MXPA06011021A - Compuestos de imidazol. - Google Patents

Compuestos de imidazol.

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MXPA06011021A
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chloro
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James P Edwards
Jennifer D Venable
Daniel J Buzard
David E Kindrachuk
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Johnson & Johnson
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Abstract

Compuestos de imidazol, composiciones y metodos para su uso en la inhibicion del reclutamiento de leucocitos, en la modulacion de la expresion del receptor H4 y en el tratamiento de condiciones tales como la inflamacion, condiciones mediadas por el receptor H4 y condiciones relacionadas.

Description

COMPUESTOS DE IMIDAZOL CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a compuestos heterocíclicos novedosos, farmacéuticamente activos, más particularmente compuestos de imidazol, y métodos para el uso de éstos para el tratamiento o prevención de trastornos y condiciones mediadas por el receptor H4 de histamina.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La histamina fue la ppmera identificada como una hormona (Barger, G. y H. H. Dale, J. Physiol. (Londres) 1910, 41 : 19-59) y desde entonces se ha demostrado que desempeña un papel principal en una variedad de procesos fisiológicos, incluyendo la "triple respuesta" inflamatoria vía los receptores H-i (Ash, A. S. F. y H. O. Schild, Br. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27: 427-439), secreción de ácido gástrico vía los receptores H2 (Black, J. W. et al., Nature 1972, 236: 385-390), y liberación del neurotransmisor en el sistema nervioso central vía los receptores H3 (Arrang, J. -M. et al., Nature 1983, 302: 832-837) (para revisión véase Hill, S. J. et al., Pharmacol. Rev. 1997, 49 (3): 253-278). Se ha demostrado que los tres subtipos de receptor de histamina son miembros de la superfamilia de los receptores acoplados a proteína G (Gantz. I. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U. S. A. 1991 , 88: 429-433; Lovenberg, T. W. et al., Mol. Pharmacol. 1999, 55 (6): 1101-1107; Yamashita, M. et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U. S. A. 1991 , 88: 11515-11519). No obstante, existen funciones adicionales de la histamina que han sido reportadas, para las cuales no se ha identificado el receptor. Por ejemplo, en 1994, Raíble et al. demostraron que la histamina y la R-a-metilhistamina podría activar la movilización de calcio en eosinófilos de humano (Raible, D. G. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 149: 1506-1511 ). Estas respuestas se bloquearon por el antagonista del receptor H3 tioperamida. No obstante, la R-a-metilhistamina fue significativamente menos potente que la histamina, lo cual no fue consistente con la participación de los subtipos conocidos del receptor H3. Por lo tanto, Raible et al. hipotetizan la existencia de un receptor novedoso de la histamina en los eosinófilos que no es Hi, H2, y H3. Más recientemente varios grupos (Oda, T. et al., J. Biol. Chem. 2000, 275 (47): 36781-36786; Liu, C. et al., Mol. Pharmacol. 2001 , 59 (3): 420-426; Nguyen, T. et al., Mol. Pharmacol. 2001 , 59 (3): 427-433; Zhu, Y. et al., Mol. Pharmacol. 2001 , 59 (3): 434-441 ; Morse, K. L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001 , 296 (3): 1058-1066) han identificado y caracterizado un cuarto subtipo del receptor de histamina, el receptor H4. Este receptor es un receptor de 390 aminoácidos, con siete porciones transmembranales, acopladas a la proteína G con una homología de aproximadamente 40% con respecto al receptor H3 de histamina. En contraste con el receptor H3, el cual se localiza principalmente en el cerebro, el receptor H4 se expresa a niveles mayores en los eosinófilos y en las células cebadas, entre otras células, como se reporta por Liu et al. (mencionado a continuación) y Hofstra et al. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305 (3): 1212-1221 ). Debido a su expresión preferencial sobre las células inmunocompetentes, este receptor H4 está cercanamente relacionado con las funciones reguladoras de la histamina durante la respuesta inmune. Una actividad biológica de la histamina en el contexto de la inmunología y de las enfermedades autoimmunes está cercanamente relacionada con la respuesta alérgica y sus efectos deletéreos, tal como inflamación. Los eventos que inducen la respuesta inflamatoria incluyen estimulación física (incluyendo trauma), estimulación química, infección, e invasión por un cuerpo extraño. La respuesta inflamatoria se caracteriza por dolor, temperatura incrementada, enrojecimiento, hinchazón, función reducida, o una combinación de éstos. La de-granulación de la célula cebada (exocitosis) libera histamina y lleva a una respuesta inflamatoria que se puede caracterizar inicialmente por una reacción de roncha e inflamación modulada por la histamina. Una amplia variedad de estímulos inmunológicos (por ejemplo, alérgenos o anticuerpos) y estímulos no inmunológicos (por ejemplo, químicos) puede ocasionar la activación, reclutamiento, y la de-granulación de células cebadas. La activación de la célula cebada inicia respuestas inflamatorias alérgicas (Hi), lo cual a su vez ocasiona el reclutamiento de otras células efectoras que contribuyen adicionalmente a la respuesta inflamatoria. Los receptores H2 de histamína modulan la secreción de ácido gástrico, y los receptores H3 de histamina afectan la liberación del neurotransmisor en el sistema nervioso central. La modulación de los receptores H4 controla la liberación de mediadores inflamatorios e inhibe el reclutamiento de leucocitos, proveyendo así la capacidad de prevenir y/o tratar enfermedades y condiciones mediadas por H4, incluyendo los efectos deletéreos de respuestas alérgicas tales como la inflamación. Los compuestos de conformidad con la presente invención tienen propiedades moduladoras del receptor H4. Los compuestos de conformidad con la presente ¡nvención tienen propiedades inhibidoras del reclutamiento de leucocitos. Los compuestos de conformidad con la presente invención tienen propiedades anti-inflamatorias. Los ejemplos de libros de texto sobre el tema de la inflamación incluyen Gallin, J. I. y R. Snyderman, Inflammation: Basic Principies and Clinical Correlates, 3a Edición, (Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 1999); V. Stvrtinova, V. et al., "Inflammation and Fever", Pathophysiology Principies of Diseases (Textbook for Medical Students, Academic Press, 1995); Cecil et al., Textbook of Medicine, 18a Edición (W. B. Saunders Company, 1988); y Steadmans Medical Dictionary. Los antecedentes y el material de revisión sobre la inflamación y las condiciones relacionadas con la inflamación se pueden encontrar en los artículos tales como los siguientes: Nathan, C. Nature 2002, 420: 846-852; Tracey, K. J. Nature 2002, 420: 853-859; Coussens, L. M. y Z. Werb, Nature 2002, 420: 860-867; Libby, P. Nature 2002, 420: 868-874; Benoist, C. y D.
