KR20010071013A - 로타마제 효소 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

로타마제 효소 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 화합물은 로타마제 효소, 특히 FKBP-12 및 FKBP-52의 억제제이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
A는 경우에 따라 C1-C6알킬로 치환되는 비분지된 C3-C5알킬렌이고;
X는 O, S, NH 또는 N(C1-C6알킬)이고;
Y는 O, S, NH 또는 N(C1-C6알킬)이고;
R은 한 개의 질소 헤테로원자를 포함하는, C-결합된 4- 내지 6-원 고리의 비방향족 헤테로시클릭 기이며; 상기 기는 경우에 따라 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C7시클로알킬, 아릴, 헤트, -CO2(C1-C6알킬), -CO(헤트), -CONR5R6및 -CO(아릴) 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체(들)로 치환되고, 상기 알킬 및 알케닐은 경우에 따라 C3-C7시클로알킬, 아릴, 헤트, -O(아릴), -O(C1-C2알킬렌)아릴, -CO(헤트), -CONR5R6및 -CO(아릴) 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체(들)로 치환된다.
상기 화합물은 신경세포의 재생 및 증식을 촉진하므로 신경퇴행성 질환 또는 신경 손상을 수반하는 다른 질환으로부터 발생되는 신경 질환을 치료하는 데 이용될 수 있다.

Description

로타마제 효소 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물 {Heterocyclic Compounds as Inhibitors of Rotamase Enzymes}
본 발명은 1-헤테로아릴-피롤리딘, -피페리딘 및 -호모피페리딘 유도체와, 이 유도체의 제조 방법, 상기 유도체의 제조에 이용되는 중간체, 이 유도체를 함유하는 조성물 및 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.
면역억제제 FK-506은 신경세포주 및 배양 모델 등의 시험관내에서 신경돌기의 성장을 촉진하는 것으로 보고된 바 있다(Lyonset al., Pro. Natl. Acad. Sci., 1994, 91, 3191-95 및 Snyderet al., Nature Medicine, 1995, 1, 32-37 참조). WO-A-96/40140호, WO-A-96/40633호 및 WO-A-97/16190호에는 신경영양 활성은 있지만 포스파타제 칼시뉴린 단백질에 대한 억제 활성이 결여되어 면역억제 활성이 없는 화합물이 개시되어 있다. 미국 특허 제5,721,256호에는 신경영양 활성은 있지만 뚜렷한 면역억제 활성은 전혀 나타내지 않는 술폰아미드가, WO-A-98/13343호 및 WO-A-98/13355호에는 그러한 헤테로시클릭 화합물이 개시되어 있다. WO-A-92/21313호에는 면역억제 활성이 있는 술폰아미드가 개시되어 있다.
이들 화합물의 신경영양 효과는 적어도 부분적으로 FKBP-12 또는 FKBP-52와 같은 FK-506 결합 단백질과의 고친화성 상호작용에 의해 매개된다는 것이 WO-A-96/40140호 및 WO-A-96/40633호에 제시된 바 있다. 그러나, FKBP-형 이뮤노필린과의 이러한 상호작용이 신경영양 효과를 초래하는 기작은 현재 알려져 있지 않다. 이 신경영양성/비면역억제성 화합물류를 통해 나타날 수 있는 신경영양 활성의 범위가 조사된 바 있으며, 래트에서 안면신경 압좌 및 좌골신경 압좌 후에 축색 재생이 촉진될 수 있음이 밝혀졌다. 또한, 마우스에서 MPTP 독소에 의해 손상된 도파민 신경세포의 기능 재생이 상기 문헌에 개시된 화합물에 의해 촉진되었음이 관찰된 바 있다.
추가적으로, 래트에서 6-히드록시도파민으로 유발한 도파민성 신경세포의 장애 후에 선조체 신경지배의 회복이 상기 문헌에 개시된 화합물에 의해 촉진된다는 것이 보고되었다(Hamilton & Steiner, Current Pharmaceutical Design, 1997, 3, 405-428 참조).
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 FKBP-형 이뮤노필린에 대해 친화도가 있는 신경영양물질임을 발견하였다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 상기 FKBP-형 이뮤노필린 효소 활성의 강력한 억제제이고, 특히 FKBP-형 이뮤노필린, 구체적으로 이뮤노필린 FKBP-12의시스-트랜스프롤릴 이소머라제(로타마제) 활성의 강력한 억제제이다. 본 발명의 화합물은 포스파타제 칼시뉴린 단백질을 유의하게 억제하지 못하므로 유의한 면역억제 활성을 전혀 나타내지 않는다.
본 발명의 화합물은 신경세포의 퇴화를 완화하고 신경세포의 재생 및 증식을 촉진하므로 신경퇴행성 질환 또는 신경손상을 수반하는 다른 질환으로부터 발생하는 신경 질환을 치료하는 데 이용될 수 있다. 치료될 수 있는 신경 질환에는 노인성 치매(알츠하이머병) 및 다른 치매, 근위축성 측삭 경화증 및 다른 형태의 운동신경 질병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 졸중과 관련된 신경결손, 중추 또는 말초 신경계에 영향을 주는 모든 형태의 퇴행성 질환(예를 들어, 소뇌-뇌간 위축증, 진행성 운동실조 증후군), 모든 형태의 근이영양증, 진행성 근위축증, 진행성 연수근위축증, 중추 또는 말초 신경계(예를 들어, 척수)의 물리적 또는 외상성 손상, 추간원판 탈출, 파열 또는 탈수 증후군, 경부척추증, 신경총 질환, 흉곽출구 증후군, 모든 형태의 말초신경병증(당뇨성 및 비당뇨성), 삼차신경통, 설인신경통, 마비(Bell's Palsy), 중추 또는 말초 신경계의 손상을 초래하는 모든 형태의 자가면역 관련 질환(예를 들어, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), AIDS 관련 신경계 질환, 답손 틱(dapsone tick), 안구 및 안구후 시신경 질환(예를 들어, 망막증 및 안구후시신경염), 이명과 같은 청각 질환, 및 프리온병이 포함된다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 노인성 치매(알츠하이머병) 및 다른 치매, 근위축성 측삭 경화증 및 다른 형태의 운동신경 질병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 졸중과 관련된 신경결손, 중추 또는 말초 신경계(예를 들어, 척수)의 물리적 또는 외상성 손상, 말초신경병증(당뇨성 또는 비당뇨성), 다발성 경화증 또는 이명과 같은 청각 질환을 치료하는 데 이용될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
상기 식에서,
A는 경우에 따라 C1-C6알킬로 치환되는 비분지된 C3-C5알킬렌이고;
X는 O, S, NH 또는 N(C1-C6알킬)이고;
Y는 O, S, NH 또는 N(C1-C6알킬)이고;
R은 한 개의 질소 헤테로원자를 포함하는, C-결합된 4- 내지 6-원 고리의 비방향족 헤테로시클릭 기이고; 상기 기는 경우에 따라 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C7시클로알킬, 아릴, 헤트, -CO2(C1-C6알킬), -CO(헤트), -CONR5R6및 -CO(아릴) 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체(들)로 치환되며, 상기 알킬 및 알케닐은 경우에 따라 C3-C7시클로알킬, 아릴, 헤트, -O(아릴), -O(C1-C2알킬렌)아릴, -CO(헤트), -CONR5R6및 -CO(아릴) 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체(들)로 치환되고;
R1, R2, R3및 R4는 H, 할로, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 할로(C1-C6)알킬, C1-C6알콕시, -CONR5R6, C3-C7시클로알콕시, C3-C7시클로알킬-(C2-C4)알킬렌, C3-C7시클로알킬(C2-C4)알콕시 및 -CO2(C1-C6알킬) 중에서 각각 독립적으로 선택되고;
R5와 R6은 H 및 C1-C6알킬 중에서 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 비분지된 C3-C5알킬렌을 나타내고;
"아릴"은 경우에 따라 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -CONR5R6, 할로(C1-C6알킬) 및 -NR5R6중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체(들)로 치환되는 페닐을 의미하고;
"헤트"는 N, O 및 S 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원의 모노시클릭, 또는 8-, 9- 또는 10-원의 비시클릭, 고리 헤테로시클릭 기를 의미하며, 상기 기는 경우에 따라 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 할로(C1-C6알킬), 페닐 및 -NR5R6중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체(들)로 치환된다.
상기 정의 전체에서 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미하고, 필요한 수의 탄소 원자를 포함하는 알킬, 알콕시, 알케닐 및 알킬렌 기는 달리 명시되지 않는 한 비분지쇄 또는 분지쇄일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염에는 상기 화합물의 산부가염 및 염기염이 포함된다.
적당한 산부가염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성되고, 예로는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 술페이트, 비술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 히드로겐 포스페이트, 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트,p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 염이 있다.
적당한 염기염은 무독성 염을 형성하는 염기로부터 형성되고, 예로는 나트륨, 칼륨, 알루미늄, 칼슘, 마그네슘, 아연 및 디에탄올아민 염이 있다.
적당한 염은 문헌(Bergeet al., J. Pharm. Sci., 1977,66, 1-19)에 더 자세히 기재되어 있다.
화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 용매화물에는 상기 화합물의 수화물이 포함된다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 범주 내에는 상기 화합물의 다형질체 및 방사성표지된 유도체도 포함된다.
화학식 I의 화합물은 한 개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함하므로 두 개 이상의 입체이성질체 형태로 존재한다. 화학식 I의 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌 기를 포함하는 경우, 시스(E) 및 트랜스(Z) 이성질 현상도 일어날 수 있다. 본 발명에는 화학식 I의 화합물의 개별 입체이성질체가 포함되고, 해당되는 경우에는 상기 화합물의 혼합물과 함께 그의 개별 호변이성질체 형태도 포함된다.
디아스테레오머 또는 시스 및 트랜스 이성질체는 통상적인 기술, 예를 들어, 화학식 I 화합물 또는 그의 적당한 염 또는 유도체의 입체이성질체 혼합물의 분별 결정화, 크로마토그래피 또는 H.P.L.C.로 분리할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 개별 거울상이성질체는 광학적으로 순수한 상응하는 중간체로부터 제조할 수도 있고, 혹은 적당한 키랄 지지체를 이용한 상응하는 라세미체의 H.P.L.C. 등 분할을 통해, 또는 경우에 따라 상기 상응하는 라세미체와 적당한 광학 활성 산 또는 염기의 반응에 의해 형성된 디아스테레오머 염의 분별 결정화를 이용하여 제조할 수 있다.
하기 화학식 IA의 화합물이 특히 바람직하다.
<화학식 IA>
상기 식에서,
R, R1, R2, R3, R4, A, X 및 Y는 화학식 I의 화합물에 대해 앞서 정의된 바와같다.
화학식 I 및 IA의 화합물의 상기 정의에서 하기 정의가 바람직하다.
바람직하게는, A는 1,4-부틸렌이고,
바람직하게는, X는 O, S 또는 NH이고,
바람직하게는, X는 O 또는 NH이고,
바람직하게는, Y는 O 또는 NH이고,
바람직하게는, Y는 NH이다.
바람직하게는, R은 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고, 각각은 경우에 따라 화학식 I의 화합물의 R에 대해 앞서 정의된 바와 같이 치환된다.
바람직하게는, R은 3-아제티디닐, 3-피롤리디닐, 3-피페리디닐 또는 4-피페리디닐이고, 각각은 경우에 따라 화학식 I의 화합물의 R에 대해 앞서 정의된 바와 같이 치환된다.
바람직하게는, R은 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고, 각각은 경우에 따라 C1-C6알킬, 헤트, -CO2(C1-C6알킬) 및 -CO(헤트) 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체(들)로 치환되고, 상기 알킬은 경우에 따라 C3-C7시클로알킬, 아릴, 헤트, -O(아릴), -O(C1-C2알킬렌)아릴 및 -CONR5R6중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체(들)로 치환된다.
바람직하게는, R은 3-아제티디닐, 3-피롤리디닐, 3-피페리디닐 또는 4-피페리디닐이고, 각각은 경우에 따라 C1-C6알킬, 헤트, -CO2(C1-C6알킬) 및 -CO(헤트) 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체(들)로 치환되고, 상기 알킬은 경우에 따라 C3-C7시클로알킬, 아릴, 헤트, -O(아릴), -O(C1-C2알킬렌)아릴 및 -CONR5R6중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체(들)로 치환된다.
바람직하게는, R은 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고, 각각은 경우에 따라 에틸, 2-피리딜,tert-부톡시카르보닐, 퀴놀린-2-일카르보닐, 2-페닐퀴놀린-4-일카르보닐, 4-메톡시퀴놀린-2-일카르보닐, 6-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일카르보닐, 2-피페리디노퀴놀린-4-일카르보닐, 2-클로로퀴놀린-4-일카르보닐, 1H-벤즈피라졸-6-일카르보닐, 시클로프로필메틸, 페닐메틸, 디페닐메틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-(2-피리딜)에틸, 2-(2-메틸이미다졸-1-일)에틸, (1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸, (2-클로로퀴놀린-3-일)메틸, 퀴놀린-4-일메틸, 퀴놀린-2-일메틸, 퀴놀린-3-일메틸, 1-(퀴놀린-4-일)에틸, (2-플루오로피리딘-4-일)메틸, 페녹시메틸, 벤질옥시메틸, 아미노카르보닐메틸, 2-(아미노카르보닐)에틸 및 3-(아미노카르보닐)페닐메틸 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체(들)로 치환된다.
