DE60034713T2 - Derivate des Chinolylpropylpiperidins, ihre Herstellung sowie Zusammensetzungen, in denen sie enthalten sind - Google Patents

Derivate des Chinolylpropylpiperidins, ihre Herstellung sowie Zusammensetzungen, in denen sie enthalten sind Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Derivate des Chinolylpropylpiperidins nach der allgemeinen Formel:
    Figure 00010001
    welche als antimikrobielle Mittel wirksam sind. Die Erfindung betrifft ebenfalls ihre Herstellung sowie die Zusammensetzungen, in denen sie enthalten sind.
  • In der Patentanmeldung WO 99/37635 werden antimikrobielle Derivate des Chinolylpropylpiperidins beschrieben, die folgender allgemeiner Formel entsprechen:
    Figure 00010002
    bei welchem
    • – R1 insbesondere ein (C1-C6)-Alkoxyrest ist,
    • – R2 ein Wasserstoffatom ist,
    • – R3 sich an Position -2 oder -3 befindet und ein (C1-C6)-Alkylrest ist, der möglicherweise 1 bis 3 Substituenten aufweisen kann, die aus Thiol, Halogen, Alkylthio, Trifluormethyl, Alkyloxycarbonyl, Alkylcarbonyl, Alkenyloxycarbonyl, Alkenylcarbonyl sowie Hydroxy, welches mit einem Alkylrest substituiert ist, ...gewählt werden,
    • – R4 eine -CH2-R5-Gruppe ist, bei welcher R5 aus Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkenyl, Alkynyl, Tetrahydrofuryl, Phenylalkyl, welches möglicherweise substituiert ist, Phenylalkenyl, welches möglicherweise substituiert ist, Heteroarylalkyl, welches möglicherweise substituiert ist, und Heteroaryl, welches möglicherweise substituiert ist, ...gewählt ist,
    • – n gleich 0 bis 2 ist,
    • – m gleich 1 oder 2 ist
    • – und es sich bei A und B insbesondere um Sauerstoff, Schwefel, Sulfinyl, Sulfonyl oder CR6R7 handelt, wobei R6 und R7 für Wasserstoff, Thiol, Alkylthio, Halogen, Trifluormethyl, Alkenyl, Alkenylcarbonyl, Hydroxy, Amino... stehen.
  • In der europäischen Patentanmeldung EP30044 sind Chinolinderivate beschrieben, die als kardiovaskuläre Mittel von Nutzen sind und folgender allgemeiner Formel entsprechen:
    Figure 00020001
    bei welchem
    • – R1 insbesondere ein Alkyloxyrest ist,
    • – A-B für -CH2-CH2-, -CHOH-CH2-, -CH2-CHOH-, -CH2-CO- oder -CO-CH2- steht,
    • – R1 ein Wasserstoffatom ist,
    • – R2 für Ethyl oder Vinyl steht,
    • – R3 insbesondere für Alkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Hydroxy, Alkenyl, Alkinyl, Tetrahydrofuryl, Phenylalkyl, Diphenylalkyl, welches möglicherweise substituiert ist, Phenylalkenyl, welches möglicherweise substituiert ist, Benzyl oder Benzylalkyl, welches möglicherweise substituiert ist, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl, welches möglicherweise substituiert ist, steht und wobei
    • – Z für Wasserstoff oder Alkyl steht oder mit R3 einen Cycloalkylrest bildet. Es ist jetzt entdeckt worden, und darin besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, dass diejenigen Stoffe nach der allgemeinen Formel (I), bei welchen:
    • – R1 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder ein Hydroxyrest ist,
    • – R'1 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist, wenn R1 ebenfalls ein Halogenatom ist, und
    • – Ro ein Wasserstoffatom ist, oder aber
    • – R1 und Ro gemeinsam eine Bindung bilden und
    • – R'1 ein Wasserstoffatom ist,
    • – R2 für einen Carboxy-, Carboxymethyl-, 2-Carboxyethyl-, Hydroxymethyl-, Alkyloxycarbonyl-, Alkyloxycarbonylmethyl- oder 2-Alkyloxycarbonylethylrest steht (deren Alkylgruppen 1 bis 6 C enthalten),
    • – R3 für einen Propinylrest steht, der einen Phenylsubstituenten aufweist, welcher selbst wiederum 1 bis 4 Substituenten aufweisen kann [ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cyano oder Amino], oder einen Cycloalkylsubstituenten mit 3 bis 7 Gliedern oder einen aromatischen heterozyklischen Substituenten mit 5 bis 6 Gliedern, welcher 1 bis 4 Heteroatome umfasst, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel gewählt sind, und welcher selbst wiederum substituiert ist [mit Halogen Hydroxy, Alkyl, Alkyloxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Oxo, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cyano oder Amino],
    • – und R4 für eine Alkylrest (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), einen Alkenyl-CH2- oder einen Alkinyl-CH2-Rest steht, deren Alkenyl- oder Alkinylgruppen 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten,
    mit der Maßgabe, dass die Alkylreste und -gruppen in geradkettiger oder verzweigter Form vorliegen und, wenn keine gesonderten Angaben gemacht werden, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, in ihren diastereomeren Formen oder in Mischungen aus diesen sowie als Salze wirksame antibakterielle Mittel darstellen.
  • Die Angaben sind derart aufzufassen, dass die Alkylreste und -gruppen in geradkettiger oder verzweigter Form vorliegen und, wenn keine gesonderten Angaben gemacht werden, 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und dass, falls R1 oder R'1 für ein Halogenatom stehen oder R3 einen Halogensubstituenten aufweist, dieser aus Fluor, Chlor, Brom oder Iod gewählt ist, wobei es sich vorzugsweise um Fluor handelt.
  • Wenn in der obigen allgemeinen Formel R3 einen aromatischen heterozyklische Substituenten aufweist, so kann dieser aus Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Tetrazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl oder Pyrimidinyl gewählt sein (wobei sich die Auswahl jedoch nicht auf die genannter Gruppen beschränkt). Hinsichtlich der Begriffsbestimmung für R3 gilt die Maßgabe, dass der substituierte Alkylrest nicht mehr als einen zyklischen Rest gleichzeitig aufweist.
  • Erfindungsgemäß können die Stoffe nach der allgemeinen Formel (I) erhalten werden, indem die Kette R3 in einer Kondensationsreaktion in das Chinolylpropylpiperidinderivat der folgenden allgemeinen Formel eingeführt wird:
    Figure 00030001
    in welcher
    • – R4 der obigen Begriffsbestimmung entspricht,
    • – R''1 und R'''1 für Wasserstoffatome stehen oder gemeinsam einen Oxorest bilden und
    • – R'2 für einen geschützten Carboxy-, Carboxymethyl- oder 2-Carboxyethylrest oder einen Alkyloxycarbonyl-, Alkyloxycarbonylmethyl- oder 2-Alkyloxycarbonylethylrest stehen,
    um ein Chinolylpropylpiperidinderivat nach folgender allgemeiner Formel zu erhalten:
    Figure 00040001
    wobei R''1, R'''1, R'2 und R4 den obigen Begriffsbestimmungen entsprechen
    und R3 der vorstehenden Begriffsbestimmung entspricht,
    woraufhin gegebenenfalls die Schutzgruppe der Säure entfernt wird,
    um in der Folge gegebenenfalls den Oxorest, der durch R''1 und R'''1 dargestellt wird, zu einem Alkohol zu reduzieren, wobei R1 für Hydroxy steht, woraufhin möglicherweise eine Halogenierung erfolgt, falls ein Chinolylpropylpiperidinderivat erhalten werden soll, bei welchem R1 für ein Halogenatom steht, woraufhin das entsprechende halogenierte Derivat möglicherweise dehydrohalogeniert wird, um ein Chinolylpropylpiperidinderivat zu erhalten, bei welchem R1 und Ro gemeinsam eine Bindung eingehen, oder aber es folgt, falls bei dem Stoff nach der allgemeinen Formel (III) R''1 und R'''1 gemeinsam einen Oxorest bilden, eine Dihalogenierung, um ein Chinolylpropylpiperidinderivat zu erhalten, bei welchem R1 und R'1 für Halogenatome stehen,
    und/oder es folgt eine Reduktion der geschützten Säure, die sich in Form eines R'2-Restes an Position -3 des Piperidins befindet, und zwar zu einem Hydroxymethylrest sowie möglicherweise eine Umwandlung in einen Carboxymethyl- oder 2-Carboxyethylrest gemäß den üblichen Verfahren,
    woraufhin möglicherweise die Schutzgruppe der Säure entfernt wird und der erhaltene Stoff möglicherweise in seine Salzform überführt wird.
  • Die Einführung der Kette R3 in das Piperidin mittels Kondensationsreaktion erfolgt vorteilhafterweise durch das Einwirken eines Derivats nach der folgenden allgemeinen Formel: R3-X (IV)in welcher R3 der vorstehenden Begriffsbestimmung entspricht und X für ein Halogenatom, einen Methylsulfonylrest, einen Trifluormethylsulfonyl – oder p-Toluolsulfonylrest steht,
    wobei die Reaktion in wasserfreiem, vorzugsweise inertem Milieu (zum Beispiel unter Stickstoff oder Argon) in einem organischen Lösemittel wie etwa einem Amid (Dimethylformamid zum Beispiel), einem Keton (Aceton zum Beispiel) oder einem Nitril (Acetonitril zum Beispiel) erfolgt, und zwar in Gegenwart einer Base wie etwa einer organischen Stickstoffbase (Triethylamin zum Beispiel) oder einer mineralischen Base (eines alkalischen Carbonats: Kaliumcarbonat zum Beispiel) und bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflusstemperatur des Lösemittels.
  • Vorzugsweise wird zur Reaktion ein Derivat eingesetzt, bei welchem X ein Brom- oder Iodatom ist.
  • Oftmals ist es vorzuziehen, durch Kondensation ein Propinylhalogenid einzuführen und dann an der Kette eine Substitution mit einem Phenyl- oder Cycloalkylrest oder aber einem heterozyklischen Rest vorzunehmen.
  • In diesem Fall wird die propinylische Kette mit Hilfe von Propinylbromid eingeführt, und zwar unter den Bedingungen, die oben für R3 aufgeführt sind, wobei ein Alkalimetalliodid wie beispielsweise Kaliumiodid oder Natriumiodid zugegen sein kann oder nicht.
  • Wenn es zu einer Substitution mit einem Phenylrest oder einem heterozyklischen Rest kommt, erfolgt die Reaktion durch Einwirken eines Halogenids, welches sich von dem zyklischen Rest, der den Substituenten bilden soll, ableitet, und zwar in Gegenwart von Triethylamin und in wasserfreiem Milieu, in einem Lösemittel wie etwa einem Amid (Dimethylformamid zum Beispiel) oder einem Nitril (Acetonitril zum Beispiel sowie in Gegenwart eines Palladiumsalzes wie beispielsweise tetrakis-(Triphenylphosphin)-palladium und von Kupfer(I)iodid, bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflusstemperatur des Lösemittels.
  • Wenn es zu einer Substitution mit einer Cycloalkylgruppe kommt, erfolgt die Reaktion durch Einwirken einer Organolithiumverbindung wie etwa n-Butyllithium oder tert.-Butyllithium auf das zuvor erhaltene propinylische Derivat, und zwar in wasserfreiem Milieu in einem Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur zwischen –78°C und 0°C, wobei anschließend ein Cycloalkanon einwirkt, woraufhin der als Zwischenverbindung erhaltene Alkohol gemäß den herkömmlichen Verfahren reduziert wird.
  • Für den Fall, dass die Alkylreste, welche durch R3 dargestellt werden, Carboxy- oder Aminosubstituenten aufweisen, versteht es sich, dass diese zuvor geschützt wurden, wobei die Schutzgruppen nach der Reaktion wieder entfernt werden. Es wird gemäß den üblichen Verfahren vorgegangen, die den Rest des Molekül unverändert lassen, insbesondere gemäß den Verfahren, die von T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2te Ausg.), A. Wiley – Interscience Publication (1991) oder von Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) beschrieben werden.
  • Der geschützte Carboxyrest, der durch R'2 dargestellt wird, kann aus den leicht hydrolysierbaren Ester gewählt werden. Beispielsweise wären die Methyl-, Benzyl und tert.-Butylester oder auch die Phenylpropyl- oder Propinylester zu nennen. Möglicherweise erfolgte der Schutz des Carboxyrestes zur gleichen Zeit wie die Reaktion. In diesem Fall weist der eingesetzte Stoff nach der allgemeinen Formel (II) einen Rest R'2 auf, bei dem es sich um Carboxyrest handelt.
  • Die Reduktion des Oxo-Restes zu einem Alkohol erfolgt gemäß den üblichen Verfahren, welche den Rest des Molekül unverändert lassen, insbesondere durch Einwirken eines Reduktionsmittels wie beispielsweise eines Hydrids (Alkaliborhydrid: Natrium- oder Kaliumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Natriumcyanoborhydrid zum Beispiel, Aluminium- und Lithiumhydrid oder Aluminiumdiisobutylhydrid), wobei vorzugsweise unter Inertgasatmosphäre gearbeitet wird, in einem organischen Lösemittel wie einem Alkohol (Methanol, Ethanol, Isopropanol zum Beispiel), oder einem Ether (zum Beispiel Tetrahydrofuran) oder einem chlorierten Lösemittel (zum Beispiel Dichlormethan), und zwar bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflusstemperatur des Lösemittels.
  • Die Halogenierung, die dazu dient, das Derivat, bei welchem R'1 für Hydroxy steht, in ein Chinolylpropylpiperidinederivat zu überführen, bei welchem R'1 ein Halogenatom ist, kann in Gegenwart eines Aminoschwefeltrifluorids [Diethylaminoschwefeltrifluorid, bis-(2-Methoxyethyl)aminoschwefeltrifluorid (Deoxofluor®), Morpholinoschwefeltrifluorid zum Beispiel] oder alternativ dazu in Gegenwart von Schwefeltetrafluorid durchgeführt werden, und zwar mittels eines Reagenzes wie eines Tetraalkylammonium-, Trialkylbenzylammonium- oder Trialkylphenylammoniumhalogenids, oder mittels eines Alkalimetallhalogenids, wobei möglicherweise ein Kronenether zugesetzt wird. Die Fluorierungsreaktion kann ebenfalls durch Einwirken eines Fluorierungsmittels wie etwa eines Schwefelfluorids (zum Beispiel Morpholinoschwefeltrifluorid, Schwefeltetrafluorid (J. Org. Chem., 40, 3808 (1975)), Diethylaminoschwefeltrifluorid (Tetrahedron, 44, 2875 (1988)), bis(2-Methoxyethyl)aminoschwefeltrifluorid (Deoxofluor®)] durchgeführt werden. Alternativ dazu kann die Fluorierungsreaktion auch mittels eines Fluorierungsmittels wie Hexafluorpropyldiethylamin ( JP 2 039 546 ) oder N-(2-Chlor-1,1,2-trifluorethyl)-diethylamin durchgeführt werden.
  • Falls ein Tetraalkylammoniumhalogenid zum Einsatz kommt, so kann dieses beispielsweise aus den Tetramethylammonium-, Tetraethylammonium-, Tetrapropylammonium-, Tetrabutylammonium- (Tetra-n-butylammonium zum Beispiel), Tetrapentylammonium-, Tetracyclohexylammonium-, Triethylmethyl-ammonium-, Tributylmethylammonium- oder Trimethylpropylammonium-halogeniden gewählt werden.
  • Die Umsetzung erfolgt in einem organischen Lösemittel wie etwa einem chlorierten Lösemittel (zum Beispiel Dichlormethan, Dichlorethan, Chlorform) oder in einem Ether (Tetrahydrofuran, Dioxan zum Beispiel), und zwar bei einer Temperatur zwischen –78 und 40°C (vorzugsweise zwischen 0 und 30°C). Es ist vorteilhaft, in einem inerten Milieu (insbesondere unter Argon oder Stickstoff) zu arbeiten.
  • Es ist ebenfalls möglich, derart vorzugehen, dass eine Behandlung mit einem Halogenierungsmittel wie Thionylchlorid oder Phosphortrichlorid in einem organischen Lösemittel wie etwa einem chlorierten Lösemittel (Dichlormethan, Chlorform zum Beispiel) erfolgt, und zwar bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung.
  • Die Dihalogenierung des Stoffes mit der allgemeinen Formel (III), bei welchem R''1 und R'''1 gemeinsam einen Oxorest bilden, um auf diese Weise ein Chinolylpropylpiperidinderivat zu erhalten, bei welchem R1 und R'1 für Halogenatome stehen, kann unter Bedingungen erfolgen, die denjenigen der oben genannten Halogenierung analog sind.
  • Die Dehydrohalogenierung des halogenierten Derivats, welches aus dem Derivat erhalten wurde, bei welchem R1 gleich Hydroxy ist, kann durchgeführt werden, indem insbesondere eine Behandlung mit Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-en in einem aromatischen organischen Lösemittel (Toluol zum Beispiel) erfolgt, und zwar bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung.
  • Die Reduktion der geschützten Säure, die sich in Form eines R'2-Restes an Position -3 des Piperidins befindet, zu einem Hydroxymethylrest erfolgt gemäß den üblichen Verfahren, welche die übrigen Teile des Moleküls unverändert lassen, wobei insbesondere ein Hydrid (Aluminium- und Lithiumhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid zum Beispiel) in einem Lösemittel wie etwa einem Ether (Tetrahydrofuran beispielsweise) einwirken gelassen wird, und zwar bei einer Temperatur zwischen 20 und 60°C.
  • Die Umwandlung des Hydroxymethylrestes, der sich an Position -3 des Piperidins befindet, in einen Carboxymethylrest erfolgt gemäß den üblichen Verfahren, welche die übrigen Teile des Moleküls unverändert lassen, insbesondere kann sie durch Einwirken eines Halogenierungsmittels wie beispielsweise Thionylchlorid oder Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid erfolgen, wobei anschließend ein Alkalicyanids (Kaliumcyanid oder Natriumcyanid zum Beispiel) einwirken gelassen wird, um das entsprechende Cyanomethylderivat herzustellen, woraufhin das Nitril hydrolysiert wird.
  • Die Halogenierung kann in einem chlorierten Lösemittel (Dichlormethan, Chlorform zum Beispiel) durchgeführt werden, und zwar bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflusstemperatur des Lösemittels.
  • Die Reaktion des Alkalicyanids kann in einem Lösemittel wie Dimethylsulfoxid, einem Amid (Dimethylformamid zum Beispiel), einem Keton (Aceton zum Beispiel), einem Ether wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder einem Alkohol wie beispielsweise Methanol oder Ethanol durchgeführt werden, und zwar bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung.
  • Die Hydrolyse des Nitrils erfolgt gemäß den herkömmlichen Verfahren, welche die übrigen Teile des Moleküls unverändert lassen, insbesondere durch Einwirken von Salzsäure in methanolischem Milieu, und zwar bei einer Temperatur zwischen 20 und 70°C, woraufhin der erhaltene Ester verseift wird (zum Beispiel durch Natrium-hydroxid in einer Mischung aus Dioxan und Wasser) oder aber auf direktem Wege durch Einwirken von wässriger Schwefelsäure bei einer Temperatur zwischen 50 und 80°C.
  • Die Umwandlung des Hydroxymethylrestes, der sich an Position -3 des Piperidins befindet, in einen 2-Carboxyethylrest erfolgt beispielsweise, ausgehend vom halogenierten Derivat, welches gemäß der obigen Beschreibung hergestellt wurde, indem das Natriumsalz des Diethylmalonats durch Kondensation eingeführt wird, woraufhin das erhaltene Produkt in wässrigem Milieu sauer hydrolysiert wird.
  • Gegebenenfalls erfolgt das Entfernen der Schutzgruppe für die Säure, welches dazu dient, ein Chinolylpropylpiperidinderivat zu erhalten, bei dem R2 für einen Carboxyrest steht, gemäß den üblichen Verfahren, insbesondere durch saure Hydrolyse oder durch Verseifung des Esters R'2. Insbesondere wird in einem hydrophilen organischen Milieu, zum Beispiel in einem Alkohol wie Methanol oder in einem Ether wie Dioxan, Ätznatron einwirken gelassen, und zwar bei einer Temperatur zwischen 20°C und der Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung. Es kann ebenfalls eine Hydrolyse in einem wässrig-salzsauren Milieu bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C durchgeführt werden.
  • Das Chinolylpropylpiperidinderivat nach der allgemeinen Formel (II) oder die entsprechende Säure, bei welcher R'2 für einen Carboxyrest steht, kann gemäß den Verfahren hergestellt werden, die in den nachstehenden Beispielen beschrieben sind, oder in Analogie zu diesen oder aber gemäß den Verfahren, die in der Europäischen Patentanmeldung EP 30044 oder in der internationalen Anmeldung WO 99/37635 beschrieben sind oder in Analogie zu diesen. Die Zwischenverbindungen der Chinolylpropylpiperidinderivate, bei denen R4 für Alkenyl-CH2O- oder Alkinyl-CH2O- steht, können analog zur Herstellung der Zwischenverbindungen, bei denen R4 für Alkyloxy steht, erhalten werden, und zwar durch Einwirken des entsprechenden halogenierten Derivats auf das Chinolinderivat, das an Position -6 hydroxyliert ist.
