KR100389785B1

KR100389785B1 - 시그마및/또는5에이취티1에이수용체에대한친화성을가진테트라히드로피리딘알킬아졸또는4-히드록시피페리딘알킬아졸

Info

Publication number: KR100389785B1
Application number: KR1019960701606A
Authority: KR
Inventors: 메르세-비달 라몬; 프라골라-콘스탄사 조르디
Original assignee: 라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이.
Priority date: 1994-07-29
Filing date: 1995-07-26
Publication date: 2003-10-04
Also published as: DK0721455T3; HU9600815D0; NO309379B1; ZA956314B; CN1120167C; US5731331A; EP0721455A1; NO961207L; JP4035787B2; CZ92696A3; JPH09503230A; NZ291172A; EP0721455B1; DE69529142D1; FR2723091A1; HU220088B; BR9506292A; PT721455E; ATE229530T1; MX9601191A

Abstract

본 발명은 불안중, 정신병, 간질, 경련, 운동기능 장애, 건망증, 뇌혈관 질환 또는 노인성 치매의 치료에 사용되는 약제로서 하기 일반식(I)의 화합물을 제공한다:

Description

시그마 및/또는 5에이취티1에이 수용체에 대한 친화성을 가진 테트라히드로피리딘 알킬아졸 또는 4-히드록시피페리딘 알킬아졸

본 발명은 하기 화학식 (I)의 알킬아졸에 연결된 신규의 4-아릴테트라 히드로피리딘 및 4-아릴피페리디놀 및 이들의 생리학적 허용염; 그 제조방법; 그들의 약제로서의 용도; 및 그들을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다 :

본 발명의 대상이 되는 화합물은 또한 제약업계에서 중간체로서 및 약제의 제조에 사용할 수 있다.

이들 화합물은 시그마 및/또는 5-HT_1A수용체에 대해 강력한 친화성을 가지며, 따라서, 인간 및 기타 포유동물의 특정 정신 및 신경 질환의 치료에 유용하게 이용할 수 있을 것이다.

정신병의 치료에는 시그마 수용체와 관련한 현상이 존재한다. 림카졸(Schwarcz, G.등, Drug Dev. Res., 1985, 5, 387), 레목시프라이드(Wadworth, A N.등 Drugs 1990, 40, 863) 또는 티오스피론(Jain, A. K.등, Int. Clin Psychopharmacol 1987, 2, 129)과 같은 다수의 비전형적 정신병치료제들은 시그마 수용체에 대해 상당한 친화성을 나타낸다.

더욱이, 시그마 수용체의 생물학 및 기능의 연구에서는 시그마 수용체의 리간드가 특정 운동신경 질환, 특히 헌팅톤의 무도병(Huntington's chorea), 근긴장이상(dystonia) 및 투레트(Tourette) 증후군의 치료에 효과가 있을 것으로 나타났다. 흑질(substantia nigra)에 시그마 수용체가 존재하기 때문에 시그마수용체를 파킨슨병의 치료에 사용할 수 있다(Walker, J. M.등, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355).

시그마 수용체의 특징 리간드는 NMDA 수용체의 개입에 의해 생기는 효과의 조정에 관계하며, 생체내 시험(Rao, T.S.등, Molecular Pharmacology, 1990, 37, 978)에서 항허혈제로서 작용하므로 신경보호물질로서 사용하거나 간질 및 경련의 치료에 사용할 수 있다(Kaiser C., Neurotransmissions VII, 1991).

시그마 수용체의 리간드는 동물 모델에서 건망증 치료 효과를 나타내는 것으로 알려져 왔다(Early등, Brain Research, 1991, 546, 281).

시그마 리간드는 동물 모델에서 아세틸콜린 레벨에 영향을 미치며(Matsuno 등, Brain Research, 1992, 575, 315), 결국 노인성 치매, 예를 들면, 알쯔하이머형의 치매의 사용할 수 있다.

5-HT_1A수용체의 리간드 특히 5-HT_1A에 대한 작동물질 또는 부분적 작동물질은 불안해소 및 항우울 활성을 나타내는 것으로 입증되었다(Glitz, D.A., Drugs, 1991, 41, 11).

결국, 시그마 및/또는 5-HT_1A수용체에 대한 강력한 친화성을 가진 작용제를 제시한 처리중의 하나 이상에 사용할 수 있다.

4-아릴-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 4-아릴-4-히드록시피페리딘의 예들은 여러 문헌에서 발견되나; 이들 구조가 비치환된 알킬쇄에 의해 아졸고리의 질소에 연결된 화합물은 하기 문헌들에서는 찾아될 수 없다:

Davis L. Temple등, 미국 특허 제 4,320 131호 1982년 3월 16일;

Shimazaki Norihiko등, Can. Pat. App., CA 2053475 AA.