바람직하게는, R은 3-아제티디닐, 3-피롤리디닐, 3-피페리디닐 또는 4-피페리디닐이고, 각각은 경우에 따라 에틸, 2-피리딜,tert-부톡시카르보닐, 퀴놀린-2-일카르보닐, 2-페닐퀴놀린-4-일카르보닐, 4-메톡시퀴놀린-2-일카르보닐, 6-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일카르보닐, 2-피페리디노퀴놀린-4-일카르보닐, 2-클로로퀴놀린-4-일카르보닐, 1H-벤즈피라졸-6-일카르보닐, 시클로프로필메틸, 페닐메틸, 디페닐메틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-(2-피리딜)에틸, 2-(2-메틸이미다졸-1-일)에틸, (1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸, (2-클로로퀴놀린-3-일)메틸, 퀴놀린-4-일메틸, 퀴놀린-2-일메틸, 퀴놀린-3-일메틸, 1-(퀴놀린-4-일)에틸, (2-플루오로피리딘-4-일)메틸, 페녹시메틸, 벤질옥시메틸, 아미노카르보닐메틸, 2-(아미노카르보닐)에틸 및 3-(아미노카르보닐)페닐메틸 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체(들)로 치환된다.
바람직하게는, R1, R2, R3및 R4는 H, 할로(C1-C6)알킬 및 할로 중에서 각각 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, R1, R2, R3및 R4는 H, 플루오로, 클로로, 브로모 및 트리플루오로메틸 중에서 각각 독립적으로 선택된다.
바람직하게는, R5와 R6은 각각 H이거나, 또는 함께 1,5-펜틸렌을 나타낸다.
바람직하게는, "아릴"은 경우에 따라 CONR5R6로 치환되는 페닐기를 의미하며, 이 때 R5및 R6은 모두 H인 것이 바람직하다.
바람직하게는, "헤트"는 피리딜, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 퀴놀리닐 또는 벤즈피라졸릴을 의미하고, 각각은 경우에 따라 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 페닐 및 -NR5R6중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체(들)로 치환된다.
바람직하게는, "헤트"는 피리딜, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 퀴놀리닐 또는 벤즈피라졸릴을 의미하고, 각각은 경우에 따라 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 페닐 및 피페리디노 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체(들)로 치환된다.
바람직하게는, "헤트"는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 이미다졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일 또는 1H-벤즈피라졸-6-일을 의미하고, 각각은 경우에 따라 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 페닐 및 -NR5R6중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체(들)로 치환된다.
바람직하게는, "헤트"는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 이미다졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일 또는 1H-벤즈피라졸-6-일을 의미하고, 각각은 경우에 따라 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 페닐 및 피페리디노 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체(들)로 치환된다.
바람직하게는, "헤트"는 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 1H-1,2,4-트리아졸-3-일, 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 1H-벤즈피라졸-6-일, 2-메틸이미다졸-1-일, 2-클로로퀴놀린-3-일, 2-페닐퀴놀린-4-일, 4-메톡시퀴놀린-2-일, 6-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일, 2-피페리디노퀴놀린-4-일, 2-클로로퀴놀린-4-일 또는 2-플루오로피리딘-4-일을 의미한다.
바람직하게는, 화학식 I 화합물의 하기 화학식의 기는 1,3-벤즈옥사졸-2-일, 1,3-벤조티아졸-2-일, 1H-벤즈이미다졸-2-일, 6-브로모-1,3-벤즈옥사졸-2-일 또는 6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일이다.
이후 실시예 단락에 기재된, 화학식 I 화합물의 구체적으로 바람직한 예는 다음과 같다:
(2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-[(3S)-1-벤질피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드;
(2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-[(3S)-1-(2-피리디닐메틸)피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드;
(2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-[(3S)-1-(3-피리디닐메틸)피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드;
(2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-[(3S)-1-(4-피리디닐메틸)피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드;
(2S)-N 2-{(3S)-1-[3-(아미노카르보닐)페닐메틸]피롤리딘-3-일}-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드;
(2S)-N 2-{(3S)-1-[(2-클로로퀴놀린-3-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드;
(2S)-N 2-{(3S)-1-[(퀴놀린-3-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드;
(2S)-N 2-{(3S)-1-[(퀴놀린-4-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드;
(2S)-N 2-{(3S)-1-[(퀴놀린-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드;
(2S)-N 2-{(3S)-1-[1-(퀴놀린-4-일)에틸]피롤리딘-3-일}-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드;
(2S)-N 2-{(3S)-1-[퀴놀린-2-일카르보닐]피롤리딘-3-일}-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드;
(2S)-N 2-{(3S)-1-[2-페닐퀴놀린-4-일카르보닐]피롤리딘-3-일}-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드;
(2S)-N 2-{(3S)-1-[4-메톡시퀴놀린-2-일카르보닐]피롤리딘-3-일}-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드;
(2S)-N 2-{(3S)-1-[6-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일카르보닐]피롤리딘-3-일}-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드;
(2S)-N 2-{(3S)-1-[2-피페리디노퀴놀린-4-일카르보닐]피롤리딘-3-일}-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드;
(2S)-N 2-{(3S)-1-[2-클로로퀴놀린-4-일카르보닐]피롤리딘-3-일}-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드;
(2S)-N 2-{(3S)-1-[1H-벤즈피라졸-6-일카르보닐]피롤리딘-3-일}-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드;
(2S)-N 2-[(3S)-1-벤질피롤리딘-3-일]-1-(6-브로모-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드;
(2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-(1-벤질-3-피페리디닐)-2-피페리딘카르복스아미드;
(2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-(3R,5S)-5-[(벤질옥시)메틸]피롤리딘-3-일-2-피페리딘카르복스아미드 히드로클로라이드; 및
1-(1H-1,3-벤즈이미다졸-2-일)-N 2-[(3S)-1-벤질피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드.
화학식 I의 화합물은 하기에 기재된 방법과 같은 통상적인 방법을 이용하여 제조할 수 있으며, 여기서 별도의 언급이 없는 경우, R, R1, R2, R3, R4, A, X 및 Y는 화학식 I의 화합물에 대해 앞서 정의된 바와 같다.
1) X가 O 또는 S인 화학식 I의 화합물은 X가 O 또는 S인 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 탈수 커플링시켜 제조할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 본 명세서에 상세히 설명된 제조예 3에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 이러한 제조에 적당한 조건은 표준 교재(예를 들어, Advanced Organic Chemistry, 3판, Jerry March, 0-56, p. 371-4 참조)에 기재되어 있는, 숙련된 자에게 잘 공지된 통상적인 방법을 이용한다.
적당한 조건의 예는 하기와 같다:
(a) 화학식 II의 화합물을 우선 적당한 산 수용체, 예를 들어 트리에틸아민의 존재 하에 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드를 이용하여 활성화된 에스테르로 전환시킨 후 제자리에서 화학식 III의 화합물로 처리할 수 있다. 이 반응은 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중에서 수행될 수 있다. 촉매 역할을 할 정도의 양의 적당한 촉매, 예를 들어 4-디에틸아미노피리딘도 이용될 수 있다.
(b) 화학식 II 및 III의 화합물을 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매의 존재 하에 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트와 혼합할 수 있다.
(c) 화학식 II 및 III의 화합물을 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 적당한 용매의 존재 하에 1,1'-카르보닐디이미다졸과 혼합할 수 있다.
(d) 경우에 따라 적당한 용매, 예를 들어, N,N-디메틸아세트아미드, 시클로펜탄올 또는 디페닐에테르, 및 경우에 따라 예를 들어, Y가 O인 경우, 적당한 산성 촉매의 존재 하에 화학식 II와 III의 화합물을 함께 직접 가열한다.
화학식 II의 중간체 화합물은 통상적인 방법, 예를 들어, 반응식 1에 나타낸 경로로 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R7은 C1-C4알킬, 바람직하게는 메틸, 또는 벤질이고,
L1은 적당한 이탈기, 예를 들어, 할로(바람직하게는, 클로로), -SCH3, -SH, -SO2CH3, -SO2CF3, -OSO2CH3또는 -OSO2CF3이다.
화학식 III, IV 및 VI의 화합물은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
2) X=NH인 화학식 I의 화합물(즉, 화학식 IB의 화합물)은 반응식 2에 나타낸 경로, 즉 화학식 XIIIA 또는 XIIIB의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 식에서,
L2는 적당한 이탈기, 예를 들어, L1에 대해 앞서 정의된 바와 같은 이탈기이고,
R8은 C1-C4알킬(바람직하게는, t-부틸) 또는 벤질이고,
R9는 C1-C4알킬 또는 벤질이다.
화학식 VIII 및 X의 화합물은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 시판되는 화학식 VIII 및 X의 화합물을 이용한 반응은 제조예 46 및 47에 제시되어 있다.
3) X가 O 또는 S인 화학식 I의 화합물은 X가 O 또는 S인 하기 화학식 XIV의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
<화학식 III>
<화학식 XIV>
상기 식에서,
L3은
(i) 할로, 바람직하게는 클로로 또는 브로모;
(ii) 화학식 II의 화합물을 1-히드록시벤조트리아졸, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트, 또는 펜타플루오로페놀과 반응시켜 얻어지는 것과 같은 활성화된 에스테르를 제공하는 기;
(iii) 화학식 II의 화합물을 이소부틸 클로로포르메이트와 반응시켜 얻어지는 것과 같은 혼합 무수물을 제공하는 기; 또는
(iv) 화학식 II의 화합물을 1,1'-카르보닐디이미다졸과 반응시켜 얻어지는 것과 같은 이미다졸리드를 제공하는 기
와 같은 적당한 이탈기이다.
이 반응은 표준 기술을 이용하여 수행할 수 있다.
화학식 XIV의 화합물은 통상적인 방법으로 화학식 II의 화합물로부터 제조할 수 있다.
4) 화학식 I의 모든 화합물은 하기 화학식 XV의 화합물을 하기 화학식 XVI의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
<화학식 XV>
<화학식 XVI>
상기 식에서,
L3은 화학식 VI의 화합물의 L1에 대해 앞서 정의된 바와 같고 바람직하게는 클로로이다.
L3이 클로로인 바람직한 방법에서 적당한 산 수용체, 예를 들어, 에틸디이소프로필아민의 존재 하에 적당한 용매, 예를 들어, 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸아세트아미드에서 가열하면서 상기 반응을 수행할 수 있다.
X=S인 경우, 가열하면서 구리 분말, 트리에틸아민 히드로클로라이드 및 자일렌을 이용하여 상기 반응을 손쉽게 수행할 수 있다.
화학식 XV의 화합물은 본원의 제조예 47에 기재된 것과 유사한 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 XVI의 화합물은 본원의 제조예 47에 기재되어 있는 것과 같은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 일부 화합물은 통상적인 방법, 예를 들어, 표준적인 상호전환 기술에 의해 화학식 I의 다른 화합물로 전환될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 상기 반응 및 전술한 방법에 이용된 신규 출발물질의 제조는 모두 통상적이고, 상기 반응을 수행하거나 상기 신규 출발물질을 제조하기 위한 적당한 시약 및 반응 조건 뿐만 아니라 목적 생성물을 단리하는 방법은 기존 문헌 및 본원의 실시예와 제조예를 참조하면 당분야에 숙련된 자들이 잘 공 알 수 있을 것이다. 기재된 일부 방법에서, 이용된 합성 단계의 순서는 바뀔 수 있고 특히, 특정 기질에 존재하는 다른 관능기의 성질, 핵심 중간체의 입수 방법 및 보호기(만약 있다면)의 이용 계획과같은 요소에 달려 있다는 것은 당분야에 숙련된 자에게 인식되어 있을 것이다. 이러한 요소는 상기 합성 단계에 이용하기 위한 시약을 선택하는 데 분명히 영향을 줄 것이다.
화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용 가능한 염은 경우에 따라 화학식 I의 화합물 용액과 소정의 산 또는 염기를 함께 혼합함으로써 용이하게 제조할 수 있다. 상기 염은 용액으로부터 침전되어 여과하여 모을 수도 있으며, 혹은 용매를 증발시켜 회수할 수 있다.
FKBP-12에 대한 화학식 I의 화합물의 친화도는 공개된 방법[예를 들어, 문헌(Kofron, J.L.,et al., Biochemistry, 1991, 30, 6127-6134, Zarnt, T.,et al., Biochem. J. 1995, 305, 159-164, Holt, D.A.,et al., J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 9925-9938) 참조]과 유사한 방법을 이용한 커플링 비색 PPI아제 분석으로 시험관내에서 측정할 수 있다. 이들 방법에서, 테트라펩티드 기질의 소수성 아미노산-프롤린 결합(예를 들어, N-숙시닐-ala-phe-pro-phe-p-니트로아닐리드 [숙시닐-AFPF-pNA]의 페닐알라닌-프롤린 결합)의 시스-트랜스 이성질체화는 과량의 키모트립신에 의해 트랜스프롤린을 포함하는 펩티드로부터 절단되어 나오는 pNA의 양을 관찰함으로써 측정할 수 있다.
IC50(50%의 억제활성을 나타내는 화학식 I의 화합물의 농도) 값은 하기 분석 방법을 이용하여 측정하였다. 큐빗에서 분석 완충용액(2.175 ml)(50 mM 4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산(HEPES), 100 mM NaCl, 1 mM 디티오트레이톨(DTT),pH 8.0)을 10℃로 맞춘다. DMSO 중의 본 발명의 화합물 용액 12.5 ㎕, 1 mM 염산 수용액 중의 60 mg/ml α-키모트립신 용액 250 ㎕ 및 분석 완충용액 중의 인간 재조합 FKBP-12(4.5 μM) 용액 50 ㎕를 첨가하고 혼합한다. DMSO 중의 20 mM 숙시닐-AFPF-pNA 용액 12.5 ㎕를 첨가하여 반응을 개시한다. 0.25초마다 데이타를 모으면서 390 nm에서 1분 동안 흡광도를 측정하였다. 데이타를 오프셋이 있는 1차 속도 방정식에 맞추고, 얻은 속도 상수를 상기 기질의 비촉매 이성질체화의 속도에 맞게 보정한다. 다양한 억제제 농도(10 nM 내지 100 μM)에서 결정된 속도 상수는 대조군 속도 상수의 %억제로 표현된다. IC50은 S자형 용량 반응 데이타의 비선형 최소 자승 곡선 작도 루틴을 이용하여 측정한다.