  • Das geschützte 2-Carboxyethylderivat nach der allgemeinen Formel (II) kann gemäß dem Verfahren, das in der internationalen Anmeldung WO 99/37635 beschrieben ist, oder in Analogie zu diesem erhalten werden, woraufhin das Nitril hydrolysiert und die Säure, die auf diese Weise erhalten wurde, verestert wird, oder aber es kann gemäß den Verfahren, die in den nachstehenden Beispielen beschrieben sind, oder in Analogie zu diesen hergestellt werden.
  • Es versteht sich, dass die Derivate nach den allgemeinen Formeln (I), (II), (111) oder die Zwischenverbindungen, welche ihre Ausgangsstoffe bilden, hinsichtliich der Substituenten an den Positionen -3 und -4 des Piperidins in cis- oder trans-Form vorliegen können. Die Derivate mit trans-Konfiguration können gemäß dem Verfahren, welches in der internationalen Anmeldung WO 99/37635 beschrieben ist, oder in Analogie zu diesem aus den Derivaten mit cis-Konfiguration erhalten werden.
  • Die Chinolylpropylpiperidinderivate nach der allgemeinen Formel (I) können gegebenenfalls mittels physikalischer Verfahren wie etwa der Kristallisation oder der Chromatographie aufgereinigt werden.
  • Wenn R'1 ein Wasserstoffatom ist und R1 für Hydroxy oder Halogen steht, versteht es sich weiterhin, dass es diastereomere Formen gibt und dass die diastereomeren Formen und die Mischungen daraus ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen. Letztere können insbesondere durch Chromatographie auf Kieselgel oder durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) getrennt werden.
  • Die Chinolylpropylpiperidinderivate nach der allgemeinen Formel (I) können durch Zusatz von Säuren mittels der bekannten Verfahren in ihre Salzform überführt werden. Es versteht sich, dass diese Salze ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen.
  • Als Beispiele für Salze, die beim Zusatz pharmazeutisch unbedenklicher Säuren gebildet werden, wären die Salze von Mineralsäuren (Chlorhydrate, Bromhydrate, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (Succinate, Fumarate, Tartrate, Acetate, Propionate, Maleate, Citrate, Methansulfonate, Ethansulfonate, Phenylsulfonate, p-Toluolsulfonate, 2-Hydroxyethansulfonate, Naphthylsulfonate oder Camphersulfonate oder aber die Substitutionsderivate dieser Verbindungen) zu nennen.
  • Bestimmte Chinolylpropylpiperidinderivate nach der allgemeinen Formel (I), die einen Carboxyrest aufweisen, können gemäß Verfahren, die an sich bekannt sind, in Metallsalze oder in Salze, die beim Zusatz von Stickstoffbasen entstehen, überführt werden. Diese Salze fallen ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung. Die Salze durch Einwirken einer metallischen Base (beispielsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetalls), eines Amins oder durch Einwirken von Ammoniak auf einen erfindungsgemäßen Stoff erhalten werden, und zwar in einem geeigneten Lösemittel wie etwa einem Alkohol, einem Ether oder in Wasser, oder aber durch Austauschreaktion mit einem Salz einer organischen Säure. Das gebildete Salz fällt nach einer möglicherweise durchzuführenden Aufkonzentrierung der Lösung aus, woraufhin es durch Filtration, Dekantieren oder Gefriertrocknung abgetrennt wird. Als Beispiele pharmazeutisch unbedenklicher Safe wären die Salze der Alkalimetalle (Natrium, Kalium, Lithium) oder die Salze der Erdalkalimetalle (Magnesium, Calcium), das Ammoniumsalz, die Salze von Stickstoffbasen (Ethanolamin, Diethanolamin, Trimethylamin, Triethylamin, Methylamin, Propylamin, Diisopropylamin, NN-Dimethylethanolamin, Benzylamin, Dicyclohexylamin, N-Benzyl-β-phenethylamin, NN'-Dibenzylethylendiamin, Diphenylendiamin, Benzhydrylamin, Chinin, Cholin, Arginin, Lysin, Leucin, Dibenzylamin) zu nennen.
  • Die erfindungsgemäßen Chinolylpropylpiperidinderivate stellen besonders interessante antibakterielle Mittel dar.
  • Hinsichtlich der grampositiven Keime haben haben sich die erfindungsgemäßen Chinolylpropylpiperidinderivate in vitro bei Konzentrationen zwischen 0,015 und 4 μg/ml als wirksam gegen Staphylococcus aureus A S5155, der gegen Meticillin resistent ist, erwiesen, ebenso wie die Mehrheit dieser Derivate bei Konzentrationen zwischen 0,06 und 8 μg/ml gegen Streptococcus pneumoniae IP53146 und bei Konzentration zwischen 0,12 und 64 μg/ml gegen Enterococcus faecium ATCC19434 oder H983401, und hinsichtlich der gramnegativen Keime haben sie sich bei Konzentrationen zwischen 0,12 und 32 μg/ml gegen Moraxella catharrhalis PA152 als wirksam erwiesen; in vivo haben sie sich in Infektionsversuchen am Mausmodell in subkutan verabreichten Dosen (DC50) zwischen 10 und 150 mg/kg gegen Staphylococcus aureus P8203 als wirksam erwiesen, für einige der Derivate auch bei oraler Verabreichung in Dosen zwischen 20 und 150 mg/kg.
  • Die erfindungsgemäßen Stoffe sind darüber hinaus besonders interessant aufgrund ihrer geringen Toxizität. Keiner der Stoffe hat bei subkutaner Gabe in einer Dosis von 100 mg/kg bei der Maus eine Toxizität gezeigt (2 Verabreichungen).
  • Unter den erfindungsgemäßen Stoffen sind diejenigen Chinolylpropylpiperidinederivate nach der allgemeinen Formel (I) besonders interessant, bei welchen:
    R1 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder ein Hydroxyrest ist,
    R'1 ein Wasserstoffatom ist und
    Ro ein Wasserstoffatom ist, oder aber
    R1 und Ro gemeinsam eine Bindung bilden und
    R'1 ein Wasserstoffatom ist,
    R2 für einen Carboxy- oder Carboxymethylrest steht und
    R3 für einen Propinylrest steht, der einen Phenylsubstituenten aufweist, welcher selbst wiederum 1 bis 3 Halogensubstituenten aufweisen kann, oder für einen Propinylrest, der einen aromatischen heterozyklischen Substituenten mit 5 bis 6 Gliedern aufweist, welcher 1 bis 4 Heteroatome umfasst, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel gewählt sind, oder aber
    R2 für einen Hydroxymethyl-, Alkyloxycarbonyl- oder Alkyloxycarbonylmethylrest steht (dessen Alkylgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten) und
    R3 für einen Propinylrest steht, der einen aromatischen heterozyklischen Substituenten mit 5 bis 6 Gliedern, welcher 1 bis 4 Heteroatome umfasst, die aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel gewählt sind,
    R4 für einen Alkylrest steht (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), die Alkylreste und -gruppen als gerade oder verzweigte Kette vorliegen, ebenso wie die diastereomeren Formen und die Mischungen daraus sowie deren Salze, und von diesen Stoffen wird ganz besonders der folgende Stoffbevorzugt:
    3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure.
  • Die Stoffe, die in den Beispielen genannt werden, genießen einen besonderen Vorzug; die nachstehend genannten Chinolylpropylpiperidinderivate stellen ebenfalls interessante Stoffe dar:
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-trifluormethylphenyl)-prop2-ynyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,4-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,4-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4,6-trichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlor-3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlor-4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlor-4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlor-5-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlor-2-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluor-4-methyl-phenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlor-4-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlor-5-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-(3,5-dimethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl]propyl]-1-[3-(2,4-dichlor-6-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl]propyl]-1-[3-(5-chlor-thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlor-thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(5-methyl-thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methyl-thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1-methylpyrrol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1-methylpyrrol-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1-methyl-imidazol-2-)4)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methyl-imidazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methyl-pyrazol-4-yl)-prop-2-rlyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-ethoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[346-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-phenylprop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl)-1-[3-(4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-(3,4-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,4-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4,6-trichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-40-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlor-3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlor-4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlor-4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlor-5-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlor-2-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluor-4-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlor-4-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlor-5-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-dimethyl(phenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4-dichlor-6-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(5-chlor-thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlor-thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(5-methyl-thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxyquinoliii-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methyl-thien2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-3-yl)-prop-2-inyl]-piperdin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1-methylpyrrol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1-methylpyrrol-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1-methyl-imidazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methyl-imidazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methyl-pyrazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-4-)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-phenylprop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-13-(3-methylphenyl)-prop-2-inyl)-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[J-(Z,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,4-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,4-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbflnsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(1t,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4,6-trichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3(4-chlor-3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlor-4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlor-4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlor-5-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlor-2-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluor-4-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlor-4-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlor-5-trifuormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-prop-2-ym1]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-43-(3,5-dimethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4-dichlor-6-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(5-chlorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(5-methylthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methylthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1-methylpyrrol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1-methylpyrrol-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1,3-thiazol-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yyl)-propyl]-1-[3-(1-methylimidazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methylimidazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methylpyrazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-5-(pyridin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(2,S)-fluor-3-(6-methoxychlnolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl]propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-prapyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-phenyl-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4yl)-propyl]-1-[3-(3-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methylphenyl)-prop-2-inyl)-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-trifluormethylphenyl)-prop2-ynyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,4-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,4-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1[3-(2,4,6-trichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlor-3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlor-4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[J-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlor-4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlor-5-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlor-2-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluor-4-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl1-1-[3-[2-chlor-4-trifluormethyl-phenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-[2-chlor-5-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-dimethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[346-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4-dichlor-6-methyl-phenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(5-chlor-thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yyl)-propyl]-1-[3-(3-chlor-thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperine-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(5-methyl-thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yyl)-propyl]-1-[3-(3-methyl-thien-2-yl)-prop-2-ynyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1-methylpyrrol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1-methylpyrrol-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(triazol-2-yl)-pnap-2-ynyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thiazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thiazol-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1-methyl-imidazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methyl-imidazol-4-yl)-prop-2-ynyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methyl-pyrazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-5-)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-phenylprop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-pinpylJ-1-[3-(2-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yyl)-propyl]-1-[3-(4-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,4-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,4-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4,6-trichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlor-3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlor-4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlor-4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlor-5-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlor-2-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluor-4-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlor-4-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlor-5-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-prop)4]-1-[3-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-dimethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4-dichlor-6-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yyl)-propyl]-1-[3-(5-chlor-thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-(3-chlor-thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-{5-methyl-thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methyl-thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1-methylpyrrol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1-methylpyrrol-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thiazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thiazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thiazol-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1-methyl-imidazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methyl-imidazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-i-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-41)propyl]-1-[3-(3-methyl-pyrazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidirie-3-acedque
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(1Z,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(1Z,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-phenylprop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propylp-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R.,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yyl)-propyl]-1-[3-(4-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(1I,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-13-(3,4-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,4-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(2,4-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4,6-trichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlor-3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlor-4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlor-4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlor-5-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlor-2-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluor-4-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlor-4-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlor-5-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,3-bis-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-dimethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4-dichlor-6-methyl-phehyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(5-chlorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlorthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(5-methylthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methylthien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1-methylpyrrol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1-methylpyrrol-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thiazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thiazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thiazol-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1-methylimidazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methylimidazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methylpyrazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-5-yl)-prop-2-inyl-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-metrioxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl)-1-[3-(pyridazin-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-phenyl-prop-2-inyl]piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,4-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,4-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4,6-trichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-(4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlor-3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlor-4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlor-4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlor-S-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlor-2-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluor-4-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl)-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlor-4-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlor-5-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4yl)-propyl]-1-[3-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-dimethylphenyl)prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4-dichlor-6-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(5-chlor-thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-(4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlor-thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-(4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(5-methyl-thien-2-yl)4)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methyl-thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1-methylpyrrol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-(4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1-methylpyrrol-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thiazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thiazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thiazol-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1-methyl-imidazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methyl-imidazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-(4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methyl-pyrazol-4-yl)-prop2-ynyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-(4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl)-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridizin-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-phenyl-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-(4-13-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-(4-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,4-difluorphenyl)-prop-2-inyl]]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3(3,4-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4,6-trichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlor-3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlor-4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlor-4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlor-5-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlor-2-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluor-4-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlor-4-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlor-5-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3‚5-dimethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4-dichlor-6-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(5-chlor-thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-(4[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlor-thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(5-methyl-thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methyl-thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1-methylpyrrol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1-methylpyrrol-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thiazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thiazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(2,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thiazol-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1-methyl-imidazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-{3-methyl-imidazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methyl-pyrazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-pyridin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-pyridin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-phenylprop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-(2-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl)-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl)-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl}-1-[3-(2-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,4-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl]propyl]-1-[3-(3,4-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4,6-trichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-dichlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlor-3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlor-4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlor-4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlor-5-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlor-2-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluor-4-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlor-3-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-[2-chlor-4-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlor-5-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(5-chlor-2-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-bis-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-dimethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,4-dichlor-6-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(5-chlor-thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlor-thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(5-methyl-thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methyl-thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1-methylpyrrol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1-methylpyrrol-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thiazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thiazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thiazol-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(1-methyl-imidazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methyl-imidazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methyl-pyrazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl)-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-pyridin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl)-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-yl}-propan-1-säure;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-phenyl-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-Apropyl]-1-[3-(4-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-HydroxYmethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymek1-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thiazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thiazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thiazol-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)-prop-2-inyll-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-prop)4]-1-[3-phenyl-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thiazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thiazol-4-)4)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thiazol-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yyl)-propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)-prop-2-)myl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-2-yl)-prop-2-ynepiperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-phenyl-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-[2-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-chlorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-methylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-[2-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(4-trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-[2-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl]propyl]-1-[3-(4-methoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thiazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thiazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thiazol-5-yl)-prop-ynyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-0-[3-(2,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(oxazol-5-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydioxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrimidin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,6-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3,6-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-cyano-3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-cyano-6-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-acetamido-5-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-trifluormethoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3,6-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-cyano-3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-cyano-6-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[2-acetamido-5-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-trifluormethoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-[2,6-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3,6-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-cyano-3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-cyano-6-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-trifluormethoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,6-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3‚6-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-cyano-3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-cyano-6-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-trifluormethoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4yl)-propyl]-1-[3-(2,6-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3,6-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-cyano-3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-cyanoo-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-trifluormethoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,6-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3,6-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-[2-cyano-3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-cyano-6-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-trifluormethoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(35-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yyl)-propyl]-1-[3-(2,6-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3‚5-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3,6-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-cyano-3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-[3-cyano-6-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-trifluormethoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,6-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-HydroXymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3,6-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-cyano-3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-cyano-6-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-trifluormethoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,6-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3,6-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-cyano-3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-cyano-6-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
    (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-fluor-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-trifluormethoxyphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin;
  • Die im Folgenden aufgeführten Beispiele, die keine einschränkende Wirkung haben, dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
  • Beispiel 2
  • (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl)]-piperidin-3-carbonsäure-Dichlorhydrat
  • Eine Lösung von 0,185 g an (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-carbonsäure in 4 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren zunächst mit 0,057 cm3 an 2-Iodthiophen und 1,42 cm3 Triethylamin und dann mit 0,038 g tetrakis-(Triphenyl)-palladium und 0,019 g Kupfer(I)iodid versetzt. Bei einer Temperatur von ungefähr 20°C wird die Lösung 20 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 75 cm3 Ethylacetat und 75 cm3 Wasser versetzt. Nach dem Rühren dieser Mischung wird die wässrige Phase dekantiert und anschließend durch Zugabe einer wässrigen Salzsäurelösung (0,1 N) auf einen pH-Wert von 6 neutralisiert. Die wässrige Phase wird mit 50 cm3 Ethylacetat extrahiert; der Extrakt wird zweimal mit 75 cm3 einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) durchmischt. Es werden 0,090 g eines gelben Öls erhalten, welches mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 1 cm; Höhe 30 cm) aufgereinigt wird, wobei unter einem Stickstoffdruck von 50 kPa mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (92/8 nach Volumen) eluiert wird, um Fraktionen von 50 cm3 aufzufangen. Die Fraktionen 12 bis 15 werden vereinigt und bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Das erhaltene Öl wird in 1 cm3 salzsäurem (4N) Dioxan wieder aufgenommen. Nachdem unter den gleichen Bedingungen wie zuvor aufkonzentriert, der Rückstand in 10 cm3 Diethylether aufgenommen und dann filtriert wurde, werden 0,030 g an (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure-Dichlorhydrat erhalten, und zwar in Form eines weißen Feststoffs.
    1H-NMR-Spektrum 400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,15 bis 2,10 und von 3,00 bis 3,65 (mts: 14H); 3,98 (s: 3H); von 4,25 bis 4,55 (Signalgruppe: 2H); 7,16 (dd, J = 5 und 3 Hz: 1H); von 7,40 bis 7,60 (mt: 4H); 7,75 (d breit, J = 5 Hz: 1H); 7,96 (mt: 1H); 8,79 (mt: 1H); von 10,50 bis 10,70 (breite Signalgruppe: 1H); von 12,85 bis 13,15 (breite Signalgruppe: 1H).
  • (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-carbonsäure kann folgendermaßen hergestellt werden:
  • 0,3 g an Prop-2-inyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-carboxylat werden in 3 cm3 Dioxan und 1,48 cm3 an Natronlauge (N) unter Rühren auf eine Temperatur von ungefähr 70°C erhitzt, und zwar für eine Zeitdauer von 17 Stunden. Die Reaktionsmischung wird bei einer Temperatur von ungefähr 50°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene feste Rückstand wird zunächst mit wässriger Salzsäure (N) und anschließend mit 10 cm3 Wasser versetzt. Die erhaltene Lösung wird fünfmal mit 20 cm3 Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt und dann unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Es werden 0,189 g an (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-carbonsäure erhalten, und zwar in Form eines weißen Schaums.
  • Prop-2-inyl-(3R,4R)-4-13-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-carboxylat kann folgendermaßen hergestellt werden:
  • Eine Lösung von 0,835 g an (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-Chlorhydrat in 15 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid wird zunächst mit 0,95 g Kaliumcarbonat und dann mit 0,36 cm3 Propinylbromid versetzt. Die Mischung wird 18 Stunden lang bei einer Temperatur von ungefähr 70°C unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit 100 cm3 Ethylacetat und 100 cm3 destilliertem Wasser versetzt. Die organische Phase wird dekantiert und anschließend fünfmal mit 40 cm3 Wasser und zweimal mit 50 cm3 einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) durchmischt, bis die größtmögliche Konzentration erreicht ist. Das erhaltene Öl wird mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 2 cm; Höhe 40 cm) aufgereinigt, wobei unter einem Stickstoffdruck von 50 kPa mit Ethylacetat eluiert wird, um Fraktionen von 50 cm3 aufzufangen. Die Fraktionen 17 bis 21 werden vereinigt und bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Es werden 0,300 g an Prop-2-inyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-3-piperidincarboxylat, und zwar in Form eines gelben Öls.
  • (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-Chlorhydrat kann folgendermaßen hergestellt werden:
  • 8,8 g an (3R,4R)-1-Benzoyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure in 200 cm3 wässriger Salzsäure (5N) werden 48 Stunden lang unter Rühren erhitzt, und zwar auf eine Temperatur von ungefähr 100°C Die Reaktionsmischung wird bei einer Temperatur von ungefähr 50°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Der Rückstand wird in 100 cm3 Aceton wieder aufgenommen. Die Mischung wird bei einer Temperatur von ungefähr 60°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Dieser Vorgang wird zwei weitere Male wiederholt. Der Rückstand wird schließlich in 100 cm3 Aceton zerrieben, bis Kristalle erhalten werden. Nachdem die Kristalle abfiltriert und unter vermindertem Druck (10 kPa) im Exsikkator getrocknet wurden, werden 7,2 g an (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure-Chlorhydrat erhalten, und zwar in Form eines beigefarbenen Feststoffs, der bei ungefähr 270°C schmilzt (breiartige Schmelze).
