JP2002521382A - ロータマーゼ酵素の阻害薬としてのヘテロ環式化合物 - Google Patents

ロータマーゼ酵素の阻害薬としてのヘテロ環式化合物

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Abstract

(57)【要約】 【化１】 Aが、所望によりC1−C6アルキルで置換された非分枝のC3−C5アルキレン；Xが、O、S、NH又はN（C1−C6アルキル）；Yが、O、S、NH又はN（C1−C6アルキル）；Rが、C−連結4−〜6−員環の非芳香族ヘテロ環基で、1個の窒素へテロ原子を含有しており、前記基は所望によりC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、アリール、ヘット、−CO2（C1−C6アルキル）、−CO（ヘット）、−CONR5R6及びCO（アリール）からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によって置換されており、前記アルキル及びアルケニルは、所望によりC3−C7シクロアルキル、アリール、ヘット、−O（アリール）、−O（C1−C2アルキレン）アリール、−CO（ヘット）、−CONR5R6及びCO（アリール）からそれぞれ独立して選ばれる1又は2個の置換基によって置換されている式（I）の化合物は、ロータマーゼ酵素、特にFKBP−12及びFKBP−52の阻害薬である。従って、当該化合物は神経の再生と伸展を加減するので、神経変性疾患又は神経損傷が関与する他の障害に起因する神経障害の処置に使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、1−ヘテロアリール−ピロリジン、−ピペリジン及びホモピペリジ
ン誘導体類、並びにそのような誘導体類の製造方法、そのような誘導体類の製造
に使用される中間体、そのような誘導体類を含有する組成物、及びそのような誘
導体類の使用に関する。
【０００２】 免疫抑制薬のFK−506は神経細胞系及び培養モデルにおいてインビトロで神経
突起の伸展を促進することが報告されている（LyonsらのPro．Natl．Acad．Sci
．，1994，91，3191−95、及びSnyderらのNature Medicine，1995，1，32−37
参照）。WO−A−96／40140、WO−A−96／40633及びWO−A−97／16190に、神経栄
養活性を有するがプロテインホスファターゼカルシニューリンで抑制作用のない
、従って免疫抑制活性を持たない化合物が開示されている。神経栄養活性は有す
るが何ら重大な免疫抑制活性作用を及ぼさないスルホンアミド類がUS−A−5，72
1，256に、ヘテロ環類がWO−A−98／13343及びWO−A−98／13355に開示されてい
る。WO−A−92／21313は免疫抑制活性を有するスルホンアミド類を開示している
。
【０００３】 WO−A−96／40140及びWO−A−96／40633に、これらの化合物の神経栄養効果は
、少なくとも一つにはFKBP−12又はFKBP−52のようなFK−506結合タンパク質と
の高親和性相互作用によって媒介されることが示唆されている。しかしながら、
FKBP型イムノフィリンとのこの相互作用が神経栄養効果をもたらす機序は現在の
ところ不明である。この神経栄養／非免疫抑制薬クラスの化合物を通して実現さ
れうる神経栄養活性の範囲については探求されており、ラットにおける顔面神経
圧挫及び坐骨神経圧挫後に軸索再生が促進されうることがわかっている。また、
マウスにおいてトキシンMPTPによって損傷されたドーパミン神経の機能再生がこ
れらに開示の化合物によって促進されることも観察されている。
【０００４】 さらに、ラットにおいて、ドーパミン作動性神経の6−ヒドロキシドーパミン
による損傷後の線条神経支配の回復がこれらに開示の化合物によって促進される
ことも報告されている（Hamilton ＆ Steiner，Current Pharmaceutical De
sign，1997，3，405−428参照）。
【０００５】 今回、本発明の化合物がFKBP型のイムノフィリンに対して親和性を有する神経
栄養薬であることがわかった。特に、本発明の化合物は、酵素活性の効力ある阻
害薬、特に、FKBP型イムノフィリン、特にイムノフィリンFKBP−12のシス−トラ
ンスプロリルイソメラーゼ（ロータマーゼ）活性の効力ある阻害薬である。本発
明の化合物はプロテインホスファターゼカルシニューリンを著しく抑制しないの
で何ら重大な免疫抑制活性を持たない。
【０００６】 従って、本発明の化合物は神経変性を抑制し、神経の再生と伸展を促進するの
で、神経変性疾患又は神経損傷が関与する他の障害に起因する神経障害を処置す
るのに使用できる。処置できる神経障害は、老年性痴呆（アルツハイマー病）及
びその他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症及び他の形態の運動神経疾患、パーキンソ
ン病、ハンチントン病、卒中に伴う神経学的欠陥、中枢又は末梢神経系に影響を
及ぼすすべての形態の変性疾患（例えば小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群
）、すべての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性眼球筋萎縮、中枢
又は末梢神経系（例えば脊髄）に対する物理的又は外傷性損傷、椎間板症候群（
ヘルニア、破裂又は脱出）、変形性頸椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、すべ
ての形態の末梢神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性）、三叉神経痛、舌咽頭神経
痛、ベル麻痺、中枢又は末梢神経系に損傷を与えるすべての形態の自己免疫関連
疾患（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群）、AIDS関連
の神経系障害、ダプソンマダニ、視神経の眼球及び球後疾患（例えば網膜症及び
球後神経炎）、耳鳴のような聴覚障害、及びプリオン疾患などである。
【０００７】 好ましくは、本発明の化合物は、老年性痴呆（アルツハイマー病）又は別の痴
呆、筋萎縮性側索硬化症又は別の形態の運動神経疾患、パーキンソン病、ハンチ
ントン病、卒中に伴う神経学的欠陥、中枢又は末梢神経系（例えば脊髄）に対す
る物理的又は外傷性損傷、末梢神経障害（糖尿病性又は非糖尿病性のいずれか）
、多発性硬化症、又は耳鳴のような聴覚障害の処置に使用できる。
【０００８】 本発明は、式：
【０００９】
【化２２】
【００１０】 ［式中、 Aは、所望によりC1−C6アルキルによって置換されている非分枝のC3−C5アル
キレンであり； Xは、O、S、NH又はN（C1−C6アルキル）であり； Yは、O、S、NH又はN（C1−C6アルキル）であり； Rは、C−連結4−〜6−員環の非芳香族ヘテロ環基で1個の窒素へテロ原子を含
有しており、前記基は、所望によりC1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7 シクロアルキル、アリール、ヘット、−CO2（C1−C6アルキル）、−CO（ヘット
）、−CONR5R6及びCO（アリール）からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の
置換基によって置換されており、前記アルキル及びアルケニルは、所望によりC3 −C7シクロアルキル、アリール、ヘット、−O（アリール）、−O（C1−C2アルキ
レン）アリール、−CO（ヘット）、−CONR5R6及びCO（アリール）からそれぞれ
独立して選ばれる1又は2個の置換基によって置換されており； R1、R2、R3及びR4は、H、ハロ、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ハ
ロ（C1−C6）アルキル、C1−C6アルコキシ、−CONR5R6、C3−C7シクロアルコキ
シ、C3−C7シクロアルキル−（C2−C4）アルキレン、C3−C7シクロアルキル（C2 −C4）アルコキシ及びCO2（C1−C6アルキル）からそれぞれ独立して選ばれ； R5及びR6は、H及びC1−C6アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又は一
緒になって非分枝のC3−C5アルキレンを表し； “アリール”は、所望によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ、−CO
NR5R6、ハロ（C1−C6アルキル）及びNR5R6からそれぞれ独立して選ばれる1、2又
は3個の置換基によって置換されているフェニルを意味し；そして “ヘット”は、5−若しくは6−員の単環の、又は8−、9−若しくは10−員の二
環の、N、O及びSからそれぞれ独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有して
いるヘテロ環基を意味し、前記基は、所望によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコ
キシ、ハロ、ハロ（C1−C6アルキル）、フェニル及びNR5R6からそれぞれ独立し
て選ばれる1、2又は3個の置換基によって置換されている］の化合物又はその薬
学的に許容しうる塩を提供する。
【００１１】 前述の定義を通して“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味
し、アルキル、アルコキシ、アルケニル及びアルキレン基は別途記載のない限り
必要な数の炭素原子を含有しており、非分枝又は分枝鎖であり得る。
【００１２】 式（I）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、その酸付加塩及び塩基塩を含む
。 適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例えば、塩酸塩
、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リ
ン酸水素塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩及びパモ
酸塩である。
【００１３】 適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例えば、ナトリ
ウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛及びジエタノ
ールアミンの各塩である。
【００１４】 適切な塩に関する解説については、BergeらのJ．Pharm．Sci．，1977，66，1
−19参照。 式（I）の化合物の薬学的に許容しうる溶媒和物はその水和物を含む。
【００１５】 式（I）の化合物の多形及び放射性標識誘導体も本発明の範囲内に含まれる。 式（I）の化合物は1個以上の不斉炭素原子を含有するので、2種類以上の立体
異性体の形態で存在する。式（I）の化合物がアルケニル又はアルケニレン基を
含有する場合、シス（E）及びトランス（Z）異性も発生しうる。本発明は式（I
）の化合物の個々の立体異性体、及び適切であればその個々の互変異性体、並び
にそれらの混合物も含む。
【００１６】 ジアステレオ異性体又はシス及びトランス異性体の分離は従来の技術によって
達成できる。例えば式（I）の化合物又はその適切な塩若しくは誘導体の立体異
性混合物の分別結晶、クロマトグラフィー、又はH．P．L．C．による分離である
。式（I）の化合物の個々のエナンチオマーも対応する光学的に純粋な中間体か
ら、又は分割、例えば適切なキラルサポートを用いて対応するラセミ化合物のH
．P．L．C．によって、又は必要に応じて対応するラセミ化合物を適切な光学活
性の酸若しくは塩と反応させて形成されるジアステレオ異性体塩の分別結晶によ
って製造できる。
【００１７】 特に好適なのは式：
【００１８】
【化２３】
【００１９】 ［式中、R、R1、R2、R3、R4、A、X及びYは式（I）の化合物について前に定義の
通り］の化合物である。 式（I）及び（IA）の化合物の上記定義中、以下の定義が好適である。
【００２０】 好ましくは、Aは1，4−ブチレンである。 好ましくは、XはO、S又はNHである。 好ましくは、XはO又はNHである。
【００２１】 好ましくは、YはO又はNHである。 好ましくは、YはNHである。 好ましくは、Rは、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルで、それぞ
れ所望により式（I）の化合物のRに関する前述の定義の通りに置換されている。
好ましくは、Rは3−アゼチジニル、3−ピロリジニル、3−ピペリジニル又は4−
ピペリジニルで、それぞれ所望により式（I）の化合物のRに関する前述の定義の
通りに置換されている。
【００２２】 好ましくは、Rは、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルで、それぞ
れ所望によりC1−C6アルキル、ヘット、−CO2（C1−C6アルキル）及びCO（ヘッ
ト）からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によって置換されてお
り、前記アルキルは、所望によりC3−C7シクロアルキル、アリール、ヘット、−
O（アリール）、−O（C1−C2アルキレン）アリール、及びCONR5R6からそれぞれ
独立して選ばれる1又は2個の置換基によって置換されている。
【００２３】 好ましくは、Rは3−アゼチジニル、3−ピロリジニル、3−ピペリジニル又は4
−ピペリジニルで、それぞれ所望によりC1−C6アルキル、ヘット、−CO2（C1−C 6 アルキル）及びCO（ヘット）からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換
基によって置換されており、前記アルキルは、所望によりC3−C7シクロアルキル
、アリール、ヘット、−O（アリール）、−O（C1−C2アルキレン）アリール、及
びCONR5R6からそれぞれ独立して選ばれる1又は2個の置換基によって置換されて
いる。
【００２４】 好ましくは、Rは、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルで、それぞ
れ所望によりエチル、2−ピリジル、tert−ブトキシカルボニル、キノリン−2−
イルカルボニル、2−フェニルキノリン−4−イルカルボニル、4−メトキシキノ
リン−2−イルカルボニル、6−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルカルボ
ニル、2−ピペリジノキノリン−4−イルカルボニル、2−クロロキノリン−4−イ
ルカルボニル、1H−ベンズピラゾール−6−イルカルボニル、シクロプロピルメ
チル、フェニルメチル、ジフェニルメチル、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメ
チル、4−ピリジルメチル、2−（2−ピリジル）エチル、2−（2−メチルイミダ
ゾール−1−イル）エチル、（1H−1，2，4−トリアゾール−3−イル）メチル、
（2−クロロキノリン−3−イル）メチル、キノリン−4−イルメチル、キノリン
−2−イルメチル、キノリン−3−イルメチル、1−（キノリン−4−イル）エチル
、（2−フルオロピリジン−4−イル）メチル、フェノキシメチル、ベンジルオキ
シメチル、アミノカルボニルメチル、2−（アミノカルボニル）エチル及び3−（
アミノカルボニル）フェニルメチルからそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個
の置換基によって置換されている。
【００２５】 好ましくは、Rは3−アゼチジニル、3−ピロリジニル、3−ピペリジニル又は4
−ピペリジニルで、それぞれ所望によりエチル、2−ピリジル、tert−ブトキシ
カルボニル、キノリン−2−イルカルボニル、2−フェニルキノリン−4−イルカ
ルボニル、4−メトキシキノリン−2−イルカルボニル、6−メトキシ−2−フェニ
ルキノリン−4−イルカルボニル、2−ピペリジノキノリン−4−イルカルボニル
、2−クロロキノリン−4−イルカルボニル、1H−ベンズピラゾール−6−イルカ
ルボニル、シクロプロピルメチル、フェニルメチル、ジフェニルメチル、2−ピ
リジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、2−（2−ピリジル）エ
チル、2−（2−メチルイミダゾール−1−イル）エチル、（1H−1，2，4−トリア
ゾール−3−イル）メチル、（2−クロロキノリン−3−イル）メチル、キノリン
−4−イルメチル、キノリン−2−イルメチル、キノリン−3−イルメチル、1−（
キノリン−4−イル）エチル、（2−フルオロピリジン−4−イル）メチル、フェ
ノキシメチル、ベンジルオキシメチル、アミノカルボニルメチル、2−（アミノ
カルボニル）エチル及び3−（アミノカルボニル）フェニルメチルからそれぞれ
独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によって置換されている。
【００２６】 好ましくは、R1、R2、R3及びR4は、H、ハロ（C1−C6）アルキル及びハロから
それぞれ独立して選ばれる。 好ましくは、R1、R2、R3及びR4は、H、フルオロ、クロロ、ブロモ及びトリフ
ルオロメチルからそれぞれ独立して選ばれる。
【００２７】 好ましくは、R5及びR6は、それぞれHであるか、又は一緒になった場合1，5−
ペンチレンである。 好ましくは、“アリール”は、所望によりCONR5R6（式中、R5及びR6は好まし
くは両方ともH）によって置換されているフェニル基を意味する。
【００２８】 好ましくは、“ヘット”は、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、キノリ
ニル又はベンズピラゾリルを意味し、それぞれ所望によりC1−C6アルキル、C1−
C6アルコキシ、ハロ、フェニル及びNR5R6からそれぞれ独立して選ばれる1、2又
は3個の置換基によって置換されている。
【００２９】 好ましくは、“ヘット”は、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル、キノリ
ニル又はベンズピラゾリルを意味し、それぞれ所望によりメチル、メトキシ、フ
ルオロ、クロロ、フェニル及びピペリジノからそれぞれ独立して選ばれる1、2又
は3個の置換基によって置換されている。
【００３０】 好ましくは、“ヘット”は、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、イミ
ダゾール−1−イル、1H−1，2，4−トリアゾール−3−イル、キノリン−2−イル
、キノリン−3−イル、キノリン−4−イル又は1H−ベンズピラゾール−6−イル
を意味し、それぞれ所望によりC1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ、フェ
ニル及びNR5R6からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によって置換
されている。
【００３１】 好ましくは、“ヘット”は、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、イミ
ダゾール−1−イル、1H−1，2，4−トリアゾール−3−イル、キノリン−2−イル
、キノリン−3−イル、キノリン−4−イル又は1H−ベンズピラゾール−6−イル
を意味し、それぞれ所望によりメチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、フェニル
及びピペリジノからそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によって置
換されている。
【００３２】 好ましくは、“ヘット”は、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、1H−1
，2，4−トリアゾール−3−イル、キノリン−2−イル、キノリン−3−イル、キ
ノリン−4−イル、1H−ベンズピラゾール−6−イル、2−メチルイミダゾール−1
