SK3632002A3 - Piperidine quinolyl propyl derivatives, preparation method and compositions containing same - Google Patents

Piperidine quinolyl propyl derivatives, preparation method and compositions containing same Download PDF

Info

Publication number
SK3632002A3
SK3632002A3 SK363-2002A SK3632002A SK3632002A3 SK 3632002 A3 SK3632002 A3 SK 3632002A3 SK 3632002 A SK3632002 A SK 3632002A SK 3632002 A3 SK3632002 A3 SK 3632002A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
propyl
piperidine
methoxyquinolin
acetic acid
group
Prior art date
Application number
SK363-2002A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Luc Malleron
Michel Tabart
Jean-Christophe Carry
Michel Evers
Ahmad Youssef El
Serge Mignani
Fabrice Viviani
Michel Cheve
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of SK3632002A3 publication Critical patent/SK3632002A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Chinolylpropylpiperidínové deriváty, ich príprava a farmaceutické kompozície s ich obsahom
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka chinolylpropylpiperidínových derivátov všeobecného vzorca I
ktoré sú aktívne ako antimikrobiálne látky. Vynález sa ďalej týka ich prípravy a prostriedkov, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Patentová prihláška WO 93/37635 opisuje antimikrobiálne chinolylpropylpiperidínové deriváty všeobecného vzorca
kde R1 je najmä alkoxyskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, R2 je atóm vodíka, R3 je v polohe 2 alebo 3 a predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná 1 až 3 substituentami vybranými zo súboru, ktorý tvorí tiolová skupina, atóm halogénu, alkyltioskupina, trifluórmetylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, alkylkarbonylová skupina, alke2 nyloxykarbonylová skupina, alkenylkarbonylová skupina, hydroxylová skupina prípadne substituovaná alkylovou skupinou a podobne, R4 je skupina -CH2-R5, kde R5 je skupina vybraná zo súboru, ktorý tvorí alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, prípadne substituovaná fenylalkylová skupina, prípadne substituovaná fenylalkenylová skupina, prípadne substituovaná heteroarylalkylováskupina, prípadne substituovaná heteroaroylová skupina a podobne, n je 0 až 2, m je 1 alebo 2 a A a B sú najmä atóm kyslíka, atóm síry, sulfinylová skupina, sulfonylová skupina alebo skupina CR6R7, kde R5 a R7 predstavujú atóm vodíka, tiolovú skupinu, alkyltioskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkenylkarbonylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, aminoskupinu a podobne.
Európska patentová prihláška EP 30044 opisuje chinolínové deriváty používané ako kardiovaskulárne činidlá, ktoré zodpovedajú všeobecnému vzorcu
kde R1 je najmä alkoxyskupina, A-B je skupina -CH2-CH2-, skupina -CH(OH)-CH2-, skupina -CH2-CH(OH)-, skupina -CH2CO- alebo skupina -CO-CH2-, R1 je atóm vodíka, hydroxylová skupina alebo alkoxyskupina, R2 je etylová skupina alebo vinylová skupina, R3 je najmä alkylová skupina, hydroxyalkylová skupina, cykloalkylová skupina, hydroxylová skupina, alkenylová skupina, alkinylová skupina, tetrahydrofurylová skupina, fenylalkylová skupina, prípadne substituovaná difenylalkylová skupina, prípadne substituovaná fenylalkenylová skupina, prípadne substituovaná benzoylová skupina alebo benzoylalkylová skupina, alebo prípadne substituovaná heteroarylová skupina alebo heteroarylalkylová skupina a Z je atóm vodíka alebo alkylová skupina alebo tvorí s R3 cykloalkylovú skupinu.
Podstata vynálezu
Teraz sa zistilo, a to je aj podstatou predkladaného vynálezu, že produkty všeobecného vzorca I, kde
R1 je atóm vodíka alebo atóm halogénu alebo hydroxylová skupina,
R1 je atóm vodíka alebo môže predstavovať atóm halogénu, keď R1 je tiež atóm halogénu, a
R° je atóm vodíka alebo
R1 a R° spolu tvoria väzbu, a
R1 je atóm vodíka,
R2 znamená karboxylovú skupinu, karboxymetylovú skupinu alebo
2-karboxyetylovú skupinu, a
R3 znamená alkylovú skupinu (s 1 až 6 atómami uhlíka) substituovanú 1 až 3 substituentami vybranými zo súboru, ktorý tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, oxoskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkyloxyskupina alebo alkyltioskupina alebo fenylová skupina, fényltioskupina alebo fenylalkyltioskupina, ktoré môžu niesť 1 až 4 substituenty [vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkylová skupina, alkyloxyskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, karboxylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, kyanoskupina, acetamidoskupina (s 1 až 4 atómami uhlíka) alebo aminoskupina] alebo cykloalkylové skupina alebo cykloalkyltioskupina, kde cyklická časť obsahuje 3 až 7 členov, alebo 5- až 6-členná aromatická heterocyklylová skupina alebo heterocyklyltioskupina, obsahujúce 1 až 4 heteroatómy vybrané z dusíka, kyslíka alebo síry, a prípadne sú substituované [atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou alebo aminoskupinou] , alebo R3 znamená propargylovú skupinu substituovanú fenylovou skupinou, ktorá môže samotná niesť 1 až 4 substituenty [vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkylová skupina, alkoxyskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, kyanoskupina alebo aminoskupina] alebo substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 členov alebo substituovaná 5- až . 6-člennou aromatickou heterocyklylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 heteroatómy vybrané z dusíka, kyslíka a síry, a prípadne samotná substituovaná [atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou alebo aminoskupinou] alebo R3 znamená cinamylovú skupinu alebo 4-fenylbuten-3-ylovú skupinu, alebo
R2 znamená hydroxymetylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, alkyloxykarbonylmetylovú skupinu alebo 2-(alkyloxykarbonyl)-etylovú skupinu, kde alkylová časť obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, a
R3 znamená alkylovú skupinu (obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka) substituovanú fenyltioskupinou, ktorá samotná môže niesť 1 až 3 substituenty [vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkylová skupina, alkoxyskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, kyanoskupina alebo aminoskupina] alebo substituovaná cykloalkyltioskupinou, kde cyklická časť obsahuje 3 až 7 členov, alebo substituovaná 5- až β-člennou aromatickou heterocyklyl5 tioskupinou obsahujúcou 1 až 4 heteroatómy vybrané z dusíka, kyslíka a síry, a prípadne samotná substituovaná [atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou alebo aminoskupinou] alebo R3 znamená propargylovú skupinu, ktorá samotná môže niesť 1 až 4 substituenty [vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkylová skupina, alkoxyskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, kyanoskupina alebo aminoskupina] alebo substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 členov alebo substituovaná 5- až 6-člennou aromatickou heterocyklylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 heteroatómy vybrané z dusíka, kyslíka a síry, a prípadne samotná substituovaná [atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou alebo aminoskupinou] , a
R4 znamená alkylovú skupinu (obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka), skupinu alkenyl-CH2- alebo skupinu alkinyl-CH2-/ kde alkenylová alebo alkinylová časť obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka pričom je potrebné vziať do úvahy, že alkylové skupiny a časti sú s priamym alebo rozvetveným reťazcom, vo svojich diastereoizomérnych formách alebo vo svojich zmesiach a tiež aj ako soli, sú silné antibakteriálne činidlá.
Je potrebné vziať do úvahy, že alkylové skupiny a časti sú skupiny s priamym alebo rozvetveným reťazcom a obsahujú (ak sa neuvádza špecificky) 1 až 4 atómy uhlíka a alternatívne, ak R1 alebo R1 predstavuje atóm halogénu alebo keď R3 nesie atóm halogénu, potom tento atóm halogénu je vybraný z fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, výhodne chlóru.
V uvedenom všeobecnom vzorci, keď R3 nesie aromatický heterocyklylový substituent, potom tento substituent je vybraný (avšak bez obmedzenia) zo súboru, ktorý zahŕňa tienyl, furyl, pyrolyl, imidazolyl, tiazolyl, oxazolyl, tiadiazolyl, oxadiazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl alebo pyrimidinyl. Je potrebné vziať do úvahy aj to, že v definícii R3 substituovaná alkylová skupina iba simultánne nesie jednu' cyklickú skupinu.
Podlá predkladaného vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu získať kondenzáciou reťazca R3 s chinolylpropylpiperidínovým derivátom všeobecného vzorca II
kde R4 má už uvedený význam, R1 a R1 znamenajú atómy vodíka alebo spoločne tvoria oxoskupinu a R2 znamená chránenú karboxylovú skupinu, karboxymetylovú skupinu alebo 2-karboxyetylovú skupinu alebo alkyloxykarbonylovú skupinu, alkyloxykarbonylmetylovú skupinu alebo 2-(alkyloxykarbonyl)etylovú skupinu, pričom sa získa chinoiylpropylpiperidínový derivát všeobecného vzorca III
kde R1 , R1 , R2 a R4 majú už uvedený význam, a potom sa uskutoční odstránenie skupiny chrániacej kyselinu,
Ί a potom, ak je to vhodné, nasleduje redukcia oxoskupiny predstavovanej R1 alebo R1 na alkohol, kde R1 znamená hydroxylovú skupinu, a potom prípadne halogenáciou, ak je to žiaduce, sa získa chinolylpropylpiperidínový derivát, kde R1 je atóm halogénu, a prípadne dehydrohalogenáciou zodpovedajúceho halogenovaného derivátu sa získa chinolylpropylpiperidínový derivát, kde R1 a Ŕ° spoločne tvoria väzbu, alebo ešte dihalogenációu produktu všeobecného vzorca III, kde R1 a R1 spoločne tvoria oxoskupinu, sa získa chinolylpropylpiperidínový derivát, kde R1 a R1 sú atómy halogénu, a/alebo, ak je to žiaduce, nasleduje reakcia kyseliny chránenej vo forme skupiny R2, v polohe 3 piperidínovej skupiny na hydroxymetylovú skupinu, alebo prípadne nasleduje konverzia na karboxymetylovú alebo 2-karboxyetylovú skupinu podľa zvyčajných metód, potom prípadne nasleduje odstránenie skupiny chrániacej kyselinu a prípadne sa uskutoční konverzia získaného produktu na sol.
Kondenzácia reťazca R3 s piperidínovou skupinou sa výhodne uskutoční pôsobením derivátu všeobecného vzorca IV
R3—X (IV) kde R3 má už uvedený význam a X znamená atóm halogénu, metylsulfonylovú skupinu, trifluórmetylsulfonylovú skupinu alebo p-toluénsulfonylovú skupinu, pričom reakcia sa uskutoční v bezvodom prostredí, výhodne v inertnom prostredí (napríklad dusík alebo argón) v organickom rozpúšťadle, ako je amid (napríklad dimetylformamid), ketón (napríklad acetón), nitril (napríklad acetonitril), v prítomnosti bázy, ako je dusíkatá organická báza (napríklad trietylamín) alebo anorganická báza (napríklad uhličitan alkalického kovu, napríklad uhličitan draselný), pri teplote medzi 20 °C a teplotou varu rozpúšťadla. Výhodne sa reakcia uskutočňuje s derivátom, kde X je atóm brómu alebo jódu.
Ak R3 znamená propargylovú skupinu substituovanú fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou alebo heterocyklylovou skupinou, je často výhodné kondenzovať propargylhalogenid a potom substituovať reťazec fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou alebo heterocyklylovou skupinou.
Pri tejto alternatíve sa adícia propargylového reťazca uskutoční použitím propargylbromidu za podmienok, ktoré sa už uviedli pre R3, v prítomnosti alebo neprítomnosti jodidu alkalického kovu, ako je napríklad jodid draselný alebo jodid sodný. Ak sa má substitúcia uskutočniť fenylovou alebo heterocyklylovou skupinou, potom sa reakcia uskutočňuje pôsobením halogénového f
derivátu odvodeného od cyklickej skupiny, ktorá sa zúčastňuje substitučnej reakcie, v prítomnosti trietylamínu v bezvodom prostredí, v rozpúšťadle, ako je amid (napríklad dimetylformamid) alebo nitril (napríklad acetonitril) a v prítomnosti soli paládia, ako je napríklad tetrakis(trifenylfosfín)paládium, a jodidu meďného, pri teplote medzi 20 °C a teplotou varu rozpúšťadla .
Ak sa má substitúcia uskutočniť cykloalkylovou skupinou, reakcia sa uskutočňuje pôsobením organickej zlúčeniny lítia, ako je n-butyllítium alebo terc-butyllítium, na propargylovom deriváte získanom tak, ako sa už uviedlo, v bezvodom prostredí, v rozpúšťadle, ako je éter (napríklad tetrahydrofurán), pri teplote medzi -78 a 0 °C, a potom pôsobením cykloalkanónu a následnou deoxygenáciou medziproduktového alkoholu podlá zvyčajných metód.
Je potrebné vziať do úvahy, že keď alkylové skupiny predstavované R3 nesú karboxylové skupiny alebo aminoskupiny, potom sa tieto skupiny najskôr chránia a po reakcii sa následne uvoľnia. Tieto operácie sa uskutočňujú podľa zvyčajných podmienok, ktoré nepôsobia škodlivo na zvyšok molekuly, konkrétne podlá metód, ktoré opísali T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2. vydanie), A Wiley-ľn9 terscience Publication . (1991) alebo Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press (1973).
Chránené karboxylové skupiny predstavované R2 sa môžu vybrať z lahko hydrolyzovatelných esterov. Ako príklady sa uvádzajú metyl-, benzyl- alebo terc-butylestery alebo. alternatívne fenylpropyl- alebo propargylestery. Chránenie karboxylovej skupiny sa prípadne uskutoční súčasne s reakciou. V tomto prípade produkt všeobecného vzorca II nesie skupinu R2 , ktorou je karboxylová skupina.
Redukcia oxoskupiny na hydroxylovú skupinu sa uskutočňuje zvyčajnými spôsobmi, ktoré nepôsobia škodlivo na zvyšok molekuly, najmä pôsobením redukčného činidla, ako je napríklad hydrid alkalického kovu, ako je borohydrid sodný, borohydrid draselný,, triacetoxyborohydrid sodný alebo kyanoborohydrid sodný, prípadne lítiumalumíniumhydrid alebo diizobutylalumíniumhydrid, pričom reakcia sa výhodne uskutoční v inertnej atmosfére v organickom rozpúšťadle, ako je alkohol (napríklad metanol, etanol alebo izopropanol) alebo éter (napríklad tetrahydrofurán) alebo chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán) pri teplote medzi 20 °C a teplotou varu rozpúšťadla.
Halogenácia, pri ktorej sa má z derivátu, kde R1 je hydroxylová skupina, získať chinolylpropylpiperidínový derivát, kde R1 je atóm halogénu, sa môže uskutočniť v prítomnosti aminosulfurtrifluoridu (napríklad dietylaminosulfurtrifluoridu, bis(2-metoxyetyl)aminosulfurtrifluoridu (Deoxofluor®) alebo morfolínsulfurtrifluoridu) alebo alternatívne v prítomnosti fluoridu siričitého, pričom sa použijú reakčné činidlá, ako je napríklad tetraalkylamónium-, trialkylbenzylamónium- alebo trialkylfenylamóniumhalogenid, alebo použitím halogenidu alkalického kovu, prípadne za prídavku crown éteru. Fluorácia sa môže uskutočniť aj pôsobením fluoračného činidla, ako je napríklad morfolínsulfurtrifluorid, fluorid siričitý (J. Org. Chem., 40, 3808 (1975), dietylaminosulfurtrifluorid (Tetrahedron, 44, 2875 (1988) alebo bis(2-metoxyetyl)aminosulfurtrifluorid (Deoxofluor®) .
Alternatívne sa fluoračná reakcia môže uskutočniť fluoračným činidlom, ako je hexafluórpropyldietylamín (JP 2 039 546) alebo N-(2-chlór-l,1,2-trifluóretyl)dietylamín. Ak sa použije tetraalkylamóniumhalogenid, potom sa môže vybrať zo súboru, .ktorý zahŕňa napríklad tetrametylamónium-, tetraetylamónium-, tetrapropylamónium-, tetrabutylamónium- (napríklad tetra-n-butylamónium-), tetrapentylamónium-, tetracyklohexylamónium-, trietylmetylamónium-, tributylmetylamónium- alebo trimetylpropylamóniumhalogenidy. Reakcia sa uskutočňuje v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán, dichlóretán alebo chloroform) alebo éter (napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán) , pri teplote medzi -78 a 40 °C (výhodne pri teplote medzi 0 a 30 °C. Výhodné je uskutočňovať reakciu v inertnom prostredí (najmä argón alebo dusík).
Reakcia sa môže uskutočniť aj pôsobením halogenačného činidla, ako je tionylchlorid alebo chlorid fosforitý, v organickom rozpúšťadle, ako je chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán alebo chloroform) pri teplote medzi 0 °C a teplotou varu rozpúšťadla.
Dihalogenácia produktu všeobecného vzorca III, kde R1 a R1 spolu tvoria oxoskupinu, s cielom získať chinolylpropylpiperidínový derivát, kde R1 a R1 sú atómy halogénu, sa môže uskutočniť použitím podmienok, ktoré sú analogické s už uvedenými podmienkami pre halogenáciu.
Dehydrohalogenácia halogenovaného derivátu získaného z derivátu, kde R1 je hydroxylová skupina, sa môže uskutočniť najmä pôsobením diazabicyklo[5,4,0]undec-7-énu v aromatickom organickom rozpúšťadle (napríklad toluéne) pri teplote medzi 20 °C a teplotou varu rozpúšťadla.
Redukcia kyseliny chránenej vo forme skupiny R2 v polohe 3 piperidínovej skupiny na hydroxymetylovú skupinu sa uskutoční zvyčajnými spôsobmi, ktoré nemajú škodlivý vplyv na zvyšok molekuly, najmä sa redukcia uskutoční pôsobením hydridu (napríklad lítiumalumíniumhydridu alebo diizobutylalumíniumhydridu) v rozpúšťadle, ako je éter (napríklad tetrahydrofurán), pri teplote medzi 20 a 60 °C.
Konverzia hydroxymetyiovej skupiny v polohe 3 piperidínovej skupiny na karboxymetylovú skupinu sa uskutoční zvyčajnými spôsobmi, ktoré nemajú škodlivý vplyv na zvyšok molekuly, najmä sa môže uskutočniť pôsobením halogenačného činidla, ako je napríklad tionylchlorid alebo chlorid fosforitý alebo bromid fosforitý, a potom kyanidom alkalického kovu (ako je napríklad kyanid draselný alebo kyanid sodný, pričom vznikne zodpovedajúci kyanometylový derivát, a potom nasleduje hydrolýza nitrilu. Halogenácia sa môže uskutočniť v chlórovanom rozpúšťadle (ako je napríklad dichlórmetán alebo chloroform) pri teplote medzi 0 °C a teplotu varu rozpúšťadla. Reakcia alkalického kyanidu sa môže uskutočniť v rozpúšťadle, ako je dimetylsulfoxid, amid (napríklad dimetylformamid), ketón (napríklad acetón), éter (napríklad tetrahydrofurán) alebo alkohol (napríklad metanol alebo etanol), pri teplote medzi 20 ’C a teplotou varu rozpúšťadla. Hydrolýza nitrilu sa môže uskutočniť podlá známych metód, ktoré nemajú škodlivý vplyv na zvyšok molekuly, najmä pôsobením kyseliny chlorovodíkovej v metanole pri teplote medzi 20 a 70 °C, a následne sa uskutoční zmydelnenie získaného esteru (napríklad hydroxidom sodným v zmesi dioxánu a vody), alebo priamo pôsobením vodnej kyseliny sírovej pri teplote medzi 50 a 80 °C.
Konverzia .hydroxymetyiovej skupiny v polohe 3 piperidínovej skupiny na 2-karboxyetylovú skupinu sa uskutočňuje napríklad z halogenovanéhó derivátu pripraveného tak, ako sa už uviedlo, kondenzáciou so sodnou soľou dietylmalonátu a následnou kyslou hydrolýzou získaného produktu vo vodnom prostredí.
Ak je to žiaduce, odstránenie skupiny chrániacej kyselinu, s cieľom získať chinolylpropylpiperidínový derivát, kde R2 je kar12 boxylová skupina, sa uskutoční zvyčajnými spôsobmi, najmä kyslou hydrolýzou alebo zmydelnením R2 esteru. Najmä reaguje hydroxid sodný vo vodnom alebo organickom rozpúšťadle, napríklad v alkohole, ako je metanol, alebo éteri, ako je dioxán, pri teplote medzi 20 °C a teplotou varu rozpúšťadla. Hydrolýza sa môže uskutočniť aj v prostredí kyseliny chlorovodíkovej pri teplote i
medzi 20 a 100 °C.
Chinolylpropylpiperidínový derivát všeobecného vzorca II alebo zodpovedajúca kyselina, kde R2 znamená karboxylovú skupinu, sa môže pripraviť analogickou metódou, ako sa opisuje ďalej v príkladoch, alebo analogickým spôsobom, ako sa opisuje v patentovej prihláške EP 30044 alebo v medzinárodnej patentovej prihláške WO 99/37635. Medziprodukty chinolylpropylpiperidínových derivátov, kde R4 znamená alkenyl-CH2O- alebo alkinyl-CHzO-, sa môžu pripraviť analogicky, ako v prípade medziproduktcv, kde R4 je alkoxyskupina, pôsobením zodpovedajúceho halogencvaného derivátu alebo chinolínového derivátu s hydroxylovou skupinou v polohe 6.
Chránené 2-karboxyetylové deriváty všeobecného vzorca II sa môžu získať analogickou metódou, ako sa opisuje v medzinárodnej patentovej prihláške WO 99/37635, a následnou hydrolýzou nitrilu a esterifikáciou takto získanej kyseliny, alebo sa môžu pripraviť analogickými metódami, ako sa opisujú ďalej v príkladoch.
Je potrebné vziať do úvahy, že deriváty všeobecného vzorca I, II alebo III alebo východiskové medziprodukty na ich prípravu, môžu existovať v cis alebo trans forme, pokiaľ ide o substituenty v polohe 3 a 4 piperidínu. Deriváty s konfiguráciou trans sa môžu získať z derivátov s konfiguráciou cis analogickou metódou, ako sa opisuje v medzinárodnej patentovej prihláške WO 99/37635.
Ak je to žiaduce, chinolylpropylpiperidínové deriváty všeobecného vzorca I sa môžu čistiť fyzikálnymi spôsobmi, ako je kryštalizácia alebo chromatografia.
Ďalej je potrebné vziať do úvahy, že keď R1 je atóm vodíka a R je hydroxylová skupina alebo atóm halogénu, potom môžu existovať diastereoizomérne formy a že tieto diastereoizomérne formy a ich zmesi takisto spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu. Tieto zmesi sa môžu rozdeliť najmä chromatografiou na silikagéli alebo vysoko účinnou kvapalinovou chromatôgrafiou (HPLC).
Chinolylpropylpiperidínové deriváty všeobecného vzorca I sa môžu konvertovať na svoje adičné soli s kyselinou známymi spôsobmi. Je potrebné vziať do úvahy, že tieto soli takisto spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu.
Ako príklady adičných soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami sa uvádzajú soli tvorené s anorganickými kyselinami (chloridy, bromidy, sírany, dusičnany alebo fosforečnany) alebo s organickými kyselinami (sukcináty, fumaráty, tartaráty, acetáty, propionáty, maleáty, citráty, metánsulfonáty, etánsulfonáty, benzénsulfonáty, p-toluénsulfonáty, izetionáty, naftalénsulfonáty alebo gáforsulfonáty) alebo so substituovanými .derivátmi týchto zlúčenín.
Niektoré chinolylpropylpiperidínové deriváty všeobecného vzorca I, ktoré obsahujú karboxylovú skupinu, sa môžu previesť do formy kovových solí alebo adičných solí s dusíkatými bázami metódami, ktoré sú známe. Tieto soli takisto spadajú do rozsahu predkladaného vynálezu. Tieto soli sa môžu získať pôsobením kovovej bázy (napríklad bázy alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín), amoniaku alebo amínu na zlúčeninu podľa predkladaného vynálezu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je alkohol, éter alebo voda, alebo výmennou reakciou so soľou organickej kyseliny. Sol tvorí po prípadnom zahustení roztoku zrazeninu, ktorá sa môže oddeliť filtráciou, sedimentáciou alebo lyofiiizéciou. Ako príklady farmaceutický prijateľných solí sa uvádzajú soli s alkalickými kovmi (sodík, draslík alebo lítium) alebo s kovmi alkalických zemín (horčík alebo vápnik), amóniové soli alebo soli s dusíkatými bázami (etanolamín, dietanolamín, trimetylamín, trietylamín, metylamín, propylamín,' diizopropylamín, N,N-dimetyietanolamín, benzylamín, dicyklohexylamín, N-benzyl-β-Γenetylamín, N,N'-dibenzyletyléndiamín, difenyléndiamín, benzhydrylamín, chinín, cholín, arginín, lyzín, leucín alebo dibenzylamín). !
Chinolylpropylpiperidínové deriváty podľa vynálezu sú výhodné najmä ako antibakteriálne činidlá.
Chinolylpropylpiperidínové deriváty podľa vynálezu sa vyznačujú in vitro aktivitou proti gram-pozitívnym baktériám a sú aktívne pri koncentrácii 0,017 až 4 pg/ml, pokial ide o Staphylococcus aureus AS5155, a väčšina z nich je aktívna pri koncentráciách medzi 0,06 a 8 pg/ml, pokial ide o Streptococcus pngumoniae IP53146, a pri koncentráciách medzi 0,12 a 64 pg/ml, pokiaľ ide o Enterococcus faecíum ATCC19434 alebo H983401, a in vitro aktivitou proti gram-negatívnym mikroorganizmom, kedy sú aktívne pri koncentráciách medzi 0,12 a 32 pg/ml, pokiaľ ide o Moraxella catharrhalis IPA152; in vivo sú aktívne pri experimentálnych infekciách so Staphylococcus aureus IP8203 u myší pri dávkach medzi 10 a 150 mg/kg subkutánne (CD50) a pre niektoré z nich pri dávkach medzi 20 a 150 mg/kg orálne.
Produkty podľa predkladaného vynálezu sú výhodné najmä pre svoju nízku toxicitu. Žiadny z produktov sa nevyznačoval toxicitou pri dávke 100 mg/kg subkutánne u. myší (2 podania).
Zo zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sú výhodné najmä chinolylpropylpiperidínové deriváty všeobecného vzorca I, kde
R1 je atóm pina, vodíka alebo atóm halogénu alebo hydroxylová sku
R1' je atóm vodíka, a
R° je atóm vodíka, alebo
R1 a R° spolu tvoria väzbu, a
R1 je atóm vodíka,
R2 znamená karboxylovú skupinu alebo karboxymetylovú skupinu, a
R3 znamená alkylovú skupinu (s 1 až 6 atómami uhlíka) substituovanú 1 až 3 substituentami vybranými zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, oxoskupina, alkyloxyskupina alebo alkyltioskupina alebo fenylová skupina alebo fenyltioskupina, ktoré môžu niesť 1 až 4 atómy halogénu, alebo cykloalkylová skupina alebo cykloalkyltioskupina, kde cyklická časť obsahuje 3 až 7 členov, alebo 5- až 6-členná aromatická heterocyklylová skupina alebo heterocyklyltioskupina, obsahujúce 1 až 4 heteroatómy vybrané z dusíka, kyslíka alebo síry, a prípadne sú substituované atómom halogénu, alebo R3 znamená propargylóvú skupinu substituovanú fenylovou skupinou, ktorá môže samotná niesť 1 až 3 atómy halogénu alebo propargylovú skupinu substituovanú 5- až 6-člennou aromatickou heterocyklylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 heteroatómy vybrané z dusíka, kyslíka a síry, alebo R3 znamená cinamylovú skupinu alebo
R2 znamená hydroxymetylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu alebo alkyloxykarbonylmetylovú skupinu, (kde alkylová časť obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka), a
R3 znamená alkylovú skupinu (obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka) substituovanú 5- až 6-člennou aromatickou heterocyklyltioskupinou obsahujúcou 1 až 4 heteroatómy vybrané z dusíka, kyslíka a síry, alebo R3 znamená propargylovú skupinu substituovanú 5- až 6-člennou heterocyklickou skupinou obsahujúcou 1 až 4 heteroatómy vybrané z dusíka, kyslíka alebo síry, a
R4 znamená alkylovú skupinu (obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka), kde alkylové skupiny a časti sú s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako aj diastereoizomérne formy a ich zmesi a takisto aj ich soli, pričom spomedzi týchto zlúčenín sú výhodné najmä nasledovné zlúčeniny:
• (3R, 4R)-4-[3-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]—1— [2 — (2 — -tienyltio)etyl]piperidin-3-octová kyselina;
• (3 R, 4/?)—4-[3 — (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2 - (2-tienyltio) etyl]piperidín-3-octová kyselina;
• (3 R, 4í?) - 4- [3-Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] — 1—[2 — (2 — -tienylsulfanyl)etyl]piperidíη-3-octová kyselina;
• (3R, 4B)-1-[2-(3-Fluórphenyltio)etyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina;
• (3R, 4R) -4-[3-Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3- (2,3,
5-trifluórfenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-karboxylová kyselina.
Predovšetkým sú výhodné zlúčeniny citované v príkladoch; chinolylpropylpiperidínové deriváty uvádzané ďalej sú taktiež výhodné zlúčeniny:
(3R, 4R) -4-[3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-l-[4-f ehylbutyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[4- (2-fluórfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R, 4 R) -4-[3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[4- (3-f luórf enyl) butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R, 4 R) - 4-[3- ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3- (4-f luórf enyl) propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina {3 R, 4R) -4-[3- (6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-l-[4- (4-fluórfenyl) butyl]piperidí n-3-karboxy lová kyselina (3R, 4R)-4-[3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3- (2,3-dif luórfenyl) propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3- ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[4- (2,3-difluórfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3- (2,6—
-difluórfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2,6-difluórfenyl)butyl]piperidín-3-kärboxylová kyselina (3R,4R)— 4 —[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlórfenyl) propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2-chlórfenyl) butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlórfenyl) propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-chlórfenyl) butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlórfenyl) propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(4-chlórfenyl) butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-dichlórfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4—[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2,3-dichlórfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4—[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,6-dichlórfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2,6-dichlór18 fenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina {3 R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metylfenyl) propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinoiín-4-yl)propyl]-1-[4-(2-metyifenyl) butyl]piperidín-3-karboxylová.kyselina (3 R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[5-(2-metylfenyl) pentyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R) - 4-[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylfenyl) propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) - 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-metylfenyl) butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R, 4R)-4-[3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - (4-metyl fenyl) propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R)- 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(4-metylfenyl) butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina {3 R,4R) -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metoxyfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2-metoxyfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R, 47?)- 4 - [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - (3-metoxyfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-metoxyfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-metoxyfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R) -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(4-metoxyfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3 - (2-trifluórmetylfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(2-trifluórmetylfenyl)butyl] piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluórmetylfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,41?)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- , !
-[4-(3-trifluórmetylfenyl)butyl] piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-trifluórmetylfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina {3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[4-(4-trifluórmetylfenyl)butyl] piperidín-3-karboxylová kyselina {3 R, 4J?)—4 — [3 — (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [ 3-fenyltiopropyl] piperidín-3-karboxylová kyselina (31?,4í?)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(2-fluórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,41?)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (31?, 41?) -4-[3—(6-Metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[2-(4-fluórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolin-4-y1)propyl]-1-[3-(4-fluórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 41?) -4-[3- (6-Metoxychinolín-4-yi) propyl] -1- [2- (2, 3-difluórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina .
R, 41?) - 4- [3 - (6-Me t oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1- [3 - (2,3-dif luórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 41?)—-4 — [3— (6-Me t oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1- [2 - (2,6-di f luórfenyl tio)etyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (31?, 41?) — 4 — [3 — (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - (2, 6-difluórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (31?, 41?)- 4 - [3 - (6-Me t oxychinol í n-4-yl) propyl] -1- [2 - (2-chlórfenyl20 tio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlórfenyltio) propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina {3 R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-chlórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina. .
(3 R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlórfenyltio) propyl]piperidíη-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(4-chlórfenyltio) etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlórfenyltio) propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(2,3-dichlórfe nyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-dichlórfe nyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Metoxychinoiín-4-yl)propyl]-1-[2-(2, 6-dichlórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]—1—[3—(2,6-dichlórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) - 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-metylfenyltio) etyl ] piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metylfenyltio) propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metylfenyltio) etyl ] piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylfenyltio) propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R) - 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(4-metylfenyltio )etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-metyl·fenyl21 tio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) - 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-trifluórmetyl f enyl tio) etyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4F)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-trifluórmetylfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4ŕ?) -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-trifluórmetyl f enyl tio) etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluórmetylfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) - 4- [3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(4-trifluórmetylf enyltio) etyl] piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-trifluórmetylfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3F,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-metoxyfenyl tio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina {3 R, 4R) -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metoxyfenyl tio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina [3R, 4R) -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metoxyfenyl tio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4B)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metoxyfenyl tio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(4-metoxyfenyl tio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) - 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-metoxyfenyl tio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[cyklopropylmetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)— 4 —[3 —(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopropy1)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3K, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[cyklobutyImetyl] piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[2-(cyklobutyl)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R, 4J?)—4 — [3— ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [cyklopentylmetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina i
(3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentyl)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[cyklohexylmetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)etyl] piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopropy1tio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(cyklopropy1tio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklobutyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolíη-4-yl)propyl]-1-[3-(cyklobutyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopenty1tio) etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(cyklopentyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina i
(3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(cyklohexyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolin-4-y1)propyl]-1-[2-metyltioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-metyltiopropyl] piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[2-etyltioetyl]pi23 peridín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-etyltiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4E)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(n-propyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R}-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(n-propýltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3E,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(n-butyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4E)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(n-butyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) - 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(tien-2-yl)butyl] piperidín-3-karboxylová kyselina (3fl, 42?) -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(5-chlórtien-2-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(5-chlórtien-2-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R}~4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(5-chlórtieň-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(5-chlórtien-2—y.l) tiopropýl] piperidín-3-karboxylóvá kyselina (3R, 4R) -4 - [3- (6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlórtien-2-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-chlórtien-2-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-chlórtien-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)~ 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlórtien-224
-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4P)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(5-metyltien-2-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(5-metyltien-2-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(5-metyltien-2-yl)tioetyl]píperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(5-metyltieň-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxyiová kyselina
I (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyi]-1-[3-(3-metyltien-2-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R, 4í?) - 4- [3 - ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1- [ 4 - ( 3-metyltien-2-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina {3 R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metyltien-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metyltien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R) -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-3-yl)propyl] piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(tien-3-yl)butyl ] piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) - 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(tien-3-yl)tioetyl] piperidín-3-karboxylová kyselina , ' (3 R,4P) -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-3-yl)tiopropyl] piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4P)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(fur-2-yl)propyl·] piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(fur-2-yl)butyl] piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(fur-2-yl)tio25 etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]—1—[3 propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina {3 R,4R) - 4- [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3 pyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4 tyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3P,4R) - 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2 etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3 l
propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3 -2-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4 -2-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(6-Metoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2 -2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina ('3F, 4R) - 4- [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 -2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [ 3 -2-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3P, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4 —3—yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [2 -3-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) - 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3 -3-yl)tiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]—1— [ 3 -yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (fur-2-yl)tio (fur-3-yl)pro (fur-3-yl)bu(fur-3-yl)tio (fur-3-yl)tio (1-metylpyrol (1-metylpyrol (1-metylpyrol (1-metylpyrol (1-metylpyrol (1-metylpyrol (1-metylpyrol (1-metylpyrol (1,3-tiazol-2 (3R,4R)- 4-[3-(6-Metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(1,3-tiazol-2
-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]—1-[3-(1,3-tiazol-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R, 4 R) - 4- [3 - ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - (1-metylimidazol-2-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(1-metylimidazol-2-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(1-metylimidazol-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R)- 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(1-metylimidazol-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylimidazol-4-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina {3 R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-metylimidazol-4-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina {3 R, 4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metylimidazol-4-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina {3 R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylimidazol-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylpyrazol-4-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-metylpyrazol-4-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)—4-[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metylpyrazol-4-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylpyrazol-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(oxazol-2-yl)27 butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(oxazol-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-2-yl) propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4-(pyridín-2-yl) butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) - 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-2-yl) tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-3-yl) propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyridín-3-yl) butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4 -[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridín-3-yl) tioetyl]piperičín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-3-yl) tiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R} -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-4-yl) propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyridín-4-y1) butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina {3R, 4R) -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[5-(pyridín-4-yl) pentyl]piperidín-3-karboxylová kyselina [3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridín-4-yl) tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-4-y1) tiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-228
-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R) -4 - [3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrimidín-2—y1)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina {3 R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrimidín-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R) - 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R}~ 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-4 -yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrimidín-4-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrimidín-4-yl) tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3Β,4ί?)- 4 - [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - {pyrimidín-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)- 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-5-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3F,4F)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrimidín-5-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrimidín-5-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R}-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrimidín-5-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4F)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(pyŕazín-2-yl) propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina {3 R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrazín-2-yl) butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R) -4-[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[2-(pyrazín-2-yl) tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina {3 R,4 R}-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazín-2-yl) tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)- 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyridazin-3-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) - 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridazin-3-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)- 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina {3 R, 42?)—4 — [3— (6-Metoxychinolín-4-yl)propyl] -1- [3 - (pyridazin-4-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyridazin-4-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridazin-4-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluórfenyl) prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3E, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(2-chlórfenyl) prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3E, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlórfenyl) prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlórfenyl) prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina· (3R,4 R)-4-[3-(β-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metylfenyl) prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4E)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylfenyl) prop-2-iny1]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4E)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-metylfenyl) prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 í?, 4í?)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(2-(trifluórmetyl) fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina {3R, 4 í?) - 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-(trifluórmetyl). fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3í?,4 í?)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-(trifluórmetyl) fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3- (2-metoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3- (3-metoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina [3 R,4R} - 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(4-metoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-l- [3-(3,4-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(2,4-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina [3R, 4 í?) - 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(3,4-dichlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina {3 R, 4 í?) - 4 - [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3- (2,3-dichlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3í?, 42?) - 4- [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - (2,4-dichlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3í?, 4í?)- 4-(3-( 6-Metoxychinoiín-4-yl) propyl ] -1- [3 - (2,4 , 6-trichlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3í?, 4í?) - 4-(3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - (3,5-dichlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3í?,4í?)- 4 - [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl)propyl] - l-[3-(4-chlór-3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4 R) -4 - [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(3-chlór-4-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(2-chlór-4-fIuórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)- 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlór-5-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(4-chlór-2-fIuórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(3-fluór-4-metyl f enyl )prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4 - [3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(4-chlór-3-(trifIuórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(2-chlór-4-(trifIuórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R) - 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(2-chlór-5-(trifIuórmetyl)fenyl)prop-2-inyl] piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(5-chlór-2-metoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-(3-(3,5-bis(trifIuórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-( 6-Metoxychinolín-4-yl),propyl] -1- [.3 - (3,5-dimetylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R) - 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-(3-(2,4-dichlor-6-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(5-chlórtien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(3-chlórtien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R, 4R) -4- [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(5-metyltien-2 -yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4£)-4—[3—(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(3-metyltien-2 -yl)prop-2-inyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)- 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-3-yl)I prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(1-metylpyrol-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3B, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(1-metylpyrol-3-yl)prop-2-inyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4 - [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(1,3-tiazol-2-yl)prop-2-inyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(1,3-tiazol-4-yl)prop-2-inyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4 - [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(1,3-tiazol-5-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3£, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(1-metylimidazol-2-yl) prop-2-iny1]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(3-metylimidazol -4 -yl )prop-2-iny1]piperidin-3-karboxylová kyselina {3 R, 4i?)—4 — [3 — (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - (3-metylpyrazol-4-yl)prop-2-iny1]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R} -4 - [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3-.(oxazol-2-yl) prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R}~4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(oxazol-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina [3 R,4£)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-5-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R}-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-2-yl) prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl) prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-4-y1) prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina {3R, 4R) - 4- [3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4- [3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-5-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina {3 R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazín-2-yl) prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina {3 R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R}-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-fenylbuten-3-yl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-{R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-fenylbutyl]piperidín-3-karboxylová kyselina [3R,4R)-4-[3-{R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3 - (2-fluórfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4 - (2-fluórfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3 - (3-fluórfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4 - (3-fluórfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4H)-4-[3-{R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3 - (4-fluórfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(4-fluórfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3H,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-difluórfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2,3-difluórfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,6-difluórfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2,6-difluórfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlórfenyl)propyl]pľperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4P)-4-[3-(RfS)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4-(2-chlórfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlórfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-chlórfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlórfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4-(4-chlórfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(2,3-dichlórfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S}-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2,3-dichlórfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(2,6-dichlórfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4- (2,6-dichlórfenyl) butyl] piperidín-3-karbo'xylová kyselina (3R,4R}-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metylfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2-metylfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[5-(2-metylfenyl)pentyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [ 3-'( 3-metyl fenyl) propyl ] piperidí n-3-karboxy lová kyselina (3 R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-metylfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-metylfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R)- 4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(4-metylfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 42?) -4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(2-metoxyfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4-(2-metoxyfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 4 2?) - 4 - [3 - (R, S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinolín-4 -yl) propyl] -1-[3-(3-metoxyfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) -4- [3- (2?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4-(3-metoxyfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(4-metoxyfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) -4- [3- (2?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4-(4-metoxyfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) -4 - [3 - (2?, S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinolín-4 - yl) propyl ] -1- [3-(2-trifluórmetylfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) -4- [3- (2?, S) -Hydroxy-3- ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4-(2-trifluórmetylfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(3-trifluórmetylfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[4-(3-trifluórmetylfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina
(3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- -[3-(4-trífluórmetylfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(4-trifluórmetylfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R; 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-fenyltioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-fenyltiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(3-fluórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-fluórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1) propyl]-1-[2-(4-fluórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[2-(2,3-difluórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) - 4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(2,3-difluórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2,6-difluórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-137
-[3-(2, 6-difluórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina {3 R,4R) - 4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-chlórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina {3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3í?,4F)-4-[3-(R,S) -Hydroxy-3- (6-met oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[2-(3-chlórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(3-chlórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(4-chlórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(4-chlórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3-dichlórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-[R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-dichlórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2,6-dichlórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2, 6-dichlórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)- 4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-metylfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metylfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3H,4R)-4-[3-{R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metylfenyltio)etyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-138
-[2-(4-metylfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-{R,S)-Hydroxy-3-(G-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-metylfenyltio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3 R,4K)-4-[3-{R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4 - [3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-trifluórmetylfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 42?) - 4- [3 - {R, S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[2-(3-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3 - (3-trifluórmetylfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) - 4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(4-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R) -4-[3-(Ä,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-trifluórmetylfenyltio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-metoxyfenyltio)etyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metoxyfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metoxyfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(H,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metoxyfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4E)-4-[3-{R, S) -Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(4-metoxyfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R, 4 R) - 4- [3 - (R, S) -Hydroxy-3- ( 6-metoxychinolí n-4 -yl) propyl] -1-[3-(4-metoxyfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[cyklopropylmetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-l-[2-(cyklopropyl)etyl]piperidín3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3- (R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[cyklobutylmetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(cyklobutyl)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[cyklopentylmetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentyl)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[cyklohexylmetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklohexyl)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklopropyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová.kyselina .
(3Rz4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(cyklopropyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklobutyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(cyklobutyltiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentyltio)etyl]piperdin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(cyklopentyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) - 4 - [3 - (R,S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[2-(cyklohexyltio)etyl]piperdin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3-(cyklohexyltio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4- [3 - (R, S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[2-metyltioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-metyltiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3 R, 4R) - 4- [3 - (R, S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-etyltioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-etyltiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(n-prcpyltio)etyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) - 4- [3- (R, S) -Hydroxy-3 - (6-métoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(n-propyltio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4- [3 - (R, S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[2-(n-butyltio)etyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3 R, 4R)-4-[3-(R, S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolin-4-yl) propyl] -1t[3-(n-butyltio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(tien-2-yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-‘4-yl) propyl] -1-[4-(tien-2-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(tien-2-yl)tiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S) - Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(5-chlórtien-2-yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [4-(5-chlórtien-2-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)- 4-[3—(P,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [2-(5-chlórtien-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-{R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(5-chlórtien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(3-chlórtien-2-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4 - (3-chlórtien-2-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4- [3- {R, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propy.l] -1- [2-(3-chlórtien-2-yl)tioetyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(3-chlórtien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-[R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3- (5-metyltien-2-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) - 4-[3-{R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4-(5-metyltien-2-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [2-(5-metyltien-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) - 4- [3-{R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3- (.5-metyltien-2-yl) tiopropyl].piperidín-3-karboxylová kyselina (3F,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metyltien-2-y1)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4Ŕ) -4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-.yľj propyl] “-1- [4-(3-metyltien-2-y1)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [2- (3-metyltíen-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-{R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxýchinolín-4-yl)propyl]-1- [3- (3-metyltien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(tien-3-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3í?, 4 í?) - 4- [3 - {R, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [4- (tien-3-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3í?, 4í?) - 4- [3 - (í?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2-(tien-3-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3í?, 4í?) -4- [3- (í?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinoiín-4-yi) propyl] -1- [3- (tien-3-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3í?,4í?)-4-[3-(í?,S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3-(fur-2-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3í?, 4í?) -4- [3- (í?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- (4-(fur-2-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3í?, 4í?) -4- [3- (í?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2 - (fur-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3í?, 4í?) -4- [3- (í?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3-(fur-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3í?, 4í?) -4- [3- (í?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3-(fur-3-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3í?, 4í?)-4-[3-(í?, S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [4- (fur-3-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3í?, 4í?) -4- [3- (í?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2-(fur-3-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3í?, 4í?) - 4- [3 - (í?, S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3-(fur-3-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3í?, 4í?) -4- [3- (í?, S) -Hydroxy-3- (,6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-
- [3-(l-metylpyrol-2-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3í?,4í?)-4-[3-(í?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4-(l-metylpyrol-2-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3í?, 4í?) -4- [3- (í?, S)-Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2-(l-metylpyrol-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4í?) - 4- [3 - [R, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3-(l-metylpyrol-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(l-metylpyrol-2-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4-(1-metylpyrol-3-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(2-(1-metylpyrol-3-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(l-metylpyrol-3-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3 - (1,3-tiazol-2-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4 - (1,3-tiazol-2-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3- (1,3-tiazol-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [ 3-(1-metylimidazol-2-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(l-metylimidazoi-2-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [2-(l-metylimidazol-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) - 4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(l-metylimidazoi-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylimidazol-4-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4 - (3-metylimidazol-4-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metylimidazol-4-yl)tioetyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylimidazol-4-yl)tiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina [3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylpyrazol-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-metylpyrazol-4-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metylpyrazol-4-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina {3 R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3(3-metylpyrazol-4-yl) tiopropyl] piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(oxazol-2-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(oxazol-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-{R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-2-yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4 R)-4-[3-{R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyridín-2-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-{R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-2-yl)tiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-145
-[3-(pyridín-3-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) - 4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4-(pyridín-3-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(pyridín-3-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(pyridín-3—y1)tiopropýl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?, S) -Hydroxy-3- ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(pyridín-4-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4-(pyridín-4-y1)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) -4- [3 - (R, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-y1)propyl] -1- [5-(pyridín-4-yl)pentyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[2-(pyridín-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) -4- [3- (2?, S) -Hydroxy-3- ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2-(pyridín-4-y1)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(pyridín-4-y1)tiopropýl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) -4- [3- (2?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3-(pyrimidín-2-y1)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) - 4- [3- (2?, S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[4-(pyrimidín-2-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(pyrimidín-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[3-(pyrimidín-2-yl)tiopropýl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(pyrimidín-4-yl)propyl]piperídín-3-karboxylová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -146
-[4-(pyrimidín-4-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrimidín-4-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina
I {3 R,4R)-4-[3-{R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-5-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina {3 R,4 R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrimidín-5-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R}-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrimidín-5-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-5-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-{R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazín-2-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R)-4-[3-{R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrazín-2-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3K,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrazín-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazín-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(H,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-{R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyridazin-3-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4- [3- (R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridazin-3-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-{R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4K)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-147
-[3-(pyridazin-4-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyridazin-4-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridazin-4-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(pyridazin-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-fenylprop-2-inyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3 R,4R)-4-[3-(H,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(4-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R, 4 J?) —4 — [3-(R,S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(4-chlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1- [3 - (2-(trifluormetyl)fenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-(trifluormetyl)fenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-karboxylová kyselina (3i?, 47?) -4- [3- (2?, S) -Hydroxy-3- ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3- (4-(trifIuórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-karboxylová kyselina (3i?, 4i?) - 4- [3 - (i?, S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3- (2-metoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3F,4 R)-4-[3-{R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(3-metoxyfenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-karboxylová kyselina (3í?,4i?)-4-[3-(i?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3-(4-metoxyfenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-karboxylová kyselina (3i?, 4i?)-4-[3-(i?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3,4-difluórfenyi)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3i?,4i?)-4-[3-(i?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3-(2,4-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3i?,4i?)-4-[3-(i?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3-(3,4-dichlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 i?, 4i?)-4-[3-(i?, S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3-(2,3-dichlórfény1)prop-2-iny1]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 i?, 4i?)-4-[3-(i?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(2,4-dichlórfenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-karboxylová kyselina (3i?, 4i?) -4- [3- (i?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - (2,4,β-trichlórfenyl)prop-2-iny1]-piperidín-3-karboxylová kyselina (3i?,4i?)-4-[3-(i?,S) -Hydroxy-3- ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[3-(3,5-dichlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3i?,4i?)-4-[3-(i?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1- [3 - (4-chlór-3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3F,4F)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlór-4-fluórfenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlór-4-fluórfenyl)prop-2-iny1]-piperidín-3-karboxylová kyselina (3K,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3- (3-chlór-5-fluórfenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlór-2-fluórfenyl)prop-2-iny1]-piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4K)-4-[3-{R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluór-4-metylfenyl)prcp-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3F,4E)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlór-3-(trifluórmetyl) fenyl) prop-2-iny1]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(2-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(5-chlór-2-metoxyfenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-150
- [3-(3,5-dimetylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1- [3 - (2,4-dichlór-6-metylfenyl)prop2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(5-chlórtien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-l-[3-(3-chlórtien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(5-metyltien-2-yl)prop-2-iny1]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3 - (3-metyltien-2-y1)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(1-metyIpyrol-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3 - (l-metylpyrol-3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3- (1,3-tiazol-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-l- [3 - (1,3-tiazol-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S) -Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-151
-·[ 3-(1,3-tiazol-5-yl) prop-2-iny 1 ] piperidin-3-karboxy lová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(1-metylimidazol-2-yl)prop-2-iny1]piperidin-3-karboxylová kyselina (3F,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(3-metylimidazol-4-yl)prop-2-iny1]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylpyrazol-4-yl)prop-2-iny1]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)prop-2-inyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3K,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-4-yl)prop-2-inyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(oxazol-5-yl)prop-2-iny1]piperidin-3-karboxylová kyselina (3 R,4 R}-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-2-yl)pŕop-2-inyl]piperidin-3-karboxylová kyselina [3R,4R)-4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(pyridín-3-yl)prop-2-inyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R}-4-[3-(£, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(pyridín-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4 R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1~ [3-(pyrimidín-2-yl)prop-2-inyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propylí -1- [ 3-(pyrimidín-4-yl)prop-2-inyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3- (pyrimidín-5-yl)prop-2-inyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3£,4£)-4-[3-(F,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3 - (pyrazin-2-yl)prop-2-inyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) - 4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(pyridazin-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) - 4- [3 - (R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-fenylpropen-2-yl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-fenylbuten-3-yl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-fenylbutyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(2-fluórfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4 - (2-fluórfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3 - (3-fluórfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4- (3-fluórfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(β-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3 - (4-fluórfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S) - Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4-(4-fluórfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3 - (2,3-difluórfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2,3-difluórfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(2,6-difluórfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4 - (2,β-difluórfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R}-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlórfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2-chlórfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4- [3- (R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3- (3-chlórfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolí η-4-yl) propyl ] -1- [4-(3-chlórfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(4-chlórfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(4-chlórfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(2,3-dichlorfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(4-(2,3-dichlorfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,6-dichlórfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2,6-dichlórfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metylfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2-metylfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[5-(2-metylfenyl)pentyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(3-metylfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-metylfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(4-metylfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) - 4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(4-metylfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(2-metoxyfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[4-(2-metoxyfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(3-metoxyfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[4-(3-metoxyfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(4-metoxyfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(4-metoxyfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-trifluórmetylfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2-trifluórmetylfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-{R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(3-trifluórmetylfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová , t , ,'·.·.' kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-trifluórmetylfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(4-trifluórmetylfenyl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(4-trifluórmetylfenyl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) -4- [3- (2?, S) -Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-fenyltioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?)-4-[3-(2?, S) - Fluór-3- ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-fenyltiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) -4-[3- (2?, S) -Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-y 1) propyl ] -1-[3-(2-fluórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) -4- [3- (2?, S) - Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3-fluórfenyltio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (32?, 42?)—4 — [3— (2?, S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(2-fluórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[2-(4-fluórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) - 4- [3 - (2?, S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[3-(4-fluórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) - 4- [3 - (2?, S) - Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[2-(2,3-difluórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) -4- [3- (2?, S) -Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(2,3-difluórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) -4- [3- (2?, S) - Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(2,6-difluórfenyltio)etyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) -4- [3- (2?, S) - Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(2,6-difluórfenyltio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (32?, 42?)-4 -[3 -(2?, S)- Fluór-3 - (6-metoxychinoíin-4-yl) propyl] -1-[2-(2-chlórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) - 4- [3- (2?, S) - Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(2-chlórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?)- 4-[3-(2?, S) - Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(3-chlórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) - Fluór-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3-chlórfenyltio)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[2-(4-chlórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[2-(2,3-dichlórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4- [3 - (2?, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(2,3-dichlórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)- 4 - [3 - (2?, S) -Fluór-3- (6-me t oxychinol í n-4-yl) propyl] -1-[2-(2,6-dichlórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,6-dichlórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(2?,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-metylfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) - 4- [3- (R, S) -Fluór-3 - (6-me t oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[3-(2-metylfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina {3R, 42?) - 4- [3 - (R, S) -Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(3-metylfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) - Fluór-3 - (6-me t oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[3-(3-metylfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) - Fluór-3 - (6-met oxychinol· í n-4-y 1) propyl] -1-[2-(4-metylfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) - 4- [3 - (2?, S) -Fluór-3 - (6-me t oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[3-(4-metylfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) - 4- [3- (2?, S) -Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(2-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Fluór-3 - (6-me t oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[3-(2-trifluórmetyifenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?)—4 — [3— (2?, S) - Fluór-3 - (6-me t oxychinol í n-4-y 1) propyl] -157
-[2-(3-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) - 4- [3- (R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluórmetylfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4- [3- (R, S·) -Fluór-3- (6-metoxychinolľn-4-yl) propyl] -1-[2-(4-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-trifluórmetylfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) - 4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-metoxyfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metoxyfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolíη-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metoxyfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metoxyfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) - 4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(4-metoxyfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-. -[3-(4-metoxyfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) - 4- [3- (R, S) -Fluór-3- (6-metoxychinolín-'4-yl) propyl] -1-[cyklopropylmetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopropyl)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[cyklobutylmetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklobutyl)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolíη-4-yl)propyl]-1 -[cyklopentylmetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4 R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1 -[2-(cyklopentyl)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1 -[cyklohexylmetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1 -[2-(cyklohexyl)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1 -[2-(cyklopropyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1 -[3-(cyklopropyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1 -[2-(cyklobutyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl) propyl]-1 -[3-(cyklobutyltiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1 -[2-(cyklopentyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1 -[3-(cyklopentyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1 -[2-(cyklohexyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina t
(3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-meťoxychinolín-4-yl)propyl]-1 -[3-(cyklohexyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1 -[2-metyltioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-{R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1 -[3-metyltiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1
-[2-etyltioetyl]piperidín-3-karboxyiová kyselina (3R,4E)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-etyltiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3ŕ?,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(n-propyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3E,4E)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1I
- [3-(n-propyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(n-butyltio)etyl·]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(β-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(n-butyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S) - Fluór-3- ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(tien-2-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(tien-2-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolíη-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(5-chlórtien-2-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolíη-4-yl)propyl]-1-[4-(5-chlórtien-2-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3E,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(5-chlórtien-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina ’ j (3R,4R)-4-[3-(E,S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- '
-[3- (5-chlórtien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R)-4-[3-(E,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlórtien-2-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4E)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4-(3-chlórtien-2-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [2 - (3-chlórtien-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(3-chlórtien-2-yl)tiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [ 3 - ( 5-metyltien-2-yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [4 - (5-metyltien-2-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2 - (5-metyltien-2-yl)tioetyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(5-metyltien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3 - (3-metyltien-2-yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) - 4- [3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxyčhinolín-4-yl)propyl]-1- [4- (3-metyltien-2-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2 - (3-metyltien-2-yl)tioetyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3- (3-metyltien-2-yl)tiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3 - (tien-3-yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3- (R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(tien-3-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychínolínr4-yl)propyl] -1-[2-(tien-3-yl)tioetyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-3-yl)tiopropyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(fur-2-yl)propyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(fur-2-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (32?,42?)- 4 - [3 - (2?, S) - Fluór-3- (6-metoxychinolin-4-y1) propyl] -1- [2-(fur-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?, S) - Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(fur-2-yl)tiopropýl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) - 4 - [3- (2?, S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(fur-3-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) - 4- [3 - (2?, S) -Fluór-3- ( 6-metoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [4 - (fur-3-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?)-4-[3-(2?, S)- Fluór-3 - ( 6-metoxychinolín-4 -yl) propyl] -1-[2-(fur-3-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?)- 4-[3 -(2?, S)- Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-y1) propyl] -1- [3-(fur-3-yl)tiopropýl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [ 3 - (l-metylpyrol-2-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?)-4-[3-(2?, S)- Fluór-3 - (6-metoxychinolí n-4 -yl) propyl] -1- [4 - (1-metylpyrol-2-y1)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) - 4- [3 - (2?, S) - Fluór-3 - ( 6-metoxychinolí n-4 -yl) propyl] -1- [2 - (l-metylpyrol-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) - Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl·) propyl] -1- [3-(l-metylpyrol-2-yl)tiopropýl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S)-Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [ 3 - (1-metylpyrol-2-y1)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S)-Fluór-3 - (6-metoxychinolin-4-yl) propyl] -1- [4- (l-metylpyrol-3-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?)- 4 - [ 3 - (2?, S) — Fluór- 3 - (6-metoxychinolí n-4 -yl) propyl ] -1- [2- (l-metylpyrol-3-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) - 4- (3 - (2?, S) - Fluór-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1- [3-(l-metylpyrol-3-yl)tiopropýl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-y1)propyl] -162
-[3-(1,3-tiazol-2-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3i?,4P)-4-[3-{R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4-(1,3-tiazol-2-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3i?, 4i?) - 4- [3 - (i?, S) -Fluór-3- ( 6-metoxychinolín-4-yl )propyl] -1-[2-(1,3-tiazol-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina ( 3i?, 4i?) - 4- [3 - (i?, S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(1,3-tiazol-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3i?, 4i?) - 4- [3 - (i?, S) - Fluór-3- ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 —(l-metylimidazol-2-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3i?, 4i?) - 4- [3- (i?, S) -Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4-(1-metylimidazol-2-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3i?,4i?)-4-[3-(i?, S) - Fluór-3- ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(1-metylimidazol-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3i?,4i?)-4-[3-(i?,S) -Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3-(1-metylimidazol-2-y1)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3i?,4i?)-4-[3-(i?,S)-Fluór-3- ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3-metylimidazol-4-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3i?, 4i?) - 4- [3 - (i?, S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4-(3-metylimidazol-4-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3i?, 4i?) - 4- [3 - (i?, S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(3-metylimidazol-4-yl)tioetyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3i?, 4i?) - 4- [3- (i?, S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[3-(3-metylimidazol-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3i?, 4i?) - 4- [3- (i?, S) - Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3-metylpyrazol-4-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)- 4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxyciiinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-metylpyrazol-4-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metylpyrazol-4-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-{R,S)-Fluór-3-(6-metoxychino1ín-4-yi)propyl]-1-[3-(3-metylpyrazol-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R}-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4 R}-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(oxazol-2-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(oxazol-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-{R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-2-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-{R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyridín-2-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-ylj propyl]^1-[3-(pyridín-3-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina {3 R,4 R)-4-[3-{R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyridín-3-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(R,S)-Fiuór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridín-3-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R)-4-[3-{R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-3-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-(3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-164
-[3-(pyridín-4-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-y1)propyl]-1-[4-(pyridín-4-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[5-(pyridín-4-yl)perityl]piperidín-3-karboxylová kyselina i
(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridín-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[2-(pyridín-4-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(pyrimidín-2-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrimidín-2-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metóxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrimidín-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3 - (R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-4-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-y1)propyl]-1- [4- (pyrimidín-4-yl) butyl] piperidín-3-karbox'ylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrimidín-4-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-5-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-165
-[4-(pyrimidín-5-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [2-(pyrimidín-5-y1)tioetyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrimidín-5-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) - 4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazín-2-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrazín-2-yl)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrazín-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazín-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina
(.3R, 4R) -4- [3- (R, S) - Fluór-3- (6-metoxychinoiín-4-yl) propyl ] -1-[4-(pyridazin-3-yi)butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridazin-3-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1. I . 1
-[3-(pyridazin-4-yl)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyridazin-4-yl)butyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridazin-4-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-166
-[3-fenylprop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-{R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluórfenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová'kyselina (3R, 4 R)-4-[3- {R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S) - Fluór-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl ]-!-[3-(3-chlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-[R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4 R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina {3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-[R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-karboxylové kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4P)-4-[3-(£,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-{R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-I-[3-(3-metoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-167
-[3-(4-metoxyfenyl)prop-2-iny1]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4-difluórfenyl)prop-2-inyl]-piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3- (2,4-difluórfe'nyl) prop-2-inyl] -piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3 - (R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4-dichlórfenyl)prop-2-iny1]-piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-dichlórfenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4-čichlórfenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trichlórfenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-dichlórfenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlór-3-fluórfenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-karboxyiová. kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlór-4-fluórfenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlór-4-fluórfenyl)prop-2-inyl]-piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-168
-[3-(3-chlór-5-fluórfenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-karboxylová kyselina (3í?, 4í?) - 4- [3 - (í?, S) - Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlór-2-fluórfenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-karboxylová kyselina i
(3R, 4R)- 4-[3 - (í?, S) -Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluór-4-metylfenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-karboxylová kyselina (3í?, 4í?)-4-[3-(í?,S) -Fluór-3- (6-metoxychinolíη-4-yl)propyl] -1-[3-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 í?, 4í?)-4-[3-(í?,S) - Fluór-3 - (β-metoxychinol í η-4-yl) propyl] -1-[3-(2-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl) prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4í?) - 4- [3 - {R, S) - Fluór-3 - (6-metoxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[3-(2-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(5-chlór-2-metoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3í?, 4í?) -4- [3 - (í?, S) - Fluór-3- (6-metoxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[3-(3, 5-bis(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3í?, 4 í?) -4- [3- (í?, S) -Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3,5-dimetylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3í?, 4í?) - 4- [3 - (í?, S) - Fluór-3 - ( β-metoxychinolí n-4 -yl) propyl] -1-[3-(2 , 4-dichlór-6-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3í?, 4í?)-4-[3-(í?,S) -Fluór-3 - (6-metoxychinol í η-4-yl) propyl ] -1-[3-(5-chlórtien-2-yl)prop-2-inyl]-piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-{R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlórtien-2-yl)prop-2-inyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R) - 4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(5-metyltien-2-yl)prop-2-inyl]-piperidin-3-karboxylová kyselina (3 R, 4R) - 4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metyltien-2-yl)prop-2-inyl]-piperidin-3-karboxylová kyselina (3£, 4R)-4-[3-(£,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(l-metylpyrol-2-yl)prop-2-inyl]piperidin-3-karboxylová kyselina (3R,4R}-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(l-metylpyrol-3-yl)prop-2-inyl]-piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4 R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(1,3-tiazol-2-yl)prop-2-iny1]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1,3-tiazol-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R} -4- [3- (R, S) -Fluór-3- (6-metoxychinolín-’4-yl) propyl] -1-[3-(1,3-tiazol-5-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(1-metylimidazol-2-yl)prop-2-inyl]-piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4- [3- (R,S)-Fluór-3-(β-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylimidazol-4-yl)prop-2-inyl]-piperidin-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylpyrazol-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina i
(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-5-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-(3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(pyridín-4—y1)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-5-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazín-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-fenylpropen-2-yl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-fenylbuten-3-yl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-fenylbutyl]piperidíη-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluórfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2-fluórfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluórfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-fluórfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)—4—[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluórfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(4-fluórfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]1-[3-(2,3-difluórfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)—4-[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2, 3-difluórfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,6-difluórfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2,β-difluórfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R) - 4- [3- (6-Metoxych'inolín-4-yl) propyl] -1- [3 - (2-chlór f enyl) propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2-chlórfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlórfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3- (6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-chlórfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(4-chlórfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(4-chlórfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R) -4- [3- (6-Metoxychinolín-4-yl)ipropyl] -1-[3-(2,3-dichlórfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4-(2,3-dichlórfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,6-dichlórfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[4-(2,6-dichlórfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metylfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[4-(2-metylfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[5-(2-metylfenyl)pentyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3-metylfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-metylfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R) --4- [3- (6-Me'toxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3- (4-metylfenyl) propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(4-metylfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metoxyfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2-metoxyfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metoxyfenyi)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-metoxyfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4 R}-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(4-metoxyfenyl)propyl]piperidíη-3-octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(4-metoxyfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4 R)- 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl ]-1-[3-(2-trifluórmetylfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2-trifluórmetylfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4£)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(3-trifluormetylfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-trifluórmetylfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-trifluórmetylfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(4-trifluórmetylfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl·] -1-[2-fenyltioetyl] piperidín-3-octová kyselina .