본원 발명자들은 불안증의 치료(유럽 특허 EP 382637호, EP 497659호 및 EP 502786) 및 기타 행동 장애의 치료(유럽 특허 EP 429360호 및 유럽 특허 EP 497658호)의 치료에 비-벤조디아제핀 작용제로서 유용한 다향한 헤테로고리의 질소에 연결된 일련의 N-알킬아졸을 이미 개시한 바 있다. 상기 인용 특허 명세서에는 모든 경우에 A가 질소 원자를 의미하며, 결국 그것이 피페라진 고리와 관련되는 하기 화학식(I)의 화합물에 대한 설명이 제시되어 있다. 본 발명에서 피페라진 고리는 피페리딘 또는 테트라히드로피리딘에 의해 대체된다.

본 발명의 대상인 화합물은 하기 화학식(I)에 해당한다:

상기 식에서,

R₁, R₂및 R₃은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼 페리할로알킬 라디칼, 아릴 또는 치환된 아릴 라디칼 또는 알콕시 라디칼을 의미한다. 또한, 두개의 인접한 라디칼은 포화 또는 방향족 고리를 이룰 수 있다.

A는 탄소 원자를 의미하고 점선은 추가의 결합을 의미하거나, 아니면 A는 히드록실기에 연결된 탄소 원자(C-OH)를 의미하고 점선은 추가의 결합이 없음을 의미한다.

n은 2 내지 6의 범위의 값이며, 4가 바람직하다.

Z₁은 질소 원자 또는 C-R₄로 나타낼 수 있는 치환된 탄소 원자를 의미하고,

Z₂는 질소 원자 또는 C-R₅로 나타낼 수 있는 치환된 탄소 원자를 의미하고,

Z4는 질소 원자 또는 C-R₇로 나타낼 수 있는 치환된 탄소 원자를 의미하고,

R₄, R₅, R₆및 R₇은 동일하거나 상이하며 , 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 히드록시 라디칼, 알콕시 라디칼, 카르복시 라디칼, 카르바모일 라디칼, 알킬 카르복실레이트 라디칼 또는 아릴 또는 치환된 아릴 라디칼을 의미하거나, 아니면 두개의 인접한 라디칼은 방향족 고리일 수도 있고 아닐 수도 있는 또다른 고리의 일부를 이룰 수 있다.

본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 생리학적 허용염에 관한 것인데, 구체적으로, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 젖산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 신남산 및 살리실산의 염과 알킬설폰산, 시클로알킬설폰산 또는 아릴설폰산의 염들이 있다.

아래 그림의 라디칼은 아졸을 의미하는데, Z₁, Z₂및 Z₄가 동시에 질소 원자를 나타내는 테트라졸은 제외한다:

R₄, R₅, R₆및 R₇이 또 다른 방향족 또는 비방향족 고리의 일부를 이루지 않을 경우, Z₁, Z₂또는 Z₄중 하나만이 질소 윈자를 의미하는 아졸이 바람직한 데, 구체적으로, 피라졸(Z₁또는 Z₄= N) 또는 이미다졸(Z₂=N)이다.

R₄, R₅, R₆및 R₇이 또 다른 방향족 또는 비방향족 고리의 일부를 이룰 경우,상기 라디칼의 "아졸" 성분은 필수성분으로 유지된다. 즉 그 라디칼은 β- 또는-카르보라인(carboline), 피롤아제핀과 같은 라디칼, 피라졸론, 이미다졸론, 벤즈이미다졸론과 같은 카르보닐 작용기를 포함하는 라디칼, 및 일반적으로 카르보닐 작용기를 포함하는 헤테로고리는 포함하지 않는다.

우선적으로, R₄, R₅, R₆및 R₇이 또 다른 방향족 또는 비방향족 고리의 일부를 이를 경우, 상기 라디칼은 바이시클릭 라디칼, 구체적으로 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸 또는 벤조트리아졸을 의미하는 것이 바람직하다.

선형 또는 분지형 알킬은 C₁-C₆저급 알킬, 구체적으로 메틸, 에틸 또는 프로필을 의미하는 것으로 이해하는 것이 바람직하며, 이 정의는 또한 알콕시 및 알킬 카르복실레이트 라디칼의 알킬 잔기에도 적용된다.

아릴 또는 치환된 아릴은 할로겐 및 저급 또는 분지형 알킬로 구성된 군에서 선택되는 하나 또는 다수의 라디칼로 치환될 수도 있는 패닐을 의미하는 것으로 이해하는 것이 바람직하다.

할로겐은 플루오르, 염소 또는 브롬을 의미하며, 염소가 바람직한 것으로 이해하여야 한다.

마지막으로, 피할로알킬은 모든 수소 원자가 할로겐으로 치환된 선형 또는 분지형 알킬 라디칼을 의미하는 것으로 이해하여야 한다. 퍼플루오로알킬 라디칼, 구체적으로 트리플루오로메틸이 바람직하다.