−イル、2−クロロキノリン−3−イル、2−フェニルキノリン−4−イル、4−メ
トキシキノリン−2−イル、6−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イル、2−
ピペリジノキノリン−4−イル、2−クロロキノリン−4−イル又は2−フルオロピ
リジン−4−イルを意味する。
【００３３】 好ましくは、式（I）の化合物中の式：
【００３４】
【化２４】
【００３５】 の基は、1，3−ベンズオキサゾール−2−イル、1，3−ベンゾチアゾール−2−イ
ル、1H−ベンズイミダゾール−2−イル、6−ブロモ−1，3−ベンズオキサゾール
−2−イル又は6−クロロ−1，3−ベンゾチアゾール−2−イルである。
【００３６】 以下の実施例の項に記載されているように、特に好適な式（I）の化合物の例
は次の通りである。 （2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−ベン
ジルピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド； （2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−（2−
ピリジニルメチル）ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド； （2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−（3−
ピリジニルメチル）ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド； （2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−（4−
ピリジニルメチル）ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド； （2S）−N2−｛（3S）−1−［3−（アミノカルボニル）フェニルメチル］ピロリ
ジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジン
カルボキサミド； （2S）−N2−｛（3S）−1−［（2−クロロキノリン−3−イル）メチル）］ピロ
リジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジ
ンカルボキサミド； （2S）−N2−｛（3S）−1−［（キノリン−3−イル）メチル）］ピロリジン−3
−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボ
キサミド； （2S）−N2−｛（3S）−1−［（キノリン−4−イル）メチル）］ピロリジン−3
−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボ
キサミド； （2S）−N2−｛（3S）−1−［（キノリン−2−イル）メチル）］ピロリジン−3
−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボ
キサミド； （2S）−N2−｛（3S）−1−［1−（キノリン−4−イル）エチル）］ピロリジン
−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカル
ボキサミド； （2S）−N2−｛（3S）−1−［キノリン−2−イルカルボニル］ピロリジン−3−
イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキ
サミド； （2S）−N2−｛（3S）−1−［2−フェニルキノリン−4−イルカルボニル］ピロ
リジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジ
ンカルボキサミド； （2S）−N2−｛（3S）−1−［4−メトキシキノリン−2−イルカルボニル］ピロ
リジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジ
ンカルボキサミド； （2S）−N2−｛（3S）−1−［6−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルカル
ボニル］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）
−2−ピペリジンカルボキサミド； （2S）−N2−｛（3S）−1−［2−ピペリジノキノリン−4−イルカルボニル］ピ
ロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリ
ジンカルボキサミド； （2S）−N2−｛（3S）−1−［2−クロロキノリン−4−イルカルボニル］ピロリ
ジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジン
カルボキサミド； （2S）−N2−｛（3S）−1−［1H−ベンズピラゾール−6−イルカルボニル］ピロ
リジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジ
ンカルボキサミド； （2S）−N2−［（3S）−1−ベンジルピロリジン−3−イル］−1−（6−ブロモ−
1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド； （2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（1−ベンジル−3−
ピペリジニル）−2−ピペリジンカルボキサミド； （2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（3R，5S）−5−［
（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−3−イル−2−ピペリジンカルボキサミ
ドヒドロクロリド；及び 1−（1H−1，3−ベンズイミダゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−ベンジル
ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド。
【００３７】 式（I）の化合物は以下に例示した方法のような従来の手順を用いて製造でき
る。式中、R、R1、R2、R3、R4、A、X及びYは別途記載のない限り式（I）の化合
物について前に定義したのと同様である。
【００３８】 1）XがO又はSである式（I）の化合物は、式：
【００３９】
【化２５】
【００４０】 ［式中、XはO又はS］の化合物と、式： H−Y−R （III） の化合物との脱水カップリングによって製造できる。
【００４１】 式（II）を有する化合物は、本明細書で詳述した製造例3に例示の方法に従っ
て製造できる。このような製造のための適切な条件は、標準テキストに引用され
ているような当業者に周知の従来法を用いる。例えば、Advanced Organic Che
mistry、第3版、Jerry March，0−56，p．371−4参照。
【００４２】 適切な条件の例は次の通りである。 （a）式（II）の化合物はまず、トリエチルアミンなどの適切な酸受容体の存
在下で1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物と1−（3−ジメチルアミノプロ
ピル）−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを用いて活性化エステルに転
化し、次いでその場で式（III）の化合物で処理できる。反応はジクロロメタン
のような適切な溶媒中で実施できる。触媒量の適切な触媒、例えば4−ジエチル
アミノピリジンを使用してもよい。
【００４３】 （b）式（II）及び（III）の化合物はテトラヒドロフランのような適切な溶媒
の存在下でトリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートと合わ
せることができる。
【００４４】 （c）式（II）及び（III）の化合物はテトラヒドロフラン又はジクロロメタン
のような適切な溶媒の存在下で1，1’−カルボニルジイミダゾールと合わせるこ
とができる。
【００４５】 （d）例えばYがOの場合、式（II）及び（III）の化合物は、所望により適切な
溶媒、例えばN，N−ジメチルアセトアミド、シクロペンタノール又はジフェニル
エーテルの存在下、また所望により適切な酸性触媒の存在下で一緒に直接加熱す
る。
【００４６】 式（II）の中間体化合物は、例えばスキーム1に示す経路により従来法によっ
て製造できる。
【００４７】
【化２６】
【００４８】 式中、 R7は、C1−C4アルキル、好ましくはメチル、又はベンジルで、 L1は適切な脱離基、例えばハロ（好ましくはクロロ）、−SCH3、−SH、−SO2CH3 、−SO2CF3、−OSO2CH3又はOSO2CF3である。
【００４９】 式（III）、（IV）及び（VI）の化合物は従来法によって製造できる。 2）X＝NHである式（I）の化合物（すなわち式（IB）の化合物）は、スキーム2
に示した経路によって製造できる。すなわち、式（XIIIA）又は（XIIIB）の化合
物と式（III）の化合物との反応による。
【００５０】
【化２７】
【００５１】
【化２８】
【００５２】 式中、L2は適切な脱離基、例えばL1で前に定義の通り、 R8はC1−C4アルキル（好ましくはt−ブチル）又はベンジル、及び R9はC1−C4アルキル又はベンジルである。
【００５３】 式（VIII）及び（X）の化合物は従来法によって製造できる。式（VIII）及び
（X）を有する市販の化合物を用いる反応を製造例46と47に示す。 3）XがO又はSである式（I）の化合物は、式：
【００５４】
【化２９】
【００５５】 ［式中、XはO又はS］の化合物を、式： H−Y−R （III） の化合物と反応させることによって製造できる。 上記式中、L3は適切な脱離基、例えば （i）ハロ、好ましくはクロロ又はブロモ、 （ii）式（II）の化合物と、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ベンゾトリア
ゾール−1−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオ
ロホスフェート、O−（1H−ベンゾトリアゾール−1−イル）−N，N，N’，N’−
テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート、又はペンタフルオロフェノー
ルとの反応によって誘導されるような活性化エステルを提供する基、 （iii）式（II）の化合物とイソブチルクロロホルメートとの反応によって誘導
されるような混合無水物を提供する基、又は （iv）式（II）の化合物と1，1’−カルボニルジイミダゾールとの反応によって
誘導されるようなイミダゾリドを提供する基である。
【００５６】 反応は標準技術を用いて実施できる。 式（XIV）の化合物は、従来法によって例えば式（II）の化合物から製造でき
る。
【００５７】 4）式（I）のすべての化合物は、式：
【００５８】
【化３０】
【００５９】 の化合物を、式：
【００６０】
【化３１】
【００６１】 の化合物と反応させることによって製造できる。式中、L3は式（VI）の化合物で
L1について前に定義したのと同様で、好ましくはクロロである。 L3がクロロである好適な方法において、反応は適切な酸受容体、例えばエチル
ジイソプロピルアミンの存在下、適切な溶媒、例えばアセトニトリル又はN，N−
ジメチルアセトアミド中で加熱しながら実施できる。
【００６２】 X＝Sの場合、反応は銅粉、塩酸トリエチルアミン及びキシレンを用い、加熱し
ながら実施するのが都合がよい。 式（XV）の化合物は、本明細書の製造例47に記載されているのと同様の従来法
によって製造できる。式（XVI）の化合物は、本明細書の製造例47に記載されて
いるような従来法によって製造できる。
【００６３】 式（I）のある種の化合物は、従来法によって、例えば標準の相互転換技術を
用いて、式（I）の他の化合物に転化できることは理解されよう。上記反応及び
前述の方法で使用した新規出発物質の製造はすべて従来的なものであり、それら
の実施又は製造のための適切な試薬及び反応条件、並びに所望の生成物の単離法
は、先行文献及び本明細書の実施例及び製造例を参照することにより当業者には
周知であろう。当業者であれば、説明したある製造方法の中で、使用した合成工
程の順序は変動することがあり、また特に特定の基質中に存在する他の官能基の
性質、鍵となる中間体の入手性及び使用する保護基策（あれば）などの要因によ
って変わるであろうことは理解されよう。明白なことであるが、そのような要因
は前記合成工程で使用する試薬の選択に影響を及ぼすことになる。
【００６４】 式（I）の化合物の薬学的に許容しうる塩は、式（I）の化合物の溶液を必要に
応じて所望の酸又は塩基と共に混合することによって容易に製造できる。該塩は
溶液から析出し、ろ過によって又は溶媒の蒸発によって回収できる。
【００６５】 式（I）の化合物のFKBP−12に対する親和性は、公表されている方法と類似の
手順を用いてインビトロで結合比色PPIアーゼアッセイで測定できる（例えば、K
ofron，J．L．らのBiochemistry，1991，30，6127−6134、Zarnt，T．らのBioch
em．J．1995，305，159−164、Holt，D．A．らのJ．Am．Chem．Soc．，1993，11
5，9925−9938参照）。これらの方法において、テトラペプチド基質中の疎水性
アミノ酸−プロリン結合（例えば、N−スクシニル−ala−phe−pro−phe−p−ニ
トロアニリド［スクシニル−AFPF−pNA］中のフェニルアラニン−プロリン結合
）のシス−トランス異性化は、過剰のキモトリプシンによるトランスPro含有ペ
プチドからのpNAの分割をモニタすることによって測定できる。
【００６６】 IC50（50％の阻害を生ずる式（I）の化合物の濃度）値は、以下のアッセイ法
を用いて測定した。アッセイ緩衝液（2．175ml）（50mMの4−（2−ヒドロキシエ
チル）−1−ピペラジンエタンスルホン酸（HEPES）、100mMのNaCl、1mMのジチオ
トレートール（DTT）、pH8．0）をキュベット中で10℃に平衡化する。本発明の
化合物のDMSO中溶液12．5μl、1mM塩酸水溶液中60mg／mlのα−キモトリプシン
溶液250μl、次いでアッセイ緩衝液中ヒト組換えFKBP−12（4．5μM）溶液50μl
を加えて混合する。反応は、DMSO中20mMのスクシニル−AFPF−pNA溶液12．5μl
を加えて開始する。390nMでの吸光度を0．25秒毎にデータを収集して1分間モニ
タする。データをオフセットを有する一次速度式にあてはめ、得られた速度定数
を基質の非接触異性化速度について補正する。異なる阻害薬濃度（10nMから100
μM）で測定した速度定数を対照の速度定数の％阻害として表す。IC50は、S字形
用量反応データの非線形最小2乗曲線あてはめ法を用いて推定する。
【００６７】 本発明の化合物についてのKi,app（見掛け阻害定数）は以下に記載のアッセイ
法を用いて測定した。アッセイ緩衝液（2．175ml）（50mMのHEPES、100mMのNaCl
、1mMのDTT、pH8．0）をキュベット中で10℃に平衡化する。本発明の化合物のDM
SO中溶液12．5μl、1mM塩酸水溶液中60mg／mlのα−キモトリプシン溶液250μl
、次いでアッセイ緩衝液中ヒト組換えFKBP−12（1．5μM）溶液50μLを加えて混
合する。反応は、トリフルオロエタノール中400mMのLiCl溶液中無水スクシニル
−ALPF−pNA溶液（最終濃度100μM）12．5μlを加えて開始する。390nMでの吸光
度を0．5秒毎にデータを収集して3分間モニタする。データをオフセットを有す
る一次速度式にあてはめ、初速度（v）をt0におけるシス（leu−pro結合の場合
）−スクシニル−ALPF−pNAの濃度と異なる阻害薬濃度における一次速度定数（I
）から算出する。Vinh／Vcontrolv．［I］の形式のデータを可逆密着結合阻害に
関する等式にあてはめてKi,app値を求める（Morrison，J．F．ら、Comments Mo
l．Cell Biophys．，1985，2，347−368）。この分析はKi,appがアッセイにお
けるFKBP−12の濃度（30nM）に接近する場合に使用される。Dixon分析（Dixon，
M．，Biocehm．J．，1953，55，170−171）は効力の低い化合物のKi,app値を求
めるのに使用される。同じ方法論を用いてFKBP52のKi,appを求める。ただし以下
の変更がある。アッセイではFKBP12の代わりに40μlのヒト組換えFKBP52（5．2
μM）を用い、2．185mlのアッセイ緩衝液を使用する。
【００６８】 本発明の化合物はFKBP−12酵素に対する阻害活性を有する。以前の実験から本
発明の化合物はFKBP−52酵素に対する阻害活性も有することが示唆される。 FKBP−52酵素はPeattie，D．A．らのProc．Natl．Acad．Sci．USA 1992年11
月15日；89（22）：10974−8に記載の方法によって発現及び特徴付けできる。FK
BP−52酵素は以下の文献に解説されている。Miyata，Y．らのProc．Natl．Acad
．Sci．USA 1997年12月23日；94（26）：14500−5；Tai，P．K．らのBiochemis
try 1993年8月31日；32（34）：8842−7；Bose，S．らのScience，274，1715−
5，1996；及びCzar，M．J．らのMolecular Endocrinology 9，1549−1560，19
95。
【００６９】 式（I）の化合物の神経突起伸展促進活性は、ヒヨコ胚脊髄後根神経節の組織
片培養で測定できる。脊髄後根神経節（DRG）をBrayの方法に従って無菌的に摘
出する（“Culturing Nerve Cells”編集G．Banker及びK．Goslin，MIT Pres
s，マサチューセッツ州ケンブリッジ、1991年，p．119参照）。個々の神経節は
、いくつかの神経節が収集されるまで氷上のCa2+／Mg2+除去タイロード緩衝液中
に保存した。次に、個々の神経節を神経基本培地とB27サプリメントを含有する
コラーゲン被覆24穴培養滴板に移し、5％CO2雰囲気下37℃で培養した。神経節の
接着に4時間かけた後本発明の化合物を加えた。外植片を固定し、培養24又は48
時間後にCoomassieブルーで染色した。各処理について4〜6個の神経節を分析し
、画像分析を用いて外植片直径に対する神経突起伸展の程度を見積もって採点し
た。本発明の化合物を10ng／mlの神経成長因子（NGF）が存在する場合しない場
合で試験し、10ng／mlの神経成長因子のみの存在下における伸展と比較した。
【００７０】 FKBP−12PPIアーゼ阻害薬の神経突起伸展促進活性を測定する代替システムは
、Gold，B．G．らのExp．Neurol．，1997，147（2），269−278に記載のSH−SY
−5Y神経芽腫モデルである。細胞を、10％のウシ胎仔血清（FCS）、50U／mlペニ
シリン、50μg／mlストレプトマイシンを補充したダルベッコ変性イーグル培地
（DMEM）に7％のCO2雰囲気下37℃で維持する。細胞をウェル当たり1×106個の細
胞数で滴板に入れ、400nMのアフィジコリンで5日間処理する。次に、細胞を洗浄
して10ng／mlのNGF±各種の化合物濃度で7日間処理し、化合物が準最適NGF濃度
の存在下（及び／又はNGFの不在下）で神経突起伸展を促進するかどうかを測定
する。神経突起の伸展は画像分析を用いて20の無作為領域における神経突起の長
さを測定することによって測定する。
【００７１】 本発明の化合物の神経栄養活性は、末梢神経再生モデルとしてのラットの坐骨
神経圧挫モデル（Bridge，P．M．らのExperimental Neurology，1994，127，28
4−290、Medinaceli，L．らのExpl．Neurology，1982，77，634−643、Gold，B
．G．らのRestorative Neurology and Neuroscience，1994，6，287−296参
照）、パーキンソン病における再生モデルとしての各種動物種の1−メチル−4−