본 발명의 화합물에 대한 Ki,app(겉보기 억제 상수)는 아래에 기재된 분석 방법을 이용하여 결정하였다. 큐빗에서 분석 완충용액(2.175 ml)(50 mM HEPES, 100 mM NaCl, 1 mM DTT, pH 8.0)을 10℃로 맞춘다. DMSO 중의 본 발명의 화합물 용액 12.5 ㎕, 1 mM 염산 수용액 중의 60 mg/ml α-키모트립신 용액 250 ㎕ 및 분석 완충용액 중의 인간 재조합 FKBP-12(1.5 μM) 용액 50 ㎕를 첨가하고 혼합한다. 트리플루오로에탄올 중의 400 mM LiCl 용액 중의 무수 숙시닐-ALPF-pNA(100 μM 최종 농도) 용액 12.5 ㎕를 첨가하여 반응을 개시한다. 0.25초마다 데이타를 모으면서 390 nm에서 3분 동안 흡광도를 측정하였다. 데이타를 오프셋이 있는 1차 속도 방정식에 맞추고, to에서의 시스(leu-pro 결합을 말함)-숙시닐-ALPF-pNA 농도 및 다양한 억제제 농도(I)에서의 1차 속도 상수로부터 초기 속도(V)를 계산한다. v억제/v대조군v.[I] 형태의 데이타를 가역적 밀착 결합 억제에 대한 방정식에 맞추어 Ki,app값을 산출한다(Morrison, J.F.,et al., Comments Mol. Cell Biophys., 1985, 2, 347-368 참조). 이 분석은 상기 측정에서 Ki,app가 FKBP-12의 농도(30 nM)에 근접할 때 이용된다. 딕손 분석(Dixon, M., Biochem. J., 1953, 55, 170-171 참조)은 보다 덜 강력한 화합물에 대한 Ki,app값을 산출하는 데 이용된다. 하기와 같이 변형된 동일한 방법이 FKBP52에 대한 Ki,app를 산출하는 데 이용된다: FKBP-12 대신에 40 ㎕의 인간 재조합 FKBP52(5.2 μM)를 이용하고 2.185 ml의 분석 완충용액을 상기 분석에 이용한다.
본 발명의 화합물에는 FKBP-12 효소에 대한 억제 활성이 있다. 초기 실험은 본 발명의 화합물에 FKBP-52 효소에 대한 억제 활성도 있음을 제시하고 있다.
FKBP-52 효소는 문헌(Peattie, D.A.,et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1992, Nov. 15; 89 (22): 10974-8)에 기재된 방법으로 발현 및 특성화될 수 있다. FKBP-52 효소는 문헌(Miyata, Y.,et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997 Dec. 23; 94 (26): 14500-5; Tai, P. K.,et al., Biochemistry 1993 Aug. 31; 32 (34): 8842-7; Bose, S.et al., Science, 274, 1715-5, 1996 및 Czar, M.J.,et al., Molecular Endocrinology 9, 1549-1560, 1995)에 논의되어 있다.
화학식 I의 화합물의 신경돌기 성장 촉진 활성은 계배 후근절의 체외이식 배양에서 측정할 수 있다. 브레이의 방법("신경 세포 배양" 참조, Ed. G. Banker 및 K. Goslin, MIT Press, Cambridge, MA, 1991, p. 119)에 따라 후근절(DRG)을 무균상태로 단리한다. 많은 신경절이 모아질 때까지 개별 신경절을 Ca2+/Mg2+가 없는 얼음 상 티로데스(Tyrodes) 완충용액에 보관하였다. 그 다음으로, B27 보강물을 함유한 신경기저 배지를 담은, 콜라겐으로 코팅된 24-웰 배양 플레이트로 개별 신경절을 옮기고 이 신경절을 5% CO2대기 하에 37℃에서 배양하였다. 상기 신경절을 4시간 동안 부착시킨 후, 본 발명의 화합물을 첨가하였다. 24 또는 48시간 배양한 후, 체외이식조직을 고정하고 코마시에 블루(Coomassie blue)로 염색하였다. 각 처리에 대해 4 내지 6 개의 신경절을 분석하였고 이미지 분석을 이용하여 체외이식조직의 직경에 대한 신경돌기의 성장 정도를 측정하여 점수를 산출하였다. 10 ng/ml의 신경 성장 인자(NGF)로 처리된 경우와 처리되지 않은 경우에 본 발명의 화합물 시험하고 10 ng/ml의 신경 성장 인자만 존재 할 경우에 측정된 신경돌기의 성장과 비교하였다.
FKBP-12 PPI아제 억제제의 신경돌기 성장 촉진 활성을 측정하는 또다른 방식은 문헌(Gold, B. G.,et al., in Exp. Neurol., 1997, 147(2), 269-278)에 기재된 SH-SY-5Y 신경아세포종 모델이다. 7% CO2대기 하에 37℃에서 세포를 10% 소태아 혈청(FCS), 50 U/ml 페니실린, 50 ㎍/ml 스트렙토마이신으로 보강된 둘베코 변형 이글스 배지(DMEM)에서 배양한다. 세포를 웰 당 1X106세포씩 플레이팅하고, 400 nM 아피디콜린으로 5일 동안 처리한다. 그 다음으로, 세포를 세척하고, 준최적 농도의 NGF 존재 하에(및/또는 NGF의 부재 하에) 특정 화합물이 신경돌기의 성장을 촉진하는지 알아보기 위하여, 상기 세포를 10 ng/ml의 NGF ± 다양한 농도의 화합물로 7일 동안 처리한다. 신경돌기의 길이를 측정하는 이미지 분석을 이용하여 20 개의 무작위 구역에서 신경돌기의 성장을 측정한다.
말초신경 재생 모델인 래트의 좌골신경 압좌 모델(Bridge, P.M.,et al., Experimental Neurology, 1994, 127, 284-290, Medinaceli, L.,et al., Expl. Neurology, 1982, 77, 634-643, Gold, B.G.,et al., Restorative Neurology and Neuroscience, 1994, 6, 287-296 참조), 파킨슨병의 재생 모델인 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(MPTP)과 6-히드록시도파민의 다양한 종 모델(Mokry, J., Physiol. Res., 1995, 44(3), 143-150 참조), 및 알츠하이머병의 재생 모델인 섬모-뇌활 손상 모델(Cassel, J.C., Duconseille, E., Jeltsch, H. 및 Will, B., Prog. Neurol., 1997, 51, 663-716 참조)을 이용하여 생체내에서 본 발명의 화합물의 신경영양 활성을 측정할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로 지정된 투여 경로 및 표준 제약 관행을 고려하여 선택된 적당한 제약 부형제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 투여될 것이다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물은 향미제 또는 색소를 함유할 수 있는, 속방용 또는 서방용 정제, 캡슐제, 오뷸제(ovule), 엘릭시르제, 용액제, 또는 현탁액제의 형태로 경구 또는 설하투여될 수 있다.
상기 정제에는 미세결정성 셀룰로스, 락토스, 구연산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 부형제, 전분(바람직하게는, 옥수수, 감자 또는 타피오카전분), 알긴산 및 일부 규산염 착물과 같은 붕해제, 및 폴리비닐피롤리돈, 과당, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립형 결합제가 함유될 수 있다. 추가적으로, 스테아르산 마그네슘, 소듐 라우릴 술페이트 및 탈크와 같은 활제가 포함될 수 있다.
유사한 형태의 고체 조성물 역시 젤라틴 캡슐의 충전제로 이용될 수 있다. 이러한 점을 고려할 때 바람직한 부형제에는 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜도 포함된다. 현탁액제 및/또는 엘릭시르제를 제조할 경우, 화학식 I의 화합물은 다양한 감미제 또는 향미제, 색소 또는 염료와 혼합될 수 있고 유화제 및/또는 현탁제와 혼합될 수 있으며, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜 및 글리세린, 및 그의 혼합물과 같은 희석제와 혼합될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 비경구, 예를 들어, 정맥내, 복강내, 경막내, 심실내, 흉골내, 두개내, 근육내, 피하로 투여할 수도 있고, 혹은 관주 기술로 투여할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 다른 물질, 예를 들어, 용액을 혈액과 등장성으로 만들기에 충분한 염 또는 글루코스를 함유할 수 있는 멸균 수용액 형태로 이용되는 것이 가장 좋다. 상기 수용액은 필요하다면 적절하게 완충되어야 한다(바람직하게는, 3 내지 9의 pH까지). 멸균 상태 하에 적당한 비경구 제제를 제조하는 것은 당분야에 숙련된 자에게 잘 공지되어 있는 표준 제약 기술로 용이하게 달성된다.
인간에 경구 및 비경구 투여하기 위한 화학식 I 화합물의 1일 용량은 통상적으로 1 ㎍/kg 내지 25 mg/kg(단회 또는 분할 용량)일 것이다.
그러므로, 한번에 한 개 또는 두 개 이상 복용하기 위한 화학식 I 화합물의 정제 또는 캡슐제는 경우에 따라 0.05 mg 내지 1.0 g의 활성 화합물을 함유할 수있다. 임의의 상황에서 의사는 임의의 개별 환자에 가장 적당한 실제 투여량을 결정할 것이고, 이 실제 투여량은 특정 환자의 나이, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 상기 투여량은 평균 상태의 예이다. 물론, 보다 높거나 보다 낮은 투여량범위가 효과적인 개별 상태가 있을 수 있고 이러한 상태도 본 발명의 범주 내에 있다.
화학식 I의 화합물은 비강내로, 또는 흡입으로 투여될 수도 있고, 적당한 추진제, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134A[상표명] 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227EA[상표명])과 같은 히드로플루오로알칸, 이산화탄소 또는 다른 적당한 기체를 이용하는 여압 용기 또는 연무기로부터 건조한 분말 흡입기 또는 에어로졸 분무 형태로 손쉽게 전달될 수 있다. 여압 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 일정한 양을 전달하는 밸브를 공급함으로써 결정할 수 있다. 예를 들어, 용매로 에탄올과 추진제의 혼합물을 이용하는 여압 용기 또는 연무기는 활제, 예를 들어, 소비탄 트리올레에이트(sorbitan trioleate)를 추가로 함유할 수 있는 활성 화합물 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 살포기에 이용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로부터 만들어진 것)는 화학식 I의 화합물과 락토스 또는 전분과 같은 적당한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.
각각의 일정한 용량 또는 "퍼프"에 환자에게 전달하기 위한 화학식 I 화합물이 20 ㎍ 내지 20 mg 함유되도록 에어로졸제 또는 건조 산제를 제제하는 것이 바람직하다. 에어로졸제의 경우, 1일 총 용량은 20 ㎍ 내지 20 mg의 범위 내일 것이고, 상기 범위의 용량은 단회 또는, 보다 일반적으로, 하루 동안 분할 투여될 수 있다.
별법으로, 화학식 I의 화합물은 좌약제 또는 질좌약제의 형태로 투여될 수 있고, 혹은 로션, 용액, 크림, 연고 또는 살포 산제의 형태로 국소 투여될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 피부 패취를 이용하여 경피투여될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 특히 시신경 질환을 치료하기 위해 안구 경로로 투여될 수 있다.
눈에 투여되기 위하여, 상기 화합물은 pH가 맞춰진 등장성 멸균 생리식염수 중의 미세 현탁액 또는, 바람직하게는, pH가 맞춰진 등장성 멸균 생리식염수 중의 액제로 제제화될 수 있고, 경우에 따라 벤질알코늄 클로라이드와 같은 방부제와 함께 제제화된다. 별법으로, 상기 화합물은 바셀린(petrolatum)과 같은 연고로 제제화될 수 있다.
피부에 국소 투여하기 위하여, 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 1종 이상의 하기 물질과의 혼합물에 현탁 또는 용해된 활성 화합물을 함유하는 적당한 연고, 로 제제화될 수 있다: 광유, 액상 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물. 별법으로, 상기 화합물은 예를 들어, 1종 이상의 하기 물질과의 혼합물에 현탁 또는 용해된 활성 화합물을 함유하는 적당한 로션 또는 크림으로 제제화될 수 있다: 광유, 소비탄 모노스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 액상 파라핀, 폴리소베이트 60, 세틸 에스테르 왁스,세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물.
화학식 I의 화합물은 신경영양 효과가 있는 성장 인자(NGF), 신경교세포로부터 유도된 성장 인자, 뇌로부터 유도된 성장 인자, 섬모 신경영양 효과가 있는 인자 및/또는 뉴로트로핀-3과 같은 다른 신경영양 효과가 있는 물질과 함께 투여될 수도 있다. 신경영양 효과가 있는 물질의 투여량은 병용시 나타나는 신경영양 효과 및 이용된 투여 경로에 달려있을 것이다.
치료에 대한 본원의 모든 참고문헌에는 치유, 고식 및 예방 치료가 포함된다는 것을 인지해야할 것이다.