화학식(I)의 신규의 유도체는 하기 방법에 따라 제조할 수 있다:

방법 A :

하기 화학식(II)의 스피란 유도체와 하기 화학식(III)의 질소함유 헤테로고리 화합물과의 반응;

상기 식들에서, R₁, R₂, R₃, A, Z₁, Z₂, Z₄및 R₆는 상기 정의와 동일하며, m은 0 내지 4의 범위를 갖는 값이며, X는 클로로, 브로모, 매실옥시 또는 토실옥시와 같은 이탈기를 의미한다.

상기 반응은 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 에탄올 같은 알콜 톨루엔 같은 방향족 탄화수소 또는 헥산 같은 지방족 탄화수소 또는 디옥산 같은 에테르의 용액에서 실시한다. 상기 반응은 탄산칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다.

반응 온도는 실온과 사용한 용매의 환류 온도 사이로 다양하다.

반응 시간은 1 내지 24 시간 사이로 다양하다.

방법 B:

하기 화학식(IV)의 유도체, 하기 화학식(V)의 알킬화제 및 화학식 (III)의질소함유 헤테로고리 화합물 사이의 동시적인 "1 용기 (one pot)" 반응:

상기 식들에서, R₁, R₂, R₃, A, X, n, Z₁, Z₂, Z₄및 R₆는 상기 정의와 동일하다.

상기 반응은 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 에탄올 같은 알콜, 톨루엔 같은 방향족 탄화수소 또는 헥산 같은 지방족 탄화수소 또는 디옥산 같은 에테르의 용액에서 실시한다. 상기 반응은 탄산칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다.

반응 시간은 1 내지 24 시간 사이로 다양하다.

방법 C:

화학식(I)의 화합물의 제조는 알킬화 조건하에서 화학식(IV)의 아민과 하기 화학식 (VI)의 화합물의 반응에 의해 수행할 수 있다.

상기 반응은 디메필 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 에탄올 같은 알콜, 톨루엔 같은 방향족 탄화수소 또는 헥산 같은 지방족 탄화수소 또는 디옥산 같은 에테르의 용액에서 실시한다. 상기 반응은 탄산칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다.

반응 시간은 1 내지 24 시간 사이고 다양하다.

방법 D:

화학식(I)의 화합물은 알킬화 조건하에서 하기 화학식(VII)의 화합물과 화학식(III)의 질소 함유 헤테로고리 화합물의 반응에 의해 제조할 수 있다 :

상기 식들에서, R₁, R₂, R₃, n, A, Z₁, Z₂, Z₄및 R₆는 상기 정의와 동일하다.

반응 시간은 1 내지 24 시간 사이로 다양하다.

방법 E:

화학식 (I)의 화합물의 탈수:

상기 식에서, R₁, R₂, R₃, n, Z₁, Z₂, Z₄및 R₆는 상기 정의와 동일하며, A는 히드록실기에 연결된 탄소 원자(C-OH)를 의미하며, 점선은 임의의 추가 결합이 없음을 의미한다.

상기 반응은 산성 매질, 예를 들면, 염산, 트리플루오로아세트산, 황산 또는 인산에서 실시하거나, 또는 벤젠중 티오닐 클로라이드로 처리한다.

반응 온도는 실온과 180℃ 사이로 다양하다.

반응 시간은 1 내지 14 시간 사이로 다양하다.

방법 F:

하기 화학식(VIII)의 화합물에 페닐리튬 또는 페닐마그네슘 브로마이드 같은유기금속 시약의 첨가:

상기 식에서, n Z₁, Z₂, Z₄및 R₆은 상기 정의와 동일하다.

상기 반응은 불활성 용매, 일반적으로 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 또는 에틸 에테르와 같은 에테르의 용액에서 실시한다.

반응 시간은 5분 내지 24 시간 사이로 다양하다.

방법 G:

하기 화학식(IX)의 화합물의 아미드기의 카르보닐의 환원:

상기 식에서, R₁, R₂, R₃, A, n, Z₁, Z₂, Z₄및 R₆는 상기 정의와 동일하다.

상기 반응은 에틸 에테르 또는 테트라히드로푸란과 같은 불활성 유기용매에서 LiAlH₄, AlH₃또는 디보란과 같은 환원제를 사용하여 실시하는 것이 바람직하다.

반응 시간은 5분 내지 24 시간 사이로 다양하다.

방법 H

침전, 결정화 등에 관한 통상의 기술을 사용하여 적합한 용매에서 비독성의 무기 또는 유기산과 화학식(I)의 화합물의 반응에 의해 상응하는 염을 얻으며, 상기 적합한 용매의 예로는 메탄올, 에탄올이나, 또는 프로판올 또는 부탄올중 어느 하나와 같은 알코올, 에틸 아세테이트와 같은 에스테르 또는 아세토니트릴과 같은 니트릴이 있다.