フェニル−1，2，3，6−テトラヒドロピリジン（MPTP）及び6−ヒドロキシドー
パミンモデル（Mokry，J．らのPhysiol．Res．，1995，44（3），143−150参照
）、及びアルツハイマー病における再生モデルとしての采−脳弓病変（Cassel，
J．C．，Duconseille，E．，Jeltsch，H．及びWill，B．，Prog．Neurol．，199
7，51，663−716参照）を用いてインビボで評価できる。
【００７２】 式（I）の化合物は単独でも投与できるが、一般的には意図する投与経路及び
標準の製薬実施基準に照らして選ばれた適切な製薬学的賦形剤、希釈剤又は担体
と混合して投与されよう。
【００７３】 例えば、式（I）の化合物は、即時又は制御放出用に錠剤、カプセル、オビュ
ール、エリキシル、溶液又は懸濁液の形態で経口又は舌下投与できる。これらは
香味剤又は着色剤を含んでいてもよい。
【００７４】 このような錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、
炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンなどの賦形剤、デンプン（好
ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、アルギン酸及びあ
る種の複合ケイ酸塩などの崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラ
チン及びアカシアなどの顆粒化結合剤を含み得る。さらに、ステアリン酸マグネ
シウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの潤滑剤も含まれてよい。
【００７５】 同様の種類の固体組成物もゼラチンカプセルの充填剤として使用できる。これ
に関する好適な賦形剤には、ラクトースすなわち乳糖、並びに高分子量ポリエチ
レングリコール類が含まれる。水性懸濁液及び／又はエリキシルの場合、式（I
）の化合物は、様々な甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料、乳化剤及び／又は懸
濁剤、また、水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリンなどの希釈
剤並びにそれらの組合せと組み合わせることができる。
【００７６】 式（I）の化合物は非経口的、例えば静脈内、腹腔内、くも膜下、脳室内（心
室内）、胸骨内、頭蓋内、筋肉内又は皮下に注入することもできる。あるいは注
入技術によって投与してもよい。これらは無菌水溶液の形態で使用されるのが最
善である。これらは他の物質、例えば溶液を血液と等張にするのに足る塩又はブ
ドウ糖を含んでいてよい。水溶液は必要であれば適切に緩衝される（好ましくは
pH3〜9）。無菌条件下での適切な非経口製剤の製造は当業者に周知の標準製薬技
術によって容易に達成される。
【００７７】 ヒト患者に対する経口及び非経口投与の場合、式（I）の化合物の1日量は通常
1μg／kg〜25mg／kgであろう（1回投与又は分割投与）。 従って、式（I）の化合物の錠剤又はカプセルは、必要に応じて1回に1個又は2
個以上投与するために0．05mg〜1．0gの活性化合物を含み得る。いずれにしても
、医師が任意の個々の患者に最も適切な実際の用量を決定することになり、それ
は特定の患者の年齢、体重及び応答によって異なるであろう。上述の用量は平均
的ケースの例である。当然ながら、これより高用量又は低用量が利益のある個々
の場合もあり得るが、それも本発明の範囲内に含まれる。
【００７８】 式（I）の化合物は鼻腔内又は吸入投与もでき、乾燥散剤の吸入器、又は適切
な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジク
ロロテトラフルオロエタン、ハイドロフルオロアルカン例えば1，1，1，2−テト
ラフルオロエタン（HFA 134A［登録商標］）又は1，1，1，2，3，3，3−ヘプタ
フルオロプロパン（HFA 227EA［登録商標］）、二酸化炭素又は他の適切なガス
を使用した加圧コンテナ又はネブライザからエアゾールスプレーの形態で都合よ
く送達される。加圧エアゾールの場合、用量単位は計測した量を送達するための
バルブを備えることによって決定できる。加圧コンテナ又はネブライザは、例え
ば溶媒としてエタノールと推進剤の混合物を用いて活性化合物の溶液又は懸濁液
を含むことができる。これは例えばトリオレイン酸ソルビタンなどの潤滑剤を追
加して含むこともできる。吸入器又は吹入器に使用するカプセル及びカートリッ
ジ（例えばゼラチン製）は、式（I）の化合物とラクトース又はデンプンのよう
な適切な散剤基剤の粉末混合物を含むように製剤できる。
【００７９】 エアゾール又は乾燥散剤の製剤は、患者に送達するために各計測用量又は“パ
フ”に20μg〜20mgの式（I）の化合物を含むように調整されるのが好ましい。エ
アゾールを用いた1日の総量は20μg〜20mgの範囲で、これを1回で又はより通常
的には一日を通して分割して投与することになろう。
【００８０】 あるいは、式（I）の化合物は坐剤又はペッサリーの形態で投与できる。又は
ローション、溶液、クリーム、軟膏、若しくは散布剤として局所塗布することも
できる。式（I）の化合物は皮膚パッチの使用により経皮投与することもできる
。また、これらは特に眼の神経障害の処置用として眼経路で投与することもでき
る。
【００８１】 眼用の場合、当該化合物は、等張のpH調整した無菌食塩液中の微粉状懸濁液と
して、又は好ましくは等張のpH調整した無菌食塩液中の溶液として、所望により
塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤と組み合わせて製剤できる。あるいは、
ワセリンなどの軟膏に入れて製剤することもできる。
【００８２】 皮膚への局所塗布用の場合、式（I）の化合物は、例えば次の一つ以上の物質
、すなわち鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオ
キシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水との混合物中に
懸濁又は溶解させた活性化合物を含有する適切な軟膏として製剤できる。あるい
は、例えば次の一つ以上の物質、すなわち鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、
ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート60、セチルエステル
類のワックス、セテアリルアルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジルア
ルコール及び水の混合物中に懸濁又は溶解させた適切なローション又はクリーム
として製剤できる。
【００８３】 式（I）の化合物は他の神経栄養薬、例えば神経栄養成長因子（NGF）、グリア
細胞由来成長因子、脳由来成長因子、毛様体神経栄養因子及び／又はニューロト
ロフィン−3と共に投与することもできる。神経栄養薬の投与濃度は、組合せの
神経栄養効果及び使用する投与経路によって異なるであろう。
【００８４】 本明細書中で言及したすべての処置という用語には、治療的、待期的及び予防
的処置の意味が含まれることは理解されよう。 従って、本発明はさらに、 （i）式（I）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を薬学的
に許容しうる賦形剤、希釈剤又は担体と主に含む医薬組成物； （ii）医薬品として使用するための式（I）の化合物、又はその薬学的に許容し
うる塩、溶媒和物若しくは組成物； （iii）神経変性処置用医薬品の製造に、式（I）の化合物又はその薬学的に許容
しうる塩、溶媒和物若しくは組成物の使用； （iv）神経の再生及び伸展促進用医薬品の製造に、式（I）の化合物又はその薬
学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物の使用； （v）神経変性疾患などの神経学的疾患又は障害の処置用医薬品の製造に、式（I
）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物の使用； （vi）神経学的疾患又は障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）及びその他の
痴呆、筋萎縮性側索硬化症及び他の形態の運動神経疾患、パーキンソン病、ハン
チントン病、卒中に伴う神経学的欠陥、中枢又は末梢神経系に影響を及ぼすすべ
ての形態の変性疾患（例えば小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群）、すべて
の形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性眼球筋萎縮、中枢又は末梢神
経系（例えば脊髄）に対する物理的又は外傷性損傷、椎間板症候群（ヘルニア、
破裂又は脱出）、変形性頸椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、すべての形態の
末梢神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性）、三叉神経痛、舌咽頭神経痛、ベル麻
痺、中枢又は末梢神経系に損傷を与えるすべての形態の自己免疫関連疾患（例え
ば多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群）、AIDS関連の神経系障
害、ダプソンマダニ、視神経の眼球及び球後疾患（例えば網膜症及び球後神経炎
）、耳鳴のような聴覚障害、及びプリオン疾患からなる群から選ばれる（v）に
おけるような使用； （vii）神経学的疾患又は障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）又は別の痴
呆、筋萎縮性側索硬化症又は別の形態の運動神経疾患、パーキンソン病、ハンチ
ントン病、卒中に伴う神経学的欠陥、中枢又は末梢神経系（例えば脊髄）に対す
る物理的又は外傷性損傷、末梢神経障害（糖尿病性又は非糖尿病性のいずれか）
、多発性硬化症、又は耳鳴のような聴覚障害である（vi）のような使用； （viii）神経変性を処置するためのヒトの処置方法であって、前記ヒトを有効量
の式（I）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物で
処置することを含む方法； （ix）神経の再生及び伸展を促進するためのヒトの処置方法であって、前記ヒト
を有効量の式（I）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは
組成物で処置することを含む方法； （x）神経変性疾患のような神経学的疾患又は障害を処置するためのヒトの処置
方法であって、前記ヒトを有効量の式（I）の化合物又はその薬学的に許容しう
る塩、溶媒和物若しくは組成物で処置することを含む方法； （xi）神経学的疾患又は障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）及びその他の
痴呆、筋萎縮性側索硬化症及び他の形態の運動神経疾患、パーキンソン病、ハン
チントン病、卒中に伴う神経学的欠陥、中枢又は末梢神経系に影響を及ぼすすべ
ての形態の変性疾患（例えば小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群）、すべて
の形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性眼球筋萎縮、中枢又は末梢神
経系（例えば脊髄）に対する物理的又は外傷性損傷、椎間板症候群（ヘルニア、
破裂又は脱出）、変形性頸椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、すべての形態の
末梢神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性）、三叉神経痛、舌咽頭神経痛、ベル麻
痺、中枢又は末梢神経系に損傷を与えるすべての形態の自己免疫関連疾患（例え
ば多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群）、AIDS関連の神経系障
害、ダプソンマダニ、視神経の眼球及び球後疾患（例えば網膜症及び球後神経炎
）、耳鳴のような聴覚障害、及びプリオン疾患からなる群から選ばれる（x）に
おけるような方法； （xii）神経学的疾患又は障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病）又は別の痴
呆、筋萎縮性側索硬化症又は別の形態の運動神経疾患、パーキンソン病、ハンチ
ントン病、卒中に伴う神経学的欠陥、中枢又は末梢神経系（例えば脊髄）に対す
る物理的又は外傷性損傷、末梢神経障害（糖尿病性又は非糖尿病性のいずれか）
、多発性硬化症、又は耳鳴のような聴覚障害である（xi）におけるような方法；
及び （xiii）本明細書中に記載の任意の新規中間体 （xiv）FKBP−12又はFKBP−52の欠乏又は過剰産生に由来する疾患の処置用医薬
品の製造に、式（I）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しく
は組成物の使用 を提供する。
【００８５】 以下の実施例に式（I）の化合物の製造方法を示す。製造した化合物の命名の
基本としてACD／IUPAC Proソフトウェアプログラムを使用した。実施例1 （2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3R）−1−ベン
ジルピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド
【００８６】
【化３２】
【００８７】 トリエチルアミン（0．167ml）を、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール
−2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸（100mg）［製造例3参照］、1−ヒドロ
キシベンゾトリアゾール水和物（60．4mg）、（3R）−1−ベンジルピロリジン−
3−イルアミン（78．7mg）及び1−（3−ジメチルアミノプロピル）−3−エチル
カルボジイミドヒドロクロリド（85．4mg）のジクロロメタン（30ml）中溶液に
加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌し、その後該混合物を水で希釈して有機
層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製
生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル：
0．88アンモニア水の体積比を50：50：0から25：75：0、次いで20：80：1に変化
させる溶媒グラジエントによって溶離して精製し、（2S）−1−（1，3−ベンズ
オキサゾール−2−イル）−N2−［（3R）−1−ベンジルピロリジン−3−イル］
−2−ピペリジンカルボキサミドを黄色油状物として得た（94mg）。
【００８８】
【数１】
【００８９】実施例2 （2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−ベン
ジルピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド
【００９０】
【化３３】
【００９１】 標題化合物を実施例1と同様の方法によって（2S）−1−（1，3−ベンズオキサ
ゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸［製造例3参照］及び（3S）−1−
ベンジルピロリジン−3−イルアミンから製造した。粗製生成物をシリカゲル上
カラムクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル：0．88アンモニア水の
体積比を50：50：1から20：80：1に10％ずつの段階的増分で変化させる溶媒グラ
ジエントによって溶離して精製した。生成物をさらに酢酸エチル：ヘキサンから
再結晶化して精製し、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2 −［（3S）−1−ベンジルピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミ
ドを白色固体として得た。
【００９２】
【数２】
【００９３】実施例3 （2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3R）−ピロリジ ン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド
【００９４】
【化３４】
【００９５】 20％w／wの水酸化パラジウム担持炭素（12．5mg）を、（2S）−1−（1，3−ベ
ンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3R）−1−ベンジルピロリジン−3−イ
ル］−2−ピペリジンカルボキサミド（62．5mg）［実施例1参照］のエタノール
（10ml）中溶液に加えた。反応混合物を414kPa（60p．s．i．）で56時間水素化
し、その後触媒をろ過して溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をシリカゲル上
カラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル：ジエチルアミンの体積比を95：5
から90：10に変化させる溶媒グラジエントによって溶離して精製し、（2S）−1
−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3R）−ピロリジン−3−イ
ル］−2−ピペリジンカルボキサミド（1mg）を油状物として得た。
【００９６】
【数３】
【００９７】実施例4 （2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−ピロリジ ン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド
【００９８】
【化３５】
【００９９】 標題化合物を実施例3と同様の方法により、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサ
ゾール−2−イル）−N2−［（3S）ベンジルピロリジン−3−イル］−2−ピペリ
ジンカルボキサミド［実施例2参照］と20％水酸化パラジウム担持炭素から製造
し、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−ピロ
リジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミドを褐色泡沫体として得た。
【０１００】
【数４】
【０１０１】実施例5 （2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−（2− ピリジニル）ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド
【０１０２】
【化３６】
【０１０３】 炭酸水素ナトリウム（28．6mg）を、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール
−2−イル）−N2−［（3S）−ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキ
サミド（104．9mg）［実施例4参照］と2−ブロモピリジン（52．7mg）のアセト
ニトリル（5ml）中溶液に加えた。反応混合物を75℃に48時間加熱し、その後追
加の炭酸水素ナトリウム（28．6mg）を加えて混合物を還流下でさらに24時間加
熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配させ、有機
層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製生