Mathis, Nature 2002, 420: 875-878; Weiner, H. L. y D. J. Selkoe, Nature 2002, 420: 879-884; Cohén, J. Nature 2002, 420: 885-891 ; Steinberg, D. Nature Medicine 2002, 8 (11 ): 1211-1217. La inflamación en la presente invención se refiere a la respuesta que se desarrolla como una consecuencia de la liberación de histamina, la cual a su vez es ocasionada por al menos un estímulo. Los ejemplos de dichos estímulos son estímulos inmunológicos y estímulos no inmunológicos. La inflamación se debe a cualesquiera de una pluralidad de condiciones tales como la alergia, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), aterosclerosis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades de intestino inflamatorio (incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa), psoriasis, rinitis alérgica, escleroderma, enfermedades tiroideas autoinmunes, diabetes mellitus mediada por el sistema inmune (también conocida como diabetes mellitus tipo 1 ) y lupus, las cuales se caracterizan por una inflamación excesiva o prolongada en cierta etapa de la enfermedad. Otras enfermedades autoinmunes que llevan a la inflamación incluyen miastenia grave, neuropatías autoinmunes, tales como Guillain-Barre, uveitis autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmune, arteritis temporal, síndrome anti-fosfolípido, vasculitis, tal como granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcet, dermatitis herpetiformis, pénfigo vulgar, vitíligo, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, ooforitis autoinmune y orquitis, enfermedad autoinmune de la glándula adrenal, polimiositis, dermatomiositis, espondiloartropatías, tal como espondilitis anquilosante, y síndrome de Sjogren. Con respecto al inicio y evolución de la inflamación, las enfermedades inflamatorias o enfermedades o condiciones mediadas por la inflamación ¡ncluyen, pero no se limitan a, inflamación aguda, inflamación alérgica, e inflamación crónica. Las referencias citadas se incorporan en la presente invención como referencias.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION La invención caracteriza un compuesto de fórmula (I) o (II): en donde W es, independientemente de otros miembros y asignaciones de sustituyente, N o CR9; X es, independientemente de otros miembros y asignaciones de sustituyente, N o CR9; Y es, independientemente de otros miembros y asignaciones de sustituyente, O, NR10, o CR10R11; Z es, independientemente de otros miembros y asignaciones de sustituyente, N o CR12; n es, independientemente de otros miembros y asignaciones de sustituyente, 0, 1 , ó 2; cada uno de R1"2 es, independientemente de otros miembros y asignaciones de sustituyente, -H, -CF3, -alquilo de C?-6, -cicloalquilo de C3.6, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o, R1 y R2 tomados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman una estructura cíclica Cyc1 seleccionada a partir de carbociclo de 5 ó 6 miembros, y heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 heteroátomo, en donde dicha estructura cíclica Cyc1 está, independientemente de otras asignaciones de sustituyente, sustituida con 0, 1 , o 2 sustituyentes seleccionados a partir de -alquilo de C?-3, halo, hidroxi, amino, y -alcoxi de C-?.3; cada uno de R3"4 y R9 es, independientemente de otros miembros y asignaciones de sustituyente, -H, -alquilo de C-|.6, halo, -CF3, -OCF3, -ORc, -SRC, -S(0)Rc, -S02Rc, alcoxi de d.4, ciano, nitro, -C(O)NRaRb, -C(0)fenilo, -C(0)alquilo de d.6, -S(O)alquilo de C-M, o -SO2alquilo de C-M; o, R3 y R4 tomados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman una estructura cíclica Cyc2 seleccionada a partir de arilo, carbociclo de 5 ó 6 miembros, y heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos, en donde dicha estructura cíclica Cyc2 está, independientemente de otras asignaciones de sustituyente, sustituida con 0, 1 , ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de -alquilo de C-?_3, halo, hidroxi, amino, y -alcoxi de d. en donde cada uno de Ra, Rb y Rc es, independientemente de otras asignaciones de sustituyente, seleccionados a partir de H, alquilo de C-?_ 4, cicloalquilo de C3.6, fenilo, (cicloalquilo de C3.6)alquilo de C-?_2-, bencilo y fenetilo, o Ra y Rb tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros HetCyd , en donde dicho anillo HetCyd tiene 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados a partir de O, S, >NH y > Nalquilo de C?_6, y en donde cualquier porción fenilo, fenetilo, bencilo, alquilo o cicloalquilo en cualquiera de dichos R1"4, Ra, Rb, Rc, y dicho anillo HetCyd es opcionalmente, e independientemente de otras asignaciones de sustituyente, sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de C-1.3, halo, hidroxi, amino, y alcoxi de C-|.3; R5 es, independientemente de otros miembros y asignaciones de sustituyente, -H, -alcoxi de C-|.6, -alcoxi de CM, O hidroxi; cada uno de R6 y R7 es, independientemente de otros miembros y asignaciones de sustituyente, -H o -alcoxi de C-?_6, o R6 y R7 tomados juntos forman una estructura cíclica de 5-6 miembros Cyc3, en donde dicha estructura cíclica Cyc3 es un carbociclo de 5 ó 6 miembros o un heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos, y en donde dicha estructura cíclica Cyc3 está, independientemente de otras asignaciones de sustituyente, sustituida con 0, 1 , o 2 sustituyentes seleccionados a partir de -alquilo de C-?_3, halo, hidroxi, amino, y -alcoxi de C1.3; R8 es, independientemente de otros miembros y asignaciones de sustituyente, -H o -alquilo de C1.4; cada uno de R10 y R11 es, independientemente de otros miembros y asignaciones de sustituyente, -H o -alquilo de CM; o, cuando Y es CR10R11, R10 y R11 tomados junto con el miembro de carbono al cual están unidos forman una estructura cíclica opcionalmente sustituida Cyc4, en donde dicha estructura cíclica Cyc4 es un carbociclo de 3 a 6 miembros o un heterociclo no aromático de 3 a 6 miembros con 0 ó 1 heteroátomos adicionales, o CR10R11 es C=0; R12 es, independientemente de otros miembros y asignaciones de sustituyente, -H, -alquilo de C , hidroxi, o -alcoxi de C ; y enantiómeros, diaestereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables, amidas o esteres de los mismos; con las siguientes condiciones: cuando Y es O o NR10, entonces Z es CR12 y R5 no es hidroxi o -alcoxi de C ; cuando Z es N, Y es CR10R11; cuando R1 y R2 son ambos -H, Y es CH2, y R8 es metilo, entonces R5 no es hidroxi. Las modalidades de los compuestos de fórmulas (I) y (II) son moduladores del receptor H4. Las modalidades de esta invención comprenden mezclas de los compuestos de fórmulas (I) y (II). Las formas isoméricas de los compuestos de fórmulas (I) y (II), y de sus sales farmacéuticamente aceptables, amidas y esteres, se abarcan dentro de la presente invención, y se pretende que la referencia en la presente ¡nvención a una de dichas formas isoméricas se refiera a al menos una de dichas formas isoméricas. Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de conformidad esta invención pueden existir, por ejemplo, en una forma isomérica particular mientras que otros compuestos pueden existir en la forma de una mezcla regioisomérica. Ya sea que se establezca de manera explícita o no en cualquier parte de la descripción escrita y en las reivindicaciones, se entiende que cada asignamiento de sustituyente y miembro en el contexto de esta ¡nvención se realiza independientemente de cualquier otro asignamiento de miembro y sustituyente, a menos que se establezca de otra manera. Por medio de un primer ejemplo sobre la terminología del sustituyente, si el sustituyente S1Tjempio es uno de Si y S2, y el sustituyente S2ejempio es uno de S3 y S4, entonces estos asignamientos se refieren a las modalidades de esta invención dadas de conformidad con las elecciones S1ejTmpio es Si y S2ejempio es S3; o ejemplo ßS ] y o ejemplo s 04, o ejemplo es o y o ejemplo eS 3¡ o ejemplo es y S2ejempio es S4; y equivalentes de cada una de dichas elecciones. La terminología corta "S1ejempio es uno de S-i y S2, y S2ejempio es uno de S3 y S4" se utiliza por consiguiente en la presente invención para la consideración de la brevedad, pero no a manera de limitación. El primer ejemplo precedente sobre la terminología del sustituyente, la cual se establece en términos genéricos, se pretende que ilustre los diversos asignamientos del sustituyente R descrito en la presente invención. La convención precedente dada en la presente ¡nvención para los sustituyentes se extiende, cuando es aplicable, a los miembros tales como X, Y, Z, y W, y el índice n. Además, cuando más de un asignamiento se da para cualquier miembro o sustituyente, las modalidades de esta invención comprenden los diversos agrupamientos que se pueden elaborar a partir de los asignamientos listados, tomados independientemente, y equivalentes de los mismos. A manera de un segundo ejemplo sobre la terminología del sustituyente, si se describe en la presente invención que el sustituyente S mpio es uno de Si, S2, y S3, este listado se refiere a las modalidades de esta invención para las cuales el S mpio es Si; SejemPio es S2; S mpio es S3; Sejempio es uno de Si y S2; Sejempio es uno de Si y S3; S mpio es uno de S2 y S3; Sfmpio es uno de Si, S2 y S3; y Seje pio es cualquier equivalente de cada una de estas elecciones. La terminología más corta "Sfmpio es uno de Si, S2, y S3" de conformidad se utiliza en la presente invención para la consideración de la brevedad, pero no a manera de limitación. El segundo ejemplo precedente sobre la terminología del sustituyente, la cual se establece en términos genéricos, se pretende que ilustre los diversos asignamientos del sustituyente R descrito en la presente invención. La convención precedente dada en la presente invención para los sustituyentes se extiende, cuando es aplicable, a los miembros tales como X, Y, Z, y W, y el índice n. La nomenclatura "Ci-j" con j > i, cuando se aplica en la presente invención a una clase de sustituyentes, se pretende que se refiera a las modalidades de esta invención para las cuales todos y cada uno del número de miembros de carbono, a partir de i a j incluyendo i y j, se comprenden independientemente. A manera de ejemplo, el término C?_3 se refiere independientemente a las modalidades que tienen un miembro de carbono (Ci), modalidades que tienen dos miembros de carbono (C2), y modalidades que tienen tres miembros de carbono (C3). El término alquilo de Cn.m se refiere a una cadena alifática, ya sea recta o ramificada, con un número N total de miembros de carbono en la cadena que satisface n < N m, con m > n. Cuando cualquier variable se refiere a un sustituyente, compuestos miembro o índice, se presenta más de una vez, el intervalo total de asignamientos se pretende que se aplique a cada ocurrencia, independientemente del asignamiento(s) específico a cualquier otra ocurrencia de dicha variable. Para cada ocurrencia de una variable, se entiende que dicho asignamiento se hace independientemente a partir de otro miembro y asignamientos del sustituyente. De conformidad las consideraciones interpretativas precedentes sobre los asignamiento y la nomenclatura, se entiende que la referencia explícita en la presente invención a una serie implica, cuando tiene un significado químico y a menos que se indique de otra manera, una referencia independiente a las modalidades de dicha serie, y referencia a todas y cada una de las posibles modalidades de subpoblaciones de la serie referida explícitamente.