무기산은 구체적으로 염산, 브롬산, 황산 또는 인산중에서 선택되며, 유기산은 모노카르복실산, 디카르복실산 또는 트리카르복실산 예를 들면 아세트산, 젖산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 계피산 및 살리실산, 및 알킬설폰산, 시클로알킬설폰산 또는 아릴설폰산 중에서 선택된다.

산의 1가염 또는 2가염이 형성될 수 있고, 이들 염은 무수형 또는 수화된 형태를 가질 수 있다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 더욱 명확해지며, 하기 실시예는 정보로만 제시되는 것이며, 그들이 본 방법의 특정 조건 또는 본 발명의 범위를 제한할 수 없음을 이해하여야 한다.

방법 A

실시예 1. 4-클로로-1-[4-(4-히드록시-4-페닐-1-피페리딜)부틸]-1H-피라졸의 제조.

디메틸포름아미드 200 ml 중의 8-히드록시-8-페닐-5-아조니 아스피로[4. 5]데칸 15.0g(48mmol), 4-클로로피라졸 5.4g(53mmol) 및 탄산칼륨의 13.2g의 혼합물을 20 시간 동안 환류 가열하였다. 그후 감압하에 증발 건조시키고, 잔류물을 클로로포름에 재용해시키고, 물로 반복하여 세척을 실시하였다. 유기상을 무수의 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 미정제 생성물을 얻고, 이것을 에틸 에테르에서 현탁시키고, 냉각하에 여과하고, 에틸 에테르로 세정하였다. 4-클로로-1-[4-(4-히드록시-4-페닐-1-피페리딜)부틸]-1H-피라졸 12.4g(37.1 mmol)을 얻었다.

이 생성물의 확인을 위한 융점 및 분광학적 자료를 표 1에 제시하였다.

방법 B

실시예 7. 4-클로로-1-[4-[4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1 피페리딜]부틸]- 1H-피라졸의 제조.

디메틸포름아미드 100 ml 중의 4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페리딘 8.6g(35mmol), 1,4-디브로모부탄 7.68g 및 탄산칼륨 13.8g의 혼합물을 4 시간 동안 환류 가열하였다. 그 후 4-클로로 피라졸 3.59g(35mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 14 시간 동안 환류 상태로 유지하였다. 그 후 감압하에 증발 건조시키고, 잔류물을 클로로포름에 재용해시키고, 물로 반복하여 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 미정제 생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 4-클로로-1-{4-[4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페리딜]부틸}-1H-피라졸 9.7g(24.2 mmol) 을 얻었다.

이 생성물의 확인을 위한 분광학적 자료를 표 1에 제시하였다.

방법 C

실시예 14a. 1-{4-[4-페닐-(1,2,3,6-테트라히드로-1-피리딜)]부틸}인돌의 제조

디메틸포름아미드 100 ml 중의 4-페닐-(1,2,3,6-테트라 히드로피리딘 4.8g(30 mmol), 1-(4-클로로부틸)인돌 6.22g 및 탄산칼륨 8.3g의 혼합물을 90℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 그 후 감압하에 증발 건조시키고, 잔류물을 클로로포름에 재용해시키고, 물로 반복하여 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 미정제 생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 1-{4-[4-페닐-(1,2,3,6-테트라히드로-1-피리딜)]부틸}인돌 5.7g(17.3 mmol)을 얻었다.

이 생성물의 확인을 위한 분광학적 자료를 표 II에 제시하였다.

방법 D

실시예 21a. 4-클로로-1-{4-[4-페닐-1-(1,2,3,6-테트라히드로 피리디닐)]프로필}- 1H-피라졸의 제조.

디메틸포름아미드중의 4-클로로피라졸 2.05 g(20 mmol)의 용액을 디메틸 포름아미드중 NaH 1.0g의 현탁액에 적가하였다. 백색 현탁액을 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 냉각을 실시하고, 디메틸 포름아미드중에 용해된 1-(3-클로로프로필)-4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 4.7g(20mmol)을 첨가하였다. 2 시간 동안 환류 가열을 실시하였다. 그 후 증발 건조시키고, 잔류물을 클로로포름으로 추출하고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 생성된 미정제 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 4- 클로로-1-{4-[4-페닐-1-(1,2,3,6- 테트라히드로피리딜)]프로필}-1H-피라졸 5.2g(17.2 mmol)을 얻었다.

방법 E

실시예 2a. 1-{4-[4-페닐-1-(1,2,3,6-테트라히드로 피리딜)]부틸}-1H-벤즈 이미다졸의 제조.

