JPH08511548A - 免疫調整作用を有するアゾリル−環式アミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 免疫学的作用を有する式（Ｉ）： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルコキシ；Ｃ_2-6アルカノイル；Ｃ_2-6アルコキシカルボニル；Ｃ_2-6アルコキシカルボニル−（Ｃ_1-6）アルキル；カルボキシ；ニトロ；イミダゾリル；カルボキシ（Ｃ_1-6）アルキル；Ｃ_2-6アルカノイル（Ｃ_1-6）アルキル；Ｃ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル；ＮＲ₂₁Ｒ₂₂；Ｒ₂₃Ｒ₂₄Ｎ（Ｃ_1-6）アルキル；ＣＯＮＲ₂₅Ｒ₂₆；Ｒ₂₇Ｒ₂₈ＮＣＯ（Ｃ_1-6）アルキル；Ｓ（Ｏ）_hＲ₂₉；場合により置換されているフェニル基、フェノキシ基又はベンジルオキシ基を表わすか；又はＲ₁及びＲ₂がそれらが結合しているフェニル基と一緒にナフチル基を形成するか；又はＲ₁がＸ及びそれらが結合しているフェニル基と一緒にテトラヒドロナフチル基を形成し；Ｘは、結合、硫黄原子、酸素原子、ビニレン、カルボニル又は−ＮＨＣＯ−を表わし；ａｌｋ¹及びａｌｋ²は、場合により１個又は数個のＣ_1-4アルキル基により置換されたＣ_1-6アルキレン鎖を表わし；ｂは０又は１であり；Ｙは、場合によりＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル及び（Ｃ_1-6）アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキルにより置換されている窒素原子１又は２個を含有する５又は６員の飽和複素環であり；Ｒ₈は、水素又はＣ_1-4アルキルであり；ｋは０又は１であり；Ｚは、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから成る場合により置換されている芳香族複素環系であり、場合によりこれと縮合しているベンゼン環又はピリジン環を有し、窒素原子を介してａｌｋ²と結合している］の化合物又はその製薬的に認容性の塩。製薬的組成物、化合物（Ｉ）の製法及び用法を特許請求する。

Description

【発明の詳細な説明】 免疫調整作用を有するアゾリル−環式アミン誘導体 本発明は、新規治療薬、特に環式アミン、その製法、これらを含有する製薬的 組成物及びそれらの免疫調整剤としての治療作用に関する。 本発明は、式Ｉ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、無関係に水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ（ Ｃ_1-6）アルキル；Ｃ_1-6アルキル（場合によりハロゲン化された）；Ｃ_1-6アル コキシ（場合によりハロゲン化された）；Ｃ_2-6アルカノイル；Ｃ_2-6アルコキシ カルボニル；Ｃ_2-6アルコキシカルボニル−（Ｃ_1-6）アルキル；カルボキシ；ニ トロ；イミダゾリル；カルボキシ（Ｃ_1-6）アルキル；Ｃ_2-6アルカノイル（Ｃ_{1- 6} ）アルキル；Ｃ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル；ＮＲ₂₁Ｒ₂₂；Ｒ₂₃Ｒ₂₄Ｎ（ Ｃ_1-6）アルキル；ＣＯＮＲ₂₅Ｒ₂₆；Ｒ₂₇Ｒ₂₈ＮＣＯ（Ｃ_1-6）アルキル；Ｓ（Ｏ ）_hＲ₂₉；フェニル基、フェノキシ基又はベンジルオキシ基を表わすか；又はＲ₁ 及びＲ₂がそれらが結合しているフェニル基と一緒 にナフチル基を形成するか；又はＲ₁がＸ及びそれらが結合しているフェニル基 と一緒にテトラヒドロナフチル基を形成するが；前記フェニル、フェノキシ、ベ ンジルオキシ、ナフチル又はテトラヒドロナフチル基は場合により１個又は数個 のハロゲン、トリフルオルメチル、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_1-6アルコキシにより置 換されており；Ｒ₂₁及びＲ₂₂は、無関係に水素又はＣ_1-6アルキルを表わすか又 はＲ₂₁及びＲ₂₂は、それらが結合している窒素と一緒に１−ピロリジニル基、モ ルホリノ基又はピペリジノ基を形成し；Ｒ₂₃及びＲ₂₄は、無関係に水素又はＣ_{1- 6} アルキルを表わすか又はＲ₂₃及びＲ₂₄は、それらが結合している窒素と一緒に １−ピロリジニル基、モルホリノ基又はピペリジノ基を形成し；Ｒ₂₅及びＲ₂₆は 、無関係に水素又はＣ_1-6アルキルを表わし、Ｒ₂₇及びＲ₂₈は、無関係に水素又 はＣ_1-6アルキルを表わし、Ｒ₂₉Ｃ_1-6アルキルを表わし；ｈは０又は１を表わし ； Ｘは、結合、硫黄原子、酸素原子ビニレン、カルボニル又は−ＮＨＣＯ−を表 わし； ａｌｋ¹は、場合により１個又は数個のＣ_1-4アルキル基により置換されたＣ_{1- 6} アルキレン鎖を表わし； ｂは０又は１を表わし； Ｙは窒素原子１個又は２個を含有する飽和５又は６員の複素環を表わすが、こ の環は場合によりＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-5）アルキル及び（Ｃ_1-6） アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキルから選択した基１個又は２個により置換されてお り； Ｒ₈は水素又はＣ_1-4アルキルを表わし；ｋは０又は１を表わし、ｋが１である 場合にはＣＲ₈は基Ｙ中の炭素原子と結合しており； （ａ）ｋが１である場合には結合を表わし、 （ｂ）ｋが０である場合には結合を表わさない； ａｌｋ²は、場合により１個又は数個のＣ_1-4アルキル基により置換されたＣ_{1- 6} アルキレン鎖を表わし； Ｚは、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選択した５員環から 成る芳香族複素環系を表わし、各環は窒素原子を介してａｌｋ²と結合しており 、各環は場合によりこれと縮合しているベンゼン環又はピリジン環を有し、この 環系は、場合によりハロゲン；トリフルオルメチル；シアノ；ヒドロキシ；ニト ロ；Ｃ_1-12アルキル；Ｃ_1-6アルコキシ；カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_1-6）アル キル；Ｃ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル；Ｃ_2-6アルコキシカルボニル；Ｃ_2-6 アルコキシカルボニル（Ｃ_1-6）アルキル；Ｃ_2-6アルカノイル；Ｃ_2-6アルカノ イル（Ｃ_1-6）アルキル；ＮＲ₄Ｒ₅；Ｒ₆Ｒ₇Ｎ（Ｃ_1-6）アルキル；ＣＯＮＲ₁₆Ｒ₁₇ ；Ｒ₁₈Ｒ₁₉ＮＣＯ（Ｃ_1-6）アルキル；Ｓ（Ｏ）_mＲ₂₀；場合によりＣ_1-6アル キル、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオルメチル又はハロゲンにより置換されてい るフェ ニル基；場合によりＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオルメチル又は ハロゲンにより置換されているベンゾイル基；及び場合によりＣ_1-6アルキル、 Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオルメチル又はハロゲンにより置換されているベン ジル基；から選択した基１、２又は３個により置換されており；Ｒ₄及びＲ₅は、 無関係に水素又はＣ_1-6アルキルを表わすか又はＲ₄及びＲ₅は、それらが結合し ている窒素と一緒に１−ピロリジニル基、モルホリノ基又はピペリジノ基を形成 し；Ｒ₆及びＲ₇は、無関係に水素又はＣ_1-6アルキルを表わすか又はＲ₆及びＲ₇ は、それらが結合している窒素と一緒に１−ピロリジニル基、モルホリノ基又は ピペリジノ基を形成し；Ｒ₁₆及びＲ₁₇は、無関係に水素又はＣ_1-6アルキルを表 わし、Ｒ₁₈及びＲ₁₉は、無関係に水素又はＣ_1-6アルキルを表わし；Ｒ₂₀はＣ_1-6 アルキルを表わし；ｍは０、１又は２を表わし； （ａ）Ｙがａｌｋ¹と窒素原子を介して結合しており、ｂが０であり、Ｘが硫黄 原子又は酸素原子である場合には、ａｌｋ¹はメチレンを表わさず； （ｂ）ｋが０であり、Ｙがａｌｋ²と窒素原子を介して結合している場合には、 ａｌｋ²はメチレンを表わさず； （ｃ）Ｘがカルボニル又は−ＮＨＣＯ−を表わす場合には、ｂは１を表わさない ］の化合物又はその製薬的に認容性の塩に関する。 炭素原子３個又はそれ以上の鎖を含有する基は直鎖状でも分枝鎖状であっても よく、例えばプロピルにはｎ−プロピル及びイソプロピルが、ブチルにはｎ−ブ チル、ｓ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチルが包含されると解される。炭素原 子の総数は、特定の置換分に関して特異的であり、Ｃ_2-6アルコキシカルボニル は、炭素原子２〜６個を有するアルコキシカルボニル基である。用語“ハロゲン ”は弗素、塩素又は臭素を含む。 式Ｉの化合物中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃が一緒にか又は別々にハロゲン以外のもの を表わす場合には、置換分はフェニル環の炭素原子と結合している任意の水素の 代わりであってよく、フェニル環の任意の位置で、例えば２、３及び／又は４位 の位置であってよい。有利にはＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃の少なくとも１個が水素以外の ものである場合には、少なくとも１個の置換分は４位の位置である。有利には、 基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃がフェニル、フェノキシ又はベンジルオキシである場合には、 これらは置換されていないか又は前記した置換分１又は２個で置換されていても よい（有利には前記基が少なくとも１個の置換分を有する場合には、少なくとも １個の置換分は３又は４位に位置している）。 有利にはＲ₂₁、Ｒ₂₂、Ｒ₂₃、Ｒ₂₄、Ｒ₂₅、Ｒ₂₆、Ｒ₂₇及びＲ₂₈は、無関係に水 素、メチル又はエチルを表わす。 有利には、Ｒ₂₉はメチル又はエチルを表わし、ｈは０を表わす。 式Ｉの有利な化合物では、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、無関係に水素、ハロゲン（弗 素、塩素又は臭素）、トリフルオルメチル、ヒドロキシ（Ｃ_1-4）アルキル（ヒ ドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル） 、Ｃ_1-4アルキル（メチル、エチル、プロピル、ブチル）、Ｃ_1-4アルコキシ（メ トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）又はＣ_1-4アルキルチオ（メチルチ オ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ）を表わす。更に有利には、Ｒ₁、 Ｒ₂及びＲ₃は、無関係に水素、弗素、塩素、トリフルオルメチル、ヒドロキシメ チル、ヒドロキシエチル、メチル、メトキシ又はエトキシを表わす。更に有利に は、Ｒ₁及びＲ₃は水素を表わし、Ｒ₂は水素、ハロゲン、トリフルオルメチル、 Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はＣ_1-6アルキルチオを表わすか又はＲ₂及び Ｒ₃は水素を表わし、Ｒ₁はＸ及びそれらが結合しているフェニル基と一緒にテト ラヒドロナフチル基を形成する。もっとも有利には、Ｒ₁及びＲ₃は水素を表わし 、Ｒ₂は水素、塩素トリフルオルメチル、メチル、メトキシ又はメチルチオを表 わす。 ある種類の式Ｉの化合物では、Ｘは結合を表わし、ａｌｋ¹はフェニル環に直 接結合している。他の式Ｉの化合物では、ａｌｋ¹は硫黄又は酸素原子、ビニレ ン、カルボニル又は−ＮＨＣＯ−を介してフェニル環に結合している。その他の 種類の化合物では、Ｒ₁及びＸは一緒にテトラメチレン鎖を形成し（即ち、それ らが結合しているフェニル基と一緒にテトラヒドロナフチル基を形成する）、ａ ｌｋ¹は１−、２−、３−又は４−位で水素原子の代わりとなっている。 更に有利な式Ｉの化合物では、ａｌｋ¹は場合により１個又は２個のＣ_1-4アル キル基（メチル、エチル、プロピル又はブチル）により置換されているＣ_1-4ア ルキレン鎖（メチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレン）、更に有 利にはＣ_1-3アルキレン鎖である。最も有利には、ａｌｋ¹はエチレン又はトリメ チレンを表わす。特に有利な式Ｉの化合物では、鎖中に結合している場合により 置換されている３個の原子（有利には炭素原子）は、フェニル基を基Ｙと結合し 、例えば下記のＸ、ａｌｋ¹及び（ＣＯ）_bの組み合わせが挙げられる：− （ａ）Ｘが結合を表わし、ａｌｋ¹がトリメチレンを表わし、 （ｂ）Ｘが硫黄又は酸素原子又はカルボニルを表わし、ａｌｋ¹がエチレンを表 わし、 （ｃ）Ｘがビニレン又は−ＮＨＣＯ−を表わし、ａｌｋ¹がメチレンを表わす。 前記場合で、ｂは０である。ｂが１である場合には、有利にはＸは結合であり 、ａｌｋ¹はエチレンである。 ある種類の式Ｉの化合物では、ｂは１であり、従ってカルボニル基はａｌｋ¹ をＹと結合する。他の種類の式Ｉの化合物ではｂは０であり、従ってａｌｋ¹は 直接Ｙと結合している。 有利な種類の式Ｉの化合物では、ｂは０であり、ａｌｋ¹はＣ_1-4アルキレンを 表わす。更に有利な種類では、Ｘは結合であり、ｂは０であり、ａｌｋ¹はＣ_1-4 アルキレンを表わす。更に有利な種類の化合物では、Ｘは結合であり、ｂは１で あり、ａｌｋ¹はＣ_1-4アルキレンを表わす。 環Ｙは鎖−ａｌｋ¹−（ＣＯ）_b−と任意の位置で、例えば1、2、3、4又は５位 で、環の大きさが許す場合に と、−ａｌｋ¹−（ＣＯ）_b−鎖と結合している原子を介して以外の、任意の位置 を介して、例えば１、２、３、４又は５位で、環の大きさが許す場合には、６位 で結合していてよい。有利な種類の式Ｉの化合物では、Ｙは、場合により前記し たように置換されているピロリジネジル基、ピペリジネジル基又はピペラジネジ ル基を表わす。更に有利な種類の式Ｉの化合物では、Ｙは式ＩＩ［変形（ａ）、 （ｂ）及び（ｃ）］： ［式中、ｐは０又は１であり、Ｒ₉及びＲ₁₀は、無関係に水素、Ｃ_1-6アルキル、 ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル又は（Ｃ_1-6）アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキルを表 わす。有利にはｐは１である］の基を表わす。 Ｒ₉及びＲ₁₀が、一緒にか又は別々に水素以外のものである場合には、置換分 は炭素原子と結合している任意の水素の代わりであってよく、環Ｙの任意の位置 、例えば２、３、４、５又は６位の位置であってよい。有利には、Ｒ₉及びＲ₁₀ は無関係に水素又はＣ_1-4アルキル（メチル、エチル、プロピル又はブチル）、 更に有利には水素又はメチルを表わす。最も有利には、Ｒ₉及びＲ₁₀は水素を表 わす。 有利にはＹは、鎖−ａｌｋ¹−（ＣＯ）_b−と、窒素原子を介して結合しており 、１，２−ピペリジネジイル、１，３−ピペリジネジイル、１，４−ピペリジネ ジイル又は１，４−ピペラジネジイルを表わすか又はＹは、鎖と窒素原子を介し て結合しており、１，４−ピペリジネジイルを表わす。前記した有利な基Ｙは各 々、場合によりＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル又は（Ｃ_1-6）ア ルコキシ（Ｃ_1-6）アルキルにより置換されている。 特に有利な化合物では、Ｙは式ＩＩＩ［変形（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ） 及び（ｅ）］： ［式中、Ｒ₃及びその有利な値は前記したものを表わす］の基を表わす。 最も有利にはＹは基ＩＩＩａ又はＩＩＩｂを表わし、Ｒ₉は水素又はメチルを 表わす。 ある種の式Ｉの化合物では、ｋが１であり、（ＣＲ₈）_kが基Ｙ中の炭素原子と 結合している場合には、Ｙと（ＣＲ₈）_k間に二重結合が存在する。有利な式Ｉの る結合はなく、Ｙとａｌｋ²間に単結合が存在する。 有利な式Ｉの化合物では、Ｒ₈は水素、メチル又は エチルを表わす。 有利な式Ｉの化合物では、ａｌｋ²は、場合により１個又は２個のＣ_1-4アルキ ル基（メチル、エチル、プロピル又はブチル）により置換されているＣ_1-4アル キレン鎖（メチレン、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレン）を表わす。 更に有利にはａｌｋ²は、Ｃ_1-3アルキレン鎖、特にエチレンを表わす。特に有利 な式Ｉの化合物では、２個の場合により置換された炭素原子が基Ｙを基Ｚと結合 している鎖中に結合しており、例えばｋは０であり、ａｌｋ²は、エチレンであ る。 最も有利な式Ｉの化合物では、ａｌｋ¹及びａｌｋ²は、Ｃ_2-4アルキレンを表 わす。 環系Ｚは鎖−ａｌｋ²−と窒素原子を介して結合している。有利な式Ｉの化合 物では、Ｚはイミダゾリル基、トリアゾリル基（例えば１，２，３−トリアゾリ ル及び１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル基、イミダゾピリジル基（例 えばイミダゾ［１，２−ａ］−ピリジル及びイミダゾ［３，４−ａ］ピリジル） 又はベンズイミダゾリル基を表わし、各々場合により前記したように置換されて いる。更に有利な種類の化合物では、Ｚは、場合によりこれと縮合したベンゼン 環又はピリジン環を有する、窒素原子２〜３個（特に窒素原子２個）を含有する 芳香族５−員の複素環式環を表わす。 場合により縮合したピリジン環の窒素原子は、芳香族５−員環に含有されてい てもよく、又は縮合した６−員環の非橋頭位の任意の位置であってよい。 更に有利にはＺは、式ＩＶ： ［式中Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、無関係にＮ又はＣＨを表わし、イミダゾリル、トリ アゾリル又はテトラゾリル環を形成し、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は、無関係に水素、 Ｃ_1-12アルキル、ハロゲン、トリフルオルメチル、シアノ；ヒドロキシ；Ｃ_1-6 アルコキシ；Ｃ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル；Ｃ_2-6アルコキシカルボニル ；カルボキシ；カルボキシ（Ｃ_1-6）アルキル；ニトロ、Ｃ_2-6アルコキシカルボ ニル（Ｃ_1-6）アルキル；Ｃ_2-6アルカノイル；Ｃ_2-6アルカノイル（Ｃ_1-6アルキ ル）；−ＮＲ₄Ｒ₅；Ｒ₆Ｒ₇Ｎ（Ｃ_1-6）アルキル；ＣＯＮＲ₁₆Ｒ₁₇；Ｒ₁₈Ｒ₁₉Ｎ ＣＯ（Ｃ_1-6）アルキル；Ｓ（Ｏ）_mＲ₂₀；場合によりＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アル コキシ、トリフルオルメチル又はハロゲンにより置換されたフェニル基；場合に よりＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオルメチル又はハロゲンにより 置換されたベンゾイル基；又は場合によりＣ_1-6アルキ ル、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオルメチル又はハロにより置換されたベンジル 基を表わすか；又はＲ₁₁及びＲ₁₂はそれらが結合している環と一緒に、Ｃ_1-12ア ルキル、ハロゲン、トリフルオルメチル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシ（ Ｃ_1-6）アルキル；Ｃ_2-6アルコキシカルボニル；カルボキシ；カルボキシ（Ｃ_{1- 6} ）アルキル；シアノ、ヒドロキシ；ニトロ；Ｃ_2-6アルコキシカルボニル（Ｃ_{1- 6} ）アルキル；Ｃ_2-6アルカノイル；Ｃ_2-6アルカノイル（Ｃ_1-6）アルキル；−Ｎ Ｒ₄Ｒ₅；Ｒ₆Ｒ₇Ｎ（Ｃ_1-6）アルキル；ＣＯＮＲ₁₆Ｒ₁₇；Ｒ₁₈Ｒ₁₉ＮＣＯ（Ｃ_1-6 ）アルキル；Ｓ（Ｏ）_mＲ₂₀；場合によりＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ト リフルオルメチル又はハロゲンにより置換されたフェニル基；場合によりＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオルメチル又はハロゲンにより置換され たベンゾイル基又は場合によりＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオル メチル又はハロゲンにより置換されたベンジル基から選択した１個又は数個の基 により置換されているベンズイミダゾリル基又はイミダゾピリジル基を形成する 。Ｒ₁₁、Ｒ₁₂及びＲ₁₃が水素以外のものを表わす場合には、その置換分は芳香族 複素環系中の炭素原子と結合している任意の水素の代わりであってよい。有利に は場合によるフェニル、ベンゾイル及びベンジル基は置換されていないか又は前 記したような置換分１又は２個により置換されている （有利には前記基が置換分少なくとも１個を含有する場合には、少なくとも１個 の置換分は３及び／又は４位の位置である）。 有利には、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₁₆、Ｒ₁₇、Ｒ₁₈及びＲ₁₉は無関係に水素、 メチル又はエチルを表わす。有利には、Ｒ₂₀はメチル又はエチルを表わし、ｍは ２を表わす。 