 · · · · · · ···· ·· ·< · ·· ·
1-[3-methylthiopropyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-ethylthioethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-ethylthiopropyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(n-propylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(n-propylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3Ř,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(n-butylťhio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(n-butylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(thien-2-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(thien-2-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina
170
• · (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(5-chlorthien-2-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[4-(5-chlorthien-2-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[2-(5-chlorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(5-chlorthien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [3- (3-chlorthien-2-yl)propyl]piperid,in-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(3-chlorthien-2-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-chlorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-chlorthien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(5-methylthien-2-yl)propyl]piperidin-3-yl}propanl-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[4-(5-methylthien-2-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(5-methylthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}'
171 «* ·· ·· · ·· • · · 9 · ·' » · * 1 • · · · · · · · · • ··· · · · ···· » · · • · _ · · · · · ······ . · · ·' * * propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4 -[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(5-methylthien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-méthylthien-2-yl)propyl]piperidin-3-yljpropan1-ová kyselina (3R/4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(3-methylthien-2-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-methylthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylthien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-i-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-3-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R) - 3- {4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(thien-3-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-(4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(thien-3-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-3-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(fur-2-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]172
1-[4-(fur-2-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(fur-2-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(fur-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(fur-3-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4 -(fur-3-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]i-[2-(fur-3 -y1)thioethy1]piperidin-3 -y1}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [3- (fur-3 -yl).thiopropyl] piperidin-3 -yl}propan-1-ová kyselina (3R/4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3 - (1-methylpyrrol-2-yl)propyl]piperidin-3-yl·}propanl-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(l-methylpyrrol-2-yl)butyl]piperidin-3-yl]propan1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(l-methylpyrrol-2-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(l-methylpyrrol-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl]propan-l-ová kyselina
173 • ©© *♦ · ·· tttt • · ' · tt · · · * · • tt · · ··· · · • tttttt · · · ···· tt · * · • '·' 9 · ·. . · · · «··· ·· tt· * ·* ·♦· (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(1-methylpyrrol-2-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(1-methylpyrrol-3-yl)butyl]piperidin-3-yljpropan1-ová kyse1ina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(1-methylpyrrol-3-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(1-methylpyrrol-3-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3 -(thiazol-2-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[4-(thiazol-2-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(thiazol-2-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(thiazol-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4-(3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(l-methylimidazol-2-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(l-methylimidazol-2-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[2-(l-methylimidazol-2-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}174
propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(l-methylimidazol-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylimidazol-4-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(4-(3-methylimidazol-4-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-methylimidazol-4-yl)thioethyl]piperidin-3-yl)propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4 -[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylimidazol-4-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-l-óvá kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylpyrazol-4-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(3-methylpyrazol-4-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3-methylpyrazol-4-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methylpyrazol-4-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(oxazol-2-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]
175
1-[4-(oxazol-2-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(oxazol-2-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(oxazol-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyridin-2-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[4-(pyridin-2-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychiholin-4-yl)propyl]Ί-[2-(pyridin-2-yl)thioethyl] pTpěřiďih-3-yl}propan-1ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1 —[3-(pyridin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-1ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyridin-3-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R/4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[4-(pyridin-3-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[2-(pyridin-3-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyridin-3-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-1ová kyselina
176
(3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyridin-4-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(pyridin-4-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[5-(pyridin-4-yl)pentyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyridin-4-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}propan-1ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyridin-4-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3 -{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrimidin-2-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(pyrimidin-2-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrimidin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrimidin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrimidin-4-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(pyrimidin-4-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová *·
177 kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrimidin-4-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}propan-1ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(pyrimidin-4-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan,1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrimidin-5-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(6-Methoxyqhinolin-4-yl)propyl]1-[4-(pyrimidin-5-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[2-(pyrimidin-5-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina.....' (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrimidin-5-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrazin-2-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1—[4-(pyrazin-2-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyrazin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}propan-1ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrazin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]
178
1-[3-(pyridazin-3-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(pyridazin-3-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R) -3-{4- [3- (6-Methoxychinolin--4-yl) propyl] 1 - [2 - (pyridazin-3 -yl) thioethyl] piperidin-3 -yl(propan-1ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyridazin-3-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl(propan1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyridazin-4-yl)propyl]piperidin-3-yl(propan-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1 - [4 - (pyridaz in-4r-yl j bu ty 1 ] piper idin- 3 - y 1} propan -1 -ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyridazin-4-yl)thioethyl]piperidin-3-yl(propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(pyridazin-4-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl(propan1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3 -fenylprop-2 -ynyl]p iperidin-3-y1}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl(propan-lová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl(propan-1ová kyselina
179
9« ·· »9 9 ·· ·♦ • 9 9**9 · * · · · * * » 9 ·?··· · · · ·
999 · '· 9 9 9 9 9 9 · 9 9
9 9 9 · '9 99
999« 99 9 9 9 ® < 89 9« (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-1ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(2-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan1-ová kyselina (3R, 4R) -3- {4 - [3(6-Methoxychinolin-4-yl) propyl] 1-[3-(3-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-ylJpropan1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(4-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yljpropanl-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl].1-[3-(2-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3 -{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [3- (4-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan180
1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yljpropan1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4 - [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,4-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,4-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,4,6-trichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(3, 5-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-chlor-3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4 - [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]e e
181 • ··· >· · · ···· # · · · • · · · · · · · «··· '·· ·· · ·· 1111
1-[3-(3-chlor-4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-chlor-4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-chlor-5-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(4-chlor-2-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-fluor-4-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-13-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3 -{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(5-chlor-2-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3,5-dimethylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina
0« 0
182
0» 0« « 0 0 0 • 00 0 '0 0 (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)prop-2-ynyl]-piperidin3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-lová, kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(5-chlorthien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(3-chlorthien-2-y1)prop-2-yny1]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3 -(5-methylthien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-y1)propyl]1-[3-(3-methylthien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R, 4R) -3-{4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl) propyl] 1-[3-(l-methylpyrrol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [3-(1-methylpyrrol-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R) - 3-{4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thiazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R) -3-{4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1- [3- (thiazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l• · • · · • ···« ·«
183 • · ·« » · · · • · · • ···
···· ·· »· · ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thiazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propanrlová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(l-methylimidazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(3-methylimidazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3 -(3-methylpyrazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(oxazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R, 4R) - 3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(oxazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(oxazól-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(6-Měthoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyridin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [3- (pyridin-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[3-(pyridin-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]• «
184 d · · · • ···· 4 · • · · • » • β • ·
• · •· ·#··
1-[3-(pyrimidin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrimidin-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrimidin-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyrazin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(pyridazin-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan1-ová kyselina (3R, 4R) -3- {4- [3- (6-Methoxychinolin-4-^yl) propyl] 1-[3-(pyridazin-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan1-ová kyselina (3R,4R) -3-,-(4- [3- (R,S) -Hydroxy-3- (6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-fenylpropyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [4-fenylbutyl]piperidin-3-yl}propan-1ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]^1- [3- (2-fluorfenyl)propyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3- (R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [4-(2-fluorfenyl)butyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(3-fluorfenyl)propyl]piperidin3-yl}propan-l-ová kyselina
185
0 0 0 0 0 0 0 0 • 000 Λ · · ···· 9 0 · · « 0 0 0 000
0000 00 *· · ·· ···· (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[4-(3-fluorfenyl)butyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(4-fluorfenyl)propyl]piperidin3- yl·}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[4-(4-fluorfenyl)butyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3- (2,3-difluorfenyl)propyl]piperidin-3yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[4-(2,3-difluorfenyl)butyl]piperidin-3yl}propan-l-ová kyselina (3R,4-R) -3- {4- [3(R, Sj -Hydroxy-3 - (6-méthoxychinolih4-yl)propyl]-1-[3-(2,6-difluorfenyl)propyl]piperidin-3yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [4- (2,6-difluorfenyl)butyl]piperidin-3yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlorfenyl)propyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [4-(2-chlorfenyl)butyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(3-chlorfenyl)propyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[4- (3-chlorfenyl)butyl]piperidin• · · · ·
186
3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(4-chlorfenyl)propyl]piperidin3- ýl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl) propyl]-1-[4-(4-chlorfenyl)butyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(2,3-dichlorfenyl)propyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-l - [4-(2,3-dichlorfenyl)butyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(2,6-dichlorfenyl)propyl]piperidin3- yl·} pr opan-^1-ová’/kyselina* ~ ~ ---------(3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [4-(2,6-dichlorfenyl)butyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(2-methylfenyl)propyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [4-(2-methylfenyl)butyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [5-(2-methylfenyl)pentyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-{6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(3-methylfenyl)propyl]piperidin3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin. *Jfe.
• ·
187
4-yl)propyl]-1- [4-(3-methylfenyl)butyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(4-methylfenyl)propyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [4-(4-methylfenyl)butyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(2-methoxyfenyl)propyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[4-(2-methoxyfenyl)butyl]piperidin3- -yl} propan-1-ová kyselina .
(3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl] -1 - [3 - (3-methoxyfeny±)própyi]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[4-(3-methoxyfenyl)butyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl) propyl]-1-[3-(4-methoxyfenyl)propyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [4-(4-methoxyfenyl)butyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(2-trifluormethylfenyl)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[4-(2-trifluormethylfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina • ·'
188 (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluormethylfenyl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[4-(3-trifluormethylfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(4-trifluormethylfenyl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [4-(4-trifluormethylfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-fenylthioethyl]piperidin-3-yl·}propanl-ová kyselina (3R,4R) -3-{4- [3 - (R,S) -Hydroxy-3 - (6-tnethoxychinolin4-yl)propyl] -1- [3-fenylthiopropyl] piperidin-3-yl} propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(2-fluorfenylthio)ethyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl) propyl]-1-[3-(2-fluorfenylthio)propyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl) propyl]-1-[3-(3-fluorfenylthio)propyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2-(4-fluorfenylthio)ethyl]piperidin. '2
189
3- yl(propan-1-ová kyselina ’ (3R,4R)-3-{4 - [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(4-fluorfenylthio)propyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2-(2,3-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-difluorfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-(2-(2,6-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4^yl)propyl]-1-[3- (2,6-difluorfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ovákyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(2-chlorfenylthio)ethyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-(3-(2-chlorfenylthio)propyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl) propyl]-1-[2-(3-chlorfenylthio)ethyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-(3-(3-chlorfenylthio)propyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl) propyl]-1-[2-(4-chlorfenylthio)ethyl]piperidin3-yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-
-- Λ·'^ίΐζ·.·|ι Ižgfr-iííUÍriJt J
190 ··· · · · ···· · · · · • · · · · ··· ···· ·· ·· · ·♦ ····
4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlorfenylthio)propyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [2-(2,3-dichlorfenylthio)ethyl] piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(2,3-dichlorfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(Rz S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [2-(2,6-dichlorfenylthio)ethyl] piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(2,6-dichlorfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-- y 1) propy l ] -1 - [ 2 - (-2 -methy1feny1thio) ethyl] piper idin— 3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(2-methylfenylthio)propyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2-(3-methylfenylthio)ethyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3- (3-methylfenylthio)propyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [2-(4-methylfenylthio)ethyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3- (4-methylfenylthio)propyl]piperidin3-yl}propan-1-ová kyselina
191 (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl) propyl] -1- [2- (2-trif luormethylfenylthio) ethyl].piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(2-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(3-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2 -(4-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4 -[3 -(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxycninolin4-yl)propyl]-1- [3-(4-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(2-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R/4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(2-methoxyfenylthio)propyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl) propyl]-1-[2-(3-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(3-methoxyfenylthio)propyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [2-(4-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin192 ··· · · · · · · *' • ··· · · · ···· · · · · • o ·· · ··· ···· ·· «0 0 00 0000
3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(4-methoxyfenylthio)propyl]piperidin3- yl)propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[cyklopropylmethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopropyl)ethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[cyklobutylmethyl]piperidin-3-yl}propan1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(cyklobutyl)ethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina - .......- ~ (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl) propyl]-1-[cyklopěntylmethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentyl)ethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[cyklohexylmethyl]piperidin-3-yl}propanl-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl) propyl]-1-[2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopropylthio)ethyl]piperidin3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin193 ·’· ·· · ·· ·· • · · · · · · · · · ·«♦ · · · · · · ·
99··· ······· · · • · · · · · e • ·· ·· tt tttt ····
4-yl)propyl]-1-[3-(cyklopropylthio)propyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yDpropyl] -1- [2- (cyklobutylthio)ethyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(cyklobutylthiopropyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R/4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(cyklopentylthio)propyl]piperidin3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4 -yl)propyl]-1-[2-(cyklohexylthio)ethyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(cyklohexylthio)propyl]piperidin3- yl}propari-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl) propyl]-1-[2-methylthioethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-methylthiopropyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-ethylthioethyl]piperidin-3-yl}propan1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-ethylthiopropyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina
194 ·· ·· ·· · ·· ·· • · · · · · · · · · · ··· · · · · · · · • ····· ······· · · • · · · · · · · ···· ·· ·· 9 ·· ···· (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(n-propylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(n-propylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [2-(n-butylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(n-butylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3~R, 4R) - 3 - { 4 - [ 3 - (R, Sj -Hydroxy—3—(6-me thoxychinol in 4-yl)propyl]-1-[4-(thien-2-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-yl)thioethyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)thiopropyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(5-chlorthien-2-yl)propyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl) propyl]-1-[4-(5-chlorthien-2-yl)butyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2-(5-chlorthien-2-yl)thioethyl]tWi
195 piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl] -1- [3- (5-chlorthien-.2-yl) thiopropyl] piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlorthien-2-yl)propyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[4-(3-chlorthien-2-yl)butyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2-(3-chlorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R) -3-{4- [3- (R, S).-Hydroxy-3- (6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlórthien-2-yl)thiopropyl]piperiďin-3-yl'}propan-T-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(5-methylthien-2-yl)propyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R> S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[4-(5-methylthien-2-yl)butyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2-(5-methylthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(5-methylthien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-{3-methylthien-2-yl)propyl]piperidin3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolinBB ·Β • · · s • ·
196
BB* · · Β Βββ· Β · · ·
4-yl)propyl]-1- [4-(3-methylthien-2-yl)butyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3.R,4R) -3-{4- [3- (R,S) -Hydroxy-3- (6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [2-(3-methylthien-2-yl)thioethyl] piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,Š)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(3-methylthien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [4-(thien-3-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina ; (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl) propyl]-l-i2-(thien-3-yl)thioethyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(thien-3-yl)thiopropyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(fur-2-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan^-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[4-(fur-2-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [2-(fur-2-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(fur-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina <-»1
Φ·
197 ·· ·«·· (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(fur-3-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [4-(fur-3-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(fur-3-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(fur-3-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(1-methylpyrrol-2-yl)propyl] piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3 -(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [4-(1-methylpyrrol-2-yl)butyl]piperidin3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(1-methylpyrrol-2-yl)thioethyl]piperidin-3 -y1}propan-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl] -1- [3- (l-methylpyrrol-2-yl) thiopropyl] piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl] -1- [3- (1-methylpyrrol-2-yl)propyl] piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yDpropyl] -l- [4- (l-methylpyrrol-3-yl)butyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [2-(1-methylpyrrol-3-yl)thioethyl] 1.,
·· · ·· ·9 » 9 · « » · ♦
198 ·« ·· · · « • · · piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(1-methylpyrrol-3-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(thiazol-2-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[4-(thiazol-2-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(thiazol-2-yl)thioethyl]piperidin3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(thiazol-2-yl)thiopropyl]piperidin3 ^<ί4-ρ^©ρ3η--ΐ7“θν^-^γ3β1-ί-η3 — (3R,4R)-3-{4-[3-(R> S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(l-methylimidazol-2-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[4-(l-methylimidazol-2-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(l-methylimidazol-2-yl)thioethyl] piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(1-methylimidazol-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(3-methylimidazol-4-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin199 »· ·· • · · * • · · • ··· • · »·«· ·· • · » · • · ft • · » • · · *· ·«.·*
4-yl) propyl]-1-[4-(3-methylimidazol-4-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [2-(3-methylimidazol-4-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl) propyl] -1- [3- (3-methylimidazol-4-yl) thiopropyl] piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylpyrazol-4-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[4-(3-methylpyrazol-4-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl-)-pa?©py-l-3 -1 - [2- (3 -rne thylpyrazol -4 -yl) thioethyl] piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylpyrazol-4-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[4-(oxazol-2-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [2-(oxazol-2-yl)thioethyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)thiopropyl]piperidin3-yl}propan-1-ová kyselina
·· 4»
200 • » · • · · · • «··· · · • · · (3R,4R) -3-{4- [3- (R,.S) -Hydroxy-3- (6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3- (pyridin-2-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3- (R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [4-(pyridin-2-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [2- (pyridin-2-yl)thioethyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(pyridin-2-yl)thiopropyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[4-(pyridin-3-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4 - [3 - (R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [2-(pyridin-3-yl)thioethyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)thiopropyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(pyridin-4-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl) propyl]-1-[4-(pyridin-4-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R) -3- {4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [5-(pyridin-4-yl)pentyl]piperidin-3-yl}201 propan-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl] -1- [2- (pyridin-4-yl)thioethyl]piperidin3- ylJpropan-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(pyridin-4-yl)thiopropyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl) propyl]-1-[3-(pyrimidin-2-yl)propyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl] -1- [4- (pyrimidin-2-yl)butyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [2-(pyrimidin-2-yl)thioethyl]piperidin3- yl }-p-repan-l ©va ky š elma (3R, 4R) - 3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl) propyl]-1-[3 -(pyrimidin-2-yl)thiopropyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl) propyl] -1- [3- (pyrimidin-4-yl)propyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl] -1- [4- (pyrimidin-4-yl)butyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl] -1- [2- (pyrimidin-4-yl)thioethyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R) -3-{4- [3- (R,S) -Hydroxy-3- (6-methoxychinolin4- yl)propyl] -1- [3- (pyrimidin-4-yl)thiopropyl]piperidin3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin ·'· fj
202
4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-5-yl)propyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R) -3-{4- [3- (R,S) -Hydroxy-3- (6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[4-(pyrimidin-5-yl)butyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2-(pyrimidin-5-yl)thioethyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-5-yl)thiopropyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4 =y-l--)-p-r©py-l] -1 - [4 - (pyrazdn-2 -yl) butyl] piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2-(pyrazin-2-yl)thioethyl] piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)thiopropyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)propyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[4-(pyridazin-3-yl)butyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2-(pyridazin-3-yl)thioethyl]piperidin3-yl}propan-l-ová kyselina
203 ►··· ·· (3R,4R)-3-{4 4-yl)propyl]
3- yl}propan-: (3R,4R)-3-{4
4- yl)propyl]
3- yl}propan(3R,4R) -3-{4
4- yl) propyl]
3- yl}propan(3R,4R)-3-{4
4- yl)propyl]
3- yl}propan(3R,4R)-3-{4
4- yl)propyl]
3- yl}propan(3R,4R) - 3- {4
4- yl)propyl] propan-1-ová (3R,4R) -3- {4 4-yl)propyl]
3- yl}propan(3R,4R) -3-{4
4- yl) propyl]
3- yl}propan(3R,4R) -3-{4
4- yl)propyl]
3- yl}propan(3R,4R) -3-{4
4- yl) propyl]
3- yl}propan(3R,4R)-3-{4
4- yl)propyl] [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin•1- [3-(pyridazin-3-yl)thiopropyl]piperidin.-ová kyselina [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin•1-[3-(pyridazin-4-yl)propyl]piperidin.-ová kyselina
- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-1-[4-(pyridazin-4-yl)butyl]piperidinL-ová kyselina
- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-1- [2-(pyridazin-4-yl)thioethyl]piperidinL-ová kyselina
- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-1-[3-(pyridazin-4-yl)thiopropyl]piperidin.-ová kyselina
- [3 - ( R , S-) -Hyd-rox-y— 3 - (β -methoxyehinolin—
-1-[3-fenylprop-2-ynyl]piperidin-3-yl}kyselina
- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-1- [3-(2-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidinL-ová kyselina
- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-1-[3-(3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidinL-ová kyselina
- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-1- [3-(4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidinL-ová kyselina [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxyehinolin-1-[3-(2-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin.-ová kyselina
- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-1-[3-(3-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-
'0 ·
204
3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(2-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3 -(3-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin3_yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(4-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina.
(3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(2- (trifluormethyl)fenyl)prop2-ynyl]piperidin-3-vl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(3- (trifluormethyl)fenyl)prop2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(4-(trifluormethyl)fenyl)próp2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(2-methoxyfenyl)prop-2-ynyl] piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(4-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin1,.
205 • » · · • « a • · · • · · • · · · · ·
4-yl)propyl]-1-[3-(3,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(2,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3,4-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(2,4-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolinr
4-vl ) nrnnvl 1 -1 - Γ7- (7.4. A-t/ri' r-hl nr.fpnvl)DroD-2-VPVll piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-dichlorfenyl)prop-2-ynyl] piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlor-3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(3-chlor-4-fluorfenyl)prop-2-ynyl3piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlor-4-fluorfenyl)prop2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(3-chlor-5-fluorfenyl)prop2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina
206
(3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hýdroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlor-2-fluorfenyl)prop2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluor-4-methylfenyl)prop2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlor-4-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina —(-3-K.-/ 4R) — 3 ~ [3 (-Rz S) *·*
4-yl)propyl]-1- [3-(5-chlor-2-methoxyfenyl)prop2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(3,5-bis(trifluormethyl)fenyl)prop-2ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-dimethylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)prop2- ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(5-chlorthien-2-yl)prop-2-ynyl]-
207 piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3- (R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(3-chlorthien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(5-methylthien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylthien-2-yl)prop-2-ynyl] piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(thien-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl] -1- [3- (l-methylpyrrol-2-yl)prop-2-ynyl])ΤΛ *i r*\Q γ*τ Η ή ví _ Q _ τ rl 1 rwioOa.n _ 1 _ o? r “a Ins r.a O l -Ί rva — y \-/£/CAAA -U V d Pk. y O tz -L. JU A ACA (3R,4R)-3-{4 - [3 - (R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(l-methylpyrrol-3-yl)prop-2-ynyl] piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(thiazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(thiazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3- (thiazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(l-methylimidazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-ylJpropan-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin
208
4-yl)propyl] -1- [3- (3-methylimidazol-4-yl)prop-2-ynyl] piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R/4R) -3-{4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylpyrazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(oxazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(oxazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(oxazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl) propyl] -1- [3- (pyr-idin-2-ylj-prop-2-ynyl] piperidiň3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(pyridin-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl] -1- [3- (pyrimidin-2-yl)prop-2-ynyl] piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl) propyl] -1- [3- (pyrimidin-5-yl) prop-2-ynyl] piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina 1 .» rf.
209
(3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-fenylpropyl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-fenylbutyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3 R, 4 R-)—3—{-4 - [ 3 - (R, S) -Fluor - 3— (β—met hox-ychino 1 in 4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluorfenyl)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R) -3 - {4 - [3 - (R, S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[4-(2-fluorfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorfenyl)propyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[4-(3-fluorfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluorfenyl)propyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[4-(4-fluorfenyl)butyl]piperidin-
210
3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(2,3-difluorfenyl)propyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[4-(2,3-difluorfenyl)butyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(2,6-difluorfenyl)propyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [4-(2,6-difluorfenyl)butyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(2-chlorfenyl)propyl]piperidin3- yl } propan- 1-ová---ky-s-el-i-na- - ......... - -------(3R, 4R) -3- {4- [3- (R, S) -Fluor-3- (6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [4-(2-chlorfenyl)butyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(3-chlorfenyl)propyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [4-(3-chlorfenyl)butyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(4-chlorfenyl)propyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [4-(4-chlorfenyl)butyl]piperidin3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin211
4-yl)propyl]-1-[3- (2,3-dichlorfenyl)propyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [4- (2,3-dichlorfenyl)butyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(2,6-dichlorfenyl)propyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[4- (2,6-dichlorfenyl)butyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(2-methylfenyl)propyl]piperidin3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolinA-ytlpropyl]-1-[4-(2-metnylfenyl)butyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[5- (2-methylfenyl)pentyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(3-methylfenyl)propyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-i-[4- (3-methylfenyl)butyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(4-methylfenyl)propyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [4-(4-methylfenyl)butyl]piperidin3-yl}propan-l-ová kyselina
212 (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(2-methoxyfenyl)propyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[4-(2-methoxyfenyl)butyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(3-methoxyfenyl)propyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[4-(3-methoxyfenyl)butyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(4-methoxyfenyl)propyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3 -{4-[3 -(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[4-(4-methoxyfenyl)butyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(2-trifluormethylfenyl)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R)— 3 — {4 — [3 —(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[4-(2-trifluormethylfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluormethylfenyl)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R, S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[4-(3-trifluormethylfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl3-1-[3-(4-trifluormethylfenyl)propyl]-
213 piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolln4-yl)propyl]-1-[4-(4-trifluormethylfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-fenylthioethyl]piperidin-3-yl}propan1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl) propyl]-1-[3-fenylthiopropyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(2-fluorfenylthio)ethyl]piperidin3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluorfenylthio)propyl]piperidin3- yl}propan-i-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [2-(3-fluorfenylthio)ethyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-13-(3-fluorfenylthio)propyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2-(4-fluorfenylthio)ethyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(4-fluorfenylthio)propyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [2-(2,3-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin *«
4-yl)propyl]-1- [3-(2,3-difluorfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(2,6-difluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(2,6-difluorfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(2-chlorfenylthio)ethyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4 - [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(2-chlorfenylthio)propyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2-(3 -chlorfenylthio)ethylj piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R) -3- {4- [3- (R, S) -Fluor-3- (6-methoxychino.lin4- yl)propyl]-1- [3-(3-chlorfenylthio)propyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2-(4-chlorfenylthio)ethyl]piperidin3- yl(propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(4-chlorfenylthio)propyl]piperidin3- yl(propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2-(2,3-dichlorfenylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-dichlorfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina
215 (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(2,6-dichlorfenylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-(4-(3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3- (2,6-dichlorfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [2- (2-methylfenylthio)ethyl] piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(2-methylfenylthio)propyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2- (3-methylfenylthio)ethyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4 -[3-(R,S)-Fluor-3-(6-méthóxýchinolin4- yl)propyl]-1- [3- (3-methylfenylthio)propyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3- (6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [2-(4-methylfenylthio)ethyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propýl]-1-[3-(4-methylfenylthio)propyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2- (2-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl] -1- [3- (2-trifluormethylfenylthio)propyl] piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2- (3-trifluormethylfenylthio)ethyl]** ·« «· e i* · · · · · · c ··· · > · <>
χ x o · ····· ··»·· ·_ · · · · ·»·· ·· ,· · piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin• 0 »0 « · 0 0
0 0
0·« · ·
0000
4-yl) propyl] -1- [2- (4-trif luormethylfenylthio) ethyl] piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(4-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl) propyl]-1-[2-(2-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina .
(3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methOxychinolin4- yl)propyl]-i-[3 -(2-methoxyfenylthio)propyl]piperidin3-yI}propan-1-ová kyše1ina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl) propyl]-1-[2-(3-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl) propyl]-1-[3-(3-methoxyfenylthio)propyl] piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2-(4-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl) propyl]-1-[3-(4-methoxyfenylthio)propyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[cyklopropylmethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin217 • · ' · · 9 • ···· · · · ·
•. i · · · · · · ······ β· · ·····
4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopropyl)ethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[cyklobutylmethyl]piperidin-3-yl}propanl-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(cyklobutyl)ethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[cyklopentylmethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [2-(cyklopentyl)ethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl] -1-[cyklohexylmethyl]piperidin-3-yl}propanl-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [2-(cyklohexyl)ethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [2-(cyklopropylthio)ethyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(cyklopropylthio)propyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2-(cyklobutylthio)ethyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl) propyl]-1-[3-(cyklobutylthiopropyl]piperidin3-yl}propan-l-ová kyselina ·'»
218 ·· ·· • · · !
--. · · * «······ * o • · 0 · · · • · · · · ···· (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(cyklopentylthio)propyl]piperidiri3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklohexylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(cyklohexylthio)propyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2-methylthioethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R j - 3 ^{4-Ý3 -*(R, Sj-Flúor-3 - (6 - me thóXy Chino lin-
4-yl)propyl]-1-[3-methylthiopropyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [2-ethylthioethyl]piperidin-3-yl}propan1-ová kyselina · (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-ethylthiopropyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(n-propylthio)ethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(n-propylthio)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(n-butylthio)ethyl]piperidin-3-yl}219 propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinólin-4-yl)propyl]-1-[3-(n-butylthio)propyl]piperidin-3-yljpropan1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)propyl]piperidin-3-yÍ}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[4-(thien-2-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl] -1- [2- (thien-2-yl)thioethyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)thiopropyl]pipéridin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(5-chlorthien-2-yl)propyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[4-(5-chlorthien-2-yl)butyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2-(5-chlorthien-2-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(5-chlorthien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlorthien-2-yl)propyl]piperidin3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)·· ·'·
220 « · · · ·' · · • · · · · · «• · ······· · * .' ·· · · · · · ·· « «· «··· propyl] -1-[4-(3-chlorthien-2-yl)butyl]piperidin3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-chlorthien-2-yl)thioethyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4 - [3 - (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinólin4- yl)propyl]-1- [3-(3-chlorthien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3- (5-methylthien-2-yl)propyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3 - (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [4- (5-methylthien-2-yl)butyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R/4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- y1)propy1]-1- [2 -(5-me thy11hien- 2 - y 1)thioethyl ] piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(5-methylthien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3RZ4R)-3-{4- [3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(3-methylthien-2-yl)propyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R/4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[4-(3-methylthien-2-yl)butyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [2- (3-methylthien-2-yl)thioethyl] piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3- (3-methylthien-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina ··
221 « ···* ··· .... .» «· * ·· *··· (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3-yl)propyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R/4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[4-(thien-3-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(thien-3-yl)thioethyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(thien-3-yl)thiopropyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(fur-2-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R) -3-{4- [3- (R-,^S)^Fiuor-3--(6--inethoxyehinolin4-yl)propyl]-1-[4-(fur-2-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(fur-2-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(fur-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(fur-3-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[4-(fur-3-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(fur-3-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}
222 • · · · * · . ·♦·» ·· · · , ·· propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinólin4-yl)propyl] -1- [3- (fur-3-yl)thiopropyl]piperidin-3:-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-l-[3-(l-methylpyrrol-2-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [4-(1-methylpyrrol-2-yl)butyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2-(1-methylpyrrol-2-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(1-methylpyřrol-2-yl)thiopropyl]-p-i-pe ridin—3 - yl} propan—1 - ová—kys el-i-na (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(1-methylpyrrol-2-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(l-methyípyrrol-3-yl)butyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2-(1-methylpyrrol-3-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(1-methylpyrrol-3-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(thiazol-2-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin223
¢.4
4-yl) propyl]-1-[4-(thiazol-2-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(thiazol-2-yl)thioethyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(thiazol-2-yl)thiopropyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(1-methylimidazol-2-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinoIin4-yl)propyl]-1-[4-(l-methylimidazol-2-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(1-methylimidazol-2-yl) thioethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(1-methylimidazol-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylimidazol-4-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[4-(3-methylimidazol-4-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluoř-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(3-methylimidazol-4-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylimidazol-4-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina
224 ··· ί · · · » » • ···.'* *······ · * i · » · . · · «· «. ·· · ·· ··· (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylpyrazol-4-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[4-(3-methylpyrazol-4-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3 -{4 -[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(3-methylpyrazol-4-yl)thioethyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylpyrazol-4-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina . (3Rř4R)-3-(4-[3-(r,s)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[4-(oxazol-2-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [2-(oxazol-2-yl)thioethyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)thiopropyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(pyridin-2-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-i-[4-(pyridin-2-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-2-yl)thioethyl]piperidin225
3- yl} propan-: (3R,4R) -3-{4
4- yl)propyl]
3- yl} propan-: (3R,4R)-3-{4
4- yl)propyl] propan-l-ová (3R,4R) -3-{4 4-yl)propyl] propan-l-ová (3R,4R)-3-{4 4-yl)propyl]
3- yl}propan(3R,4R)-3-{4
4- yl)propyl]
3- yl}propan(3R,4R)-3-{4
4- yl)propyl] propan-l-ová (3R,4R)-3-{4 4-yl)propyl] propan-l-ová (3R,4R)-3-{4 propyl]-1-[5 propan-l-ová (3R,4R)-3-{4 4-yl)propyl]
3- yl}propan(3R,4R)-3-{4
4- yl)propyl] 3-yl} propan-: (3R,4R)-3-{4
-ová kyselina [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin1-[3-(pyridin-2-yl)thiopropyl]piperidin-ová kyselina [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin1-[3-(pyridin-3-yl)propyl]piperidin-3-yl}kyselina [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin1-[4-(pyridin-3-yl)butyl]piperidin-3-yl}kyselina [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin1-[2-(pyridin-3-yl)thioethyl]piperidin-ová kyselina [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methóxychinolin1-[3-(pyridin-3-yl)thiopropyl]piperidin:-ová kyselina .......' [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin•1-[3-(pyridin-4-yl)propyl]piperidin-3-yl}kyselina [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin1-[4-(pyridin-4-yl)butyl]piperidin-3-yl}kyselina [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)(pyridin-4-yl)pentyl]piperidin-3-yl}kyselina [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxyčhinolin1-[2-(pyridin-4-yl)thioethyl]piperidin.-ová kyselina [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin1-[3-(pyridin-4-yl)thiopropyl]piperidin,-ová kyselina [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin226
4-yl)propyl]-1- [3-(pyrimidin-2-yl)propyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[4-(pyrimidin-2-yl)butyl]piperidin5- ýlJpropan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyrimidin-2-yl)thioethyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-2-yl)thiopropyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-4-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [4-(pyrimidin-4-yl)butyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl) propyl]-1-[2-(pyrimidin-4-yl)thioethyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-4-yl)thiopropyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-5-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[4-(pyrimidin-5-yl)butyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4 - [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[2-(pyrimidin-5-yl)thioethyl]piperidin3-yl}propan-1-ová kyselina %·' 4· -W··
227 (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Flúor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrimidin-5-yl)thiopropyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl) propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[4-(pyrazin-2-yl)butyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(pyrazin-2-yl)thioethyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(pyrazin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyridazin-3-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[4-(pyridazin-3-yl)butyl]piperidin3- yl.}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl) propyl]-1-[2-(pyridazin-3-yl)thioethyl]piperidin3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyridazin-3-yl)thiopropyl]piperidin3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyridazin-4-yl)propyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(pyridazin-4-yl)butyl]piperidin-3-yl}228 propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridazin-4-yl)thioethyl]piperidin3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3- (pyridazin-4-yl) thiopropyl] piperidin-’
3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-fenylprop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(2-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(2-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(3-chlorfenyl)prop-2-ynyl]pipéridin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(2-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-
229 ♦ ♦·'··'· · '9 * * · « · · · · ΐ · -• ···«(.’· 1 ·*·· * · < * • · · · 9 · · «· ·® ·· · «· *·*·
4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl) propyl]-1-[3-(4-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(2-(trifluormethyl)fenyl)prop2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3-(trifluormethyl)fenyl)prop2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(4-(trifluormethyl)fenyl)prop2-ynyl]piperIdin-3-yl}propan-l-ová. kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(2-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3-methoxyfenyl)prop-2-ynyl] piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(4-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-ylJpropan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(2,4-difluorfenyl)prop-2-ynyl] piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3,4-dichlorfényl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina
230 , .- ·* · »· ·· • · · '· · ν· · '· · ·' • · · · · · · · · _ 4 • ··· »j -4 ······· · ·' • · · · · · · · <γ«·0 ·· ·· · »»··♦· (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(2,3-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(2,4-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(2,4,6-trichlorfenyl)prop-2-ynyl] piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(3,5-dichlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(4-chlor-3-fluorfenyl)prop2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(3-chlor-4-fluorfenyl)prop2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(2-chlor-4-fluorfenyl)prop2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(3-chlor-5-fluorfenyl)prop2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl] -1-[3-(4-chlor-2-fluorfenyDprop^-ynyl] piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R) - 3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(3-fluor-4-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlor-3-(trifluormethyl)fenyl)231 prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(2-chlor-4-(trifluormethyl) fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlor-5-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl[propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yDpropyl]-1-[3-(5-chlor-2-methoxyfenyl)prop2-ynyl] piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3- (3,5-bis (trifluormethyl)fenyl)prop-2ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3- (3,5-dimethylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(2,4-dichlor-6-methylfenyl)prop2- ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R, S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3- (thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(5-chlorthien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-(3-chlorthien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl] -1- [3- (5-methylthien-2-yl)prop-2-ynyl] piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin«0
232
4-yl)propyl] -1- [3- (3-methylthien-2-yl) prop-2-ynyl] piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(l-methylpyrrol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(l-methylpyrrol-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yljpropan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3 -(thiazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)r3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(thiazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(thiazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(l-methylimidazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylimidazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-(3-(3-methylpyrazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin3-yl}propan-1-ová kyselina
233 '·· ©· ι·Φ ·· • · · · · · · • © · · · · · · ··· '· © » ··♦· · © • · · © · • · · '· © © '· ♦ (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(oxazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(pyridin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1-[3-(pyridin-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-4-yl)prop-2-ynyl] piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-5-yl)prop-2-ynyl] piperidin-3-yljpropan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin3- yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4- yl)propyl]-1- [3-(pyridazin-3-yl)prop-2-ynyl] piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4 - [3 - (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl] -1- [3- (pyridazin-4-yl)prop-2-ynyl] 234 piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-fenylpropen-2-yl]piperidin-3-yl}propan-l-ová. kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] 1-[4-fenylbuten-3-yl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [3-fenylpropen-2-yl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1- [4-fenylbuten-3-yl]piperidin-3-yl}propan-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl] -1- [3-fenylpropen-2-yl]piperidin-3-yl}propan-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4- [3- (R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-fenylbuten-3-yl]piperidin-3-yl}propan-lová kyselina (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4- [3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1- [2-fenylthioethyl] piperidin (3R, 4R) -3-Hydroxymethyl-4- [3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-fenylthiopropyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-fluorfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluorfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-fluorfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4- [3- (6-methoxychinolin-4-yl) 235
0 0 00 0 0 0 0 « 0 »
0 0 0 0 · * .0 0000000 0 0 0 0 0 0 0 0 ·· 0 00 000« propyl]-1-[2-(4-fluorfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluorfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-chlorfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlorfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-chlorfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlorfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-chlorfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3 -(4-chlorfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-methylfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-methylfenylthio)propyl]piperidin (3R>4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-methylfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-methylfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(4-methylfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(4-methylfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4- [3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(2-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin
236 • 0 ·* 0 ·· ·0 • 0 0 0 · · 0 · 0 · · 0
0 0 0 · · · 0 · 0
V 00 0 '0 0 ···»·»· · » • 0 0 0 0 000 • 000 00 0 0 0 «0 ·0·0 (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(2-methoxyfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methoxyfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(4-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-měthoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-methoxyfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2-(thien-3-yl)thioethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(fur-2-yl)thioethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fur-2-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(fur-3-yl)thioethyl]piperidin
237 ·»· '· · · 9 » · · · • ·«··· »······ · · • » · · · « ·· »··» «· »·· · »· ···· (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3- (fur-3-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2- (thiazol-2-yl)thioethyl]piperidin (3R/4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(thiazol-2-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(oxazol-2-yl)thioethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-2-yl)thioethyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4- [3- (6-methoxychinolin-4:-yl) propyl] -1- (3- (pyridin-2-yl) thiopropyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-3-yl)thioethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(pyridin-4-yl)thioethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-4-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrimidin-2-yl)thioethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-2-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l- [2-(pyrazin-2-yl)thioethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(pyrazin-2-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(pyridazin-3-yl)thioethyl]piperidin
238
·· • · · • · · ··· · ••toto ·« • to · ·· to· • •to · · · · ···· ·· · • · ···· · · · · ·· β · · · · »· ···· (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyridazin-4-yl)thioethyl]piperidin (3R,4Ř) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(pyridazin-4-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-fenylprop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3·^ (3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4τfluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin <3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-méthoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3 -(2-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(2-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3- (3-methylfenyl)próp-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3- (trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin • · ·
23,9
(3R, 4R) -3-Hydroxymethyl-4- [3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-(3-(4-(trifluořmethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(2-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(4-methoxyfenyl)prop-2-ynyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-(3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(thien-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(thiazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3- (thiazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thiazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin
(3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-fenylthioethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-fenylthiopropyl] piperidin (3R, 4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3 -(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-fluorfenylthio) ethyl] piperidin (3R, 4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluorfenylthio) propyl]piperidin (3Rř4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorfenylthio) propyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluorfenylthio) ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluorfenylthio) propyl]piperidin íi ..:7,.:
241
(3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-chlorfenylthio) ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4- [3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlorfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-chlorfenylthio) ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlorfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-chlorfenylthio) ethyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-Hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlorfenylthio) propyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-methylfenylthio) ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-methylfenylthio) propyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-methylfenylthio) ethyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-{6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-methylfenyl1¾ t
242 · . · ······· * • ··· · * · ···· · • · · · ι . « thio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4- [3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-methylfenylthio) propyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4- [3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4- [3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4- [3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-trifluormethylf enylthio) ethyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4- [3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4- [3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4- [3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yí)propyl]-1-[3-(4-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-methoxyfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4- [3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl~4- [3-(R,S)-hydroxy-
·· ·
243
3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methoxyfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4- [3- (R,S) -hydroxy'3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2- (4-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-methoxyfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-3-yl)thioethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4 -[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(fur-2-yl)thioethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fur-2-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(fur-3-yl)thioethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fur-3-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thiazol-2-yl)thioethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thiazol-2-yl)thiopropyl]piperidin
244 (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(oxazol-2-yl)thioethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methóxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-2-yl)thioethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-2-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-3-yl)thioethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-4-yl)thioethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-4-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrimidin2- yl)thioethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin2- yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrazin-2-yl)245 <· thioethyl]piperidin (3R, 4R) -3-Hydroxymethyl-4- [3- (R,S) -hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4- [3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(pyridazin3-yl)thioethyl]piperidin (3R, 4R) -3-Hydroxymethyl-4- [3- (R, S) -hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin3-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4 - [3- (R,S) -hydroxy3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridazin4- yl)thioethyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4- [3- (R,Sj -hydroxy3- (6-methóxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin4- yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4- [3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-fenylprop2- ynyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4- [3- (R,S) -hydroxy3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4- [3- (R,S) -hydroxy3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3- (3-fluorfenyl) prop-2-ynyl] piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4 - [3- (R,S) -hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4- [3- (R,S) -hydroxy3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3- (2-chlorfenyl) prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4- [3- (R,S) -hydroxy<0
246
Ú 0 ·»
3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4- [3- (R,S) -hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlorfenyl) prop-2-ynyl] piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4- [3- (R,S) -hydroxy3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [3- (2-methylfenyl) prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4- [3- (R,S) -hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methylfenyl) prop- 2 -ynyl] piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4- [3- (R,S) -hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-methylfenyl) prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-v
3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R, 4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl}piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-methoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methoxyfenyl) prop-2-ynyl] piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-methoxyfenyl) prop -2 -ynyl] piperidin . si ·· .·
247 «'· (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thiazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thiazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thiazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-4yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R, 4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-5yl) prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-2yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,Sj-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-3yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-4248 yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-2yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazin-2yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin4- yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R, 4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2-fenylthioethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4- [3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-fenylthiopropyl]piperidin (3R, 4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(Ř,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-fluorfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(2-fluorfenylthio)propyl]piperidin (3R, 4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(3-fluorfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(3-fluorfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(4-fluorfenylthio)ethyl]piperidin
249 ♦ · © · ♦ · · · ·. · ’ «· · · © » 4 · * · W · * *' • · ’· * · 0 ·' © «« · · ·· »ι· ·, * * ©·· (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4- [3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(4-fluorfenylthio)propyl]piperidin (3R, 4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-chlorfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4- [3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(2-chlorfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4- [3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(3-chlorfenylthio)ethyl]piperidin (3R/4R) -3-Hydroxymethyl-4- [3- (R,S) -fluor-3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3 -(3-chlorfenylthio)propyl]piperidin (3R, 4R)-3-Hydroxymethyl-4- [3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4 -yl) propyl] -1- [2- (4-chlorfenylth.io) ethyl] piperidin (3R, 4R)-3-Hydroxymethyl-4- [3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(4-chlorfenylthio)propyl]piperidin (3R, 4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2-methylfenylthio)ethyl]piperidin (3R, 4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl.)propyl] -1- [3- (2-methylfenylthio)propyl] piperidin (3R, 4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(3-methylfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4- [3- (R,S) -fluor-3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(3-methylfenylthio)propyl]250 piperidin (3R, 4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-methylfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(4-methylfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4 -yl) propyl] -1-[2-(2-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(2-trifluormethylfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(3-trifluormethylfenylthio)ethyl]piperidin (3R, 4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluormethylfenylthio) propyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4 -yl) propyl] -1-[2-(4-trifluormethylfenylthio) ethyl]piperidin (3RZ 4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-trifluormethylfenylthio) propyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-methoxyfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxy4 «4 ·
51
... 4 4 ,4 '· · ·
4 4 • · ’ 4 • ·' ' · * chinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methoxyfenylthio)propyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-methoxyfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4 -yl)propyl]-1-[3-(4-methoxyfenylthio)propyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-ýl)propyl]-1-[2-(thien-3-yl)thioethyl]piperidin (3R>4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(fur-2-yl)thioethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fur-2-yl)thiopropyl]piperidin (3R, 4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(fur-3-yl)thioethyl]piperidin (3R, 4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fur-3-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-i-[2-(thiazol-2-yl)thioethyl]piperidin
252 « · · · · · · * ·. Λ • «··©'«' »······ : · ·'
9 ·' 9 · · * ·· 99 88 · ···· (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thiazol-2-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-{6-methoxychinolin- 4 -yl) propyl] -1-[2-(oxazol-2-yl)thioethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(pyridin-2-yl)thioethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-2-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-3-yl)thioethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(pyridin-4-yl)thioethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-4-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrimidin-2-yl)thioethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-2-yl)thiopropyl]253 «· *· ·· · ·· ·· '-*··>· ♦ * · · ·, · · • to · · '· « © to .·, · «, ·«· · · · ···» « to -* © • β . · to to « to · ««·· ·· toto · toto' ««·· piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrazin-2-yl)thioethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(pyrazin-2-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridazin-3-yl)thioethyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(pyridazin-3-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridazin-4-yl)thioethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(pyridazin-4-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-fenylprop-2-ynyl]-piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(4-fluorfenyl)prop2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlorfenyl)prop254 • · · · · · · · |· ·/ ··· ·' · · ··· ♦ ♦ · ?· » 10 · 0 ·' · 0 ·· 00 * ·« 40··
2-ynyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[3-(3-chlorfenyl)prop2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl).propyl] -1- [3- (4-chlorfenyl)prop2-ynyl] piperidin (3R, 4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-methylfenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R, 4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(3-methylfenyl)prop2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -l-'[3- (4-methylfenyl)prop2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl],piperidin (3R, 4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R, 4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-(trifluormethyl)fenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-methoxyfenyl)prop2-ynyl]piperidin (3R, 4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-methoxyfenyl)prop2-ynyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxy255 ·'· '· tttt '·· .· * tt tt'· * ·' tttt·· « tt tt ······♦ 1 tt ·' • «k · «tttt t· tt ·· ··* chinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-methoxyfenyl)prop2,-ynyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R, 4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thiazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thiazol-4-yl)prop-2-ynyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thiazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin .
(3R, 4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-5-yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R, 4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R, 4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin tt* b/í?iŽiÍír ·· ·· ·♦ ··
256
(3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-4-yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidin-2-yl)prop2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl~4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4 -[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)prop2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(Rz S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)prop2-ynyl]piperidin (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4fluor-4-fenylbutyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5difluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3 -(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5difluorfenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxýchinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5difluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,5difluorfenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3,4,6-tetrafluorfenylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3(2,3,4,6-tetrafluorfenylthio)propyl]piperidin-3257 »0 0 0 »1 · · «
0 4
0.0 ·' ě
karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3fluor-5-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3fluor-5-chlorfenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3trifluormethoxyfenylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3trifluormethoxyfenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3kyanofenylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3kyanofenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2(pyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3(pyridin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3fluorpyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3fluorpyridin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(cykloheptylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3
258 © » ©’·©· · · · * .© · © © © » .· · ·©·· ·© *· · ©· ···· (cykloheptylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2(terc-butylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(terc-butylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,5difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3- (3,5difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,6difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-(3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,3,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2kyano-3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3kyano-6-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2acetamido-5-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3 • « * » · « *
259 »♦ ·· • '· ·' · * • « 9 *
4 94 »,-·'>
• · · karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3trifluormethoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-fluor-3-fenylpropyl]pipeřidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[4-fluor-4-fenylbutyl]piperidin-3karboxalová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,Š)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yDpropyl] -1- [3- (3,5-difluorfenýlthio)propyl]piperidin3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4- [3- (R,S) -Hydroxy-3 - (.6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [2-(2,5-difluorfenýlthio)ethyl]piperidin3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,5-difluorfenýlthio)propyl]piperidin3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [2-(2,3,4,6-tetrafluorfenýlthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová. kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,3,4,6-tetrafluorfenylthio)propyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [2-(3-fluor-5-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3-fluor-5-chlorfenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4260 yl)propyl]-1- [2-(3-trifluormethoxyfenylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3-trifluormethoxyfenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3-kyanofenylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3-kyanofenylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3- (R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-[3-(pyridin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydróxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [2-(3-fluorpyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [3-(3-fluorpyridin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl)-1-[3-(cykloheptylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [3-(terc-butylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [3- (2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-(3-(2,3,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina
261 • , · * * · ·· ·· · * (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2-kyano-3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-kyano-6-fluorfenyl)prop-2-ynyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [2-acetamido-5-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-trifluormethoxyfenyl)prop-2-ynyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yDpropyl] -1- [3-fluor-3-fenylpropyl] piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yD propyl] -1- [4-f luor-4-fenylbutyl] piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylthio)ethyl]piperidin3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yDpropyl] -1- [3- (3,5-difluorfenylthio)propyl]piperidin3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yDpropyl] -1- [2- (2,5-dif luorf enylthio) ethyl] piperidin3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yDpropyl] -1- [3- (2,5-dif luorf enylthio) propyl] piperidin3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4- [3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yDpropyl] -1- [2- (2,3,4,6-tetraf luorf enylthio) -
262 • 9 • · · • · ···« ·· ···
9· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· · • 9 ·· • · · · • · · • · · • · ·
9« ···· ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [3- (2,3,4,6-tetrafluorfenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [2- (3-fluor-5-chlorfenylthio)ethyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3-fluor-5-chlorfenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [2- (3-trifluormethoxyfenylthio) ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [3-(3-trifluormethoxyfenylthio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2- (3-kyanofenylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl) propyl] -1- [3- (3-kyanofenylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl] -1-[2-(pyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl) propyl] -1- [3- (pyridin-2-yl) thiopropyl] piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2- (3-fluorpyridin-2-yl)thioethyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4
263 yl) propyl] -1- [3- (3-f l,uorpyridin-2-yl) thiopropyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4 - [3- (R, S)/-Fluor-3 - (6-methoxychinolin-4yl)propyl] -1-[2-(cykloheptylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl) propyl] -1- [3- (cykloheptylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(terc-butylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(terc-butylthio)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3- (R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yUpropyl] -1- [3- (2,3-difluorfenyl)prop-2-ynyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methóxychinolin-4yl)propyl]-1- [3-(2,5-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methóxychinolin-4yDpropyl] -1- [3- (3,5-dif luorf enyl) prop-2-ynyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-l- [3- (2,6-difluorfenyl)prop-2-ynyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yDpropyl] -1- [3- (2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yDpropyl] -1- [3- (2,3,6-trif luorf enyl) prop-2-ynyl] piperidin-3-karboxylová kyselina «táž»»*.
264 ·· ·· ft· ·· ·· • · · · · · · · » · · ··· · · · · · · * • ··· ft · · ···· · · · · • · · · · · · · ··*· ·· ·· · ·· ···· (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2-kyano-3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl] -1- [3-kyano-r6-fluorfenyl)prop-2-ynyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yDpropyl] -1-[3-trifluormethoxyfenyl)prop-2-ynyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3fluor-3-fenylpropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-y-l)propyl]-l-[4fluoř-4-fenylbutyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(3,5difluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5difluorfenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina . (3R,4R)-4- [3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5difluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,5difluorfenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2,3,4,6-tetrafluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[3(2,3,4,6-tetrafluorfenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Meťhoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3f luor-5-chlorfenylthio) ethyl] piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3f luor- 5 -chlor fenylthio) propyl] piperidin- 3 -octová
265 · :: : : :: .
.· BBB · · · ···· · · ·' Β Β · * ·
ΒΒΒΒΒ'Β Β · · ·· kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3trifluormethoxyfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3trifluormethoxyfenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3kyanofenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3kyanofenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(pyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-, (pyridin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3fluorpyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3f luorpyridin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)T4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2(cykloheptylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(cykloheptylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(terc-butylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(terc-butylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,5difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina
266 • · · · · · · · ···· ·· ·· · ·· .···· (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,6difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3(2,3,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(2kyano-3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3kyano-6-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R/4R) -4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [3t ri fluormethoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3 -octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-fluor-3-fenylpropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl] -1-[4-fluor-4-fenylbutyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl) propyl] -1- [2-(3,5-dif luorfenylthio) ethyl] piperidin3-octová kyselina (3R, 4R) -4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluorfenylthio)propyl]piperidin3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorfenylthio)ethyl]piperidin3-octová kyselina
267 (3R,4R) -4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4yUpropyl] -1- [3- (2,5-dif luorfenylthio) propyl] piperidin3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [2-(2,3,4,6-tetrafluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [3- (2,3,4,6-tetrafluorfenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [2-(3-fluor-5-chlorfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [3-(3-fluor-5-chlorfenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3-trifluormethoxyfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [3-(3-trifluormethoxyfenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [2-(3-kyanofenylthio)ethyl]piperidin-3octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl] -1- [3- (3-kyanofenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R) -4- [3- (R,S) -Hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4yDpropyl] -l- [2- (pyridin-2-yl) thioethyl] piperidin-3octová kyselina (3R,4R) -4- [3- (R,S) -Hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4yl)propyl] -i- [3- (pyridin-2-yl) thiopropyl]piperidin-3
268 · · octová kyselina (3R, 4R) -4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [2-(3-fluorpyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3-fluorpyridin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,.4R) -4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(cykloheptylthio)ethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl) propyl] -l-.[3- (cykloheptylthio) propyl] piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methóxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(terc-butylthio)ethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [3-(terc-butylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yljpropyl]-1-[3-(2,3-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [3-(2,5-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4y1)propyl]-1- [3-(3,5-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,6-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4269 φ φφφφ· ΦΦΦΦΦΦΦ · 9
ΦΦ·? φ ΦΦ
1911 19 ·· · ·· ···· yl)propyl]-1- [3- (2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [3- (2,3,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [3- (2-kyano-3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (6-inethoxychinolin-4yl)propyl] -1- [3-kyano-6-fluorfenyl)prop-2-ynyl] piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-trifluormethoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-fluor-3-fenylpropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[4-fluor-4-fenylbutyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-FlUor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylthio)ethyl]piperidin3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl) propyl] -1- [3-.(3,5-dif luorfenylthio) propyl] piperidin3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2- (2,5-difluorfenylthio)ethyl]piperidin3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [3- (2,5-difluorfenylthio)propyl]piperidin3-octová kyselina
·
270 • 9 9 .9,9 9 9 9
99999 9 9 9 9 9 *9 « 9 9 · · 9
99 9 9'9 ' ·· * (3R, 4R) -4- [3- (R, S) -Fluor-3- (6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [2 - (2,3,4,6-tetrafluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [3- (2,3,4,6-tetrafluorfenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [2-(3-fluor-5-chlorfenylthio)ethyl] piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3-fluor-5-chlorfenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [2- (3-trifluormethoxyfenylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3-trifluormethoxyfenylthio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [2-(3-kyanofenylthio)ethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [3- (3-kyanofenylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-[2-(pyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl] -1- [3- (pyridin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [2-(3-fluorpyridin-2-yl)thioethyl]271 · ·· · • to * · · · to · ·· · © ·····• ···· • ••to toto ·· · · piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3-fluorpyridin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(cykloheptylthio)ethyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R) >4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(cykloheptylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(terc-butylthio)ethyl]piperidin-3octová,kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(terc-butylthio)propyl]piperidin-3octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,3-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4ýDpropyl] -1- [3- (2,5-difluorfenyl)prop-2-ynyl] piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluorfenyl)prop-2-ynyl] piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,6-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselině;
(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-(3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4.. LXk
272
yDpropyl] -1- [3- (2,3,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl] piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yDpropyl] -1- [3- (2-kyano-3-fluorfenyl)prop-2-ynyl] piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yDpropyl] -1- [3-kyano-6-fluorfenyl)prop-2-ynyl] piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yDpropyl] -1- [3-trifluormethoxyfenyl)prop-2-ynyl] piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4yDpropyl] -1 - [2- (3,5-dif luorf enylthio) ethyl] piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4- [3- (6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluorfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,5-difluorfenylthio)propyl]piperidin (3R,4Rj-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-i-[2-(2,3,4,6-tetrafluorfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydróxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4yDpropyl] -1- [3- (2,3,4,6-tetrafluorfenylthio)propyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4yDpropyl] -1- [2- (3-fluor-5-chlorfenylthio) ethyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4yDpropyl] -1- [3- (3-fluor-5-chlorfenylthio)propyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4273 yl)propyl]-1- [2-(3-trifluormethoxyfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4- [3- (6-methoxychiríolin-4yl)propyl] -1- [3- (3-trifluormethoxyfenylthio)propyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [2- (3-kyanofenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [3-(3-kyanofenylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(pyridin-2-yl)thioethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(pyridin-2-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [2-(3-fluorpyridin-2-yl)thioethyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-(3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [3-(3-fluorpyridin-2-yl)thiopropyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(cykloheptylthio)ethyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(cykloheptylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [2-(terc-butylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [3-(terc-butylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [3-(2,3-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,5-difluorfenyl)prop-2-ynyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4
274 *♦ « *· ·* * · « t > :· « • · · « · · ······· · · < ' '”· · · · ·· · ···» ·· '<· . · ·* ···· yl)propyl] -1- [3- (3,5-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4- [3- (6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,6-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,3,6-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2-kyano-3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [3-kyano-6-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-trifluormethoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylthio) ethyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluorfenylthio) propyl] piperidin (3R, 4R).-3-Hydroxymethyl-4- [3- (R,S) -hydroxy-3- (6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluorfenylthio) ethyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,5-difluorfenylthio) propyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,4,6-tetrafluor,3* ’
275 ·© ·· ·· * ·· , ·· -©>©·· · © · * ·;· * • « · · · · * · · ·© ··· · © · ···· © © © · « ©··© © · .© ·©«© ·· ·* · ·© ©φφφ fenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,4,6-tetrafluorfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluor-5chlorfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluor-5chlorfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-trifluormethoxyfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluormethoxyfenylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-kyanofenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-kyanofenylthio) propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-2yl)thioethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4- [3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-2yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorpyridin-2yl)thioethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4- [3-(R,S)-hydroxy-3-(6276 • ·
methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorpyridin-2yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cykloheptylthio)ethyl]piperidin (3R, 4R)-,-3-Hydroxymethyl-4- [3- (R, S) -hydroxy-3- (6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(cykloheptylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(terc-butylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(terc-butylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-difluorfenyl) prop -2 -ynyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,5-difluorfenyl) prop- 2 -ynyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3 -(3,5-difluorfenyl) prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,6-difluorfenyl) prop -2 -ynyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl) prop -2 -ynyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,6-trifluorfenyl) prop-2-ynyl] piperidin
277 /•'Φ. 9 (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-kyano-3fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-kyano-6-fluorfenyUpřop-2-ynyl] piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4- [3- (R,S) -hydroxy-3- (6methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-trifluormethoxyfenyl)prop-2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluorfenylthio) ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluorfenylthio) propyl]piperidin (3R,4R) -3-Hydroxymethyl-4- [3- (R.,S) -fluor-3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2-(2,5-difluorfenylthio) ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(2,5-difluorfenylthio) propyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(2,3,4,6-tetrafluorfenylthio) ethyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(2,3,4,6-tetrafluorfenylthio) propyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(3-fluor-5-chlorfenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin- 4 -yl) propyl] -1- [3-(3-fluor-5-chlorfenylthio)
Ά
278
9'9 · ·*. ·· • . > · · · '♦ · · *' 9 · · 9 · · • · · 9 99 · 9 · · 9 • 99·· 9 · · .·.· ·* ·* · ·· ···· propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-trifluormethoxyfenylthio) ethyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluormethoxyfenylthio) propyl] piperidin (3R/4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-kyanofenylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-kyanofenylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-.yl) propyl] -1- [2- (pyridin-2-yl) thioethyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-2-yl)thiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluorpyridin-2-yl)thioethyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorpyridin-2-yl)thiopropyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cykloheptylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(cykloheptylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxy• · '·
279 ·· • ♦ · · • « · • · · ♦ ” ~ · · · , · · ·.· «··* ·· ·· · ·· ···· chinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(terc-butylthio)ethyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-tiuor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(terc-butylthio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2, 3-difluorfenyl)prop-2ynyl)piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,5-difluorfenyl)prop-2yňyl]piperidin (3R>4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin- 4-yl) propyl] -1- [3-(3,5-difluorfenyl)prop-2ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,6-difluorfenyl)prop-2ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin- 4-yl) propyl] -1- [3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2ynyl]piperidin · · (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychiholin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,6-trifluorfenyl)prop-2ynyl]piperidin (3R,4R) -3-Hýdroxymethyl-4^- [3- (R,S) -fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yÍ)propyl]-1-[3-(2-kyano-3-fluorfenyl)prop2-ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-kyano-6-fluorfenyl)prop-2ynyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-trifluormethoxyfenyl)prop-2ynyl]piperidin · · •· **
280
0 • « « · • · « ··· • · ··«· ·0 «· · • · · • · · · ♦ ···· · * · ·
0« · (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(6fluorpyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(6fluorpyridin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(6-fluorpyridin-2ylj thioethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R.,4R) -4- [3- (R,S) -Hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4yl)propyl] -1- [3- (6-fluorpyridin-2yl)thiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(6-fluorpyridin-2yl)thioethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yDpropyl] -1- [3- (6-fluorpyridin-2yl)thiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(6fluorpyridin-2-yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R) -4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yDpropyl] -1- [3- (6fluorpyridin-2-yl)thiopropyl]piperidin-3 -octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yDpropyl] -1- [2- (6-fluorpyridin-2yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina (3R/4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- [3- (6-fluorpyridin-2yl)thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4yDpropyl] -1- [2- (6-fluorpyridin-2yl)thioethyl]piperidin-3-octová kyselina • 4
4
4«4 4 (3R, 4R) — 4—[3— (R, S-Fluor-3- (6-methoxychinolin-4-yl)propýl]-l-[3281 • •4 · · • 4
W 4
4
(6-fluorpyridin-2-yl) thiopropyl]piperidin-3-octová kyselina
Příklady provedeni vynálezu
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Příklad 2
Dihydrochlorid (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl)]piperidin-3-karboxylové kyseliny
0,057 cm3 2-jodthiofenu a 1,42 cm3 triethylaminu se přidá za míchání k roztoku 0,185 g (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin4-yl) propyl]-1-(přop-2-ynyl)piperidin-3-karboxylové kyseliny ve 4 cm3 bezvodého dimethylformamidu a poté se přidá 0,38 g tetrakis(trifenylphosphin)palladia a 0,019 g chloridu měďného. Roztok se míchá 20 hodin při teplotě okolo 20 °C. Potom se přidá k reakční směsi 75 cm3 éthylacetátu a 75 cm3 vody. Po promíchání se reakční. směs usazením rozdělí a potom se neutralizuje přidáním 0,lN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové na pH 6. Vodná fáze se extrahuje 50 cm3, ethylacetátu; extrakt se promyje dvakrát 75 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organický roztok se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a potom se míchá za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,090 g oleje žluté barvy, který se čistí chromatografii na sloupci silikagelu (částice velikosti 20-45 pm; průměr 1 cm; výška 30 cm), přičemž se eluování provádí pod tlakem 50 kPa dusíku se směsí dichlormethanu a methanolu (92/8 objemově) a seberou se 50 cm3 frakce. Frakce 12 až 15 se spojí a koncentrují se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný olej ·· ·· © · 0 • '· · ···· ·
282 .· ····· .···...
• · · · * 4 ···· ·· ·· · 9t se přenese do 1 cm3 4N roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Po koncentraci za stejných podmínek jak je uvedeno shora a po přenesení zbytku do 10 cm3 diethyletheru se získá po filtraci 0,030 g dihydrochloridu (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl)]piperidin-3karboxylové kyseliny ve formě bílé pevné látky.
XH N.M.R. spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm) : 1,15 - 2,10 a 3,00 - 3, 65 (mts, 14H) , 3,98 (s, 3H) , 4,25 - 4,55 (nerozlišený pík, 2H), 7,16 (dd, J = 5 a 3 Hz, 1H), 7,40 7,60 (mt, 4H) , 7,75 (široký d, J = 5 Hz, 1H) , 7,96 (mt, 1H) , 8,79 (mt, 1H), 10,50 - 10,70 (široký nerozlišený pík, 1H),
12,85 - 13,15 (široký nerozlišený pík, ÍH).
(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(prop-2•ynyl)piperidin-3-karboxylová kyselina še může připravit následujícím postupem:
0,3 g (prop-2-ynyl)(3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-(prop-2-ynyl)piperidin-3-karboxylátu ve 3 cm3 dioxanu a 1,48 cm3 N hydroxidu sodného se zahřívá za míchání při teplotě okolo 70 °C po dobu 17 hodin. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku při teplotě okolo 50 °C.
K získanému pevnému zbytku se přidá 1,48 cm3 normální vodné kyseliny chlorovodíkové a poté 10 cm3 vody. Získaný roztok se extrahuje 5 x 20 cm3 dichlormethanu. Organické extrakty se spojí a potom se koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa). Tak se získá 0,189 g (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl í-1-(prop-2-ynyl)piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě pěny bílé barvy.
Prop-2-ynyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1- (prop-2-ynyl)piperidin-3-karboxylát se může připravit následujícím způsobem:
0,95 g uhličitanu draselného se přidá k roztoku 0,835 g hydrochloridu (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny v 15 cm3 bezvodého dimethylformamidu a poté se přidá 0,36 cm3 propargylbromidu. Směs se
'^7·
• · ·
283 • ··· · » · ···· · · * » • 9 · f · · · ·· *· ·· · ·· ··· míchá pod atmosférou dusíku při teplotě 70 °C po dobu 18 hodin.
K reakční směsi se přidá 100 cm3 ethylacetátu a 100 cm3 destilované vody. Organická fáze se oddělí usazením a potom se promyje 5 krát 40 cm3 vody a 2 krát 50 cm3 nasyceného roztoku chloridu sodného. Organický roztok se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a míchá za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 PC na maximální koncentraci. Získaný olej se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 μπι; průměr 2 cm; výška 40 cm), eluováním pod dusíkem o tlaku 50 kPa s ethylacetátem a seberou se 50 cm3 frakce. Frakce 17 až 21 se spojí, koncentrují se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 0,300 g prop-2-ynyl (3R,4R)-4-[3(5-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(prop-2-ynyl)-3-piperidinkarboxylátu ve formě oleje žluté barvy.
. Hydrochlorid (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny se může získat následujícím postupem:
8,8 g (3R, 4R)-l-benzoyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]píperidin-3-karboxylové kyseliny se zahřívá za míchání v 200 cm3 5N vodné kyseliny chlorovodíkové při teplotě okolo 100 °C po dobu 48 hodin. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 50 °C. Zbytek se přenese do 100 cm3 acetonu. Směs se koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 60 °G. Tato operace se opakuje dvakrát. Zbytek se nakonec trituruje ve 100 cm3 acetonu, dokud nekrystalizuje. Po odfiltrování krystalů a sušení v exikátoru za sníženého tlaku (10 kPa), se získá 7,2 g hydrochloridu (3R, 4R) -4-[3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě béžové pevné látky, tající při přibližně 270 °C (tání s měknutím).
(3R, 4R) -l-Benzoyl-4-[3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl]karboxylová kyselina se může připravit následujícím způsobem.
284 g (3R, 4R)-l~benzoyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-3-vinylpiperidinu se rozpustí ve směsi 250 cm3 chloridu uhličitého a 250 cm3 acetonitrilu. Potom se přidá při teplotě okolo 20 °C a za dobrého míchání 51,3 g metajodistanu sodného a následně 0,27 g hydrátu chloridu ruthenitého. Po přidání reakčních složek se udržuje slabě exotermní reakce po dobu 15 minut okolo 30 °C. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Získaná suspenze se filtruje a nerozpustný materiál se promyje pětkrát 80 cm3 dichlormethanu. Po míchání filtrátu se organická fáze oddělí usazením a vodná fáze se nasytí chloridem sodným a poté se extrahuje dvěma dávkami (300 cm3) dichlormethanu. Spojené organické extrakty se promyjí vodou (3 krát 200 cm3), suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se přes filtrační papír a potom se koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 23,2 g oleje, který se čisti chromatografií při atmosférickém tlaku na silikagelu (velikost částic 20-45 °C; průměr 6,5 cm; výška kolony 30 cm), eluováním za použití směsi dichlormethanu a methanolu (97/3 objemově) a seberou se 400 cm3 frakce. Frakce 4 až 8 se spojí a potom se koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa). Získá se 11,8 g hnědého oleje. Tento olej se rozpustí v 60 cm3 acetonitrilu a několik minut se zahřívá při teplotě zpětného toku v přítomnosti kostního uhlí. Po filtraci se získaný roztok ochladí. Produkt, který krystalizuje se odfiltruje a promyje se 2 krát 10 cm3 acetonitrilu. Pevná látka se suší v exikátoru ve vakuu v přítomnosti hydroxidu draselného (10 kPa) . Získá se 8,8 g (3R, 4R)-l-benzoyl-4-[3- (6-methoxychinolin4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě béžové pevné látky, teploty tání 160 °C.
(3R, 4R) -l-Benzoyl-4-[3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-3vinylpiperidin se může připravit následujícím způsobem:
18,4 cm3 triethylaminu se přidá k míchanému roztoku 20,8 g (3R, 4R) -4-[3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-3-vinylpiperidinu
4' ®·
285 v 270 cm3 chloroformu a poté se během 1 hodiny přidá roztok 7,2 cm3 benzoylchloridu v 50 cm3 chloroformu. Směs se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 1 hodiny 30 minut a k reakční směsi se přidá 100 cm3 destilované vody. Chloroformová fáze se oddělí usazením, promyje se dvakrát 100 cm3 vody a potom se suší nad síranem hořečnatý. Směs se filtruje přes filtrační papír a chloroformový roztok se koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Tak se získá 25 g (3R,4R)-l-benzoyl-4[3- (6-methoxychinolin-4-yl)proypl]-3-vinylpiperidinu ve formě hnědého oleje.
(3R, 4R) —4—[3— (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-3-vinylpiperidin se může získat aplikací metody popsané v patentové .přihlášce FR 2 354 771.
Příklad 3
Dihydrochlorid (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(3—fluorfenyl-2-thio)ethyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny
Směs 0,54 g methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3-fluorfenylthio)-2-ethyl]piperidin-3karboxylátu ve 4 cm3 methanolu a 0,8 cm3 5N vodného hydroxidu sodného se zahřívá za míchání na teplotu 60 °C po dobu 20 hodin. Poté se rozpouštědla odstraní za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C a získaný zbytek přenese do 10 cm3 vody a poté se zbytek okyselí 0,4 cm3 koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Roztok se míchá za stejných podmínek a potom se získaný zbytek trituruje ve směsi dichlormethanu a methanolu (90/10 objemově). Nerozpustný materiál se odfiltruje a promyje se 5 cm3 dichlormethanu. Filtrát se suší nad síranem sodným a potom se koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Zbytek se trituruje v 10 cm3 diizopropyl• ·
286 .1 ·····** · ·· » ··♦···· · · · • ····· ····»<*· · <
• 9 9·· 9 9 ·
9 9 9 9 ·'· · €· ··#· etheru a potom se přidá za míchání 1 cm3 5N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diizopropyletheru. Krystaly se oddělí filtrací a potom se promyjí 2 krát 5 cm3 diizopropyletheru. Po.
sušení na vzduchu se získá 0,45 g dihydrochloridu (3R,4R)4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(3-fluorfenylthio)2-ethyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě amorfní pevné látky světle žluté barvy, která taje okolo 140 °C za měknutí.
Infračervené spektrum (KBr): 3058 a 3012 cm-1 (aromatická CH v), 2935 a 2862 cm-1 (CH2 v), 3000 a 2750 cm1 (kyselá OH v),
2800 a 1900 cm-1 (N+H v (terciární aminová sůl + chinolinová sůl)), 1719 cm1 (kyselá C=O v), 1618, 1600, 1578, 1541 a 1496 cm1 (aromatické jádro C=C v), 1274 cm1 (kyselá C-0 v), 1251 a 1216 cm'1 (etherová C-0 vas) , 1021 cm'1 (etherová C-0 vs + alkoholová C-0 v) , 847 cm'1 (4,6-disubstituovaný chinolin CH γ:),
781 a 729 cm'1 (1, 3-disubstituovaný fenyl CH y) .
Hmotnostní spektrum (El - m/z) : = 482 (M+) , 438 (M-CO2)+,
341 (M-C7H6SF)+ základní pík, 297, 341 (M-CO2)+, 186 (Ci2Hi2NO+) ,
128 (C6H5SF+) , 36 (HC1+)
Methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(3-fluorfenylthio)-2-ethyl]piperidin-3-karboxylát se může připravit následujícím způsobem:
Analogickým způsobem jak je popsáno v příkladu 4 dále se z hydrochloridu methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylátu a 2-brom-l-(3-fluorfenyl)thioethanu získá 0,55 g methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(3-fluorfenylthio)-2-ethyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě viskózního oleje žluté barvy.
Infračervené spektrum (CC14) : 2949 cm'1, alifatická CH v,
1737 cm'1, C=O v, 1227 cm'1, etherová C-0 v, 845 cm'1, chinolinová CH y.
··
287 • ·· ·· • · · ♦ · ,* * · ' ·. · • · · · · · '·····*· · · • β · · · · · · <··« ·· ·>· 9 9· ····
Hydrochlorid methyl (3R, 4Rj-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylátu se připraví za podmínek příkladu 6.
Příklad 4 (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinólin-4-yl)propyl]-1-[2-(fenylthioethylj]piperidin-3-karboxylová kyselina
Suspenze 0,7 g methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1^[2-(fenylthioethyl)]piperidin-3-karboxyláťu v 5 cm3 methanolu, kde k methanolu bylo přidáno 2,9 cm3 N vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá 2 hodiny při teplotě okolo 80 °C. Získaný roztok se neutralizuje. 0,18 cm3 kyseliny octové a míchá se zá sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný Zbytek se čistí chromatografií při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (částice, velikosti 40-63 μιη. průměr 3 cm;
í výška 20 cm), přičemž eluování se provede směsí dichlormethanu a ethanolu (90/10 objemově) a seberou se 20 cm3 frakce. Frakce 21 až 52 se spojí a koncentrují se za sníženého tlaku (5 kPaj při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,53 g (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(fenylthioethyl)]piperidin-3karboxylové kyseliny ve formě oleje béžové barvy.
1H N.M.R. spektrum (400 MHz, d6-(CP3)2SO, δ v ppm): 1,35 - 1,95 (mt, 7H) , 2,28 (široký t, J = 10,5 Hz, 1H), 2,43 (široký d, J
- 10,5 Hz, 1H) , 2,59 (mt, 1H) , 2,64 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,77 (nerozlišený pík, 1H), 2,93 (nerozlišený pík, 1H), 3,03 (mt,
2H), 3,13 (mt, 2H), 3,95 (s, 3H), 7,21 (tt, J = 7,5 a 2 Hz,
1H), 7,25 - 7,45 (mt, 7H) , 7,93 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8,63 (d, J = 4,5 Hz, 1H) .
Methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2fenylthioethyl)]piperidin-3-karboxylát se může připravit následujícím způsobem:
9>·
288 ··· 9 9 9-9999 9 · 9 9 9 9 · 9 9 · · ·
9-999 99 9 9 · ·.- 9 9999 g hydrochloridu methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylátu a 1 g uhličitanu draselného se míchají při teplotě okolo-20 °C ve 100 cm3 acetonitrilu po dobu 20 minut. Potom se přidá 0,61 g 2-brom-l-fenylthioethanu rozpuštěném předtím v 5 cm3 acetonitrilu a směs se zahřívá při teplotě okolo 60 °C po dobu 5 hodin. Po přidání 20 Om3 dimethylformamidu a dalších 0,61 g 2-brom-l-fenylthioethanu se zahřívá dalších 8 hodin a 30 minut. Po ochlazení se reakční směs filtruje; získaný roztok se koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 70 °C. Zbytek se přenese do 50 cm3 ethanolu a opět. se koncentruje za stejných podmínek uvedených shora. Zbytek se zředí 30 cm3 vody a poté se extrahuje třikrát 20 cm3 dichlormethanu. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým a koncentrují se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Tak.se získá 1 g oleje, který se čistí, chromatografií za,sníženého tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 40-63 pm; průměr 3,5 cm; výška 20 cm), přičemž se eluování provede směsí dichlormethanu a ethanolu (90/10 objemově) a seberou se 25 cm3 frakce. Frakce 15 až 26 se spojí a.potom se koncentrují za,sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,79 g methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychiriolin-4-yl)propyl]-1-(2-fenylthioethyl)piperidin-3-karboxylátu ve formě oleje žluté barvy.
Hydrochlorid methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylátu se může připravit ža podmínek popsaných v příkladu 6.
Příklad 6 (3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-fenylprop-2ynyl)piperidin-3-karboxylová kyselina
289 ·· ·· toto · ·< toto • · · · · · '· to -to ·' * • ··· ·· ·.······ to to • · · ·' to · · · • •toto to;to · toto toto··
K roztoku 0,25 g methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-(3-fenylprop-2-ynyl)piperidin-3-karboxylátu v 6 cm3 methanolu se přidá 0,41 cm3 5N vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se potom zahřívá v inertní atmosféře na teplotu okolo 57 °C po dobu 18 hodin a 30 minut. Směs se ochladí a •potom se koncentruje za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Zbytek se přenese do 10 cm3 vody, okyselí se 2 cm3 N kyseliny chlorovodíkové a koncentruje se za sníženého tlaku (2 kP) při teplotě okolo 45 °C. Získaný zbytek se trituruje v 10 cm3 směsi dichlormethanu a methanolu (90/10 objemově) a potom se filtruje. Získaný zbytek se trituruje v 10 cm3 směsi dichlormethanu a methanolu (90/10) a potom se odfiltruje. Nerozpustný materiál se promyje dvakrát 10. cm3 dichlormethanu. Spojené organické filtráty se koncentrují za sníženého tlaku (•2 kPa) při teplotě okolo 30 °C. Získá se 0,22 g zbytku, který se míchá ve směsi 20 cm3 vody a 15 cm3 dichlormethanu. Vodná fáze se oddělí usazením a potom se extrahuje třikrát 10 cm3 dichlormethanu. Vodná fáze se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Zbytek se trituruje v 10 cm3 směsi dichlormethanu a methanolu (90/10 objemově). Nerozpustné materiály se odfiltrují a filtrační koláč se promyje 5 cm3 stejné směsi. Filtrát se suší síranem hořečnatým a potom se koncentruje za sníženého tlaku a stejných podmínek jak je uvedeno shora a nakonec se suší při parciálním tlaku (13 Pa) při teplotě okolo 40 °C po dobu 2 hodin. Tak se získá 0,11 g (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin4-ýl) propyl]-1-(3-fenylprop-2-ynyl)piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě pevné pěny světle žluté barvy, tající přibližně při 166 °C za měknutí.
Infračervené spektrum (KBr) : 2931, 2859 cm-1 (CH2 v), 3000 a 2750 cm-1 (kyselá OH v), 2800 a 1900 cm-1 (N+H v (terciární aminová sůl + chinolinová sůl)), 1719 cm-1 (kyselá C=O v) ,
1618, 1601, 1542 a 1492 cm-1 (aromatické jádro C=C v), 1275 cm1
290 (kyselá C-0 v), 1225 cm-1 (etherová C-0 vas) , 1022 cm-1 (etherová C-0 vs) , 846 cm1 (4, 6-disubstituovaný chinolin CH γ) , 761 a 693 cm-1 (monosubstituovaný fenyl CH γ) .
Hmotnostní spektrum (El - m/z): 442 (M+) , 398 (M-CO2)+, 327 (M-C9H7)+, 283, 327 (M-CO2)+, 186 (Ci2Hi2ON+) , 115 (C9H7+) , 44 (C02+'), 36 (HCl+‘ základní pík).
Methyl (3R, 4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-fenylprop-2-ynyl)piperidin-3-karboxylát
0,138 g tetrakis(trifenylphosphin)palladia, 0,041 g trifenylfosfinu a 0,070 g jodidu měďného se přidá v inertní atmosféře a při teplotě okolo 20' °C k míchanému roztoku 0,7 g methyl (3R, 4R) -4- [3- ( 6-methoxyc.hinolin-4-yl) propyl] -1- (prop-2ynyl)piperidin-3-karboxylátu ve 12, cm3 acetonitrilu. Potom se -postupně přidá 0,56 g jodbenzenu a poté 0,51 cm3 triethylaminu. /Směs se míchá 22 hodin při teplotě okolo 20 °C a potom se filtruje. Filtrační koláč se promyje třikrát s 10 cm3 acetonitrilu. Ke spojeným filtrátům se přidá 100 cm3 dichlormethanu <a 100 cm3 vody ,a směs se míchá. Organická fáze se oddělí usazením a promyje se třikrát 50 cm3 nasyceného roztoku 'chloridu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým a poté filtraci se organický roztok míchá za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 1,1 g oleje, který se čistí chromatografií pod argonem (50 kPa) na sloupci slikagelu (částice velikosti 40-60 pm; průměr 3 cm, 65 g) , přičemž se eluování provede ethylačetátem a seberou se 2,5-cm3 frakce. Frakce 52 až 210 se spojí a koncentrují za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 35 °C. Získá se 0,64 g methyl (3R,4R) -4[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-fenylprop-2-ynyl)piperidin-3-karboxylátu ve formě oleje světle hnědé barvy.
Methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1(prop-2-ynyl)piperidin-3-karboxylát se může připravit následujícím způsobem:
291 φΐφ ·· ·» . '4 ·» ·'· • · · · · >·' · *. «ί ·· ·
9 9 9 4 '4 9 9 9 ί • *·· · 4 9 9999 9 9 9 9
9 9 9 9 9 0 9 «··· ·· 99 4 0,0 99 9 9
14,7 cm3 triethylaminu se přidá při teplotě okolo 20 °C v inertní atmosféře k míchané suspenzi 10 g hydrochloridu methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propylJpiperidin3- karboxylátu ve 100 cm3 bezvodého dimethylformamidu a poté po 45 minutách se přidá 3 cm3 propargylbromidu zředěného v 10 cm3 bezvodého dimethylformamidu. Směs se míchá 15 minut při teplotě okolo 20 °C a potom se zahřívá 4 hodiny na teplotu okolo 45 °C. Po ochlazení se reakční směs vlije do směsi 250 cm3 ethylacetátu a 250 cm3 destilované vody. Směs se míchá několik minut a poté se organická fáze oddělí usazením. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 250 cm3 ethylacetátu. Organické fáze se spojí, promyjí se třikrát 200 cm3 destilované vody a suší se nad síranem hořečnatým. Pp filtraci a odstranění rozpouštědla za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C se získá 7,8 g oleje, který se čistí chromatografií pod tlakem argonu (50 kpa) na sloupci silikagelu (velikost částic 40-63 gm; průměr 7 cm; 475 g), přičemž eluování se provede ethylacetátem a seberou se 8-cm3 frakce. Frakce 468 až 612 se spojí a potom se koncentrují za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 45 °C. Získá se 4,7 g methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(prop-2-ynyl)piperidin-3-karboxylátu ve formě oleje oranžové barvy.