成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより体積比93：7：1のジクロロ
メタン：メタノール：0．88アンモニア水の溶媒系で溶離して精製し、さらに体
積比95：5の酢酸エチル：ジエチルアミンで溶離する第二カラムによって精製し
、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−（2
−ピリジニル）ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド（11mg）
を褐色油状物として得た。
【０１０４】
【数５】
【０１０５】実施例6 （2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−（2− ピリジニルメチル）ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド
【０１０６】
【化３７】
【０１０７】 炭酸カリウム（0．052g）を、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−
イル）−N2−［（3S）−ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド
（108．2mg）［実施例4参照］と2−（クロロメチル）ピリジンのアセトニトリル
（6．8ml、0．055M）中溶液に0℃で加えた。［2−（クロロメチル）ピリジンは
、2−（クロロメチル）ピリジンヒドロクロリドをジエチルエーテルと飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液の間で分配させることにより製造した。分離した有機相を
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留
物の遊離塩基を直ちにアセトニトリルに溶解し使用した。］反応混合物を室温で
18時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分
配させた。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除
去した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより体積比93：
7：1のジクロロメタン：メタノール：0．88アンモニア水の溶媒系で溶離して精
製し、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1
−（2−ピリジニルメチル）ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサ
ミド（63．1mg）を油状物として得た。
【０１０８】
【数６】
【０１０９】実施例7−9 以下の表（Table 1）にまとめた実施例の一般式：
【０１１０】
【化３８】
【０１１１】 の化合物は、実施例6と同様の方法により（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾー
ル−2−イル）−N2−［（3S）−ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボ
キサミド［実施例4参照］と対応するハロゲン化化合物から製造した。
【０１１２】
【表１】
【０１１３】脚注 1．塩酸塩は実施例11と同様の方法によって製造した。
【０１１４】実施例10 （2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（3S）−1−［2−（ 2−ピリジニル）エチル］ピロリジン−3−イル−2−ピペリジンカルボキサミド
【０１１５】
【化３９】
【０１１６】 2−ビニルピリジン（0．02ml）を、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール
−2−イル）−N2−［（3S）−ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキ
サミド（53．6mg）［実施例4参照］のジエチルエーテル（5ml）中溶液に加えた
。ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド（40％w／w水溶液）（1ml）を
加え、反応混合物を還流しながら48時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で除去した
。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより体積比93：7：1の
ジクロロメタン：メタノール：0．88アンモニア水で溶離して精製し、生成物を
さらに第二カラム上で体積比95：5の酢酸エチル：ジエチルアミンで溶離して精
製して（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（3S）−1−
［2−（2−ピリジニル）エチル］ピロリジン−3−イル−2−ピペリジンカルボキ
サミド（19．8mg）を油状物として得た。
【０１１７】
【数７】
【０１１８】実施例11 （2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（3S）−1−［2−（ 2−メチル−1H−イミダゾール−1−イル）エチル］ピロリジン−3−イル−2−ピ ペリジンカルボキサミドヒドロクロリド
【０１１９】
【化４０】
【０１２０】 標題化合物を実施例5と同様の方法により、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサ
ゾール−2−イル）−N2−［（3S）−ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカ
ルボキサミド［実施例4参照］と1−（2−クロロエチル）−2−メチル−1H−イミ
ダゾール［米国特許第3962274号，CAN85：177416参照］から製造した。粗製生成
物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより体積比93：7：1のジクロロメ
タン：メタノール：0．88アンモニア水の溶媒系で溶離して精製し、（2S）−1−
（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（3S）−1−［2−（2−メチル−
1H−イミダゾール−1−イル）エチル］ピロリジン−3−イル−2−ピペリジンカ
ルボキサミドヒドロクロリドを得た。残留物のゴムをメタノールに溶解し、1Nの
エーテル塩化水素溶液で処理した。得られた懸濁液を蒸発乾固し、生成物の塩酸
塩を赤色固体として得た。
【０１２１】
【数８】
【０１２２】実施例12 （2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−（1H
−1，2，4−トリアゾール−3−イルメチル）ピロリジン−3−イル］−2−ピペリ ジンカルボキサミド
【０１２３】
【化４１】
【０１２４】 3−（クロロメチル）−1H−1，2，4−トリアゾール（70．8mg）［Bazhenov D
．N．ら，Zh．Org．Khim，（1994），30（5），791−792及びそれに引用されて
いる参考文献参照］を、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−
N2−［（3S）ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド（91．8mg
）［実施例4参照］、炭酸カリウム（91mg）、及びヨウ化ナトリウム（10mg）の
アセトニトリル（10ml）中溶液に0℃で加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌
し、その後溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水の間で分配させた。
有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗
製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより体積比93：7：1のジク
ロロメタン：メタノール：0．88アンモニア水の溶媒系で溶離して精製し、（2S
）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−（1H−1，
2，4−トリアゾール−3−イルメチル）ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジン
カルボキサミド（12．6mg）を固体として得た。
【０１２５】
【数９】
【０１２６】実施例13 （2S）−N2−［（3S）−1−（（アミノカルボニル）メチル）ピロリジン−3−イ ル］−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサ
ミド
【０１２７】
【化４２】
【０１２８】 標題化合物を実施例5と同様の方法により、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサ
ゾール−2−イル）−N2−［（3S）−ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカ
ルボキサミド［実施例4参照］と2−ブロモアセトアミドから製造した。粗製生成
物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール
：0．88アンモニア水の体積比を93：7：1から90：10：1に変化させる溶媒グラジ
エントによって溶離して精製し、（2S）−N2−［（3S）−1−（（アミノカルボ
ニル）メチル）ピロリジン−3−イル］−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−
イル）−2−ピペリジンカルボキサミドを油状物として得た。
【０１２９】
【数１０】
【０１３０】実施例13A （2S）−N2−｛（3S）−1−［3−（アミノカルボニル）フェニルメチル］ピロリ ジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジン カルボキサミド
【０１３１】
【化４３】
【０１３２】 標題化合物を実施例5と同様の方法により、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサ
ゾール−2−イル）−N2−［（3S）−ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカ
ルボキサミド［実施例4参照］と3−クロロメチルベンズアミド[Biorg．Med．Che
m．1998，6，721−734]から製造した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマ
トグラフィーによりジクロロメタン：メタノール：0．88アンモニア水の体積比
を98：1．75：0．25から93：7：1、次いで90：10：1に変化させる溶媒グラジエ
ントによって溶離して精製し、（2S）−N2−｛（3S）−1−［3−（アミノカルボ
ニル）メチルフェニル］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾー
ル−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミドをオフホワイト色固体として得た
。
【０１３３】
【数１１】
【０１３４】実施例14 （2S）−N2−［（3S）−1−（アミノカルボニルエチル）ピロリジン−3−イル］ −1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド
【０１３５】
【化４４】
【０１３６】 アクリルアミド（11．6mg）を、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2
−イル）−N2−［（3S）−ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミ
ド（51．6mg）［実施例4参照］のジエチルエーテル（3ml）中溶液に加えた。反
応混合物を18時間還流し、その後エーテル層を水で希釈した。水性層を分離し、
次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ
、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィ
ーによりジクロロメタン：メタノール：0．88アンモニア水の体積比を93：7：1
から90：10：1に変化させる溶媒グラジエントによって溶離して精製し、（2S）
−N2−［（3S）−1−（アミノカルボニルエチル）ピロリジン−3−イル］−1−
（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド（26．
4mg）をオフホワイト色泡沫体として得た。
【０１３７】
【数１２】
【０１３８】実施例15 （2S）−N2−［（3S）−1−ベンジルピロリジン−3−イル］−1−（6−ブロモ− 1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド
【０１３９】
【化４５】
【０１４０】 標題化合物を実施例1と同様の方法により、（2S）−1−（6−ブロモ−1，3−
ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸［製造例6参照］と
（3R）−1−ベンジルピロリジン−3−イルアミンから製造した。粗製生成物をシ
リカゲル上カラムクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチル：トリエチル
アミンの体積比を50：50：1から40：60：1に変化させる溶媒グラジエントによっ
て溶離して精製した。生成物をさらに酢酸イソプロピルからの再結晶化により精
製し、（2S）−N2−［（3S）−1−ベンジルピロリジン−3−イル］−1−（6−ブ
ロモ−1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミドを
油状物として得た。
【０１４１】
【数１３】
【０１４２】実施例16〜20 以下の表（Table 2）にまとめた実施例の一般式：
【０１４３】
【化４６】
【０１４４】 の化合物は、実施例1と同様の方法により（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾー
ル−2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸［製造例3参照］と対応するアミン［
製造例8及び13〜16（Table 2b）参照］から製造した。ただし、アミドカップリ
ングに触媒量の4−ジエチルアミノピリジンも使用した。
【０１４５】
【表２】
【０１４６】
【表３】
【０１４７】実施例21〜27 以下の表（Table 3）にまとめた実施例の一般式：
【０１４８】
【化４７】
【０１４９】 の化合物は、実施例1と同様の方法により（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾー
ル−2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸［製造例3参照］と対応するアミン［
製造例24〜30（Table 3b）参照］から製造した。ただし、アミドカップリングに
触媒量の4−ジエチルアミノピリジンも使用した。
【０１５０】
【表４】
【０１５１】
【表５】
【０１５２】
【表６】
【０１５３】実施例28 （2S）−N2−（1−ジフェニルメチル−3−アゼチジニル）−1−（1，3−ベンズ
オキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド
【０１５４】
【化４８】
【０１５５】 標題化合物を実施例1と同様の方法により、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサ
ゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸［製造例3参照］と1−ベンズヒド
リル−3−アゼタンアミン［J．Med．Chem．（1977），21（1），78−82参照］か
ら製造した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりヘキサ
ン：酢酸エチルの体積比を80：20から60：40、次いで50：50に変化させる溶媒グ
ラジエントによって溶離して精製し、（2S）−N2−（1−ジフェニルメチル−3−
アゼチジニル）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジン
カルボキサミドを白色泡沫体として得た。
【０１５６】
【数１４】
【０１５７】実施例29 （2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（1−エチル−3−ア ゼタニル）−2−ピペリジンカルボキサミド
【０１５８】
【化４９】
【０１５９】 20％w／w水酸化パラジウム担持炭素（31mg）を、（2S）−N2−（1−ベンズヒ
ドリル−3−アゼタニル）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピ
ペリジンカルボキサミド（120mg）［実施例28参照］のエタノール（5ml）中溶液
に加えた。反応混合物を414kPa（60p．s．i．）で18時間水素化し、その後追加
の20％w／w水酸化パラジウム担持炭素（32mg）を加えてさらに72時間水素化した
。次に触媒をろ過してエタノールで洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成
物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン：メタノール
の体積比を100：0から90：10に2％ずつの段階的増分で変化させる溶媒グラジエ
ントによって溶離して精製し、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イ
ル）−N2−（1−エチル−3−アゼタニル）−2−ピペリジンカルボキサミド（37
．1mg）を泡沫体として得た。
【０１６０】
【数１５】
【０１６１】実施例30 （2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（1−ベンジル−3− ピペリジニル）−2−ピペリジンカルボキサミド
【０１６２】
【化５０】
【０１６３】 標題化合物を実施例1と同様の方法により、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサ
ゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸［製造例3参照］と1−ベンジル−
3−ピペリジニルアミン［J．Med．Chem．（1980），23（8），848−851参照］か
ら製造した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーによりヘキサ
ン：酢酸エチルの体積比を90：10から40：60に10％ずつの段階的増分で変化させ
る溶媒グラジエントによって溶離して精製し、（2S）−1−（1，3−ベンズオキ
サゾール−2−イル）−N2−（1−ベンジル−3−ピペリジニル）ヘキサヒドロ−2
−ピペリジンカルボキサミドを黄色ゴムとして得た。
【０１６４】
【数１６】
【０１６５】実施例31 （2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（4−ピペリジニル
）−2−ピペリジンカルボキサミド
【０１６６】
【化５１】
【０１６７】 トリフルオロ酢酸（10ml）を、tert−ブチル4−（［（2S）−1−（1，3−ベン
ズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジニル］カルボニルアミノ）ピペリジン
−1−カルボキシレート（1．631g）［製造例31参照］のジクロロメタン（10ml）