(3R,4R) -4 - [3 - (6'-Metoxychiríolín-4-yl) propyl] -1-[3-fenyltiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-fluórfenyltio)etyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R}-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3 R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3 - (4-fluórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3-difluórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4 R)—4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-difluórfenyltio)propyl]piperidíη-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2,6-difluórfenyltio)etyl] piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,β-difluórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R) - 4- [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2 - (2-chlórfenyl tio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [ 3 - (2-chlór f enyl tio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-chlórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metóxy.chinolín-4-yl) propyl]-1-[2-(4-chlórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)—4—[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-l- [2 - (2,3-dichlórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-dichlórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 4í?)—4 — [3— (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(2,6-dichlórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?)—4 — [3— {6-Metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[3-(2,6-dichlórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) -4-[3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(2-metylfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?)-4 - [3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(2-metylfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(3-metylfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3-metylfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?)-4 - [3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(4-metylfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3 - ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(4-metylfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)- 4 - [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(2-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?)- 4 - [3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - (2-trifluórmetylfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) -4- [3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2-(3-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(3-trifluórmetylfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) -4- [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2-(4-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) — 4 — [3— (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3-(4-trifluórmetylfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)- 4 - [3- ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2 - (2-metoxyfenyl tio)etyl]piperidín-3-octová kyselina
Ίξ>
(32?, 42?)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(2-metoxyfenyltio) propyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?)-4— [3 —(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[2-(3-metoxyfenyltio) etyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) -4- [3- (6-Metoxychinolín-4-yl.) propyl] -1- [3- (3-metoxyfenyltio) propyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) -4-[3- ( 6-Metoxychinolín-4-yi) propyl] -1- [2 - (4-met oxy f enyltio) etyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) -4- [3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3- (4-metoxyfenyltio) propyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1- [cyklopropylmetyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) -4— [3- (6-Me t oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1- [2-(cyklopropyl)etyl]piperidíη-3-octová kyselina (32?, 42?) -4 - [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1- [cyklobu ty Imetyl ] piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3- ( 6-Me t oxychinol í n-4-y 1) propyl ] -1- [2-(cyklobutyl)etyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?)- 4- [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[cyklopentylmetyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?)-4 — [3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2-(cyklopentyl)etyl]piperidin-3-octová kyselina t I (32?, 42?) -4- [3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [cyklohexylmetyl] piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) -4 - [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2-(cyklohexyl)etyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2-(cyklopropyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) -4- [3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3-(cyklopropyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklobutyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R) - 4- [3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3- (cyklobutyltio propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R) - 4- [3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(cyklopentyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R) - 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(cyklohexyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R) - 4- [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2-metyltioetyl] piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R) - 4- [3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-metyltiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R) - 4- [3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-etyltioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-etyltiopropyl] piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R) - 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(n-propyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R) - 4- [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(n-propyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(n-butyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [ 3 - (n-butyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3- (tien-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(tien-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(tien-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)tio propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-y1)propyl]-l- [3-(5-chlórtien-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4-(5-chlórtien-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl] -1- [2 - (5-chlórtien-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-y1)propyl] -1- [3-(5-chlórtien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(3-chlórtien-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4 - (3-chlórtien-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [2 - (3-chlórtieň-2-y1)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(3-chlórtien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4Rj-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(5-metyltien-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(5-metyltien-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolíη-4-yl)propyl]-1-[2-(5-metyltien-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(5-metyltien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R}- 4-[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metyltien-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-metyltien-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metyltien-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina {3 R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metyltien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-3-y1)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3/?,47?)-4-[3-(6-Metoxychinclín-4-yl)propyl]-1-[4-(tieň-3-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4 R}- 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(tien-3-y1)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-l-[3-(tien-3-vl) tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)- 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(furr2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (37?,47?)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(fur-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3 R, 47?)- 4 - [3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(fur-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina 1 (37?, 475) -4- [3- (6-Metoxychinolín-4-ylj propyl] -1-' [.3- (fur-2-yl·).tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (37?, 47?) - 4- [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(fur-3-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (37?, 47?) -4- [3 - ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[4-(fur-3-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (37?, 47?) -4- [3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(fur-3-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3 R, 42?)—4 — [3— (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [ 3- ( fur-3-yl) tiopropýl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)- 4 - [3 - ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(l-metylpyrol-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[4-(l-metylpyrol-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)- 4 - [3 - ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(1-metylpyrol-2-y1)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?)- 4 - [3 - ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(l-metylpyrol-2-yl)tiopropýl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(l-metylpyrol-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?)- 4 - [3 - ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4-(l-metylpyrol-3-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3 - ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(1-metylpyrol-3-y1)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)- 4 - [3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(l-metylpyrol-3-yl)tiopropýl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) — 4 — [ 3 — ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - (tiazol-2-yl) propyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) -4 - [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4-(tiazol-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)- 4 - [3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2 - (tiazol-2-yl) tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl ]-l-[3-(tiazol-2-yl) tiopropýl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)- 4 - [3 - ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[3-(l-metylimidazol-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?)- 4 - [3- ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4-(l-metylimidazol-2-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3 R, 4 R)- 4-(3-(6-Metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(1-metylimidazol-2-yl)tioetyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4 R)—4-[3-(6-Metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1-metylimidazol-2-yl)tiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylimidazol-4-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(4-(3-metylimidazoi-4-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metylimidazol-4-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylimidazol-4-yl)tiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4—[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylpyrazol-4-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-metylpyrazol-4-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(2-(3-metylpyrazol-4-yl)tioetyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylpyrazol-4-yl)tiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(oxazol-2-yl)butyl]piperičín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(oxazol-2-yl)tioetyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)—4—[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-2-yl) propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyridín-2-yl) butyl]piperidín-3-octová kyselina {3R, 4í?) -4 - [3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2 - (pyridín-2-yl) tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?, 4í?) - 4- [3 - ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - (pyridín-2-yi) tiopropyl]piperidín-3-ocťová kyselina (3í?, 4í?) - 4- [3 - ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3- (pyridín-3-yl) propyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?, 4í?) - 4- [3- ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [4- (pyridin-3-yl) butyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?, 4í?) -4 - [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2 - (pyridín-3-yl) tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?, 4í?) - 4- [3 - ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - (pyridín-3-yl) tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?,4í?)- 4 - [3 - ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1- [ 3 - (pyridín-4-yi) propyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?, 4í?) - 4- [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [4 - (py r idín-4-y i) butyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?,4í?)-4-[3-( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [5 - (pyridín-4-yl) pentyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?, 4í?) - 4- [3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2 - (pyridín-4-yl) tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?, 4í?)—4 — [3 - ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3- (pyridín-4-yi) tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?, 4í?) -4- [3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3- (pyrimidín-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?,4í?)-4-[3-( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [4 - (pyrimidín-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3 í?, 4í?)—4 — [3— (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2 - (pyrimidín-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-4-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)—4 — [3 —(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrimidín-4-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrimidín-4-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-5-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrimidín-5-y1)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrimidin-5—y1)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-5-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazín-2-yl) propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrazín-2-yl) butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrazín-2-yl) tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazín-2-yl) tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyridazin-3-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) -4- [3- ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2 - (pyridazin-3-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3 - ( 6-Metoxychinolín-4-yl)propyl] -1- [3 - (pyridazin-3-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) -4 - [3 - ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3- (pyridazin-4-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3 - ( 6-Met oxy chinol í n-4 - yl) propyl ] -1- [4 - (pyridazin-4-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) -4- [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2 - (pyridazin-4-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3 - ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(pyridazin-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3-fenylprop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?)-4 - [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3 -(2-fluórfenyl) prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - (3-f luór f enyl) prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - (4-f luórf enyl) prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) -4 — [3- ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [ 3 - (2-chlórfenyl) prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)- 4 - [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - (3-chlórfenyl) prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - (4-chlór f enyl) prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) -4- [3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - (2-metylfenyl) prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 4 2?) - 4- [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - (3-metylfenyl) prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(4 prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3 R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín~4-yl)propyl]-1-[3-(2 metyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3 metyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)—4—[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4 metyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2 fenyl)prop-2-iny1]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3 fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3 - ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - (4. fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)—4—[3—(6-Metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3 fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(2 fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3 fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-,[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2 fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2 fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2 chlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(3 fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina metylfenyl) (trifluór(trifluór(trifluórmetoxymetoxymetoxy4-difluór4-difluór4-dichlór3-dichlór4-dichlór4,6-tri5-dichlór(3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlór-3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlór-4-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlór-4-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlór-5-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlór-2-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluór-4-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(5-chlór-2-metoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina ' (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(3,5-dimetylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2,4-dichlór-6-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(5-chlórtien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-(3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(3-chlórtien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(5-metyltien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R) -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metyltien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tieň-3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(1-metylpyrol-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(1-metylpyrol-3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tiazol-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tiazol-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4~yl)propyl]-1-[3-(tiazol-5-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)- 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(1-metylimidazol-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina {3R, 4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metyiimidazol-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová·kyselina (3R, 4R) - 4- [3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylpyrazol-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3- (6-Metoxychinolín-4-yí)propyl] -1- [ 3-(oxazol-2-yl) prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R) - 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-5-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina {3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-2-yl) prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3 R, 4 R) -4-[3- (6-Met oxychinol í n-4 -yl) propyl] -1- [3- (pyr idín-3-y 1) prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina {3R,4R}-4-[3 - ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(pyridín-4-yl) prop-2-inyl]piperidíη-3-octová kyselina (3R, 4R} -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3 R, 42?) - 4 - [3 - ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [ 3 - (pyrimidín-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - (pyrimidín-5-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3- (β-Metoxychinolín-4-y1)propyl] -1- [3 - (pyrazín-2-yl) prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3 - (6-Metoxychinolin-4-y1) propyl] -1- [3 - (pyridazin-3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?)- 4 - [3 - ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl ] — 1 — [ 3 — (pyridazin-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3-fenylpropen-2-yl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)- 4 - [3 - ( 6-Met oxychinol í n-4 - yl) propyl ] -1- [ 4-fenylbuten-3-yl]piperidín-3-octová' kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - ( 6-met oxychinol í n-4 -yl) propyl ] -1-[3-fenylpropyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) -4- [3- (2?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-ýl) propyl] -1-[4-fenylbutyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) -4- [3- (2?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(2-fluórfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 4 2?) -4- [ 3- (2?, S) -Hydroxy-3- ( 6-me r oxychinol í n-4 - y 1) propyl ] -1-[4-(2-fluórfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?)-4-[3-(2?, S) -Hydroxy-3 - (6-met oxychinol í n-4-y 1) propyl ] -1-[3-(3-fluórfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-[R,S)-Hydróxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[4-(3-fluórfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(4-fluórfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[4-(4-fluórfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(2,3-difluórfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[4-(2,3-difluórfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(2,6-difluórfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[4-(2,6-difluórfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]- [3 - (2-chlórfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]- [4 - (2-chlórfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(3-chlórfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[4-(3-chlórfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]- [3-(4-chlórfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[4-(4-chlórfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S) -Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]- [3 - (2,3-dichlórfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1
- [4 - (2,3-dichlórfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(R,S)-Hydróxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-[3-(2,6-dichlórfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3 R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-[4-(2,6-dichlórfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) - 4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(2-metylfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-[4-(2-metylfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[5-(2-metylfenyl)pentyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(3-metylfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-[4-(3-metylfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-[3-(4-metylfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[4-(4-metylfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(2-metoxyfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[4-(2-metoxyfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) -4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- ( 6-metoxychi'nolin-4-yl) propyl] -[3-(3-metoxyfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-[4-(3-metoxyfenyl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-[3-(4-metoxyfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(4-metoxyfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3 R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-trifluórmetylfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2-trifluórmetylfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifIuórmetylfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-trifIuórmetylfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-trifluórmetylfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(4-trifluórmetylfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinol·ín-4-yl)propyl·]-1-[2-fenyltioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-fenylti.opropyl] piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychínolín-4-yl)propyl]-1- [2-(2-fluórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(2-fluórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3-difluórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(2,3-difluórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[2-(2,6-difluórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(2,6-difluórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[2-(2-chlórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(2-chlórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[2-(3-chlórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(3-chlórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[2-(4-chlórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S) -Hydroxy-3 - (,6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -[3-(4-chlórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[2-(2,3-dichlórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(2,3-dichlórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[2-(2,β-dichlórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3 R,· 4 R) -4 - [3 - (R, S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -[3-(2,β-dichlórfenyltio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[2-(2-metylfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(2-metylfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metylfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4ŕ?)-4-[3-(R,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl·) propyl] -1-[3-(3-metylfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(4-metylfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3E,4E)-4-[3-(E,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-metylfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinoiín-4-yl) propyl]-1-[2-(2-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-trifluórmetylfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(R,S}-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluórmetylfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R) - 4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(4-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-trifluórmetylfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-metoxyfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R) - 4- [3-(E, S)-Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl'] -1·-[3-(2-metoxyfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3 R, 4R)-4-[3-(E,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metoxyfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4P)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metoxyfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(4-metoxyfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3 R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(4-metoxyfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[cyklopropylmetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[2-(cyklopropyl)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[cyklobutylmetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[2-(cyklobutyl)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[cyklopentylmetyl]piperidín-3-octová kyselina (3 R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[2-(cyklopentyl)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[cyklohexylmetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[2-(cyklohexyl)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[2-(cyklopropyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl·)propyl]-[3-(cyklopropyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[2-(cyklobutyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(cyklobutyltiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[2-(cyklopentyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R) -4 - [3- (R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(cyklopentyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[2(cyklohexyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(cyklohexyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[2-metyltioétyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-metyltiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[2-etyltioetyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-etyltiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[2-(n-propyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(n-propyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[2-(n-butyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(n-butyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(tien-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[4-(tien-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[2-(tien-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(β-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(tien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(5-chlórtien-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3 R, 4R)-4 -[3-(fí,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[4-(5-chlórtien-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[2-(5-chlórtien-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(5-chlórtien-2-yl)tiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(3-chlórtien-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R) -4- [3- (R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[4-(3-chlórtien-2-y1)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[2-(3-chlórtien-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3 R, 4R) - 4- [3- (R, S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-.yl) propyl] -[3-(3-chlórtien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(5-metyltien-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[4-(5-metyltien-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[2-(5-metyltien-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(5-metyltien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(3-metyltien-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[4-(3-metyltieň-2-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3 R,4 R}-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[2-(3-metyltien-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(3-metyltien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-[3-(tieň-3-y1)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-[4-(tieň-3-y1)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-[2-(tieň-3-y1)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(tieň-3-y1)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(fur-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[4-(fur-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[2-(fur-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(fur-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-[3-(fur-3-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-y1)propyl]-[4-(fur-3-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinoiín-4-yl)propyl]-[2-(fur-3-yl)tioetyl]piperídin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-[3-(fur-3-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(l-metylpyrol-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[4-(l-metylpyrol-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-y1)propyl]-1- [2-(l-metylpyrol-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (37?,4R)-4-[3-(R,S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinolí n-4-yl) propyl ] -1-[3-(l-metylpyrol-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3F,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(l-metylpyrol-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R) - 4 -[3-[R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(l-metylpyrol-3-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina 1 (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[2-(l-metylpyrol-3-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-{R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(l-metylpyrol-3-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina {3 R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl·)propyl]-1-[3-(tiazol-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3 R,4R)- 4-[3-(7?, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(tiazol-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(tiazo1-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-{R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tiazol-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (37?, 4R)-4-[3-(7?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3-(l-metylimidazol-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina {3 R,4R)- 4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(1-metylimidazol-2-y1)butyl]piperidíη-3-octová kyselina {3 R,4 R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(1-metylimidazol-2-y1)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (37?, 4R) - 4- [3 - {R, S) - Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(1-metylimidazol-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (37?, 47?) -4 - [3 - (7?, S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3-metylimidazol-4-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (37?, 4R) -4 - [3 - {R, S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4-(3-metylimidazol-4-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metylimidazol-4-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3 - (R, S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3-metylimidazol-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?)- 4 - [ 3— (2?,S) -Hydroxy-3- ( 6-metoxychinolín-4 - yl) propyl ] -1-[3-(3-metylpyrazol-4-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) -4- [3- (2?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4-(3-metylpyrazol-4-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3- ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(3-metylpyrazol-4-yl)tioetyl]piperidíη-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3-metylpyrazol-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(oxazol-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4-(oxazol-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(oxazol-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) -4- [3- (2?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(oxazol-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[3-(pyridín-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) -4- [3- (2?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-(4-(pyridín-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?)-4-[3-(2?,S) - Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(pyridín-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3- ( 6-metoxychinolín-4 - yl) propyl ] -1-[3-(pyridín-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[3-(pyridín-3-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina
100 (3í?,4í?)-4-[3-(í?,S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinol í η-4-yl) propyl ] -[4-(pyridín-3-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?, 4 í?) - 4- [3 - (R, S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -[2-(pyridín-3-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4 R)-4-,[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]- [3-(pyridín-3-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-{R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]- [3-(pyridín-4-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?,4í?)-4-[3-(í?, S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -[4-(pyridín-4-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4í?) -4- [3- (í?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] - [5-(pyridín-4-yl)pentyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?, 4í?) -4- [3- (í?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -[2-(pyridín-4-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?,4í?)-4-[3-(í?, S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinol í n-4-yl) propyl] - [3-(pyridín-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?,4í?)-4-[3-(í?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinol í n-4-yl) propyl] -[3-(pyrimidín-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3 í?, 4í?)-4-[3-(í?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -[4-(pyrimidín-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?, 4í?) -4- [3- (í?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -[2-(pyrimidín-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?,4í?)-4-[3-(í?,S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinol í n-4-y 1) propyl ] -[3-(pyrimidín-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?,4í?)-4-[3— (í?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -[3-(pyrimidín-4-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3 í?, 4í?)-4-[3-(í?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinol í n-4-yl) propyl] -[4-(pyrimidín-4-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?,4í?)—4 — [3 — (í?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinol í n-4-y 1) propyl] -1
-[2-(pyrimidín-4-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina
101 (3R,4R)-4-[3-(R,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -[3-(pyrimidin-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina
I (3R,4R)-4-[3- (R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -[3- (pyrimidín-5-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-.(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl] -[4-(pyrimidín-5-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -[2-(pyrimidín-5-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl ] -[3-(pyrimidín-5-yl)tiopropyl] piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(pyrazín-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) - 4- [3- (R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-[4-(pyrazin-2-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) - 4- [3 - (R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[2-(pyrazín-2-yl)tioetyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -[3-(pyrazín-2-yl)tiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl] -[3-(pyridazin-3-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[4-(pyridazin-3-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[2 - (pyridazin-3-yl)tioetyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) - 4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(pyridazin-3-yl)tiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-[3-(pyridazin-4-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R) - 4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1
-[4-(pyridazin-4-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina
102 (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1
- [2-(pyridazin-4-yl)tioetyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1
- [3 - (pyridazin-4-yl)tiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1
- [ 3-fenylprop-2-inyl]piperidín-3-octóvá kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl·]-1
- [3-(2-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1
- [3 - (3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1
- [3- (4-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1 -[3- (2-chlórfenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1
- [3 - (3-chlórfenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1
- [3-(4-chlórfenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1
- [3-(2-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1 -[3-(3-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S) -Hydroxy-3-(6-metoxýchinolín-4-yl)propyl]-1
- [3 - (4-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1
- [3-(2-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1
- [3-(3-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]-piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1
103
-[3-(4-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- (3-(2-metoxyfenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [ 3-(3-metoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(4-metoxyfenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- (3- (3,4-difluórfenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R) -4-[3—(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2,4-difluórfenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(3,4-dichlórfenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2,3-dichlorfenyl)prop-2-iny1]-piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2,4-dichlórfenyl)prop-2-iny1]-piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4,6-trichlórfenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-(3-(3,5-dichlórfenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-octoyá kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlór-3-fluórfenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1- [3 - (3-chlór-4-fluórfenyl)prop-2-iny1]-piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlór-4-fluórfenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-octová
104 kyselina (32?, 4 R) - 4- [3 - (2?, S) -Hydroxy-3 - (6-met oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[3-(3-chlór-5-fluórfenyl)prop-2-inyl]-piperidin-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - ( 6-me t oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[3-(4-chlór-2-fluórfenyl)prop-2-inyl]-piperidin-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3- ( 6-met oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[3-(3-fluór-4-metylfenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - ( 6-met oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[3-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-met oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[3-(2-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-met oxychinol í n-4-y 1) propyl ] -1-[3-(2-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(5-chlór-2-metoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-met oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1- [3 - (3,5-bis (trifluórmetyl) fenyl,) prop-2-inyl ] piper idín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?, S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3,5-dimetylfenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) -4- [3- (2?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3-(2,4-dichlór-6-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina
105 (32?, 4R) - 4- [3 - (R, S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(5-chlórtien-2-yl)prop-2-inyl]-piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinol in-4-y 1) propyl] -1-[3-(3-chlórtien-2-yl)prop-2-inyl]-piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3- (6-métoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(5-metyltien-2-yl)prop-2-inyl]-piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) -4- [3- (2?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3-metyltien-2-yl)prop-2-inyl]-piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(tien-3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinol in-4-yl) propyl] -1-[3-(l-metylpyrol-2-yl)prop-2-inyl]-piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinol í n-4-yl) propyl] -1-[3-(l-metylpyrol-3-yl)prop-2-inyl]-piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(tiazol-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[3-(tiazol-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl]-l-[3-(tiazol-5-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(l-metylimidazol-2-yl)prop-2-inyl]-piperidín-3-octová kyselina · , ' (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3-metylimidazol-4-yl)prop-2-inyl]-piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3- (2?, S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinol í n-4 - yl)propyl]-1-[3-(3-metylpyrazol-4-yl)prop-2-inyl]-piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[3-(oxazol-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina
106 (3R, 4R)-4 -[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(oxazol-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(oxazol-5-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(pyridín-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(pyridín-3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(pyridín-4-y1)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(pyrimidín-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-{R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]- [ 3-(pyrirnidin-4-y1)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(pyrirnidin-5-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(pyrazín-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]- [ 3-(pyridazin-3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(pyridazin-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolíň-4-yl)propyl]-[3-fenylpropen-2-yl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[4-fenylbuten-3-yl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-fenylpropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-fenylbutyl]piperidín-3-octová kyselina
107 (3R, 4 R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(2-fluórfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[4-(2-fluórfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(3-fluórfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[4-(3-fluórfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(4-fluórfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[4-(4-fIuórfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(2,3-difluórfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[4-(2,3-difIuórfényi)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(2,6-difluórfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[4-(2,6-difluórfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(2-chlórfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina i
(3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metóxychinolín-4-yl)propyl]-[4-(2-chlórfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(3-chlórfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[4-(3-chlórfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlórfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina
108 (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolíη-4-yl)propyl] -1-[4-(4-chlórfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-(3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1— [3-(2,3-dichlorfenyl·)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2,3-dichlorfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-{R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,6-dichlórfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2,6-dichlórfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metylfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2-metylfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[5-(2-metylfenyl)pentyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinoiín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-metylfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-metylfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S) - Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-y 1) propyl ]’-í-[4-(4-metylfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metoxyfenyl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2-metoxyfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metoxyfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina
109 (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1— [4 —(3-metoxyfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(4-metoxyfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[4-(4-metoxyfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(2-trifluórmetylfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2-tri fluórmetylfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R) - 4- [3- (R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluórmetylfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[4-(3-trifluórmetylfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-trifluórmetylfenyl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[4-(4-trifluórmetylfenyl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3 R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-l-[2-fenyltioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-fenyltiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R/S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-fluórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3 R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-y1)propyl]-1-[3-(3-fluórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina
110 (3R, 4R)- 4-(3-( R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3-difluórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2,3-difluórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(2-(2,6-difluórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,6-difluórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-chlórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(2-(3-chlórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(4-chlórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3’R, 4R) - 4- [3 - (R, S) - Fluór-3- ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(4-chlórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3-dichlórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2,3-dichlórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-(3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(2-(2,6-dichlórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina
111 (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,β-dichlórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-metylfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metylfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metylfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(4-metylfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-metylfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R) - 4-[3-(R, S) - Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-trifIuórmetylfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-trifluórmetylfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluórmetylfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychino1ín-4-ýl)propyl]-Ί-[2-(4-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-trifluórmetylfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-metoxyfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metoxyfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina
112 (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metoxyfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3 - (R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metoxyfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3 - (R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(4-metoxyfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-metoxyfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4- [3 - (R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[cyklopropylmetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopropyl)etyl]piperidln-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-I-[cyklobutylmetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklobutyl)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-i-[cyklopentylmetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentyl)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[cyklohexylmetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-I-[2-(cyklohexyl)etyl]piperidln-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopropyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(cyklopropyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklobutyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina
113 (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(cyklobutyltiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentyltio)etyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-{R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(cyklopentyltio)propyl]piperidín-3-octová1 kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(cyklohexyltio)propyl]piperidíη-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-metyltioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-metyltiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-etyltioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-etyltiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(n-propyltio)etyl]piperidíη-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(n-propyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(n-butyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(n-butyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-y1)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(tieň-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina
114 (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1 -[2-(tien-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1 -[3-(tien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R) - 4- [3 - (R, S) -Fluór-3- (6-metoxychino.lín-4-yl) propyl] -1 -[3-(5-chlórtien-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1 -[4-(5-chlórtien-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1 -[2-(5-chlórtien-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1 -[3-(5-chlórtien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octové kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1 -[3-(3-chlórtien-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(Rz S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1 -[4-(3-chlórtien-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1 -[2-(3-chlórtien-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1 -[3-(3-chlórtien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] - i -[3-(5-metyltien-2-y1)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1 -[4-(5-metyltien-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1 -[2-(5-metyltien-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1 -[3-(5-metyltien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1
-[3-(3-metyltien-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina
115 (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[4-(3-metyltien-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3 - (2?,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metyltien-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 42?) - 4- [3 - (2?, S) -Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metyltien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová· kyselina {3 R, 42?) - 4- [3- (2?,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(tien-3-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(tien-3-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S)-Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(tien-3-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3 - (2?, S) - Fluór-3- (6-me t oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[3-(tieň-3-y1)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3 - (2?, S) -Fluór-3- (6-me t oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[3-(fur-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3 - (2?, S) - Fluór-3 - ( 6-met oxychinol í n-4 - yl) propyl ] -1-[4-(fur-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?)- 4-[3 -(2?, S)- Fluór-3 - (6-met oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[2-(fur-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3- (2?, S) - Fluór-3- (6-met oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[3-(fur-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) -4- [3- (2?, S) -Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(fur-3-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?)- 4-[3 -(2?, S)- Fluór-3 - (6-met oxychinol in-4-y 1) propyl] -1-[4-(fur-3-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) -4 - [3 - (2?, S) - Fluór-3 - ( 6-me t oxychinol í n-4 - y 1) propyl ] -1-[2-(fur-3-yl)tioetyl]piperidin-3-octová kyselina (32?,42?)- 4 - [3 - (2?,S)- Fluór-3 - (6-me t oxychinol í n-4-y 1) propyl ] -1-[3-(fur-3-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina
116 (3 R, 4 R) -4- [3 - (R,'S) - Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(l-metylpyrol-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3 R,4R) - 4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(l-metylpyrol-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(l-metylpyrol-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina 1 (3R,4R)-4-[3 - (R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(l-metylpyrol-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(1-metylpyrol-2-yi)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(l-metylpyrol-3-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(l-metylpyrol-3-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(l-metylpyrol-3-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(tiazol-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4 - (tiazol-2-.yl) butyl] piperidí n-3-octová kyselina (3R, 4R)-4 - [3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(tiazol-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,’4R) - 4- [3 - (R, S) - Fluór-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(tiazol-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(l-metylimidazol-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4- [3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(l-metylimidazol-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(1-metylimidazol-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina
117 (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3- (l-metylimidazol-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylimidazol-4-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-metylimidazol-4-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metylimidazol-4-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylimidazol-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylpyrazol-4-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-metylpyrazol-4-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metylpyrazol-4-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3- (3-metylpyrazol-4-yl) tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(oxazol-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R) - 4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[4-(oxazol-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(oxazol-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(pyridín-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-(3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[4-(pyridín-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina
118 (3R, 4 R) - 4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl·]-[2-(pyridín-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinoiín-4-yl)propyl]-[3-(pyridín-2-yl)tiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]- [3- (pyridín-3-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S) - Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]- [4- (pyridín-3-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl·]- [2-(pyridín-3-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]- [3-(pyridín-3-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]- [3-(pyridín-4-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]- [4-(pyridín-4-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S) - Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]- [5-(pyridín-4-y1)pentyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[2-(pyridín-4-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-[3-(pyridín-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R).-4- [3 - (R, S) - Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yi) propyl] - [ 3-(pyrimidín-2-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]- [4-(pyrimidín-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]- [2-(pyrimidín-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]- [3-(pyrimidín-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina
119 (3í?,4í?)-4-[3-(í?,S) - Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-4-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?, 4 í?) - 4- [3 - (R, S) - Fluór-3 - (6-metoxychinol í n-4-yl) propyl] -1-[4-(pyrimidín-4-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?, 4í?) - 4- [3 - (í?, S) -Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrimidín-4-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?, 4í?) - 4- [3- (í?, S) -Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(pyrimidín-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?,4í?)-4-[3-(í?,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(pyrimidín-5-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4í?) - 4- [ 3 - {R, S) - Fluór-3 - (6-metoxychinol í η-4-yl) propyl ] -1-[4-(pyrimidín-5-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?, 4í?) - 4- [3- (í?, S) - Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(pyrimidín-5-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?, 4í?) - 4- [3 - (í?, S) - Fluór-3 - ( 6-metoxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[3-(pyrimidín-5-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?, 4í?)- 4-[3 -(í?, S)- Fluór-3 - (6-metoxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[3-(pyrazíη-2-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?,4í?)-4-[3-(í?,S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4-(pyrazín-2-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?,4í?)-4-[3-(í?,S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(pyrazín-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?, 4í?) -4- [3- (í?, S) -Fluór-3- ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -ľ,-[3-(pyrazín-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?, 4í?)- 4-[3 -(í?, S)- Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3-(pyridazin-3-yl)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?,4í?)-4-[3-(í?, S) -Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [4-(pyridazin-3-yl)butyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?, 4í?) -4- [3- (í?, S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(pyridazin-3-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina
120 (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[4-(pyridazin-4-yl)butyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridazin-4-yl)tioetyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)tiopropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, ’4R) - 4- [3 - (R, S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-fenylprop-2-inyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(2-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(4-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlórfenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlórfenyl)prop-2-inyl]piperidíη-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(4-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina
121 (32?, 42?) -4- [3- (2?, S) -Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(2-(trifluormetyl)fenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) - Fluór-3 - ( 6-metoxychinolín-4 -yl) propyl] -1-[3-(3-(trifluormetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?)—4 — [3 — (2?, S) - Fluór-3 - ( 6-metoxychinolíη-4-yl) propyl ] -1-[3-(4-(trifluormetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3- (2?, S) - Fluór-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(2-metoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3-metoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) - Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(4-metoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín3-octová kyselina (32?, 42?)- 4-[3 -(2?, S)- Fluór-3 - (β-metoxychinolí n-4 -yl) propyl] -1-[3-(3,4-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?)—4 — [3 — (2?, S)- Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(2,4-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3- (2?, S) - Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3,4-dichlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-(3-( 2?, S) - Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(2,3-dichlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?)- 4-[3 -(2?, S)- Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-(3-(2,4-dichlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) -4- [3 - (2?, S) - Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-(3-(2,4,6-trichlórfenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-octová kyselín (32?, 42?) - 4- [3 - (2?, S) - Fluór-3 - (6-met oxy chinol í n-4-y 1) propyl] -1-(3-(3,5-dichlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(4-chlór-3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová
122 kyselina (3R,4 R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(3-chlór-4-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlór-4-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(3-chlór-5-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlór-2-fluórfenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluór-4-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(2-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(2-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(5-chlór-2-metoxyfenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-y1)propyl]-1-[3-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-y1)propyl]-1123
-[3-(3,5-dimetylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina {3R, 47?) -4 - [3 - {R, S) - Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(2,4-dichlór-6-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 47?) - 4- [3 - (7?, S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1I
-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (37?, 4R) -4 - [3- (7?, S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(5-chlórtien-2-yl)prop-2-iny1]-piperidín-3-octová kyselina (32?, 47?)- 4 - [3- (75,S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3-chlórtien-2-yl)prop-2-inyl]-piperidín-3-octová kyselina (37?, 42?)- 4-[3 -(R, S)- Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(5-metyltien-2-yl)prop-2-inyl]-piperidín-3-octová kyselina (32?, 47?)- 4-[3 -(7?, S)- Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3-metyltien-2-yl)prop-2-iny1]-piperidín-3-octová kyselina (32?, 47?)- 4-[3 -(2?, S)- Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(tien-3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,4í?)-4-[3-(2?,S) - Fluór-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(l-metylpyrol-2-yl)prop-2-inyl]-piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3 - (2?, S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(l-metylpyrol-3-yl)prop-2-inyl]-piperidin-3-octová kyselina (32?, 47?) - 4- [3 - (2?, S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(tiazol-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (37?, 42?) -4- [3- (2?, S) -Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(tiazol-4-y1)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (37?, 47?) - 4- [3- (2?, S) - Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(tiazol-5-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (37?, 42?) - 4- [3- (7?, S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(1-metylimidazol-2-yl)prop-2-inyl]-piperidín-3-octová kyselina (32?, 47?) - 4-[3 - (2?, S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3-metylimidazol-4-yl)prop-2-inyl]-piperidín-3-octová
124 kyselina (3R, 42?) - 4- [3 - (R, S) -Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1 -[3-(3-metylpyrazol-4-yl)prop-2-inyl]-piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3 - (2?, S) - Fluór-3- ( 6-metoxychinol í n-4-y 1) propyl] -1 -[3-(oxazol-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) - Fluór-3 - (6-metoxychinol í n-4 -y 1) propyl ] -1 -[3-(oxazol-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)- 4 - [3 - (2?,S)-Fluór-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1 -[3-(oxazol-5-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) - Fluór-3 - (6-metoxychinol í n-4-y 1) propyl ] -1 -[3-(pyridín-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Fluór-3 - ( 6-metoxychinol í n-4-y 1) propyl] -1 -[3-(pyridín-3-y1)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3- (2?,S)- Fluór-3- (6-metoxychinol in-4-y 1) propyl] -1 -(3-(pyridín-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) - 4- [3- (2?, S) - Fluór-3- (6-metoxychinol í n-4-y 1) propyl] -1 -[3-(pyrimidín-2-y1)prop-2-inyl]piperidíň-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) - Fluór-3 - (6-metoxychinol í n-4-yl) propyl] -1 -[3-(pyrimidín-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)- 4 - [3 - (2?,S)-Fluór-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1 -[3-(pyrimidín-5-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1 -[3-(pyrazín-2-yl)prop-2-inyl]piperidin-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) - Fluór-3 - (6-metoxychinol in-4-yl) propyl] -1 -[3-(pyridazin-3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) -4- [3- (2?, S) -Fluór-3- (6-metoxychinol í n-4-yl) propyl] -1 -[3-(pyridazin-4-yl)prop-2-iny1]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S)-Fluór-3- (6-metoxychinol í n-4-y 1) propyl] -1 -[3-fenylpropen-2-yl]piperidin-3-octová kyselina
125 (3R, 4 R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-fenylbuten-3-yl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-fenylpropyl]piperidin-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-(4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-fenylbutyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluórfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3—{4—[3-(6-Metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(2-fluórfenyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-(4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(3-fluórfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-fluórfenyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [ 3-(4-fluórfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3—(4—[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(4-fluórfenyl )butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2,3-difluórfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-(4-(3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(4-(2,3-difluórfenyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)—3—(4—[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]—1—[3—(2,6—
-difluórfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)—3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(4-(2,6-difluórfenyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlórfenyl)propyl]piperidin-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(4-(2-chlórfenyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina
126 (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]—1—[3—(3— -chlórfenyl)propyl]piperidin-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1—[4—(3— -chlórfenyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(4-chlórfenyl)propyl]piperidín-3-yl]propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[4 -(4 — -chlórfenyl)butyl]piperidíη-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-y1)propyl]-l-[3-(2,3-dichlórfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)—3-(4-[3-(6-Metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[4-(2,3-dichlórfenyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2,6-dichlórfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-y1)propyl]—1— [4 — (2,6— -dichlorfenyl)butyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2-metylfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(4-(2-metylfenyl)butyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)—3-(4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(5-(2-metylfenyl)pentyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-(3-(3-metylfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-(4-[3-(6-Metoxychinolíη-4-yl)propyl]-1-(4-(3-metylfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(4-metylfenyl)propyl]piperidíη-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(4-metyl fenyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina
127 (3R,4R)—3-{4—[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metoxyfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)—3—(4 — [3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2-metoxyfenyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R/4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metoxyfenyl)propyl]piperidín-3-yl]propán-1-ová kyselina (3R,4 R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-metoxyfenyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-metoxyfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl ]-1- [4- (4-me'toxyfenyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-trifluórmetylf enyl )propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2-trifluórmetylf enyl) butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-(4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluórmetylfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)—3-{4—[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-trifluórmetylf enyl ) butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-trifluórmetylf enyl) propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-(4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(4-trifluórmetylf enyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)—3—(4—[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-fenyltioetyl ] piper idín-3-yl }propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-fenyltiopropyl ]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4—[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-fluórfenyltio) etyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina
128 (3R, 4R) -3-(4-[3-(6-Metoxychinolin-4-y1)propyl]-l-[3-(2-fluór fenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-(4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluór fenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(6-Metoxychinôlín-4-yl)propyl]-l-[3-(3-fluór fenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluór fenyltio)etyl]piperidln-3-yl)propán-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4—[3-(6-Metoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[3-(4-fluór fenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-y1)propyl]—1—[2-(2,3-difluórfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)—3—{4 — [3 —(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-difluórfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3—(6-Metoxychinolin-4-yl)propyl]—1—[2—(2,6—difluórfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,6-difluórfenyltioj propyl]piperidln-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)—3—{4—[3—(6-Metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(2-chlór fenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)—3-{4—[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlór fenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4—[3—(6-Metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[2-(3-chlór fenyltio)etyl]piperidíη-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlór fenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolin-4-y1)propyl]-1-[2-(4-chlór fenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)—3—{4—[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlór fenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina
129 (3R, 4R) -3-(4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(2-(2,3-dichlórfenyltio) etyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-dichlórfenyltio) propyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (3R,4 R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2,6-dichlór f enyltio) etyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2,6-dichlór f enyltio) propyl]piperidín-3-yl(propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-metylfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metylfenyltio)propyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metylfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-(4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(2-(4-metylfenyltio)etyI]piperÍdín-3-yl]propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-metylfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[2-(2-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(2-trifluórmetyl f enyltio) propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-(2-(3-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4 —[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluórmetyl fenyltio)propyl]piperidíη-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3—{4—[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(4-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina
130 (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-trifluór metylfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-metoxyfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3—{4—[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metoxyfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3 —(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metoxyfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metoxyfenyltio)propyl]piperidín-3-yl]propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-metoxyfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(4-metoxyfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4 —[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[cyklopropylmetyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolin-4-y1)propyl]-l-[2-(cykicpropyl)etyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[cyklobutylmetyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinoiín-4-yl)propyl]-l-[2-(cyklcbutyl)etyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl·)propyl]-1-[cyklopentylmetyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R) -3-{4-[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentyl) etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[cyklohexylmetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4 R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)etyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina
131 (32?,42?)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[2-(cyklopropyltio) etyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3 R, 42?) -3-{ 4 — [3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(cyklopropyltio) propyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (32?, 42?) - 3- (4 - [3 - (6-Met oxychinol í n-4-y 1) propyl ] -1- [2 - (cyklobutyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)—3—{4 — [3— (6-Met oxychinol í n-4-y 1) propyl ] -1- [ 3- (cyklobutyl tiopropyl]piperidin-3-y1}propán-l-ová kyselina (32?, 42?)—3—{4 — [3— ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2 -(cyklopentyl tio) etyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) - 3— (4 - [3 - (6-Me t oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1- [3 - (cyklopentyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)- 3- (4 - [3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2 - (cyklohexyl tio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?)—3—{4 — [3— (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1- [ 3 - (cyklohexyl tio)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?)—3 — {4 — [3— (6-Met oxychinol í n-4-y 1) propyl ] -1- [2-metyltioetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) - 3—(4—[3 — (6-Met oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1- [3-metyltiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?)—3—{4 — [3— ( 6-Met oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[2-etyl tioetyl] piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (32?,42?)- 3- [4- [3 - (6-Met oxychinol í n-4 -yl) propyl] — 1'—;[ 3-etyl tiopropyl] piperidin-3-y1}propán-l-ová kyselina (32?, 42?)- 3— {4 - [3 - (6-Met oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1- [2 - (n-propyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)—3-{4-[3 — (6-Me t oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1- [3 - (n-propyltio)propyl]piperidín-3-yl)propán-l-ová kyselina (32?,42?)- 3- (4 - [3 - ( 6-Met oxychinol í n-4 -yl) propyl] -1- [2 - (n-butyltio)etyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina
132 (3R, 4R) -3-(.4- [3- (6-Metoxychinolín-4-yl)propyl] -1- [3- (n-butyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4 R)-3-(4-(3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(tien-2-yl)propyl]piperidín-3-yl]propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(tien-2-yl)butyl]piperidíη-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-(4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(tieň-2-y1)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4—[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(tien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3RZ4R)—3—(4—[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-l-[3-(5-chlórtien-2-yl)propyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-l-[4-(5-chlórtien-2-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)—3—(4—[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-l-[2-(5-chlórtien-2-yl)tioetyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-l-[3-(5-chlórtien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-l-[3-(3-chlórtien-2-yl)propyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R,4 R)—3-(4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-l-[4-(3-chlórtien-2-yl)butyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-l-[2-(3-chlórtien-2-yl)tioetyl]piperidín-3-y1]propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-(3-(3-chlórtien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)—3—(4—[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(5-metyltien-2-yl)propyl]piperidín-3-yl(propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(5-metyltien-2-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina
133 (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(5-metyltien-2-y1)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(5-metyltien-2-y1)tiopropyl]piperidíη-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metyltien-2-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4 R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-metyltien-2-y1)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4 R)—3—{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metyltien-2-y1)tioetyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metyltien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl]propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-3-yl) propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(tien-3-yl) butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(tien-3-yl) tioetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-l-[3-(tien-3-yl) tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(fur-2-yl)propyl]piperidin-3-y1}propán-l-ová kyselina (3R, 4R) - 3-{ 4 - [3 - (6-Metoxychinolíŕi-4-yl) propyl] -1- [4-'(fur-2-yl) butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(fur-2-yl)tioetyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(fur-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(fur-3-yl) propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina
134 (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(fur-3-yl)butyl] piperidín-3-yUpropán-l-ová kyselina (3R, 4R) -3—{4 -[3 —(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(fur-3-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(fur-3Tyl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(1-metylpyrol-2-yl)propyl]piperidín-3-yl]propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[4-(1-metylpyrol-2-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(1-metylpyrol-2-yl)tioetyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1-metylpyrol-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(1-mety1pyrol-2-yl)propyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(1-metylpyrol-3-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3 R, 4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[2-(1-metylpyrol-3-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(1-metylpyrol-3-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-y1)propyl]-l-[3-(tiazol-2-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-l-[4-(tiazol-2-yl)butyl]piperidin-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[2-(tiazol-2-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-l-[3-(tiazol-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina
135 [3R, 4R}-3-(4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(1-metyl imidazol-2-y1)propyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[4-(1-metyl imidazol-2-yl)butyl]piperidíη-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(1-metyl imidazol-2-y1)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(1-metyl imidazol-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3í?, 4R)—3—{4—[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metyl imidazol-4-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-metyl imidazol-4-yl)butyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina {3 R, 4R)-3-(4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metyl imidazol-4-yl)tioetyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3í?,4í?)-3-{4-[3-(β-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metyl imidazol-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) - 3 - (4 - [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] — 1 — [ 3— (3-metyl pyrazol-4-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3í?, 4í?) -3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-metyl pyrazol-4-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-(4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metyl pyrazol-4-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-(4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metyl pyrazol-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3 R, 4í?)—3—{4 — [3 — ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [ 3- (oxazol-2-y1)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3í?, 4R) - 3-(4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(oxazol-2-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3í?, 4R) - 3 - {4 - [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1- [2 - (oxazol-2-yl)tioetyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina
136 (3 R,4R) -3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4 R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-2-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(6-Metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4 -(pyridín-2-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridín-2-yl)tioetyl]piperidíη-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)—3—{4—[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-3-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4-(pyridín-3-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridín-3-yl)tioetyl]piperidíη-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-3-y1)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)—3—{4—[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-4-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)—3—{4—[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyridín—4 —yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[5-(pyridín-4-yl)pentyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridín-4-yl)tioetyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín
-2-yl)propyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina
137 (32?,42?)- 3-(4 - [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [4 - (pyr imidí n-2-yl)butyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (32?, 42?) - 3-{ 4-[3- ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2 - (pyrimidín-2-yl)tioetyl]piperidin-3-yl}propán-1-ová kyselina (32?,42?)- 3-{4 - [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3- (pyr imidí n-2-yl)tiopropýl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (32?,42?)- 3 - (4 - [ 3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1- [ 3- (pyr imidí n— 4 — yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?)- 3 - (4 - [3 - ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1- [ 4 - (pyrimidín-4-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?)- 3 - { 4 - [ 3 — (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1- [2 - (pyrimidín-4-yl)tioetyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)—3—{4—[3— (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1- [ 3 - (pyrimidín-4-yl)tiopropýl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1- [ 3 - (pyrimidín-5-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?)—3—{4— [3 — ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [4 - (pyrimidín-5-yl)butyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?)- 3-(4-(3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2 - (pyrimidín-5-yl)tioetyl]piperidíη-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1- [ 3 - (pyr imidí n-5-y1)tiopropýl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)- 3 - (4 - [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - (pyrazín-2-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)- 3 - { 4 — [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1- [ 4 - (pyraz í n-2-yl)butyl]piperidíη-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)- 3-(4-(3-( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2 - (pyraz í n-2-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)- 3- {4 - [3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - (pyraz í n-2-yl)tiopropýl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina
138 (32?,42?)-3-(4-[3-( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl ] — 1 — [ 3 — (pyridazin -3-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (32?,42?)—3—(4 — [3— (6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyridazin -3-yl) butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (32?, 42?) -3-(4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridazin -3-yl)tioetyl]piperidin-3-yl}propán-1-ová kyselina (32?, 42?)- 3 - (4 - [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1 — [ 3 — (pyridazin -3-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (32?,42?)- 3 - { 4 — [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1 — [ 3— (pyridazin -4-yl)propyl]piperidíη-3-yl}propán-1-ová kyselina (32?,42?)- 3 - (4 - [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [ 4 - (pyridazin -4-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2 - (pyridazin -4-yl) tioetyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (32?,42?)- 3 - (4 - [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1- [ 3 - (pyridazin -4-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (32?, 42?) -3-{ 4- [3- (6'-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3-fenylprop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl ]-l-[3-(2-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (32?, 42?)- 3-(4-(3- (6-Metoxychinolín-4-yl)propyl] -l-[3-(3-flucrfenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-yl(propán-1-ová kyselina (32?, 42?) - 3- (4 - [3 - ( 6-Metoxychinolín-4-ylj propyl ] -1- [ 3 - (4-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)—3—{4 — [3— (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [ 3- (2-chlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)- 3- { 4 - [ 3 — (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3-chlórfenyl) prop-2-inyl)piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-(4-[3-( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [ 3 - (4 -chlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina
139 (3 R,4 R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yi}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (3R,4 R)-3-(4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-mety1fenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (3 R, 4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-l-[3-(2-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-l-[3-(3-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3 R, 4R]-3-{4-[3-(6-Metoxychínolín-4-yl)propyl]-l-[3-(4-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metoxyfenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4 R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metoxyfenyl) prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-metoxyfenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4-difluórfenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (3R,4R) - 3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3,4-dichlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4 R)-3-{4-[3-(5-Metoxychinolín-4-yl)propyl]—1—[3—(2,3— -dichlórfenyl)prop-2-inyl]piperidíη-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]—1—[3—(2,4—
-dichlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina
140 (3R, 4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolin-4-yl)propyl]-l-[3-(2,4,6-trichlórfenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-y1}propán-1-ová kyselina (3 R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolin-4-yl)propyl]—1—[3—(3,5 — -dichlórfenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-y1}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlór-3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlór-4-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4 R)-3-{4-[3-(β-Metoxychinolin-4-y1)propyl]-1-[3-(2-chlór-4-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlór-5-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(6-Metoxychinolíη-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlór-2-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(3-fluór-4-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlór-3-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolin-4-y1)propyl]-1-[3-(2-chlór-4-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)—3—{4-[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlór-5-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(5-chlór-2-metoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolin-4-yl)propyl·]-1-(3-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-y1}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolin-4-yl)propyl]—1—[3—(3,5-dime141 tylfenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]—1—[3—(2,4-dichlór-6-metylfenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-yl) prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-l-[3-(5-chlórtien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlórtien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) -3—{4—[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(5-metyltien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metyltien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-3-yl)prop-2-inyl]piperidin-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(1-metylpyrol-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(1-metylpyrol-3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]—1—[3 —(tiazol—2—yl)prop-2-inyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-l-[3-(tiazol-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-(4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-l-[3-(tiazol-5-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(1-metylimidazol-2-yl)prop-2-inyl]piperidin-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylimidazol-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina
142 (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(3-metylpyrazol-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R,4R)—3—{4—[3—(β-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(oxazol— 2 — y1)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-y1) propyl]-1-[3-(oxazol-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-5-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(pyridín-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(pyridín—3—yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(pyrimidín -2—yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl]propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín -4-yl)prop-2-inyl]piperidíη-3-y1)propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(pyrimidín -5-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(pyrazín-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(6-Metoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(pyridazin -3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R) -3-{4- [ 3-(6-Metoxychinolin-4-yl) propyl]-1-[3-(pyridazin -4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-fenylpropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]
-1-[4-fenylbutyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina
143 (32?, 42?) - 3- {4 - [3 - (2?, S) -Hydroxy-3 - ( 6-me t oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[3-(2-fluórfenyl)propyl]piperidín-3-yl)propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - ( 6-me t oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[4-(2-fluórfenyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinoiín-4-yl) propyl] -1-[3—(3-fluórfenyl)propyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3- ( 6-me t oxychinol í n-4 -yl) propyl] -1-[4-(3-fluórfenyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1- [3-(4-fluórfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4-(4-fluórfenyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(2,3-difluórfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-me t oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[4-(2,3-difluórfenyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)- 3- {4 - [3- (2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yi) propyl] -1-[3-(2,6-difluórfenyl)propyl]piperidíη-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [4 - (2·, 6-di f luórfenyl) butyl] piper idi n-3-y 1} propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(2-chlórfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - ( 6-me t oxychinol í n-4 -yl) propyl] -1- [4-(2-chlórfenyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-me t oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[3-(3-chlórfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-(4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] 144
-1- [4-(3-chlórfenyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propylj -1-[3-(4-chlórfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R) —3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4-(4-chlórfenyl)butyl]piperidin-3-y1}propán-1-ová·kyselina (3R, 4R)-3-(4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2,3-dichlórfenyl)propyl]piperidín-3-yl]propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(4-(2,3-dichlórfenyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) - 3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2,6-dichlórfenyl)propyl]piperidin-3-y1(propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2,6-dichlórfenyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R) - 3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3 - (2-metylfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-(4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4-(2-metylfenyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[5-(2-metylfenyl)pentyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3-metylfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-(4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4-(3-metylfenyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-(4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-metylfenyl)propyl]piperidin-3-y1)propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl) propyl ] -1- [4-(4-metylfenyl)butyl]piperidin-3-yl(propán-1-ová kyselina
145 (3R, 4 R) - 3- {4 - [3 - {R, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - (2-met oxy f enyl) propyl] piperidí n-3-yl} propán-1-ová kyselina (3R, 4R) - 3-{ 4- [3- (R, S) -Hydroxy-3- ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4-(2-metoxyfenyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R) - 3-{4 - [3- (R, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3-metoxyfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) - 3-{ 4 - (3 - (R, S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4 - (3-metoxyfenyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{ 4 - [3- (R, S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(4-metoxyfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(4-metoxyfenyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3- (2-trif luórmetyl f enyl) propyl] piperidí n-3-yl} propán-1-ová kyselina (3 R, 4R)-3-{4-[3-(R,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4-(2-trifluórmetylfenyl)butyl] piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [ 3 - (3-tri f luórmetylf enyl) propyl] piper idí n-3-yl} propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-trifluórmetylfenyl) butyl] piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina ' .