Cualquier disustituyente referido en la presente invención se pretende que comprenda las diversas posibilidades anexas cuando se permiten más de una de las posibilidades. Por ejemplo, la referencia al disustituyente -A-B-, en donde A?B, se refiere en la presente invención a dicho disustituyente con A unido al primer miembro sustituido y B unido a un segundo miembro sustituido, y también se refiere a dicho disustituyente con A unido al segundo miembro sustituido y B unido al primer miembro sustituido. La presente ¡nvención también se refiere a métodos para la inhibición de la actividad del receptor de H4 con dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos, y métodos de utilización de dichas composiciones en el tratamiento o prevención de condiciones que son mediadas por el receptor de H , tal como inflamación. Los compuestos de conformidad con la presente invención y derivados de los mismos también se puede utilizar como compuestos de referencia en los ensayos para evaluar las características que modulan al receptor de H a la luz de uno o más factores tales como la inhibición del receptor, toxicidad, biodisponibilidad, y capacidad de unión a la proteína. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención incluyen al menos uno de los compuestos de la presente ¡nvención. Si más de uno de dichos compuestos se incluyen en una composición, la cantidad terapéuticamente efectiva puede ser una cantidad conjuntamente efectiva. Como tal, dichos inhibidores de la actividad del receptor de H4, compuestos y composiciones de conformidad con la presente invención son útiles en la prevención, inhibición, o tratamiento de condiciones mediadas por el receptor de H4, tal como inflamación. La ¡nvención también caracteriza una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de la condición mediada por el receptor de H4 en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador del receptor H4 seleccionado a partir de los compuestos de fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables, amidas y esteres de los mismos. Además, la invención caracteriza una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor del reclutamiento de leucocitos seleccionado a partir de los compuestos de fórmulas (!) y (ll), enantiómeros, diaestereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables, amidas y esteres de los mismos. La invención adicionalmente caracteriza una composición anti-inflamatoria, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto anti-inflamatorio seleccionado a partir de los compuestos de fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables, amidas y esteres de los mismos. La invención caracteriza métodos para el tratamiento o prevención de la inflamación en un sujeto, que comprende administrar al sujeto en conexión con una respuesta inflamatoria una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto anti-inflamatorio seleccionado a partir de los compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables, amidas y esteres de los mismos. La invención también caracteriza métodos para el tratamiento o prevención de la condición mediada por el receptor de H4 en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador del receptor H4 seleccionado a partir de los compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables, amidas y esteres de los mismos. Además, la ¡nvención caracteriza métodos para la modulación de una expresión del receptor de H4, que comprende exponer un receptor de H4 a al menos un compuesto seleccionado a partir de los compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables, amidas y esteres de los mismos. Además, la ¡nvención caracteriza métodos para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor del reclutamiento de leucocitos seleccionado a partir de los compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables, amidas y esteres de los mismos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención se dirige a compuestos de las fórmulas (I) o (ll) como se definen en la presente invención, enantiómeros, diaestereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables, amidas y esteres de los mismos, composiciones farmacéuticas que contienen al menos uno de dichos compuestos, métodos de utilización, incluyendo el tratamiento y/o prevención de condiciones tales como aquellas que son mediadas por el receptor de H , y métodos para la elaboración de dichas composiciones farmacéuticas. Los siguientes términos se definen a continuación, y por su uso a lo largo de la descripción. "Alquilo" incluye hidrocarburos de cadena recta o ramificada con al menos un hidrógeno removido para formar un grupo radical. Los grupos alquilo ¡ncluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, 1-metilpropilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, y así sucesivamente. Alquilo no incluye cicloalquilo. "Alquenilo" radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada como se mencionó anteriormente con al menos un enlace doble carbono-carbono (sp2). A menos que se indique de otra manera por el prefijo que indica el número de miembros de carbono, alquenilos incluyen etenilo (o vinilo), prop-1 -enilo, prop-2-enilo (o alilo), isopropenilo (o 1- metilvinilo), but-1-enilo, but-2-enilo, butadienilos, pentenilo, hexa-2,4-dienilo, y así sucesivamente. "Alquinilo" radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada como se mencionó anteriormente con al menos un enlace triple carbono-carbono (sp). A menos que se indique de otra manera por el prefijo que indica el número de miembros de carbono, los alquinilos incluyen etinilo, propinilos, butinilos, y pentinilos. Los radicales hidrocarburo que tienen una mezcla de enlaces dobles y enlaces triples, tal como 2-penten-4-inilo, se agrupan como alquinilos en la presente ¡nvención. "Alcoxi" incluye un grupo alquilo de cadena recta o ramificada con un oxígeno terminal que enlaza el grupo alquilo al resto de la molécula. Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi y así sucesivamente. "Aminoalquilo", "tioalquilo", y "sulfonilalquilo" son análogos a alcoxi, reemplazando el átomo de oxígeno terminal del alcoxi con, respectivamente, NH (o NR), S, y S02. A menos que se indique de otra manera por el prefijo que indica el número de miembros de carbono, "cicloalquilo" incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciciopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, y así sucesivamente. A menos que se indique de otra manera por el prefijo que indica el número de miembros en la estructura cíclica, "heterociclilo", "heterocíclico" o "heterociclo" es un sistema de anillo de 3 a 8 miembros particular o fusionado, aromático, saturado o parcialmente saturado que comprende átomos de carbono en donde los heteroátomos se seleccionan a partir de N, O, y S. Los ejemplos de heterociclilos incluyen tiazoililo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, furazanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinílo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, ¡ndolinilo, y morfolinilo. Por ejemplo, los radicales heterociclilos o heterocíclicos preferidos incluyen morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piridilo, ciclohexilimino, cicloheptilimino, y más preferiblemente, piperidilo. Carbociclo es un cicloalquilo o un cicloalquilo parcialmente saturado que no es benzo "Arilo" incluye fenilo, naftilo, bifenililo, tetrahidronaftilo, y así sucesivamente, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido. Arilo también incluye grupos arilalquilo tales como bencilo, fenetilo, y fenilpropilo. Arilo incluye un sistema anillo que contiene un anillo carbocíclico aromático de 6 miembros opcionalmente sustituido, dicho sistema puede ser bicíclico, formar puentes, y/o estar fusionado. El sistema puede incluir anillos que son aromáticos, o parcialmente o completamente saturados. Los ejemplos de sistemas de anillo incluyen indenilo, pentalenilo, 1-4-dihidronaftilo, indanilo, bencimidazolílo, benzotiofenilo, indolilo, benzofuranilo, isoquinolinilo, y así sucesivamente. A menos que se indique de otra manera, los términos "heteroarilo" o "heteroaromático" se refieren a aquellos heterociclos que son de naturaleza aromática. Los ejemplos que ilustran heteroarilo son tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzotlenilo, benzofuranilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, piridilo, y pirimidinilo. "Halo" incluye fluoro, cloro, bromo, y iodo, y preferiblemente es fluoro o cloro. Cuando no se califican específicamente, los términos "opcionalmente sustituidos" que se utilizan en la presente invención se refieren a al menos la sustitución permitida de una valencia, en donde el sustituyente(s) es (son) independientemente seleccionado a partir del grupo que comprende al menos: -alcoxi de C?.6) halo, -CF3, -OCF3, -ORc, -SRC, -S(0)Rc, -S02Rc, alcoxi de d.4, ciano, nitro, -C(O)NRaRb, -C(O)fenilo, -C(0)alcoxi de C?