  • (3R,4R)-1-Benzoyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure kann folgendermaßen hergestellt werden:
  • 25 g an (3R,4R)-1-benzoyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-3-vinylpiperidin werden in einer Mischung aus 250 cm3 Tetrachlorkohlenstoff und 250 cm3 Acetonitril gelöst. Bei einer Temperatur von ungefähr 20°C werden unter kräftigem Rühren zunächst 51,3 g Natriummetaperiodat, gelöst in 325 cm3 Wasser, und anschließend 0,27 g Rutheniumtrichlorid-Hydrat hinzugefügt. Nach der Zugabe der Reagenzien wird der Reaktionsansatz, der leicht exotherm ist, über einen Zeitraum von 15 Minuten bei ungefähr 30°C gehalten. Die Mischung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Suspension wird filtriert, und das Unlösliche wird fünfmal mit 80 cm3 Dichlormethan gewaschen. Nachdem das Filtrat durchgerührt wurde, wird diee organische Phase dekantiert, während die wässrige Phase mit Natriumchlorid gesättigt und anschließend mit zwei weiteren Teilmengen von 300 cm3 Dichlormethan extrahiert wird. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen (dreimal 200 cm3), über Magnesiumsulfat getrocknet, über ein Papierfilter filtriert und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Es werden 23,2 g eines Öls erhalten, welches mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 6,5 cm; Höhe 30 cm) aufgereinigt wird, wobei unter Atmosphärendruck mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (97/3 nach Volumen) eluiert wird, um Fraktionen von 400 cm3 aufzufangen. Die Fraktionen 4 bis 8 werden vereinigt und anschließend vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Es werden 11,8 g eines braunen Öls erhalten. Dieses wird in 60 cm3 Acetonitril gelöst, wobei das Lösemittel in Gegenwart 0,5 g Tierkohle einige Minuten lang unter Rückfluss zum Sieden gebracht wird. Nachdem die erhaltene Lösung filtriert wurde, wird sie abgekühlt. Das auskristallisierte Produkt wird von überschüssiger Flüssigkeit befreit und zweimal mit 10 cm3 Acetonitril gewaschen. Der Feststoff wird unter Vakuum (10 kPa) im Kali-Exsikkator getrocknet. Es werden 8,8 g an (3R,4R)-1-Benzoyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure erhalten, und zwar in Form eines beigefarbenen Feststoffs, der bei 160°C schmilzt.
  • (3R,4R)-1-Benzoyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carbonsäure kann folgendermaßen hergestellt werden:
  • Einer Lösung von 20,8 g an (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-3-vinylpiperidin in 270 cm3 Chlorform, werden unter Rühren zunächst 18,4 cm3 Triethylamin und anschließend, über einen Zeitraum von 1 Stunde, eine Lösung von 7,2 Benzolchlorid in 50 cm3 Chlorform zugesetzt. Nachdem die Mischung 1 Stunde und 30 Minuten bei einer Temperatur von ungefähr 20°C gerührt wurde, werden der Reaktionsmischung 100 cm3 destilliertes Wasser zugesetzt. Die Chlorformphase wird dekantiert, zweimal mit 100 cm3 Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Chlorformlösung wird über Filterpapier filtriert und dann bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Es werden 25 g an (3R,4R)-1-Benzoyl-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-3-vinylpiperidin erhalten, und zwar in Form eines braunen Öls.
  • (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-3-vinylpiperidin kann durch Anwendung des Verfahrens, das in der Patentanmeldung FR 2354771 beschrieben ist, erhalten werden.
  • Beispiel 3
  • (3R,4R)-4-13-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenylprop-2-inyl)-piperidin-3-carbonsäure;
  • Einer Lösung von 0,25 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenylprop-2-inyl)-piperidin-3-carboxylat in 6 cm3 Methanol werden 0,41 cm3 Natronlauge (5N) zugesetzt, woraufhin die Lösung 18 Stunden und 30 Minuten lang unter Inertgasatmosphäre erhitzt wird, und zwar auf eine Temperatur von ungefähr 57°C. Die Mischung wird abgekühlt und anschließend bei Einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (2 kPa) aufkonzentriert. Der Rückstand wird in 10 cm3 Wasser aufgenommen, mit 2 cm3 wässriger Salzsäure (N) angesäuert und bei einer Temperatur von ungefähr 45°C unter vermindertem Druck (2 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 10 cm3 einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (90/10 nach Volumen) zerrieben, woraufhin filtriert wird. Das Unlösliche wird zweimal mit 10 cm3 Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten organischen Filtrate werden bei einer Temperatur von ungefähr 30°C unter vermindertem Druck (2 kPa) aufkonzentriert. Es wird ein Rückstand von 0,22 g erhalten, der in eine Mischung aus 20 cm3 Wasser und 15 cm3 Dichlormethan eingerührt wird. Die wässrige Phase wird dekantiert und anschließend dreimal mit 10 cm3 Dichlormethan extrahiert. Diese wässrige Phase wird bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) bis zur Trockene aufkonzentriert. Der Rückstand wird in 10 cm3 einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (90/10 nach Volumen) zerrieben. Das Unlösliche wird abfiltriert, woraufhin der Filterkuchen mit 5 cm3 der gleichen Mischung gewaschen wird. Das Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend bei vermindertem Druck und denselben Bedingungen wie zuvor aufkonzentriert und schließlich 2 Stunden lang bei einer Temperatur von ungefähr 40°C und einem Teildruck von 13 Pa getrocknet. Es werden 0,11 g an (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenylprop-2-inyl)-piperidin-3-carbonsäure erhalten, und zwar in Form eines blassgelben schaumartigen Feststoffs, der bei ungefähr 166°C zu einem Brei schmilzt.
    Infrarot-Spektrum (KBr): 2931; 2859 cm–1 (ν CH2); 3000 und 2750 cm–1 (ν OH Säure); 2800 und 1900 cm–1 (ν N+H (Salz eines tertiären Amins + Chinolinsalz)); 1719 cm–1 (ν C=O Säure); 1618; 1601; 1542 und 1492 cm–1 (ν C=C Aromatenringe); 1275 cm–1 (ν C-O Säure); 1225 cm–1 (νs, C-O Ether); 1022 cm–1 (νas C-O Ether); 846 cm–1 (ν CH 4-6-disubstituiertes Chinolin); 761 und 693 cm–1 (γ CH monosubstituiertes Phenyl).
    Massenspektrum (IE- m/z) 442 (M+); 398 (M-CO2)+; 327 (M-C9H7)+; 283; 327 (M-CO2)+; 186 (C12-H12ON+); 115 (C9H7 +); 44 (CO2 +); 36 (HCl+ Grundsignal)
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenylprop-2-inyl)-piperidin-3-carboxylat
  • Einer gerührten Lösung von 0,7 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-carboxylat in 12 cm3 Acetonitril werden bei einer Temperatur von ungefähr 20°C unter Inertgasatmosphäre 0,138 g an tetrakis-(Triphenylphosphin)-palladium, 0,041 g Triphenylphosphin und 0,070 g Kupfer(I)iodid zugesetzt. Anschließend werden zunächst 0,56 g Iodbenzol und dann 0,51 cm3 Triethylamin hinzugefügt. Die Mischung wird 22 Stunden lang bei einer Temperatur von ungefähr 20°C gerührt und anschließend filtriert. Der Filterkuchen wird dreimal mit 10 cm3 Acetonitril gewaschen. Den vereinigten Filtraten werden 100 cm3 Dichlormethan und 100 cm3 Wasser zugesetzt, woraufhin gerührt wird. Die organische Phase wird dekantiert und dreimal mit 50 cm3 einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, dann filtriert und schließlich bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (2 kPa) durchmischt. Es werden 1,1 g eines Öls erhalten, welches mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 40 bis 63 μ; Durchmesser 3 cm; 65 g) aufgereinigt wird, wobei unter einem Argondruck von 50 kPa mit Ethylacetat eluiert wird, um Fraktionen von 2,5 cm3 aufzufangen. Die Fraktionen 52 bis 210 werden vereinigt und bei einer Temperatur von ungefähr 35°C unter vermindertem Druck (2 kPa) aufkonzentriert. Es werden 0,64 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(3-phenylprop-2-inyl)-piperidin-3-carboxylat erhalten, und zwar in Form eines hellbraunen Öls.
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-carboxylat kann folgendermaßen hergestellt werden:
  • Einer gerührten Suspension von 10 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carboxylat-Chlorhydrat in 100 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid werden bei einer Temperatur von ungefähr 20°C unter Inertgasatmosphäre zunächst 14,7 cm3 Triethylamin und dann, nach 45 Minuten, 3 cm3 Propinylbromid, welches in 10 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid verdünnt ist, zugesetzt. Nachdem 15 Minuten lang bei einer Temperatur von ungefähr 20°C gerührt wurde, wird die Mischung für einen Zeitraum von 4 Stunden auf eine Temperatur von ungefähr 45°C erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wird diese in eine Vorlage, die aus einer Mischung von 250 cm3 Ethylacetat und 250 cm3 destilliertem Wasser besteht, gegeben. Die Mischung wird einige Minuten gerührt, woraufhin die organische Phase dekantiert wird. Die wässrige Phase wird zweimal mit 250 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, dreimal mit 200 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem filtriert und das Lösemittel bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (2 kPa) durchmischt wurde, werden 7,8 g eines Öls erhalten, welches mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 40 bis 63 μ; Durchmesser 7 cm; 475 g) aufgereinigt wird, wobei unter einem Argondruck von 50 kPa mit Ethylacetat eluiert wird, um Fraktionen von 8 cm3 aufzufangen. Die Fraktionen 468 bis 612 werden vereinigt und bei einer Temperatur von ungefähr 45°C unter vermindertem Druck (2 kPa) aufkonzentriert. Es werden 4,7 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-carboxylat erhalten, und zwar in Form eines orangefarbenen Öls.
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carboxylat-Chlorhydrat kann folgendermaßen hergestellt werden:
  • Einer Suspension von 4,29 g an (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-carbonsäure in 50 cm3 Methanol, die gerührt und mittels eines Kühlbades aus Aceton und Trockeneis auf eine Temperatur von ungefähr –30°C abgekühlt wurde, werden tropfenweise 2 cm3 Thionylchlorid zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird wieder auf eine Temperatur von ungefähr 20°C gebracht, und die Reaktionsmischung wird 16 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt. Nachdem die Lösung bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) durchmischt wurde, wird der erhaltene Rückstand in ungefähr 30 cm3 Diisopropylether zerrieben. Die erhaltenen Kristalle werden von überschüssiger Flüssigkeit befreit, zweimal mit 10 cm3 Diisopropylether gewaschen und dann an der Luft getrocknet. Es werden 4,20 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carboxylat-Chlorhydrat erhalten, und zwar in Form eines hellgelben Feststoffs, der bei einer Temperatur von ungefähr 140°C erweicht.
  • (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-carbonsäure kann folgendermaßen hergestellt werden:
  • 3 g an (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-3-vinylpiperidin werden in 3 cm3 Aceton gelöst. Dieser Lösung, welche mittels eines Bades aus Eis und Aceton auf eine Temperatur von ungefähr 5°C abgekühlt wurde, werden unter Rühren 14,5 cm3 Schwefelsäure (3M), welche zuvor auf die gleiche Temperatur abgekühlt wurde, zugesetzt. Der erhaltenen Lösung werden über einen Zeitraum von 30 Minuten 4,64 g Natriumpermanganat-Monohydrat in 25 cm3 Wasser zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen 0 und 7°C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird 4 Stunden lang bei einer Temperatur zwischen 10 und 17°C gerührt. Die Reaktionsmasse wird filtriert; das Unlösliche wird zweimal mit 10 cm3 Wasser gewaschen. Es wird zum einen eine orangefarbene Lösung und zum anderen eine mineralische Masse von schwarzer Farbe erhalten. Die orangefarbene Lösung wird durch Zugabe von 4,6 g Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von 10 eingestellt. Die Mischung wird filtriert: Es werden eine Lösung (1) sowie ein unlöslicher mineralischer Stoff (2) erhalten. Die mineralische Masse von schwarzer Farbe wird 30 Minuten lang in 20 cm3 Wasser gerührt, dessen pH-Wert zuvor durch Zusatz von 2 cm3 Kalilauge auf 12 gebracht worden ist. Nach der Filtration der Mischung werden eine Lösung (3) und in unlöslicher mineralischer Stoff (4) erhalten. Die unlöslichen Stoffe (2) und (4) werden 15 Minuten lang in 15 cm3 Wasser, dem zuvor 3 cm3 Kalilauge zugesetzt worden ist, gerührt. Die Suspension wird filtriert. Es wird eine Lösung (5) erhalten. Die wässrigen Lösungen (1), (3) und (5) werden vereinigt, woraufhin ihnen 2,31 g an di-tert.-Butyldicarbonat zugesetzt werden, um dann 15 Stunden lang bei einer Temperatur von ungefähr 20°C zu rühren. Die Mischung wird sechsmal mit 10 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit 20 cm3 Wasser und dann mit 20 cm3 einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Nachdem über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 35°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert wurde, werden 2,86 g an (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-carbonsäure erhalten, und zwar in Form eines beigefarbenen Feststoffs, der bei 154°C breiartig wird.
  • (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-3-vinylpiperidin kann durch Anwendung des Verfahrens, das in der Patentanmeldung FR 2354771 beschrieben ist, erhalten werden.
  • Beispiel 4
  • (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
  • Einer Lösung von 0,28 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat in 10 cm3 Methanol werden 0,44 cm3 Natronlauge (5N) zugesetzt, woraufhin die Lösung 20 Stunden lang auf eine Temperatur von ungefähr 57°C erwärmt wird. Nach dem Abkühlen der Lösung wird diese bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (2 kPa) durchmischt. Es wird ein Rückstand von 0,41 g erhalten, der 20 cm3 Wasser aufgenommen wird, dem zuvor 3,5 cm3 Salzsäure (1N) zugesetzt wurden. Nachdem die wässrige Phase fünfmal mit 15 cm3 Dichlormethan extrahiert wurde, wird die wässrige Phase bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) bis zur Trockene aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 10 cm3 einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (90/10 nach Volumen) zerrieben. Das Unlösliche wird abfiltriert, woraufhin der Filterkuchen mit 10 cm3 der gleichen Mischung gewaschen wird. Das Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend unter vermindertem Druck (5 kPa) bei einer Temperatur von ungefähr 40°C aufkonzentriert und schließlich 2 Stunden lang unter Vakuum (13 Pa) bei einer Temperatur von ungefähr 40°C getrocknet. Es werden 0,15 g (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure erhalten, und zwar in Form eines schaumartigen blassgelben Feststoffs, der bei ungefähr 154°C zu einem Brei schmilzt.
    Infrarot-Spektrum (KBr): 3057 cm–1 (ν CH aromatisch); 2933; 2864 cm–1 (ν CH2); 3000; 2750 cm–1 (ν OH Säure); 2800 et 1900 cm–1 (ν N+H (Salz eines tertiären Amins + Chinolinsalz)); 1722 cm–1 (ν C=O Säure); 1618; 1601; 1542 und 1493 cm–1 (ν C=C Aromatenringe); 1275 cm–1 (ν C-O Säure); 1217 cm–1 (νas C-O Ether); 1022 cm–1 (νs, C-O Ether); 847 cm–1 (γ 4-6-disubstituiertes Chinolin); 765 cm–1 (γ CH ortho-disubstituiertes Phenyl).
    Massenspektrum: (DCI) m/z = 461 MH+
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat
  • Einer gerührten Lösung von 0,7 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-carboxylat in 14 cm3 Acetonitril werden bei einer Temperatur von ungefähr 20°C unter Inertgasatmosphäre 0,041 g an tetrakis-(Triphenylphosphin)-palladium und 0,070 g Kupfer(I)iodid zugesetzt. Anschließend werden 0,32 cm3 an 1-Fluor-2-iodbenzol und 0,51 cm3 Triethylamin hinzugefügt. Die Mischung wird 20 Stunden lang bei einer Temperatur von ungefähr 20°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und der Filterkuchen dreimal mit 10 cm3 Acetonitril gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden unter Rühren in einer Mischung aus 100 cm3 Dichlormethan und 100 cm3 Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird dekantiert, dreimal mit 50 cm3 einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend, nachdem sie filtriert wurde, bei einer Temperatur von ungefähr 35°C unter vermindertem Druck (2 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 40 bis 63 μ; Durchmesser 4 cm; Höhe 14 cm) aufgereinigt, wobei unter einem Argondruck von 50 kPa mit Ethylacetat eluiert wird, um Fraktionen von 2 cm3 aufzufangen. Die Fraktionen 33 bis 160 werden vereinigt und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (2 kPa) durchmischt. Es werden 0,56 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat erhalten, und zwar in Form eines hellbraunen Öls.
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-carboxylat ist unter den Bedingungen des Beispiels 3 hergestellt worden.
  • Beispiel 5
  • (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure-Dichlorhydrat
  • Einer Lösung von 0,66 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat werden 10,5 cm3 einer wässrigen Salzsäurelösung (6N) zugesetzt, um dann 3 Stunden lang auf eine Temperatur von ungefähr 100°C zu erhitzen, woraufhin weitere 3,5 cm3 an wässriger Salzsäurelösung (6N) hinzugefügt werden. Nach 4 Stunden wird die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von ungefähr 40°C abgekühlt und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 60°C unter vermindertem Druck (2 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 10 cm3 Wasser und 8 cm3 Dichlormethan aufgenommen, woraufhin dekantiert wird. Die wässrige Phase wird zweimal mit 6 cm3 Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Lösung wird bei einer Temperatur von ungefähr 50°C unter vermindertem Druck (1 kPa) bis zur Trockene aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 5 cm3 einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (90/10 nach Volumen) gelöst, über Natriumsulfat getrocknet, woraufhin das Lösemittel, nachdem es filtriert wurde, bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (1 kPa) durchmischt wird. Der Rückstand wird in einer Mischung aus 2-Propanol und Isopropylether aufgenommen, in der Hitze gelöst und anschließend über ein Papierfilter filtriert. Das Filtrat wird auf eine Temperatur von ungefähr 25°C abgekühlt und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 45°C unter vermindertem Druck (1 kPa) durchmischt. Der Rückstand wird ein 10 cm3 einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (90/10 nach Volumen) aufgenommen und unter den gleichen Bedingungen erneut aufkonzentriert. Es werden 0,44 g an (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure-Dichlorhydrat erhalten, und zwar in Form eines gelben Schaums, der bei ungefähr 222°C zu einem Brei schmilzt.
    NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,20 bis 2,15 (Signalgruppe: 6H); 2,35 (Signalgruppe: 1H); von 3,00 bis 3,90 (mt: 7H); 4,02 (s: 3H); 4,40 (s breit: 2H); von 7,25 bis 7,55 (mt: 4H); 7,60 (s breit: 1H); 7,75 (dd, J = 9 und 2 Hz: 1H); 7,82 (d, J = 5 Hz:; 8,27 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,97 (d, J = 5 Hz: 1); von 11,15 bis 11,45 (Signalgruppe breit: 1H).
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat
  • Einer gerührten Lösung von 1,2 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat in 25 cm3 Acetonitril werden bei einer Temperatur von ungefähr 20°C unter Inertgasatmosphäre 0,07 g Triphenylphosphin, 0,237 g an tetrakis-(Triphenylphosphin)-palladium und 0,12 g Kupfer(I)iodid zugesetzt. Anschließend werden 0,56 cm3 an 1-Fluor-2-iodbenzol und 0,88 cm3 Triethylamin hinzugefügt. Nachdem 20 Stunden lang bei einer Temperatur von ungefähr 20°C gerührt wurde, wird die Reaktionsmischung über ein Celite-Filter filtriert, und der Filterkuchen wird mit Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wird bei einer Temperatur von ungefähr 35°C unter vermindertem Druck (2 kPa) durchmischt. Der erhaltene Rückstand wird in einer Mischung aus 80 cm3 Dichlormethan und 80 cm3 Wasser aufgenommen. Nachdem dekantiert wurde, wird die organische Phase dreimal mit 50 cm3 einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (2 kPa) aufkonzentriert. Es werden 1,91 g eines Öls erhalten, welches mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 40 bis 63 μ; Durchmesser 3 cm; 77 g) aufgereinigt wird, wobei unter einem Argondruck von 50 kPa mit Ethylacetat eluiert wird, um Fraktionen von 5 cm3 aufzufangen. Die Fraktionen, welche das erwartete Produkt enthalten, werden vereinigt und dann bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (2 kPa) durchmischt. Es werden 1,08 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat erhalten, und zwar in Form eines gelben Öls.
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat ist unter den Bedingungen des Beispiels 3 hergestellt worden.
  • Beispiel 6
  • (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thièn-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
  • Einer Lösung von 0,6 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thièn-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat in 10 cm3 Dioxan werden 3,9 cm3 Natronlauge (1N) zugesetzt, woraufhin die Lösung 16 Stunden lang auf eine Temperatur von ungefähr 65°C erwärmt wird. Die Mischung wird abgekühlt, woraufhin die organische Phase dreimal mit 50 cm3 Ethylacetat extrahiert wird. Die wässrige Phase wird mit 3,9 cm3 Salzsäure (1N) angesäuert. Die Lösung wird in 10 cm3 einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung aufgenommen, woraufhin die organische Phase zweimal mit 20 cm3 Ethylacetat und zweimal mit 20 cm3 Dichlormethan extrahiert wird, um dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei einer Temperatur von ungefähr 45°C untervermindertem Druck bis zur Trockene aufkonzentriert zu werden. Es werden 0,32 g an (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thièn-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure erhalten, und zwar in Form eines weißen Schaums.