1-[4-(4-히드록시-4-페닐-1-피페리딜)부틸]-1H-벤즈 이미다졸 13.4g (38.2 mmol), 진한 HCl 150 ml 및 에탄올 75 ml의 용액을 6시간 동안 환류 가열하였다. 그 후 에탄올을 증발시키고, 수용액을 냉각시키고. 묽은 NaOH로 염기성화하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켜, 미정제 생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 1-{4-[4-페닐-1-(1,2,3,6-테트라 히드로피리딜)]부틸}-1H-벤즈이미다졸 9. 1g(27.5 mmol)을 얻었다.

이 생성물의 확인을 위한 융점 및 분광학적 자료를 표 II에 제시하였다.

방법 F

실시예 11. 4,5-디클로로-1-{4-[4-히드록시-4-(4-메틸페닐)-1-피폐리딜]부틸}-2-메틸-1H-이미다졸의 제조.

무수 테트라히드로푸란 10 ml 중 4,5-디클로로-2-메틸-1-{4-[4-옥소-1-피페리딜]부틸}-1H-이미다졸 1.0g(3.3 mmol)의 용액을 -40℃에서 질소 대기하에 무수THF 15 ml 중 MgCl₂1.08g(11.4 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 그 혼합물을 5분 동안 교반한 후 -40℃에서 4-메틸페닐마그네슘 브로마이드. 1.0M 용액 6.8ml을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 -40℃에서 15분 동안 및 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후 수성 염화암모늄 용액을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증발시컸다. 생성된 수성상을 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름 상을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 긴조시키고, 증발 건조시켜, 미정제 생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 상에서 크로마토그레피로 정제하여 4,5-디클로로-1-{4-[4-히드록시-4-(4-메틸페닐)-1-피페리딜]부틸}-2-메틸-1H-이미다졸 1.02g(2.6 mmol)을 얻었다.

방법 G

실시예 16a. 1-{4-[4-페닐-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-피라졸의 제조

LiAlH₄2.0g을 THF 25 ml 중의 1-{4-{4-페닐-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]-3-옥소부틸}-1H-피라졸 3.3 g(10 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 과량의 LiAlH₄는 진한 NaOH 및 물을 첨가하여 파괴하였다. 무기염을 여과시키고, 진공하에 THF를 증발시켜 1-{4-[4-페닐-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-피라졸 2.6g (8.2 mmol)을 얻었다.

방법 H

실시예 11a. 4,5-디클로로-2-메틸-1-{4-[4-페닐-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-이미다졸의 염산염의 제조

8.4N 염산/에탄올 용액 2.5 ml을 무수 에탄올 15 ml 중의 4,5-디클로로-2-메틸-1-{4-[4-페닐-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-이미다졸 7.4g(20.3 mmol)의 용액으로서 빙조에서 냉각된 용액에 첨가하였다. 몇분후, 침전이 나타나며, 그것을 여과하고, 냉에탄올로 세척하고, 건조시켜, 4,5-디클로로-2-메틸-1-{4-[4-페닐-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-이미다졸 염산염 7.7g (19.2 mmol)을 얻었다.

[표 I]

표 I(계속)

표 II

표 II(계속)

생물학적 시험

세로토닌 수용체(5HT_1A)에의 결합

쥐의 해마(hippocampus) 균질물을 사용하고, 문헌[S. J. Peroutka의 J. of Neurochem., 47(2), 529-540(1986)의 방법을 변형하였다. [³H]8-OH-DPAT를 방사성 리간드로 사용하고, 세로토닌을 사용하여 비특이적 결합을 측정하였다. 항온처리 시간은 37℃의 온도에서 15분이었다. 단백질에 결합된 방사성 리간드는 유리 섬유 필터상에서의 여과에 의해 분리하고, 필터에 보유된 방사성은 액체 섬광법으로 측정하였다. 억제상수(K_i, nM)는 EBDA/LIGAND 프로그램(Munson and Rodbard, Analytical Biochemistry, 107, 220(1980))을 사용하여 비선형 회귀 분석에 의해 계산하였다.

시그마 수용체에의 결합

기니픽의 뇌 (소뇌 소량) 균질물을 사용하고, 문헌[L. Radeska등의 J. Med Chem., 34, 3058-3065(1991)1의 방법을 변형하였다. [³H]-(+)-3-PPP를 방사성 리간드로 사용하고, 할로페리돌을 사용하여 비특이적 결합을 측정하였다. 항온처리 시간은 25℃의 온도에서 120분이었다. 단백질에 결합된 방사성 리간드는 유리 섬유 필터상에서의 여과에 의해 분리하고, 필터에 보유된 방사성은 액체 섬광법으로 측정하였다. 억제상수(K_i, nM)는 EBDA/LIGAND 프로그램(Munson and Rodbard, Analytical Biochemistry, 107, 220(1980))을 사용하여 비선형 회귀분석에 의해 계산하였다.