中溶液に0℃で加えた。次に反応混合物を室温に温めて2時間攪拌し、その後溶媒
を減圧下で除去して残留物を水に溶解した。溶液がpH8に達するまで炭酸水素ナ
トリウムを加え、次いで生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して（2S）−1−（1，3−ベン
ズオキサゾール−2−イル）−N2−（4−ピペリジニル）−2−ピペリジンカルボ
キサミド（1．48g）を白色泡沫体として得た。
【０１６８】
【数１７】
【０１６９】実施例32 （2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（1−ベンジル−4− ピペリジニル）−2−ピペリジンカルボキサミド
【０１７０】
【化５２】
【０１７１】 標題化合物を実施例6と同様の方法により、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサ
ゾール−2−イル）−N2−（4−ピペリジニル）−2−ピペリジンカルボキサミド
［実施例31参照］と臭化ベンジルから製造した。粗製生成物をシリカゲル上カラ
ムクロマトグラフィーにより体積比93：7：1のジクロロメタン：メタノール：0
．88アンモニア水の溶媒系で溶離して精製し、（2S）−1−（1，3−ベンズオキ
サゾール−2−イル）−N2−（1−ベンジル−4−ピペリジニル）−2−ピペリジン
カルボキサミドを油状物として得た。
【０１７２】
【数１８】
【０１７３】実施例33 （2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［1−（4−ピリジニ ルメチル）−4−ピペリジニル］−2−ピペリジンカルボキサミド
【０１７４】
【化５３】
【０１７５】 4−（クロロメチル）ピリジン（88．1mg）を、（2S）−1−（1，3−ベンズオ
キサゾール−2−イル）−N2−（4−ピペリジニル）−2−ピペリジンカルボキサ
ミド（118mg）［実施例31参照］、炭酸カリウム（56．6mg）、及びヨウ化ナトリ
ウム（6．7mg）のアセトニトリル（10ml）中溶液に0℃で加えた。次いで反応混
合物を室温で18時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物をシリ
カゲル上カラムクロマトグラフィーにより体積比93：7：1のジクロロメタン：メ
タノール：0．88アンモニア水の溶媒系で溶離して精製し、（2S）−1−（1，3−
ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［1−（4−ピリジニルメチル）−4−ピペ
リジニル］−2−ピペリジンカルボキサミド（14．8mg）を赤色ゴムとして得た。
【０１７６】
【数１９】
【０１７７】実施例34 tert−ブチル（2S，4R）−4−（［（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2
−イル）−2−ピペリジニル］カルボニルアミノ）−2−［（ベンジルオキシ）メ チル］ピロリジン−1−カルボキシレート
【０１７８】
【化５４】
【０１７９】 標題化合物を実施例1と同様の方法により、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサ
ゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸［製造例3参照］とtert−ブチル
（2S，4R）−4−アミノ−2−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−1−カ
ルボキシレート［製造例34参照］から製造した。粗製生成物をシリカゲル上カラ
ムクロマトグラフィーによりヘキサン：酢酸エチルの体積比を70：30から50：50
に変化させる溶媒グラジエントによって溶離して精製し、tert−ブチル（2S，4R
）−4−（［（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジ
ニル］カルボニルアミノ）−2−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−1−
カルボキシレートを泡沫体として得た。
【０１８０】
【数２０】
【０１８１】実施例35 （2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（3R，5S）−5−［
（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−3−イル−2−ピペリジンカルボキサミ ドヒドロクロリド
【０１８２】
【化５５】
【０１８３】 標題化合物を製造例8と同様の方法により、tert−ブチル（2S，4R）−4−（［
（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジニル］カル
ボニルアミノ）−2−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−1−カルボキシ
レート［実施例34参照］と塩化水素ガスから製造し、（2S）−1−（1，3−ベン
ズオキサゾール−2−イル）−N2−（3R，5S）−5−［（ベンジルオキシ）メチル
］ピロリジン−3−イル−2−ピペリジンカルボキサミドヒドロクロリドを白色固
体として得た。
【０１８４】
【数２１】
【０１８５】実施例36 （3S）−1−（2−ピリジニルメチル）−3−ピペリジニル（2S）−1−（1，3−ベ ンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキシレートヒドロクロリド
【０１８６】
【化５６】
【０１８７】 （3R）−1−（2−ピリジニルメチル）−3−ピペリジノール（117mg）［製造例
35参照］を、（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリ
ジンカルボン酸（150mg）［製造例3参照］、トリフェニルホスフィン（192mg）
及びジエチルアゾジカルボキシレート（0．115ml）の無水テトラヒドロフラン（
6ml）中溶液に加えた。反応混合物を還流しながら16時間攪拌し、その後溶媒を
減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと0．5M塩酸水溶液の間で分配させた。次
に水性層を15％水酸化ナトリウムで塩基性化し、生成物を酢酸エチルで抽出した
。次に有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し
た。粗製生成物を体積比98：2の酢酸エチル：メタノールで溶離して精製し、（3
S）−1−（2−ピリジニルメチル）−3−ピペリジニル（2S）−1−（1，3−ベン
ズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキシレート（140mg）を黄色
油状物として得た。塩酸塩は標題化合物を酢酸エチルに溶解し、塩化水素ガスを
溶液中に通気して製造し、標題化合物を白色固体として得た。
【０１８８】
【数２２】
【０１８９】実施例37 （3S，5S）−5−（フェノキシメチル）−1−（4−ピリジニルメチル）ピロリジ
ン−3−イル（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジ ンカルボキシレートヒドロクロリド
【０１９０】
【化５７】
【０１９１】 標題化合物を実施例36と同様の方法により、（3R，5S）−5−（フェノキシメ
チル）−1−（4−ピリジニルメチル）ピロリジン−3−オール［製造例38参照］
と（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボ
ン酸［製造例3参照］から製造した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマト
グラフィーにより酢酸エチル：ヘキサンの体積比を3：1から10：1に変化させる
溶媒グラジエントによって溶離して精製し、標題化合物を得た。塩酸塩は、生成
物の酢酸エチル中溶液にジエチルエーテル中飽和塩化水素ガスを添加することに
よって製造し、白色固体として単離した。
【０１９２】
【数２３】
【０１９３】実施例38 （3S）−1−［（2−フルオロ−4−ピリジニル）メチル］−3−ピペリジニル（2S ）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキシレ
ートヒドロクロリド
【０１９４】
【化５８】
【０１９５】 標題化合物を実施例36と同様の方法により、（3R）−1−［（2−フルオロ−4
−ピリジニル）メチル］−3−ピペリジノール［製造例39参照］と（2S）−1−（
1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸［製造例3参
照］から製造した。粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィーにより
酢酸エチル：ヘキサンの体積比を3：1から1：1に変化させる溶媒グラジエントに
よって溶離して部分的に精製し、さらに生成物を体積比95：5の熱ヘキサン：酢
酸エチル、次いで95：5の熱石油エーテル：ジエチルエーテルで粉砕して精製し
、（3S）−1−［（2−フルオロ−4−ピリジニル）メチル］−3−ピペリジニル（
2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキシ
レートを得た。塩酸塩は、生成物の酢酸エチル中溶液にジエチルエーテル中飽和
塩化水素ガスを添加することによって製造し、白色固体として単離した。
【０１９６】
【数２４】
【０１９７】実施例39 （2S）−1−（1，3−ベンゾチアゾール−2−イル）−N−［（3S）−1−（3−ピ
リジニルメチル）ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド
【０１９８】
【化５９】
【０１９９】 標題化合物を実施例1と同様の方法により、（2S）−1−（1，3−ベンゾチアゾ
ール−2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸［製造例43参照］と（3S）−1−（3
−ピリジニルメチル）ピロリジン−3−アミン［製造例41参照］から製造し（た
だし、触媒量の4−ジエチルアミノピリジンも使用した）、（2S）−1−（1，3−
ベンゾチアゾール−2−イル）−N−［（3S）−1−（3−ピリジニルメチル）ピロ
リジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミドを白色固体として得た。
【０２００】
【数２５】
【０２０１】実施例40 （2S）−N2−［（3S）−1−ベンジルピロリジン−3−イル］−1−（6−クロロ− 1，3−ベンゾチアゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド
【０２０２】
【化６０】
【０２０３】 標題化合物を実施例1と同様の方法により、（2S）−1−（6−クロロ−1，3−
ベンゾチアゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸［製造例45参照］と（
3S）−1−ベンジルピロリジン−3−イルアミン［J．Med．Chem．（1989），31（
8），1586−1590参照］から製造し、（2S）−N2−［（3S）−1−ベンジルピロリ
ジン−3−イル］−1−（6−クロロ−1，3−ベンゾチアゾール−2−イル）−2−
ピペリジンカルボキサミドを固体として得た。
【０２０４】
【数２６】
【０２０５】実施例41 1−（1H−1，3−ベンズイミダゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−ベンジル
ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド
【０２０６】
【化６１】
【０２０７】 1，3，4，12a−テトラヒドロピリド［1’，2’：3，4］イミダゾ［1，2−a］
［1，3］ベンズイミダゾール−12（2H）−オン（73mg）［製造例49参照］と（3S
）−1−ベンジルピロリジン−3−イルアミン（62mg）を1，4−ジオキサン（0．5
ml）中で混合した。反応混合物を90℃に加熱し、4時間攪拌した。その後溶媒を
減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン：メタノール中に溶解し、シリカゲル
上に前吸収させた。次に、粗製生成物をシリカゲル上カラムクロマトグラフィー
により体積比99：1：0．1〜97：3：0．3のジクロロメタン：メタノール：0．88
アンモニア水の溶媒系で溶離して精製し、1−（1H−1，3−ベンズイミダゾール
−2−イル）−N2−［（3S）−1−ベンジル−1−ピロリジン−3−イル］−2−ピ
ペリジンカルボキサミド（69mg）を固体として得た。
【０２０８】
【数２７】
【０２０９】 次に述べる製造例では、前記実施例で用いた相当する出発物質の製造を、例示
する。製造例1 （2S）−2−（メトキシカルボニル）ピペリジニウムクロリド
【０２１０】
【化６２】
【０２１１】 [（2S）−ピペリジンカルボン酸のL−酒石酸塩（20．0g）[WO−A−96／11185
参照]は、チオニルクロリド（54ml）のメタノール（270ml）溶液に対して、0℃
で少しずつ加えた。反応混合物は、次に室温で18時間攪拌した後、溶媒を減圧下
で除去し、残留物をトルエン（3×100ml）と共沸させた。粗製生成物は、ジエチ
ルエーテルを混濁するまで添加することによりメタノール（15ml）から再結晶化
させて精製し、（2S）−2−（メトキシカルボニル）ピペリジニウムクロリド（1
1．06g）を、白色結晶として得た。
【０２１２】
【数２８】
【０２１３】製造例2 メチル（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール2−イル）−2−ピペリジンカル
ボキシレート
【０２１４】
【化６３】
【０２１５】 エチルジイソプロピルアミン（6．52ml）を、（2S）−2−（メトキシカルボニ
ル）ピペリジニウムクロリド（3．057g）［製造例1参照］及び2−クロロベンズ
オキサゾール（2．13ml）のアセトニトリル（50ml）溶液に対して添加した。反
応混合物は室温で18時間攪拌した後、50℃でさらに2時間攪拌した。溶媒を減圧
下で除去し、残留物は酢酸エチルと水との間で分配し、有機層を分離して硫酸マ
グネシウムでよく乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物は、体積比で
ヘキサン：酢酸エチル：メタノールが80：10：0から0：100：0へと変化し続いて
0：95：5となる溶媒グラジエントで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、メチル（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール2−イル）−2−ピ
ペリジンカルボキシレート（3．18g）を固体として得た。
【０２１６】
【数２９】
【０２１７】製造例3 （2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸
【０２１８】
【化６４】
【０２１９】 水酸化リチウム水溶液（1N，51ml）を、メチル（2S）−1−（1，3−ベンズオ
キサゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボキシレート（8．987g）［製造例2参
照］のメタノール溶液（306ml）に対して、0℃で添加した。反応混合物は、室温
で18時間攪拌し、その後溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間
で分配した。水層を分離し、2Nの塩酸水でpH2に酸性化し、生成物を酢酸エチル
で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下で溶媒を除去し、（2S）−1−
（1，3−ベンズオキサゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸（8．17g）を
白色の固体として得た。
【０２２０】
【数３０】
【０２２１】製造例4 1−（ヨードメチル）シクロプロパン
【０２２２】
【化６５】
【０２２３】 ヨウ化ナトリウム（6．07g）を、1−（ブロモメチル）シクロプロパン（1．09
g）のアセトン（10ml）溶液に対して添加した。反応混合物は、加熱して還流し
、18時間攪拌した後、白色の固体をろ別し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を
、ジエチルエーテルと水との間で分配し、分離した有機層をチオ硫酸ナトリウム
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、1−（ヨードメ
チル）シクロプロパン（0．269g）を無色の液体として得た。
【０２２４】
【数３１】
【０２２５】製造例5 メチル（2S）−1−（6−ブロモ−1，3−ベンズオキサゾール2−イル）−2−ピペ リジンカルボキシレート
【０２２６】
【化６６】
【０２２７】 2，4，4，6−テトラブロモ−2，5−シクロヘキサジエン−1−オン（4．7g）を
、メチル（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール2−イル）−2−ピペリジンカ
ルボキシレート（3．0g）［製造例2参照］のジクロロメタン（60ml）溶液に対し
て、温度−10℃で10分間かけて添加した。反応混合物は、次に室温にまで温め、
ジクロロメタンで希釈した。有機層は、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、
1Nの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で
除去して、メチル（2S）−1−（6−ブロモ−1，3−ベンズオキサゾール2−イル
）−2−ピペリジンカルボキシレート（3．7g）を、紫色油状物として得た。
【０２２８】
【数３２】
【０２２９】製造例6 （2S）−1−（6−ブロモ−1，3−ベンズオキサゾール2−イル）−2−ピペリジン カルボン酸
【０２３０】
【化６７】
【０２３１】 標題の化合物は、製造例3と同様の方法により、メチル（2S）−1−（6−ブロ
モ−1，3−ベンズオキサゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボキシレート［製
造例5参照］及び1N水酸化リチウム水溶液から製造し、（2S）−1−（6−ブロモ
−1，3−ベンズオキサゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸をピンク色の
泡沫体として得た。
【０２３２】
【数３３】
【０２３３】製造例7 tert-ブチルN−（3S）−1−［（2−クロロ−3−キノリニル）メチル］ピロリジ
ン−3−イルカルバメート
【０２３４】
【化６８】
【０２３５】 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（2．3g）を、tert-ブチルN−［（3S
）−ピロリジン−3−イル］カルバメート（1．0g）［J．Het．Chem．（1990），
27，1527-1536参照］及び2−クロロ−3−キノリンカルバルデヒド（carbaldehyd
e）（1．1g）［Ind．J．Chem．Soc．（1985），24，1286-1287参照］のジクロロ
メタン（20ml）溶液に対して添加した。反応混合物は、室温で18時間攪拌した後
、水（20ml）を加えてさらに1時間その混合物を攪拌した。次に有機層を分離し
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を
減圧下で除去した。粗製生成物は、体積比で酢酸エチル：クロロホルムが1：1の
溶媒系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチルN
−（3S）−1−［（2−クロロ−3−キノリニル）メチル］−1−ピロリジン−3−