    NMR-Spektrum 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,20 bis 1,90 (mt: 7H); 2,43 (mt: 1H); von 2,50 bis 3,00 (mt: 4H); 3,04 (t breit, J = 7,5 Hz: 2H); 3,55 (s: 2H); 3,93 (s: 3H); 7,15 (dd, J = 5 und 1,5 Hz: 1H); 7,32 (d, J = 5 Hz: 1H); von 7,35 bis 7,50 (mt: 2H); 7,62 (dd, J = 5 und 3 Hz: 1H); 7,75 (dd, J = 3 und 1,5 Hz: 1H); 7,92 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,62 (d, J = 5 Hz: 1H); von 12,00 bis 13,00 (Signalgruppe sehr breit: 1H).
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thièn-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat
  • Es wird wie in Beispiel 2 vorgegangen, wobei 1 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-yl-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat, 0,9 g an 3- Iodthiophen, 0,2 g an tetrakis-(Triphenylphosphine)-palladium und 0,1 g an Kupfer(I)iodid, 0,060 g an Triphenylphosphin und 0,75 cm3 an Triethylamin eingesetzt werden. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 40 bis 63 μ; Durchmesser 3,5 cm; Säulenhöhe 35 cm) aufgereinigt, wobei unter Atmosphärendruck mit Ethylacetat eluiert wird, um Fraktionen von 40 cm3 aufzufangen. Die Fraktionen 18 bis 49 werden vereinigt und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) durchmischt. Es werden 0,6 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thièn-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat erhalten, und zwar in Form eines braunen Öls.
  • Das 3-Iodthiophen kann gemäß N.A. Petasis et coll., Synlett. 1999, 141 hergestellt werden.
  • Beispiel 7:
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carboxylat kann folgendermaßen hergestellt werden:
  • Eine Lösung von 19,4 g an (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxocarbonyl)-piperidin-3-carbonsäure (Gehalt 80%) in 355 cm3 Methanol wird auf eine Temperatur von ungefähr –30°C abgekühlt. Unter Rühren werden 7,7 cm3 an Thionylchlorid hinzugefügt, wobei die Temperatur zwischen –25 und –30°C gehalten wird. Nach dem Zusatz wird die Mischung 30 Minuten lang bei ungefähr –30°C gehalten, um dann die Temperatur auf ungefähr 20°C ansteigen zu lassen. Nach bei Raumtemperatur 19 Stunden lang gerührt wurden, wird die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von ungefähr 30°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 300 cm3 Wasser, welchem 200 cm3 Dichlormethan zugesetzt wurden, aufgenommen und dann gerührt. Die organische Phase wird dekantiert; die wässrige Phase wird erneut mit 200 cm3 Dichlormethan extrahiert. Die wässrige Lösung wird durch allmähliche Zugabe von feststofflichem Natrium-hydrogencarbonat auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Nachdem die erhaltene alkalische Lösung dreimal mit 200 cm3 Dichlormethan extrahiert wurde, werden die vereinigten organischen Extrakte zweimal mit 200 cm3 Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach einer Filtration über ein Papierfilter wird die organische Lösung bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Es werden 4,51 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carboxylat erhalten, und zwar in Form eines braunen Lacks.
  • (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butoxy-carbonyl)-piperidin-3-carbonsäure kann folgendermaßen hergestellt werden:
  • Eine Lösung von 36 g an (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-3-vinylpiperidin in 54 cm3 Aceton wird auf eine Temperatur von ungefähr 0°C abgekühlt.
  • Über einen Zeitraum von 15 Minuten werden unter Rühren 150 cm3 Schwefelsäure (3M) zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen 0 und 5°C gehalten wird. Die Temperatur wird auf ungefähr 0°C abgesenkt, woraufhin der Mischung tropfenweise eine Lösung von 32 g Natriumpermanganat in 200 cm3 destilliertem Wasser zugesetzt wird. Die Reaktionsmischung wird weitere 45 Minuten lang bei einer Temperatur zwischen 10 und 15°C gerührt, woraufhin die Temperatur auf ungefähr 20°C ansteigen gelassen wird. Nachdem 3 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt wurde, wird die Reaktionsmasse auf eine Temperatur von ungefähr 0°C abgekühlt, woraufhin langsam 160 cm3 38%ige Kalilauge zugesetzt wird, wobei die Temperatur 10°C nicht übersteigen darf. Nachdem 30 Minuten lang bei einer Temperatur von ungefähr 10°C gerührt wurde, wird die Mischung filtriert. Der Filterkuchen wird in 300 cm3 Wasser, welchem 15 cm3 an 38%iger Kalilauge zugesetzt wurden, aufgenommen und 20 Minuten lang gerührt. Nachdem filtriert und der Filterkuchen zweimal mit 200 cm3 destilliertem Wasser gewaschen wurde, werden die Filtrate vereinigt und anschließend mit 24 g an di-tert.-Butyldicarbonat versetzt. Bei einer Temperatur von ungefähr 20°C wird die Lösung 15 Stunden lang gerührt. Nach Zugabe von einem Liter Ethylacetat mit anschließendem Rühren wird die Mischung dekantiert, wobei wässrige Phase abgetrennt und dann durch Zugabe von 38 cm3 konzentrierter wässriger Salzsäure (37%) auf einen pH-Wert von 5 eingestellt wird. Die Mischung wird erneut fünfmal mit 1 Liter Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und anschließend zweimal mit 1 Liter Wasser, das an Natriumchlorid gesättigt ist, gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, über ein Papierfilter filtriert und bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Es werden 21,2 g an (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-carbonsäure erhalten, und zwar in Form eines braunen Feststoffs, der bei 114°C zu einem Brei schmilzt.
  • (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-3-vinylpiperidin kann durch Anwendung des Verfahrens, das in der Patentanmeldung FR 2354771 beschrieben ist, erhalten werden.
  • Beispiel 8
  • (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure-Dichlorhydrat
  • Einer Lösung von 1,3 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat in 15 cm3 Dioxan werden 2,1 cm3 Natronlauge (5N) zugesetzt, woraufhin die Lösung für eine Zeitdauer von 16 Stunden auf eine Temperatur von ungefähr 60°C erwärmt wird. Nach dem Abkühlen der erhaltenen Lösung wird diese bei einer Temperatur von ungefähr 45°C unter vermindertem Druck (2 kPa) durchmischt. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie auf einer Amicon-Kieselgelsäule. (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 4 cm; Höhe 24 cm) aufgereinigt, wobei unter einem Argondruck von 50 kPa mit einer Mischung aus Chlorform, Methanol und Ammoniak (24/12/1 nach Volumen) eluiert wird, um Fraktionen von 30 cm3 aufzufangen. Die Fraktionen 41 bis 58 werden vereinigt und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (2 kPa) durchmischt. Es werden 1,0 g eines Schaums erhalten, der in 8 cm3 Aceton in Lösung gebracht wird. Diese Lösung wird einer Vorlage, die aus 5 cm3 einer Lösung (1N) von Chlorwasserstoff in Ether besteht, zugesetzt. Nach 5minütigem Rühren wird der erhaltene Feststoff abfiltriert und dann bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (2 kPa) bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Es werden 820 mg an (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure-Dichlorhydrat erhalten, und zwar in Form eines hygroskopischen weißen Feststoffs.
    NMR-Spektrum 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6 mit Zusatz von einigen Tropfen CD3COOD d4, δ in ppm): von 1,35 bis 2,30 und von 2,90 bis 3,65 (mts: 12H); 3,99 (s: 3H); von 4,20 bis 4,50 (mt: 2H); von 5,40 bis 5,60 (mt: 1H); von 7,25 bis 7,70 (mt: 5H); von 7,70 bis 7,80 (mt: 1H); 7,99 (mt: 1H); 8,20 (d, J = 9 Hz: 1H); 9,01 (d breit, J = 5 Hz: 1H).
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat
  • Einer gerührten Lösung von 2 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-oxo-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat in 30 cm3 Methanol werden bei einer Temperatur von ungefähr 20°C und unter Inertgasatmosphäre 0,193 g an Natriumborhydrid in zwei Portionen zugesetzt. Die Mischung wird anschließend 3 Stunden lang bei einer Temperatur von ungefähr 20°C gerührt. Dann werden 10 cm3 destilliertes Wasser hinzugefügt, wobei die gleiche Temperatur gehalten wird. Die Mischung wird bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 25 cm3 destilliertem Wasser aufgenommen. Die Mischung wird mit insgesamt 150 cm3 Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phase werden vereinigt und anschließend dreimal mit 30 cm3 Wasser gewaschen, woraufhin sie über Magnesiumsulfat getrocknet werden. Nach Filtration über ein Papierfilter und anschließendes Durchmischen des Lösemittel bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) wird ein Schaum erhalten, der mittels Chromatographie auf einer Amicon-Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 3 cm; Höhe 20 cm) aufgereinigt wird, wobei unter Atmosphärendruck mit Ethylacetat eluiert wird, um Fraktionen von 50 cm3 aufzufangen. Die Fraktionen 17 bis 28 werden vereinigt und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (2 kPa) durchmischt. Auf diese Weise werden 1,4 g an Methyl-(3R,4R)-4-P-(R,S)-hydroxy-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat erhalten, und zwar in Form eines hellgelben Schaums.
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-oxo-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat kann folgendermaßen erhalten werden:
    Einer gerührten Lösung von 1,97 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-oxo-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-carboxylat in 40 cm3 Acetonitril werden bei einer Temperatur von ungefähr 20°C und unter Inertgasatmosphäre 0,404 g an tetrakis-(Triphenylphosphin)-palladium, 0,118 g Triphenylphosphin und 0,191 g Kupfer(I)iodid zugesetzt. Anschließend werden 0,90 cm3 an 3-Fluoriodbenzol und anschließend 1,40 cm3 Triethylamin hinzugefügt. Die Mischung wird 15 Stunden lang bei einer Temperatur von ungefähr 20°C gerührt und anschließend über ein Celite-Filter filtriert. Der Filterkuchen wird dreimal mit 10 cm3 Acetonitril gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (2 kPa) aufkonzentriert. Es werden 4,3 g eines Öls erhalten, welches mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 40 bis 45 μ; Durchmesser 3 cm; Höhe 60 cm) aufgereinigt wird, wobei unter Atmosphärendruck mit Ethylacetat eluiert wird, um Fraktionen von 50 cm3 aufzufangen. Die Fraktionen 21 bis 42 werden vereinigt und bei einer Temperatur von ungefähr 35°C unter vermindertem Druck (2 kPa) durchmischt. Es werden 2 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-oxo-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat erhalten, und zwar in Form eines gelben Öls.
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-oxo-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-carboxylat kann folgendermaßen hergestellt werden:
    Einer gerührten Suspension von 15 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-oxo-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carboxylat-Dichlorhydrat in 150 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid werden bei einer Temperatur von ungefähr 20°C unter Inertgasatmosphäre zunächst 19,6 cm3 Triethylamin und dann, nach 45 Minuten, 3,95 cm3 Propinylbromid, welches in 5 cm3 wasserfreiem Dimethylformamid verdünnt ist, zugesetzt. Nachdem 15 Minuten lang bei einer Temperatur von ungefähr 20°C gerührt wurde, wird die Mischung für einen Zeitraum von 4 Stunden auf eine Temperatur von ungefähr 45°C erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wird diese in eine Vorlage, die aus einer Mischung von 150 cm3 Ethylacetat und 150 cm3 destilliertem Wasser besteht, gegeben. Die Mischung wird einige Minuten gerührt, woraufhin die organische Phase dekantiert wird. Die wässrige Schicht wird zweimal mit 150 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, dreimal mit 200 cm3 destilliertem Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nachdem filtriert und das Lösemittel bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (2 kPa) durchmischt wurde, werden 13,8 g eines Öls erhalten, welches mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 40 bis 63 μ; Durchmesser 5 cm; Höhe 34 cm) aufgereinigt wird, wobei unter einem Argondruck von 50 kPa mit Ethylacetat und Cyclohexan (9/1 nach Volumen) bis zur Fraktion 40 eluiert wird und dann mit Ethylacetat für die folgenden Fraktionen, wobei das Volumen der aufgefangenen Fraktionen jeweils 50 cm3 beträgt. Die Fraktionen 23 bis 70 werden vereinigt und bei einer Temperatur von ungefähr 45°C unter vermindertem Druck (2 kPa) durchmischt. Es werden 8,2 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-oxo-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-carboxylat erhalten, und zwar in Form eines orangefarbenen Öls.
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carboxylat-Dichlorhydrat kann gemäß der Beschreibung in Beispiel 7 erhalten werden.
  • Beispiel 9
  • (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure-Dichlorhydrat
  • Einer Lösung von 1,3 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat in 13 cm3 Dioxan werden 2 cm3 Natronlauge (5N) zugesetzt, woraufhin die Lösung für eine Zeitdauer von 3 Stunden auf eine Temperatur von ungefähr 60°C erwärmt wird. Nach dem Abkühlen der erhaltenen Lösung wird diese bei einer Temperatur von ungefähr 45°C unter vermindertem Druck (2 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 75 cm3 destilliertem Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit insgesamt 75 cm3 Dichlormethan gewaschen. Die wässrige Phase wird bis zu einem Volumen von ungefähr 10 cm3 aufkonzentriert, auf eine Temperatur von ungefähr 5°C abgekühlt und dann durch Zugabe von Salzsäure (5N) auf einen pH-Wert von ungefähr 1 angesäuert. Nachdem die wässrige Phase 12 Stunden lang bei einer Temperatur von ungefähr 20°C gerührt wurde, wird sie bei einer Temperatur von ungefähr 45°C unter vermindertem Druck (2 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 50 cm3 Aceton aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird bei einer Temperatur von ungefähr 45°C unter vermindertem Druck (2 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 3 cm; Höhe 30 cm) aufgereinigt, wobei unter einem Argondruck von 50 kPa mit einer Mischung aus Chlorform, Methanol und Ammoniak (24/12/1 nach Volumen) eluiert wird, um Fraktionen von 15 cm3 aufzufangen. Die Fraktionen 19 bis 53 werden vereinigt und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (2 kPa) durchmischt. Es werden 0,8 g eines Schaums erhalten, der in 7 cm3 Dichlormethan in Lösung gebracht wird. Diese Lösung wird einer Vorlage, die aus 9 cm3 einer Lösung (1N) von Chlorwasserstoff in Ether besteht, zugesetzt. Nach 5minütigem Rühren bei einer Temperatur von ungefähr 20°C wird der erhaltene Feststoff abfiltriert, mit insgesamt 50 cm3 Diethylether gewaschen und dann bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (2 kPa) bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Es werden 0,92 g an (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure-Dichlorhydrat erhalten, und zwar in Form von gelblich-weißen Kristallen.
    NMR-Spektrum 1H (400 MHz, CD3OD d4, δ in ppm): von 1,50 bis 2,30 (mt: 7H); 3,06 und 3,11 (2 mts: 1H); von 3,15 bis 3,95 (mt: 4H); 4,03 und 4,04 (2s: 3H); von 4,15 bis 4,45 (mt: 2H); 5,55 und 5,66 (2 mts: 1H); 7,04 (mt: 1H); 7,37 (mt: 1H); 7,51 (d, J = 5 Hz: 1H); 7,62 und 7,69 (2s breit: 1H); 7,77 (dd, J = 9 und 2 Hz: 1H); von 8,10 bis 8,20 (mt: 2H); 8,92 und 8,94 (mt: 1H).
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat
  • Einer gerührten Lösung von 1,6 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-oxo-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat in 15 cm3 Methanol werden bei einer Temperatur von ungefähr 20°C und unter Inertgasatmosphäre 0,15 g an Natriumborhydrid in einer einzigen Portion zugesetzt. Die Mischung wird anschließend 2,5 Stunden lang bei einer Temperatur von ungefähr 25°C gerührt. Anschließend werden bei einer Temperatur von ungefähr 15°C tropfenweise, innerhalb eines Zeitraums von näherungsweise 10 Minuten, 15 cm3 destilliertes Wasser zugesetzt. Die Mischung wird bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 20 cm3 destilliertem Wasser aufgenommen. Die Mischung wird mit insgesamt 100 cm3 Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) durchmischt. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 3 cm; Höhe 35 cm) aufgereinigt, wobei unter einem Argondruck von 50 kPa mit einer Mischung aus Ethylacetat und Cyclohexan (8/2 nach Volumen) eluiert wird, um Fraktionen von 15 cm3 aufzufangen. Die Fraktionen 38 bis 59 werden vereinigt und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (2 kPa) durchmischt. Auf diese Weise werden 1,3 g an (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat erhalten, und zwar in Form eines Schaumes.
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-oxo-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat kann folgendermaßen erhalten werden:
    Einer gerührten Lösung von 1,97 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-oxo-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-carboxylat in 40 cm3 Acetonitril werden bei einer Temperatur von ungefähr 20°C und unter Inertgasatmosphäre 0,404 g an tetrakis-(Triphenylphosphin)-palladium, 0,118 g an Triphenylphosphin und 0,191 g an Kupfer(I)iodid zugesetzt. Anschließend werden 0,84 cm3 an 2-Iodthiophen und anschließend 1,40 cm3 Triethylamin hinzugefügt. Die Mischung wird 48 Stunden lang bei einer Temperatur von ungefähr 20°C gerührt und anschließend über ein Celite-Filter filtriert. Der Filterkuchen wird mit Acetonitril gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (2 kPa) aufkonzentriert. Es werden 4,2 g eines Öls erhalten, welches mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 3 cm; Höhe 30 cm) aufgereinigt wird, wobei unter einem Argondruck von 50 kPa mit einer Mischung aus Ethylacetat und Cyclohexan (8/2 nach Volumen) eluiert wird, um Fraktionen von 15 cm3 aufzufangen. Die Fraktionen 16 bis 32 werden vereinigt und bei einer Temperatur von ungefähr 35°C unter vermindertem Druck (2 kPa) durchmischt. Es werden 1,6 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-oxo-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat erhalten, und zwar in Form eines orangefarbenen Öls.
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-oxo-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-carboxylat kann gemäß den Angaben in Beispiel 8 erhalten werden.
  • Beispiel 10
  • (3R,4R)-4-13-(R,S)-Fluor-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure-Monochlorhydrat
  • Einer Lösung von 1,6 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat in 16 cm3 Dioxan werden 2,5 cm3 Natronlauge (5N) zugesetzt, woraufhin die Lösung für eine Zeitdauer von 50 Stunden auf eine Temperatur von ungefähr 60°C erwärmt wird. Nach dem Abkühlen der erhaltenen Lösung wird diese bei einer Temperatur von ungefähr 45°C unter vermindertem Druck (2 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 50 cm3 Aceton aufgenommen und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 45°C unter vermindertem Druck (2 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 3,5 cm; Höhe 34 cm) aufgereinigt, wobei unter einem Argondruck von 50 kPa mit einer Mischung aus Chlorform, Methanol und Ammoniak (24/12/1 nach Volumen) eluiert wird, um Fraktionen von 15 cm3 aufzufangen. Die Fraktionen 16 bis 28 werden vereinigt und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (2 kPa) durchmischt. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 45°C unter vermindertem Druck (2 kPa) aufkonzentriert. Es werden 0,72 g eines Schaums erhalten, der in 8 cm3 Dichlormethan in Lösung gebracht wird. Diese Lösung wird einer Vorlage, die aus 8 cm3 einer Lösung (1N) von Chlorwasserstoff in Ether besteht, zugesetzt. Nach 15minütigem Rühren bei einer Temperatur von ungefähr 20°C wird der erhaltene Feststoff abfiltriert und dann bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (2 kPa) bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Es werden 0,74 g an (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure-Monochlorhydrat erhalten, und zwar in Form von gelblich-weißen Kristallen, die bei 166°C schmelzen.
    NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, bei einer Temperatur von 383 K, in ppm): 1,68 (mt: 2H); 1,87 (mt: 1H); 1,89 (mt: 1H); von 2,05 bis 2,25 (mt: 3H); von 3,05 bis 3,45 (mt: 5H); 3,98 (s: 3H); 4,25 (AB grenzwertig: 2H); 6,31 (mt, JHF = 16 Hz: 1H); 7,12 (dd, J = 5 und 3,5 Hz: 1H); von 7,35 bis 7,45 (mt: 2H); von 7,45 bis 7,55 (mt: 2H); 7,64 (d, J = 5 Hz: 1H); 8,05 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,80 (d, J = 5 Hz: 1H).
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat
  • Einer Lösung von 3,4 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat in 50 cm3 Dichlormethan, welche sich unter Inertgasatmosphäre befindet, wird innerhalb eines Zeitraumes von näherungsweise 15 Minuten eine Lösung von 1,14 cm3 Diethylaminotrisulfid auf Schwefelbasis in 10 cm3 Dichlormethan zugesetzt. Nachdem 9 Stunden lang bei einer Temperatur von ungefähr 20°C gerührt wurde, wird die Reaktionsmischung auf eine Temperatur von ungefähr 10°C abgekühlt, und über einen Zeitraum von näherungsweise 15 Minuten werden 60 cm3 einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt. Die organische Phase wird dekantiert und anschließend mit insgesamt 300 cm3 destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (2 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 4 cm; Höhe 31 cm) aufgereinigt, wobei unter einem Argondruck von 50 kPa mit einer Mischung aus Ethylacetat und Cyclohexan (1/1 nach Volumen) eluiert wird, um Fraktionen von 15 cm3 aufzufangen. Die Fraktionen 34 bis 65 werden vereinigt und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (2 kPa) durchmischt. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 45°C unter vermindertem Druck (2 kPa) aufkonzentriert. Es werden 1,8 g an 0,74 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat erhalten, und zwar in Form eines gelben Öls.