, Hydrochlorid methyl’(3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylátu se může připravit následujícím způsobem:
cm3 thionylchloridu se přidá po kapkách k míchané suspenzi, ochlazené na teplotu okolo -30 °C š chladící lázní acetonu a pevného oxidu uhličitého, 4,29 g (3R,4R)4- [3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-3-karboxlové kyseliny v 50 cm3 methanolu.
Teplota získaného roztoku se upraví na teplotu okolo 20 °C a poté se reakční směs míchá při této teplotě 16 hodin. Po smíchání se roztok zpracuje za sníženého tlaku (5 kPa) při s-. j Ja/»/
292 ft ·
teplotě okolo 40 °C a získaný zbytek se trituruje v přibližně 30 cm3 diízopropyletheru. Získané krystaly se filtrují, promyjí se dvakrát 10 cm3 diízopropyletheru a suší sě na vzduchu. Získá se 4,20 g hydrochloridu methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě pevné látky, která taje za měkčení při teplotě okolo 140 °C.
(3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-3-karboxylová kyselina se může připravit následujícím způsobem:
g (3R, 4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-3-vinylpiperidinu se rozpustí ve 3 cm3 acetonu. Potom se přidá k tomuto roztoku za míchání' 14,5 cm3 3M kyseliny sírové, ochlazené předem na teplotu okolo 5 °C v lázni ledu a acetonu. Během 30 minut se přidá k získanému roztoku roztok 4,64 g rmonohydrátu manganistanu draselného, přičemž se teplota rudržuje mezi 0 a 7 °C. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě mezi 10 a 17 °C. Reakční hmota se filtruje; nerozpustný materiál se promyje dvakrát 10 cm3 vody. Získají se jednak roztok oranžové barvy a jednak anorganická hmota černé barvy. •Potom se upraví pH oranžového roztoku na hodnotu 10 přidáním 4,6 g uhličitanu sodného. Směs se filtruje a získá se roztok 1 a nerozpustný anorganický materiál 2. Anorganická hmota černé barvy se. míchá 30 minut v 20 cm3 vody a poté se upraví pH na' hodnotu 12 přidáním 2 cm3 roztoku hydroxidu draselného. Po filtraci směsi se získá roztok 3 a nerozpustný anorganický materiál (4). Nerozpustně anorganické materiály 2 a 4 se míchají 15 minut v 15 cm3 vody, do které se přidaly 3 cm3 roztoku hydroxidu draselného. Suspenze se filtruje. Získá se roztok 5. Vodné roztoky 1, 3 a 5 se spojí, přidá se 2,31 g diterc-butyldikarbonátu a směs se míchá 15 hodin při teplotě okolo 20 °C. Směs se extrahuje šestkrát 10 cm3 ethylacetátu. Organické fáze se spojí a promyjí 20 cm3 vody a poté 20 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Po vysušení
293 • tt tttt ♦ tt · « ·\ · · • .tt tt tt tt 'tt * tt 'tt' · • tttt · · · · · · tt ··· » · · ···· · · -tt · • tttt·· · tt · ···· ·· tttt 9 ·· ··· síranem sodným, koncentraci za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 35 °C se získá 2,86 g (3R, 4R).-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-3karboxylové kyseliny ve formě pevné látky, béžové barvy, která se stává při 154 °C pastou.
(3R, 4R) -4- [3- (6-Methoxychinolin-4-yl)propyl] -3-viny,lpiperidin se může získat aplikací metody uvedené v patentové přihlášce FR 2 354 771.
Příklad 7 (3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluorfenyl )prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina
0,44 cm3 5N vodného roztoku hydroxidu sodného se přidá k, roztoku 0,28 g methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl]propyl]-1-[3-(2-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylátu v 10 cm3 methanolu a směs se zahřívá na teplotu okolo 57 °C po dobu 20 hodin. Po ochlazení se roztok zpracuje za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,41 g zbytku, který se přenese do 2Ό cm.3 vody, ke které bylo přidáno 3,5 cm3 IN kyseliny chlorovodíkové. Po extrakci vodné fáze pětkrát 15 cm3 dichlormethanu se vodná fáze koncentruje do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se trituruje v 10 cm3 směsi dichlormethanu a methanolu (90/10 objemově). Nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrační koláč se promyje 10 cm3 stejné směsi. Filtrát se suší nad síranem hořečnatým a potom se koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C a nakonec se suší ve vakuu (13 Pa) při teplotě okolo 40 °C po dobu 2 hodin. Získá se 0,15 g (3R, 4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluorfenyl) prop-2-ynyl]píperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě
294
0'e 0·' 0 ·«>, »· > 0 '0 ,r·· '· · ’« · .· ě 0 · '0. ·: · · 0 · 0 •00 0 0 0 ···· 0 0 0 · · · 0 0 · · >000 «0 0' 000000 pěnovíté pevné látky žluté barvy, která taje při teplotě přibližně 154 °C za měknutí.
Infračervené spektrum (KBr): 3057 cm-1 (aromatická CH v), 2933, 2864 cm1 (CH2 v), 3000, 2750 cm'1 (kyselá OH v), 2800 a 1900 cm' 1 (N+H v (terciární aminová sůl + chinolinová sůl)), 1722 cm'1 (kyselá C=O v), 1618, 1601, 1542 a 1493 cm'1 (aromatické jádro C=C v),
1275 cm1 (kyselá C-0 v), 1217 cm1 (etherová C-0 vas) , 1022 cm-1 (etherová C-0 vs), 847 cm'1 (4, 6-disubstituovaný chinolin CH γ) ,
65 cm'1 (ortho-disubstitutuovaný fenyl CH γ) .
Hmotnostní spektrum: (DCI)m/z=461 MH+
Methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylát
0,041 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia a 0,70 g jodidu měďného se přidají při teplotě okolo 20 °C a pod inertní atmosférou k míchanému roztoku 0,7 g methyl (3R,4R)4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(prop-2-ynyl)piperidin3-karboxylátu ve 14 cm3 acetonitrilu. Postupně se přidá 0,32 cm3 l-fluor-2-jodobenzenu a 0,51 cm3 triethylaminu. Směs se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 20 hodin. Reakční směs se filtruje a filtrační koláč se promyje třikrát 10 cm3 acetonitrilu. Spojené filtráty se přenesou za míchání do směsi 10 cm3 dichlormethanu a 10 cm3 vody. Organická fáze se oddělí usazením, promyje se třikrát 50 cm3 nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a poté se filtruje a koncentruje za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě v oblasti 35 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod argonem (50 kPa) na sloupci silikagelu (částice 40-63 μια; průměr 4 cm; výška 14 cm), eluováním ethylacetátem a seberou se 2-cm3 frakce.
Frakce 33 až 160 se spojí a poté se zpracují za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,56 g methyl
295
(3R, 4R)-4-[3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluorfenyl) prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě oleje světle hnědé barvy.
Methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1(prop-2-ynyl)piperidin-3-karboxylát se připraví podle podmínek příkladu 6.
Příklad 8
Dihydrochlorid (3R,4R)-4-[3- ( 6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny
10,5 cm3 6N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se přidá k roztoku .0, 66 g methyl (3R, 4R)-4-[3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3- (3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylátu a směs se zahřívá při teplotě v oblasti 100 °C po dobu 3 hodin a poté se přidá dalších 3,5 cm3 6N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po 4 hodinách se r.eakční směs ochladí na teplotu okolo 40 °C a koncentruje se za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 60 °C. Získaný zbytek se přenese do 10 cm3 vody a 8 cm3 dichlormethanu a rozdělí se usazením. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 6 Cm3 dichlormethanu. Vodný roztok se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (1 kPa) při teplotě okolo 50 °C. Získaný zbytek se rozpustí v 5 cm3 směsi dichlormethanu a methanolu (90/10 objemově) a suší se nad síranem sodným a po filtraci se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku (1 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Zbytek se přenese do směsi 2-propanolu a izopropyletheru, rozpustí se zá tepla a filtruje se přes papír. Filtrát se ochladí na teplotu místnosti okolo 25 °C a zpracuje se za sníženého tlaku (1 kPa) při teplotě v oblasti 45 °C. Zbytek se přenese do směsi 10 cm3 dichlormethanu a methanolu (90/10 objemově) a znovu se
·· • · • · · • ···· ·· ····
296 »4 99 ► 4 · · • · · • ··♦
koncentruje za stejných podmínek. Tak se získá 0,44 g dihydrochloridu (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě pěny žluté barvy, která taje při teplotě přibližně 222 °C s měknutím.
N.M.R. spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,20 - 2,15 (nerozlišený pík, 6H), 2,35 (nerozlišený pík, 1H) , 3,00 - 3,90 (mt, 7H), 4,02 (s, 3H), 4,40 (široký s, 2H), 7,25 - 7,55 (mt,
4H), 7,60 (široký s, 1H), 7,75 (dd, J = 9 a 2 Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,27 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8,97 (d, J = 5 Hz,
1), 11,15 - 11,45 (široký nerozlišený pík, 1H).
Methyl (3R, 4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylát
0,07 g trifenylfosfinu, 0,237 g tetrakis(trifenylfosf in) palladia a 0,12 g jodidu měďného se přidá v inertní atmosféře při teplotě okolo 20 °C k míchanému roztoku 1,2 g methyl (3R, 4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[prop-2ynyl]piperidin-3-karboxylátu v 25 cm3 acetonitrilu. Potom se postupně přidá 0,56 cm3 1-fluor-3-jodbenzenu a 0,88 cm3 triethylaminu. Směs se míchá 20 hodin při teplotě okolo 20 °C, reakční směs se filtruje přes křemelinu (Celit) a koláč se promyje acetonitrilem. Filtrát se zpracuje za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 35 °C. Získaný zbytek se přenese do směsi 80 cm3 dichlormethanu a 80 cm3 vody. Po oddělení usazením se organická fáze promyje třikrát 50 cm3 nasyceného roztoku chloridu amonného. Organický roztok se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 1,91 g oleje, který se čistí chromatografii pod atmosférou argonu (50 kPa) na sloupci silikagelu (velikost částic 40-63 pm; průměr 3 cm; 77 g) , eluováním ethylacetátem a sbírají se 5-cm3 frakce. Frakce obsahující očekávaný produkt se zpracují za sníženého tlaku (2 • · »· ··
297 • ·· · • 9
99 9 '99 ·· Β ·· ·* '9 9 ·»'·· • Β · · · · • ·'··· 9 9 · ·
Β Β · · · ·· 9. ‘99 9999 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 1,08 g methyl (3R,4R)-4[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorfenyl)prop-2ynyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě oleje žluté barvy.
Methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1[prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylát se připraví za podmínek příkladu 6.
Příklad 10
Trihydrochlorid (3R, 4R) -4- [3- ( 6-methoxychinolin-4-yl) propyl] 1-[2-(1,3-thiazol-2-ylthioethyl)]piperidin-3-karboxylové kyseliny .·'·,·
Směs 0,3 g methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-yl thioethyl)]piperidin-3-karboxylátu a 0,44 cm3 5N vodného hydroxidu sodného v 2,5 cm3 methanolu se zahřívá při teplotě okolo 60 °C a za míchání po dobu 20 hodin. Po ochlazení se reakční směs zpracuje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C; zbytek se přenese do 5 cm3 vody a okyselí se přidáním 1 cm3 kyseliny chlorovodíkové. Směs se zpracuje za stejných podmínek jako shora a zbytek se trituruje v 10 cm3 směsi dichlormethanu a methanolu (90/10 objemově). Po odfiltrování nerozpustného materiálu se filtrát zpracuje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,34 g trihydrochloridu (3R,4R)4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-ylthioethyl)]piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě pěny světle žluté barvy.
Infračervené spektrum (KBr) : 3097 cm-1 (thiazolová CH v) , 3058 a 3012 cm-1 (aromatická CH v), 2929 a 28615 cm-1 (CH2 v), 3000 a
2750 cm-1 (kyselá OH v), 2800 a 1900 cm-1 (N+H v (terciární aminová sůl + chinolinová sůl)), 1715 cm-1 (kyselá C=0 v),
1617, 1600, 1543 a 1496 cm-1 (aromatické jádro C=C v), 1274 cm-1
9 9 9 ·»· *9' ··
9499 999 9999
OQQ ·* · · ·* · * · ·
Ζ>Ο 9 494 4 4 9 9 999 9 9 · · • 9 9 9 9 999
9444 44 94 4 94 9999 (kyselá C-0 v), 1250 a 1219 cm’1 (etherová C-0 vas) , 1020 cm1 (etherová C-0 vs + alkoholová C-0 v) , 846 cm-1 (4,6disubstituovaný chinolin CH γ) , 740 cm-1 (thiazolová CH γ) . Hmotnostní spektrum (El - m/z): 471 (M+'), 355 (M-C3H2NS2)+, 341 (M-C4H4S2)+ základní pík, 297, 341 (M-CO2)+, 186 (Ci2Hi2NO+) , 117 (C3H3NS2 +) , 44 (CO2 +) .
Methyl (3R, 4R) -4- [3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2- (1,3— thiazol-2-ylthioethyl)]piperidin-3-karboxylát
Postupuje se podle reakce, která je analogická s příkladem 4, ale z methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylátu a 2-brom-l-[(1,3-thiazol-2-yl)thio]ethanu se získá 0,31 g methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[2- (1,3-thiazol-2-ylthioethyl)]piperidin-3,-karboxylátu ve formě laku oranžové barvy.
XH N.M.R. spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ ppm) : 1,30 - 1,85 (mt, 7H) , 2,20 - 2,35 (mt, 1H), 2,35 (dd, J = 11 a 3 Hz, 1H),
2,50 - 2, 85 (mt, 5H) , 3,03 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,25 - 3, 40 (mt, 2H), 3,53 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 7,31 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J = 9 a 2,5 Hz, 1H) , 7, 63 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7.,72 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,93 (d, J = 9 Hz,
1H) , 8, 63 (d, J = 5 Hz, 1H) .
Příklad 11
Hydrochlorid (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2-fluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny
Směs 0,12 g [lakuna] methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-fluorfenylthio)ethyl]piperidin3-karboxylátu a 0,6 cm3 N vodného roztoku hydroxidu sodného v 1,8 cm3 methanolu se míchá 20 hodin při teplotě okolo 60 °C.
Reakční směs se zpracuje za sníženého tlaku (5 kPa) při fí *8?;Žk. . · - '
299 • 99 e· · ·9 9«
9 · 9 9 *9
9 9 9 «9 9
9999999 9 ·
9 9 9 9 9
9 9 99 9999 teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se přenese do 5 cm3 vody a okyselí se 1 cm3 2N vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs se opět zpracuje za stejných podmínek jako shora a nový zbytek se trituruje v 5 cm3 směsi dichlormethanu a methanolu (90/10 objemově). Směs se filtruje a filtrát se zpracuje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C a získaný zbytek se trituruje' ve 3 cm3 diizopropyletheru. Nerozpustný materiál se odfiltruje, promyje se dvakrát 1 cm3 diizopropyletheru a suší se na vzduchu. Získá se 0,14 g hydrochloridu (3R,4R)-4-[3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-fluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě pevné látky béžové barvy, která taje za měknutí při teplotě přibližně 148 °C. Infračervené spektrum (KBr): 3058 a 3013 cm1 (aromatická CH v), 2934 a 2862 cm1 (CH2 v), 3000 a 2750 čm’1 (kyselá OH v),
8.00 a 1900 cm-1 (N+H v (terciární aminová sůl + chinolinová sůl)), 1719 cm-1 (kyselá C=0 v) , 1618, 1600, 1541 a 1497 cm’1 (aromatické jádro C=C v), 1276 cm1 (kyselá C-0 v), 1251 a 1219 cm’1 (etherová C-0 vas) , 1022 cm’1 (etherová C-0 vs + alkoholová C-0 v), 847 cm’1 (4,6-disubstituovaný chinolin CH γ) , 7 60 cm’1 (1,2-disubstituovaný fenyl CH γ) .
Hmotnostní spektrum (El - m/z) : 438 (M-CO2)+·, 355 (M-C6H4SF)+, 341 (M-C7H6SF)+ základní pík, 297, 341 (M-CO2)+, 186 (Ci2Hí2NO+) , 128 (C6H5SF+), 36 (HC1+.)
Hmotnostní spektrum , (DCI) : m/z = 483 (M+H) +
Methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl)-1-[2-(2fluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylát
Podle reakce, která je analogická s příkladem 6, ale z methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin3-karboxylátu a 2-bromo-l-(2-fluorfenylthio)ethanu se získá 0,17 g methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2-fluorfenylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě laku oranžové barvy.
300 • · · « · · · · · · · • · · · · · · · · · • ··· © · · ···· © · · · • ···· ··· ·©«· ·· ·· * ·· ·©··
Infračervené spektrum (CH2CI2) : 2942 cm'1, alifatická CH v,
1727 cm-1, C=O v, 1227 cm'1, etherová C-0 v, 848 cm'1, chinolinová CH γ.
Příklad 12
Dihydrochlorid (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1 —[2-(thien-2-ylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny
0,5 cm3 5N vodného roztoku hydroxidu sodného se přidá k míchanému roztoku 0,34 g methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2-,(thien-2-ylthio) ethyl]piperidin-3karboxylátu ve 3 cm3 methanoiu a potom se směs zahřívá při teplotě okolo 60 °C podobu 20 hodin. Po odpaření rozpouštědel za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C se získaný zbytek přenese do 5 cm3 vody a potom se okyselí přidáním 1 cm3 35% kyseliny chlorovodíkové. Směs se zpracuje za sníženého tlaku při stejných podmínkách jako shora; získaný zbytek se přenese do 5 cm3 směsi dichlormethanu a methanoiu (90/10 ;tíbjemově). Nerozpustný materiál se odfiltruje a rozpouštědlo se míchá za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá, se 0,35 g dihydrochloridu (3R,4R)-4-[3-(6-methoxyehinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(thien-2-ylthio)ethyl]piperidin-3karboxylové kyseliny ve formě pevné látky béžové barvy, která taje za změkčování okolo 150 °C.
Infračervené spektrum (KBr): 3102 cm'1 (thiofenová CH v) , 3058 a 3012 cm“1 (aromatická CH vj , 2932 a 2865 cm'1 (CH2 v), 3000 a 2750 cm'1 (kyselá OH v) , 2800 a 1900 cm“1 (N+H v (terciární aminová sůl + chinolinová sůl)), 1717 cm'1 (kyselá C=O v) ,
1618, 1600, 1541 a 1496 cm1 (aromatické jádro C=C v), 1276 cm'1 (kyselá C-0 v), 1250 a 1218 cm'1 (etherová C-0 vas), 1020 cm'1 • · · ···· (etherová C-O.vs + alkoholová C-0 v), 846 cm1 (4,6-disubstituovaný chinolin CH y) , 725 cm1 (thiofenová CH y) .
Hmotnostní spektrum. (El - m/z) : 355 (M-C4H3S2)+, 341 (M-C5H5S2) + základní pík, 297, 341-M-C02)7, 186 (Ci2Hi2NO+) , 115 (C4H3S2 +)
Hmotnostní spektrum (DCI): m/z = 471 (M+H)+
301
Methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(thien-2-ylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylát
Podle reakce, která je analogická s příkladem 4, ale z methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin3-karboxylátú a 2-brom-l-(thien-2-ylthio)ethanu se získá 0,34
g. methyl (3R,4R)^4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl/propyl]1-[2- (thien-2-ylthio) ethyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě laku zelené barvy.
N.M.R. spektrum (.300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ vppm): 1,30
(mt,. 7H) , 2,15 - 2, 30 (mt, IH), . 2, 35 - 2,60 (mt, 4H),
2, 80 (mt, 2H) , 3,02 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,03 (široký t,
7, 5 Hz, 2H) , 3,54 (s, 3H) z 3,95 (s, 3H) , 7,06 (dd, J =
3, 5 Hz, IH) , 7,19 (dd, J = 3,5 a 1,5 Hz z IH), 7,32 (d,
4, 5 Hz, IH)', 7,36 (d, J = : 3 Hz, IH), 7, 42 (dd, J = 9 a
IH I) , 7, 62 (dd í, J = 5,5 a 1,5 Hz, IH), 7 ,95 (d, J = 9 Hz
8, 64 (d , J = 4,5 Hz, IH) .
- 1,90 2, 65 J =
5,5 a J =
Hz, z IH), .Příklad 14
Trihydrochlorid (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1_12-(pyridin-2-ylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny
Roztok 0,5 g methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(pyridin-2-ylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylátu v 7,8 cm3 6N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá za míchání při teplotě okolo 100 °C po dobu 2 hodin. Po koncentraci reakční směsi do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 80 °C se získaný zbytek trituruje v 10 cm3
302 diizopropyletheru. Nerozpustný materiál se odfiltruje a potom se suší za sníženého tlaku (13 kPa) při teplotě okolo 65 °C. Získá se 0,55 g trihydrochloridu (3R, 4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-2-ylthio)ethyl]piperidin3-karboxylové kyseliny ve formě pevné látky krémové barvy tající za měknutí při teplotě okolo 165 °C.
1H N.M.R. spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,20 - 2,40 a 3, 00 - 3, 60 (mts, 16H) , 3,62 (široký t, J = 7,5 Hz, 2H) , 4,05 (s, 3H), 7,21 (dd, J = 8 a 5 Hz, IH), 7,43 (d, J = 8 Hz, IH) , 7,67 (široký s, IH), 7,73 (dublet, J = 8 a 1,5 Hz, IH),
7,84 (dd, J =9 a 2,5 Hz, IH), 7,95 (d, J = 5 Hz, 1Hz), 8,45 (d, J = 9 Hz, IH) , 8,49 (Široký d, J = 5 Hz, IH) , 9,05 (d, J = 5 Hz, IH), 11,25 (něrozlišený,pík, IH).
Methyl (3R, 4R) -4- [3- (6-méthoxychinoÍin-4-yl),propyl] -1- [2- (pyridin-2-ylthio)ethyl] piper idin-3-karboxylát·
Podle reakce, která je analogická s příkladem 4 ale z methyl (3R, 4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin3-karboxylátu a 2-brom-l-(pyridin-2-ylthio)ethanu se získá 0,52 g methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]i-[2-(pyridin-2-ylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě oleje žluté barvy.
Infračervené spektrum (CH2C12) : 2949 cm'1, alifatická GH v,
1737 cm'1, C=O v, 1227 cm1, etherová C-0 v, 845 cm'1, chinolinová CH γ.
Příklad 15
Dihydrochlorid (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklohexylthio)-2-ethyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny
Roztok 0,55 g methyl (3R, 4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(cyklohexylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylátu • · ♦ · ''ΪΛ'Τ · · · · · · · ·
J v J toto·* ·· 41 φ **·* v 8,5 cm3 6N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá za míchání při teplotě okolo 100 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se ochladí a potom se koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) do sucha při teplotě okolo 80 °C. Získaný zbytek se trituruje s 15 cm3 diizopropyletheru. Nerozpustný materiál se odfiltruje a koláč se promyje 10 cm3 diizopropyletheru. Získaná pevná látka se suší za sníženého tlaku (13 Pa) při teplotě okolo 60 °C po dobu 2 hodin. Získá se 0,51 g [lakuna] dihydrochloridu (3R, 4R)-4[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexylthio)-2ethyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě pevné látky béžové barvy, tající za měknutí při teplotě přibližně 150 °C.
XH N.M.R, spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO, za přidání několika kapek d4-CD3COOD, při teplotě 0 °C, δ v ppm): 1,20 - 2,35 a 2, 75 - 3, 50 (mts, 29H) , 4,03 (s, 3H) , 7,57 (mt, IH) , 7,60 7,75 (mt, 2H), 8,24 (d, J=9Hz,lH), 8,85 (d, J = 5 Hz, IH).
Methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexylthio) -2-ethyl]piperidin-3-karboxylát
Podle reakce, která je analogická s příkladem 4, ale z methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin3-karboxylátu a 2-brom-l-(cyklohexylthio)ethanu se získá 0,57 g methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklohexylthio)-2-ethyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě oleje oranžové barvy.
Infračervené spektrum (CH2C12) : 2934 cm-1, alifatická CH v,
1732 cm1, C=O v, 1227 cm1, etherová C-0 v, 848 cm1, chinolinová CH γ.
Příklad 16
Ditrifluoracetát (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[4-(2-thienyl)butan-4-on]piperidin-3-karboxylové kyseliny
► · 9 9 9 9
304
1,76 cm3 4-chlor-2'-butyrothienonu se přidá při teplotě okolo 20 °C a za míchání v inertní atmosféře k roztoku 1,55 g difluoracetátu (3R, 4R)-4- [3- (6-methoxy-4-chinolin-4-yl)propyl] piperidin-3-karboxylové kyseliny v 40 cm3 bezvodého acetonu a poté se přidá 3,86 g uhličitanu draselného. Směs se zahřívá na teplotu okolo 57 °C po dobu 20 hodin. Po ochlazení reakční směsi a odfiltrování nerozpustného materiálu se koláč promyje 10 cm3 acetonu a filtrát se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografii při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 μτη; průměr 4 cm; výška 35 cm) eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (90/10 objemově) a seberou se 100-cm3 frakce. Frakce ,43 až 122 se spojí a potom se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 1,09 g oleje, který se podrobí čištění chromatografii při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 2045 μη; průměr 4 cm; výška 35 cm) , eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (90/10) objemově a seberou se 100-cm3 frakce.
Frakce 125 až 216 se spojí a odpaří se za sníženého tlaku (5 kPa)- při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,48 g oleje, který se čistí ve formě ditrifluoracetátu, připraveném z 0,1 cm3 kyseliny trifluoroctové ve směsi 10 cm3 dichlormethanu a 5 cm3 methanolu. Po odpaření reakční směsi (za parciálního tlaku 5 kPa a při teplotě okolo 40 °C) se získaný zbytek přenese do 10 cm3 diethyletheru a pevná látka se odfiltruje. Získá se 0,35 g ditrifluoracetátu (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[4-(2-thienyl)butan-4-on]piperidin-3-karboxylové kyseliny s 90% čistotou ve formě pevné látky béžové barvy.
XH N.M.R. spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO, s přidáním několika kapek d4-CD3COOD, při teplotě 110 °C, δ v ppm): 1,50 - 2,25 a 2,95 - 3,55 (mts, 20H) , 3,96 (s, 3H) , 7,23 (mt, ÍH) , 7,36 (d,
J = 5 Hz, ÍH), 7,40 - 7,50 (mt, 2H) , 7,88 (d, J = 4 Hz, ÍH) , • 0 • 0 οης · ··· · · · a·©· 0· · ·
JVJ 0 0000 000 ···· ·· 0· · 00 0000
7, 92 (d, J = 5 Hz, ÍH) , 7,99 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 8, 66 (d, J =
Hz, ÍH).
Ditrifluoracetát (3R,4R)-4-[3- (6-měthoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny
1,75 cm3 čisté kyseliny trifluoroctové se přidá při teplotě okolo 20 °C k míchané suspenzi 1,5 g (3R>4R)-1-(tercbutyloxykarbonyl)-4-[3-(6-methoxy-4-chinolin-4-yl)propyl]piperidÍn-3-karboxylové kyseliny v 15 cm3 dichlormethanu. Získaný roztok se míchá 20 hodin při téže teplotě a potom se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C.
Získá se 2,46 g (2R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl ]piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě oleje hnědé barvy. .
(3R, 4R) -1-(t-Butyloxykarbonyl)—4—[3—(6-methoxychinolin-4yl)propyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny se připraví jako v příkladu 6.
Příklad 19 (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina
3,9 cm3 1Ň vodného roztoku hydroxidu sodného se přidá k roztoku 0, 6 g methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl) propyl]-1-[3-(thien-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylátu v 10 cm3 dioxanu a směs se zahřívá při teplotě okolo 65 °C po dobu 16 hodin. Směs se očhladí a organická fáze se extrahuje třikrát 50 cm3 ethylacetátu. Vodná fáze se okyselí 3,9 cm3 IN kyseliny chlorovodíkové. Roztok se přenese do 10 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom se organická fáze extrahuje dvakrát 20 cm3 ethylacetátu a dvakrát 20 cm3 dichlormethanu, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2 • · ·
306 kPa) při teplotě okolo 45 °C. Získá se 0,32 g (3R,4R)4 - [ 3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]—1—[3—(thien-3-yl)prop-2ynyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě pěny bílé barvy.
XH N.M.R. spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,20 - 1,90 (mt, 7H), 2,43 (mt, 1H), 2,50 - 3,00 (mt, 4H), 3,04 (široký t, J = 7,5 Hz, 2H) , 3,55 (s, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 7,15 (dd, J = 5 a 1,5 Hz, 1H), 7,32 (d,. J = 5 Hz, 1H), 7,35 - 7,50 (mt, 2H) ,
7,62 (dd, J = 5 a 3 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 3 a 1,5 Hz, 1H),
7, 92 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8,62 (d, J = 5 Hz, 1H) , 12,00 a 13,00 (velmi široký nerozlišený pík, 1H).
Methyl (3R,4Rj-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]—l—[3— (thien-3-ýl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylát
Reakce se provede jako v příkladu 2 z 1 g methyl (3R,4R)4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-yl-prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylátu, 0,9 g jodthiofenu, 0,2 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 0,1 g jodidu měďného, 0,060 g trifenylfosfinu, a 0,75 cm3 triethylaminu. Získaný zbytek se čistí chromatografií při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 40-63 pm; průměr 3,5 cm; výška kolony 35 cm), přičemž se eluování provede ethylacetátem a seberou se 40-cm3 frakce. Frakce 18 až 49 se spojí a potom se míchají za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0, 6 g methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě hnědého oleje.
3-Jodothiofen se může připravit postupem, který popsal N.A. Petasis akol., Synlett., 1999, 141.
Příklad 21
Dihydrochlorid (3R,4R)-1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]-4-[3(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3karboxylové kyseliny
307 ·· ·4 • · · 9 • · ·
0,8 g methyl (3R,4R)-1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]-4-[3(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3karboxylátu v 10 cm3 methanolu a 1,25 cm3 5N hydroxidu sodného se zahřívá za míchání při teplotě okolo 60 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se míchá za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 50 °C. Potom se přidá ke zbytku 15 cm3 vody a 2 cm3 5N kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se poté odpaří do sucha. Získaný zbytek se trituruje se směsí dichlormethanu a methanolu (90/10 objemově). Chlorid sodný se odfiltruje a potom se filtrát koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 30 °C. Získaná pěna se trituruje s ethyletherem. Vzniklá pevná látka se odfiltruje. Získá se 0,75 g béžové pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí ve směsi 50 cm3 chloroformu a 50 cm3 acetonitrilu. Nerozpustný materiál se Odfiltruje' a filtrát sé okyselí 20 cm3 IN roztoku kyseliny chlorovodíkově v etheru. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 30 °C. Získaný zbytek se trituruje s ethyletherem. Pevná látka se odfiltruje a suší ve vakuu. Získá se 0,7 g dihydrochloridu (3R,4R)-1-[2-(3fluorfenylthio)ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě pevné látky béžové barvy.
3H N.M.R. spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,25 - 1,90 (mt, 8H), 2,22 (mt, 2H), 2, 65 - 2,90 (mt, 2H) , 3,35 - 3,60 (mt, 4H), 3,91 a 3,93 (2s, 3H), 4,29 (nerozlišený pík, 1H),
5,28 (mt, 1H) , 5,50 a 5,52 (2d, J - 4,5 Hz, 1H) , 7,07 (mt,
1H) , 7,28 (dd, J = 4 a 1 Hz, 1H) , 7,35 - 7,45 (mt, 2H) , 7,50 7,60 (mt, 2H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8,71 (d, J = 5 Hz, 1H) .
308
0' ·
Methyl (3R,4R)-1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]-4-[3-(R, S)-hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylát
0,16 g borohydridu sodného se přidá za míchání při teplotě méně než 25 °C k roztoku 1,8 g methyl (3R,4R)-1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propan-3-on]piperidin-3-karboxylátu v 20 cm3 methanolu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Po odpaření methanolu za sníženého tlaku (5 kPa) se směs míchá s 50 cm3 dichlormethanu a 50 cm3 nasyceného roztoku chloridu amonného. Organická fáze se oddělí usazením a poté se suší nad síranem hořečnatým. Po filtraci přes filtrační papír a koncentraci za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C se získá 1,6 g produktu, který se. čistí chromatografií při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 |im; průměr 3 cm; 60 g) , přičemž se eluování provede směsí dichlormethanu a methanolu (96/4 objemově) a seberou se 10-cm3 frakce. Frakce 30 až 45 se seberou. Tyto frakce se spojí a potom se koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě přibližně 40 °C. Získá se 1,,05 g methyl (3R,4R)-1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl]piperidin-3-karboxylátu ve formě hnědého oleje.
Methyl (3R,4R)-1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]-4-[3-(6-methoxychinolin- 4-yl) propan- 3-one] piper idin-3-karboxylát se může připravit následujícím způsobem:
Směs 6,44 g methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl)propan-3-on]piperidin-3-karboxylátu ve 100 cm3 acetonitrilu, 3,43 g 2-(3-fluorfenylthio)ethyl-l-chloridu, 8,85 g uhličitanu draselného a 1,24 g jodidu draselného se zahřívá při teplotě okolo 65 °C po dobu 48 hodin. Po ochlazení se nerozpustný materiál odfiltruje. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Olejovitý zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (velikost částic
·· 99
9.9
309 • · · · 9 9 9 · · · • ··· 9 9 9 9999 999 ·
20-45 μη; průměr 6 cm; 270 g), eluováním směsí dichlormethanu, ethylacetátu a methanolu (50/50/3 objemově) a 50-cm3 frakce se seberou. Seberou se frakce 19 až 25. Tyto frakce se spojí a potom se koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě přibližně 40 °C. Získá se 2,1 g methyl (3R,4R)-1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-3-oxopropyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě hnědého oleje.
2-(3-Fluorfenylthio)ethyl-l-chlorid se může připravit následujícím způsobem:
Roztok 3,75 g pelet hydroxidu sodného v 50 cm3 destilované vody se přidá po kapkách k roztoku 10 g 3-fluorthiofenolu a 0,1 cm3 Aliquat 336 ve 125 cm3 1,2-dichlorethanu. Teplota se zvýší na 33 °C. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin. Reakční směs se oddělí usazením. Organická fáze se promyje 50 cm3 0,lN HCI a 50 cm2 destilované vody a potom se suší nad síranem hořečnatým. Po filtraci přes filtrační papír a koncentraci za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě 40 °C se získá 15 g zbytku, který se čistí chromatografií při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 2045 μπι; průměr' 6 cm; 400 g), eluováním cyklohexanem a seberou se 100-cm3 frakce. Frakce 15 až 40 se zpracují dále. Tyto frakce se spojí a koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě přibližně 40 °C. Získá se 13,6 g 2-(3-fluorfenylthio)ethyl-1chloridu ve formě bezbarvého oleje.
Methyl (3R,4R) -4-(3-(R, S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-(3-fenylpropyl)piperidin-3-karboxylát
0,15 g borohydridu sodného se přidá po částech při teplotě okolo 20 °C a v inertní atmosféře k míchanému roztoku 1,59 g methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-!- (3fenylpropyl)piperidin-3-karboxylátu v 25 cm3 methanolu. Směs se potom míchá 75 minut při teplotě okolo 20 °C. Potom se přidá 15 cm3 destilované vody, přičemž se teplota udržuje na stejné ·· ·
310 « « * · · · · · · 0 <
• · · 9 9 0 0 9 9 9 • 9 9 0 9 9 0999999 · · • 9 9 9 0 9 9 9
9999 09 99 9 99 9999 hodnotě. Směs mléčného vzhledu se potom koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 30 °C. Získaný zbytek se přenese do 40 cm3 destilované vody, do které se přidalo 80 cm3 dichlormethanu, míchá se a potom se rozdělí stáním,. Organická fáze se odebere a potom se promyje jedenkrát 40 cm3 vody a suší se nad síranem hořečnatým. Po filtraci přes filtrační papír a odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C se získá 1,39 g methyl (3R,4R)-4[3- (R, S)-hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-l- (3-fenylpropyl)piperidin-3-karboxylátu ve formě lepivé pevné látky pánovitého vzhledu a oranžové barvy.
Methyl (3R, 4R) -4-[3-oxo-3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-fenylpropyl)piperidin-3-karboxylát se může připravit následujícím způsobem:
Suspenze 4,51 g methyl (3R, 4R) -4-[3-oxo-3- (6methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylátu a 2,3 g uhličitanu draselného v 75 cm3 acetonu se zahřívá za míchání při teplotě okolo 58 °C. Potom se přidá při této teplotě po kapkách roztok 2,5 cm3 l-brom-3-fenylpropanonu v 7,5 cm3 acetonu. Zahřívání pokračuje po dobu 19 hodin. Po ochlazení se reakční směs filtruje; koláč se promyje dvakrát 30 cm3 acetonu. Filtrát a promývací kapaliny se spojí a koncentrují se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 30 °C. Tak se získá 7,2 g produktu ve formě oleje, který se čistí chromatografií při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 pm; průměr 7 cm; hmotnost 712 g) , eluování se směsí chloroformu, methanolu a vodného amoniaku (12/2,25/0,38 objemově) a seberou se frakce 65-cm3. Frakce 9 až 14 se spojí a potom se koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 30 °C. Získá se 6,7 oleje, který se podrobí druhému čištění chromatografií při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 pm; průměr 4,8 cm; hmotnost 336 g) , eluování se provede směsí ethylacetátu a methanolu ·· · ·· ·· ’ · · (
311 (9/1 objemově) a 20-cm3 frakce se seberou. Frakce 71 až 122 se spojí a potom se koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě, okolo 30 °C. Získá se 1,66 g methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-3(6-methoxychinolin-4-ýl)propyl]-l- (3-fenylpropyl)piperidin-3karboxylátu ve formě hnědého oleje.
Methyl (3R, 4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl) propyl]piperidin-3-karboxylát se může připravit následujícím způsobem:
Roztok 19,4 g (3R, 4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4yl) propyl]-!- (terc-butyloxykarbonyl) piperidin-3-karboxylové kyseliny (80% obsah) v 355 cm3 methanolu se ochladí na teplotu okolo -30 °C. Potom se přidá za míchání 7,7 cm3 thionylchloridu, přičemž se teplota udržuje mezi -25 °C a -30 °C. Po přidání se směs udržuje na teplotě přibližně -30 °C po dobu 30 minut a potom se teplota vrátí na přibližně 20 °C. Směs se míchá při teplotě místposti přibližně 19 hodin, potom se koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 30 °C. Získaný zbytek se přenese do 300 cm3 vody, ke které bylo přidáno 200 cm3 dichlormethanu a míchá se. Organická fáze se oddělí stáním; vodná fáze se opět extrahuje 200 cm3 dichlormethanu. Potom se upraví pH vodného roztoku na hodnotu 8 postupným přidáváním .pevného hydrogenuhličitanu sodného. Po extrakci získaného alkalického extraktu třikrát 200 cm3 dichlormethanu se· spojené organické extrakty promyjí dvakrát 200 cm3 vody a potom se suší nad síranem horečnatým. Směs se filtruje přes filtrační papír a organický roztok se koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 4,51 g methyl (3R, 4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4yl) propyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě laku hnědé barvy.
(3R, 4R) -4-[3-Oxo-3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l(terc-butoxykarbonyl)piperidin-3-karboxylová kyselina se může připravit následujícím způsobem:
312 ·· *« ·Φ φ φφ φφ • · φ · · φ * · φφ φ • •φ φφφφ φφ φ • ΦΦΦ φ φ φ φφφφ ΦΦΦ φ • ΦΦΦ· ΦΦΦ φφφφ φφ. φφ φ φφ φφφφ
Roztok 36 g (3R, 4R)-4-[3-οχο-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-3-vinylpiperidinu v 54 cm3 acetonu se ochladí na teplotu okolo 0 °C. Potom se přidá za míchání během 15 minut 150 cm3 3H kyseliny sírové, přičemž se teplota udržuje mezi 0 a 5 °C. Teplota se sníží na přibližně 0 °C a ke směsi se přidá po kapkách roztok 32 g manganistanu sodného v 200 cm3 destilované vody. Reakční směs se míchá dalších 45 minut při teplotě mezi 10 a 15 °C a potom se teplota zvýší na okolo 20 °C. Směs se míchá při této teplotě 3 hodiny, potom se reakční směs ochladí na teplotu okolo 0 °C a potom se přidá pomalu při teplotě menší než 10 °C 160 cm3 38% roztoku hydroxidu draselného. Směs se míchá 30 minut při teplotě'okolo 10 °C a potom se filtruje. Koláč se přenese do 300 cm3 vody, ke které se přidalo 15 cm3 38% roztoku hydroxidu draselného a směs se míchá 20 minut. Po filtraci a promytí koláče dvakrát 200 cm3 destilované vody se filtráty spojí a potom se přidá 24 g di-terc-butyldikarbonátu. Roztok se míchá při teplotě okolo 20 °C po dobu 15 hodin. Po přidání jednoho litru ethylacetátu a míchání se směs stáním rozdělí a pH oddělené fáze se upraví na hodnotu 5 přidáním 38 cm3 37% koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové..Směs se extrahuje opět pětkrát 1 litrem ethylacetátu. Extrakty se spojí a promyjí se dvakrát -jedním litrem nasyceného roztoku chloridu sodného. Organický roztok se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se přes filtrační papír a koncentruje se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 21,2 g (3R,4R) -4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin)-4-yl)propyl]-lterc-butyloxykarbonyl)piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě hnědé pevné látky, tající při teplotě 114 °C za měknutí.
(3R, 4R) -4-[3-Oxo-3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-3-vinylpiperidin se může získat aplikací způsobu, popsaném v patentové přihlášce FR 2 354 771.
, i ttttl ·· • 9 a » tt · · • 899
9 • 999 88
313 • tt tt ·· ·· • v tt · · · · • »99 »9 9
9 tttt·· 9 · 9 9 • 9 9 9 9 9 · 99 9989
Příklad 22
Dihydrochlorid (3R,4R)-1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]-4—[3(R, S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny
0,9 g methyl (3R,4R)-1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]-4-[3(R, S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylátu v 12 cm3 methanolu a 1,4 cm3 5N hydroxidu sodného se zahřívá za míchání na teplotu okolo 60 °C po dobu 4 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 50 °C. Ke zbytku se přidá 15 cm3 vody a potom 2,1 cm3 5N vodné kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se opět odpaří do sucha. Získaný zbytek se přenese do směsi dichlormethanu a methanolu (90/10 objemově). Chlorid sodný se odfiltruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 30 °C. Získaná pěna se trituruje s ethyletherem. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a získá se 0,9 g béžové pevné .látky. Tato pevná látka se rozpustí ve směsi 50 cm3 chloroformu a 50 cm3 acetonitrilu. Nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát še okyselí 20 cm3 TN roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 30 °C. Získaný zbytek se trituruje s ethyletherem. Vzniklá pevná látka se odfiltruje a potom se suší ve vakuu. Získá se 0,9 g dihydrochloridu (3R,4R)-1-[2(3-fluorfenylthio)ethyl]-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě pevné látky béžové barvy.