特に有利なのは、式ＩＶ（式中数は鎖−ａｌｋ²−に結合している環の位置に 関する）により表わされる環系が、イミダソール−１−イル、１，２，４−トリ アゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリ アゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、テトラゾール−２ −イル、ベンズイミダソール−１−イルであり、その際各々場合により、前記し たように置換されている化合物である。最も有利にはＺは、式Ｖ［変形（ａ）か ら（ｈ）］の基： ［式中、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂及びＲ₁₃は前記したものを表わし、Ｒ₁₄は水素、Ｃ_1-6アル キル、ハロゲン、トリフルオルメチル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6 ）アルキル；Ｃ_2-6アルコキシカルボニル；ニトロ、−ＮＲ₄Ｒ₅、Ｒ₆Ｒ₇Ｎ（ Ｃ_1-6）アルキル；Ｓ（Ｏ）_mＲ₂₀；場合によりＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ 又はハロゲンにより置換されたフェニル；場合によりＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アル コキシ又はハロゲンにより置換されたベンゾイル基；又は場合によりＣ_1-6アル キル、Ｃ_1-6アルコキシ又はハロゲンにより置換されているベンジル基を表わす ］を表わす。 有利な式Ｉの化合物中、Ｚはイミダソール−１−イ ル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イ ル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、テトラゾール−２−イル又はベンズ イミダゾール−１−イルから選択されるが、その際、これらの基は各々場合によ り、ハロゲン、トリフルオルメチル、Ｃ_1-12アルキル、フェニル又はベンゾイル から選択された基１〜３個により置換されており、前記フェニル又はベンゾイル 基は場合によりハロゲンにより置換されているこれらの中、最も有利なものは、 場合によりハロ、Ｃ_1-12アルキル、フェニル又はベンゾイルから選択した基１、 ２又は３個により置換されているイミダゾール−１−イル（基Ｖａ）であり、そ の際、前記フェニル又はベンゾイル基は場合によりハロゲンにより置換されてい る。 有利にはＲ₁₄が水素以外である場合には、その置換分はベンゼン環中の炭素原 子と結合した任意の水素の代わりであってよい。 有利にはＲ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃及びＲ₁₄は、無関係に水素、ハロゲン（弗素、塩素 又は臭素）、Ｃ_1-12アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ウン デシル及びデシルまで及びこれらを含んで）；Ｃ_1-4アルコキシ（メトキシ、エ トキシ、プロポキシ又はブトキシ）；フェニル；又は場合によりハロゲン（例え ば塩素）により置換されているベンゾイルを表わす。更に有利には、Ｒ₁₂及びＲ₁₃ は水素を表わし、Ｒ₁₁及 びＲ₁₄は、水素、塩素、メチル、エチル、プロピル、ウンデシル、フェニル、２ −クロルベンゾイルを表わす。最も有利にはＲ₁₄は、水素を表わす。 式Ｉの有利な化合物は、式ＶＩ： ［式中、ｐは０又は１であり、ｑは０又は１であり及びｐ＋ｑは１又は２であり 、ａｌｋ¹、ａｌｋ²、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₉、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、ｂ及 びその有利な値は前記したものを表わす］で表わされるようなものである。 式Ｉの更に有利な化合物は、式ＶＩＩ： ［式中、ａｌｋ¹、ａｌｋ²、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₉及びＲ₁₁及びその有利な置換分 は前記したものを表わす］の化合物で表わされる。 有利な種類の式Ｉの化合物は、式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃が無関係に、水素；ハ ロゲン；シアノ；ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル；Ｃ_1-6アルキル（場合によりハ ロゲン化された）；Ｃ_1-6アルコキシ（場合によりハロゲン化された）；Ｃ_2-6ア ルカノイル；Ｃ_2-6アルコキシカルボニル；Ｃ_2-6アルコキシカルボニル（Ｃ_1-6 ）アルキル；カルボキシ；ニトロ；イミダゾリル；カルボキシ（Ｃ_1-6）アルキ ル；Ｃ_2-6アルカノイル（Ｃ_1-6）アルキル；Ｃ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル ；ＮＲ₂₁Ｒ₂₂；Ｒ₂₃Ｒ₂₄Ｎ（Ｃ_1-6）アルキル；ＣＯＮＲ₂₅Ｒ₂₆；Ｒ₂₇Ｒ₂₈ＮＣ Ｏ（Ｃ_1-6）アルキル；Ｓ（Ｏ）_hＲ₂₉；フェニル基、フェノキシ基又はベンジル オキシ基を表わすか又はＲ₁及びＲ₂がそれらが結合しているフェニル基と一緒に ナフチル基を形成するか又はＲ₁がＸ及びそれらが結合しているフェニル基と一 緒にテトラヒドロナフチル基を形成するが；前記フェニル、フェノキシ、ベンジ ルオキシ又はナフチル基は各々場合によりハロゲン、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_1-6ア ルコキシにより置換されており；Ｒ₂₁及びＲ₂₂は、無関係に水素又はＣ_1-6アル キルを表わすか又はＲ₂₁及びＲ₂₂は、それらが結合している窒素と一緒に１−ピ ロリジニル基、モルホリノ基又はピペリジノ基を形成し；Ｒ₂₃及びＲ₂₄は、無関 係に水素又はＣ_1-6アルキルを表わすか又はＲ₂₃及びＲ₂₄は、それらが結合して いる窒素と一緒に１−ピロリジニル基、モルホリノ基又はピペリジノ基を形成し ；Ｒ₂₅及びＲ₂₆は、無関係に水素又はＣ_1-6アルキルを表わし、Ｒ₂₇及びＲ₂₈は 、無関係に水素又はＣ_1-6アルキルを表わし；Ｒ₂₉ はＣ_1-6アルキルを表わし、ｈは０又は１を表わし； Ｘは、結合を表わし； ａｌｋ¹は、場合により１個又は数個のＣ_1-4アルキル基により置換されたＣ_{1- 6} アルキレン鎖を表わし； ｂは０を表わし； Ｙは窒素原子１個又は２個を含有する飽和５又は６員の複素環を表わすが、こ の環は場合によりＣ_1-6アルキル及びヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキルから選択した 基１個又は２個により置換されており； Ｒ₈は水素又はＣ_1-4アルキルを表わし；ｋは０又は１を表わし、ｋが１である 場合にはＣＲ₈は基Ｙ中の炭素原子と結合しており； と結合しており、ｋが１を表わす場合には結合を表わし、ｋが０である場合には 点線は結合を表わさず； ａｌｋ²は、場合により１個又は数個のＣ_1-4アルキル基により置換されたＣ_{1- 6} アルキレン鎖を表わし； Ｚは、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選択した５員環から 成る芳香族複素環系を表わし、各環は窒素原子を介してａｌｋ²と結合しており 、各環は場合によりこれと縮合しているベンゼン環又はピリジン環を有し、この 環系は、場合によりハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；ニトロ；Ｃ_1-6アルキル； Ｃ_1-6アルコキシ；カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_1-6）アルキル；Ｃ_1-6アルコキ シ（Ｃ_1-6）アルキル；Ｃ_2-6ア ルコキシカルボニル；Ｃ_2-6アルコキシカルボニル（Ｃ_1-6）アルキル；Ｃ_2-6ア ルカノイル；Ｃ_2-6アルカノイル（Ｃ_1-6）アルキル；ＮＲ₄Ｒ₅；Ｒ₆Ｒ₇Ｎ（Ｃ_{1- 6} ）アルキル；ＣＯＮＲ₁₆Ｒ₁₇；Ｒ₁₈Ｒ₁₉ＮＣＯ（Ｃ_1-6）アルキル；Ｓ（Ｏ）_m Ｒ₂₀；場合によりＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はハロゲンにより置換され ているフェニル基；場合によりＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はハロゲンに より置換されているベンジル基から選択した基１、２又は３個により置換されて おり；Ｒ₄及びＲ₅は、無関係に水素又はＣ_1-6アルキルを表わすか又はＲ₄及びＲ₅ は、それらが結合している窒素と一緒に１−ピロリジニル基、モルホリノ基又 はピペリジノ基を形成し；Ｒ₆及びＲ₇は、無関係に水素又はＣ_1-6アルキルを表 わすか又はＲ₆及びＲ₇は、それらが結合している窒素と一緒に１−ピロリジニル 基、モルホリノ基又はピペリジノ基を形成し；Ｒ₁₆及びＲ₁₇は、無関係に水素又 はＣ_1-6アルキルを表わし、Ｒ₁₈及びＲ₁₉は、無関係に水素又はＣ_1-6アルキルを 表わし、Ｒ₂₀はＣ_1-6アルキルを表わし；ｍは０、１又は２を表わすようなもの である。 特に有利な式Ｉの化合物は下記のものである：− ４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−１−（３−フェニルプロピオ ニル）−ピペリジン ２−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−１−（３−フェニルプロピオ ニル）−ピペリジン ３−イミダゾール−１−イルメチル−１−（３−フェニルプロピオニル）−ピペ リジン ４−［３−（イミダゾール−１−イル）プロピル］−１−（３−フェニルプロピ オニル）−ピペリジン １−［３−（４−クロルフェニル）プロピオニル］−４−［２−（２−メチルイ ミダゾール−１−イル）エチル］ピペリジン ４−［２−（２−イソプロピルイミダゾール−１−イル）エチル］−１−（３− フェニルプロピオニル）ピペリジン １−（３−フェニルプロピオニル）−４−［２−（２−ウンデシルイミダゾール −１−イル）エチル］ピペリジン ２−メチル−１−｛２−［１−（３−フェニルプロピオニル）ピペリジン−４− イル］エチル｝ベンズイミダゾール ４−（２−エチルイミダゾール−１−イルメチル）−１−（３−フェニルプロピ オニル）ピペリジン ４−［２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル］−１−（３−フェニ ルプロピオニル）ピペリジン ４−［２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル］−１−（４−フェニ ルブチロイル）ピペリジン ４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−１−（４−フェニルブチロイ ル）ピペリジン ４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−１−（２−フェニルチオエチ ル）ピペリジン ４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−１−（２−フェノキシエチル ）ピペリジン ４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−１−（４−オキソ−４−フェ ニルブチル）ピペリジン ４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−１−（３−オキソ−３−フェ ニルプロピル）ピペリジン １−シンナミル−４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］ピペリジン ４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］ピペリジノ−４’−トリフルオ ルメチルアセトアニリド ４−｛２−［２−（２−クロルベンゾイル）イミダゾール−１−イル］エチル｝ −１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン １−［１−（４−クロルフェニル）エチル］−４−［２−イミダゾール−１−イ ル）−エチル］ピペリジン ４−［２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル］−１−［３−（４− メチルフェニル）プロピオニル］ピペリジン １−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル ）ピペラジン １−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル ）ピペリジン １−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル］−４−（３ −フェニルプロピル）ピペラジン ４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−１−（３−フェニルプロピル ）ピペリジン ３−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−１−（３−フェニルプロピル ）ピペリジン ２−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−１−（３−フェニルプロピル ）ピペリジン ３−イミダゾール−１−イルメチル−１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン ４−イミダゾール−１−イルメチル］−１−（３−フェニルプロピル）ピペリジ ン ４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−３−メチル−１−（３−フェ ニルプロピル）ピペリジン ４−［３−（イミダゾール−１−イル）プロピル］−１−（３−フェニルプロピ ル）ピペリジン １−［３−（４−クロルフェニル）プロピル］−４−［２−（メチルイミダゾー ル−１−イル）エチル］−ピペリジン ４−［２−（２−イソプロピルイミダゾール−１−イル）エチル］−１−（３− フェニルプロピル）ピペリジン ４−［２−（２−エチルイミダゾール−１−イル）エチル］−１−（３−フェニ ルプロピル）ピペリジン ４−［２−（４，５−ジフェニルイミダゾール−１−イル）エチル］−１−（３ −フェニルプロピル）ピペリジン ４−［２−（２−フェニルイミダゾール−１−イル）エチル］−１−（３−フェ ニルプロピル）ピペリジン １−（３−フェニルプロピル）−４−［２−（２−プロピルイミダゾール−１− イル）エチル］ピペリジン １−（３−フェニルプロピル）−４−［２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール −１−イル）エチル］ピペリジン ２−メチル−１−｛２−［１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル ］エチル｝ベンズイミダゾール ４−［２−イミダゾール−１−イル）−１−メチルエイル］−１−（３−フェニ ルプロピル）ピペリジン １−｛２−［１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル］エチル｝ベ ンズイミダゾール ４−［２−（４，５−ジクロル−２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル］ −１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン ４−［２−（４，５−ジメチルイミダゾール−１−イル）エチル］−１−（３− フェニルプロピル）ピペリジン ４−［２−（２−メチルイミダゾール−１−イル）エチル］−１−（３−フェニ ルプロピル）ピペリジン ４−［２−（４−メチルイミダゾール−１−イル）エチル］−１−（３−フェニ ルプロピル）ピペリジン ４−［２−（５−メチルイミダゾール−１−イル）エチル］−１−（３−フェニ ルプロピル）ピペリジン １−（３−フェニルプロピル）−４−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール −２−イル）エチル］ピペリジン １−（３−フェニルプロピル）−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール −２−イル）エチル］ピペリジン １−（３−フェニルプロピル）−４−［２−（２Ｈ−テトラゾール−１−イル） エチル］ピペリジン ４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−１−［３−（４−メチルフェ ニル）プロピル］ピペリジン １−［３−（４−クロロフェニル）プロピル）−４−［２−（イミダゾール−１ −イル）エチル］ピペリジン ４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−１−［３−（４−メトキシフ ェニル）プロピル］ピペリジン ４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−１−（１，２，３，４−テト ラヒドロナフチ−２−イルメチル）ピペリジン ４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−１ −（３−フェニルブチル）ピペリジン ４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−１−［３−（４−メチルチオ フェニル）プロピル］ピペリジン ４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−１−フェンエチルピペリジン ４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−１−（４−フェニルブチル） ピペリジン その塩、水和物又は溶媒和物。 その他の有利な化合物は、下記表Ａ及びＢに記載してある。 式Ｉの化合物は、１個又は数個のキラル中心を含有し、異なる光学活性形で存 在することができる。式Ｉの化合物が１個のキラル中心を有する場合には、化合 物は２種類の光学的対掌形で存在し、本発明は両方の光学的対掌体及び対掌体の 混合物を包含する。光学的対掌体は当業者に公知の方法により、例えばジアステ レオイソマー塩（これは例えば結晶化により分離することができる）生成；ジア ステレオイソマー誘導体又は錯体（これは例えば結晶化、気液又は液体クロマト グラフィーにより分離することができる）の生成；光学対掌体特異的試薬、例え ば酵素酸化又は還元を用いる反応により１つの光学的対掌体の選択的派生；キラ ル環境、例えばキラル担体、例えば結合キラル配位子を有するシリカ上又はキラ ル溶剤の存在における気液 又は液体クロマトグラフィーにより、分離することができる。活性基が前記分離 法により転位される場合には、生成物を活性基に変えるために更に１工程が必要 である。反対に、特異的光学対掌体を光学的活性試薬、基質、触媒又は溶剤を使 用する不斉合成、酵素法又は１種類の光学的対掌体を別の対掌体に不斉転位によ り、合成することができる。 式Ｉの化合物が１個より多いキラル中心を有する場合には、化合物はジアステ レオイソマー形で存在することができる。本発明には、各々のジアステレオイソ マー及びジアステレオイソマーの混合物が含まれる。ジアステレオイソマーは当 業者に公知の方法で、例えば結晶化又は液体クロマトグラフィーにより分離する ことができる。 特に下記化合物はラセミ体として存在し、従って本発明はラセミ体及びＲ−及 びＳ−光学的対掌形の下記化合物の両方を包含する： ３−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−１−（３−フェニルプロピル ）ピペリジン ２−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−１−（３−フェニルプロピル ）ピペリジン ３−イミダゾール−１−イルメチル−１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン ４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−３−メチル−１−（３−フェ ニルプロピル）ピペリジン ４−［２−（イミダゾール−１−イル）−１−メチルエチル］−１−（３−フェ ニルプロピル）ピペリジン ４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−１−（２Ｈ−１，２，３，４ −テトラヒドロナフチ−２−イルメチル）ピペリジン ４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−１−（３−フェニルブチル） ピペリジン ２−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−１−（３−フェニルプロピオ ニル）ピペリジン ３−イミダゾール−１−イルメチル−１−（３−フェニルプロピオニル）ピペリ ジン １−［１−（４−クロルフェニル）エチル］−４−［２−（イミダゾール−１− イル）エチル］ピペリジン 式Ｉのある化合物は異なる互変異形又は異なる幾何異性体として存在すること ができる。 式Ｉの化合物は塩基であり、無機又は有機酸と塩を生成することができ、例え ば式Ｉの化合物は無機又は有機酸、例えば塩酸、臭酸、フマル酸、酒石酸、クエ ン酸、硫酸、沃化水素酸、燐酸、マレイン酸、酢酸、琥珀酸、安息香酸、パモイ ック酸、パルミチン酸、ドデカン酸及び酸性アミノ酸、例えばグルタミン酸と酸 付加塩を生成することができる。式Ｉの化合物のあるものは、例えばアルカリ、 例えば水酸化ナトリウム、又はアミノ酸、例えばリジン又はアルギニンと塩基付 加塩を生成することができる。この種の塩は、製薬的に認容性である場合は、相 応する式Ｉの化合物の代わりに治療に使用することができると考えられる。