-6, -S(0)alquilo de d.4, y -SO2alquilo de C1.4. Como en la nomenclatura química estándar, el grupo fenilo se refiere en la presente invención como "fenilo" o como "Ph". Para proveer una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas proporcionadas en la presente invención no se califican con el término "aproximadamente". Se entiende que si el término "aproximadamente" se utiliza explícitamente o no, se pretende que cada cantidad proporcionada en la presente invención se refiera al valor real dado, y también se pretende que se refiera a la aproximación a dicho valor dado que se podría inferir razonablemente basándose en la capacidad ordinaria de la técnica, incluyendo equivalentes y aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o mensurables para dicho valor dado. Siempre que se proporcione un redimiento como un porcentaje, dicho rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la cual se proporciona el rendimiento con respecto a la masa máxima de la misma entidad que se podría obtener bajo las condiciones estequiométricas particulares. Las concentraciones que se proporcionan como porcentajes se refieren a las relaciones de la masa, a menos que se indique de otra manera. Se entiende que las sustituciones y combinaciones de sustituciones mencionadas en la presente invención, ya sea que se establezcan explícitamente o no, se refieren a las sustituciones que son consistentes con la valencia del miembro a ser sustituido. Los términos tales como "valencia asignada al sitio", "valencia asignada al miembro", y variaciones morfológicas de los mismos se utilizan en este sentido. Por ejemplo, "valencia asignada" cuando se aplica a un miembro de carbono se refiere a la tetravalencia de C; se refiere a la trivalencia de N cuando se aplica a un miembro de nitrógeno; y se refiere a la unión de un miembro de nitrógeno que se caracteriza convencionalmente con una carga eléctrica positiva o que está en una forma cuaternaria. La presente ¡nvención también comprende compuestos como se describen en la presente ¡nvención y equivalentes de los mismos con al menos una valencia asignada al miembro de nitrógeno, incluyendo pero no limitado a un miembro de nitrógeno cuaternario y un óxido de nitrógeno, cada uno de los cuales se puede preparar de conformidad con los métodos conocidos (Véase, J. March, Advanced Organic Chemistry, 4a edición, 1991 , pp. 411-412, 1200-1201 ; R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 1989, pp. 397-400, 421-425; y referencias citadas en la presente invención). Los compuestos particulares preferidos de la invención comprenden un compuesto imidazol de fórmula (I) o (II), o un enantiómero, diaestereómero, racemato, tautómero, hidrato, solvato de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, amida o éster de los mismos, en donde R1" 12, X, Y, Z, W, y n tienen cualesquiera de los significados anteriormente definidos en la presente invención y equivalentes de los mismos, o al menos uno de los siguientes asignamientos y equivalentes de los mismos. Dichos asignamientos se pueden utilizar en donde sea apropiado con cualesquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades definidas en la presente invención: Y es CR10R11; Y es CH2; Z es N o CH; n = 1 ó 2; n = 1 ; uno o ambos de R1 y R2 son un anillo fenilo mono- o di-sustituido; solamente uno de R1 o R2 es un anillo fenilo mono-sustituido; R3 es -H, -F, -Cl, metilo, o etilo; R3 es -F, -Cl, o metilo; R3 es -Cl o metilo; R4 es -H, -F, -Cl, o metilo; R5 es -H, metilo, o hidroxi; R5 es H; R6 y R7 son, independientemente, seleccionados a partir del grupo que consiste de a) H, b) metilo, etilo, propilo, isopropilo, y c) trifluorometilo; R6 y R7 son, independientemente, -H o metilo; R8 es -H, metilo, o etilo; R8 es metilo; y R9 es -H, -F, -Cl, o metilo. Los compuestos de fórmula (I) o (II) comprenden compuestos que satisfacen cualesquiera de las combinaciones de definiciones dadas en la presente invención y equivalentes de las mismas. Se entiende que algunos compuestos referidos en la presente invención son centros quirales y/o tienen centros isoméricos geométricos, por ejemplo isómeros E y Z. La presente ¡nvención comprende todos los isómeros ópticos, incluyendo diaestereoisómeros y mezclas racémicas, e isómeros geométricos que poseen la actividad que caracteriza a los compuestos de esta ¡nvención. Además, ciertos compuestos referidos en la presente invención pueden existir en formas solvatadas así como en formas no solvatadas. Se entiende que esta invención comprende todas las formas solvatadas y no solvatadas que poseen la capacidad que caracteriza a los compuestos de esta invención. Los compuestos de conformidad con la presente invención que han sido modificados para que sean detectables mediante ciertas técnicas analíticas también se encuentran dentro del alcance de esta invención. Un ejemplo de dichos compuestos es un compuesto isotópicamente marcado, tal como un compuesto 18F isotópicamente marcado que se puede utilizar como una sonda en las técnicas de detección y/o de formación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrón (PET) y tomografía computarizada por emisión de fotón particular (SPECT). Otro ejemplo de dichos compuestos es un compuesto isotópicamente marcado, tal como un compuesto marcado con deuterio y/o tritio que se puede utilizar en los estudios de cinética de la reacción. La presente invención incluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo hacia el compuesto requerido. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administración" debe comprende el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto específicamente descrito o con un compuesto que puede o no estar específicamente descrito, pero que se convierte hacia el compuesto especificado in vivo después de la administración al paciente. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados adecuados del profármaco se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. La referencia a un compuesto en la presente invención se establece para una referencia a cualquiera de: (a) la forma actualmente mencionada de dicho compuesto, y (b) cualquiera de las formas de dicho compuesto en el medio en el cual se considera el compuesto cuando es nombrado. Por ejemplo, la referencia en la presente invención a un compuesto tal como R-COOH, comprende la referencia a cualquiera de, por ejemplo, R-COOH(s), R-COOH(s?i), y R-COO-(s?i). En este ejemplo, R-COOH{s) se refiere al compuesto sólido, como puede estar por ejemplo en una tableta o alguna otra composición farmacéutica o preparación sólida; R-COOH(SOi) se refiere a la forma no disociada del compuesto en un solvente, tal como agua; y R-COO-(Soi) se refiere a la forma disociada del compuesto en un solvente, tal como la forma disociada del compuesto en un ambiente acuoso, ya sea dicha forma disociada deriva a partir de R-COOH, a partir de una sal de la misma, o a partir de cualquier otra entidad que produce R-COO- después de la disociación en el medio a ser considerado. En otro ejemplo, una expresión tal como "exposición de una entidad a un compuesto de fórmula R-COOH" se refiere a la exposición de dicha entidad a la forma, o formas, del compuesto R-COOH que existen, o existe, en el medio en el cual toma lugar la exposición. A este respecto, si dicha entidad se encuentra por ejemplo en un ambiente acuoso, se entiende que el compuesto R-COOH se encuentra en dicho mismo medio, y por lo tanto la entidad se expone a las especies tales como R-COOH (ac) y/o R-COO-(ac), en donde el subíndice "(ac)" se establece para "acuoso" de conformidad con su significado convencional en química y bioquímica. Un grupo funcional de ácido carboxílico se ha elegido en estos ejemplos de nomenclatura; no obstante, no se pretende que esta elección sea limitante, más bien es meramente una ilustración. Se entiende que los ejemplos análogos se pueden proveer en términos de otros grupos funcionales, incluyendo pero no limitados a hidroxilo, miembros de nitrógeno básico, tales como aquellos en las aminas, y cualquier otro grupo que interacciona o se transforma de conformidad con las formas conocidas en el medio que contiene el compuesto. Dichas interacciones y transformaciones incluyen, pero no se limitan a, disociación, asociación, tautomerismo, solvolisis, incluyendo hidrólisis, solvatación, incluyendo hidratación, protonación, y deprotonación. No se proveen ejemplos adicionales a este respecto en la presente invención debido a que estas interacciones y transformaciones en un medio dado se conocen por cualquier experto en la técnica. Las modalidades de esta invención se elaboraron de conformidad con los métodos sintéticos descritos en los esquemas de 1 y 2 y se seleccionan a partir de: Ejemplo Compuesto 1 1 -(3-{4-[4,5-Bis-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-3-cloro-fenoxi}-propil)-4-metil-piperazina; 2 1 -{3-[3-cloro-4-(4,5-difenil-1 H-imidazol-2-il)-fenox¡]-propíl}-4-metil-piperazina; 3 1 -(3-{4-[4,5-Bis-(2-cloro-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-3-cloro-fenoxi}-propil)-4-metil-piperazina; 4 1-(3-{4-[4,5-Bis-(4-metoxi-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-3-cloro-fenoxi}-propil)-4-metil-piperazina; 5 1 -{3-[3-cloro-4-(4,5-di-p-tolil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-4-metil-piperazina; 6 1 -(3-{4-[4,5-Bis-(4-fluoro-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-3-cloro-fenox¡}-propil)-4-metil-piperazina; 7 1 -(3-{4-[4,5-Bis-(3-metoxi-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-3-cloro-fenoxi}-propil)-4-metil-piperaz¡na; 8 1 -(3-{4-[4,5-Bis-(3-metoxi-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-2-fluoro-fenoxí}-propíl)-4-metil-piperazina; 9 1-(3-{4-[4,5-Bis-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-3-cloro-fenoxi}-propil)-4-metil-[1 ,4]diazepan; 10 1 -(3-{4-[4,5-Bis-(3-metoxi-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-3-cloro-fenoxi}-propil)-4-metil-[1 ,4]diazepan; 11 1 -{3-[2-cloro-4-(5-metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-4-metil-[1 ,4]diazepan; 12 2-{3-cloro-4-[3-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-propoxi]-fenil}-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzoimidazol; 13 2-{2-cloro-4-[3-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-propoxi]-fenil}-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-benzoimidazol; 14 1 -Metil-4-{3-[3-metil-4-(4-fenil-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-piperidina; 15 4-{3-[3-cloro-4-(4-fenil-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-1 -metil-piperidina; 16 4-(3-{3-cloro-4-[5-metil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-¡l]-fenoxi}-propil)-1-metil-piperid¡na; 17 4-(3-{3-cloro-4-[4-(3,5-dicloro-feníl)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-fenoxi}-propil)-1 -metil-piperidina; 18 4-(3-{4-[4-(3,5-Dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-3-metil-fenoxi}-propil)-1 -metil-piperidina; 19 4-(3-{3-cloro-4-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-fenoxi}-propil)-1 -metil-piperidina; 20 4-(3-{4-[4,5-Bis-(4-fluoro-fenil)-1 H-ímidazol-2-il]-3-cloro-fenoxi}-propil)-1 -metil-piperidina; 21 4-(3-{4-[4,5-Bis-(3-metoxi-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-3-cloro-fenoxi}-propil)-1 -metil-piperidina; 22 4-(3-{3-cloro-4-[4-(4-cloro-fenil)-5-p-tolil-1H-imidazol-2-il]-fenoxi}-propil)-1 -metil-piperidina; 23 2-{2-cloro-4-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-fenil}-4,5,6,7-tetrahídro-1 H-benzoimidazol; 24 4-{3-[3-cloro-4-(4-metil-5-propil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-1 -metil-piperidina; 25 4-{3-[3-cloro-4-(5-etil-4-metil-1H-ímidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-1-metílpiperidina; 26 1-Metil-4-(2-{3-metil-4-[5-metil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-fenoxi}-etoxi)-piperidina; 27 5-[4-(3,5-Dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-2-[3-(1 -metíl-piperidin-4-il)-propoxi]-piridina; 28 5-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-2-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propoxi]-piridina; 29 2-[3-(1-Metil-piperidin-4-il)-propoxi]-5-[5-metil-4-(3-trifluorometil-fen¡l)-1 H-imidazol-2-il]-piridina; 30 2-[3-(1 -Metil-piper¡din-4-il)-?ropoxi]-5-[5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piridina; 31 2-[3-(1 -Met¡l-p¡peridin-4-il)-propox¡]-5-(4-fenil-5-trifluorometil- 1 H-imidazol-2-il)-piridina; 32 1 -Metil-4-(3-{5-[5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-piridin-2-iloxi}-propil)-piperazina; 33 1 -Metil-4-(3-{5-[5-metil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-ilJ-pirid¡n-2-¡loxi}-propil)-piperazina; 34 4-(4-{3-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-fenoxi}-butil)-1 -metil-piperidina; 35 1 -Metil-4-{4-[3-(4-fenil-5-trifluoromet¡l-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-butil}-piperidina; 36 2-[4-(1-Met¡l-piper¡din-4-il)-butox¡]-4-(4-fenil-5-trifluoromet¡[-1 H-imidazol-2-il)-pir¡dina; 37 2-[4-(1 -Metil-p¡peridin-4-il)-butoxi]-4-[5-metil-4-(3-trifluoromet¡l-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pir¡dina; 38 4-{3-[4-(5-lsobutil-4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-metil-fenoxi]-propil}-1 -metíl-piperidina; 39 4-[4-(4-cloro-fenil)-5-metíl-1 H-imidazol-2-il]-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-butoxi]-pirid¡na; 40 4-{3-[3-cloro-4-(5-isobutil-4-metil-1H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-1 -metil-piperidina; 41 1 -Metil-4-(4-{3-[5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-fenoxi}-butil)-piperidina; 42 1 -{3-[2-cloro-4-(1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-4-metil-piperazina; 43 1 -{3-[3-cloro-4-(4,5- imetil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propir}-4-metil-piperazina; 44 1-3-[3-cloro-4-(4-fenil-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-4-metil-piperazina; 45 1 -{3-[2-cloro-4-(4-fenil-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propill-4-metil-[1 ,4]diazepan; 46 1 -Metil-4-(3-{3-metil-4-[5-metil-4-(3-trífluoromet¡l-fenil)-1 H-¡midazol-2-il]-fenoxí}-propil)-piperidina; 47 4-(3-{4-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-3-metil-fenoxi}-propil)-1-metil-píperidina; 48 4-(2-{4-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-3-metil-fenoxi}-etoxi)-1 -metil-piperidina; 49 1 -(3-{4-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-¡l]-3-metil-fenoxi}-2-metil-propil)-4-metil-piperazina; 50 2-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-6-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridina; 51 4-Metil-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-5-[5-metil-4-(3-tr¡fluorometil-fen¡l)-1 H-im¡dazol-2-¡l]-píridina; 52 5-Bromo-4-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-2-[4-(1 -met¡l-piperidin-4-il)-butoxi]-pir¡dina; 53 2,4-Dimetil-1 -{3-[4-(4-fenil-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-piperazina; 54 1 ,2-Dimetil-4-{3-[4-(4-fenil-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-piperazina; 55 3-cloro-2-[4-(1 -metil-p¡peridin-4-¡l)-butoxi]-4-(4-fen¡l-5-trifluorometil-1 H-ímidazol-2-il)-piridina; 56 1 -Metil-4-(4-{4-[5-metil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-piridin-2-ilox¡}-butil)-[1 ,4]diazepan; 57 5-Bromo-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-4-[5-metil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-piridina; 58 4-[4-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1 H-im¡dazol-2-il]-2-[4-(1 -met¡l-piperidin-4-il)-butoxi]-pirimidina; 59 4-(3-{4-[5-ciclopropilmetil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol- 2-il]-3-metil-fenoxi}-propil)-1 -metil-piperidina; 60 1 -{4-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-íl]-3-metil-fenox¡}-3-(4-metil-piperazin-1-¡l)-propan-2-ol; 61 4-(3-{3-cloro-4-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-fenoxi}-propil)-piperidina; 62 4-(3-{3-cloro-4-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-¡midazol-2-íl]-fenoxi}-propil)-1 -etil-piperidina; 63 4-(3-{3-cloro-4-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-fenoxi}-propil)-1-¡sopropil-piperidina; 64 1 -Metil-4-{3-[4-(4-fenil-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-íl)-naftalen-1-iloxí]-propil}-piper¡dina; 65 1 -(4-Metil-piperazin-1 -il)-3-{5-[5~metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-piridin-2-iloxi}-propan-1 -ona; 66 6-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-ilj-3-fluoro-2-[4-(1 -met¡l-piperidin-4-il)-butoxi]-pir¡dina; 67 1 -Metil-4-(4-{3-metil-6-[5-metil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-¡m¡dazol-2-¡l]-piridin-2-ilox¡}-butil)-piperazina; 68 1 -Metíl-4-{3-[4-(5-metil-4-tiofen-2-il-1 H-imidazol-2-il)-fenox¡]-propil}-piperid¡na; y 69 2-{3-[4-(1-Metil-piperid¡n-4-¡l)-butoxi]-fenil}-3H-imidazo[4,5-bjpiridina. Los compuestos de conformidad con la presente invención se pueden elaborar de conformidad con los procedimientos dentro de la capacidad de la técnica y/o de conformidad con los procedimientos de esta ¡nvención, tales como aquellos descritos en los esquemas y los ejemplos a continuación y mediante métodos de matriz o combinatoriales. Para obtener los diversos compuestos en la presente ¡nvención, se pueden emplear los materiales iniciales que portan los constituyentes finalmente deseados a través del esquema de reacción con o sin protección como sea apropiado. Los materiales iniciales se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o se pueden sintetizar mediante los métodos conocidos por un experto en la técnica. Alternativamente, puede ser necesario emplear, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado, el cual puede ser portado a través del esquema de reacción y se puede reemplazar con el sustituyente deseado como sea apropiado. Aquellos expertos en la técnica serán capaces de modificar y adaptar la guía provista en la presente invención para elaborar los compuestos de conformidad con la presente ¡nvención. Las modalidades de los procedimientos ¡lustrados en la presente invención incluyen, cuando tiene un significado químico, uno o más pasos tales como hidrólisis, halogenación, protección, y desprotección. Estos pasos pueden ser implementados a la luz de las enseñanzas provistas en la presente ¡nvención y la capacidad ordinaria en la técnica. Durante cualesquiera de los procedimientos para la preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualesquiera de las moléculas referidas. Además, los compuestos de esta invención se pueden modificar mediante la utilización de grupos protectores; dichos compuestos, precursores, o profármacos también se encuentran dentro del alcance de la invención. Esta modificación