3H N.M.R. spektrum (600 MHz, d6-(CD3)2SO, za přidání několika kapek d4-CD3COOD, při teplotě 110 °C, δ v ppm): 1, 40 - 2,25 a
2,65 - 3, 65 (mts, 16H) , 3,96 (s, 3H) , 6,31 (mt, Jhf = 47 Hz,
1H), 7,03 (mt, 1H) , 7,25 (mt, 2H) , 7, 30 - 7, 45 (mt, 2H) ,
7,53 (mt, 1H), 7,57 (mt, 1H) , 8,09 (d, J.= 9 Hz, 1H) , 8,82 (d,
J = 5 Hz, 1H).
• ·
314
Methyl (3R,4R)-1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]-4-[3-(R, S)-fluor3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylát
1,7 g methyl (3R,4R)-1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]-4-[3(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3karboxylátu se rozpustí v 17 cm3 dichlormethanu pod atmosférou argonu. Po kapkách a za míchání se přidá při teplotě 20 °C 0,53 cm3 diethylaminosulfurtrifluoridu. Směs se zahřívá 2 hodiny při teplotě místnosti, potom se reakční směs ochladí na 15 °C a po kapkách se přidá 20 cm3 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se oddělí stáním a vodná fáze se extrahuje dvakrát 50 cm3 dichlormethanu. Spojené organické extrakty se promyj í dvakrát 50 cm3 destilované vody a poté se suší nad síranem hořečnatým. Směs se filtruje přes filtrační papír, roztok se odpaří za· sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 30 °C. Získá se 1,6 g oleje, který se čistí dvakrát chromatografií při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 2 0-4 5 gm; průměr 3 cm; 60 g) , eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (98/2 objemově) a 10-cm3 frakce se seberou. Pro první čištění se seberou frakce 15 až 25. Pro druhé čištění se seberou frakce 18 až 30. Tyto frakce se spojí a koncentrují se za sníženého tlaku (5 kPa). Získá se 0,92 g methyl (3R,4R)-1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]-4-[3-(R,S)-fluor3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě hnědého oleje.
Methyl (3R,4R)-1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]-4-[3-(R,S)hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylát se získá jak je popsáno v příkladu 21.
Příklad 23
Dihydrochlorid (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-ylthio)ethyl]piperidin-3karboxylové kyseliny
315
Směs 0,21 g methyl (3R, 4R)-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-ylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylátu a 0,33 cm3 5N vodného hydroxidu sodného ve 3 cm3 methanolu se zahřívá za míchání při teplotě okolo 60 °C po dobu 18 hodin. Po ochlazení se reakční směs odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C; zbytek se přenese do 6 cm3 vody a poté se promyje 6 cm3 ethylacetátu. Vodná fáze se odpaří do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 80 °C. Získaný zbytek se trituruje v 5 cm3 dichlormethanu a poté se okyselí přidáním 1 cm3 3,3N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diizopropyletheru. Nerozpustný materiál se odfiltruje a promyje se dvakrát 3 cm3 směsi dichlormethanu a methanolu (90/10 objemově!. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Tak se získá 0,19 g dihydrochloridu (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-ýl)propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-ylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě amorfní pevné látky béžové barvy, která taje při přibližně 75 °C za měknutí.
N.M.R. spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO, za přidání několika kapek d4-CD3COOD, při teplotě 100 °C, δ v ppm): 1,35 - 2,15 a
2,50 - 3,70 (mt, 16H) , 3,94 (s, 3H) , 5,28 (mt, 1H) , 7,40 .7,75 (mt, 5H), 7,99 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 5 Hz, 1H).
Methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-ylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylát
Reakce se provede analogicky, jak je popsáno v příkladu 5, ale použije se methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-ylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylát a borohydrid sodný a získá se 0,17 g methyl (3R,4R)-4[3(R, S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(1,3thiazol-2-ylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě viskozního oleje žluté barvy. Infračervené spektrum (CC14) :
316 • ·· ·· • · · · · • · · · 9 ······ · · • · · ·
3550-3150 cm-1, alkoholová OH v, 2949 cm-1, alifatická CH v,
1736 cm-1, C=O v, 1228 cm-1, etherová C-0 v, 1031 cm-1, alkoholová C-0 v, 854 cm*1, chinolinová CH γ.
Methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(1,3-thiazol-2-ylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylát se může připravit analogicky jak je uvedeno v příkladu 4 z methyl (3R, 4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3karboxylátu a 2-(2-chlorethylthio)thiazolu.
2-(2-Chlorethylthio)thiazol se může připravit následujícím způsobem:
1,2. pm3 l-brom-2-chlorethanu se přidá při teplotě okolo 20 °C k míchanému roztoku 1,47 g 2-merkaptotriazolu a 1,95 g uhličitanu draselného v 12,5 cm3 dimethylformamidu. Směs se potom míchá 2 hodiny při teplotě okolo 20 °C. Nerozpustný materiál se odfiltruje a promyje se dvakrát 5 cm3 dimethylformamidu. Filtrát se přidá ke směsi 50 g drceného ledu a 50 cm3 destilované vody, potom se přidá 50 cm3 ethyletheru a směs se míchá a potom se oddělí usazením. Vodná fáze se oddělí usazením a poté se extrahuje dvakrát 25 cm3 ethyletheru.
Spojené etherové fáze se promyjí dvakrát 25 cm3 vody a poté se suší nad síranem hořečnatým. Po filtraci přes filtrační papír se organický roztok odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se.2,11 g 2-(2-chlorethylthio)thiazolu ve formě oleje žluté barvy.
Příklad 24
Dihydrochlorid (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny
Směs 0,45 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienyllthio)ethyl]-
317 piperidin-3-karboxylátu, 3,5 cm3 methanoiu a 0,54 cm3 5N vodného hydroxidu sodného se zahřívá za míchání na teplotu okolo 60 °C po dobu 20 hodin. Po odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C se získaný zbytek přenese do 3 cm3 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové. Roztok se odpaří za stejných podmínek a získaný zbytek se trituruje ve směsi dichlormethanu a methanoiu (90/10 objemově). Nerozpustný materiál se odfiltruje a promyje se dvakrát 1 cm3 této směsi. Filtrát se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Po sušení na vzduchu se získá 0,16 g dihydrochloridu (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienyllthio)ethyl]piperidin-3karboxylové kyseliny ve formě béžové pevné látky, která taje za měknutí při teplotě přibližně 148°C.
1H N.M.R. spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, za přidání několika kapek d4-CD3COOD, δ v ppm): 1,35 - 2,30 a 2, 80 - 3, 75 (mts, 16H), 3,98 a 4,00 (2s, 3H) , 5, 40 - 5, 63 (mt, 1H) , 7,05 7,15 (mt, 1H), 7,25 - 7,40 (mt, 1H), 7,50 - 7,80 (mt, 3H), 8,00 (mt, 1H) , 8,24 (široký d, J = 9 Hz, 1H) , 9,05 (d, J =
Hz, 1H). .
Methyl (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]pipeřidin-3-karboxylát
Analogickou reakcí, jak je popsáno v příkladu 21, ale použije se methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4yljpropyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylát a borohydrid sodný a získá se 0,95 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R, S)hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě oranžového oleje. Infračervené spektrum (CH2C12) : 3600-3150 cm-1, alkoholová OH v, 2951 cm'1, alifatická CH v, 1732 cm'1, C=O v, 1228 cm'1, etherová C-0 v, 1031 cm'1, alkoholová C-0 v, 847 cm'1, chinolinová CH γ.
318
Methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylát se může připravit analogicky s příkladem 4 z methyl (3R,4R)-4-[3-oxo- »
3-(6-methoxyehinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylátu a 2(2-chlorethylthio)thiofenu.
2-(2-Chlorethylthio)thiofen se může připravit následujícím způsobem:
4,72 cm3 thiofen-2-thiolu se přidají za míchání při teplotě okolo 20 °C k míchanému roztoku [lakuna] 8,25 cm3 20% vodného roztoku hydroxidu sodného a 14,6 cm3 l-brom-2-chlorethanu. Směs se míchá 6 hodin při teplotě okolo 20 °C. Potom se přidá 40 cm3 ethyletheru a organická fáze se promyje vodou a suší se nad síranem hořečnatým. Po filtrování přes filtrační papír se organický roztok odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografii' za sníženého tlaku 50 kPa dusíku na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 μη; průměr 4,5 cm; hmotnost 250 g), eluováním směsí cyklohexanu a ethylacetátu (95/5 objemově). Získá se 7,27 g 2-(2-chlorethýlthio)thiofenu ve formě mobilního oleje žluté barvy.
Příklad 25
Dihydrochlorid (3R,4R) -4- [3- (R,S)-hydroxy-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny
2,1 cm3 5Ň vodného hydroxidu sodného se přidá k roztoku 1,3 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylátu v 15 cm3 dioxanu a roztok se zahřívá při teplotě okolo 60 °C po dobu 16 hodin. Po ochlazení se získaný roztok koncentruje za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 45 °C.
• ·
319
Získaný zbytek se čistí chromatografii pod tlakem argonu (50 kP) na koloně silikagelu Amicon (velikost částic 20-45 pm; průměr 4 cm; výška 24 cm) , eluováním směsí chloroformu, methanolu a amoniaku (24/12/1 objemově) a seberou se 30-cm3 frakce. Frakce 41 až 58 se spojí a odpaří za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 1,0 g pěny, která se rozpustí v 8 cm3 acetonu. Tento roztok se přidá k 5 cm3 IN roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru. Směs se míchá 5 minut, pevná látka se filtruje a suší se do konstantní hmotnosti za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 820 mg (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě hygroskopické bílé pevné látky.
XH N.M.R. spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, za přidání několika kapek d4-CD3COOD, δ v ppm): 1,35 - 2,30 a 2, 90 - 3, 65 (mts,
12H) , 3,99 (s, 3H) , 4,20 - 4,50 (mt, 2H) , 5, 40 - 5, 60 (mt,
1H) , 7,25 - 7,70 (mt, 5H) , 7,70 - 7, 80 (mt, 1H) , 7,99 (mt,
1H), 8,20 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,01 (široký d, J = 5 Hz, 1H).
Methyl (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylát
0,193 g borohydridu sodného se přidá ve dvou částech při teplotě okolo 20 °C a v inertní atmosféře k míchanému roztoku methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylátu v 30 cm3 methanolu. Směs se následně míchá při teplotě okolo 20 °C. Potom se přidá 10 cm3 destilované vody, přičemž se teplota udržuje na stejné hodnotě. Směs se koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se přenese do 25 cm3 destilované vody. Směs se extrahuje celkem 150 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se spojí, promyjí se 30 cm3 vody a suší se nad síranem hořečnatým. Po filtraci přes filtrační papír a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku (5
320 ··· · · · ···· 0 · · · • · 0 · 0 · · 0 ···· ·· *« 0 00 ···· kPa) při teplotě okolo 40 °C.se získá 1,8 g pěny, která se čistí chromatografií při atmosférickém tlaku na silikagelové koloně Amicon (velikost částic 20-45 pm; průměr 3 cm; výška 30 cm), eluováním ethylacetátem a seberou se 50-cm3 frakce. Frakce 17 až 28 se spojí a odpaří se za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 1,4 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)hydroxy-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě světle žluté pěny.
Methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1[3-(3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylát se může získat následujícím postupem:
0,404 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 0,118 g trifenylfosfinu a 0,91 g jodidu měďného se přidá v inertní atmosféře při teplotě okolo 20 °C k míchanému roztoku 1,97 g methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1(prop-2-ynyl)piperidín-3-karboxylátu v 40 cm3 acetonitrilu.
Potom se postupně přidá 0,90 cm3 3-fluorjodbenzenu a následně 1,40 g triethylaminu. Směs se míchá 15 hodin při teplotě okolo 20 °C a potom se filtruje přes křemelinu. Filtrační koláč se promyje třikrát 10 cm3 acetonitrilu. Spojené filtráty se koncentrují za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C.
Získá se 4,3 g oleje, který se čistí chromatografií při atmosférickém tlaku na koloně silikagel (velikost částic 20-45 μτη; průměr 3 cm; výška 60 cm), eluováním ethylacetátem a seberou se 50-cm3 frakce. Frakce 21 až 42 se spojí a odpaří se za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 35 °C. Získají se 2 g methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě oleje žluté barvy.
Methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1(prop-2-ynyl)piperidin-3-karboxylát se může získat následujícím způsobem:
321
19,6 cm3 triethylaminu se přidá při teplotě okolo 20 °C k míchané suspenzi 15 g dihydrochloridu methyl (3R,4R)-4-[3' oxo- (6-meťhoxychinolin-4-yl) propyl]píperidin-3-karboxylátu ve 150 cm3 bezvodého dimethylformamidu v inertní atmosféře a po 45 minutách následuje přidání 3,95 g propargylbromidu zředěného v 5 cm3 bezvodého dimethylformamidu. Směs se míchá 15 minut při teplotě okolo 20 °C a potom se zahřívá 4 hodiny při teplotě okolo 45 °C. Po ochlazení se směs vlije do směsi 150 cm3 ethylacetátu a 150 cm3 destilované vody. Směs se míchá několik minut a poté se oddělí organická fáze usazením. Vodná vrstva se extrahuje dvakrát 150 cm3 ethylacetátu. Organické fáze se spojí, promyje se třikrát 200 cm3 destilované vody a suší se nad síranem sodným. Po filtraci a poté odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C se získá 1.3,8 g oleje, který se čistí chromatografií pod tlakem argonu (50 kPa) na sloupci silikagelu (velikost částic 40-63 μιη; průměr 5 cm; výška 34 cm) , eluováním směsí ethylacetátu a cyklohexanu (9/1 objemově) do 40 frakcí a poté ethylacetátem pro další frakce a seberou se 50-cm3 frakce. Frakce 23 až 70 se spojí a odpaří se za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 45 °C. Získá se 8>2 g [lakuna] methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(prop-2-ynyl)piperidin-3-karboxylátu ve formě oleje oranžové barvy.
Dihydrochiorid methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylátu se může připravit jak je popsáno v příkladu 21.
Příklad 26
Dihydrochiorid (3R,4R)-4-[3- (R,S)-hydroxy-(6-methoxychinolin4-yl) propyl] -1- [3- (thien-2-yl) prop-2-ynyl]piperidín-3-karboxylové kyseliny
322 • · · * · · · • · ···· • · · · · ···· ·· ·· · cm3 5N vodného hydroxidu sodného se přidá k roztoku 1,3 g methyl (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-(6-methoxychinólin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3-yl)propyl-2-ynyl]piperidin-3-karboxylátu ve 13 cm3 dioxanu a roztok se zahřívá při teplotě okolo 60 °C po dobu 13 hodin. Po ochlazení se roztok koncentruje za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 45 °C. Získaný zbytek se přenese do 75 cm3 destilované vody. Vodná fáze se promyje celkem 75 cm3 dichlormethanu. Vodná fáze se koncentruje na objem okolo 10 cm3, ochladí se na teplotu okolo 5 °C a potom se okyselí na pH okolo 1 přidáním 5N kyseliny chlorovodíkové.
Směs se míchá 12 hodin při teplotě okolo 20 °C, vodná fáze se koncentruje za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 45 °c. Získaný zbytek se přenese do 50 cm3 acetonu. Získaný roztok se koncentruje za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 45 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod tlakem argonu (50 kPa) na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 μπι; průměr 3 cm; výška 30 cm) , eluováním směsí chloroformu, methanolu a amoniaku (24/12/1 objemově) a seberou se 15-cm3 frakce. Frakce 19, až 53 se spojí a potom se koncentrují za sníženého tlaku (2 kPa) při. teplotě.okolo 40 °C. Získá se 0,8 g pěny·, která se rozpustí v 7 cm3 dichlormethanu. Tento roztok se přidá k 9 cm3 IN roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru. Směs se míchá 5 minut při teplotě okolo 20 °C, pevné látky se odfiltrují a promyjí se celkem 50 cm3 diethyletheru a potom se suší do konstantní hmotnosti za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,92 g dihydrochloridu (3R,4R)-4-[3(R, S) -hydroxy- (6-methoxychinoli.n-4-yl) propyl] -1- [3- (thien2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě krystalů šedobílé barvy.
TH N.M.R. spektrum (400 MHz, d4-CD3OD, δ v ppm): 1,50 - 2,30 (mt, 7H) , 3,06 a 3,11 (2 mts, IH), 3,15 - 3,95 (mt, 4H) , 4,03 a 4,04 (2s, 3H) , 4,15 - 4,45 (mt, 2H) , 5,55 a 5,66 (2 mts,
IH) , 7,04 (mt, IH), 7,37 (mt, IH) , 7,51 (d, J = 5 Hz, IH) ,
·· ··
323 ···· ·· ··
7,62 a 7,69 (2 široký s, 1H) , 7,77 (dd, J = 9 a 2 Hz, 1H) , 8,10 - 8,20 (mt, 2H) , 8,92 a 8,94 (mt, 1H) .
Methyl (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylát
0,15 g borohydridu sodného se přidá v jedné dávce a při teplotě okolo 20 °C a pod inertní atmosférou k míchanému roztoku 1,6 g [lakuna] methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-(6-methoxychinolin- 4-yl)propyl]-1-[3- (thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin3-karboxylátu v 15 cm3 methanolu. Směs se poté míchá po dobu 2,5 hodin při teplotě okolo,25 °C. Během přibližně 10 minut se přidá po kápkách 15 cm3 destilované vody, přičemž se teplota udržuje v okolo 15°C. ,Směs se koncentruje za sníženého tlaku (-5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se přenese do 2Ό cm3 destilované vody. Směs se extrahuje celkem 100 cm3 dichlormethanu. Organické fáze se spojí, suší se nad síranem sodným a potom se koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaná pevná látka se čistí chromatografií pod tlakem argonu (50 kPa) na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 pm; průměr 3 cm; výška 35 cm) eluováním směsí ethylacetátu a cyklohexanu (8/2 objemově) a 15-cm3 frakce se seberou. Frakce 38 až 59 se spojí a koncentrují se za sníženého tlaku při teplotě okolo 40 °C. Získá se 1,3 g [lakuna] (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě pěny.
Methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylát se může získat následujícím postupem:
0,404 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 0,118 g trifenylfosfinu a 0,191 jodidu měďného se přidá pod inertní atmosférou při teplotě okolo 20 °C k míchanému roztoku 1,97 g iiV · φ ·
9
324 ··
9 ·
9 9 · · 9 9
999 9 · · ···♦ • · 9 9 9
9999 99 ·· · methyl (3R, 4R)-4-[3-qxo-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1(prop-2-ynyl)piperidin-3-karboxylátu ve 40 cm3 acetonitriiu. Potom se přidá 0,84 cm3 2-jodthiofenu a následně se přidá 1,40 cm3 triethylaminu. Směs se míchá 48 hodin při teplotě okolo 20 °C a potom se filtruje přes křemelinu. Koláč se promyje acetonitrilem. Spojené filtráty se koncentrují za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 4,2 g oleje, který se čistí chromatografií pod tlakem argonu (50 kPa) na sloupci silikagelu (velikost částic 2 0-45 pm; průměr 3 cm výška 30 cm), eluováním směsí ethylacetátu a hexanu (8/2 objemově) a 15-cm3 frakce se seberou. Frakce 16 až 32 se spojí a koncentrují za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 35 °C. Získá se 1,6 g methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě oleje oranžové barvy.
Methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1(prop-2-ynyl)piperidin-3-karboxylát se může získat jak je popsáno v příkladu 25.
Příklad 27
Monohydrochlorid (3R,4R)-4- [3- (R,S)-fluor-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny
2,5 cm3 vodného hydroxidu sodného se přidá k roztoku 1,6 g methyl (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-fluor-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylátu v 16 cm3 dioxanu a roztok se potom zahřívá při teplotě okolo 60 °C po dobu 50 hodin. Po ochlazení se získaný roztok koncentruje za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 45 °C. Získaný zbytek se přenese do 50 cm3 acetonu a koncentruje se za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 45 °C. Získaný zbytek m <&& ..Φ: ru
325
♦ ♦ · ·· ·· ·· ···· se čistí chromatografií pod tlakem argonu (50 kPa) na sloupci silikagelú (velikost částic 20-45 nm; průměr 3,5 cm; výška 34 cm), eluováním směsí chloroformu, methanolu a amoniaku (24/12/1 objemově) a 15-cm3 frakce se seberou. Frakce 16 až 28 se spojí a koncentrují se za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Pevná látka se přenese do acetonu a koncentruje se za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 45 °C. Získá se 0,72 g pěny, která se rozpustí v 8 cm3 dichlormethanu. Tento roztok se přidá k 8 cm3 IN kyseliny chlorovodíkové v etheru. Směs se míchá při teplotě okolo 20 °C, získaná pevná látka se odfiltruje a suší se do konstantní hmotnosti za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,74 g monohydrochloridu (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-fluor-(6-methoxychinolin-4-yI)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě krystalů šedobílé barvy, které tají při 166°C.
XH N.M.R. spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO, při teplotě 110 °C, δ v ppm): 1,68 (mt, 2H) , 1,87 (mt, IH) , 1,89 (mt, IH) , 2,05 2,25 (mt, 3H), 3,05 - 3,45 (mt, 5H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (limit A3, 2H), 6,31 (mt, JHF =16 Hz, IH) , 7,12 (dd, J = 5 a 3, 5 Hz, IH) , 7,35 - 7,45 (mt, 2H) , 7,45 - 7,55 (mt, 2H) , 7,64 (d, J =
Hz, IH) , 8,05 (d, J = 9 Hz, IH) 8,80 (d, J = 5 Hz, IH) .
Methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-fluor-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] — 1 — [ 3 — (thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylát
Roztok 1,14 cm3 sulfur dimethylaminotrisulfidu v 10 cm3 dichlormethanu se přidá po kapkách během 15 minut k roztoku 3,4 g methyl (3R, 4.R)-4-[3- (R, S) -hydroxy- (6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylátu pod inertní atmosférou v 50 cm3 dichlormethanu. Směs se míchá 9 hodin při teplotě okolo 20 °C, reakční směs se ochladí na teplotu okolo 10 °C a během přibližně 15 minut se přidá 60 cm3 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická • ·
326 • 0 ·· • · 0 · ©0 0 0 · 0 0 · ‘9 ·
0000 '·>
fáze se oddělí usazením a potom se promyje celkem 300 cm3 destilované vody. Organická fáze se suší nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod tlakem argonu (50 kPa) na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 μιη; průměr 4 cm; výška 35 cm) , eluováním směsí ethylacetátu a cyklohexanu (1/1 objemově) a 15-cm3 frakce se seberou. Frakce 34 až 65 se spojí a potom se koncentrují za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Pevná látka se přenese do acetonu a potom se koncentruje za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 45 °C. Získá se 1,8 g methyl (3R,4Ř)4-[3-(R,S)-fluor-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě žlutého oleje.
Methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-(6-methóxychinolin-4ýl)propyl]-1- [3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylát se může připravit jak je popsáno v příkladu 26.
Příklad 28
Dihydrochlorid (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny
Roztok 1,48 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-fluor-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylátu v 15 cm3 dioxanu a 2,4 cm3 5N vodného hydroxidu sodného se zahřívá při teplotě okolo 60 °C po dobu 17 hodin. Po ochlazení se získaný roztok koncentruje za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 45 °C. Získaný zbytek se přenese do 50 cm3 acetonu a potom se koncentruje za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 45 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu
.♦· · • ·
327 ···· ·· • · • · ··
(velikost částic 20-45 gm; průměr 2,8 cm; objem: 150 cm3), eluováním směsí dichlormethanu, methanolu a amoniaku (120/20/3 objemově) a seberou se 20-cm3 frakce. Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a potom se odpaří za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Pevná látka se přenese do 25 cm3 acetonu a potom se přidá 5 cm3 IN kyseliny chlorovodíkové v etheru a 20 cm3 diethyletheru. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolo 20 °C a získaná pevná látka se odfiltruje a suší se do konstantní hmotnosti za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,6 g (3R,4R)4-[3-(R, S)-fluor-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě pevné látky, 1H N.M.R. spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO, při teplotě 100 °C, δ v>ppm) : 1,55 - 1, 95 (mt, 3H) , 2,00 - 2, 30 (mts, 4H), 3,15 3,50 (mt, 5H) , 3,99 (s, 3H) , 4,31 (limit AB, 2H) , 6,38 (mt, JHF = 47 Hz, 1H) , 7,25 - 7,55 (mt, 5H) , 7,55 (dd, J = 9 a 2,5 Hz, 1H) , 7,60 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,12 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8,84 (d,
J '= 5 Hz, 1H) .
Methyl (3R, 4R) -4 - [3- (R, S) - fluor- (6-^methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylát
Roztok 1,4 cm3 sulfur diethylaminotrisulfidu v 5 cm3 dichlormethanu se přidá po kapkách během 15 minut v inertní atmosféře k roztoku, ochlazenému na teplotu okolo 15 °C, 4,2 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylátu, v 75 cm3 dichlormethanu. Směs se míchá 9 hodin při teplotě okolo 25 °C, přidá se 100 cm3 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, přičemž teplota koláče nepřestoupí 25 °C. Organická fáze se oddělí usazením a potom se promyje celkem 100 cm3 destilované vody. Organická fáze se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za sníženého 'td 'iňí ·'
328 • φφφφ ΦΦΦ ···· ·· ♦· · ·» ··*· tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií při atmosférickém tlaku na slouci silikagelu (velikost částic 20-45 gm; průměr 4 cm; výška 42 cm) , eluováním ethylacetátem a seberou se frakce 70-cm3. Frakce 19 až 35 se spojí a potom se odpaří za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Pevná látka se přenese do acetonu a koncentruje se za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 45 °C. Získá se 3,1 g [lakuna] methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-fluor-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě žlutého oleje.
Methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(3-fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylát se může připravit jak je popsáno v příkladu 25.
Příklad 29 (3R, 4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin
4,2 cm3 20% roztoku diizobutylaluminiumhydridu v toluenu se přidá ke směsi, ochlazené na 20 °C a za míchání, 0,5 g methyl (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylátu v 10 cm3 toluenu. Míchání pokračuje 3 hodiny při této teplotě a potom se přidá 15 cm3 nasyceného roztoku chloridu amonného, směs se míchá 15 minut a teplota se zvýší na okolo 20 °C. Vodná fáze se oddělí usazením, suší se nad bezvodým síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se do sucha za sníženého tlaku (2 kPa). Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (velikost částic 20-45 gm; průměr 2 cm; výška 20 cm), eluováním pod tlakem 50 kPa dusíku s dichlormethanem a poté směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a 30-cm3 frakce se seberou. Frakce 14 až 16 se spojí
40 • 0 « 0
0 0
0 0
0 0
0» 0000 »· ·
0 0 * 0 0 0
0 0000 «
0 0
0
329 *Λ 00 e · · * • · · • 000 0 0 ·
0000 00 a potom se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se přenese do 5 cm3 dichlormethanu a filtruje se. Filtrát se koncentruje do sucha za sníženého tlaku (2 kPa) . Získá se 0,17 g (3R,4R)-3-hydroxymethyl-4-[3(R, S) -hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2yl)prop-2-ynyl]piperidinu ve formě gumy.
ςΗ N.M.R. spektrum (400 MHz, d6-(CD3) 2S0, δ v ppm): 1,25 - 1,90 (mt, 8H), 2,22 (mt, 2H) , 2, 65 - 2,90 (mt, 2H) , 3,35 - 3,60 (mt, 4H), 3,91 a 3,93 (2s, 3H), 4,29 (nerozlišený pík, 1H),
5,28 (mt, 1H) , 5,50 a 5,52 (2d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,07 (mt,
1H) , 7,28 (dd, J = 4 a 1 Hz, 1H), 7,35 a 7,45 (mt, 2H) , 7,50 7,60 (mt, 2H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8,71 (d, J = 5 Hz, 1H) .
Methyl (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylát se získá jak je popsáno v příkladu 26.
Příklad 30 (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]3-hydroxymethyl-l-[2-(1,3-thiazol-2-ylthio)ethyl]-3-piperidin
Reakce se provede analogicky jako v příkladu 5, ale použije se methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(1,3-thiazol-2-ylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylát a borohydrid· sodný a získá se 0,33 g (3R,4R)-4-[3-(R, S) hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-3-hydroxymethyl-l[2-(1,3-thiazol-2-ylthio)ethyl]-3-piperidinu ve formě oleje.
3H N.M.R. spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm) : 1,10 - 2,20, 2, 55 - 2,90 a 3, 30 - 3, 60 (mts, 16H), 2,60 (t, J = 6, 5 Hz,
2H) , 3,93 a 3,94 (2s, 3H), 4,26 (nerozlišený pík, 1H), 5,27 (mt, 1H), 5,50 - 5,60 (mt, 1H), 7,35 - 7,45 (mt, 2H), 7,56 (mt, 1H) , 7,63 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 5 Hz, 1H).
• * ·
330
Methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1- [2-(1,3-thiazol-2-ylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylát se připraví analogicky s příkladem 4 z methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-3(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylátu a
2- brom-l-(1,3-thiazol-2-ylthio)ethanu.
Methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]piperidin-3-karboxylát se připraví jak je popsáno v příkladu 21.
Příklad 32 (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina
Roztok 0,73 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylátu, 7,6 cm3 dioxanu a 1,22 cm3 5N vodného roztoku hydroxidu sodného se zahřívá při teplotě okolo 60 °C po dobu 3 hodin 30 minut. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se ;reakční směs koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod tlakem argonu (55 kPa) na sloupci silikagelu (velikost částic 40-63 pm; průměr 5 cm; objem silikagelu 120 cm3), eluováním nejprve 1120 cm3 směsi dichlormethanu, methanolu a acetonitrilu 92/8/7 objemově). Eluce se poté provede 224 cm3 stejné směsi (ale o složení 92/12/7 objemově) a potom 224 cm3 stejné směsi (ale o složení 92/16/7 objemově) a poté 400 cm3 směsi dichlormethanu a methanolu (50/50 objemově) a nakonec 400 cm3 čistého methanolu. Sebere se frakce 112 cm3 a poté se seberou frakce 7cm3. Frakce 173 až 468 se spojí a odpaří se za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 35 °C. Získá se pěna, která se suší za sníženého tlaku (30 Pa) při teplotě okolo 30 °C po dobu 4 až 5 hodin. Získá se 0,33 g (3R,4R)-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-mefc.
• · • · ·♦ • · · φ
331 thoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě béžové zbarvené látky pěnovitého vzhledu, tající při teplotě 113 až 115 °C.
ΧΗ NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm). Byla zjištěna směs dvou diastereomerů:
1,40 - 1, 95 a 2, 30 - 2,95 (mts, 12H) , 3,53 a 3,55 (2s, 2H celkem), 3,90 a 3,92 (2s, 3H celkem), 5,24 (mt, IH), 5,35 5,65 (široký nerozlišený pík, IH), 7,14 (d, J = 5 Hz, IH),
7,30 - 7, 45 (mt, 2H) , 7,53 a 7,55 (2d, J = 5 Hz, IH celkem), 7,60 (dd, J = 5 a 3 Hz, IH) , 7,74 (mt, IH) , 7,94 (d, J =
9,5 Hz, IH) , 8,70 (d, J = 5 Hz, IH) .
Methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylát
Příprava se provede jako při přípravě methyl (3R,4R)-4[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3-yl)prop-2ynyl]piperidin-3-karboxylátUz z 1,2 g methyl (3R,4R)-4-[3(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(prop-2ynyl)piperidin-3-karboxylátu v 20 cm3 acetonitrilu, 0,067 g trifenylfosfinu, 0,227 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 0,115 g jodidu měďného a 10 cm3 acetonitrilu a poté 0,84 cm3 triethylaminu, 0,95 g 3-jodthiofenu a 5 cm3 acetonitrilu. Reakční směs se filtruje a filtrační koláč se promyje 30 cm3 acetonitrilu. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se přenese do 100 cm3 dichlormethanu. Vzniklý organický roztok se promyje třikrát 50 cm3 nasyceného roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku za podmínek popsaných shora. Získaný zbytek se čistí chromatografii pod tlakem argonu 55 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 40-63 μπι; průměr 4 cm; objem silikagelu 220 cm3), eluováním ethylacetátem. Sebere se frakce 180 cm3 a poté se sbírají 10-cm3 frakce. Frakce 73 až 300 se spojí a koncentrují se za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 45 • · · ··· · · · ···· · · 9 · · · · · ······ ·· · · · °C. Získá se 0,96 g produktu, který znovu reaguje s 0,76 g 3jodthiofenu, 0,092 g jodidu měďného, 0,054 g trifenylfosfinu, 0,67 cm3 triethylaminu a 0,181 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia v 27 cm3 acetonitrilu při teplotě okolo 20 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se filtruje; koláč se promyje 30 cm3 acetonitrilu. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se rozpustí v 50 cm3 dichlormethanu; roztok se promyje třikrát 25 cm3 nasyceného roztoku chloridu sodného, rozdělí se usazením a Suší se nad síranem sodným, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 35 °C. Získá se 1,15 g zbytku, který se čistí chromatografií pod tlakem argonu 55 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 40-63 pm; průměr 4 cm; objem silikagelu 120 cm3 eluováním ethylacetátem. Nejprve se sebere frakce 110 cm3 a poté se seberou 8-cm3 frakce. Frakce 68 až 260 se spojí a koncentrují se za sníženého tlaku (2 kPa) při teplotě okolo 45 °C. Získá se 0,73 g methyl (3R,4R)-4-[3(R, S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-3,yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě pěny žluté barvy.
Infračervené spektrum (CCIJ : 3600-3200 cm1, OH v, 2950 cm'1, alifatická CH v, 1739 cm1, 0=0 v, 1241 cm1, etherová C-0 v,
6 cm'1, thiofenová CH γ
Methyl (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- (prop-2-ynyl) piperidin^-3-karboxylát
Suspenze 2,45 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylátu, 2,1 g uhličitanu draselného, 0,99 g jodidu draselného a 0, 6 cm3 propargylbromidu v 50 cm3 acetonitrilu se míchá 40 hodin při teplotě okolo 20 °C v inertní atmosféře. Po filtraci reakční hmoty se filtrát odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií na sloupci
333 ·· ·· ·· · ·«·· ··· · ·· · · ··· · • ··· · · · ···· · · • · · · Β · ···· ·· *· · ·· silikagelu (velikost částic 20-45 pm; průměr 2,5 cm; hmotnost 50 g), eluováním ethylacetátem a seberou se 60-cn3 frakce. Frakce 6 až 12 se spojí a potom se koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 1,35 g methyl (3R,4R) 4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(prop2-ynyl)piperidin-3-karboxylátu ve formě gumy.
Infračervené spektrum (CC14) : 3600-3200 cm-1, OH v, 3311 cm-1, acetylenová CH v, 2950 cm-1, alifatická CH v, 1740 cm’1, C=O v, 1242 cm'1, etherová C-0 v
3-Jodothiofen se může připravit jak popsal N.A. Petasis a kol., Synlett., 141 (1988).
Příklad 33 (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina, diastereoizomer A, a (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina, diastereoizomer B.
1,36 g (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny, rozpuštěné ve 100 cm3 dichlormethanu se chromatografuje na 35-cm sloupci s průměrem 6 cm, naplněné 700 g oxidu křemičitého (velikost částic 5-15 pm) od firmy Daiso. Eluování se provede za použití směsi dichlormethanu a methanolu (92/8 objemově), obsahující 0,05 % triethylaminu. Průtoková rychlost je 90 cm3 za minutu a detekce se provádí ultrafialovým zářením při 280 nm. Tento postup vede ke dvěma diastereoizomerům.
Frakce odpovídající prvnímu se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C a získaný zbytek se suší v sušárně za sníženého tlaku (13 Pa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,28 g (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6
334 methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny, diastereoizomer A ( [ot] “ = -73,8°+/-l,4, v dichlormethanu při 0,5%), ve formě pěny žluté barvy. Frakce odpovídající druhému diastereomeru se zpracují jak je uvedeno shora. Získá se 0,46 g (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny, diastereoizomer Β ( [a] ™ = +71,2°+/-l,2, v dichlormethanu při 0,5%), ve formě žluté pěny. Diastereoizomer A: XH NMR spektrum (300 MHz, (CD3)2SO, Ó v ppm): 1,35 - 1,75 a 1,94 (mts, 7H) , 2,22 (mt, 1H) , 2,36 (široký d, J = 10,5 Hz, 1H) , 2, 50 - 2, 65 (mt, 1H) , 2,61 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2,76 (mt, 1H), 2,85 - 3, 05 (mt, 1H) , 2,98 (mt, 2H) , 3,95 (s,
3H) , 5,22 (mt, 1H) , 5,51 (široký d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,07 (dd, .«J = 5 a 4 Hz, 1H) , 7,22 (široký d, J = 4 Hz, 1H) , 7,36 (mt,
1H) , 7,35 - 7, 45 (mt, 2H) , 7,64 (široký d, J = 5 Hz, 1H) „ 7,95 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 8,72 (d, J = 5 Hz, 1H) .
Diastereoizomer B: 1H NMR spektrum (300 MHz, (CD3)2SO, δ v ppm) : 1,20 - 1,95 (mts, 7H), 2,22 (mt, 1H), 2,39 (široký d, J =
10, 5 Hz, 1.H) , 2, 50 - 2,95 (mt, 3H) , 2,60 (t, J = 7 Hz, 2H) , '2,97 (mt, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 5,25 (mt, 1H) , 5,51 (nerozlišený pík, 1H), 7,06 (dd, J = 5 a 3,5 Hz, 1H) , 7,20 (dd, J = 3,5 a
1,5 Hz, 1H) , 7,40 (mt, 2H) , 7,53 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7,63 (dd,
J = 5 a 1,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 10 Hz, 1H) , 8,70 (d, J =
Hz, 1H).
Příklad 34
Dihydrochlorid (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(terc-butylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylove kyseliny cm3 5N roztoku hydroxidu sodného se přidá za míchání a pod inertní atmosférou k roztoku 0,26 g methyl (3R,4R)-4-[31, *ť ·· (R, S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(tercbutylthio) ethyl] piperidin-3-karboxylátu v 5 cm3 methanolu. Roztok se zahřívá na teplotu okolo 60 °C a poté se ochladí na teplotu místnosti a reakční směs se odpaří za sníženého tlaku (2,8 kPa) při teplotě okolo 60 °C. Získaný zbytek se přenese do 5 cm3 destilované vody a poté se přidá 5 cm3 koncentrované kyseliny chlorovodíkové ( d = 1,18). Směs se odpaří za sníženého tlaku (2,8 kPa) při teplotě okolo 60 °C. Získaný zbytek se přenese do 4 cm3 směsi dichlormethanu a methanolu (90/10 objemově). Získaná bílá sraženina se odfiltruje a promyje se dvakrát 2 cm3 stejné směsi. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku (2,8 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný produkt Se suší za sníženého tlaku (16 Pa) při teplotě okolo 60 °C. Získá se 0,29 g dihydrochloridu (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1- [2- (tert-butylthio)íethyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě pevné látky béžové barvy, tající za měknutí při teplotě okolo 169 °C.
3H NMR spektrum (4 00 MHz, d6-(CD3)2SO při teplotě 110 °C, δ v ppm). Zjistí se směs dvou diastereomerů:
I, 34 a 1,36 (2s, 9H celkem), 1,40 - 2,35 a 2,90 - 3,70 (mts, 12H), 3,00 (široký t, J = 8 Hz, 2H), 3,26 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H) , 5, 40 (mt, 1H) , 7,55 - 7,70 (mt, 2H) , 7,82 (mt,
1H) , 8,22 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8,88 (d, J = 5 Hz, 1H) , 10,90 II, 45 (široký nerozlišený pík, 1H).
Methyl (3R,4R)-4-[3- (R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(terc-butylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylát
0,717 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylátu v 15 cm3 acetonitrilu a 15 cm3 methanolu se zahřívá 16 hodin při teplotě okolo teploty zpětného toku za míchání v inertní atmosféře, s 0,43 g 2-chlorethyl terc-butylsulfidu v přítomnosti 0,33 g uhličitanu draselného a 0,4 g jodidu draselného. Po ochlazení
·· · ·· ··
336
reakční směsi na teplotu okolo 20 °C se nerozpustný materiál odfiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 100 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 40-63 gm; průměr 3,5 cm; výška 35 cm), eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (97/3 objemově) a 35-cm3 frakce se seberou. Frakce 54 až 70 se spojí a odpaří se za sníženého tlaku při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,265 g methyl (3R,4R)4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(terc-butylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě laku hnědé barvy.
Infračervené spektrum (CC14) : 3550-3100 cm'1, alkoholová OH v, 2959 cm'1, alifatická CH v, 1736 cm'1, C=O v, 1242, 1228 cm'1, etherová C-0 v, 1034 cm'1, alkoholová C-0 v, 853 cm1, chinolinová CH γ
2-Chlorethyl terc-butylsulfid se může připravit aplikací metody popsané v EP 136878.
Příklad 35
Dihydrochlorid (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny cm3 5N vodného hydroxidu sodného se přidají za míchání pod inertní atmosférou k roztoku 0,48 g methyl (3R,4R)-4-[3(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio) ethyl]piperidin-3-karboxylátu v 10 cm3 methanolu. Po zahřívání směsi na teplotu okolo 60 °C po dobu 16 hodin se reakční směs odpaří za sníženého tlaku (2,9 kPa) při teplotě okolo 60 °Ca získaný zbytek se přenese do 4,3 cm3 destilované vody, ke které se přidalo 4,3 cm3 28% kyseliny chlorovodíkové. Zbývající nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se ' ' ' c · * · · «,· ·, ·. · ····,
337 odpaří za stejných podmínek jako shora. Získaný zbytek se míchá ve směsi dichlormethanu a methanolu (90/10 objemově). Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se třikrát 2,55 cm3 stejné směsi. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,48 g dihydrochloridu (3R,4R)-4[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě pěny zelené barvy, tající za měknutí při teplotě okolo 156 °C.
NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO při teplotě 100 °C, δ v ppm). Byla zjištěna směs dvou diastereomerů:
1,45 - 2, 30 a 2, 90 - 3, 60 (mts, 20H) ,. 2,98 (široký t, J =
7,5 Hz, 2H) , 3,22 (mt, 1H) , 3,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H) , 4,00 (s, 3H) , 5,37 (mt, 1H), 7,50 - 7, 65 (mt, 2H), 7,77 (mt, 1H), 8,17 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 5 Hz, 1H).
Methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylát
0,717 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidih-3-karboxylátu v 15 cm3 acetonitrilu a 15 cm3 methanolu se zahřívá 3,5 hodiny při teplotě okolo teploty zpětného toku, přičemž se směs míchá pod inertní atmosférou, s 0,439 g 90% 2-chlorethylcyklopentylsulfidu v přítomnosti 0,332 g uhličitanu draselného a 0,4 g jodidu draselného. Po ochlazení reakční směsi na teplotu okolo 20 °C se nerozpustný materiál odfiltruje a potom se promyje acetonitrilem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 100 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 40-63 pm; průměr 3,5 cm; výška 45 cm), eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a seberou 35-cm3 frakce. Frakce 25 až 45 se spojí a potom se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,48 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4338 yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě laku tmavohnědé barvy.
Infračervené spektrum (CC14) : 3550-3100 cm1, alkoholová GH v, 2951 cm1, alifatická CH v, 1736 cm1, C=0 v, 1242, 1228 cm'1, etherová C-0 v, 1034 cm'1, alkoholová C-0 v, 853 cm'1, chinolinová CH γ
2-Chlorethyl cyklopentylsulfid se může připravit aplikací metody popsané v patentové přihlášce FR 2 395 260.
Příklad 36
Dihydrochlorid (3R,4R)-1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]-4-[3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-octové kyseliny
Směs 0,48 g methyl (3R,4R)-l-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-acetátu v 10 cm3 dioxanu, ke kterému se přidalo 0,78 cm3 5N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové se míchá 20 hodin při teplotě okolo 60 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C a potom se zředí 10 cm3 vody. Potom se upraví pH přidáním dostatečného množství vodné kyseliny citrónové na hodnotu 4. Směs se odpaří za sníženého tlaku (5 kP) okolo 40 °C a potom se získaný zbytek přenese do 70 cm3 vody as 20 cm3 ethanolu. Potom se upraví pH směsi na hodnotu 9 a směs se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 50 °C. Získaný zbytek se přenese do 50 cm3 směsi chloroformu, methanolu a vodného amoniaku (12/3/0,5, objemově) a anorganické soli se odfiltrují. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 1,2 g produktu, který se čistí chromatografii při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (částice velikosti 20-45 pm; průměr 2 cm; výška 25 cm), eluováním směsí chloroformu, methanolu a vodného amoniaku (12/3/0,5, objemově) a nejprve se
339 • 4 49 sebere frakce 100 cm3 a potom se sbírají přibližně 15-cm3 frakce. Frakce 8 až 18 se spojí a koncentrují se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,31 produktu ve formě pěny světle žluté barvy, který se míchá s 13 cm3 0,lN vodné kyseliny chlorovodíkové 2 hodiny při teplotě okolo 20 °C. Po přidání 5 cm3 dioxanu a míchání další dvě hodiny při teplotě okolo 20 °C se dioxan odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný roztok se zmrazí a poté se lyofilizuje. Získá se 0,35 g dihydrochloridu (3R,4R)-1-[2-(3fluorfenýlthio)ethyl]-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-octové kyseliny ve formě lyofilizátu bílé barvy.
NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO při teplotě 110 °C, δ v ppm) : 1,45 - 1, 95 (mt, 8H), 2,33 (dd, J = 16 a 5,5 Hz, 1H) ,
2,45 - 2, 60 (mt, 1H) , 2,90 - 3,55 (mt, 10H), 4,00 (s, 3H) ,
7,06 (široký t, J = 8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,41 (mt, 1H) , 7,46 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ,
7,51 (dd, J = 9,5 a 2,5 Hz, 1H) , 8,07 (d, J = 9,5 Hz, 1H) ,
8,72 (d, J = 5 Hz, 1H) .
Methyl (3R,4R)-1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl)-4-[3-(6-methoxychinolin- 4-yl )propyl]piperidin-3-acetát
Směs 0,76 g methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl) propyl)piperidin-3-acetátu a 0,42 g 2-(3-fluorfenylthio)ethyl-l-chloridu v 15 cm3 acetonitrilu , ke kterému bylo přidáno 1,4 g uhličitanu draselného a 0,15 g jodidu draselného se zahřívá za míchání v inertní atmosféře v oblasti 70 °C po dobu 20 hodin. Po přidání 0,15 g jodidu draselného a zahřívání dalších 5 hodin se reakční směs ochladí na teplotu 20 °C, zředí se 15 cm3 vody a extrahuje se dvakrát 20 cm3 ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 30 cm3 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Kyselý roztok se oddělí a potom se alkalizuje (pH 89) dostatečným množstvím nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje dvakrát 30 cm3 ethyl$iřfejí
0 0 0
340 • 0 0 0 · · · ·’
00··· ······· ’
0 0 '· * · '* • ••0 0 0 ·Λ · ·9 acetátu. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,71 g oleje, který se čistí chromatografií při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 pm; průměr 2,5 cm; objem silikagelu 120 cm3) , eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (99/1 objemově). Nejprve se sebere frakce 500 cm3 a potom se sbírají přibližně 15-cm3 frakce. Frakce 10 až 20 se spojí a potom se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,48 g methyl (3R, 4R)-1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-acetátu ve formě oleje žluté barvy.
Infračervené spektrum (CH2C12) : 2934, 2861 cm-1, alifatická CH v, 2807, 2767 cm'1, N(CH2)3 ČH2 v, 1730 cm1, esterová C-0 v, 1242, 1227 cm'1, etherová C-0 v, 848 cm'1, chinolinová CH γ
Methyl (3R,4R)-4-[3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin3-acetát
Směs 2,8 g (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1(terc-butyloxykarbonyl) piperidin-3-oct.ové kyseliny ve 100 cm3 bezvodého methanolu, ke kterému se přidal 1 cm3 95% kyseliny sírové se zahřívá za míchání při teplotě okolo bodu varu po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C a potom se ke zbytku přidá 20 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje čtyřikrát 20 cm3 dichlormethanu. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 2,25 g methyl (3R,4R)-4-[3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-acetátu ve formě oleje hnědé barvy.
341
• · · ···· «· ··
Infračervené spektrum (CH2C12) : 2954, 2865 cm-1, alifatická CH v, 2788 cm-1, N(CH2)2 CH2 v, 1736 cm-1, esterová C=0 v, 1242,
1227 cm'1, etherová C-0 v, 848 cm'1, chinolinová CH γ (3R, 4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-3-octová kyselina
1,48 g manganistanu draselného, rozpuštěného předtím v 45 cm3 destilované vody a poté 220 cm3 acetonu se přidají za míchání a v inertní atmosféře při teplotě okolo 20 °C k roztoku 2 g (3R, 4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl) piperidin-3-acetaldehydu ve 100 cm3 acetonu. Získaná směs se míchá 2 hodiny při teplotě okolo 20 °c a poté, po ochlazení na teplotu mezi 0 a 5 °C se přidá roztok siřičitanu sodného ve 150 cm3 vody. Hnědá sraženina oxidu manganičitého se odfiltruje přes křemelinu á potom se aceton odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. K reakční směsi se přidá dostatečné množství kyseliny citrónové, aby se dosáhlo pH 4 až 5. Reakční směs se extrahuje dvakrát 100 cm3 ethylacetátu. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a potom se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 2,8 g (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- (terc-butyloxykarbonyl) piperidin-3octové kyseliny ve formě bílé pěny.
Infračervené spektrum (KBr) : 2977, 2932, 2868 cm'1, alifatická CH v, 3000-2200 cm'1, kyselá OH v, 1734 cm1, kyselá C=O v,
1689 cm'1, karbamátová C=O v, 1391, 1365 cm1, CH3 6as, 1246 cm1, etherová C-0 v, 1170 cm1, karbamátová C-0 v, 848 cm'1, chinolinová CH γ (3R, 4R) -4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl )piperidin-3-acetaldehyd
Roztok 5,6 cm3 dimethylsulfoxidu rozpuštěný v 80 cm3 dichlormethanu , poté 13,5 g (3R,4R)-3-(2-hydroxyethyl)-4-[3342 ···· 0 · · · • · · · · · '· ·
99·· ·· ·· * ·* ···· (6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- (terc-butyloxykarbonyl)piperidinu, rozpuštěného v 80 cm3 dichlormethanu a konečně 26,5 cm3 triethylaminu, rozpuštěného v 80 cm3 dichlormethanu se postupně přidají, za míchání a pod atmosférou argonu, k roztoku ochlazenému na teplotu -60 °C, 3,5 cm3 oxalylchloridu v 80 cm3 dichlormethanu. Získaný roztok se udržuje při teplotě okolo 60 °C po dobu 1 hodiny a poté při teplotě okolo 20 °C po dobu 3,5 hodiny. Po zředění 150 cm3 dichlormethanu se reakční směs promyje dvakrát 300 cm3 vody. Organický roztok se oddělí stáním, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 12,7 g hnědého oleje, který se přenese do 400 cm3 diethyletheru. Vzniklý roztok se promyje dvakrát 300 cm3 vody, poté 300 cm3 5% vodného roztoku kyseliny citrónové a nakonec dvakrát ’> 300 cm3 vody. Organický roztok se suší nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 7,73 g (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-3-acetaldehydu ve formě lepivé gumy žluté barvy.
Infračervené spektrum (CC14) : 2978, 2932, 2864 cm1, alifatická OH v, 2717 cm1, aldehydová CH v, 1729 cm'1, aldehydová C=0 v,
1694 cm1, karbamátová C=O v, 1391, 1366 cm1, CH3 5as, 1242 cm1, etherová C-0 v, 1158 cm1, karbamátová C-0 v, 844 cm'1, chinolinová CH γ (3R, 4R)-3-(2-Hydroxyethyl)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin
Roztok 2 g (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l(terc-butyloxykarbonyl)-3-vinylpiperidinu a 0,72 cm3 triethylaminboranu v 10 cm3 toluenu se míchá za sníženého tlaku v inertní atmosféře při teplotě okolo 110 °C po dobu 10 hodin. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 60 °C. Získá se 2,1 g pěny oranžové barvy, která
1*
343 se rozpustí v 9 cm3 acetonu, ke kterému se přidá 1,9 cm3 5% vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs se míchá 20 minut při teplotě okolo 20 °C a reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se přenese do 7,5 cm3 tetrahydrofuranu, 6,2 cm3 30% vodného roztoku hydroxidu sodného a 7,5 cm3 peroxidu vodíku jako 30% vodný roztok. Směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě okolo teploty refluxu. Po ochlazení se reakční směs míchá s 30 cm3 chloroformu při teplotě okolo 20 °C. Vodná fáze se oddělí usazením; organická fáze se promyje třikrát 30 cm3 vody a poté jedenkrát 20 cm3 nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým se organický roztok koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 1,7 g oleje hnědožluté barvy, který se čistí chromatografií při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 40-63 pm; průměr 3,5 cm; hmotnost 60 g), eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a seberou se 20-cm3 frakce. Frakce 4 a 5 se spojí a odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,95 g. . (3R, 4R) -3- (2-hydroxyethyl) -4- [3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-(tert-butyloxykarbonyl)piperidinu ve formě pěny oranžově žluté barvy.
Infračervené spektrum (KBr): 3550-3100 cm'1, alkoholová OH v, 2972, 2931, 2865 cm'1, alifatická OH v, 1690 cm'1, karbamátová C=0 v, 1391, 1365 cm'1, CH3 5as, 1244, 1228 cm'1, etherová C-0 v, 1158 cm'1, karbamátová C-0 v, 1031 cm1, alkoholová C-0 v,
845 cm'1, chinolinová CH γ (3R, 4R) - 4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)-3-vinylpiperidin cm3 triethylaminu, poté 3,15 g di-terc-butyl dikarbonátu se přidají za míchání při teplotě okolo 20 °C k suspenzi 5 g
344 hydrochloridu (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-3vinylpiperidinu v 50 cm3 dichlormethanu. Po 45 minutách se získaný roztok promyje dvakrát 30 cm3 vody, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 6 g (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- (terc-butyloxykarbonyl)-3-vinylpiperidinu ve formě oleje hnědé barvy.
Infračervené spektrum (CH2CI2) : 2972, 2933, 2860 cm'1, alifatická OH v, 1680 cm'1, karbamátová C=O v, 1391, 1365 cm'1, CH3 óas, 1244, 1228 cm1, etherová C-0 v, 1165 cm'1, karbamátová C-0 v, 845 cm'1, chinolinová CH γ
Hydrochlorid (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]3-vinylpiperidinu se může připravit aplikací metody popsané v patentové přihlášce FR 2 354 771.
Příklad 37
Dihydrochlorid (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1[2- (cyklohexylthio) ethyl]piperidin-3-octová kyselina
Směs 0,3 g methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexylthio)ethyl]piperidin-3-acetátu v 8 cm3 dioxanu se zahřívá za. míchání v přítomnosti 0,5 cm3 5N vodného roztoku hydroxidu sodného na teplotu okolo 60 °C po dobu 20 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C.
Získá se pěna žluté barvy, která se čistí chromatografií při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 2045 pm; průměr 1,6 cm; objem silikagelu 40 cm3), eluováním směsí chloroformu, methanoiu a 28% vodného amoniaku (12/3/0,5 objemově) a nejprve se sebere frakce 125 cm3 a poté se sbírají přibližně 10-cm3 frakce. Frakce 3 až 7 se spojí a potom se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C.
345
Získá se 0,27 g laku, který se přenese do 5 cm3 dioxanu, 11 cm3 O,1N vodné kyseliny chlorovodíkové a 14 cm3 destilované vody. Dioxan se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C a poté se zbylý roztok lyofilizuje. Získá se 0,29 g dihydrochloridu (3R, 4R) -4- [3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklohexylthio)ethyl]piperidin-3-octové kyseliny ve formě lyofilizátu bílé barvy.
XH NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO Při teplotě 110 °C, δ v ppm): 1,25 - 2,05 (mt, 18H), 2,33 (dd, J = 16 a 5,5 Hz, 1H),
2.50 - 2, 60 (mt, 1H) , 2,83 (mt, 1H) , 2,95 - 3, 30 (mt, 10H) ,
4,00 (s, 3H) , 7,45 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 2 Hz, 1H) ,
7.51 (dd, J = 9,5 a 2 Hz, 1H) , 8,08 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 8,72 (d, J = 5 Hz, 1H) .
Methyl (3R,4R)-4[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexylthio) ethyl ] piperidin- 3-ace tát
Směs 1,2 g methyl (3R,4R)]-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]piperidin-3-acetátu a 0,65 g 2-chlorethylcyklohexylsulfidu v 25 cm3 acetonitrilu, ke kterému bylo přidáno 2,3 g uhličitanu draselného a 0,55 g jodidu draselného se zahřívá za míchání pod inertní atmosférou při teplotě 80 °C po dobu 4 hodin·. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se k reakční směsi přidá 30 cm3 vody a potom se extrahuje dvakrát 200 cm3 ethylacetátu. Spojené organické extrakty se promyjí dvakrát 40 cm3 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení stáním se spojené kyselé extrakty alkalizují nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom se extrahují dvakrát 100 cm3 ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,80 g hnědého oleje, který se čistí chromatografií při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (částice velikosti 20-45 pm; průměr 2,5 cm; objem silikagelu 120 cm3), eluováním směsí dichlormethanu a
346 ··· · · · · · » · • ··· · · · ···· · · · · • · ·«· ,·.·· ··«· ·· ·* · *· 9999 methanolu (99/1 objemově) a nejprve se odebere frakce 250 cm3 a potom se eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (90/10 objemově) odebere frakce 200 cm3. Eluce se provede opět směsi dichlormethanu a methanolu (99/1) a odebírají se přibližně 10cm3 frakce. Frakce 10 až 33 se spojí a koncentrují se za sníženého tlaku (5 kPa) a získá se 0,30 g methyl (3R,4R)-4[3(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexylthio)ethyl]piperidin-3-acetátu ve formě bezbarvého oleje.
Infračervené spektrum (CC14) : 2932, 2855 cm'1, alifatická OH v,
2800, 2763 cm'1, N(CH2)3 CH2 v, 1737 cm'1 esterová C=O v, 1241,
1227 cm'1, etherová C-0 v, 844 cm'1, chinolinová CH γ
Methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-acetát se může připravit jak je popsáno v příkladu 36.
Příklad 38
Dihydrochlorid (3R> 4R)-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin4-yl) propyl] -1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny
Roztok 0,2 g methyl.(3R,4R)-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6methoxychinolin-4-ylj propyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylátu ve 3 cm3 6N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá za míchání při teplotě okolo 100 °C po dobu 7 hodin a poté se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 50 °C. Získaný zbytek se míchá v 10 cm3 diizopropyletheru. krystaly se odfiltrují, promyjí se dvakrát 5 cm3 diizopropyletheru a suší se za sníženého tlaku (13 Pa) při teplotě okolo 60 °C. Získá se 0,22 g dihydrochloridu (3R,4R)-4-[3-(R,S)fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě béžové barvy, tající za měknutí při teplotě okolo 140 °C.
347 ·· · · ··♦ ,· * * • ··· '· · · ··♦· ♦ · · · • « · · · * · * ···· ·· ·· · *· ···· XH NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO za přidání několika kapek d4-CD3COOD, při teplotě 100 °C, δ v ppm) . Byla zjištěna směs dvou diastereomerů:
1,55 - 2,30 a 3,10 - 3,50 (mts, 15H) , 3,10 (široký s, ÍH) ,
3,98 (s, 3H) , 6,31 (mt, Jhf = 48 Hz, ÍH) , 7,10 (mt, ÍH) , 7,29 (široký d, J = 4 Hz, ÍH), 7,35 - 7,45 (mt, ÍH), 7,45 - 7,60 (mt, 2H), 7,64 (široký d, J = 5,5 Hz, ÍH) , 8,06 (d, J = 9 Hz,
1H) , 8, 82 (d, J = 5 Hz, ÍH) .
Methyl (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylát
0,16 cm3 diethylaminosulfurtrifluoridu, rozpuštěného ve 2 cm3 dichlormethanu se přidá v inertní atmosféře k míchanému roztoku, ochlazenému na teplotu okolo 10 °C, 0,5 g methyl Í'3R, 4R) -4- [3- (R, S) -hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl] 1- [2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylátu v 8 cm3 dichlormethanu. Směs se míchá při této teplotě 10 minut a potom se teplota směsi upraví opět na 20 °C a míchání pokračuje 18 hodin. Po přidání 8 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchání 15 minut se organická fáze oddělí usázením. Vodná fáze se extrahuje jednou 5 cm3 dichlormethanu a organické extrakty se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,5 g červeného oleje, který se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 100 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 40-63 pm; průměr 3,5 cm; výška silikagelu 35 cm), eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (97,5/2,5 objemově)a seberou se 30-cm3 frakce. Frakce 25 až 29 se spojí a odpaří se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,2 g methyl (3R, 4R)-4-[3-(R,S)fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě oleje oranžové barvy.
348 ··· » · · · 9 9 9 • ····· ♦···»©» « · • · 9 9· 9 9 9
9999 99 99 9 99 99V9
Infračervené spektrum (CO) : 2950 cm-1, alifatická OH v, 2804,
2767 cm'1, N(CH2)3 CH2 v, 1737 cm'1, esterová C=0 v, 1243,
1229 cm'1, etherová OO v, 852 cm'1, chinolinová CH γ
Příklad 39
Dihydrochlorid (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octové kyseliny
0,8 cm3 5N vodného roztoku hydroxidu sodného se přidá v inertní atmosféře k míchanému roztoku 0,43 g methyl (3R,4R)4—[3—(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2ynyl]piperidin-3-acetátu v 10 cm3 dioxanu. Směs se zahřívá 20 hodin při teplotě okolo 60 °C a po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 45 °C. Získá se 0,8 g produktu, který se čistí chromatografií při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu. (velikost částic 20-44 pm; průměr 3 cm; výška silikagelu 30 cm), eluováním směsí chloroformu, methanolu a 28% vodného amoniaku (12/3/0,5 objemově) se sbírají 25-cm3 frakce. Frakce 14 až 29 se spojí a potom se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,350 g bílé pevné látky, jejíž hydrochlorid se připraví následujícím způsobem: získaná pevná látka se rozpustí v 5 cm3 dichlormethanu a potom se získaný roztok přidá za míchání a v inertní atmosféře k 10 cm3 IN roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru. Směs se zředí 100 cm3 bezvodého etheru. Získá se bílá suspenze, která se míchá 3 hodiny při teplotě okolo 20 °C. Krystaly se odfiltrují, promyjí se pětkrát 10 cm3 diethyletheru a suší se za parciálního tlaku (10 kPa) při teplotě okolo 20 °C. Získá se 0,430 g dihydrochloridu (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien—2—yl)prop—2—ynyl]piperidin—3—octové kyseliny ve • A
349 ·· • · · A • · · • ··· • · ···· ·· ·
« · « • · · · • A ···· • · · ·· · ·· ·· • · · • · • · • · ·
4· «·!· formě bílé pevné látky, tající za měkčení při teplotě okolo 180°C.
3Η NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,35 - 3,80 (mts, 16H), 4,00 (s, 3H), 4,38 a 4,43 (nerozlišený pík, 2H celkem), 7,16 (mt, ÍH) , 7,46 (d, J= 3,5 Hz, ÍH) , 7,53 (mt, ÍH), 7,64 (mt, 2H), 7,74 (d, J = 5 Hz, ÍH), 8,12 (d, J =
9,5 Hz, ÍH) , 8,86 (nerozlišený pík, ÍH) , 9,95 a 10,45 (2 široký nerozlišený pík, ÍH celkem), 12,20 - 12,55 (široký nerozlišený pík, ÍH).
Methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]—l—[3— (thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-acetát
0,027 g trifenylfosfinu, 0,091 tetrakis(trifenylfosfin)palladia poté 0,044 g jodidu měďného se přidá při teplotě o;kolo 20 °C v inertní atmosféře k 0,44 g methyl (3R,4R)-4-[3(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[prop-2-ynyl]piperidin-3acetátu v 15 cm3 bezvodého acetonitrilu. Roztok se míchá 15 minut a přidá se 0,2 cm3 2-jodthiofenu a 0,32 cm3 triethylaminu. Směs se míchá 12 hodin při teplotě okolo 20 °C a reakční směs se filtruje přes křemelinu a filtrační koláč se promyje pětkrát 10 cm3 acetonitrilu. Spojené organické extrakty se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C.
Získá se 1,1 g oleje, který se čistí chromatografií při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 2045 gm; průměr 4 cm; výška silikagelu 28 cm) , eluováním ethylacetátem a sbírají se 30-cm3 frakce. Frakce 14 až 27 se spojí a potom se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,430 g methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-acetátu ve formě viskózního oleje žluté barvy.
Infračervené spektrum (CH2C12) : 2936, 2862 cm'1, alifatická OH v, 2806, 27 63 cm1, N(CH2)3 CH2 v, 1731 cm'1, esterová C=O v,
1242, 1227 cm'1, etherová C-0 v, 848 cm1, chinolinová CH γ
• 4 4 • · · · · ·
350
Methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-l-[prop-2ynyl]piperidin-3-acetát
1,28 cm3 triethylaminu a poté 0,26 cm3 97% propargyl- . bromidu se přidají při teplotě okolo 20 °C a pod inertní atmosférou k míchanému roztoku 0,8 g methyl(3R,4R)-4-(3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-acetátu v 15 cm3 bezvodého dimethylformamidu. Teplota směsi se upraví na 45 °C a po 6 hodinách se ochladí na přibližně 20 °C. Po zředění 150 cm3 vody se směs extrahuje pětkrát 50 cm3 ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí třikrát 50 cm3 vody, suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se při sníženém tlaku (5 kPa) při teplotě 40 °C. Získá se 1 g olejovitého zbytku, který se čistí chromatografií při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 gm; průměr 3 cm; výška silikagelu 27 cm), eluováním s čistým ethylacetátem. Seberou se 50-cm3 frakce. Frakce 7 až 10 se spojí a potom se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teoplotě okolo 40 °C. Získá se 0,45 g methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1[prop-2-ynyl]piperidin-3-a.cetátu ve ..formě viskózního bezbarvého oleje.
Infračervené spektrum (CH2CI2) : 3302 cm1, acetylenová CH v, 2936, 2863 cm'1, alifatická OH v, 2808, 2764 cm'1, N(CH2)3 CH2 v, 1731 cm'1, esterová C=O v, 1242, 1227 cm'1, etherová C-0 v,
848 cm'1, chinolinová CH γ
Methyl (3R, 4R) -4- (3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl] piperidin-3-acetát se připraví podle postupu popsaném v příkladu 36.
Příklad 40
Dihydrochlorid (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yUpropyl]-1-[2-(cykloheptylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylové
351 • · · · · ’ • · φ · « • · · · · · « • · · « ···· · · · · kyseliny, diastereoizomer A, a dihydrochlorid (3R,4R)-4-[3hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cykloheptylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny, diastereosizomer
B.
Směs 1,8- g methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cykloheptylthio)ethyl]piperidin-3karboxylátu v 36 cm3 dioxanu s 2,8 cm3 5N vodného roztoku hydroxidu sodného se zahřívá 24 hodin při teplotě okolo 60 °C. Po ochlazení reakční směsi na teplotu okolo 20 °C a koncentraci za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C se získaný zbytek čistí chromatografii při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 pm; průměr 4 cm; hmotnost 180 gh, eluováním směsí dichlormethanu, methanolu a 28% vodného amoniaku (40/5/0,5 objemově) a sbírají se 50-cm3 frakce.
Získají se 3 dávky, které se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C: dávka A (0,48 g), odpovídající diastereoizomeru A, dávka B (0,6 g), odpovídající diastereoizomeru B a dávka C (0,5 g) odpovídající směsi dvou ďí-astereoizomerů. Dávka A se čistí následujícím způsobem: po rozpuštění v 15 cm3 dichlormethanu a přidání k 10 cm3 N roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru, získaná gumovitá směs se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Zbytek se přenese do 40 cm3 acetonitrilu a 2 cm3 0,5N kyseliny chlorovodíkové a získaný roztok odpaří za stejných podmínek jako shora. Získá se bílá pevná látka, která se suší 16 hodin za sníženého tlaku (vakuum, oxid fosforečný, 5 kPa). Po míchání ve 100 cm3 diethyletheru a filtraci se získá 0,514 g dihydrochloridu (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(cykloheptylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny, diastereoizomer A ([a]™ =-58,3° + /-l,00, v methanolu při 0,5%),ve formě pevné látky bílé barvy. Dávky B a C se zpracují steným Způsobem. Konkrétně, v případě dávky B se • ·
352 • ♦ · · · · • · · 9 9 ·,
00000··· · • ή · · ·
00 0000 získá 0,650 g dihydrochloridu (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cykloheptylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny, diastereoizomer B ([a]“ = +120,4°+/-l,7,v methanolu při 0,5%), ve formě pevné látky bílé barvy.
Diastereoizomer A: 1H NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm) :
1, 40 - 2,35 a 2, 70 - 3, 85 (mts, 29H) , 4,01 (s, 3H) , 5,50 (mt,
1H) , 5, 60 - 6, 40 (široký nerozlišený pík, 1H), 7,55 (mt, 1H),
7,75 (široký d, J = 9 Hz, 1H) , 7,99 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,30 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 5 Hz, 1H) , 10,80 (nerozlišený pík, 1H).
Diastereoizomer B: 1H NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm) :
1,35 - 2,25 a 2, 70 - 3, 80 (mts, 29H) , 4,00 (s, 3H) , 5,49 a 5,55 (2 mts, 1H celkem), 5,75 - 6,20 (široký nerozlišený pík,
1H) , 7,56 a 7,62 (2 široký s, 1H celkem), 7,71 (široký d, J =
Hz, 1H) , 7,92 (mt, 1H) , 8,24 (d, J = 9 Hz, 1H) , 9,00 (d, J =
Hz, 1H), 10,56 (nerozlišený pík, 1H).
Methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cykloheptylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylát
0,221 g borohydridu sodného se přidá po částech při teplotě okolo 20 °C za míchání a v inertní atmosféře ke směsi 2,5 g methyl (3R,4R)-4-[3~oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cykloheptylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylátu ve 20 cm3 methanolu. Po přidání se směs míchá 2 hodiny při teplotě okolo 20 °C. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) a získaný zbytek se přenese do 50 cm3 dichlormethanu a 30 cm3 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Organická fáze se oddělí usazením, suší se nad síranem horečnatým, a koncentruje se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 2,5 g produktu, který se čistí chromatografií při ··· ···· · • ··· · · · ···· · · • · · · Γ ·
999·· ·· *
353 atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 2045 gm; průměr 4 cm; hmotnost 150 g), eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a seberou se 50-cm3 frakce. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a potom se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 1,95 g methyl (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(cykloheptylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě viskózního oleje.
Infračervené spektrum (CC14) : 3500-3100 cm-1, alkoholová OH v,
2930 cm'1, alifatická OH v, 2805, 2772 cm'1, N(CH2)3 CH2 v,
1736 __-l cm f esterová C=O v, 1242, 1228 cm'1, etherová C-0 v,
1034 cm1, alkoholová C-0 v, 854 „ -i cm / chinolinová CH γ
Methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1[2-(cykloheptylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylát
Směs obsahující 3,06 g methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylátu, 1,79 g 2chlorethylcykloheptylsulfidu, 5,39 g uhličitanu draselného a 1,29 g jodidu draselného v 75 cm3 acetonitrilu se zahřívá za míchání pod inertní atmosférou při teplotě okolo 72 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení na přibližně 20 °C se reakční směs filtruje přes křemelinu a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě Okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografii při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 gm; průměr 4 cm; hmotnost 150 g), eluováním směsí ethylacetátu a methanolu (95/5 objemově) a seberou se 50-cm3 frakce. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a potom se koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 2,6 g methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-3(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cykloheptylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě viskózního oleje.
Infračervené spektrum (CC14) : 2930 cm-1, alifatická OH v, 2805, 2767 cm'1, N(CH2)3 CH2 v, 1740 cm'1, esterová C=O v, 1693 cm'1, ·· ·
354 • ···«· ······· • · · * · ·· ·» ·· · ·« ketonová C=0 v, 1241, 1228 cm-1, etherová C-0 v, 850 cm'1, chinolinová CH γ
2-Chlorethylcykloheptylsulfid
5,11 cm3 thionylchloridu se přidá po kapkách a za míchání pod inertní atmosférou při teplotě okolo 20 °C k roztoku 1,74 g 2-hydroxyethylcykloheptylsulfidu v 30 cm3 chloroformu. Po přidání se reakční směs nejprve míchá 15 minut při téže teplotě a poté 1 hodinu při teplotě okolo 60 °C. Směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C a potom se získaný zbytek promyje [lakuna] dvakrát 50 cm3 vody a poté jednou 50 cm3 nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Etherový roztok se oddělí usazením, potom se suší nad •síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 1,89 g 2chlorethyl cykloheptylsulfidu fe formě oleje.
Infračervené spektrum (CC14) : 2930, 2855 cm1, CH2 v, 1459,
1445 cm'1, CH2 δ, 1210 cm'1, C-Cl ω, 702 cm'1, C-Cl v '2-Hydroxyethylcykloheptyl sulfid
2,32 g 2-merkaptoethanolu, rozpuštěného předtím V 10 cm3 dimethylformamidu se pomalu přidá pod inertní atmosférou a při teplotě okolo 20 °C k míchané suspenzi 0,91 g 60% hydridu sodného v 10 cm3 bezvodého dimethylformamidu. Směs se se míchá 20 minut a přidá se 3,5 g bromcykloheptanu rozpuštěného v 10 cm3 dimethylformamidu. Reakce se zakončí mícháním při teplotě okolo 20 °C po dobu 1 hodiny a 30 minut. Reakční směs se vlije do 150 cm3 vody, ke které bylo přidáno 100 cm3 diethyletheru. Etherová fáze se oddělí usazením a vodná fáze se extrahuje jednou 50 cm3 diethyletheru. Organické fáze se spojí a potom se promyjí dvakrát 100 cm3 vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se za sníženého tlaku (5 kPa) při
355 • 9 · *9 9»
9 9 · ·· ·
9 9 9 9 9 • ····>·· 9 9
9 9 9 9 ·
9 99 9999 teplotě okolo 40 °C. Získá se 3,2 g 2-hydroxyethylcykloheptylsulfidu ve formě oleje žluté barvy.
Infračervené spektrum (CH2CI2) : 3608, 3457 cm-1, OH (volná a vázaná) v, 2927, 2855 cm-1, alifatická OH v, 1057 cm-1, CO v
Příklad 41
Dihydrochiorid (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-octové kyseliny
Míchaná směs 0,598 g methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-acetátu ve 13 cm3 dioxanu s 1 cm3 5N vodného roztoku hydroxidu sodného v inertní atmosféře se zahřívá na 60 °C podobu 20 hodin. Po odpaření reakční směsi za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 50 °C se získá žlutá pěna, která se čistí sloupcovou chromatografií při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 pm; průměr 3 cm; výška silikagelu 21 cm) , eluováním směsí chloroformu, methanolu a 28% vodného amoniaku a seberou se 50-cm3 frakce. Frakce 4 až 7 se spojí a odpaří se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,49 g produktu, který se rozpustí v 5 cm3 dichlormethanu. Po přidání 10 cm3 1Ň roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru se získá pastovitá sraženina, která se zředí se 100 cm3 diethyletheru. Směs se míchá při teplotě okolo 20 °C. Získaná bílá suspenze se odfiltruje, a promyje se třikrát 30 cm3 diethyletheru. Vzniklá bílá pevná látka se suší za sníženého tlaku (10 kPa) při teplotě okolo 40 °C dokud se nezíská konstantní hmotnost. Získá se 0,55 g dihydrochloridu (3R,4R)4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-octové kyseliny ve formě bílé pěny, tající za změknutí při teplotě okolo 200°C.
λ Ά-Μ -Α
356 XH NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO při teplotě 110 °C, δ v ppm): 1, 40 - 1, 95 (mt, 8H) , 2,30 (dd, J = 16 a 5,5 Hz, 1H) ,
2, 45 - 2, 60 (mt, 1H), 3, 00 - 3,35 (mt, 10H) , 4,00 (s, 3H) ,
7,08 (dd, J = 5 a 3,5 Hz, 1H) , 7,28 (široký d, J = 3,5 Hz,
1H), 7,45 - 7,55 (mt, 2H) , 7,56 (dd, J = 9,5 a 3 Hz, 1H) , 7,62 (široký d, J = 7 Hz, 1H) , 8,15 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 8,75 (d, J = 5 Hz, 1H).
Příklad 41A
Methyl (3R,4R) -4- [3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2 —(2 — thienylthio)ethyl]piperidin-3-acetát
4,06 g uhličitanu draselného a poté 1 g jodidu draselného se přidá pod inertní atmosférou k míchanému roztoku 2,1 g methyl (3R, 4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin3-acetátu a 1,15 g 2-(2-chlorethylthío)thiofenu v 50 cm3 acetonitrilu. Směs se zahřívá na teplotu 70 °C po dobu 20 hodin. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs zředí 100 cm3 ethylacetátu a 100 cm3 vody. Směs se míchá a organická fáze se oddělí usazením a vodná fáze se extrahuje dvakrát 50 cm3 ethylacetátu. Organické fáze se spojí a extrahují se třikrát 50 cm3 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Kyselé roztoky se spojí a pH se upraví na hodnotu 8 dostatečným množstvím hydrogenuhličitanu sodného.Vzniklý olej se extrahuje třikrát 100 cm3 ethylacetátu. Spojené extrakty se suší nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 1,5 g oleje oranžové barvy, který se čistí chromatografií při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 pm; průměr 3 cm; výška silikagelu 55 cm) , eluováním čistým ethylacetátem a 50-cm3 frakce se seberou. Frakce 12 až 30 se spojí a potom se odpaří za stejných podmínek jako shora. Získá se 0,60 g methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)pro357 ···· *9 pyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-acetátu ve formě bezbarvého viskózního oleje.
Infračervené spektrum (CH2CI2) : 2933, 2861 cm1, alifatická OH v, 2803, 2766 cm-1, N(CH2)3 CH2 v, 1730 cm’1, esterová C=O v, 1242, 1277 cm-1, etherová C-0 v, 847 cm1, chinolinová CH γ
Methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-acetát se připraví podle postupu popsaném v příkladu 36.
Příklad 43 (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[2(cyklohexylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina, diastereoizomer A, a (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexylthio)ethyl]piperidin-3karboxylová kyselina, diastereoizomer B g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(cyklohexylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny, rozpuštěné ve 100 cm3 směsi dichlormethanu, ethanolu a tetrahydrofuranu (65/15/20 objemově) se chromatografuje na sloupci délky· 35 cm o průměru 8 cm, naplněné 1,2 kg silikagelu Kromasil® (velikost částic 10 pm). Eluování se provede stejnou směsí jak se použila shora. Průtoková rychlost je 150 cm3 za minutu po dobu prvních 30 minut a poté 200 cm3 za minutu. Detekce se provede za použití ultrafialového záření při 280 nm. Tímto postupem se získají dva diastereoizomery. Frakce odpovídající prvnímu se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný pevný zbytek se přenese do diethyletheru, filtruje se a suší se na vzduchu při teplotě okolo 20 °C. Získá se 1,5 g (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny, diastereoizomer A ([a] “ =
» ·· ·· • · ·· · • · · · ·-
358
-47,l°+/-0,9, v dichlormetanu při 0,5%) ve formě pevné látky béžové barvy. Frakce odpovídající druhému diastereoizomeru se zpracují jak je uvedeno shora. Získá se 1,7 g (3R,4R)-4-[3hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny, diastereoizomer B ([a] p = +98,7°+/-l,6, v dichlormethanu při 0,5%), ve formě pevné látky béžové barvy.
Diastereoizomer A: 1H NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,10 - 2,05 (mts, 17H), 2,33 (velmi široký t, J = 10 Hz, 1H) , 2,45 (široký d, J = 10 Hz, 1H), 2,59 (nerozlišený pík,
1H), 2,60 - 2,80 (mt, 5H), 2,90 (široký d, J = 10 Hz, 1H),
3,06 (široký d, J = 10 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 5,22 (velmi široký d, J = 7 Hz, 1H), 5,40 - 5,70 (široký nerozlišený pík, 1H) , 7, 30 - 7,45 (mt, 2H) , 7,57 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,94 (d,
J = 9 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 12,50 - 13,40 (velmi široký nerozlišený pík, 1H).
Diastereoizomer B: 1H NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,10 - 2,00 (mts, 17H), 2,33 (mt, 1H), 2,40 - 2,55 (mt, 1H) , 2,57 (široký s, 1H), 2, 60 - 2, 80 (mt, 5H) , 2,82 (mt, 1H) , 2,99 (mt, 1H) , 3,92 (s, 3H) , 5,25 (mt, 1H) , 5,40 - 5,70 (Široký nerozlišený pík, 1H), 7,35 - 7,45 (mt, 2H), 7,53 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 4,5 Hz,
1H), 12,40 - 13,50 (velmi široký nerozlišený pík, 1H).
(3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(cyklohexylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylová kyselina se připraví z jejího hydrochloridu podle následujícího postupu.
Dihydrochlorid (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny
0,4 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin- 4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexylthio)ethyl]piperidin-3karboxylátu se zahřívá v 3 cm3 methanolu, ke kterému bylo ·· ·
359 • · · · · · · · · · · • · · 9··· 9· · • 999 « · · ···· 9 9 · · «, 9 ' · 9 « · · · β β 6 β ί ® · 9 · 9 9 9 9 přidáo 0,48 cm3 5Ν vodného roztoku hydroxidu sodného, pod inertní atmosférou po dobu 16 hodin. Po koncentraci reakční směsi za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C se zbytek přenese do 5 cm3 6N kyseliny chlorovodíkové a poté 2,5 cm3 methanolu. Získaný hnědý roztok se odpaří za stejných podmínek jako shora. Získaný zbytek se přenese do 5 cm3 diízopropyletheru, filtruje se a promyje se dvakrát 3 cm3 stejného rozpouštědla. Získaná pevná látka se suší za sníženého tlaku (13 Pa) při teplotě okolo 60 °C. Získá se 0,37 g dihydrochloridu (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexylthio)ethyl]piperidin-3karboxylové kyseliny ve formě pevné látky, hnědé barvy, tající za měknutí při teplotě okolo 170 °C.
XH NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3) 2S0, při teplotě 110 °C, δ v ppm). Byla zjištěna směs dvou diastereostereoizomerů:
1,20 - 2,25 a 2,80 - 3,40 (mts, 25H), 3,28 (t, J - 8 Hz, 2H),
4,00 (s, 3H), 5,36 (mt, 1H), 7,50 - 7, 65 (mt, 2H) , 7,70 (mt,
1H), 8,13 (široký d, J = 9 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 5 Hz, 1H).
Methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylát
Míchaná směs 0,54 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylátu, 0,295 g 2-chlorethylcyklohexylsulfidu, 0,23 g uhličitanu draselného,
0,27 g jodidu draselného v 9 cm3 acetonitrilu a 1 cm3 methanolu se zahřívá při teplotě varu pod inertní atmosférou po dobu 20 hodin. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod tlakem argonu 80 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 40-63 jim; výška 35 cm), eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a seberou se 35-cm3 frakce. Frakce 23 až 40 se spojí a potom se koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,4 g methyl (3R, 4R)-4• · *·· ···· ·· • ··· « · · ··♦· » · * . · · · · · · ·· ·· ·· · ·· ·· [3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl thio)ethyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě laku hnědé barvy.