(3R,4R)-3-(4-[3-(R,S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(4-trifluórmetylfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4-(4-trifluórmetylfenyl) butyl] piperidln-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]146
-1-[2-fenyltioetyl]piperidíη-3-yl)propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-fenyltiopropyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) - 3- (4 - [3 - {R, S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1- [2-(2-fluórfenyltio)etyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl]-1- [3-(2-fluórfenyltio)propyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3-fluórfenyltio)propyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) —3—{4 — [3 — (2?,S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinolín-4 -yl) propyl] -1-[2-(4-fluórfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3-(4-fluórfenyltio)propyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinolín-4 -yl) propyl ] -1-[2-(2,3-difluórfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(2,3-difluórfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina ' ' ‘ .
(32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolin-4-y1) propyl] -1- [2-(2,6-difluórfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) -3-{ 4 - [3- (2?, S) -Hydroxy-3- ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3-(2,6-difluórfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-(4-[3-(2?, S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-chlórfenyltio)etyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina
147 (3R, 4 R)- 3-(4-(3-( R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlórfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-[R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(2-(3-chlórfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4 R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlórfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-y1)propyl]-1-[2-(4-chlórfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlórfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yi)propyl]-1-[2-(2,3-dichlórfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2,3-dichlórfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(2-(2,6-dichlórfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4 R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2, 6-dichlórfenyltio) propyl ] piperidí n-3-yl} propán-1-ová·' kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-metylfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metylfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metylfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina
148 (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(4-metylfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)—3—{4—[3—(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-metylfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[2-(2-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-i-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(2-trifluórmetylfenyltio)propyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(3-trifluórmetylfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[2-(4-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-i-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-(3-(4-trifluórmetylfenyltio)propyl]piperidín-3-yl)propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[2-(2-metoxyfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metoxyfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina
149 (3R,4R) -3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metoxyfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)—3—{4—[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(3-metoxyfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(2-(4-metoxyfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(β-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-(3-(4-metoxyfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[cyklopropylmetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3- (4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopropyl)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[cyklobutylmetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychínolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklobutyl)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(cyklopentylmetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)~3-(4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-.(2-(cyklopentyl) etyl] piperidín-3-yl }propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[cyklohexylmetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(β-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyl)etyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopropyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]150
-1-[3-(cykIopropyltio)propyl]piperidín-3-yl)propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklobutyltio)etyl]piperidín-3-yl(propán-1-ová kyselina (3jR, 4J?)—3—{4 — [3 — (J?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinol í n-4-yl) propyl] -1-[3-(cyklobutyltiopropyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4P)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(cyklopentyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) - 3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(cyklohexyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-metyltioetyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina {3R, 4R)-3-(4-[3-(F,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-metyltiopropyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) — 3 — {4 —[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-etyltioetyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S}-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1- [ 3-etylt iopropyl,] piper idín-3-yl} propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(í?,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(n-propyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3í?, 4í?)-3-{4-[3-(í?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(n-propyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) - 3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[2-(n-butyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3í?,4í?)-3-[4-[3-(í?,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(n-butyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina
151 (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4 R)—3—{4—[3—(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(tien-2-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-{ 4 - [3 - (R, S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolíri-4-yl) propyl] -1-[2-(tien-2-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3 R, 4 2?) — 3—(4 — [3— (2?, S) -Hydroxy-3 - ( β-metoxychinolí n-4-yl) propyl] -1-[3-(tien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) -3-( 4- [3- (2?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-(3-(5-chlórtien-2-yl)propyl]piperidíη-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-(4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4-(5-chlórtien-2-yl)butyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) - 3-{4 - [3 - (2?, S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(5-chlórtien-2-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) -3-{ 4- [3- (2?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(5-chlórtien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[3-(3-chlórtien-2-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina
I I ( · ’ ' ' 'i (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[4-(3-chlórtien-2-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4 - yl) propyl ] -1-[2-(3-chlórtien-2-yl)tioetyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?, S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3-chlórtien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina
152 (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(5-metyltien-2-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3 R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(5-metyltien-2-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)—3—{4—[3—(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(5-metyltien-2-yl)tioetyl]piperidín-3-yl]propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(5-metyltien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl]propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yi)propyl]-1-[3-(3-metyltien-2-yl)propyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-metyltien-2-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[2-(3-metyltien-2-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(3-metyltien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina ' 1 .
(3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(tieň-3-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[4-(tieň-3-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)—3-{4-[3—(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(tieň-3-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-3-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina
153 (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(fur-2-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[4-(fur-2-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[2-(fur-2-yl)tioetyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -l-[3-(fur-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(fur-3-yl)propyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[4-(fur-3-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[2-(fur-3-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(fur-3-yl)tiopropyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4 -[3—(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(1-metylpyrol-2-y1)propyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[4-(1-metylpyrol-2-y1)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)—3-{4—[3-(R,S)-Hydroxý-3-(6-metoxychinôlín-4-yl)propyl] -1-[2-(l-metylpyrol-2-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(1-metylpyrol-2-y1)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]
-1-[3-(1-metylpyrol-2-y1)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina
154 (3R, 4R) -3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(1-metylpyrol-3-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(1-metylpyrol-3-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) - 3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(1-metylpyrol-3-yl) tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R) - 3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tiazol-2-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4- (tiazol-2-yl)butyl]piperidín-3-yl]propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [2-(tiazol-2-yl)tioetyl] piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tiazol-2-yl)tiopropyl ] piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3- (1-metylimidazol-2-yl)propyl]piperidíη-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4 - (l-metylimidazol-2-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(l-metylimidazol-2-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(1-metylimidazol-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-ylJpropán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(3-metylimidazol-4-yl) propyl]piperidin-3-yl}propán-1-ová
155 kyselina (32?, 42?) -3-{ 4- [3- (2?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4-(3-metylimidazol-4-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) - 3- { 4 - [3- (2?, S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[2-(3-metylimidazol-4-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - ( 6-me t oxychinol í n-4 -yl) propyl ] -1-[3-(3-metylimidazol-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (32?, 42?) —3— (4 - [3 - (2?,S) -Hydroxy-3 - (6-me t oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[3-(3-metylpyrazol-4-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[4-(3-metylpyrazol-4-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - ( 6-me t oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[2-(3-metylpyrazol-4-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-(4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-me t oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[3-(3-metylpyrazol-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3- ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[3-(oxazol-2-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová· kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-me t oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[4-(oxazol-2-yl)butyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[2-(oxazol-2-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[3-(oxazol-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - ( 6-me t oxychinol í n-4-y 1) propyl] 156
-1- [3-(pyridín-2-y1)propyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4-(pyridín-2-yl)butyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridín-2-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl]propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(pyridín-3-yl)propyl]piperidín-3-yl(propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyridín-3-y1)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridín-3-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-3-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-4-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3—(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyridín-4-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[5-(pyridín-4-yl)pentyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridín-4-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-( R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-4-y1)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-2-yl)propyl]piperidíη-3-yl}propán-1-ová kyselina
157 (3R, 4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4-(pyrimidín-2-yl)butyl] piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychino1ín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrimidín-2-yl)tioetyl]piperidíη-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) - 3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(β-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-4-yl)propyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4-(pyrimidín-4-yl)butyl] piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [2-(pyrimidín-4-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-y1]propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrirnidin-5-yl)propyl ] piperidín-3-ýl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4-(pyrirnidin-5-yl)butyl] piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) - 3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrimidín-5-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R) - 3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-5-yl)tiopropyl ] piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3 - (pyrazín-2-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina
158 (3R,4 R)-3-(4-[3-{R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrazín-2-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-(4-(3-(2?, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-(2-(pyrazín-2—y1)tioetyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) -3-{ 4- [3- (2?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(pyrazín-2-yl)tiopropýl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[3-(pyridazin-3-yl)propyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (32?,4 2?) - 3-(4-(3-( 2?, S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinol in-4-y 1) propyl] -1-[4-(pyridazin-3-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) —3-{4-[3- (2?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(pyridazin-3-yl)tioetyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinol in-4-yl) propyl] -1-(3-(pyridazin-3-yl)tiopropýl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinol in-4-y 1) propyl ] -1-[3-(pyridazin-4-y1)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?)- 3-(4-(3-(2?, S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4-(pyridazin-4-yl)butyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (32?, 42?)-3-{4-[3-(2?, S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinol í n-4-yl) propyl] -1-[2-(pyridazin-4-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinol í n-4-yl) propyl] -1- [3- (pyridaz'in-4-yl) tiopropýl] pipe r idín-3-y 1} propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-fenylprop-2-inyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina
159 (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(2-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluórfenyl)prop-2-iny1]piperidin-3-yl(propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(4-fluórfenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1- [3-(2-chlórfeny1)prop-2-inyl]piperidín-3-yl(propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [3-(3-chlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4 R)—3-{4 —[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(β-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl(propán -1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(3-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán
160
-1-ová kyselina (3R, 4R) - 3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-(trifIuórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl(propán -1-ová kyselina (3R, 4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(4-metoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-(3-(3,4-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl] -1-(3-(2,4-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(3,4-dichlorfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2,3-dichlorfenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2,4-dichlorfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-(3-(2,4,6-trichlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]161
-1-[3-(3,5-dichlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlór-3-fIuórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlór-4-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-ylIpropán-1-ová kyselina (3R,4R)—3—{4—[3—(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-(3-(2-chlór-4-fIuórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(3-chlór-5-fIuórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) - 3-(4-(3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlór-2-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl]propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluór-4-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yljpropán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlór-3-(trifIuórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlór-4-(trifIuórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlór-5-(trifIuórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(5-chlór-2-metoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina
162 (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-dimetylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2, 4-dichlór-6-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl·propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(5-chlórtien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl)propán-i-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl}propyl]-1-[3-(3-chlórtien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(5-metyltien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinoiín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metyltien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tieň-3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(l-metylpyrol-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(l-metylpyrol-3-yl)prop-2-iny1]piperidín-3-yl}propán-1-ová
163 kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(tiazol-2-yl)prop-2-iny1]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4 R)- 3-(4-(3-( R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl ] -1-[3-(tiazol-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl ] -1-[3-(tiazol-5-yl)prop-2-iny1]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(l-metylimidazol-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-y1)propyl] -1-[3-(3-metylimidazol-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(3-metylpyrazol-4-yl)prop-2-iny1]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(oxazol-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4 R)- 3-(4-(3-( R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl] -1- [3 - (oxazol-4-yl) prop-2-inyl] pipe r idín-3-yl (propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-(4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(oxazol-5-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(pyridín-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R) -3-(4-(3-(RZS)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]
164
-1-[3-(pyridin-3-yl)prop-2-inyl]piperidln-3-yl}propán-1-ová kyselina {3 R,4 R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3 R,4R)-3-(4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-5-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(pyrazín-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-( 6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) - 3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinclín-4-yl)propyl]-1-[3-fenylpropyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(β-metoxychinolín-4-yl)propyl]-l-[4-fenylbutyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluórfenyl)propyl]piperidln-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2-fluórfenyl)butyl]piperidln-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]165 — 1—[3 —(3-fluórfenyi)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)- 3- { 4 — [3 - (R,S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4-(3-fluórfenyi)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) -3-{ 4 - [3- (2?, S) - Fluór-3 - (6-metoxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[3-(4-fluórfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?)-3-{4-[3-(2?, S)- Fluór-3 - (6-metoxychinol í n-4-yl) propyl] -1-[4-(4-fluórfenyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) -Fluór-3 - (6-metoxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[3-(2,3-difluórfenyi)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) - Fluór-3- ( 6-metoxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[4-(2,3-difluórfenyi)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?)- 3-{4 -[3-(2?, S) - Fluór-3- ( 6-metoxychinol í n-4-yl) propyl] -1-[3-(2,6-difluórfenyi)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) - 3-{ 4 - [3- (2?, S) - Fluór-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[4-(2,6-difluórfenyi)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-(4-[3-(2?,S) - Fluór-3 - ( 6-metoxychinol í n-4-yl) propyl ] -1-[3-(2-chlórfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) -3-{ 4 - [3- (2?, S) - Fluór-3- ( 6-metoxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[4-(2-chlórfenyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-(4-[3-(2?,S) - Fluór-3- (6-metoxychinol í n-4-yl) propyl] -1-[3-(3-chlórfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) -3-{ 4 - [3- (2?, S) -Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[4-(3-chlórfenyl)butyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) -3-{ 4 - [3- (2?, S) - Fluór-3- (6-me toxychinol í n-4-y 1) propyl ] -1-[3-(4-chlórfenyl)propyl]piperidín-3-yl)propán-l-ová kyselina (32?, 42?) - 3-{ 4 - [3 - (2?, S) - Fluór-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] — 1—[4 —(4-chlórfenyl)butyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina
166 (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2,3-dichlórfenyl)propyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2,3-dichlórfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová [
kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-(3-(2,6-dichlórfenyl)propyl]piperidin-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(4-(2,6-dichlórfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metylfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2-metylfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-(4-(3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[5-(2-metylfenyl)pentyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylfenyl)propyl]piperidin-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[4-(3-metylfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-(3-(4-metylfenyl)propyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(4-(4-metylfenyl)butyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-(3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metoxyfenyl)propyl]piperidin-3-yl(propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[4-(2-metoxyfenyl)butyl]piperidin-3-yl)propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]167
-1-[3-(3-metoxyfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4 R)-3 - {4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-metoxyfenyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)—3—{4—[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-metoxyfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(4-metoxyfenyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-trifluórmetylfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4 R)—3—{4—[3—(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(2-trifluórmetylfenyl)butyl]piperidíη-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluórmetylfenyl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-trifluórmetylfenyl)butyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(4-trifluórmetylfenyl)propyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(4-trifluórmetylfenyl)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-fenyltioetyl]piperidin-3-y1}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-fenyltiopropy1]piperidíη-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-fluórfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina
168 (3 R, 4 2?) -3 - { 4- [3 - (R, S) - Fluór-3 - (6-me t oxychinol í n-4-y 1) propyl ] -1-[3-(2-fluórfenyltio)propyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) -3- {4 - [3 - (2?, S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[3-(3-fluórfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -l-[2-(4-fluórfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) - 3—{4 — [3- (2?, S) - Fluór-3- (6-met oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[3-(4-fluórfenyltio)propyl]piperidín-3-yl)propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-(4-[3-(2?,S)-Fluór-3- ( 6-met oxychinol í n-4 -yl) propyl] -1-[2-(2,3-difluórfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) - 3- {4 - [3 - (2?, S) -Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[3-(2,3-difluórfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) - 3- {4 - [3- (2?, S) - Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(2,6-difluórfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) - Fluór-3 - (6-me t oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1- [ 3- (2,6-dif luór’f enyl tio) propyl] piperidí n-3-y 1} propán-l-ová kyselina (32?, 42?) -3-(4 - [3- (2?, S) - Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(2-chlórfenyltio)etyl]piperidín-3-yl)propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) - Fluór-3- ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[3-(2-chlórfenyltio)propyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)- 3-{4-[3-(2?,S) - Fluór-3- ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(3-chlórfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina
169 (3R, 4R) -3-(4-[3-(R,S)- Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(3-chlórfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(4-chlórfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4 R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(4-chlórfenyltio)propyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[2-(2,3-dichlórfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychipolín-4-yi)propyl]-1-[3-(2,3-dichlórfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2,6-dichlórfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl·]-1-(3-(2,6-dichlórfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-I-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-metylfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metylfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[2-(3-metylfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinol·ín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[2-(4-metylfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina
170 (3R,4 R)-3-(4-[3-(R,S)-F1uór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-metylfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina {3 R,4 R}-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina .
(3R,4 R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-trifluórmetylfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3 R,4 R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina (3 R,4 R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(3-trifIuórmetylfenyltio)propyl]piperidín-3-ylJpropán-1-ová kyselina (3R, 4R) - 3-{4 —[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(4-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3 - (4-trifluórmetylfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (32?, 4R) -3 - ( 4 - [3 - (R, S) - Fluór-3 - (6-metoxychinol in-4-y 1) propyl ] -1-[2-(2-metoxyfenyltio)etyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina. .
(32?,42?)- 3 - (4 - [3 - (2?,S)- Fluór-3 - ( 6-metoxychinol í n-4 -yl) propyl ] -1-[3-(2-metoxyfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)- 3 - (4 - [3 - (2?,S)- Fluór-3 - ( 6-metoxychinol í n-4-y 1) propyl ] -1-[2-(3-metoxyfenyltio)etyl]piperidín-3-yl]propán-l-ová kyselina (32?, 42?) - 3-(4-(3- (2?, S) - Fluór-3- ( 6-metoxychinol in-4-yl) propyl] -1-(3-(3-metoxyfenyltio)propyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová
171 kyselina (3R, 4R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[2-(4-metoxyfenyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)~3-(4 - [3-(í?, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-metoxyfenyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3í?,4 R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[cyklopropylmetyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3í?, 4í?) -3-{ 4 - [3 - (í?, S) - Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopropyl)etyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4 R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[cyklobutyImetyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4 R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[2-(cyklobutyl)etyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3í?,4 R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[cyklopentyImetyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina {3 R,4 R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentyl)etyl]piperidín-3-yl·}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3— (F,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[cyklohexyImetyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R, 4 R) - 3- { 4 - [3 - {R, S) - Fluór-3 - ( 6-metoxychinol í n-4-yl) propyl] -1- [2 - (cyklohexyl) etyl] piper idín-3-r-yl (propán-1-ová kyselina (3í?, 4í?)-3-[4-[3-(í?,S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(cyklopropyltio)etyl]piperidín-3-yl(propán-1-ová kyselina (3í?,4R)-3-(4-[3-{R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(cyklopropyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3í?, 4 í?) - 3—{4—[3- (í?, S) - Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl) -1-[2-(cyklobutyltio)etyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3í?, 4 í?) - 3- { 4 - [3 - (í?, S) - Fluór-3 - ( 6-metoxychinol í n-4-y 1) propyl] 172
-1- [3 - (cyklobutyltiopropyl] piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1- [2-(cyklopentyltio)etyl] piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) - 3-{4 - [3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(cyklopentyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) - 3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) - 3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-y1)propyl]-1-[3-(cyklohexyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) - 3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [2-metyltioetyi]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-metyltiopropyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-etyltioetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-etyltiopropyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(n-propyltio)etyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(n-propyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina
I (3R, 4R) - 3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(n-butyltio)etyl] piperidin-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) - 3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolíη-4-yl)propyl]-1- [3 - (n-butyltio)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)- 3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4-(tien-2-yl)butyl]piperidín-3-yl(propán-1-ová kyselina
173 (3R, 4R) -3-(4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl] -1-[2-(tien-2-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(5-chlórtien-2-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ové kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(5-chlórtien-2-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(5-chlórtien-2-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(5-chlórtien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(3-chlórtien-2-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[4-(3-chlórtien-2-yl)butyl]piperidíη-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(2-(3-chlórtien-2-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(3-chlórtien-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxvchinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(5-metyltien-2-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]174
-1-[4-(5-metyltien-2-yl)butyl]piperidin-3-y1}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) - 3- {4 - [3- (2?, S) - Fluór-3- (6-me toxychinol í n-4-y 1) propyl ] -1- [2 - (5-metyltien-2-yl) tioetyl] pipe r idín-3-y 1} propán-l-ová kyselina (32?,42?) -3-{4-[3-(2?, S) -Fluór-3 - ( 6-me toxychinol í n-4-y 1) propyl] -1- [3 - (5-metyltien-2-yl) tiopropyl] piper idín-3-yl} propán-l-ová kyselina (32?,42?)- 3-{4-[3-(2?,S)- Fluór-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3-metyltien-2-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) - Fluór-3 - (6-me toxychinol í n-4-y 1) propyl ] -1-[4-(3-metyltieri-2-yl)butyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S)-Fluór-3-( 6-metoxychinol í n-4-yl) propyl] -1- [2 - (3-metyltien-2-yl) tioetyl] piper idín-3-yl} propán-l-ová kyselina (32?, 4 2?) - 3- ( 4 - [ 3 - (R, S) - Fluór-3 - (6-metoxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[3-(3-metyltien-2-yl)tiopropyl] piperidin-3-y1}propán-l-ová kyselina (32?,42?)- 3- (4 - (3 - (2?, S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(tieh-3-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?)- 3-(4 -[3 -(2?, S)- Fluór-3- (6-metoxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[4-(tien-3-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) - 3-{ 4 - [3- (2?, S) - Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2-(tien-3-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) - 3-{ 4 - [ 3 - (2?, S) - Fluór-3 - (6-metoxychinol í n-4-yl) propyl] -1- [3-(tien-3-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) -3-{ 4 - [3- (2?, S) - Fluór-3- (6-metoxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[3-(fur-2-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) -3-{ 4 - [3 - (2?, S) -Fluór-3- (6-metoxychinol í n-4-yl) propyl] -1-[4-(fur-2-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina
175 (3R, 4R) -3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [2-(fur-2-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(fur-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(fur-3-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4-(fur-3-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(fur-3-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(fur-3-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(l-metylpyrol-2-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4-(l-metylpyrol-2-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(l-metylpyrol-2-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3- (l-metylpyrol-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(l-metylpyrol-2-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [4 - (1-metylpyrol-3-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-(4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]176
-1-(2-(l-metylpyrol-3-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(l-metylpyrol-3-yl)tiopropyl]piperidin-3-y1}propán-l-ová kyselina , (3R, 4R) - 3-{4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tiazol-2-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[4-(tiazol-2-yl)butyl]piperidin-3-y1}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(tiazo1-2-yl)tioetyl]piperidin-3-y1}propán-1-ová kyselina (3 R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-( tiazol-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(l-metylimidazol-2-yl)propyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(4-(l-metylimidazol-2-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(l-metylimidazol-2-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(1-metylimidazol-2-y1)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3—(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylimidazol-4-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[4-(3-metylimidazol-4-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina
177 (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metylimidazol-4-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylimidazol-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylpyrazol-4-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{ 4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(3-metylpyrazol-4-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4 R)-3-(4-(3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metylpyrazol-4-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-(4-(3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylpyrazol-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(oxazol-2-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(oxazol-2-yl)butyl]piperidín-3-yl(propán-1-ová kyselina (3R, 4R) - 3-(4-[3-[R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(2-(oxazol-2-yľ) tioetyl]piperidín-3-yl(propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4 R)-3—(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-2-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R/S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín_4-yl)propyl]-1-[4-(pyridín-2-yl)butyl]piperidín-3-yl(propán-1-ová kyselina
178 (32?, 42?) -3- { 4- [3 - (R, S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(pyridín-2-yl)tioetyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) -3-(4- [3- (2?, S) -Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(pyridín-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) - 3-{ 4 - [3- (2?, S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolí n-4 -yl) propyl] -1-[3-(pyridín-3-yl)propyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (32?, 42?)-3-{4-[3-(2?, S) -Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4-(pyridín-3-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?, S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2 - (pyridín-3-yl) tioetyl] piperidin-3-yl}propán-l-ová 'kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[3-(pyridín-3-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?, S) - Fluór-3 - ( 6-metoxychinolín-4 - yl) propyl ] -1-[3-(pyridín-4-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 4 2?)- 3-(4-(3-( 2?, S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4-(pyridín-4-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) - 3-{ 4 - [3- (2?, S) - Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[5-(pyridín-4-yl)pentyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?)-3-(4-[3-(2?,S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(pyridín-4-yl)tioetyl]piperidíη-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?)-3-{4-[3-(2?,S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[3-(pyridín-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) -3 - { 4 - [3 - (R, S) - Fluór-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-(3-(pyrimidín-2-yl)propyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) -3-{ 4-(3- (2?, S) -Fluór-3- ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4-(pyrimidín-2-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?)- 3- (4-[3-(2?,S) - Fluór-3 - ( β-metoxychinol in-4-yl) propyl] 179
-1-[2-(pyrimidín-2-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3 R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) - 3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-4-yl)propyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrimidín-4-y1)butyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrimidín-4-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-y1)propyl]-1-[3-(pyrimidín-5-yl)propyl]piperidín-3-y1}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) -3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrimidín-5-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[2-(pyrimidín-5-y1)tioetyl]piperidín-3-yl]propán-1-ová kyselina (3R, 4R) - 3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidíη-5-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazín-2-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyrazín-2-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3 - ( 6-metoxychinolín-4-y1)propyl]180
-1-[2-(pyrazín-2-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazín-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3 - {4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-(pyridazin-3-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridazin-3-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4 - [3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)propyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)—3—{4—[3—(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[4-(pyridazin-4-yl)butyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)—3—{4 —[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl·]-1-[2-(pyridazin-4-yl)tioetyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)tiopropyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-fenylprop-2-inyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-(3-(2-fluórfenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]181
-1-[3-(3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(3-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl(propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl)propán -1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(3-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán -1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(4-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán -1-ová kyselina
182 (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová
I kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-metoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl)propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]—1—[3—(3,4-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]—1—[3—(2,4-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]—1—[3—(3,4-dichlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-dichlórfenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,4-dichlorfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2,4,β-trichlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl)propán-1-ová kyselina (3R, 4R)—3—{4—[3—(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-dichlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlór-3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán183
-1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1- [3-(3-chlór-4-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1- [3-(2-chlór-4-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-ylJpropán-1-ová kyselina (3 R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlór-5-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4 R) - 3-(4-(3-( R, S) - Fluór-3- (6-metoxych'inolín-4-yl) propyl] -1-[3-(4-chlór-2-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-ylJpropán-1-ová kyselina (3R, 4R) - 3-(4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluór-4-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-ylJpropán-1-ová kyselina (3R, 4R)-3-(4-(3-( R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlór-3-(trifluórmetyl) fenyl) prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-(3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(2-chlór-4-(trifluórmetyl) fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlór-5-(trifluórmetyl) fenyl) prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3-(5-chlór-2-metoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán -1-ová kyselina (3R, 4R)-3-(4-(3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(3,5-bis(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl} propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]184 — 1— [3 — (3,5-dimetylfenyl)prop-2-inyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R, 42?) - 3- ( 4 - [3 - (R, S) - Fluór-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - (2,4-dichlór-6-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) - 3-{ 4 - [3- (2?, S) - Fluór-3- ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) -3-{4 - [3 - (2?, S) - Fluór-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [ 3-(5-chlórtien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-{4-[3-(2?,S) - Fluór-3- ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3-chlórtien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) -3-( 4-[3 - (2?, S) -Fluór-3 - (6-me t oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[3-(5-metyltien-2-yl) prop-2-inyl] piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) -3- {4 - [3 - (2?,S)- Fluór-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3-metyltien-2-yl) prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) -3-{ 4 - [3- (2?, S) - Fluór-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(tieň-3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) - 3- { 4 - [3- (2?, S) - Fluór-3- ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1- [3 - (l-me£ylpyrol-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (32?, 42?) - 3- {4 - [3 - (2?, S) - Fluór-3- ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1- [ 3-(1-metylpyrol-3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl)propán-l-ová kyselina (32?,42?)-3-(4-[3-(2?,S) - Fluór-3 - (6-me t oxychinol í n-4 -yl) propyl] -1- [3-(tiazol-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina
185 (3R,4 R)-3-(4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1- [3-(tiazol-4-yl)prop-2-inyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4 R)—3—{4—[3—(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tiazol-5-yl)prop-2-inyl]piperidin-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(1-metylimidazol-2-yl)prop-2-inyl]piperidin-3-yl}propán -1-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylimidazol-4-yl)prop-2-inyl]piperidin-3-yl}propán -1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylpyrazol-4-yl)prop-2-inyl]piperidin-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)prop-2-inyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-4-yl)prop-2-inyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(oxazol-5-yl)prop-2-inyl]piperidin-3-y1}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-2-yl)prop-2-inyl]piperidin-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-3-yl)prop-2-inyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(pyridín-4-yl)prop-2-inyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová
186 kyselina (3 R,4 R)-3-(4-[3-{R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4 R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-4-yl)prop-2-inyl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina [3 R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propylj -1-[3-(pyrimidín-5-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R,4 R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazín-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-1-ová kyselina (3R, 4R) - 3-'{ 4 - [3 - (R, S) - Fluór-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(pyridazin-3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl}propán-l-cvá kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-yl]propán-1-cvá kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-fenylpropen -2-yl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-(4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-fenylbuten-3-yl]piperidín-3-yl}propán-l-ová kyselina (3R,4R)-3-{4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-fenylpropen-2-yl]piperidín-3-y1}propán-l-ová kyselina (3R, 4.R) -3- { 4- [3 - (R, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[4-fenylbuten-3-yl]piperidín-3-yl[propán-1-ová kyselina (3R,4R)—3—{4—[3—(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-fenylpropen-2-yl]piperidin-3-yl]propán-l-ová kyselina (3R,4 R)—3—{4—[3—(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-fenylbuten-3-yl]piperidin-3-yl}propán-l-ová kyselina
187 (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[2-fenyltioetyl]piperidln (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-fenyltiopropyl]piperidln (3R,4 R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[2-(2-fluórfenyltio)etyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(2-fluórfenyltio)propyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]piperidln (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(3-fluórfenyltio)propyl]piperidln (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[2-(4-fluórfenyltio)etyl]piperidln (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1- [3-(4-fluórfenyltio)propyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1- [2-(2-chlórfenyltio)etyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1- [3-(2-chlórfenyltio)propyl]piperidln (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1- [2-(3-chlórfenyltio)etyl]piperidín (3R, 4R).-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1- [3-(3-chlórfenyltio)propyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[2-(4-chlórfenyltio)etyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1- [3-(4-chlórfenyltio)propyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[2-(2-metylfenyltio)etyl]piperidln
188 (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metylfenyltio)propyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metylfenyltio)etyl]piperidín (3R, 4 R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylfenyltio)propyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(4-metylfenyltio)etyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-metylfenyltio)propyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-trifluórmetylfenyltio)propyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychínolín-4-yl)propyl]-1-[2 —(3-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3 —(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluórmetylfenyltio)propyl]piperidín (3 R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(4-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-trifluórmetylfenyltio)propyl]piperidín i '' ‘ , (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-metoxyfenyltio)etyl]piperidín (3R, 4R) -3-Hydroxymetyl-?4- [3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[3-(2-metoxyfenyltio)propyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl~4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metoxyfenyltio)etyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metoxyfenyltio)propyl]piperidín
189 (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4-[3- (6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1- [2-(4-metoxyfenyltio)etyl]piperidin (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(4-metoxyfenyltio)propyl]piperidin (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3 - (6-metoxychinolín-4-yl) piropyl] -1-[2-(tieň-3-yl)tioetyl]piperidin (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(tieň-3-yl)tiopropýl]piperidin (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-(2-(fur-2-yl)tioetyl]piperidin (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- (3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(fur-2-yl)tiopropýl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(fur-3-yl)tioetyl]piperidin (32?, 42?) - 3-Hydroxymetyl-4- (3- (6-metoxychinol í n-4-y 1) propyl ] -1-(3-(fur-3-yl)tiopropýl]piperidin (32?, 4 2?) -3-Hydroxymetyl-4- (3 - (6-metoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[2-(tiazol-2-yl)tioetyl]piperidin (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (6-metoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(tiazol-2-yl)tiopropýl]piperidin (32?, 42?) - 3-Hydroxymetyl-4- [3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(oxazol-2-yl)tioetyl]piperidin (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- '(6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(oxazol-2-yl)tiopropýl]piperidin (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(pyridín-2-yl)tioetyl]piperidin (32?, 42?) - 3-Hydroxymetyl-4- [3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(pyričín-2-yl)tiopropýl]piperidin (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3 - (6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-(2-(pyridín-3-yl)tioetyl]piperidin
190 (3J?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(pyridín-3-yl)tiopropyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(pyridín-4-yl)tioetyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(pyridín-4-y1)tiopropyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(pyrimidín-2-yl)tioetyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [ 3 - (β-me toxychinol í n-4-y 1) propyl ] -1-[3-(pyrimidín-2-yl)tiopropyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4 - [3 - ( 6-me toxychinol í n-4-yl) propyl] -1-[2-(pyrazín-2-yl)tioetyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(pyrazín-2-yl)tiopropyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3 - (6-me toxychinol í n-4 -yl) propyl] -1-[2-(pyridazin-3-yl)tioetyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3 - (6-metoxychinol í n-4-yl) propyl] -1-[3-(pyridazin-3-yl)tiopropyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(pyridazin-4-yl)tioetyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (6-me'toxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(pyridazin-4-yl)tiopropyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3 - (6-metoxychinol in-4 -y 1) propyl ], -1-[3-fenylprop-2-inyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(2-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [ 3- ( 6-metoxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[3-(3-fluórfenyi)prop-2-inyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl]
-1-[3-(4-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín
191 (3F,4 R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(2-chlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(3-chlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín (3R,4 R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(4-chlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín (3R,4 R}-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(2-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidín (3R,4 R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[3-(3-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidín {3R, 4í?) -3-Hydroxymetyl-4- [3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(4-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidín (3 í?, 4 í?) -3-Hydroxymetyl-4- [ 3 - (6-metoxychinol í n-4-yl) propyl ] -1-[3-(2-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín (3í?, 4í?) -3-Hydroxymetyl-4- [3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[3-(3-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]-piperidín (3í?, 4í?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(4-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]-piperidín (3í?, 4í?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(2-metoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín (3í?, 4í?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3-metoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín (3 í?, 4 í?) -3-Hydroxymetyl-4- [3 - (6-metoxychinol í n- 4 -y 1) propyl] -1-[3-(4-metoxyfenyl)prop-2-inyl]-piperidín (3í?, 4í?) -3-Hydroxymetyl-4- [ 3 - (6-metoxychinolín-4-y 1) propyl ] -1-[3-(tien-2-y1)prop-2-inyl]piperidín (3í?, 4í?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(tieň-3-yl)prop-2-inyl]piperidín (3í?, 4í?) -3-Hydroxymetyl-4- [3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl]
-1-[3-(tiazol-2-yl)prop-2-inyl]piperidín
192 (3R, 4 R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(tiazol-4-yl)prop-2-inyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolin-4-y1)propyl]-1-[3-(tiazo1-5-yl)prop-2-inyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyi-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)prop-2-iny1]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-4-yl)prop-2-inyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-5-yl)prop-2-iny1]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-2-yl)prop-2-inyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-3-yl)prop-2-iny1]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-(3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-4-yl)prop-2-iny1]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-2-yl)prop-2-inyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazín-2-yl)prop-2-iny1]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)prop-2-iny1]piperidin (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)prop-2-inyl]piperidin (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín -4-y1)propyl]-1-[2-fenyltio-etyl]piperidin (3R, 4R) -3-Hydroxymety.l-4- [3- (R, S) -hydroxy-3- (6-metoxychinoiín — 4 —yl)propyl]-1-[3-fenyltiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín
-4-yl)propyl]-1-[2-(2-fluórfenyltio)etyl]piperidin
193 (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluórfenyltio)propyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2 - (3-fluórfenyltio)etyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3 - (3-fluórfenyltio)propyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín—4—yl)propyl]-1-[2-(4-fluórfenyltio)etyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluórfenyltio)propyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-chlórfenyltio)etyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlórfenyltio)propyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-chlórfenyltio)etyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlórfenyltio)propyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(4-chlórfenyltio)etyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-chlórfenyltio)propyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-metylfenyltio)etyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyi-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metylfenyltio)propyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-metylfenyltio)etyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylfenyltio)propyl]piperidín
194 (3R, 4R) -3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(4-metylfenyltio)etyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(4-metylfenyltio)propyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(2-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(2-trifluórmetylfenyltio)propyl] piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-y1)propyl]-1-(2-(3-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-y1)propyl]-1-(3-(3-trifluórmetylfenyltio)propyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-(2-(4-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(4-trifluórmetylfenyltio)propyl]piperidín (3R, 4R) -3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(2-metoxyfenyltio)etyl]piperidín (3R, 4R) -3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(2-metoxyfenyltio)propyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(3-metoxyfenyltio)etyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinoiín-yl)propyl]-1-[3-(3-metoxyfenyltio)propyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(4-metoxyfenyltio)etyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinoiín-yl)propyl]-1-[3-(4-metoxyfenyltio)propyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4- [3 - (R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(tieň-3-yl)tioetyl]piperidín
195 (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(tieň-3-yl)tiopropyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(fur-2-yl)tioetyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyi-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(fur-2-yl)tiopropyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-(3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(fur-3-yl)tioetyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(fur-3-yl)tiopropyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(tiazol-2-yl)tioetyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinoiín-yl)propyl]-1-[3-(tiazol-2-yl)tiopropyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(oxazo1-2-y1)tioetyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)tiopropyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(pyridín-2-yl)tioetyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-2-yl)tiopropyl]piperidín (3Ŕ,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(pyridín-3-y1)tioetyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-3-yl)tiopropyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(pyridín-4-y1)tioetyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4
-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-4-yl)tiopropyl]piperidín
196 (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(pyrimidín-2-yl)tioetyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-2-yl)tiopropyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(pyrazín-2-yl)tioetyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(pyrazín-2-yl)tiopropyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(pyridazin-3-yl)tioetyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)tiopropyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(pyridazin-4-yl)tioetyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)tiopropyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-fenylprop-2-inyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(2-fluórfenyl)prop-2-iny1]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-(3-(3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín (3R, 4R) -3-Hydroxymetyl-4- ['3- (R, S) -hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(4-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(2-chlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(3-chlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]—1—[3-(4-chlórfenyl)prop-2-inyl]piperidín
197 (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3- (2-metyl-fenyl)prop-2-iny1]piperidín (3R, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- (3- (2?, S) -hydroxy-3- (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(3-metyl-fenyl)prop-2-iny1]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -hydroxy-3- (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(4-metyl-fenyl)prop-2-inyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3 - (2?, S) -hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(2-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-iny1]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3 - (2?, S) -hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(3- (trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín (32?, 42?) - 3-Hydroxymetyl-4- [3 - (2?, S) -hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3 - (4-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -hydroxy-3- (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(2-metoxy-fenyl)prop-2-inyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -hydroxy-3- (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(3-metoxy-fenyl)prop-2-inyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -hydroxy-3- (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(4-metoxy-fenyl)prop-2-inyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -hydroxy-3- (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3 - (2?, S) -hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(tieň-3-yl)prop-2-inyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -hydroxy-3;- (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(tiazol-2-yl)prop-2-inyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -hydroxy-3- (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(tiazol-4-yl)prop-2-inyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -hydroxy-3- (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(tiazo1-5-yl)prop-2-inyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -hydroxy-3- ( 6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)prop-2-inyl]piperidín
198 ( 3 R, 4 R) -3- Hydroxymetyl- 4- [3 - (R, S) -hydroxy-3 - ( 6-metoxychinol í n-4 -yl)propyl]-1-[3-(oxazol-4-yl)prop-2-inyl]piperidín (3R, 4R) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (R, S) -hydroxy-3- ( 6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-5-yl)prop-2-iny1]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-2-yl)prop-2-inyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-3-yl)prop-2-inyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-4-yl)prop-2-inyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S) -hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidíη-2-yl)prop-2-inyl]piperidín (3R> 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazín-2-yl)prop-2-inyl]piperidín (3R, 4R) -3-Hydroxymetyl-4- [3 - (R, S) -hydroxy-3 - (6-metoxyc-hinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-y1)prop-2-inyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S) -hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)prop-2-inyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S) - fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-fenyltioetyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-fenyltiopropyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S) -fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [2-(2-fluórfenyltio)etyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S) -fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluórfenyltio)propyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S) - fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluórfenyltio)propyl]piperidín
199 (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(4-fluórfenyltio)etyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-fluórfenyltio)propyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2-chlórfenyltio)etyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-chlórfenyltio)propyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydróxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-chlórfenyltio)etyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyí-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-chlórfenyltio)propyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(4-chlórfenyltio)etyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(4-chlórfenyltio)propyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-(3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(2-(2-metylfenyltio)etyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metylfenyltio)propyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(2-(3-metylfenyltio)etyl]piperidín (3R, 4R) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (R, S) ^-fl.uór-3- (6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metylfenyltio)propyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(4-metylfenyltio)etyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-(3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-metylfenyltio)propyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(2-(2-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín
200 ( 3 R, 4 R} -3-Hydroxymetyl-4-[3-{R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(2-trifIuórmetylfenyltio)propyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-{R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(3-trífluórmetylfenyltio)etyl]piperidín (3R, 4R) -3-Hydroxymetyl-4-[3-{R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluórmetylfenyltio)propyl]piperidín (3R, 4R) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -fluór-3- (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(4-trifluórmetylfenyltio)etyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (R, S) -fluór-3- (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(4-trifluórmetylfenyltio)propyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -fluór-3- (6-me toxychinol í n-yl)propyl]-1-[2-(2-metoxyfenyltio)etyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) - fluór-3 - ( 6-metoxychinol í n-yl)propyl]-1-[3-(2-metoxyfenyltio)propyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -fluór-3- ( 6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(3-metoxyfenyltio)etyl]piperidín (32?, 42?) - 3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) - fluór-3- (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(3-metoxyfenyltio)propyl]piperidín (32?, 42?) - 3-Hydroxymetyl-4- [3 - (2?, S) -fluór-3- ( 6-metoxychinol í n-yl)propyl]-1-[2-(4-metoxyfenyltio)etyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (R, S) - fluór-3 - (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(4-metoxyfenyltio)propyl]piperidín (3R, 4R) -3-Hydroxymetyl-4- [3-'(R, S) -fluór-3- ( 6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(tien-3-yl)tioetyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3 - (R, S) - fluór-3- (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(tien-3-yl)tiopropyl]piperidín (3R, 4R) -3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(fur-2-yl)tioetyl]piperidín (32?, 4R) -3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(fur-2-yl)tiopropyl]piperidín
201 (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(fur-3-yl)tioetyl]piperidln (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(fur-3-yl)tiopropyl]piperidln (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(tiazol-2-yl)tioetyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S) -fluór-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(tiazol-2-yl)tiopropyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(oxazol-2-yl)tioetyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S) - fluór-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)tiopropyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(pyridín-2-yl)tioetyl]piperidln (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-2-yl)tiopropyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín—y1)propyl]-1-[2-(pyridin-3-yl)tioetyl]piperidln (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(pyridin-3-yl)tiopropyl]piperidín (3R, 4R) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (R, S) -fluór-3- (6-metoxychinolír.-yl)propyl]-1-[2-(pyridin-4-yl)tioetyl]piperidín
I (3R, 4R) -3-Hydroxymetyl-4- [3 - (R, S) -fluór-3- (6-metoxychinolír.-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-4-yl)tiopropyl]piperidln (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(pyrimidín-2-yl)tioetyl]piperidln {3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-2-yl)tiopropyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrazíη-2-yl)tioetyl]piperidín
202 (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychino1ín-yl)propyl]-1-[3-(pyrazin-2-yl)tiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-[R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(pyridazin-3-yl)tioetyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-{R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)tiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(pyridazin-4-yl)tioetyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)tiopropyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-fenylprop-2-inyl]-piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(2-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(4-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolin-yl)propyl]-1-[3-(2-chlórfenyl)prop-2-inyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(3-chlórfenyl)prop-2-inyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluor-3-(6-metoxýchinolín-yl)propyl]-1-[3-(4-chlórfenyl)prop-2-inyl]piperidin (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(2-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(3-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(4-metylfenyl)prop-2-inyl]piperidin
203 (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(3-(trifluórmetyl)fenyl)prop-2-inyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y 1)propyl]-1-(3-(4-(trifluórmetyl)fenyl) prop-2-inyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-metoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-metoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín (3R, 4R) -3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(4-metoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín (3R, 4R) -3-Hydroxymetyl-4-(3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tieň-3-yl)prop-2-inyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tiazol-2-yl)prop-2-inyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(tiazol-4-yl)prop-2-iny1]piperidín (3R, 4R) -3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-.(3- (tiazol-5-y 1) prop-2-inyl] piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-2-yl)prop-2-iny1]piperidín (3R, 4R) -3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-4-yl)prop-2-inyl]piperidín (3R, 4R) -3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(oxazol-5-yl)prop-2-iny1]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-2-yl)prop-2-inyl]piperidín
204 (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -fluór-3- ( 6-metoxychinolí n-4 -yl)propyl]-1-[3-(pyridín-3-yl)prop-2-iny1]piperidin (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-4-yl)prop-2-inyl]piperidin (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -fluór-3- (6-metoxychinólín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrimidín-2-y1)prop-2-iny1]piperidin (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyrazín-2-yl)prop-2-iny1]piperidin (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3 - (2?, S) - fluór-3- ( 6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-3-yl)prop-2-iny1]piperidin (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4-[3- (2?, S) -fluór-3- (6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridazin-4-yl)prop-2-iny1]piperidin (32?, 42?) - 4- [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [4-fluór-4-feny1butyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?)—4 — [3 — (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2 - (3,5-di f luórfenyltio) etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) - 4-[3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3- (3,5-difluórfenyltio) propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) - 4- [3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-(2-(2,5-difluórfenyltio) etyl] piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 4 2?)- 4-(3-( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-(3-(2,5-dif luórfenyltio) propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) - 4- (3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-(2-(2,3,4,6-tetra fluórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) - 4- [3 - ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl ]-l-[3-(2,3,4,6-tetra fluórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) - 4- [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2 - (3-fluór-5-chlórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?)—4 — [3— (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - (3-fluór-5-chlórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina
205 (3R, 4R) - 4- [3- (6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-trifluórmetoxyfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) - 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-l-[3-(3-trifluórmetoxyfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R,4R) - 4- [ 3 - (6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-kyanofénýltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-kyanofenyltio) propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridín-2-yl) tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yi)propyl]-1-[3-(pyridín-2-yl) tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) - 4- [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2 - (3-fluórpyri·dín-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolin-4-y1)propyl]-1-[3-(3-fluórpyridín-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4-[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cykloheptyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolin-4-y1)propyl]-1-[3-(cykloheptyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)—4—[3—(6-Metoxychinolin-4-y1)propyl]-1-[2-(terc-butyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R) -4- [3- (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3- (terc-bu'tyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-difluórfenyl) prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(2,5-difluórfenyl) prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina
206 (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2, 6-difluórfenyl) prop-2-inyl] piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2,3,5-trifluórfenyl) prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propylJ -1-(3-(2,3,6-trifluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2-kyano-3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-kyano-6-fluórfenyl) prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-acetamido-5-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-trifluórmetoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-fluór-3-fenylpropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-fluór-4-fenylbutyl]piperidíη-3-karboxalová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(3,5-difluórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-(2-(2,5-difluórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2,5-difluórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-(3-( R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(2-(2,3,4,6-tetrafluórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-(3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2,3,4,6-tetrafluórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová
207 kyselina (32?, 42?) -4- [3- (2?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[2-(3-fluór-5-chlórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) -4- [3- (2?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl)propyl] 1
-1-[3-(3-fluór-5-chlórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) -4- [3- (2?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl)propyl] -1-[2-(3-trifluórmetoxyfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3-trifluórmetoxyfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinoľín-4-yl) propyl] -1-[2-(3-kyanofenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) -4- [3- (2?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3-kyanofenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) - 4- [3- (2?, S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinol í n-4 - y 1) propyl ] -1-[3-(pyridín-2-yl)tiopropýl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3- ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(3-fluórpyridín-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolin-4-yl) propyl] -1-[3-(3-fluórpyridín-2-yl)tiopropýl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(cykloheptyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?) -4- [3- (2?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(terc-butyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (32?, 42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinol í n-4-yl) propyl] -1-[3-(2,3,5-trifluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová
208 kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,6-trifluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-kyano-3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-kyano-6-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3 R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-acetamido-5-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-trifluórmetoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-fluór-3-fenylpropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-fluór-4-fenylbutyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová' kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,5-difluórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-l-[2-(2,3,4,6-tetrafluórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová
209 kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,4,6-tetrafluórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R, S) - Fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yi) propyl] - 1
-1-[2-(3-fluór-5-chlórfenyltio)etyl]piperidíη-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3- (R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluór-5-chlórfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-trifluórmetoxyfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-(3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolíη-4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluórmetoxyfenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-kyanofenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolrn-4-y1)propyl]-1-[3-(3-kyanofenyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridín-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]- ,
-1-[3-(pyridín-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluórpyridín-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluórpyridín-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-( 6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cykloheptyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina
210 [3 R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(cykloheptyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3- (R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(2-(terc-butyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(terc-butyltio)propyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)-4 -[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2,3-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2,5-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(3,5-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2,6-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2,3,5-trifluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2,3,6-trifluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová 'kyselina . 1 (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-kyano-3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-kyano-6-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-trifluórmetoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová
211 kyselina (3R,4R)-4-[3-(β-Metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-fluór-3-fenylpropyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-fluór-4-fenylbutyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(β-Metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[2-(3, 5-difluórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)—4 — [3 — (6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3 R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(2,5-difluórfenyltio) propyl] piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2,3,4,6-tetra fluórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)—4—[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,4, 6-tetra fluórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[2-(3-fluór-5-chlórfenyltio)etyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(3-fluór-5-chlórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-trifluórmetoxyfenyltio)etyl]piperidin-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluórmetoxyfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)—4-[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-kyanofenyltio) etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3-(3-kyanofenyltio) propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[2-(pyridín-2-yl)
212 tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R) - 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-2-yl) tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?, 4í?) -4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluórpyridín-2-yl)tioetyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluórpyridín-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?,4R)- 4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(cykloheptyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 47?)- 4 - [3 - (6-Metoxychinol.ín-4-y,l) propyl] -1- [3 - (cykloheptyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?,4í?)- 4 - [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [2 - (terc-butyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?,4í?)- 4 - [3 - ( 6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - ( fcerc-butyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?, 4í?)- 4 - [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - (2,3-dif luórfenyl )prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?, 4í?) - 4- [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - (2,5-difluórfenyl) prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?, 4í?) - 4- [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl)propyl] -1- [3- (2,6-difluórfenyl) prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?,4í?)-4-[3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -l-[3-(2,3,5-trifluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?, 4í?) -4- [3- (6-Metoxychinolín-4-yl)propyl] -1- [3- (2,3,6-trifluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?, 4í?) - 4- [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3 - (2-kyano-3-fluórfenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-octová kyselina (3í?, 4í?) - 4- [3 - (6-Metoxychinolín-4-yl) propyl] -1- [3-kyano-6-f luórfenyl) prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3í?, 4í?)- 4-[3- ( 6-Metoxychinol í n-4-yl) propyl ] -1- [ 3-trif luórmetoxy
213 fenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R, S) -Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-fluór-3-fenylpropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[4-fluór-4-fenylbutyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-y1)propyl]-1- [2-(3,5-difluórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(3,5-difluórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(2-(2,5-difluórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S) -Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2,5-difluórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S) -Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-(2-(2,3,4,6-tetrafluórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(2,3,4,6-tetrafluórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S) -Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl] -1-[2-(3-fluór-5-chlórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S) -Hydroxy-3-(6-metoxychinol·ín-4-y1)propyl]-1-[3-(3-fluór-5-chlórfenyltio) propyl]piperidín-3-o.ctová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S) -Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [2-(3-trifluórmetoxyfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S) -Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1- [3-(3-trifluórmetoxyfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4Rj —4-[3-(R, S) -Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[2-(3-kyanofenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina
214 (32?, 42?) - 4- [3 - (2?, S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinol í n-4 - yl) propyl ] -1-[3-(3-kyanofenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinol í n-4-yl) propyl] -1-[2-(pyridín-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(pyridín-2-yl)tiopropýl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) -4- [3- (2?, S) -Hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(3-fluórpyridín-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[3-(3-fluórpyridín-2-yl)tiopropýl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(cykloheptyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinol í n-4-y 1) propyl] -1-[3-(cykloheptyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?, S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[2-(terc-butyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3- ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl ] -1-[3-(terc-butyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinol í n-4-yl) propyl] -1-[3-(2,3-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinol í n-4-yl) propyl ] -1-[3-(2,5-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina t · · .
(32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(3,5-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-(3-(2?,S) -Hydroxy-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-(3-(2,6-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-[3-(2,3,5-trifluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (32?, 42?) — 4 — [3— (2?, S) -Hydroxy-3 - (6-metoxychinolín-4-yl) propyl] -1-(3-(2,3,6-trifluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová
215 kyselina (3R,4R) -4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(2-kyano-3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-kyano-6-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolin-4-y1)propyl]-1-[3-trifluórmetoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-fIuór-3-fenylpropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[4-fluór-4-fenylbutyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-(2-(3,5-difluórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-y1)propyl]-1-(3-(3,5-difluórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yi)propyl]-1-(2-(2,5-difIuórfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(2,5-difIuórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[2- (2,3,4,6-tetrafluórfenyltio) etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,4,6-tetrafluórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fIuór-5-chlórfenyltio)etyl]piperidíη-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3- (3-fIuór-5-chlórfenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-(3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-trifluórmetoxyfenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina
216 (3R, 4R)-4-[3-(R, S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3 -(3-trifluórmetoxyfenyltio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4 R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-kyanofenyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-kyanofenyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[2-(pyridín-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(pyridín-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[2-(3-fluórpyridín-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(3-fluórpyridín-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[2-(cykloheptyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3-(cykloheptyltio)propyl]piperidin-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(terc-butyltio)etyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(terc-butyltio)propyl]piperidín-3-octová kyselina (3 R, 4R) - 4- [3- (R, S) - Fluór-3 - (,6-me toxychinol í n-4 -yl) propyl] -1-[3-(2,3-difluórfenyi)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,5-difluórfenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,6-difluórfenyi)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina
217 (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3, 5-1rifluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3, 6-trifluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl) propyl]-1-[3-(2-kyano-3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl) propyl]—1—[3 — -kyano-6-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]—l—[3— -trifluórmetoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2 -(3,5-difluórfenyltio)etyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3 -(3,5-difluórfenyltio)propyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2 -(2,5-difluórfenyltio)etyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3 -(2,5-difluórfenyltio)propyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2 -(2,3,4,6-tetrafluórfenyltio)etyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3 -(2,3, 4,6-tetrafluórfenyltio)propyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2 -(3-fluór-5-chlórfenyltio)etyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3 -(3-fluór-5-chlórfenyltio)propyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2 -(3-trifluórmetoxyfenyltio)etyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3
-(3-trifluórmetoxyfenyltio)propyl]piperidín
218 (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2 -(3-kyanofenyltio)etyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3 -(3-kyanofenyltio)propyl]piperidín (3R,4 R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2 -(pyridín-2-yl)tioetyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3 -(pyridín-2-yl)tiopropyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1- [2 -(3-fluórpyridín-2-yl)tioetyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3 -(3-fluórpyridín-2-yl)tiopropyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2 -(cykloheptyltio)etyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolin-4-yl)propyl]-1-[3 -(cykloheptyltio)propyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl·]-1-[2 -(terc-butyltio)etyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[3 -(terc-butyltio)propyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3
- (2,3-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3 -(2,5-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3
- (3, 5-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1- [3
- (2,6-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(6-metoxychinolín-4-yi)propyl]-1-[3
-(2,3, 5-trifluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín
219 (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (6-metoxychinolín-4-yi) propyl] -1- [ -(2,3,6-trifluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín (32?, 42?) - 3-Hydroxymetyl-4- [3 - ( 6-met oxychinol í n-4-y 1) propyl] -1- [ -(2-kyano-3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3 - (6-me t oxychinol í n-4-y 1) propyl ] -1- [ -kyano-6-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3 - (6-me t oxychinol í n-4-y 1) propyl ] -1- [ -trifluórmetoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -hydroxy-3- (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluórfenyltio)etyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -hydroxy-3- (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluórfenyltio)propyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -hydroxy-3- (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluórfenyltio)etyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [ 3 - (2?, S) -hydroxy-3 - ( 6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(2,5-difluórfenyltio)propyl]piperidín ( 32?, 4 2?) -3-Hydroxymetyl-4- [3 - (2?, S) -hydroxy-3 - ( 6-met oxychinol í n-yl)propyl]—1—[2-(2,3,4,6-tetrafluórfenyltio)etyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -hydroxy-3- (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1— [3— (2,3,4,6-tetrafluórfenyltio)propyl]piperidín ( 32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [ 3 - (2?, S) -hydroxy-3 - ( 6-metoxychinolí n—yl)propyl]-1-[2-(3-fluór-5-chlórfenyltio)etyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(3-fluór-5-chlórfenyltio)propyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3 - (2?, S) -hydroxy-3 - ( 6 -met oxychinol í n-yl)propyl]-1-[2-(3-trifluórmetoxyfenyltio)etyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -hydroxy-3- (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(3-trífluórmetoxyfenyltio)propyl]piperidín (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -hydroxy-3- (6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-kyanofenyltio)etyl]piperidín
220 (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(3-kyanofenyltio)propyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(pyridín-2-yl)tioetyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-2-yl)tiopropyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(3-fluórpyridín-2-yl)tioetyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(3-fluórpyridín-2-yl)tiopropyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(cykloheptyltio)etyl]piperidín
I (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(cykloheptyltio)propyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-(2-(terc-butyltio)etyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-(3-(terc-butyltio)propyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(ô-metoxychinoiín-yl)propyl]-1-(3-(2,3-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-(3-(2,5-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín (3R, 4R) -3-Hydroxymetyl-4-; (3- (R, S) -hydroxy-3- (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-(3-(3,5-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-(3-(2,6-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinoiín-yl)propyl]-1-(3-(2,3,5-trifluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-(3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4
-yl)propyl]-1-(3-(2,3,6-trifluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín
221 (3 R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-kyano-3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidin (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-kyano-6-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-trifluórmetoxyfenyl)prop-2-inyl]piperidin (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3,5-difluórfenyltio)etyl]piperidin (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]—1—[3—(3,5-difluórfenyltio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(2,5-difluórfenyltio)etyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,5-difluórfenyltio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]—1—[2—(2,3,4,6-tetrafluórfenyltio)etyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,4,6-tetrafluórfenyltio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y.l) propyl] -1- [2 - (3-f luór-5-chlór f enyltio) etyl] piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluór-5-chlórfenyltio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-trifluórmetoxyfenyltio)etyl]piperidin (3R, 4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-trifluórmetoxyfenyltio)propyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(3-kyanofenyltio)etyl]piperidin (3R, 4R)-3-Hydroxymety1-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(3-kyanofenyltio)propyl]piperidin
222 (3R,4 R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(pyridín-2-yl)tioetyl]piperidin (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -fluór-3- (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(pyridín-2-yl)tiopropyl]piperidin (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [ 3- (R, S) - f luór-3- ( 6-metoxychinolí n-yl)propyl]-1-[2-(3-fluórpyridín-2-yl)tioetyl]piperidin (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -fluór-3- (6-metoxychinolín-yl)propyl]—1—[3—(3-fluórpyridín-2-yl)tiopropyl]piperidin (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -fluór-3- (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[2-(cykloheptyltio)etyl]piperidin (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -fluór-3- (6-metoxychinolí n-yl)propyl]-1-[3-(cykloheptyltio)propyl]piperidin (32?, 42?) - 3-Hydroxymetyl-4- [ 3 - (2?, S) - fluór-3 - ( 6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-(2-(terc-butyltio)etyl]piperidin (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -fluór-3- (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-(3-(terc-butyltio)propyl]piperidin (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) - fluór-3 - (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-(3-(2,3-difluórfenyl)prop-2-inyl)piperidin (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -fluór-3- (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(2,5-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidin (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -fluór-3- (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-(3-(3,5-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidin (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -fluór-3- (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-(3-(2,6-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidin (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3 - (2?, S) - fluór-3 - (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluórfenyl)prop-2-iny1]piperidin (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -fluór-3- (6-metoxychinolín-yl)propyl]-1-[3-(2,3,6-trifluórfenyl)prop-2-inyl]piperidin (32?, 42?) -3-Hydroxymetyl-4- [3- (2?, S) -fluór-3- (6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(2-kyano-3-íluórfenyl)prop-2-inyl]piperidin
223 (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-kyano-6-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidin (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinolín-4 -yl)propyl]-1-[3-trifluórmetoxyfenyl)prop-2-iny1]piperidin (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(2-(6-fluórpyridín-2-yl)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4—[3—(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(6-fluórpyridín-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(2-(6-fluórpyridín-2-y1)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4 R)- 4-(3-( R, S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-{6—fluórpyridín-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-y1)propyl]-1-[2-(6-fluórpyridín-2-y1)tioetyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(6-fluórpyridín-2-y1)tiopropyl]piperidín-3-karboxylová kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(6-fluórpyridí n-2-y 1) tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(6-fluórpyridí n-2 -yl )tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[2-(6-fluórpyridín-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(3-(6-fluórpyridíη-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-(2-(6-fluórpyridín-2-yl)tioetyl]piperidín-3-octová kyselina
224 (3R,4R)-4-[3-(R,S-Fluór-3-(6-metoxychinolín-4-yl)propyl]-1-[3-(6-fluórpyridín-2-yl)tiopropyl]piperidín-3-octová kyselina ( 3 R, 4 R) -4-[3- (R, S-Fluór-3 - ( 6-metoxychinolín-4-yl) propyl·]-1-[3- (6-f luórpyridín-2-yl) tiopropyl]piperidin-3-octová kyselina.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledovné príklady sa uvádzajú iba na ilustráciu a v žiadnom prípade neobmedzujú rozsah predkladaného vynálezu
Príklad 2
Dihydrochlorid kyseliny ( 3R, 4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-propyl]-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylovej
0,057 cm3 2-jódtiofénu a 1,42 cm3 trietylamínu sa pridá za miešania k roztoku 0,185 g kyseliny (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-l-prop-2-inyl)piperidín-3-karboxylovej v 4 cm3 bezvodého dimetylformamidu a potom sa pridá 0,38 g tetrakis-(trifenylfosfín)paládia a .0,019 g chloridu meďného. Roztok sa mieša počas 20 hodín pri teplote asi 20 °C. Potom sa k reakčnej zmesi pridá 75 cm3 etylacetátu a 75 cm3 vody. Po premiešaní sa reakčná zmes usadením rozdelí a potom sa neutralizuje pridaním 0,1 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej na pH 6. Vodná fáza sa extrahuje 50 cm3 etylacetátu, extrakt sa premyje dvakrát 75 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a potom sa zakoncentruje pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,090 g žltého oleja, ktorý sa prečistí chromatografiou pod tlakom dusíka 50 kPa na stĺpci silikagélu (častice s veľkosťou 20-45 μιη, priemer 1 cm, výška 30 cm) , pričom sa elúcia uskutoční zmesou dichlórmetánu a metanolu (92/8 objemovo) a odoberajú sa 50 cm3 frakcie. Frakcie 12 až 15 sa spoja a zakoncentruj ú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný olej sa prenesie do 1 cm3 4 N roztoku
225 chlorovodíka v dioxáne. Po zakoncentrovaní za rovnakých podmienok, ako sa už uviedlo a po prenesení zvyšku do 10 cm3 dietyléteru sa získa po filtrácii 0,030 g dihydrochloridu kyseliny (3R,4 R)-4-[3-(β-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme bielej tuhej látky.