[표 III]

인체용 의약의 일일 용량은 제품 1 mg 내지 500 mg의 범위이며, 이들은 한번 또는 수차례의 흡입으로 투여할 수 있다. 사용되는 투여 방법에 적합한 제형으로서의 조성물을 제조하는 데, 그 예로는 정제, 당의정(dragee), 캡슐, 좌약, 용액 또는 현탁액이 있다. 이들 조성물은 공지의 방법으로 제조되며, 이들은 활성액(화학식(I)의 화합물) 1 내지 60 중량% 및 그 활성액과 사용된 조성물의 물리적 형태와의 적합성이 있는 약학적 부형제 40 내지 99 중랑%를 함유한다. 예로써, 본 발명의 생성물을 함유하는 정제용 제형을 제시한다.

정제용 제형의 예

Claims

하기 화학식(I)의 화합물 및 그 생리적 허용염:

상기 식에서,

R₁, R₂및 R₃은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C₁-C₆알킬 라디칼, 퍼플루오로 C₁-C₆알킬라디칼, 할로겐과 C₁-C₆알킬로부터 선택된 하나 또는 다수의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 또는 C₁-C₆알콕시 라디칼을 의미하며, 또한 두개의 인접한 라니칼은 할로겐과 C₁-C₆알킬로부터 선택된 하나 또는 다수의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 페닐 라디칼을 형성할 수 있으며 :

A는 탄소 원자를 의미하고 점선은 추가의 결합을 의미하거나, 아니면 A는 히드록실기에 연결된 탄소 원자(C-OH)를 의미하고 점선은 추가의 결합이 없음을 의미하고:

n은 2 내지 6의 범위의 값이며;

Z₁은 질소 원자 또는 C-R₄로 나타낼 수 있는 치환된 탄소 원자를 의미하고;

Z₂는 질소 원자 또는 C-R₅로 나타낼 수 있는 치환된 탄소 원자를 의미하고;

Z₄는 질소 원자 또는 C-R₇로 나타낼 수 있는 치환된 탄소 원자를 의미하고;

R₄, R₅, R₆및 R₇은 동일하거나 상이하며, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 C₁-C₆알킬 라디칼, 히드록시 라디칼, C₁-C₆알콕시 라디칼, 카르복실 라디칼 카르바모일 라디칼, C₁-C₆알킬 카르복실레이트 라디칼, 또는 할로겐과 C₁-C₆알킬로부터 선택된 하나 또는 다수의 라디칼에 의해 선택적으로 치환된 페닐을 의미하거나, 아니면 두개의 인접한 라디칼은 피라졸론, 이미다졸론, 벤즈이미다졸론 및 카르보닐 작용기를 가진 헤테로사이클을 제외한 바이시클릭 고리를 형성할 수 있고:

인 것은 제외된다.
제 1 항에 있어서,

하기 군에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물:

1. 4-클로로-1-[4-(4-히드록시 -4-페닐-1-피페리딜)부틸]-1H-피라졸

2. 4.5-디클로로-1-[4-(4-히드록시-4-페닐-1-피페리딜)부틸]-2-메틸-1H-이미다졸

3. 1-[4-(4-히드록시-4-페닐-1-피페리딜)부틸]-1H-벤즈이미다졸

4. 1-[(4-히드록시-4-페닐-1-피페리딜)부틸]-1H-1,2,4-트리아졸

5. 4-클로로-1-[4-[4-(4-클로로페닐)-4-히드록시-1-피페리딜]부틸}-1H-피라졸

6. 4,5-디클로로-1-[4-[4-히드록시-4-(4-클로로페닐)-1-피페리딜]부틸}-2-메틸-1H-이미다졸

7. 4-클로로-1-[4-[4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페리디닐]부틸}-1H-피라졸

8. 4,5-디클로로-1-{4-[4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페리딜]부틸}-2-메틸-1H-이미다졸

9. 4,5-디클로로-1-{4-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리딜]부틸]-2-메틸-1H-이미다졸