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat kann gemäß der Beschreibung in Beispiel 9 hergestellt werden.
  • Beispiel 11
  • (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure-Dichlorhydrat
  • Einer Lösung von 1,48 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl)-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat in 15 cm3 Dioxan werden 2,4 cm3 Natronlauge (5N) zugesetzt, woraufhin die Lösung für eine Zeitdauer von 17 Stunden auf eine Temperatur von ungefähr 60°C erwärmt wird. Nach dem Abkühlen der erhaltenen Lösung wird diese bei einer Temperatur von ungefähr 45°C unter vermindertem Druck (2 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 50 cm3 Aceton aufgenommen und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 45°C unter vermindertem Druck (2 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 2,8 cm; Volumen: 150 cm3) aufgereinigt, wobei unter Atmosphärendruck mit einer Mischung aus Dichlormethan, Methanol und Ammoniak (120/20/3 nach Volumen) eluiert wird, um Fraktionen von 20 cm3 aufzufangen. Die Fraktionen, welche das erwartete Produkt enthalten, werden vereinigt und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (2 kPa) durchmischt. Der Feststoff wird in 25 cm3 Aceton aufgenommen, woraufhin 5 cm3 einer Lösung (1N) von Chlorwasserstoff in Ether sowie 20 cm3 Diethylether hinzugefügt werden. Nach 2stündigem Rühren bei einer Temperatur von ungefähr 20°C wird der erhaltene Feststoff abfiltriert und dann bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (2 kPa) bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Es werden 0,6 g an (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure-Dichlorhydrat erhalten, und zwar in Form eines Feststoffs.
    NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, bei einer Temperatur von 373 K, δ en ppm): von 1,55 bis 1,95 (mt: 3H); von 2,00 bis 2,30 (mts: 4H); von 3,15 bis 3,50 (mt: 5H); 3,99 (s: 3H); 4,31 (AB grenzwertig: 2H); 6,38 (mt, J = 47 Hz: 1H); von 7,25 bis 7,55 (mt: 5H); 7,55 (dd, J = 9 und 2,5 Hz: 1H); 7,60 (d, J = 5 Hz: 1H); 8,12 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,84 (d, J = 5 Hz: 1H).
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat
  • Einer Lösung von 4,2 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat in 75 cm3 Dichlormethan, welche sich unter Inertgasatmosphäre befindet, wird innerhalb eines Zeitraumes von näherungsweise 15 Minuten eine Lösung von 1,4 cm3 Diethylaminotrisulfid auf Schwefelbasis in 5 cm3 Dichlormethan zugesetzt. Nachdem 9 Stunden lang bei einer Temperatur von ungefähr 25°C gerührt wurde, werden 100 cm3 einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung hinzugefügt, wobei darauf geachtet wird, dass die Temperatur 25°C nicht übersteigt. Die organische Phase wird dekantiert und anschließend mit insgesamt 100 cm3 destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (2 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 4 cm; Höhe 42 cm) aufgereinigt, wobei unter Atmosphärendruck mit Ethylacetat eluiert wird, um Fraktionen von 70 cm3 aufzufangen. Die Fraktionen 19 bis 35 werden vereinigt und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (2 kPa) durchmischt. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 45°C unter vermindertem Druck (2 kPa) aufkonzentriert. Es werden 3,1 g an 0,74 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluor-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat erhalten, und zwar in Form eines gelben Öls.
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat kann gemäß der Beschreibung in Beispiel 8 hergestellt werden.
  • Beispiel 12
  • (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thièn-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin;
  • Einer Mischung aus 0,5 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thièn-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat in 10 cm3 Toluol, welche gerührt und auf –20°C abgekühlt wird, werden 4,2 cm3 einer 20%igen Lösung von Aluminiumsiisobutylhydrid in Toluol zugesetzt. Es wird 3 Stunden lang bei dieser Temperatur weitergerührt, woraufbin 15 cm3 einer gesättigten Ammoniumchloridlösung hinzugefügt werden, um anschließend 15 Minuten lang weiterzurühren, wobei die Temperatur auf einen Wert von näherungsweise 20°C ansteigen gelassen wird. Die wässrige Phase wird dekantiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck (2 kPa) bis zur Trockene aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 2 cm; Höhe 20 cm) aufgereinigt, wobei unter einem Stickstoffdruck von 50 kPa zunächst mit Dichlormethan und dann mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (95/5 nach Volumen) eluiert wird, um Fraktionen von 30 cm3 aufzufangen. Die Fraktionen 14 bis 16 werden vereinigt und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) durchmischt. Der erhaltene Rückstand wird in 5 cm3 Dichlormethan aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck (2 kPa) bis zur Trockene aufkonzentriert. Es werden 0,17 g an (3R,4R)-3-Hydroxymethyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thièn-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin erhalten, und zwar in Form einer gummiartigen Substanz.
    NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,25 bis 1,90 (mt: 8H); 2,22 (mt: 2H); von 2,65 bis 2,90 (mt: 2H); von 3,35 bis 3,60 (mt: 4H); 3,91 und 3,93 (2s: 3H); 4,29 (Signalgruppe: 1H); 5,28 (mt: 1H); 5,50 und 5,52 (2d, J = 4,5 Hz: 1H); 7,07 (mt: 1H); 7,28 (dd, J = 4 und 1 Hz: 1H); von 7,35 bis 7,45 (mt: 2H); von 7,50 bis 7,60 (mt: 2H); 7,95 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,71 (d, J = 5 Hz: 1H).
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thièn-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat kann gemäß der Beschreibung in Beispiel 9 hergestellt werden.
  • Beispiel 13
  • (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-3-yl)-prop-2-ypyl]-piperidin-3-carbonsäure;
  • Einer Lösung von 0,73 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat in 7,6 cm3 Dioxan werden 1,22 cm3 Natronlauge (5N) zugesetzt, woraufhin die Lösung für eine Zeitdauer von 3 Stunden und 30 Minuten auf eine Temperatur von ungefähr 60°C erwärmt wird. Nachdem Reaktionsmischung auf eine Temperatur von ungefähr 20°C abgekühlt wurde, wird sie bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 40 bis 63 μ; Durchmesser 5 cm; Kieselgelvolumen 120 cm3) aufgereinigt, wobei unter einem Argondruck von 55 kPa zunächst mit 1120 cm3 einer Mischung aus Dichlormethan-Methanol-Acetonitril (92/8/7 nach Volumen) eluiert wird. Anschließend wird mit 224 cm3 einer Mischung aus den gleichen Bestandteilen (wobei die Zusammensetzung jedoch 92/12/7 Volumenteile beträgt) eluiert, dann mit 224 cm3 der gleichen Mischung (mit einer Zusammensetzung von 92/16/7 nach Volumen), dann mit 400 cm3 einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (50/50 nach Volumen) und schließlich mit 400 cm3 reinem Methanol. Es wird eine Fraktion von 112 cm3 aufgefangen, bei den folgenden Fraktionen beträgt das Auffangvolumen 7 cm3. Die Fraktionen 173 bis 468 werden vereinigt und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 35°C unter vermindertem Druck (2 kPa) eingedampft. Es wird ein Schaum erhalten, der 4 bis 5 Stunden lang bei einer Temperatur von ungefähr 30°C unter vermindertem Druck (30 Pa) getrocknet wird. Es werden 0,33 g an (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure erhalten, und zwar in Form eines beigefarbenen Feststoffs mit schaumartigem Erscheinungsbild, welcher bei 113 bis 115°C schmilzt.
    NMR-Spektrum 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): Es zeigt sich eine Mischung aus zwei Diastereomeren:
    von 1,40 bis 1,95 und von 2,30 bis 2,95 (mts: 12H); 3,53 und 3,55 (2s: gesamtes 2H); 3,90 und 3,92 (2s: gesamtes 3H); 5,24 (mt: 1H); von 5,35 bis 5,65 (breite Signalgruppe: 1H); 7,14 (d, J = 5. Hz: 1H); von 7,30 bis 7,45 (mt: 2H); 7,53 und 7,55 (2d, J = 5 Hz: gesamtes 1H); 7,60 (dd, J = 5 et 3 Hz: 1H); 7,74 (mt: 1H); 7,94 (d, J = 9,5 Hz: 1H); 8,70 (d, J = 5 Hz: 1H).
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat
  • Es wird wie bei der Herstellung von Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat vorgegangen, wobei jedoch 1,2 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-carboxylat in 20 cm3 Acetonitril, 0,067 g an Triphenylphosphin, 0,227 g an tetrakis-(Triphenylphosphine)-palladium, 0,115 g an Kupfer(I)iodid und 10 cm3 Acetonitril sowie anschließend 0,84 cm3 Triethylamin, 0,95 g an 3-Iodthiophen und 5 cm3 Acetonitril eingesetzt werden. Die Reaktionsmischung wird filtriert und der Filterkuchen anschließend mit 30 cm3 Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wird bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (2 kPa) eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 100 cm3 Dichlormethan aufgenommen. Die erhaltene organische Lösung wird dreimal mit 50 cm3 einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und dann unter den gleichen Bedingungen wie oben unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 40 bis 63 μ; Durchmesser 4 cm; Kieselgelvolumen 220 cm3) aufgereinigt, wobei unter einem Argondruck von 55 kPa mit Ethylacetat eluiert wird Es wird eine Fraktion von 180 cm3 aufgefangen, während bei den folgenden Fraktionen das Auffangvolumen 10 cm3 beträgt. Die Fraktionen 73 bis 300 werden vereinigt und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 45°C unter vermindertem Druck (2 kPa) aufkonzentriert. Es werden 0,96 g eines Produktes erhalten, welches mit 0,76 g an 3-Iodthiophen, 0,092 g an Kupfer(I)iodid, 0,054 g an Triphenylphosphin, 0,67 cm3 Triethylamin und 0,181 g an tetrakis-(Triphenylphosphine)-palladium in 27 cm3 Acetonitril umgesetzt wird, und zwar während eines Zeitraumes von 16 Stunden bei einer Temperatur von ungefähr 20°C. Die Reaktionsmischung wird filtriert; der Filterkuchen wird mit 30 cm3 Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wird bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (2 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 50 cm3 Dichlormethan in Lösung gebracht; die erhaltene Lösung wird dreimal mit 25 cm3 einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, dekantiert und anschließend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei einer Temperatur von ungefähr 35°C unter vermindertem Druck (2 kPa) aufkonzentriert. Es werden 1,15 g eines Rückstands erhalten, der mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 40 bis 63 μ; Durchmesser 4 cm; Kieselgelvolumen 120 cm3) aufgereinigt wird, wobei unter einem Argondruck von 55 kPa mit Ethylacetat eluiert wird. Es wird zunächst eine Fraktion von 110 cm3 aufgefangen, während bei den folgenden Fraktionen das Auffangvolumen 8 cm3 beträgt. Die Fraktionen 68 bis 260 werden vereinigt und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 45°C unter vermindertem Druck (2 kPa) aufkonzentriert. Es werden 0,73 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-3-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat erhalten, und zwar in Form eines gelben Schaums.
    Infrarot-Spektrum (CCl4) 3600 bis 3200 cm–1 νOH; 2950 cm–1 νCH aliphatisch; 1739 cm–1 ν C=O; 1241 cm–1 ν C-O Ether 626 cm–1 γ CH Thiophen
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-carboxylat
  • Eine Suspension von 2,45 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-carboxylat, 2,1 g Kaliumcarbonat, 0,95 g Kaliumiodid und 0,6 cm3 Propinylbromid in 50 cm3 Acetonitril wird 40 Stunden lang bei einer Temperatur von ungefähr 20°C unter Inertatmosphäre gerührt. Nach der Filtration der Reaktionsmasse wird das Filtrat bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 40 bis 63 μ; Durchmesser 4 cm; Kieselgelvolumen 220 cm3) aufgereinigt, wobei unter einem Argondruck von 55 kPa mit Ethylacetat eluiert wird Es werden 1,35 g an Methyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-carboxylat erhalten, und zwar in Form einer gummiartigen Substanz.
    Infrarot-Spektrum (CCl4) 3600 bis 3200 cm–1 νOH; 3311 cm–1 νCH acetylenisch; 2950 cm–1 ν CH aliphatisch; 1740 cm–1 ν C=O; 1242 cm–1 ν C-O Ether
  • Das 3-Iodthiophen kann gemäß N.A Petasis et al., Synlett., 141, (1988) hergestellt werden.
  • Beispiel 14:
  • Methyl-(3R,4R)]-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-acetat
  • Einer Mischung von 2,8 g an (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-essigsäure in 100 cm3 wasserfreiem Methanol wird über einen Zeitraum von 2 Stunden unter Rühren und bei einer Temperatur in der Nähe des Siedepunktes 1 cm3 95%ige Schwefelsäure zugesetzt. Nachdem Reaktionsmasse auf eine Temperatur von ungefähr 20°C abgekühlt wurde, wird sie bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) eingedampft, woraufhin dem erhaltenen Rückstand 20 cm3 einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt werden. Die Mischung wird viermal mit 20 cm3 Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakts werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) eingedampft. Es werden 2,25 g an Methyl-(3R,4R)]-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-acetat erhalten, und zwar in Form eines braunes Öls.
    Infrarot-Spektrum (CH2Cl2) 2954, 2865 cm–1 ν CH aliphatisch; 2788 cm–1 ν CH2 N(CH2)2; 1736 cm–1 νC=O ester; 1242, 1227 cm–1 ν C-O Ether; 848 cm–1 γCH Chinolin
  • (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-essigsäure;
  • Einer Lösung von 2 g an (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-acetaldehyd in 100 cm3 Aceton werden unter Rühren, bei einer Temperatur von ungefähr 20°C sowie und unter Inertgasatmosphäre zunächst 1,48 g Kaliumpermanganat, welches zuvor in 45 cm3 destilliertem Wasser gelöst wurde, und dann 220 cm3 Aceton zugesetzt. Die erhaltene Mischung wird 2 Stunden lang bei einer Temperatur von ungefähr 20°C gerührt und anschließend, nachdem sie auf eine Temperatur zwischen 0 und 5°C abgekühlt wurde, wird eine Lösung von 5 g Natriumsulfit in 150 cm3 Wasser hinzugefügt. Der braune Niederschlag von Mangandioxid wird über ein Celite-Filter abfiltriert, woraufhin das Aceton bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) eingedampft wird. Der Reaktionsmischung wird eine ausreichende Menge an Citronensäure zugesetzt, sodass der pH-Wert auf einen Bereich zwischen 4 und 5 eingestellt wird. Die Mischung wird zweimal mit 100 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakts werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) eingedampft. Es werden 2,8 g an (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-essigsäure erhalten, und zwar in Form eines weißen Schaums.
    Infrarot-Spektrum (KBr) 2977, 2932, 2868 cm–1 νCH aliphatisch; 3000 bis 2200 cm–1 ν OH Säure 1734 cm–1 νC=O Säure; 1689 νC=O Carbamat; 1391, 1365 cm–1 δas CH3; 1246 cm–1 ν C-O Ether; 1170 cm–1 ν C-O Carbamat; 848 cm–1 γCH Chinolin
  • (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.butyloxycarbonyl)-piperidin-3-acetaldehyd
  • Einer Lösung von 3,5 cm3 Oxalylchlorid in 80 cm3 Dichlormethan, welche auf eine Temperatur von ungefähr –60°C abgekühlt wurde, werden nacheinander unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 5,6 cm3 Dimethylsulfoxid, welches in 80 cm3 Dichlormethan gelöst wurde, dann 13,5 g an (3R,4R)-3-(2-Hydroxyethyl)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin, welches in 80 cm3 Dichlormethan gelöst wurde, und schließlich 26,5 cm3 Triethylamin, welches in 80 cm3 Dichlormethan gelöst wurde, zugesetzt. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde lang bei einer Temperatur von ungefähr –60°C gehalten und dann weitere 3,5 Stunden bei einer Temperatur von ungefähr 20°C. Nachdem die Reaktionsmischung mit 150 cm3 Dichlormethan verdünnt wurde, wird sie zweimal mit 300 cm3 Wasser gewaschen. Die dekantierte organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) eingedampft. Es werden 12,7 g eines braunen Öls erhalten, welches in 400 cm3 Diethylether aufgenommen wird. Die erhaltene Lösung wird zweimal mit 300 cm3 Wasser gewaschen, dann einmal mit 300 cm3 einer wässrigen 5%igen Citronensäurelösung und schließlich zweimal mit 300 cm3 Wasser. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Es werden 7,73 g an (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-acetaldehyd erhalten, und zwar
    in Form einer klebrigen gummiartigen Substanz von gelber Farbe.
    Infrarot-Spektrum (CCl4) 2978, 2932, 2864 cm–1 ν CH aliphatisch; 2717 cm–1 ν CH Aldehyd; 1729 cm–1 νC=0 Aldehyd; 1694 cm–1, νC=O Carbamat; 1391, 1366 cm–1 δas CH3; 1242 cm–1 ν C-O Ether; 1158 cm–1 ν C-O Carbamat; 844 cm–1 γCH Chinolin
  • (3R,4R)-3-(2-Hydroxyethyl)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin;
  • Eine Lösung von 2 g an (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-3-vinylpiperidin und 0,72 cm3 an Triethylaminboran in 10 cm3 Toluol wird bei einer Temperatur und ungefähr 110°C und unter Inertgasatmosphäre 10 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmasse wird bei einer Temperatur von ungefähr 60°C unter vermindertem Druck (5 kPa) bis zur Trockene aufkonzentriert. Es werden 2,1 g eines orangefarbenen Schaumes erhalten, welcher in 9 cm3 Aceton in Lösung gebracht wird, woraufhin 1,9 cm3 wässrige 5%ige Salzsäure hinzugefügt werden. Nachdem die Mischung 20 Minuten lang bei einer Temperatur von ungefähr 20°C gerührt wurde, wird die Reaktionsmasse bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 7,5 cm3 Tetrahydrofuran, 6,2 cm3 an 30%iger Natronlauge und 7,5 cm3 einer 30%igen wässrigen Wasserstoffperoxidlösung aufgenommen. Die Mischung wird während eines Zeitraums von 3 Stunden auf eine Temperatur erhitzt, die in der Nähe der Rückflusstemperatur liegt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit 30 cm3 Chlorform gerührt, und zwar bei einer Temperatur von ungefähr 20°C. Die wässrige Phase wird dekantiert; die organische Phase wird dreimal mit 30 cm3 Wasser und dann einmal mit 20 cm3 einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Es werden 1,7 g eines gelbbraunen Öls erhalten, welches mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 40 bis 63 μ; Durchmesser 3,5 cm; Masse 60 g) aufgereinigt, wobei unter Atmosphärendruck mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (95/5 nach Volumen) eluiert wird, um Fraktionen von 20 cm3 aufzufangen. Die Fraktionen 4 und 5 werden vereinigt und bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) eingedampft. Es werden 0,95 g an (3R,4R)-3-(2-hydroxyethyl)-4-[3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin erhalten, und zwar in Form eines gelblich-orangefarbenen Schaums.
    Infrarot-Spektrum (KBr) 3550 bis 3100 cm–1 ν OH Alkohol; 2972, 2931, 2865 cm–1 ν CH aliphatisch; 1690 cm–1 νC=O Carbamat; 1391, 1365 cm–1, δas CH3; 1244, 1228 cm–1 ν C-O Ether; 1158 cm–1 ν C-O Carbamat; 1031 cm–1 ν C-O Alkohol; 845 cm–1 γCH Chinolin
  • (3R,4R)-4-[3-(6-Metboxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-3-vinylpiperidin;
  • Einer Suspension von 5 g an (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-3-vinylpiperidin-Chlorhydrat in 50 cm3 Dichlormethan werden bei einer Temperatur von ungefähr 20°C unter Rühren zunächst 4 cm3 Triethylamin und dann 3,15 g an di-tert.-Butyldicarbonat zugesetzt. nach 45 Minuten wird die erhalten Lösung zweimal mit 30 cm3 Wasser gewasche, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Es werden 6 g an (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-3-vinylpiperidin erhalten, und zwar in Form eines braunen Öls.
    Infrarot-Spektrum (CH2Cl2) 2972, 2933, 2860 cm–1 ν CH aliphatisch; 1680 cm νC=O Carbamat; 1391, 1365 cm–1 δas CH3; 1244, 1228 cm–1 ν C-0 Ether; 1165 cm–1 ν C-O Carbamat; 845 cm–1 γCH Chinolin
  • (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-3-vinylpiperidin-Chlorhydrat kann durch Anwendung des Verfahrens, das in der Patentanmeldung FR 2 354 771 beschrieben ist, erhalten werden.