この 種の塩は、例えば式Ｉの化合物を好適な酸又は塩基と常用の方法で反応させるこ とによって製造することができる。 式Ｉの化合物のあるものは、１種類より多い結晶形で存在することができ、本 発明は各々の結晶形及びその混合物を包含する。 式Ｉの化合物のあるものは、溶媒化合物の形、例えば水和物として存在するこ とができ、本発明は各々の溶媒化合物及びその混合物を包含する。水和度は非化 学量論的であり、有利には０〜３の範囲、例えば半水和物、１水和物又は２水和 物である。 本発明はまた、治療上有効量の式Ｉの化合物を製薬的に認容性の希釈剤又は賦 形剤と一緒に含有する製薬的組成物を包含する。 下記に使用されるように、用語“活性化合物”は式Ｉの化合物を表わす。治療 上の使用で、活性化合物を経口、直腸、腸管外又は局所に、有利には経口又は局 所投与することができる。化合物は局所及び／又は全身治療効果を発揮すること ができるか又はこれらを予防的に投与することができる。従って、本発明の治療 的組成物は、経口、直腸、腸管外又は局所適用のための公知製薬組成物の任意の 形である。この種の組成物中に使用するために好適な製薬的に認容性の賦形剤は 、薬学業者に公知である。本発明の組成物は、活性化合物を０．１〜９０重量％ 含有することができる。本発明の組成物は、一般に単位用量形で製造される。こ れらの組成物の製造に使用される佐薬は、薬学業者に公知の佐薬である。 経口投与のための組成物は、本発明の有利な組成物であり、この種の投与のた めの公知製薬形、例えば錠剤、カプセル、シロップ及び水性又は油性懸濁液であ る。錠剤は、活性化合物を不活性希釈剤、例えば乳糖又は燐酸カルシウムと崩壊 剤、例えばトウモロコシ澱粉及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムの存 在で混合し、混合物を公知方法で錠剤にすることによって製造することができる 。錠剤は、本発明の化合物が徐放性に作用するように、当業者に公知の方法で製 造することができる。この種の錠剤は、所望により公知方法で、例えばセルロー スアセテートフタレートを 使用することによって、腸溶性コーチングを施すことができる。同様に、佐薬を 添加したか又はそれなしに活性化合物を含有するカプセル、例えば硬質又は軟質 カプセルを、常法で製造することができ、所望により公知方法で腸溶性コーチン グを施すことができる。錠剤及びカプセルは一般に、活性化合物０．１〜５００ ｍｇ（例えば１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ及び２００ｍｇ）を含有すること ができる。経口投与のためのその他の組成物には、例えば無毒性の懸濁化剤、例 えばナトリウムカルボキシメチルセルロースの存在で水媒体中に活性化合物を含 有する水性懸濁液及び好適な植物油、例えば落花生油中の本発明の化合物を含有 する油性懸濁液が含まれる。 局所投与のための組成物も本発明の有利な組成物である。製薬的に活性化合物 を、製薬的に認容性のクリーム、軟膏又はジェル中に分散させることができる。 好適なクリームは、活性化合物を、水性媒体中に界面活性剤を用いて局所賦形剤 、例えばワセリン及び／又は希液体パラフィン中に混入させることによって製造 することができる。軟膏は、活性化合物を局所賦形剤、例えば鉱油、ワセリン及 び／又はワックス、例えばパラフィン又は蜜蝋と混合することによって製造する ことができる。ジェルは、活性化合物をゲル化剤、例えば塩基性化されたカルボ マー（Ｃａｒｂｏｍｅｒ）ＢＰと水の存在で混合することによって製造すること が できる。局所適用可能な組成物には、化合物を経皮適用するために化合物を皮膚 と接触させるように、本発明の製薬的に活性の化合物が分散している基質も包含 される。好適な経皮組成物は、製薬的に活性の化合物を局所賦形剤と前記したよ うに、強力な経皮促進剤、例えばジメチルスルホキシド又はプロピレングリコー ルと一緒に混合することによって製造することができる。 直腸適用に好適な本発明の組成物は、この種の適用のために公知の製薬形、例 えば半合成グリセライド又はポリエチレングリコール基剤を有する座薬である。 腸管外適用に好適な本発明の化合物は、この種の適用のために公知の製薬形、 例えば無菌懸濁液及び油剤又は好適な溶剤中の無菌溶液である。 ある種の調剤では、本発明の化合物を、例えば液体エネルギー粉砕により得ら れるような非常に小さい粒子の形で使用するのか有利である。 本発明の組成物中で、活性化合物は、所望によりその他の相溶性の薬理学的に 活性成分と一緒に配合することができる。 式Ｉの化合物は、免疫調整剤として使用するために指示されており、一般に免 疫抑制剤である。本発明による化合物は、異常免疫反応が原因である病気の治療 に有効である。従って治療上有効量の式Ｉの化合物を含有する製薬的組成物は、 免疫に関係のある病気の治 療に使用することができる。化合物は、アレルギー及び炎症症状、特に腫瘍壊死 要因のようなサイトキンの放出により引き起こされるような症状を含む免疫的に 誘発された病気の治療に有効である。式Ｉの化合物及びその製薬的に認容性の塩 は、炎症症状の治療でも使用することが指示される。 式Ｉに属する化合物の治療作用は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ試験 で実証された。この種の試験には、例えばｉｎ ｖｉｔｒｏ混合リンパ球反応試 験及びアラキドン酸性放出試験及びｉｎ ｖｉｖｏマウス腫瘍壊死要因（ＴＮＦ ）試験及び足浮腫試験が包含される。従って式Ｉの化合物は、免疫調整剤、抗炎 症剤及び抗アレルギー剤として有効である。 本発明による化合物により治療することのできる病気には、免疫が原因の病気 、例えば移植拒絶反応、例えば腎臓拒絶反応；及び対宿主移植片病；関節炎症； 自己免疫病、例えばリウマチ様関節炎、甲状腺炎、１型糖尿病、多発性硬化症、 サルコドーシス及び全身狼そう紅斑；皮膚障害、例えば接触性敏感性湿疹及び乾 せん；呼吸器障害、例えば：喘息及び鼻炎；胃腸障害、例えば胃炎、クローン病 、胃潰瘍性大腸炎及び腹部のその他の炎症性疾患；口腔の病気、例えば：歯根膜 炎及び歯肉炎；ＨＩＶ感染（ＡＩＤＳ）；肺血病ショック；マラリアが含まれる 。抗炎症剤により治療される病気には、付加的に骨関節炎、筋肉外傷、痛風、強 直 性脊椎炎、腱炎及び粘液嚢炎；アルツハイマー病；皮膚障害、例えば：蕁麻疹、 アレルギー皮膚病、火傷、眼炎症及び虹彩炎も含まれる。式Ｉの化合物及びその 炎は鎮痛薬及び／又は解熱剤としても有効である。 投与される活性化合物の詳細な量は多数の要因、例えば患者の年齢、症状の重 さ、既往歴に左右され、投与する内科医の信頼できる裁量にまかされるのが常で あるが、人間を含めてほ乳類に経口投与するために好適な用量は、一般に１日当 たり０．１〜２０００ｍｇ、有利には１日当たり１〜５００ｍｇの範囲である。 用量は０．０１〜４０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内で下げることができ、更に一般 的には０．２〜２５ｍｇ／ｋｇ／日を単一用量でか又は分けた用量で投与する。 腸管外適用のためには、好適な用量は一般に０．００１〜４．０ｍｇ／ｋｇ／日 であり、更に一般的には０．００５〜１ｍｇ／ｋｇ／日を単一用量でか又は分け た用量でか又は連続的注入で投与する。局所適用のための好適な調剤は、一般に ０．０１〜２０重量％、更に一般的には０．０５〜５重量％の範囲内で作用物質 を含有する。経口適用が有利である。 従ってもう一つの態様では、本発明は治療が必要な哺乳類で免疫関係の病気を 治療する方法も包含するが、この治療法は治療上有効量の式Ｉの化合物を前記哺 乳類に投与することから成る。 本発明は、治療が必要な哺乳類で炎症及び／又はア レルギー症状を治療する方法も包含するが、この治療法は治療上有効量の式Ｉの 化合物を前記哺乳類に投与することから成る。 次に式Ｉの化合物の製法を詳説する。これらの方法も本発明のもう一つの態様 である。 Ｙが基ＩＩａ又はＩＩｂを表わし、ｂが１を表わす式Ｉの化合物は、式ＶＩＩ Ｉ： ［式中、Ｈａｌはハロゲンを表わし、ｂは１を表わし、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ及び ａｌｋ¹は前記したものを表わす］の化合物と式ＩＸ： ［式中、Ｙは式基Ｉａ又はＩＩｂを表わし、Ｚ、Ｒ₈、ａｌｋ²及びｋは前記した ものを表わす］の化合物との反応により、例えば０〜２００℃の範囲の温度で塩 基、例えばトリエチルアミンの存在で、場合により不活性有機液体、例えばジク ロルメタンの存在で；有利には０℃から不活性有機液体の沸点までの範囲の温度 、例えば０〜５０℃で、反応させることによって製造することができる。 式中、Ｙが基ＩＩａ又はＩＩｂを表わし、ｂが０を 表わす式Ｉの化合物は、式中ｂが０である式ＶＩＩＩの化合物と式ＩＸの化合物 との反応により、例えば塩基、例えば重炭酸ナトリウムの存在で、不活性有機溶 剤、例えば工業的メチル化アルコール中で０℃から不活性有機液体の沸点までの 範囲の温度、例えば０〜２００℃で、有利には２０〜１５０℃の範囲の温度で加 熱することによって、反応させることにより製造することができる。この反応が 四級塩副生成物を生じるかもしれないが、式Ｉの化合物は公知方法、例えば蒸留 により分離することができることは当業者に公知である。 式中、Ｙが基ＩＩａ又はＩＩｂを表わし、Ｘがカルボニル又は−ＮＨＣＯ−以 外のものを表わし、ｂ及びｋが０を表わす式Ｉの化合物は、式Ｘ： ［式中、ｊは１であり、Ｘはカルボニル又は−ＮＨＣＯ−以外のものを表わし、 ａｌｋ⁵は場合により１個又は数個のＣ_1-4アルキル基により置換されているＣ_{1- 5} アルキレンを表わし、Ｙは式ＩＩａ又はＩＩｂの基を表わし、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、 Ｒ₈、Ｚ、ａｌｋ²及びｋは前記したものを表わす］の還元により、例えばボラン を用いて不活性有機液体、例えばテトラヒドロフラ ン中で０℃から不活性有機液体の沸点までの温度、例えば０〜２００℃で、有利 には２０〜１５０℃の範囲の温度で加熱することによって、製造することができ る。 式中、Ｙが基ＩＩａ又はＩＩｂを表わし、Ｘがカルボニル、−ＮＨＣＯ−又は 硫黄又は酸素原子以外のものを表わし、ｂ及びｋが０を表わす式Ｉの化合物は、 式中、ｊが０であり、Ｙが式ＩＩａ又はＩＩｂの基を表わし、Ｘがカルボニル、 −ＮＨＣＯ−、硫黄又は酸素原子以外のものを表わし、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₈、Ｚ 、ａｌｋ²及びｋが前記したものを表わす］の還元により、例えばボランを用い て不活性有機液体、例えばテトラヒドロフラン中で０℃から不活性有機液体の沸 点までの温度、例えば０〜２００℃で、有利には２０〜１５０℃の範囲の温度で 加熱することにより還元することによって、製造することができる。 Ｙが式ＩＩａ又はＩＩｂの基を表わし、ｋが１を表わす式Ｉの化合物は、式Ｘ Ｉ： ［式中、Ｙは式ＩＩａの基を表わし、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ、ａｌｋ¹及びｂは前記 したものを表わす］の化合物をウィチッヒ試薬、例えば式ＸＩａ： (C₂H₅O)₂P(=O)-CHR₈alk²Z XIa ［式中、Ｒ₈、ａｌｋ²及びＺは前記したものを表わす］の化合物（これは塩基、 例えば水酸化ナトリウムを用いて不活性有機液体、例えばテトラヒドロフラン中 で処理してある）及び不活性有機液体、例えばテトラヒドロフラン中で合した混 合物を０℃と不活性有機液体の沸点までの温度で、例えば０〜２００℃で、有利 には２０〜１５０℃の範囲の温度で加熱することによって、反応させることによ って製造することができる。 Ｙが式ＩＩａ又はＩＩｂの基を表わし、ｂ及びｋが０を表わす式Ｉの化合物は 、式ＸＩＩ： ［式中、Ｙは式ＩＩａの基を表わし、ａｌｋ³は場合により１個又は数個のＣ_1-4 アルキル基により置換されているＣ_1-5アルキレンを表わし、ｂは０を表わし、 Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₈、Ｚ及びａｌｋ¹は前記したものを表わす］の水素添加によ り、例えば触媒、例えば活性炭上のパラジウムの存在で及び不活性有機液体、例 えばエタノールの存在で１〜１０大気圧の範囲の圧力で水素と反応させることに よって、製造することができる。 Ｙが式ＩＩｂ又はＩＩｃの基を表わし、ｋが０を表わす式Ｉの化合物は、式Ｘ ＩＩＩ： ［式中、Ｙは式ＩＩｂ又はＩＩＩｃの基を表わし、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ、ａｌｋ¹ 及びｂは前記したものを表わす］の化合物を式ＸＩＶ： Hal-alk²-Z XIV ［式中、Ｈａｌはハロゲンを表わし、ａｌｋ²及びＺは前記したものを表わす］ の化合物と、例えば塩基、例えばトリエチルアミンの存在で、不活性有機液体、 例えばトルエン中で０℃から不活性有機液体の沸点までの範囲の温度で、例えば ０〜２００℃で、有利には２０〜１５０℃の範囲の温度で加熱させることによっ て反応させることにより製造することができる。この反応により四級塩副生成物 が生じるかもしれないが、式Ｉの化合物は公知方法、例えば蒸留により分離する ことができることは、当業者に公知である。 式Ｉの化合物は、式ＸＶ： ［式中、Ｈａｌはハロゲンを表わし、ｊは１を表わし、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ、Ｙ 、ａｌｋ¹、ａｌｋ²、ｂ及びｋは前記したものを表わす］の化合物を式ＸＶＩ： ZH XVI ［式中、Ｚは前記したものを表わす］の化合物と、例えば不活性有機液体、例え ばテトラヒドロフラン中で、０〜１５０℃の範囲の温度で、塩基、例えば水素化 ナトリウムの存在で；有利には２０〜１５０℃の範囲の温度で加熱することによ って、反応させることにより製造することができる。この反応により四級塩副生 成物が生じるかもしれないが、式Ｉの化合物は公知方法、例えば蒸留により分離 することができることは、当業者に公知である。 式中、Ｙが基ＩＩａ又はＩＩｂを表わし、Ｘがカルボニル又は−ＮＨＣＯ−以 外のものを表わし、ｂ及びｋが０を表わす式Ｉの化合物は、式ＸＶＩＩ： ［式中、Ｙは基ＩＩａ又はＩＩｂを表わし、Ｘはカルボニル又は−ＮＨＣＯ−以 外のものを表わし、ａｌｋ³は場合により１個又は数個のＣ_1-4アルキル基により 置換されているＣ_1-5アルキレンを表わし、ａｌｋ⁵は 場合により１個又は数個のＣ_1-4アルキル基により置換されているＣ_1-5アルキレ ンを表わし、ｊ及びｎは１であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｚは前記したものを表わす ］の化合物の還元により、例えばボランとの反応により不活性有機液体中で０℃ から不活性有機液体の沸点までの温度、例えば０〜２００℃で、有利には２０〜 １５０℃の範囲の温度で加熱することによって、例えばテトラヒドロフラン中で 還流下で加熱することによって製造することができる。 式中、Ｙが基ＩＩａ又はＩＩｂを表わし、Ｘがカルボニル、−ＮＨＣＯ−、硫 黄又は酸素原子以外のものを表わし、ｂ及びｋが０を表わす式Ｉの化合物は、式 中、Ｙが基ＩＩａ又はＩＩｂを表わし、Ｘがカルボニル又は−ＮＨＣＯ−、硫黄 又は酸素原子以外のものを表わし、ｊ及びｎが０であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｚ、 ａｌｋ³及びａｌｋ⁵が前記したものを表わす式ＸＶＩＩの化合物の還元により、 例えばボランとの反応により不活性有機液体中で０℃から不活性有機液体の沸点 までの温度、例えば０〜２００℃で、有利には２０〜１５０℃の範囲の温度で加 熱することによって、例えばテトラヒドロフラン中で還流下で加熱することによ って製造することができる。 式中、Ｘが結合を表わし、Ｙが式ＩＩａ又はＩＩｂの基を表わし、ｂ及びｋが ０を表わす式Ｉの化合物は、式ＸＶＩＩＩ： ［式中、Ｙが式ＩＩａ又はＩＩｂの基を表わし、ａｌｋ⁵は場合により１個又は 数個のＣ_1-4アルキル基により置換されているＣ_1-5アルキレンを表わし、Ｒ₁、 Ｒ₂、Ｒ₃、Ｚ、ａｌｋ⁵及びｊは前記したものを表わす］化合物の還元により、 例えば水素化アルミニウムリチウム及び塩化アルミニウムの混合物との反応によ り、不活性有機液体、例えばジエチルエーテル中で０℃から不活性有機液体の沸 点までの温度、例えば０〜２００℃で、有利には２０〜１５０℃の範囲の温度で 加熱することによって製造することができる。 式中、Ｘが結合を表わし、Ｙが式ＩＩａ又はＩＩｂの基を表わし、ｂ及びｋが ０を表わす式Ｉの化合物は、式ＸＶＩＩＩａ： ［式中、Ｙが式ＩＩａ又はＩＩｂの基を表わし、ｂが０である場合にはａｌｋ⁷ は場合により１個又は数個のＣ_1-4アルキル基により置換されているＣ_1-4アルキ レンを表わし、ｂが１である場合にはａｌｋ⁷は場合 により１個又は数個のＣ_1-4アルキル基により置換されているＣ_1-3アルキレンを 表わし、ｊは０又は１であり、ｂは０又は１であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₈、Ｚ、 ａｌｋ²及びｋは前記したものを表わす］の化合物の還元により、例えばボラン との反応により不活性有機液体、例えばテトラヒドロフラン中で０℃から不活性 有機液体の沸点までの温度、例えば０〜２００℃で、有利には２０〜１５０℃の 範囲の温度で加熱することによって、場合によっては、水素と触媒、例えば活性 炭上パラジウムの存在で及び不活性有機液体、例えばエタノール中で１〜１０大 気圧の圧力で反応させる工程も用いて、製造することができる。 式ＶＩ及びＶＩＩの化合物は、式中Ｙが式ＩＩａの基を表わす式Ｉの化合物に 関して前記したと同じ方法で製造することができる。 式ＶＩＩＩの化合物は、式ＸＩＸ： ［式中、Ｘが−ＮＨＣＯ−以外のものであり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ａｌｋ¹及びｂが 前記したものを表わす］の化合物のハロゲン化により、例えば塩化チオニル又は 塩化オキサリルと０〜１５０℃の範囲の温度で、場合により不活性有機液体、例 えばトルエン又は塩化メ チレンの存在で反応させることによって製造することができる。 式中Ｙが式ＩＩａ又はＩＩｂの基を表わし、ｋが０である式ＩＸの化合物は、 式Ｘの化合物の加水分解により、例えば希塩酸と０〜２００℃の範囲の温度で、 有利には２０〜１５０℃の範囲の温度で加熱することにより、反応させることに よって製造することができる。式中ｋが１である式ＩＸの化合物は、同様にして 式中ｂが１を表わし、ａｌｋ³がａｌｋ²を表わす式ＸＩＩの化合物から製造する ことができる。 式中Ｙが式ＩＩａ又はＩＩｂの基を表わし、ｋが０である式ＩＸの化合物は、 式ＸＸ： R'Y-alk²-Hal XX ［式中、Ｒ’は保護基（例えばベンジル）を表わし、Ｈａｌはハロゲンを表わし 、ＹはＩＩａ又はＩＩｂを表わし、ａｌｋ²は前記したものを表わす］の化合物 を、式ＺＨ［式中Ｚは前記したものを表わす］の化合物と、例えば不活性有機液 体、例えばテトラヒドロフラン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、０〜１ ５０℃の範囲の温度で、塩基、例えば水素化ナトリウムの存在で；有利には２０ 〜１５０℃の範囲の温度で加熱することにより、反応させることのよって製造す ることができる。この反応により四級塩副生成物が生じるかもしれないが、式Ｉ Ｘの化合物は公知方法、例 えば蒸留により分離することができることは、当業者に公知である。次いで保護 基（例えばベンジル）は例えば水素を用いて触媒、例えば活性炭上パラジウムの 存在で処理するか又は活性炭上パラジウム及び蟻酸アンモニウムの混合物で処置 することによって除去することができる。両方の反応で、有利には不活性有機液 体、例えばエタノールを０〜２００℃の範囲の温度で使用する。保護基を有する 式ＩＸの化合物はここでは式ＩＸａの化合物と明記する。 式Ｘの化合物は、式中ａｌｋ¹がａｌｋ⁵を表わし、ｂが１を表わす式ＸＶの化 合物を、式ＸＶＩの化合物と、例えば不活性有機液体、例えばテトラヒドロフラ ン中で０〜２００℃の範囲の温度で塩基、例えば水素化ナトリウムの存在で；有 利には２０〜１５０℃の範囲の温度で加熱することにより、反応させることによ って製造することができる。この反応により四級塩副生成物が生じるかもしれな いが、式Ｘの化合物は公知方法、例えば蒸留により分離することができることは 、当業者に公知である。 式中、ｋが０を表わし、ｊが１を表わす式Ｘの化合物は、式中、ｂが１を表わ し、ａｌｋ¹がａｌｋ⁵を表わし、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｙ、Ｚ及びａｌｋ³が前記した ものを表わす式ＸＩＩの水素添加により、例えば水素と触媒、例えば活性炭上パ ラジウムの存在で及び不活性有機液体、例えばエタノール中で１〜１０大気圧の 範囲の圧力で反応させることによって製造することもできる。 式中、ＹがＩＩａを表わす式ＸＩの化合物は、式ＸＸＩ： ［式中、Ｈａｌはハロゲンを表わし、ｊは１を表わし、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ、ａ ｌｋ²及びｂは前記したものを表わす］の化合物を式ＸＸＩａ： HY=0 XXIa ［式中、ＹはＩＩａを表わす］の化合物と、例えば塩基、例えばトリエチルアミ ンの存在で、不活性有機液体、例えばジクロルメタン中で、０℃から不活性有機 液体の沸点までの温度、例えば０〜５０℃で反応させることによって製造するこ とができる。 式ＸＩａの化合物は、式ＸＸＩＩ： (C₂H₅O)₂P(=O)-CHR₈-alk²-Hal XXII ［式中、Ｈａｌはハロゲンを表わし、Ｒ₈及びａｌｋ²は前記したものを表わす］ の化合物を、式中Ｚが前記したものを表わす式ＸＶＩの化合物と反応させること により、例えば塩基、例えば水素化ナトリウムの存在 で不活性有機液体、例えばテトラヒドロフラン中で、０℃から不活性有機液体の 沸点までの温度で、例えば０〜２００℃で、有利には２０〜１５０℃の範囲の温 度で加熱することによって、反応させることにより製造することができる。 