イルカルバメート（1．6g）を油状物として得た。
【０２３６】
【数３４】
【０２３７】製造例8 （3S）−1−［（2−クロロ−3−キノリニル）メチル］ピロリジン−3−アミンヒ ドロクロリド
【０２３８】
【化６９】
【０２３９】 塩化水素ガスを、tert-ブチルN−（3S）−1−［（2−クロロ−3−キノリニル
）メチル］ピロリジン−3−イルカルバメート（1．6g）［製造例7参照］のクロ
ロホルム（20ml）溶液に対して、飽和点まで泡立てて通気した。反応混合物は室
温で18時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、（3S）−1−［（2−クロロ−3
−キノリニル）メチル］ピロリジン−3−アミンヒドロクロリド（1．5g）を白色
固体として得た。
【０２４０】
【数３５】
【０２４１】製造例9〜12 一般式：
【０２４２】
【化７０】
【０２４３】 の以下の表にまとめた製造例（Table 2a）の化合物は、製造例7と同様の方法に
より、tert-ブチルN−［（3S）−ピロリジン−3−イル］カルバメート［J．Het
．Chem．（1990），27，1527-1536参照］及び対応するアルデヒド又はケトンか
ら製造された。
【０２４４】
【表７】
【０２４５】
【表８】
【０２４６】脚注 1．出発物質製造製造例13〜16 以下の表にまとめられた製造例（Table 2b）の化合物は、製造例8と同様の方
法により、対応するtert-ブチルカルバメートから製造された［Table 2a参照］
。
【０２４７】
【表９】
【０２４８】製造例17〜23 一般式：
【０２４９】
【化７１】
【０２５０】 の以下の表にまとめられた製造例（Table 3a）の化合物は、実施例1と同様の方
法により、tert-ブチルN−［（3S）−ピロリジン−3−イル］カルバメート［J．
Het．Chem．（1990），27，1527-1536参照］及び対応するカルボン酸から製造さ
れた。
【０２５１】
【表１０】
【０２５２】
【表１１】
【０２５３】
【表１２】
【０２５４】脚注 1．出発物質製造
【０２５５】製造例24〜30 以下の表にまとめられた製造例（Table 3b）の化合物は、製造例8と同様の方
法により、対応するtert-ブチルカルバメートから製造された［Table 3a参照］
。
【０２５６】
【表１３】
【０２５７】
【表１４】
【０２５８】製造例31 tert-ブチル4−（［（2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール2−イル）−2−ピ
ペリジニル］カルボニルアミノ）ピペリジンカルボキシレート
【０２５９】
【化７２】
【０２６０】 標題の化合物は、実施例1と同様の方法により、（2S）−1−（1，3−ベンズオ
キサゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸［製造例3参照］及びtert-ブチ
ル4−アミノ−1（2H）−ピペリジンカルボキシレート［Takatani，Muneo et a l ，WO9740051参照］から製造された。粗製生成物は、体積比でヘキサン：酢酸エ
チル：メタノールが2：1：0から0：95：5へと変化する溶媒グラジエントで溶離
させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル4−（［（2S
）−1−（1，3−ベンズオキサゾール2−イル）−2−ピペリジニル］カルボニル
アミノ）ピペリジンカルボキシレートを白色泡沫体として得た。
【０２６１】
【数３６】
【０２６２】製造例32 tert-ブチル（2S，4S）−2−［（ベンジルオキシ）メチル］−4−［（4−メチル フェニル）スルホニル］オキシピロリジン−1−カルボキシレート
【０２６３】
【化７３】
【０２６４】 メチル4−メチル−1−ベンゼンスルホン酸塩（0．8g）、トリフェニルホスフ
ィン（1．12g）及びジエチルアゾジカルボキシレート（0．68ml）を、tert-ブチ
ル（2S，4R）−2−［（ベンジルオキシ）メチル］−4−ヒドロキシ−1−ピロリ
ジン−1−カルボキシレート（1．1g）［Takano，Seiichi，et al，J．Chem．So
c．Chem Commun．（1988），23，1527-1528参照］の無水テトラヒドロフラン（
10ml）溶液に対して、10℃で窒素気圧下で連続的に添加した。反応混合物は、室
温で48時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水との間
で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムでよく乾燥し、溶媒を減圧下で
除去した。粗製生成物は、体積比でヘキサン：酢酸エチルが85：15の溶媒系で溶
離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題の化合物を無色ガム
状物として得た。
【０２６５】
【数３７】
【０２６６】製造例33 tert-ブチル（2S，4R）−4−アジド−2−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリ
ジン−1−カルボキシレート
【０２６７】
【化７４】
【０２６８】 アジ化ナトリウム（0．32g）を、tert-ブチル（2S，4S）−2−［（ベンジルオ
キシ）メチル］−4−［（4−メチルフェニル）スルホニル］オキシピロリジン−
1−カルボキシレート（1．15g）［製造例32参照］のエタノール（20ml）及びジ
メチルホルムアミド（5ml）溶液に対して、添加した。反応混合物は、80℃で4時
間加熱した後、冷却した混合物をジエチルエーテルと水との間で分配した。有機
層を分離し、水層をジエチルエーテルで2回抽出し、合一した有機層は硫酸マグ
ネシウムでよく乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物はジクロロメタンと共
沸させることにより、tert-ブチル（2S，4R）−4−アジド−2−［（ベンジルオ
キシ）メチル］ピロリジン−1−カルボキシレート（820mg）を油状物として得た
。
【０２６９】
【数３８】
【０２７０】製造例34 tert-ブチル（2S，4R）−4−アミノ−2−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリ
ジン−1−カルボキシレート
【０２７１】
【化７５】
【０２７２】 トリフェニルホスフィン（421mg）を、tert-ブチル（2S，4R）−4−アジド−2
−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−1−カルボキシレート（455mg）［
製造例33参照］の無水テトラヒドロフラン（10ml）溶液に対して添加した。反応
混合物は、窒素ガスの発生が終わるまで攪拌し、水（0．036ml）を加え、そして
さらに72時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物は、ジエチルエーテルに
溶解させ、ヘキサンをその混合物が濁るまで添加した。上澄み液を分離し、その
溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物は、体積比でジクロロメタン：メタノール
が90：10の溶媒系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、te
rt-ブチル（2S，4R）−4−アミノ−2−［（ベンジルオキシ）メチル］ピロリジ
ン−1−カルボキシレート（225mg）を無色の油状物として得た。
【０２７３】
【数３９】
【０２７４】製造例35 （3R）−1−（2−ピリジニルメチル）−3−ピペリジノール
【０２７５】
【化７６】
【０２７６】 （3R）−3−ピペリジノールヒドロクロリド（10．0g）及びトリエチルアミン
（10．13ml）の無水1，2−ジクロロエタン（350ml）溶液を、50℃で15分間攪拌
した。2−ピリジンカルボキシアルデヒド（7．63ml）及び氷酢酸（4．16ml）を
加え、その反応混合物を還流させた状態で1．5時間攪拌した。トリアセトキシホ
ウ水素化ナトリウム（34．65g）を数回に分けて加え、得られた混合物は室温ま
で冷却し、さらに1時間攪拌した。水（350ml）及び1M水酸化ナトリウム水溶液を
、混合物のpHが12になるまで加えた。有機層を分離し、水層をクロロホルムで抽
出し、それらを合一した有機層は、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で
除去した。粗製生成物は、体積比でクロロホルム：メタノールが95：5の溶媒系
で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（3R）−1−（2−ピ
リジニルメチル）−3−ピペリジノール（8．10g）を茶色の油状物として得た。
【０２７７】
【数４０】
【０２７８】製造例36 ベンジル（2S，4R）−4−ヒドロキシ−2−（フェノキシメチル）ピロリジン−1
−カルボキシレート
【０２７９】
【化７７】
【０２８０】 ベンジル（2S，4R）−4−ヒドロキシ−2−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−
1−カルボキシレート（2．0g）［Ceulemans et al，Chem．Eur．J．（1997）
，3（12），1997-2010参照］を、フェノール（1．12g）、トリフェニルホスフィ
ン（2．51g）及びジエチルアゾジカルボキシレート（1．51ml）の無水テトラヒ
ドロフラン（40ml）溶液に対して添加した。反応混合物は、室温で20時間攪拌し
た後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をクロロホルムに溶解させた。有機溶液は
、15％水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、次にブラインで洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物は、体積比でヘキサン：酢
酸エチルが1：1の溶媒系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、ベンジル（2S，4R）−4−ヒドロキシ−2−（フェノキシメチル）ピロリジン
−1−カルボキシレート（0．69g）を透明な油状物として得た。
【０２８１】
【数４１】
【０２８２】製造例37 （3R，5S）−5−（フェノキシメチル）ピロリジン−3−オール
【０２８３】
【化７８】
【０２８４】 10％w／wのパラジウム担持炭素（0．05g）を、ベンジル（2S，4R）−4−ヒド
ロキシ−2−（フェノキシメチル）ピロリジン−1−カルボキシレート（0．25g）
［製造例36参照］及び5Mギ酸アンモニウム水（1．45ml）のメタノール（20ml）
溶液に対して、添加した。反応混合物を、3日間還流下で加熱した後、反応物を
セライトでろ別し、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物は、体積比でクロロホ
ルム：メタノール：0．88アンモニア水が90：10：0．5の溶媒系で溶離するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（3R，5S）−5−（フェノキシメチ
ル）ピロリジン−3−オール（0．25g）を茶色の油状物として得た。
【０２８５】
【数４２】
【０２８６】製造例38 （3R，5S）−5−（フェノキシメチル）−1−（4−ピリジニルメチル）ピロリジ
ン−3−オール
【０２８７】
【化７９】
【０２８８】 標題の化合物は、製造例35と同様の方法により、（3R，5S）−5−（フェノキ
シメチル）ピロリジン−3−オール［製造例37参照］及び4−ピリジンカルボキシ
アルデヒドから製造された。粗製生成物は、体積比でクロロホルム：メタノール
が95：5の溶媒系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（3
R，5S）−5−（フェノキシメチル）−1−（4−ピリジニルメチル）ピロリジン−
3−オールを、白色の固体として得た。
【０２８９】
【数４３】
【０２９０】製造例39 （3R）−1−［（2−フルオロ−4−ピリジニル）メチル］−3−ピペリジノール
【０２９１】
【化８０】
【０２９２】 （3R）−3−ヒドロキシピペリジンヒドロクロリド（0．188g）を、4−（ブロ
モメチル）−2−フルオロピリジン（0．26g）［Porter et al，WO9622978参照
］及び炭酸カリウム（0．189g）のアセトニトリル（15ml）溶液に対して添加し
た。反応混合物は、5日間還流した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロ
ロメタンと水との間で分配した。有機層を分離し、水層はpH12に調整してジクロ
ロメタンで抽出した。有機層を合一したものを、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧下で除去した。粗製生成物は、体積比でクロロホルム：メタノールが95
：5の溶媒系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、（3R）
−1−［（2−フルオロ−4−ピリジニル）メチル］−3−ピペリジノール（0．255
g）を淡黄色の油状物として得た。
【０２９３】
【数４４】
【０２９４】製造例40 tert-ブチルN−［（3S）−1−（3−ピリジニルメチル）ピロリジン−3−イル］
カルバメート
【０２９５】
【化８１】
【０２９６】 標題の化合物は、製造例7と同様の方法により、tert-ブチルN−［（3S）−1−
ピロリジン−3−イル］カルバメート（参照J．Het．Chem．，1990，27，1286−1
287）及び3−ピリジンカルボキシアルデヒドから製造され、得られたtert-ブチ
ルN−［（3S）−1−（3−ピリジニルメチル）ピロリジン−3−イル］カルバメー
トは直ちに製造例41で使用した。製造例41 （3S）−1−（3−ピリジニルメチル）ピロリジン−3−アミン
【０２９７】
【化８２】
【０２９８】 標題の化合物は、製造例8と同様の方法により、tert-ブチルN−［（3S）−1−
（3−ピリジニルメチル）−1−ピロリジン−3−イル］カルバメート［製造例40
参照］及び塩化水素から製造され、（3S）−1−（3−ピリジニルメチル）ピロリ
ジン−3−アミンを白色固体として得た。
【０２９９】
【数４５】
【０３００】製造例42 エチル（2S）−1−（1，3−ベンゾチアゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボ
キシレート
【０３０１】
【化８３】
【０３０２】 2−クロロ−1，3−ベンゾチアゾール（503mg）を、エチル（2S）−2−ピペリ
ジンカルボキシレート（471mg）［J．A．C．S．（1993），115（22），9925−99
38］，トリエチルアミン塩酸塩（414mg）及び銅粉末（38mg）のキシレン（5ml）
懸濁液に対して添加した。反応混合物は、28時間還流した後、酢酸エチル（20ml
）を冷却した混合物に加え、固体をろ別した。有機層は水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、エチル（2S）−1−（1，3−ベンゾチ
アゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボキシレート（705mg）を茶色の固体と
して得た。
【０３０３】
【数４６】
【０３０４】製造例43 （2S）−1−（1，3−ベンゾチアゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸
【０３０５】
【化８４】
【０３０６】 標題の化合物は、製造例3と同様の方法により、エチル（2S）−1−（1，3−ベ
ンゾチアゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボキシレート［製造例42参照］及
び1N水酸化リチウム水溶液から製造された。粗製生成物は、体積比でジクロロメ
タン：メタノールが10：1の溶媒系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製され、（2S）−1−（1，3−ベンゾチアゾール2−イル）−2−ピペリ
ジンカルボン酸を固体として得た。
【０３０７】
【数４７】
【０３０８】製造例44 エチル（2S）−1−（6−クロロ−1，3−ベンゾチアゾール2−イル）−2−ピペリ ジンカルボキシレート
【０３０９】
【化８５】
【０３１０】 標題の化合物は、製造例42と同様の方法により、2，6−ジクロロ−1，3−ベン
ゾチアゾール［J．Ind．Chem．Soc．，（1993），10，565-569参照］及びエチル
（2S）−2−ピペリジンカルボキシレート（471mg）［J．A．C．S．（1993），11
5（22），9925-9938参照］から製造され、エチル（2S）−1−（6−クロロ−1，3
−ベンゾチアゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボキシレートを固体として得
た。
【０３１１】
【数４８】
【０３１２】製造例45 （2S）−1−（6−クロロ−1，3−ベンゾチアゾール2−イル）−2−ピペリジンカ ルボン酸
【０３１３】
【化８６】
【０３１４】 標題の化合物は、製造例3と同様の方法により、エチル（2S）−1−（6−クロ
ロ−1，3−ベンゾチアゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボキシレート［製造
例44参照］及び1N水酸化リチウム水溶液から製造され、（2S）−1−（6−クロロ
−1，3−ベンゾチアゾール2−イル）−2−ピペリジンカルボン酸を固体として得
た。
【０３１５】
【数４９】
【０３１６】製造例46 tert-ブチル2−クロロ−1H−1，3−ベンズイミダゾール1−カルボキシレート
【０３１７】
【化８７】
【０３１８】 2−クロロ−1H−1，3−ベンズイミダゾール（1．07g）を、ジターシャリーブ
チルジカルボネイト（1．83g）及び4−ジメチルアミノピリジン（86mg）のアセ
トニトリル（15ml）溶液に対して添加した。反応混合物は、室温で30分間攪拌し
た後、溶媒を減圧下で除去した。粗製生成物は、体積比でヘキサン：酢酸エチル
が100：0から90：10へと変化する溶媒グラジエントで溶離するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、tert-ブチル2−クロロ−1H−1，3−ベンズイミダ
ゾール1−カルボキシレート（1．68g）を白色固体として得た。
【０３１９】
【数５０】
【０３２０】製造例47 tert-ブチル2−［（2S）−2−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−1−ピペリジ ニル］−1H−1，3−ベンズイミダゾール1−カルボキシレート
【０３２１】
【化８８】
【０３２２】 標題の化合物は、製造例2と同様の方法により、tert-ブチル2−クロロ−1H−1
，3−ベンズイミダゾール1−カルボキシレート［製造例46参照］及びベンジル（
2S）−2−ピペリジンカルボキシレート［J．A．C．S．（1996），118（7），162
9-1644参照］から製造された。粗製生成物は、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより、体積比でヘキサン：酢酸エチルが90：10から80：20へと5％増で変
化する溶媒グラジエントで溶離して精製し、tert-ブチル2−［（2S）−2−［（
ベンジルオキシ）カルボニル］−1−ピペリジニル］−1H−1，3−ベンズイミダ
ゾール1−カルボキシレートを油状物として得た。
【０３２３】
【数５１】
【０３２４】製造例48 （2S）−1−［1−（tert-ブトキシカルボニル）−1H−1，3−ベンズイミダゾー
ル2−イル］−2−ピペリジンカルボン酸
【０３２５】
【化８９】
【０３２６】 10％w／wのパラジウム担持炭素（300mg）を、tert-ブチル2−［（2S）−2−［
（ベンジルオキシ）カルボニル］−1−ピペリジニル］−1H−1，3−ベンズイミ