  • Beispiel 15
  • (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure-Dichlorhydrat
  • Einer gerührten Lösung von 0,43 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-acetat in 10 cm3 Dioxan werden unter Inertgasatmosphäre 0,8 cm3 Natronlauge (5N) zugesetzt. Während eines Zeitraumes von 20 Stunden wird die Mischung auf eine Temperatur von ungefähr 60°C erwärmt, woraufhin die Reaktionsmischung, nachdem sie auf eine Temperatur von ungefähr 20°C abgekühlt wurde, bei einer Temperatur von ungefähr 45°C unter vermindertem Druck (5 kPa) eingedampft wird. Es werden 0,8 g eines Stoffes erhalten, welcher mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 3 cm; Kieselgelhöhe 30 cm) aufgereinigt, wobei unter Atmosphärendruck mit einer Mischung aus Chlorform, Methanol und 28%igem Ammoniak (12/3/0,5 nach Volumen) eluiert wird, um Fraktionen von 25 cm3 aufzufangen. Die Fraktionen 14 bis 29 werden vereinigt und anschließend vermindertem Druck (5 kPa) eingedampft. Es werden 0,350 g eines weißen Feststoffs erhalten, welcher folgendermaßen in sein Chlorhydrat überführt wird: Der erhaltene Feststoff wird in 5 cm3 Dichlormethan gelöst, woraufhin die erhaltene Lösung unter Rühren und unter Inertgasatmosphäre in eine Vorlage aus 10 cm3 Chlorwasserstoff in Ether (1N) gegeben wird. Die Mischung wird mit 100 cm3 wasserfreiem Ether verdünnt. Es wird eine weißliche Suspension erhalten, die 3 Stunden lang bei einer Temperatur von ungefähr 20°C gerührt wird. Die Kristalle werden abfiltriert, fünfmal mit 10 cm3 Diethylether gewaschen und bei einer Temperatur von ungefähr 20°C und einem Teildruck von 10 Pa getrocknet. Es werden 0,430 g an (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)- prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure-Dichlorhydrat erhalten, und zwar in Form eines weißen Feststoffs, der bei ungefähr 180°C breiartig wird und sich zersetzt.
    NMR-Spektrum 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,35 bis 3,80 (mts: 16H); 4,00 (s: 3H); 4,38 und 4,43 (Signalgruppen: gesamtes 2H); 7,16 (mt: 1H); 7,46 (d, J = 3,5 Hz: 1H); 7,53 (mt: 1H); 7,64 (mt: 2H); 7,74 (d, J = 5 Hz: 1H); 8,12 (d, J = 9,5 Hz: 1H); 8,86 (Signalgruppe: 1H); 9,95 und 10,45 (2 breite Signalgruppen: gesamtes 1H); von 12,20 bis 12,55 (breite Signalgruppe: 1H).
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-acetat
  • Einer gerührten Lösung von 0,44 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-acetat in 15 cm3 wasserfreiem Acetonitril werden bei einer Temperatur von ungefähr 20°C unter Inertgasatmosphäre 0,027 g Triphenylphosphin, 0,091 g an tetrakis-(Triphenylphosphine)-palladium und 0,044 g Kupfer(I)iodid zugesetzt. Nachdem die erhaltene Lösung 15 Minuten lang gerührt wurde, werden 0,2 cm3 an 2-Iodthiophen und 0,32 cm3 Triethylamin zugesetzt. Nachdem 12 Stunden lang bei einer Temperatur von ungefähr 20°C gerührt wurde, wird die Reaktionsmischung über ein Celite-Filter filtriert, woraufhin der Filterkuchen fünfmal mit 10 cm3 Acetonitril gewaschen wird. Die vereinigten organischen Extrakte werden bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) eingedampft. Es werden 1,1 g eines Öls erhalten, welches mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 4 cm; Kieselgelhöhe 28 cm) aufgereinigt wird, wobei unter Atmosphärendruck mit Ethylacetat eluiert wird, um Fraktionen von 30 cm3 aufzufangen. Die Fraktionen 14 bis 27 werden vereinigt und bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) eingedampft. Es werden 0,430 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-acetat erhalten, und zwar in Form eines viskosen gelben Öls.
    Infrarot-Spektrum (CH2Cl2) 2936, 2862 cm–1 ν CH aliphatisch; 2806, 2763 cm –1 ν CH2N(CH2)3; 1731 cm1 ν C=O Ester; 1242, 1227 cm–1 ν C-O Ether; 848 cm–1 γCH Chinolin
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-acetat
  • Einer gerührten Lösung von 0,8 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-acetat in 15 cm3 wasserfreiem Acetonitril werden bei einer Temperatur von ungefähr 20°C unter Inertgasatmosphäre zunächst 1,28 cm3 Triethylamin und dann 0,26 cm3 an 97%igem Propinylbromid zugesetzt. Während einer Zeitdauer von 6 Stunden wird die Mischung auf eine Temperatur von ungefähr 45°C erwärmt und anschließend auf ungefähr 20°C abgekühlt. Nachdem die Mischung mit 150 cm3 Wasser verdünnt wurde, wird sie fünfmal mit 50 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die Extrakte werden dreimal mit 50 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Es wird 1 g eines öligen Rückstands erhalten, der mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 3 cm; Kieselgelhöhe 27 cm) aufgereinigt wird, wobei unter Atmosphärendruck mit reinem Ethylacetat eluiert wird. Es werden Fraktionen von 50 cm3 aufgefangen. Die Fraktionen 7 bis 10 werden vereinigt und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) eingedampft. Es werden 0,45 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-acetat erhalten, und zwar in Form eines farblosen, viskosen Öls.
    Infrarot-Spektrum (CH2Cl2) 3302 cm–1 ν CH acetylenisch; 2936, 2863 cm–1 ν CH aliphatisch; 2808, 2764 cm–1 ν CH2N(CH2)3; 1731 cm–1 ν C=O Ester; 1242; 1227 cm–1 ν C-O Ether; 848 cm–1 γCH Chinolin
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-acetat wurde gemäß der Vorgangsweise, die in Beispiel 14 beschrieben ist, hergestellt.
  • Beispiel 16
  • (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure, Diastereomer A und (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure, Diastereomer B.
  • 3 g an (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure (hergestellt gemäß der Beschreibung in Beispiel 9), die in 100 cm3 einer Mischung aus Dichlormethan-Methanol-Acetonitril (85/8/7 nach Volumen) gelöst sind, werden auf einer Säule, die 35 cm lang ist, einen Durchmesser von 8 cm hat, und mit 1,200 kg KROMASIL®-Kieselgel (Körnung 10 μ) gefüllt ist, chromatographisch behandelt. Es wird mit Hilfe der gleichen Mischung wie der oben genannten eluiert. Die Detektion erfolgt im UV-Bereich bei 280 mm. Dieser Vorgang führt zur Gewinnung der beiden Diastereomere. Die Fraktionen, welche dem ersten entsprechen, werden bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) eingedampft. Es wird ein feststofflicher Rückstand erhalten, der bei einer Temperatur von ungefähr 20°C unter vermindertem Druck (23 Pa) getrocknet wird. Es werden 0,612 g an (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure,
    Diastereomer A (αD 20 = –67,5° +/–1,3 in 0,5%igem Dichlormethan) erhalten, und zwar in Form eines weißen Schaums. Die Fraktionen, welche dem zweiten Diastereomer entsprechen, werden wie vorstehend beschrieben behandelt. Es werden 0,596 g an (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure, Diastereomer B (aD20 = +106,0° +/–1,6 in 0,5%igem Dichlormethan) erhalten, und zwar in Form eines weißen Schaums.
    Diastereomer A: NMR-Spektrum 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,40 bis 1,95 (mt: 7H); 2,40 (mt: 1H); von 2,50 bis 2,60 (mt: 1H); von 2,60 bis 280 (mt: 2H); 2,90 (Signalgruppe: 1H); 3,63 (s: 2H); 3,94 (s: 3H); 5,24 (mt: 1H); 5,52 (mt: 1H); 7,08 (dd, J = 5 und 4 Hz: 1H); 7,31 (dd, J = 4 und 1 Hz: 1H); 7,35 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,40 (dd, J = 9 und 3 Hz: 1H); 7,56 (d, J = 4,5 Hz: 1H); 7,59 (dd, J = 5 und 1 Hz: 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,71 (d, J = 4,5 Hz: 1H).
    Diastereomer B: NMR-Spektrum 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,20 bis 1,95 (mt: 7H); 2,38 (mt: 1H); von 2,50 bis 2,75 (mt: 3H); 2,71 (Signalgruppe: 1H); 3,58 (s: 2H); 3,90 (s: 3H); 5,25 (mt: 1H); 5,52 (mt: 1H); 7,07 (dd, J = 5 und 3,5 Hz: 1H); 7,29 (d breit, J = 3,5 Hz: 1H); von 7,30 bis 7,45 (mt: 2H); 7,53 (d, J = 4,5 Hz: 1H); 7,58 (d breit, J = 5 Hz: 1H); 7,94 (d, J = 10 Hz: 1H); 8,70 (d, J = 4,5 Hz: 1H).
  • Beispiel 17:
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-acetat
  • Einer Lösung von 10,8 g an (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-essigsäure in 460 cm3 wasserfreiem Methanol, welcher 4,3 cm3 konzentrierte Schwefelsäure (d = 1,83) zugesetzt wurden, wird für eine Zeitdauer von 2 Stunden unter Rühren auf eine Temperatur von ungefähr 65°C erwärmt. Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf ungefähr 20°C wird diese bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) eingedampft, woraufhin der erhaltene Rückstand in 200 cm3 Wasser, welchem durch Zusatz von Natriumhydrogencarbonat ein alkalischer pH-Wert von ungefähr 8 bis 9 verliehen wurde, wieder aufgenommen wird. Die Mischung wird viermal mit 200 cm3 Ethylacetat extrahiert. Der pH-Wert der wässrigen Phase wird durch Zusatz der erforderlichen Menge an Natriumcarbonat auf ungefähr 11 angehoben. Die Mischung wird zweimal mit 200 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei einer Temperatur vin ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) eingedampft. Es werden 6,84 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-acetat erhalten, und zwar in Form eines braunen Öls.
    Infrarot-Spektrum (CCl4): 2935; 2812; 1738; 1692; 1620; 1504; 1242; 1032 und 851 cm–1
  • (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxy-carbonyl)-piperidin-3-essigsäure;
  • Einer Lösung von 1,2 g an (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-acetaldehyd in 60 cm3 Aceton wird bei einer Temperatur von ungefähr 25°C innerhalb eines Zeitraumes von ungefähr einer Stunde eine Lösung von 0,85 g Kaliumpermanganat in 25 cm3 Wasser und 120 cm3 Aceton unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wird 3 Stunden lang bei derselben Temperatur gerührt und anschließend auf ungefähr 10°C abgekühlt. Der Reaktionsmischung wird eine Lösung von 5 g Natriumsulfit in 200 cm3 Wasser zugesetzt, woraufhin die erhaltene Mischung über eine Celite-Filter filtriert wird. Das Aceton des Filtrat wird bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) verdampft, woraufhin der Verdampfungsrückstand in 200 cm3 Wasser aufgenommen und mit 200 cm3 Diethylether gewaschen wird. Die wässrige Phase wird dekantiert, mit feststofflicher Citronensäure auf einen pH-Wert von ungefähr 3 bis 4 angesäuert und mit 200 cm3 Diethylether extrahiert. Die dekantierte etherische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter den obigen Bedingungen eingedampft. Es werden 0,74 g an (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-essigsäure erhalten, und zwar in Form eines gelben Feststoffs.
    Infrarot-Spektrum (KBr): 2932; 2588; 1730; 1690; 1620; 1431; 1246; 1165 und 857 cm–1
  • (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)piperidin-3-acetaldehyd
  • Einer Lösung von 8,3 cm3 Oxalylchlorid in 65 cm3 Dichlormethan, welche auf eine Temperatur von ungefähr –60°C abgekühlt wurde, wird langsam, und zwar unter Rühren und unter Inertgasatmosphäre, eine Mischung aus 13,7 g Dimethylsulfoxid in 65 cm2 Dichlormethan zugesetzt. Nachdem die Mischung 15 Minuten lang gerührt wurde, werden langsam 10 g an (3R,4R)-3-(2-Hydroxyethyl)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin, welches in 65 cm3 Dichlormethan in Lösung gebracht wurde, hinzugefügt. Nach 30minütigem Rühren werden der Mischung schließlich tropfenweise 61,7 cm3 Triethylamin, welches in 65 cm3 Dichlormethan gelöst ist, zugesetzt. Die Mischung wird weitere 3 Stunden bei ungefähr –60°C gerührt und dann in eine Vorlage, die aus 400 cm3 Eiswasser besteht, gegeben. Nach dem Dekantieren der Mischung wird die organische Phase mit 400 cm3 einer 10%igen (nach Gewichtsanteilen) wässrigen Citronensäurelösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) eingedampft. Es werden 9,95 g an (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin-3-acetaldehyd erhalten, und zwar in Form eines braunen Öls.
    Infrarot-Spektrum (CCl4): 2932; 2720; 1729; 1694; 1430; 1244; 1164 und 850 cm–1
  • (3R,4R)-3-(2-Hydroxyethyl)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin;
  • Einer Lösung von 52,6 g an (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert-butyloxycarbonyl)-3-vinylpiperidin in 500 cm3 Toluol werden unter Rühren 33,4 cm3 Triethylamin-Borankomplex zugesetzt, wobei die Temperatur ungefähr 20°C beträgt, und anschließend wird die Mischung für einen Zeitraum von 18 Stunden auf eine Temperatur von ungefähr 110°C erhitzt. Nachdem die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von ungefähr 45°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert wurde, wird der erhaltene Rückstand in 500 cm3 Tetrahydrofuran aufgenommen. Die erhaltenen Lösung werden, innerhalb eines Zeitraumes von ungefähr 20 Minuten, 63 cm3 Wasser zugesetzt, woraufhin 47,5 g Natriumperborat zugesetzt werden, und zwar in kleinen Portionen und innerhalb eines Zeitraumes von 1 Stunde. Die Mischung wird 4 Stunden lang bei einer Temperatur von ungefähr 20°C gerührt, und anschließend werden 300 cm3 einer gesättigten Ammoniumchloridlösung hinzugefügt. Die organische Lösung wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter den gleichen Bedingungen wie oben aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 9 cm; Kieselgelvolumen 2500 cm3) aufgereinigt, wobei zunächst einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (97,5/2,5 nach Volumen) eluiert und Fraktionen von jeweils 1 Liter aufgefangen werden. Die Fraktionen 1 bis 17 werden abgetrennt, und anschließend wird mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (95/5 nach Volumen) eluiert, wobei Fraktionen von jeweils 1 Liter aufgefangen werden. Die Fraktionen 30 bis 35 werden vereinigt, und schließlich wird mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (90/10 nach Volumen) eluiert, wobei Fraktionen von jeweils 1 Liter aufgefangen werden. Die Fraktionenen 36 bis 41 werden vereinigt, während die Gesamtheit der Fraktionen 30 bis 41 bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) eingedampft wird. Es werden 20 g an (3R,4R)-3-(2-Hydroxyethyl)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-piperidin erhalten, und zwar in Form eines Öls.
    Infrarot-Spektrum (CH2Cl2): 3612; 2480; 2937; 1680; 1432; 1243; 1163 und 859 cm–1
  • (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert.-butyloxycarbonyl)-3-vinylpiperidin;
  • Einer gerührten Lösung von 126 g an (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-3-vinylpiperidin in 1700 cm3 Dichlormethan werden bei einer Temperatur von ungefähr 20°C zunächst innerhalb eines Zeitraumes von ungefähr 20 Minuten 162 cm3 Triethylamin zugesetzt und dann, innerhalb eines Zeitraumes von 2 Stunden, 85 g di-tert.-Butyldicarbonat, welches in 300 cm3 Dichlormethan in Lösung gebracht wurde. Die Mischung wird 16 Stunden lang bei einer Temperatur von ungefähr 20°C gerührt, woraufhin 400 cm3 Wasser hinzugefügt werden. Die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) eingedampft. Es wird ein öliger Rückstand erhalten, welcher in 1000 cm3 Ethylacetat aufgenommen und zweimal mit 200 cm3 Wasser, einmal mit 250 cm3 einer gesättigten wässrigen Citronensäurelösung und zweimal mit 200 cm3 Wasser gewaschen wird. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter den obigen Bedingungen aufkonzentriert. Es werden 148 g an (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(tert-butyloxy-carbonyl)-3-vinylpiperidin erhalten, und zwar in Form eines braunen Öls.
    Infrarot-Spektrum (CH2Cl2): 2979; 1683; 1431; 1246; 1164 und 853 cm–1
  • (3R,4R)-4-[3-Oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-3-vinylpiperidin kann durch Anwendung des Verfahrens, welches in der Patentanmeldung FR 2 354 771 beschrieben ist, erhalten werden.
  • Beispiel 18
  • (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
  • Einer Mischung aus 0,89 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat in 9 cm3 Dioxan, welcher 1,41 cm3 Natronlauge (5N) zugesetzt wurden, wird 5 Stunden lang bei einer Temperatur von ungefähr 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf ungefähr 20°C wird die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 3,3 cm; Masse 56 g) aufgereinigt, wobei unter einem Stickstoffdruck von 50 kPa zunächst mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (95/5 nach Volumen) eluiert wird. Zunächst wird eine Fraktion von 100 cm3 aufgefangen, dann Fraktionen von 16 cm3. Die Fraktionen 1 bis 36 werden abgetrennt. Anschließend wird mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (75/25 nach Volumen) eluiert. Es wird eine erste Fraktion von 200 cm3 aufgefangen, eine zweite von 150 cm3 und anschließend eine dritte von 100 cm3. Die letzteren Beiden werden vereinigt und wie oben aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wie wie vorstehend beschrieben eingedampft, woraufhin der hierbei erhaltene Rückstand in 25 cm3 einer Mischung aus Diisopropylether und Pentan (50/50 nach Volumen) zerrieben wird. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit 10 cm3 der gleichen Mischung gewaschen sowie anschließend dreimal mit 10 cm3 Pentan. Es werden 0,53 g an (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-difluorphenyl)-prop-2- inyl]-piperidin-3-carbonsäure erhalten, und zwar in Form eines crèmefarbenen Feststoffs, der bei 106°C schmilzt.
    NMR-Spektrum 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): Es zeigt sich eine Mischung aus zwei Diastereomeren:
    von 1,40 bis 1,95 (mt: 7H); von 2,30 bis 3,00 (mt: 5H); 3,57 und 3,59 (2s: gesamtes 2H); 3,90 und 3,93 (2s: gesamtes 3H); 5,25 (mt: 1H); 5,55 (Signalgruppe: 1H); 7,22 (mt: 2H); von 7,25 bis 7,45 (mt: 3H); 7,56 (mt: 1H); 7,94 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,70 (d, J = 4,5 Hz: 1H); von 12,10 bis 12,80 (breite Signalgruppe: 1H).
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat
  • Einer Mischung von 0,95 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-carboxylat in 9,5 cm3 Triethylamin, welche bei einer Temperatur von ungefähr 20°C unter Inertgasatmosphäre gerührt wird, werden 0,138 g an tetrakis-(Triphenylphosphin)-palladium, 0,046 g Kupfer(I)iodid und 0,42 cm3 an 1-Brom-3,5-difluorbenzol zugesetzt. Die Mischung wird für einen Zeitraum von 3 Stunden auf eine Temperatur von ungefähr 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf ungefähr 20°C wird die Reaktionsmischung in 30 cm3 Ethylacetat und 30 cm3 Wasser aufgenommen und 5 Minuten lang gerührt. Die organische Phase wird dekantiert, während die wässrige Schicht zweimal mit 30 cm3 Ethylacetat extrahiert wird. Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit 30 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 2,3 cm; 40 g) aufgereinigt, wobei unter einem Stickstoffdruck von 50 kPa mit reinem Ethylacetat eluiert wird. Zunächst werden 2 Fraktionen von 100 cm3 aufgefangen, danach Fraktionen, deren Auffangvolumen 20 cm3 beträgt. Die Fraktionen 8 bis 40 werden vereinigt und unter den obigen Bedingungen eingedampft. Es werden 0,967 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat erhalten, und zwar in Form eines orangefarbenen Schaums.
    Infrarot-Spektrum (KBr): 3424; 2948; 1734; 1618; 1586; 1432; 1242; 1122; 1028; 990; 856 und 373 cm–1
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-carboxylat kann gemäß der Beschreibung in Beispiel 13 hergestellt werden.