10. 1-[4-(4-히드록시-4-페닐-1-피페리딜)부틸]인돌

11. 4,5-디클로로-1-{4-[4-히드록시-4-(4-메틸페닐)-1-피페리딜]부틸}-2-메틸-1H-이미다졸

12. 1-[4-(4-히드록시-4-페닐-1-피페리딜)부틸]-1H-피라졸

13. 1-[4-(4-히드록시-4-페닐-1-피페리딜)부틸]-1H-인다졸

14. 2-[4-(4-히드록시-4-페닐-1-피페리딜)부틸]-1 H-인다졸

15. 4-클로로-1-{4-[4-히드록시-4-(4-메틸페닐)-1-피페리딜]부틸}-1H-피라졸

16. 4-클로로-1-{4-[4-히드록시-4-(4-매톡시페닐)-1-피페리딜]부틸}-1H-피라졸

17. 1-[4-(4-히드록시-4-페닐-1-피페리딜)부틸]-2-페닐-1H-이미다졸

18. 1-[4-(4-히드록시-4-(4-메틸페닐)-1-피페리딜)부틸]-1H-벤즈이미다졸

19. 4,5-디페닐-1-[4-(4-히드록시-4-페닐-1-피페리딜)부틸]-1H-이미다졸

20. 4-클로로-1-{4-(4-히드록시-4-(1-나프틸)-1-피페리딜]부틸]-1H-피라졸

21. 4-클로로-1-{4-[4-히드록시-4-(2-나프틸)-1-피페리딜]부틸}-1H-피라졸

22. 4-클로로-1-{4-[4-페닐-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-피라졸

23. 1-{4-[4-페닐-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-벤즈이미다졸

24. 1-{4-[4-페닐-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-1,2,4-트리아졸

25. 4-클로로-1-{4-[4-(4-클로로페닐)-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-피라졸

26. 4,5-디클로로-1-{4-[4-(4-클로로페닐)-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-2-메틸-1H-이미다졸

27. 4-클로로-1-{4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-피라졸

28. 4,5-디클로로-2-메틸-1-{4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-이미다졸

29. 4-클로로-1-{4-[4-(4-플루오로페닐)-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리디닐)]부틸}-1H-피라졸

30. 4,5-디클로로-1-{4-[4-(4-플루오로페닐)-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-2-메틸-1H-이미다졸

31. 4,5-디클로로-1-{4-(4-페닐-1-(1,2,3,6-데트라히드로피리딜)]부틸}-2-메틸-1H-이미다졸

32. 4,5-디클로로-1-{4-[4-페닐-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-2-메틸-1H-이미다졸 염산염.

33. 4,5-디클로로-1-{4-[4-페닐-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-2-메틸-1H-이미다졸 이염산염

34. 1-{4-[4-(4-플루오로페닐)-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}인돌

35. 1-{4-[4-페닐-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}인돌

36. 4, 5-디클로로-2-메틸-1-{4-[4-(4-메틸페닐)-1-(1,2,3,6-테프라히드로피리딜)]부틸}-1H-이미다졸

37. 1-{4-[4-페닐-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-피라졸

38. 1-{4-[4-페닐-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-인다졸

39. 2-{4-[4-페닐-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-2H-인다졸

40. 4-클로로-1-{4-[4-(4-메틸페닐)-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)] 부틸}-1H-피리졸

41. 4-클로로-1-{4-[4-(4-메톡시페닐)-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-피라졸

42. 4-클로로-1-{3-[4-페닐-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]프로필}-1H-피라졸

43. 4,5-디클로로-1-{4-[4-페닐-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]프로필}-2-메틸-1H-이미다졸

44. 2-페닐-1-{4-[4-페닐-1-(1,2,3.6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-이미다졸

45. 1-{4-[4-(4-메틸페닐)-1-(1,2,3,5-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-벤즈이미다졸

46. R₄, R₅, R₆및 R₇이 또다른 방향족 또는 비방향족 고리의 일부를 형성하지 않는 4,5-디페닐-1-{4-[4-페닐-1-(1,2,3.6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-이미다졸

47. 4-클로로-1-{4-[4-(1-나프틸)-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H -피라졸

48. 4-클로로-1-{4-[4-(2-나프틸)-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-피라졸

49. 1-{2-[4-(4-플루오로페닐)-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]에틸}-1H-벤즈이미다졸

50. 1-{4-[4-페닐)-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-벤즈이미다졸 염산염

51. 1-{4-[4-(4-플루오로페닐)-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-벤즈이미다졸

52. 1-{4-[4-(4-플루오로페닐)-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-벤즈이미다졸 염산염

53. 4,5-디클로로-2-메틸-1-[4-[4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-(1,2,3,6-테트라 히드로피리딜)]부틸}-1H-벤즈이미다졸 염산염

54. 4-클로로-1-{4-[4-(4-플루오로페닐)-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-피라졸 염산염

55. 1-{4-[4-(4-페닐)-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-인다졸 염산염

56. 4,5-디클로로-1-{4-[4-플루오로페닐)-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-2-메틸-1H-이미다졸 염산염

57. 4-(4-클로로페닐)-1-{4-[페닐-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-피라졸 염산염

58. 4-(4-클로로페닐)-1-{4-[페닐)-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리디닐)]부틸}-1H-피라졸

59. 1-{4-[4-(4-플루오로페닐)-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-트리아졸 염산염

60. 1-{4-[4-(4-플르오로페닐)-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-트리아졸

61. 1-{4-[4-(4-플루오로페닐)-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-2-메틸-1H-벤즈이미다졸

62. 1-{4-[4-(4-플루오로페닐)-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-인다졸

63. 2-{4-[4-(4-플루오로페닐)-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-2H-인다졸

64. 2-{4-[4-(4-플루오로페닐)-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-2H-벤조트리아졸 염산염