Infračervené spektrum (CC14) : 3600-3200 cm-1, OH v, 2932,
2854 cm'1, alifatická OH v, 1736 cm'1, C=O v, 1242 cm'1, etherová C-0 v
360
Příklad 44 (3R, 4R) -4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina, diastereoizomer A, a (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yljprop-2-ynyl]piperidin3-karboxylová kyselina, diastereoizomer B g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny, rozpuštěné ve 100 cm3 směsi dichlormethanu, methanoiu a acetonitrilu (85/8/7 objemově) se chromatografuje na sloupci délky 35 cm o průměru 8 cm, naplněné 1,200 kg siliakgelu Kromasil® (velikost částic 10 pm). Eluováhí se provede stejnou směsí jako shora. Detekce se provede za použití ultrafialového záření při 280 nm. Tímto postupem se získají dva diastereoizomery. Frakce odpovídající prvnímu se koncentrují do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný pevný zbytek se suší za sníženého tlaku (23 Pa) při teplotě okolo 20 °C. Získá se 0,612 g (3R, 4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny, diastereoizomer A ([a] ™ =
-67,5°+/-l,3, v dichlormethanu při 0,5%), ve formě pěny bílé barvy. Frakce odpovídající druhému diastereoizomeru se zpracují jak je uvedeno shora. Získá se 0,596 g (3R,4R)-4-[3hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2«í:
361
• tototo to · to ···· to to · to • toto to · to to toto toto to* * ·· tototo· yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny, diastereoizomer B ([a]10 = +106,0°+/-l,6, v dichlormethanu při 0,5%), ve formě pěny bílé barvy.
Diastereoizomer A: 1H NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ-v ppm): 1,4.0 - 1,95 (mt, 7H) , 2,40 (mt, IH) , 2,50 - 2, 60 (mt,
IH) , 2, 60 - 2, 80 (mt, 2H) , 2,90 (nerozlišený pík, IH) , 3,63 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 5,24 (mt, IH), 5,52 (mt, IH) , 7,08 (dd,
J = 5 a 4 Hz, IH), 7,31 (dd, J = 4 a 1 Hz, IH), 7,35 (d, J =
Hz, IH) , 7,40 (dd, J = 9 a 3 Hz, IH) , 7,56 (d, J = 4,5 Hz,
IH), 7,59 (dd, J = 5 a 1 Hz, IH), 7,95 (d, J = 9 Hz, IH), 8,71 (d, J = 4,5 Hz, IH) .
Diastereoizomer B: XH NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,20 - 1,95 (mt, 7H), 2,38 (mt, IH), 2,50 - 2,75 (mt,
3H) , 2,71 (nerozlišený pík, IH), 3,58 (s, 2H) , 3,90 (s, 3Hj , 5,25 (mt, IH) , 5,52 (mt, IH), 7,07 (dd, J = 5 a 3,5 Hz, IH) , 7,29 (široký d, J = 3,5 Hz, IH) , 7,30 - 7, 45 (mt, 2H) , 7,53 (d, J = 4,5 Hz, IH) , 7,58 (široký d, J = 5 Hz, IH) , 7,94 (d, J = 10 Hz, IH) , 8,70. (d, J = 4,5 Hz, IH) .
Příklad 45 (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(5-chlorthien-2-yl)]piperidin-3-karboxyloá kyselina
Roztok 0,460 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(5-chlorthien-2-yl)]piperidin-3-karboxylátu v 5 cm3 dioxanu, ke kterému se přidalo 0,51 cm3 5N vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá při teplotě okolo 60 °C po dobu 48 hodin. Po dalším přidání 1 cm3 5N hydroxidu sodného se směs opět zahřívá při teplotě 70 °C po dobu 72 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 45 °C a potom se získaný zbytek čistí sloupcovou chromatografií pod tlakem dusíku 40 kPa na sloupci ·· « · *4
362 silikagelu (velikost částic 40-63 μιη; průměr 3 cm; .výška silikagelu 27 cm) , eluováním směsí dichlormethanu, methanolu a 28% amoniaku (14/4/0,6 objemově) a sbírají se 15-cm3 frakce.. Frakce 7 až 16 se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,30 g (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(5-chlorthien-2yl) ]piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě pěny bílé barvy. 3H NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm). Byla zjištěna
směs dvou diastereoizomerů:
1,40 - 3, 10 (mts, 16H), 3,92 a 3,95 (2 s, 3H celkem) , 5,23
(mt, 1H) , 5,50 (mt, 1H), 7,05- 7,15 (mt, 2H), 7,30 - 7,45
(mt, 2H) , 7,52 a 7,54 (2 d, J = : 5 Hz, 1H celkem),7, 94 (mt,
1H) , 8, 70 (d, J = 5 Hz, 1H) .
Methyl (3R,4R)-4-[3—(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(5-chlorthien-2-yl)]pipěridin-3-karboxylát
Roztok 1 g methyl (3R, 4R)-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylátu ve 40 cm3 acetonitrilu a 10 cm3 methanolu se míchá při téplotě okolo 20 °C a potom se přidá 1,16 g uhličitanu draselného a 0,5 g jodidu draselného. K získané suspenzi se přidá 1 g 2-chlor-5-(2chlorethylthio)thiofenu. Směs se míchá 72 hodin při teplotě okolo 80 °C. Reakční směs se vlije do 75 cm3 ethylacetátu a poté se promyje třikrát 70 cm3 vody. Organická fáze se suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 45 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 40 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 20-40 μη; průměr 3,5 cm; výška silikagelu 31 cm), eluováním ethylacetátem a sbírají se 30-cm3 frakce. Frakce 24 až 52 se spojí a koncentrují se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,48 g methyl (3R,4R)-4-[3(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(5-chlor
363 ·· · · · · 0 · · ·' • 00« 00» 0·0· · · · *
0 0' 0 0 . ’· * · '0000 00 0 0 0 . ·· * · · · · thien-2-yl)]piperidin-3-karboxylátu ve formě oleje hnědé barvy.
Hmotnostní spektrum: (Cl) m/z, 535 MH+
2-Chlor-5-(2-chlorethylthio)thiofen cm3 5Ň vodného roztoku hydroxidu sodného se přidá za míchání k roztoku, ochlazenému na okolo 5 °C, 17,9 g 2-chlorthiofenthiolu v 30 cm3 l-chlor-2-bromethanu a poté se teplota upraví na 20 °C, přičemž míchání pokračuje dalších 20 hodin.
Reakční směs se zředí 300 cm3 ethylacetátu a promyje se třikrát 150 cm3 vody. Organický roztok se suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 45 °C. Získá se 20,6 g 2-chlor-5-(2-chlorethylthio)thiofenu ve formě oleje hnědé barvy.
Hmotnostní spektrum: DCI m/z = 535 MH+
2-Chlor-5-thiofenthiol se může připravit jak popsali E.
Jones a M. Moodie, Tetrahedron, 1965, vol.. 21, 1333-1336.
Příklad 46 ·.··' (3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinoliň-4-yl)propyl]-í-[3-fluor-3fenylpropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina
Směs 0,4 g methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(R,S)-fluor-3-fenylpropyl]piperidin-3-karboxylátu a 0,18 g monohydrátu hydroxidu lithného ve 2 cm3 vody a 10 cm3 acetonu se míchá 3 dny při teplotě okolo 20 °C a potom se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C,.
Zbytek se čistí chromatografií pod argonem tlaku 50 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 μη; průměr 3 cm; 50
g), eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a nejprve se odebere frakce 910 cm3. Eluování potom pokračuje za použití směsi dichlormethanu a methanolu (90/10 objemově) a
364 .·'· φ
odebírají se 13-cm3 frakce. Frakce 47 až 69 se spojí a potom se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Odpařený zbytek se přenese do dichlormethanu, filtruje se a koncentruje, se za stejných podmínek jak je uvedeno shora. Získaný produkt se míchá 10 minut v 10 cm3 diizopropyletheru. Krystaly se odfiltrují, promyjí se jedenkrát 5 cm3 diizopropyletheru a třikrát 5 cm3 pentanu. Získá se 0,102 g (3R,4R)4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-fluor-3-fenylpropyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě pevné látky šedé barvy tající při teplotě 60 °C, což odpovídá jednomu z diastereoizomerů.
[a] d = +37,5+/-0,9, v methanolu při 0,5%.
XH NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,45 - 3,10 (mts, 16H), 3,02 (široký t, J = 7 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H) , 5,59 (mt, JHf = 48 Hz, IH), 7,32 (d, J = 4,5 Hz, IH), 7,35 - 7,50 (mt, 7H), 7,42 (d, J = 9 HZ, IH) , 8,62 (d, J = 4,5 Hz, IH) .
Methyl (3R,4R)-4-[3- ( 6-methoxychinolin-4-yl)propyl]—1—[3— (R, S)-fluor-3-fenylpropyl]piperidin-3-karboxylát
0,425 cm3 diethylaminosulfurtrifluoridu se přidá pod inertní atmosférou při teplotě okolo 20 °C k míchanému roztoku 1,18 g methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1[3-(R, S)-hydroxy-3-fenylpropyl]piperidin-3-karboxylátu v 17,7 cm3 dichlormethanu. Směs se míchá 3 hodiny a poté se vlije do 32 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Přidá se 15 cm3 dichlormethanu a směs se míchá dalších 10 minut. Po rozdělení fází usazením se organická fáze oddělí, zatímco vodná fáze se extrahuje třikrát 10 cm3 dichlormethanu. Organické extrakty se spojí, promyjí se třikrát 20 cm3 vody, suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 1,11 g zbytku, který se čistí chromatografii pod tlakem argonu 50 kPa na silikagelu (velikost částic 20-45 pm; průměr 2,8 cm; 45 g
’·· 9« *· · *· ** • 99'···· · · · ·
OKC 9 9 · · ··· ···
300 9 9 999 · 9 999999 · 9 · · · · · · ·
9999 '99 ·* · ·· ·«·· silikagelu), eluováním směsí ethylacetátu a methanolu (98/2 objemově) a sbírají se 15-cm3 frakce. Frakce 10 až 20 se spojí a potom se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,6 g methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(R,S)-fluor-3-fenylpropyl]piperidin-3-karboxylátu fe formě hustého oleje, světle žluté barvy.
Infračervené spektrum (CH2CI2) : 2951, 1732, 1621, 1509, 1473,
1227, 1167, 1031 a 848 cm1
Methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(R, S)-hydroxy-3-fenylpropyl]piperidin-3-karboxylát se může připravit analogicky jako v příkladu 1.
Příklad 47.
Trihydrochlorid 3R,4R) -4- [3- (R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolůn-4-yl)propyl]-1- [2- (pyridin-2-ylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny
1,33 cm3 5N vodného roztoku hydroxidu sodného se přidá za míchání a pod atmosférou dusíku k roztoku, udržovanému při teplotě okolo 20 °C, 0, 33 g methyl‘(3R, 4R)-4-[3-(R,Sj-hydroxy3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-2-ylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylátu v 6,66 cm3 methanolu. Získaný roztok se zahřívá při teplotě okolo 60 °C podobu 16 hodin. Reakční směs se odpaří do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 60 °C. Získaný zbytek se přenese do 3,4 cm3 destilované vody a poté se přidá 3,43 cm3 36% koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové. Získá se roztok žluté barvy, který se odpaří za stejných podmínek jak je popsáno shora. Odpařený zbytek se přenese do směsi dichlormethanu a methanolu (80/20 objemově). Nerozpustný materiál se filtruje a promyje se dvakrát 2,5 cm3 směsí dichlormethanu a methanolu (90/10 objemově). Filtrát se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,40 g trihydrochloridu (3R,4R)366 • ···/·· ·»····· · • · · · · · · · ···· ·· ·· · '·* ·'*
4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(pyridin-2-ylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě pevné látky béžové barvy, tající při teplotě 155 °C:.
3H NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO, při teplotě 110 °C,. δ v ppm). Byla zjištěna směs dvou diastereoizomerů:
1,50 - 2, 30 a 3,15 - 3,65 (mts, 16H) , 4, 00 (s, 3H), 5,38 (mt,
1H) , 7,18 (široký dd, J = 8 a 5 Hz, 1H) , 7, 38 (d, J = 8 Hz,
1Ή) , 7,55 . - 7, 65 (mt, 2Hj , 7, 69 (t, J = 8 a 2 Hz, lh), 7,80
(mt, 1H) , 8,20 (široký d, J = 1( D Hz, 1H) , 8,48 (dmt, J = 5 Hz,
1H) , 8,.35. (široký d, J = 5 Hz, í LH) .
Methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-2-ylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylát
Míchaný roztok 0,77 g methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl)-1-[2-(pyridin-2-ylthio)ethyl]piperidín-3-karboxylátu v 15.cm3 methanolu se ochladí na teplotu okolo 0 °C pod inertní atmosférou. Potom se přidá 0,063 g borohydridu sodného a po 15 minutách se upraví teplota směsi na 20 °C po dobu 16 hodin. Po přidání nasyceného vodného roztoku chloridu amonného se směs míchá 10 minut a poté se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se přenese do 10 cm3 směsi dichlormethanolu a methanolu (95/5 objemově) a poté se filtruje. Nerozpustný materiál se promyje dvakrát 5 cm3 stejné směsi. Filtrát se odpaří za stejných podmínek jako shora. Získá se pěna, která se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 100 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 40-63 pm; průměr 3,5 cm; výška silikagelu 35 cm), eluováním nejprve směsí dichlormethanu a methanolu (96/4 objemově) a odebírají se 35-cm3 frakce. Po prvních 50 frakcích se eluování provádí směsí dichlormethanu a methanolu (90/10 objemově). Frakce 61 až 90 se spojí a poté se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,33 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-me .99 99 • 99 4
9» 9
367 • 9 « 9 • 9·«9 · ·
9 · . · 9
9* ··»· thoxychinblin-4-yl)propyl]—1—[2—(pyridin-2-ylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě laku béžové barvy.
Infračervené spektrum (CH2C12) : 2596, 2951, 1622, 1579, 1.508, , 1455, 1415, 1242, 1228, 1125, 1031, 856 a 831 cm'1
Methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1[2-(pyridin-2-ylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylát
Směs 1,35 g dihydrochloridu methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- (2-chlorethyl)piperidin-3karboxylátu v 20 cm3 acetonitriiu se míchá při teplotě okolo 20 °C pod inertní atmosférou. Poté se přidá 1,37 g uhličitanu draselného, 0,456 g jodidu draselného a následně 0,367 g 2merkaptopyridinu a 1 cm3 methanolu. Získá se červená suspenze, která se zahřívá při teplotě okolo 80 °C po dobu 1 hodinu 30 minut. Po ochlazení reakční směsi na teplotu okolo 20 °C se nerozpustný materiál odfiltruje a promyje se acetonitrilem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Odpařený zbytek se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 100 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 40-63 μιη; průměr 3,5 cm; výška silikagelu 35 cm), eluováním směsí ethylacetátu a methanolu (95/5 objemově) a sbírají se 35-cm3 frakce. Frakce 19 až 40 se spojí a potom se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,77 g methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1[2-(pyridin-2-ylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě viskózního oleje červené barvy.
Infračervené spektrum (CH2C12) : 2952, 2809, 1733, 1692, 1620, 1580, 1455, 1415, 1243, 1125, 1029 a 853 cm'1
Methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(pyridin-2-ylthio)ethyl]piperidin-3-karboxylát se připraví podle metody popsané v příkladu 5.
• 0 00
0 0 0
0 0
0 0
9 0
0000
Dihydrochlorid (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-octové kyseliny, diastereoizomer A, a (3R,4R)-4-[3-hydróxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina, diastereoizomer B
368
0 0 0 0 0 0
000 0
0
0000 »0 • «
0 0 • 0000 0 0 0
Příklad 48
1,2 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-octové kyseliny se chromatografuje na koloně délky 35 cm a průměru 6 cm naplněné 700 g silikagelu Kromasil®-CN (velikost částic 10 pm). Eluování se provede za použití směsi dichlormethanu, ethanolu a triethylaminu (98/2/0,1 objemově). Průtoková rychlost je 70 cm3 za minutu. Detekce se provádí ultrafialovým zářením při 265 nm. Po několika preparativních injekcích se seberou frakce odpovídající diastereoizomeru A. Tyto frakce se koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,34 g produktu, který se salifikuje následujícím způsobem: 0,3 g tohoto produktu se přenese do 30 cm3 etheru, filtruje se a poté se rozpustí v 25 cm3 acetonu. Získaný roztok se nalije do 5 cm3 5N roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru. Po koncentraci směsi za sníženého tlaku za stejných podmínek jak je uvedeno shora se získaný zbytek přenese do 20 cm3 vody a roztok se lyofylizuje. Získá se 0,190 g dihydrochloridu (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-octové kyseliny, diastereoizomeru A, ve formě lyofilizátu oranžové barvy. Během preparativní separace dvou diastereoizomeru se směs frakcí koncentruje jak je uvedeno shora pro opětné zpracování. Podmínky pro oddělení jsou následující: délka kolony 35 cm a průměr 6 cm, naplněné 700 g silikagelu Kromasil® (velikost částic 10 pm) . Eluování se provádí za použití směsi methanu, acetonitrilu, methanolu a triethylaminu • ·
369 · ... · J ;··:· · ···· ·· . ·· · (60/40/4/0,1). Průtoková rychlost je 80 cm3/minutu. Po 3 preparativních injekcích se odeberou frakce odpovídající diastereoizomeru B. Tyto frakce se koncentrují za stejných podmínek jak je uvedeno shora. Získá se 0,34 g (3R,4R)-4-[3hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio)eťhyl]piperidin-3-octové kyseliny, diastereoizomer B, ve formě pěny žluté barvy ([a] ™ = +55,4+/-1,1, v dichlormethanu při 0,5%).
Diastereoizomer A: 1H NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO za přidání několika kapek d4-CD3COOD při teplotě 100 °C, Ó v ppm) : 1,40 - 1, 90 a 2,20 - 2,55 (mts, 10H) , 2,95 - 3,35 (mt, 8H) , 3,99 (s, 3Ή), 5,40 (mt, ÍH) , 7,07 (dd, J = 5,5 a 3,5 Hz, ÍH) , 7,27 (široký d, J = 3,5 Hz, ÍH) , 7, 55 - 7, 65 (mt, 3H) , 7,85 (d, J = 4,5 Hz, ÍH), 8,17 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 8,88 (d, J =
4,5 Hz, ÍH) .
Diastereoizomer B: XH NMR spektrum (250 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v
ppm): 1,20 - 2,80 (mts, 16H), 2,88 (široký t, J = 7 Hz, 2H),
3, 92 (s, 3H), 5,27 (mt, ÍH) , 7,04 (dd, J = 5, 5 a 3,5 Hz, ÍH) ,
7, 17 (dd, J = 3, 5 a 1,5 Hz, ÍH), 7,30 - 7, 45 (mt, 2H) , 7,54
(d, J = 4,5 Hz, ÍH), 7,60 (dd, J = 5,5 a 1,5 Hz, ÍH) , 7,94 (d,
J = 9,5 Hz, lHj, 8,71 (d, J = 4,5 Hz, ÍH) .
(3R,4R)-4-[3-(R,Sj-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina
Směs 0,22 g dihydrochloridu methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio) ethyl] piperidin-3-acetátu v 5 cm3 dioxanu, ke kterému bylo přidáno 0,683 cm3 5N vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá 20 hodin při teplotě okolo 60 °C. Po odpaření za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C se získaný zbytek čistí chromatografií při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 gm; průměr 1 cm; objem silikagelu 20 cm3), eluováním směsí chloroformu, methanolu a vodného amoniaku
•· · ·· ·· • · · · · · · ς7Π ·’’····· ······· · · j / \j . φ ···· · · · ···· ·· ·· · ·· ···· (12/3/1). Frakce 1 až 3 se spojí a koncentruj i za podmínek uvedených shora. Získaný produkt se suší v sušárně do konstantní hmotnosti za sníženého tlaku (10 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,179 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychino,lin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl] piperidin-3-octové kyseliny ve formě bílé pěny, která je směsí dvou diastereoizomerů.
XH NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm) . Byla zjištěna směs dvou diastereoizomerů:
1,15 - 2,80 (mts, 16H), 2,88 (široký t, J = 7 Hz, 2H), 3,91 a
3,92 C2s, 3Ή celkem), 5,26 (něrozlišený pík, IH), 7,04 (dd, J = 5,5 a 3, 5 Hz, IH)., 7,16 (dd, J = 3,5 a 1 Hz, IH) , 7,30 7,45 (mt, 2H) , 7,54 (mt, IH) , 7, 60 (široký d, J = 5,5 Hz, IH) ,
7, 94 (d, J = 9 Hz, IH) , 8,70 (d, J = 4,5 Hz, IH) .
Dihydrochlorid methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2- (2-thienylthio)ethyl]piperidin-3acetátu kapka 5N. vodného roztoku hydroxidu sodného a poté po částech, 0,17 g borohydridu sodného se přidají za míchání k roztoku udržovaném při teplotě okolo 20 °C, 0, 84 g methyl (3R, 4R)-4-[3-OXO-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2thienylthio)ethyl]piperidin-3-acetátu v 12 cm3 methanolu. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě okolo 20 .°C. Po přidání 10 cm3 vody se methanol odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se extrahuje 20 cm3 dichlormethanu a poté se Spojené extrakty promyjí dvakrát 30 cm3 vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se olej, který se čistí chromatografií při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 pm; průměr 2,5 cm; objem silikagelu 150 cm3), eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (99/1). Frakce 56 až 115 se spojí a poté se koncentrují jak je
371 ·· ···· uvedeno shora. Získá se olej, jeho hydrochlorid se připraví následujícím způsobem: olej se rozpustí v 20 cm3 diethyletheru a poté se nalije do 2 cm3 IN roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru. Vzniklá sraženina se odfiltruje a suší za sníženého tlaku při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,3 g dihydrochloridu methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-acetátu ve formě bílé pevné látky.
3H NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3) 2SO při teplotě 110 °C, δ v ppm). Byla zjištěna směs dvou diastereoizomerů:
1,40 - 2,00 a 2,25 - 2,70 (mts, 10H celkem), 2,90 - 3,40 (nerozlišený pík, 4H), 3,27 (mt, 4H), 3,61 a 3,63 (2s, 3H celkem), 4,00 (s, 3H), 5,38 (mt, ÍH), 7,10 (dd, J = 5 a 3,;5 Hz, ÍH), 7,29 (široký d, J = 3,5 Hz, ÍH) , 7, 55 - 7, 60 (mt, 2H) , 7,65 (d, J = 5 Hz, 1Ή) , 7,76. (mt> ÍH) , 8,16 (d, J =
9,5 Hz, ÍH), 8,85 (d, J = 4,5 Hz, ÍH) .
Methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-acetát
1,5 g 2-(2-chlorethylthio)thiofenu a poté 5,2 g uhličitanu draselného a 2,5 g jodidu draselného se přidá za míchání a při teplotě okolo 20 °C k roztoku 2,8 g methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-3(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-acetátu v 60 cm3 acetonitrilu. Směs se zahřívá 20 hodin při teplotě okolo teploty zpětného toku a poté se ochladí na okolo 20 °C.
K reakční směsi se přidá 130 cm3 vody a 50 cm3 ethylacetátu. Po rozdělení směsi stáním se organická fáze promyje 150 cm3 vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se koncentruje se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný olej se čistí chromatografii při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 pm; průměr 2,5 cm; objem silikagelu 100 cm3), eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově). Nejprve se sebere frakce 30 cm3 a poté se tiši
779 · ··· · · · ···· · · · ·
J / X · »······ ···· ·· ·· · ·· ···· sbírají 10-cm3 frakce. Frakce 1 až 4 se spojí a poté se odpaří jak je uvedeno shora. Získá se 2,3 g hnědého oleje, který se podrobí ještě jednou čištění chromatografií při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 pm; průměr
2,5 cm; objem silikagelu 300 cm3), eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (99/1 objemově) a sbírají se 10-cm3 frakce. Frakce 21 až 30 se spojí a poté se koncentrují za podmínek uvedených shora. Získá se 0,84 g methyl (3R,4R)-4-[3oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-acetátu ve formě světle žlutého oleje.
Infračervené spektrum (CH2CI2) : 2937, 2806, 2765, 1731, 1693,
1620, 1505, 1243 a 849 cm-1
Methyl (3R, 4R)-4-[3-OXO-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-acetát
Roztok 10,8 g (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-3-octové kyseliny v 4 60 cm3 bezvodého methanolu, ke kterému bylo přidáno 4,3 cm3 koncentrované kyseliny sírové (d = 1,83) se zahřívá při teplotě okolo 65 °C za míchání po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu přibližně 20 °C se reakční směs odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě, okolo 40 °C a poté se zbytek přenese do 200 cm3 vody a alkalizuje se přidáním hydrogenuhličitanu sodného dokud se nezíská pH v rozsahu 8 až 9. Směs se extrahuje čtyřikrát 200 cm3 ethylacetátu. Vodná fáze se alkalizuje na pH 11 přidáním nezbytného množství uhličitanu sodného. Směs se extrahuje dvakrát 200 cm3 ethylacetátu.
Organické extrakty se spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 6,84 g methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-acetátu ve formě oleje hnědé barvy.
-íí .
373
Infračervené spektrum (CC14) : 2935, 2812, 1738, 1692, 1620, 1504, 1242, 1032 a 851 cm'1 (3R, 4R) -4-[3-OXO-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-3-octová kyselina
Roztok 0,85 g manganistanu draselného v 25 cm3 vody á 120 cm3 acetonu se přidá během přibližně 1 hodiny za míchání a při teplotě okolo 25 °C k roztoku 1,2 g (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-3-acetaldehydu v 60 cm3 acetonu. Směs se míchá 3 hodiny při stejné teplotě a potom se ochladí na přibližně 10 °C. K reakční směsi se přidá roztok 5 g siřičitanu sodného v 200 cm3 vody a získaná směs se filtruje přes křemelinu. Aceton obsažený ve filtrátu se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C a odpařený zbytek se poté přenese do 200 cm3 vody a promyje se 200 cm3 diethyletheru. Vodná fáze se oddělí usazením, okyselí se kyselinou citrónovou v pevném stavu na pH v rozsahu 3-4 a extrahuje se 200 cm3 diethyletheru. Etherový roztok se rozdělí usazením, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se za podmínek uvedených shora. Získá se 0,74 g (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-3-octové kyseliny ve formě žluté pevné látky.
Infračervené spektrum (KBr): 2932, 2588, 1730, 1690, 1620,
1431, 1246, 1165 a 857 cm1 (3R,4R)-4-[3-Oxo-3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(tercbutyloxykarbonyl )piperidin-3-acetaldehyd
Směs 13,7 g dimethylsulfoxidu v 65 cm3 dichlormethanu se přidá pomalu a za míchání pod inertní atmosférou k roztoku 8,3 cm3 oxalylchloridu v 65 cm3 dichlormethanu, ochlazenému na -60 °C. Směs se míchá 15 minut a pomalu se přidá 10 g (3R,4R)-3-(2hydroxyethyl)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(tect-butyloxykarbonyl)piperidinu, rozpuštěného v 65
374 cm3 dichlormethanu. Směs se míchá 30 minut a nakonec se přidá po kapkách 61,7 cm3 triethylaminu, rozpuštěném v 65 cm3 dichlormethanu. Směs se míchá další 3 hodiny při teplotě okolo -60 °C a potom se vlije do 400 cm3 směsi ledu a vody. Po rozdělení usazením se organická fáze promyje 400 cm3 10% (hmotnostně) vodného roztoku kyseliny citrónové a poté se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 9,95 g (3R, 4R)-4-[3-OXO-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(tercbutyloxykarbonyl)piperidin-3-acetaldehydu ve formě oleje hnědé barvy.
Infračervené spektrum (CCI4) : 2932, 2720, 1729, 1694, 1430,
1244, 1164 a 850 cm' (3R, 4R)-3-(2-Hydroxyethyl)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin
33,4 cm3 triethylaminboranového komplexu se přidá za míchání při teplotě okolo 20 °C k roztoku 52,6 g (3R,4R)-4-[3oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl) -3-vinylpiperidinu v 500 cm3 toluenu a potom se směs zahřívá 18 hodin při teplotě okolo 110 °C. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 45 °C a získaný zbytek se přenese do 500 cm3 tetrahydrofuranu.
K získanému roztoku se přidá během 20 minut přibližně 63 cm3 vody a poté se přidá po částech během přibližně 1 hodiny 47,5 g peroxoboritanu sodného. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě okolo 20 °C a poté se přidá 300 cm3 nasyceného roztoku chloridu amonného. Organický roztok se rozdělí usazením, suší se nad síranem hořečnatým a koncentruje se za stejných podmínek jak je uvedeno shora. Získaný zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 gm; průměr 9 cm; objem silikagelu 2500 cm) eluováním nejprve směsí dichlormethanu a methanolu (97,5/2,5 objemově) a seberou še u a methanolu (95/5 e · ··········'
375 · . · · · ···· ·· *· * objemově) a seberou se 1-litrové frakce. Frakce 30 až 35 se spojí a nakonec se eluuje směsí dichlormethanu a methanolu (90/10 objemově) a seberou se 1-litrové frakce. Frakce 36 až 41 se spojí a odpaří se za sníženého tlaku (5.kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 20 g (3R,4R)-3-(2-hydroxyethyl)-4-[3(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinoiin-4-yl)propyl]-1-(íerc-butyloxykarbonyl)piperidinů ve formě oleje.
Infračervené spektrum (CH2C12) : 3612, 2480, 2937, 1680, 1432, 1243, 1163 a 859 cm-1 (3R, 4R)-4-[3-ΟΧΟ-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)-3-vinylpiperidin
K míchanému roztoku 126 g (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-3-vinylpiperidinu v 1700 cm3 dichlormethanu se přidá 162 cm3 triethylaminu během přibližně 20 minut při teplotě okolo 20 °C a poté se přidá během 2 hodin 85 g ditere-butyldikarbonátu rozpuštěném v 300 cm3 dichlormethanu.
Směs se míchá 16 hodin při teplotě okolo 20 °C a poté se k ní přidá 400 cm3 vody. Organická fáze se oddělí usazením, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpaří se za sníženého tlaku (3 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný olejovitý zbytek se přenese do 1000 cm3 ethylacetátu a promyje se dvakrát 200 cm3 vody, jedenkrát 250 cm3 nasyceného roztoku kyseliny citrónové a dvakrát 200 cm3 vody. Organický roztok se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za podmínek uvedených shora. Získá se 148 g (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)-3-vinylpiperidinu ve formě oleje hnědé barvy.
Infračervené spektrum (CH2C12) : 2979, 1683, 1431, 1246, 1164 a
853 cm'1 (3R, 4R)-4-[3-OXO-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propylJ-3vinylpiperidin se může připravit jak je popsáno v patentové přihlášce FR 2 354 771.
376
Příklad 49 (3R, 4R)-1-[2-(3-Fluorfenylthio)ethyl]-4-[3-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina, diastereoizomer A, a (3R,4R)-1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]-4(3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina, diastereoizomer B
0,7 g (3R,4R)-1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]-4-[3-(R,S)hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-octové kyseliny se chromatografuje na koloně délky 35 cm o průměru 6 cm naplněné 700 g silikagelu Kromasil® (velikost částic 10 pm). Eluování se provede za použití směsi dichlormethanu, acetonitrilu, methanolu, triethylaminu (56/40/4/0,5 objemově). Průtoková rychlost je 70 cm3/minutu. Detekce se provede ultrafialovým zářením při 265 nm. Po několika preparativních injekcích se oddělí dva diastereoizomery. Frakce odpovídající prvnímu, diastereoizomerů A, se koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získané krystaly se suší v sušárně za sníženého tlaku (10 kPa) při teplotě okolo 20 °C. Získá se 0,185 g (3R,4R)-1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]-4-[3hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-octové kyseliny, diastereoizomer A, ve formě pevné látky šedobílé barvy ( [a] ™ - -55,9+/-1,2, v methanolu, při 0,5%). Směs frakcí se koncentruje při stejných podmínkách jak je uvedeno shora. Provedou senové injekce, aby se získal druhý stereoizomer. Preparativní injekce umožňují získat frakce odpovídající diastereoizomerů B. Tyto frakce se koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa), při teplotě okolo 40 °C. Získané krystaly se suší v sušárně za sníženého tlaku (10 Pa) při teplotě okolo 20 °C. Získá se 0,200 g (3R,4R)-1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]-4[3-hydroxy-3-{6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-octové ·· kyseliny, diastereoizomer B, ve formě pevné látky šedobílé barvy ([α]θ = +41,0+/-1,0, v methanolu při 0,5%).
Diastereoizomer A: 1H NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,15 - 1,85 a 1,95 - 2,20 (2 série mts, 11H celkem),
2, 40 - 2, 60 (mt, 3H) , 2, 65 - 2,80 (mt, 2H) , 3,08 (t, J = 7 Hz,
2H) , 3,92 (s, 3H), 5,27 (mt, 1H), 5,52 (nerozlišený pík, 1H),
6,98 (dvojitý t, J = 8,5 a 2,5 Hz, 1H) , 7,10 - 7,20 (mt, 2H) ,
7,25 - 7, 45 (mt, 3H) , 7,55 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,94 (d, J =
Hz, 1H) , 8,71 (d, J = 4,5 Hz, 1H) .
Diastereoizomer B: 1H NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3) 2SO, δ v ppm): 1,30 - 1,90 a 1,95 _ 2,15 (2 série mts, 10H celkem),
2,40 - 2,60 (mt, 3H), 2,75 (mt, 1H), 2,95 - 3,15 (nerozlišený pík, 2H) , 3,10 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 5,28 (mt, 1H), 5,53 (d, J = 5 Hz> 1H) , (dvojitý t, J = 8,5 a 2,5 Hz, 1H) ,
7,10 - 7,20 (mt, 2H), 7,35 (mt, 1H), 7,35 - 7,45 (mt, 2H),
7,55 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 9,5 Hz, ÍH) , 8,72 (d, J =4,5 Hz, ÍH), 11,00 - 12,5 (Velmi široký nerozlišený pík,
ÍH) .
(3R, 4R) -1-[2-(3-Fluorfenylthio)ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina
Roztok 1,3 g methyl (3R,4R)-1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-acetátu v 20 cm3 dioxanu, ke kterému se přidaly 2 cm3 5N vodného roztoku hydroxidu sodného se zahřívá za míchání 20 hodin při teplotě okolo 20 hodin. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C a získaný zbytek se přenese do 30 cm3 vody a 5 cm3 methanolu a okyselí se kyselinou citrónovou. Rozpouštědla se odpaří za stejných podmínek jako shora a získaný zbytek se přenese do 70 cm3 směsi dichlormethanu a methanolu (80/20 objemově). Krystaly kyseliny citroinové se odfiltrují; filtrát se odpaří jak je uvedeno shora a zbytek se přenese.do 30 cm3 diethyletheru, filtruje se .'to , · · r· · • ····
378 a suší sena vzduchu. Získá se 1,1 g (3R,4R)-1-[2-(3-fluorfenylthió)ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]piperidin-3-octové kyseliny ve formě pevné látky krémové barvy.
NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm). Byla zjištěna směs dvou aiastereoizomerů: 1,15 - 1,90, 2,00 - 2,25 a 2,35 2,90 (mts, 16H celkem), 3,13 (široký t, J = 7 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H) , 5,27 (mt, IH), 5,54 (mt, IH), 7,00 (dvojitý t, J = 8,5 Hz, IH), 7,10 - 7,25 (mt, 2H), 7,30 - 7,50 (mt, 3H), 7,55 (mt, IH) , 7,94 (d, J = 9 Hz, IH), 8,71 (d, J = 4,5 Hz, IH), ll,50 - 13,50 (very široký nerozlišený pík, IH).
Příklad 4 9A
Methyl (3R,4R)-1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]-4-[3-(R, S)-hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-acetát
0,28 g borohydridu sodného se přidá po částech k míchanému roztoku, udržovanému při teplotě okolo 20 °C, 3,2 g methyl (3R, 4R)-1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-acetátu v 50 cm3 methanolu, ke kterému byly přidány 2 kapky 5N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě okolo 20 °C. Přidá se 30 cm3 vody a směs se extrahuje dvakrát 30 cm3 dichlormethanu. Spojené Organické fáze se promyjí 60 cm3 vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Zbylý olej se čistí chromatografií při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 pm; průměr 4 cm; objem silikagelu 520 cm3), eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (99/1) a sbírají se přibližně 60-cm3 frakce. Frakce 40 až 72 se spojí a poté se odpaří za podmínek uvedených shora. Získá se 1,7 g oleje, z něhož se připraví hydrochlorid následujícím způsobem: roztok 0,30 g oleje v 5 cm3 diethyletheru se vlije do 5 cm3 5N
• · · ·
379 roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru. Získaný gel se zředí 10 cm3 etheru, míchá se 15 minut při teplotě okolo 20 °C a poté se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 30 °Č. Získaný zbytek se rozpustí v 30 cm3 vody a poté se lyofilizuje. Získá se 0,26 g methyl (3R,4R)-1-[2-(3-fluorfenylthio) ethyl] -4- [3- (R, S) -hydroxy-3- (6-methoxychinolin.-4yl)propyl]piperidin-3-acetátu ve formě lyofilizátů krémové barvy.
3H NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO za přidání několika kapek d4-CD3COOD při teplotě 100 °C, δ v ppm). Byla zjištěna směs dvou stereoizomerů:
1,45 - 2,00 a 2,25 - 2,60 (mts, 10H celkem), 3,05 - 3,45 (mts, 8H) , 3,60 a 3,63 (2s, 3H celkem), 3>97 a 3,98 (2s, 3H celkem), 5,39 (mt, 1H),'7,Ó3 (mt, 1H) , 7,23 (mt, 2H) , 7,37 (mt, 1H) ,
7,50 - 7, 65 (mt, 2H), 7,80 (mt, 1H), 8,12 (d, J = 9,5 Hz, 1H.)., 8, 84 (d, J = 5 Hz, 1H) .
Methyl (3R,4R)-1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]-4-[3-oxo-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-acetát
2,26 g methyl(3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]piperidin-3-acetátu, rozpuštěnému předtím v 50. cm3 acetonitrilu se přidá, po kapkách a za míchání a při teplotě okolo 20 °C k roztoku 4 g 1-[(2-chlorethyl)thio]-3-fluorbenzenu v 50 cm3 acetonitrilu a poté se přidá 6,91 g Uhličitanu draselného a 2 g jodidu draselného. Směs se zahřívá 18 hodin při teplotě okolo 70 °C. Po přidání dalších 0,3 g jodidu draselného a dalším zahřívání na teplotu okolo 4 hodin se reakční směs ochladí na přibližně 20 °C, přidá se 200 cm3 vody a extrakce se provede dvakrát 150 cm3 ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí 300 cm3 vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic ··
380
20-45 gm; průměr 5,2 cm; objem silikagelu 950 cm3), eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (99/1 objemově) a sbírají se. přibližně 6-cm3 frakce. Frakce 24 až 36 se spojí a koncentrují se za podmínek uvedených shora. Získá se 3,3 g methyl (3R,4R)1-[2-(3-fluorfenylthio)ethyl]-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]piperidin-3-acetátu ve formě oleje žluté barvy. Infračervené spektrum (CH2CI2) : 2936, 2806, 1731, 1692, 1620, 1505, 1474, 1243, 881 a 853 cm1
Methyl(3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-aeetát se získá jak je uvedeno v příkladu 48.
Příklad 50 (3R, 4R) - 4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxýchinolin-4-yl)propyl]1— [3 — (3, 5-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina
Směs 0,89 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylátu v 9 cm3 dioxanu, ke kterému bylo přidáno 1, 41 cm3 5N vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá 1.8 hodin při teplotě okolo 60 °C. Po ochlazení na přibližně 20 °C. se reakční směs odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C, Získaný zbytek se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 50 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 gm; průměr 3,3 cm; hmotnost 56 g), eluováním nejprve směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově). Nejprve se sebere frakce 100 cm3 a poté se sbírají 16-cm3 frakce. Frakce 1 až 36 se oddělí. Následně se provede eluování směsí dichlormethanu a methanolu (75/25). Získají se první frakce o obsahu 200 cm3, poté druhá frakce o obsahu 150 cm3 a třetí frakce o obsahu 100 cm3. Poslední dvě uvedené frakce se spojí a koncentrují jak je uvedeno shora. Získaný zbytek se převede do dichlormethanu a filtruje se. Filtrát se odpaří jak je uvedeno a získaný nový
diizopropyletheru a pentanu který krystalizuje se
381 zbytek se trituruje v 25 cm3 směsi (50/50 objemově). Získaný produkt, odfiltruje a promyje dvakrát 10 cm3 stejné směsi a poté třikrát 10 cm3 pentanu. Získá se 0,53 g (3R, 4R)-4-[3-(R, SHhydroxy-3(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluorfenyl)prop-2ynyl]piperidin-3-kafboxylové kyseliny ve formě pevné látky krémové barvy, teploty tání 106°C.
3Η NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm). Byla zjištěna směs dvou diastereoizomerů: 1,40 - 1,95 (mt, 7H) , 2,30 - 3,00 (mt, 5H), 3,57 a 3,59 (2s, 2H celkem), 3,90 a 3,93 (2s, 3H celkem), 5,25 (mt, 1H), 5,55 (nerozlišený pík, 1H), 7,22 (mt, 2H) , 7,25 - 7,45 (mt, 3H) , 7,56 (mt, 1H) , 7,94 (d, J = 9 Hz,
1H), 8,70 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 12,10 - 12,80 (široký nerozlišený pík, 1H).
Methyl (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylát
0,138 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 0,046 g jodidu draselného a 0,42 cm3 l-brom-3,5-difluorbenzenu se přidá při teplotě okolo 20 °C pod inertní atmosférou k míchané směsi -----0,95 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-(prop-2-ynyl)piperidin-3-karboxylátu v 9,5 cm3 triethylaminu. Směs se zahřívá při teplotě okolo 80 °C po dobu 3 hodin. Po ochlazení na přibližně 20 °C se reakční směs přenese do 30 cm3 ethylacetátu a a 30 cm3 vody a míchá se 5 minut. Organická fáze se oddělí usazením a vodná fáze se extrahuje dvakrát 30 cm3 ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se třikrát 30 cm3 vody, suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 50 kPa na sloupci silikagelu (částice velikosti 20-45 μιη; průměr 2,3 cm; 40 g) , eluováním čistým © 0 »· 0» 0 «0 00 ···· · · ©. · · · · ·
0 0000 00 0 382 © Β©©©©©©©#©©©© © ·»****. * © 0 0 0 0 0 0
0000 00 00 0 00 0000 ethylacetátem. Nejprve se seberou dvě frakce o obsahu 100 cm3 a poté se odebírají 20-cm3 frakce. Frakce 8 až 40 se spojí a odpaří se za shora uvedených podmínek. Získá se 0,967 g methyl (3R, 4R)-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(3, 5-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě pěny oranžové barvy. Infračervené spektrum (KBr): 3424,
2948, 1734, 1618, 1586, 1432, 1242, 1122, 1028, 990 a 373 cm'1
Methyl (3R,4R)-4-(3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-(prop-2-ynyl)piperidin-3-karbóxylát se může připravit jak je popsáno v příkladu 32.