그러므로, 본 발명이 추가로 제공하는 것은 하기와 같다:
(i) 제약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물;
(ii) 약제로 이용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 용매화물 또는 조성물;
(iii) 신경세포 퇴화 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 용매화물 또는 조성물의 용도;
(iv) 신경세포 재생 및 증식 촉진용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 용매화물 또는 조성물의 용도;
(v) 신경퇴행성 질환과 같은 신경병 또는 신경 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 용매화물 또는조성물의 용도;
(vi) (v)에 있어서, 상기 신경병 또는 신경 질환은 노인성 치매(알츠하이머병) 및 다른 치매, 근위축성 측삭 경화증 및 다른 형태의 운동신경 질병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 졸중과 관련된 신경결손, 중추 또는 말초 신경계에 영향을 주는 모든 형태의 퇴행성 질환(예를 들어, 소뇌-뇌간 위축증, 진행성 운동실조 증후군), 모든 형태의 근이영양증, 진행성 근위축증, 진행성 연수근위축증, 중추 또는 말초 신경계(예를 들어, 척수)의 물리적 또는 외상성 손상, 추간원판 탈출, 파열 또는 탈수 증후군, 경부척추증, 신경총 질환, 흉곽출구 증후군, 모든 형태의 말초신경병증(당뇨성 및 비당뇨성), 삼차신경통, 설인신경통, 마비, 중추 또는 말초 신경계의 손상을 초래하는 모든 형태의 자가면역 관련 질환(예를 들어, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 길랑-바레 증후군, AIDS 관련 신경계 질환, 답손 틱, 안구 및 안구후 시신경 질환(예를 들어, 망막증 및 안구후시신경염), 이명과 같은 청각 질환, 및 프리온병으로 구성된 군에서 선택되는 것인 용도;
(vii) (vi)에 있어서, 상기 신경병 또는 신경 질환은 노인성 치매(알츠하이머병) 및 다른 치매, 근위축성 측삭 경화증 및 다른 형태의 운동신경 질병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 졸중과 관련된 신경결손, 중추 또는 말초 신경계(예를 들어, 척수)의 물리적 또는 외상성 손상, 말초신경병증(당뇨성 또는 비당뇨성), 다발성 경화증 또는 이명과 같은 청각 질환인 용도;
(viii) 신경세포 퇴화를 치료해야 할 인간을 유효량의 화학식 I 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 용매화물 또는 조성물로 치료하는 것을 포함하는, 상기 인간을 치료하는 방법;
(ix) 신경세포의 재생 및 증식을 촉진시켜야 할 인간을 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 용매화물 또는 조성물로 치료하는 것을 포함하는, 상기 인간을 치료하는 방법;
(x) 신경퇴행성 질환과 같은 신경병 또는 신경 질환을 치료해야 할 인간을 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 용매화물 또는 조성물로 치료하는 것을 포함하는, 상기 인간을 치료하는 방법;
(xi) (x)에 있어서, 상기 신경병 또는 신경 질환은 노인성 치매(알츠하이머병) 및 다른 치매, 근위축성 측삭 경화증 및 다른 형태의 운동신경 질병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 졸중과 관련된 신경결손, 중추 또는 말초 신경계에 영향을 주는 모든 형태의 퇴행성 질환(예를 들어, 소뇌-뇌간 위축증, 진행성 운동실조 증후군), 모든 형태의 근이영양증, 진행성 근위축증, 진행성 연수근위축증, 중추 또는 말초 신경계(예를 들어, 척수)의 물리적 또는 외상성 손상, 추간원판 탈출, 파열 또는 탈수 증후군, 경부척추증, 신경총 질환, 흉곽출구 증후군, 모든 형태의 말초신경병증(당뇨성 및 비당뇨성), 삼차신경통, 설인신경통, 마비, 중추 또는 말초 신경계의 손상을 초래하는 모든 형태의 자가면역 관련 질환(예를 들어, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 길랑-바레 증후군, AIDS 관련 신경계 질환, 답손 틱, 안구 및 안구후 시신경 질환(예를 들어, 망막증 및 안구후시신경염), 이명과 같은 청각 질환, 및 프리온병으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법;
(xii) (xi)에 있어서, 상기 신경병 또는 신경 질환은 노인성 치매(알츠하이머병) 및 다른 치매, 근위축성 측삭 경화증 및 다른 형태의 운동신경 질병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 졸중과 관련된 신경결손, 중추 또는 말초 신경계(예를 들어, 척수)의 물리적 또는 외상성 손상, 말초신경병증(당뇨성 또는 비당뇨성), 다발성 경화증 또는 이명과 같은 청각 질환인 방법;
(xiii) 본원에 기재된 임의의 신규 중간체; 및
(xiv) FKBP-12 또는 FKBP-52의 결핍 또는 과잉 생성으로부터 초래되는 질병 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 용매화물 또는 조성물의 용도.
하기 실시예에는 화학식 I의 화합물의 제조예가 기재되어 있다. 제조된 화합물을 명명하기 위한 기초로 ACD/IUPAC 프로 소프트웨어 프로그램을 이용하였다.
실시예 1: (2 S )-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)- N 2 -[(3 R )-1-벤질피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드
트리에틸아민(0.167 ml)을 디클로로메탄(30 ml) 중의 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복실산(100 mg)[제조예 3 참조], 1-히드록시벤조트리아졸히드레이트(60.4 mg), (3R)-1-벤질피롤리딘-3-일아민(78.7 mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(85.4 mg)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 물로 희석하고 유기층을 분리하였으며, 무수 황산나트륨 상에서 건조한 다음 용매를 감압 하에 제거하였다. 부피비가 50 : 50 : 0에서 25 : 75 : 0으로 바뀐 후 다시 20 :80 : 1로 바뀌는 헥산 : 에틸 아세테이트 : 0.88 암모니아 수용액의 용매 구배로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 황색 오일로 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-[(3R)-1-벤질피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드(94 mg)를 얻었다.
실시예 2: (2 S )-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)- N 2 -[(3 S )-1-벤질피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드
실시예 1과 유사한 방법으로 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복실산[제조예 3 참조] 및 (3S)-1-벤질피롤리딘-3-일아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 부피비가 50 : 50 : 1에서 20 : 80 : 1로 10%씩 증가하는 헥산 : 에틸 아세테이트 : 0.88 암모니아 수용액의 용매 구배로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 : 헥산으로부터 재결정화하여 더 정제함으로써 흰색 고체로 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-[(3S)-1-벤질피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드를 얻었다.
실시예 3: (2 S )-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)- N 2 -[(3 R )-피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드
탄소 상 20% w/w 수산화팔라듐(12.5 mg)을 에탄올(10 ml) 중의 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-[(3R)-1-벤질피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드(62.5 mg)[실시예 1 참조] 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 414 kPa(60 p.s.i.)에서 56시간 동안 수소화시킨 후, 촉매를 여과하여 제거하고 감압 하에 용매를 제거하였다. 부피비가 95 : 5에서 90 : 10로 바뀌는 에틸 아세테이트 : 디에틸아민의 용매 구배로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 오일로 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-[(3R)-피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드(1 mg)를 얻었다.
실시예 4: (2 S )-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)- N 2 -[(3 S )-피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드
실시예 3과 유사한 방법으로 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-[(3S)벤질피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드[실시예 2 참조] 및 탄소 상 20% 수산화팔라듐으로부터 갈색 거품으로 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-[(3S)-피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드를 얻음으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 5: (2 S )-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)- N 2 -[(3 S )-1-(2-피리딜)피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드
탄산수소나트륨(28.6 mg)을 아세토니트릴(5 ml) 중의 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-[(3S)-피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드(104.9 mg)[실시예 4 참조]와 2-브로모피리딘(52.7 mg)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 75℃까지 48시간 동안 가열한 후, 탄산수소나트륨(28.6 mg)을 추가로 첨가하고 이 혼합물을 환류 하에 24시간 동안 추가로 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배한 후, 유기층을 분리하였으며 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 용매를 감압 하에 제거하였다. 부피가 93 : 7 : 1인 디클로로메탄 : 메탄올 : 0.88 암모니아 수용액으로 구성된 용매계로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제한 후, 부피비가 95 : 5인 에틸 아세테이트 : 디에틸아민으로 용출하는 두 번째 컬럼 크로마토그래피로 더 정제하여 갈색 오일로 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-[(3S)-1-(2-피리딜)피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드(11 mg)를 얻었다.
실시예 6: (2 S )-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)- N 2 -[(3 S )-1-(2-피리딜메틸)피롤리딘-3-일]
-2-피페리딘카르복스아미드
0℃에서 탄산칼륨(0.052 g)을 아세토니트릴(6.8 ml, 0.055 M) 중의(2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-[(3S)-피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드(108.2 mg)[실시예 4 참조]와 2-(클로로메틸)피리딘[디에틸 에테르와 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배함으로써 2-(클로로메틸)피리딘 히드로클로라이드로부터 2-(클로로메틸)피리딘을 제조하였다]의 용액에 첨가하였다. 분리된 유기층을 염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류 유리 염기를 즉시 아세토니트릴에 녹여 이용하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 감암 하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 부피비가 93 : 7 : 1인 디클로로메탄 : 메탄올 : 0.88 암모니아 수용액으로 구성된 용매계로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 오일로 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-[(3S)-1-(2-피리딜메틸)피롤리딘
-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드(63.1 mg)를 얻었다.
실시예 7-9
실시예 6과 유사한 방법으로 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-[(3S)-피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드[실시예 4 참조] 및 상응하는 할라이드 화합물로부터 아래 화학식으로 표시되는, 하기 표에 나타낸 실시예(표 1)의 화합물을 제조하였다.
<표 1>
실시예 10: (2 S )-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)- N 2 -(3 S )-1-[2-(2-피리딜)에틸]피롤리딘-3-일-2-피페리딘카르복스아미드
2-비닐피리딘(0.02 ml)을 디에틸 에테르(5 ml) 중의 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-[(3S)-피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드(53.6 mg)[실시예 4 참조] 용액에 첨가하였다. 벤질트리메틸 암모늄 히드록사이드(40% w/w 수용액)(1 ml)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 환류 하에 48시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 부피비가 93 : 7 : 1인 디클로로메탄 : 메탄올 : 0.88 암모니아 수용액으로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제한 후, 부피비가 95 : 5인 에틸 아세테이트 : 디에틸아민으로 용출하는 두 번째 컬럼 상에서 생성물을 더 정제하여 오일로 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-(3S)-1-[2-(2-피리딜)에틸]피롤리딘-3-일-2-피페리딘카르복스아미드(19.8 mg)를 얻었다.
실시예 11: (2 S )-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)- N 2 -(3 S )-1-[2-(2-메틸-1 H -이미다졸-1-일)에틸]피롤리딘-3-일-2-피페리딘카르복스아미드 히드로클로라이드
실시예 5와 유사한 방법으로 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-[(3S)-피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드[실시예 4 참조] 및 1-(2-클로로에틸)-2-메틸-1H-이미다졸[미국 특허 제3962274호, CAN 85: 177416 참조]로부터 표제 화합물을 제조하였다. 부피비가 93 : 7 : 1인 디클로로메탄 : 메탄올 : 0.88 암모니아 수용액으로 구성된 용매계로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-(3S)-1-[2-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)에틸]피롤리딘-3-일-2-피페리딘카르복스아미드를 얻었다. 잔류 고무를 메탄올에 녹이고 1 N 에테르성 염화수소 용액으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 증발시키고 건조하여 적색 고체로 염산염 생성물을 얻었다.
실시예 12: (2 S )-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)- N 2 -[(3 S )-1-(1 H -1,2,4-트리아졸-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드
0℃에서 3-(클로로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸(70.8 mg)[Bazhenov D.N.et al., Zh. Org. Khim, (1994), 30(5), 791-792 및 본원에 인용된 참고문헌 참조]을 아세토니트릴(10 ml) 중의 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-[(3S)피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드(91.8 mg)[실시예 4 참조], 탄산칼륨(91 mg) 및 요오드화나트륨(10 mg)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 부피비가 93 : 7 : 1인 디클로로메탄 : 메탄올 : 0.88 암모니아 수용액으로 구성된 용매계로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 고체로 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-[(3S)-1-(1H-1,2,4-트리아졸-3-일메틸)피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드(12.6 mg)를 얻었다.
실시예 13: (2 S )- N 2 -[(3 S )-1-((아미노카르보닐)메틸)피롤리딘-3-일]-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드
실시예 5와 유사한 방법으로 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-[(3S)-피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드[실시예 4 참조] 및 2-브로모아세트아미드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 부피비가 93 : 7 : 1에서 90 : 10 : 1까지 바뀌는 디클로로메탄 : 메탄올 : 0.88 암모니아 수용액의 용매 구배로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 오일로 (2S)-N 2-[(3S)-1-((아미노카르보닐)메틸)피롤리딘-3-일]-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드를얻었다.
실시예 13A: (2 S )- N 2 -{(3 S )-1-[3-(아미노카르보닐)페닐메틸]피롤리딘-3-일}-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드
실시예 5와 유사한 방법으로 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-[(3S)-피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드[실시예 4 참조] 및 3-클로로메틸벤즈아미드[Bi
og. Med. Chem. 1998, 6, 721-734]로부터 표제 화합물을 제조하였다. 부피비가 98 : 1.75 : 0.25에서 93 : 7 : 1로 바뀌 후 90 : 10 : 1까지 바뀌는 디클로로메탄 : 메탄올 : 0.88 암모니아 수용액의 용매 구배로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 회백색 고체로 (2S)-N 2-{(3S)-1-[3-(아미노카르보닐)페닐메틸]피롤리딘-3-일}-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드를얻었다.
실시예 14: (2 S )- N 2 -[(3 S )-1-(아미노카르보닐에틸)피롤리딘-3-일]-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드
아크릴아미드(11.6 mg)를 디에틸 에테르(3 ml) 중의 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-[(3S)-피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드(51.6 mg)[실시예 4 참조] 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 18시간 동안 환류한 후, 에테르성 층을 물로 희석하였다. 수층을 분리한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모은 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 부피비가 93 : 7 : 1에서 90 : 10 : 1로 바뀌는 디클로로메탄 : 메탄올 : 0.88 암모니아 수용액의 용매 구배로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 회백색 거품으로 (2S)-N 2-[(3S)-1-(아미노카르보닐에틸)피롤리딘-3-일]-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드(26.4 mg)를 얻었다.
실시예 15: (2 S )- N 2 -[(3 S )-1-벤질피롤리딘-3-일]-1-(6-브로모-1,3-벤즈옥사졸-2-일)
-2-피페리딘카르복스아미드
실시예 1과 유사한 방법으로 (2S)-1-(6-브로모-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복실산[제조예 6 참조] 및 (3R)-1-벤질피롤리딘-3-일아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 부피비가 50 : 50 : 1에서 40 : 60 : 1로 바뀌는 헥산 : 에틸 아세테이트 : 트리에틸아민의 용매 구배로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하였다. 이소프로필 아세테이트로부터 생성물을 결정화함으로써 더 정제하여 오일로 (2S)-N 2-[(3S)-1-벤질피롤리딘-3-일]-1-(6-브로모-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드를 얻었다.