se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en "Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene & P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edición, John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores se pueden remover en una etapa subsecuente conveniente utilizando métodos conocidos a partir de la técnica. Cuadro de acrónimos ESQUEMA 1 ESQUEMA 2 Con reterencia a los esquemas 1 y , estos se describen en las siguientes notas y adiciones. Los materiales iniciales para los pasos descritos a continuación con respecto a los esquemas 1 y 2 están comercialmente disponibles o son fácilmente accesibles a aquellos expertos en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) o (II) se prepararon mediante la condensación de una 1 ,2-dicetona (lll) sustituida de manera adecuada con un aldehido sustituido de manera adecuada (IV) o (IV") en la presencia de una fuente de amoniaco (NH3) para formar un compuesto de fórmula (I) cuando ei aldehido (IV) tiene una sustitución para en el éter con respecto al grupo aldehido (esquema 1 ), o un compuesto de fórmula (II) cuando el aldehido (IV") tiene una sustitución meta en el éter con respecto al grupo aldehido (esquema 2). Las fuentes adecuadas de amoniaco incluyen amoniaco líquido y gaseoso, amoniaco acuoso, amoniaco en metil o etil alcohol, amoniaco en 1 ,4-dioxano, NH4OAc, NH4CI, NH4HC03, (NH4)2C03, benzoato de amonio, y otras fuentes químicamente compatibles de sales de amoniaco o de amonio, y mezclas de los mismos. Preferiblemente esta condensación se lleva a cabo en medio caliente en un solvente químicamente compatible. Las temperaturas del medio de reacción preferiblemente tienen un intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 110°C, más preferiblemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C. Los solventes que se pueden utilizar para esta reacción incluyen etanol, isopropanol, ácido acético, agua, THF, dioxano, DMF, DMA, y DMSO, preferiblemente metanol, y mezclas de los mismos. Los aril o heteroaril aldehidos (IV) y (IV") sustituidos de manera adecuada se pueden preparar de conformidad con los procedimientos conocidos en la técnica. En un procedimiento de preparación, se hace reaccionar un hidroxibenzaldehído sustituido de manera adecuada con una porción sustituida de manera adecuada para formar el enlace éter en los compuestos (IV) y (IV). La reacción con un 4-hidroxi benzaldehído sustituido de manera adecuada lleva a la formación del compuesto (IV), y la reacción con un 3-hidroxi benzaldehído sustituido de manera adecuada lleva a la formación del compuesto (IV). En donde los procedimientos para la preparación de los compuestos de conformidad con la invención da lugar a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros se pueden separar mediante técnicas convencionales tales como resolución, por ejemplo mediante la formación de sales diaestereoméricas, resolución cinética incluyendo variantes de la misma, tales como resolución dinámica, cristalización preferencial, biotransformación, transformación enzimática, y cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica, o los enantiómeros individuales se pueden preparar ya sea mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos se pueden resolver, por ejemplo, hacia sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándares, tales como la formación de pares diaestereoméricos mediante la formación de sales con un ácido ópticamente activo, tales como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tártarico seguido por cristalización reacción al cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos también se pueden resolver mediante la formación de esteres o amidas diaestereoméricas, seguido por separación cromatográfica y remoción del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos se pueden separar utilizando una columna CLAR quiral. Las mezclas regioisoméricas también se pueden separar hacia sus regioisómeros constituyentes mediante técnicas convencionales. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la presente invención son aquellas que son farmacéuticamente aceptables. No obstante, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no se incluyen dentro del ámbito de la presente invención. Las sales farmacéuticamente aceptables, esteres, y amidas de los compuestos de conformidad con la presente invención se refieren a aquellas formas de sales, amidas y esteres de los compuestos de la presente invención que podrían ser evidentes al químico farmacéutico, por ejemplo, aquellas que no son tóxicas y que podrían afectar favorablemente las propiedades farmacológicas de dichos compuestos de la presente invención. Aquellos compuestos que tienen propiedades farmacológicas favorables podrían ser evidentes al químico farmacéutico, por ejemplo, aquellos que no son tóxicos y que poseen dichas propiedades farmacológicas para proveer gusto adecuado, absorción, distribución, metabolismo y excreción. Otros factores, más prácticos en naturaleza, que también son importantes en la selección son el costo de las materias primas, facilidad de cristalización, rendimiento, estabilidad, higroscopicidad, y capacidad de flujo del fármaco voluminoso resultante.
Los ejemplos de ácidos que se puede utilizar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen los siguientes: ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido (+)-camfórico, ácido camforsulfónico, ácido (+)-(1 S)-camfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido capróico, ácido caprílico, ácido cinnámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido ciclohexansulfámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido etansulfónico, ácido 2-hidroxi-etansulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hippúríco, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maléico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metansulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1 ,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oléico, ácido orático, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánnico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico y ácido undecilénico. Los compuestos de la presente invención que contienen protones ácidos se pueden convertir hacia sus formas de sales de adición de metal o de amina no tóxicas terapéuticamente activas mediante el tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Las formas de sales básicas apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio; las sales alcalinas y sales de metal alcalino terreo (por ejemplo sales de litio, de sodio, de potasio, de magnesio, de calcio, las cuales se pueden preparar mediante el tratamiento con, por ejemplo, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de zinc, o hidróxido de sodio); y sales de amina elaboradas con bases orgánicas (por ejemplo aminas alifátícas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias tales como L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilamina, etilendiamina, isopropilamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1 H-imidazol, L-lisina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, aminas secundarias, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1 ,3-propanodiol, y trometamina). Véase, por ejemplo, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66: 1-19, el cual se incorpora en la presente invención como referencia. "Sal" también comprende las formas de hidratos y solventes de adición que son capaces de formar los compuestos de la presente ¡nvención. Los ejemplos de dichas formas son hidratos, alcoholatos, y generalmente solvatos.
Los ejemplos de esteres adecuados incluyen alquilo de C?-7, cicloalquilo de C5.7, fenilo, fenilo sustituido, y fenilalquilo de C .6-ésteres. Los esteres preferidos incluyen metil esteres. Además, los ejemplos de esteres adecuados incluyen dichos esteres en donde uno o más constituyentes carboxilo se reemplazan con p-metoxibenciloxi-carbonilo, 2,4,6-trimetilbenciloxicarbonilo, 9-antriloxicarbonilo, CH3SCH2COO-, tetra hidrof ur-2-iloxicarbonilo, tetrahidropiran-2-iloxi-carbonilo, fur-2-iloxicarbonilo, benzoilmetoxicarbonilo, p-nitrobenciloxi-carbonilo, 4-piridilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, t-amiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, trifenilmetoxicarbonilo, adamantiloxicarbonilo, 2-benciloxifeniloxicarbonilo, 4-metiltiofeniloxicarbonilo, o tetrahidropiran-2-iloxicarbonilo. Ya sea que se refiera en la presente invención explícitamente o no, cada uno de los términos "sales farmacéuticamente aceptables", "esteres farmacéuticamente aceptables", y "amidas farmacéuticamente aceptables" incluyen aquellas sales, esteres y amidas, respectivamente que no cambian las propiedades intrínsecas del ingrediente activo. Véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 704 (20a edición, 2000). "Paciente" o "sujeto" incluye mamíferos tales como seres humanos y anímales (por ejemplo, perros, gatos, caballos, ratas, conejos, ratones, primates no humanos) que necesitan de observación, experimentación, tratamiento o prevención en conexión con la enfermedad o condición relevante. Preferiblemente, el paciente es un ser humano.