1H-NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,15-2,10 a 3,00-3,65 (mts, 14H), 3,98 (s, 3H), 4,25-4,55 (nerozlíšený pík,
2H), 7,16 (dd, J = 5 a 3 Hz, IH) , 7,40-7,60 (mt, 4H) , 7,75 (široký d, J = 5 Hz, IH), 7,96 (mt, IH), 8,79 (mt, IH), 10,50-10,70 (široký nerozlíšený pík, IH), 12,85-13,15 (široký nerozlíšený pík, IH) .
Kyselina (3R, 4R) - 4- [3 - ( 6-metoxyc'hinol-4-yl) propyl] -1-prop-2-inyl)piperidín-3-karboxylová sa môže pripraviť nasledovným postupom:
0,3 g prop-2-inyl (3R,4R)-4 -[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-l-prop-2-inyl)piperidín-3-karboxylátu v 3 cm3 dioxánu a 1,48 cm3 1 N hydroxidu sodného sa zohrieva za miešania pri teplote asi 70 °C počas 17 hodín. Reakčná zmes sa zakoncentruj e pri zníženom tlaku pri teplote asi 50 °C. K získanému tuhému zvyšku sa pridá 1,48 cm3 1 N vodnej kyseliny chlorovodíkovej a potom 10 cm3 vody. Získaný roztok sa extrahuje 5 x 20 cm3 dichlórmetánu. Organické extrakty sa spoja a potom sa zakoncentrujú pri zníženom tlaku (5 kPa) . Získa sa tak 0,189 g kyseliny (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-l-prop-2-inyl)piperidín-3-karboxylovej vo forme bielej peny.
Prop-2-inyl (3R,4R)—4-[3—(6-metoxychinol-4-y1)propyl]-1-prop-2-inyl)piperidín-3-karboxylát sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
0,95 g uhličitanu draselného sa pridá k roztoku 0,835 g hydrochloridu kyseliny (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl] piperidín-3-karboxylove j v 15 cm3 bezvodého dimetylformamidu a potom sa pridá 0,36 cm3 propargylbromidu. Zmes sa mieša v
226 atmosfére dusíka pri teplote 70 °C počas 18 hodín. K reakčnej zmesi sa pridá 100 cm3 etylacetátu a 100 cm3 destilovanej vody. Organická fáza sa oddelí usadením a potom sa premyje 5 x 40 cm3 vody a 2 x 50 cm3 nasýteného roztoku chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a mieša sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný olej sa prečistí chromatografiou pod tlakom dusíka 50 kPa na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 μπι, priemer 2 cm, výška 40 cm), pričom sa eluuje etylacetátom a odoberajú sa 50 cm3 frakcie. Frakcie 17 až 21 sa spoja, zakoncentruj ú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 0,300 g prop-2-inyl (3R,4 R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-prop-2-inyl)piperidín-3-karboxylátu vo forme žltého oleja.
Hydrochlorid kyseliny (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl] piperidín-3-karboxylove j sa môže získať nasledovným spôsobom:
8,8 g kyseliny (3R,4R)-l-benzoyl-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-propyl]piperidín-3-karboxylovej sa zohrieva za miešania v 200 cm3 5 N vodnej kyseliny chlorovodíkovej pri teplote asi 100 °C počas 48 hodín. Reakčná zmes sa zakoncentru j e pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 50 °C. Zvyšok sa prenesie do 100 cm3 acetónu. Zmes sa zakoncentruje pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 60 °C. Táto operácia sa zopakuje dvakrát. Zvyšok sa nakoniec trituruje v 100 cm3 acetónu, až kým nevykryštalizuje. Po odfiltrovaní kryštálov, a sušení v exikátore pri zníženom tlaku (10 kPa) sa získa 7,2 g hydrochloridu kyseliny (3R,4R)-4-[3 - (6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme béžovej tuhej látky s teplotou topenia približne 270 °C za mäknutia.
Kyselina (3R,4R)-l-benzoyl-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl ] piperidín-3-karboxylová sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
227 g (3R,4R)-l-benzoyl-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-3-vinylpiperidínu sa rozpustí v zmesi 250 cm3 chloridu uhličitého a 250 cm3 acetonitrilu. Potom sa pri teplote asi 20 °C a za dobrého miešania pridá 51,3 g metájodistanu sodného a následne 0,27 g hydrátu chloridu rutenitého. Po pridaní reakčných zložiek sa udržiava slabo exotermická reakcia (teplota asi 30 ’C) počas 15 minút. Potom sa zmes mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Získaná suspenzia sa prefiltruje a nerozpustný materiál sa premyje 5 x 80 cm3 dichlórmetánu. Po miešaní filtrátu sa organická fáza oddelí usadením a vodná fáza sa nasýti chloridom sodným a potom sa extrahuje 2 x 300 cm3 dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa premyjú 3 x 200 cm3 vody, vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa cez filtračný papier a potom sa zakoncentruj ú pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získa sa 23,2 g oleja, ktorý sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 20-45 pm, priemer 6,5 cm, výška kolóny 30 cm), pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (97/3 objemovo) a odoberajú sa 400 cm3 frakcie. Frakcie 4 až 8 sa spoja a zakoncentruj ú sa pri zníženom tlaku (5 kPa). Získa sa 11,8 g hnedého oleja. Tento olej sa rozpustí v 60 cm3 acetonitrilu a počas niekoľkých minút sa zohrieva na teplotu varu v prítomnosti aktívneho uhlia. Po filtrácii sa získaný roztok ochladí. Produkt, ktorý vykryštalizuje sa odfiltruje a premyje sa 2 x 10 cm3 acetonitrilu. Tuhá látka sa suší v exikátore za vákua v prítomnosti hydroxidu draselného (10 kPa). Získa sa 8,8 g kyseliny (3R,4R)-1-benzoyl-4-[3 - (6-metoxychinol-4-y1)propyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme béžovej tuhej látky s teplotou topenia 160 ’C.
(3R,4R)-l-Benzoyl-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-3-vinylpiperidín sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
18,4 cm3 trietylamínu sa pridá k miešanému roztoku 20,8 g (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl] - 3-vinylpiperidínu v 270 cm3 chloroformu a potom sa v priebehu 1 hodiny pridá roztok 7,2 cm3 benzoylchloridu v 50 cm3 chloroformu. Zmes sa mieša pri
228 teplote asi 20 °C počas 1,5 hodiny a k reakčnej zmesi sa pridá 100 cm3 destilovanej vody. Organická fáza sa oddelí usadením, premyje sa 2 x 100 cm3 vody a potom sa vysuší nad síranom horečnatým. Zmes sa prefiltruje cez filtračný papier a roztok sa zakoncentru j e pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získa sa tak 25 g (3R, 4R)-l-benzoyl-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-propyl]-3-vinylpiperidínu vo forme hnedého oleja.
(3R,4 R)-4-[3-(6-Metoxychinol-4-yl)propyl]-3-vinylpiperidín sa môže získať aplikáciou metódy opísanej v patentovej prihláške FR 2 354 771.
Príklad 3
Dihydrôchlorid kyseliny (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-propyl]-1-[2-(3-fluórfenyltio)-2-etyl]piperidín-3-karboxylovéj
Zmes 0,54 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluórfenyltio)-2-etyl]piperidín-3-karboxylátu v 4 cm3 metanolu a 0,8 cm3 5 N vodného hydroxidu sodného sa zohrieva za miešania na teplotu 60 °C počas 20 hodín. Potom sa rozpúšťadlá odstránia pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C a získaný zvyšok sa prenesie do 10 cm3 vody a okyslí sa 0,4 cm3 koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Roztok sa mieša za rovnakých podmienok, ako sa už uviedli, a potom sa získaný zvyšok trituruje v zmesi dichlórmetánu a metanolu (90/10 objemovo) . Nerozpustný materiál sa odfiltruje a premyje sa 5 cm3 diI 1 chlórmetánu. Filtrát sa vysuší nad síranom sodným a zakoncentruje sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Zvyšok sa trituruje v 10 cm3 diizopropyléteru a potom sa pridá za miešania 1 cm3 5 N chlorovodíka v diizopropyléteri. Kryštály sa oddelia filtráciou a potom sa premyjú 2x5 cm3 diizopropyléteru. Po sušení na vzduchu sa získa 0,45 g dihydrochloridu kyseliny (3R, 4R) -4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluórfenyltio) etyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme svetložltej amorfnej tuhej látky s teplotou topenia asi 140 ’C za mäknutia.
229
Infračervené spektrum (KBr): 3058 a 3012 cm1 (aromatická CH v) , 2935 a 2862 cm’1 (CH2 v), 3000 a 2750 (kyslá OH v), 2800 a 1900 cm’1 (NH+ v (terciárna amínová sol a chinolínová sol), 1719 cm'1 (kyslá C=O v), 1618, 1600, 1578, 1541 a 1496 cm'1 (aromatické jadro C=C vj , 1274 cm'1 (kyslá C-0 v) , 1251 a 1216 cm'1 (éterová C-0 vas) , 1021 cm1 (éterová C-0 vs a alkoholová C-0 v) , 847 cm'1 (4,6-disubstituovaný chinolín CH γ) , 781 a 729 cm'1 (1,3-disubstituovaný fenyl CH γ) .
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 482 (M)+, 438 (M-CO2)T, 341 (M-C7H6SE)+ základný pík, 297, 341 (M-CO2)+, 186 (ΟΧ2Η12ΝΟ)+, 128 (C6H5SE)+, 36 (HC1)+.
Metyl (3R,4R)- 4-(3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl]-1-(2-(3-fluórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylát sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
Analogickým spôsobom, ako sa opisuje v príklade 4 ďalej, sa z hydrochloridu metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-piperidín-3-karboxylátu a 2-bróm-l-(3-fluórfenyltio)etánu získa 0,55 g metyl (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme žltého viskózneho oleja.
Infračervené spektrum (CC14) : 2949 cm1 (alifatická CH v),
1737 cm'1 (0=0 v), 1227 cm'1 (éterová C-0 v), 845 cm'1 (chinolínová CH γ) .
Hydrochlorid metyl (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl ]piperidín-3-karboxylátu sa pripraví použitím metódy opísanej v príklade 6.
Príklad 4
Kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(2-(fenyΙό io) etyl] piperidín-3-karboxylová
230
Suspenzia 0,7 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-propyl]-1-[2-(fenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylátu v 5 cm1 * 3 * 5 metanolu a 2,9 cm3 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa mieša počas 2 hodín pri teplote asi 80 °C. Získaný roztok sa neutralizuje 0,18 cm3, kyseliny octovej a mieša sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (častice s veľkosťou 20-63 μπι, priemer 3 cm, výška 20 cm) , pričom sa elúcia uskutoční zmesou díchlórmetánu a metanolu (90/10 objemovo) a odoberajú sa 20 cm3 frakcie. Frakcie 21 až 52 sa spoja a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,53 g kyseliny (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(fenyltio)etyl]piperidín-3—karboxylovéj vo forme béžového oleja.
^-NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,35-1, 95 (mt, 7H), 2,28 (široký t, J = 10,5 Hz, 1H) , 2,43 (široký d,
J = 10,5 Hz, 1H), 2,59 (mt, 1H) , 2,64 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2,77 (nerozlíšený pík, 1H) , 2,93 (nerozlíšený pík, 1H) , 3,03 (mt,
2H), 3,13 (mt, 2H), 3,95 (s, 3H), 7,21 (tt, J = 7,5 a 2 Hz, 1H),
7,25-7, 45 (mt, 7H), 7,93 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8,63 (d, J = 4,5 Hz,
1H) .
Metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(fenyltio) etyl]piperidín-3-karboxylát sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
g hydrochloridu metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-propyl]piperidín-3-karboxylátu a 1 g uhličitanu draselného sa miešajú pri teplote asi 20 °C v 100 cm3 acetonitrilu počas 20 minút. Potom sa pridá roztok 0,61 g 2-bróm-l-fenyltioetánu v 5 cm3 acetonitrilu a zmes sa zohrieva na teplotu asi 60 °C počas hodín. Po pridaní 20 cm3 dimetylformamidu a ďalších 0,61 g 2-bróm-l-fenyltioetánu sa v zohrievaní pokračuje počas 8,5 hodiny. Po ochladení sa reakčná zmes prefiltruje, získaný roztok sa zakoncentruj e pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi
231 °C. Zvyšok sa prenesie do 50 cm3 etanolu a opäť sa zakoncentruje za rovnakých podmienok. Zvyšok sa zriedi 30 cm3 vody a potom sa extrahuje 3 x 20 cm3 dichlórmetánu. Spojené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa tak 1 g oleja, ktorý sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu pri zníženom tlaku (veľkosť častíc 20-63 μπι, priemer 3,5 cm, výška 20 cm) , pričom sa elúcia uskutoční zmesou dichlórmetánu a etanolu (90/10 objemovo) a odoberajú sa 20 cm3 frakcie. Frakcie 15 až 26 sa spoja a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,79 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(fenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme žltého oleja.
Hydrochlorid metyl (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl ] piperidín-3-karboxylátu sa môže pripraviť použitím metódy opísanej v príklade 6.
Príklad 6
Kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl]-1-(3-fenylprop-2-inyl)piperidín-3-karboxylová
K roztoku 0,25 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-propyl]-1-(3-fenylprop-2-inyl)piperidín-3-karboxylátu v 6 cm3 metanolu sa pridá 0,41 cm3 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného a zmes sa potom zohrieva v inertnej atmosfére na teplotu asi 57 °C počas 18,5 hodiny. Zmes sa ! ochladí a potom sa zakoncentruje pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Zvyšok sa prenesie do 10 cm3 vody, okyslí sa 2 cm3 1 N kyseliny chlorovodíkovej a zakoncentruj e sa pri zníženom tlaku (2 k'Pa) pri teplote asi 45 °C. Získaný zvyšok sa trituruje v 10 cm3 zmesi dichlórmetánu a metanolu (90/10 objemovo) a potom sa prefiltruje. Nerozpustný materiál sa premyje 2 x 10 cm3 dichlórmetánu. Spojené organické filtráty sa zakoncentrujú pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 30 °C. Získa sa 0,22 g zvyšku, ktorý sa
232 mieša v zmesi 20 cm3' vody a 15 cm3 dichlórmetánu. Vodná fáza sa oddelí usadením a potom sa extrahuje 3 x 10 cm3 dichlórmetánu. Vodná fáza sa zakoncentruje dosucha pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Zvyšok sa trituruje v 10 cm3 zmesi dichlórmetánu a metanolu (90/10 objemovo). Nerozpustný materiál sa odfiltruje a filtračný koláč sa premyje 5 cm3 rovnakej zmesi. Filtrát sa vysuší nad síranom horečnatým a potom sa zakoncentruje pri zníženom tlaku za rovnakých podmienok, ako sa už uviedlo, a nakoniec sa suší pri zníženom tlaku (13 kPa) pri teplote asi 40 °C počas 2 hodín. Získa sa tak 0,11 g kyseliny (3R,4 R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(3-fenylprop-2-inyl )piperidín-3-karboxylovej vo forme svetložltej peny s teplotou topenia asi 166 °C za mäknutia.
Infračervené spektrum (KBr) : 2931 a 2859 cm-1 (CH2 v) , 3000 a 2750 cm1 (kyslá OH v), 2800 a 1900 cm'1 (NH+ v (terciárna amínová soľ a chinolínová soľ)), 1719 cm-1 (kyslá C=0 v), 1618, 1601,
1542 a 1492 cm’1 (aromatické jadro C=C v) , 1275 cm'1 (kyslá C-0
v) , 1225 cm'1 (éterová C-0 vas) , 1022 cm1 (éterová C-0 vs) , 846 cm'1 (4,6-disubstituovaný chinolín CH γ) , 761 a 693 cm’1 (monosubstituovaný fenyl CH γ) .
Hmotnostné spektrum (EI) : m/z = 442 (M)+, 398 (M-C02)+, 327 (M-C9H7)+, 283, 327 (M-CO2)+, 186 (C12Hi20N)+, 115 (C9H7)+, 44 (C02)+, 36 (HC1)+ základný pík.
Metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl]-1-(3-fenylprop-2-inyl)piperidín-3-karboxylát sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
0,138 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia, 0,041 g trifenylfosfínu a 0,070 g jodidu meďného sa pridá v inertnej atmosfére pri teplote asi 20 °C k miešanému roztoku 0,7 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(prop-2-iny1)piperidín-3-karboxylátu v 12 cm3 acetonitrilu. Potom sa postupne pridá 0,56 g jódbenzénu a 0,51 cm3 trietylamínu. Zmes sa mieša počas
233 hodín pri teplote asi 20 °C a potom sa prefiltruje. Filtračný koláč sa premyje 3 x 10 cm3 acetonitrilu. K spojeným filtrátom sa pridá 100 cm3 dichlórmetánu a 100 cm3 vody a zmes sa mieša. Organická fáza sa oddelí usadením a premyje sa 3 x 50 cm3 nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení nad síranom horečnatým a prefiltrovaní sa organický roztok zakoncentruj e pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 1,1 g oleja, ktorý sa prečistí chromatografiou pod tlakom argónu 50 kPa na stĺpci silikagélu (častice s veľkosťou 40-60 pm, priemer 3 cm, 65 g) , pričom sa elúcia uskutoční etylacetátom a odoberajú sa 2,5 cm3 frakcie. Frakcie 52 až 210 sa spoja a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 35 °C. Získa sa 0,64 g metyl (32?, 42?) - 4- [3- ( 6-metoxychinol-4-y 1) propyl] -1- (3-f enylprop-2-inyl)piperidín-3-karboxylátu vo forme svetlohnedého oleja.
Metyl (32?, 42?)- 4 - [3 - ( 6-metoxychinol-4-yl) propyl] -1- (prop-2-inyl)-piperidín-3-karboxylát sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
14,7 cm3 trietylamínu sa pridá pri teplote asi 20 °C v inertnej atmosfére k miešanej suspenzii 10 g hydrochloridu metyl (32?, 42?) - 4- [3 - ( 6-metoxychinol-4-yl) propyl] piper idín-3-karboxy lá t u v 100 cm3 bezvodého dimetylformamidu a po 45 minútach sa pridajú 3 cm3 propargylbromidu zriedeného 10 cm3 bezvodého dimeoylformamidu. Zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote asi 20 ’C a potom sa zohrieva počas 4 hodín na teplotu asi 45 °C. Po ochladení sa, reakčná zmes vyleje·'do zmesi 250 cm3 etylacetátu á 250 cm3 destilovanej vody. Zmes sa mieša počas niekoľkých minút a potom sa organická fáza oddelí usadením. Vodná fáza sa extrahuje x 250 cm3 etylacetátu. Organické fázy sa spoja, premyjú sa x 200 cm3 destilovanej vody a vysušia sa nad síranom horečnatým. Po prefiltrovaní a odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 40 °C sa získa 7,8 g oleja, ktorý sa prečistí chromatografiou pod tlakom argónu 50 kPa na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 40-63 pm, priemer 7 cm, 465 g), pri234 čom sa elúcia uskutoční etylacetátom a odoberajú sa 8 cm3 frakcie. Frakcie 468 až 612 sa spoja a zakoncentru j ú sa pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 45 ’C. Získa sa 4,7 g metyl (3 R,4 R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(prop-2-iny1)piperidín-3-karboxylátu vo forme oranžového oleja.
Hydrochlorid metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl ] piperidín-3-karboxylátu sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
cm3 tionylchloridu sa pridajú po kvapkách k miešanej suspenzii 4,29 g kyseliny (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidín-3-karboxylovej v 50 cm3 metanolu ochladenej na teplotu asi -30 °C v chladiacom kúpeli s acetónom a tuhým oxidom uhličitým. Teplota získaného roztoku sa upraví asi na 20 °C a potom sa reakčná zmes mieša pri tejto teplote počas 16 hodín. Potom sa roztok zakoncentruj e pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C a získaný zvyšok sa trituruje asi v 30 ml diizopropyléteru. Získané kryštály sa odfiltrujú, premyjú sa 2 x 10 cm3 diizopropyléteru a sušia sa na vzduchu. Získa sa 4,20 g hydrochloridu metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme tuhej látky s teplotou topenia asi 140 ’C za mäknutia.
Kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidín-3-karboxylová sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:.
g (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-3-vinylpiperidínu sa rozpustí v 3 cm3 acetónu. Potom sa k tomuto roztoku za miešania pridá 14,5 cm3 3 M kyseliny sírovej vopred ochladenej na teplotu 5 ’C v kúpeli s ladom a acetónom. V priebehu 30 minút sa k získanému roztoku pridá roztok 4,64 'g monohydrátu manganistanu draselného, pričom sa teplota udržiava medzi 0 a 7 ’C. Reakčná zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote medzi 10 a 17 °C, prefiltruje sa a nerozpustný materiál sa premyje 2 x 10 cm3 vody. Získa sa jednako oranžový roztok a jednako čierna anorganická
235 hmota. Potom sa pridaním 4,6 g uhličitanu sodného upraví pH oranžového roztoku na hodnotu 10. Zmes sa prefiltruje a získa roztok 1 a nerozpustný anorganický materiál 2. Čierna anorganická hmota sa mieša počas 30 minút s 20 cm3 vody a potom sa pridaním 2 cm3 roztoku hydroxidu draselného upraví pH na hodnotu 12. Po prefiltrovaní zmesi sa získa roztok 3 a nerozpustný anorganický materiál 4. Nerozpustné anorganické materiály 2 a 4 sa miešajú počas 15 minút s 15 cm3 vody, do ktorej sa pridali 3 cm3 roztoku hydroxidu draselného. Suspenzia sa prefiltruje a získa sa roztok 5. Vodné roztoky 1, 3 a 5 sa spoja, pridá sa
2,31 g di-terc-butyldikarbonátu a zmes sa mieša pri teplote asi 20 °C počas 15 hodín. Zmes sa extrahuje 6 x 10 cm3 etylacetátu. Organické , fázy sa spoja a premyjú sa 20 cm3 vody a potom 20 cm3 nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení nad síranom sodným, zak.oncentrovaním pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 35 °C sa získa 2,86 g kyseliny (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxychiinol-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidín-3-karboxylovej vo forme béžovej tuhej látky, ktorá sa stáva pri teplote 154 °C pastou.
(3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinol-4-yl)propyl]-3-vinylpiperidín sa môže získať aplikáciou metódy uvedenej v patentovej prihláške FR 2 354 771.
Príklad 7
Kyselina,(3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová
0,44 cm3 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa pridá k roztoku 0,28 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl·]-1-[3-(2-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylátu v 10 cm3 metanolu a zmes sa zohrieva na teplotu asi 57 °C počas 20 hodín. Po ochladení sa roztok zakoncentruje pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,41 g zvyšku, ktorý sa prenesie do 20 cm3 vody, ku ktorej sa pridalo 3,5 cm3 1 N kyseliny chloro236 vodíkovej. Po extrakcii vodnej fázy 5x15 cm3 dichlórmetánu sa vodná fáza zakoncentruje dosucha pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získaný zvyšok sa trituruje v 10 cm3 zmesi dichlórmetánu a metanolu (90/10 objemovo). Nerozpustný materiál sa odfiltruje a· filtračný koláč sa premyje 10 cm3 rovnakej zmesi. Filtrát ša vysuší nad síranom horečnatým a potom sa .zakoncentruje pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C a nakoniec sa suší vo vákuu (13 Pa) pri teplote asi 40 °C počas 2 hodín. Získa sa 0,15 g kyseliny (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme žltej peny s teplotou topenia asi 154 °C za mäknutia.
Infračervené spektrum (KBr): 3057 cm'1 (aromatická CH v), 2933 a
2864 cm'1 (CH2 v), 3000 a 2750 cm'1 (kyslá OH v), 2800 a 1900 cm1 (NH+ (terciárna amínová sol a chinolínová soľ)'), 1722 cm'1 (kyslá C=O v), 1618, 1601, 1542 a 14 93 cm1 (aromatické jadro C=C v),
1275 cm1 (kyslá C-0 v), 1217 cm'1 (éterová C-0 vas) , 1022 cm'1 (éterová C-0 vs) , 847 cm'1 (4,6-disubstituovaný chinolín CH γ) ,
765 cm'1 (o-disubstituovaný fenyl CH γ) .
Hmotnostné spektrum (DCI): m/z = 461 (M+H)+.
Metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylát
0,041 g tetrakis(trifenylfosfin)paládia a 0,70 g jodidu meďného sa pridajú pri teplote asi 20 °C v inertnej atmosfére k miešanému roztoku 0,7 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(prop-2-inyl)piperidín-3-karboxylátu v 14 cm3 acetonitrilu. Postupne sa pridá 0,32 cm3 1-fluór-2-jódbenzénu a 0,51 cm3 trietylamínu. Zmes sa mieša pri teplote asi 20 °C počas 20 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtračný koláč sa premyje trikrát 10 cm3 acetonitrilu. Spojené filtráty sa prenesú za miešania do zmesi 10 cm3 dichlórmetánu a 10 cm3 vody. Organická fáza sa oddelí usadením, premyje sa 3 x 50 cm3 nasýteného roztoku
237 chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a potom sa prefiltruje a zakoncentruje sa pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 35 ’C. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou pod tlakom argónu 50 kPa na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 40-63 pm, priemer 4 cm, výška 14 cm) , pričom sa eluuje etylacetátom a odoberajú sa 2 cm3 frakcie. Frakcie 33 až 160 sa spoja a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získa sa 0,56 g metyl (32?, 42?)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(2-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme svetlohnedého oleja.
Metyl (32?,42?)- 4 - [3 - ( 6-met oxychinol-4 - yl) propyl ] -1- (prop-2-inyl)piperidín-3-karboxylát sa pripraví použitím metódy opísanej v príklade 6.
Príklad 8
Dihydrochlorid kyseliny (32?, 42?)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl) propyl] -1-[3-(3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylovej
10,5 cm3 6 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa pridá k roztoku 0,66 g metyl (32?, 42?)-4-[ 3-(6-metoxychinol-4-yl) -propyl]-1- [3 - (3-fluórfenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-karboxylátu, zmes sa zohrieva na teplotu asi 100 °C počas 3 hodín a potom sa pridá ďalších 3,5 cm3 6 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej . Po 4 hodinách sa reakčná zmes ochladí na teplcru asi 40 °C a zakoncentruje sa pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 60 ’C. Získaný zvyšok sa prenesie do 10 cm3 vody a 8 cm3 dichlórmetánu a rozdelí sa usadením. Vodná fáza sa extrahuje 2x6 cm3 dichlórmetánu. Vodný roztok sa zakoncentruje dosucha pri zníženom tlaku (1 kPa) pri teplote asi 50 °C. Získaný zvyšok sa rozpustí v 5 cm3 zmesi dichlórmetánu a metanolu (90/10 objemovo) , vysuší sa nad síranom sodným a po prefiltrovaní sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku (1 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Zvyšok sa prenesie do zmesi 2-propanolu a diizopropyléteru, rozpustí sa za tepla a prefiltruje sa cez papier. Filtrát
238 sa ochladí na teplotu asi 25 °C a zakoncentruje sa pri zníženom tlaku (1 kPa) pri teplote asi 45 °C. Zvyšok sa prenesie do zmesi 10 cm3 dichlórmetánu a metanolu (90/10 objemovo) a znovu sa zakoncentruje za rovnakých podmienok. Získa sa tak 0,44 g dihydrochloridu kyseliny (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme žltej peny s teplotou topenia asi 222 °C za mäknutia.
^-NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,20-2,15 (nerozlíšený pík, 6H), 2,35 (nerozlíšený pík, 1H), 3,00-3,90 (mt, 7H), 4,'02 (s, 3H) , 4,40 (široký s, 2H) , 7,25-7,55 (mt, 4H) , 7,60 (široký s, 1H) , 7,75 (dd, J = 9 a 2 Hz, 1H) , 7,82 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,27 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8,97 (d, J = 5 Hz, 1H) , 11,15-11,45 (široký nerozlíšený pík, 1H).
Metyl· (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluórfenyl) prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylát
0,07 g trifenylfosfínu, 0,237 g tetrakis(trifenylfosfin)paládia a 0,12 g jodidu meďného sa pridá v inertnej atmosfére pri teplote asi 20 °C k miešanému roztoku 1,2 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(prop-2-iny1)piperidín-3-karboxylátu v 25 cm3 acetonitrilu. Potom sa postupne pridá 0,56 cm3 1-fluór-3-jódbenzénu a 0,88 cm3 trietylamínu. Zmes sa mieša počas 20 hodín pri teplote asi 20 °C, reakčná zmes sa prefiltruje cez kremelinu (Celit) a filtračný koláč sa premyje acetonitrilom. Filtrát sa zakoncentruje pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 35 °C. Získaný zvyšok sa prenesie do zmesi 80 cm3 dichlórmetánu a 80 cm3 vody. Po oddelení usadením sa organická fáza premyje 3 x 50 cm3 nasýteného roztoku chloridu amónneho. Organický roztok sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a zakoncentruje sa pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 1,91 g oleja, ktorý sa prečistí chromatografiou pod tlakom argónu 50 kPa na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 40-63 pm, priemer 3 cm, 77 g) , pričom sa eluuje etylacetátom a odoberajú sa 5 cm3 frakcie. Frakcie obsahujúce očakávaný produkt
239 sa zakoncentruj ú pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 1,08 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme žltého oleja.
Metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(prop-2-inyl)piperidín-3-karboxylát sa pripraví použitím metódy opísanej v príklade 6.
Príklad 10
Trihydrochlorid kyseliny (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl ]-1-[2-(1,3-tiazol-2-yltio)etyl]piperidin-3-karboxylovej
Zmes 0,3 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(1,3-tiazol-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylátu a 0,44 cm3 5 N vodného hydroxidu sodného v 2,5 cm3 metanolu sa za miešania zohrieva na teplotu asi 60 °C počas 20 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes zakoncentruj e pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C, zvyšok sa prenesie do 5 cm3 vody a okyslí sa pridaním 1 cm3 kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa spracuje za rovnakých podmienok, ako sa už uviedlo, a zvyšok sa trituruje v 10 cm3 zmesi dichlórmetánu a metanolu (90/10 objemovo). Po odfiltrovaní nerozpustného materiálu sa filtrát zakoncentruje pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,34 g trihydrochloridu kyseliny (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl] -1-[2-(1,3-tiazolyltio)etyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme svetložltej peny.
Infračervené spektrum (KBr): 3097 cm’1 (tiazolová CH v) , 3058 a 3012 cm1 (aromatická CH v), 2929 a 2865 cm'1 (CH2 v), 3000 a 2750 cm-1 (kyslá OH v), 2800 a 1900 cm'1 (NHT (terciárna amínová sol a chinolínová soľ)), 1715 cm'1 (kyslá C=O v), 1617, 1600,
1543 a 1496 cm'1 (aromatické jadro C=C v), 1274 cm'1 (kyslá C-0
v) , 1250 a 1219 cm'1 (éterová C-0 vas) , 1020 cm'1 (éterová C-0 vs a alkoholová C-0 v), 846 cm'1 (4,6-disubstituovaný chinolín CH γ) ,
240
740 cm1 (tiazolové CH γ) .
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 471 (M)+, 355 (M-C3H2NS2)+, 341 (M-C4H4S2)+ základný pík, 297, 341 (M-CO2)+ , 186 (C12H12ON)+, 117 (C3H3NS2)+, 44 (C02)+.
i
Metyl (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl]-l-[2-(l,3-tiazol-2-yltio)etyl]piperidin-3-karboxylát
Podlá metódy, ktorá je analogická s metódou uvedenou v príklade 4 sa z metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-karboxylátu a 2-bróm-l-(1,3-tiazol-2-yltio)etánu získa 0,31 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(1,3-tiazol-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme oranžového laku.
^-NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,30-1,85 (mt, 7H), 2,20-2,35 (mt, 1H), 2,35 (dd, J = 11 a 3 Hz, 1H) , 2,50-2,85 (mt, 5H), 3,03 (t, J = 7 Hz, 7H) , 3,25-3,40 (mt, 2H) , 3,53 (s,
3H), 3,94 (s, 3H), 7,31 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 2,5 Hz,
1H), 7,40 (dd, J = 9 a 2,5 Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 3,5 Hz, 1H) ,
7,72 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 5 Hz, 1H).
Príklad 11
Hydrochlorid kyseliny (3R, 4R) - 4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl] -1-[2-(2-fluórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylovéj
Zmes 0,12 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(2-fluórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylátu a 0,6 cm3 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného v 1,8 cm3 metanolu sa mieša počas 20 hodín pri teplote asi 60 °C. reakčná zmes sa zakoncentruje pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný zvyšok sa prenesie do 5 cm3 vody a okyslí sa 1 cm3 2 N vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa opäť spracuje za rovnakých podmienok, ako sa už uviedlo, a nový zvyšok sa trituruje v 5 cm3
241 zmesi dichlórmetánu a metanolu (90/10 objemovo). Zmes sa prefiltruje a filtrát sa zakoncentruj e pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote 40 °C a získaný zvyšok sa tŕituruje v 3 cm3 diizopropyléteru. Nerozpustný materiál sa odfiltruje, premyje sa 2 x 1 cm3 diizopropyléteru a suší sa na vzduchu. Získa sa 0,14 g hydrochloridu kyseliny (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(2-fluórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme béžovej tuhej látky s teplotou topenia asi 148 °C za mäknutia.
Infračervené spektrum (KBr): 3058 a 3013 cm'1 (aromatická CH v), 2934 a 2862 cm'1 (CH2 v), 3000 a 2750 cm'1 (kyslá OH v), 2800 a
1900 cm’1 (NH+ (terciárna amínová sol a chinolínová sol)), 1719 cm'1 (kyslá C=O v), 1618, 1600, 1541 a 1497 cm’1 (aromatické jadro C=C v), 1276 cm'1 (kyslá C-0 v), 1251 a 1219 cm'1 (éterová
C-0 vas) , 1022 cm1 (éterová C-0 vs a alkoholová C-0 v) , 847 cm’1 (4,6-disubstituovaný chinolín CH γ) , 760 cm'1 (1,2-disubstituovaný fenyl CH γ) .
Hmotnostné spektrum (EI) : m/z = 438 (M-CO2)+, 355 (M-CsH4SF)+, 341 (M-C7H6SF) + základný pík, 297, 341 (M-CO2)+, 186 (C12Hi2ON)+, 128 (C6H5SF)+, 36 (HC1) + .
Hmotnostné spektrum (DCI): m/z = 483 (M+H)+.
Metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(2-fluórfenyl t io) etyl]piperidín-3-karboxylát
Podlá metódy, ktorá je analogická s metódou uvedenou v príklade 6, sa z metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl] piperidín-3-karboxylátu a 2-bróm-l-(2-fluórfenyltio)etánu získa 0,17 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-l-[2-(2-fluórfenyltio)etyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme oranžového laku.
Infračervené spektrum (CH2C12) : 2942 cm’1 (alifatická CH v) ,
1727 cm-1 (C=O v) , 1227 cm-1 (éterová C-0 v) , 848 cm-1 (chinolí242 nová CH γ) .
Príklad 12
Dihydrochlorid kyseliny (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylovej
0,5 cm3 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa pridá k miešanému roztoku 0,34 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylátu v cm3 metanolu a potom sa zmes zohrieva na teplotu 60 °C počas 20 hodín. Po odparení rozpúšťadiel pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C sa získaný zvyšok prenesie do 5 cm3 vody a potom sa okyslí pridaním 1 cm3 35 % kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa zakoncentruje za rovnakých podmienok, ako sa už uviedlo a získaný zvyšok sa prenesie do 5 cm3 zmesi dichlórmetánu a metanolu (90/10 objemovo). Nerozpustný materiál sa odfiltruje a roztok sa zakoncentruje pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,35 g dihydrochloridu kyseliny 3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme béžovej tuhej látky s teplotou topenia asi 150 °C za mäknutia.
Infračervené spektrum (KBr): 3102 cm1 (tiofénová CH v) , 3058 a
3012 cm1 (aromatická CH v) , 2932 a 2865 cm1 (CH2 v) , 3000 a 2750 cm'1 (kyslá OH v), 2800 a 1900 cm'1 (NH+ v (terciárna amínová sol' a chinolínová soľ)), 1717 cm'1 (kyslá C=O v), 1618, 1600,
1541 a 1496 cm-1 (aromatické jadro C=C v) , 1276 cm'1 (kyslá C-0
v) , 1250 a 1218 cm'1 (éterová C-0 vas) , 1020 cm'1 (éterová C-0 vs a alkoholová C-0 v), 846 cm'1 (4,6-disubstituovaný chinolín CH γ) ,
725 cm'1 (tiofénová CH γ) .
Hmotnostné spektrum (El): m/z = 355 (M-C4H3S2)4·, 341 (M-C5H5S2)4· základný pík, 297, 341 (M-CO2)+, 186 (C12Hi2NO)+, 115 (C4H3S2)+.
Hmotnostné spektrum (DCI): m/z = 471 (M+H)+.
243
Metyl (3 R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylát
Podlá metódy, ktorá je analogická s metódou uvedenou v príklade 4 sa z metyl (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-piperidín-3-karboxylátu a 2-bróm-l-(tien-2-yltio)etánu získa 0,34 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-l-[2- (tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme zeleného laku.
XH-NMR spektrum (300 MHz, d5-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,30-1,90 (mt,
7H) , 2,15-2,30 (mt, 1H) , 2,35-2 , 60 (mt, 4H) , 2,65- 2,80 (mt, 2H),
3,02 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,03 (široký t, J = 7,5 Hz, 2H) , 3,54
(s, 3H), 3,95 (s, 3H) , 7,06 1 ]dd, J =5,5 a 3,5 Hz, 1H), 7,19
(dd, J = 3,5 a 1, 5 Hz, 1H), 7, 32 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,36 (d,
J = 3 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 9 a 3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 5,5 a
1,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8,64 (d, J = 4,5 Hz, 1H) .
Príklad 14
Trihydrochlorid kyseliny (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-propyl]-1-[2-(pyrid-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylovej
Roztok 0,5 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl·] -1- [2- (pyrid-2-yltio) etyl] piperidín-3-karboxylátu v 7,8 cm3 6 N kyseliny chlorovodíkovej sa zohrieva za miešania na teplotu asi 100 °C počas 2 hodín. Po zakoncentrovaní reakčnej zmesi dosucha pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 80 °Č sa získaný zvyšok trituruje v 10 cm3 diizopropyléteru. Nerozpustný materiál sa odfiltruje a potom sa suší pri zníženom tlaku (13 kPa) pri teplote asi 65 ’C. Získa sa 0,55 g trihydrochloridu kyseliny (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yltio)-etyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme krémovo sfarbenej tuhej látky s teplotou topenia asi 165 °C za mäknutia.
1H-NMR spektrum (400 MHz, ds-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,20-2,40 a 3,00-3,60 (mts, 16H), 3,62 (široký t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,05 (s,
244
3Η), 7,21 (dd, J = 8 a 5 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,67 (široký s, 1H) , 7,7.3 (dd, J = 8 a 1,5 Hz, 1H) , 7,84 (dd, J = 9 a 2,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 5 Hz, 1H) , 8,45 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8,49 (široký d, J = 5 Hz, 1H) , 9,05 (d, J = 5 Hz, 1H) , 11,25 (nerozlíšený pík, 1H).
Metyl (3R, 4R) -4- [3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yltio)etyl]piperidíη-3-karboxylát
Podľa metódy, ktorá je analogická s metódou uvedenou v príklade 4 sa z metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-piperidín-3-karboxylátu a 2-bróm-l-(pyrid-2-yltio)etánu získa 0,52 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme žltého oleja.
Infračervené spektrum (CH2CI2) : 2949 cm’1 (alifatická CH v), 1737 cm1 (C=O v) , 1227 cm'1 (éterová C-0 v) , 845 cm'1 (chinolínová CH γ) .
Príklad 15
Dihydrochlorid kyseliny (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklohexyltio)etyl]piperidín-3-karboxylovej
Roztok 0,55 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklohexyltio)etyl]piperidín-3-karboxylátu v 8,5 cm3 6 N kyseliny chlorovodíkovej sa zohrieva za miešania na teplotu asi 100 °C počas 2 hodín. Reakčná zmes sa' ochladí a' potom sa zakoncentruje dosucha pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 80 °C. Získaný zvyšok sa trituruje v 15 cm3 diizopropyléteru. Nerozpustný materiál sa odfiltruje a filtračný koláč sa premyje 10 cm3 diizopropyléteru. Získaná tuhá látka sa suší pri zníženom tlaku (13 Pa) pri teplote asi 60 °C počas 2 hodín. Získa sa 0,51 g dihydrochloridu kyseliny (3R,4R)-4 -[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyltio)etyl]piperidin-3-karboxylovej vo forme béžovej tuhej látky s teplotou topenia asi 150 °C za mäknutia.
245 1H-NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO s prídavkom niekoľkých kvapiek d4-CD3COOD pri teplote 0 °C, δ v ppm): 1,20-2,35 a 2,75-3,50 (mts, 29H) , 4,03 (s, 3H) , 7,57 (mt, IH) , 7,60-7,75 (mt, 2H), 8,24 (d, J = 9 Hz, IH), 8,85 (d, J = 5 Hz, IH).
Metyl (3 R, 42?) - 4- [3 - ( 6-metoxychinol - 4-yl) propyl] -1- [2 - (cyklohexyltio)etyl]piperidín-3-karboxylát
Podľa metódy, ktorá je analogická s metódou uvedenou v príklade 4 sa z metyl (32?, 42?)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl] -piperidín-3-karboxylátu a 2-bróm-l-(cyklohexyltio)etánu získa 0,57 g metyl (32?, 42?)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl) propyl]-1-[2-(cyklohexyltio)etyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme oranžového oleja.
Infračervené spektrum (CH2CI2) : 2934 cm1 (alifatická CH v) ,
1732 cm'1 (C=O v) , 1227 cm'1 (éterová C-0 v) , 848 cm'1 (chinolínová CH v) .
Príklad 16
Bis (trifluóracetát) kyseliny (32?, 42?) - 4- [3 - (6-metoxychinol-4-y 1) -propyl]-1- [4-oxo-4-(tien-2-yl)butyl]piperidín-3-karboxylovej
1,76 cm3 2-(4-chlórbutyro)tiofénu sa za miešania pridá pri teplote asi 20 °C v inertnej atmosfére k roztoku 1,55 g bis- (trif luóracetátu) kyseliny ( 32?, 42?)-4- [3-(6-metoxychinol-4-yl) -propyl]piperidín-3-karboxylovej v 40 cm3 bezvodého acetónu a potom sa pridá 3,86 g uhličitanu draselného. Zmes sa zohrieva na teplotu asi 57 °C počas 20 hodín. Po ochladení reakčnej zmesi a odfiltrovaní nerozpustného materiálu sa filtračný koláč premyje 10 cm3 acetónu a filtrát sa odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 20-45 μπι, priemer 4 cm, výška 35 cm), pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (90/10 objemovo) a odoberajú sa 100 cm3
246 frakcie. Frakcie 43 až 122 sa spoja a odparia sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získa sa 1,09 g oleja, ktorý sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 μπι, priemer 4 cm, výška 35 cm) , pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (90/10 objemovo) a odoberajú ,sa 100 cm3 frakcie. Frakcie 125 až 216 sa spoja a odparia sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získa sa 0,48 g oleja, ktorý sa prečistí vo forme bis- (trifluóracetátu) pripraveného z 0,1 cm3 kyseliny trifluóroctovej v zmesi 10 cm3 dichlórmetánu a 5 cm3 metanolu. Po odparení reakčnej zmesi pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C sa získaný zvyšok prenesie do 10 cm3 dietyléteru a tuhá látka sa odfiltruje. Získa sa 0,35 g bis(trifluóracetátu) kyseliny (3R, 4R) -4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[4-oxo-4-(tien-2-yl)butyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme béžovej tuhej látky s čistotou 90 %.
1H-NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO s prídavkom niekolkých kva-
piek d4-CD3COOD pri teplote 110 ’C, δ v ppm) : 1, 50-2,25 a
2,95-3,55 (mts, 20H), 3,96 (s, 3H) , 7,23 (mt, IH) , 7,36 (d,
J = 5 Hz, IH), 7,40-7,50 (mt, 2H), 7,88 (d, J = 4 Hz, IH) , 7 ,92
(d, J = 5 Hz, IH) , 7,99 (d, J = 9 Hz, IH) , 8,66 (d, J = 5 Hz,
1H) .
Bis(trifluóracetát) kyseliny (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-y1)-propyl]piperidín-3-karboxylovej
1,75 cm3 čistej kyseliny trifluóroctovej sa pridá pri teplote asi 20 °C k miešanej suspenzii 1,5 g kyseliny (3R,4R)-1-(terc-butyloxykarbonyl)-4-[3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl]piperidín-3-karboxylovej v 15 cm3 dichlórmetánu. Získaný roztok sa mieša pri tejto teplote počas 20 hodín a potom sa odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získa sa 2,46 g bis(trifluóracetátu kyseliny (3R, 4 R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-y1)-propyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme hnedého oleja.
247
Kyselina (32?, 42?) -1- (terc-butyloxykarbonyl )-4-(3-( 6-metoxychinol-4-yl)propyl·]piperidín-3-karboxylová sa pripraví použitím metódy opísanej v príklade 6.
Príklad 19
Kyselina (32?, 42?) - 4- [3 - (6-metoxychinol-4-yl) propyl] -l-[3-(tien-3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová
3,9 cm3 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa pridá k roztoku 0,6 g metyl (32?, 42?)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl) propyl] -1-[3-(tien-3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylátu v 10 cm3 dioxánu a zmes sa zohrieva na teplotu asi 65 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa ochladí a extrahuje sa 3 x 50 cm3 etylacetátu. Vodná fáza sa okyslí 3,9 cm3 1 N kyseliny chlorovodíkovej. Roztok sa prenesie do 10 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje sa 2 x 20 cm3 etylacetátu a 2 x 20 cm3 dichlórmetánu, vysuší sa nad síranom sodným, prefiltruje sa a zakoncentruj e sa dosucha pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 45 °C. Získa sa 0,32 g kyseliny (32?,42?)-4-[3-(6-met.oxychinol-4-yl)propyl]-1- [3 - (tien-3-yl)prop-2-inyl]piperidin-3-karboxylovej vo forme bielej peny.
1H-NI MR spektrum (300 M Hz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm) : 1,20-1,90 (mt,
7H) , 2 ,43 (mt , 1H) , 2,50-3,00 (mt, 4H), 3,04 (široký t,
J = 7,5 Hz, 2H) , 3, 55 (s, 2H), 3,93 (s, 3H) , 7, 15 (dd, J = 5 a
1,5 Hz, 1H), 7, ,32 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7 , 35-7,50 (mt, 2H), 7,62
(dd, J = 5 a 3 Hz, 1H) , 7,75 (dd, J = 3 a 1,5 Hz, 1H), 7,92 (d,
J = 9 Hz, 1H) , 8,62 (d, J = 5 Hz, 1H) , 12,00 a 13,00 (velmi široký nerozlíšený pík, 1H) .
Metyl (32?, 42?)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl) propyl]-1-[3-(tien-3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylát
Reakcia sa uskutoční tak, ako sa opisuje v príklade 2, z 1 g metyl (32?, 42?) -4- (3- (6-metoxychinol-4-yl) propyl] -1- (prop-2-inyl) -piperidín-3-karboxylátu, 0,9 g 3-jódtiofénu, 0,2 g tetrakis248 (trifenylfosfín)paládia, 0,1 g jodidu meďného, 0,060 g trifenylfosfínu a 0,75 cm3 trietylamínu. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 40-63 pm, priemer 3,5 cm, výška 35 cm), pričom sa elúcia uskutoční s etylacetátom a odoberajú sa 40 cm3 frakcie. Frakcie 18 až 49 sa spoja a zakoncentruj ú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,6 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl]-1-[3-(tien-3-yl)prop-2-inyl]-piperidín-3-karboxylátu vo forme hnedého oleja.
3-Jódtiofén sa môže pripraviť postupom, ktorý opísal N. A. Petasis a kol., Synlett., 1999, 141.
Príklad 21
Dihydrochlorid kyseliny (3R,4R)-1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-karboxylové j
0,8 g metyl (3R,4R)-1-[2-(3-fIuórfenyltio)etyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-karboxylátu v cm3 metanolu a 1,25 cm3 5 N hydroxidu sodného sa zohrieva za miešania na teplotu asi 60 °C počas 4 hodín. Reakčná zmes sa zakoncentruj e pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 50 ’C. Potom sa k zvyšku pridá 15 cm3 vody a 2 cm3 5 N kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa potom odparí dosucha. Získaný zvyšok sa trituruje v zmesi dichlórmetánu a metanolu (90/10 objemovo) . Chlorid sodný sa odfiltruje a filtrát sa zakoncentruje pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 30 °C. Získaná pena sa trituruje v dietyléteri a vzniknutá tuhá látka sa odfiltruje. Získa sa 0,75 g béžovej tuhej látky. Táto tuhá látka sa rozpustí v zmesi 50 cm3 chloroformu a 50 cm3 acetonitrilu. Nerozpustný materiál sa odfiltruje a filtrát sa okyslí 20 cm3 1 N roztokom chlorovodíka v .dietyléteri. Reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 30 °C. Získaný zvyšok sa trituruje v dietyléteri. Tuhá látka sa odfiltruje a suší sa vo vákuu.
249
Získa sa 0,7 g dihydrochloridu kyseliny (3R, 4R)-1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-(6-metoxychinol-4-yl)-propyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme béžovej tuhej látky.
XH-NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,25-1,90 (mt, 8H), 2,22 (mt, 2H), 2,65-2,90 (mt, 2H), 3,35-3,60 (mt, 4H), 3,91 a 3,93 (2 s, 3H) , 4,29 (nerozlíšený pík, 1H) , 5,28 (mt, 1H) ,
5,50 a 5,52 (2 d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,07 (mt, 1H) , 7,28 (dd,
J = 4 a 1 Hz, 1H), 7,35-7,45 (mt, 2H), 7,50-7,60 (mt, 2H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 5 Hz, 1H).
Metyl (3R,4R)-1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-(6-metoxychinol-4-yl)-propyl]piperidín-3-karboxylát
0,16 g borohydridu sodného sa pridá za miešania k roztoku 1,8 g metyl (3R,4R)-1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]piperidín-3-karboxylátu v 20 cm3 metanolu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín. Po odparení metanolu pri zníženom tlaku (5 kPa) sa zmes mieša s 50 cm3 díchlórmetánu a 50 cm3 nasýteného roztoku chloridu amónneho. Organická fáza sa oddelí usadením a potom sa vysuší nad síranom horečnatým. Po filtrácii cez filtračný papier a zakoncentrovaní pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C sa získa 1,6 g produktu, ktorý sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 pm, priemer 3 cm, 60 g) , pričom sa elúcia uskutoční so zmesou díchlórmetánu a 'metanolu (96/4 objemovo) a odoberajú sa 10 cm3 frakcie. Frakcie 30 až 45 sa spoja a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 1,05 g metyl (3R,4R)-l-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]-4-[3-(R, S)-hydroxy-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme hnedého oleja.
Metyl (3R,4R)-1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]piperidín-3-karboxylát sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
250
Zmes 6,44 g metyl (3R, 42?)-4- [3- (6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]piperidín-3-karboxylátu, 3,43 g l-chlór-2-(3-fluórfenyltio) etánu, 8,85 g uhličitanu draselného a 1,24 g jodidu draselného v 100 cm3 acetonitrilu sa zohrieva na teplotu asi 65 °C počas 48 hodín. Po ochladení sa nerozpustný materiál odfiltruje. Filtrát sa zakoncentruje pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Olejovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 pm, priemer 6 cm, 270 g) , pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu, etylacetátu a metanolu (50/50/3 objemovo) a odoberajú sa 50 cm3 frakcie. Frakcie 19 až 25 sa spoja a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 2,1 g metyl (32?, 42?)-1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme hnedého oleja.
l-Chlór-2-(3-fluórfenyltio)etán sa môže. pripraviť nasledovným spôsobom:
Roztok 3,75 g peliet hydroxidu sodného v 50 cm3 destilovanej vody sa pridá po kvapkách k roztoku 10 g 3-fluórtiofenolu a 0,1 cm3 Aliquat 336 v 125 cm3 1,2-dichlóretánu. Teplota sa zvýši na 33 ’C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 hodín. Organická vrstva sa oddelí usadením, premyje sa 50 cm3 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej a 50 cm3 destilovanej vody a vysuší sa nad síranom horečnatým. Po prefiltrovaní cez filtračný papier a zakoncentrovaní pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C sa získa 15 g zvyšku, ktorý sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 pm, priemer 6 cm, 400 g), pričom sa eluuje cyklohexánom a odoberajú sa 100 cm3 frakcie. Frakcie 15 až 40 sa spoja a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 13,6 g l-chlór-2-(3-fluórfenyltio)etánu vo forme bezfarebného oleja.