실시예 16 내지 20
촉매 역할을 할 정도의 양의 4-디에틸아미노피리딘도 아미드 커플링에 이용되었다는 점을 제외하고 실시예 1과 유사한 방법으로 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복실산[제조예 3 참조] 및 상응하는 아민[제조예 8과 13 내지 16(표 2b) 참조]으로부터 아래 화학식으로 표시되는, 하기 표(표 2)에 나타낸 실시예의 화합물을 제조하였다.
<표 2>
실시예 21 내지 26
촉매 역할을 할 정도의 양의 4-디에틸아미노피리딘도 아미드 커플링에 이용되었다는 점을 제외하고 실시예 1과 유사한 방법으로 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복실산[제조예 3 참조] 및 상응하는 아민[제조예 24 내지 30(표 3b) 참조]으로부터 아래 화학식으로 표시되는, 하기 표(표 3)에 나타낸 실시예의화합물을 제조하였다.
<표 3>
실시예 28: (2 S )- N 2 -(1-디페닐메틸-3-아제티디닐)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드
실시예 1과 유사한 방법으로 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복실산[제조예 3 참조] 및 1-벤즈히드릴-3-아제탄아민[J. Med. Chem. (1977), 21(1), 78-82 참조]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 부피비가 80 : 20에서 60 : 40으로 바뀐 후, 50 : 50까지 바뀌는 헥산 : 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 흰색 거품으로 (2S)-N 2-(1-디페닐메틸-3-아제티디닐)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드를 얻었다.
실시예 29: (2 S )-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)- N 2 -(1-에틸-3-아제타닐)-2-피페리딘카르복스아미드
탄소 상 20% w/w 수산화팔라듐(31 mg)을 에탄올(5 ml) 중의 (2S)-N 2-(1-벤즈히드릴-3-아제타닐)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드(120 mg)[실시예 28 참조] 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 414 kPa(60 p.s.i.)에서 18시간 동안 수소화시킨 후, 탄소 상 20% w/w 수산화팔라듐 32 mg을 더 첨가하고 상기 혼합물을 72시간 동안 추가로 수소화하였다. 그 후, 촉매를 여과하여 제거하고 에탄올로 세척한 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 부피비가 100 : 0에서 90 : 10으로 2%씩 바뀌는 디클로로메탄 : 메탄올의 용매 구배로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 거품으로 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-(1-에틸-3-아제타닐)-2-피페리딘카르복스아미드(37.1 mg)를 얻었다.
실시예 30: (2 S )-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)- N 2 -(1-벤질-3-피페리디닐)-2-피페리딘카르복스아미드
실시예 1과 유사한 방법으로 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복실산[제조예 3 참조] 및 1-벤질-3-피페리디닐아민[J. Med. Chem. (1980), 23(8), 840-851 참조]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 부피비가 90 : 10에서 40 : 60으로 10%씩 바뀌는 헥산 : 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 황색 고무로 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-(1-벤질-3-피페리디닐)헥사히드로-2-피리딘카르복스아미드를 얻었다.
실시예 31: (2 S )-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)- N 2 -(4-피페리디닐)-2-피페리딘카르복스아미드
0℃에서 트리플루오로아세트산(10 ml)을 디클로로메탄(10 ml) 중의tert-부틸 4-([(2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리디닐]카르보닐아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(1.631 g)[제조예 31 참조] 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 2시간 동안 교반한 후, 감압 하에 용매를 제거하고 잔사를 물에 녹였다. 용액의 pH가 8이 될 때까지 탄산수소나트륨을 첨가한 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 하에 용매를 제거하여 흰색 거품으로 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-(4-피페리디닐)-2-피페리딘카르복스아미드(1.48 g)를 얻었다.
실시예 32: (2 S )-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)- N 2 -(1-벤질-4-피페리디닐)-2-피페리딘카르복스아미드
실시예 6과 유사한 방법으로 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-(4-피페리디닐)-2-피페리딘카르복스아미드[실시예 31 참조]와 벤질 브로마이드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 부피비가 93 : 7 : 1인 디클로로메탄 : 메탄올 : 0.88 암모니아 수용액으로 구성된 용매계로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 오일로 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-(1-벤질-4-피페리디닐)
-2-피리딘카르복스아미드를 얻었다.
실시예 33: (2 S )-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)- N 2 -[1-(4-피리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2-피페리딘카르복스아미드
0℃에서 4-(클로로메틸)피리딘(88.1 mg)을 아세토니트릴(10 ml) 중의 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-(4-피페리디닐)-2-피페리딘카르복스아미드(118 mg)[실시예 31 참조], 탄산칼륨(56.6 mg) 및 요오드화나트륨(6.7 mg) 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 감압 하에 용매를 제거하였다. 부피비가 93 : 7 : 1인 디클로로메탄 : 메탄올 : 0.88 암모니아 수용액으로 구성된 용매계로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 적색 고무로 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-[1-(4-피리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2-피페리딘카르복스아미드(14.8 mg)를 얻었다.
실시예 34: tert -부틸 (2 S ,4 R )-4-([(2 S )-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리디닐]카르보닐아미노)-2-[(벤질옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트
실시예 1과 유사한 방법으로 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복실산[제조예 3 참조] 및tert-부틸 (2S,4R)-4-아미노-2-[(벤질옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트[실시예 34 참조]로부터 표제 화합물을 제조하였다. 부피비가 70 : 30에서 50 : 50으로 바뀌는 헥산 : 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 거품으로tert-부틸 (2S,4R)-4-([(2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리디닐]카르보닐아미노)-2-[(벤질옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
실시예 35: (2 S )-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)- N 2 -(3 R ,5 S )-5-[(벤질옥시)메틸]피롤리딘-3-일-2-피페리딘카르복스아미드 히드로클로라이드
제조예 8과 유사한 방법으로tert-부틸 (2S,4R)-4-([(2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸
-2-일)-2-피페리디닐]카르보닐아미노)-2-[(벤질옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트[실시예 34 참조]와 염화수소 기체로부터 흰색 고체로 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-(3R,5S)-5-[(벤질옥시)메틸]피롤리딘-3-일-2-피페리딘카르복스아미드 히드로클로라이드를 얻었다.
실시예 36: (3 S )-1-(2-피리디닐메틸)-3-피페리디닐 (2 S )-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복실레이트 히드로클로라이드
무수 테트라히드로푸란(6 ml) 중의 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복실산(150 mg)[제조예 3 참조], 트리페닐포스핀(192 mg) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(0.115 ml)의 용액을 교반하면서, (3R)-1-(2-피리디닐메틸)-3-피페리디놀(117 mg)[제조예 35 참조]을 첨가하였다. 상기 반응물을 환류 하에 16시간 동안 교반한 후, 감압 하에 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트와 0.5 M 염산 수용액에 분배하였다. 그 후, 수층을 15% 수산화나트륨으로 염기화하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그 후, 유기층을 분리하여 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 하에 용매를 제거하였다. 부피비가 98 : 2인 에틸 아세테이트 : 메탄올로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 황색 오일로 (3S)-1-(2-피리디닐메틸)-3-피페리디닐 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복실레이트(140 mg)를 얻었다. 표제화합물을 에틸 아세테이트에 녹이고 이 용액을 통해 염화수소 기체를 버블링하여 흰색 고체로 화합물을 얻음으로써 염산염을 제조하였다.
실시예 37: (3 S ,5 S )-5-(페녹시메틸)-1-(4-피리디닐메틸)피롤리딘-3-일(2 S )-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복실레이트 히드로클로라이드
실시예 36과 유사한 방법으로 (3R,5S)-5-(페녹시메틸)-1-(4-피리디닐메틸)피롤리딘-3-올[제조예 38 참조]과 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복실산[제조예 3 참조]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 부피비가 3 : 1에서 10 : 1로 바뀌는 에틸 아세테이트 : 헥산의 용매 구배로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 표제 화합물을 얻었다. 디에틸 에테르 중의 포화 염화수소 기체를 에틸 아세테이트 중의 상기 생성물의 용액에 첨가하여 염산염을 제조하고, 이를 흰색 고체로 분리하였다.
실시예 38: (3 S )-1-[(2-플루오로-4-피리디닐)메틸]-3-피페리디닐 (2 S )-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복실레이트 히드로클로라이드
실시예 36과 유사한 방법으로 (3R)-1-[(2-플루오로-4-피리디닐)메틸]-3-피페리디놀[제조예 39 참조]과 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복실산[제조예 3 참조]으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 부피비가 3 : 1에서 1 : 1로바뀌는 에틸 아세테이트 : 헥산의 용매 구배로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하고, 상기 생성물을 부피비가 95 : 5인 뜨거운 헥산 : 에틸 아세테이트로 처리한 후, 뜨거운 석유 에테르 : 디에틸 에테르(95 : 5)로 처리하여 (3S)-1-[(2-플루오로-4-피리디닐)메틸]-3-피페리디닐 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복실레이트를 얻었다. 디에틸 에테르 중의 포화 염화수소 기체를 에틸 아세테에트 중의 상기 생성물의 용액에 첨가하여 염산 염을 제조하고, 이를 흰색 고체로 분리하였다.
실시예 39: (2 S )-1-(1,3-벤조티아졸-2-일)-N-[(3 S )-1-(3-피리디닐메틸)피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드
4-디메틸아미노피리딘을 황산마그네슘 역할을 할 정도의 양으로 첨가해주었다는 것 이외에는 실시예 1과 유사한 방법으로 (2S)-1-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-피페리딘카르복실산[제조예 43 참조]과 (3S)-1-(3-피리디닐메틸)피롤리딘-3-아민[제조예 41 참조]으로부터 흰색 고체로 (2S)-1-(1,3-벤조티아졸-2-일)-N-[(3S)-1-(3-피리디닐메틸)피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드를 얻었다.
실시예 40: (2 S )-N 2 -[(3 S )-1-벤질피롤리딘-3-일]-1-(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)
-2-피페리딘카르복스아미드
실시예 1과 유사한 방법으로 (2S)-1-(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-피페리딘카르복실산[제조예 45 참조]과 (3S)-1-벤질피롤리딘-3-일아민[J. Med. Chem. (1989), 31(8), 1586-1590 참조]으로부터 고체로 (2S)-N2-[(3S)-1-벤질피롤리딘-3-일]-1-(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드를 얻음으로써 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 41: 1-(1 H -1,3-벤즈이미다졸-2-일)-N 2 -[(3 S )-1-벤질피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드
1,3,4,12a-테트라히드로피리도[1',2':3,4]이미다조[1,2-a][1,3]벤즈이미다졸-12(2H)-온(73 mg)[제조예 49 참조]과 (3S)-1-벤질피롤리딘-3-일아민(62 mg)을 1,4-디옥산(0.5 ml)에서 혼합하였다. 상기 반응 혼합물의 온도가 90℃가 될 때까지 가열하고 4시간 동안 교반한 후, 감압 하에 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄 : 메탄올에 녹여 실리카 겔 상에 흡착시켰다. 그 후 부피비가 99 : 1 : 0.1 에서 97 : 3: 0.3으로 변하는 디클로로메탄 : 메탄올 : 0.88 암모니아 수용액으로 구성된 용매계로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 고체로 1-(1H-1,3-벤즈이미다졸-2-일)-N 2-[(3S)-1-벤질-1-피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드(69 mg)를 얻었다.
하기 제조예는 상기 실시예에서 사용된 특정 출발 물질들의 제조법을 설명한다.
제조예 1: (2 S )-2-(메톡시카르보닐)피페리디늄 클로라이드
0℃에서 [(2S)-피페리딘카르복실산 L-타르트레이트(20.0g)[WO-A-96/11185호 참조]를 메탄올(270 ml) 중의 티오닐 클로라이드(54 ml) 용액에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 감압 하에 용매를 제거하고 잔사를 톨루엔(3 ×100 ml)과 공비증류하였다. 메탄올(15 ml)에 디에틸 에테르를 혼탁해질 때까지 첨가하여 재결정화시킴으로써 조생성물을 정제하여 흰색 결정으로(2S)-2-(메톡시카르보닐)피페리디늄 클로라이드(11.06 g)를 얻었다.
제조예 2: 메틸 (2 S )-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복실레이트
에틸디이소프로필아민(6.52 ml)을 아세토니트릴(50 ml) 중의 (2S)-2-(메톡시카르보닐)피페리디늄 클로라이드(3.057 g)[제조예 1 참조]와 2-클로로벤즈옥사졸(2
.13 ml)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 18시간 동안 교반한 후, 50℃에서 2시간 동안 더 교반하였다. 감압 하에 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트와 물에 분배하고, 유기층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 하에 용매를 제거하였다. 부피비가 80 : 10 : 0에서 0 : 100 : 0까지 바뀐 후 0 : 95 : 5로 바뀌는 헥산 : 에틸 아세테이트 : 메탄올의 용매 구배로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 고체로 메틸 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복실레이트(3.18 g)를 얻었다.
제조예 3: (2 S )-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복실산
0℃에서 수산화리튬 수용액(1 N, 51 ml)을 메탄올(306 ml) 중의 메틸 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복실레이트(8.987 g)[제조예 2 참조] 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 감압 하에 용매를 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 수층을 분리하고 2 N 염산 수용액을 사용하여 pH 2로 산성화시킨 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 감압 하에 용매를 제거하여 흰색 고체로(2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복실산(8.17 g)을 얻었다.