ダゾール1−カルボキシレート（900mg）［製造例47参照］のエタノール（30ml）
溶液に対して添加した。反応混合物は室温で18時間、103．5kPa（15psi）で水素
添加した。触媒はろ別して取り去り、溶媒を減圧下で除去し、（2S）−1−［1−
（tert-ブトキシカルボニル）−1H−1，3−ベンズイミダゾール2−イル］−2−
ピペリジンカルボン酸（700mg）を白色泡沫体として得た。
【０３２７】
【数５２】
【０３２８】製造例49 1，3，4，12a−テトラヒドロピリド［1’，2’：3，4］イミダゾ［1，2−a］［1 ，3］ベンズイミダゾール12（2H）−オン
【０３２９】
【化９０】
【０３３０】 標題の化合物は、実施例1と同様の方法により、（2S）−1−［1−（tert-ブト
キシカルボニル）−1H−1，3−ベンズイミダゾール2−イル］−2−ピペリジンカ
ルボン酸［製造例48参照］及び（3S）−1−ベンジルピロリジン−3−イルアミン
から製造された。粗製生成物は、体積比でヘキサン：酢酸エチルが70：30から50
：50に変化し続いて体積比でジクロロメタン：メタノール：0．88アンモニアが9
0：10：1となる溶媒グラジエントで溶離する、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、1，3，4，12a−テトラヒドロピリド［1’，2’：3，4］イミダゾ
［1，2−a］［1，3］ベンズイミダゾール12（2H）−オンを白色固体として得た
。
【０３３１】
【数５３】
【０３３２】 特許を受けようとするものは以下に示したものであり、この真価は認められる
べきである： （i）式（I）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物； （ii）式（I）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を製造
するための方法； （iii）式（I）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物を、薬
学的に許容しうる賦形剤、希釈剤又は担体と共に含む、医薬組成物； （iv）医薬として使用するための、式（I）の化合物又はその薬学的に許容しう
る塩、溶媒和物若しくは組成物； （v）式（I）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物
の、神経変性（neuronal regeneration）を処置するための医薬の製造のための
、使用； （vi）式（I）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成
物の、神経の再生及び伸展の促進のための医薬の製造のための、使用； （vii）神経変性疾患（neurolodegenerative disease）のような、神経学的疾患
（neurological disease）又は障害（neurological disorder）の処置のための
薬剤の製造を目的とする、式（I）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶
媒和物若しくは組成物の使用； （viii）（vii）における神経学的疾患又は神経学的障害が、老年性痴呆（アル
ツハイマー病）及び他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症及び他の形の運動神経疾患、
パーキンソン病、ハンチントン（舞踏）病、脳卒中に関連した神経学的機能障害
、中枢神経系又は末梢神経系に影響を及ぼすあらゆる形の変性疾患（例えば小脳
−脳幹萎縮、進行性運動失調症候群）、あらゆる形の筋ジストロフィー、進行性
筋萎縮、進行性延髄筋萎縮（progressive bulbar musclar atrophy）、身体
的な又は外傷性の中枢神経系又は末梢神経系に対する損傷（例えば脊髄）、脱漏
、破裂又は脱出した椎間板症候群、頸椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、あら
ゆる形の末梢神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性ともに）、三叉神経痛、舌咽神
経痛、ベル麻痺、あらゆる形の自己免疫関連疾患による中枢神経系若しくは末梢
神経系の損傷（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群）エ
イズに関連した神経系の疾患、ダプソンチック（dapsone ticks）、眼球及び球
後視神経障害（例えば網膜障害、球後神経炎）、耳鳴のような聴覚障害、そして
プリオン病から成る群から選ばれる、（vii）の使用； （ix）（viii）における神経学的疾患又は神経学的障害が、老年性痴呆症（アル
ツハイマー病）又は他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症又は他の形の運動神経疾患、
パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、脳卒中に関連した神経学的機能障害、身
体的な又は外傷性の中枢神経系又は末梢神経系に対する損傷（例えば脊髄）、末
梢神経障害（糖尿病性、非糖尿病性ともに）、多発性硬化症、又は耳鳴のような
聴覚障害である、（viii）の使用； （x）有効量の式（I）の化合物、又は薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若しく
はそれらの組成物でヒトを処置することを含む、神経の変性を処置するための、
ヒトの処置方法； （xi）有効量の式（I）の化合物、又は薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若し
くはそれらの組成物でヒトを処置することを含む、神経の再生と伸展を促進する
ための、ヒトの処置方法； （xii）有効量の式（I）の化合物、又は薬学的に許容しうる塩、溶媒和物、若し
くはそれらの組成物をともなって、ヒトを処置することを含む、神経変性疾患の
ような、神経学的疾患又は神経学的障害を処置するための、ヒトの処置方法； （xiii）神経学的疾患又は神経学的障害が、老年性痴呆症（アルツハイマー病）
及び他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症及び他の形の運動神経疾患、パーキンソン病
、ハンチントン舞踏病、脳卒中に関連した神経学的機能障害、中枢神経系又は末
梢神経系に影響を及ぼすあらゆる形の変性疾患（例えば小脳−脳幹萎縮、進行性
運動失調症候群）、あらゆる形の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性延髄
筋萎縮（progressive bulbar musclar atrophy）、身体的な又は外傷性の中
枢神経系又は末梢神経系に対する損傷（例えば脊髄）、脱漏、破裂又は脱出した
椎間板症候群、頸椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、あらゆる形の末梢神経障
害（糖尿病性及び非糖尿病性ともに）、三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、あ
らゆる形の自己免疫関連疾患による中枢神経系若しくは末梢神経系の損傷（例え
ば多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群）、エイズに関連した神
経系の疾患、ダプソンチック（dapsone ticks）、眼球及び球後視神経障害（例
えば網膜障害、球後神経炎）、耳鳴のような聴覚障害、そしてプリオン病からな
る群から選ばれる、（xii）の方法； （xiv）神経学的疾患又は神経学的障害が、老年性痴呆症（アルツハイマー病）
又は他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症又は他の形の運動神経障害、パーキンソン病
、ハンチントン舞踏病、脳卒中に関連した神経学的機能障害、身体的な又は外傷
性の中枢神経系又は末梢神経系に対する損傷（例えば脊髄）、末梢神経障害（糖
尿病性、非糖尿病性ともに）、多発性硬化症、又は耳鳴のような聴覚障害である
、（xiii）の方法； （xv）本明細書に記載したすべての新規中間体。 （xvi）FKBP−12又はFKBP−52の欠乏又は過剰生成によって引き起こされる疾患
の処置ための医薬の製造のための、式（I）の化合物、又は薬学的に許容しうる
塩、溶媒和物、又はそれらの組成物の使用。
【０３３３】 本発明の化合物は、ロータマーゼ酵素FKBP−12に対する阻害活性を具体的に示
す。特に、より優れた化合物のいくつか、例えば、実施例2、6、7、8、13a、15
、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、30、35、及び41の化合物
は、FKBP−−12酵素の阻害についてのIC50が1200nMより低いことが見出された。
実施例2の化合物は、FKBP−52酵素の阻害についてのIC50が2790nMであることが
見出された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 １０１ １０１ 25/02 25/02 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 27/02 27/02 27/16 27/16 Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 413/14 413/14 417/14 417/14 471/14 １０２ 471/14 １０２ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 パーマー，マイケル・ジョン イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ (72)発明者 サンナー，マーク・アレン アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード， ファイザー・インク，セントラル・リサー チ (72)発明者 ワイセス，マーティン・ジェームズ イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・セントラル・リサー チ Ｆターム(参考） 4C063 AA03 AA05 BB02 CC26 CC52 CC62 DD10 EE01 4C065 AA03 AA18 BB06 CC02 DD03 EE03 HH01 JJ01 LL04 PP01 QQ03 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC39 BC70 BC84 GA07 GA08 GA12 MA01 NA14 ZA01 ZA16 ZA20 ZA21 ZA22 ZA33 ZB22 ZC20

Claims (37)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（I）の化合物： 【化１】 又はその薬学的に許容しうる塩 ［式中、 Aは、C1−C6アルキルによって所望により置換されている非分枝のC3−C5アル
    キレンであり； Xは、O、S、NH又はN（C1−C6アルキル）であり； Yは、O、S、NH又はN（C1−C6アルキル）であり； Rは、C−連結4−〜6−員環の、1個の窒素へテロ原子を含有している非芳香族
    ヘテロ環基であって、前記基は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シ
    クロアルキル、アリール、ヘット、−CO2（C1−C6アルキル）、−CO（ヘット）
    、−CONR5R6及びCO（アリール）からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置
    換基によって所望により置換されており、前記アルキル及びアルケニルは、C3−
    C7シクロアルキル、アリール、ヘット、−O（アリール）、−O（C1−C2アルキレ
    ン）アリール、−CO（ヘット）、−CONR5R6及び−CO（アリール）からそれぞれ
    独立して選ばれる1又は2個の置換基によって所望により置換されており； R1、R2、R3及びR4は、H、ハロ、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ハ
    ロ（C1−C6）アルキル、C1−C6アルコキシ、−CONR5R6、C3−C7シクロアルコキ
    シ、C3−C7シクロアルキル−（C2−C4）アルキレン、C3−C7シクロアルキル（C2 −C4）アルコキシ及び−CO2（C1−C6アルキル）からそれぞれ独立して選ばれ； R5及びR6は、H及びC1−C6アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又は一
    緒になって非分枝のC3−C5アルキレンを表し； “アリール”は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ、−CONR5R6、ハ
    ロ（C1−C6アルキル）及びNR5R6からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置
    換基によって所望により置換されているフェニルを意味し；並びに “ヘット”は、5−若しくは6−員の単環の、又は8−、9−若しくは10−員の二
    環の、N、O及びSからそれぞれ独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有して
    いるヘテロ環基を意味し、前記基は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ
    、ハロ（C1−C6アルキル）、フェニル及びNR5R6からそれぞれ独立して選ばれる1
    、2又は3個の置換基によって所望により置換されている。］。
  2. 【請求項２】 立体化学式（IA）： 【化２】 を有する、請求項1に記載の化合物 ［式中、R、R1、R2、R3、R4、A、X及びYは請求項1の式（I）の化合物について定
    義した通りである。］。
  3. 【請求項３】 Aが1，4−ブチレンである、請求項1又は2に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 XがO、S又はNHである、請求項1〜3のいずれか１項に記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】 XがO又はNHである、請求項4に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 YがO又はNHである、請求項1〜5のいずれか１項に記載の化合
    物。
  7. 【請求項７】 YがNHである、請求項6に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Rが、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基であ
    って、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シクロアルキル、アリール、
    ヘット、−CO2（C1−C6アルキル）、−CO（ヘット）、−CONR5R6及び−CO（アリ
    ール）からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によってそれぞれ所
    望により置換されており、前記アルキル及びアルケニルは、C3−C7シクロアルキ
    ル、アリール、ヘット、−O（アリール）、−O（C1−C2アルキレン）アリール、
    −CO（ヘット）、−CONR5R6及び−CO（アリール）からそれぞれ独立して選ばれ
    る1又は2個の置換基によって所望により置換されている、請求項1〜7のいずれか
    １項に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Rが、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基であ
    って、C1−C6アルキル、ヘット、−CO2（C1−C6アルキル）及びCO（ヘット）か
    らそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によってそれぞれ所望により
    置換されており、前記アルキルは、C3−C7シクロアルキル、アリール、ヘット、
    −O（アリール）、−O（C1−C2アルキレン）アリール及び−CONR5R6からそれぞ
    れ独立して選ばれる1又は2個の置換基によって所望により置換されている、請求
    項1〜8のいずれか１項に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Rが、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニル基で
    あって、エチル、2−ピリジル、tert−ブトキシカルボニル、キノリン−2−イル
    カルボニル、2−フェニルキノリン−4−イルカルボニル、4−メトキシキノリン
    −2−イルカルボニル、6−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルカルボニル
    、2−ピペリジノキノリン−4−イルカルボニル、2−クロロキノリン−4−イルカ
    ルボニル、1H−ベンズピラゾール−6−イルカルボニル、シクロプロピルメチル
    、フェニルメチル、ジフェニルメチル、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル
    、4−ピリジルメチル、2−（2−ピリジル）エチル、2−（2−メチルイミダゾー
    ル−1−イル）エチル、（1H−1，2，4−トリアゾール−3−イル）メチル、（2−
    クロロキノリン−3−イル）メチル、キノリン−4−イルメチル、キノリン−2−
    イルメチル、キノリン−3−イルメチル、1−（キノリン−4−イル）エチル、（2
    −フルオロピリジン−4−イル）メチル、フェノキシメチル、ベンジルオキシメ
    チル、アミノカルボニルメチル、2−（アミノカルボニル）エチル及び3−（アミ
    ノカルボニル）フェニルメチルからそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置
    換基によってそれぞれ所望により置換されている、請求項1〜9のいずれか１項に
    記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Rが所望により置換された3−アゼチジニル、3−ピロリジ
    ニル、3−ピペリジニル又は4−ピペリジニル基である、請求項1〜10のいずれか
    １項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 アリール基が、CONR5R6によって所望により置換されてい
    るフェニル基である、請求項1〜11のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 “ヘット”基が、ピリジル、イミダゾリル、トリアゾリル
    、キノリニル又はベンズピラゾリル基で、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ
    、フェニル及びピペリジノからそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基
    によってそれぞれ所望により置換されている、請求項1〜12のいずれか１項に記
    載の化合物。
  14. 【請求項１４】 R1、R2、R3及びR4が、H、ハロ（C1−C6）アルキル及びハ
    ロからそれぞれ独立して選ばれる、請求項1〜13のいずれか１項に記載の化合物
    。
  15. 【請求項１５】 R1、R2、R3及びR4が、H、フルオロ、クロロ、ブロモ及び