  • Beispiel 19
  • (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
  • Einer Mischung aus 0,874 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat in 8,8 cm3 Dioxan, welcher 1,37 cm3 Natronlauge (5N) zugesetzt wurden, wird 17 Stunden lang bei einer Temperatur von ungefähr 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf ungefähr 20°C wird die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) eingedampft. Es wird ein Öl erhalten, welches mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 3 cm; 25 g) aufgereinigt, wobei unter einem Stickstoffdruck von 50 kPa mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (85/15 nach Volumen) eluiert wird, um zunächst eine Fraktion von 100 cm3 und dann Fraktionen von 50 cm3 aufzufangen. Die Fraktionen 3 und 4 werden vereinigt und wie oben aufkonzentriert. Der Verdampfungsrückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird unter den vorstehend genannten Bedingungen aufkonzentriert, woraufhin der erhaltene Stoff in 40 cm3 einer Mischung aus Pentan und Diisopropylether (50/50 nach Volumen) aufgenommen wird, wobei 16 Stunden lang bei einer Temperatur von ungefähr 24°C gerührt wird. Die erhaltenen Kristalle werden von überschüssiger Flüssigkeit befreit und zunächst zweimal mit 10 cm3 der gleichen Mischung wie oben und dann dreimal mit 20 cm3 Pentan gewaschen. Es werden 0,392 g an (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure erhalten, und zwar in Form eines blassgelben Feststoffs, der bei 109°C schmilzt, wobei es sich um eine Mischung aus zwei Diastereomeren handelt.
    NMR-Spektrum 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ en ppm). Es zeigt sich eine Mischung aus zwei Diastereomeren:
    von 1,40 bis 2,00 (mts: 7H); von 2,30 bis 3,00 (mt: 5H); 3,64 und 3,65 (2s: gesamtes 2H); 3,90 und 3,92 (2s: gesamtes 3H); 5,26 (Signalgruppe: 1H); 5,56 (Signalgruppe: 1H); von 7,25 bis 7,50 (mt: 5H); 7,56 (mt: 1H); 7,94 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,71 (d, J = 4,5 Hz: 1H); von 12,40 bis 12,70 (Signalgruppe: 1H).
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat
  • Einer Mischung aus 1,1 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-carboxylat, 11 cm3 Triethylamin, 0,16 cm3 an tetrakis-(Triphenylphosphin)-palladium, 0,053 g Kupfer(I)iodid und 0,47 cm3 an 1-Bromo-2,5-difluorbenzol wird während eines Zeitraumes von 3 Stunden und 15 Minuten bei einer Temperatur von ungefähr 80°C unter Inertgasatmosphäre gerührt. Nach dem Abkühlen auf ungefähr 20°C wird die Reaktionsmischung unter Rühren in 30 cm3 Ethylacetat und 30 cm3 Wasser aufgenommen. Die organische Phase wird abgetrennt, während die wässrige Phase zweimal mit 30 cm3 Ethylacetat extrahiert wird. Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit 25 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Es wird ein Produkt erhalten, welches mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 3,3 cm; 50 g) aufgereinigt wird, wobei unter einem Stickstoffdruck von 50 kPa mit Ethylacetat eluiert wird, um zunächst eine Fraktion von 300 cm3 und dann weitere Fraktionen von 32 cm3 aufzufangen.
  • Die Fraktionen 7 bis 22 werden vereinigt und dann unter denselben Bedingungen wie den oben genannten aufkonzentriert. Es werden 0,91 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,5-difuorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat erhalten, und zwar in Form eines gelblichweißen Schaums. Infrarot-Spektrum (CCl4): 3614; 2950; 1738; 1622; 1497; 1249; 1163; 1033 und 873 cm–1
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-carboxylat ist unter den Bedingungen des Beispiels 13 hergestellt worden.
  • Beispiel 20
  • (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure, Diastereomer A und (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure, Diastereomer B.
  • 1,2 g an (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure werden auf einer Säule, die 35 cm lang ist, einen Durchmesser von 6 cm hat und mit 700 g KROMASIL®-Kieselgel (Körnung 10 μ) gefüllt ist, chromatographisch behandelt. Es wird mit Hilfe einer Mischung aus Dichlormethan-Acetonitril-Methanol-Triethylamin (70/15/15/0,05 nach Volumen) eluiert. Die Flussrate beträgt 90 cm3/min. Die Detektion erfolgt im UV-Bereich bei 265 mm. Zwei präparative Injektionen führten zur Trennung der 2 Diastereomere. Diejenigen Fraktionen, welche dem ersten entsprechen, werden bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Die erhaltene kristalline Masse wird im Trockenschrank bei einer Temperatur von ungefähr 20°C unter vermindertem Druck (10 Pa) getrocknet. Es werden 0,408 g an (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure erhalten, Diastereomer A, erhalten, und zwar in Form eines gelben Feststoffs. (αD20 = –62,9 +/–1,3 in 0,5%igem Methanol). Diejenigen Fraktionen, welche dem zweiten, dem Diastereomer B, entsprechen, werden bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Die erhaltene kristalline Masse wird im Trockenschrank bei einer Temperatur von ungefähr 20°C unter vermindertem Druck (10 Pa) getrocknet. Es werden 0,376 g an (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure,
    Diastereomer B, erhalten, und zwar in Form eines gelben Feststoffs. (aD 20 = +46,9 +/–1,1 in 0,5%igem Methanol).
    Diastereomer A: NMR-Spektrum 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6 mit Zusatz von einigen Tropfen CD3COOD d4, δ in ppm): von 1,20 bis 2,00 und von 2,05 bis 2,50 (2 Serien von mts: gesamtes 12H); von 2,60 bis 2,85 (mt: 2H); 3,55 (AB grenzwertig, J = 17 Hz: 2H); 3,90 (s: 3H); 5,27 (dd, J = 8 und 3 Hz: 1H); 7,04 (mt: 1H); 7,26 (d breit, J = 4 Hz: 1H); von 7,30 bis 7,45 (mt: 2H); 7,52 (d, J = 5,5 Hz: 1H); 7,56 (d, J = 4,5 Hz: 1H); 7,93 (d, J = 10 Hz: 1H); 8,70 (d, J = 4,5 Hz: 1H).
    Diastereomer B: NMR-Spektrum 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6 mit Zusatz von einigen Tropfen CD3COOD d4, δ in ppm): von 1,20 bis 1,90 und von 2,00 bis 2,45 (2 Serien von mts: gesamtes 12H); von 2,60 bis 2,85 (mt: 2H); 3,50 (AB, J = 17 Hz: 2H); 3,91 (s: 3H); 5,27 (dd, J = 8 und 3,5 Hz: 1H); 7,05 (dd, J = 5,5 und 4 Hz: 1H); 7,26 (d breit, J = 4 Hz: 1H); von 7,35 bis 7,45 (mt: 2H); von 7,50 bis 7,60 (mt: 2H); 7,95 (d, J = 10 Hz: 1H); 8,71 (d, J = 4,5 Hz: 1H).
  • (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
  • Eine Lösung von 3 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-acetat in 50 cm3 Dioxan, welcher 5 cm3 Natronlauge (5N) zugesetzt wurden, wird für eine Zeitdauer von 17 Stunden auf eine Temperatur von ungefähr 60°C erwärmt, und zwar unter Rühren und unter Inertgasatmosphäre. Nach dem Abkühlen auf ungefähr 20°C wird die Mischung bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5kPa) aufkonzentriert, woraufhin der Rückstand in 100 cm3 Dichlormethan und 5 cm3 Wasser aufgenommmen wird. Die Mischung wird mittels einer Menge an Citronensäure, die ausreicht, um einen pH-Wert von ungefähr 4 bis 5 zu erzielen, angesäuert und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und wie oben aufkonzentriert. Das restliche Wasser wird durch azoetrope Distillation mit Chlorform als Schleppmittel entfernt. Nachdem wie zuvor aufkonzentriert wurde, wird der erhaltene Rückstand mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 3,5 cm; Kieselgelvolumen 200 cm3) aufgereinigt, wobei unter Atmosphärendruck mit einer Mischung aus Chlorform-Methanol-28%igem Ammoniak (12/3/0,5 nach Volumen) eluiert wird, um Fraktionen von ungefähr 60 cm3 aufzufangen. Diejenigen Fraktionen, welche das erwartete Produkt enthalten, werden vereinigt und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 40 cm3 Diethylether aufgenommen, dann von überschüssiger Flüssigkeit befreit, zweimal mit 5 cm3 Ether gewaschen und zunächst bei einer Temperatur von ungefähr 20°C unter vermindertem Druck (5 kPa) getrocknet und anschließend im Trockenschrank bei einer Temperatur von ungefähr 40°C und unter vermindertem Druck (10 Pa). Es werden 1,9 g an (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure erhalten, und zwar in Form eines weißen Feststoffs.
    NMR-Spektrum 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): Es zeigt sich eine Mischung aus zwei Diastereomeren:
    von 1,20 bis 2,45 (mts: 12H); von 2,60 bis 2,85 (mt: 2H); 3,48 (mt: 2H); 3,92 (s: 3H); 5,28 (mt: 1H); 7,06 (dd, J = 5,5 und 3,5 Hz: 1H); 7,27 (dd, J = 3,5 und 1 Hz: 1H); von 7,30 bis 7,45 (mt: 2H); von 7,50 bis 7,60 (mt: 2H); 7,94 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,70 (d, J = 4,5 Hz: 1H).
  • Beispiel 21
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-acetat
  • Zu einer Lösung von 4,0 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-acetat in 65 cm3 Methanol, welche mit einem Tropfen Natronlauge (5N) versetzt wurde, werden innerhalb eines Zeitraumes von ungefähr 40 Minuten unter Rühren und unter Inertgasatmosphäre 0,317 g Natriumborhydrid hinzugefügt, wobei die Temperatur 30°C nicht übersteigen darf. Nachdem 3 Stunden lang bei einer Temperatur von ungeführt 20°C gerührt wurde, wird die Mischung mit 100 cm3 Wasser versetzt und anschließend mit viermal 50 cm3 Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden dreimal mit 50 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Es wird ein Öl erhalten, welches mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 3,2 cm; Kieselgelvolumen 300 cm3) aufgereinigt wird, wobei unter Atmosphärendruck mit Ethylacetat eluiert wird, um Fraktionen von ungefähr 100 cm3 aufzufangen. Die Fraktionen, welche dem erwarteten Produkt entsprechen, werden vereinigt. Sie werden wie oben aufkonzentriert. Es werden 3,5 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-acetat erhalten, und zwar in Form eines gelben Öls.
    Infrarot-Spektrum (CCl4): 2939; 1739; 1622; 1509; 1434; 1241; 850 und 696 cm–1
  • Das Chlorhydrat wird folgendermaßen hergestellt: Eine Lösung von 0,5 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-acetat in 20 cm3 Dichlormethan wird unter Rühren in eine Vorlage aus 30 cm3 Diethylether, welchem 4 cm3 Chlorwasserstoff in Ether (1N) zugesetzt wurden, gegeben. Nach 2 Stunden wird der gebildete weiße Feststoff abfiltriert, zweimal mit 5 cm3 Diethylether gewaschen, zunächst bei einem Teildruck von 5 kPa getrocknet und dann, nach Erreichen der Gewichtskonstanz, im Trockenschrank bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (10 Pa) getrocknet. Es werden 0,35 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-acetat-Dichlorhydrat erhalten, und zwar in Form eines weißen Feststoffs.
    Infrarot-Spektrum (KBr): 3278; 2932; 2524; 1730; 1619; 1601; 1427; 1248; 1021; 849 und 714 cm–1
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-acetat
  • Einer Lösung von 4,3 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl]-piperidin-3-acetat in 100 cm3 Acetonitril werden bei einer Temperatur von ungefähr 20°C, unter Rühren und unter Inertgasatmosphäre, zunächst 0,263 g Triphenylphosphin und dann 0,85 g tetrakis-(Triphenylphosphin)-palladium, 0,4 g Kupfer(I)iodid und 1,75 cm3 an 2-Iodthiophen zugesetzt. Es wird 10 Minuten lang gerührt, und anschließend werden 2,95 cm3 Triethylamin hinzugefügt. Nachdem 48 Stunden lang bei einer Temperatur von ungefähr 20°C gerührt wurde, wird die Mischung über ein Celite-Filter filtriert, woraufhin das Unlösliche zweimal mit 50 cm3 Acetonitril gewaschen wird. Das Filtrat wird bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Der Verdampfungsrückstand wird mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 4,5 cm; Kieselgelvolumen 500 cm3) aufgereinigt, wobei unter Atmosphärendruck mit reinem Ethylacetat eluiert wird, um Fraktionen von ungefähr 60 cm3 aufzufangen. Die Fraktionen, welche dem erwarteten Produkt entsprechen, werden vereinigt. Sie werden unter den oben genannten Bedingungen aufkonzentriert. Es werden 4 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(thien-2-yl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-acetat erhalten, und zwar in Form eines gelben Öls.
    Infrarot-Spektrum (CCl4): 2935; 1740; 1692; 1620; 1431; 1242; 1032; 849 und 698 cm–1
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-acetat
  • Einer Lösung von 5 g Methyl-(3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-acetat in 60 cm3 Dimethylformamid werden unter Rühren, bei einer Temperatur von ungefähr 20°C und unter Inertgasatmosphäre, 4,8 cm3 Triethylamin zugesetzt. Nach 15minütigem Rühren bei dieser Temperatur werden innerhalb eines Zeitraumes von ungefähr 15 Minuten 1,5 cm3 Propinylbromid hinzugefügt, woraufhin die Mischung während eines Zeitraumes von 4 Stunden auf eine Temperatur von ungefähr 45°C erwärmt wird. Nach dem Abkühlen auf ungefähr 20°C wird die Reaktionsmischung in eine Vorlage aus ungefähr 700 cm3 Wasser gegeben, woraufhin die Mischung viermal mit 80 cm3 Diethylether extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden dreimal mit 80 cm3 Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Der Verdampfungsrückstand wird mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 4 cm; Kieselgelvolumen 500 cm3) aufgereinigt, wobei unter Atmosphärendruck mit reinem Ethylacetat eluiert wird, um Fraktionen von 60 cm3 aufzufangen. Die Fraktionen 9 bis 20 werden vereinigt und anschließend unter den vorstehend genannten Bedingungen aufkonzentriert. Es werden 4,3 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl]-piperidin-3-acetat erhalten, und zwar in Form eines gelben Öls.
    Infrarot-Spektrum (CCl4): 3311; 2936; 1739; 1692; 1620; 1431; 1242; 1032; 849; 654 und 627 cm–1
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-oxo-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-piperidin-3-acetat ist in Beispiel 17 hergestellt worden.
  • Beispiel 22
  • (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,6-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
  • Eine Mischung aus 0,531 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,6-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat in 5,3 cm3 Dioxan, welcher 0,84 cm3 Natronlauge (5N) zugesetzt wurden, wird 15 Stunden lang bei einer Temperatur von ungefähr 60°C gerührt. Nachdem Reaktionsmischung auf eine Temperatur von ungefähr 20°C abgekühlt wurde, wird sie bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 3 cm; 20 g) aufgereinigt, wobei unter einem Stickstoffdruck von 50 kPa mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (90/10 nach Volumen) eluiert wird, um zunächst eine Fraktion von 100 cm3 aufzufangen und dann weitere Fraktionen von 25 cm3. Die Fraktionen 1 bis 12 werden vereinigt und anschließend wie vorstehend beschrieben aufkonzentriert. Es wird ein Schaum erhalten, der unter 15minütigem Rühren in 15 cm3 Diisopropylether aufgenommen wird. Nach Zugabe von 15 cm3 Pentan und einer weiteren Rührzeit von 10 Minuten wird das Produkt, welches sich durch Kristallisation gebildet hat, abfiltriert und zunächst zweimal mit 10 cm3 einer Mischung aus Diisopropylether und Pentan (50/50 nach Volumen) gewaschen und dann dreimal mit 20 cm3 Pentan, woraufhin eine Trocknung an der Luft erfolgt. Es werden 0,293 g an (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,6-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure erhalten, und zwar in Form eines cremefarbenen Feststoffs, der bei 107°C schmilzt.
    NMR-Spektrum 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm). Es zeigt sich eine Mischung aus zwei Diastereomeren:
    von 1,40 bis 1,95 und von 2,30 bis 3,00 (mts: gesamtes 12H); 3,67 und 3,68 (2s: gesamtes 2H); 3,88 und 3,92 (2s: gesamtes 3H); 5,24 (mt: 1H); 5,55 (Signalgruppe: 1H); 7,22 (mt: 2H); von 7,30 bis 7,60 (mt: 4H); 7,93 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,70 (mt: 1H); von 12,20 bis 12,80 (breite Signalgruppe: 1H).
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,6-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat
  • Eine Mischung aus 1,07 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-carboxylat in 10 cm3 Triethylamin wird 5 Minuten lang bei einer Temperatur von ungefähr 20°C unter Inertgasatmosphäre gerührt. Es werden 0,156 g an tetrakis-(Triphenylphosphin)-palladium, 0,051 g Kupfer(I)iodid und 0,78 g an 1-Brom-2,6-difluorbenzol hinzugefügt. Die Mischung wird 3 Stunden und 30 Minuten lang bei einer Temperatur von ungefähr 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf ungefähr 20°C werden der Reaktionsmischung 30 cm3 Ethylacetat und 30 cm3 Wasser zugesetzt. Nach 10minütigen Rühren wird die Mischung dekantiert. Nach der Abtrennung der organischen Phase wird die wässrige Schicht zweimal mit 30 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit 30 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 3 cm; 50 g) aufgereinigt, wobei unter einem Sickstoffdruck von 50 kPa mit reinem Ethylacetat eluiert wird, um zunächst eine Fraktion von 300 cm3 aufzufangen und dann weitere Fraktionen von 38 cm3. Die Fraktionen 6 bis 16 werden vereinigt und wie oben aufkonzentriert. Es werden 0,55 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,6-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat erhalten, und zwar in Form eines blassgelben Schaums.
    Infrarot-Spektrum (CCl4): 3615; 2950; 1738; 1622; 1470; 1241; 1007; 854 und 719 cm–1
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-carboxylat kann gemäß der Beschreibung in Beispiel 13 hergestellt werden.
  • Beispiel 23
  • (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure;
  • Einer Lösung von 0,525 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-acetat in 5 cm3 Dioxan werden bei einer Temperatur von ungefähr 20°C unter Rühren 0,83 cm3 Natronlauge zugesetzt, woraufhin die Mischung während eines Zeitraumes von 3 Stunden auf eine Temperatur von ungefähr 60°C erwärmt wird. Nach dem Abkühlen auf ungefähr 20°C wird die Mischung 3 Tage lang gerührt und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 15 cm3 Wasser aufgenommen, woraufhin die Lösung mit 5 cm3 Ethylacetat extrahiert wird. Durch Zusatz von 4,1 cm3 wässriger Salzsäure (1N) wird der pH-Wert der wässrigen Phase auf einen Wert von ungefähr 5 bis 6 eingestellt, woraufhin zunächst mit 30 cm3 Dichlormethan und dann mit 10 cm3 desselben Lösemittels extrahiert wird. Die organischen Extrakte werden vereinigt, zweimal mit 5 cm3 Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in Diethylether aufgenommen und anschließend unter denselben Bedingungen wie zuvor bis zur Gewichtskonstanz aufkonzentriert. Es werden 0,45 g an (3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-9-(3,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-essigsäure erhalten, und zwar in Form eines hellbeigefarbenen Feststoffs.
    NMR-Spektrum 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): von 1,20 bis 1,80 (mt: 7H); von 2,10 bis 2,35 (mt: 4H); 2,43 (dd, J = 16,5 und 10,5 Hz: 1H); 2,75 (mt: 2H); 3,05 (mt: 2H); 3,47 (s): 2H); 3,93 (s): 3H); 7,18 (mt: 2H); von 7,25 bis 7,35 (mt: 1H); 7,33 (d, J = 4 Hz: 1H); von 7,35 bis 7,45 (mt: 2H); 7,92 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,62 (d, J = 4Hz: 1H).
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-acetat
  • Einer Mischung von 0,77 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-acetat in 7,7 cm3 Triethylamin, welche bei einer Temperatur von ungefähr 20°C unter Inertgasatmosphäre gerührt wird, werden zunächst 0,35 cm3 an 1-Brom-3,5-difluorbenzol und dann 0,112 g an tetrakis-(Triphenylphosphin)-palladium und 0,037 g Kupfer(I)iodid zugesetzt. Die erhaltene Suspension wird während eines Zeitraumes von 3 Stunden auf eine Temperatur von ungefähr 80°C erwärmt und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in 50 cm3 Ethylacetat und 20 cm3 Wasser aufgenommen. Nachdem die Mischung 15 Minuten lang gerührt wurde, wird das verbleibende Unlösliche über ein Clarcel-Filter abfiltriert, woraufhin das Filtrat dekantiert wird: die organische Phase wird abgetrennt und anschließend dreimal mit 3 cm3 Wasser sowie mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene ölige Rückstand wird mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 40 bis 63 μ; Durchmesser 3 cm; 45 g) aufgereinigt, wobei unter einem Stickstoffdruck von 50 kPa mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (97/3 nach Volumen) eluiert wird. Diejenigen Fraktionen, welche das erwartete Produkt enthalten, werden aufgefangen. Sie werden bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Es werden 0,345 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(3,5-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-acetat erhalten, und zwar in Form eines blassgelben Öls.
    Massenspektrum (EI) m/z = 506 M+
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(6-Methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-acetat wurde gemäß der Vorgangsweise, die in Beispiel 15 beschrieben ist, hergestellt.