式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩの化合物をウィチッヒ試薬、例えば式ＸＸＩＩａ ： (C₂H₅O)₂P(=O)-CHR₈-alk³-Z XXIIa ［式中、Ｒ₈、ａｌｋ³及びＺは前記したものを表わす］の化合物（これは塩基、 例えば水素化ナトリウムを用いて不活性有機液体、例えばテトラヒドロフラン中 で処理してある）と、０〜２００℃の範囲の温度で好適な溶剤中で；有利には２ ０〜１５０℃の範囲の温度で加熱することによって、反応させることにより製造 することができる。 式ＸＩＩａの化合物は、式ＸＸＩＩＩ： (C₂H₅O)₂P(=O)-CHR₈-alk³-Hal XXIII ［式中、Ｈａｌはハロゲンを表わし、Ｒ₈及びａｌｋ³は前記したものを表わす］ の化合物から、式ＸＸＩＩの化合物からの式ＸＩａの化合物の製造で前記したと 同様の方法で製造することができる。 式ＸＩＩＩ、ＸＩＶ及びＸＶＩの化合物は、当業者に公知の方法により製造す ることができる。 式ＸＶの化合物は、式ＸＸＩＶ： ［式中、ｂ、ｊ及びｋは０又は１を表わし、Ｘは−ＮＨＣＯ−以外のものを表わ し、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ａｌｋ¹、ａｌｋ²及びＹは前記したものを表わす］の化合 物のハロゲン化により、例えば塩化チオニルと０〜２００℃の範囲の温度で、場 合により不活性有機液体、例えばクロロホルム中で；有利には２０〜１５０℃の 範囲の温度で加熱することによって、反応させることにより、製造することがで きる。 式ＸＶＩＩの化合物は、式ＸＸＶ： ［式中、Ｈａｌはハロゲンを表わし、ＹはＩＩａ又はＩＩｂを表わし、Ｒ₁、Ｒ₂ 、Ｒ₃、Ｘ、Ｙ、ａｌｋ⁵、ａｌｋ³、ｊ及びｎは前記したものを表わす］の化合 物を、式ＸＶＩの化合物と反応させることにより、例えば塩基、例えばトリエチ ルアミンの存在で、不活性有機液体、例えばテトラヒドロフラン中で、０℃から 不活性有機液体の沸点までの範囲の温度で、例えば０ 〜２００℃の範囲の温度で、有利には２０〜１５０℃の範囲の温度で加熱するこ とによって、反応させることにより、製造することができる。 式中、ＹがＩＩａ又はＩｂを表わす式ＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＸＶＩ： HY-alk²-Z XXVI ［式中、ＹはＩＩａ又はＩＩｂを表わし、Ｚ及びａｌｋ²は前記したものを表わ す］の化合物を、式ＸＸＶＩＩ： ［式中、Ｈａｌはハロゲンを表わし、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ａｌｋ⁵及びｊは前記した ものを表わす］の化合物と、例えば塩基、例えばトリエチルアミンの存在で、不 活性有機溶剤、例えばトルエン、エタノール又はテトラヒドロフラン中で、０℃ から不活性有機液体の沸点までの範囲の温度で、例えば０〜２００℃で、有利に は２０〜１５０℃の範囲の温度で加熱することによって、反応させることにより 、製造することができる。この反応により四級塩副生成物が生じるかもしれない が、式ＸＶＩＩＩの化合物は公知方法、例えば蒸留により分離することができる ことは、当業者に公知である。 式ＸＩＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩａ，ＸＸＩＩ及びＸＸＩＩＩの化合物は当業者に公 知方法により製造することができる。 式ＸＸの化合物は、式ＸＸＶＩＩＩ： R'Y-alk²-OH XXVIII ［式中、Ｒ’、Ｙ及びａｌｋ⁵は前記したものを表わす］の化合物を、例えば塩 化チオニルと０〜２００℃の範囲の温度で、不活性有機液体、例えばクロロホル ムの存在でか又はそれなしに、有利には２０〜１５０℃の範囲の温度で加熱する ことによって、反応させることにより、製造することができる。 式ＸＸＩＶの化合物は、式ＸＸＩの化合物と式ＸＸＩＸ： ［式中、Ｒ₈、ｋ、ａｌｋ⁵及びＹは前記したものを表わす］の化合物と、例えば 塩基、例えばトリエチルアミンの存在で、不活性有機液体、例えば工業用メチル 化エチルアルコール又はジクロルメタン中で、０℃から不活性有機液体の沸点ま での範囲の温度で、例えば０〜２００℃で、有利には２０〜１５０℃の範囲の温 度で加熱することによって、反応させることにより、製造することができる。 式中、Ｘが−ＮＨＣＯ−以外のものを表わす式ＸＸ Ｖの化合物は、式ＸＸＸ： ［式中、Ｘは−ＮＨＣＯ−以外のものを表わし、Ｒ₁₅は、水素を表わし、Ｒ₁、 Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ、Ｙ、ａｌｋ⁵、ａｌｋ³、ｊ及びｎは前記したものを表わす］の化 合物のハロゲン化により、例えば塩化チオニルと０〜２００℃の範囲の温度で、 場合により不活性有機液体、例えばクロロホルム中で；有利には２０〜１５０℃ の範囲の温度で加熱することによって、反応させることにより、製造することが できる。 式ＸＸＶＩの化合物は、式中ｋが０である式Ｘの化合物から、式ＩＸの化合物 を製造する場合と同じ方法で製造することができる。 式ＸＸＶＩＩの化合物は当業者に公知の方法により製造することができる。 式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、式ＸＸＸＩ： R'Y-alk³-COOR₁₅ XXXI ［式中、Ｒ₁₅は水素又はＣ_1-4アルキルを表わし、Ｒ’及びａｌｋ³は前記したも のを表わす］の化合物の還元により、例えば還元剤、例えば水素化トリエチル硼 素リチウムを用いて不活性有機液体、例えばテトラヒ ドロフランの存在で、−１０〜５０℃の範囲の温度で処理することによって製造 することができる。次いで保護基Ｒ’（例えばベンジル）を、例えば水素を用い て触媒、例えば活性炭上パラジウムの存在で処理するか又は活性炭上パラジウム 及び蟻酸アンモニウムの混合物を用いて処理することによって除去することがで きる。両方の反応で０〜２００℃の範囲の温度及び有利には不活性有機液体、例 えばエタノールを使用する。 式中ｋが０である式ＸＸＩＸの化合物は、式中Ｒ’が水素を表わし、Ｒ₁₅及び ａｌｋ³は前記したものを表わす式ＸＸＸＩの化合物の還元により、例えば還元 剤、例えば水素化トリエチル硼素リチウムを用いて不活性有機液体、例えばテト ラヒドロフラン中で、−１０〜５０℃の範囲の温度で処理することによって、製 造することができる。 式中、ｎが１を表わす式ＸＸＸの化合物は、式中、ａｌｋ¹がａｌｋ⁵を表わし 、ｂが１を表わす式ＸＸＩの化合物を、Ｒ’が水素を表わし、Ｒ₁₅が水素又はＣ_1-4 アルキルを表わし、Ｙ及びａｌｋ³ｋが前記したものを表わす式ＸＸＸＩの化 合物と、塩基、例えばトリエチルアミンの存在で、不活性有機液体、例えば塩化 メチレン中で、０℃から不活性有機液体の沸点までの範囲の温度で、例えば０〜 ２００℃で（有利には２０〜１５０℃の範囲の温度で加熱することにより）反応 させることによって製造することができる。 式ＸＸＸＩの化合物は、式ＸＸＸＩＩ： R'Y=CR₈alk⁶-COOR₁₅ XXXII ［式中、ａｌｋ⁶は場合により１個又は数個のＣ_1-4アルキル基により置換されて いるＣ_1-4アルキレンであり、Ｒ’、Ｙ、Ｒ₈及びＲ₁₅は前記したものを表わす］ の化合物の水素添加により、例えば水素と触媒、例えば活性炭上パラジウム又は 酸化白金の存在で及び不活性有機液体、例えばエタノールの存在で１〜１０大気 圧の範囲の圧力で反応させることによって製造することができる。 式ＸＸＸＩＩの化合物は、ＸＸＸＩＩＩ： R'Y=0 XXXIII ［式中、Ｒ’は前記したものを表わす］の化合物と、ウィチッヒ試薬、例えば式 ＸＸＸＩＶ： (C₂H₅O)₂P(=0)-CHR₈-alk⁶-COOR₁₅ XXXIV ［式中、ａｌｋ₆、Ｒ₈及びＲ₁₅は前記したものを表わす］の化合物（この試薬は 塩基、例えば水素化ナトリウムを用いて不活性有機液体、例えばテトラヒドロフ ラン中で処理してある）の化合物と、０℃から不活性有機液体の沸点までの範囲 の温度で、例えば０〜２００℃ので、有利には２０〜１５０℃の範囲の温度で加 熱することによって、反応させることにより製造する ことができる。 式ＸＸＸＩＩＩからＸＸＸＩＶまでの化合物は当業者に公知の方法により製造 することができる。 ｌｋ²−の１個又は両方が環Ｙ中の炭素原子と結合している場合には、環Ｙ中の １個又は数個の遊離窒素原子は保護基、例えばベンジル又はベンソイルにより保 護されていてよく、これは方法の任意の段階で、例えば最終工程で除去すること ができることは、当業者に公知である。 式Ｉの化合物中のＲ₁、Ｒ₂及びＲ₃の置換分は、当業者に公知の方法により相 互変換することができる。式ＩＩの基中のＲ₉及びＲ₁₀の置換分は当業者に公知 の方法により相互変換することができる。式Ｖの基中のＲ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃及びＲ₁₄ の置換分は当業者に公知の方法により相互変換することができる。 式ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩａ、ＸＩＩ、ＸＩＩａ、ＸＶ、ＸＶＩＩ、 ＸＶＩＩＩ、ＸＸ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ及びＸＸＶＩＩ〜ＸＸＸＩＶの特定の中間 化合物は新規化合物と考えられる。本明細書中の全ての新規化合物は本発明のも う一つの態様として特許請求する。 本発明を、次の非限定例によって説明する。例中、部及びパーセントは、重量 により、かつ混合された溶剤の組成は、容量による。特性付けは、元素分析及び 次の分光法の１方法又は数方法によった：核磁気共鳴、赤外線及び質量分光分析 法。例１ ａ） リチウムトリエチルボロヒドリド（１００ｍｌ、テトラヒドロフラン中１ Ｍ溶液）を、無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のエチル１−ベンゾイル− ４−ピペリジンアセテート（１３．８ｇ）の溶液に、０℃で、窒素下で、２０分 間にわたり、滴加し、その間、温度を０〜５℃で保持した。反応混合物を０℃で もう１時間撹拌し、２０℃に加熱し、それから水（５０ｍｌ）を徐々に加えた。 混合物をやや過剰量の希塩酸で酸性化させ、かつ酢酸エチルで抽出した。合一さ せた酢酸エチル抽出物を洗浄し（希塩酸、食塩水）、乾燥させかつ蒸発させて、 １−ベンゾイル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンを油状物として得た 。 ｂ） （ａ）部分からの生成物（１．０ｇ）のクロロホルム（１０ｍｌ）中の混 合物を、塩化チオニル（０．４ml）で滴加処理し、かつ２０℃で１時間撹拌した 。３０分間還流加熱した後に、混合物を蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタン中 にとかし、洗浄し（重炭酸ナトリウム溶液、食塩水）、次いで乾燥させ、かつ蒸 発させて、１−ベンゾイル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンを、油状 物として得た。例２ （ａ） 無水テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中のトリエチル２−ホスホノプロ ピオネート（５０．０ｇ）の溶液を、無水テトラヒドロフラン（２７５ｍｌ）中 の水素化ナトリウム溶液（鉱油中６０％、８．０ｇ）の撹拌懸濁液に、窒素下で 、滴加し、かつ澄明溶液が生じるまで、２０℃で１０分間撹拌した。無水テトラ ヒドロフラン（７５ｍｌ）中の１−ベンゾイル−４−ピペリドン（３４．５ｇ） を、澄明溶液に滴加し、かつ反応混合物を１６時間還流加熱した。反応混合物を ５Ｍ塩酸（２０ｍｌ）で急冷した後に、生成した固体を濾過によって除去した。 過剰のエーテルを濾液に加え、水層を分離し、かつエーテル層を洗浄し（水）、 乾燥させ、濾過し、かつ濃縮して、エチル２−（１−ベンゾイル−４−ピペリジ リデン）プロピオネートを、油状物として得た。 （ｂ） エタノール（３００ｍｌ）中の（ａ）部分からの生成物（４３．６ｇ） の溶液を、酸化白金（１．５ｇ）の存在で、水素下で、１５時間水素添加した。 次いで反応混合物を濾過し、かつ濾液を濃縮して、エチル２−（１−ベンゾイル −４−ピペリジニル）−プロピオネートを油状物として得た。 （ｃ） リチウムトリエチルボロヒドリド（２００ml 、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）を、窒素下で撹拌しながら−５℃に冷却した 無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の（ｂ）部分からの生成物（２８．９ ｇ）の溶液に滴加した。反応混合物を−５℃で１時間撹拌し、かつ次いで水（５ ０ｍｌ）を徐々に加えた。反応混合物を水（２００ｍｌ）上に注ぎ、かつ２Ｍ塩 酸でｐＨ６に酸性化した後に、層を分離し、かつ水層を酢酸エチルで抽出した。 合一した有機層を洗浄し（２Ｍ塩酸、食塩水）、乾燥させ、濾過し、かつ濃縮し て、１−ベンゾイル−４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピペリジンを 抽出物として得た。 （ｄ）塩化チオニル（４．３ｍｌ）を、クロロホルム（１２０ｍｌ）中の（ｃ） 部分からの生成物（１２．０ｇ）の溶液，に滴加した。反応混合物を２０℃で２ 時間撹拌し、１時間還流加熱し、かつ次いで２０℃に冷却させ、かつ１６時間放 置した。反応混合物を濃縮し、無水ジクロロメタン中に溶かし、洗浄し（重炭酸 ナトリウム溶液、食塩水）、乾燥させ、濾過し、かつ濃縮して、１−ベンゾイル −４−（２−クロロ−１−メチルエチル）ピペリジンを油状物として得た。例３ ジクロロメタン（５ｍｌ）中の塩化オキサリル（５ｍｌ）の溶液を、ジクロロ メタン（２０ｍｌ）中の３−（４−メチルフェニル）プロピオン酸（１．５ｇ） の溶液に滴加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌し 、かつ次いで蒸発させて、３−（４−メチルフェニル）プロピオニルクロリドを 油状物として得た。例４〜９ 例３に記載した方法と同様にして、後記の第１表で示したように、式XIＸの化 合物を、ハロゲン化剤と反応させて、式VIIIの化合物を製造した。式XIＸの化合 物中、Ｒ₃は水素を表わし、ｂは１を表わしかつＲ₁，Ｒ₂，Ｘ及びalk¹は第１表 に定義したものである。 生成物を次の段階で直接使用した。 例４〜９で製造された化合物は、次のような名称の油性生成物であった： 例４：３−（４−クロロフェニル）プロピオニルクロリド 例５：３−（４−メトキシフェニル）プロピオニルクロリド 例６：１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフトイルクロリド 例７：３−フェニルブチロイルクロリド 例８：３−（４−メチルチオフェニル）プロピオニルクロリド 例９：４−フェイルブチロイルクロリド例１０ 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中のイミダゾリル（５．４ｇ ）の溶液を、撹拌しながら、窒素下で、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ ０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（３２ｇ、鉱油中６０％分散液）の混合物に滴加 した。混合物を２０℃で、水素の発生が止むまで、撹拌した。次いで、無水Ｎ，Ｎ −ジメチルホルムアミド（２０ml）中の例１からの生成物（２０．０ｇ）の溶 液を、撹拌しながら滴加した。混合物を８０〜１００℃で１６時間加熱し、かつ 次いで混合物を冷却し、かつ水（１ｌ）上に注ぎ、次いでジクロロメタンで抽出 した。合一したジクロロメタン抽出物を洗浄した（水）。 （ｂ） 次いで、抽出物を２Ｍ塩酸で抽出した。洗浄（ジクロロメタン）後に、 酸性層は、１−ベンゾイル−４−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］ピペ リジンを抽出物として含有した。例１１〜１９ 例１０（ａ）に記載した方法と同様にして、後記の第２表で示したように、式 ＸＸの化合物を、式ＸVIの化合物（前記のように、水素化ナトリウムで処理され た）と反応ことによって、式IXａの化合物を製造した。 式ＸＸの化合物が当業者に公知である場合には、Ｒ′はベンゾイルであり、Ｙ は前記のような式IIIａの基であり（この際、Ｒ₉は水素である）、かつalk²は、 後記の第２表で定義したものである。式ＸＸの化合物が新規の中間体である場合 には、その製造例は示されている。式ＸVIの化合物中、Ｚは、前記のように、基 Ｖ（ａ）〜（ｈ）（置換基Ｒ₁₁〜Ｒ₁₄）の表示で第２表中に定義されたものであ る。 例１１〜１９で製造された化合物は、次のものであった。 例１１：１−ベンゾイル−４−［２−（イミダゾル−１−イル）−１−メチル− エチル］ピペリジン 例１２：１−｛２−（１−ベンゾイルピペリジン−４−イル）エチル｝−ベンズ イミダゾール 例１３：１−ベンゾイル−４−［２−（４，５−ジクロロ−２−メチルイミダゾ ル−１−イル）エチル］ピペリジン 例１４：１−ベンゾイル−４−［２−（４，５−ジメチルイミダゾル−１−イル ）エチル］ピペリジン 例１５：１−ベンゾイル−４−［２−（２−メチルイミダゾル−１−イル）エチ ル］ピペリジン 例１６：１−ベンゾイル−４−［２−（４−メチルイミダゾル−１−イル）−エ チル］ピペリジン及び １−ベンゾイル−４−［２−（５−メチルイミダゾル−１−イル）−エチル］ピ ペリジン 例１７：（ａ） １−ベンゾイル−４−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル −１−イル）エチル］ピペリジン及び （ｂ） １−ベンゾイル−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イ ル）−エチル］ピペリジン 例１８：１−ベンゾイル−４−［２−（２Ｈ−テトラゾル−２−イル）エチル］ ピペリジン 例１９：４−｛２−［２−（２−クロロベンゾイル）イミダゾル−１−イル］エ チル｝−１−（３−フェニルプロピオニル）ピペリジン例２０ ６Ｍ塩酸（１５０ｍｌ）を、例１０からの合一した酸抽出物に加え、かつ溶液 を８０〜１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷却しかつジクロロメタン で洗浄した。酸性層を濃縮し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、かつジ クロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥させ、濾過しかつ蒸発させて、４−［２ −（イミダゾル−１−イル）エチル］ピペリジンを油状物として得た。例２１〜３１ 例２０に記載した方法と同様にして、後記の第３表に示したように、式IXａの 化合物を、６Ｍ塩酸で処理することによって、式IXの化合物を製造した。式IXａ の化合物の製造例を、第３表の下に示す： 例２１〜３０で製造された化合物は、次のものであった： 例２１：４−［２−（イミダゾル−１−イル）−１−メチルエチル］−ピペリジ ン 例２２：１−［２−（ピペリジン−４−イル）エチル］ベンズイミダゾール 例２３：４−［２−（４，５−ジクロロ−２−メチルイミダゾル−１−イル）エ チル］ピペリジン 例２４：４−［２−（４，５−ジメチルイミダゾル−１−イル）エチル］−ピペ リジン 例２５：４−［２−（２−メチルイミダゾル−１−イル）エチル］−ピペリジン 例２６：４−［２−（５−メチルイミダゾル−１−イル）エチル］−ピペリジン 及び ４−［２−（４−メチルイミダゾル−１−イル）エチル］−ピペリジン 例２７：４−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル］ピペ リジン 例２８：４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル］ピペ リジン 例２９：４−［２−（２Ｈ−テトラゾル−２−イル） エチル］ピペリジン 例３０：４−［２−（２−メチルイミダゾル−１−イル）エチル］ピペリジン 例３１：４−｛２−［２−（２−クロロベンゾイル）イミダゾル−１−イル］エ チル｝ピペリジン例３２ （ａ） トリエチルホスホノアセテート（１．１ｍｌ）を、無水エタノール（５ ｍｌ）中のナトリウム（０．１ｇ）の溶液に加え、かつ２０℃で０．２５時間撹 拌した。エタノール（１ｍｌ）中の１−ベンジル−３−メチルピペリドン（１． ０ｇ）の溶液を、反応混合物に滴加した。反応混合物を１時間撹拌し、その間温 度を２０℃に保った。１６時間放置した後に、反応混合物を食塩水上に注ぎ、か つエーテルで抽出した。合一した有機抽出物を洗浄し（水）、乾燥させかつ蒸発 させて、エチル１−ベンジル−３−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４ −ピリジンアセテート及びエチル１−ベンジル−５−メチル−１，２，３，６− テトラヒドロ−４−ピリジンアセテートと混合されたエチル１−ベンジル−３− メチル−４−ピペリジリデンアセテートを得た。 （ｂ） 酸化白金（０５ｇ）を含有する無水エタノール（３００ｍｌ）中の（ａ ）部分からの生成物（３１．６ｇ）の溶液を、水素雰囲気下で強力に撹拌した。 反応混合物を濾過し、不溶物を洗浄し（エタノール ）かつ濾液を蒸発させて、エチル１−ベンジル−３−メチル−４−ピペリジンア セテートを油状物として得た。（ｃ） リチウムトリエチルボロヒドリド（１１ ０ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）を、−５℃に冷却した無水テトラヒド ロフラン（１００ｍｌ）中の（ｂ）部分からの生成物（１５．０ｇ）の溶液に、 撹拌しながら、窒素下で、０．５時間にわたって滴加した。