Metyl (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -hydroxy-3 - (6-me t oxychinol-4 -yl) propyl] -1-(3-fenylpropyl)piperidín-3-karboxylát
251
0,15 g borohydridu sodného sa pridá po častiach pri teplote asi 20 °C v inertnej atmosfére k miešanému roztoku 1,59 g metyl (3í?,4 í?)- [3- (6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1-(3-fenylpropyl)-piperidín-3-karboxylátu v 25 cm3 metanolu. Zmes sa potom mieša počas 75 minút pri teplote asi 20 °C. Potom sa pridá 15 cm3 destilovanej vody, pričom sa teplota udržiava na tej istej hodnote. Zmes mliečneho vzhľadu sa potom zakoncentruje pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 30 °C. Získaný zvyšok sa prenesie do 40 cm3 destilovanej vody, do ktorej sa pridalo 80 cm3 dichlórmetánu, mieša sa a potom sa vrstvy oddelia usadením. Organická fáza sa oddelí, premyje sa 40 cm3 vody a vysuší sa nad síranom horečnatým. Po prefiltrovaní cez filtračný papier a odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C sa získa 1,39 g metyl (3í?,4í?)-4-[3-(í?,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(3-fenylpropyl)piperidín-3-karboxylátu vo forme oranžovej penovitej lepkavej tuhej látky.
Metyl (3í?,4Í?)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1- (3-fenylpropyl)piperidín-3-karboxylát sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
Suspenzia 4,51 g metyl ( 3í?, 4í?)-4- [ 3-( 6-metoxychinol-4-ýl)-3-oxopropyl]piperidín-3-karboxylátu a 2,3 g uhličitanu draselného v 75 cm3 acetónu sa za miešania zohrieva na teplotu asi 58 °C. Potom sa pri tejto teplote pridá po kvapkách roztok 2,5 cm3 l-bróm-3-fenylpropan-3-ónu v 7,5 cm3 acetónu. V zohrievaní sa pokračuje počas 19 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes prefiltruje a filtračný koláč sa premyje 2 x 30 cm3 acetónu. Filtrát a premývacie kvapaliny sa spoja a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 30 °C. Získa sa tak 7,2 g produktu vo forme oleja, ktorý sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 20-45 pm, priemer 7 cm, 712 g) , pričom sa eluuje zmesou chloroformu, metanolu a vodného amoniaku (12/2,25/0,38 objemovo) a odoberajú sa 65 cm3 frakcie. Frakcie 9 až 14 sa spoja a zakoncentruj ú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 30 °C. Získa sa 6,7 g
252 oleja, ktorý sa podrobí druhému prečisteniu chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 pm, priemer 4,8 cm, 336 g), pričom sa eluuje zmesou etylacetátu a metanolu (9/1 objemovo) a odoberajú sa 20 cm3 frakcie. Frakcie 71 až 122 sa spoja a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 30 ’C. Získa sa 1,66 g metyl (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1- (3-fenylpropyl) piperidín-3-karboxylátu vo forme hnedého oleja.
Metyl (3R, 4R) -4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]piperidín-3-karboxylát sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
Roztok 19,4 g kyseliny (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl] -1- (terc-butyloxykarbonyl) piperidín-3-karboxylovej (80 % obsah) v 355 cm3 metanolu sa ochladí na teplotu asi -30 ’C. Potom sa za miešania pridá 7,7 cm3 tionylchloridu, pričom sa teplota udržiava medzi -25 a -30 °C. Po pridaní sa reakčná zmes udržiava pri teplote asi -30 °C počas 30 minút a potom sa teplota nechá vystúpiť na asi 20 ’C. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 19 hodín, potom sa zakoncentruje pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 30 ’C. Získaný zvyšok sa prenesie do 300 cm3 vody, ku ktorej sa pridalo 200 cm3 dichlórmetánu a mieša sa. Organická fáza sa oddelí usadením a vodná fáza sa opäť extrahuje 200 cm3 dichlórmetánu. Potom sa pH vodného roztoku upraví postupným pridávaním tuhého hydrogénuhličitanu sodného na hodnotu 8. Po extrakcii získaného alkalického roztoku 3 x 200 cm3 dichlórmetánu sa spojené organické extrakty premyjú 2 x 200 cm3 vody a vysušia sa nad síranom horečnatým. Zmes sa prefiltruje cez filtračný papier a organický roztok sa zakoncentruje pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získa sa 4,51 g metyl (3R, 4R) -4-[3-(6-metoxychinol-4-yl) - 3-oxopropyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme hnedého laku.
Kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidín-3-karboxylová sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
253
Roztok 36 g (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-3-vinylpiperidínu v 54 cm3 acetónu sa ochladí na teplotu asi 0 ’C. potom sa za miešania v priebehu 15 minút pridá 150 cm3 3 M kyseliny sírovej, pričom sa teplota udržiava medzi 0 a 5 ’C. teplota sa zníži na asi 0 °C a k zmesi sa pridá po kvapkách roztok 32 g manganistanu draselného v 200 cm3 destilovanej vody. Reakčná zmes sa mieša počas ďalších 45 minút pri teplote medzi 10 a 15 °C a potom sa teplota zvýši na asi 20 ’C. Zmes sa mieša pri tejto teplote počas 3 hodín, potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu asi 0 °C a pri teplote nižšej než 10 °C sa pomaly pridá 160 cm3 38 % roztoku hydroxidu draselného. Zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote asi 10 °C a potom sa prefiltruje. Filtračný koláč sa prenesie do 300 cm3 vody, ku ktorej sa pridalo 15 cm3 38 % hydroxidu draselného a zmes sa mieša počas 20 minút. Po prefiltrovaní a premytí filtračného koláča 2 x 200 cm3 destilovanej vody sa filtráty spoja a pridá sa 24 g di-terc-butyldikarbonátu. Roztok sa mieša pri teplote asi 20 °C počas 15 hodín. Po pridaní' 1 1 etylacetátu a miešaní sa zmes rozdelí usadením a pH oddelenej vodnej fázy sa upraví pridaním 38 cm3 koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na hodnotu 5. Zmes sa opäť extrahuje 5x11 etylacetátu. Extrakty sa spoja a premyjú sa 2x11 nasýteného roztoku chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa cez filtračný papier a zakoncentruje sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získa sa 21,2 g kyseliny (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidín-3-karboxylovej vo forme hnedej tuhej látky s teplotou topenia 114 °C za mäknutia.
(3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-3-vinylpiperidín sa môže získať aplikáciou spôsobu opísaného v patentovej prihláške FR 2 354 771.
Príklad 22
Dihydrochlorid kyseliny (3R,4R)-1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]-4254
-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl]piperidín-3-karboxylové j
0,9 g metyl (3R,4R)-1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl]piperidín-3-karboxylátu v cm3 metanolu a 1,4 cm3 5 N hydroxidu sodného sa zohrieva za miešania na teplotu asi 60 °C počas 4 hodín. Reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 50 °C. K zvyšku sa pridá 15 cm3 vody a potom 2,1 cm3 5 N vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa opäť odparí dosucha. Získaný zvyšok sa prenesie do zmesi dichlórmetánu a metanolu (90/10 objemovo) . Chlorid sodný sa odfiltruje a filtrát sa zakoncentruj e pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 30 °C. Získaná pena sa trituruje v dietyléteri. Vzniknutá tuhá látka sa odfiltruje a získa sa 0,9 g béžovej tuhej látky. Táto tuhá látka sa rozpustí v zmesi 50 cm3 chloroformu a 50 cm3 acetonitrilu. Nerozpustný materiál sa odfiltruje a filtrát sa okyslí 20 cm3 1 N roztoku chlorovodíka v dietyléteri. Reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 30 ’C. .Získaný zvyšok sa trituruje v dietyléteri. Vzniknutá tuhá látka sa odfiltruje a suší sa vo vákuu. Získa sa 0,9 g dihydrochloridu kyseliny (3R,4R)-1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-karboxyiovej vo forme béžovej tuhej látky.
1H-NMR spektrum (600 MHz, d6-(CD3)2SO s prídavkom niekoľkých kvapiek d4-CD3COOD pri teplote 110 ’C, δ v ppm): 1, 40-2,25 a 2,65-3,65 (mts, 16H) , 3,96 (s, 3H) , 6,31 (mt, JHF = 47 Hz, 1H) , 7,03 (mt, 1H), 7,25 (mt, 2H), 7,30-7,45 (mt, 2H) , 7,53 (mt, 1H) , 7,57 (mt, 1H), 8,09 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 5 Hz, 1H) .
Metyl (3R,4R)-1-[2-(3-fIuórfenyltio)etyl]-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-karboxylát
1,7 g metyl (3R,4R)-1-[2-(3-fIuórfenyltio)etyl]-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylátu
255 sa v atmosfére argónu rozpustí v 17 cm3 dichlórmetánu. Po kvapkách sa za miešania pridá pri teplote 20 ’C 0,53 cm3 dietylaminosulfurtrifluoridu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín, potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu 15 °C a po kvapkách sa pridá 20 cm3 nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí usadením a vodná fáza sa extrahuje 2 x 50 cm3 dichlórmetánu. Spojené organické extrakty sa premyjú 2 x 50 cm3 destilovanej vody a vysušia sa nad síranom horečnatým. Zmes sa prefiltruje cez filtračný papier a roztok sa odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 30 ’C. Získa sa 1,6 g oleja, ktorý sa prečistí dvojnásobnou chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 pm, priemer 3 cm, 60 g) , pri čom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (98/2 objemovo) a odoberajú sa 10 cm3 frakcie. Pri prvom prečistení sa spoja frakcie 15 až 25. Pri druhom prečistení sa spoja frakcie 18 až 30 a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (5 kPa). Získa sa 0,92 g metyl (3R,4R)-1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme hnedého oleja.
Metyl (3R,4R)-l-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy- 3- (6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylát sa získa použitím metódy opísanej v príklade 21.
Príklad 23
Dihydrochlorid kyseliny (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(1,3-tiazol-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylovej
Zmes 0,21 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl]-1-[2-(1,3-tiazol-2-yltio)etyl]piperidin-3-karboxylátu a 0,33 cm3 5 N vodného hydroxidu sodného v 3 cm3 metanolu sa zohrieva za miešania na teplotu asi 60 °C počas 18 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C, zvyšok sa prenesie do 6 cm3 vody a
256 potom sa premyje 6 cm3 etylacetátu. Vodná fáza sa odparí dosucha pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 80 °C. Získaný zvyšok sa trituruje v 5 cm3 dichlórmetánu a potom sa okyslí pridaním 1 cm3 3,3 N roztoku chlorovodíka v diizopropyléteri. Nerozpustný materiál sa odfiltruje a premyje sa 2 x 3 cm3 zmesi dichlórmetánu a metanolu (90/10 objemovo). Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získa sa tak 0,19 g dihydrochloridu kyseliny (3R, 4R) -4- [ 3 - (R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(1,3-tiazol-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme béžovej amorfnej tuhej látky s teplotou asi 75 °C za mäknutia.
3H-NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO s prídavkom niekoľkých kvapiek d4-CD3COOD pri teplote 100 ’C, δ v ppm): 1,35-2,15 a 2,50-3,70 (mt, 16H), 3,94 (s, 3H) , 5,28 (mt, lHj , 7,40-7,75 (mt, 5H) , 7,99 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8,72 (d, J = 5 Hz, 1H) .
Metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(1,3-tiazol-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylát
Analogicky ako sa opisuje v príklade 5, pričom sa však použije metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1-[2 - (1,3-tiazol-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylát a borohydrid sodný, sa získa 0,17 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-l-[2-(l,3-tiazol-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme viskózneho žltého oleja.
Infračervené spektrum (CC14) : 2949 cm’1 (alifatická CH v),
1736 cm1 (C=O v) , 1228 cm1 (éterová C-0 v) , 1031 cm'1 (alkoholová C-0 v) , 854 cm1 (chinolínová CH γ) .
Metyl (3R,4R)—4—[3—(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-l-[2-(1,3-tiazol-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylát sa môže pripraviť analogicky, ako sa uvádza v príklade 4, z metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-y1)-3-oxopropyl]piperidín-3-karboxylátu a 2-(2-chlóretyltio)tiazolu.
257
2-(2-Chlóretyltio)ťiazol sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
1,2 cm3 l-bróm-2chlóretánu sa pridá pri teplote asi 20 °C k miešanému roztoku 1,47 g 2-merkaptotriazolu a 1,95 g uhličitanu draselného v 12,5 cm3 dimetylformamidu. Zmes sa potom mieša počas 2 hodín pri teplote asi 20 °C. Nerozpustný materiál sa odfiltruje a premyje sa 2 x 5 cm3 dimetylformamidu. Filtrát sa pridá k zmesi 50 g drveného ľadu a 50 cm3 destilovanej vody, potom sa pridá 50 cm3 dietyléteru a zmes sa mieša. Vodná fáza sa oddelí usadením a potom sa extrahuje 2 x 25 cm3 dietyléteru. Spojené éterové fázy sa premyjú 2 x 25 cm3 vody a vysušia sa nad síranom horečnatým. Po prefiltrovaní cez filtračný papier sa organický roztok odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 2,11 g 2-(2-chlóretyltio)tiazolu vo forme žltého oleja.
Príklad 24
Dihydrochlorid kyseliny (3R,4R)-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylové j
Zmes 0,45 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-y 1) propyl]—1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylátu, 3,5 cm3 metanolu a 0,54 cm3 5 N vodného hydroxidu sodného sa zohrieva za miešania na teplotu asi 60 °C počas 20 hodín. Po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplota asi 40 °C sa získaný zvyšok prenesie do 3 cm3 6 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Roztok sa odparí za rovnakých podmienok a získaný zvyšok sa trituruje v zmesi dichlórmetánu a metanolu (90/10 objemovo). Nerozpustný materiál sa odfiltruje a premyje sa 2x1 cm3 tejto zmesi. Filtrát sa vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Po sušení na vzduchu sa získa 0,16 g dihydrochloridu kyseliny (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl] -1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme
258 béžovej tuhej látky s teplotou topenia asi 148 °C za mäknutia.
^-NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO s prídavkom niekoľkých kva-
piek d4-CD3COOD, Ô v ppm): 1,35-2,30 a 2,80-3,75 (mts, 16H) , 3, 98
a 4,00 (2 s, 3H), 5,40-5,63 (mt, 1H), 7,05-7,15 (mt, 1H) ,
7,25-7,40 (mt, 1H), 7,50-7,80 (mt, 3H) , 8,00 (mt, 1H) , 8,24
(široký d, J - 9 Hz, 1H), 9,05 (d, J = 5 Hz, 1H).
Metyl (3R, 4R) - 4- [ 3- (R, S) -hydroxy-3 - (6-metoxychinol-4-y 1) propyl ] -1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylát
Analogicky, ako sa opisuje v príklade 21, pričom sa však použije metyl (3R, 4R) - 4-[3-(6-metoxychinol-4-y1)-3-oxopropyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylát a borohydrid sodný sa získa 0,95 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl) propyl] -1- [2 - (tieň-2-yl tio) etyl] piperidín-3-karboxylátu vo forme oranžového oleja.
Infračervené spektrum (CH2C12) : 3600-3150 cm1 (alkoholová OH n) , 2951 cm'1 (alifatická CH v) , 1732 cm1 (C=O v) , 1228 cm'1 (éterová
C-0 v) , 1031 cm1 (alkoholová C-0 v) , 847 cm'1 (chinolínová CH γ) .
Metyl (3R, 4R) -4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1- [2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylát sa môže pripraviť analogicky, ako sa opisuje v príklade 4, z metyl 3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl ] piperidín-3-karboxylátu a
2-(2-chlóretyltio)tiofénu.
2-(2-Chlóretyltio)tiofén sa môže pripraviť nasledovným spôsobom:
4,72 cm3 tiofén-2-tiolu sa pri teplote asi 20 °C pridajú k miešanému roztoku 8,25 cm3 20 % vodného roztoku hydroxidu sodného a 14,6 cm3 l-bróm-2-chlóretánu. Zmes sa mieša počas 6 hodín pri teplote asi 20 °C. potom sa pridá 40 cm3 dietyléteru a organická fáza sa premyje vodou a vysuší sa nad síranom horečnatým. Po prefiltrovaní cez filtračný papier sa organický roztok odparí
259 pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou pod tlakom dusíka 50 kPa na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 μπι, priemer 4,5 cm, 250 g), pričom sa eluuje zmesou cyklohexánu a etylacetátu (95/5 objemovo) . Získa sa 7,27 g 2-(2-chlóretyltio)tiofénu vo forme žltého oleja.
Príklad 25
Dihydrochlorid kyseliny (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylovej
2,1 cm3 5 N vodného hydroxidu sodného sa pridá k roztoku 1,3 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)-propyl]-1-[3-(3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylátu v 15 cm3 dioxánu a roztok sa zohrieva na teplotu asi 60 °C počas 16 hodín. Po ochladení sa získaný roztok zakoncentruje pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 45 ’C. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou pod tlakom argónu 50 kPa na stĺpci silikagélu Amicon (veľkosť častíc 20-45 μπι, priemer 4 cm, výška 24 cm), pričom sa eluuje zmesou chloroformu, metanolu a amoniaku (24/12/1 objemovo) a odoberajú sa 30 cm3 frakcie. Frakcie 41 až 58 sa spoja a odparia sa pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získa sa 1,0 g peny, ktorá sa rozpustí v 8 cm3 acetónu. Tento roztok sa pridá k 5 cm3 1 N roztoku chlorovodíka v
I I éteri. Zmes sa,mieša počas 5 minút, tuhá látka sa odfiltruje a suší sa do konštantnej hmotností pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 820 mg dihydrochloridu kyseliny (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme hygroskopickej tuhej látky.
XH-NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO s prídavkom niekoľkých kvapiek d4-CD3COOD, δ v ppm): 1,35-2,30 a 2,90-3,65 (mts, 12H) , 3,99 (s, 3H), 4,20-4,50 (mt, 2H), 5, 40-5, 60 (mt, 1H) , 7,25-7,70 (mt,
260
5Η) , 7,70-7,80 (mt, 1Η), 7,99 (mt, 1H) , 8,20 (d, J = 9 Hz, 1H), 9,01 (široký d, J = 5 Hz, 1H).
Metyl (3R, 4R) - 4- [3- (R,. S) -hydroxy-3 - ( 6-metoxychinol-4- yl)propyl]-1-[3-(3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylát
0,193 g borohydridu sodného sa pridá v dvoch častiach pri teplote asi 20 °C v inertnej atmosfére k miešanému roztoku metyl (3R, 4R) - 4- [3 - ( 6-metoxychinol-4-yl) -3-oxopropyl ] - l-[3-(3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylátu v 30 cm3 metanolu. Zmes sa následne mieša pri teplote asi 20 °C. Potom sa pridá 10 cm3 destilovanej vody, pričom sa teplota udržiava na rovnakej hodnote. Zmes sa zakoncentruje pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získaný zvyšok sa prenesie do 25 cm3 destilovanej vody. Zmes sa extrahuje celkove 150 cm3 dichlórmetánu. Organické fázy sa spoja, premyjú sa 30 cm3 vody a vysušia sa nad síranom horečnatým. Po prefiltrovaní cez filtračný papier a odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C sa získa 1,8 g peny, ktorá sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu Amicon (veľkosť častíc 20-45 μηη, priemer 3 cm, výška 30 cm) , pričom sa eluuje etylacetátom a odoberajú sa 50 cm3 frakcie. Frakcie 17 až 28 sa spoja a odparia sa pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získa sa 1,4 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl) propyl] -1- [3 - (3-f luórf enyl) prop-2-inyl] pipe r idín-3-karboxylátu vo forme svetložltej peny.
Metyl (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]—l—[3 — -(3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylát sa môže získať nasledovným postupom:
0,404 g tetrakis(trifenylfosfin)paládia, 0,118 g trifenylfosfínu a 0,91 g jodidu meďného sa pridá v inertnej atmosfére pri teplota asi 20 °C k miešanému roztoku 1,97 g metyl (3R,4R)-4- [3 - (6-metoxychinol-4-yl) - 3-oxopropyl] -1- (prop-2-inyl) piperidín-3-karboxylátu v 40 cm3 acetonitrilu. Potom sa postupne pridá
261
0,90 cm3 3-fluórjódbenzénu a následne 1,40 cm3 trietylamínu. Zmes sa mieša počas 15 hodín pri teplote asi 20 °C a potom sa prefiltruje cez kremelinu. Filtračný koláč sa premyje 3 x 10 cm3 acetonitrilu. Spojené filtráty sa zakoncentrujú pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 4,3 g oleja, ktorý sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 20-45 pm, priemer 3 cm, výška 60 cm), pričom sa eluuje etylacetátom a odoberajú sa 50 cm3 frakcie. Frakcie 21 až 42 sa spoja a odparia sa pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 35 °C. Získajú sa 2 g metyl (32?, 42?)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl] -1-[3-(3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme žltého oleja.
Metyl (32?, 42?) - 4- [3 - (6-metoxychinol-4-y 1) -3-oxopropyl ] -1-(prop-2-inyl)piperidín-3-karboxylát sa môže získať nasledovným, spôsobom:
19, 6 cm3 trietylamínu sa pridá pri teplote asi 20 °C k miešanej suspenzii 15 g dihydrochloridu metyl (32?,4 2?)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]piperidín-3-karboxylátu v 150 cm3 bezvodého dimetylformamidu v inertnej atmosfére a po 45 minútach nasleduje pridanie 3,95 g propargylbromidu zriedeného 5 cm3 bezvodého dimetylformamidu. Zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote asi 20 °C a potom sa zohrieva počas 4 hodín na teplotu asi 45 °C. Po ochladení sa zmes vyleje do zmesi 150 cm3 etylacetátu a 150 cm3 destilovanej vody. Zmes sa mieša počas niekoľkých minút a potom sa organická fáza oddelí usadením. Vodná vrstva sa extrahuje 2 x 150 cm3 etylacetátu. Organické fázy sa spoja, premyjú sa 3 x 200 cm3 destilovanej vody a vysušia sa nad síranom sodným. Po prefiltrovaní a odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 40 °C sa získa 13,8 g oleja, ktorý sa prečistí chromatografiou pod tlakom argónu 50 kPa na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 40-63 μιη, priemer 5 cm, výška 34 cm) , pričom sa eluuje zmesou etylacetátu a cyklohexánu (9/1 objemovo) a potom etylacetátom a odoberajú sa 50 cm3 frakcie. Frakcie 23 až 70 sa
262 spoja a odparia sa pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 45 °C. Získa sa 8,2 g metyl (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1-(prop-2-inyl)piperidín-3-karboxylátu vo forme oranžového oleja.
Dihydrochlorid metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]piperidín-3-karboxylátu sa môže pripraviť tak, ako sa opisuje v príklade 21.
Príklad 26
Dihydrochlorid kyseliny (3R, 4R)-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylovej cm3 5 N vodného hydroxidu sodného sa pridá k roztoku 1,3 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylátu v 13 cm3 dioxánu a roztok sa zohrieva na teplotu asi 60 °C počas 13 hodín. Po ochladení sa roztok zakoncentruje pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 45 °C. Získaný zvyšok sa prenesie do 75 cm3 destilovanej vody. Vodná fáza sa premyje celkovo 75 cm3 dichlórmetánu. Vodná fáza sa zakoncentruje na objem asi 10 cm3, ochladí sa na teplotu asi 5 °C a potom sa okyslí na pH asi 1 pridaním 5 N kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa mieša počas 12 hodin pri teplote asi 12 ’C, vodná fáza sa zakoncentruje pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 45 °C. Získaný zvyšok sa prenesie do 50 cm3 acetónu. Získaný roztok-sa zakoncentruje pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 45 °C. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou pod tlakom argónu 50 kPa na stĺpci silikagelu (veľkosť častíc 20-45 pm, priemer 3 cm, výška 30 cm) , pričom sa eluuje zmesou chloroformu, metanolu a amoniaku (24/12/1 objemovo) a odoberajú sa 15- cm3 frakcie. Frakcie 19 až 53 sa spoja a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,8 g peny, ktorá sa rozpustí v 7 cm3 dichlórmetánu. Tento roztok sa pridá k 9 cm3 1 N roztoku chlorovodíka v
263 éteri. Zmes sa mieša počas 5 minút pri teplote asi 20 °C, tuhá látka sa odfiltruje, premyje sa celkovo 50 cm3 dietyléteru a potom sa suší do konštantnej hmotnosti pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získa sa 0,92 g dihydrochloridu kyseliny(3R,4R)-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl) propyl] -1- [3- (tien-2-yl) prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme sivobielych kryštálov.
^-NMR spektrum (400 MHz, d4-CD3OD, δ v ppm): 1,50-2,30 (mt, 7H) , 3,06-3,11 (2 mts, IH) , 3,15-3,95 (mt, 4H) , 4,03 a 4,04 (2 s,
3H) , 4,15-4,45 (mt, 2H) , 5,55 a 5,66 (2 mts, IH), 7,04 (mt, IH), 7,37 (mt, IH) , 7,51 (d, J = 5 Hz, IH), 7,62 a 7,69 (2 široký s, IH), 7,77 (dd, J = 9 a 2 Hz, IH) , 8,10-8,20 (mt, 2H) , 8,92 a 8,94 (mt, IH) .
Metyl (3R,4R)-4-[3- (R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylát
0,15 g borohydridu sodného sa pridá v jednej dávke pri teplote asi 20 °C v inertnej atmosfére k miešanému roztoku 1,6 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1-[3- (tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidíη-3-karboxylátu v 15 cm3 metanolu. Zmes sa potom mieša počas 2,5 hodiny pri teplote asi 25 °C. V priebehu asi 10 minút sa pridá po kvapkách 15 cm3 destilovanej vody, pričom sa teplota udržiava na 15 °C. Zmes sa zakoncentruje pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získaný· zvyšok sa prenesie do 20 cm3 destilovanej vody. Zmes sa. extrahuje cel · ‘ 1 ’ 1 kovo 100 cm3 dichlórmetánu. Organické fázy sa spoja, vysušia sa nad síranom sodným a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaná tuhá látka sa prečistí chromatografiou pod tlakom argónu 50 kPa na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 pm, priemer 3 cm, výška 35 cm) , pričom sa eluuje zmesou etylacetátu a cyklohexánu (8/2 objemovo) a odoberajú sa 15 cm3 frakcie. Frakcie 38 až 59 sa spoja a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku pri teplote asi 40 ’C. Získa sa 1,3 g metyl (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1- [3264
- (tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme peny.
Metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-y1)-3-oxopropyl]—l—[3—
- (tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylát sa môže získať nasledovným spôsobom:
0,404 g tetrakis(trifenylfosfin)paládia, 0,118 g trifenylfosfínu a 0,191 g jodidu meďného sa pridá v inertnej atmosfére pri teplote asi 20 °C k miešanému roztoku 1,97 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-y1)-3-oxopropyl]-1-(prop-2-inyl)piperidín-3-karboxylátu v 40 cm3 acetonitrilu. Potom sa pridá 0,84 cm3 2-jódtiofénu a následne 1,40 cm3 trietylamínu. Zmes sa mieša počas 48 hodín pri teplote asi 20 °C a potom sa prefiltruje cez kremelinu. Filtračný koláč sa premyje acetonitrilom. Spojené filtráty sa zakoncentrujú pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získa sa 4,2 g oleja, ktorý sa prečistí chromatografiou pod tlakom argónu 50 kPa na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 pm, priemer 3 cm, výška 60 cm) , pričom sa eluuje zmesou etylacetátu a hexánu (8/2 objemovo) a odoberajú sa 15 cm3 frakcie. Frakcie 16 až 32 sa spoja a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 35 °C. Získa sa 1,6 g metyl (3R,4 R)—4—[3—(6-metoxychinol-4-y1)-3-oxopropyl]-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme oranžového oleja.
Metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1- (prop-2-inyl)piperidín-3-karboxylát sa môže získať tak, ako sa opisuje v príklade 25.
Príklad 27
Hydrochlorid kyseliny (3R,4R)-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-y1)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylové j
2,5 cm3 vodného hydroxidu sodného sa pridá k roztoku 1,6 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]265
-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylátu v 16 cm3 dioxánu a roztok sa potom zohrieva na teplotu asi 60 °C počas 50 hodín. Po ochladení sa získaný roztok zakoncentruj e pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 45 ’C. Získaný zvyšok sa prenesie do 50 cm3 acetónu a zakoncentru j e sa pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 45 ’C. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou pod tlakom argónu 50 kPa na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 μπι, priemer 3,5 cm, výška 34 cm), pričom sa eluuje zmesou chloroformu, metanolu a amoniaku (24/12/1 objemovo) a odoberajú sa 15 cm3 frakcie. Frakcie 16 až 28 sa spoja a zakoncentruj ú sa pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 40 °C. Tuhá látka sa prenesie do acetónu a zakoncentru j e sa pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 45 ’C. Získa sa 0,72 g peny, ktorá sa rozpustí v 8 cm3 dichlórmetánu. Tento roztok sa pridá k 8 cm3 .1 N chlorovodíka v éteri. 'Zmes sa mieša pri teplote asi 20 ’C, získané tuhá látka sa odfiltruje a suší sa do konštantnej hmotnosti pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získa sa 0,74 g hydrochloridu kyseliny (3R,4R)-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]—1—[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme sivobielych kryštálov s teplotou topenia 166 ’C.
1H-NMR spektrum (400 MHz, dg-(CD3)2SO pri teplote 110 °C, δ v ppm): 1,68 (mt, 2H) , 1,87 (mt, 1H) , 1,89 (mt, 1H) , 2,05-2,25 (mt, 3H), 3,05-3,45 (mt, 5H) , 3,98 (s, 3H), 4,25 (limit AB, 2H), 6,31 (mt, JHF = 16 Hz, 1H) , 7,12 (dd, J = 5 a 3,5 Hz, 1H) , 7,35-7,45 (mt, 2H) , 7,45-7,55 (mt, 2H) , 7,64 (d, J = 5 Hz, 1H) ,'
8,05 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 5 Hz, 1H).
Metyl (3R,4R)-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylát
Roztok 1,14 cm3 dimetylaminosulfurtrifluoridu v 10 cm3 dichlórmetánu sa pridá v inertnej atmosfére po kvapkách v priebehu 15 minút k roztoku 3,4 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperi266 dín-3-kaŕboxylátu v 50 cm3 dichlórmetánu. Zmes sa mieša počas 9 hodín pri teplote asi 20 ’C, reakčná zmes sa ochladí na teplotu asi 10 °C a v priebehu asi 15 minút sa pridá 60 cm3 nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí usadením a potom sa premyje celkovo 300 cm3 destilovanej vody. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, prefiltruje sa a zakoncentruje sa pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou pod tlakom argónu 50 kPa na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 20-45 pm, priemer 4 cm, výška 35 cm) , pričom sa eluuje zmesou etylacetátu a cyklphexánu (1/1 objemovo) a odoberajú sa 15 cm3 frakcie. Frakcie 34 až 65 sa spoja a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 40 °C. Tuhá látka sa prenesie do acetónu a potom sa zakoncentruje pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 45 ’C. Získa sa 1,8 g metyl (32?, 42?)-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)-prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme žltého oleja.
Metyl (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -hydroxy-3- (6-metoxychinol-4-yl) propyl ]-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylát sa môže pripraviť tak, ako sa opisuje v príklade 26.
Príklad 28
Dihydrochlorid kyseliny (32?,42?)-4-[3-(2?,S)-fluór-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylovej ( , '
Roztok 1,48 g metyl (32?,42?)-4-[3-(2?,S)-fluór-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylátu v 15 cm3 dioxánu a 2,4 cm3 vodného hydroxidu sodného sa zohrieva na teplotu asi 60 °C počas 17 hodín. Po ochladení sa získaný roztok zakoncentruje pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 45 °C. Získaný zvyšok sa prenesie do 50 cm3 acetónu a potom sa zakoncentruje pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 45 ’C. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci
267 silikagélu (velkosť častíc 20-45 μτη, priemer 2,8 cm, objem 150 cm3) za atmosférického tlaku, pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu, metanolu a amoniaku (120/20/3 objemovo) a odoberajú sa 20 cm3 frakcie. Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a odparia sa pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 40 °C. Tuhá látka sa prenesie do 25 cm3 acetónu a potom sa pridá 5 cm3 1 N chlorovodíka v éteri a 20 cm3 dietyléteru. Zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote asi 20 °C a získaná tuhá látka sa odfiltruje a suší sa do konštantnej hmotnosti pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,6 g dihydrochloridu kyseliny (3R, 4 R)-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl] -1-[3-(3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme tuhej látky.
^-NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO pri teplote 100 °C, δ v
ppm) : 1,55-1, 95 (int , 3H), 2,00-2,30 (mts, 4H; ), 3,15-3,50 (mt,
5H) , 3,99 (s, 3H) , 4,31 (limit AB, 2H), 6,38 (mt, JHF = 47 Hz,
IH) , 7,25-7,55 (mt, 5H), 7,55 (dd, J = 9 a 2,5 Hz, IH), 7,60 (d,
J = 5 Hz, IH), 8, 12 (d, J = 9 Hz, IH) , 8,84 (d, J = 5 Hz, IH) •
Metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylát
Roztok 1,4 cm3 dietylaminosulfurtrifluoridu v 5 cm3 dichlórmetánu sa v inertnej atmosfére pridá po kvapkách v priebehu 15 minút k roztoku 4,2 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylátu v 75 cm3 dichlórmetánu ochladenému na teplotu asi 15 °C. Zmes sa mieša počas 9 hodín pri teplote asi 25 °C, pridá sa 100 cm3 nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného, pričom teplota reakčnej zmesi neprestúpi 25 °C. Organická fáza sa oddelí usadením a potom sa premyje celkovo 100 cm3 destilovanej vody. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a zakoncentruje sa pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagéli (velkosť častíc
268
20-45 pm, priemer 4 cm, výška 42 cm) , pričom sa eluuje etylacetátom a odoberajú sa 70 cm3 frakcie. Frakcie 19 až 35 sa spoja a potom sa odparia pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 40 °C. Tuhá látka sa prenesie do acetónu a zakoncentru j e sa pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 45 °C. Získa sa 3,1 g metyl (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(3-fluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme žltého oleja.
Metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl] -1-[3-(3-fluórfenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-karboxylát sa môže pripraviť tak, ako sa opisuje v príklade 25.
Príklad 29 (3R,4R)-3-Hydroxymetyl-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-iny1]piperidín
4,2 cm3 20 % roztoku diizobutylalumíniumhydridu v toluéne sa za miešania pridá k zmesi 0,5 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3- (6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylátu v 10 cm3 toluénu ochladenej na teplotu 0 °C. V miešaní pri tejto teplote sa pokračuje počas 3 hodín a potom sa pridá 15 cm3 nasýteného roztoku chloridu amónneho, zmes sa mieša počas 15 minút a teplota sa zvýši na asi 20 °C. Vodná fáza sa oddelí usadením, vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltruje sa a zakoncentruj e sa dosucha pri zníženom tlaku (2 kPa). Získaný zvyšok sa prečistí stĺpcovou chromatografiou pod tlakom dusíka 50 kPa na silikagéli (veľkosť častíc 20-45 μπι, priemer 2 cm, výška 20 cm) , pričom sa eluuje dichlórmetánom a potom zmesou dichlórmetánu a metanolu (95/5 objemovo) a odoberajú sa 30 cm3 frakcie. Frakcie 14 až 16 sa spoja a odparia sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný zvyšok sa prenesie do 5 cm3 dichlórmetánu a prefiltruje sa. Filtrát sa zakoncentruje dosucha pri zníženom tlaku (2 kPa). Získa sa 0,17 g (3R, 4R)-3-hydroxymetyl-4-[3-(R, S)-hydroxy-3269
-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-y1)prop-2-inyl]piperidínu vo forme gumy.
XH-NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,25-1,90 (mt,
8H), 2,22 (mt, 2H) , 2,65-2,90 (mt, 2H) , 3,35-3,60 (mt, 4H) , 3, 91
a 3,93 (2 s, 3H) , 4,29 (nerozlíšený pík, 1H), 5,28 (mt, 1H) ,'
5,50 a 5, 52 (2 d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,07 (mt, 1H) , 7,28 (dd,
J = 4 a 1 Hz, 1H) , 7,35 a 7,45 (mt, 2H) , 7,50- •7,60 (mt, 2H) ,
7,95 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 5 Hz, 1H) .
Metyl (3R,4 R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl] -1- [3- (t ien-2 -yl) prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylát sa získa tak, ako sa opisuje v príklade 26.
Príklad 30 (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-3-hydroxymetyl-1-[2-(1,3-tiazol-2-yltio)etyl]piperidin
Príprava sa uskutoční analogicky, ako sa opisuje v príklade 5, pričom sa však použije metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl) - 3-oxopropyl] -1- [2-.(1,3-1 iazol-2-yltio) etyl] piperidí n-3-karboxylát a borohydrid sodný, a získa sa 0,33 g (3R,4R)-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-3-hydroxymetyl-l-[2-(1,3-tiazol-2-yltio)etyl]piperidínu vo forme oleja.
XH-NMR spektrum' (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,10-2,20,
2,55-2,90 a 3, 30-3,60 (mts, 16H), 2 , 60 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,93
a 3,94 (2 s, 3H) , 4,26 (nerozlíše ný pík, 1 H) , 5,27 (mt, 1H) ,
5,50-5,60 (mt, 1H), 7,35-7,45 (mt, 2H) , 7,56 (mt, 1H), 7,63 (d,
J = 3 Hz, 1H) , 7,71 (d, J = 3 Hz, 1H) , 7,95 (d, J = 9 Hz, 1H) ,
8,72 (d, J = 5 Hz, 1H).
Metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-l-[2-(1,3-tiazol-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylát sa pripraví analogicky, ako sa opisuje v príklade 4 z metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]piperidín-3-karboxylátu a
270
2-bróm-l-(1,3-tiazol-2-yltio)etánu.
Metyl (3 R,4 R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-l-[2-(1,3-tiazol-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylát sa pripraví tak, ako sa opisuje v príklade 21.
Príklad 32
Kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-Hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl] -1-[3-(tieň-3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová
Roztok 0,73 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(tieň-3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylátu, 7,6 cm3 dioxánu a 1,22 cm3 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa zohrieva na teplotu asi 60 °C počas 3,5 hodiny. Po ochladení na teplotu asi 20 °C sa reakčná zmes zakoncentruj e pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou pod tlakom argónu 55 kPa na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 40-63 pm, priemer 5 cm, objem silikagélu 120 cm3), pričom sa eluuje najskôr 1120 cm3 zmesi dichlórmetánu, metanolu a acetonitrilu (92/8/7 objemovo). Elúcia sa potom uskutoční 224 cm3 rovnakej zmesi (ale so zložením 92/12/7 objemovo) a potom 224 cm3 rovnakej zmesi (ale so zložením 92/16/7 objemovo) a potom 400 cm3 zmesi dichlórmetánu a metanolu (50/50 objemovo) a nakoniec 400 cm3 čistého metanolu. Najskôr sa odoberajú 112 cm3 frakcie a potom 7 cm3 frakcie. Frakcie 173 až 468 sa spoja a odparia sa pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 35 ’C. Získa sa pena, ktorá sa suší pri zníženom tlaku (30 Pa) pri teplote asi 30 °C počas 4 až 5 hodín. Získa sa 0,33 g kyseliny (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(tieň-3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme béžovej penovitej látky s teplotou topenia 113-115 ’C.
3H-NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm). Zistila sa prítomnosť dvoch diastereoizomérov: 1,40-1,95 a 2,30-2,95 (mts,
12H), 3,53 a 3,55 (2 s, 2H celkovo), 3,90 a 3,92 (2 s, 3H
271 celkovo), 5,24 (mt, 1H), 5,35-5,65 (široký nerozlíšený pík, 1H), 7,14 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,30-7,45 (mt, 2H) , 7,53 a 7,55 (2 d, J = 5 Hz, 1H celkovo), 7,60 (dd, J = 5 a 3 Hz, 1H) , 7,74 (mt, 1H) , 7,94 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 8,70 (d, J = 5 Hz, 1H) .
Metyl (32?, 42?) - 4- [3 - (R, S) -hydroxy-3 - (6-metoxychinol-4-yl) propyl] -1-[3-(tieň-3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylát
Príprava sa uskutočni tak, ako pri príprave metyl (32?, 42?)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-l-[3-(tieň-3-yl)prop-2-inyl] -piperidín-3-karboxylátu, z 1,2 g metyl (32?, 42?)-4-[3-(2?, S)-hydroxy-3- (6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(prop-2-inyl)piperidín-3-karboxylátu v 20 cm3 acetonitrilu, 0,067 g trifenylfosfínu, 0,227 g tetrakis(trifenylfosfin)paládia, 0,115 g jodidu meďného a 10 cm3 acetonitrilu a potom 0,84 cm3 trietylamínu, 0,95 g 3-jódtiofénu a 5 cm3 acetonitrilu. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtračný koláč sa premyje 30 cm3 acetonitrilu. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný zvyšok sa prenesie do 100 cm3 dichlórmetánu. Vzniknutý organický roztok sa premyje 3 x 50 cm3 nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa nad síranom sodnými, prefiltruje sa a zakoncentru j e sa pri zníženom tlaku, pričom sa použijú už opísané podmienky. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou pod tlakom argónu (55 kPa) na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 40-63 pm, priemer 4 cm, objem silikagélu 220 cm3) , pričom sa eluuje etylacetátom. Odoberie sa 180 cm3 frakcia a potom sa odoberajú 10 cm3 frakcie. Frakcie 73 až 300 sa spoja a zakoncentru j ú sa pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 45 °C. Získa sa 0,96 g produktu, ktorý znovu reaguje s 0,76 g 3-jódtiofénu, 0,092 g jodidu meďného, 0,054 g trifenylfosfínu, 0,67 cm3 trietylamínu a 0,181 g tetrakis (trifenylfosf in) paládia v 27 cm3 acetonitrilu pri teplote asi 20 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtračný koláč sa premyje 30 cm3 acetonitrilu. Filtrát sa zakoncentruj e pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získaný zvyšok sa rozpustí v 50 cm3 dichlórmetánu, roztok sa premyje 3 x 25 cm3 nasýteného roztoku chloridu sodného, rozdelí sa usadením a vysuší
272 sa nad síranom sodným, prefiltruje sa a zakoncentruje sa pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 35 °C. Získa sa 1,15 g zvyšku, ktorý sa prečistí chromatografiou pod tlakom argónu 55 kPa na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 40-63 pm, priemer 4 cm, objem silikagélu 120 cm3) , pričom sa eluuje etylacetátom. Najskôr sa odoberie 110 cm frakcia a potom sa odoberajú 8 cm frakcie. Frakcie 68 až 260 sa spoja a zakoncentruj ú sa pri zníženom tlaku (2 kPa) pri teplote asi 45 °C. Získa sa 0,73 g metyl (37?, 47?) -4- [3- (7?, S) -hydroxy-3- (6-metoxychinol-4-yl) propyl] -1-[3-(tien-3-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme žltej peny.
Infračervené spektrum (CC14) : 3600-3200 cm1 (OH v) , 2950 cm'1 (alifatická CH v), 1739 cm1 (C=O v), 1241 cm1 (éterová C-0 v),
626 cm1 (tiofénová CH γ) .
Metyl (37?, 47?) -4- [3- (7?, S) -hydroxy-3- (6-metoxychinol-4-yl) propyl] -1-(prop-2-inyl)piperidín-3-karboxylát
Suspenzia 2,45 g metyl (37?, 47?)-4-[3-(7?, S) -hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-karboxylátu, 2,1 g uhličitanu draselného, 0,99 g jodidu draselného a 0,6 cm3 propargylbromidu v 50 cm3 acetonitrilu sa mieša v inertnej atmosfére počas 40 hodín pri teplote asi 20 °C. Po pref iltrovaní reakčnej zmesi sa filtrát odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 20-45 pm, priemer 2,5 cm, hmotnosť 50 g), pričom sa eluuje etylacetátom a odoberajú sa 60 cm3 frakcie. Frakcie 6 až 12 sa spoja a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 1,35 g metyl (37?, 47?)-4-[ 3-(7?, S)-hydroxy-3- (6-metoxychinol-4-y1)propyl]-1-(prop-2-inyl)piperidín-3-karboxylátu vo forme gumy.
Infračervené spektrum (CC14) : 3600-3200 cm'1 (OH v), 3311 cm (acetylénová CH v) , 2950 cm'
v) , 1242 cm'1 (éterová C-0 v) .
(alifatická CH v), 1740 cm' (C=0
273
3-Jódtiofén sa môže pripraviť tak, ako opísal N. A. Petašis a kol., Synlett., 1988, 141.
Príklad 33
Kyselina (3R,4 R)-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylová, diastereoizomér A, a kyselina (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl] -1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylová, diastereoizomér B
1,36 g kyseliny (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylovej rozpustenej v 100 cm3 dichlórmetánu sa chromatografuje na 35 cm stĺpci s priemerom 6 cm naplnenom 700 g oxidu kremičitého (veľkosť častíc 5-15 μπι) od firmy Daiso. Elúcia sa uskutoční použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu (92/8 objemovo) obsahujúcej 0,05 % trietylamínu. Prietoková rýchlosť je 90 cm3 za minútu a detekcia sa uskutoční ultrafialovým žiarením pri 280 nm. Tento postup vedie k dvom diastereoizomérom. Frakcie zodpovedajúce prvému z nich sa zakoncentruj ú dosucha pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C a získaný zvyšok sa suší v sušiarni pri zníženom tlaku (13 Pa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,28 g kyseliny (3R, 4R) -4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)-propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylovej , diastereoizomér A ( [a]D20 = -73,8 ° ± 1,4', v dichlórmetáne pri 0,5 %) vo forme žltej peny. Frakcie zodpovedajúce druhému diastereoizoméru sa spracujú tak, ako sa už uviedlo. Získa sa 0,46 g kyseliny (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(β-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylovéj, diastereoizomér B ( [a]D20 = +71,2° ± 1,2, v dichlórmetáne pri 0,5 %) vo forme žltej peny.
Diastereoizomér A: ^-NMR spektrum (300 MHz, d5-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,35-1,75 a 1,94 (mts, 7H), 2,22 (mt, 1H) , 2,36 (široký d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,50-2,65 (mt, 1H) , 2,61 (t, J = 7 Hz, 2H) ,
274
2,76 (mt, 1H), 2,85-3,05 (mt, 1H), 2,98 (mt, 2H), 3,9! 5 (s, 3H) ,
5,22 (mt, 1H), 5,51 (široký d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 5
a 4 Hz, 1H), 7,22 (široký d, J = : 4 Hz, 1H), 7,36 (mt, 1H) ,
7,35-7,45 (mt, 2H), 7,64 (široký d, J = 5 Hz, 1H) , 7,95 (d,
J = 9,5 Hz, 1H) , 8,72 (d, J = 5 Hz, 1H) .
Diastereoizomér B: 1 * 3 4H-NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3 )2so, δ v
ppm): 1,20-1,95 (mts, 7H), 2,22 (mt, 1H), 2,39 (široký d,
J = 10,5 Hz, 1H), 2,50-2,95 (mt, 3H) , 2,60 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2,97 (mt, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 5,25 (mt, 1H) , 5,51 (nerozlíšený pík, 1H), 7,06 (dd, J = 5 a 3,5 Hz, 1H) , 7,20 (dd, J = 3,5 a 1,5 Hz, 1H), 7,40 (mt, 2H) , 7,53 (d, J = 5 Hz, 1H) , 7,63 (dd, J = 5 a 1,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 10 Hz, 1H) , 8,70 (d, J = 5 Hz, 1H) .
Príklad 34
Dihydrochlorid kyseliny (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(terc-butyltio)etyl]piperidín-3-karboxylové j cm3 5 N roztoku hydroxidu sodného sa pridá za miešania a v inertnej atmosfére k roztoku 0,26 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3- (6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(terc-butyltio)-etyl]piperidín-3-karboxylátu v 5 cm3 metanolu. Roztok sa zohrieva na teplotu asi 60 °C a potom sa ochladí na teplotu miestnosti a reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku (2,8 kPa) pri teplote asi 60 °C. Získaný zvyšok sa prenesie do 5 cm3 destilovanej vody a potom sa pridá 5 cm3 koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (d = 1,18). Zmes sa odparí pri zníženom tlaku (2,8 kPa) pri teplote asi 60 °C. Získaný zvyšok sa prenesie do cm3 zmesi dichlórmetánu a metanolu (90/10 objemovo). Získaná biela zrazenina sa odfiltruje a premyje sa 2 x 2 cm3 rovnakej zmesi. Filtrát sa zakoncentruje pri zníženom tlaku (2,8 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný produkt sa suší pri zníženom tlaku (16 Pa) pri teplote asi 60 °C. Získa sa 0,29 g dihydrochloridu
275 kyseliny (3R, 4R) -4- [3 - (R, S) -hydroxy-3 - (6-metoxy’chinol-4-yl) propyl] -1-[2-(terc-butyltio)etyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme béžovej tuhej látky s teplotou topenia asi 169 °C za mäknutia.
^H-NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO pri teplote 110 °C, δ v ppm). Zistila sa prítomnosť dvoch diastereoizomérov: 1,34 a 1,36
(2 s, 9H celkovo), 1,40-2,35
(široký t, J = 8 Hz, 2H), 3,26
5,40 (mt, 1H) , 7,55 -7,70 (mt,
J = 9 Hz, 1H) , 8,88 (d, J =
nerozlíšený pík, 1H) .
a 2,90-3,70 (mts, 12H), 3,00 (t, J = 8 Hz, 2H) , 4,01 (s, 3H) ,
2H), 7,82 (mt, 1H), 8,22 (d,
Hz, 1H), 10,90-11,45 (široký
Metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(terc-butyltio)etyl]piperidín-3-karboxylát
0,717 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-karboxylátu v 15 cm3 acetonitrilu a 15 cm3 metanolu sa za miešania zohrieva počas 16 hodín približne na teplotu varu v inertnej atmosfére s 0,43 g 2-chlóretyl-terc-butylsulfidu v prítomnosti 0,33 g uhličitanu draselného a 0,4 g jodidu draselného. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu asi 20 °C sa nerozpustný materiál odfiltruje. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou pod tlakom dusíka 100 kPa na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 40-63 pm, priemer 3,5 cm, výška 35 cm), pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (97/3 objemovo), a odoberajú sa 35 cm3 frakcie. Frakcie 54 až 70 sa spoja a odparia sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získa sa 0,265 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(terc-butyltio)etyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme hnedého laku.
Infračervené spektrum (CC14) : 3550-3100 cm'1 (alkoholová OH v) ,
2959 cm'1 (alifatická CH v), 1736 cm-1 (C=O v), 1242, 1228 cm'1 (éterová C-0 v) , 1034 cm'1 (alkoholová C-0 v) , 853 cm'1 (chinolínová CH γ) .
276
2-Chlóretyl-terc-butylsulfid sa môže pripraviť aplikáciou metódy opísanej v EP 136878.
Príklad 35
Dihydrochlorid kyseliny (32?, 42?)-4-[3-(2?, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentyltio)etyl]piperidín-3-karboxylovej cm3 5 N vodného hydroxidu sodného sa pridajú za miešania v inertnej atmosfére k roztoku 0,48 g metyl (32?, 42?)-4-[3-(2?, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentyltio)-etyl]piperidín-3-karboxylátu v 10 cm3 metanolu. Po zohrievaní zmesi na teplotu asi 60 °C počas 16 hodín sa reakčná zmes- odparí pri zníženom tlaku (2,9 kPa) pri teplote asi 60 °C a získaný zvyšok sa prenesie do 4,3 cm3 destilovanej vody, ku ktorej sa pridalo 4,3 cm3 28 % kyseliny chlorovodíkovej. Zvyšný nerozpustný materiál sa odfiltruje a filtrát sa odparí za rovnakých podmienok, ako sa už uviedlo. Získaný zvyšok sa mieša v zmesi dichlórmetánu a metanolu (90/10 objemovo). Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a premyje sa 3 x 2,5 cm3 rovnakej zmesi. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,48 g dihydrochloridu kyseliny (32?, 42?)-4-[3-(2?, S)-hydroxy-3- (6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentyltio)etyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme zelenej peny s teplotou topenia asi 156 °C za mäknutia.
1H-NMR spektrum (400 MHz, dg-(CD3)2SO pri teplote 100 °C, δ v ppm). Zistila sa prítomnosť dvoch diastereoizomérov: 1,45-2,30 a
2, 90-3,60 (mts, 20H ), 2,98 (široký t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,22 (mt,
IH ), 3,30 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4 , 00 (s, 3H), 5,37 (mt, IH),
1, 50-7,65 (mt, 2H) , 7,77 (mt, IH) , 8, 17 (d, J = 9 Hz, IH) , 8,85
(d, J = 5 Hz, IH).
Metyl (32?,42?)-4-[3-(2?,S) -hydroxy-3 - ( 6-metoxychinol-4-yl) propyl] -1-[2-(cyklopentyltio)etyl]-piperidín-3-karboxylát
277
0,717 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol— 4-yl) propyl]piperidín-3-karboxylátu v 15 cm3 acetonitrilu a 15 cm3 metanolu sa zohrieva počas 3,5 hodiny približne na teplotu varu s 0,439 g 2-chlóretylcyklopentylsulfidu v prítomnosti 0,332 g uhličitanu draselného a 0,4 g jodidu draselného, pričom sa zmes mieša v inertnej atmosfére. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu asi 20 °C sa nerozpustný materiál odfiltruje a potom sa premyje acetonitrilom. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou pod tlakom dusíka 100 kPa na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 40—63 pm, priemer 3,5 cm, výška 45 cm), pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (95/5 objemovo) a odoberajú sa 35 cm3 frakcie. Frakcie 25 až 45 sa spoja a odparia sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,48 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyklopentyltio)etyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme tmavohnedého laku.
Infračervené spektrum (CC14) : 3550-3100 cm1 (alkoholová OH v) ,
2951 cm1 (alifatická CH v), 1736 cm'1 (C=O v), 1242, 1228 cm1 (éterová C-0 v) , 1034 cm1 (alkoholová C-0 v) , 853 cm1 (chinolínová CH γ) .
2-Chlóretylcyklopentylsulfid sa môže pripraviť aplikáciou metódy opísanej v patentovej prihláške FR 2 395 260.
I
Príklad 36
Dihydrochlorid kyseliny (3R, 4R)-1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]-4-[3-(6-metoxychino1-4-y1)propyl]piperidin-3-octovéj
Zmes 0,48 g metyl (3R,4R)-l-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-acetátu v 10 cm3 dioxánu, ku ktorému sa pridalo 0,78 cm3 5 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa mieša počas 20 hodín pri teplote asi 60 °C. Po ochladení na teplotu asi 20 °C sa reakčná zmes odparí pri
278 zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C a potom sa zriedi 10 cm3 vody. Potom sa pridaním dostatočného množstva vodnej kyseliny citrónovej upraví pH na hodnotu 4. Zmes sa odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C a potom sa získaný zvyšok prenesie do 70 cm3 vody a 20 cm3 etanolu. Potom sa upraví pH zmesi na hodnotu 9 a zmes sa odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 50 ’C. Získaný zvyšok sa prenesie do 50 cm3 zmesi chloroformu, metanolu a vodného amoniaku (12/3/0,5 objemovo) a anorganické soli sa odfiltrujú. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 1,2 g produktu, ktorý sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (častice veľkosti 20-45 gm, priemer 2 cm, výška 25 cm) , pričom sa eluuje zmesou chloroformu, metanolu a vodného amoniaku (12/3/0,5 objemovo) a najskôr sa odoberie 100 cm3 frakcia a potom sa odoberajú približne 15 cm3 frakcie. Frakcie 8 až 18 sa spoja a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,31 g vo forme svetložltej peny, ktorý sa mieša s 13 .cm3 0,1 N vodnej kyseliny chlorovodíkovej počas 2 hodín pri teplote asi 20 ’C. Po pridaní 5 cm3 dioxánu a miešaní počas ďalších 2 hodín pri teplote asi 20 °C sa dioxán odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získaný roztok sa zmrazí a potom sa lyofilizuje. Získa sa 0,35 g dihydrochloridu kyseliny (3R,4R)-l-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-octovej vo forme bieleho lyofilizátu.
^-NMR spektrum (400 MHz, dg-(CD3)2SO pri teplote 110 ’C,. δ v
ppm): 1,45-1,95 (mt , 8H), 2, 33 (dd, J = 16 a 5,5 Hz, IH) ,
2,45-2,60 (mt, IH), 2,90-3,55 (mt, 10H), 4,00 (s, 3H) , 7,06
(široký t, J = 8 Hz, IH), 7,28 (d, J = 8 Hz, 2H) , , 7,41 (mt, IH) ,
7,46 (d, J = 5 Hz, IH), 7,48 (d, J = 2 , 5 Hz, IH) , 7, 51 (dd,
J =9,5 a 2,5 Hz, IH), 8,07 (d, J = 9,5 Hz, IH) , 8,72 (d,
J = 5 Hz, IH).
Metyl (3R, 4R) -1-[2 - (3-fluórfenyltio) etyl] - 4- [3 - (6-me t oxychinol279
-4-yl)propyl]piperidín-3-acetát
Zmes 0,76 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-piperidín-3-acetátu a 0,42 g 2-(3-fluórfenyltio)etyl-l-chloridu v 15 cm3 acetonitrilu, ku ktorému sa pridalo 1,4 g uhličitanu draselného a 0,15 g jodidu draselného sa zohrieva za miešania v inertnej atmosfére na teplotu asi 70 °C počas 20 hodín. Po pridaní 0,15 g jodidu draselného a zohrievaní počas ďalších 5 hodín sa reakčná zmes ochladí na teplotu 20 °C, zriedi sa 15 cm3 vody a extrahuje sa 2 x 20 cm3 etylacetátu. Spojené extrakty sa premyjú 30 cm3 1 N vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Kyslý roztok sa oddelí a potom sa zalkalizuje (pH 8-9) dostatočným množstvom nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje 2 x 30 cm3 etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,71 g oleja, ktorý sa prečistí chromatografiou pri atmosférickom tlaku na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 μπι, priemer 2,5 cm, objem silikagélu 120 cm3), pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (99/1 objemovo). Najskôr sa odoberie 500 cm3 frakcia a potom sa odoberajú približne 15 cm3 frakcie. Frakcie 10 až 20 sa spoja a potom sa odparia pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,48 g metyl (3R,4R)-1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-acetátu vo forme žltého oleja.
Infračervené spektrum (CH2C12) : 2934, 2861 cm1 (alifatická CH v), 2807, 2767 cm'1 (N(CH2)2CH2 v), 1730 cm1 (esterová C=O v), 1242,
1227 cm'1 (éterová C-0 v) , 848 cm'1 (chinolínová CH γ) .
Metyl (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-acetát
Zmes 2,8 g kyseliny (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl ] -1- ( terc-butyloxykarbonyl ) piperidín-3-octove j v 100 cm3 bezvodého metanolu, ku ktorému sa pridal 1 cm3 95 % kyseliny sírovej
280 sa zohrieva za miešania približne na teplotu varu počas 2 hodín. Po ochladení na teplotu asi 20 °C sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C a potom sa k zvyšku pridá 20 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje 4 x 20 cm3 dichlórmetánu. Spojené extrakty sa vysušia, nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 2,25 g metyl (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-acetátu vo forme hnedého oleja.