65. 2-{4-[4-(4-플루오로페닐)-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-2H-벤조트리아졸

66. 1-{4-[4-(4-플루오로페닐)-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-벤조트리아졸 염산염

67. 1-{4-[4-(4-플루오로페닐)-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-벤조트리아졸

68. 4-클로로-1-{4-[4-(4-클로로페닐)-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리디닐)]부틸}-1H-피라졸 염산염

69. 1-{4-[4-페닐-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸)-1H-피라졸 염산염

70. 1-{4-(4-페닐-1-(1,2,3,6-태트라히드로피리딜)]부틸}-1H-트리아졸 염산염

71. 2-페닐-1-{4-[4-페닐-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부필}-1H-이미다졸 염산염

72. 1-{4-[4-페닐-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-피롤 염산염

73. 1-{4-[4-페닐-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-피롤

74. 4-(4-클로로페닐)-1-[4-(4-히드록시-4-페닐-1-피페리딜)부틸]-1H-피라졸

75. 1-{4-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리딜]부틸}-1H-벤즈이미다졸

76. 4-클로로-1-{4-[4-히드록시-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1-피페리디닐]부틸}-1H-피라졸

77. 1-{4-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리딜]부틸}-1H-인다졸

78. 2-{4-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리딜]부틸}-2H-인다졸

79. 2-{4-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피폐리딜]부틸}-2H-벤조트리아졸

80. 1-{4-[4-(4-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리딜]부틸}-1H-벤조트리아졸

81. 3-클로로-1-{4-[4-페닐-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-인다졸

82. 3-클로로-1-{4-[4-페닐-1-(1,2,3,6-테트라히드로피리딜)]부틸}-1H-인다졸염산염.
하기 반응중 하나 이상을 실시하여, 제1항 또는 제2항애 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:

(1). 하기 화학식(II)의 스피란 화합물과 하기 화학식(III)의 질소 함유 헤테로고리 화합물과의 반응;

[상기 식들에서, R₁, R₂, R₃, A, Z₁, Z₂, Z₄및 R₆는 제1항 또는 제2항에서와 동일하며, m은 0 내지 4의 범위를 갖는 값이며, X는 이탈기를 의미한다.]

(2). 하기 화학식(IV)의 유도체, 하기 화학식(V)의 알킬화제 및 화학식(III)의 질소 함유 헤테로고리 화합물 사이의 동시적인 "1 용기(one pot)" 반응:

[상기 식들에서, R₁, R₂, R₃, A, X, n, Z₁, Z₂, Z₄및 R₆는 상기 정의와 동일하다.]

(3). 알킬화 조건하에서 화학식(IV)의 아민과 하기 화학식(VI)의 유도체의반응.

[상기 식들에서, R₁, R₂, R₃, A, X, n, Z₁, Z₂, Z₄및 R₆는 상기 정의와 동일하다.]

(4). 알킬화 조건하에서 화학식 (VII)의 화합물과 화학식 (III)의 질소 함유 헤테로고리 화합물의 반응:

[상기 식들에서, R₁, R₂, R₃, n, X, A, Z₁, Z₂, Z₄및 R₆는 상기 정의와 동일하다.]

(5). 화학식 (I)의 화합물의 탈수;

[상기 식들에서, R₁, R₂, R₃, n, Z₁, Z₂, Z₄및 R₆는 상기 정의와 동일하며, A는 히드록실기에 연결된 탄소 원자(C-OH)를 의미하며, 점선은 임의의 추가 결합이 없음을 의미한다.]

(6). 하기 화학식(VIII)의 화합물에 유기금속 시약의 첨가:

[상기 식에서, n, Z₁, Z₂, Z₄및 R₆은 상기 정의와 동일하다.]

(7). 하기 화학식 (IX) 화합물의 환원;

[상기 식에서, R₁, R₂, R₃, A n Z₁, Z₂, Z₄및 R₆는 상기 정의와 동일 하다.]
제1항 또는 제2항에 있어서,

불안증, 정신병, 간질, 경련, 운동기능 장애, 건망증, 뇌혈관 질환 또는 노인성 치매의 치료 활성을 가진 약제로서 화학식(1)의 화합물 및 그 생리적 허용염.
약학적 허용 부형제 외에 제1항 또는 제2항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 그 생리적 허용염을 함유하고, 불안증, 정신병, 간질, 경련, 운동기능 장애, 건망증, 뇌혈관 질관 또는 노인성 치매를 치료하기 위한 약학 조성물.
제1항애 있어서, 상기 n이 4인 화학식(I)의 화합물 및 그 생리적 허용염.
약학적 허용 부형제 외에, 제6항에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 그 생리적 허용염을 함유하고, 불안증, 정신병, 간질, 경련, 운동기능 장애, 건망증, 뇌혈관 질환 또는 노인성 치매를 치료하기 위한 약학 조성물.