제조예 4: 1-(요오도메틸)시클로프로판
요오드화나트륨(6.07 g)을 아세톤(10 ml) 중의 1-(브로모메틸)시클로프로판
(1.09 g) 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 환류 하에 가열하고 18시간 동안 교반한 후, 흰색 고체를 여과하여 제거하고 감압 하에 용매를 제거하였다. 잔사를 디에틸 에테르와 물에 분배한 후, 분리된 유기층을 티오황산나트륨으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 감압 하에 용매를 제거하여 무색 액체로 1-(요오도메틸)시클로프로판(0.269 g)을 얻었다.
제조예 5: 메틸 (2 S )-1-(6-브로모-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복실레이트
-10℃에서 2,4,4,6-테트라브로모-2,5-시클로헥사디엔-1-온(4.7g)을 디클로로메탄(60 ml) 중의 메틸 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복실레이트(3.0g)[제조예 2 참조] 용액에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 디클로로메탄으로 희석하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨으로 세척한 후, 1 N 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조한 후 감압 하에 용매를 제거하여 자주색 오일로 메틸 (2S)-1-(6-브로모-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복실레이트(3.7 g)를 얻었다.
제조예 6: (2 S )-1-(6-브로모-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복실산
제조예 3과 유사한 방법으로 메틸 (2S)-1-(6-브로모-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복실레이트[제조예 5 참조]와 1 N 수산화리튬 수용액으로부터 분홍색 거품으로 (2S)-1-(6-브로모-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복실산을 얻어 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 7: tert -부틸 N -(3 S )-1-[(2-클로로-3-퀴놀리닐)메틸]-1-피롤리딘-3-일카르바메이트
소듐 트리아세톡시보로히드라이드(2.3 g)를 디클로로메탄(20 ml) 중의tert-부틸N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트(1.0 g)[J. Het. Chem. (1990), 27, 1527-1563 참조]와 2-클로로-3-퀴놀린카르브알데히드(1.1 g)[Ind. J. Chem. Soc. (1985), 24, 1286-1287 참조]의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 물(20 ml)을 첨가하고 이 혼합물을 1시간 동안 추가로 교반하였다. 그 다음으로, 유기층을 분리하고 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 1 : 1 부피비의 에틸 아세테이트 : 클로로포름으로 구성된 용매계로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 오일로tert-부틸N-(3S)-1-[(2-클로로-3-퀴놀리닐)메틸]-1-피롤리딘-3-일카르바메이트(1.6 g)를 얻었다.
제조예 8: (3 S )-1-[(2-클로로-3-퀴놀리닐)메틸]피롤리딘-3-아민 히드로클로라이드
염화수소 기체를 클로로포름(20 ml) 중의tert-부틸N-(3S)-1-[(2-클로로-3-퀴놀리닐)메틸]피롤리딘-3-일카르바메이트(1.6 g)[제조예 7 참조] 용액을 통해 포화점까지 버블링하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하여 흰색 고체로 (3S)-1-[(2-클로로-3-퀴놀리닐)메틸]피롤리딘-3-아민 히드로클로라이드(1.5 g)를 얻었다.
MS: 262(MH+)
Rf: 0.1(10 : 1 부피비의 에틸 아세테이트 : 클로로포름)
제조예 9 내지 12
제조예 7과 유사한 방법으로tert-부틸N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트[J. Het. Chem. (1990), 27, 1527-1536 참조] 및 상응하는 알데히드 또는 케톤으로부터 아래 화학식으로 표시되는, 하기 표(표 2a)에 나타낸 제조예의 화합물을 제조하였다.
<표 2a>
제조예 13 내지 16
제조예 8과 유사한 방법으로 상응하는 t-부틸 카르바메이트[표 2a 참조]로부터 하기 표(표 2b 참조)에 나타낸 제조예의 화합물을 제조하였다.
<표 2b>
제조예 17 내지 23
실시예 1과 유사한 방법으로tert-부틸N-[(3S)-피롤리딘-3-일]카르바메이트[J. Het. Chem. (1990), 27, 1527-1536 참조] 및 상응하는 카르복실산으로부터 아래 화학식으로 표시되는, 하기 표(표 3a)에 나타낸 제조예의 화합물을 제조하였다.
<표 3a>
제조예 24 내지 30
제조예 8과 유사한 방법으로 상응하는 t-부틸 카르바메이트[표 3a 참조]로부터 하기 표(표 3b)에 나타낸 제조예의 화합물을 제조하였다.
<표 3b>
제조예 31: tert -부틸 4-([(2 S )-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리디닐]카르보닐아미노)피페리딘카르복실레이트
실시예 1과 유사한 방법으로 (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복실산[제조예 3 참조] 및tert-부틸 4-아미노-1(2H)-피페리딘카르복실레이트[Taka
tani, Muneoet al., WO 9740051]로부터 표제 화합물을 제조하였다. 부피비가 2 : 1 : 0에서 0 : 95 : 5로 바뀌는 헥산 : 에틸 아세테이트 : 메탄올의 용매 구배로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 흰색 거품으로tert-부틸 4-([(2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리디닐]카르보닐아미노)피페리딘카르복실레이트를 얻었다.
제조예 32: tert -부틸 (2 S ,4 S )-2-[(벤질옥시)메틸]-4-[(4-메틸페닐)술포닐]옥시피롤리딘-1-카르복실레이트
질소 대기 하에 10℃에서 메틸 4-메틸-1-벤젠술포네이트(0.8 g), 트리페닐포스핀(1.12 g) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(0.68 ml)를 무수 테트라히드로푸란(10 ml) 중의tert-부틸 (2S,4R)-2-[(벤질옥시)메틸]-4-히드록시-1-피롤리딘-1-카르복실레이트(1.1 g)[Takano, Seiichi,et al., J. Chem. Soc.Chem. Commun. (1998), 23, 1527-1528 참조] 용액에 연속해서 첨가하였다. 그 다음으로, 이 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기층을 분리하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 부피비가 85 : 15인 헥산 : 에틸 아세테이트로 구성된 용매계로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 무색 고무로 표제 화합물을 얻었다.
제조예 33: tert -부틸 (2 S ,4 R )-4-아지드-2-[(벤질옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트
소듐 아지드(0.32 g)를 에탄올(20 ml)과 디메틸포름아미드(5 ml) 중의tert-부틸 (2S,4S)-2-[(벤질옥시)메틸]-4-[(메틸페닐)술포닐]옥시피롤리딘-1-카르복실레이트(1.15 g)[제조예 32 참조] 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열한 후, 냉각된 혼합물을 디에틸 에테르와 물에 분배하였다. 유기층을 분리하고 수층을 디에틸 에테르로 2회 추출한 후, 모은 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 공비증류하여 오일로tert-부틸 (2S,4R)-4-아지드-2-[(벤질옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(820 mg)를 얻었다.
제조예 34: tert -부틸 (2 S ,4 R )-4-아미노-2-[(벤질옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트
트리페닐포스핀(421 mg)을 무수 테트라히드로푸란(10 ml) 중의tert-부틸 (2S,4R)-4-아지도-2-[(벤질옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(455 mg)[제조예 33 참조] 용액에 첨가하였다. 그 다음으로, 질소 기체의 방출이 멈출 때까지 이 반응 혼합물을 교반하고 물(0.036 ml)을 첨가한 후, 이 혼합물을 72시간 동안 추가로 교반하였다. 그 다음으로, 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르에 녹인 후, 이 혼합물이 흐려질 때까지 헥산을 참가하였다. 상등액을 분리하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 부피비가 90 : 10인 디클로로메탄 : 메탄올로 구성된 용매계로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 무색 오일로 (2S,4R)-4-아미노-2-[(벤질옥시)메틸]피롤리딘-1-카르복실레이트(225 mg)를 얻었다.
제조예 35: (3 R )-1-(2-피리디닐메틸)-3-피페리디놀
무수 1,2-디클로로에탄(350 ml) 중의 (3R)-3-피페리디놀 히드로클로라이드(10.0 g)와 트리에틸아민(10.13 ml)을 50℃에서 15분 동안 교반하였다. 2-피리딘 카르복스알데히드(7.63 ml) 및 빙초산(4.16 ml)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음으로, 소듐 트리아세톡시보로히드라이드(34.65 g)를 나누어 첨가하고 생성된 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 1시간 동안 추가로 교반하였다. 그 다음, 이 혼합물의 pH가 12가 될 때까지 물(350 ml) 및 1 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고 수층을클로로포름으로 추출한 후, 모은 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 부피비가 95 : 5인 클로로포름 : 메탄올로 구성된 용매계로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 갈색 오일로 (3R)-1-(2-피리디닐메틸)-3-피페리디놀(8.10 g)을 얻었다.
제조예 36: 벤질 (2 S ,4 R )-4-히드록시-2-(페녹시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
벤질 (2S,4R)-4-히드록시-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(2.0 g)[Ceulemanset al., Chem. Eur. J. (1997), 3(12), 1997-2010 참조]를 무수 테트라히드로푸란(40 ml) 중의 페놀(1.12 g), 트리페닐포스핀(2.51 g) 및 디에틸아조디카르복실레이트(1.51 ml)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 클로로포름에 녹였다. 유기 용액을 15% 수산화나트륨 수용액으로 세척한 후 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조한 다음 용매를 감압 하에 제거하였다. 부피비가 1 : 1인 헥산 : 에틸 아세테이트로 구성된 용매계로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 투명한 오일로 벤질 (2S,4R)-4-히드록시-2-(페녹시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.69 g)를 얻었다.
제조예 37: (3 R ,5 S )-5-(페녹시메틸)피롤리딘-3-올
탄소 상 10% w/w 팔라듐(0.05 g)을 메탄올(20 ml) 중의 벤질 (2S,4R)-4-히드록시-2-(페녹시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(0.25 g)[제조예 36 참조]와 5 M 암모늄 포르메이트 수용액(1.45 ml)의 혼합물에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 환류 하에 3일 동안 가열한 후, 상기 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 부피비가 90 : 10 : 0.5인 클로로포름 : 메탄올 : 0.88 암모니아 수용액으로 구성된 용매계로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 갈색 오일로 (3R,5S)-5-(페녹시메틸)피롤리딘-3-올(0.25 g)을얻었다.
제조예 38: (3 R ,5 S )-5-(페녹시메틸)-1-(4-피리디닐메틸)피롤리딘-3-올
제조예 35와 유사한 방법으로 (3R,5S)-5-(페녹시메틸)피롤리딘-3-올[제조예 37 참조] 및 4-피리딘카르복스알데히드로부터 표제 화합물을 제조하였다. 부피비가 95 : 5인 클로로포름 : 메탄올로 구성된 용매계로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 흰색 고체로 (3R,5S)-5-(페녹시메틸)-1-(4-피리디닐메틸)피롤리딘-3-올을 얻었다.
제조예 39: (3 R )-1-[(2-플루오로-4-피리디닐)메틸]-3-피페리디놀
(3R)-3-히드록시피페리딘 히드로클로라이드(0.188 g)를 아세토니트릴(15 ml) 중의 4-(브로모메틸)-2-플루오로피리딘(0.26 g)[Porteret al., WO 제9622978호 참조]과 탄산칼륨(0.189 g)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 5일 동안 환류한 후, 용매를 감압 하에 제거하고 잔류물을 디클로로메탄과 물에 분배하였다. 유기층을 분리하고 수층을 pH 12에 맞춘 다음, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 모은 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고 용매를 감압 하에 제거하였다. 부피비가 95 : 5인 클로로포름: 메탄올로 구성된 용매계로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 엷은 황색 오일로 (3R)-1-[(2-플루오로-4-피리디닐)메틸]-3-피페리디놀(0.255 g)을 얻었다.
제조예 40: tert -부틸 N -[(3 S )-1-(3-피리디닐메틸)피롤리딘-3-일]카르바메이트
제조예 7과 유사한 방법으로tert-부틸N-[(3S)-1-피롤리딘-3-일]카르바메이트(J. Het. Chem., 1990, 27, 1286-1287 참조) 및 3-피리딘카르복스알데히드로부터tert-부틸N-[(3S)-1-(3-피리디닐메틸)피롤리딘-3-일]카르바메이트를 얻음으로써 표제 화합물을 제조하였고, 상기 화합물은 제조예 41에 즉시 이용되었다.
제조예 41: (3 S )-1-(3-피리디닐메틸)피롤리딘-3-아민
제조예 8과 유사한 방법으로tert-부틸N-[(3S)-1-(3-피리디닐메틸)-1-피롤리딘-3-일]카르바메이트(제조예 40 참조) 및 염화수소로부터 흰색 고체로 (3S)-1-(3-피리디닐메틸)피롤리딘-3-아민을 얻음으로써 표제 화합물을 제조하였다.
MS: 178(MH+).
제조예 42: 에틸 (2 S )-1-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-피페리딘카르복실레이트
2-클로로-1,3-벤조티아졸(503 mg)을 자일렌(5 ml) 중의 에틸 (2S)-2-피페리딘카르복실레이트(471 mg)[J.A.C.S. (1993), 115(22), 9925-9938], 트리에틸아민 히드로클로라이드(414 mg) 및 구리 분말(38 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 28시간 동안 환류한 후, 에틸 아세테이트(20 ml)를 냉각된 혼합물에 첨가하고 고체를 여과하여 제거하였다. 유기층을 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한 후, 용매를 감압 하에 제거하여 갈색 고체로 에틸 (2S)-1-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-피페리딘카르복실레이트(705 mg)를 얻었다.
제조예 43: (2 S )-1-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-피페리딘카르복실산
제조예 3과 유사한 방법으로 에틸 (2S)-1-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-피페리딘카르복실레이트[제조예 42 참조] 및 1 N 수산화리튬 수용액으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 부피비가 10 : 1인 디클로로메탄 : 메탄올로 구성된 용매계로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 고체로 (2S)-1-(1,3-벤조티아졸-2-일)-2-피페리딘카르복실산을 얻었다.