La "composición" incluye un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, incluyendo en las cantidades efectivas, así como cualquier producto que resulta directamente o indirectamente a partir de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. La administración de al menos un compuesto de las fórmulas (I) y (II) y/o derivados de los mismos se refiere a la administración de dicho compuesto en una forma de administración adecuada, ya sea como el compuesto mismo o como parte de una composición farmacéutica adecuada. "Cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" y términos gramaticalmente relacionados significan aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que induce la respuesta biológica o medicinal en un sistema in vitro, un sistema de tejido, un animal o ser humano, que se persigue por un investigador, veterinario, médico, u otro clínico, en donde la respuesta medicinal incluye, pero no se limita a, el alivio de los síntomas de la enfermedad o del trastorno a ser tratado. De manera análoga, los términos tales como "cantidad inhibidora", "cantidad antiinflamatoria", "cantidad profilácticamente efectiva" y términos gramaticalmente relacionados se refieren a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que induce la respuesta a ser referida, tal como inhibición y efecto anti-inflamatorio, respectivamente, en el sistema a ser estudiado, ya sea un sistema in vitro, un animal o un ser humano que se persigue por un investigador, veterinario, médico, u otro clínico, en donde la respuesta medicinal incluye, pero no se limita a, alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno a ser tratado. Como se utiliza en la presente invención, "tratamiento" de un trastorno, y términos gramaticalmente relacionados, significan la eliminación o de otra manera la mejoría de la causa y/o los efectos de la misma. Los términos tales como "inhibir", y términos gramaticalmente relacionados, el inicio de un trastorno o evento, y "prevenir" un trastorno o condición, y términos gramaticalmente relacionados, significan la prevención, retraso o reducción de la probabilidad de dicho inicio. Los términos "dosis unitaria" y sus formas gramaticales equivalentes se utilizan en la presente invención para referirse a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para pacientes humanos y otros animales, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada efectiva, cantidad farmacológica del ingrediente activo que se calcula que produce el efecto farmacológico deseado. Las especificaciones para las formas de dosis unitarias novedosas de esta invención se determinan por, y son dependientes directamente de, las características del ingrediente activo, y sobre las limitaciones inherentes en la técnica para la formación de compuestos tales como ingredientes activos para uso terapéutico en humanos y otros animales. Las modalidades de composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de la condición mediada por el receptor de H4 en un sujeto que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador del receptor H4 se seleccionan a partir de los compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables, amidas y esteres de los mismos, que comprenden adicionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las modalidades de las composiciones farmacéuticas para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor del reclutamiento de leucocitos se seleccionan a partir de los compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables, amidas y esteres de los mismos, que comprenden adicionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las modalidades de las composiciones anti-inflamatorias que comprenden una cantidad terapéutica efectiva de al menos un compuesto anti-inflamatorio seleccionado a partir de los compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables, amidas y esteres de los mismos, comprenden adicionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las modalidades de métodos para el tratamiento o prevención de la inflamación en un sujeto que comprenden administrar al sujeto en conexión con una respuesta inflamatoria una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto anti-inflamatorio seleccionado a partir de los compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables, amidas y esteres de los mismos, incluyen métodos en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a al menos una de las condiciones: trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos, trastornos dermatológicos, enfermedad autoinmune, trastornos linfáticos, piel hormigante, y trastornos de inmunodeficiencia. Las modalidades de métodos para el tratamiento o prevención de la inflamación en un sujeto que comprenden administrar al sujeto en conexión con una respuesta inflamatoria una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto anti-inflamatorio seleccionado a partir de los compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables, amidas y esteres de los mismos, incluyen métodos en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a la quimioterapia. Las modalidades de métodos para el tratamiento o prevención de la inflamación en un sujeto que comprenden administrar al sujeto en conexión con una respuesta inflamatoria una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto anti-inflamatorio seleccionado a partir de los compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables, amidas y esteres de los mismos, incluyen métodos en donde se satisface al menos una de las siguientes: dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a un estímulo físico; dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a un estímulo químico; dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a la infección; dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a al menos una invasión por un cuerpo que es extraño a dicho sujeto; dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a un estímulo inmunológico; dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a un estímulo no inmunológico; dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a al menos una de las condiciones: alergia, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), aterosclerosis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de intestino inflamatorio, y más específicamente en donde dicha enfermedad de intestino inflamatorio es al menos una de enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, psoriasis, rinitis alérgica, escleroderma, enfermedad tiroidea autoinmune, diabetes melítus mediada por el sistema inmune, y lupus; dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a al menos una de las condiciones: miastenia grave, neuropatía autoinmune, y más específicamente en donde dicha neuropatía autoinmune es la neuropatía de Guillain-Barre, uveitis autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmune, arterítis temporal, síndrome anti-fosfolípido, vasculitis, y más específicamente en donde dicha vasculitis es la granulomatosis de Wegene, enfermedad de Behcet, dermatitis herpetiformis, pénfigo vulgaris, vitíligo, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, ooforitis autoinmune, orquitis autoinmune, enfermedad autoinmune de la glándula adrenal, polimiositis, dermatomiositis, espondiloartropatía, y más específicamente en donde dicha espondiloartropatía es espondilitis anquilosante, y el síndrome de Sjogren; dicha respuesta inflamatoria es inflamación aguda; dicha respuesta inflamatoria es inflamación alérgica; y dicha respuesta inflamatoria es inflamación crónica. La administración en conexión con una respuesta inflamatoria de conformidad con la presente ¡nvención incluye administración en un momento que es al menos una de antes de, al inicio de, y después de que se detecta la inflamación. Las modalidades de los métodos para la modulación de una expresión del receptor de H que comprenden exponer un receptor H4 a al menos un compuesto seleccionado a partir de los compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables, amidas y esteres de los mismos, incluyen métodos en donde se satisface al menos una de las siguientes: dicho al menos un compuesto modula la expresión del receptor de H como un antagonista del receptor, y dicho al menos un compuesto modula la expresión dei receptor de H como un agonista parcial del receptor. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica elaborada mediante la mezcla de al menos un compuesto imidazol seleccionado a partir de los compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables, amidas y esteres de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Ilustrando la invención se encuentra un procedimiento para la elaboración de una composición farmacéutica que comprende la mezcla de al menos un compuesto de imidazol seleccionado a partir de los compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables, amidas y esteres de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otro ejemplo de la ¡nvención es el uso de una composición que comprende al menos un compuesto de ¡midazol seleccionado a partir de los compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables, amidas y esteres de los mismos, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cualesquiera de las condiciones referidas en la presente ¡nvención; una de dichas condiciones es la inflamación. Otro ejemplo de la invención es el uso de una composición que comprende al menos un compuesto imidazol seleccionado a partir de los compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables, amidas y esteres de los mismos, en el tratamiento o prevención de cualesquiera de las condiciones referidas en la presente invención; una de dichas condiciones es la inflamación. La expresión del receptor de H en las células inmunes, incluyendo ciertos leucocitos y células cebadas, se establece como un blanco importante para la intervención terapéutica en un intervalo de trastornos inmunológícos e inflamatorios (tales como inflamación alérgica, crónica, o aguda). Específicamente, los ligandos del receptor de H4 se espera que sean