反応混合物を０℃で ２時間撹拌し、次いで水（５０ｍｌ）を滴加した。更に少しの水（２００ｍｌ） を加えた後に、２Ｍ塩酸を、反応混合物のｐＨが６になるまで、加えた。水層を 分離して、かつエーテルで抽出した。合一した有機抽出物を洗浄し（２Ｍ塩酸、 食塩水）、乾燥させ、かつ蒸発させて、１−ベンジル−４−（２−ヒドロキシエ チル）−３−メチルピペリジンを油状物として得た。 （ｄ） 窒素下で、無水エタノール（１０ml）中の（ｃ）部分からの生成物（１ ００mg）の撹拌溶液を、湿潤木炭上のパラジウム（１０％、０．３ｇ）で、次い で蟻酸アンモニウム（０．２ｇ）で処理した。反応混合物を、窒素下で、１時間 、還流加熱し、次いでCelite^Rを通して熱時濾過し、洗浄し（エタノール）、か つ蒸発させて、４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチルピペリジンを油状物 として得た。例３３ （ａ） トリエチルホスホノアセテート（１７ml）を 、無水エタノール（１８０ml）中のナトリウム溶液（４．５ｇ）の溶液に加え、 かつ２０℃で０．５時間撹拌した。エタノール（１００ml）中の１−ベンジル− ３−ピペリドン（１９ｇ）の溶液を、反応混合物に滴加した。反応混合物を２０ ℃で１６時間撹拌し、かつ次いで食塩水上に注ぎ、かつエーテルで抽出した。合 一した有機抽出物を洗浄し（水）、乾燥させ、濾過し、かつ濃縮させて、油状生 成物を得て、これを、Florisil^Rカラムを通して、ジクロロメタンでの溶離によ って、精製し、エチル１−ベンジル−３−ピペリジリデンアセテートを油状物と して得た。 （ｂ） 酸化白金（０．５ｇ）を含有する酢酸エチル（７５ml）中の（ａ）部分 からの生成物（６．０ｇ）の溶液を、１４時間、水素雰囲気下で、強力に撹拌し た。反応混合物を、Celite^Rを通して濾過し、かつ濾液を蒸発させて、エチル１ −ベンジル−３−ピペリジンアセテートを油状物として得た。 （ｃ） リチウムトリエチルボロヒドリド（４６ml、テトラヒドロフラン中１Ｍ 溶液）を、窒素下で、撹拌しながら、−８℃に冷却させた、無水テトラヒドロフ ラン（２３ml）中の（ｂ）部分からの生成物（５．９ｇ）の溶液に、０．５時間 にわたって滴加した。反応混合物を−４℃で３時間撹拌し、次いで水（１２ml） を加えた。反応混合物を、もう少しの水（４６ml）に加え、かつこの混合物に、 ２Ｍ塩酸を、反応混合物の ｐＨが７になるまで、加えた。水層を分離しかつジクロロメタンで抽出した。合 一した有機抽出物を洗浄し（２Ｍ塩酸、食塩水）、乾燥させ、濾過し、かつ濃縮 させて、１−ベンジル−３−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンを油状物とし て得た。 （ｄ） 無水エタノール（１００ml）中の（ｃ）部分からの生成物（２．８ｇ） の撹拌溶液を、木炭上のパラジウム（１０％、３．８ｇ）で、次いで、蟻酸アン モニウム（３．６ｇ）で処理した。反応混合物を窒素下で１時間還流加熱し、次 いでCelite^Rを通して熱時濾過し、洗浄し（エタノール）及び蒸発させて、３− （２−ヒドロキシエチル）ピペリジンを、油状物として得た。例３４ （ａ） ジクロロメタン（１００ml）中の例３８からの生成物（１４．７ｇ）の 溶液を、ジクロロメタン（４００ml）中のピリジニウムクロロクロメート（１９ ．１ｇ）の撹拌懸濁液に加え、かつ反応混合物を２０℃で５時間撹拌した。次い でエーテル（３００ml）を反応混合物に加えた。溶液を傾しゃ除去して、かつ固 体を更にエーテル（３００ml）で洗浄した。合一した有機抽出物を、Florisil^R カラム上でジクロロメタン／エーテル（１：１）で溶離させる、勾配クロマトグ ラフィーによって精製し、かつ次いで溶離液を濃縮して、１−（３−フェニルプ ロピオニル）−４−ピペリジ ンカルボキシアルデヒドを油状物として得た。 （ｂ） 無水テトラヒドロフラン（４７ml）中のトリエチルホスホノアセテート （８ml）の溶液を、窒素下で、無水テトラヒドロフラン（２４０ml）中の水素化 ナトリウム（鉱油中６０％、１．６ｇ）の撹拌懸濁液に滴加し、かつ１．７５時 間撹拌した。無水テトラヒドロフラン（４７ml）中の（ａ）部分からの生成物（ ９．５ｇ）の溶液を、反応混合物に滴加し、次いで２０℃で１６時間撹拌した。 反応混合物を１Ｍ塩酸（２００ml）で滴下処理し、かつエーテルで抽出した。合 一したエーテル抽出物を洗浄し（水、飽和重炭酸ナトリウム溶液）、乾燥させ、 かつ蒸発させて、エチル３−［１−（３−フェニルプロピオニル）ピペリジン− ４−イル］プロペノエートを油状物として得た。 （ｃ） エタノール（６０ml）中の（ｂ）部分からの生成物（８．０ｇ）の溶液 を、酸化白金（０．３ｇ）で処理し、かつ２０℃で水素雰囲気下で２時間撹拌し た。反応混合物を濾過し、かつ濾液を蒸発させて、エチル３−［１−（３−フェ ニルプロピオニル）ピペリジン−４−イル］プロピオネートを油状物として得た 。 （ｄ） テトラヒドロフラン（１０ml、１Ｍ）中のリチウムトリエチルボロヒド リドの溶液を、窒素雰囲気下で、無水テトラヒドロフラン（１０ml）中の（ｃ） 部分からの生成物（１．４ｇ）の冷却溶液に滴加した。温度を５℃以下に保ちな がら、反応混合物を３時間 撹拌し、かつ次いで水（２０ml）を滴加した。反応混合物のｐＨを５〜６になる まで、２Ｍ塩酸を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。合一した有機抽出物を 乾燥させかつ蒸発させた。酢酸エチル／トリエチルアミン（９：１）で溶離させ る、フラッシュクロマトグラフィーによる精製で、１−（３−フェニルプロピオ ニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジンを油状物として得た。例３５ 無水トルエン（１００ml）中の３−フェニルプロピオン酸（２９．５ｇ）及び 塩化チオニル（３５ml）の混合物を、８０〜１００℃で、２時間、還流加熱した 。次いで混合物を蒸発させた。残渣をトルエンで２回に分けて処理し、かつ生成 した溶液を蒸発させて、各々の場合に、油状物を得て、これを次いで、無水ジク ロロメタン（５０ml）中に溶かした。溶液を、ジクロロメタン（２５０ml）中の ４−ピペリジンエタノール（２５．２ｇ）及びトチエチルアミン（２２．２ｇ） の撹拌溶液に、０℃で、１時間にわたり、温度を０℃で保ちながら、滴加した。 混合物を２０℃に加温しかつ１８時間撹拌し、かつ次いで飽和重炭酸ナトリウム 溶液で洗浄した。有機層を分離し、かつ蒸発乾固させた。残渣をジオキサン（２ ０ml）中にとかし、かつ次いで１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２０ml）を加えた。 溶液を２０℃で２０時間撹拌し、かつ次いで４０℃でも う４時間撹拌した。溶液を蒸発させ、かつ残渣を希水酸化ナトリウム溶液で処理 し、かつ次いで酢酸エチルで抽出した。合一したエチルアセテート抽出物を洗浄 し（希塩酸、食塩水）、乾燥させかつ蒸発させて、４−（２−ヒドロキシエチル ）−１−（３−フェニルプロピオニル）ピペリジンを油状物として得た。例３６ ３−フェニルプロピオン酸（１１．６ｇ）及び塩化チオニル（１５ml）の混合 物を、２時間還流加熱した。過剰の塩化チオニルを、減圧下で、トルエンと共沸 させながら、留去させた。得られた３−フェニルプロピオニルクロリドを、ジク ロロメタン（２０ml）中にとかし、かつジクロロメタン（９５ml）中の２−ピペ リジンエタノール（１０．０ｇ）及びトリエチルアミン（１１．８ml）の撹拌溶 液に、０℃で１．５時間にわたって滴加した。反応混合物を１６時間２０℃で撹 拌し、かつ次いで洗浄し（飽和重炭酸ナトリウム溶液、水）乾燥させ、かつ蒸発 させた。残渣をジオキサン（１０ml）中にとかし、かつ１Ｍ水酸化ナトリウム溶 液で処理した。２４時間放置した後に、溶液を蒸発させ、かつ残渣を希水酸化ナ トリウム溶液で処理した。酢酸エチルで抽出した後に、合一した有機抽出物を洗 浄し（希塩酸）、乾燥させかつ蒸発させて、２−（２−ヒドロキシエチル）−１ −（３−フェニルプロピオニル）ピペリジンを、油状物として得た。例３７ ジクロロメタン（１００ml）中の３−フェニルプロピオニルクロリド（２９． ７ml）の溶液を、ジクロロメタン（２００ml）中の３−ピペリジンメタノール（ ２３ｇ）及びトリエチルアミン（２２．２ｇ）の撹拌溶液に、０℃で、１．２５ 時間にわたって、温度を０℃で保ちながら、滴加した。混合物を０〜５℃で２２ 時間撹拌した。洗浄（飽和重炭酸ナトリウム溶液）後に、有機層を分離し、乾燥 させ、かつ蒸発させて、３−ヒドロキシメチル−１−（３−フェニルプロピオニ ル）ピペリジンを油状物として得た。例３８〜４０ 例３７に記載した方法と同様にして、後記の第４表に示したように、式ＸＸIX の化合物を、式ＸXIの化合物と反応させて、式ＸXIＶの化合物を得た。 式ＸXIの化合物は当業者に公知である：Ｒ₁，Ｒ₂及びＲ₃は水素であり、Ｘは 価標であり、alk¹は−（ＣＨ₂）₂−であり、ｊ及びｂは１でありかつHalはクロ ロである。 当業者に公知の式ＸＸIXの化合物については、alk²はＣＨ₂であり、Ｙは式III （ａ）の基によって示され、Ｒ₉は水素でありかつＸＸIX（Ｉ）によって第４表 中に示される。式ＸＸIXの化合物が新規の中間体である場合には、製造詳細は後 記の第４表中に示される。 例３８〜４０で、製造された化合物は、次のようであった： 例３８：４−ヒドロキシメチル−１−（３−フェニルプロピオニル）ピペリジン 例３９：４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−（３−フェニルプロ ピオニル）ピペリジン 例４０：３−（２−ヒドロキシエチル）−１−（３−フェニルプロピオニル）ピ ペリジン。例４１ ジクロロメタン（２０ml）中の塩化オキサリル（２５ml）の溶液を、ジクロロ メタン（５０ml）中の３−（４−クロロフェニル）プロピオン酸（６．０ｇ）及 びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ml）の溶液 に慎重に加え、かつ反応混合物を１６時間２０℃で撹拌した。反応混合物を蒸発 させ、かつ得られた泡状物をジクロロメタン（２０ml）中に溶かし、かつジクロ ロメタン（２０ml）中の４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（４．２ｇ） 及びトリエチルアミン（５ml）の撹拌溶液に０℃で加えた。反応混合物を１６時 間２０℃で撹拌し、次いで洗浄し（飽和重炭酸ナトリウム溶液、水）、乾燥させ 、かつ蒸発させて、１−［３−（４−クロロフェニル）プロピオニル］−４−（ ２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（融点８８〜９０℃）を得た。例４２ 無水クロロホルム（１００ml）中の塩化チオニル（１５．７ml）の溶液を、無 水クロロホルム（５００ml）中の例３５からの生成物（５１．１ｇ）の撹拌溶液 に、４５分間にわたって、温度を０℃〜５℃で保ちながら、滴加した。溶液を撹 拌しながら２０℃に加温し、かつ次いで２．５時間還流加熱した。混合物を２０ ℃に冷却し、洗浄し（飽和重炭酸ナトリウム溶液、水）、乾燥させ、濾過し、か つ蒸発させて、４−（２−クロロエチル）−１−（３−フェニルプロピオニル） ピペリジンを油状物として得た。例４３〜４９ 例４２に記載した方法と同様にして、後記の第５表に示したように、式ＸＶの 化合物を、式ＸXIＶの化合 物とハロゲン化剤としての塩化チオニルとの反応によって製造した。各々の式Ｘ XIＶの化合物のための製造例を第５表中に示す。 例４３〜４９において、製造された化合物は、次のようであった： 例４３：２−（２−クロロエチル）−１−（３−フェニルプロピオニル）ピペリ ジン 例４４：３−クロロメチル−１−（３−フェニルプロピオニル）ピペリジン 例４５：４−クロロメチル−１−（３−フェニルプロピオニル）ピペリジン 例４６：４−（２−クロロエチル）−３−メチル−１−（３−フェニルプロピオ ニル）ピペリジン 例４７：３−（２−クロロエチル）−１−（３−フェニルプロピオニル）ピペリ ジン 例４８：４−（２−クロロエチル）−１−［３−（４−クロロフェニル）プロピ オニル］ピペリジン 例４９：４−（３−クロロプロピル）−１−（３−フェニルプロピオニル）ピペ リジン例５０ 無水テトラヒドロフラン（２０ml）中のイミダゾール（１．４ｇ）の溶液を、 窒素下で、テトラヒドロフラン（２０ml）中の水素下ナトリウム（０．８ｇ、鉱 油中の６０％分散液）の混合物に、撹拌しながら滴加した。混合物を２０℃で３ 時間撹拌し、かつ次いで無水テトラヒドロフラン（５０ml）中の例４２からの生 成物（５．６ｇ）の溶液を撹拌しながら滴加した。混 合物を９時間還流加熱し、かつ次いで２０℃に冷却した。水（５０ml）を加え、 かつ溶液を１０分間撹拌した。混合物を希水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、 かつジクロロメタンで抽出した。合一したジクロロメタン抽出物を洗浄し（水） 、乾燥させ、かつ蒸発前に濾過して、４−［２−（イミダゾル−１−イル）エチ ル］−１−（３−フェニルプロピオニル）ピペリジンを油状物として得た。例５１ 無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中のイミダゾール（０．２ｇ） の溶液を、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ml）中の水素下ナトリウム（ ０．２ｇ、鉱油中６０％分散液）の混合物に、撹拌しながら滴加した。反応混合 物を室温で窒素下で２時間撹拌した。無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ ml）中の例４７からの生成物（０．８ｇ）の溶液を撹拌しながら滴加し、かつ反 応混合物を８０〜１００℃で５時間加熱し、次いで窒素雰囲気下で周囲温度に冷 却させる。反応混合物を水（４０ml）中に注ぎ、かつジクロロメタンで抽出した 。有機抽出物を合せ、洗浄し（水）、乾燥させ、濾過し、かつ濃縮して、３−［ ２−（イミダゾル−１−イル）エチル］−１−（３−フェニルプロピオニル）ピ ペリジンを油状物として得た。例５２〜５７ 例５１に記載した方法と同様にして、後記の第６表に示したように、式Ｘの化 合物を式ＸＶの化合物と式ＸVIの化合物との反応によって製造した。 式ＸＶの化合物は新規の中間体であり、かつその製造例を、後記の第６表に示 す。式ＸVIの化合物は、当業者に公知である：Ｚは、前記のように、基Ｖ（ａ） （置換基Ｒ₁₁，Ｒ₁₂，Ｒ₁₃及びＲ₁₄を有する）として定義され、第６表中に示す 。 例５２〜５７で製造された化合物は、次の通りであった： 例５２：２−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］−１−（３−フェニルプ ロピオニル）ピペ リジン２塩酸塩 例５３：３−イミダゾル−１−イルメチル−１−（３−フェニルプロピオニル） ピペリジン 例５４：４−イミダゾル−１−イルメチル−１−（３−フェニルプロピオニル） ピペリジン 例５５：４−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］−３−メチル−１−（３ −フェニルプロピオニル）ピペリジン 例５６：４−［３−（イミダゾル−１−イル）プロピル］−１−（３−フェニル プロピオニル）ピペリジン 例５７：１−［３−（４−クロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（２− メチルイミダゾル−１−イル）エチル］ピペリジン例５８〜６６ 後記の第７表に示したように、式Ｘの化合物を、例５１に記載した方法と同様 にして、式ＸＶの化合物と式ＸVIの化合物との反応によって、同様に製造した。 これらの例の各々において、そこに示された以外は、水素化ナトリウム０．７ｇ を、反応中に使用した。 式ＸＶの化合物は当業者に公知である：Ｙは基III（ａ）であり、その際、Ｒ₉ は水素であり、かつＲ₁，Ｒ₂及びＲ₃は水素であり、Ｘは価標であり、alk¹は（ ＣＨ₂）₂であり、ｊ及びｂは１であり、ｋは０であり、Halはクロロであり、か つalk²は後記の第７表に示さ れるものである。 式ＸVIの化合物は、当業者に公知である：Ｚは第７表中に、前記のように定義 された基Ｖ（ａ）〜（ｈ）で示される。 例５８〜６６で製造された化合物は、次の通りであった： 例５８：４−［２−（２−イソプロピルイミダゾル−１−イル）エチル］−１− （３−フェニルプロピオニル）ピペリジン 例５９：４−［２−（２−エチルイミダゾル−１−イル）エチル］−１−（３− フェニルプロピオニル）ピペリジン 例６０：４−［２−（４，５−ジフェニルイミダゾル−１−イル）エチル］−１ −（３−フェニルプロピオニル）ピペリジン 例６１：４−［２−（２−フェニルイミダゾル−１− イル）エチル］−１−（３−フェニルプロピオニル）ピペリジン 例６２：１−（３−フェニルプロピオニル）−４−［２−（２−ウンデシルイミ ダゾル−１−イル）エチル］ピペリジン 例６３：１−（３−フェニルプロピオニル）−４−［２−（２−プロピルイミダ ゾル−１−イル）エチル］ピペリジン 例６４：１−（３−フェニルプロピオニル）−４−［２−（１Ｈ−１，２，４− トリアゾル−１−イル）エチル］ピペリジン 例６５：２−メチル−１−｛２−［１−（３−フェニルプロピオニル）ピペリジ ン−４−イル］エチル｝ベンズイミダゾール 例６６：４−（２−エチルイミダゾル−１−イルメチル）−１−（３−フェニル プロピオニル）ピペリジン例６７ 前記の例５１に記載した方法と同様にして、４−［２−（２−メチルイミダゾ ル−１−イル）エチル］−１−（３−フェニルプロピオニル）ピペリジンを、例 ４２で製造されたとうりの式ＸＶの化合物（１０．０ｇ）と２−メチルイミダゾ ール（３．０ｇ）との反応によって、油状生成物として製造した。例６８ （ａ） 無水ジクロロメタン（１１ml）中の３−フェニルプロピオニルクロリド （６、３ml）の溶液を、ジクロロメタン（５５ml）中の例２１からの生成物（５ ．３ｇ）及びトリエチルアミン（７．１ml）の冷却溶液に、温度を０℃で保ちな がら、滴加した。反応混合物を０℃で１〜２時間撹拌し、次いで撹拌しながら２ ２時間２０℃に加温した。 （ｂ） 濾過に続いて、濾液を洗浄し（５Ｍ水酸化ナトリウム溶液、水）、かつ 次いで酒石酸（１０％）で抽出した。合一した水性抽出物を塩基性にし（５Ｍ水 酸化ナトリウム溶液）、ジクロロメタンで抽出し、かつ抽出物を乾燥させかつ濃 縮して、４−［２−（イミダゾル−１−イル）−１−メチルエチル］−１−（３ −フェニルプロピオニル）ピペリジンを得た。例６９〜８５ 前記の例６８（ａ）に記載した方法と同様にして、後記の第８表に示したよう に、式Ｘの化合物を、式VIIIの化合物及び式IXの化合物を反応させて、製造した 。 式VIIIの化合物が当業者に公知である場合には、Ｒ₂及びalk¹は後記の第８表 中に示した通りでありかつＲ₁及びＲ₃は水素であり、Ｘは価標であり、ｂは１で ありかつHalはクロロである。式VIIIの化合物が新規中間体である場合には、そ の製造例は後記の第８表中に記載される。「量」欄中、「（全）」は、製造例の 全生成物を反応に使用することを示す。 式IXの化合物が当業者に公知である場合には、それらは、第８表中に、表示IX によって表される。化合物IX（Ｉ）は、式中Ｙが、前記定義のように式IIIａの 基であり、Ｒ₉は水素であり、a1k²はＣＨ₂ＣＨ₂であり、Ｚは前記定義のように 式Ｖａの基であり、Ｒ₁₁， Ｒ₁₂及びＲ₁₃は水素であり、かつｋは０である。式 IXの化合物が新規中間体である場合に、その製造例を後記の第８表に示す。 第８表中の製造された化合物は、次の通りであった： 例６９：１−｛２−［１−（３−フェニルプロピオニル）ピペリジン−４−イル ］−エチル｝ベンズイミダゾール 例７０：４−［２−（４，５−ジクロロ−２−メチルイミダゾル−１−イル）− エチル］−１−（ ３−フェニルプロピオニル）ピペリジン 例７１：４−［２−（４，５−ジメチルイミダゾル−１−イル）エチル］−１− （３−フェニルプロピオニル）ピペリジン 例７２：４−［２−（２−メチルイミダゾル−１−イル）エチル］−１−（３− フェニルプロピオニル）ピペリジン 例７３：４−［２−（４−メチルイミダゾル−１−イル）エチル］−１−（３− フェニルプロピオニル）ピペリジン及び ４−［２−（５−メヂルイミダゾル−１−イル）エチル］−１−（３− フェニルプロピオニル）ピペリジン 例７４：４−［２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾル−１−イル）エチル］−１ −（３−フェニルプロピオニル）ピペリジン 例７５：４−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾル−２−イル）エチル］−１ −（３−フェニルプロピオニル）ピペリジン 例７６：１−（３−フェニルプロピオニル）−４−［２−（２Ｈ−テトラゾル− ２−イル）エチル］ピペリジン 例７７：４−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］−１−［３−（４−メチ ルフェニル）プロピオニル］ピペリジン 例７８：１−［３−（４−クロロフェニル）プロピオニル］−４−［２−（イミ ダゾル−１−イル）エチル］ピペリジン 例７９：４−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］−１−［３−（４−メト キシフェニル）プロピオニル］ピペリジン 例８０：４−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］−１−（１，２，３，４ −テトラヒドロ−２−ナフトイル）ピペリジン 例８１：４−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］−１−（３−フェニルブ チロイル）ピペリジン 例８２：４−［２−（２−メチルイミダゾル−１−イル）エチル］−１−（４− フェニルブチロイル）ピペリジン 例８３：４−［２−（イミダゾル−１−イル）エチ］−１−［３−（４−メチル チオフェニル）プロピオニル］ピペリジン 例８４：４−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］−１−フェニルアセチル ピペリジン 例８５：４−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］−１−（４−フェニルブ チロイル）ピペリジン例８６ （ａ） ４−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル ］ピペリジン（１．