제조예 44: 에틸 (2 S )-1-(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-피페리딘카르복실레이트
제조예 42와 유사한 방법으로 2,6-디클로로-1,3-벤조티아졸[J. Ind. Chem. Soc., (1993), 10, 565-569 참조] 및 에틸 (2S)-2-피페리딘카르복실레이트(471 mg)[J.A.C.S. (1993), 115(22), 9925-9938 참조]로부터 고체로 에틸 (2S)-1-(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-피페리딘카르복실레이트를 얻음으로써 표제 화합물을 제조하였다.
제조예 45: (2 S )-1-(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-피페리딘카르복실산
제조예 3과 유사한 방법으로 에틸 (2S)-1-(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-피페리딘카르복실레이트[제조예 44 참조] 및 1 N 수산화리튬 수용액으로부터 고체로 (2S)-1-(6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일)-2-피페리딘카르복실산을 얻음으로써표제 화합물을 제조하였다.
제조예 46: tert -부틸 2-클로로-1 H -1,3-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트
2-클로로-1H-1,3-벤즈이미다졸(1.07 g)을 아세토니트릴(15 ml) 중의 디-tert-부틸디카보네이트(1.83 g)와 4-디메틸아미노피리딘(86 mg)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 그 다음으로, 부피비가 100 : 0에서 90 : 10으로 바뀌는 헥산 : 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 흰색 고체로tert-부틸 2-클로로-1H-1,3-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트
(1.68 g)를 얻었다.
제조예 47: tert -부틸 2-[(2 S )-2-[(벤질옥시)카르보닐]-1-피페리디닐]-1 H -1,3-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트
제조예 2와 유사한 방법으로tert-부틸 2-클로로-1H-1,3-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트[제조예 46 참조] 및 벤질 (2S)-2-피페리딘카르복실레이트[J.A.C.S. (1996), 118(7), 1629-1644 참조]로부터 표제 화합물을 제조하였다. 부피비가 90 : 10에서 80 : 20까지 5%씩 증가하는 헥산 : 에틸 아세테이트의 용매 구배로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 오일로tert-부틸 2-[(2S)-2-[(벤질옥시)카르보닐]-1-피페리디닐]-1H-1,3-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트를 얻었다.
제조예 48: (2 S )-1-[1-( tert -부톡시카르보닐)-1 H -1,3-벤즈이미다졸-2-일]-2-피페리딘카르복실산
탄소 상 10% w/w 팔라듐(300 mg)을 에탄올(30 ml) 중의tert-부틸 2-[(2S)-2-[(벤질옥시)카르보닐]-1-피페리디닐]-1H-1,3-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트(900 mg)[제조예 47 참조] 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온, 103.5 kPa에서 18시간 동안 수소화시켰다. 그 다음으로, 촉매를 여과하여 제거하고 용매를 감압 하에 제거하여 흰색 거품으로 (2S)-1-[1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-1,3-벤즈이미다졸-2-일]-2-피페리딘카르복실산(700 mg)을 얻었다.
제조예 49: 1,3,4,12a-테트라히드로피리도[1',2':3,4]이미다조[1,2- a ][1,3]벤즈이미다졸-12(2 H )-온
실시예 1과 유사한 방법으로 (2S)-1-[1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-1,3-벤즈이미다졸-2-일]-2-피페리딘카르복실산[제조예 48 참조] 및 (3S)-1-벤질피롤리딘-3-일아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 부피비가 70 : 30에서 50 : 50으로 바뀌는 헥산 : 에틸 아세테이트의 용매 구배에 이어서 부피비가 90 : 10 : 1인 디클로로메탄 : 메탄올 : 0.88 암모니아로 용출하는 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 조생성물을 정제하여 흰색 고체로 1,3,4,12a-테트라히드로피리도[1',2':3,4]이미다조[1,2-a][1,3]벤즈이미다졸-12(2H)-온을 얻었다.
청구될 것은 하기와 같음을 알 수 있을 것이다.
(i) 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 용매화물;
(ii) 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 용매화물을 제조하는 방법;
(iii) 제약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물;
(iv) 약제로 이용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 용매화물 또는 조성물;
(v) 신경세포 퇴화 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 용매화물 또는 조성물의 용도;
(vi) 신경세포 재생 및 증식 촉진용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 용매화물 또는 조성물의 용도;
(vii) 신경퇴행성 질환과 같은 신경병 또는 신경 질환 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 용매화물 또는 조성물의 용도;
(viii) (vii)에 있어서, 상기 신경병 또는 신경 질환은 노인성 치매(알츠하이머병) 및 다른 치매, 근위축성 측삭 경화증 및 다른 형태의 운동신경 질병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 졸중과 관련된 신경결손, 중추 또는 말초 신경계에 영향을 주는 모든 형태의 퇴행성 질환(예를 들어, 소뇌-뇌간 위축증, 진행성 운동실조 증후군), 모든 형태의 근이영양증, 진행성 근위축증, 진행성 연수근위축증, 중추 또는 말초 신경계(예를 들어, 척수)의 물리적 또는 외상성 손상, 추간원판 탈출, 파열 또는 탈수 증후군, 경부척추증, 신경총 질환, 흉곽출구 증후군, 모든 형태의 말초신경병증(당뇨성 및 비당뇨성), 삼차신경통, 설인신경통, 마비, 중추 또는 말초 신경계의 손상을 초래하는 모든 형태의 자가면역 관련 질환(예를 들어, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 길랑-바레 증후군, AIDS 관련 신경계 질환, 답손 틱, 안구 및 안구후 시신경 질환(예를 들어, 망막증 및 안구후시신경염), 이명과 같은 청각 질환, 및 프리온병으로 구성된 군에서 선택되는 것인 용도;
(ix) (viii)에 있어서, 상기 신경병 또는 신경 질환은 노인성 치매(알츠하이머병) 및 다른 치매, 근위축성 측삭 경화증 및 다른 형태의 운동신경 질병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 졸중과 관련된 신경결손, 중추 또는 말초 신경계(예를 들어, 척수)의 물리적 또는 외상성 손상, 말초신경병증(당뇨성 또는 비당뇨성), 다발성 경화증 또는 이명과 같은 청각 질환인 용도;
(x) 신경세포의 퇴화를 치료해야 할 인간을 유효량의 화학식 I 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 용매화물 또는 조성물로 치료하는 것을 포함하는, 상기 인간을 치료하는 방법;
(xi) 신경세포의 재생 및 증식을 촉진시켜야 할 인간을 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 용매화물 또는 조성물로 치료하는 것을 포함하는, 상기 인간을 치료하는 방법;
(xii) 신경퇴행성 질환과 같은 신경병 또는 신경 질환을 치료해야 할 인간을 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 용매화물 또는 조성물로 치료하는 것을 포함하는, 상기 인간을 치료하는 방법;
(xiii) (xii)에 있어서, 상기 신경병 또는 신경 질환은 노인성 치매(알츠하이머병) 및 다른 치매, 근위축성 측삭 경화증 및 다른 형태의 운동신경 질병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 졸중과 관련된 신경결손, 중추 또는 말초 신경계에 영향을 주는 모든 형태의 퇴행성 질환(예를 들어, 소뇌-뇌간 위축증, 진행성 운동실조 증후군), 모든 형태의 근이영양증, 진행성 근위축증, 진행성 연수근위축증, 중추 또는 말초 신경계(예를 들어, 척수)의 물리적 또는 외상성 손상, 추간원판 탈출, 파열 또는 탈수 증후군, 경부척추증, 신경총 질환, 흉곽출구 증후군, 모든 형태의 말초신경병증(당뇨성 및 비당뇨성), 삼차신경통, 설인신경통, 마비, 중추 또는 말초 신경계의 손상을 초래하는 모든 형태의 자가면역 관련 질환(예를 들어, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 길랑-바레 증후군, AIDS 관련 신경계 질환, 답손 틱, 안구 및 안구후 시신경 질환(예를 들어, 망막증 및 안구후시신경염), 이명과 같은 청각 질환, 및 프리온병으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법;
(xiv) (xiii)에 있어서, 상기 신경병 또는 신경 질환은 노인성 치매(알츠하이머병) 및 다른 치매, 근위축성 측삭 경화증 및 다른 형태의 운동신경 질병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 졸중과 관련된 신경결손, 중추 또는 말초 신경계(예를 들어, 척수)의 물리적 또는 외상성 손상, 말초신경병증(당뇨성 또는 비당뇨성), 다발성 경화증 또는 이명과 같은 청각 질환인 방법;
(xv) 본원에 기재된 임의의 신규 중간체; 및
(xvi) FKBP-12 또는 FKBP-52의 결핍 또는 과잉 생성으로부터 초래되는 질병 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 용매화물 또는 조성물의 용도.
본 발명의 화합물은 로타마제 효소 FKBP-12에 대한 억제 활성을 나타낸다. 특히, 보다 좋은 몇몇 화합물, 예를 들어, 실시예 2, 6, 7, 8, 13a, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 30, 35 및 41의 화합물은 FKBP-12 효소를 억제하는 데 1200 nM 미만의 IC50을 나타내는 것으로 확인되었다. 실시예 2의 화합물은 FKBP-52 효소를 억제하는 데 2790 nM의 IC50을 나타내는 것으로 확인되었다.

Claims (37)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    A는 경우에 따라 C1-C6알킬로 치환되는 비분지된 C3-C5알킬렌이고;
    X는 O, S, NH 또는 N(C1-C6알킬)이고;
    Y는 O, S, NH 또는 N(C1-C6알킬)이고;
    R은 한 개의 질소 헤테로원자를 포함하는, C-결합된 4- 내지 6-원 고리의 비방향족 헤테로시클릭 기이고; 상기 기는 경우에 따라 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C7시클로알킬, 아릴, 헤트, -CO2(C1-C6알킬), -CO(헤트), -CONR5R6및 -CO(아릴) 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체(들)로 치환되며, 상기 알킬 및 알케닐은 경우에 따라 C3-C7시클로알킬, 아릴, 헤트, -O(아릴), -O(C1-C2알킬렌)아릴, -CO(헤트), -CONR5R6및 -CO(아릴) 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체(들)로 치환되고;
    R1, R2, R3및 R4는 H, 할로, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 할로(C1-C6)알킬, C1-C6알콕시, -CONR5R6, C3-C7시클로알콕시, C3-C7시클로알킬-(C2-C4)알킬렌, C3-C7시클로알킬(C2-C4)알콕시 및 -CO2(C1-C6알킬) 중에서 각각 독립적으로 선택되고;
    R5와 R6은 H 및 C1-C6알킬 중에서 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 비분지된 C3-C5알킬렌을 나타내고;
    "아릴"은 경우에 따라 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -CONR5R6, 할로(C1-C6알킬) 및 -NR5R6중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체(들)로 치환되는 페닐을 의미하고;
    "헤트"는 N, O 및 S 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원의 모노시클릭, 또는 8-, 9- 또는 10-원의 비시클릭, 고리 헤테로시클릭 기를 의미하며, 상기 기는 경우에 따라 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 할로(C1-C6알킬), 페닐 및 -NR5R6중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체(들)로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 입체화학식 IA로 나타내는 화합물.