Infračervené spektrum (CH2C12) : 2954, 2865 cm'1 (alifatická CH v), 2788 cm'1 (N(CH2)2CH2 v), 1736 cm1 (esterová C=0 v), 1242,
1227 cm’1 (éterová C-0 v), 848 cm'1 (chinolínová CH γ) .
Kyselina (3R,4R)-4-(3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidin-3-octová
1,48 g manganistanu draselného rozpusteného predtým v 45 cm3 destilovanej vody a potom 220 cm3 acetónu sa pridajú za miešania a v inertnej atmosfére pri teplote asi 20 °C k roztoku 2 g (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(terc-buty1oxykarbonyl) piperidín-3-acetaldehydu v 100 cm3 acetónu. Získaná zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote asi 20 °C a potom, po ochladení na teplotu medzi 0 a 5 °C sa pridá roztok siričitanu sodného v 150 cm3 vody. Hnedá zrazenina oxidu manganičitého sa odfiltruje cez kremelinu a potom sa acetón odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. K reakčnej zmesi sa pridá dostatočné množstvo kyseliny citrónovej, aby sa dosiahlo pH 4 až 5. Reakčná zmes sa extrahuje 2 x 100 cm3 etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a potom sa odparia pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 2,8 g kyseliny (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl] -1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidín-3-octovej vo forme bielej peny.
Infračervené spektrum (KBr): 2977, 2932, 2868 cm' (alifatická CH
281
v), 3000-2200 cm1 (kyslá OH v), 1734 cm-1 (kyslá C=O v), 1689 cm1 (karbamátová C=0 v), 1391, 1365 cm1 (CH3 ôas) , 1246 cm'1, (éterová C-0 v), 1170 cm1 (karbamátová C-0 v), 848 cm'1 (chinolínová CH
γ) · (3R, 4R) - 4-[3-(6-Metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl )piperidín-3-acetaldehyd
5,6 cm3 dimetylsulfoxidu rozpusteného v 80 cm3 dichlórmetánu, potom 13,5 g (3R, 4R)-3-(2-hydroxyetyl)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidínu rozpusteného v 80 cm3 dichlórmetánu a nakoniec 26,5 cm3 trietylamínu rozpusteného v 80 cm3 dichlórmetánu sa za miešania v atmosfére argónu postupne pridajú k roztoku 3,5 cm3 oxalylchloridu v 80 cm3 dichlórmetánu ochladenému na teplotu -60 °C. Získaný roztok sa udržiava pri teplote asi -60 °C počas 1 hodiny a potom pri teplote asi 20 ’C počas 3,5 hodiny. Po zriedení 150 cm3 dichlórmetánu sa reakčná zmes premyje 2 x 300 cm3 vody. Organický roztok sa oddelí usadením, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa' sa 12,7 g hnedého oleja, ktorý sa prenesie do 400 cm3 dietyléteru. Vzniknutý roztok sa premyje 2 x 300 cm3 vody, potom 300 cm3 5 % vodného roztoku kyseliny citrónovej a nakoniec 2 x 300 cm3 vody. Organický roztok sa vysuší nad síranom horečnatým a zakoncentruje sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 7,73 g (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol— 4 —yl) propyl] -1- (terc-butyloxykarbonyl) piperidín-3-acetaldehydu vo forme žltej lepivej gumy.
Infračervené spektrum (CC14) : 2978, 2932, 2864 cm'1 (alifatická
CH v) , 2717 cm’1 (aldehydová CH v) , 1729 cm1 (aldehydová C=O v) ,
1694 cm'1 (karbamátová C=O v), 1391, 1366 cm'1 (CH3 5as) , 1242 cm'1, (éterová C-0 v), 1158 cm'1 (karbamátová C-0 v), 844 cm1 (chinolínová CH γ) .
282 (3R,4R)-3-(2-Hydroxyetyl)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl·]-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidín
Roztok 2 g (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-l-(terc-butyloxykarbonyl)-3-vinylpiperidínu a 0,72 cm3 trietylamínboránového komplexu v 10 cm3 toluénu sa mieša pri zníženom tlaku v inertnej atmosfére pri teplote asi 110 °C počas 10 hodín. Reakčná zmes sa zakoncentruje pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 60 °C. Získa sa 2,1 g oranžovej peny, ktorá sa rozpustí v 9 cm3 acetónu, ku ktorému sa pridá 1,9 cm3 5 % vodnej kyseliny chlorovodíkovej . Zmes sa mieša počas 20 minút pri teplote asi 20 °C a reakčná zmes sa zakoncentruje pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný zvyšok sa prenesie do 7,5 cm3 tetrahydrofuránu, 6,2 cm3 30 % vodného roztoku hydroxidu sodného a 7,5 cm3 30 % vodného roztoku peroxidu vodíka. Zmes sa zohrieva počas 3 hodín približne na teplotu varu. Po ochladení sa reakčná zmes mieša s 30 cm3 chloroformu pri teplote asi 20 ’C. Vodná fáza sa oddelí usadením, organická fáza sa premyje 3 x 30 cm3 vody a potom 1 x 20 cm3 nasýteného roztoku chloridu sodného. Po vysušení nad síranom horečnatým sa organický roztok zakoncentruje pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 1,7 g hnedožltého oleja, ktorý sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 40-63 pm, priemer 3,5 cm, hmotnosť 60 g), pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (95/5 objemovo) a odoberajú sa 20 cm3 frakcie. Frakcie 4 a 5 sa spoja a odparia sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získa sa 0,95 g (3R,4R)-3-(2-hydroxyetyl)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidínu vo forme oranžovožltej peny.
Infračervené spektrum (KBr): 3550-3100 cm-1 (alkoholová OH v),
2972, 2931, 2865 cm'1 (alifatická CH v), 1690 cm'1 (karbamátová
C=0 v), 1391, 1365 cm'1 (CH3 δ35) , 1244 , 1228 cm'1, (éterová C-0 v), 1158 cm'1 (karbamátová C-0 v), 1031 cm1 (alkoholová C-0 v), 845 cm1 (chinolínová CH γ) .
283 (3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl) -3-vinylpiperidín cm3 trietylamínu a potom 3,15 g di-terc-butyldikarbonátu sa pridajú za miešania pri teplote asi 20 °C k suspenzii 5 g hydrochloridu (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl]-3-vinylpiperidínu v 50 cm3 dichlórmetánu. Po 45 minútach sa získaný roztok premyje 2 x 30 cm3 vody, vysuší sa nad síranom horečnatým a zakoncentruje sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 6 g (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-l-(terc-butyloxykarbonyl)-3-vinylpiperidínu vo forme hnedého oleja.
Infračervené spektrum (CH2CI2) : 2972, 2933, 2860 cm'1 (alifatická CH v), 1680 cm'1 (karbamátová C=O v), 1391, 1365 cm1 (CH3 ôas) , 1244, 1228 cm'1, (éterová C-0 v), 1165 cm'1 (karbamátová C-0 v), 845 cm'1 (chinolínová CH γ) .
Hydrochlorid (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl]-3-vinylpiperidín sa môže pripraviť aplikáciou metódy opísanej v patentovej prihláške FR 2 354 771.
Príklad 37
Dihydrochlorid kyseliny (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyklohexyltio)etyl]piperidín-3-octovej
Zmes 0,3 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinoi-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyltio)etyl]piperidín-3-acetátu v 8 cm3 dioxánu sa zohrieva za miešania v prítomnosti 0,5 cm3 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného na teplotu asi 60 °C počas 20 hodín. Po ochladení na teplotu asi 20 °C sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získa sa žltá pena, ktorá sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 20-45 pm, priemer 1,6 cm, objem silikagélu 40 cm3) , pričom sa eluuje zmesou chloroformu, metanolu a 28 % vodného amoniaku (12/3/0,5 objemovo) a najskôr sa odoberie
284
125 cm3 frakcia a potom sa odoberajú približne 10 cm3 frakcie. Frakcie 3 až 7 sa spoja a potom sa odparia pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,27 g laku, ktorý sa prenesie do 5 cm3 dioxánu, 11 cm3 0,1 N vodnej kyseliny chlorovodíkovej a 14 cm3 destilovanej vody. Dioxán sa odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C a potom sa zvyšný roztok lyofilizuje. Získa sa 0,29 g dihydrochloridu kyseliny (32?, 42?)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyltio)etyl]piperidín-3-octovej vo forme bieleho lyofilizátu.
XH-NMR spektrum (400 MHz, dg-(CD3)2SO pri teplote 110 °C, δ v
ppm): 1,25-2,05 (mt, 18H) , 2,33 (dd, J = 16 a 5,5 Hz, 1H) ,
2,50-2,60 (mt, 1H) , 2,83 (mt, 1H) , 2,95-3,30 (mt, 10H), 4,00 (s,
3H) , 7,45 (d, J = : 5 Hz, 1H) , 7,48 (d, J = 2 Hz, 1H) , 7,51 (dd,
J = 9,5 a 2 Hz, 1H) , 8,08 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,72 (d,
J = 5 Hz, 1H).
Metyl (32?, 42?) -4- [3- (6-metoxychinol-4-yl) propyl] -1-[2 -(cyklohexyl tio) etyl]piperidín-3-acetátu
Zmes 1,2 g metyl (32?, 42?)-4-[ 3-( 6-metoxychinol-4-yl) propyl ] -piperidín-3-acetátu a 0,65 g 2-chlóretylcyklohexylsulfidu v 25 cm3 acetonitrilu, ku ktorému sa pridalo 2,3 g uhličitanu draselného a 0,55 g jodidu draselného sa zohrieva za miešania v inertnej atmosfére na teplotu 80 °C počas 4 hodín. Po ochladení na teplotu asi 20 °C sa k reakčnej zmesi pridá 30 cm3 vody a potom sa extrahuje 2 x 200 cm3 etylacetátu. Spojené· organické extrakty sa premyjú 2 x 40 cm3 1 N vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Po oddelení usadením sa spojené kyslé extrakty zalkalizujú nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a potom' sa extrahujú 2 x 100 cm3 etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,80 g hnedého oleja, ktorý sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (častice s veľkosťou 20-45 μιη, priemer 2,5 cm, objem silikagélu 120 cm3), pričom
285 sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (99/1 objemovo) a najskôr sa odoberie 250 cm3 frakcia, a potom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (90/10 objemovo) a odoberie sa 200 cm3 frakcia. Nakoniec sa opäť eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (99/1 objemovo) a odoberajú sa približne 10 cm3 frakcie. Frakcie 10 až 33 sa spoja, zakoncentruj ú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) a získa sa 0,30 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyltio)etyl]piperidín-3-acetátu vo forme bezfarebného oleja.
Infračervené spektrum (CC14) : 2932, 2855 cm-1 (alifatická CH v),
2800, 2763 cm1 (N(CH2)3CH2 v), 1737 cm1 (esterová C=O v), 1241,
1227 cm1, (éterová C-0 v) , 844 cm1 (chinolínová CH γ) .
Metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3— acetát sa môže pripraviť tak, ako sa opisuje v príklade 36.
Príklad 38
Dihydrochlorid kyseliny (3R,4R)-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinol -4-y 1) propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylové j
Roztok 0,2 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinol -4-y 1) propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidin-3-karboxylátu v 3 cm3 6 N kyseliny chlorovodíkovej sa zohrieva za miešania na teplotu asi 100 °C počas 7 hodín a potom sa odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 50 °C. Získaný zvyšok sa mieša v 10 cm3 diizopropyléteru, kryštály sa odfiltrujú, premyjú sa 2x5 cm3 diizopropyléteru a sušia sa pri zníženom tlaku (13 Pa) pri teplote asi 60 °C. Získa sa 0,22 g dihydrochloridu kyseliny (3R, 4R)-4-[3-(R,5)-fluór-3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme béžovej tuhej látky s teplotou topenia asi 140 °C za mäknutia.
1H-NMR spektrum (400 MHz, d6~(CD3)2SO s prídavkom niekoľkých kvapiek d4-CD3COOD pri teplote 100 °C, δ v ppm) . Zistila sa pri286 tomnosť dvoch diastereomérov: 1,55-2,30 a 3,10-3,50 (mts, 15H),
3.10 (široký s, 1H) , 3,98 (s, 3H) , 6,31 (mt, JHF = 48 Hz, 1H) ,
7.10 (mt, 1H), 7,29 (široký d, J = 4 Hz, 1H) , 7,35-7,45 (mt,
1H) , 7, 45-7,60 (mt, 2H) , 7,64 (široký d, J = 5,5 Hz, 1H) , 8,06 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 5 Hz, 1H).
Metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylát
0,16 cm3 dietylaminosulfurtrifluoridu rozpusteného v 2 cm3 dichlórmetánu sa pridá v inertnej atmosfére k miešanému roztoku 0,5 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)-propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylátu v 8 cm3 dichlórmetánu ochladenému na teplotu asi 10 °C. Zmes sa mieša pri tejto teplote počas 10 minút a potom sa teplota nechá vystúpiť na 20 °C a v miešaní sa pokračuje počas 18 hodín. Po pridaní 8 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a 15 minútovom miešaní sa organická fáza oddelí usadením. Vodná fáza sa extrahuje 1x5 cm3 dichlórmetánu a organické extrakty sa spoja, vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,5 g červeného oleja, ktorý sa prečistí chromatografiou pod tlakom dusíka 100 kPa na stĺpci sílikagélu (veľkosť častíc 40-63 μτη, priemer 3,5 cm, výška sílikagélu 35 cm), pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (97,5/2,5 objemovo) a odoberajú sa 30 cm3 frakcie. Frakcie 25 až 29 sa spoja a odparia sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získá sa 0,2 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl] -1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme oranžového oleja.
Infračervené 'spektrum (CC14) : 2950 cm1 (alifatická CH v), 2804,
2767 cm'1 (N(CH2)3CH2 v), 1737 cm'1 (esterová C=O v), 1243, 1229 cm1, (éterová C-0 v) , 852 cm1 (chinolínová CH γ) .
287
Príklad 39
Dihydrochlorid kyseliny (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl) -propyl]-l-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidln-3-octovej
0,8 cm3 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa pridá v inertnej atmosfére k miešanému roztoku 0,43 g metyl (3R,4R) -4-[3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl]-1-[3-(tien-2-y1)prop-2-inyl]-piperidín-3-acetátu v 10 cm3 dioxánu. Zmes sa zohrieva na teplotu asi 60 °C počas 20 hodín a po ochladení na teplotu asi 20 °C sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 45 ’C. Získa sa 0,8 g produktu, ktorý sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-44 μιη, priemer 3 cm, výška silikagélu 30 cm) , pričom sa eluuje zmesou chloroformu, metanolu a 28 % vodného amoniaku (12/3/0,5 objemovo) a odoberajú sa 25 cm3 frakcie. Frakcie 14 až 29 sa spoja a potom sa odparia pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,350 g bielej tuhej látky, ktorej hydrochlorid sa pripraví nasledovným spôsobom: získaná tuhá látka sa rozpustí v 5 cm3 dichlórmetánu a potom sa získaný roztok za miešania v inertnej atmosfére pridá k 10 cm3 1 N roztoku chlorovodíka v éteri. Zmes sa zriedi 100 cm3 bezvodého éteru. Získa sa biela suspenzia, ktorá sa mieša počas 3 hodín pri teplote asi 20 ’C. Kryštály sa odfiltrujú, premyjú sa 5 x 10 cm3 dietyléteru a sušia sa pri zníženom tlaku (10 kPa) pri teplote asi 20 ’C. Získa sa 0,430 g dihydrochloridu kyseliny (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl]-1-[3-(tien-2-y1)prop-2-inyl]piperidín-3-octovej vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia asi 180 °C za mäknutia.
^-NMR spektrum (400 MHz, dg-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,35-3,80 (mts, 16H) , 4,00 (s, 3H) , 4,38 a 4,43 (nerozlíšený pík, 2H celkovo),
7,16 (mt, IH), 7,46 (d, J = 3,5 Hz, IH) , 7,53 (mt, IH) , 7,64 (mt, 2H), 7,74 (d, J = 5 Hz, IH), 8,12 (d, J = 9,5 Hz, IH) , 8,86 (nerozlíšený pík, IH) , 9,95 a 10,45 (2 široké nerozlíšené piky,
IH celkovo), 12,20-12,55 (široký nerozlíšený pík, IH).
288
Metyl (32?,42?)-4-[3- (6-metoxychinol-4-yl) propyl] -1- [3- (t ien-2 -yl)prop-2-inyl]-piperidín-3-acetát
0,027 g trifenylfosfínu, 0,091 g tetrakis(trifenylfosfín)-paládia a potom 0,044 g jodidu meďného sa pridá pri teplote asi 20 °C v inertnej atmosfére k 0,44 g metyl (37?, 47?)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(prop-2-inyl)piperidín-3-acetátu v 15 cm3 bezvodého acetonitrilu. Roztok sa mieša počas 15 minút a pridá sa 0,2 cm3 2-jódtiofénu a 0,32 cm3 trietylamínu. Zmes sa mieša pri teplote asi 20 °C počas 12 hodín, reakčná zmes sa prefiltruje cez kremelinu a filtračný koláč sa premyje 5 x 10 cm3 acetonitrilu. Spojené organické extrakty sa odparia pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 1,1 g oleja, ktorý sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 pm, priemer 4 cm, výška silikagélu 28 cm), pričom sa eluuje etylacetátom a odoberajú sa 30 cm3 frakcie. Frakcie 14 až 27 sa spoja a potom sa- odparia pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,430 g metyl (37?,47?)-4-[3- ( 6-metoxychinol-4-y 1) propyl] -1- [3 - (tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-acetátu vo forme žltého viskózneho oleja.
Infračervené spektrum (CH2CI2) : 2936, 2862 cm'1 (alifatická OH v) , 2806, 2763 cm'1 (N(CH2)3CH2 v), 1731 cm-1 (esterová C=O v), 1242,
1227 cm'1, (éterová C-0 v) , 848 cm-1 (chinolínová CH γ) .
Metyl (37?, 47?) - 4- [3 - (6-metoxychinol-4-yl) propyl]'-l- (prop-2-inyl) -piperidín-3-acetát
1,28 cm3 trietylamínu a potom 0,26 cm3 97 % propargylbromidu sa pridajú pri teplote asi 20 °C a v inertnej atmosfére k miešanému roztoku 0,8 g metyl (32?, 47?)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-propyl]piperidín-3-acetátu v 15 cm3 bezvodého dimetylformamidu. Teplota sa upraví na 45 °C a po 6 hodinách sa zmes ochladí na teplotu približne 20 °C. Po zriedení 150 cm3 vody sa zmes extrahuje 5 x 50 cm3 etylacetátu. Spojené extrakty sa premyjú
289 x 50 cm3 vody, vysušia sa nad síranom sodným, prefiltrujú sa a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote 40 °C. Získa sa 1 g olejovitého zvyšku, ktorý sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 μπι, priemer 3 cm, výška silikagélu 27 cm) , pričom sa eluuje čistým etylacetátom a odoberajú sa 50 cm3 frakcie. Frakcie 7 až 10 sa spoja a potom sa odparia pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,45 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl]-1-(prop-2-inyl)piperidín-3-acetátu vo forme bezfarebného viskózneho oleja.
Infračervené spektrum (CH2C12) : 3302 cm’1 (acetylénová CH v) ,
2936, 2863 cm'1 (alifatická OH v), 2808, 2764 cm1 (N(CH2)3CH2 v), 1731 cm'1 (esterová C=O v), 1242, 1227 cm'1, (éterová C-0 v),
848 cm’1 (chinolínová CH γ) .
Metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl]piperidín-3— acetát sa pripraví podlá postupu opísaného v príklade 36.
Príklad 40
Dihydrochlorid kyseliny (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(cykloheptyltio)etyl]piperidín-3-karboxylovej, diastereoizomér A, a dihydrochlorid kyseliny (3R,4R)-4-(3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(cykloheptyltio)-etyl]piperidín-3-karboxylovej, diastereoizomér B , , ' ' , I
Zmes 1,8 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol -4-y1)propyl]-1-[2-(cykloheptyltio)etyl]piperidín-3-karboxylátu v 36 cm3 dioxánu s 2,8 cm3 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa zohrieva počas 24 hodín na teplotu asi 60 °C. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu asi 20 °C a zakoncentrovaní pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C sa získaný zvyšok prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 μπι, priemer 4 cm, hmotnosť 180 g) , pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu, metanolu a 28 %
290 vodného amoniaku (40/5/0,5 objemovo) a odoberajú sa 50 cm3 frakcie. Získajú sa tri podiely, ktoré sa odparia pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C: podiel A (0,48 g) zodpovedajúci diastereoizoméru· A, podiel B (0,6 g zodpovedajúci diastereoizoméru B a podiel C (0,5 g) zodpovedajúci zmesi oboch diastereoizomérov. Podiel A sa prečistí nasledovným spôsobom: po rozpustení v 15 cm3 dichlórmetánu a pridaní k 10 cm3 1 N roztoku chlorovodíka v dietyléteri sa získaná gumovitá zmes odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Zvyšok sa prenesie do 40 cm3 acetonitrilu a 2 cm3 0,5 N kyseliny chlorovodíkovej a získaný roztok sa odparí za rovnakých podmienok, ako sa už uviedli. Získa sa biela tuhá látka, ktorá sa suší počas 16 hodín pri zníženom tlaku (vákuum 5 kPa, oxid fosforečný). Po miešaní v 100 cm3 dietyléteru a filtrácii sa získa 0,514 g dihydrochloridu kyseliny (32?, 42?) -4- [ 3-hydroxy-3- (6-metoxychinol-4-yl) propyl] -1-[2-(cykloheptyltio)etyl]piperidín-3-karboxylovej, diastereoizomér A ([ct]D20 = -58,3° ± 1,00, v metanole pri 0,5 %) vo forme bielej tuhej látky. Podiely B a C sa spracujú rovnakým spôsobom. Konkrétne, v prípade podielu B sa získa 0,650 g dihydrochloridu kyseliny (32?, 42?) - 4- [ 3-hydroxy-3- (6-met oxychinol-4 -yl) propyl] -1-[2-(cykloheptyltio)etyl]piperidin-3-karboxylovej, diastereoizomér B ([a]D20 = +120, 4 ° ±1,7, v metanole pri 0,5 %) vo forme bielej tuhej látky.
Diastereoizomér A:· 1H-NMR spektrum (400 MHz, dg-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,40-2,35 a 2,70-3,85 , (mts, 29H) , 4,01 (s,.3H), 5.,50 (mt, IH), 5, 60-6,40 (široký nerozlíšený pík, IH) , 7,55 (mt, IH), 7,75 (široký d, J = 9 Hz, IH), 7,99 (d, J = 5 Hz, IH), 8,30 (d, J = 9 Hz, IH) , 9,04 (d, J = 5 Hz, IH) , 10,80 (nerozlíšený pík,
IH) .
Diastereoizomér B: 1H-NMR spektrum (400 MHz, dg-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,35-2,25 a 2,70-3,80 (mts, 29H) , 4,00 (s, 3H) , 5,49 a
5,55 (2 mts, IH celkovo), 5, 75-6, 20 (široký nerozlíšený pík,
IH) , 7,56 a 7,62 (2 široké s, IH celkovo), 7,71 (široký d,
291
J = 9 Hz, 1H), 7,92 (mt, 1H) , 8,24 (d, J = 9 Hz, 1H) , 9,00 (d, J = 4 Hz, 1H), 10,56 (nerozlíšený pík, 1H).
Metyl (3 R, 4 R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(cykloheptyltio)etyl]piperidín-3-karboxylát
0,221 g borohydridu sodného sa za miešania a v inertnej atmosfére pridá po častiach pri teplote asi 20 °C k zmesi 2,5 g metyl (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1-[2-(cykloheptyltio) etyl ] piperidín-3-karboxylátu v 20 cm3 metanolu. Po pridaní sa zmes mieša počas 2 hodín pri teplote asi 20 °C. Reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) a získaný zvyšok sa prenesie do 50 cm3 dichlórmetánu a 30 cm3 nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho. Organická fáza sa oddelí usadením, vysuší sa nad síranom horečnatým a zakoncentruj e sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 2,5 g produktu, ktorý sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 20-45 μπι, priemer 4 cm, hmotnosť 150 g) , pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (95/5 objemovo) a odoberajú sa 50 cm3 frakcie. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spoja a potom sa odparia pri zníženom tlaku (65 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 1,95 g metyl (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(cykloheptyltio)etyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme viskózneho oleja.
Infračervené spektrum (CC14) : 3500-3100 cm1 (alkoholová OH v)',
2930 cm'1 (alifatická OH v), 2805, 2772 cm'1 (N (^2)3(¾ v),
1736 cm1 (esterová C=O v) , 1242, 1228 cm'1, (éterová C-0 v) ,
1034 cm1 (alkoholová C-0 v) , 854 cm’1 (chinolínová CH γ) .
Metyl (3R, 4R)-4-(3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1-[2-(cykloheptyltio)etyl]piperidín-3-karboxylát
Zmes obsahujúca 3,06 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]piperidín-3-karboxylátu, 1,79 g 2-chlóretylcyk292 loheptylsulfidu, 5,39 g uhličitanu draselného a 1,29 g jodidu draselného v 75 cm3 acetonitrilu sa zohrieva za miešania v inertnej atmosfére na teplotu asi 72 °C počas 24 hodín. Po ochladení na teplotu približne 20 °C sa reakčná zmes prefiltruje cez kremelinu a filtrát sa zakoncentruj e pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 20-45 μιη, priemer 4 cm, hmotnosť 150 g), pričom sa eluuje zmesou etylacetátu a metanolu (95/5 objemovo) a odoberajú sa 50 cm3 frakcie. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spoja a potom sa zakoncentrujú pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získa sa 2,6 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1-[2-(cykloheptyltio)etyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme viskózneho oleja.
Infračervené spektrum (CC14) : 2930 cm*1 (alifatická OH v) , 2805,
2767 cm1 (N ((^2)3(¾ v), 1740 cm'1 (esterová C=O v), 1693 cm1 (ketónová C=O v), 1241, 1228 cm'1, (éterová C-0 v), 850 cm'1 (chinolínová CH γ) .
2-Chlóretylcykloheptylsulfid
5,11 cm3 tionylchloridu sa pridá po kvapkách a za miešania v inertnej atmosfére pri teplote asi 20 °C k roztoku 1,74 g 2-hydroxyetylcykloheptylsulfidu v 30 cm3 chloroformu. Po pridaní sa reakčná zmes najskôr mieša počas 15 minút pri tej istej teplote a potom počas 1 hodiny pri teplote asi 60 ’C. Zmes sa odparí dosucha pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C a potom sa získaný zvyšok rozpustí v 100 cm3 dietyléteru a premyje sa 2 x 50 cm3 vody a potom 1 x 50 cm3 nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáza sa oddelí usadením, potom sa vysuší nad síranom hoŕečnatým, prefiltruje sa a zakoncentruj e sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získa sa 1,89 g 2-chlóretylcykloheptylsulfidu vo forme oleja.
Infračervené spektrum (CC14) : 2930, 2855 cm' (CH2 v), 1459,
293
1445 cm'1 (CH2 δ), 1210 cm'1, (C-Cl ω) , 702 cm'1 (C-Cl v).
2-Hydroxyetylcykloheptylsulfid
2,32 g 2-merkaptoetanolu rozpusteného predtým v 10 cm3 dimetylformamidu sa pri teplote asi 20 °C a v inertnej atmosfére pomaly pridá k miešanej suspenzii 0,91 g 60 % hydridu sodného v 10 cm3 bezvodého dimetylformamidu. Zmes sa mieša počas 20 minút a pridá sa 3,5 g brómcykloheptánu rozpusteného v 10 cm3 dimetylformamidu. Po 1,5 hodinovom miešaní pri teplote asi 20 °C sa reakčná zmes vyleje do 150 cm3 vody, ku ktorej sa pridalo 100 cm3 dietyléteru. Organická fáza sa oddelí usadením a vodná fáza sa extrahuje 1 x 50 cm3 dietyléteru. Organické fázy sa spoja a potom sa premyjú 2 x 100 cm3 vody, vysušia sa nad síranom hoŕečnatým, prefiltrujú sa a zakoncentruj ú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 3,2 g 2-hydroxyetylcykloheptylsulfidu vo forme žltého oleja.
Infračervené spektrum (CH2CI2) : 3608, 3457 cm'1 (voľná a viazaná
OH v), 2927, 2855 cm'1 (alifatická OH v) , 1057 cm'1 (C-0 v).
Príklad 41
Dihydrochlorid kyseliny (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-propyl]-1-(2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-octovej
Miešaná zmes 0,598 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl) propyl]-1-[2-(tien-2-yltio) etyl] piperid'ín-3-acetátu v 13 cm3 dioxánu s 1 cm3 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa zohrieva v inertnej atmosfére na teplotu asi 60 °C počas 20 hodín. Po odparení reakčnej zmesi pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 50 °C sa získa žltá pena, ktorá sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 pm, priemer 3 cm, výška silikagélu 21 cm) , pričom sa eluuje zmesou chloroformu, metanolu a 28 %-ného amoniaku a odoberajú sa 50 cm3 frakcie. Frakcie 4 až 7 sa spoja a odparia sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa
294
0,49 g produktu, ktorý sa rozpustí v 5 cm3 dichlórmetánu. Po pridaní 10 cm3 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v éteri sa získa pastovitá zrazenina, ktorá sa zriedi 100 cm3 dietyléteru. Zmes sa mieša pri teplote asi 20 °C. Získaná biela suspenzia sa odfiltruje a premyje sa 3 x 30 cm3 dietyléteru. Vzniknutá biela tuhá látka sa suší pri zníženom tlaku (10 kPa) pri teplote asi 40 °C až do konštantnej hmotnosti. Získa sa 0,55 g dihydrochloridu kyseliny (32?, 42?)—4 — [3— (6-metoxychinol-4-yl) propyl] -l-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-octovej vo forme bielej peny s teplotou topenia asi 200 °C za mäknutia.
XH-NMR spektrum (400 MHz, de-(CD3)2SO pri teplote 110 °C, δ v ppm): 1,40-1,95 (mt, 8H) , 2,30 (dd, J = 16 a 5,5 Hz, IH) ,
2,45-2, 60 (mt, IH) , 3,00-3,35 (mt, 10H), 4,00 (s, 3H) , 7,08 (dd,
J = 5 a 3,5 Hz, IH), 7,28 (široký d, J = 3,5 Hz, IH), 7,45-7,55 (mt, 2H) , 7,56 (dd, J = 9,5 a 3 Hz, IH), 7,62 (široký d,
J = 7 Hz, IH), 8,15 (d, J = 9,5 Hz, IH), 8,75 (d, J = 5 Hz, IH).
Príklad 41A
Metyl (32?, 42?) -4- [3- ( 6-metoxychinol-4-yl) propyl] -1- [2- (tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-acetát
4,06 g uhličitanu draselného a potom 1 g jodidu draselného sa pridá v inertnej atmosfére k miešanému roztoku 2,1 g metyl (32?, 42?) -4 - [3 - ( 6-metoxychinol-4-yl) propyl] piper idín-3-acetát u a 1,15 g 2-(2-chlóretyl)tiofénu v 50 cm3 acetonitrilu. Zmes sa zohrieva na teplotu 70 °C počas 20 hodín. Po ochladení na teplotu asi 20 °C sa reakčná zmes zriedi 100 cm3 etylacetátu a 100 cm3 vody. Zmes sa mieša, organická fáza sa oddelí usadením a vodná fáza sa extrahuje 2 x 50 cm3 etylacetátu. Organické fázy sa spoja a extrahujú sa 3 x 50 cm3 1 N vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Kyslé roztoky sa spoja a pH sa upraví na hodnotu 8 dostatočným množstvom hydrogenuhličitanu sodného. Vzniknutý olej sa extrahuje 3 x 100 cm3 etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia sa pri zníženom
295 tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 1,5 g oranžového oleja, ktorý sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 gm, priemer 3 cm, výška silikagélu 55 cm) , pričom sa eluuje čistým etylacetátom a odoberajú sa 50 cm3 frakcie. Frakcie 12 až 30 sa spoja a potom sa odparia za rovnakých podmienok, ako sa už uviedlo. Získa sa 0,60 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-l-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-acetátu vo forme bezfarebného viskózneho oleja.
Infračervené spektrum (CH2C12) : 2933, 2861 cm-1 (alifatická OH v), 2803, 2766 cm'1 (N(CH2)3CH2 v), 1730 cm1 (esterová C=O v), 1242,
1277 cm’1, (éterová C-0 v) , 847 cm'1 (chinolínová CH γ) .
Metyl (3R,4 R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl]piperidín-3— acetát sa pripraví podľa postupu opísaného v príklade 36.
Príklad 43
Kyselina (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyltio)etyl]piperidín-3-karboxylová, diastereoizomér A, a kyselina (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyltio)-etyl]piperidín-3-karboxylová, diastereoizomér B g kyseliny (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyltio)etyl]piperidín-3-karboxylovej rozpustenej v 100 cm3 zmesi dichlórmetánu, etanolu a tetrahydrofuránu (65/15/20 objemovo) sa chromatografuje na stĺpci s dĺžkou 35 cm a priemerom 8 cm naplnenom 1,2 kg silikagélu Kromasil® (veľkosť častíc 10 gm) . Elúcia sa uskutoční rovnakou zmesou ako sa použila na prípravu roztoku. Prietoková rýchlosť je 150 cm3 za minútu počas prvých 30 minút a potom 200 cm3 za minútu. Detekcia sa uskutoční použitím ultrafialového žiarenia pri 280 nm. Týmto postupom sa získajú dva diastereoizoméry. Frakcie zodpovedajúce prvému z nich sa zakoncentrujú dosucha pri zníženom tlaku
296 (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný tuhý zvyšok sa prenesie do dietyléteru, prefiltruje sa a suší sa na vzduchu pri teplote asi 20 ’C. Získa sa 1,5 g kyseliny (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl]-1-[2-(cyklohexyltio)etyl]piperidin-3-karboxylovej, diastereoizomér A ([a]D 20 = -47,1° ±0,9, v dichlórmetáne pri 0,5 %) vo forme béžovej tuhej látky. Frakcie zodpovedajúce druhému diastereoizoméru sa spracujú tak, ako sa už uviedlo. Získa sa 1,7 g kyseliny (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyltio)etyl]piperidin-3-karboxylovej, diastereoizomér B ([a]D 20 = +98,7 ° ±1,6, v dichlórmetáne pri 0,5 %) vo forme béžovej tuhej látky.
Diastereoizomér A: 1H-NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,10-2,05 (mts, 17H) , 2,33 (velmi široký t, J = 10 Hz,
1H), 2,45 (široký d, J = 10 Hz, 1H), 2,59 (nerozlíšený pík, 1H), 2,60-2,80 (mt, 5H), 2,90 (široký d, J = 10 Hz, 1H) , 3,06 (široký d, J = 10 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 5,22 (velmi široký d, J = 7 Hz, 1H), 5,40-5,70 (široký nerozlíšený pík, 1H), 7,30-7,45 (mt, 2H), 7,57 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 12,50-13,40 (velmi široký nerozlíšený pík, 1H) .
Diastereoizomér B: 1H-NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,10-2,00 (mts, 17H) , 2,33 (mt, 1H) , 2,40-2,55 (mt, 1H) ,
2,57 (široký s, 1H) , 2,60-2,80 (mt, 5H) , 2,82 (mt, 1H) , 2,99 (mt, 1H), 3,92 (s, 3H), 5,25 (mt, 1H), 5,40-5,70 (široký nerozlíšený pík, 1H) , 7,35-7,45 (mt, 2H) , 7,53 (d, J = 4,5 Hz,
1H), 7,94 (d, J = 10 Hz, 1H) , 8,71 (d, J = 4,5 Hz, 1H) ,
12,40-13,50 (veľmi široký nerozlíšený pík, 1H).
Kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyklohexyltio)etyl]piperidin-3-karboxylová sa pripraví z jej hydrochloridu podlá nasledovného postupu.
Dihydrochlorid kyseliny (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyltio)etyl]piperidin-3-karboxylové j
297
0,4 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyltio)etyl]piperidín-3-karboxylátu v 3 cm3 metanolu, ku ktorému sa pridalo 0,48 cm3 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného, sa udržiavalo v inertnej atmosfére počas 16 hodín. Po zakoncentrovaní reakčnej zmesi pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C sa zvyšok prenesie do 5 cm3 6 N kyseliny chlorovodíkovej a potom 2,5 cm3 metanolu. Získaný hnedý roztok sa odparí za rovnakých podmienok, ako,sa už uviedlo. Získaný zvyšok sa prenesie do 5 cm3 diizopropyléteru, prefiltruje sa a premyje sa 2 x 3 cm3 rovnakého rozpúšťadla. Získaná tuhá látka sa suší pri zníženom tlaku (13 Pa) pri teplote asi 60 °C. Získa sa 0,37 g dihydrochloridu kyseliny (3R,4R)-4-[3- (R, S) -hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyltio) etyl] piperidín-3-karboxylove j vo forme hnedej tuhej látky s teplotou topenia asi 170 °C za mäknutia.
XH-NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO pri teplote 110 °C, δ v ppm). Zistila sa prítomnosť dvoch diastereoizomérov: 1,20-2,25 a 2,80-3,40 (mts, 25H), 3,28 (t, J = 8 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 5,36 (mt, 1H) , 7,50-7,65 (mt, 2H) , 7,70 (mt, 1H) , 8,13 (široký d,
J = 9 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 5 Hz, 1H).
Metyl (3R, 4R) - 4- [3- (R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklohexyltio)etyl]piperidín-3-karboxylát
Miešaná zmes 0,54 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-karboxylátu, 0,295 g
2-chlóretylcyklohexylsulfidu, 0,23 g uhličitanu' draselného a 0,27 g jodidu draselného v 9 cm3 acetonitrilu a 1 cm3 metanolu sa zohrieva v inertnej atmosfére na teplotu varu počas 20 hodín. Reakčná zmes sa zakoncentruje pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou pod tlakom argónu 80 kPa na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 40-63 pm, výška 35 cm) , pričom sa eluuje zmesou díchlórmetánu a metanolu (95/5 objemovo) a odoberajú sa 35 cm3 frakcie. Frakcie 23 až 40 sa spoja a potom sa zakoncentrujú pri zníženom tlaku (5
298 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,4 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2 - (cyklohexyltio)etyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme hnedého laku.
Infračervené spektrum (CC14) : 3600-3200 cm'1 (OH v), 2932,
2854 cm1 (alifatická OH v), 1736 cm1 (C=0 v), 1242 cm1, (éterová C-0 v).
Príklad 44
Kyselina (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová, diastereoizomér A, a kyselina (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová, diastereoizomér B g kyseliny (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylovej rozpustenej v 100 cm3 zmesi dichlórmetánu, metanolu a acetonitrilu (85/8/7 objemovo) sa chromatografuje na stĺpci s dĺžkou 35 cm a priemerom 8 cm naplnenom 1,2 kg silikagélu Kromasil® (velkosť častíc 10 μιη) . Elúcia sa uskutoční rovnakou zmesou ako sa použila na prípravu roztoku. Detekcia sa uskutoční použitím ultrafialového žiarenia pri 280 nm. Týmto postupom sa získajú dva diastereoizoméry. Frakcie zodpovedajúce prvému z nich sa zakoncentruj ú dosucha pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40. °C. Získaný tuhý zvyšok sa suší pri zníženom tlaku (23 Pa) pri teplote asi 20 °C. Získa sa 0,612 g kyseliny (3R, 4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylovej, diastereoizomér A ([a] d20 = -67,5° ±1,3, v dichlórmetáne pri 0,5 %) vo forme bielej peny. Frakcie zodpovedajúce druhému diastereoizoméru sa spracujú tak, ako sa už uviedlo. Získa sa 0,596 g kyseliny (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylovej, diastereoizomér B
299 ([α]0 2θ = +106,0° ± 1,6, v dichlórmetáne pri 0,5 %) vo bielej peny,
Diastereoizomér A: 1H-NMR spektrum (300 MHz, ds-(CD3)2SO, ppm): 1, 40-1,95 (mt, 7H) , 2,40 (mt, 1H) , 2,50-2,60 (mt,
2,60-2,80 (mt, 2H) , 2,90 (nerozlíšený pík, 1H) , 3,63 (s,
3,94 (s, 3H) , 5,24 (mt, 1H) , 5,52 (mt, 1H) , 7,08 (dd, J = 4 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 4 a 1 Hz, 1H) , 7,35 (d, J = 3 Hz, 7,40 (dd, J = 9 a 3 Hz, 1H) , 7,56 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,59 J = 5 a 1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8,71 (d, J = 4, 1H) .
Diastereoizomér B: 1H-NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, ppm): 1,20-1,95 (mt, 7H) , 2,38 (mt, 1H) , 2,50-2,75 (mt,
2,71 (nerozlíšený pík, 1H) , 3,58 (s, 2H) , 3,90 (s, 3H) , (mt, 1H) , 5,52 (mt, 1H) , 7,07 (dd, J = 5 a 3,5 Hz, 1H) , (široký d, J =3,5 Hz, 1H), 7,30-7,45 (mt, 2H), 7,53 J = 4,5 Hz, 1H), 7,58 (široký d, J = 5 Hz, 1H) , 7,94 J = 10 HZ, 1H), 8,70 (d, J = 4,5 Hz, 1H).
forme δ v 1H) , 2H) , = 5 a 1H) , (dd,
Hz, δ v 3H) , 5,25 7,29 (d, (d,
Príklad 45
Kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl) -propyl]-1-[2-(5-chlórtien-2-yl)etyl]piperidín-3-karboxylová
Roztok 0,460 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(5-chlórtien-2-yl)etyl]piperidín-3-karboxylátu v 5 cm3 dioxánu, ku ktorému sa pridalo 0,51 cm3 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa mieša pri teplote asi 60 °C počas 48 hodín. Po pridaní ďalšieho 1 cm3 5 N hydroxidu sodného sa zmes opäť zohrieva na teplotu 70 °C počas 72 hodín. Reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 45 °C a potom sa získaný zvyšok prečistí chromatografiou pod tlakom dusíka 40 kPa na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 40-63 μπι, priemer 3 cm, výška silikagélu 27 cm), pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu, metanolu a 28 % amoniaku (14/4/0,6 objemovo) a
300 odoberajú sa 15 cm3 frakcie. Frakcie 7 až 16 sa odparia pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,30 g kyseliny (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl] -1-[2-(5-chlórtien-2-yl)etyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme bielej peny.
^-NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm). Zistila sa prítomnosť dvoch diastereoizomérov: 1,40-3,10 (mts, 16H), 3,92 a
3,95 (2 s, 3H celkovo), 5,23 (mt, IH) , 5,50 (mt, IH), 7,05-7,15 (mt, 2H), 7,30-7, 45 (mt, 2H) , 7,52 a 7,54 (2 d, J = 5 Hz, IH celkovo), 7,94 (mt, IH), 8,70 (d, J = 5 Hz, IH).
Metyl (3R,4R)-4-[3- (R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(5-chlórtien-2-yl)etyl]piperidín-3-karboxylát
Roztok 1 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-karboxylátu v 40 cm3 acetonitrilu a 10 cm3 metanolu sa mieša pri teplote asi 20 °C a potom sa pridá 1,16 g uhličitanu draselného a 0,5 g jodidu draselného. K získanej suspenzii sa pridá 1 g 2-chlór-5-(2-chlóretyltio)-tiofénu. Zmes sa mieša počas '72 hodín pri teplote asi 80 °C. Reakčná zmes sa vyleje do 75 cm3 etylacetátu a potom sa premyje 3 x 70 cm3 vody. Organická fáza sa vysuší nad síranom sodným, prefiltruje sa a odparí sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 45 °C. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou pod tlakom dusíka 40 kPa na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-40 μιη, priemer 3,5 cm, výška silikagélu 31 cm), pričom sa eluuje etylacetátom a odoberajú sa 30 cm3 frakcie. Frakcie 24 až 52 sa spoja a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,48 g metyl (3R, 4R)-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(5-chlórtien-2-yl)-etyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme hnedého oleja.
Hmotnostné spektrum (CI): m/z = 535 (M+H)+.
2-Chlór-5-(2-chlóretyltio)tiofén
301 cm3 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa pridá za miešania k roztoku 17,9 g 2-chlórtioféntiolu v 30 cm3 1-chlór-2-brómetánu ochladenému na teplotu asi 5 °C a potom sa teplota upraví na 20 °C a v miešaní sa pokračuje počas ďalších 20 hodín. Reakčná zmes sa zriedi 300 cm3 etylacetátu a premyje sa 3 x 150 cm3 vody. Organický roztok sa vysuší nad síranom sodným, prefiltruje sa a odparí sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 45 ’C. Získa sa 20,6 g 2-chlór-5-(2-chlóretyltio) -tiofénu vo forme hnedého oleja.
Hmotnostné spektrum (DCI): m/z = 535 (M+H)+.
2-Chlor-5-tioféntiol sa môže pripraviť tak, ako opísali E. Jones a M. Moodie, Tetrahedron, 21, 1333-1336 (1965).
Príklad 46
Kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-y1) propyl]-1- (3-fluór-3-fenylpropyl)piperidín-3-karboxylová
Zmes 0,4 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(3-(R,S)-fluór-3-fenylpropyl)piperidín-3-karboxylátu a 0,18 g monohydrátu hydroxidu lítneho v 2 cm3 vody a 10 cm3 acetónu sa mieša počas 3 dní pri teplote asi 20 °C a potom sa odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Zvyšok sa prečistí chromatografiou pod tlakom argónu 50 kPa na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 μιη, priemer 3 cm, 50 g), pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (95/5 objemovo) a najskôr sa odoberie 910 cm3 frakcia. V elúcii sa potom pokračuje použitím zmesi dichlórmetánu a metanolu (90/10 objemovo) a odoberajú sa 13 cm3 frakcie. Frakcie 47 až 69 sa spoja a potom sa odparia pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Odparený zvyšok sa prenesie do dichlórmetánu, prefiltruje sa a zakoncentruje sa za rovnakých podmienok, ako sa už uviedlo. Získaný produkt sa mieša počas 10 minút v 10 cm3 diizopropyléteru. Kryštály sa odfiltrujú, premyjú sa 1 x 5 cm3 diizopropyléteru a 3 x 5 cm3 pentánu. Získa
302 sa 0,102 g kyseliny (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(3-fluór-3-fenylpropyl)piperidín-3-karboxylovej vo forme sivej tuhej látky s teplotou topenia 60 °C, čo zodpovedá jednému z diastereomérov. [ct]D 20 = +37,5° ±0,9, v metanole pri 0,5 %.
1H-NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,45-3,10 (mts, 16H), 3,02 (široký t, J = 7 Hz, 2H) , 4,04 (s, 3H) , 5,59 (mt, JHF = 48 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,35-7,50 (mt, 7H) , 7,42 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 4,5 Hz, 1H).
Metyl (3R,4 R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl]-1-(3-(R, S)-fluór-3-fenylpropyl)piperidín-3-karboxylát
0,425 cm3 dietylaminosulfurtrifluoridu sa pridá v inertnej atmosfére pri teplote asi 20 °C k miešanému roztoku 1,18 g metyl (3R, 4R) - 4- [3 - (6-metoxychinol-4-y1)propyl] -1-(3-(R, S) -hydroxy-3-fenylpropyl)piperidín-3-karboxylátu v 17,7 cm3 dichlórmetánu. Zmes sa mieša počas 3 hodín a potom sa vyleje do 32 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Pridá sa 15 cm3 dichlórmetánu a zmes sa mieša počas ďalších 10 minút. Po rozdelení fáz usadením sa organická fáza oddelí, zatial čo vodná fáza sa extrahuje 3 x 10 cm3 dichlórmetánu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 3 x 20 cm3 vody, vysušia sa nad síranom sodným, prefiltrujú sa a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 1,11 g zvyšku, ktorý sa prečistí chromatografiou pod tlakom argónu 50 kPa na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 20-45 pm, priemer 2,8 cm, 45 g), pričom sa eluuje zmesou etylacetátu a metanolu (98/2 objemovo) a odoberajú sa 15 cm3 frakcie. Frakcie 10 až 20 sa spoja a potom sa odparia pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,6 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl]-l-(3-(R,S)-fluór-3-fenylpropyl)piperidín-3-karboxylátu vo forme svetložltého viskózneho oleja.
Infračervené spektrum (ΟΗ2Ο12) : 2951, 1732, 1621, 1509, 1473,
1227, 1167, 1031 a 848 cm'1.
303
Metyl (32?, 42?) - 4 - [3 - ( 6-metoxychinol-4-yl) propyl] -1- (3- (2?, S) -hydroxy-3-fenylpropyl)piperidín-3-karboxylát sa môže pripraviť analogicky, ako v príklade 1.
Príklad 47
Trihydrochlorid kyseliny (32?, 42?) -4- [3- (2?, S) -hydroxy-3- (6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylové j
1,33 cm3 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa pridá za miešania a v atmosfére dusíka k roztoku 0,33 g metyl (32?, 42?) — -4- [3 - (2?, S) -hydroxy-3 - (6-metoxychinol-4-y1)propyl] -1- [2-(pyŕid-2 -yltio)etyl]piperidín-3-karboxylátu v 6,66 cm3 metanolu, pričom sa teplota udržiava na asi 20 °C. Získaný roztok sa zohrieva na teplotu asi 60 0 počas 16 hodín. Reakčná zmes sa odparí dosucha pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 60 °C. Získaný zvyšok sa prenesie do 3,4 cm3 destilovanej vody a potom sa pridá 3,43 cm3 36 % koncentrovanej vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Získa sa žltý roztok, ktorý sa odparí za rovnakých podmienok, ako sa už uviedlo. Odparený zvyšok sa prenesie do zmesi dichlórmetánu a metanolu (80/20 objemovo). Nerozpustný materiál sa odfiltruje a premyje sa 2 x 2,5 cm3 zmesi dichlórmetánu a metanolu (90/10 objemovo). Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,40 g trihydrochloridu kyseliny (32?, 42?) - 4-[3- (2?, S) -hydroxy-3 - (6-metoxychinol-4-yl) propyl] -1-[2-(pyrid-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme béžovej tuhej látky s teplotou topenia 155 °C.
XH-NMR spektrum (400 MHz, ds-(CD3)2SO pri teplote 110 °C, δ v ppm). Zistila sa prítomnosť dvoch diastereoizomérov: 1,50-2,30 a
3,15-3,65 (mts, 16H), 4,00 (s, 3H), 5,38 (mt, 1H) , 7,18 (široký dd, J = 8 a 5 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,55-7, 65 (mt, 2H) , 7,69 (t, J = 8 a 2 Hz, 1H) , 7,80 (mt, 1H) , 8,20 (široký d, J = 10 Hz, 1H), 8,48 (dmt, J = 5 Hz, 1H) , 8,35 (široký d,
J = 5 Hz, 1H).
304
Metyl (3R, 4R) -4-[3-{R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylát
Miešaný roztok 0,77 g metyl (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl) - 3-oxopropyl ] -1- [2 - (pyrid-2-yltio) etyl ] pipe r idín-3-karboxylátu v 15 cm3 metanolu sa ochladí v inertnej atmosfére na teplotu asi 0 °C. Potom sa pridá 0,063 g borohydridu sodného a po 15 minútovom miešaní sa upraví teplota zmesi na 20 °C a v miešaní sa pokračuje počas 16 hodín. Po pridaní nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho sa zmes mieša počas 10 minút a potom sa odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 -C. Získaný zvyšok sa prenesie do 10 cm3 zmesi dichlórmetánu a metanolu (95/5 objemovo) a potom sa prefiltruje. Nerozpustný materiál sa premyje 2x5 cm3 rovnakej zmesi. Filtrát sa odparí za rovnakých podmienok, ako sa už uviedlo. Získa sa pena, ktorá sa prečistí chromatografiou pod tlakom dusíka 100 kPa na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 40-63 pm, priemer 3,5 cm, výška silikagélu 35 cm), pričom sa eluuje najskôr zmesou dichlórmetánu a metanolu (96/4 objemovo) a odoberajú sa 35 cm3 frakcie. Po odobratí prvých 50 frakcií sa elúcia uskutočňuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (90/10 objemovo). Frakcie 61 až 90 sa spoja a potom sa odparia pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,33 g metyl (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(pyrid-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme béžového laku.
Infračervené spektrum (CH2C12) : 2596, 2951, 1622, 1579, 1508,
1455, 1415, 1242, 1228, 1125, 1031, 856 a 831 cm1.
Metyl (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1-[2-(pyrid-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylát
Zmes 1,35 g dihydrochloridu metyl (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1-(2-chlóretyl)piperidín-3-karboxylátu v 20 cm3 acetonitrilu sa mieša v inertnej atmosfére pri teplote asi 20 °C. Potom sa pridá 1,37 g uhličitanu draselného, 0,456 g
305 jodidu draselného a napokon 0,367 g 2-merkaptopyridínu a 1 cm3 metanolu. Získa sa červená suspenzia, ktorá sa zohrieva na teplotu asi 80 °C počas 1,5 hodiny. Po ochladení reakčnej zmesi na teplotu asi 20 °C sa nerozpustný materiál odfiltruje a premyje sa acetonitrilom. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Odparený zvyšok sa prečistí chromatografiou pod tlakom dusíka 100 kPa na stĺpci sílikagélu (veľkosť častíc 40-63 pm, priemer 3,5 cm, výška sílikagélu 35 cm), pričom sa eluuje zmesou etylacetátu a metanolu (95/5 objemovo) a odoberajú sa 35 cm3 frakcie. Frakcie 19 až 40 sa spoja a potom sa odparia pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,77 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1-[2-(pyrid-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme červeného viskózneho oleja.
Infračervené spektrum (CH2CI2): 2952, 2809, 1733, 1692, 1620,
1580, 1455, 1415, 1243, 1125, 1029 a 853 cm1.
Metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1-(2-chlóretyl)piperidín-3-karboxylát sa pripraví podľa metódy opísanej v príklade 5.
Príklad 48
Dihydrochlorid kyseliny (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-octovéj, diastereoizomér A, a kyselina (3R, 4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-y 1) propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-octová, diastereoizomér B
1,2 g kyseliny (3R, 4R)-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-octovéj sa chromatografuje na kolóne s dĺžkou 35 cm a priemerom 6 cm naplnenej 700 g sílikagélu Kromasil®-CN (veľkosť častíc 10 μπι) . Elúcia sa uskutoční použitím zmesi dichlórmetánu, etanolu a trietylamínu (98/2/0,1 objemovo). Prietoková rýchlosť je 70 cm3 za
306 minútu. Detekcia sa uskutočňuje ultrafialovým žiarením pri 265 nm. Po niekoľkých preparatívnych injekciách sa odoberú frakcie zodpovedajúce diastereoizoméru A. Tieto frakcie sa zakoncentrujú pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,34 g produktu, ktorý sa prevedie na sol nasledovným spôsobom: 0,3 g tohto produktu sa prenesie do 30 cm3 éteru, prefiltruje sa a potom sa rozpustí v 25 cm3 acetónu. Získaný roztok sa naleje do 5 cm3 5 N roztoku chlorovodíka v éteri. Po zakoncentrovaní zmesi pri zníženom tlaku za rovnakých podmienok, ako sa už uviedlo, sa získaný zvyšok prenesie do 20 cm3 vody a roztok sa lyofilizuje. Získa sa 0,190 g dihydrochloridu kyseliny (32?, 42?) -4- [3-hydroxy-3- (6-metoxychinol-4-yi)propyl] -1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-octovej, diastereoizomér A, vo forme oranžového lyofilizátu. V priebehu preparatívnej separácie dvoch diastereoizomérov sa zmes frakcií zakoncentruje tak, ako sa už uviedlo, na opätovné spracovanie. Podmienky na oddelenie sú nasledovné: dĺžka kolóny 35 cm, priemer 6 cm, naplnená 700 g silikagélu Kromasil® (velkosť častíc 10 pm). Elúcia sa uskutoční použitím zmesi dichlórmetánu, acetonitrilu, metanolu a trietylamínu (60/40/4/0,1 objemovo). Prietoková rýchlosť je 80 cm3 za minútu. Po troch preparatívnych injekciách sa odoberú frakcie zodpovedajúce diastereoizoméru B. Tieto frakcie sa zakoncentrujú za rovnakých podmienok, ako sa už uviedlo. Získa sa 0,34 g kyseliny (32?, 42?)-4-[3-hydroxy-3- ( 6-metoxychinol-4-yl) propyl] -1- (2- (tien-2-yltio)etyl]piperidín-3—octovej, diastereoizomér B, vo forme žltej peny ([a]D 20 = +55, 4 ° + 1,1, v dichlórmetáne pri 0,5 %).
Diastereoizomér A: XH-NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO s prídavkom niekoľkých kvapiek d4~CD3COOD pri teplote 100 °C, δ v ppm): 1,40-1,90 a 2,20-2,55 (mts, 10H), 2,95-3,35 (mt, 8H), 3,99 (s, 3H), 5,40 (mt, IH) , 7,07 (dd, J = 5,5 a 3,5 Hz, IH) , 7,27 (široký d, J = 3,5 Hz, IH) , 7,55-7,65 (mt, 3H), 7,85 (d, J = 4,5 Hz, IH), 8,17 (d, J = 9 Hz, IH) , 8,88 (d, J = 4,5 Hz, IH) .
307
Diastereoizomér B: 1H-NMR spektrum (250 MHz, dg-(CD3)2SO, ppm): 1,20-2,80 (mts, 16H) , 2,88 (široký t, J = 7 Hz, 2H) , (s, 3H) , 5,27 (mt, 1H) , 7,04 (dd, J = 5,5 a 3,5 Hz, 1H) , (dd, J = 3,5 a 1,5 Hz, 1H) , 7,30-7,45 (mt, 2H), 7,54
J = 4,5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 5,5 a 1,5 Hz, 1H), 7,94
J = 9,5 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 4,5 Hz, 1H).
δ v 3, 92 7,17 (d, (d,
Kyselina (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)-propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-octová
Zmes 0,22 g dihydrochloridu metyl (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3- (6-metoxychinol-4-yl)propyl] -1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-acetátu v 5 cm3 dioxánu, ku ktorému sa pridalo 0,683 cm3 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa mieša počas 20 hodín pri teplote asi 60 °C. Po odparení pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C sa získaný zvyšok prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 pm, priemer 1 cm, objem silikagélu 20 cm3) , pričom sa eluuje zmesou chloroformu, metanolu a vodného amoniaku (12/3/1 objemovo) . Frakcie 1 až 3 sa spoja a zakoncentrujú sa za podmienok, ktoré sa už uviedli. Získaný produkt sa suší v sušiarni do konštantnej hmotnosti pri zníženom tlaku (10 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,179 g kyseliny (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3- (6-metoxychinol-4-yl) propyl] -1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-octovej vo forme bielej peny, ktorá je zmesou dvoch diastereoizomérov.