Příklad 51 (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2, 5-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina
Směs 0, 874 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-methoXychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,5-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylátu v 8,8 cm3 dioxanu, ke kterému bylo p ř i dáno -1,37- cr.5 5N - vo dného r o zto ku hy drox i du s o dného se míchá - 18 hodin při teplotě okolo 60 °C. Po ochlazení na přibližně 20 °C se reakční směs odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný olej se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 50 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 pm; průměr 3 cm; 25 g) , eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (85/18 objemově) a nejprve se sebere frakce 100 cm3 a poté se odebírají 50-cm3 frakce. Frakce 3 a 4 se spojí a koncentrují jak je uvedeno shora. Zbytek po odpaření se přenese do dichlormethanu a filtruje se. Filtrát se koncentruje za podmínek uvedených shora a získaný produkt se míchá ve 40 cm3 směsi pentanu a diizopropyletheru (50/50 objemově) po dobu 16 hodin při teplotě okolo 20 °C. Získané krystaly se odfiltrují a promyjí se dvakrát 10 cm3 stejné směsi »· ♦
383 ·* ·♦ • · · · • · « • · · • · · • 9 ·*·· jako shora a poté třikrát 20 cm3 pentanu. Získá se 0,392 g (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,5-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě světle žluté pevné látky, tající při teplotě 109 °C, což je směs dvou diastereoizomerů.
NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm). Byla zjištěna směs dvou diastereoizomerů: 1,40 - 2,00 (mts, 7H), 2,30 - 3,00 (mt, 5H) , 3,64 a 3,65 (2s, 2H celkem), 3,90 a 3,92 (2s, 3H celkem), 5,26 (nerozlišený pík, 1H), 5,56 (nerozlišený pík,
1H) , 7,25 - 7,50, (mt, 5H) , 7,56 (mt, 1H) , 7,94 (d, J = 9 Hz,
1H) , 8,71 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 12, 40 - 12, 70 (nerozlišený pík,
1H) .
Methyl (3R, 4R) -4- [3- (R, S)'-hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(2,5-difluorfenyl)prop-2-ynýl]piperidin-3-karboxylát
Směs 1,1 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin- 4-yl )propyl]-1-(prop-2-ynyl)piperidin-3-karboxylátu, 11 cm3 triethylaminu, 0,16 cm3 tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 0,053 g jodidu měďného a 0,47 cm3 l-brom-2,5-difluorbénzenu se míchá 3 hodiny 15 minut pod inertní atmosférou při teplotě okolo 80 °C. Po ochlazení na teplotu přibližně 20 °C se k reakční směsi přidá za míchání 30 cm3 ethylacetátu a 30 cm3 vody. Organická fáze se oddělí, zatímco vodná fáze se extrahuje dvakrát 30 cm3 ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se třikrát 25 cm3 vody, suší se nad síranem sodným a koncentrují se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný produkt se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 50 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 μη; průměr 3,3 cm; 50 g), eluováním ethylacetátem a nejprve se sebere 300 cm3 frakce a poté se sbírají 32-cm3 frakce. Frakce 7 až 22 se spojí a koncentrují za podmínek uvedených shora.
Získá se 0,91 g methyl (3R,4R)-4-f3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metho
384
0 0 · 0 « 0 · 0 0 > 000 · · » ···> ··» · • 0 0 0 0 000
0000 00 00 0 00 00«0 xychinolin-4-yl)propyl]-1-[3- (2,5-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě pěny šedobílé barvy.
Infračervené spektrum (CC14) : 3614, 2950, 1738, 1622, 1497,
1249, 1163, 1033 a 873 cm1
Methyl (3R, 4R)-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1- (prop-2-ynyl)piperidin-3-karboxylát se připraví jak je uvedeno v příkladu 43.
Příklad 52 (3R, 4R) -1-[2-(Cyklohexylthio)ethyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina, diastereoizomer A, a (3R, 4R) -1-[2-(cyklohexylthio)ethyl]-4-[3hydroxy-3-(6-methoxychinoliň-4-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina, diastereoizomer B
1,3 g (3Ř,4R)-1-[2-(Cyklohexylthio)ethyl]-4-[3-(R,S)hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-octové kyseliny se chromaťografuji na koloně délky 35 cm a o průměru 6 cm naplněné 700 g· silikagelu Kromasil® (velikost částic 10 pm)......Eluování se provádí za použití směsi dichlormethanu,........
acetonitrilu, methanolu a triethylaminu (56/40/4/0,5 objemově). Průtoková rychlost je 70 cm3/minutu. Detekce se provede ultrafialovým zářením při 265 nm. Dvě preparativní injekce vedou k. separaci dvou diastereoizomerů. Frakce odpovídající prvnímu, diastereoizomeru A, se koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný odpařený zbytek se suší v sušárně za sníženého tlaku (10 Pa) při teplotě okolo 20 °C. Získá se 0,310 g (3R,4R)-1-[2-(cyklohexylthio) ethyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl] piperidin-3-octové kyseliny, diastereoizomer A, ve formě pěny béžové barvy ([a]“ = -43,6+/-1,0, v dichlormethanu při 0,5%). Frakce odpovídající druhému, diastereoizomeru B, se
385 • ΦΦΦ ·· • φ • φ φφ φφ
koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný odpařený zbytek se suší v sušárně za sníženého tlaku při teplotě okolo 20 °C. Získá se 0,260 g (3R,4R)-1-[2(cyklohexylthio)ethyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]piperidin-3-octové kyseliny, diastereoizomer B, ve formě pěny, béžové barvy ([a]“ = +55,4+/-1,1, v dichlormethanu při 0,5%).
Diastereoizomer A: NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,10 - 2,20 a.2,30 - 2,80 (2 série mts, 29H celkem),
3,93 (s, 3H), 5,28 (široký dd, J = 7,5 a 3 Hz, 1H) , 5,30 5,70 (široký nerozlišený pík, 1H), 7,35 — 7,45 (mt, 2H), 7,56 (d, J =4,5 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 8,72 (d, J =
4,5 Hz, 1H) .
Diastereoizomer B: 1H NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,10 - 2,10 a 2,30 - 2,80 (2 série mts, 29H celkem),
3,92 (s, 3H) , 5,27 (široký dd, J = 7,5 a 3 Hz, 1H) , 5,30 5,75 (široký nerozlišený pík, ÍH) , 7,35 - 7,45 (mt, 2H), 7,54 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 8,71 (d, J =
4,5 Hz, 1H).
(3R, 4R)-1-[2-(Cyklohexylthio)ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina
2,96 cm3 5N vodného roztoku hydroxidu sodného se přidá za míchání při teplotě ókolo 20 °C k roztoku 1,9 g methyl (3R,4R)1-[2-(cyklohexylthio)ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-acetátu v 35 cm3 dioxanu. Roztok se zahřívá 16 hodin při teplotě okolo 60 °C. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 50 °C a potom se získaný zbytek přenese do 50 cm3 acetonu a opět se odpaří. Získaný zbytek se přenese do 50 cm3 diethylatheru a koncentruje se za podmínek uvedených shora a získá se žlutá pevná látka, ke které se přidá 20 cm3 vody a okyselí se takovým množstvím kyseliny citrónové, které je dostatečné k dosažení • ·
·· ·· • * · • · • · · • · · • · · · · pH mezi 4 až 5. Směs se extrahuje 50 cm3 dichlormethanu.
Organický extrakt se koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 50 °C. Odpařený zbytek se promyje dvakrát 100 cm3 směsi dichlormethanu a methanolu (90/10 objemově) a nerozpustný materiál se odfiltruje. Spojené filtráty se koncentruji jak je uvedeno shora a potom se získaný zbytek přenese do 50 cm3 diethyletheru a odpaří se za shora uvedených podmínek. Získané krystaly se přenesou do 50 cm3 diethyletheru, filtrují se a promyjí se dvakrát 50 cm3 etheru. Produkt se nakonec suší za sníženého tlaku, nejprve pod 5 kPa a poté v sušárně pod 10 Pa při teplotě okolo 60 °C. Získá se 1,9 g (3R, 4R)-1-[2-(cyklohexylthio)ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-octové kyseliny ve formě pevné látky žluté barvy.
2H NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3) 2SO, δ v ppm). Byla zjištěna směs dvou diastereoizomerů. 1,00 - 2,95 (mts, 29H), 3,92 (s,
3H) , 5,27 (mt, 1H), 5,54 (nerozlišený pík, 1H), 7,30 - 7,45 (mt, 2H), 7,55 (mt, 1H) , 7,95 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 8,72 (d, J =4,5 Hz, 1H), 10,80 - 11,90 (velmi široký nerozlišený pík,
1H) .
Příklad 52A
Dihydrochiorid methyl (3R,4R)-1-[2-(cyklohexylthio)ethyl]-4[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-ýl)propyl]piperidin-3acetátu
0,42 g borohydridu sodného se přidá po částech přibližně během jedné hodiny za míchání a pod inertní atmosférou k roztoku ochlazenému na 15 °C, 3,5 g methyl (3R,4R)-1-[2(cyklohexylthio)ethyl]-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl[piperidin-3-acetátu v 50 cm3 methanolu, ke kterému byla přidána kapka 5N roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá 2 hodiny při této teplotě a poté se ochladí na přibližně 10 °C.
• ·
387 .:.. ..· ·..· : ·..·
Po kapkách se přidá 10 cm3 vody. Směs se koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 45 °C. K získanému zbytku se přidá 100 cm3 vody, směs se extrahuje dvakrát 100 cm3' ethylacetátu. Spojené extrakty se suší nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují jak je popsáno shora. Získá se olej, který se čistí chromatografii pod tlakem dusíku 50 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 pm; průměr 3 cm; výška 35 cm) , eluováním ethylacetátem a seberou se 30-cm3 frakce. Frakce 19 až 42 se spojí a koncentrují za podmínek uvedených shora. Získá se 2,44 g produktu, z něhož se připraví hydrochlorid následujícím způsobem: 0,5 g produktu se rozpustí v 10 cm3 diethyletheru a poté se roztok vlije do 5 cm3 IN kyseliny·chlorovodíkové v etheru. Přidá se 10 cm3 etheru a směs se nechá reagovat 1 hodinu při teplotě okolo 20 °C. Směs se filtruje a koláč se promyje dvakrát 10 cm3 diethyletheru a suší se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 20 °C a potom v sušárně za sníženého tlaku (10 Pa) při teplotě okolo 60 °C. Získá se 0,46 g dihydrochloridu methyl (3R,4R)-1-[2-(cyklohexyl thioj ethyl] -4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl).propyl]piperidin-3-acetátu ve formě pevné látky světle- -růžové barvy, tající při teplotě 80 °C za měknutí.
XH NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO při teplotě 110 °C, 5 v ppm). Byla zjištěna směs dvou diastereoizomerů.
1,20 - 2,05 a 2,30.-2,65 (mts, 20H celkem), 2,82 (mt, IH),
2,85 - 3,50 (široký nerozlišený pík, 4H), 2,96 (mt, 2H), 3,19 (mt, 2H) , 3,62 a 3,63 (2s, 3H celkem), 4,00 (s, 3H) , 5,37 (mt, IH) , 7,50 - 7, 65 (mt, 2H), 7,73 (nerozlišený pík, IH), 8,15 (široký d, J = 9 Hz, IH), 8,83 (d, J = 4,5 Hz, IH).
Methyl (3R, 4R)-1-[2-(cyklohexylthio)ethyl]-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinol in-4-yl) propyl ]piperidin-3-acetát
2,06 g 2-chlorethylcyklohexylsulfidu, 50 cm3 acetonitrilu, poté 1,78 g jodidu draselného a 7,25 g uhličitanu draselného
ÉS,...
• · se přidá za míchání a při teplotě okolo 20 °C pod inertní atmosférou k roztoku 3,9 g methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-acetátu v 50 cm3 acetonitriiu. Směs se zahřívá 18 hodin při teplotě okolo 80 °C. Po ochlazení na přibližně 20 °C se přidá směs 100 cm3 vody a 100 cm3 ethylacetátu. Organická fáze se oddělí usazením a vodná fáze se extrahuje 200 cm3 ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 45 °C. Získaný olej se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 50 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 μπι; průměr 3,5 cm; výška 46 cm), eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově) a sbírají se 50-cm3 frakce. Frakce 18 až 37 se spojí a koncentrují se ve vakuu. Získaný produkt se čistí podruhé chromatografií pod tlakem dusíku 50 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 jim; průměr 4 cm; výška 40 cm) , eluováním směsí ethylacetátu a hexanu (7/3 objemově) a sbírají se 100-cm3 frakce. Frakce 24 až 54 se spojí a poté se koncentrují za stejných podmínek jak je uvedeno shora. Získá se 3,7 g methyl (3R,4R)-1-[2-(cyklohexylthio)ethyl]-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-acetátu ve formě oleje hnědé barvy.
Infračervené spektrum (CH2C12) : 2933, '2855, 1732, 1693, 1620, 105, 1244, 1029 a 853 cm'1
Methyl (3R,4R)-4-[3-OXO-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-acetát se získá jak je popsáno v příkladu 48.
Příklad 53 (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina, diastereoizomer A, a (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychino-
·• ·'
389 • ······· · • · · · · e ·· · ·· ·· lin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3octová kyselina, diastereoizomer B
1,2 g (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octové kyseliny se chromatografuje na koloně délky 35 cm a průměru 6 cm, naplněné 700 g silikagelu Kromasil® (velikost částic 10 gm). Eluování se provede za použití směsi dichlormethanu, acetonitrilu, methanolu a triethylaminu (70/15/15/0,05 objemově). Průtoková rychlost je 90 cm3/minutu. Detekce se provede za použití ultrafialového záření při 265 nm. Dvě preparativní injekce vedou k separaci dvou diasteřeoizomerů. Frakce odpovídající prvnímu, diasteřeoizomerů A, se koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C.. Získaný krystalický materiál se suší v sušárně za sníženého tlaku (10 Pa) při teplotě okolo 20 °C. Získá se 0,408 g (3R, 4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octové kyseliny, diasteřeoizomerů A, ve formě pevné látky žluté barvy ( [a]™ = -62,9+/-1,3, v methanolu při 0,5%). Frakce odpovídající druhému, diasteřeoizomerů B, se koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný krystalický materiál se suší v sušárně za sníženého tlaku (10 Pa) při teplotě okolo 20 °C. Získá se 0,376 g (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin3-octové kyseliny, diastereoizomer B, ve formě pevné látky, žluté barvy (ta]“ = +46,9+/-1,1, v methanolu při 0,5%). Diastereoizomer A: XH NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO za přidání několika kapek d4-CD3COOD, δ v ppm): 1,20 - 2, 00 a 2,05
- 2,50 (2 série mts, 12H celkem), 2, 60 - 2, 85 (mt, 2H) , 3,55 (limita AB, J = 17 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 5,27 (dd, J = 8 a
Hz, 1H), 7, 04 (mt, ÍH) , 7,26 (široký d, J = 4 Hz, ÍH) , 7,30
- 7,45 (mt, 2H), 7,52 (d, J = 5,5 Hz, ÍH) , 7,56 (d, J =
V
390
4,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 4,5 Hz,
1H) .
Diastereoizomer B: TH NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO za přidání několika kapek d4-CD3COOD, δ v ppm): 1,20 - 1,90 a 2,00 - 2,45 (2 série mts, 12H celkem) , 2, 60 - 2, 85 (mt,. 2H) , 3,50 (AB, J= 17 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 5,27 (dd, J= 8 a 3,5 Hz,
1H), 7,05 (dd, J = 5,5 a 4 Hz, 1H), 7,26 (široký ď, J = 4 Hz, 1H), 7,35 - 7,45 (mt, 2H) , 7,50 - 7, 60 (mt, 2H) , 7,95 (d, J = 10 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 4,5 Hz, 1H) .
(3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-óctová kyselina
Roztok 3 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolih-4-yl) propyl] -1- [3- (thien-2-yl) prop-2-ynyl]piperidin3-acetátu v 50 cm3 dioxanu, ke kterému bylo přidáno 5 cm3 5N vodného roztoku hydroxidu sodného se zahřívá 17 hodin za míchání pod inertní atmosférou při teplotě okolo 60 °C. Po ochlazení na přibližně 20 °C se směs koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C a potom se zbytek přenese .do 100 cm3 dichlormethanu a 5 cm3 vody. Směs se okyselí takovým množstvím kyseliny citrónové, aby se dosáhlo pH 4-5 a poté se suší nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje jak je popsáno shora. Zbylá voda se odstraní azeotropováním s chloroformem. Po koncentrování podle postupu uvedeném shora se získaný zbytek čistí chromatografií při atmosférickém tlaku na sloupci,silikagelu (velikost částic 20-45 pm; průměr 3,5 cm; objem silikagelu 200 cm3), eluováním směsí chloroformu, methanolu a 28% amoniaku (12/2/0,5 objemově)a sbírají se přibližně 60-cm3 frakce. Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a poté se koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se přenese do 40 cm3 diethyletheru, filtruje se, promyje se dvakrát 5 cm3 etheru a suší se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 20 °C a ·© poté v sušárně za sníženého tlaku (10 Pa) při teplotě okolo °C. Získá se 1,9 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin3-octové kyseliny ve formě bílé pevné látky.
XH NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm). Byly zjištěny dva diastereoizomery: 1,20 - 2,45 (mts, 12H), 2,60 - 2,85 (mt, 2H), 3,48 (mt, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 5,28 (mt, 1H) , 7,06 (dd, J =
5,5 a 3,5 Hz, 1H) , 7,27 (dd, J = 3,5 a 1 Hz, 1H) , 7,30 - 7,45 (mt, 2H), 7,50 - 7, 60 (mt, 2H) , 7,94 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8,70 (d, J = 4,5 Hz, 1H) .
Příklad 53A
Methyl (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-acetát
0,317 g borohydridu sodného se přidá během přibližně 40 minut a při teplotě menší než 30 °C za míchání a pod inertní atmosférou, k roztoku 4,0 g methyl (3R, 4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-acetátu v 65 cm3 methanolu, ke kterému byla přidána jedna kapka 5N vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se míchá 3 hodiny při teplotě okolo 20 °C a poté se přidá 100 cm3 vody a směs se extrahuje čtyřikrát 50 cm3 dichlormethanu. Extrakty se promyjí třikrát 50 cm3 vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný produkt ve formě oleje se čistí chromatografií za atmosférického tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 pm; průměr 3,2 cm; objem silikagelu 300 cm3), eluováním ethylacetátem a sbírají se přibližně 100-cm3 frakce. Frakce odpovídající žádanému produktu se spojí. Tyto frakce se koncentrují jak je popsáno shora.
Získá se 3,5 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metho392 xychinolin-4-yl)propyl]-1-{3- (thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-acetátu ve formě oleje žluté barvy.
Infračervené spektrum (CC14) : 2939, 1739, 1622, 1509, 1434,
1241, 850 a 696 cm1
Hydrochlorid se připraví následujícím způsobem: roztok 0,5 g methyl (3'R, 4R) -4- [3- (R, S) -hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4- — yDpropyl]-1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-acetátu v 20 cm3 dichlormethanu se přidá za míchání k 30 cm3 diethyletheru, ke kterému byly přidány 4 cm3 IN roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru. Po 2 hodinách se vzniklá bílá pevná látka odfiltruje, promyje se dvakrát 5 cm3 diethyletheru a suší se za parciálního tlaku (5 kPa) a poté do konstantní hmotnosti v sušárně za sníženého tlaku (10 Pa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,35 g dihydrochloridu methyl (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-acetátu ve formě bílé pevné látky.
Infračervené spektrum (KBr): 3278, 2932, 2524, 1730, 1619,
1601, 1427, 1248, 1021, 849 a 714 cm'1
Methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methóxychinplin-4-yl)propyl]-1[3-(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-acetát
0,263 g trifenylfosfinu a poté 0,85 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 0,4 g jodidu měďného a 1,75 g 2-jodthiofenu se přidají za míchání a při teplotě okolo 20 °C pod inertní atmosférou k roztoku 4,3 g methyl (3R,4R)-4-[3oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(prop-2-ynyl]piperidin-3-acetátu ve 100 cm3 acetonitrilu. Směs se míchá 10 minut a poté se přidá 2,95 cm3 triethylaminu. Po míchání po dobu 48 hodin při teplotě okolo 20 °C se směs filtruje přes křemelinu a nerozpustný materiál se promyje dvakrát 50 cm3 acetonitrilu. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Zbytek se čistí chromatografií při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 gm; průměr
393
4,5 cm; objem silikagelu 500 cm3), eluováním čistým ethylacetátem a odebírají se přibližně 60-cm3 frakce. Frakce odpovídající žádanému produktu se spojí. Tyto frakce se koncentrují za podmínek uvedených shora. Získají se 4 g methyl (3R, 4R)-4-13-0X0-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l- [3(thien-2-yl)prop-2-ynyl]piperidin-3-acetátu ve formě oleje žluté barvy.
Infračervené spektrum (CC14) : 2935, 1740, 1692, 1431, 1242, 1032, 849 a 698 cm1
Methyl (3R, 4R) -4- [3-oxo-3-'(6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1(prop-2-ynyl]piperidin-3-acetát
4,8 cm3 triethylaminu se přidá za míchání, při teplotě okolo 20 °C a pod inertní atmosférou k roztoku 5 g methyl (3R, 4R)-4-[3-OXO-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3acetátu v 60 cm3 dimethylformamidu. Směs se míchá 15 minut při této teplotě, potom se přidá během přibližně 15 minut 1,5 cm3 propargylbromidu a po 15 minutách se směs zahřívá při teplotě okolo 45 °C po dobu 14 hodin. Po ochlazení na přibližně 20 °C se reakční směs vlije do přibližně. 700 cm3 vody a poté se směs extrahuje čtyřikrát s 80 cm3 diethyletheru. Spojené extrakty se promyjí třikrát 80 cm3 vody, suší se, filtrují a koncentrují se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Zbytek se čistí chromatografii při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 pm; průměr 4 cm; objem silikagelu 500 cm3), eluováním čistým ethylacetátem a sbírají se 60-cm3 frakce. Frakce 9 až 20 se spojí a potom se koncentrují za podmínek uvedených shora. Získá se 4,3 g methyl (3R, 4R) -4-[3-OXO-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(prop-2ynyl]piperidin-3-acetátu ve formě oleje žluté barvy.. Infračervené spektrum (CC14) : 3311, 2936, 1739, 1692, 1620, 1431, 1242, 1032, 849, 654 a 627 cm’1
Methyl (3R,4R)-4-[3-ΟΧΟ-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]piperidin-3-acetát se připraví jak je popsáno v příkladu' 48.
Příklad 54 (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2(cýklopentylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina, diastereoizomer A, a dihydrochlorid (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-3-octové kyseliny, diastereoizomer B
Podle postupu popsaném v příkladu 52 se rozdělí oba ’diastereoizomery (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin- 4-yl) propyl]-1-[2-cyklopentylthio)ethyl)piperidin-3-octové kyseliny. (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina, diastereoizomer B, se izoluje ve formě pevné látky bílé barvy, ze které se připraví dihydrochlorid ([a] ™ = -89,6+/-1,6, v methanolu při 0,5%), a (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina, diastereoizomer A, který se izoluje ve formě hustého oleje žluté barvy ([a] “ = +57,4+/0,9, v methanolu při 0,5%).
Diastereoizomer A: 1H NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,15 - 2,10 a 2,25 - 2,60 (mts, 24H celkem), 2,70 (mt, 2H), 3,11 (mt, 1H), 3,92 (s, 3H), 5,26 (dd, J = 8 a 4 Hz, ÍH), 7,35 - 7,45 (mt, 2H) , 7,54 (d, J = 4,5 Hz, ÍH) , 7,94 (d, J =
Hz, ÍH), 8,71 (d, J = 4,5 Hz, ÍH).
Diastereoizomer B: 1H NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,30 - 2,10, 2, 15 - 2,40 a 2, 65 - 3,50 (mts, 27H celkem), 4,00 a 4,01 (2s, 3H celkem), 5,50 (mt, ÍH), 7,54 a
7,58 (2d, J = 2,5 Hz, ÍH celkem), 7,71 (velmi široký d, J =
395
Hz, 1H) , 7,96 (mt, 1H), 8,23 (very široký d, J = 9 Hz, 1H), 9,00 (very široký d, J = 4,5 Hz, 1H), 9,70 - 9, 85 a 10,15 10,35 (2 něrozlišené píky, 1H celkem).
(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina
Roztok 1,6 g dihydrochloridu methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio) ethyl]piperidin-3-acetátu ve 30 cm3 dioxanu, ke kterému bylo přidáno 2,6 cm3 5N vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá 6 hodin při teplotě okolo 65. °C. Po koncentraci reakční směsi za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C se získaný zbytek přenese dvakrát do 30 cm3 chloroformu a odpaří se Za shora uvedených podmínek. Zbytek se čistí chromatografii při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 gm; průměr 3 cm; objem silikagelu 100 cm3), eluováním směsí chloroformu, methanolu a 28% vodného amoniaku (12/3/0,5) a sbírají se 30-cm3 frakce. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a koncentrují za podmínek popsaných shora. Získá se 1,5 g bezbarvého laku, který se přenese do 20 cm3 diethyletheru, filtruje se a promyje dvakrát 10 cm3 diethyletheru. Produkt se suší při parciálním tlaku.(5 kPa) do konstantní hmotnosti v sušárně za sníženého tlaku (10 Pa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 1,35 g (3R,4R)-4- [3- (R, S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-3-octové kyseliny ve formě bílé pevné látky.
XH NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm). Byla zjištěna směs dvou diastereoizomerů:
1,00 - 2,20 a 2,25 - 2,80 (mts, 25H celkem), 3,10 (mt, 2H) ,
3,92 (široký s, 3H), 5,26 (nerozlišený pík, 1H), 7,20 - 7,60 (mt, 3H), 7,93 (široký d, J = 9 Hz, 1H), 8,71 (mt, 1H) .
Příklad 54A • · ·· ·· · ·· ·· • · .· ♦; ·· + ·' · 'iQ/C · ··· · · ······· · · . . J7?\J · · ··· · · · ······ + 9 * ·· · ·«
Dihydrochlorid methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-3acetátu
0,227 g borohydridu se přidá po částech během přibližně 30 minut při teplotě méně než 30 °C a za míchání pod inertní atmosférou ke směsi 2,5 g methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin3-acetátu ve 40 cm3 methanolu, ke kterému byla přidána jedna kapka 5N vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě okolo 20 °C, přidá se 100 cm3 vody a směs se extrahuje čtyřikrát 50 cm3 ethylacetátu. Spojené extrakty se promyjí třikrát 50 cm3 vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný olej se čistí chromatografií při atmosférickém tlaku na sloupci silikagelu (velikost částic 20-40 pm; průměr 3,2 cm; objem siliakgelu 100 cm3) , eluováním čistým ethylacetátem a sbírají se 25-cm3 frakce. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a potom se koncentrují jak je popsáno shora. Získá se 2,1 g methyl (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-3-acetátu ve formě oleje světle žluté barvy. Hydrochlorid se připraví následujícím způsobem: roztok 0,5 g oleje získaného shora, rozpuštěný v 15 cm3 dichlormethanu se vlije za míchání do 4 cm3 IN roztoku kyseliny chlorovodíkové v diethyletheru. Produkt se sráží a poté krystalizuje přidáním 25 cm3 diethyletheru. Pevná látka se odfiltruje, promyje se dvakrát 10 cm3, etheru a suší se ve vakuu nad hydroxidem sodným (5 kPa) a poté do konstantní hmotnosti v sušárně za sníženého tlaku (10 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,35 g dihydrochloridu methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentylthio) ethyl]piperidin-3-acetátu ve formě pevné látky šedobílé barvy.
397 ·· ·· ·· » ·· ·· • · · * · · · ··· · • to to to · to to · · 9 • ··· · · · ···· · · to · • · ·<· «to· • ••to ·· ·· · ·· ··«·
Infračervené spektrum (KBr): 3355, 2950, 2560, 2051,. 1982,
1731, 1619, 1601, 1428, 1248, 1206, 1020, 849 a 714 cm-1
Methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-3-acetát
Směs 4,9 g methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]p.iperidin-3-acetátu, 2,9 g 2-chlorethylcyklopentylsulfidu, .9 g uhličitanu draselného a 2,7 g jodidu draselného ve 130 cm3 acetonitrilu se míchá 17 hodin při teplotě okolo 65 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se k reakční směsi přidá 150 cm3 vody a směs se extrahuje třikrát 60 cm3 ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se dvakrát 50 cm3 [lakuna], suší se nad síranem hořečnatým, filtrují a koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C.
Získaný olej se čistí chromatografií při atmosférickém tlaku na sloupci silikgagelu (velikost částic 20-45 pm; průměr 4 cm; objem silikagelu 300 cm3), eluováním čistým ethylacetátem a sbírají se přibližně 70-cm3 frakce. Frakce obsahující očekávaný produkt se koncentrují za shora uvedených podmínek. Získá se 2,.6 g methyl (3R/4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(cyklopentylthio)ethyl]piperidin-3-acetátu ve formě oleje žluté barvy.
Infračervené spektrum (CC14) : 2952, 2802, 1738, 1692, 1620,
1504, 1242, 1165, 1032 a 850 cm-1
Methyl (3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-acetát se získá v příkladu 48.
2-Chlorethylcyklopentylsulfid se připraví podle postupu popsaném v patentové přihlášce FR 2 395 260.
Příklad 55 (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(2, 6-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina
ft ·
398 • ft ·· · ·· ·· • · ft · · · · ft « · · • ft · · ft·· · · · • ··· · · · ···· ft · · · • ft·· · · ft · ···· ·· ftft · ·· ····
Roztok 0,531 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,6-difluorfenyl)prop-2ynyl]piperidin-3-karboxylátu v 5,3 cm3 dioxanu, ke kterému bylo přidáno 0,84 cm3 vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá 15 hodin při teplotě okolo.60 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 50 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 μκι; průměr 3, cm; 20 g) , eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (90/10) a sebere se první frakce o obsahu 100 cm3 a poté se sbírají 25-cm3 frakce. Frakce 1 až.12 se spojí a koncentrují jak je popsáno shora. Získaná pěna se míchá v 15 cm3 diižopropyletheru po dobu 15 minut. Po přidání 15 cm3 pentanu a míchání dalších 10 minut se vzniklý krystalický produkt odfiltruje, promyje se dvakrát 10 cm3 směsi diizopropyletheru a pentanu (50/50 objemově) a poté třikrát 20 cm3 pentanu a suší se na vzduchu. Získá se 0,293 g (3R,4R)-4-[3(R, S) -hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,6-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě pevné látky krémové barvy, tající při teplotě 107 °C.
XH NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm). Byla zjištěna směs dvou diastereoizomerů:
1,40 - 1, 95 a 2, 30 - 3, 00 (mts, 12H celkem), 3,67 a 3,68 (2s,
2H celkem), 3,88 a 3,92 (2s, 3H celkem), 5,24 (mt, 1H) , 5,55 (nerozlišený pík, 1H), 7,22 (mt, 2H), 7,30 - 7,60 (mt, 4H),
7,39 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,70 (mt, 1H), 12,20 - 12,80 (široký nerozlišený pík, 1H).
Methyl (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,6-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylát
399
Směs 1,07 g methyl (3R, 4R)-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(prop-2-ynyl)piperidin-3-karboxylátu v 10 cm3 triethylaminu se míchá pod inertní atmosférou při teplotě okolo 20 °C. Potom se přidá 0,156 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 0,051 g jodidu měďného a 0,78 g 1-brom2,6-difluorbenzenu. Směs se míchá 3 hodiny 30 minut při teplotě okolo 80 °C. Po ochlazení na přibližně 20 °C se přidá 30 cm3 ethylacetátu a 30 cm3 vody. Směs se míchá 10 minut a poté se rozdělí usazením. Po oddělení organické fáze se vodná vrstva extrahuje dvakrát 30 cm3 ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se třikrát 30 cm3 vody, suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 50 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 gm; průměr 3 cm; 50 g) , eluováním čistým ethylacetátem a nejprve se odebere první frakce o obsahu 300 cm3 a poté se odebírají 38-cm3 frakce. Frakce 6 až 16 se spojí a koncentrují jak je popsáno shora. Získá se 0,55 g methyl (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1—[3-(2,6-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě pěny světle žluté barvy.
Infračervené spektrum (CC14) : 3615, 2950, 1738, 1622, 1470, 1241, 1007, 854 a 719 cm-1
Methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-(prop-2-ynyl)piperidin-3-karboxylát se může připravit'jak je popsáno v příkladu 32.
Příklad 56 (3R, 4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-octová kyselina
0,83 cm3 5N vodné roztoku hydroxidu sodného se přidá za míchání a při teplotě okolo 20 °C k roztoku 0,525 g methyl (3R, 4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-di-
400 ·* »« • » · · • · · • ··· * • · ··»· ·· » · · Β · · · • · · · · · 9 • « ·<·Β · · · · • · · · · · •· · ·· ··«· *fluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-acetátu v 5 cm3 dioxanu a potěše směs zahřívá 3 hodiny při teplotě okolo 60 °C. Po ochlazení na přibližně 20 °C se směs míchá 3 dny a poté se koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se přenese do 15 cm3 vody a poté se roztok extrahuje 5 cm3 ethylacetátu. Potom se upraví pH vodné vrstvy na hodnotu 5-6 přidáním 4,1 cm3 vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje nejprve 30 cm3 dichlormethanu a poté 10 cm3 stejného rozpouštědla. Organické extrakty se spojí, promyjí se dvakrát 5 cm3 vody, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se přenese do diethyletheru a poté se koncentruje za stejných podmínek jak je uvedeno shora do konstantní hmotnosti. Získá se'0,45 g (3R,4R)-4-[3-(6-methoxyčhinolin-4-yl) propyl] -1- [3-.(3, 5-dif luorfenyl) prop-2-ynyl] piperidin-3-octové kyseliny ve formě,pevné látky světle béžové barvy.
:H NMR spektrum (300 MHz, d6- (CD3) 2SO, δ v ppm) : 1,20 - 1,80 (mt, 7H), 2,10 - 2,35 (mt, 4H) , 2,43 (dd, J =16,5 a 10,5 Hz, 1H), 2,75 (mt, 2H), 3,05 (mt, 2H), 3,47 (s, 2H) , 3,93 (s, 3H) ,
I ,7/18 (mt, 2H), 7,25 - 7,35 (mt, 1H), 7,33 (d, J = 4 Hz, 1H),
7,35-7,45 (mt, 2H) , 7,92 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8,62 (d, J =
Hz, 1H).
Methyl (3R, 4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5difluorfenyl)prop-2-ynyl)piperidin-3-acetát
0,35 cm3 l-brom-3,5-difluorbenzenu a poté 0,112 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia a 0,37 g jodidu měďného se přidá při teplotě okolo 20 °C a pod inertní atmosférou k míchané směsi 0,77 g methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-(prop-2-ynyl)piperidin-3-acetátu v 7,7 cm3 triethylaminu. Získaná suspenze se zahřívá při teplotě okolo 80 °C po dobu 3 hodin a poté se koncentruje za sníženého tlaku • ·
401 · ····· ······· · e * · · ······ ···· ·· ·· · ·· ···· (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se přenese do 50 cm3 ethylacetátu v 20 cm3 vody. Směs se míchá 15 minut a zbývající pevný materiál se filtruje a filtrát se rozdělí usazením: organická fáze se oddělí, poté se promyje třikrát 3 cm3 vody a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný olejovitý zbytek se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 50 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 40-63 μπι; průměr 3 cm; 45 g) , eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (97/3 objemově). Frakce obsahující očekávaný produkt se seberou. Tyto frakce se koncentrují ,za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,345 g methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-acetátu ve formě oleje světle žluté barvy.
Hmotnostní spektrum (El): m/z,= 506 M+
Methyl (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1(prop-2-ynyl)piperidin-3-acetát se připraví podlé postupu popsaném v příkladu 39.
Příklad 57
Dihydrochiorid (3R,4R)-1- [2- (3,5-difluorfenylthio)ethyl]-4-[3(R, S)-hydroxy-3-{6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3karboxylová kyselina
1,6 cm3 5N vodného roztoku hydroxidu sodného se přidá při teplotě okolo 20 °C za míchání a pod inertní atmosférou k roztoku 0,42 g methyl (3R,4R)-1-[2-(3,5-difluorfenylthio)— ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylátu v 5,5 cm3 methanolu. Směs se zahřívá 16 hodin při teplotě okolo 60 °C. Získaný roztok se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C a poté se přidá ' μ-
402 k získanému zbytku 5 cm3 destilované vody a 2,66 cm3 6N vodné kyseliny chlorovodíkové. Směs se zahřívá při teplotě okolo 60 °C dokud se nezíská homogenní roztok, který se následně odpaří za shora uvedených podmínek. Získaný zbytek se trituruje v 10 cm3 směsi dichlormethanu a methanolu (90/10 objemově) a vzniklý nerozpustný materiál se odfiltruje a promyje se dvakrát 2,5 cm3 stejné směsi. Filtrát se koncentruje za stejných podmínek jak je uvedeno shora. Získá se 0,465 g dihydrochloridu (3R,4R)-1[2-(3, 5-difluorfenylthio)ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě pěny žluté barvy, tající při 160 °C za rozkladu.
1H NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3) 2S0, δ v ppm) . Byla zjištěna směs dvou diastereoizomerů:
1,35 - 2,35 a 2, 60 - 4,00 (mts, 16H celkem), 4,01 a 4,02 (2s,
3H celkem) , 5, 45 - 5, 65 (mt, ÍH), 7,10 (mt, ÍH) , 7,21 (mt,
2H), 7,50 - 7,70 (mt, ÍH), 7,76 (mt, ÍH) , 8,00 (mt, ÍH) , 8,33 (mt, ÍH) , 9,04 (d, J = 5,5 Hz, ÍH) , 11,10 - 11,55 (2 nerozlišené píky, ÍH celkem).
Methyl (3R, 4R)-1-[2-(3,5-difluorfenylthio)ethyl]-4-[3-(R,S)hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylát
0,332 g uhličitanu draselného a poté 0, 4 g jodidu draselného a konečně 0,675 g 1-[(2-bromethyl)thio]-3, 5difluorbenzenu, rozpuštěné předem v 5 cm3 acetonitrilu se přidá při teplotě okolo 20 °C, za míchání a pod inertní atmosférou k roztoku 0,717 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylátu v 15 cm3 acetonitrilu a 1 cm3 methanolu. Směs se zahřívá 3 hodiny při teplotě okolo 80 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs filtruje a koláč se promyje dvakrát 5 cm3 acetonitrilu. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod ύ·-.Λ • 9
403 tlakem dusíku 50 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 40-63 |im; průměr 3,5 cm; výška 35 cm), eluováním směsí dichlormethanu a methanoiu (95/5) objemově a sbírají se 35-cm3 frakce. Frakce 18 až 21 se spojí a poté se odpaří jak je uvedeno shora. Získá se 0,47 g methyl (3R,4R)-1-[2-(3, 5-difluorfenylthio)ethyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě viskózního oleje oranžově žluté barvy.
Infračervené spektrum (CH2CI2) : 3597, 2951, 2814, 1733, 1611, 1586, 1242, 1119, 985, 877, 840 a 667 cm'1
1-[(2-Bromoethyl)thio]-3,5-difluorbenzen
Roztok 2,59 g pelet hydroxidu sodného v 27 cm3 destilované vody a poté 0,27 cm3 alikvotu 336 (trikaprylylmethylamoniumchlorid) sé přidají za míchání a pod inertní atmosférou ke směsi, udržované při teplotě okolo 23 °C, 7,5 g '3,5-difluorthiofenolu v 9,01 cm3 1,2-dibromethanu. Směs se míchá 15 minut při teplotě okolo 20 °C, potom se přidá ke směsi 50 cm3 dichlormethanu a po několika minutách se organická fáze oddělí usazením, promyje se 25 cm3 vody a 25 cm3 nasyceného 10% roztoku chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým, filtruje se a odpařuje se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Zbytek po odpaření se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 50 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 40-63 jim; průměr 5 cm; výška 30 cm) , eluováním cyklohexanem a sebere se první frakce o obsahu 500 cm3 a poté se sbírají 50-cm3 frakce. Frakce 9 až 26 sé spojí a koncentrují se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 5,9 g 1-[(2-bromoethyl)thio]-3,5-difluorbenzenu ve formě bezbarvé kapaliny.
Infračervené spektrum (CC14) : 3094, 1607, 1587, 1429, 1192, 1122, 988, 876, 841 a 667 cm'1
404
3, 5-Difluorthiofenol se může připravit podle postupu, který popsali Dae-Kee Kim, Jongsik Gam a kol., J. Med. Chem., 1997, str. 2371.
Příklad 58 (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-(3-(2,3-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyseliny
Směs 0,810 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-difluorfenyl)prop-2ynyl]piperidin-3-karboxylátu v 8 cm3 dioxanu, ke kterému bylo přidáno 1,3 cm3 5N vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá 17 hodin při teplotě okolo 60 °C. Po ochlazení na přibližně 20 °C se reakční směs odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 50 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 50 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 gm; průměr 3 cm; hmotnost 45 g) , eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (92/8 objemově). Nejprve se sebere frakce 275 cm3 a poté se sbírají 20-cm3 frakce. Frakce 12 až 46 se spojí a koncentrují se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 35 °C. Získaný zbytek se přenese do dichlormeťhanu a filtruje se. Filtrát se odpaří jak je uvedeno shora a nový zbytek se trituruje v 10 cm3 diizopropyletheru. Směs se míchá 1 hodinu při teplotě okolo 20 °C a poté se nechá 16 hodin. Pevná sraženina se odstraní filtrací a promyje se dvakrát 10 cm3 stejného rozpouštědla a poté dvakrát 10 cm3 pentanu. Získá se 0,47 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-difluorfenyl)prop-2ynyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě pevné látky bílé barvy, tající při 92°C.
405 TH NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ vppm). Byla zjištěna směs diastereoizomerů:
1,40 - 1,95 a 2,30 - 3,00 (2 série mts, 12H celkem), 3,64 a 3,65 (2s, 2H celkem), 3,90 a 3,92 (2s, 3H celkem), 5,25 (mt,
IH), 5,52 (nerozlišený pík, IH), a 7,15 - 7,30 (mt, IH), a 7,30 - 7, 60 (mt, 5H), 7,93 (d, J = 10 Hz, IH) , 8,70 (d, J =
4,5 Hz, IH), 11,90 - 12,80 (velmi široký nerozlišený pík, IH).
Methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylát
0,16 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 0,053 g jodidu měďného a 0,47 cm3 l-brom-2,3-difluorbenzenu se přidá ke směsi, míchané při teplotě okolo 20 °c pod inertní atmosférou, 1,1 g methyl (3R,4Rj-4-[3-(R,Š)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin4-yl)propyl]-1-(prop-2-ynyl)piperidin-3-karboxylátu v 11 cm3' triethylaminu. Směs se zahřívá na teplotu okolo 80 PC po dobu 3 hodin a 30 minut. Po ochlazeni na přibližně 20 °C se reakční směs přenese do 30 cm3 ethylacetátu a 30 cm3 vody a míchá se 15 minut. Organická fáze se oddělí usazením a vodná fáze se extrahuje třikrát 30 cm3 ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se třikrát 30 cm3 vody, suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografii pod tlakem dusíku 50 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 pm; průměr 3 cm; 50 g) , eluováním čistým ethylacetátem. 1. frakce obsahuje 300 cm3 a poté se sbírají 30-cm3 frakce. Frakce 10 až 30 se spojí a odpaří se za podmínek uvedených shora. Získá se 0,94 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2, 3-difluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě pěny oranžové barvy.
• ·
406 · · ··· ··· •ν >* ······ · · · ······
Infračervené spektrum (CH2CI2) : 3598, 2951, 1733, 1622, 1489, 1475, 1243, 1227, 1031, 856 a 831 cm'1.
Methyl (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-(prop-2-ynyl)piperidin-3-karboxylát se. může připravit jak je popsáno v příkladu 32.
Příklad 59 (3R, 4R) -4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[3-(2,3, 5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina
Roztok 1,7 g ‘methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2ynyl]piperidin-3-káfboxylátu v 17 cm3 dioxanu, ke kterému bylo přidáno 2,58 cm3 5N vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá 15 hodin při teplotě okolo 60 °C. Po ochlazení na teplotu okolo 20 °C se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 50 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic,20-45 pm; průměr 3 cm; 50 g) , eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (90/10 objemově) a nejprve se sebere frakce obsahující 200 cm3 a poté se sbírají 23-cm3 frakce. Frakce 3 až 21 se spojí a koncentrují jak je popsáno shora. Získá .se produkt ve formě pěny, která se podrobí druhému čištění chromatografií pod tlakem dusíku 50 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 pm; průměr 3 cm; 70 g) , eluováním směsí dichlormethanu a methanolu (95/5 objemově). Nejprve se odebere frakce obsahující 250 cm3 a poté frakce obsahující 100 cm3 a poté se odebírají 20-cm3 frakce. Frakce 1 až 17 se spojí a koncentrují jak je uvedeno shora. Získaná pěna se přenese do dichlormethanu a poté do 20 cm3 směsi diizopropyletheru a pentanu (50/50). Vzniklý krystalický produkt se odfiltruje, promyje se dvakrát 10 cm3 směsí
407 ··· · ·
• · diizopropyletheru a pentanu (50/50 objemově) a poté dvakrát 10 cm3 pentanu a suší se na vzduchu. Získá se 0,524 g (3R,4R)-4[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny ve formě pevné látky krémové barvy, tající při teplotě přibližně 97 °C.
XH NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm) : byla zjištěna směs diastereoizomerů v poměru 50/50:
1, 40 - 2, 00 (mt, 7H) , 2, 35 - 3, 00 (mt, 5H) , 3,65 a 3,66 (2s,
2H celkem), 3,90 a 3,92 (2s, 3H celkem), 5,24 (mt, IH) , 5,54 (nerozlišený pík, IH), 7,25 - 7,45 (mt, 3H), 7,50 - 7,70 (mt, 2H), 7,94 (d, J = 9, 5 Hz, IH) , 8,71 (d, J = 4,5 Hz, IH) .
Methyl(3R, 4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)‘propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylát
Směs 1,95 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(prop-2-ynyl)piperidin-3-karboxylátu v 20 cm3 triethylaminu se míchá 5 minut pod inertní atmosférou při teplotě okolo 20 °C. Potom se přidá 0,284 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia, 0,094 g jodidu měďného a 1,56 g 1brom-2,3,5-trifluorbenženu. Směs se míchá 2 hodiny 30 minut při teplotě okolo 80 °C. Po ochlazení na přibližně 20 °C se přidá k reakční směsi 60 cm3 ethylacetátu a 60 cm3 vody. Po 30 minutovém míchání se směs rozdělí usazením. Po oddělení organické fáze se vodná vrstva extrahuje třikrát 30 cm3 ethylacetátu. Organické extrakty se spojí, promyjí se třikrát 30 cm3 vody, suší se nad síranem sodným, filtrují se a koncentrují se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií pod tlakem dusíku 50 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 jim; průměr 4 cm; 80 g), eluováním čistým ethylacetátem a nejprve se sebere frakce obsahující 100 cm3 a poté se odebírají 20-cm3 frakce. Frakce 23 až 27 se spojí a koncentruj i jak je
408 uvedeno shora. Získá se 1,3 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3, 5-trifluorferiyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylátu ve formě pěny.
Iňfračervené spektrum v CO: 2950, 1740, 1624, 1496, 1231,1133, 861 a 845 cm'1
Methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-(prop-2-ynyl)piperidin-3-karboxylát se může připravit jak je popsáno v příkladu 32.
Příklad 60 (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina
Směs 1,28 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R, S)-fluor-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-acetátu v 25 cm3 dioxanu, ke kterému byly přidány 2 cm3 5N vodného roztoku hydroxidu sodného se míchá 18 hodin při teplotě okolo 60 °C. Po odpaření za sníženého tlaku (5 kPa) při . teplotě okolo 50 °C se zbytek přenese do 50 cm3 acetonu. Aceton se odpaří za sníženého tlaků (5 kPa) při teplotě okolo 50 °C. Získaný Zbytek se přenese do 75 cm3 vody a 100 cm3 dichlormethanu. Organická fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 100 cm3 dichlormethanu a a poté se organické extrakty spojí, suší se nad síranem hořečnatým, filtrují se a odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získaná pevná látka se přenese do 50 cm3 diethyletheru a získaná suspenze se míchá 48 hodin při teplotě okolo 20 °C. Pevná látka se odfiltruje, promyje se celkem 75 cm3 diethyletheru a suší se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 1 g pevné látky, která se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 100 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 60-200 pm; průměr 2 cm; výška silikagelu 15 cm), eluováním směsí ·' ' · ·♦ ·· ·· • · · · ·
409 chloroformu, methanolu a vodného amoniaku (24/6/1 objemově) a, odebírají se 20-cm3 frakce. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří ža sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,97 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-octové kyseliny ve formě bílé pěny, která je směsí dvou diastereoizomerů.
XH NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO za přidání několika kapek d4-CD3COOD, δ v ppm). Byla zjištěna směs dvou diastereoizomerů v poměrech 50/50: 1,15 - 1, 65 (mt, 5H), 1,90 - 2, 60 (mt, 7H) ,
2, 61 (mt, 2H), 2,78 (mt, 2H) ,. 2,93 (široký t, J = 7 Hz, 2H) ,
3,92 a 3,93 (2 s, 3H celkem) , 6,36 (mt, JHF = 48 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 5,5 a 3,5 Hz, 1H), 7,18 (dd, J= 3,5 a 1 Hz, 1H) ,
7, 29 (mt, 1H) , 7,44 (mt, 1H)', 7,49 (široký d, J = 4,5 Hz, 1H) ,
7,59 (dd, J = 5,5 a 1 Hz, ΙΗ), 7,98 (široký d, , J = 9 Hz, 1H) ,
8,77 (d, J = 4,5 Hz, 1H) .
Methyl (3R,4R)-4-[3-(R, S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-acetát
0,62 cm3 diethylaminosulfurtrifluoridu se přidá během přibližně 15 minut pod inertní atmosférou a při teplotě okolo 20 °C k míchanému roztoku 1,96 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio) ethyl]piperidin-3-acetátu v 15 cm3'dichlormethanu. Míchání pokračuje 18 hodin. Potom se přidá 30 cm3 nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, a organická fáze se oddělí usazením. Vodná fáze se extrahuje dvakrát 50 cm3 dichlormethanu a poté se organické extrakty spojí, promyjí se dvakrát 50 cm3 destilované vody, suší se nad síranem sodným, filtrují se a odpaří za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C.
Získá se 1,95 g žlutého oleje, který se čistí chromatografií pod tlakem dusíku 100 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 20-45 pm; průměr 3 cm; výška silikagelu 40 cm), eluováním směsí cyklohexanu a ethylacetátu (3/2 objemově) a sbírají se
···« ··
410
80-cm3 frakce. Frakce 32 až 64 se spojí a odpaří se za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 1,28 g methyl (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-acetátu ve formě bezbarvého oleje.
3H NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm). Byla zjištěna směs dvou diastereoizomerů v poměrech 60/40: 1,10 - 1,60 (mt, 5H) , 1,85 - 2,15 (mt, 6H), 2,20 - 2, 80 (mt, 5H), 2,88 (široký t, J = 7 Hz, 2H) , 3,53 a 3,55 (2s, 3H celkem), 3,93 a 3,94 (2s, 3H celkem) , 6,40 (mt, JHf = 48 Hz, 1H) , 7,03 (dd, J = 5,5 a 3,5 Hz, 1H), 7,15 (široký d, J = 3,5 Hz, 1H) , 7,30 (široký d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 9 a 1,5 Hz, 1H) , 7,49 (široký d, J= 4,5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 5,5 a 1 Hz, 1H) ,
7,99 (široký d, J = 9 Hz, 1H) , 8,79 (d, J = 4,5 Hz, 1H) .
Methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-acetát se připraví jak je popsáno v příkladu 48.
Příklad 61 (3Ř,4R)-4-[3-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-í-[2-(2thienylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina, diastereoizomer A
0, 5 g. methyl (3R, 4R)-4-[3-fluor-3-(6-methoxychinolin-4yljpropyl]-1-[2- (2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-acetátu, diastereoizomer A ([a] §° = -48 ± 3 v methanolu), v 10 cm3 dioxanu, ke kterému se přidalo 0,77 cm3 5N vodného roztoku hydroxidu draselného se míchá 18 hodin při teplotě okolo 60 °C. Po odpaření za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 50 °C a získá se 0, 6 g pevné látky, která se čistí chromatografii pod tlakem dusíku 100 kPa na sloupci silikagelu (velikost částic 20 až 45 gm; průměr 2 cm; výška silikagelu 30 cm) ,
Í3:
»· ·· · ·· ·· • · A · ··· ·»·· • · · ··«· « · » 41-1 A ··««· » · A · « · A · ·
411 . · · ·· · ··· ···*·· Μ » »Λ ···· eluování se provede směsí chloroformu, methanolu a vodného amoniaku (24/6/1 objemově) a seberou se 20-cm3 frakce. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří za sníženého tlaku .: (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 0,27 g (3R,4R)-4-[3fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-octové kyseliny, diastereoizomer A, ve formě bílé pěny ( [a] = -66 ± 1,2 v methanolu).
1H NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,20 - 1,55
(mt, 5H) , 1,85 - 2,20 a 2,35 - 2,60 (2 série mts, 9H celkem),
2, 68 (mt, 2H), 2,89 (široký t, J = 7 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H) ,
6, 38 (mt, Jhf = 48 Hz, ÍH) , 7,05 (dd, J = 5, 5 a 3,5 Hz, ÍH) ,
7,17 (dd, J= 3,5 a 1 Hz, ÍH), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, ÍH) , 7,45
(dd, J = 9 a 2,5 Hz, ÍH) , 7,51 (d, J = 4,5 Hz, ÍH), 7,60 (dd,
J = 5, 5 a 1 Hz, ÍH) , 7,99 (d, J = 9 Hz, ÍH) , 8,78 (d, J = 4,5 Hz, ÍH).
Methyl (3R, 4R)-4-[3-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-acetát, diastereoizomer A methyl (3R, 4R)-4-[3-fluor-3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1[i2- (2-thienylthio) ethyl]piperidin-3-acetát, diastereoizomer B
3,2 g methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [2- (2-thienylthio) ethyl]piperidin-S^-acetátu se chromatografuje na koloně délky 30 cm a o průměru 8 cm naplněné 1200 g silikagelem Chiralcel OD. Eluování se provede za použití směsi heptanu a izopropanolu (90/10 objemově). Průtoková rychlost je 140 cm3/minutu. Detekce se provádí ultrafialovým světlem při 265 nm. Po několika preparativních injekcích se seberou frakce odpovídající diastereomerům A a B. Frakce obsahující diastereomer A se koncentrují za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 1, 6 g methyl (3R, 4R) -4-[3-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2thienylthio)ethyl]piperidin-3-acetátu, diastereoizomer A, ve
412 *· ·* ·» · «· • · 9 · * 4 · 9 · < 0 • · · » · » · · 4 4 • ··♦ » · · ···· · ♦ · · • · ·»··«· ··»· «· »· · ι· ··»« formě hustého oleje ([α] ξ° = -48 +/-3 v methanolu při 0,1%). Frakce obsahující diastereomer B se koncentrují za stejných podmínek jak je uvedeno shora. Získá se 1,7 g [lakuna] methyl (3R,4R)-4-[3-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2thienylthio)ethyl]piperidin-3-acetátu, diastereoizomer B, ve formě hustého oleje ( [a] 20 = +82 +/-3 v methanolu při 0,1%). Diastereoizomer A:
Infračervené spektrum (KBr): 2936, 2861, 2805, 2768, 1731, 1623, 1594, 1508, 1475, 1435, 1359, 1229, 1217, 1167, 1108, 1084, 1030, 855, 847 a 830 cm'1.
Diastereoizomer B:
Infračervené spektrum (KBr): 2932, 2861, 2805, 2768, 1731, 1623, 1594, 1509,- 1475, 1435, 1359, 1229, 1217, 1168, 1108, 10.83, 1030, 855, 847 a 830 cm'1.
Methyl (3R, 4R)-4-[3-(R, S)-fluorr3-(6-methoxychinolin.-4yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-acetát se připraví jak je popsáno v příkladu 60,
Příklad 62 (3R,4R)-4-[3-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(2-(2thienylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina, diastereoizomer B'
Příprava se provede jak je popsáno v příkladu 60, ale vychází se z z 0,5 g methyl (3R,4R)-4-[3-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3acetátu, diastereoizomerů Β ([α] 2ΰ° = +82), a získá se 0,29 g (3R,4R)-4-[3-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2thienylthio)ethyl]piperidin-3-octové kyseliny, diastereoizomerů B, ve formě bílé pěny ([a] 20° = +66,3 ± 1,1).
XH NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,20 - 1,60 (mt, 5H), 1,90 - 2,15 a 2,30 - 2,60 (2 série mts, 9H celkem),
• · • ·
413
2, 68 (mt, 2H) , 2,89 (širo! ký t, J = 7 Hz , 2H), 3,95 (s, 3H),
6, 38 (mt, Jhf = 4 8 Hz, ÍH) , 7,05 (dd, J = 5,5 a 3/5 Hz, ÍH) ,
7, 18 (dd, J = 3,5 a 1 Hz, ÍH), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, ÍH) , 7,46
(dd, J = ! 9 a 2,5 Hz, ÍH), 7,51 (d, J = 4,5 Hz, ÍH) , 7,61 (dd,
J = 5,5 a 1 Hz, ÍH), 7,99 (d, J = 9 Hz, ÍH), 8,78 ( d, J = 4,5
Hz, 1H) .
Methyl (3R,4R)-4-[3-fluor-3-(6-methoxychinólin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-acetát, . diastereoizomer B, se připraví jak je popsáno v příkladu 61.
Příklad 63 (3R; 4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina, diastereoizomer A, a (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2ynyl]piperidin-3-kafboxylová kyselina, diastereoizomer B
1,50 g (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3karboxylové kyseliny, rozpuštěné v 2C0 cm3 dichlormethanu se chromatografuje na 30-cm koloně naplněné 700 g silikagelu Kromasil® (velikost částic 10 qm). Eluování se provede za použití směsi dichlormethanu, acetonitrilu a methanolu v poměru 90/5/5/ objemově. Průtoková rychlost je 130 cm3 za minutu a detekce se provede ultrafialovým světlem při 265 nm. Tato operace vede po 4 preparativních injekcích k získání dvou diastereoizomerů. Frakce odpovídající prvnímu se zahustí do sucha za sníženého tlaku (5 kPa) při teplotě okolo 40 °C a získaný zbytek se suší v sušárně za sníženého tlaku (13 Pa) při teplotě okolo 40 °C. Získá se 1,9 g (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny, diastereoizomer A ([a]20 = -50,9° + /-l, 4, v methanolu při 0,5%) ve formě pěny.
414 1H NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm) : 1,40 - 2,00 (mt, 7H), 2,35 - 3, 00 (mt, 5H) , 3,66 (s, 2H) , 3,92 (s, 3H celkem), 5,24 (mt, 1H), 5,54 (nerozlišený pík, 1H) , 7,25 7,45 (mt, 3H), 7,50 - 7,70 (mt, 2H) , 7,94 (d, J = 9,5 Hz, 1H) ,
8,71 (d, J = 4,5 Hz, 1H) .
Frakce odpovídající druhému diastereoizomerů se zpracují jak je uvedeno shora. Získá se 2,17 g (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny, diastereoizomer Β .([a]20 = +67,8°+/-l, 2, v methanolu, při 0,5%), ve formě pěny.
ΧΗ NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3) 2SO, δ v ppm): 1,40 - 2,00 (mt, 7H) ,.· 2,35 - 3,0.0 (mt, ' 5H) , 3,65 (s, 2H) , 3,90 (s, 3H celkem), 5,24 (mt, 1H), 5,54 (nerozlišený pík, 1H), 7,25 7,45 (mt, 3H), 7,50 - 7,70 (mt, 2H) , 7,94 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 8,71 (d, J =, 4,5 Hz, 1H) , .
(3R, 4R) -4- [3- (R, S.) -Hydroky-3- (6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorfenyl)prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylové kyseliny se může připravit jak je popsáno v příkladu 59. .
, Předkládaný vynález se také týká farmaceutických prostředků, obsa.hujících alespoň jeden chinolylpropylpiperidinový derivát podle vynálezu, je-li to žádoucí ve formě soli, v čistém stavu nebo v kombinaci s jedním nebo více kompatibilními farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo adjuvanty.
Prostředek podle předkládaného vynálezu se může použít orálně, parenterálně, topicky, rektálně nebo ve formě aerosolů.
Jako pevné prostředky pro orální podávání se mohou použít tablety, pilulky, tvrdé želatinové kapsle, prášky nebo granule. V těchto prostředcích jsou aktivní složky podle předkládaného vynálezu smíseny s jedním nebo více inertními ředidly nebo adjuvanty, jako je sacharóza, laktóza nebo škrob. Tyto prostředky mohou také obsahovat jiná ředidla, například
• ·
415 • · · · · · • · · ·· · mazadla jako stearát hořečnatý nebo povlaky pro regulované uvolňování.
Jako kapalné prostředky pro orální podávání se mohou» použít farmaceuticky přijatelné roztoky, suspenze, emulze, sirupy nebo tinktury obsahující inertní ředidla, jako je voda nebo kapalný parafin. Tyto prostředky mohou obsahovat látky jiné než ředidla, například zvlhčovadla, sladidla nebo ochucovadla.
Prostředky pro parenterální podání mohou být emulze nebo sterilní roztoky. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum se může použít voda, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej nebo injektovatelné org. estery, například ethyloleát. Tyto prostředky také mohou obsahovat adjuvanty, zejména zvlhčovadla, izotonizační činidla, emulgátory, dispergáční a stabilizační činidla.
Sterilizace se může provést několika způsoby, například použitím bakteriologického filtru, ozářením nebo zahřátím. Mohou se také připravit ve formě sterilních pevných prostředků, které se mohou rozpustit těsně před použitím ve sterilní vodě nebo v kterémkoli injektovatelném sterilním médiu. · -- - - Prostředky pro místní podání mohou být například krémy, masti, pleťové vody nebo aerosoly.
Prostředky pro rektální podávání jsou čípky nebo rektální tobolky, které obsahují, kromě aktivní látky, přísady, jako je kakaové máslo, semisyntetické glyceridy nebo polyethylenglykoly.
Prostředky mohou být také ve formě aerosolu. Pro použití ve formě kapalného aerosolu mohou být prostředky ve formě stabilních sterilních roztoků nebo ve formě tuhých roztoků, rozpuštěných těsně před použitím v apyrogenní sterilní vodě, ve fyziologickém roztoku nebo jakémkoli farmaceutcicky vhodném vehikulu. Při použití ve formě suchých aerosolů, které se mají inhalovat přímo, je aktivní sloučenina upravena na jemné
416 .· ·· ···· *· vodě rozpustným ředidlem nebo 30 až 80 pm, například dextarnem, částice, které se spojí s ve vehikulem o velikosti částic manitolem nebo laktózou.
Nové chinolylpropylpiperidinové deriváty podle předkládaného vynálezu se používají v lékařství zejména pro léčbu infekcí bakteriálního původu, dávky závisí na požadovaném účinku a na trvání léčby. Ošetřující lékař určí nejvhodnější dávky na základě věku, hmotnosti, stavu infekce a dalších faktorech specifických k léčenému subjektu. Dávky u dospělých pacientů se obvykle pohybují při orálním podání mezi 750 mg a 3 g aktivního produktu, přičemž dávka se bere 2 až 3 krát denně nebo mezi 400 mg a 1,2 g při intrávenózním podání.
Následující příklady ilustrují prostředky podle vynálezu:.
Příklad 1
Kapalný prostředek pro parenterální použití se připraví za použití obvyklého postupu a prostředek obsahuje:
. (3R,.4R) —4—[3— (R, S) -hydroxy-3- (6-methoxychinolin-4-yl)propyl]1-[2-(2-thienylthio)ethylpiperidin-3-karboxylová kyselina . ..125 mg .Glukóza q.s. do 2,5 % . Hydroxid sodný q.s. do pH = 4-4,5 . Voda pro injekce..................do 20 ml
Příklad 2
Kapalný prostředek pro parenterální použití se připraví za použití obvyklého postupu a prostředek obsahuje:
. (3R, 4R) —4—[3—(R, S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]l-[2—(2-thienylthio)ethylpiperidin-3-octová kyselina ___.125 mg . Glukóza q.s. do 2,5 % . Hydroxid sodný q.s. do pH = 4-4,5

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Chinolylpropylpiperidinový derivát obecného vzorce:
    kde
    Ri je atom vodíku nebo atom halogenu nebo hydroxylová skupina, R'i je atom vodíku nebo může představovat atom halogenu, když R: je také atom halogenu, a
    R' je atom vodíku nebo
    Ri a R° spolu tvoří vazbu a
    R'i je atom vodíku, a .buď ;
    R2 znamená karboxylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu nebo 2-karboxyethylovou skupinu,
    R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří hydroxylová skupina, atom halogenu, oxoskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkyloxyskupina nebo alkylthioskupina nebo fenylová skupina, fenylthioskupina nebo fenylalkylthioskupina, které mohou nést 1 až 4 substituenty [vybrané ze souboru, který tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, alkylová skupina, alkyloxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, karboxylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, kyanoskupina, acetamidoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo amino-
    419 skupina] nebo cykloalkylová skupina nebo cykloalkylthiová skupina, kde cyklická část obsahuje 3 až 7 členů nebo 5- až 6členná aromatická heterocyklylová skupina nebo heterocyklylthioskupina, obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry a případně jsou substituované [atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou nebo aminoskupinou], nebo R3 znamená propargylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinou, která může sama osobě nést 1 až 3 substituenty [vybrané ze souboru, který tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, alkylová skupina, alkyloxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoXyskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, kyanoskupina nebo aminoskupina] nebo substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 7 členů nebo substituovaná 5- až 6-člennou aromatickou heterocyklylovou skupinou obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případně sama o sobě substituovaná [atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou nebo aminoskupinou] nebo R3 znamená cinnamylovou skupinu nebo 4-fenylbuten-3-ylovou skupinu a R4 znamená alkenyl-CH2- nebo alkynyl-CH2- skupinu, kde alkenylová nebo alkynylová část obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku, nebo
    R2 znamená karboxylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu nebo karboxyethylovou skupinu a
    R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou 1 až 3 substituenty, vybranými ze souboru, • · · ·
    420 který tvoří atom halogenu, oxoskupina, karboxylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina nebo alkylthioskupina nebo fenylthioskupina nebo fenylalkylthioskupina, která může nést 1 až 4 substituenty [vybrané ze souboru, který tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, alkylová skupina, alkyloxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, kyanoskupina, acetamidoskupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupina] nebo cykloalkylthioskupinou, kde cyklická část obsahuje 3 až 7 členů nebo 5- až 6-člennou aromatickou heterocyklylthioskupinou obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případně sama o sobě substituovaná [atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, álkyloxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylóvou skupinou, kyanoskupinou nebo aminoskupinou] nebo R3 znamená propargylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinou, která může sama o sobě nést 1 až 4 substituenty [vybrané ze souboru, který tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, alkylová skupina, alkyloxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, karboxylová skupina,., alkyloxykarbonylová skupina, kyanoskupina nebo aminoskupina] nebo substituovaná cykloalkylovou skupinou, obsahující 3 až 7 členů nebo substituovaná 5- až 6-člennou aromatickou heterocyklylovou skupinou obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případně sama o sobě substituovaná [atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, álkyloxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou nebo aminoskupinou], ;Sl
    421 a R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo
    R2 znamená hydroxymethylovou skupinu, alkyloxykarboxylovou skupinu, alkoxykarbonymethylovou skupinu nebo 2-(alkyloxykarbonyl)ethylovou skupinu, kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, a R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou fenylthioskupinou, která sama nesel až 4 substituenty [vybrané ze souboru, který tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, alkylová skupina, alkyloxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, karboxylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, kyanoskupina nebo aminoskupina], cykloalkylthioskupinou skupinou, kde cyklická část obsahuje 3 až 7 členů nebo 5- až 6-člennou aromatickou heterocyklylovou skupinou obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případně sama o sobě substituovaná [atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou nebo aminoskupinou], nebo R3 znamená propargylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinou, která může sama o sobě nést 1 až 4 substituenty [vybrané ze souboru, který tvoří atom halogenu, hydroxylová skupina, alkylová skupina, alkyloxyskupina, trifluormethylová skupina, trifluormethoxyskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, kyanoskupina nebo aminoskupina] nebo substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 7 členů nebo substituovaná 5- až 6-člennou aromatickou heterocyklylovou skupinou obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry a případně sama o sobě substituovaná [atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, oxoskupinou, karboxylovou
    422 skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou nebo aminoskupinou], a ,R4 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenyl-CH2- skupinu nebo alkynyl-CH2-skupinu, kde alkenylová a alkynylová část obsahuje 2 až 6 atomů uhlíku, přičemž je třeba vzít v úvahu, že alkylové skupiny a části jsou s přímým nebo rozvětveným řetězcem, a obsahují, pokud není uvedeno jinak, 1 až 6 atomů uhlíku, ve svých diastereoizomerních formách nebo ve svých směsích, rovněž tak jeho soli.
  2. 2, Chinolylpropylpiperidinový derivát podle nároku 1, kde:
    Ri je,atom vodíku nebo atom halogenu nebo hydroxylová skupina, R'i je atom vodíku a R°je atom vodíků nebo
    Ri a R° spolu tvoří vazbu a
    R'i je atom vodíku,
    R2 znamená karboxylovou skupinu nebo karboxymethylovou skupinu, a
    R3 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou 1 až 3 substituenty vybranými ze souboru, který tvoří atom halogenu, oxoskupina, nebo alkylthioskupina nebo fenylthioskupina, které mohou nést 1 až 4 atomy halogenu nebo cykloalkylthioskupina, kde cyklická část obsahuje 3 až 7 členů nebo 5- až 6-členná aromatická heterocyklylthioskupina, obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo
    • fi * ·
    423 síry a případně jsou substituované atomem halogenu, nebo R3 znamená propargylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinou, která může sama o sobě nést 1 až 3 halogenové substituenty nebo propargylovou skupinu, substituovanou 5- až 6-člennou aromatickou heterocyklylovou skupinou obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry nebo
    R2 znamená hydroxymethylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu nebo alkyloxykarbonylmethylovou skupinu, kde alkylová část obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku a
    R3 znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou 5- až 6-člennou aromatickou .
    heterocyklylthioskupinou obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z .dusíku, kyslíku a.síry nebo R3 znamená propargylovou skupinu, substituovanou 5- až 6-člennou aromatickou heterocyklylovou skupinou obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku nebo síry, a R4 znamená alkylovou skupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kde alkylové skupiny a části jsou s přímým nebo rozvětveným řetězcem a rovněž diastereomerní formy nebo jejich směsi a rovněž jeho soli.
  3. 3. Chinolylprópylpiperidinový derivát podle kteréhokoli z nároku 1 a 2, kterým je (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-thienylthio)ethyl]piperidin-3octová kyselina, ve svých diastereoizomemích formách nebo jejich směsí a její soli.
  4. 4. Chinolylprópylpiperidinový derivát podle kteréhokoli z nároku 1 a 2, kterým je (3R,4R)-4-[3-(6-methoxychinolin-4yl)propyl]-1-[2- (2-thienylthio)ethyl]piperidin-3-octová kyselina a rovněž její soli.
    424 ·© · .© ί· · · • · · · · · ♦ · • ©·· ♦ ♦ · ··♦· · · » · · · · · »©© ·· 1
  5. 5. Chinolylpropylpipeřidinový derivát podle kteréhokoli z nároku 1 a 2, kterým je (3R,4R)-4-[3-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2- (2-thienylsulfanyl)ethyl]piperidin3-octová kyselina ve svých diastereoizomernich formách nebo jejich směsi a její soli.
  6. 6. Chinolylpropylpipeřidinový derivát podle kteréhokoli z nároku 1 a 2, kterým je (3R,4R)-1-[2-(3-fluofenylthio)ethyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yljpropyl]piperidin-3-octová kyselina ve svých diastereomerních formách nebo jejich směsi a jeji soli.
  7. 7. Chinolylpropylpipeřidinový derivát podle kteréhokoli : z nároku 1 a 2, kterým je (3R, 4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl) propyl]-l-[3- (2, 3, 5-trif luorfenyl) prop-2-ynyl]piperidin-3-karboxylová kyselina v svých diastereomerních formách nebo jejich směsi a rovněž její soli.
  8. 8. Způsob přípravy chinolylpropylpiperidinového derivátu podle nároku 1,vyznačující se tím, že se řetězec R3 definovaný v nároku 1 kondenzuje na chinolylpropylpipeřidinový derivát obecného vzorce:
    kde R4 má význam uvedený v nároku 1, R''i a R'''i představují atomy vodíku nebo společně tvoří oxoskupinu a R'2 znamená chráněnou karboxylovou skupinu, karboxymethylovou skupinu nebo 2-karboxyethylovou skupinu nebo alkyloxykarbonylovou skupinu, alkyloxykarbonylmethylovou skupinu nebo 2-(alkyloxykarbonyl)- ethylovou skupinu, za získání chinolylpropylpiperidinového derivátu obecného vzorce:
    425 kde R''i, R'''i, R'2 a R4 mají význam uvedený shora a R3 má význam uvedený v nároku 1.
    a poté se provede, je-li to -vhodné, odstranění skupiny chránící kyselinu, a poté, je-li to vhodné, následuje redukce oxoskupiny představované R''i nebo R'''i na alkohol, kdeRi znamená hydroxylovou skupinu, a poté, případně halogenací, je-li to vhodné, se získá chinolylpropylpiperidinový derivát, kde Ri je atom halogenu a případně dehydrohalogenací odpovídajícího halogenovaného derivátu se získá chinolylpropylpiperidinový derivát, kde Rx a R° společně tvoří vazbu, nebo ještě dihalogenací produktu obecného vzorce III, kde R''x a R'''i společně tvoří oxoskupinu, se získá chinolylpropylpiperidinový derivát, kde Rx a R'x jsou atomy halogenu, a/nebo, je-li to vhodné, kyselina chráněná fe formě skupiny R'2 ve 3-poloze piperidinové skupiny se erdukuje na hydroxymethylovou skupinu nebo případně následuje konverze na karboxymethylovou nebo 2-karboxyethylovou skupinu podle obvyklých metod,
    426 ·· poté případně následuje odstranění skupiny chránící kyselinu a případně se oddělí diastereoizomery a získaný produkt se převede na sůl.
  9. 9. Způsob podle nároku 2,vyznačující se tím, že kondenzace řetězce R3 na piperidin se provede působením derivátu obecného vzorce
    R3-X kde R3 má význam definovaný shora a X znamená atom halogenu, methylsulfonylovou skupinu, trifluormethylsulfonylovou skupinu nebo p-toluensulfonylovou skupinu.
  10. 10. Způsob podle kteréhokoli ž nároků 2 a 3, vyznačující se t í m, že R3 znamená propargylovou skupinu substituovanou fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou nebo heterocyklylovou skupinou, přičemž reakce se provede výhodně kondenzací propargylhalogenidu a poté se provede substituce řetězce fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou nebo heterocyklylovou — skupinou.
  11. 11. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden derivát podle nároku 1 v čistém stavu nebo v kombinaci s jedním nebo více kompatibilními a farmaceuticky přijatelnými ředidly nebo adjuvanty.
CZ2002940A 1999-09-17 2000-09-14 Chinolylpropylpiperidinové deriváty, jejich příprava a jejich pouľití CZ2002940A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9911679A FR2798656B1 (fr) 1999-09-17 1999-09-17 Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2002940A3 true CZ2002940A3 (cs) 2002-07-17

Family

ID=9549990

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2002940A CZ2002940A3 (cs) 1999-09-17 2000-09-14 Chinolylpropylpiperidinové deriváty, jejich příprava a jejich pouľití

Country Status (30)

Country Link
EP (2) EP1218370B1 (cs)
JP (1) JP2004527448A (cs)
KR (1) KR20020038757A (cs)
CN (1) CN1374959A (cs)
AP (1) AP2002002459A0 (cs)
AT (1) ATE284399T1 (cs)
AU (1) AU7429500A (cs)
BG (1) BG106524A (cs)
BR (1) BR0014060A (cs)
CA (1) CA2383836A1 (cs)
CZ (1) CZ2002940A3 (cs)
DE (2) DE60034713T2 (cs)
DZ (1) DZ3195A1 (cs)
EA (1) EA005183B1 (cs)
EE (1) EE200200138A (cs)
FR (1) FR2798656B1 (cs)
GE (1) GEP20043223B (cs)
HR (1) HRP20020214A2 (cs)
HU (1) HUP0204283A3 (cs)
IL (1) IL148720A0 (cs)
MA (1) MA26820A1 (cs)
MX (1) MXPA02001979A (cs)
NO (1) NO20021253L (cs)
OA (1) OA12022A (cs)
PL (1) PL354809A1 (cs)
SK (1) SK3632002A3 (cs)
TN (1) TNSN00184A1 (cs)
WO (1) WO2001025227A2 (cs)
YU (1) YU19002A (cs)
ZA (1) ZA200202073B (cs)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9822440D0 (en) 1998-10-14 1998-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9917408D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9917406D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
AU2001289749B9 (en) 2000-07-26 2004-08-19 Smithkline Beecham P.L.C. Aminopiperidine quinolines and their azaisosteric analogues with antibacterial activity
GB0031086D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0101577D0 (en) 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
AU2003239302A1 (en) 2002-01-29 2003-09-02 Glaxo Group Limited Aminopiperidine compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
JP4445753B2 (ja) 2002-01-29 2010-04-07 グラクソ グループ リミテッド アミノピペリジン誘導体
TW200409637A (en) 2002-06-26 2004-06-16 Glaxo Group Ltd Compounds
AR040335A1 (es) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de ciclohexano o ciclohexeno, uso del mismo para preparar un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento y compuestos intermediarios de utilidad para preparar dicho compuesto
FR2842807A1 (fr) * 2002-07-23 2004-01-30 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, procede et intermediaires de preparation et compositions les renfermant
FR2844270B1 (fr) 2002-09-11 2006-05-19 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur procede et intermediaires de preparation et les compositions qui les contiennent
FR2844268B1 (fr) * 2002-09-11 2004-10-22 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leurs procedes et intermediaires de preparation et les compositions qui les contiennent
ATE463494T1 (de) * 2002-10-10 2010-04-15 Morphochem Ag Komb Chemie Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität
ATE461928T1 (de) 2002-11-05 2010-04-15 Glaxosmithkline Llc Antibakterielle wirkstoffe
WO2004041210A2 (en) 2002-11-05 2004-05-21 Smithkline Beecham Corporation Antibacterial agents
US7491714B2 (en) 2002-12-04 2009-02-17 Glaxo Group Limited Quinolines and nitrogenated derivatives thereof and their use as antibacterial agents
CN101039935B (zh) * 2004-10-05 2011-04-20 埃科特莱茵药品有限公司 哌啶抗生素
EP1799674B1 (en) * 2004-10-05 2010-05-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd. New piperidine antibiotics
US7648980B2 (en) 2005-01-25 2010-01-19 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
WO2006081179A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
US7592334B2 (en) 2005-01-25 2009-09-22 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
EP1846417A4 (en) 2005-01-25 2009-12-23 Glaxo Group Ltd ANTIBACTERIAL ACTIVE SUBSTANCES
EP1981881B1 (en) 2006-01-26 2011-12-07 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Tetrahydropyrane antibiotics
DE602007009205D1 (de) 2006-04-06 2010-10-28 Glaxo Group Ltd Pyrrolochinoxalinonderivate als antibakterielle mittel
GB0613208D0 (en) 2006-07-03 2006-08-09 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1992628A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Glaxo Group Limited Derivatives and analogs of N-ethylquinolones and N-ethylazaquinolones
MX2009012117A (es) * 2007-05-09 2009-11-23 Pfizer Composiciones y derivados heterociclicos sustituidos y su uso farmaceutico como antibacterianos.
EP2080761A1 (en) 2008-01-18 2009-07-22 Glaxo Group Limited Compounds
WO2010043714A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen compounds used as antibacterials
US8318940B2 (en) 2009-01-15 2012-11-27 Glaxo Group Limited Naphthyridin-2 (1 H)-one compounds useful as antibacterials
JP6483666B2 (ja) * 2013-10-14 2019-03-13 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 選択的に置換されたキノリン化合物
TW201618779A (zh) 2014-08-22 2016-06-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 方法
TW201722965A (zh) 2015-08-16 2017-07-01 葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 用於抗菌應用之化合物
NZ742476A (en) 2015-12-17 2022-09-30 Merck Patent Gmbh Polycyclic tlr7/8 antagonists and use thereof in the treatment of immune disorders
ES2944573T3 (es) 2016-08-08 2023-06-22 Merck Patent Gmbh Antagonistas de TLR7/8 y usos de los mismos

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002501061A (ja) * 1998-01-26 2002-01-15 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー 抗菌剤用キノリン誘導体
AU2437900A (en) * 1999-01-20 2000-08-07 Smithkline Beecham Plc Piperidinylquinolines as protein tyrosine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DE60016611T2 (de) 2005-12-22
EE200200138A (et) 2003-06-16
AP2002002459A0 (en) 2002-06-30
JP2004527448A (ja) 2004-09-09
EP1484328B1 (fr) 2007-05-02
OA12022A (fr) 2006-04-19
FR2798656A1 (fr) 2001-03-23
NO20021253L (no) 2002-04-24
EA005183B1 (ru) 2004-12-30
EP1484328A1 (fr) 2004-12-08
EP1218370A2 (fr) 2002-07-03
YU19002A (sh) 2005-06-10
AU7429500A (en) 2001-05-10
DE60016611D1 (de) 2005-01-13
BG106524A (en) 2003-01-31
FR2798656B1 (fr) 2004-12-17
DZ3195A1 (fr) 2001-04-12
BR0014060A (pt) 2002-05-21
DE60034713D1 (de) 2007-06-14
PL354809A1 (en) 2004-02-23
DE60034713T2 (de) 2008-01-17
WO2001025227A3 (fr) 2001-11-22
ATE284399T1 (de) 2004-12-15
HUP0204283A3 (en) 2004-07-28
CA2383836A1 (fr) 2001-04-12
ZA200202073B (en) 2003-08-27
KR20020038757A (ko) 2002-05-23
SK3632002A3 (en) 2003-04-01
NO20021253D0 (no) 2002-03-13
HUP0204283A2 (hu) 2003-04-28
TNSN00184A1 (fr) 2005-11-10
MXPA02001979A (es) 2002-08-20
EA200200374A1 (ru) 2002-10-31
GEP20043223B (en) 2004-04-26
WO2001025227A2 (fr) 2001-04-12
HRP20020214A2 (en) 2005-04-30
MA26820A1 (fr) 2004-12-20
EP1218370B1 (fr) 2004-12-08
IL148720A0 (en) 2002-09-12
CN1374959A (zh) 2002-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2002940A3 (cs) Chinolylpropylpiperidinové deriváty, jejich příprava a jejich pouľití
US6403610B1 (en) Quinolylpropylpiperidine derivatives, their preparation and the compositions which comprise them
CA2938169C (en) Bicyclic aza compounds as muscarinic m1 receptor agonists
US6602884B2 (en) Quinolylpropylpiperidine derivatives, their preparation, and compositions containing them
AU2001257413B2 (en) Arylmethylamine derivatives for use as tryptase inhibitors
CZ20031316A3 (cs) Heterocyklylalkylpiperidinové deriváty, jejich příprava a prostředky, které je obsahují
AU2002253219B8 (en) Quinolyl propyl piperidine derivatives, the preparation thereof and compositions containing same
US7232834B2 (en) Quinolylpropylpiperidine derivatives, intermediates and compositions containing them, and preparation therefor
AU2003278297A1 (en) Quinolylpropylpiperidine derivatives and use thereof as antimicrobial agents
KR20160115934A (ko) Irak4 억제제로서의 바이시클릭 헤테로시클릴 유도체
JPWO2006126676A1 (ja) 置換アルキル基を有する環状アミン誘導体
JP4796732B2 (ja) トリプターゼ阻害剤として使用するためのアリールメチルアミン誘導体
EP0307141A2 (en) Oxazoles and thiazoles for the treatment of senile dementia
JP3001978B2 (ja) ブラジキニンアンタゴニストとしてのジヒドロピリジン誘導体
TW202241858A (zh) 適用於治療血脂異常之新穎化合物
JPH0812671A (ja) ピリジン化合物