    <입체화학식 IA>
    상기 식에서,
    R, R1, R2, R3, R4, A, X 및 Y는 제1항의 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 1,4-부틸렌인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O, S 또는 NH인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, X가 O 또는 NH인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 O 또는 NH인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, Y가 NH인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R은 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 기이고, 각각은 경우에 따라 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C7시클로알킬, 아릴, 헤트, -CO2(C1-C6알킬), -CO(헤트), -CONR5R6및 -CO(아릴) 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체(들)로 치환되며, 상기 알킬 및 알케닐은 경우에 따라 C3-C7시클로알킬, 아릴, 헤트, -O(아릴), -O(C1-C2알킬렌)아릴, -CO(헤트), -CONR5R6및 -CO(아릴) 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체(들)로 치환되는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R은 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 기이고, 각각은 경우에 따라 C1-C6알킬, 헤트, -CO2(C1-C6알킬) 및 -CO(헤트) 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체(들)로 치환되며, 상기 알킬은 경우에 따라 C3-C7시클로알킬, 아릴, 헤트, -O(아릴), -O(C1-C2알킬렌)아릴 및 -CONR5R6중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체(들)로 치환되는 것인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R은 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐이고, 각각은 경우에 따라 에틸, 2-피리딜, tert-부톡시카르보닐, 퀴놀린-2-일카르보닐, 2-페닐퀴놀린-4-일카르보닐, 4-메톡시퀴놀린-2-일카르보닐, 6-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일카르보닐, 2-피페리디노퀴놀린-4-일카르보닐, 2-클로로퀴놀린-4-일카르보닐, 1H-벤즈피라졸-6-일카르보닐, 시클로프로필메틸, 페닐메틸, 디페닐메틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-(2-피리딜)에틸, 2-(2-메틸이미다졸-1-일)에틸, (1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸, (2-클로로퀴놀린-3-일)메틸, 퀴놀린-4-일메틸, 퀴놀린-2-일메틸, 퀴놀린-3-일메틸, 1-(퀴놀린-4-일)에틸, (2-플루오로피리딘-4-일)메틸, 페녹시메틸, 벤질옥시메틸, 아미노카르보닐메틸, 2-(아미노카르보닐)에틸 및 3-(아미노카르보닐)페닐메틸 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체(들)로 치환되는 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R은 경우에 따라 치환된 3-아제티디닐, 3-피롤리디닐, 3-피페리디닐 또는 4-피페리디닐 기인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 아릴 기는 경우에 따라 CONR5R6으로 치환되는 페닐 기인 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, "헤트" 기는 피리딜, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 퀴놀리닐 또는 벤즈피라졸릴 기를 의미하고, 각각은 경우에 따라 메틸, 메톡시, 플루오로, 클로로, 페닐 및 피페리디노 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체(들)로 치환되는 것인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3및 R4는 H, 할로(C1-C6)알킬 및 할로 중에서 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2, R3및 R4는 H, 플루오로, 클로로, 브로모 및 트리플루오로메틸 중에서 각각 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 하기 화학식의 기는 1,3-벤즈옥사졸-2-일, 1,3-벤조티아졸-2-일, 1H-벤즈이미다졸-2-일, 6-브로모-1,3-벤즈옥사졸-2-일 또는 6-클로로-1,3-벤조티아졸-2-일 기인 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, A는 1,4-부틸렌 기이고; X는 O 또는 NH이고; Y는 NH이고; R은 3-아제티디닐, 3-피롤리디닐, 3-피페리디닐 또는 4-피페리디닐이며, 각각은 경우에 따라 에틸, 2-피리딜, tert-부톡시카르보닐, 퀴놀린-2-일카르보닐, 2-페닐퀴놀린-4-일카르보닐, 4-메톡시퀴놀린-2-일카르보닐, 6-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일카르보닐, 2-피페리디노퀴놀린-4-일카르보닐, 2-클로로퀴놀린-4-일카르보닐, 1H-벤즈피라졸-6-일카르보닐, 시클로프로필메틸, 페닐메틸, 디페닐메틸, 2-피리딜메틸, 3-피리딜메틸, 4-피리딜메틸, 2-(2-피리딜)에틸, 2-(2-메틸이미다졸-1-일)에틸, (1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸, (2-클로로퀴놀린-3-일)메틸, 퀴놀린-4-일메틸, 퀴놀린-2-일메틸, 퀴놀린-3-일메틸, 1-(퀴놀린-4-일)에틸, (2-플루오로피리딘-4-일)메틸, 페녹시메틸, 벤질옥시메틸, 아미노카르보닐메틸, 2-(아미노카르보닐)에틸 및 3-(아미노카르보닐)페닐메틸 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체(들)로 치환되는 것인 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-[(3S)-1-벤질피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드;
    (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-[(3S)-1-(2-피리디닐메틸)피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드;
    (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-[(3S)-1-(3-피리디닐메틸)피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드;
    (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-[(3S)-1-(4-피리디닐메틸)피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드;
    (2S)-N 2-{(3S)-1-[3-(아미노카르보닐)페닐메틸]피롤리딘-3-일}-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드;
    (2S)-N 2-{(3S)-1-[(2-클로로퀴놀린-3-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드;
    (2S)-N 2-{(3S)-1-[(퀴놀린-3-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드;
    (2S)-N 2-{(3S)-1-[(퀴놀린-4-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드;
    (2S)-N 2-{(3S)-1-[(퀴놀린-2-일)메틸]피롤리딘-3-일}-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드;
    (2S)-N 2-{(3S)-1-[1-(퀴놀린-4-일)에틸]피롤리딘-3-일}-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드;
    (2S)-N 2-{(3S)-1-[퀴놀린-2-일카르보닐]피롤리딘-3-일}-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드;
    (2S)-N 2-{(3S)-1-[2-페닐퀴놀린-4-일카르보닐]피롤리딘-3-일}-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드;
    (2S)-N 2-{(3S)-1-[4-메톡시퀴놀린-2-일카르보닐]피롤리딘-3-일}-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드;
    (2S)-N 2-{(3S)-1-[6-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일카르보닐]피롤리딘-3-일}-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드;
    (2S)-N 2-{(3S)-1-[2-피페리디노퀴놀린-4-일카르보닐]피롤리딘-3-일}-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드;
    (2S)-N 2-{(3S)-1-[2-클로로퀴놀린-4-일카르보닐]피롤리딘-3-일}-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드;
    (2S)-N 2-{(3S)-1-[1H-벤즈피라졸-6-일카르보닐]피롤리딘-3-일}-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드;
    (2S)-N 2-[(3S)-1-벤질피롤리딘-3-일]-1-(6-브로모-1,3-벤즈옥사졸-2-일)-2-피페리딘카르복스아미드;
    (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-(1-벤질-3-피페리디닐)-2-피페리딘카르복스아미드;
    (2S)-1-(1,3-벤즈옥사졸-2-일)-N 2-(3R,5S)-5-[(벤질옥시)메틸]피롤리딘-3-일-2-피페리딘카르복스아미드 히드로클로라이드; 및
    1-(1H-1,3-벤즈이미다졸-2-일)-N 2-[(3S)-1-벤질피롤리딘-3-일]-2-피페리딘카르복스아미드
    로 구성되는 군에서 선택된 화합물.
  19. 제약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 용매화물을 포함하는 제약 조성물.
  20. 약제로 이용하기 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 용매화물 또는 조성물.
  21. 신경세포 퇴화 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 용매화물 또는 조성물의 용도.
  22. 신경세포의 재생 및 증식 촉진용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 용매화물 또는 조성물의 용도.
  23. 신경퇴행성 질환과 같은 신경병 또는 신경 질환의 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 용매화물 또는 조성물의 용도.
  24. 제23항에 있어서, 신경병 또는 신경 질환은 노인성 치매(알츠하이머병) 및 다른 치매, 근위축성 측삭 경화증 및 다른 형태의 운동신경 질병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 졸중과 관련된 신경결손, 중추 또는 말초 신경계에 영향을 주는 모든 형태의 퇴행성 질환(예를 들어, 소뇌-뇌간 위축증, 진행성 운동실조 증후군), 모든 형태의 근이영양증, 진행성 근위축증, 진행성 연수근위축증, 중추 또는 말초 신경계(예를 들어, 척수)의 물리적 또는 외상성 손상, 추간원판 탈출, 파열 또는 탈수 증후군, 경부척추증, 신경총 질환, 흉곽출구 증후군, 모든 형태의 말초신경병증(당뇨성 및비당뇨성), 삼차신경통, 설인신경통, 마비(Bell's Palsy), 중추 또는 말초 신경계의 손상을 초래하는 모든 형태의 자가면역 관련 질환(예를 들어, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), AIDS 관련 신경계 질환, 답손 틱(dapsone tick), 안구 및 안구후 시신경 질환(예를 들어, 망막증 및 안구후시신경염), 이명과 같은 청각 질환, 및 프리온병으로 구성된 군에서 선택되는 것인 용도
  25. 제23항에 있어서, 상기 신경병 또는 신경 질환은 노인성 치매(알츠하이머병) 및 다른 치매, 근위축성 측삭 경화증 및 다른 형태의 운동신경 질병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 졸중과 관련된 신경결손, 중추 또는 말초 신경계(예를 들어, 척수)의 물리적 또는 외상성 손상, 말초신경병증(당뇨성 또는 비당뇨성), 다발성 경화증 또는 이명과 같은 청각 질환인 용도 .
  26. 신경세포의 퇴화를 치료해야 할 인간을 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 용매화물 또는 조성물로 치료하는 것을 포함하는, 상기 인간을 치료하는 방법.
  27. 신경세포의 재생 및 증식을 촉진시켜야 할 인간을 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 용매화물 또는 조성물로 치료하는 것을 포함하는, 상기 인간을 치료하는 방법.
  28. 신경퇴행성 질환과 같은 신경병 또는 신경 질환을 치료해야 할 인간을 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제약학적으로 허용 가능한 그의 염, 용매화물 또는 조성물로 치료하는 것을 포함하는, 상기 인간을 치료하는 방법.
  29. (a) 하기 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 탈수 커플링시키는 단계; 또는
    (b) 하기 화학식 XIIIA 또는 XIIIB의 화합물을 화학식 III의 화합물과 함께 첨가 반응시키는 단계
    를 포함하며, 하기 화학식 I의 화합물이 경우에 따라 요구되는 화합물의 제약학적 또는 수의학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물로 형성될 수 있는, 화학식 I로 나타내는 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    X는 O, S, NH 또는 N(C1-C6알킬)이고;
    A는 경우에 따라 C1-C6알킬로 치환되는 비분지된 C3-C5알킬렌이고;
    Y는 O, S, NH 또는 N(C1-C6알킬)이고;
    R은 한 개의 질소 헤테로원자를 포함하는, C-결합된 4- 내지 6-원 고리의 비방향족 헤테로시클릭 기이며; 상기 기는 경우에 따라 C1-C6알킬, C2-C6알케닐, C3-C7시클로알킬, 아릴, 헤트, -CO2(C1-C6알킬), -CO(헤트), -CONR5R6및 -CO(아릴) 중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체(들)로 치환되고, 상기 알킬 및 알케닐은 경우에 따라 C3-C7시클로알킬, 아릴, 헤트, -O(아릴), -O(C1-C2알킬렌)아릴, -CO(헤트), -CONR5R6및 -CO(아릴) 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 치환체(들)로 치환되고;
    R1, R2, R3및 R4는 H, 할로, C1-C6알킬, C3-C7시클로알킬, 할로(C1-C6)알킬, C1-C6알콕시, -CONR5R6, C3-C7시클로알콕시, C3-C7시클로알킬-(C2-C4)알킬렌, C3-C7시클로알킬(C2-C4)알콕시 및 -CO2(C1-C6알킬) 중에서 각각 독립적으로 선택되고;
    R5와 R6은 H 및 C1-C6알킬 중에서 각각 독립적으로 선택되거나, 또는 함께 비분지된 C3-C5알킬렌을 나타내고;
    "아릴"은 경우에 따라 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, -CONR5R6, 할로(C1-C6알킬) 및 -NR5R6중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체(들)로 치환되는 페닐을 의미하고;
    "헤트"는 N, O 및 S 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 5- 또는 6-원의 모노시클릭, 또는 8-, 9- 또는 10-원의 비시클릭, 고리 헤테로시클릭 기를 의미하며, 상기 기는 경우에 따라 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로, 할로(C1-C6알킬), 페닐 및 -NR5R6중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체(들)로 치환된다.
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고;
    R1, R2, R3및 R4는 상기에 정의되어 있는 바와 같다.
    <화학식 XIIIA>
    <화학식 XIIIB>
    상기 식에서,
    X는 NH 또는 N(C1-C6알킬)이고;
    R1, R2, R3, R4및 A는 상기에 정의되어 있는 바와 같다.
    <화학식 III>
    상기 식에서,
    R 및 Y는 상기에 정의되어 있는 바와 같다.
  30. 하기 화학식 V의 화합물과 하기 화학식 VI의 화합물 사이의 N-치환 반응을통해 하기 화학식 VII의 화합물을 형성하는 것을 포함하며, 경우에 따라 이 화학식 VII의 화합물을 알칼리성 가수분해를 통해 하기 화학식 II의 화합물을 형성하도록 전환시키고, 경우에 따라 화학식 II의 화합물을 제29항에 따른 방법으로 화학식 I의 화합물을 형성하도록 전환시키는, 제29항에 정의된 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 V>
    상기 식에서,
    A는 제29항의 화학식 I 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
    R7은 C1-C4알킬 또는 벤질 기이다.
    <화학식 VI>
    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고,
    R1, R2, R3및 R4는 제29항의 화학식 I 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
    L1은 적당한 이탈기이다.
    <화학식 VII>
    상기 식에서,
    A, X, R1, R2, R3및 R4는 제29항의 화학식 I 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    X, R1, R2, R3및 R4는 본 항에서 앞서 정의된 바와 같다.
  31. 하기 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    상기 식에서,
    X는 O 또는 S이고,
    R1, R2, R3및 R4는 제29항에 정의된 바와 같다.
  32. 하기 화학식 VII의 화합물.
    <화학식 VII>
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4및 A는 화학식 I의 화합물에 대해 제29항에 정의된 바와 같고,
    X는 O 또는 S이고,
    R7은 C1내지 C4알킬 또는 벤질 기이다.
  33. 하기 화학식 X의 화합물과 하기 화학식 IX의 화합물 사이의 N-치환 반응을 통해 하기 화학식 XI의 화합물을 형성하는 것을 포함하며, 경우에 따라 이 화학식 XI의 화합물을 에스테르 절단을 통해 하기 화학식 XII의 화합물로 전환시키고, 경우에 따라 화학식 XII의 화합물을 고리화 반응을 통해 하기 화학식 XIIIA 또는 XIIIB의 화합물로 전환시키며, 경우에 따라 화학식 XIIIA 또는 XIIIB의 화합물을 제29항에 따른 방법으로 화학식 I의 화합물을 형성하도록 전환시키는, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 X>
    상기 식에서,
    A는 제29항에 정의되어 있는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
    R9는 C1-C4알킬 또는 벤질 기이다.
    <화학식 IX>
    상기 식에서,
    R1, R2, R3및 R4는 제29항의 화학식 I 화합물에 대해 정의된 바와 같고,
    R8은 C1내지 C4알킬 또는 벤질 기이고,
    L2는 적당한 이탈기이다.
    <화학식 XI>
    상기 식에서,
    A, R1, R2, R3, R4, R8및 R9는 본 항에서 앞서 정의된 바와 같다.
    <화학식 XII>
    상기 식에서,
    A, R1, R2, R3, R4및 R8은 본 항에서 앞서 정의된 바와 같다.
    <화학식 XIIIA>
    <화학식 XIIIB>
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, 및 A는 본 항에서 앞서 정의된 바와 같다.
  34. 하기 화학식 IX의 화합물.
    <화학식 IX>
    상기 식에서,
    R1, R2, R3및 R4는 화학식 I의 화합물에 대해 제29항에 정의된 바와 같고,
    R8은 C1내지 C4알킬 또는 벤질 기이고,
    L2는 적당한 이탈기이다.
  35. 하기 화학식 XI의 화합물.
    <화학식 XI>
    상기 식에서,
    A, R1, R2, R3, R4, R8및 R9는 제33항에 정의된 바와 같다.
  36. 하기 화학식 XII의 화합물.
    <화학식 XII>
    상기 식에서,
    A, R1, R2, R3, R4및 R8은 제33항에 정의된 바와 같다.
  37. 하기 화학식 XIIIA 또는 XIIIB의 화합물.
    <화학식 XIIIA>
    <화학식 XIIIB>
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4및 A는 제33항에 정의된 바와 같다.
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