1H-NMR spektrum prítomnosť dvoch (široký t, J = 7 (nerozlíšený pík, (dd, J = 3,5 a 1 7,60 (široký d,
(300 MHz, d6- (CD3) 2SO, δ v ppm). Zistila i sa
diastereoizomérov: 1, 15-2,80 (mts, 16H), 2,88
Hz, 2H), 3,91 a 3,92 (2 s, 3H celkovo), 5,26
1H) , 7,04 (dd, J = 5,5 a 3,5 Hz, 1H) , 7,16
Hz, 1H), 7,30-7,45 (mt, 2H) , 7,54 (mt, 1H) ,
J = 5, 5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,70
(d, J = 4,5 Hz, 1H).
Dihydrochlorid metyl (3R,4R)-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-metoxy308 chinol-4-yl)propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-acetátu kvapka 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného a potom po častiach 0,17 g borohydridu sodného sa pridajú za miešania k roztoku 0,84 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-acetátu v 12 cm3 metanolu, pričom sa teplota udržiava na asi 20 °C. Po pridaní 10 cm3 vody sa metanol odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný zvyšok sa extrahuje 3 x 20 cm3 dichlórmetánu a potom sa spojené extrakty premyjú 2 x 30 cm3 vody, vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa olej, ktorý sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 μη, priemer 2,5 cm, objem silikagélu 150 cm3), pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (99/1 objemovo). Frakcie -56 až 115 sa spoja a potom sa zakoncentrujú tak, ako sa už uviedlo. Získa sa olej, ktorého hydrochlorid sa pripraví nasledovným spôsobom: olej sa rozpustí v 20 cm3 dietyléteru a potom sa naleje do 2 cm3 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v éteri. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje a vysuší sa pri zníženom tlaku pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,3 g dihydrochloridu metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-acetátu vo forme bielej tuhej látky.
1H-NMR spektrum (400 MHz, d6~(CD3)2SO pri teplote 110 °C, δ v ppm). Zistila sa prítomnosť dvoch' diastereoizomérov: 1,40-2,00 a 2,25-2,70 (mts, 10H celkovo), 2,90-3, 40 (nerozlíšený pík, 4H) , 3,27 (mť, 4H) , 3,61 a 3,63 (2 s, 3H celkovo), 4,00 (s, 3H), 5,38 (mt, IH), 7,10 (dd, J = 5 a 3,5 Hz, IH), 7,29 (široký d, J = 3,5 Hz, IH) , 7,55-7,60 (mt, 2H) , 7,65 (d, J = 5 Hz, IH) , 7,76 (mt, IH) , 8,16 (d, J = 9,5 Hz, IH) , 8,85 (d, J = 4,5 Hz, IH) .
Metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1- [2- (tien-2-yltio)etyl]piperidin-3-acetát
309
1,5 g 2-(2-chlóretyl)tiofénu a potom 5,2 g uhličitanu draselného a 2,5 g jodidu draselného sa pridá za miešania a pri teplote asi 20 °C k roztoku 2,8 g metyl (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]piperidín-3-acetátu v 60 cm3 acetonitrilu. Zmes sa zohrieva počas 20 hodín približne na teplotu varu a potom sa ochladí na teplotu asi 20 °C. K reakčnej zmesi sa pridá 130 cm3 vody a 50 cm3 etylacetátu. Po rozdelení zmesi usadením sa organická fáza premyje 150 cm3 vody, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a zakoncentruje sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný olej sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 20-45 μιη, priemer 2,5 cm, objem silikagélu 100 cm3), pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (95/5 objemovo) . Najprv sa odoberie 30 cm3 frakcia a potom sa odoberajú 10 cm3 frakcie. Frakcie 1 až 4 sa spoja a potom sa odparia tak, ako sa už uviedlo. Získa sa 2,3 g hnedého oleja, ktorý sa podrobí ešte jednému prečisteniu chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 20-45 μιτι, priemer 2,5 cm, objem silikagélu . 300 cm3), pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (99/1 objemovo) a odoberajú sa 10 cm3 frakcie. Frakcie 21 až 30 sa spoja a potom sa zakoncentrujú za podmienok, ktoré sa už uviedli. Získa sa 0,84 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1-[2-(tien-2-yltio) -etyl]piperidín-3-acetátu vo forme svetložltého oleja.
Infračervené spektrum (CH2CI2) : 2937, 2806, 2765, 1731; 1693,
1620, 1505, 1243 a 849 cm'1.
Metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]piperidín-3-acetát
Roztok 10,8 g kyseliny (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidín-3-octovej v
460 cm3 bezvodého metanolu, ku ktorému sa pridalo 4,3 cm3 koncentrovanej kyseliny sírovej (d = 1,83) sa zohrieva na teplotu asi 65 °C počas 2 hodín. Po ochladení na teplotu asi 20 °C sa
310 reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C a potom sa zvyšok prenesie do 200 cm3 vody a zalkalizuje sa pridaním hydrogenuhličitanu sodného, až kým sa nezíska pH v rozsahu 8 až 9. Zmes sa extrahuje 4 x 200 cm3 etylacetátu. Vodná fáza sa zalkalizuje na pH 11 pridaním potrebného množstva uhličitanu sodného. Zmes sa extrahuje 2 x.200 cm3 etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 6,84 g metyl (3R, 4.R)-4-[ 3-( 6-metoxychinol-4-yi)-3-oxopropyl]piperidín-3-acetátu vo forme hnedého oleja.
Infračervené spektrum (CC14) : 2935, 2812, 1738, 1692, 1620, 1504, 1242, 1032 a 851 cm’1.
Kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yi)-3-oxopropyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidín-3-octová
Roztok 0,85 g manganistanu draselného v 25 cm3 vody a 120 cm3 acetónu sa pridá v priebehu približne 1 hodiny za miešania a pri teplote asi 25 °C k roztoku 1,2 g (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidín-3-acetaldehydu v 60 cm3 acetónu. Zmes sa mieša počas 3 hodín pri rovnakej teplote a potom sa ochladí na teplotu asi 10 °C. K reakčnej zmesi sa pridá roztok 5 g siŕičitanu sodného v 200 cm3 vody a získaná zmes sa prefiltruje cez kremelinu. Acetón obsiahnutý vo filtráte sa odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C a odparený zvyšok sa potom prenesie do 200 cm3 vody a premyje sa 200 cm3 dietyléteru. Vodná fáza sa oddelí usadením, okyslí sa kyselinou citrónovou v tuhom stave na pH v rozsahu 3 až 4 a extrahuje sa 200 cm3 dietyléteru. Éterový roztok sa oddelí usadením, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí sa za podmienok, ktoré sa už uviedli. Získa sa 0,74 g kyseliny (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol~4-yi)-3-oxopropyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidín-3-octovej vo forme žltej tuhej látky.
311
Infračervené spektrum (KBr): 2932, 2588, 1730, 1690, 1620, 1431, 1246, 1165 a 857 cm1.
(3R,4R)-4-[3-(6-Metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidín-3-acetaldehyd
Zmes 13,7 g dimetylsulfoxidu v 65 cm3 dichlórmetánu sa pridá pomaly a za miešania v inertnej atmosfére k roztoku 8,3 cm3 oxalylchloridu v 65 cm3 dichlórmetánu ochladenému na teplotu -60 °C. Zmes sa mieša počas 15 minút a pomaly sa pridá 10 g (3R, 4R) — -3-(2-hydroxyetyl)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)-propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidínu rozpusteného v 65 cm3 dichlórmetánu. Zmes sa mieša počas 30 minút a nakoniec sa pridá po kvapkách 61,7 cm3 trietylamínu rozpusteného v 65 cm3 dichlórmetánu. Zmes sa mieša pri teplote asi -60 °C počas ďalších 3 hodín a potom sa vyleje do 400 cm3 zmesi ľadu a vody. Po rozdelení usadením sa organická fáza premyje 400 cm3 10 % (hmotnostne) vodného roztoku kyseliny citrónovej a potom sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 9,95 g (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl )piperidín-3-acetaldehydu vo forme hnedého oleja.
Infračervené spektrum (CC14) : 2932, 2720, 1729, 1694, 1430, 1244, 1164 a 850 cm1.
(3R, 4R)-3-(2-Hydroxyetyl)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)piperidín
33,4 cm3 trietylamínboránového komplexu sa pridá za miešania pri teplote asi 20 °C k roztoku 52,6 g (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)-3-vinylpiperidínu v 500 cm3 toluénu a potom sa zmes zohrieva počas 18 hodín na teplotu asi 110 °C. Reakčná zmes sa zakoncentru j e pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 45 °C a získaný zvyšok sa prenesie do 500 cm3 tetrahydrofuránu. K získanému roztoku sa pridá v priebehu 20 minút približne 63 cm3 vody a potom
312 sa pridá po častiach v priebehu približne 1 hodiny 47,5 g peroxoboritanu sodného. Zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote asi 20 °C a potom sa pridá 300 cm3 nasýteného roztoku chloridu amónneho. Organický roztok sa oddelí usadením, vysuší sa nad síranom horečnatým a zakoncentruje sa za rovnakých podmienok, ako sa už uviedlo. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 20-45 μιη, priemer 9 cm, objem silikagélu 2500 cm3), pričom sa eluuje najskôr zmesou dichlórmetánu a metanolu (97,5/2,5 objemovo) a odoberajú sa 1 litrové frakcie, potom zmesou dichlórmetánu a metanolu (95/5 objemovo) a odoberajú sa 1 litrové frakcie. Frakcie 30 až 35 sa spoja a odparia sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Nakoniec sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (90/10 objemovo) a odoberajú sa 1 litrové frakcie. Frakcie 36 až 41 sa spoja a odparia sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 20 g (3R, 47?) -3-(2-hydroxyetyl)-4-[ 3- (R, S) -hydroxy-3-( 6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(terc-butyloxykarbonyl)—piperidínu vo forme oleja.
Infračervené spektrum (CH2CI2) : 3612, 2480, 2937, 1680, 1432, 1243, 1163 a 859 cm'1.
(37?, 47?) -4- [3- ( 6-Metoxychinol-4-yl) -3-oxopropyl] -1- (terc-butyloxykarbonyl) -3-vinylpiperidín
K miešanému roztoku 126 g (37?, 47?)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-3-vinylpiperidínu v 1700 cm3 dichlórmetánu sa v priebehu asi 20 minút pri teplote asi 2Ó °C pridá 162 cm3 trietylamínu a potom sa v priebehu asi 2 hodín pridá 85 g di-terc-butyldikarbonátu rozpusteného v 300 cm3 dichlórmetánu. Zmes sa mieša počas 16 hodín pri teplote asi 20 °C a potom sa k nej pridá 400 cm3 vody. Organická fáza sa oddelí usadením, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí sa pri zníženom tlaku (3 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný olejovitý zvyšok sa prenesie do 1000 cm3 etylacetátu a premyje sa 2 x 200 cm3 vody, 1 x 250 cm3 nasýteného roztoku kyseliny citrónovej a 2 x 200 cm3
313 vody. Organický roztok sa vysuší nad síranom hoŕečnatým, prefiltruje sa a zakoncentruje sa za podmienok, ktoré sa už uviedli. Získa sa 148 g (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1-(terc-butyloxykarbonyi)-3-vinylpiperidínu vo forme hnedého oleja.
Infračervené spektrum (CH2C12) : 2979, 1683, 1431, 1246, 1164 a
853 cm1.
(3R, 4R)-4-[3-(6-Metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-3-vinylpiperidín sa môže pripraviť tak, ako sa opisuje v patentovej prihláške FR 2 354 771.
Príklad 49
Kyselina (3 R,4R)-1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-octová, diastereoizomér A, a kyselina (3R,4R)-1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-octová, diastereoizomér B
0,7 g kyseliny (3R,4R)-1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-octovéj sa chromatografuje na kolóne s dĺžkou 35 cm a priemerom 6 cm naplnenej 700 g silikagélu Kromasil® (veľkosť častíc 10 pm). Elúcia sa uskutoční použitím zmesi dichlórmetánu, acetonitrilu, metanolu a trietylamínu (56/40/4/0,5 objemovo). Prietoková rýchlosť je
I · 1 , , J cm3 za minútu. Detekcia sa uskutoční ultrafialovým žiarením pri 265 nm. Po niekolkých preparatívnych injekciách sa oddelia obidva diastereoizoméry. Frakcie zodpovedajúce prvému z nich, diastereoizoméru A, sa zakoncentrujú pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získané kryštály sa sušia v sušiarni pri zníženom tlaku pri teplote asi 20 °C. Získa sa 0,185 g kyseliny (3R, 4R)-1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-octovej, diastereoizomér A, vo forme sivobielej tuhej látky ((a]D 20 = -55, 9° + 1,2, v metanole pri
314
0,5 %) . Zmes frakcií sa zakoncentruje za rovnakých podmienok, ako sa už uviedlo. Uskutočnia sa nové injekcie, aby sa získa druhý diastereoizomér. Preparatívne injekcie umožňujú získať frakcie zodpovedajúce diastereoizoméru B. Tieto frakcie sa zakoncentrujú pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získané kryštály sa sušia v sušiarni pri zníženom tlaku (10 Pa) pri teplote asi 20 °C. Získa sa 0,200 g kyseliny (3R,4R)-1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)-propyl]piperidín-3-octovej, diastereoizomér B vo forme sivobielej tuhej látky ([a]D 20 = +41,0° ± 1,0, v metanole pri 0,5 %) .
Diastereoizomér A: 1H-NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,15-1,85 a 1,95-2,20 (2 mts, 11H celkovo), 2,40-2,60 (mt, 3H), 2,65-2,80 (mt, 2H) , 3,08 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 5,27 (mt, 1H) , 5,52 (nerozlíšený pík, 1H) , 6,98 (dt, J = 8,5 a 2,5 Hz, 1H) , 7,10-7,20 (mt, 2H) , 7,25-7,45 (mt, 3H) , 7,55 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8,71 (d, J = 4,5 Hz, 1H) .
Diastereoizomér B: 1H-NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,30-1,90 a 1,95-2,15 (2 mts, 10H celkovo), 2,40-2,60 (mt, 3H) , 2,75 (mt, 1H) , 2,95-3,15 (nerozlíšený pík, 2H) , 3,10 (t, J = 7 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H) , 5,28 (mt, 1H) , 5,53 (d, J = 5 Hz,
1H), 6,97 (dt, J = 8,5 a 2,5 Hz, 1H) , 7,10-7,20 (mt, 2H) , 7,35 (mt, 1H), 7,35-7,45 (mt, 2H), 7,55 (d, J =4,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 11,0-12,5 (velmi široký nerozlíšený pík, ,1H) . 1
Kyselina (3R,4 R)-1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl] - 4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-octová
Roztok 1,3 g metyl (3R,4R)-1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-acetátu v cm3 dioxánu, ku ktorému sa pridali 2 cm3 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa zohrieva za miešania asi na teplotu 60 °C počas 20 hodín. Reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku
315 (5 kPa) pri teplote asi 40 °C a získaný zvyšok sa prenesie do 30 cm3 vody a 5 cm3 metanolu a okyslí sa kyselinou citrónovou. Rozpúšťadlá sa odparia za rovnakých podmienok, ako sa už uviedli, a zvyšok sa prenesie do 70 cm3 zmesi dichlórmetánu a metanolu (80/20 objemovo). Kryštály kyseliny citrónovej sa odfiltrujú, filtrát sa odparí tak, ako sa už uviedlo a zvyšok sa prenesie do 30 cm3 dietyléteru, prefiltruje sa a vysuší sa na vzduchu. Získa sa 1,1 g kyseliny (3R,4R)-1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-octovej vo forme krémovo sfarbenej tuhej látky.
^-NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm). Zistila sa prí-
tomnosť dvoch diastereoizomérov: 1,15-1,90, 2, 00-2,25 a
2,35-2,95 (mts, 16H celkovo), 3,13 (široký t, J = 7 Hz, 2H) ,
3,92 (s, 3H) , 5,27 (mt, IH) , 5,54 (mt, IH) Z 7,00 (dt,
J = 8,5 Hz . IH) , 7,10-7,25 (mt, 2H) , 7,30-7,50 (mt, 3H) , 7,55
(mt, IH), 7, 94 (d, J = 9 HZ, IH), 8,71 (d, J = 4, 5 Hz, IH) ,
11,50-13,50 (veľmi široký nerozlíšený pík, 1H(
Príklad 49A
Metyl (3R,4 R)-1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-acetát
0,28 g borohydridu sodného sa pridá po častiach k miešanému roztoku 3,2 g metyl (3R,4R)-1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]piperidin-3-acetátu v 50 cm3, metanolu, ku ktorému sa pridali 2 kvapky 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného, pričom sa teplota udržiava asi na 20 °C. Zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote asi 20 °C. Pridá sa 30 cm3 vody a zmes sa extrahuje 2 x 30 cm3 dichlórmetánu. Spojené organické fázy sa premyjú 60 cm3 vody, vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Zvyšný olej sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 gm, priemer 4 cm, objem silikagélu 520 cm3), pričom sa elu316 uje zmesou díchlórmetánu a metanolu (99/1 objemovo) a odoberajú sa približne 60 cm3 frakcie. Frakcie 40 až 72 sa spoja a potom sa odparia za podmienok, ktoré sa už uviedli. Získa sa 1,7 g oleja, z ktorého sa pripraví hydrochlorid nasledovným spôsobom: 0,30 g oleja v 5 cm3 dietyléteru sa vyleje do 5 cm3 5 N roztoku chlorovodíka v éteri. Získaný gél sa zriedi 10 cm3 éteru, mieša sa počas 15 minút pri teplote asi 20 °C a potom sa odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 30 °C. Získaný zvyšok sa rozpustí v 30 cm3 vody a potom sa lyofilizuje. Získa sa 0,26 g metyl (3R,4R)-l-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-acetátu vo forme krémovo sfarbeného lyofilizátu.
XH-NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO s prídavkom niekoľkých kvapiek d4-CD3COOD pri teplote 100 °C, δ v ppm) . Zistila sa prítomnosť dvoch diastereoizomérov: 1,45-2,00 a 2,25-2,60 (mts, 10H celkovo), 3,05-3,45 (mts, 8H) , 3,60 a 3,63 (2 s, 3H celkovo), 3,97 a 3,98 (2 s, 3H celkovo), 5,39 (mt, 1H) , 7,03 (mt, 1H) ,
7,23 (mt, 2H), 7,37 (mt, 1H), 7,50-7,65 (mt, 2H), 7,80 (mt, 1H),
8,12 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 8,84 (d, J = 5 Hz, 1H) .
Metyl (3R,4R)-1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]-4-[3-(ô-metoxychinol^-yl )-3-oxopropyl]piperidín-3-acetát
2,26 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl] piperidín-3-acetátu rozpustenému predtým v 50 cm3 acetonitrilu sa za miešania pri. teplote asi 20 °C pridá po kvapkách k, roztoku 4 g 1-(2-chlóretyltio)-3-fluórbenzénu v 50 cm3 acetonitrilu a potom sa pridá 6,91 g uhličitanu draselného a 2 g jodidu draselného. Zmes sa zohrieva počas 18 hodín na teplotu asi 70 °C. Po pridaní ďalších 0,3 g jodidu draselného a ďalšom zohrievaní na teplotu asi 70 °C počas 4 hodin sa reakčná zmes ochladí na teplotu asi 20 °C, pridá sa 200 cm3 vody a uskutoční sa extrakcia 2 x 150 cm3 etylacetátu. Spojené extrakty sa premyjú 300 cm3 vody, vysušia sa síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C.
317
Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 pm, priemer
5,2 cm, objem silikagélu 950 cm3), pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (99/1 objemovo) a odoberajú sa približne 6 cm3 frakcie. Frakcie 24 až 36 sa spoja a zakoncentrujú sa za podmienok, ktoré sa už uviedli. Získa sa 3,3 g metyl (3R,4R)-1-[2-(3-fluórfenyltio)etyl]-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl ] piperidí η-3-acetátu vo forme žltého oleja.
Infračervené spektrum (CH2C12) : 2936, 2806, 1731, 1692, 1620,
1505, 1474, 1243, 881 a 853 cm’1.
Metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]piperidín-3-acetát sa získa tak, ako sa uvádza v príklade 48.
Príklad 50
Kyselina (3R, 4R) - 4- [3 - (R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl] -1-[3-(3,5-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová
Zmes 0,89 g metyl (3R, 4R) -4-[3-(R., S) -hydroxy-3-(6-metoxychinôl-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylátu v 9 cm3 dioxánu, ku ktorému sa pridalo 1,41 cm3 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa mieša počas 18 hodín pri teplote asi 60 °C. Po ochladení na teplotu približne 20 °C sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou pod tlakom dusíka 50 kPa na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 μπι, priemer 3,3 cm, hmotnosť 56 g), pričom sa eluuje najskôr zmesou dichlórmetánu a metanolu (95/5 objemovo). Najskôr sa odoberie 100 cm3 frakcia a potom sa odoberajú 16 cm3 frakcie. Frakcie 1 až 36 sa oddelia. Následne sa uskutoční elúcia zmesou dichlórmetánu a metanolu (75/25 objemovo). Získa sa prvá frakcia s objemom 200 cm3, potom druhá frakcia s objemom 150 cm3 a tretia frakcia s objemom 100 cm3. Posledné dve uvedené frakcie sa spoja a zakoncentrujú sa tak, ako sa už uviedlo. Získaný zvyšok sa prenesie
318 do dichlórmetánu a prefiltruje sa. Filtrát sa odparí tak, ako sa už uviedlo a získaný nový zvyšok sa trituruje v zmesi diizopropyléteru a pentánu (50/50 objemovo). Získaný produkt, ktorý vykryštalizuje, sa odfiltruje a premyje sa 2 x 10 cm3 rovnakej zmesi a potom 3 x 10 ;cm3 pentánu. Získa sa 0,53 g kyseliny (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]—1—[3 —
-(3,5-difluórfenyl)-prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme krémovo sfarbenej tuhej látky s teplotou topenia 106 °C.
^-NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm). Zistila sa prítomnosť dvoch diastereoizomérov: 1,40-1,95 (mt, 7H), 2,30-3,00 (mt, 5H) , 3,57 a 3,59 (2 s, 2H celkovo), 3,90 a 3,93 (2 s, 3H celkovo), 5,25 (mt, 1H) , 5,55 (nerozlíšený pík, 1H) , 7,22 (mt, 2H), 7,25-7, 45 (mt, 3H) , 7,56 (mt, 1H) , 7,94 (d, J - 9 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 12,10-12,80 (široký nerozlíšený pík, 1H) .
Metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluórfenyl)-prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylát
0,138 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia, 0,046 g jodidu draselného a 0,42 cm3 l-bróm-3,5-difluórbenzénu sa pridá pri teplote asi 20 °C v inertnej atmosfére k miešanej zmesi 0,95 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(prop-2-inyl)piperidín-3-karboxylátu v 9,5 cm3 trietylamínu. Zmes sa zohrieva na teplotu asi 80 °C počas 3 hodín. Po ochladení na teplotu približne 20 °C sa reakčná zmes prenesie do 30 cm3 etylacetátu a 30 cm3 vody a mieša sa počas 5 minút. Organická fáza sa oddelí usadením a vodná fáza sa extrahuje 2 x 30 cm3 etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 3 x 30 cm3 vody, vysušia sa nad síranom sodným, prefiltrujú sa a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou pod tlakom dusíka 50 kPa na stĺpci silikagélu (častice s veľkosťou 20-45 pm, priemer
2,3 cm, 40 g), pričom sa eluuje čistým etylacetátom. Najskôr sa odoberú dve frakcie s objemom 100 cm3 a potom sa odoberajú 20 cm3
319 frakcie. Frakcie 8 až 40 sa spoja a odparia sa za podmienok, ktoré sa už uviedli. Získa sa 0,967 g metyl (32?, 42?)-4-[3-(R, S) -hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(3, 5-difluórfenyl)-prop-2-inyi]piperidín-3-karboxylátu vo forme oranžovej peny.
Infračervené spektrum (KBr): 3424, 2948, 1734, 1618, 1586, 1432, 1242, 1122, 1028, 990 a 373 cm'1.
Metyl (32?,42?)- 4 - [3 - (R, S) -hydroxy-3 - ( 6-metoxychinol-4-yl) propyl] -1-(prop-2-inyl)piperidín-3-karboxylát sa môže pripraviť tak, ako sa opisuje v príklade 32.
Príklad 51
Kyselina (32?, 42?) - 4- [ 3- (2?, S) -hydroxy-3- (6-metoxychinol-4-yi) propyl] —1—[3— (2,5-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová
Zmes 0, 874 g metyl (32?,42?)-4-[3-(2?,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(2,5-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylátu v 8,8 cm3 dioxánu, ku ktorému sa pridalo
1,37.cm3 5 N vodného .roztoku hydroxidu sodného sa mieša počas hodín pri teplote asi 60 °C. Po ochladení na teplotu približne 20 °C sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný olej sa prečistí chromatografiou pod tlakom dusíka 50 kPa na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 20-45 μιη, priemer 3 cm, 25 g) , pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (85/18 objemovo) a najskôr sa. odoberie 100 cm3 frakcia a po’tóm sa odoberajú 50 cm3 frakcie. Frakcie 3 a 4 sa spoja a zakoncentrujú sa tak, ako sa už uviedlo. Zvyšok po odparení sa prenesie do dichlórmetánu a prefiltruje sa. Filtrát sa zakoncentruje za podmienok, ktoré sa už uviedli, a získaný produkt sa mieša v 40 cm3 zmesi pentánu a diizopropyléteru (50/50 objemovo) počas 16 hodín pri teplote asi 20 °C. Získané kryštály sa odfiltrujú a premyjú sa 2 x 10 cm3 rovnakej zmesi a potom 3 x 20 cm3 pentánu. Získa sa 0,392 g kyseliny (32?, 42?)-4-[3-(2?, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(2,5-difluórfenyl)320
-prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 109 °C, čo je zmes dvoch diastereoizomérov.
^-NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm). Zistila sa prítomnosť dvoch diastereoizomérov: 1,40-2,00 (mts, 7H) , 2, 30-3,00 (mt, 5H) , 3,64 a 3,65 (2 s, 2H celkovo), 3,90 a 3,92 (2 s, 3H celkovo), 5,26 (nerozlíšený pík, 1H), 5,56 (nerozlíšený pík, 1H), 7,25-7,50 (mt, 5H), 7,56 (mt, 1H) , 7,94 (d, J = 9 Hz, 1H),
8,71 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 12,40-12,70 (nerozlíšený pík, 1H) .
Metyl (3R, 4R) -4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(2,5-difluórfenyl)-prop-2-iny1]piperidin-3-karboxylát
Zmes 1,1 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(prop-2-inyl)piperidín-3-karboxylátu, 11 cm3 trietylamínu, 0,16 cm3 tetrakis(trifenylfosfin)paládia, 0,053 g jodidu meďného a 0,47 cm3 l-bróm-2,5-difluórbenzénu sa mieša počas 3 hodín a 15 minút v inertnej atmosfére pri teplote asi 80 °C. Po ochladení na teplotu približne 20 °C sa k reakčnej zmesi za miešania pridá 30 cm3 etylacetátu a 30 cm3 vody. Organická fáza sa oddelí usadením a vodná fáza sa extrahuje x 30 cm3 etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa x 25 cm3 vody, vysušia sa nad síranom sodným a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný produkt sa prečistí chromatografiou pod tlakom dusíka 50 kPa na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 20-45 pm, priemer 3,3 cm, 50 g), pričom sa eluuje etylacetátom a najskôr sa odoberie 300 cm3 frakcia a potom sa odoberajú 32 cm3 frakcie. Frakcie 7 až 22 sa spoja a zakoncentrujú sa za podmienok, ktoré sa už uviedli. Získa sa 0,91 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(2 , 5-difluórfenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-karboxylátu vo forme sivobielej peny.
Infračervené spektrum (CC14) : 3614, 2950, 1738, 1622, 1497, 1249, 1163, 1033 a 873 cm1.
321
Diastereoizomér A:
Metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl·] -1-(prop-2-inyl)piperidín-3-karboxylát sa pripraví tak, ako sa uvádza v príklade 43.
Príklad 52
Kyselina (3R,4R)-l-[2-(cyklohexyltio)etyl] - 4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-octová, diastereoizomér A, a kyselina (3R,4R)-1-[2-(cyklohexyltio)etyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-octová, diastereoizomér B
1,3 g kyseliny (3R,4R)-1-[2-(cyklohexyltio)etyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-octovej sa chromatografuje na kolóne s dĺžkou 35 cm a priemerom 6 cm naplnenej 700 g silikagélu Kromasil® (veľkosť častíc 10 pm). Elúcia sa uskutočňuje použitím zmesi dichlórmetánu, acetonitrilu, metanolu a trietylamínu (56/40/4/0,5 objemovo). Prietoková rýchlosť je 70 cm3 za minútu. Detekcia sa uskutoční ultrafialovým žiarením pri 265 nm. Dve preparatívne injekcie vedú k separácii oboch diastereoizomérov. Frakcie zodpovedajúce prvému z nich, diastereoizoméru A, sa zakoncentrujú pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný odparený zvyšok sa suší v sušiarni pri zníženom tlaku (10 Pa) pri teplote asi 20 °C. Získa sa 0,310 g kyseliny (3R,4R)-1-[2-(cyklohexyltio)etyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-octovej , diastereoizomér A, vo forme béžovej peny ([a]D20 = -43, 6° ±1,0, v dichlórmetáne pri 0,5 %) . Frakcie zodpovedajúce druhému z nich,' diastereoizoméru B, sa zakoncentrujú pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný odparený zvyšok sa suší v sušiarni pri zníženom tlaku (10 Pa) pri teplote asi 20 °C. Získa sa 0,260 g kyseliny (3R,4R)-1-[2-(cyklohexyltio)etyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-octovéj, diastereoizomér B, vo forme béžovej peny ([a]D20 = +55, 4° ±1,1, v dichlórmetáne pri 0,5 %).
1H-NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v
322 ppm): 1,10-2,20 a 2,30-2,80 (2 mts, 29H celkovo), 3,93 (s, 3H) ,
5,28 (široký dd, J = 7,5 a 3 Hz, 1H) , 5,30-5,70 (široký nerozlíšený pík, 1H) , 7,35-7,45 (mt, 2H) , 7,56 (d, J = 4,5 Hz,
1H), 7,94 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 8,72 (d, J = 4,5 Hz, 1H) .
Diastereoizomér B: XH-NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,10-2,10 a 2,30-2,80 (2 mts, 29H celkovo), 3,92 (s, 3H) , 5,27 (široký dd, J = 7,5 a 3 Hz, 1H), 5,30-5,75 (široký nerozlíšený pík, 1H) , 7,35-7,45 (mt, 2H) , 7,54 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,94 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 8,71 (d, J = 4,5 Hz, 1H) .
Kyselina (32?, 42?) -1- [2- (cyklohexyltio) etyl] -4- [3-hydroxy-3- (6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-ocotová
2,96 cm3 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa pridá za miešania pri teplote asi 20 °C k roztoku 1,9 g metyl (32?, 42?) -1- [2- (cyklohexyltio)etyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)-propyl]piperidín-3-acetátu v 35 cm3 dioxánu. Roztok sa zohrieva počas 16 hodín na teplotu asi 60 °C. Reakčná zmes sa odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 50 ’C a potom sa získaný zvyšok prenesie do 50 cm3 acetónu a opäť sa odparí. Získaný zvyšok sa prenesie do 50 cm3 dietyléteru a zakoncentru j e sa za podmienok, ktoré sa už uviedli, pričom sa získa žltá tuhá látka, ku ktorej sa pridá 20 cm3 vody a okyslí sa takým množstvom kyseliny citrónovej, ktoré je dostatočné na to, aby sa dosiahlo pH medzi 4 až 5. Zmes sa extrahuje 50 cm3 dichlórmetánu. Organický extrakt sa zakoncentruj e pri zníženom tlaku (5 kPa), pri teplote asi 50 ’C. Odparený zvyšok sa premyje 2 x 100 cm3 zmesi dichlórmetánu a metanolu (90/10 objemovo) a nerozpustný materiál sa odfiltruje. Spojené filtráty sa zakoncentrujú tak, ako sa už uviedlo a potom sa získaný zvyšok prenesie do 50 cm3 dietyléteru a odparí sa za podmienok, ktoré sa už uviedli. Získané kryštály sa prenesú do 50 cm3 dietyléteru, prefiltrujú sa a premyjú sa 2 x 50 cm3 éteru. Produkt sa nakoniec suší pri zníženom tlaku, najskôr pri 5 kPa a potom v sušiarni pri 10 Pa pri teplote asi 60 °C. Získa sa 1,9 g kyseliny (32?, 42?)-1-[2-(cyklohexyltio) 323
-etyl]-4- [3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidin-3-octovej vo forme žltej tuhej látky.
XH-NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm). Zistila sa prítomnosť dvoch diastereoizomérov: 1,00-2,95 (mts, 29H), 3,92 (s,
3H) , 5,27 (mt, IH) , 5,54 (nerozlíšený pík, IH) , 7,30-7,45 (mt, 2H), 7,55 (mt, IH) , 7,95 (d, J = 9,5 Hz, IH) , 8,72 (d, J = 4,5 Hz, IH), 10,80-11,90 (velmi široký nerozlíšený pík, IH).
Príklad 52A
Dihydrochlorid metyl (3R,4R)-1-[2-(cyklohexyltio)etyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-acetátu
0,42 g borohydridu sodného sa za miešania.v inertnej atmosfére pridá po častiach v priebehu približne 1 hodiny k roztoku 3,5 g metyl (3R, 4R)-1-[2-(cyklohexyltio)-etyl]-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]piperidín-3-acetátu v 50 cm3 metanolu, ku ktorému sa pridala kvapka roztoku hydroxidu sodného ochladenému na teplotu 15 °C. Zmes sa mieša pri tejto teplote počas 2 hodín a potom sa ochladí na teplotu približne 10 °C. Po kvapkách sa pridá 10 cm3 vody. Zmes sa zakoncentruje pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 45 °C. K získanému zvyšku sa pridá 100 cm3 vody a zmes sa extrahuje 2 x 100 cm3 etylacetátu. Spojené extrakty sa vysušia nad síranom sodným, prefiltrujú sa a zakoncentruj ú sa tak, ako sa už uviedlo. Získa sa olej, ktorý sa prečistí chromatografiou pod tlakom dusíka , 50 kPa na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 20-45 μηα, priemer 3 cm, výška 35 cm) , pričom sa eluuje etylacetátom a odoberajú sa 30 cm3 frakcie. Frakcie 19 až 42 sa spoja a zakoncentrujú sa za podmienok, ktoré sa už uviedli. Získa sa 2,44 g produktu, z ktorého sa pripraví
hydrochlorid nasledovným spôsobom : 0,5 g produktu sa rozpustí v
10 cm3 dietyléteru a potom sa roztok vyleje do 5 cm3 1 N
chlorovodíka v éteri. Pridá sa 10 cm3 éteru a zmes sa nechá
reagovať počas 1 hodiny pri teplote asi 20 °C. Zmes sa prefiltruje a filtračný koláč sa premyje 2 x 10 cm3 dietyléteru a suší
324 sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 20 °C a potom v sušiarni pri zníženom tlaku (10 Pa) pri teplote asi 60 ’C. Získa sa 0,46 g dihydrochloridu metyl (3R,4R)-1-[2-(cyklohexyltio)-etyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-acetátu vo forme svetloružovej tuhej látky s teplotou topenia 80 ’C za mäknutia.
XH-NMR spektrum (400 MHz, d6-(CD3)2SO pri teplote 110 °C, δ v ppm). Zistila sa prítomnosť dvoch diastereoizomérov: 1,20-2,05 a 2,30-2,65 (mts, 20H celkovo), 2,82 (mt, 1H) , 2,85-3, 50 (široký nerozlíšený pík, 4H) , 2,96 (mt, 2H) , 3,19 (mt, 2H) , 3,62 a 3,63 (2 s, 3H celkovo), 4,00 (s, 3H) , 5,37 (mt, 1H) , 7,50-7,65 (mt,
2H), 7,73 (nerozlíšený pík, 1H), 8,15 (široký d, J = 9 Hz, 1H),
8,83 (d, J = 4,5 Hz, 1H).
Metyl (3R,4R)-1-[2-(cyklohexyltio)-etyl]-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]piperidín-3-acetátu
2,06 g 2-chlóretylcyklohexylsulfidu v 50 cm3 acetonitrilu a potom 1,78 g jodidu draselného a 7,25 g uhličitanu draselného sa za miešania v inertnej atmosfére pri teplote asi 20 °C pridá k roztoku 3,9 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]piperidín-3-acetátu v 50 cm3 acetonitrilu. Zmes sa zohrieva na teplotu asi 80 ’C počas 18 hodín. Po ochladení na teplotu približne 20 °C sa pridá zmes 100 cm3 vody a 100 cm3 etylacetátu. Organická fáza sa oddelí usadením a vodná fáza sa extrahuje 200 cm3 etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, vysušia sa nad síranom sodným, prefiltrujú sa a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 45 ’C. Získaný olej sa prečistí chromatografiou pod tlakom dusíka 50 kPa na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 20-45 pm, priemer 3,5 cm, výška 46 cm), pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (95/5 objemovo) a odoberajú sa 50 cm3 frakcie. Frakcie 18 až 37 sa spoja a zakoncentrujú sa vo vákuu. Získaný produkt sa prečistí druhou chromatografiou pod tlakom dusíka 50 kPa na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 20-45 pm, priemer 4 cm, výška 40 cm), pričom sa elu325 uje zmesou etylacetátu a hexánu (7/3 objemovo) a odoberajú sa 100 cm3 frakcie. Frakcie 24 až 54 sa spoja a potom sa zakoncentrujú za rovnakých podmienok, ako sa už uviedlo. Získa sa
3,7 g metyl (37?, 42?)-1-[2-(cyklohexyltio) etyl]-4-[ 3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]piperidín-3-acetátu vo forme hnedého oleja.
Infračervené spektrum (CH2CI2) : 2933, 2855, 1732, 1693, 1620,
1505, 1244, 1029 a 853 cm’1.
Metyl (32?, 42?) -4- [3- ( 6-metoxychinol-4-yl) -3-oxopropyl] piperidín-3-acetát sa získa tak, ako sa opisuje v príklade 48.
Príklad 53
Kyselina (32?, 4 2?) - 4- [ 3-hydroxy-3- ( 6-metoxychinol-4-yl) propyl ] -1-[3-(tien-2-y1)prop-2-iny1]piperidín-3-octová, diastereoizomér A, a kyselina (32?, 42?)-4-[3-hydroxy-3-( 6-metoxychinol-4-yl) propyl] -1- [3-(tien-2-y1)prop-2-inyl]piperidín-3-octová, diastereoizomér B
1,2 g kyseliny (-32?, 42?)-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)-propyl]-1-[3-(tien-2-y1)prop-2-iny1]piperidín-3-octovéj sa chromatografuje na kolóne s dĺžkou 35 cm a priemerom 6 cm naplnenej 700 g silikagélu Kromasil® (velkosť častíc 10 pm). Elúcia sa uskutoční použitím zmesi dichlórmetánu, acetonitrilu, metanolu a trietylamínu (70/15/15/0,05 objemovo). Prietoková rýchlosť je 90 cm3 za minútu. Detekcia sa uskutoční ultrafialovým žiarením pri 265 nm. Dve preparatívne injekcie vedú k separácii oboch diastereoizomérov. Frakcie zodpovedajúce prvému z nich, diastereoizoméru A, sa zakoncentrujú pri zníženom· tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný kryštalický materiál sa suší v sušiarni pri zníženom tlaku (10 Pa) pri teplote asi 20 °C. Získa sa 0,408 g kyseliny (32?, 42?)-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-iny1]piperidín-3-octovéj, diastereoizomér A, vo forme žltej tuhej látky ([ct]D 20 = -62,9
326 ±1,3, v metanole pri 0,5 %) . Frakcie zodpovedajúce druhému z nich, diastereoizoméru B, sa zakoncentrujú pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teploté asi 40 °C. Získaný kryštalický materiál sa suší v sušiarni pri zníženom tlaku (10 Pa) pri teplote asi 20 °C. Získa sa 0,376 g kyseliny (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octovej, diastereoizomér B, vo forme žltej tuhej látky ([a] d20 = +46,9° ± 1,1, v metanole pri 0,5 %) .
Diastereoizomér A: XH-NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO s prí-
davkom niekoľkých kvapiek d4-CD3COOD, δ v ppm) : 1,20-2,00 a
2,05-2,50 (2 mts, 12H celkovo), 2,60-2, 85 (mt, 2H ), 3,55 (limita
AB, J = 17 HZ, 2H) , 3.,90 (s, 3H), 5,27 (dd, J = 8 a 3 Hz, 1H) ,
7,04 (mt, 1H), 7, 26 (široký d, J = 4 Hz, 1H) , 7,30-7,45 (mt,
2H) , 7,52 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,56 ( d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,93
(d, J = 10 Hz, 1H) , 8,70 (d, J = 4,5 Hz, 1H) .
Diastereoizomér B: 1H-NMR spektrum (300 MHz , d6- (CD3)2SO s prí-
davkom niekoľkých kvapiek d4-CD3COOD, δ v ppm) : 1,20-1,90 a
2,00-2,45 (2 mts, . 12H celkovo), 2,60-z í, 85 (mt, 2H) , 3,50 (AB,
J = 17 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H) , 5,27 (dd, J = 8 a 3,5 Hz, 1H) ,
7,05 (dd, J = 5,5 a 4 Hz, 1H) , 7,26 (široký d, J = 4 Hz, 2H) ,
7,35-7,45 (mt, 2H), 7,50-7,60 (mt, 2H) , 7,95 (d, J = 10 Hz, 1H) , 8,71 (d, J = 4,5 Hz, 1H).
Kyselina (3 R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová
Roztok 3 g metyl (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-acetátu v 50 cm3 dioxánu, ku ktorému sa pridalo 5 cm3 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa za miešania v inertnej atmosfére zohrieva počas 17 hodín na teplotu asi 60 °C. Po ochladení na teplotu približne 20 °C sa zmes zakoncentruje pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C a potom sa zvyšok prenesie do 100 cm3 dichlórmetánu a 5 cm3 vody. Zmes sa okyslí takým množstvom
327 kyseliny citrónovej, aby sa dosiahlo pH 4 až 5 a potom sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a zakoncentruje sa tak, ako sa už opísalo. Zvyšná voda sa odstráni azeotropickým odparením s chloroformom. Po zakoncentrovaní za podmienok, ktoré sa už uviedli sa získaný zvyšok prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 20-45 μιη, priemer 3,5 cm, objem silikagélu 200 cm3), pričom sa eluuje zmesou chloroformu, metanolu a 28 % amoniaku (12/2/0,5 objemovo) a odoberajú sa približne 60 cm3 frakcie. Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a potom sa zakoncentruj ú pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný zvyšok sa prenesie do 40 cm3 dietyléteru, prefiltruje sa, premyje sa 2x5 cm3 éteru a suší sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 20 °C a potom v sušiarni pri zníženom tlaku (10 Pa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 1,9 g kyseliny (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-octovej vo forme bielej tuhej látky.
XH-NMR spektrum (300 MHz, Č6-(CD3)2SO, δ v ppm). Zistila sa prítomnosť dvoch diastereoizomérov: 1,20-2,45 (mts, 12H), 2,60-2,85 (mt, 2H), 3,48 (mt, 2H) , 3,92 (s, 3H) , 5,28’ (mt, 1H) , 7,06 (dd, J = 5,5 a 3,5 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 3,5 a 1 Hz, 1H) , 7,30-7,45 (mt, 2H), 7,50-7,60 (mt, 2H) , 7,94 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8,70 (d,
J = 4,5 Hz, 1H).
Príklad 53A
Metyl (3R, 4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-acetátu
0,317 g borohydridu sodného sa za miešania v inertnej atmosfére pridá v priebehu približne 40 minút pri teplote nižšej než 30 °C k roztoku 4,0 g metyl (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl) -3-oxopropyl] -1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-acetátu v 65 cm3 metanolu, ku ktorému sa pridala 1 kvapka 5 N roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa mieša pri teplote asi 20 °C počas
328 hodín a potom sa pridá 100 cm3 vody a zmes sa extrahuje x 50 cm3 dichlórmetánu. Extrakty sa premyjú 3 x 50 cm3 vody, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 1°C. Získaný produkt vo forme oleja sa prečistí chromatografiou za atmosféi rického tlaku na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 pm, priemer 3,2 cm, objem silikagélu 300 cm3), pričom sa eluuje etylacetátom a odoberajú sa približne 100 cm3 frakcie. Frakcie zodpovedajúce požadovanému produktu sa spoja. Tieto frakcie sa zakoncentrujú tak, ako sa už opísalo. Získa sa 3,5 g metyl (3R, 4 R)-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3 - (tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-acetátu vo forme žltého oleja.
Infračervené spektrum (CCIJ : 2939, 1739, 1622, 1509, 1434, 1241, 8 50 a 69 6 cm1.
Hydrochlorid sa pripraví nasledovným spôsobom: roztok 0,5 g metyl (3R, 4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1- [3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-acetátu v 20 cm3 dichlórmetánu sa pridá za miešania k 30 cm3 dietyléteru, ku ktorému sa pridali 4 cm3 1 N roztoku chlorovodíka v éteri. Po 2 hodinách sa vzniknutá tuhá látka odfiltruje, premyje sa 2 x 5 cm3 dietyléteru a suší sa pri zníženom tlaku (5 kPa) a potom v sušiarni pri zníženom tlaku (10 Pa) pri teplote asi 40 °C do konštantnej hmotnosti. Získa sa 0,35 g dihydrochloridu metyl (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-acetátu vo forme bielej tuhej látky.
Infračervené spektrum (KBr): 3278, 2932, 2524, 1730, 1619, 1601, 1427, 1248, 1021, .849 a 714 cm1.
Metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-acetát
0,263 g trifenylfosfínu a potom 0,85 g tetrakis(trifenylfosfín) paládia, 0,4 g jodidu meďného a 1,75 g 2-jódtiofénu sa pridajú za miešania v inertnej atmosfére pri teplote asi 20 °C k
329 roztoku 4,3 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl] -1- (prop-2-inyl) piperidín-3-acetátu v 100 cm3 acetonitrilu. Zmes sa mieša počas 10 minút a potom sa pridá 2,95 cm3 trietylamínu. Po 48 hodinovom miešaní pri teplote asi 20 °C sa zmes prefiltruje cez kremelinu a nerozpustný materiál sa premyje 2 x 50 cm3 acetonitrilu. Filtrát sa zakoncentruje pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C a zvyšok sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 20-45 pm, priemer 4,5 cm, objem silikagélu 500 cm3) , pričom sa eluuje čistým etylacetátom a odoberajú sa približne 60 cm3 frakcie. Frakcie zodpovedajúce požadovanému produktu sa spoja. Tieto frakcie sa zakoncentrujú za podmienok, ktoré sa už uviedli. Získajú sa 4 g metyl (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1-[3-(tien-2-yl)prop-2-inyl]piperidín-3-acetátu vo forme žltého oleja.
Infračervené spektrum (CC14) : 2935, 1740, 1692, 1431, 1242, 1032, 849 a 698 cm1.
Metyl . (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1-(prop-2-inyl)piperidín-3-acetát
4,8 cm3 trietylamínu sa pridá za miešania v inertnej atmosfére pri teplote asi 20 °C k roztoku 5 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]piperidín-3-acetátu v 60 cm3 dimetylformamidu. Zmes sa mieša počas 15 minút pri tejto teplote, potom sa pridá v priebehu približne 15 minút 1,5 cm3 propargylbromidu a po 15 minútach sa zmes zohrieva na teplotu asi 45 °C počas 14 hodín. Po ochladení na teplotu približne 20 °C sa reakčná zmes vyleje do približne 700 cm3 vody a potom sa zmes extrahuje 4 x 80 cm3 dietyléteru. Spojené extrakty sa premyjú 3 x 80 cm3 vody, vysušia sa, prefiltrujú sa a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Zvyšok sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 20-45 μη, priemer 4 cm, objem silikagélu 500 cm3), pričom sa eluuje čistým etylacetátom a odoberajú
330 sa 60 cm3 frakcie. Frakcie 9 až 20 sa spoja a potom sa zakoncentrujú za podmienok, ktoré sa už uviedli. Získa sa 4,3 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1- (prop-2-inyl)piperidín-3-acetátu vo forme žltého oleja.
Infračervené spektrum (CC14) : 3311, 2936, 1739, 1692, 1620, 1431, 1242, 1932, 49, 654 a 627 cm’1.
Metyl· (3R, 4 R) - 4-[3-(6-metoxychinol-4-y1)-3-oxopropyl]piperidín-3-acetát sa pripraví tak, ako sa opisuje v príklade 48.
Príklad 54
Kyselina (3R,4R)-4 -[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl]-1-[2 - (cyklopentyltio)etyl]piperidín-3-octová, diastereoizomér A, a dihydrochlorid kyseliny (3R, 4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentyltio)etyl]piperidín-3-octovej, diastereoizomér B
Podlá postupu opísanom v príklade 52 sa rozdelia oba diastereoizoméry kyseliny (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentyltio)etyl]piperidín-3-octovej . Kyselina (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl] -1-[2 - (cyklopentyltio)etyl]piperidín-3-octová, diastereoizomér B, sa izoluje vo forme bielej tuhej látky, z ktorej sa pripraví dihydrochlorid ([cc]D 20 = -89, 6° ±1,6, v metanole pri 0,5 %), a kyselina (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)-propyl]-1-[2-(cyklopentyltio)etyl]piperidín-3-octová, diastereoizomér A, ktorá sa izoluje vo forme žltého viskózneho oleja ([a]D 20 = +57,4 ° ±0,9, v metanole pri 0,5 %).
Diastereoizomér ppm) : 1,15-2,10 3,11 (mt, 1H), 7,35-7,45 (mt,
J = 10 Hz, 1H),
A: 3H-NMR spektrum (300 MHz, a 2,25-2,60 (mts, 24H celkovo) 3,92 (s, 3H), 5,26 (dd, J =
2H) , 7,54 (d, J = 4,5 Hz,
8,71 (d, J = 4,5 Hz, 1H).
d6-(CD3)2SO, , 2,70 (mt, a 4 Hz, δ v 2H) , 1H) , (d,
1H) ,
7, 94
331
Diastereoizomér B: 1H-NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,30-2,10, 2,15-2,40 a 2,65-3,50 (mts, 27H celkovo),
4,00-4,01 (2 s, 3H celkovo), 5,50 (mt, IH) , 7,54 a 7,58 (2 d,
J = 2,5 Hz, IH celkovo), 7,71 (velmi široký d, J = 9 Hz, IH) , 7,96 (mt, IH), 8,23 (veľmi široký d, J = 9 Hz, IH) , 9,00 (velmi široký d, J = 4,5 Hz, IH) , 9,70-9,85 a 10,15-10,35 (2 nerozlíšené piky, IH celkovo).
Kyselina (3R,4 R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl] -1- [2- (cyklopentyltio)etyl]piperidín-3-octová
Roztok 1,6 g dihydrochloridu metyl (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3- (6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentyltio)etyl]-piperidín-3-acetátu v 30 cm3 dioxánu, ku ktorému sa pridalo 2,6 cm3 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa mieša počas 6 hodín pri teplote asi 65 °C. Po zakoncentrovaní reakčnej zmesi pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C sa získaný zvyšok prenesie dvakrát do 30 cm3 chloroformu a odparí sa za podmienok, ktoré sa už uviedli. Zvyšok sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 20-45 μπι, priemer 3 cm, objem silikagélu 100 cm3) , pričom sa eluuje zmesou chloroformu, metanolu a 28 % vodného amoniaku (12/3/0,5 objemovo) a odoberajú sa 30 cm3 frakcie. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spoja a zakoncentrujú sa za podmienok, ktoré sa už uviedli. Získa sa 1,5 g bezfarebného laku, ktorý sa prenesie do 20 cm3 dietyléteru, prefiltruje sa a premyje sa 2 x 10 cm3 dietyléteru. Produkt sa suší pri zníženom tlaku (5 kPa) a potom v sušiarni pri zníženom tlaku (10 Pa) pri teplote asi 40 °C do konštantnej hmotnosti. Získa sa 1,35 g kyseliny (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl] -1-[2-(cyklopentyltio)etyl]piperidín-3-octovej vo forme bielej tuhej látky.
XH-NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm). Zistila sa prítomnosť dvoch diastereoizomérov: 1,00-2,20 a 2,25-2,80 (mts, 25H celkovo), 3,10 (mt, 2H) , 3,92 (široký s, 3H) , 5,26 (nerozlíšený
332 pík, IH), 7,20-7,60 (mt, 3H) , 7,93 (široký d, J = 9 Hz, IH) ,
8,71 (mt, IH).
Príklad 54A
Dihydrochlorid metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentyltio) etyl]piperidíη-3-acetátu
0,227 g borohydridu sodného sa za miešania v inertnej atmosfére pridá po častiach v priebehu približne 30 minút pri teplote nižšej než 30 °C k zmesi 2,5 g metyl (3R, 4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]-1-[2-(cyklopentyltio)etyl]piperidín-3-acetátu v 40 cm3 metanolu, ku ktorému sa pridala 1 kvapka 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakčná zmes sa mieša pri teplote asi 20 °C počas 3 hodín, pridá sa 100 cm3 vody a zmes sa extrahuje 4 x 50 cm3 etylacetátu. Spojené extrakty sa premyjú 3 x 50 cm3 vody, vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40°C. Získaný olej sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-40 μτη, priemer 3,2 cm, objem silikagélu 100 cm3), pričom sa eluuje čistým etylacetátom a odoberajú sa 25 cm3 frakcie. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spoja a potom sa zakoncentrujú tak, ako sa už opísalo. Získa sa 2,1 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3- ( 6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentyltio)etyl]piperidín-3-acetátu vo forme svetložltého oleja. Hydrochlorid sa pripraví nasledovným spôsobom: roztok 0,5 g získaného oleja v 15 cm3 dichlórmetánu sa vyleje za miešania do 4 cm3 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dietyléteri. Produkt sa vyzráža a potom vykryštalizuje pridaním 25 cm3 dietyléteru. Tuhá látka sa odfiltruje, premyje sa 2 x 10 cm3 éteru a suší sa vo vákuu (5 kPa) nad hydroxidom sodným a potom v sušiarni pri zníženom tlaku (10 Pa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,35 g dihydrochloridu metyl (3R,4R)-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(cyklopentyltio)etyl]piperidín-3-acetátu vo forme sivobielej tuhej látky.
333
Infračervené spektrum (KBr): 3355, 2950, 2560, 2051, 1982, 1731, 1619, 1601, 1428, 1248, 1206, 1020, 849 a 714 cm’1.
Metyl (32?, 42?) -4- [3- (6-metoxychinol-4-yl) -3-oxopropyl] -1- [2- (cyklopentyl tio) etyl]piperidín-3-acetát
Zmes 4,9 g metyl (32?, 42?)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)-3-oxopropyl]piperidín-3-acetátu, 2,9 g 2-chlóretylcyklopentylsulfidu, 9 g uhličitanu draselného a 2,7 g jodidu draselného v 130 cm3 acetonitrilu sa mieša počas 17 hodín pri teplote asi 65 °C. Po ochladení na teplotu asi 20 °C sa k reakčnej zmesi pridá 150 cm3 vody a zmes sa extrahuje 3 x 60 cm3 etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 2 x 50 cm3 vody, vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný olej sa prečistí chromatografiou za atmosférického tlaku na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 20-45 μπι, priemer 4 cm, objem silikagélu 300 cm3), pričom sa eluuje čistým etylacetátom a odoberajú sa približne 70 cm3 frakcie. Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa zakoncentrujú za podmienok, ktoré sa už uviedli. Získa sa 2,6 g metyl (32?, 42?) -4- [3- (6-metoxychinol-4-yl) -3-oxopropyl] -1- [2- (cyklopentyltio)etyl]piperidín-3-acetátu vo forme oranžového oleja.
Infračervené spektrum (CC14) : 2952, 2802, 1738, 1692, 1620, 1504, 1242, 1165, 1032 a 850 cm’1.
Metyl (32?, 42?) -4- [3- (6-metoxychinol-4-yl) -3-oxopropyl]piperidín-3-acetát sa získa tak, ako sa opisuje v príklade 48.
2-Chlóretylcyklopentylsulfid sa pripraví podľa postupu opísaného v patentovej prihláške FR 2 395 260.
Príklad 55
Kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?, S) -hydroxy-3 - (6-metoxychinol-4-yl) propyl] -1- [3- (2,6-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová
Roztok 0,531 g metyl (32?, 42?)-4-[3-(2?, S) -hydroxy-3- (6-metoxy334 chinol-4-yl)propyl]-1-(3-(2, 6-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylátu v 5,3 cm3 dioxánu, ku ktorému sa pridalo 0,84 cm3 vodného roztoku hydroxidu sodného sa mieša počas 15 hodín pri teplote asi 60 ’C. Po ochladení na teplotu asi 20 °C sa reakčná zmes zakoncentruje pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou pod tlakom dusíka 50 kPa na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 pm, priemer 3 cm, 20 g) , pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (90/10 objemovo) a odoberie sa prvá frakcia s objemom 100 cm3 a potom sa odoberajú 25 cm3 frakcie. Frakcie 1 až 12 sa spoja a zakoncentrujú sa tak, ako sa už uviedlo. Získaná pena sa mieša' v 15 cm3 diizopropyléteru počas 15 minút. Po pridaní 15 cm3 pentánu a miešaní počas ďalších 10 minút sa vzniknutý kryštalický produkt odfiltruje, premyje sa 2 x 10 cm3 zmesi diizopropyléteru a pentánu (50/50 objemovo) a potom 3 x 20 cm3 pentánu a suší sa na vzduchu. Získa sa 0,293 g kyseliny (3R,4R)-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(3-(2,6-difluórfenyl)-prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme krémovo sfarbenej tuhej látky s teplotou topenia 107 ’C.
XH-NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm). Zistila sa prítomnosť dvoch diastereoizomérov: 1,40-1,95 a 2,30-3,00 (mts, 12H celkovo), 3,67 a 3,68 (2 s, 2H celkovo), 3,88 a 3,92 (2 s, 3H celkovo), 5,24 (mt, 1H) , 5,55 (nerozlíšený pík, 1H) , 7,22 (mt,
2H), 7,30-7,60 (mt, 4H) , 7,39 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,70 (mt, 1H) ,
12,20-12,80 (široký nerozlíšený pík, 1H) .
Metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(3-(2,6-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylát
Zmes 1,07 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(prop-2-inyl)piperidín-3-karboxylátu v 10 cm3 trietylamínu sa mieša v inertnej atmosfére pri teplote asi 20 ’C. Potom sa pridá 0,156 g tetrakis(trifenylfosfin)paládia, 0,051 g jodidu meďného a 0,78 g l-bróm-2,6-difluórbenzénu. Zmes sa mieša počas 3,5 hodiny pri teplote asi 80 ’C. Po ochladení na
335 teplotu približne 20 °C sa pridá 30 cm3 etylacetátu a 30 cm3 vody. Zmes sa mieša počas 10 minút a potom sa rozdelí usadením. Po oddelení organickej fázy sa vodná fáza extrahuje 2 x 30 cm3 etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 3 x 30 cm3 vody, vysušia sa nad síranom sodným, prefiltrujú sa a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou pod tlakom dusíka 50 kPa na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 pm, priemer 3 cm, 50 g), pričom sa eluuje čistým etylacetátom a najskôr sa odoberie prvá frakcia s objemom 300 cm3 a potom sa odoberajú 38 cm3 frakcie. Frakcie 6 až 16 sa spoja a zakoncentrujú sa tak, ako sa už opísalo. Získa sa 0,55 g metyl (3R, 4R)-4-[3-(R, S) -hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(2,6-difluórfenyl)-prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme svetložltej peny.
Infračervené spektrum (CC14) : 3615, 2950, 1738, 1622, 1470, 1241, 1007, 854 a 719 cm’1.
Metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl] -1-(prop-2-inyl)piperidín-3-karboxylát sa môže pripraviť tak, ako sa opisuje v príklade 32.
Príklad 56
Kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3 - (3,5-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octová
0,83 cm3 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa za miešania pri teplote asi 20 °C pridá k roztoku 0,525 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-acetátu v 5 cm3 dioxánu a potom sa zmes zohrieva počas 3 hodín na teplotu asi 60 °C. Po ochladení na teplotu približne 20 °C sa zmes mieša počas 3 dní a potom sa zakoncentruje pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získaný zvyšok sa prenesie do 15 cm3 vody a potom sa roztok extrahuje 5 cm3 etylacetátu. Potom sa upraví pH vodnej vrstvy na
336 hodnotu 5 až 6 pridaním 4,1 cm3 vodnej kyseliny chlorovodíkovej a zmes sa extrahuje najskôr 30 cm3 a potom 10 cm3 dichlórmetánu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 2 x 5 cm3 vody, vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný zvyšok sa prenesie do dietyléteru a potom sa zakoncentruje za rovnakých podmienok, ako sa už uviedli, do konštantnej hmotnosti. Získa sa 0,45 g kyseliny (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-octovej vo forme svetlobéžovej tuhej látky.
1H-NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm) . 1,20-1,80 (mt, 7H), 2,10-2,35 (mt, 4H), 2,43 (dd, J = 16,5 a 10,5 Hz, 1H) , 2,75 (mt, 2H), 3,05 (mt, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 3,93 (s, 3H) , 7,18 (mt, 2H), 7,25-7,35 (mt, 1H), 7,33 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,35-7,45 (mt, 2H), 7,92 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8,62 (d, J = 4 Hz, 1H) .
Metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]—1—[3-(3,5-di— fluorfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-acetát
0,35 cm3 l-bróm-3,5-difluórbenzénu a potom 0,112 g tetrakis(trifenylfosfin)paládia a 0,37 g jodidu meďného sa pridá pri teplote asi 20 °C v inertnej atmosfére k miešanej zmesi 0,77 g metyl (3R,4 R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(prop-2-inyl)-piperidín-3-acetátu v 7,7 cm3 trietylamínu. Získaná suspenzia sa zohrieva na teplotu asi 80 ’C počas 3 hodín a potom sa zakoncentruje pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získaný zvyšok sa prenesie do 50 cm3 etylacetátu a 20 cm3 vody. Zmes sa mieša počas 15 minút, nerozpustný materiál sa odfiltruje a filtrát sa rozdelí usadením. Organická fáza sa oddelí, premyje sa 3 x 3 cm3 vody a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a zakoncentruje sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získaný olejovitý zvyšok sa prečistí chromatografiou pod tlakom dusíka 50 kPa na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 40-63 pm, priemer 3 cm, 45 g) , pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu
337 (97/3 objemovo). Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a zakoncentruj ú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získa sa 0,345 g metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(3,5-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-acetátu vo forme svetložltého oleja.
Hmotnostné spektrum (EI) : m/z = 506 (M)+.
Metyl (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(prop-2-inyl)piperidín-3-acetát sa pripraví podlá postupu opísaného v príklade 39.
Príklad 57
Dihydrochlorid kyseliny (3R,4R)-1-[2-(3,5-difluórfenyltio)etyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidin-3-karboxylovej
1,6 cm3 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa pridá za miešania v inertnej atmosfére pri teplote asi 20 °C k roztoku 0,42 g metyl (3R, 4R)-1-[2-(3,5-difluórfenyltio)etyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-karboxylátu v 5,5 cm3 metanolu. Zmes sa zohrieva počas 16 hodín na teplotu asi 60 ’C. Získaný roztok sa odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C a potom sa k získanému zvyšku pridá 5 cm3 destilovanej vody a 2,66 cm3 6 N vodnej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa zohrieva na teplotu asi 60 ’C, až kým sa nezíska homogénny roztok, ktorý sa následne odparí za podmienok, ktoré sa už uviedli. Získaný zvyšok sa trituruje v 10 cm3 zmesi dichlórmetánu a metanolu (90/10 objemovo) a vzniknutý nerozpustný materiál sa odfiltruje a premyje sa 2 x 2,5 cm3 rovnakej zmesi. Filtrát sa zakoncentruje za rovnakých podmienok, ako sa už uviedlo. Získa sa 0,465 g dihydrochloridu kyseliny (3R,4R)-1-[2-(3,5-difluórfenyltio)etyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-piperidín-3-karboxylovej vd forme žltej peny s teplotou topenia 160 °C za rozkladu.
338 ^-NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm). Zistila sa prítomnosť dvoch diastereoizomérov:.1,35-2,35 a 2,60-4,00 (mts, 16H celkovo), 5,45-5, 65 (mt, IH) , 7,10 (mt, IH) , 7,21 (mt, 2H), 7,50-7,70 (mt, IH), 7,76 (mt, IH), 8,00 (mt, IH), 8,33 (mt, IH), 9,04 (d, J = 5,5 Hz, IH) , 11,10-11,55 (2 nerozlíšené piky, IH celkovo).
Metyl (3R,4R)-l-[2-(3,5-difIuórfenyltio)etyl]-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl]piperidín-3-karboxylát
0,332 g uhličitanu draselného a potom 0,4 g jodidu draselného a napokon 0,675 g 1-(2-brómetyltio)-3,5-difluórbenzénu rozpusteného vopred v 5 cm3 acetonitrilu sa za miešania v inertnej atmosfére pri teplote asi 20 °C k roztoku 0,717 g metyl (3R,4R)— -4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-ka rboxylátu v 15 cm3 acetonitrilu a 1 cm3 metanolu. Zmes sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu asi 80 °C. Po ochladení na teplotu asi 20 °C sa reakčná zmes prefiltruje a filtračný koláč sa premyje 2x5 cm3 acetonitrilu. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou pod tlakom dusíka 50 kPa na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 40-63 gm, priemer 3,5 cm, výška 35 cm), pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (5/5 objemovo) a odoberajú sa 35 cm3 frakcie. Frakcie 18 až 21 sa spoja a potom sa odparia tak, ako sa už uviedlo. Získa sa 0,47 g metyl (3R, 4R)-1-[2-(3,5-difluórfenyltio)etyl]-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme oranžovožltého viskózneho oleja.
Infračervené spektrum (CH2C12) : 3597, 2951, 2814, 1733, 1611,
1586, 1242, 1119, 985, 877, 840 a 667 cm'1.
1-(2-Brómetyltio)-3,5-difluórbenzén
Roztok 2,59 g peliet hydroxidu sodného v 27 cm3 destilovanej vody a potom 0,27 cm3 Aliquatu 336 (trikaprylmetylamóniumchlorid) sa pridajú za miešania v inertnej atmosfére k zmesi 7,5 g
339
3,5-difluórtiofenolu v 9,01 cm3 1,2-dibrómetánu, pričom sa teplota udržiava asi na 23 °C. Zmes sa mieša počas 15 minút pri teplote asi 20 °C, potom sa k zmesi pridá 50 cm3 dichlórmetánu a po niekoľkých minútach sa organická fáza oddelí usadením, premyje sa 25 cm3 vody a 25 cm3 nasýteného roztoku chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje sa a odparí sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Zvyšok po odparení sa prečistí chromatografiou pod tlakom dusíka 50 kPa na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 40-63 pm, priemer 5 cm, výška 30 cm), pričom sa eluuje cyklohexánom a najskôr sa odoberie frakcia s objemom 500 cm3 a potom sa odoberajú 50 cm3 frakcie. Frakcie 9 až 26 sa spoja a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získa sa 5,9 g 1-(2-brómetyltio)-3,5-difluórbenzénu vo forme bezfarebnej kvapaliny.
Infračervené spektrum (CC14) : 3094, 1607, 1587, 1492, 1192, 1122, 988, 876, 841 a 667 cm1.
3,5-Difluórtiofenol sa môže pripraviť podľa postupu, ktorý opísali Dae-Kee Kim a kol., J. Med. Chem., 1997, 2371.
Príklad 58
Kyselina (32?,42?)-4-[3-(2?, S) -hydroxy-3 - ( 6-metoxychinol-4-yl) propyl] -1-[3-(2,3-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová
Zmes 0,810 g metyl (3P, 4P)-4-'[3-(P, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylátu v 8 cm3 dioxánu, ku ktorému sa pridalo 1,3 cm3 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa mieša počas 17 hodín pri teplote asi 60 °C. Po ochladení na teplotu približne 20 °C sa reakčná zmes odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 50 ’C. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou pod tlakom dusíka 50 kPa na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 pm, priemer 3 cm, hmotnosť 45 g) , pričom sa eluuje zmesou dichlór340 metánu a metanolu (92/8 objemovo). Najskôr sa odoberie frakcia s objemom 275 cm3 a potom sa odoberajú 20 cm3 frakcie. Frakcie 12 až 46 sa spoja a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 35 ’C. Získaný zvyšok sa prenesie do dichlórmetánu a prefiltruje sa. Filtrát sa odparí tak, ako sa už uviedlo a nový zvyšok sa trituruje v 10 cm3 diizopropyléteru. Zmes sa’ mieša počas 1 hodiny pri teplote asi 20 °C a potom sa nechá stáť počas 16 hodín. Tuhá zrazenina sa oddelí filtráciou a premyje sa 2 x 10 cm3 rovnakého rozpúšťadla a potom 2 x 10 cm3 pentánu. Získa sa 0,47 g kyseliny (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol -4-yl)propyl]-1-[3-(2,3-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 92 ’C.
1H-NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm). Zistila sa prítomnosť dvoch diastereoizomérov: 1,40-1,95 a 2,30-3,00 (2 mts,
12H celkovo), 3,64 a 3,65 (2 s, 2H celkovo), 3,90 a 3,92 (2 s, 3H celkovo), 5,25 (mt, IH), 5,52 (nerozlíšený pík, IH) , 7,15-7,30 (mt, IH), 7,30-7,60 (mt, 5H), 7,93 (d, J = 10 Hz, IH), 8,70 (d, J = 4,5 Hz, IH) , 11,90-12,80 (veľmi široký nerozlíšený pík, IH).
Metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl] -1-(3-(2,3-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylát
0,16 g tetrakis(trifenylfosfín)paládia, 0,053 g jodidu meďného a 0,47 cm3 l-bróm-2,3-difluórbenzénu sa pri teplote asi 20 °C pridá za miešania v inertnej atmosfére k zmesi 1,1 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl) propyl]-1-(prop-2~inyl)piperidín-3-karboxylátu v 11 cm3 trietylamínu. Zmes sa zohrieva na teplotu asi 80 °C počas 3,5 hodiny. Po ochladení na teplotu približne 20 ’C sa reakčná zmes prenesie 30 cm3 etylacetátu a 30 cm3 vody a mieša sa počas 15 minút. Organická fáza sa oddelí usadením a vodná fáza sa extrahuje 3 x 30 cm3 etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 3 x 30 cm3 vody, vysušia sa nad síranom sodným, prefiltrujú sa a zakoncentrujú sa
341 pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou pod tlakom dusíka 50 kPa na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 20-45 pm, priemer 3 cm, 50 g), pričom sa eluuje čistým etylacetátom. Najskôr sa odoberie frakcia s objemom 300 cm3 a potom sa odoberajú 30 cm3 frakcie. Frakcie 10 až 30 sa spoja a odparia sa za podmienok, ktoré sa už uviedli. Získa sa 0,94 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol -4-y1)propyl]-1-[3-(2,3-difluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme oranžovej peny.
Infračervené spektrum (CH2C12) : 3598, 2951, 1733, 1622, 1489,
1475, 1243, 1227, 1031, 856 a 831 cm1.
Metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl] -1- (prop-2-inyl) piperidín-3-karboxylát sa môže pripraviť tak, ako sa opisuje v príklade 32.
Príklad 59
Kyselina (3R,4R) -4- [3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl] -1-(3-(2,3,5-trifluórfenyl)prop-2-iny1]piperidín-3-karboxylová
Roztok 1,7 g metyl (3R,4R)-4-(3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(3-(2,3,5-trifluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylátu v 17 cm3 dioxánu, ku ktorému sa pridalo 2,58 cm3 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa mieša počas 15 hodín pri teplote asi 60 ’C. Po . ochladení na teplotu , asi 20 °C sa reakčná zmes zakoncentruje pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou pod tlakom dusíka 50 kPa na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 20-45 μη, priemer 3 cm, 50 g), pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (90/10 objemovo) a najskôr sa odoberie frakcia s objemom 200 cm3 a potom sa odoberajú 23 cm3 frakcie. Frakcie 3 až 21 sa spoja a zakoncentrujú sa tak, ako sa už opísalo. Získa sa produkt vo forme peny, ktorý sa podrobí druhému
342 prečisteniu chromatografiou pod tlakom dusíka 50 kPa na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 |im, priemer 3 cm, 70 g), pričom sa eluuje zmesou dichlórmetánu a metanolu (95/5 objemovo). Najskôr sa odoberie frakcie s objemom 250 cm3, potom frakcie s objemom 100 cm3 a nakoniec sa odoberajú 20 cm3 frakcie. Frakcie 1 až 17 sa spoja a zakoncentru j ú sa tak, ako sa už uviedlo. Získaná pena sa prenesie do dichlórmetánu a potom do 20 cm3 zmesi diizopropyléteru a pentánu (50/50 objemovo). Vzniknutý kryštalický produkt sa odfiltruje, premyje sa 2 x 10 cm3 zmesi diizopropyléteru a pentánu (50/50 objemovo) a potom 2 x 10 cm3 pentánu a suší sa na vzduchu. Získa sa 0,524 g kyseliny (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3, 5-trifluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylovej vo forme krémovo sfarbenej tuhej látky s teplotou topenia asi 97 °C.
1H-NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm). Zistila sa prítomnosť dvoch diastereoizomérov v pomere 50/50: 1,40-2,00 (mt,
7H), 2,35-3,00 (mt, 5H), 3,65 a 3,66 (2 s, 2H celkovo), 3,90 a 3,92 (2 s, 3H celkovo), 5,24 (mt, 1H) , 5,54 (nerozlíšený pík, 1H), 7,25-7,45 (mt, 3H) , 7,50-7,70 (mt, 2H) , 7,94 (d,
J = 9,5 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 4,5 Hz, 1H) .
Metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylát
Zmes 1,95 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(prop-2-inyl)piperidín-3-karboxylátu v 20 cm3 trietylamínu sa mieša v inertnej atmosfére pri teplote asi 20' °C počas 5 minút. Potom sa pridá 0,284 g tetrakis(trifenylfosfín)— paládia, 0,094 g jodidu meďného a 1,56 g l-bróm-2,3,5-trifluórbenzénu. Zmes sa mieša počas 2,5 hodiny pri teplote asi 80 °C. Po ochladení na teplotu približne 20 °C sa pridá k reakčnej zmesi 60 cm3 etylacetátu a 60 cm3 vody. Po 30 minútovom miešaní sa zmes rozdelí usadením. Po oddelení organickej fázy sa vodná vrstva extrahuje 3 x 30 cm3 etylacetátu. Organické extrakty sa spoja, premyjú sa 3 x 30 cm3 vody, vysušia sa nad síranom sodným,
343 prefiltrujú sa a zakoncentrujú sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou pod tlakom dusíka 50 kPa na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 pm, priemer 4 cm, 80 g) , pričom sa eluuje čistým etylacetátom a najskôr sa odoberie frakcia s objemom 100 cm3 a potom sa odoberajú 20 cm3 frakcie. Frakcie 23 až 27 sa spoja a zakoncentrujú sa tak, ako sa už opísalo. Získa sa 1,3 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylátu vo forme peny.
Infračervené spektrum (CC14) : 2950, 1740, 1624, 1496, 1231, 1133, 861 a 845 cm’1.
Metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl] -1-(prop-2-inyl)piperidín-3-karboxylát sa môže pripraviť tak, ako sa opisuje v príklade 32.
Príklad 60
Kyselina (3R,4R)-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinol-4-yl)-propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-octová
Zmes 1,28 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2 - (tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-acetátu v 25 cm3 dioxánu, ku ktorému sa pridali 2 cm3 5 N vodného roztoku hydroxidu sodného sa mieša počas 18 hodín pri teplote asi 60 °C. Po odparení pri zníženom tlaku (5 kPa), pri teplote asi 50 °C sa zvyšok prenesie do 50 cm3 acetónu. Acetón sa odparí pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 50 °C. Získaný zvyšok sa prenesie do 75 cm3 vody a 100 cm3 dichlórmetánu. Organická fáza sa oddelí. Vodná fáza sa extrahuje 2 x 100 cm3 dichlórmetánu a potom sa organické extrakty spoja, vysušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú sa a odparia sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získaná tuhá látka sa prenesie do 50 cm3 dietyléteru a získaná suspenzia sa mieša počas 48 hodín pri teplote asi 20 °C.
344
Tuhá látka sa odfiltruje, premyje sa celkovo 75 cm3 dietyléteru a suší sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 1 g tuhej látky, ktorá sa prečistí chromatografiou pod tlakom dusíka 100 kPa na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 60-200 pm, priemer 2 cm, výška silikagélu 15 cm), pričom sa eluuje zmesou chloroformu, metanolu a vodného amoniaku (24/6/1 objemovo) a odoberajú sa 20 cm3 frakcie. Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a odparia sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 ’C. Získa sa 0,97 g kyseliny (3R,4R)-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)-etyl]piperidin-3-ocotvej vo forme bielej peny, ktorá je zmesou dvoch diastereoizomérov.
1H-NMR spektrum (400 MHz, d6~(CD3)2SO s prídavkom niekoľkých kvapiek d4-CD3COOD, δ v ppm). Zistila sa prítomnosť dvoch diastereo-
i zorné rov v porne re 50/50: 1,15-1,65 (mt, 5H) , 1 ,90-2,60 (mt, 7H) ,
2, 61 (mt, 2H), 2,78 (mt, 2H) , 2,93 (široký t, J = 7 Hz, 2H) ,
3, 92 a 3,93 (2 s, 3H celkovo), 6,36 (mt, JHf = = 48 Hz, 1H) , 7,04
(dd, J = 5,5 a 3, 5 Hz, 1H) , 7, 18 (dd, J = 3, 5 a 1 Hz, 1H) , 7,29
(mt, 1H), 7,44 (mt, 1H) , 7,49 (široký d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,59
(dd, J = 5,5 a 1 Hz, 1H) , 7,98 (široký d, J = 9 Hz, 1H) , 8,77
(d, J = 4,5 Hz, 1H) .
Metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-fluór-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)-etyl]piperidín-3-acetát
0,62 cm3 dietylaminosulfurtrifluoridu sa pridá v priebehu približne 15 minút v inertnej atmosfére a pri teplote· asi 20 °C k miešanému roztoku 1,96 g metyl (3R, 4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)-etyl]piperidín-3-acetátu v 15 cm3 dichlórmetánu. V miešaní sa pokračuje počas 18 hodín. Potom sa pridá 30 cm3 nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a organická fáza sa oddelí usadením. Vodná fáza sa extrahuje 2 x 50 cm3 dichlórmetánu a potom sa organické extrakty spoja, premyjú sa 2 x 50 cm3 destilovanej vody, vysušia sa nad síranom sodným, prefiltrujú sa a odparia sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 1,95 g
345 žltého oleja, ktorý sa prečisti chromatografiou pod tlakom dusíka 100 kPa na stĺpci silikagélu (veľkosť častíc 20-45 pm, priemer 3 cm, výška silikagélu 40 cm) , pričom sa eluuje zmesou cyklohexánu a etylacetátu (3/2 objemovo) a odoberajú sa 80 cm3 frakcie. Frakcie 32 až 64 sa spoja a odparia sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 1,28 g metyl (3R,4R)-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-acetátu vo forme bezfarebného oleja.
1H-NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm). Zistila sa prítomnosť dvoch diastereoizomérov v pomere 60/40: 1,10-1,60 (mt,
5H) , 1,85-2,15 (mt, 6H) , 2,20-2,80 ‘(mt, 5H) , 2,88 (široký t,
J = 7 Hz, 2H) , 3,53 a 3,55 (2 s, 3H celkovo) , 3 ,93 a 3,94 (2 s,
3H celkovo), 6,40 (mt, JHf = 48 Hz, IH) , 7,03 (dd, J = 5,5 a
3,5 Hz, IH) , 7,15 (široký d, J = 3,5 Hz, IH) , 7,30 (široký ’d,
J = 1,5 Hz, IH) , 7,46 (dd, J = 9 a 1, 5 Hz, IH) , 7,49 (široký d,
J = 4,5 Hz, IH) , 7,60 (dd, J = 5, 5 a 1 Hz, IH) , 7,99 (široký d,
J = 9 Hz, IH), 8,79 (d, J = 4,5 Hz, IH).
Metyl (3R,4R)-4-[3-(R,S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl] -1-[2-(tien-2-yltio)-etyl]piperidín-3-acetát sa pripraví tak, ako sa opisuje v príklade 48.
Príklad 61
Kyselina (3R,4R)-4-[3-fluór-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-octová, diastereoizomér A ( I
0,5 g metyl (3R,4R)-4-[3-fluór-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl] -1- [2- (tien-2-yltio) etyl] piperidíη-3-acetátu, diastereoizomér A ([a] d20 = -48 ° ± 3, v metanole) v 10 cm3 dioxánu, ku ktorému sa pridalo 0,77 cm3 5 N vodného roztoku hydroxidu draselného, sa mieša počas 18 hodín pri teplote asi 60 °C. Po odparení pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 50 °C sa získa 0,6 g tuhej látky, ktorá sa prečistí chromatografiou pod tlakom dusíka 100 kPa na stĺpci silikagélu (velkosť častíc 20-45 μιη, priemer
346 cm, výška silikagélu 30 cm) , pričom sa elúcia uskutoční zmesou chloroformu, metanolu a vodného amoniaku (24/6/1 objemovo) a odoberajú sa 20 cm3 frakcie. Frakcie obsahujúce produkt sa spoja a odparia sa pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 0,27 g kyseliny (3R, 47?)-4-[ 3-f luór-3-( 6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(tien-2-yltip)etyl] piperidín-3-octovéj, diastereoizomér A, vo forme bielej peny ( [ct]D 20 = -66° ±1,2, v metanole) .
3H-NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,20-1,55 (mt, 5H) , 1,85-2,20 a 2,35-2,60 (2 mts, 9H celkovo), 2,68 (mt, 2H) ,
2,89 (široký t,· J = 7 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H) , 6,38 (mt, Jhf - 48 Hz, IH) , 7,05 (dd, J = 5,5 a 3,5 Hz, 1Ή) , 7,17 (dd, J = 3,5 a 1 Hz, IH), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, IH) , 7,45 (dd, J = 9 a 2,5 Hz, IH) , 7,51 (d, J = 4,5 Hz, IH) , 7,60 (dd, J = 5,5 a 1 Hz, IH), 7,99 (široký d, J = 9 Hz, IH) , 8,78 (d, J = 4,5 Hz, IH) .
Metyl (37?, 47?)- 4 - [3- fluór-3 - ( 6-metoxychinol-4-yl) propyl ]-l-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-acetát, diastereoizomér A, a metyl (37?, 47?) -4- [3-fluór-3 - (6-metoxychinol-4-y 1) propyl] —l—[2 —
-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-acetát, diastereoizomér B
3,2 g metyl (37?, 47?)-4-[3-(7?, S)-fluór-3-( 6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-acetátu sa chromatografuje na kolóne dĺžky 30 cm s priemerom 8 cm naplnenej 1200 g silikagélu Chiracel OD. Elúcia sa uskutoční použitím zmesi heptánu a izopropanolu (90/10 objemovo). Prietoková rýchlosť je 140 cm3 za minútu. Detekcia sa uskutočňuje ultrafialovým žiarením pri 265 nm. Po niekoľkých preparatívnych injekciách sa odoberajú frakcie zodpovedajúce diastereoizomérom A a B. Frakcie obsahujúce diastereoizomér A sa zakoncentrujú pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 1,6 g metyl (37?, 47?) -4-[3-fluór-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl] -1-[2-(tien-2-yltio) -etyl]piperidín-3-acetátu, diastereoizomér A, vo forme viskózneho oleja ([a]D 20 = -48 ° ±3, v metanole pri 0,1 %). Frakcie obsahujúce diastereoizomér B sa zakoncentrujú za rovnakých pod347 mienok, ako sa už uviedli. Získa sa 1,7 g metyl (3R, 4R)-4-[3-fluór-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]-piperidín-3-acetátu, diastereoizomér B, vo forme viskózneho oleja ([ct]D 20 = +82 ° ± 3, v metanole pri 0,1 %).
Diastereoizomér A: Infračervené spektrum (KBr): 2936, 2861,
2805, 2768, 1731, 1623, 1594, '1508, 1475, 1435, 1359, 1229,
1217, 1167, 1108, 1084, 1030, 855, 847 a 830 cm1.
Diastereoizomér B: Infračervené spektrum (KBr): 2932, 2861,
2805, 2768, 1731, 1623, 1594, 1509, 1475, 1435, 1359, 1229,
1217, 1168, 1108, 1083, 1030, 855, 847 a 830 cm'1.
Metyl (3R,4R)-4-[3-(R, S)-fluór-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl] -1-[2-(tien-2-yltio)-etyl]piperidín-3-acetát sa pripraví tak, ako sa opisuje v príklade 60.
Príklad 62
Kyselina (3R,4R)-4-[3-fluór-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-l-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-octová, diastereoizomér B
Príprava sa uskutoční tak, ako sa opisuje v príklade 60, ale vychádza sa z 0,5 g metyl (3R,4R)-4-[3-fluór-3-(6-metoxychinol-4—y1)propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)-etyl]piperidín-3-acetátu, diastereoizomér B ( [ct] o20 = +82 °) a získa sa 0,29 g kyseliny (3R,4R)-4 - [3-fluór-3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl]-l-[2-(tien-2-yltio) etyl] pipe.ridín-3-octovej, diastereoizomér B, vo forme bielej peny ( [ct]D 20 = +66, 3° ± 1,1).
ľH-NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,20-1,60 (mt, 5H) , 1,90-2,15 a 2,30-2,60 (2 mts, 9H celkovo), 2,68 (mt, 2H) ,
2,89 (široký t, J = 7 Hz, 2H) , 3,95 (s, 3H), 6,38 (mt,
Jhf = 48 Hz, 1H) , 7,05 (dd, J = 5,5 a 3,5 Hz, 1H) , 7,18 (dd,
J = 3,5 a 1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J = 9 a
2,5 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 4,5 Hz, 1H) , 7,61 (dd, J = 5,5 a 1 Hz,
1H), 7,99 (široký d, J = 9 Hz, 1H) , 8,78 (d, J = 4,5 Hz, 1H).
348
Metyl (3R,4R)-4-[3-fluór-3-(6-metoxychinol-4-y1)propyl]-1- (2-(tien-2-yltio)-etyl]piperidín-3-acetát, diastereoizomér B, sa pripraví tak, ako sa opisuje v príklade 61.
Príklad 63
Kyselina (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(3-(2,3,5-trifluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová, diastereoizomér A, a kyselina (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-(3-(2,3,5-trifluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová, diastereoizomér B
1,50 g kyseliny (3R,4R)-4-[3-(R, S)-hydroxy-3-(6-metoxychinol -4-y1)propyl]-1-(3-(2,3, 5-trifluórfenyl) prop-2-inyl]piperidín-3—karboxylovéj rozpustenej v 200 cm3 dichlórmetánu sa chromatografuje na 30 cm kolóne naplnenej 700 g silikagélu Kromasil® (velkosť častíc 10 pm) . Elúcia sa uskutoční použitím zmesi dichlórmetánu, acetonitrilu a metanolu (90/5/5 objemovo) .. Prietoková rýchlosť je 130 cm3 za minútu a detekcia sa uskutoční ultrafialovým žiarením pri 265 nm. Táto operácia vedie po 4 preparatívnych injekciách k získaniu dvoch diastereoizomérov. Frakcie zodpovedajúce prvému z nich sa zahustia dosucha pri zníženom tlaku (5 kPa) pri teplote asi 40 °C a získaný zvyšok sa suší v sušiarni pri zníženom tlaku (13 Pa) pri teplote asi 40 °C. Získa sa 1,9 g kyseliny (3R,4R)-4-(3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)-propyl]-1-(3-(2,3,5-trifluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylovej, diastereoizomér A vo forme peny ([a]d20 = -50,9° ± 1,4, v metanole pri 0,5 %).
^-NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,40- -2,00 (mt,
7H), 2,35-3,00 (mt, 5H), 3,66 (s, 2H), 3,92 (s, 3H celkovo),
5,24 (mt, IH) , 5,54 (nerozlíšený pík, IH), 7,25-7,45 (mt, 3H) ,
7, 50-7,70 (mt, 2H) , 7,94 (d, J = 9,5 Hz, IH), 8,71 (d,
J = 4,5 Hz, IH).
Frakcie zodpovedajúce druhému diastereoizoméru sa spracujú
349 tak, ako sa už uviedlo. Získa sa 2,17 g kyseliny (3R, 4R)-4-[ 3-hydroxy-3-(β-metoxychinol-4-yl) propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylovej, diastereoizomér B vo
forme peny ([a]D 20 = +67,8 ° ± 1,2, v metanole pri 0,5 %) •
^-NMR spektrum (300 MHz, d6-(CD3)2SO, δ v ppm): 1,40- 2,00 (mt,
7H) , 2,35-3,00 (mt, 5H) , 3,65 (s, 2H) , 3,90 ( s, 3H celkovo),
5,24 (mt, 1H) , 5, 54 (nerozlíšený pík, 1H) , 7,25-7,45 (mt, 3H) ,
7,50-7,70 (mt, 2H) , 7, 94 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 8,71 (d,
J = 4,5 Hz, 1H).
Kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S) -hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)-propyl]-1-(3-(2,3,5-trifluórfenyl)prop-2-inyl]piperidín-3-karboxylová sa môže pripraviť tak, ako sa opisuje v príklade 59.
Predkladaný vynález sa týka aj farmaceutických kompozícií obsahujúcich aspoň jeden chinolylpropylpiperidínový derivát podľa vynálezu, ak je to žiaduce vo forme soli, v čistom stave alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými kompatibilnými farmaceutický prijatelnými riedidlami alebo adjuvans.
Kompozícia podľa predkladaného vynálezu sa môže použiť orálne, parenterálne, topicky, rektálne alebo vo forme aerosólov .
Ako tuhé kompozície na orálne podávanie sa môžu použiť tablety, pilulky, tvrdé želatínové kapsule, prášky alebo granule. V týchto prostriedkoch sa aktívne zložky podľa predkladaného vynálezu zmiešajú s jedným alebo viacerými inertnými riedidlami alebo adjuvans, ako je sacharóza, laktóza alebo škrob. Tieto prostriedky môžu obsahovať aj iné riedidlá, napríklad mazadlá, ako stearát horečnatý, alebo povlaky na regulované uvoľňovanie.
Ako kvapalné kompozície na orálne podávanie sa môžu použiť farmaceutický prijateľné roztoky, suspenzie, emulzie, sirupy alebo tinktúry obsahujúce inertné riedidlá, ako je voda alebo
350 kvapalný parafín. Tieto kompozície môžu obsahovať látky iné než riedidlá, napríklad zvlhčovadlá, sladidlá alebo príchute.
Kompozíciami na parenterálne podávanie môžu byť emulzie alebo sterilné roztoky. Ako rozpúšťadlo alebo vehikulum sa môže použiť voda, propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, najmä olivový olej, alebo injikovatelné organické estery, napríklad etyloleát. Tieto prostriedky môžu obsahovať aj adjuvans, najmä zvlhčovadlá, izotonizačné činidlá, emulgátory, dispergačné a stabilizačné činidlá.
Sterilizácia sa môže uskutočniť niekoľkými spôsobmi, napríklad použitím bakteriologického filtra, ožiarením alebo zohriatím. Môžu sa pripraviť aj vo forme sterilných tuhých kompozícií, ktoré sa môžu rozpustiť tesne pred použitím v sterilnej vode alebo v ktoromkoľvek injikovatelnom sterilnom médiu.
Kompozíciami na miestne podávanie môžu byť napríklad krémy, masti, pleťové vody alebo aerosóly.
Kompozíciami na rektálne podávanie sú čapíky alebo rektálne tobolky, ktoré obsahujú okrem aktívnej látky prísady, ako je kakaové maslo, semisyntetické glyceridy alebo polyetylénglykoly.
Kompozície môžu byť aj vo forme aerosólu. Na použitie vo forme kvapalného aerosólu môžu byť prostriedky vo forme stabilných sterilných roztokov alebo vo forme tuhých roztokov rozpustených tesne pred použitím v apyrogénnej sterilnej vode, vo 1 1 i ' 1 fyziologickom roztoku alebo v akomkoľvek farmaceutický vhodnom vehikle. Pri použití vo forme suchých aerosólov, ktoré sa majú inhalovať priamo, je aktívna zlúčenina upravená na jemné častice s veľkosťou 30 až 80 μπι, ktoré sa spoja s vo vode rozpustným riedidlom alebo vehiklom, napríklad dextránom, manitolom alebo laktózou.
Nové chinolylpropylpiperidínové deriváty podľa predkladaného vynálezu sa používajú v medicíne najmä na liečbu infekcií
351 bakteriálneho pôvodu. Dávky závisia od požadovaného účinku a od dĺžky trvania liečby. Ošetrujúci lekár určí najvhodnejšie dávky na základe veku, hmotnosti, stavu infekcie a ďalších faktorov špecifických pre liečený subjekt. Dávky u dospelých pacientov sa zvyčajne pohybujú medzi 750 mg a 3 g aktívnej zlúčeniny pri orálnom podávaní, pričom dávka sa užíva 2 až 3 krát denne, alebo medzi 400 mg a 1,2 g pri intravenóznom podávaní.
Nasledovné príklady ilustrujú prostriedky podlá vynálezu.
Príklad 1
Kvapalná kompozícia na parenterálne použitie sa pripraví použitím zvyčajného postupu a kompozícia obsahuje:
Kyselina (3R, 4R) -4- [3-(R, S)-3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-karboxylová ...... 125 mg
Glukóza Hydroxid sodný q. q. s. s. do do 2,5 % pH 4-4,5
Voda na injekcie . . . do 20 ml
Príklad 2
Kvapalná kompozícia na parenterálne použitie sa pripraví použitím zvyčajného postupu a kompozícia obsahuje:
Kyselina (3R,4R)-4-[3-(R, S)-3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]-piperidin-
-3-octová ... 125 mg
Glukóza ... ... d. s. do 2,5 %
Hydroxid sodný q. s. do pH 4-4,5
Voda na injekcie ... . . . do 20 ml
352

Claims (11)

  1. Chinolylpropylpiperidínový derivát všeobecného vzorca I
    R4—0
    N—R3 (I) kde
    R1
    R1'
    R°
    R1
    R1’ buď
    R2
    R3 kde
    R1
    R1'
    R°
    R1
    R1’ buď
    R2
    R3 je atóm vodíka alebo atóm halogénu alebo hydroxylová skupina , je. atóm vodíka alebo môže predstavovať atóm halogénu, keď R1 je tiež atóm halogénu, a je atóm vodíka alebo a R° spolu tvoria väzbu, a je atóm vodíka, a znamená karboxylovú skupinu, karboxymetylovú skupinu alebo
  2. 2-karboxyetylovú skupinu, . ‘ ~ znamená alkylovú skupinu (s 1 až 6 atómami uhlíka) substituovanú 1 až 3 substituentami vybranými zo súboru, ktorý tvorí hydroxylová skupina, atóm halogénu, oxoskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, alkyloxyskupina alebo alkyltioskupina alebo fenylová skupina, fenyltioskupina alebo fenylalkyltioskupina, ktoré môžu niesť 1 až 4 substituenty [vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkylová skupina, alkyloxyskupina,
    353 trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, karboxylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, kyanoskupina, acetamidoskupina (s 1 až 4 atómami uhlíka) alebo aminoskupina] alebo cykloalkylová skupina alebo cykloalkyltioskupina, kde cyklická časť obsahuje 3 až 7 členov, alebo 5- až 6-členná aromatická heterocyklylová skupina alebo heterocyklyltioskupina, obsahujúce 1 až 4 heteroatómy vybrané z dusíka, kyslíka alebo síry, a prípadne sú substituované [atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou alebo aminoskupinou], alebo R3 znamená propargylovú skupinu substituovanú fenylovou skupinou, ktorá môže samotná niesť 1 až 3 substituenty [vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkylová skupina, alkoxyskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, kyanoskupina alebo aminoskupina] alebo substituovaná cykioalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 členov alebo substituovaná 5- až 6-člennou aromatickou heterocyklylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 heteroatómy vybrané z dusíka, kyslíka a síry, a prípadne samotná substituovaná [atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou alebo aminoskupinou] alebo R3 znamená cinamylovú skupinu alebo 4-fenylbuten-3-ylovú skupinu, a
    R4 znamená skupinu alkenyl-CH2- alebo skupinu alkinyl-CH2-, kde alkenylová alebo alkinylová časť obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, alebo
    R znamena karboxylovú skupinu, karboxymetylovú skupinu alebo karboxyetylovú skupinu, a
    354
    R3 znamená alkylovú skupinu (obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka) substituovanú 1 až 3 substituentami vybranými zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, oxoskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina alebo alkyltioskupina alebo fenyltioskupina alebo fenylalkyltioskupina, ktoré môžu niesť 1 až 4 substituenty [vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkylová skupina, alkyloxyskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, karboxylová skupina, alkyloxykarbonylová skupina, kyanoskupina, acetamidoskupina s 1.až 4 atómami uhlíka alebo aminoskupina] alebo cykloalkyltioskupina, kde cyklická časť obsahuje 3 až 7 členov, alebo 5- až 6-členná aromatická heterocyklyltioskupina obsahujúca 1 až 4 heteroatómy vybrané z dusíka, kyslíka alebo síry, a prípadne samotná súbstituovaná [atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou alebo aminoskupinou], alebo R3 znamená propargylovú skupinu substituovanú fenylovou skupinou, ktorá môže samotná niesť 1 až 4 substituenty [vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkylová skupina, alkoxyskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, kyanoskupina alebo aminoskupina] alebo substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 členov alebo substituovaná 5- až 6-člennou aromatickou heterocyklylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 heteroatómy vybrané z dusíka, kyslíka a síry, a prípadne samotná substituovaná [atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou alebo aminoskupinou], a
    R4 znamená alkylovú skupinu (obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka), alebo
    355
    R2 znamená hydroxymetylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, alkyloxykarbonylmetylovú skupinu alebo 2-(alkyloxykarbonyl ) etylovú skupinu, (kde alkylová skupina obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka), a
    R3 znamená alkylovú skupinu (obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka) substituovanú fenyltioskupinou, ktorá samotná nesie 1 až 4 substituenty [vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkylová skupina, alkoxyskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, kyanoskupina alebo aminoskupina] , cykloalkyltioskupinou, kde cyklická časť obsahuje 3 až 7 členov, alebo 5- až β-člennou aromatickou heterocyklylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 heteroatómy vybrané z dusíka, kyslíka a síry, a prípadne samotná substituovaná [atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou alebo aminoskupinou] alebo R3 znamená propargylovú skupinu substituovanú fenylovou skupinou, ktorá samotná môže niesť 1 až 4 substituenty [vybrané zo súboru, ktorý tvorí atóm halogénu, hydroxylová skupina, alkylová skupina, alkoxyskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina, kyanoskupina alebo aminoskupina] alebo substituovaná cykloalkylovou skupinou obsahujúcou 3 až 7 členov, alebo substituovaná 5- až 6-člennou aromatickou heterocyklylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 heteroatómy vybrané z dusíka, kyslíka a síry, a prípadne samotná substituovaná [atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou, alkyloxyskupinou, trifluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, oxoskupinou, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, kyanoskupinou alebo aminoskupinou] , a
    R4 znamená alkylovú skupinu (obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka),
    356 skupinu alkenyl-CH2- alebo skupinu alkinyl-CH2-, kde alkenylová alebo alkinylová časť obsahuje 2 až 6 atómov uhlíka, pričom je potrebné vziať do úvahy, že alkylové skupiny a časti sú s priamym alebo rozvetveným reťazcom a obsahujú, ak sa neuvádza inak, 1 až 4 atómov uhlíka, i
    vo svojich diastereoizomérnych formách alebo vo svojich zmesiach a tiež aj ako soli.
    2. Chinolylpropylpiperidínový derivát podľa nároku 1 kde
    R1 je atóm pina, vodíka alebo atóm halogénu alebo hydroxylová sku- R1' je atóm vodíka, a R° je atóm vodíka, alebo R1 a R° spolu tvoria väzbu, a R1’ je atóm vodíka, R2 znamená karboxylovú skupinu alebo karboxymetylovú skupinu, a R3 znamená tuovanú alkylovú skupinu (s 1 až 6 atómami uhlíka) substi- 1 až 3 substituentami vybranými zo súboru, ktorý
    tvorí atóm halogénu, oxoskupina alebo alkyltioskupina alebo » · ' · fenyltioskupina, ktoré môžu niesť 1 až 4 atómy halogénu, alebo cykloalkyltioskupina, kde cyklická časť obsahuje 3 až 7 členov, alebo 5- až 6-členná aromatická heterocyklytioskupina, obsahujúce 1 až 4 heteroatómy vybrané z dusíka, kyslíka alebo síry, a prípadne sú substituované atómom halogénu, alebo R3 znamená propargylovú skupinu substituovanú fenylovou skupinou, ktorá môže samotná niesť 1 až 3 atómy halogénu alebo propargylovú skupinu substituovanú 5- až'
    6-člennou aromatickou heterocyklylovou skupinou obsahujúcou
    357
    1 až 4 heteroatómy vybrané z dusíka, kyslíka a síry, alebo
    R2 znamená hydroxymetylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu alebo alkyloxykarbonylmetylovú skupinu, (kde alkylová časť obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka), a
    R3 znamená alkylovú skupinu (obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka) substituovanú 5- až β-člennou aromatickou heterocyklyltioskupinou obsahujúcou 1 až 4 heteroatómy vybrané z dusíka, kyslíka a síry, alebo R3 znamená propargylovú skupinu substituovanú 5- až β-člennou aromatickou heterocyklylovou skupinou obsahujúcou 1 až 4 heteroatómy vybrané z dusíka, kyslíka alebo síry, a
    R4 znamená alkylovú skupinu (obsahujúcu 1 až 6 atómov uhlíka), kde alkylové skupiny a časti sú s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako aj diastereoizomérne formy alebo ich zmesi a taktiež aj ich soli.
  3. 3. Chinolylpropylpiperidínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 a 2, ktorým je kyselina (3R,4R)-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(tieň-2-yltio)etyl]piperidín-3-octová vo svojich diastereoizomérnych formách alebo ich zmesiach a jej soli.
  4. 4. Chinolylpropylpiperidínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 a 2, ktorým je kyselina (3R,4R)-4-[3-(6-metoxychinol-4—yl)propyl]-1-[2-(tien-2-yltio)etyl]piperidín-3-octová ako aj jej soli.
  5. 5. Chinolylpropylpiperidínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 a 2, ktorým je kyselina (3R,4R)-4-[3-fluór-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[2-(tieň-2-yltio)etyl]piperidín-3-octová vo svojich diastereoizomérnych formách alebo ich zmesiach a jej soli.
    358
  6. 6. Chinolylpropylpiperidínový derivát podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 a 2, ktorým je kyselina (3P,4P)-1-[2-(3-fluórfenyltio) etyl]-4-[3-hydroxy-3-(6-metoxychinol-4-yl)propyl]piperidin-3-octová vo svojich diastereoizomérnych formách alebo ich zmesiach a jej soli.
  7. 7. Chinolylpropylpiperidínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 a 2, ktorým je kyselina (3P,4F)-4-[3-hydroxy-3-(o-metoxychinol-4-yl)propyl]-1-[3-(2,3,5-trifluórfenyl)prop-2-inyl]-piperidín-3-karboxylová vo svojich diastereoizomérnych formách alebo ich zmesiach, ako aj jej soli.
  8. 8. Spôsob prípravy chinolylpropylpiperidínového derivátu, podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa reťazec R3 definovaný v nároku 1 kondenzuje s chinolylpropylpiperidínovým derivátom všeobecného vzorca II kde R4 má význam uvedený v nároku 1, R1 a R1 predstavujú atómy vodíka alebo spoločne tvoria oxoskupinu a R2 znamená chránenú karboxylovú skupinu, karboxymetylovú skupinu alebo 2-karboxyetylovú skupinu alebo alkyloxykarbonylovú skupinu, alkyloxykarbonylmetylovú skupinu alebo alkyloxykarbonyl-2-etylovú skupinu, pričom sa získa chinolylpropylpiperidínový derivát všeobecného vzorca III
    359 kde R1 , R1 , R2 a R4 majú už uvedený význam, a R3 má význam uvedený v nároku 1, a potom, ak je to vhodné, sa uskutoční odstránenie skupiny chrániacej kyselinu, a potom, ak je td vhodné, nasleduje redukcia oxoskupiny predstavovanej R1 alebo R1 na alkohol, kde R1 znamená hydroxylovú skupinu, a potom, ak je to vhodné, prípadne halogenáciou sa získa chinolylpropylpiperidínový derivát, kde R1 je atóm halogénu, a prípadne dehydrohalogenáciou zodpovedajúceho halogenovaného derivátu sa získa chinolylpropylpiperidínový derivát, kde R1 a R° spoločne tvoria väzbu, alebo ešte dihalogenáciou produktu všeobecného vzorca III, kde R1 a R1 spoločne tvoria oxoskupinu, sa získa chinolylpropylpiperidínový derivát, kde R1 a R1 sú atómy halogénu, a/alebo, ak je to vhodné, kyselina chránená vo forme skupiny R2 v polohe 3 piperidínovej skupiny sa redukuje na hydroxymetylovú skupinu, alebo prípadne nasleduje konverzia na karboxymetylovú alebo 2-karboxyetylovú skupinu podía zvyčajných metód,' · potom prípadne nasleduje odstránenie skupiny chrániacej kyselinu a prípadne sa oddelia diastereoizoméry a získaný produkt sa prípadne prevedie na sol.
  9. 9. Spôsob podía nároku 2, vyznačujúci sa tým, že kondenzácia reťazca R3 s piperidínovou skupinou sa uskutoční pôsobením derivátu všeobecného vzorca IV
    360 kde R3 má už definovaný význam a X znamená atóm halogénu, metylsulfonylovú skupinu, trifluórmetylsulfonylovú skupinu alebo p-toluénsulfonylovú skupinu.
  10. 10. Spôsob podlá ktoréhokoľvek z nárokov 2 a 3, vyznačujúci sa tým, že R3 znamená propargylovú skupinu substituovanú fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou alebo heterocyklylovou skupinou, pričom reakcia sa výhodne uskutoční kondenzáciou propargylhalogenidu a potom sa uskutoční substitúcia reťazca fenylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou alebo heterocyklylovou skupinou.
  11. 11. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje aspoň jeden derivát podľa nároku 1 v čistom stave alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými kompatibilnými a farmaceutický prijateľnými riedidlami alebo adjuvans.
SK363-2002A 1999-09-17 2000-09-14 Piperidine quinolyl propyl derivatives, preparation method and compositions containing same SK3632002A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9911679A FR2798656B1 (fr) 1999-09-17 1999-09-17 Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
PCT/FR2000/002541 WO2001025227A2 (fr) 1999-09-17 2000-09-14 Derives de la quinolyl propyl piperidine et leur utilisation en tant que antibacteriens

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK3632002A3 true SK3632002A3 (en) 2003-04-01

Family

ID=9549990

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK363-2002A SK3632002A3 (en) 1999-09-17 2000-09-14 Piperidine quinolyl propyl derivatives, preparation method and compositions containing same

Country Status (30)

Country Link
EP (2) EP1484328B1 (sk)
JP (1) JP2004527448A (sk)
KR (1) KR20020038757A (sk)
CN (1) CN1374959A (sk)
AP (1) AP2002002459A0 (sk)
AT (1) ATE284399T1 (sk)
AU (1) AU7429500A (sk)
BG (1) BG106524A (sk)
BR (1) BR0014060A (sk)
CA (1) CA2383836A1 (sk)
CZ (1) CZ2002940A3 (sk)
DE (2) DE60034713T2 (sk)
DZ (1) DZ3195A1 (sk)
EA (1) EA005183B1 (sk)
EE (1) EE200200138A (sk)
FR (1) FR2798656B1 (sk)
GE (1) GEP20043223B (sk)
HR (1) HRP20020214A2 (sk)
HU (1) HUP0204283A3 (sk)
IL (1) IL148720A0 (sk)
MA (1) MA26820A1 (sk)
MX (1) MXPA02001979A (sk)
NO (1) NO20021253L (sk)
OA (1) OA12022A (sk)
PL (1) PL354809A1 (sk)
SK (1) SK3632002A3 (sk)
TN (1) TNSN00184A1 (sk)
WO (1) WO2001025227A2 (sk)
YU (1) YU19002A (sk)
ZA (1) ZA200202073B (sk)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9822440D0 (en) 1998-10-14 1998-12-09 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB9917408D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB9917406D0 (en) 1999-07-23 1999-09-22 Smithkline Beecham Plc Compounds
CN1452619A (zh) 2000-07-26 2003-10-29 史密斯克莱·比奇曼公司 具有抗细菌活性的氨基哌啶喹啉和它们的氮杂等排的类似物
GB0031086D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0101577D0 (en) 2001-01-22 2001-03-07 Smithkline Beecham Plc Compounds
GB0112836D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
GB0112834D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Smithkline Beecham Plc Medicaments
JP4445753B2 (ja) 2002-01-29 2010-04-07 グラクソ グループ リミテッド アミノピペリジン誘導体
US7109213B2 (en) 2002-01-29 2006-09-19 Glaxo Group Limited Aminopiperidine compounds, process for their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
AR040336A1 (es) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
AR040335A1 (es) 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de ciclohexano o ciclohexeno, uso del mismo para preparar un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento y compuestos intermediarios de utilidad para preparar dicho compuesto
FR2842807A1 (fr) * 2002-07-23 2004-01-30 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, procede et intermediaires de preparation et compositions les renfermant
FR2844270B1 (fr) 2002-09-11 2006-05-19 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur procede et intermediaires de preparation et les compositions qui les contiennent
FR2844268B1 (fr) * 2002-09-11 2004-10-22 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leurs procedes et intermediaires de preparation et les compositions qui les contiennent
AU2003301414B8 (en) * 2002-10-10 2010-06-17 Morphochem Aktiengesellschaft Fur Kombinatorische Chemie Novel compounds with antibacterial activity
AU2003291227A1 (en) 2002-11-05 2004-06-07 Smithkline Beecham Corporation Antibacterial agents
EP1560821B8 (en) 2002-11-05 2010-05-19 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
EP1567520B1 (en) 2002-12-04 2008-10-15 Glaxo Group Limited Quinolines and nitrogenated derivatives thereof and their use as antibacterial agents
JP2008515796A (ja) * 2004-10-05 2008-05-15 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規なピペリジン系抗生物質
EP1799674B1 (en) * 2004-10-05 2010-05-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd. New piperidine antibiotics
US7592334B2 (en) 2005-01-25 2009-09-22 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
EP1846416A4 (en) 2005-01-25 2009-07-01 Glaxo Group Ltd ANTIBACTERIAL AGENTS
JP2008528598A (ja) 2005-01-25 2008-07-31 グラクソ グループ リミテッド 抗菌剤
US7709472B2 (en) 2005-01-25 2010-05-04 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
ES2376488T3 (es) 2006-01-26 2012-03-14 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Antibióticos de tetrahidropirano.
ATE481406T1 (de) 2006-04-06 2010-10-15 Glaxo Group Ltd Pyrrolochinoxalinonderivate als antibakterielle mittel
GB0613208D0 (en) 2006-07-03 2006-08-09 Glaxo Group Ltd Compounds
EP1992628A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Glaxo Group Limited Derivatives and analogs of N-ethylquinolones and N-ethylazaquinolones
KR20120011093A (ko) * 2007-05-09 2012-02-06 화이자 인코포레이티드 치환된 헤테로사이클릭 유도체 및 조성물 및 항균제로서의 이의 약학적 용도
EP2080761A1 (en) 2008-01-18 2009-07-22 Glaxo Group Limited Compounds
WO2010043714A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Glaxo Group Limited Tricyclic nitrogen compounds used as antibacterials
EP2379554B1 (en) 2009-01-15 2015-11-11 Glaxo Group Limited Naphthyridin-2(1h)-one compounds useful as antibacterials
CN107935988A (zh) * 2013-10-14 2018-04-20 卫材R&D管理有限公司 选择性取代的喹啉化合物
MX2017002321A (es) 2014-08-22 2017-08-02 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compuestos que contienen nitrogeno triciclico para tratar infeccion por neisseria gonorrhoeae.
TW201722965A (zh) 2015-08-16 2017-07-01 葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 用於抗菌應用之化合物
CN108699032B (zh) 2015-12-17 2022-07-22 默克专利有限公司 多环tlr7/8拮抗剂及其在治疗免疫失调中的用途
EP4198031A1 (en) 2016-08-08 2023-06-21 Merck Patent GmbH Tlr7/8 antagonists and uses thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2717899A (en) * 1998-01-26 1999-08-09 Smithkline Beecham Plc Quinoline derivatives as antibacterials
EP1144404A1 (en) * 1999-01-20 2001-10-17 Smithkline Beecham Plc Piperidinylquinolines as protein tyrosine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AP2002002459A0 (en) 2002-06-30
DE60034713T2 (de) 2008-01-17
WO2001025227A3 (fr) 2001-11-22
CN1374959A (zh) 2002-10-16
HUP0204283A3 (en) 2004-07-28
HRP20020214A2 (en) 2005-04-30
ZA200202073B (en) 2003-08-27
WO2001025227A2 (fr) 2001-04-12
CA2383836A1 (fr) 2001-04-12
EP1484328B1 (fr) 2007-05-02
DE60034713D1 (de) 2007-06-14
OA12022A (fr) 2006-04-19
NO20021253D0 (no) 2002-03-13
BR0014060A (pt) 2002-05-21
YU19002A (sh) 2005-06-10
MXPA02001979A (es) 2002-08-20
HUP0204283A2 (hu) 2003-04-28
EE200200138A (et) 2003-06-16
IL148720A0 (en) 2002-09-12
DE60016611T2 (de) 2005-12-22
KR20020038757A (ko) 2002-05-23
GEP20043223B (en) 2004-04-26
JP2004527448A (ja) 2004-09-09
EA200200374A1 (ru) 2002-10-31
FR2798656A1 (fr) 2001-03-23
DE60016611D1 (de) 2005-01-13
EP1218370B1 (fr) 2004-12-08
TNSN00184A1 (fr) 2005-11-10
CZ2002940A3 (cs) 2002-07-17
DZ3195A1 (fr) 2001-04-12
PL354809A1 (en) 2004-02-23
EA005183B1 (ru) 2004-12-30
EP1484328A1 (fr) 2004-12-08
FR2798656B1 (fr) 2004-12-17
MA26820A1 (fr) 2004-12-20
AU7429500A (en) 2001-05-10
EP1218370A2 (fr) 2002-07-03
BG106524A (en) 2003-01-31
ATE284399T1 (de) 2004-12-15
NO20021253L (no) 2002-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK3632002A3 (en) Piperidine quinolyl propyl derivatives, preparation method and compositions containing same
US6403610B1 (en) Quinolylpropylpiperidine derivatives, their preparation and the compositions which comprise them
AU2018267569B2 (en) Bicyclic heterocyclyl derivatives as IRAK4 inhibitors
US6602884B2 (en) Quinolylpropylpiperidine derivatives, their preparation, and compositions containing them
AU2016224974B2 (en) Substituted pyrazole compounds as serine protease inhibitors
EP2945938B1 (en) 3-substituted pyrazoles and use as dlk inhibitors
US7622471B2 (en) Pyrazole derivatives having a pyridazine and pyridine functionality
AU2002253219B8 (en) Quinolyl propyl piperidine derivatives, the preparation thereof and compositions containing same
SK5822003A3 (en) Heterocylcylalkyl piperidine derivatives and their use as antimicrobial agents
WO2006126676A1 (ja) 置換アルキル基を有する環状アミン誘導体
WO2005051913A1 (ja) ヘテロアリール環を有する環状アミン誘導体
AU2003278297A1 (en) Quinolylpropylpiperidine derivatives and use thereof as antimicrobial agents
JP2008540575A (ja) 多環系化合物とその使用の方法
JP2002521382A (ja) ロータマーゼ酵素の阻害薬としてのヘテロ環式化合物
HU198036B (en) Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
WO2006068594A1 (en) HETEROCYCLIC MCHr1 ANTAGONISTS AND THEIR USE IN THERAPY
EP0307141A2 (en) Oxazoles and thiazoles for the treatment of senile dementia
WO2009060030A1 (en) Heteroaryl-substituted 2-pyridinylmethylamine derivatives
TWI475021B (zh) 新穎（雜環－四氫吡啶）（哌基）－１－烷酮及（雜環－二氫吡咯啶）（哌基）－１－烷酮衍生物及其作為ｐ７５抑制劑之用途
TW202241858A (zh) 適用於治療血脂異常之新穎化合物
US20230365551A1 (en) Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumovirus
KR20220152159A (ko) 신규한 헤테로사이클 화합물 및 이의 용도
TW202409010A (zh) 人類呼吸道融合病毒及人類間質肺炎病毒之抑制劑