５ｇ）、トリエチルアミン（４．７ml）、２−ブロモエチル フェニルスルフィド（３．６ｇ）、無水エタノール（１０ml）及び無水トルエン （２０ml）の混合物を、８０〜１００℃で、４０時間、還流加熱した。 （ｂ） 反応溶液を蒸発させ、かつ得られた残渣を２Ｍ塩酸及び酢酸エチルの間 で分配した。水層を分離し、洗浄し（酢酸エチル）、塩基性にし（５Ｍ水酸化ナ トリウム溶液）、ジクロロメタンで抽出し、かつ抽出物を乾燥させかつ蒸発させ て、４−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］−１−（２−フェニルチオエ チル）ピペリジンを油状物として得た。例８７〜９２ 前記の例８６（ａ）に記載した方法と同様にして、後記の第９表に示したよう に、式Ｉの化合物を、式VIIIの化合物と式IXの化合物との反応によって製造した 。 式VIIIの化合物は、後記の第９表中のように示されたＸ，Ｒ₂，alk¹及びHalを 有する公知の化合物であり、かつＲ₁及びＲ₃は水素でありかつｂは０である。 式、IXの化合物が新規中間体である場合には、その製造例を後記の第９表中に 示す。公知の式IXの化合物は、第９表中で、Ｙが前記定義のような式IIIａの基 であるIX（Ｉ）によって表わされ、Ｒ₉は水素であり、alk²はＣＨ₂ＣＨ₂であり 、Ｚは前記定義のように式Ｖａの基であり、Ｒ₁₁，Ｒ₁₂及びＲ₁₃は水素でありか つｋは ０である。 前記の第８表中の製造された化合物は次の通りであった： 例８７：４−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］−１−（２−フェノキシ エチル）ピペリジン 例８８：４−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］−１−（４−オキソ−４ −フェニルブチル）ピペリジン 例８９：４−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］−１−（３−オキソ−３ −フェニルプロピ ル）ピペリジン 例９０：１−シンナミル−４−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］ピペリ ジン 例９１：４−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］ピペリジノ−４′−トリ フルオロメチルアセトアニリド 例９２：４−｛２−［２−（２−クロロベンゾイル）イミダゾル−１−イル］エ チル｝−１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン例９３ 例２０からの生成物（３．６ｇ）、トリエチルアミン（２．８ml）、Ｎ，Ｎ− ジメチルホルムアミド（４０ml）及び４−クロロ−α−メチルベンジルクロリド （３．５ｇ）の混合物を、８０〜１００℃で、１６時間加熱した。混合物を冷却 し、かつ水中に注ぎ、かつ次いでジクロロメタンで抽出した。合一したジクロロ メタン抽出物を２Ｍ塩酸で逆抽出した。合一した酸性層をジクロロメタンで洗浄 し、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、かつジクロロメタンで抽出した。 合一した有機層を洗浄し（水）、乾燥させ、濾過しかつ蒸発させて、油状物を得 た。油状物をエーテル中に溶かし、濾過しかつ濾液を、エーテル中の塩化水素の 溶液で酸性化させ、固形物を得て、これを濾過によって集め、かつ無水エタノー ル／エーテルから再結晶させた。固形物を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びジクロ ロメ タンの間で分配し、かつ有機相を乾燥させ、濾過しかつ蒸発させて、油状物を得 て、これを酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン（１８：２：１）を用い るSorbsil^R上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、蝋様固形物を得た。石 油エーテル（沸点６０〜８０℃）での擂り潰しによって１−［１−（４−クロロ フェニル）エチル］−４−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］ピペリジン 、触点７９〜８０℃を得た。例９４ 塩化オキサリル（５ml）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ml ）を含有したジクロロメタン（２０ml）中の３−（４−メチルフェニル）プロピ オン酸（０．９ｇ）の溶液に加えた。混合物を２０℃で１６時間撹拌した。蒸発 させて、得られた油状物を、ジクロロメタン（５ml）中に溶かし、かつ次いでト リエチルアミン（０．５ｇ）を含有したジクロロメタン（１０ml）中の例３０か らの生成物（０．９ｇ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を２０℃で１６時間撹 拌した。ジクロロメタンでの希釈後に、反応混合物を洗浄し（飽和重炭酸ナトリ ウム溶液）、かつ１Ｍ塩酸で抽出した。合一した酸性抽出物を２Ｍ水酸化ナトリ ウム溶液で塩基性にし、かつ酢酸エチルで抽出し、かつ合一した抽出物を洗浄し （食塩水）、乾燥させ、かつ蒸発させて、４−［２−（２−メチルイミダゾル− １−イル）エチル］−１−［３−（４−メチルフェニル）プロピオニル］ピペリ ジンを油状物として得た。例９５ （ａ） トルエン（１０ml）中の１−クロロ−３−フェニルプロパン（５．４ｇ ）の溶液を、トルエン（２０ml）中のピペラジン（１５．０ｇ）及びトリエチル アミン（３．５ｇ）の撹拌溶液に、１００℃で加えた。反応混合物を１００℃で ０．２時間撹拌しながら加熱し、かつ次いで１８時間還流加熱した。反応混合物 を室温に冷却しかつ次いで濾過した。濾液を蒸発させ、かつ残留油状物を、カラ ムクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン／メタノール（１９：１）で、 次いでメタノールで溶離させて精製し、１−（３−フェニルプロピル）ピペラジ ンを油状物とに得た。 （ｂ） トルエン（５０ml）中の１−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾール（ ３．０ｇ）の溶液を塩化チオニル（９．０ｇ）で処理し、かつ混合物を１００℃ で２時間撹拌しながら加熱した。次いで、過剰の塩化チオニル及びトルエンを蒸 発によって除去し、かつ残渣を塩基性化し（飽和炭酸ナトリウム溶液）、かつジ クロロメタンで抽出した。合一した有機抽出物を洗浄し（水）、乾燥させ、かつ 蒸発させて、１−（２−クロロエチル）イミダゾールを油状物として得た。 （ｃ） 前記の（ａ）部分からの生成物（２．８ｇ）、前記の（ｂ）部分からの 生成物（２．０ｇ）、重炭 酸ナトリウム（２．１ｇ）及び工業用変性アルコール（industrial methylatld spirits）（１１０ml）の混合物を、撹拌しながら、３２時間還流加熱した。反 応混合物を蒸発させ、かつ次いで水（１００ml）を加えた。懸濁液をジクロロメ タンで抽出し、かつ合一した抽出物を乾燥させかつ蒸発させて、１−［２−（イ ミダゾル−１−イル）エチル］４−（３−フェニルプロピル）ピペラジンを抽出 物として得た。油状物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル上で 、ジクロロメタン／メタノール（１：１）で溶離させて精製し、油状生成物を得 て、これを次いで温エタノール中に溶かしかつ冷却した。エーテル性塩化水素を 加え、かつ生成したガム状物を擂り漬し、かつ次いで濾過して、１−［２−イミ ダゾル−１−イル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン３塩酸 塩、触点２４５〜２４７℃を得た。例９６ 重炭酸ナトリウム（２．９ｇ）を、工業用変性アルコール（１００ml）中の１ −（２−クロロエチル）イミダゾール（４．０ｇ）及び４−（３−フェニルプロ ピル）ピペリジン（６．２ｇ）の溶液に加え、かつ反応混合物を９６時間還流加 熱した。次いで反応混合物を濾過し、かつ濾液を濃縮して、油状物を得て、これ を、フラッシュクロマトグラフィーによって、酢酸エチル／メタノール／トリエ チルアミン（８８：１０： ２）で溶離させて精製した。得られた固形物をエーテル中に溶かし、エーテル性 塩化水素酸（hydrogen ch-loride acid）を加え、かつ沈殿した固形物を集め、 かつエタノール／エーテルから再結晶させて、１−［２−（イミダゾル−１−イ ル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン２塩酸塩１水和物、融 点１７８〜１７９℃を得た。例９７ ４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン（６．２ｇ）、１−（２−クロロエ チル）トリアゾール（６．０ｇ）、重炭酸ナトリウム（２．９ｇ）及び工業用変 性アルコール（１００ml）の混合物を、撹拌しながら、窒素下で、４０時間還流 加熱した。次いで混合物を蒸発させ、かつ得られた油状物を、フラッシュクロマ トグラフィーによって、トリエチルアミン／アセトニトリル（１：４９）で溶離 させて精製し、油状生成物を得た。エーテル性塩化水素での処理及びエタノール ／エーテルからの固形物の再結晶によって、１−［２−（１Ｈ−１，２，４−ト リアゾル−１−イル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン２塩 酸塩、融点１８５〜１８７℃を得た。例９８ （ａ） ボラン／テトラヒドロフラン（５３ml、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液 ）を、無水テトラヒドロフラン（５０ml）中の例５０からの生成物（３．３ｇ） の溶液に撹拌しながら、窒素下で、滴加した。混合物を２０℃で１６時間撹拌し 、次いで溶剤を減圧下で除去した。残渣を窒素下で１時間８０〜１００℃に加熱 した。１Ｍ塩酸（４０ml）を加え、かつ混合物を更に２時間８０〜１００℃に加 熱した。混合物を冷却し、かつ５Ｍ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。混合 物を酢酸エチルで抽出し、かつ合一した有機抽出物を乾燥させ、濾過しかつ蒸発 させて、油状物を得た。 （ｂ） （ａ）部分からの油状物をエーテル中に溶かしかつ若干の不溶性物質か ら傾瀉した。溶液をエーテル中の塩化水素の溶液の過剰量で処理し、かつ分離し た物質を濾別し、固形物を得て、これをエタノール／エーテルから再結晶させて 、４−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］−１−（３−フェニルプロピル ）ピペリジン２塩酸塩、融点１７３〜１７４℃、を得た。例９９〜１２９ 例９８（ａ）に記載した方法と同様にして、後記の第１０表に示したように、 式Ｉの化合物を、式Ｘの化合物を還元することによって、製造した。 各化合物９９〜１２９の製造例は、後記第１０表中に示される。各後記例中、 溶剤の除去後の残渣を加熱する時間は、１時間であり、かつ塩酸の添加後の加熱 時間は２時間であった。２０℃での初期撹拌のための反応時間は、後記第１０表 中に示される。 「全」が「量」の欄中に示される場合には、製造例の全生成物が使用された。 第１１表は、例９９〜１２９で製造された全ての式Ｉの化合物を示す： 例９９：３−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］−１−（３−フェニルプ ロピル）ピペリジン 例１００：２−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］−１−（３−フェニル プロピル）ピペリジン 例１０１：３−イミダゾル−１−イルメチル−１−（３−フェニルプロピル）ピ ペリジン 例１０２：４−イミダゾル−１−イルメチル−１−（３−フェニルプロピル）ピ ペリジン 例１０３：４−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］−３−メチル−１−（ ３−フェニルプロピル）ピペリジン 例１０４：４−［３−（イミダゾル−１−イル）プロピル］−１−（３−フェニ ルプロピル）ピペリジン 例１０５：１−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−４−［２−（２−メ チルダゾル−１−イル）エチル］ピペリジン 例１０６：４−［２−（２−イソプロピルイミダゾル−１−イル）エチル］−１ −（３−フェニル プロピル）ピペリジン 例１０７：４−［２−（２−エチルイミダゾル−１−イル）エチル］−１−（３ −フェニルプロピル）ピペリジン 例１０８：４−［２−（４，５−ジフェニルイミダゾル−１−イル）エチル］− １−（３−フェニルプロピル）ピペリジン 例１０９：４−［２−（２−フェニルイミダゾル−１−イル）エチル］−１−（ ３−フェニルプロピル）ピペリジン 例１１０：１−（３−フェニルプロピル）−４−［２−（２−プロピルイミダゾ ル−１−イル）エチル］ピペリジン 例１１１：１−（３−フェニルプロピル）−４−［２−（１Ｈ−１，２，４−ト リアゾル−１−イル）エチル］ピペリジン 例１１２：２−メチル−１−｛２−［１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン −４−イル］エチル｝ベンズイミダゾール 例１１３：４−［２−（イミダゾル−１−イル）−１−メチルエチル］−１−（ ３−フェニルプロピル）ピペリジン 例１１４：１−｛２−［１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−４−イル］ エチル｝ベンズイミダゾール 例１１５：４−［２−（４，５−ジクロロ−２−メチルイミダゾル−１−イル） エチル］−１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン 例１１６：４−［２−（４，５−ジメチルイミダゾル−１−イル）エチル］−１ −（３−フェニルプロピル）ピペリジン 例１１７：４−［２−（２−メチルイミダゾル−１−イル）エチル］−１−（３ −フェニルプロピル）ピペリジン 例１１８：４−［２−（４−メチルイミダゾル−１−イル）エチル］−１−（３ −フェニルプロピル）ピペリジン及び ４−［２−（５−メチルイミダゾル−１−イル）エチル］−１−（３− フェニルプロピル）ピペリジン 例１１９：１−（３−フェニルプロピル）−４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ト リアゾル−１−イル）エチル］ピペリジン 例１２０：１−（３−フェニルプロピル）−４−［２−（２Ｈ−１，２，３−ト リアゾル−２−イル）エチル］ピペリジン 例１２１：１−（３−フェニルプロピル）−４−［２−（２Ｈ−テトラゾル−２ −イル）エチル］ピペリジン 例１２２：４−［２−（イミダゾル−１−イル）エチ ル］−１−［３−（４−メチルフェニル）プロピル］ピペリジン 例１２３：１−［３−（４−クロロフェニル）プロピル］−４−［２−（イミダ ゾル−１−イル）エチル］ピペリジン 例１２４：４−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］−１−［３−（４−メ トキシフェニル）プロピル］ピペリジン 例１２５：４−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］−１−（１，２，３， ４−テトラヒドロナフチ−２−イルメチル）ピペリジン 例１２６：４−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］−１−（３−フェニル ブチル）ピペリジン 例１２７：４−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］−１−［３−（４−メ チルチオフェニル）プロピル］ピペリジン 例１２８：４−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］−１−フェネチルピペ リジン 例１２９：４−［２−（イミダゾル−１−イル）エチル］−１−（４−フェニル ブチル）ピペリジン。例１３０ カプセル剤の製造で、活性化合物１０重量部及び乳糖２４０重量部を解疑集さ せ、かつ配合した。混合物 を硬質ゼラチンカプセル中に充填し、各カプセルは活性化合物１０mgを含有した 。例１３１ カプセル剤の製造で、活性化合物５０重量部、乳糖３００重量部及びステアリ ン酸マグネシウム３重量部を解疑集させ、かつ配合した。混合物を硬質ゼラチン カプセル中に充填し、各カプセルは活性成分５０mgを含有した。例１３２ 錠剤を次の成分から製造する。 重量部 活性化合物 １０ 乳糖 １９０ トウモロコシ澱粉 ２２ ポリビニルピロリドン １０ ステアリン酸マグネシウム ３ 活性化合物、乳糖及び少量の澱粉を解疑集させ、配合し、かつ生成した混合物 を、エタノール中のポリビニルピロリドンの溶液と共に造粒する。乾燥顆粒をス テアリン酸マグネシウム及び澱粉残分と配合する。次いで混合物を打錠機中で圧 縮して、活性化合物 ａ） １０mg ｂ）１００mg ｃ）５００mg を含有する錠剤を得る。例１３３ 錠剤を例１３２の方法によって製造する。錠剤は、エタノール：ジクロロメタ ン（１：１）中の２０％セルロースアセテートフタレート及び３％ジエチルフタ レートの溶液を用いて、常法で腸溶コーティングする。例１３４ 坐薬の製造で、活性化合物１００重量部を、坐薬基剤としての半−合成グリセ リド１３００重量部中に配合しかつ混合物を、活性成分１００mgを各々含有する 坐薬に成形する。例１３５ 軟膏の製造で、活性化合物を、薬が均等に分配されるまで十分に均等化させる ことによって基剤中に配合する。軟膏を１０ｇ入りのネジブタ付き黄色容器につ める。 活性化合物 ０．１ｇ 白色軟ロウ（soft paraffin） 全量１０ｇ 本発明の化合物の治療的活性を後記の試験Ａ及びＢの一方又は両方での活性に よって立証した。これらの試験の少なくとも一方での活性は、免疫変調（immum- odulatory）活性を示す。更に、治療的活性についての情報を後記の試験Ｃ、Ｄ 及びＥの任意の１つにおける活性によっても得た。 本発明の有利な化合物の治療的活性は、生体内細胞 免疫反応性の試験管内相関現象である試験管内混合リンパ球反応（試験Ａ）によ って立証された。混合リンパ球反応（ＭＬＲ）は、マウスの２つの遺伝的に不同 の個体又は同系交配株からのリンパ球を一緒に培養する場合に起こる。ＭＬＲは 、リンパ球の活性化及び増殖に帰着し、これは、細胞分裂中に合成される細胞Ｄ ＮＡ中への放射性標識化チミジンの組込みによって測定される。“ワン−ウエイ （one-way）”ＭＬＲは、試験管内で試験管化合物の免疫抑制活性を決定するた めに使用される。この反応では、脾臓細胞の１集団が、刺激細胞として働らき、 かつ細胞分裂を防止するためにマイトマイシンＣで処理される。第２の異型集団 からの脾臓細胞（反応細胞）は処理されず、かつ刺激細胞と混合される場合には 、分裂することができ、これが測定される。増殖の程度は、化合物の免疫抑制活 性を評価するために、試験化合物の存在及び不在で測定される。 ＭＬＲを含むリンパ球増殖検定を実施する技術は周知である、例えば、Bradle y、１５６〜１６６頁、Mishell及びShigi中、Eds．Selected Methods in Cellul ar Immunology（Freeman、San Francisco、１９８０）；及びBattisto et al、m ethods in Enzymology１９８７；１５０：８３〜９１。これらの技術の種々の僅 少な変法が使用されていて、かつここで使用されるそれは、Gibb、Webber及びBo wen、J Immunological Methods １９８５；８１：１０７〜１１３に記載されている。 試験Ａを次の方法で実施した：混合リンパ球反応 （試験Ａ） ６〜９週齢のメスのＢＡＬＢ／ｃ及びＣ５７ＢＬ／６系統のマウスの脾臓から 得た細胞懸濁液を、反応及び刺激細胞の源として別々に使用した。マウスを、Ｃ Ｏ₂の濃度を上昇させて殺し、かつ脾臓を無菌的に取り出し、かつ小刀及び鉗子 を用いて切開し、ハンクス平衡食塩溶液（Hanks balanced salt solution）（Ｈ ＢＳＳ）中の単細胞懸濁液を製造した。懸濁液を細胞こし器（Falcon）を通して 濾過し、遠心分離によって沈殿させ、かつ赤血球を溶解するために、トリス（Tr is）−緩衝化塩化アンモニウムｐＨ７．２（培地Ｄ）中に再懸濁させた。細胞を 再び沈殿させ、かつＨＢＳＳ中で２回洗浄してから、完全ＲＰＭＩ１６４０組織 培地（培地Ｅ）中に再懸濁させた。Ｃ５７ＢＬ／６細胞を脾臓毎に９mlｓに再懸 濁させ、かつマイトマイシンＣの溶液を４００μｇ／mlで培地Ｅに加え、最終濃 度４０μｇ／mlを得た。ＣＯ₂５％及び空気９５％の雰囲気中で３０分間３７℃ で、Ｃ５７ＢＬ／６細胞を培養した後に、細胞を沈殿させ、かつ培地Ｅ中で３回 洗浄した。両方の細胞懸濁液を、培地Ｅ中で、細胞５×１０⁶／mlに希釈した。 反応及び刺激細胞懸濁液の各１００μｌを、適当な希釈度で試験化合物５０μｌ を含有する（ジメチルスルホキシド中１００ｍＭでの 原液から、培地Ｅ中で最初５０μＭ希釈され、最終試験化合物濃度１０μＭ（最 終希釈）を得る）９６ウエル平底微量滴定プレートのウエル中に、分画した。 