    トリフルオロメチルからそれぞれ独立して選ばれる、請求項1〜14のいずれか１
    項に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 請求項1の式（I）の化合物中の式： 【化３】 の基が、1，3−ベンズオキサゾール−2−イル、1，3−ベンゾチアゾール−2−イ
    ル、1H−ベンズイミダゾール−2−イル、6−ブロモ−1，3−ベンズオキサゾール
    −2−イル又は6−クロロ−1，3−ベンゾチアゾール−2−イル基である、請求項1
    〜15のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 Aが1，4−ブチレンであり、XがO又はNHであり、YがNHであ
    り、Rが3−アゼチジニル、3−ピロリジニル、3−ピペリジニル又は4−ピペリジ
    ニル基であって、エチル、2−ピリジル、tert−ブトキシカルボニル、キノリン
    −2−イルカルボニル、2−フェニルキノリン−4−イルカルボニル、4−メトキシ
    キノリン−2−イルカルボニル、6−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルカ
    ルボニル、2−ピペリジノキノリン−4−イルカルボニル、2−クロロキノリン−4
    −イルカルボニル、1H−ベンズピラゾール−6−イルカルボニル、シクロプロピ
    ルメチル、フェニルメチル、ジフェニルメチル、2−ピリジルメチル、3−ピリジ
    ルメチル、4−ピリジルメチル、2−（2−ピリジル）エチル、2−（2−メチルイ
    ミダゾール−1−イル）エチル、（1H−1，2，4−トリアゾール−3−イル）メチ
    ル、（2−クロロキノリン−3−イル）メチル、キノリン−4−イルメチル、キノ
    リン−2−イルメチル、キノリン−3−イルメチル、1−（キノリン−4−イル）エ
    チル、（2−フルオロピリジン−4−イル）メチル、フェノキシメチル、ベンジル
    オキシメチル、アミノカルボニルメチル、2−（アミノカルボニル）エチル及び3
    −（アミノカルボニル）フェニルメチルからそれぞれ独立して選ばれる1、2又は
    3個の置換基によってそれぞれ所望により置換されている、請求項1〜16のいずれ
    か１項に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 以下の群から選ばれる、請求項1〜15のいずれか1項に記載
    の化合物： （2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−ベン
    ジルピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド； （2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−（2−
    ピリジニルメチル）ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド； （2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−（3−
    ピリジニルメチル）ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド； （2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−（4−
    ピリジニルメチル）ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド； （2S）−N2−｛（3S）−1−［3−（アミノカルボニル）フェニルメチル］ピロリ
    ジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジン
    カルボキサミド； （2S）−N2−｛（3S）−1−［（2−クロロキノリン−3−イル）メチル）］ピロ
    リジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジ
    ンカルボキサミド； （2S）−N2−｛（3S）−1−［（キノリン−3−イル）メチル）］ピロリジン−3
    −イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボ
    キサミド； （2S）−N2−｛（3S）−1−［（キノリン−4−イル）メチル）］ピロリジン−3
    −イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボ
    キサミド； （2S）−N2−｛（3S）−1−［（キノリン−2−イル）メチル）］ピロリジン−3
    −イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボ
    キサミド； （2S）−N2−｛（3S）−1−［1−（キノリン−4−イル）エチル）］ピロリジン
    −3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカル
    ボキサミド； （2S）−N2−｛（3S）−1−［キノリン−2−イルカルボニル］ピロリジン−3−
    イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキ
    サミド； （2S）−N2−｛（3S）−1−［2−フェニルキノリン−4−イルカルボニル］ピロ
    リジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジ
    ンカルボキサミド； （2S）−N2−｛（3S）−1−［4−メトキシキノリン−2−イルカルボニル］ピロ
    リジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジ
    ンカルボキサミド； （2S）−N2−｛（3S）−1−［6−メトキシ−2−フェニルキノリン−4−イルカル
    ボニル］ピロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）
    −2−ピペリジンカルボキサミド； （2S）−N2−｛（3S）−1−［2−ピペリジノキノリン−4−イルカルボニル］ピ
    ロリジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリ
    ジンカルボキサミド； （2S）−N2−｛（3S）−1−［2−クロロキノリン−4−イルカルボニル］ピロリ
    ジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジン
    カルボキサミド； （2S）−N2−｛（3S）−1−［1H−ベンズピラゾール−6−イルカルボニル］ピロ
    リジン−3−イル｝−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジ
    ンカルボキサミド； （2S）−N2−［（3S）−1−ベンジルピロリジン−3−イル］−1−（6−ブロモ−
    1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−2−ピペリジンカルボキサミド； （2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（1−ベンジル−3−
    ピペリジニル）−2−ピペリジンカルボキサミド； （2S）−1−（1，3−ベンズオキサゾール−2−イル）−N2−（3R，5S）−5−［
    （ベンジルオキシ）メチル］ピロリジン−3−イル−2−ピペリジンカルボキサミ
    ドヒドロクロリド；及び 1−（1H−1，3−ベンズイミダゾール−2−イル）−N2−［（3S）−1−ベンジル
    ピロリジン−3−イル］−2−ピペリジンカルボキサミド。
  19. 【請求項１９】 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的
    に許容しうる塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容しうる賦形剤、希釈剤又は担
    体と共に含む医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 医薬品として使用する請求項1〜18のいずれか1項に記載の
    化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物。
  21. 【請求項２１】 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的
    に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物の、神経変性の処置のための医薬の製
    造のための使用。
  22. 【請求項２２】 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的
    に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物の、神経の再生及び伸展を促進するた
    めの医薬の製造のための使用。
  23. 【請求項２３】 請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的
    に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物の、神経変性疾患のような神経学的疾
    患又は障害の処置のための医薬の製造のための使用。
  24. 【請求項２４】 神経学的疾患又は障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病
    ）及びその他の痴呆、筋萎縮性側索硬化症及び他の形態の運動神経疾患、パーキ
    ンソン病、ハンチントン病、卒中に伴う神経学的欠陥、中枢又は末梢神経系に影
    響を及ぼすすべての形態の変性疾患（例えば小脳−脳幹萎縮、進行性運動失調症
    候群）、すべての形態の筋ジストロフィー、進行性筋萎縮、進行性眼球筋萎縮、
    中枢又は末梢神経系（例えば脊髄）に対する物理的又は外傷性損傷、椎間板症候
    群（ヘルニア、破裂又は脱出）、変形性頸椎症、神経叢障害、胸郭出口症候群、
    すべての形態の末梢神経障害（糖尿病性及び非糖尿病性）、三叉神経痛、舌咽頭
    神経痛、ベル麻痺、中枢又は末梢神経系に損傷を与えるすべての形態の自己免疫
    関連疾患（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群）、AIDS
    関連の神経系障害、ダプソンマダニ、視神経の眼球及び球後疾患（例えば網膜症
    及び球後神経炎）、耳鳴のような聴覚障害、及びプリオン疾患からなる群から選
    ばれる、請求項23に記載の使用。
  25. 【請求項２５】 神経学的疾患又は障害が、老年性痴呆（アルツハイマー病
    ）又は別の痴呆、筋萎縮性側索硬化症又は別の形態の運動神経疾患、パーキンソ
    ン病、ハンチントン病、卒中に伴う神経学的欠陥、中枢又は末梢神経系（例えば
    脊髄）に対する物理的又は外傷性損傷、末梢神経障害（糖尿病性又は非糖尿病性
    のいずれか）、多発性硬化症、又は耳鳴のような聴覚障害である、請求項23に記
    載の使用。
  26. 【請求項２６】 神経変性を処置するためのヒトの処置方法であって、前記
    ヒトを有効量の請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容
    しうる塩、溶媒和物若しくは組成物で処置することを含む、前記方法。
  27. 【請求項２７】 神経の再生及び伸展を促進するためのヒトの処置方法であ
    って、前記ヒトを有効量の請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物又はその薬
    学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物で処置することを含む、前記方法
    。
  28. 【請求項２８】 神経変性疾患のような神経学的疾患又は障害を処置するた
    めのヒトの処置方法であって、前記ヒトを有効量の請求項1〜18のいずれか1項に
    記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物若しくは組成物で処置す
    ることを含む、前記方法。
  29. 【請求項２９】 式（I）： 【化４】 を有する、請求項1〜18のいずれか１項に記載の化合物の製造方法 ［式中、 Xは、O、S、NH又はN（C1−C6アルキル）であり；Aは、C1−C6アルキルによっ
    て所望により置換されている非分枝のC3−C5アルキレンであり； Yは、O、S、NH又はN（C1−C6アルキル）であり； Rは、C−連結4−〜6−員環の、1個の窒素へテロ原子を含有している非芳香族
    ヘテロ環基であって、前記基は、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C7シ
    クロアルキル、アリール、ヘット、−CO2（C1−C6アルキル）、−CO（ヘット）
    、−CONR5R6及び−CO（アリール）からそれぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の
    置換基によって所望により置換されており、前記アルキル及びアルケニルは、C3 −C7シクロアルキル、アリール、ヘット、−O（アリール）、−O（C1−C2アルキ
    レン）アリール、−CO（ヘット）、−CONR5R6及び−CO（アリール）からそれぞ
    れ独立して選ばれる1又は2個の置換基によって所望により置換されており； R1、R2、R3及びR4は、H、ハロ、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、ハ
    ロ（C1−C6）アルキル、C1−C6アルコキシ、−CONR5R6、C3−C7シクロアルコキ
    シ、C3−C7シクロアルキル−（C2−C4）アルキレン、C3−C7シクロアルキル（C2 −C4）アルコキシ及び−CO2（C1−C6アルキル）からそれぞれ独立して選ばれ； R5及びR6は、H及びC1−C6アルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又は一
    緒になって非分枝のC3−C5アルキレンを表し；“アリール”は、C1−C6アルキル
    、C1−C6アルコキシ、ハロ、−CONR5R6、ハロ（C1−C6アルキル）及びNR5R6から
    それぞれ独立して選ばれる1、2又は3個の置換基によって所望により置換されて
    いるフェニルを意味し；並びに “ヘット”は、5−若しくは6−員の単環の、又は8−、9−若しくは10−員の二
    環の、N、O及びSからそれぞれ独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有して
    いるヘテロ環基を意味し、前記基は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ハロ
    、ハロ（C1−C6アルキル）、フェニル及びNR5R6からそれぞれ独立して選ばれる1
    、2又は3個の置換基によって所望により置換されている。］であって、前記方法
    は、 （a）一般式（II）： 【化５】 を有する化合物の脱水カップリング ［式中、XはO又はSであり、R1、R2、R3及びR4は本請求項で前に定義した通りで
    ある。］；又は （b）一般式（XIIIA）又は（XIIIB）： 【化６】 を有する化合物 ［式中、XはNH又はN（C1−C6アルキル）であり、R1、R2、R3、R4、及びAは本請
    求項で前に定義した通りである。］と、式（III）： H−Y−R （III） を有する化合物 ［式中、R及びYは本請求項で前に定義した通りである。］の付加反応 を含み、 かつ式（I）の化合物が、所望により、その要求化合物の薬学的に許容しうる
    塩若しくは獣医学的に許容しうる塩、又はその薬学的に許容しうる溶媒和物若し
    くは獣医学的に許容しうる溶媒和物として形成されていてもよい、前記方法。
  30. 【請求項３０】 請求項29に記載の式（I）の化合物の製造方法であって、
    式（V）： 【化７】 を有する化合物 ［式中、Aは請求項29の式（I）の化合物で定義した通りであり、R7はC1−C4アル
    キル又はベンジル基である。］と、 一般式（VI）： 【化８】 の化合物 ［式中、XはO又はSであり、R1、R2、R3及びR4は請求項29の式（I）の化合物で定
    義した通りであり、またL1は適切な脱離基である。］との間のN−置換反応によ
    り、式（VII）： 【化９】 の化合物 ［式中、A、X、R1、R2、R3及びR4は請求項29の式（I）の化合物で定義した通り
    である。］を形成させることを含み、 このとき式（VII）の化合物はアルカリ加水分解によって転化して式（II）： 【化１０】 の化合物 ［式中、X、R1、R2、R3及びR4は本請求項で前に定義した通りである。］を形成
    させることができるものであり、 前記式（II）の化合物は次いで請求項29に記載した方法によって転化して式（
    I）の化合物を形成させてもよい、前記方法。
  31. 【請求項３１】 一般式（II）： 【化１１】 を有する化合物 ［式中、XはO又はSであり、R1、R2、R3及びR4は請求項29に定義した通りである
    。］。
  32. 【請求項３２】 一般式（VII）： 【化１２】 を有する化合物 ［式中、R1、R2、R3、R4及びAは請求項29で式（I）の化合物に関して定義した通
    りであり、XはO又はSであり、R7はC1からC4アルキル又はベンジル基である。］
    。
  33. 【請求項３３】 一般式（I）を有する請求項1〜18のいずれか１項に記載の
    化合物の製造方法であって、一般式（X）： 【化１３】 を有する化合物 ［式中、Aは請求項29で定義した式（I）を有する化合物に関して定義した通りで
    あり、R9はC1−C4アルキル又はベンジル基である。］と、 一般式（IX）： 【化１４】 を有する化合物 ［式中、R1、R2、R3及びR4は請求項29の式（I）の化合物で定義した通りであり
    、R8はC1−C4アルキル又はベンジル基であり、またL2は適切な脱離基である。］
    との間のN−置換反応により、 式（XI）： 【化１５】 の化合物 ［式中、A、R1、R2、R3、R4、R8及びR9は本請求項で前に定義した通りである。
    ］を形成させることを含み、 このとき式（XI）の化合物は次にエステル開裂により式（XII）： 【化１６】 の化合物 ［式中、A、R1、R2、R3、R4及びR8は本請求項で前に定義した通りである。］に
    転化することができるものであり、 式（XII）の化合物は環化反応により式（XIIIA）又は（XIIIB）： 【化１７】 を有する化合物 ［式中、R1、R2、R3、R4及びAは本請求項で前に定義した通りである。］に転化
    することができるものであり、 前記式（XIIIA）又は（XIIIB）の化合物は請求項29に記載した方法によって転
    化して式（I）の化合物を形成させてもよい、前記方法。
  34. 【請求項３４】 一般式（IX）： 【化１８】 を有する化合物 ［式中、R1、R2、R3及びR4は請求項29で式（I）の化合物に関して定義したの通
    り、R8はC1からC4アルキル又はベンジル基、またL2は適切な脱離基］。
  35. 【請求項３５】 式（XI）： 【化１９】 ［式中、A、R1、R2、R3、R4、R8及びR9は請求項33に定義の通り］の化合物。
  36. 【請求項３６】 式（XII）： 【化２０】 ［式中、A、R1、R2、R3、R4及びR8は請求項33に定義の通り］の化合物。
  37. 【請求項３７】 式（XIIIA）又は（XIIIB）： 【化２１】 ［式中、R1、R2、R3、R4及びAは請求項33に定義の通り］の化合物。
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