  • Beispiel 24
  • (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
  • Einer Mischung aus 0,810 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat in 8 cm3 Dioxan, welcher 1,3 cm3 Natronlauge (5N) zugesetzt wurden, wird 17 Stunden lang bei einer Temperatur von ungefähr 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf ungefähr 20°C wird die Reaktionsmischung bei einer Temperatur von ungefähr 50°C unter vermindertem Druck (5 kPa) eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 3 cm; Masse 45 g) aufgereinigt, wobei unter einem Stickstoffdruck von 50 kPa mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (92/8 nach Volumen) eluiert wird. Es wird zunächst eine Fraktion von 275 cm3 aufgefangen, während bei den folgenden Fraktionen das Auffangvolumen 20 cm3 beträgt. Die aufgefangenen Fraktionen 12 bis 46 werden vereinigt und anschließend bei einer Temperatur von ungefähr 35°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird in Dichlormethan aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird wie vorstehend angegeben eingedampft, woraufhin der erhaltene neue Rückstand in 10 cm3 Diisopropylether zerrieben wird. Die Mischung wird 1 Stunde lang bei einer Temperatur von ungefähr 20°C gerührt und dann für einen Zeitraum von 16 Stunden stehen gelassen. Der feststoffliche Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt und zunächst zweimal mit 10 cm3 des gleichen Lösemittels und dann zweimal mit 10 cm3 Pentan gewaschen. Es werden 0,47 g an (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure erhalten, und zwar in Form eines weißen Feststoffs, der bei 92°C schmilzt.
    NMR-Spektrum 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): Es zeigt sich eine Mischung von Diastereomeren:
    von 1,40 bis 1,95 und von 2,30 bis 3,00 (2 Serien von mts: gesamtes 12H); 3,64 und 3,65 (2s: gesamtes 2H); 3,90 und 3,92 (2s: gesamtes 3H); 5,25 (mt: 1H); 5,52 (Signalgruppe: 1H); von 7,15 bis 7,30 (mt: 1H); von 7,30 bis 7,60 (mt: 5H); 7,93 (d, J = 10 Hz: 1H); 8,70 (d, J = 4,5 Hz: 1H); von 11,90 bis 12,80 (Signalgruppe sehr breit: 1H).
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat
  • Einer Mischung von 1,1 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-carboxylat in 11 cm3 Triethylamin, welche bei einer Temperatur von ungefähr 20°C unter Inertgasatmosphäre gerührt wird, werden 0,16 g an tetrakis-(Triphenylphosphin)-palladium, 0,053 g Kupfer(I)iodid und 0,47 cm3 an 1-Brom-2,3-difluorbenzol zugesetzt. Die Mischung wird für einen Zeitraum von 3 Stunden und 30 Minuten auf eine Temperatur von ungefähr 80°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf ungefähr 20°C wird die Reaktionsmischung in 30 cm3 Ethylacetat und 30 cm3 Wasser aufgenommen und 15 Minuten lang gerührt. Die organische Phase wird dekantiert, während die wässrige Schicht dreimal mit 30 cm3 Ethylacetat extrahiert wird. Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit 30 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 3 cm; 50 g) aufgereinigt, wobei unter einem Stickstoffdruck von 50 kPa mit reinem Ethylacetat eluiert wird. Zunächst wird 1 Fraktion von 300 cm3 aufgefangen, danach Fraktionen, deren Auffangvolumen 30 cm3 beträgt. Die Fraktionen 10 bis 30 werden vereinigt und unter den obigen Bedingungen eingedampft. Es werden 0,94 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxy-chinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3-difluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat erhalten, und zwar in Form eines orangefarbenen Schaums.
    Infrarot-Spektrum (CH2Cl2): 3598; 2951; 1733; 1622; 1489; 1475; 1243; 1227; 1031; 856 und 831 cm–1
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-carboxylat kann gemäß der Beschreibung in Beispiel 13 hergestellt werden.
  • Beispiel 25
  • (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure;
  • Eine Mischung aus 1,7 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat in 17 cm3 Dioxan, welchem 2,58 cm3 Natronlauge (5N) zugesetzt wurden, wird 15 Stunden lang bei einer Temperatur von ungefähr 60°C gerührt. Nachdem Reaktionsmischung auf eine Temperatur von ungefähr 20°C abgekühlt wurde, wird sie bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 3 cm; 50 g) aufgereinigt, wobei unter einem Stickstoffdruck von 50 kPa mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (90/10 nach Volumen) eluiert wird, um zunächst eine Fraktion von 200 cm3 aufzufangen und dann weitere Fraktionen von 23 cm3. Die Fraktionen 3 bis 21 werden vereinigt und anschließend wie vorstehend beschrieben aufkonzentriert. Es wird ein Schaum erhalten, welches ein zweites Mal mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 3 cm; 70 g) aufgereinigt, wobei unter einem Stickstoffdruck von 50 kPa mit einer Mischung aus Dichlormethan und Methanol (95/5 nach Volumen) eluiert wird, um zunächst eine Fraktion von 250 cm3, dann eine Fraktion von 100 cm3 und anschließend Fraktionen von 20 cm3 aufzufangen. Die Fraktionen 1 und 17 werden vereinigt und anschließend wie vorstehend angegeben aufkonzentriert. Es wird ein Schaum erhalten, welcher zunächst in Dichlormethan und dann in 20 cm3 einer 50/50-Mischung aus Diisopropylether und Propan aufgenommen wird. Es kristallisiert ein Produkt aus, welches abfiltriert und zunächst zweimal mit 10 cm3 einer Mischung aus Diisopropylether und Pentan (50/50 nach Volumen) und dann zweimal mit 10 cm3 Pentan gewaschen wird, um dann an der Luft getrocknet zu werden. Es werden 0,524 g an (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure erhalten, und zwar in Form eines cremefarbenen Feststoffs, der bei ungefähr 97°C schmilzt.
    NMR-Spektrum 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm): Es zeigt sich eine Mischung von Diastereomeren im Mengenverhältnis 50/50.
    von 1,40 bis 2,00 (mt: 7H); von 2,35 bis 3,00 (mt: 5H); 3,65 und 3,66 (2s: gesamtes 2H); 3,90 und 3,92 (2s: gesamtes 3H); 5,24 (mt: 1H); 5,54 (Signalgruppe: 1H); von 7,25 bis 7,45 (mt: 3H); von 7,50 bis 7,70 (mt: 2H); 7,94 (d, J = 9,5 Hz: 1H); 8,71 (d, J = 4,5 Hz: 1H).
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat
  • Eine Mischung aus 1,95 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-carboxylat in 20 cm3 Triethylamin wird 5 Minuten lang bei einer Temperatur von ungefähr 20°C unter Inertgasatmosphäre gerührt. Es werden 0,284 g an tetrakis-(Triphenylphosphin)-palladium, 0,094 g Kupfer(I)iodid und 1,56 g an 1-Brom-2,3,5-trifluorbenzol hinzugefügt. Die Mischung wird 2 Stunden und 30 Minuten lang bei einer Temperatur von ungefähr 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen auf ungefähr 20°C werden der Reaktionsmischung 60 cm3 Ethylacetat und 60 cm3 Wasser zugesetzt. Nach 30minütigen Rühren wird die Mischung dekantiert. Nach der Abtrennung der organischen Phase wird die wässrige Schicht dreimal mit 30 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden vereinigt, dreimal mit 30 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie auf einer Kieselgelsäule (Körnung 20 bis 45 μ; Durchmesser 4 cm; 80 g) aufgereinigt, wobei unter einem Sickstoffdruck von 50 kPa mit reinem Ethylacetat eluiert wird, um zunächst eine Fraktion von 100 cm3 aufzufangen und dann weitere Fraktionen von 20 cm3. Die Fraktionen 23 bis 27 werden vereinigt und wie oben aufkonzentriert. Es werden 1,3 g an Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carboxylat erhalten, und zwar in Form eines Schaums.
    Infrarot-Spektrum in CCl4: 2950; 1740; 1624; 1496; 1231; 1133; 861 und 845 cm–1
  • Methyl-(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidin-3-carboxylat kann gemäß der Beschreibung in Beispiel 13 hergestellt werden.
  • Beispiel 26
  • (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure, Diastereomer A und (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure, Diastereomer B
  • 1,50 g an (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure, die in 200 cm3 Dichlormethan gelöst sind, werden auf einer Säule, die 30 cm lang ist, einen Durchmesser von 6 cm hat und mit 700 g KROMASIL®-Kieselgel (Körnung 10 μ) gefüllt ist, chromatographisch behandelt. Es wird mit Hilfe einer Mischung aus Dichlormethan-Acetonitril-Methanol, deren Mengenverhältnis 90/5/5 nach Volumen beträgt, eluiert. Die Flussrate beträgt 130 cm3 pro Minute, und die Detektion erfolgt im UV-Bereich bei 265 nm. Nach vier präparativen Injektionen führt dieser Vorgang zur Gewinnung der beiden Diastereomere. Diejenigen Fraktionen, welche dem ersten entsprechen, werden bei einer Temperatur von ungefähr 40°C unter vermindertem Druck (5 kPa) aufkonzentriert, woraufhin der erhaltene Rückstand bei einer Temperatur von ungefähr 40°C im Trockenschrank unter vermindertem Druck (13 Pa) getrocknet wird. Es werden 1,9 g an (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure, Diastereomer A, (αD 20 –50,9°+/–1,4, in 0,5%igem Methanol) erhalten, und zwar in Form eines Schaums.
    NMR-Spektrum 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm):
    von 1,40 bis 2,00 (mt: 7H); von 2,35 bis 3,00 (mt: 5H; 3,66 (s): 2H); 3,92 (s): gesamtes 3H); 5,24 (mt: 1H); 5,54 (Signalgruppe: 1H); von 7,25 bis 7,45 (mt: 3H); von 7,50 bis 7,70 (mt: 2H); 7,94 (d, J = 9,5 Hz: 1H); 8,71 (d, J = 4,5 Hz: 1H).
  • Diejenigen Fraktionen, welche dem zweiten Diastereomer entsprechen, werden wie vorstehend beschrieben behandelt. Es werden 2,17 g an (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure, Diastereomer B, (αD 20 +67,8°+/–1,2, in 0,5%igem Methanol) erhalten, und zwar in Form eines Schaums.
    NMR-Spektrum 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ in ppm):
    von 1,40 bis 2,00 (mt: 7H); von 2,35 bis 3,00 (mt: 5H; 3,65 (s): 2H); 3,90 (s): gesamtes 3H); 5,24 (mt: 1H); 5,54 (Signalgruppe: 1H); von 7,25 bis 7,45 (mt: 3H); von 7,50 bis 7,70 (mt: 2H); 7,94 (d, J = 9,5 Hz: 1H); 8,71 (d, J = 4,5 Hz: 1H).
  • (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-[2,3,5-trifluorphenyl)-prop-2-inyl]-piperidin-3-carbonsäure kann gemäß der Beschreibung in Beispiel 25 hergestellt werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens ein Chinolylpropylpiperidinderivat gemäß der Erfindung enthalten, wobei dieses gegebenenfalls in Form eines Salz, als Reinstoff oder in Verbindung mit einem oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmitteln oder Adjuvantien vorliegen kann.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können oral, parenteral, topisch oder rektal verwendet werden, oder auch als Aerosole.
  • Als feststoffliche Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können Tabletten, Pillen, Gelkapseln, Pulver oder Granulat verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist der erfindungsgemäße Wirkstoff mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln oder Adjuvantien wie etwa Saccharose, Lactose oder Stärke vermischt. Diese Zusammensetzung können außer den Verdünnungsmitteln noch weitere Substanzen, zum Beispiel ein Gleitmittel wie etwa Magnesiumstearat oder eine Hüllschicht, die der kontrollierten Freisetzung dient, umfassen.
  • Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können pharmazeutisch unbedenkliche Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen, Sirupe und Elixiere verwendet werden, welche inerte Verdünnungsmittel wie etwa Wasser oder Paraffinöl enthalten. Diese Zusammensetzung können außer den Verdünnungsmitteln noch weitere Substanzen, zum Beispiel Netzmittel, Süßungsmittel oder Aromastoffe, umfassen.
  • Bei den Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung kann es sich um sterile Lösungen oder um Emulsionen handeln. Als Lösemittel oder Trägerstoff können Wasser, Propylenglykol, ein Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, sowie organische Ester zur Injektion, wie beispielsweise Ethyloleat, eingesetzt werden. Weiterhin können diese Zusammensetzungen Adjuvantien enthalten, insbesondere Netzmittel, isotonisierende Mittel, Emulgatoren, Dispersionsmittel und Stabilisatoren.
  • Die Sterilisation kann mittels mehreren Vorgehensweisen erzielt werden, zum Beispiel mit Hilfe eines bakteriologeischen Filtern, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können weiterhin in Form von sterilen feststofflichen Zusammensetzungen hergestellt werden, welche zum Zeitpunkt der Anwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen sterilen Milieu, das sich zur Injektion eignet, gelöst werden.
  • Bei den Zusammensetzungen zur topischen Verabreichung kann es sich zum Beispiel um Crèmes, Salben, Lotionen oder Aerosole handeln.
  • Bei den Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung handelt es sich um Zäpfchen oder Rektalkapseln, die außer dem Wirkstoff noch Trägerstoffe wie etwa Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglykole enthalten.
  • Bei den Zusammensetzungen kann es sich darüber hinaus um Aerosole handeln. Für den Fall einer Anwendung in Form von flüssigen Aerosolen kann es sich bei den Zusammensetzungen um stabile sterile Lösungen handeln, oder aber um feststoffliche Zusammensetzungen, die zum Zeitpunkt der Anwendung in sterilem pyrogenfreiem Wasser, in Serum oder in jedem anderen pharmazeutisch unbedenklichen Trägerstoff gelöst werden. Für den Fall einer Anwendung in Form von trockenen Aerosolen zur direkten Inhalation wird der Wirkstoff fein zerteilt und in Verbindung mit einem wasserlöslichen feststofflichen Verdünnungsmittel oder Trägerstoff einer Körnung zwischen 30 und 80 μm eingesetzt, zum Beispiel mit Dextran, Mannit oder Lactose.
  • In der Humantherapie sind die neuen Chinolylpropylpiperidinderivate gemäß der Erfindung insbesondere bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen von Nutzen. Die Dosen hängen von der angestrebten Wirkung und von der Dauer der Behandlung ab. Der Arzt legt die Dosierung, die er für die am besten geeignete hält, in Abhängigkeit von der Art der Behandlung sowie in Abhängigkeit vom Alter, vom Gewicht, vom Ausmaß der Infektion und von anderen patientenspezifischen Faktoren fest. Im Allgemeinen liegen die Dosen für einen Erwachsenen, bei 2 bis 3 oralen Einnahmen pro Tag, zwischen 750 mg und 3 g des Wirkstoffs oder, bei intravenöser Verabreichung, zwischen 400 mg und 1,2 g.

Claims (7)

  1. Chinolyl-propyl-piperidin-derivat der allgemeinen Formel:
    Figure 00990001
    worin: R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Hydroxyrest ist, R'1 ein Wasserstoffatom ist, oder ein Halogenatom bedeuten kann, wenn R1 ebenfalls ein Halogenatom ist und R0 ein Wasserstoffatom ist, oder R1 und R0 gemeinsam eine Bindung bilden und R'1 ein Wasserstoffatom ist, R2 einen Carboxy-, Carboxymethyl-, 2-Carboxyethyl-, Hydroxymethyl-, Alkyloxycarbonyl-, Alkyloxycarbonylmethyl- oder 2-Alkyloxycarbonylethylrest bedeutet (deren Alkylteile 1 bis 6 C enthalten), R3 einen Propargylrest bedeutet, der substituiert ist durch, einen Substituenten Phenyl, der seinerseits 1 bis 4 Substituenten aufweisen kann [ausgewählt unter Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cyano und Amino], oder der substituiert ist durch einen Cycloalkylrest, mit 3 bis 7 Gliedern oder einen aromatischen heterocyclischen Substituenten mit 5 bis 6 Gliedern trägt, der 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfaßt, und seinerseits gegebenenfalls substituiert ist [durch Halogen, Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Oxo, Carboxy, Alkyloxycarbonyl, Cyano oder Amino] und R4 einen Alkylrest (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), Alkenyl-CH2- oder Alkinyl-CH2-Rest, deren Alkenyl- oder Alkinylteile 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, bedeutet, mit der Maßgabe, dass die Alkylreste und -teile in gerader oder verzweigter Kette vorliegen, und, wenn nicht anders angegeben ist, 1 bis 4 Carbon atomen enthalten, in seinen diastereomeren Formen oder deren Gemische, sowie seine Salze.
  2. Chinolylpropylpiperidinderivat gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein Hydroxyrest ist, R'1 ein Wasserstoffatom ist und R0 ein Wasserstoffatom ist, oder R1 und R0 gemeinsam eine Bindung bilden und R'1 ein Wasserstoffatom ist, R2 einen Carboxy- oder Carboxymethylrest bedeutet, und R3 einen Propargylrest bedeutet, der substituiert ist durch einen Substituenten Phenyl, der seinerseits 1 bis 3 Halogenatome aufweisen kann, oder einen Propargylrest der substituiert ist durch einen aromatischen heterocyclischen Substituenten mit 5 bis 6 Gliedern, trägt, der 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, umfaßt, oder wenn R2 einen Hydroxymethyl-, Alkoxycarbonyl- oder Alkoxycarbonylmethylrest (deren Alkylteile 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten) bedeutet, dann R3 einen Alkylenrest (1 bis 6 Kohlenstoffatome) bedeutet, der substituiert ist durch einen aromatischen heterocyclischen Substituenten mit 5 bis 6 Gliedern trägt, der 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt unter Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, umfasst, und R4 einen Alkylrest (mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) bedeutet, wobei die Alkylreste und -teile in gerader oder verzweigter Kette vorliegen, in seinen diastereomeren Formen oder deren Gemische, sowie seine Salze.
  3. Chinolylpropylpiperidinderivat gemäß einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um die (3R,4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-methoxychinolin-4-yl)-propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluorophenyl)-prop-2-ynyl]-piperidin-3-carbonsäure in seinen diastereomeren Formen oder deren Gemische, sowie seine Salze, handelt.
  4. Verfahren zur Herstellung des Chinolylpropylpiperidinderivats gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kette R3, wie in Anspruch 1 definiert, mit dem Chinolylpropylpiperidinderivat der allgemeinen Formel
    Figure 01000001
    kondensiert, worin R4 wie in Anspruch 1 definiert ist, R''1 und R'''1 Wasserstoffatome bedeuten oder gemeinsam einen Oxorest bilden und R'2 einen Carboxy-, Carboxymethyl- oder 2-Carboxyethylrest in geschützter Form oder einen Alkoxycarbonyl-, Alkoxycarbonylmethyl- oder 2-Alkoxycarbonylethylrest bedeutet, um zu einem Chinolylpropylpiperidinderivat der allgemeinen Formel
    Figure 01010001
    zu gelangen, worin R''1, R'''1, R'2 und R4 wie vorstehend definiert sind und R3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppe der Säure entfernt, oder gegebenenfalls den durch R''1 und R'''1 wiedergegebenen Oxorest in einen Alkohol überführt, worin R1 Hydroxy bedeutet, danach gegebenenfalls die Halogenierung durchführt, wenn man ein Chinolylpropylpiperidinderivat erhalten möchte, bei dem R1 ein Halogenatom bedeutet und gegebenenfalls die Halogenwasserstoffabspaltung von dem entsprechenden Halogenderivat durchführt, um zu einem Chinolylpropylpiperidinderivat zu gelangen, bei dem R1 und R0 gemeinsam eine Bindung bilden, oder die Dihalogenierung des Produkts der allgemeinen Formel (III), worin R''1 und R'''1 gemeinsam einen Oxorest bilden, durchführt, um zu einem Chinolylpropylpiperidinderivat zu gelagen, bei dem R1 und R'1 Halogenatome sind, und/oder gegebenenfalls die in Form eines Restes R'2 in 3-Stellung des Piperidins geschützte Säure in einen Hydroxymethylrest reduziert, und gegebenenfalls in einen Carboxymethyl- oder 2-Carboxyethylrest nach üblichen Methoden überführt, anschließend gegebenenfalls die Schutzgruppe der Säure entfernt und/oder gegebenenfalls die Diastereomeren trennt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt.
  5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation der Kette R3 mit dem Piperidin durch Einwirken eines Derivats der allgemeinen Formel: R3-X erfolgt, worin R3 wie in Anspruch 1 definiert ist, und X ein Halogenatom, einen Methylsulfonylrest, einen Trifluormethylsulfonyl- oder p-Toluolsulfonylrest bedeutet.
  6. Verfahren gemäß Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion durch Kondensation mit einen Propargyl Halide und dann durch Substituieren der Kette mit einem Phenyl, Cycloalkyl- oder Heterocyclylrest erfolgt.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie zumindest ein Derivat gemäß Anspruch 1 in reiner Form oder in Assoziation mit ein oder mehreren kompatiblen und pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmitteln oder Adjuvantien enthält.
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