この濃度で活性な化合物を、免疫反応の５０％抑制（ＩＣ５０）を引きおこす 試験化合物の濃度を決めるために、更に最終希釈度１μＭ、０．１μＭ及び０． ０１μＭで試験した。ＣＯ₂５％及び空気９５％の加湿雰囲気中で、３７℃で、 ４日間培養後に、培地Ｅ２０μｌ中で三重水素化のチミジン１μＣｉを各ウエル に加え、かつプレートを更に２４時間恒温した。次いで細胞を、Inotech細胞収 獲器を用いて、InotechＧ７ガラス繊維フィルターマット上で収獲した。フィル ターを、Packard Emulsifier−Safeシンチレーション液２mlが加えられたバイア ルに移しかつ組み込まれたチミジンからの放射能を、Packard液体シンチレーシ ョンカウンター中で計測した。１分間当りのカウント（ＣＰＭ）は、リンパ球増 殖の程度を反映する。データを、試験化合物によるリンパ球増殖のパーセント抑 制を測定するために分析した。化合物は、それらが、３試験のうち、少なくとも ２つで、濃度＜１０μＭで、毒性無しで、再現可能で、増殖＜−５０％を抑制し たならば、活性であるとされた。培地Ｄ （赤血球溶解用） 原液 ０．１７Ｍトリス。トリス塩基（２０．６ｇ）を、蒸留 水（９００ml）中に溶かし、ｐＨを希塩酸で７．６５に調整した。容量を蒸留水 で１０００mlにした。 ０．１６Ｍ塩化アンモニウム：塩化アンモニウム（８．３ｇ）を蒸留水（１００ ０ml）中に溶かした。作業溶液 トリス原液（１０ml）及び塩化アンモニウム原液（９０ml）を混合し、ｐＨを 希塩酸で７．２に調整し、かつ溶液を濾過滅菌した。培地Ｅ （細胞培養用） 血清補充剤（牛の胎児血清、Sigma又はNu−Serum、Collaborative Biomedical Products）５〜１０％で補充された重炭酸ナトリウム（ＩＣＮ ＦＬＯＷ）２ ．０ｇ／ｌ、Ｌ−グルタミン（ＩＣＮ Flow）２ｍＭ、ペニシリン（ＩＣＮ Fl ow）５０ＩＵ／ml、ストレプトマイシン（ＩＣＮ ＦＬＯＷ）５０μｇ／ml及び ２−メルカプトエタノール（Sigma）５×１０^-5Ｍを含有するＲＰＭＩ１６４０ 組織培地。 ＭＬＲデータは、試験化合物によって誘発されたリンパ球増殖のパーセント抑 制として表わされ、式： ［式中、 対照＝化合物無しで、刺激細胞と混合された反応細胞によるＣＰＭチミジン組込 み 試験＝試験化合物の存在で、刺激細胞と混合された反応細胞によるＣＰＭチミジ ン組込み］ によって計算された。 前記のように、化合物は、それが３試験のうち少なくとも２つで＜１０μＭの 濃度で、毒性なしで、再現可能な増殖＞５０％を抑制したならば、活性であると された。 各濃度での化合物の平均抑制結果を、対数（１０）目盛の横軸上の化合物の濃 度に対して、グラフ上で縦座標値として示した。次いで、増殖反応の５０％抑制 （ＩＣ５０）を引きおこす化合物の濃度を決定するために、直線記入をした。 後記のＡ表は、試験Ａで活性であるとされた式Ｉの化合物を示す。各化合物に ついて、免疫反応の５０％抑制（ＩＣ５０）を引きおこすために計算される試験 化合物の濃度は、Ａ表に示されている。記号＜は、化合物がこの濃度で活性であ ったが、より低い用量では、試験されなかったことを示す。 本発明の有利な化合物は、マウスエンドトキシンショックモデル（試験Ｂ）に おける腫瘍壊死ファクターα（ＴＮＦ−α）の放出を抑制するための化合物の効 力を測定する生体内試験で有効である。このモデルは、Zuckerman及びBendele（ １９８９）によって、Infe-ction and Immunity５７（１０）：３００９〜３０ １３頁に記載されたそれと同様である。 試験Ｂ（マウス腫瘍壊死ファクター試験）を次の方法で行なった。 各式Ｉの化合物を、滅菌水（１００μｌ）中の、ソルビタン１．５％ｖ／ｖ、 商品名Tween８０及びセロサイズ（cellosize）０．２５％ｖ／ｖの溶液の賦形剤 と組合せ、かつ４匹のＢＡＬＢ／ｃマウスの群に経口投与した。化合物の濃度は 、１００、３０、１０、３、１、０．１及び０．０３mg／kgから選択される投与 量を与えるほどのものであった。そのような経口投与の２時間後に、滅菌水（０ ．２ml）中のリポ多糖（ＬＰＳ）（E.coli、０１２７：Ｂ８）（１００μｇ）を 、試験マウスに腹腔内投与した。 ８匹のＢＡＬＢ／ｃマウスの対照群を、試験化合物が賦形剤と含有されないこ とを除いて、試験群と同様の方法で処理した。 ＬＰＳ投与の１時間後に、マウスを殺し、かつ血液を心臓穿刺によって集めた 。血液を２０℃で２時間恒温し、かつ血清を遠心分離して、凝固血液から分離し た。血液腫瘍壊死ファクターα（ＴＮＦ−α）準位を、酵素−連鎖性免疫吸着検 定（ＥＬＩＳＡ）によって検定し、かつ薬剤処理群の各々におけるＴＮＦ−αの 濃度を、ワン−ウエイ−分散分析によって、次いで多重ｔ−試験によって、対照 群と比較した。 ＥＬＩＳＡを、９６−ウエルビニル検定プレート（Co-star）に、一夜、４℃ で、ｐＨ８．２で、０．１Ｍ炭酸水素ナトリウム緩衝液中の、ハムスター抗マウ スＴＮＦモノクローナル抗体２μｇ／mlのウエルごとに５０μｌを被覆すること によって実施した。プレートを、商品名Tween２０の０．０５％ｖ／ｖソルビタ ンエステルを含有する燐酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）（洗浄緩衝液）で洗浄した後 に、遮断／希釈緩衝液（商品名Tween２０の０．１％ｖ／ｖソルビタンエステル を含むＰＢＳ中１０％羊血清（２００μｌ））を、各ウエルに分画し、かつ３７ ℃で０．５時間恒温した。遮断緩衝液を吸引した後に、遮断／希釈緩衝液中に希 釈した血清サンプル及び純粋ＴＮＦ（標準として）をウエルに加え、かつ３７℃ で２時間恒温した。洗浄緩衝液で洗浄した後に、遮断／希釈緩衝液中のポリクロ ーナル兎抗マウスＴＮＦ−μ抗体（１／１００００希釈の１００μｌ）を加え、 かつ更に１．５時間３７℃で恒温した 。更に洗浄後に、抗−兎ＩｇＧペルオキシダーゼ複合体（１／４０００希釈の１ ００μｌ）を加え、かつ３７℃で０．５時間恒温した。更に洗浄後に、基質溶液 （０．１Ｍホスエフェートシトレート緩衝液、ｐＨ５．０、中の３，３′，５， ５′−テトラメチルベンジジン２塩酸塩０．１mg／mlの１ウエル当り１００μｌ 、その中に、１０ml当り３０％過酸化水素２μｌを、使用直前に加えた）を加え 、かつ発色させた。反応を、１Ｍ硫酸（２５μｌ）の添加によって中止し、かつ 光学濃度を、マルチチャンネル分光光度計で、４５０ｎｍで読み取った。平均Ｔ ＮＦ−α濃度を、標準曲線との比較によって測定し、かつ各群についての平均Ｔ ＮＦ−α濃度を、対照群によって引き起こされたそれと比較した。１００mg／kg 又はより少ない単一用量で、＞３５％のＴＮＦ−α濃度において、統計的に著し い減少を引きおこす薬剤処理は、有効であると見なされた。 後記のＢ表は、試験Ｂで活性であると認められた式Ｉの化合物を示す。活性が 見い出された最小用量（最小有効用量［ＭＥＤ］）は、Ｂ表中に示されている。 記号＜は、化合物が表示された用量で活性であるが、より低い用量では試験され なかったことを示す。 若干の化合物が、生体内細胞媒介免疫反応の大きさを測定する試験（ラットＧ ｖＨ試験）（試験Ｃ）で、同様に活性であることが判った。試験Ｃは、Ford、Bu rr及びSimonson、Transplantation１９７０；１０：２５８〜２６６のリンパ節 重量検定から開発され、そこでは、親系統脾臓細胞を、Ｆ₁ハイブリッド受容体 の足に注射し、かつラットにおいて、移植片対宿主（ＧｖＨ）反応を抑制するた めの試験化合物の活性を測定するために使用した。 試験Ｃ（ラットＧｖＨ試験）を、次の方法で行なった。 ６〜８週齢のメスのＤＡラットを、ＣＯ₂濃度の上昇によって殺した。脾臓を 取り出し、かつ小刀及び鉗子を使用して切開して、Hanks平衡食塩溶液（ＨＢＳ Ｓ）中の単細胞懸濁液を調製した。懸濁液を、細胞こし器（Falcon）を通して濾 過し、遠心分離によって沈殿させ、かつ赤血球を溶かすために、脾臓毎に、ｐＨ ７．２トリス塩化アンモニウム２ml中に再懸濁させた（試験Ａからの培地Ｄ）。 細胞懸濁液を再び沈降させ、ＨＢＳＳ中に再懸濁させかつ濾過した。細胞を遠心 分離及びＨＢＳＳ中での再懸濁によって２回以上洗浄し、かつ最終的に、細胞３ ×１０⁸／mlの濃度でＨＢＳＳ中に再懸濁させた。この懸濁液０．１mlを、４匹 のメスの（ＤＡ×ＬＥＷ）Ｆ₁ラットの群の右後足裏に注射した。左後足裏に、 対照として、ＨＢＳＳを注 射した。試験化合物を、Tween８０（１．５％）及びセロサイズ０．２５％を含 有する水中の溶液又は懸濁液として、ラットに、０日から６日まで、毎日経口投 与した。７日目に、膝窩リンパ節を離断しかつ目方をはかった。使用量を次の値 から選択した：５０、３０、１０、３、１、０．３又は０．１mg／kg。ＧｖＨ反 応を、左及び右後膝窩節の間の重量差によって測定した。 ラットＧｖＨデータを、次の式によって計算された試験化合物によって引きお こされた膝窩節重量増加の平均パーセント抑制として表わした： ［式中、 対照＝賦形剤だけで処理された群における左及び右後膝窩節重量での平均差 試験＝試験化合物で処理された群における左及び右後膝窩リンパ節重量での平均 差］。 化合物は、それらが３試験のうち少なくとも２つで、賦形剤だけで処理された 群で得られた抑制と比較して、リンパ節重量増加の２５％又はより大きな抑制を 生んだ場合に、この試験で活性であると認められた。統計的有意性は、Dunnett ′s試験（ｐ＜０．０５）によって評価された。 後記のＣ表は、経口投与後の、５０mg／kgで、試験Ｃで、活性であると認めら れた、式Ｉの化合物の例番号を示す。 このように、本発明の化合物は、生体内スクリーンにおける活性を示し、これ は、特に、免疫反応を抑制する際に、免疫変調体としての化合物の利用を示す。 本発明の化合物は、２００mg／kg又はより低い用量での、哺乳動物での治療的有 効性を示しうる。本発明の有利な化合物は、１００mg／kg又はそれ以下で、有効 性を示す。 また、式Ｉの化合物は、抗炎症剤であり、かつ標準実験室動物で、２００mg／ kg又はより低い用量で、治療的有効性を示しうる。式Ｉの化合物の治療的有効性 は、次の試験Ｄ及びＥの一方又は両方によって証明された。 試験Ｄを、次の方法で行なった：チモサン刺激のマクロファージからのアラキドン酸放 出の抑制 メスのＭＦ１マウス（体重２０〜２５ｇ）を、ＣＯ₂濃度の上昇によって殺し た。マウスをあお向けてねかせ、かつ腹部を７０％アルコールでふいた。皮膚を 後に引張り、腹膜壁を露出させた。マクロファージ細胞の懸濁液を生成させるた めに、２０ml注射器及び２１Ｇ×４０mm針を用いて、各マウスの腹腔に、培地Ａ （５ml）（後記参照）、次いで空気約１mlを注射した。次いで培地及び細胞を、 １９Ｇ×４０mm針で取り出した。得られた懸濁液を、氷上で保持された滅菌ビー カーに戻した。全マウスからぬき出したものを貯留し、この貯留細胞懸濁液を、 コールター（Coulter）計数器で計数し、かつ［³Ｈ］−アラキドン酸で標識する 前に、最終細胞計数を、細胞１〜１．３×１０⁶／mlに調整した。代表的に５匹 のマウスが、マルチウエルプレートに十分な細胞を与えた。 最終濃度１．６μＣｉ／ml（４０μＣｉ／プレートに相応する）を得るために 十分な、エタノール中の［³Ｈ］アラキドン酸を、窒素下で、送風乾燥させた。 次いでアラキドン酸を細胞懸濁液１又は２ml中に再懸濁させ、これを次いで遠心 分離容器中で、細胞懸濁液の残分と混合させた。次いで、標識付き細胞懸濁液を 、滅菌プラスチック９６平底ウエルプレート（１ウエル当り２５０μｌ）に入れ 、かつ一夜３７℃で湿気ＣＯ₂５％、空気９５％で、恒温にした。 次の日、非付着細胞を、滅菌ホスフェート緩衝食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し て、取り除いた。付着した腹膜マクロファージを次いで更に２４時間、薬剤有り 又は無しで、培地Ｂ（後記参照）中で、３７℃で、５％ＣＯ₂雰囲気中で、刺激 無しでのアラキドン酸の自然放出への薬剤の作用を測定するために、培養した。 この恒温保持後、上澄みを取り出して、培地１を得て、かつシンチレーション計 数に先立って、密封したマルチ−ウエルプレート中に４℃で貯留した。アラキド ン酸の自然放出を相乗させた薬剤は（対照の１２５％）、この現象が起った濃度 で、毒性であることが認められた。上澄みを、新たな薬剤及び刺激を含有する新 たな培地Ｃに代えた。３種の薬剤を、６種の濃度で（１００、５０、２０、１０ 、５及び１μＭ）、４回の反復試験で、各プレート上で試験した。他のウエルは 、正制御（例えばデキサメタゾン）、培地（Ｂ）のみ及び培地Ｃのみから成る対 照を含有した。 次いで、恒温保持を更に５時間続け、そこで、上澄みを集めて、培地２を得て 、かつ付着細胞をＰＢＳで洗浄した。次いで細胞を、０．９％食塩水中の牛の血 清アルブミンの０．１％溶液中の０．１％ＴＲＩＴＯＮ^R×１００（１００μｌ ）で溶解させ、かつ機械的に分解させて、細胞溶解物を得た。この上澄み（培地 ２）及び細胞溶解物（Cells）を、同様に、シンチレーション計数に先立って、 ４℃で密封マルチ−ウエルプレ ート中に貯留した。培地の２００μｌアリコート又は細胞の１００μｌアリコー トを、シンチラントとして、ＯＰＴＩＰＨＡＳＥ“ＨＩＧＥ ＳＡＦＥ”（ＬＫ Ｂの商標）２mlを用いて計数した。結果の計算 放出されたアラキドン酸のパーセントを、次の式で、４溜りの各群についての 平均値を用いて計算した。 cpm＝１分間当りの計数 刺激も薬剤も受けなかった細胞からの、刺激無しでのアラキドン酸放出につい ての値（自然の、培地２のcpm）を、全て同等の値（cpm培地２、薬剤で刺激され た又は薬剤無し）から引き、正味の刺激放出を得た。次いで、薬剤によって引き おこされたアラキドン酸放出の％抑制を、次の式を用いて計算することができる 。 式Ｉの化合物を６種の濃度（１００、５０、２０、１０、５及び１μＭ）で試 験し、かつＩＣ₅₀値を計算した。ＩＣ５０値＜１００μＭを有する化合物は活性 であることが認められる。有利な化合物は、ＩＣ５０ 値＜５０μＭを有する。培地Ａ （腹膜洗浄用） 滅菌１００mlメスシリンダーに、次のものを加えた： Earle′s塩を有するＴＣ１９９（１０倍濃縮物）（ＩＣＮ）４００ml；加熱不活 性化ブタ血清（ＩＣＮ）４ml；重炭酸ナトリウム（滅菌水中７．５％）１０ml； 抗生物質溶液（ベンジルペニシリン６０mg／ml＋ストレプトマイシン１００mg／ ml）０．４ml及びヘパリン（５０００Ｕ／ml）０．７２ml。 この混合物を滅菌フラスコに移し、かつ滅菌水で４００mlにした。培地Ｂ （細胞培養用） 滅菌２５０mlメスシリンダーに、次のものを加えた： Earle′s塩を有するＴＣ１９９（１０倍濃縮物）（ＩＣＮ）６５ml；加熱不活性 化ブタ血清６．５ml；重炭酸ナトリウム（滅菌水中７．５％）；前記の抗生物質 溶液０．６５ml及びグルタミン６５mg。この混合物を滅菌ビーカーに移し、かつ 滅菌水で６５０mlにした。 培地Ｃ＝培地Ｂ＋刺激物（チモサン） チモサン刺激物を次のように調製した： チモサン（２００mg）（Sigma製）を、ＰＢＳ（２００ml）に加えた。混合物を ３０分間煮沸し、容量を水で２０mlに戻した。チモサンを、５分間５００Ｘｇで 遠心分離して集収し、ＰＢＳ（１０ml）中への再懸濁及び遠心分離によって２回 洗浄した。最終分離後に、チモサンをＰＢＳ２０ml中に再懸濁させ、かつ１mlア リコートとして、−２０℃で、貯蔵した。チモサン１５ml＝１細胞当り１２．５ 粒子を含有する培地Ｂ６５０mlを調製し、かつ次いでフリーザー中で３mlアリコ ートで貯蔵した。 前記のように、ＩＣ５０値＜１００μmを有する化合物が活性であると認めら れた。 後記のＤ表は、試験Ｄで活性であると認められた式Ｉの化合物の例番号を示す 。各化合物について免疫反応の５０％抑制（ＩＣ５０）を引きおこす試験化合物 の最終濃度を、Ｄ表に示す。 試験Ｅを次の方法で行なった：カラジーナン誘導ラット脚浮腫試験 体重１２５〜１５０ｇの範囲のメスのラットを、一夜断食させた。各動物の後 脚の一方を、正方骨／舟状骨及び踵骨／距骨の間を結んで１本の線で印を付けた 。６匹のラット群に、１０％（ｗ／ｖ）水性アラビア ゴム溶液中の溶液又は懸濁液として得た試験化合物の投与量を、無作為の順序で 、１０ml／kgで、経口投与した。 投与１時間後に、正常食塩水中の１％（ｗ／ｖ）滅菌カラジーナンλ０．１ml を、各ラットの印を付けた後脚の脚底表面中に深く注射した。脚の容量（印付線 まで）を、注射直後に、二重反復水置換読取りによって、測定した。注射３時間 後に、脚容量を再び測定し、かつ最初の読取りに対応する脚容量におけるパーセ ント増加を計算した。 薬剤処理動物における脚容量における増加（すなわち、浮腫の程度）から、薬 剤非処理対照におけるそれと比較して、薬剤による脚浮腫の抑制の程度を得た。 化合物は、それらが、１００mg／kgでの経口投与後、３回の試験のうち、少な くとも２回で脚浮腫の２０％又はより大きな抑制を引きおこした場合に、この試 験で活性であると認められた。統計的有意性は、単一用量研究についてのStuden t′s ｔ試験及び多重用量研究についてのDunnett′s試験で評価された。より有 利な化合物は、試験Ｄ及びＥ両方で活性であった。例８７、９３及び９８は、試 験Ｅで活性であると認められた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２４９ 9159−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 401/06 ２４９ ２５７ 9159−4Ｃ ２５７ 403/06 ２３３ 9159−4Ｃ 403/06 ２３３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 トムツキー，ジェラルド バーナード イギリス国 ノッティンガム エヌジー２ ３エーエー セイン ロード ウエスト １ ザ ブーツ カンパニー ピーエル シー 内 (72)発明者 ホックリー マイケル ヘンリー イギリス国 ノッティンガム エヌジー２ ３エーエー セイン ロード ウエスト １ ザ ブーツ カンパニー ピーエル シー 内 (72)発明者 ティトマン，ロジャー バーナード イギリス国 ノッティンガム エヌジー２ ３エーエー セイン ロード ウエスト １ ザ ブーツ カンパニー ピーエル シー 内 (72)発明者 デイヴィス，ロイ ヴィクター イギリス国 ノッティンガム エヌジー２ ３エーエー セイン ロード ウエスト １ ザ ブーツ カンパニー ピーエル シー 内 (72)発明者 ブラッドリー，ポール アンソニー イギリス国 ノッティンガム エヌジー２ ３エーエー セイン ロード ウエスト １ ザ ブーツ カンパニー ピーエル シー 内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： ［式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、無関係に水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロキシ（ Ｃ_1-6）アルキル；Ｃ_1-6アルキル（場合によりハロゲン化された）；Ｃ_1-6アル コキシ（場合によりハロゲン化された）；Ｃ_2-6アルカノイル；Ｃ_2-6アルコキシ カルボニル；Ｃ_2-6アルコキシカルボニル−（Ｃ_1-6）アルキル；カルボキシ；ニ トロ；イミダゾリル；カルボキシ（Ｃ_1-6）アルキル；Ｃ_2-6アルカノイル（Ｃ_{1- 6} ）アルキル；Ｃ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル；ＮＲ₂₁Ｒ₂₂；Ｒ₂₃Ｒ₂₄Ｎ（ Ｃ_1-6）アルキル；ＣＯＮＲ₂₅Ｒ₂₆；Ｒ₂₇Ｒ₂₈ＮＣＯ（Ｃ_1-6）アルキル；Ｓ（Ｏ ）_hＲ₂₉；フェニル基、フェノキシ基又はベンジルオキシ基を表わすか；又はＲ₁ 及びＲ₂がそれらが結合しているフェニル基と一緒にナフチル基を形成するか； 又はＲ₁がＸ及びそれらが結合しているフェニル基と一緒にテトラヒドロナフチ ル基を形成するが；前記フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ナフチル又は テトラヒドロナフチル基は各々場合により１個又は数個のハロゲン、トリフル オルメチル、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_1-6アルコキシにより置換されており；Ｒ₂₁及 びＲ₂₂は、無関係に水素又はＣ_1-6アルキルを表わすか又はＲ₂₁及びＲ₂₂は、そ れらが結合している窒素と一緒に１−ピロリジニル基、モルホリノ基又はピペリ ジノ基を形成し；Ｒ₂₃及びＲ₂₄は、無関係に水素又はＣ_1-6アルキルを表わすか 又はＲ₂₃及びＲ₂₄は、それらが結合している窒素と一緒に１−ピロリジニル基、 モルホリノ基又はピペリジノ基を形成し；Ｒ₂₅及びＲ₂₆は、無関係に水素又はＣ_1-6 アルキルを表わし、Ｒ₂₇及びＲ₂₈は、無関係に水素又はＣ_1-6アルキルを表わ し、Ｒ₂₉はＣ_1-6アルキルを表わし；ｈは０又は１を表わし； Ｘは、結合、硫黄原子、酸素原子ビニレン、カルボニル又は−ＮＨＣＯ−を表 わし； ａｌｋ¹は、場合により１個又は数個のＣ_1-4アルキル基により置換されたＣ_{1- 6} アルキレン鎖を表わし； ｂは０又は１を表わし； Ｙは窒素原子１個又は２個を含有する飽和５又は６員の複素環を表わすが、こ の環は場合によりＣ_1-6アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル及び（Ｃ_1-6） アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキルから選択した基１個又は２個により置換されてお り； Ｒ₈は水素又はＣ_1-4アルキルを表わし；ｋは０又は１を表わし、ｋが１である 場合にはＣＲ₈は基Ｙ中の炭素原子と結合しており； （ａ）ｋが１である場合には結合を表わし、 （ｂ）ｋが０である場合には結合を表わさない； ａｌｋ²は、場合により１個又は数個のＣ_1-4アルキル基により置換されたＣ_{1- 6} アルキレン鎖を表わし； Ｚは、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選択した５員環から 成る芳香族複素環系を表わし、各環は窒素原子を介してａｌｋ²と結合しており 、各環は場合によりこれと縮合しているベンゼン環又はピリジン環と結合してお り、この環系は、場合によりハロゲン；トリフルオルメチル；シアノ；ヒドロキ シ；ニトロ；Ｃ_1-12アルキル；Ｃ_1-6アルコキシ；カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_{1 -6} ）アルキル；Ｃ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル；Ｃ_2-6アルコキシカルボニ ル；Ｃ_2-6アルコキシカルボニル（Ｃ_1-6）アルキル；Ｃ_2-6アルカノイル；Ｃ_2-6 アルカノイル（Ｃ_1-6）アルキル；ＮＲ₄Ｒ₅；Ｒ₆Ｒ₇Ｎ（Ｃ_1-6）アルキル；ＣＯ ＮＲ₁₆Ｒ₁₇；Ｒ₁₈Ｒ₁₉ＮＣＯ（Ｃ_1-6）アルキル；Ｓ（Ｏ）_mＲ₂₀；場合によりＣ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオルメチル又はハロゲンにより置換さ れているフェニル基；場合によりＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオ ルメチル又はハロゲンにより置換されているベンゾイル基；及び場合によりＣ_{1- 6} アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオルメチル又はハロゲンにより置換され ているベンジル基；から選択し た基１、２又は３個により置換されており；Ｒ₄及びＲ₅は、無関係に水素又はＣ_1-6 アルキルを表わすか又はＲ₄及びＲ₅は、それらが結合している窒素と一緒に １−ピロリジニル基、モルホリノ基又はピペリジノ基を形成し；Ｒ₆及びＲ₇は、 無関係に水素又はＣ_1-6アルキルを表わすか又はＲ₆及びＲ₇は、それらが結合し ている窒素と一緒に１−ピロリジニル基、モルホリノ基又はピペリジノ基を形成 し;Ｒ₁₆及びＲ₁₇は、無関係に水素又はＣ_1-6アルキルを表わし、Ｒ₁₈及びＲ₁₉は 、無関係に水素又はＣ_1-6アルキルを表わし、Ｒ₂₀はＣ_1-6アルキルを表わし；ｍ は０、１又は２を表わし；但し、 （ａ）Ｙがａｌｋ¹と窒素原子を介して結合しており、ｂが０であり、Ｘが硫黄 原子又は酸素原子である場合には、ａｌｋ¹はメチレンを表わさず； （ｂ）ｋが０であり、Ｙがａｌｋ²と窒素原子を介して結合している場合には、 ａｌｋ²はメチレンを表わさず； （ｃ）Ｘがカルボニル又は−ＮＨＣＯ−を表わす場合には、ｂは１を表わさない ］の化合物又はその製薬的に認容性の塩。 ２． 式中、Ｚが基Ｖ（ａ）〜（ｈ）： ［式中、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂、Ｒ₁₃及びＲ₁₄は、無関係に水素、ハロゲン；トリフルオル メチル；シアノ；ヒドロキシ；ニトロ；Ｃ_1-12アルキル；Ｃ_1-6アルコキシ；カ ルボキシ、カルボキシ（Ｃ_1-6）アルキル；Ｃ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル ；Ｃ_2-6アルコキシカルボニル；Ｃ_2-6アルコキシカルボニル（Ｃ_1-6）アルキル ；Ｃ_2-6アルカノイル；Ｃ_2-6アルカノイル（Ｃ_1-6）アルキル；ＮＲ₄Ｒ₅；Ｒ₆Ｒ₇ Ｎ（Ｃ_1-6）アルキル；ＣＯＮＲ₁₆Ｒ₁₇；Ｒ₁₈Ｒ₁₉ＮＣＯ（Ｃ_1-6）アルキル； Ｓ（Ｏ）_mＲ；場合によりＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオルメチ ル又はハロゲンにより置換され たフェニル基；場合によりＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、トリフルオルメチ ル又はハロゲンにより置換されたベンゾイル基；場合によりＣ_1-6アルキル、Ｃ_{1 -6} アルコキシ、トリフルオルメチル又はハロゲンにより置換されたベンジル基を 表わす］のいずれか１個を表わす請求項１に記載の化合物。 ３． 式中、Ｚがイミダソール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−１− イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２− イル、テトラゾール−２−イル又はベンズイミダゾール−１−イルを表わすが、 その際これらの基は各々場合により、ハロゲン、トリフルオルメチル、Ｃ_1-12ア ルキル、フェニル又はベンゾイルから選択された基１〜３個により置換されてお り、前記フェニル又はベンゾイル基は場合によりハロゲンにより置換されている 請求項１又は２のいずれか１項に記載の化合物。 ４． 式中、Ｚが基Ｖａを表わし、Ｒ₁₁、Ｒ₁₂及びＲ₁₃が無関係に水素、ハロ ゲン、Ｃ_1-12アルキル、フェニル又はベンゾイルを表わし、前記フェニル又はベ ンゾイル基が場合によりハロゲンにより置換されている化合物。 ５． 式中Ｙが基ＩＩＩ（ａ）〜（ｅ）： ［式中、Ｒ₉は、水素、Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル又は（Ｃ_{1 -6} ）アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキルを表わす」の１個を表わす請求項１から４ま でのいずれか１項に記載の化合物。 ６． 式中、Ｙが基ＩＩＩａ又はＩＩＩｂを表わし、Ｒ₉が水素又はメチルで ある請求項５に記載の化合物。 ７． 式中、ｂが０であり、ａｌｋ¹がＣ_1-4アルキレンを表わす前記請求項の いずれか１項に記載の化合物。 ８． 式中、Ｘが結合であり、ｂが０であり、ａｌｋ¹がＣ_1-4アルキレンを表 わす前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。 ９． 式中、Ｘが結合であり、ｂが１であり、ａｌｋ¹がＣ_1-4アルキレンを表 わす請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物。 １０．式中、Ｒ₁及びＲ₃が水素を表わし、Ｒ₂が水素、ハロゲン、トリフルオ ルメチル、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はＣ_1-6アルキルチオを表わすか 又はＲ₂及びＲ₃が水素を表わし、Ｒ₁がＸ及びそれらが結合しているフェニル基 と一緒にテトラヒドロナフチル基を形成する前記請求項のいずれか１項に記載の 化合物。 １１．式中、ｋが０である前記請求項のいずれか１項に記載の化合物。 １２．ａｌｋ¹及びａｌｋ²がＣ_2-4アルキレンを表わす前記請求項のいずれか １項に記載の化合物。 １３．４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−１−（３−フェニル プロピル）−ピペリジン ３−イミダゾール−１−イルメチル−１−（３−フェニルプロピオニル）−ピ ペリジン ４−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−１−（２−フェニルチオエ チル）−ピペリジン １−［２−（イミダゾール−１−イル）エチル］−４−（３−フェニルプロピ ル）−ピペラジンから選択される請求項１に記載の化合物。 １４．式中、Ｒ₁、Ｒ₂及びＲ₃は、無関係に水素；ハロゲン；シアノ；ヒドロ キシ（Ｃ_1-6）アルキル； Ｃ_1-6アルキル（場合によりハロゲン化された）；Ｃ_1-6アルコキシ（場合により ハロゲン化された）；Ｃ_2-6アルカノイル；Ｃ_2-6アルコキシカルボニル；Ｃ_2-6 アルコキシカルボニル−（Ｃ_1-6）アルキル；カルボキシ；ニトロ；イミダゾリ ル；カルボキシ（Ｃ_1-6）アルキル；Ｃ_2-6アルカノイル（Ｃ_1-6）アルキル；Ｃ_{1 -6} アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル；ＮＲ₂₁Ｒ₂₂；Ｒ₂₃Ｒ₂₄Ｎ（Ｃ_1-6）アルキル； ＣＯＮＲ₂₅Ｒ₂₆；Ｒ₂₇Ｒ₂₈ＮＣＯ（Ｃ_1-6）アルキル；Ｓ（Ｏ）_hＲ₂₉；フェニル 基、フェノキシ基又はベンジルオキシ基を表わすか又はＲ₁及びＲ₂がそれらが結 合しているフェニル基と一緒にナフチル基を形成するか又はＲ₁がＸ及びそれら が結合しているフェニル基と一緒にテトラヒドロキシナフチル基を形成するが； 前記フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ又はナフチル基は各々場合によりハ ロゲン、Ｃ_1-6アルキル又はＣ_1-6アルコキシにより置換されており；Ｒ₂₁及びＲ₂₂ は、無関係に水素又はＣ_1-6アルキルを表わすか又はＲ₂₁及びＲ₂₂は、それら が結合している窒素と一緒に１−ピロリジニル基、モルホリモ基又はピペリジノ 基を形成し；Ｒ₂₃及びＲ₂₄は、無関係に水素又はＣ_1-6アルキルを表わすか又は Ｒ₂₃及びＲ₂₄は、それらが結合している窒素と一緒に１−ピロリジニル基、モル ホリモ基又はピペリジノ基を形成し；Ｒ₂₅及びＲ₂₆は、無関係に水素又はＣ_1-6 アルキルを表わし、Ｒ₂₇及びＲ₂₈は、無関係に水素 又はＣ_1-6アルキルを表わし、Ｒ₂₉はＣ_1-6アルキルを表わし、ｈは０又は１を表 わし； Ｘは、結合を表わし； ａｌｋ¹は、場合により１個又は数個のＣ_1-4アルキル基により置換されたＣ_{1- 6} アルキレン鎖を表わし； Ｙは、窒素原子１個又は２個を含有する飽和５又は６員の複素環を表わすが、 この環は場合によりＣ_1-6アルキル及びヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキルから選択し た基１個又は２個により置換されており； ｂは０を表わし； Ｒ₈は水素又はＣ_1-4アルキルを表わし；ｋは０又は１を表わし、ｋが１である 場合にはＣＲ₈は基Ｙ中の炭素原子と結合しており； と結合しており、ｋが１を表わすい場合には結合を表わし、ｋが０である場合に は点線は結合を表わさず； ａｌｋ²は、場合により１個又は数個のＣ_1-4アルキル基により置換されたＣ_{1- 6} アルキレン鎖を表わし； Ｚは、イミダゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルから選択した５員環から 成る芳香族複素環系を表わし、各環は窒素原子を介してａｌｋ²と結合しており 、各環は場合によりこれと縮合しているベンゼン環又はピリジン環を有し、この 環系は、場合によりハロゲン；シアノ；ヒドロキシ；ニトロ；Ｃ_1-6アルキル； Ｃ_1-6アルコキシ；カルボキシ、カルボキシ（Ｃ_1-6）アル キル；Ｃ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキル；Ｃ_2-6アルコキシカルボニル；Ｃ_2-6 アルコキシカルボニル（Ｃ_1-6）アルキル；Ｃ_2-6アルカノイル；Ｃ_2-6アルカノ イル（Ｃ_1-6）アルキル；ＮＲ₄Ｒ₅；Ｒ₆Ｒ₇Ｎ（Ｃ_1-6）アルキル；ＣＯＮＲ₁₆Ｒ₁₇ ；Ｒ₁₈Ｒ₁₉ＮＣＯ（Ｃ_1-6）アルキル；Ｓ（Ｏ）_mＲ₂₀；場合によりＣ_1-6アル キル、Ｃ_1-6アルコキシ又はハロゲンにより置換されているフェニル基；場合に よりＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ又はハロゲンにより置換されているベンジ ル基から選択した基１、２又は３個により置換されており；Ｒ₄及びＲ₅は、無関 係に水素又はＣ_1-6アルキルを表わすか又はＲ₄及びＲ₅は、それらが結合してい る窒素と一緒に１−ピロリジニル基、モルホリノ基又はピペリジノ基を形成し； Ｒ₆及びＲ₇は、無関係に水素又はＣ_1-6アルキルを表わすか又はＲ₆及びＲ₇は、 それらが結合している窒素と一緒に１−ピロリジニル基、モルホリノ基又はピペ リジノ基を形成し；Ｒ₁₆及びＲ₁₇は、無関係に水素又はＣ_1-6アルキルを表わし 、Ｒ₁₈及びＲ₁₉は、無関係に水素又はＣ_1-6アルキルを表わし、Ｒ₂₀はＣ_1-6アル キルを表わし；ｍは０、１又は２を表わし；但しｋが０であり、Ｙがａｌｋ²と 窒素原子を介して結合している場合には、ａｌｋ²はメチレンを表わさない、請 求項１に記載の化合物又は製薬的に認容性の塩。 １５．製薬的に認容性の賦形剤と一緒に、請求項１ から１４までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物又はその製薬的に認容性の塩 から成る製薬的組成物。 １６．医薬としてしようするための請求項１から１４までのいずれか１項に記 載の式Ｉの化合物。 １７．治療が必要な哺乳動物で免疫学と関係がある病気を治療するに当たり、 製薬的に有効量の請求項１から１４までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を 哺乳動物に投与することからなる治療方法。 １８．治療が必要な哺乳動物で炎症及び／又はアレルギー症状を治療するに当 たり、製薬的に有効量の請求項１から１４までのいずれか１項に記載の式Ｉの化 合物を哺乳動物に投与することからなる治療方法。 １９．免疫調整剤として使用するための、請求項１から１４までのいずれか１ 項に記載の式Ｉの化合物。 ２０．抗炎症剤として使用するための、請求項１から１４までのいずれか１項 に記載の式Ｉの化合物。 ２１．抗アレルギー剤として使用するための、請求項１から１４までのいずれ か１項に記載の式Ｉの化合物。 ２２．請求項１から１４までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を異常免疫 反応又は抗炎及び／又はアレルギー症状の治療に使用するための医薬の製造で使 用すること。 ２３．請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造するに当たり、式ＸＶ： ［式中、Ｈａｌはハロゲンを表わし、ｊは１を表わし、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ、ａ ｌｋ¹、ｂ、Ｙ、Ｒ₈、ｋ及びａｌｋ²は請求項１に記載したものを表わす］の化 合物を式ＸＶＩ： ＺＨ ＸＶＩ ［式中、Ｚは請求項１に記載したものを表わす］の化合物と反応させることから 成る、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製法。 ２４．式中、Ｙが基ＩＩａ又はＩＩｂ： を表わし、ｐが０又は１を表わし、Ｒ₉及びＲ₁₀が無関係に水素、Ｃ_1-6アルキル 、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル又はＣ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキルを表わ す、請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造するに当たり、式ＶＩＩＩ： ［式中、Ｈａｌはハロゲンを表わし、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ、ａｌｋ¹及びｂは請求 項１に記載したものを表わす］の化合物を式ＩＸ： ［式中、Ｙは基ＩＩａ又はＩＩｂを表わし、Ｒ₉、Ｒ₁₀及びｐは前記したものを 表わし、Ｒ₈、ｋ、ａｌｋ²及びＺは請求項１に記載したものを表わす］の化合物 を反応させることを特徴とする、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製法。 ２５．式中、Ｙが基ＩＩａ又はＩＩｂ： を表わし、ｐが０又は１を表わし、Ｒ₉及びＲ₁₀が無関係に水素、Ｃ_1-6アルキル 、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル又はＣ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキルを表わ し、 （ａ）Ｘが結合を表わし、ｂ及びｋが０である請求項１に記載の式Ｉの化合物を 製造するに当たり、 （ｉ）式ＸＶＩＩＩ： ［式中、Ｙは基ＩＩａ又はＩＩｂを表わし、Ｒ₉、Ｒ₁₀及びｐは前記したものを 表わし、ａｌｋ⁵は場合によりＣ_1-4アルキル基１個又は数個により置換されてい るＣ_1-5アルキレンを表わし、ｊは０又は１であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｚ、ａｌｋ² は、請求項１に記載したものを表わす］の化合物を還元するか又は； （ｉｉ）式ＸＶＩＩＩａ： ［式中、Ｙは基ＩＩａ又はＩＩｂを表わし、Ｒ₉、Ｒ₁₀及びｐは前記したものを 表わし、ｂが０である場合にはａｌｋ⁷は場合によりアルキル基１個又は数個に より置換されているＣ_1-4アルキレンを表わすか又はｂが１である場合にはａｌ ｋ⁷は場合によりアルキル基１個又は数個により置換されているＣ_1-3アルキレン を表わし、ｊは０又は１であり、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、 Ｒ₈、Ｚ、ａｌｋ²、ｂ及びｋは請求項１に記載したものを表わす］の化合物を還 元することよりなり； （ｂ）Ｘがカルボニル又はＮＨＣＯ−以外であり、ｂが０であり、ｋが０である 請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造するに当たり、 （ｉ）式Ｘ： ［式中、ｊは１であり、Ｘはカルボニル又は−ＮＨＣＯ−以外のものであり、ａ ｌｋ⁵は場合によりＣ_1-4アルキル基１個又は数個により置換されているＣ_1-5ア ルキレンを表わし、Ｙは基ＩＩａ又はＩＩｂを表わし、Ｒ₉、Ｒ₁₀、及びｐは前 記したものを表わし、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₈、ａｌｋ²及びＺは請求項１に記載し たものを表わす］の化合物を還元するか又は； （ｉｉ）式ＸＶＩＩ： ［式中、Ｙは基ＩＩａ又はＩＩｂを表わし、Ｒ₉、Ｒ₁₀及びｐは前記したものを 表わし、Ｘはカルボニル又は−ＮＨＣＯ−であり、ａｌｋ³は場合によりＣ_1-4ア ルキル基１個又は数個により置換されているＣ_1-5ア ルキレンを表わし、ｊ及びｎは１であり、ａｌｋ⁵は前記したものを表わし、Ｒ₁ 、Ｒ₂、Ｒ₃及びＺは請求項１に記載したものを表わす］の化合物を還元すること よりなり； （ｃ）Ｘがカルボニル又は−ＮＨＣＯ−、硫黄又は酸素原子以外であり、ｂが０ であり、ｋが０である請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造するに当たり、 （ｉ）式中、ｊが０であり、Ｘがカルボニル又は−ＮＨＣＯ−、硫黄又は酸素原 子以外のものであり、ａｌｋ⁵が前記したものを表わし、Ｙが基ＩＩａ又はＩＩ ｂを表わし、Ｒ₉、Ｒ₁₀、及びｐは前記したものを表わし、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₈ 、ａｌｋ²及びＺが請求項１に記載したものを表わす、前記式Ｘの化合物を還元 するか又は； （ｉｉ）式中、ｊ及びｎが０であり、Ｘがカルボニル、−ＮＨＣＯ−、硫黄又は 酸素原子以外のものであり、Ｙが基ＩＩａ又はＩＩｂを表わし、Ｒ₉、Ｒ₁₀及び ｐが前記したものを表わし、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｚ、ａｌｋ³及びａｌｋ⁵は前記し たものを表わす、前記式ＸＶＩＩの化合物を還元することよりなる、請求項１に 記載の式Ｉの化合物の製法。 ２６．式中、Ｙが基ＩＩａ： を表わし、ｐが０又は１を表わし、Ｒ₉及びＲ₁₀が無関係に水素、Ｃ_1-6アルキル 、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル又はＣ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキルを表わ し、 （ａ）ｋが１である請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造するに当たり、式ＸＩ ： ［式中、Ｙは基ＩＩａを表わし、Ｒ₉、Ｒ₁₀及びｐは前記したものを表わし、Ｒ₁ 、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ、ａｌｋ¹及びｂは請求項１に記載したものを表わす］の化合物 を、基−ＣＨＲ₈ａｌｋ²Ｚ［式中、Ｒ₈、ａｌｋ²及びＺは請求項１に記載したも のを表わす］を含有するウィチッヒ試薬と反応させることからなるか、 （ｂ）ｂが０であり、ｋが０である場合には、式ＸＩＩ： ［式中、Ｙは基ＩＩａ又はＩＩｂを表わし、Ｒ₉、Ｒ₁₀及びｐは前記したものを 表わし、ｂは０であり、ａｌｋ³は場合によりＣ_1-4アルキル基１個又は数個によ り置換されているＣ_1-5アルキレンを表わし、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ、ａｌｋ²、Ｒ₈ 及びＺは請求項１に記載したものを表わす］の化合物を水素添加することによっ て製造することができる、請求項１に記載の式Ｉの化合物の製法。 ２７．式中、Ｙが基ＩＩｂ又はＩＩｃ： を表わし、ｐが０又は１を表わし、Ｒ₉及びＲ₁₀が無関係に水素、Ｃ_1-6アルキル 、ヒドロキシ（Ｃ_1-6）アルキル又はＣ_1-6アルコキシ（Ｃ_1-6）アルキルを表わ し、ｋが０である請求項１に記載の式Ｉの化合物を製造するに当たり、式ＸＩＩ Ｉ： ［式中、Ｙは基ＩＩｂ又はＩＩｃを表わし、Ｒ₉、Ｒ₁₀及びｐは前記したものを 表わし、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｘ、ａｌｋ¹及びｂは請求項１に記載したものを表わす ］の化合物を、式ＸＩＶ： Hal-alk²-Z XIV ［式中、Ｈａｌはハロゲンを表わし、ａｌｋ²及びＺは請求項１に記載したもの を表わす］の化合物と反応させることより成る請求項１に記載の式Ｉの化合物の 製法。