útiles para el tratamiento o prevención de diversos estados de enfermedad en el mamífero. Por lo tanto, de conformidad con la ¡nvención, los compuestos descritos, ya sean analistas parciales o antagonistas del receptor de H , y composiciones son útiles para la mejoría de los síntomas asociados con, el tratamiento de, y la prevención de, las siguientes condiciones y enfermedades: trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos, trastornos dermatológicos, enfermedad autoinmune, trastornos linfáticos, y trastornos de inmunodeficiencia, incluyendo las condiciones y enfermedades más específicas anteriormente dadas. Los compuestos descritos también pueden ser útiles como adyuvantes en la quimioterapia o en el tratamiento de la piel hormigante. Los aspectos de la invención incluyen (a) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de imidazol seleccionado a partir de los compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables, amidas y esteres de los mismos, y un compuesto preferido como se describe en la presente ¡nvención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable; (b) un fármaco empaquetado que comprende (1 ) una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de imidazol seleccionado a partir de los compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables, amidas y esteres de los mismos, o uno o más compuestos preferidos como se describe en la presente invención, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y (2) instrucciones para la administración de dicha composición para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición mediada por H4. Las modalidades de esta invención proveen métodos para el tratamiento de una condición mediada por H4 en un paciente, dichos métodos comprenden la administración al paciente de una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición que comprende al menos un compuesto de ¡midazol seleccionado a partir de los compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables, amidas y esteres de los mismos, y otros compuestos descritos o preferidos. En estas condiciones, participa la acción del receptor de H . Por ejemplo, la invención caracteriza un método para el tratamiento de una condición mediada por H4 en un paciente, dicho método comprende la administración al paciente de una cantidad farmacéuticamente efectiva antagonizante de H4 de una composición que comprende al menos un compuesto de imidazol seleccionado a partir de los compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos, tautómeros, hidratos, solvatos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables, amidas y esteres de los mismos. El efecto de un antagonista también se puede producir mediante un agonista inverso. El angonismo inverso describe la propiedad en un compuesto para ¡nactivar activamente a un receptor que exhibe actividad constitutiva. La actividad constitutiva se puede identificar en células que han sido forzadas a sobre-expresar el receptor H4 de humano. La actividad constitutiva se puede medir mediante el examen de los niveles de AMPc o al medir la sensibilidad de un gen reportero a los niveles de AMPc después de un tratamiento con un agente estimulante del AMPc tal como forskolina. Las células que sobre-expresan los receptores de H exhibirán menores niveles de AMPc después del tratamiento con forskolina en comparación con las células que no los expresan. Los compuestos que se comportan como agonistas de H4 mostrarán menores niveles de AMPc estimulados por forskolina dependiente de la dosis en las células que expresan H4. Los compuestos que se comportan como agonistas inversos de H4 estimularán los niveles de AMPc de manera dosis dependiente en las células que expresan H . Los compuestos que se comportan como antagonistas de H4 bloquearán cualquier inhibición de AMPc inducida por el agonista de H4 o bloquearán cualquier incremento en el AMPc inducido por el agonista inverso de H4.
Las modalidades adicionales de la invención incluyen los compuestos descritos que son inhibidores de una función del receptor H de histamina de mamífero, los inhibidores de la inflamación o respuestas inflamatorias in vivo o in vitro, los moduladores de la expresión de una proteína del receptor de H4 de histamina de mamífero, inhibidores de la activación del leucocito polimorfonuclear in vivo o in vitro, o combinaciones de los anteriores, y métodos correspondientes para el tratamiento, profilaxis, y diagnosis que comprenden el uso de un compuesto descrito. Las composiciones farmacéuticas se puede preparar utilizando excipientes farmacéuticos convencionales y técnicas para formación de compuestos. Los ejemplos de formas de dosis unitarias adecuadas son tabletas, cápsulas, pildoras, polvos, paquetes en polvo, granulos, hostias, y los similares, segregados múltiples de cualquier forma de dosis unitaria, así como soluciones líquidas, y suspensiones. Algunas formas líquidas son acuosas, mientras que otras modalidades de formas líquidas son no acuosas. Las formas de dosis orales pueden ser elíxires, jarabes, cápsulas, tabletas y los similares. Los ejemplos de vehículos sólidos incluyen aquellos materiales usualmente empleados en la elaboración de pildoras o tabletas, tales como lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato de calcio, manitol y los similares, espesantes tales como tragacanto y metilcelulosa USP, Si02 finamente dividido, polivinilpirrolidona, estearato de magnesio, y los similares. Los excipientes orales líquidos típicos incluyen etanol, glicerol, agua y los similares. Todos los excipientes se pueden mezclar como sea necesario con diluyentes (por ejemplo, carbonato de sodio y de calcio, fosfatos de sodio y de calcio, y lactosa), desintegrantes (por ejemplo, almidón de maíz y ácido algínico), agentes granulantes, lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, y talco), aglutinantes (por ejemplo, almidón y gelatina), espesantes (por ejemplo, parafina, ceras, y petrolato), agentes saborizantes, agentes colorantes, conservadores, y los similares mediante técnicas convencionales conocidas por aquellos expertos en la técnica de preparación de formas de dosis. Los revestimientos se pueden presentar e ¡ncluyen, por ejemplo, gliceril monoestearato y/o gliceril diestearato. Las cápsulas para uso oral incluyen cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido, y cápsulas de gelatina suave, en las cuales el ingrediente activo se mezcla con agua o con un aceite, tales como aceite de cacahuate, parafina líquida, o aceite de oliva. Las formas de dosis parenterales se pueden preparar utilizando agua u otro vehículo estéril. Las soluciones parenterales se pueden empaquetar en contenedores adaptados para la subdivisión en dosis individuales. Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo, e intravenoso, los compuestos de la invención generalmente se proveerán en soluciones o suspensiones acuosas estériles, con un regulador de pH hasta un pH apropiado e isotonicidad. Los vehículos acuosos adecuados incluyen solución de Ringer y cloruro de sodio isotónico. Las suspensiones acuosas pueden incluir agentes para suspensión tales como derivados de celulosa, alginato de sodio, polivinil-pirrolidona, y goma tragacanto, y un agente humectante, tal como lecitina. Los conservadores adecuados para suspensiones acuosas incluyen etil y n-propil p-hidroxibenzoato. Las formulaciones parenterales incluyen soluciones acuosas o no acuosas farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones, emulsiones, y polvos estériles para la preparación de los mismos. Los ejemplos de vehículos incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol), aceites vegetales, y esteres orgánicos inyectables tal como oleato de etilo. La fluidez se puede mantener mediante el uso de un revestimiento tales como lecitina, un agente tensioactivo, o el mantenimiento del tamaño adecuado de la partícula. Los vehículos para formas de dosis sólidas incluyen (a) llenadores o extensores, (b) aglutinantes, (c) humectantes, (d) agentes desintegrantes, (e) retardadores de la solución, (f) aceleradores de la absorción, (g) adsorbentes, (h) lubricantes, (i) agentes reguladores de pH, y (j) propelentes. Para ayudar a la solubilidad, se pueden incluir en las composiciones ingredientes adecuados, tales como ciclodextrinas. Las ciclodextrinas apropiadas (CD) son a-, ß-, ?-ciclodextrinas o éteres y éteres mezclados de los mismos en donde uno o más de los grupos hidroxi de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidas con alquilo de C?„6, particularmente metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo ß-CD metilado al azar; hidroxialcoxi de C?.6, particularmente hidroxietilo, hidroxi-propilo o hidroxibutilo; carboxialquilo de C?_6, particularmente carboximetilo o carboxi-etilo; alquilcarbonilo de C?.6l particularmente acetilo. Especialmente dignos de mención como formadores de complejos y/o solubilizantes son los ß-CD, ß-CD metilado al azar, 2,6-dimetil-ß-CD, 2-hidroxietil-ß-CD, 2-hidroxietil-ß-CD, 2-hidroxipropil-ß-CD y (2-carboximetoxi)propil-ß-CD, y en particular 2-hidroxipropil-ß-CD (2-HP-ß-CD). El término éter mezclado denota derivados de ciclodextrina en donde al menos dos grupos hidroxi de la ciclodextrina están eterificados con diferentes grupos tales como, por ejemplo, hidroxi-propilo e hidroxietilo. Las composiciones también pueden contener adjuvantes tales como agentes conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes, y agentes para dispersión; agentes antimicrobianos tales como parabenos, clorobutanol, fenol, y ácido sórbico; agentes isotónicos tales como un azúcar o cloruro de sodio; agentes que prolongan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina; y agentes que mejoran la absorción. Los vehículos fisiológicamente aceptables se conocen bien en la técnica. Los ejemplos de vehículos líquidos son soluciones en las cuales los compuestos de conformidad con la presente invención forman soluciones, emulsiones, y dispersiones. Los antioxidantes compatibles, tales como metilparaben y propílparaben, pueden estar presentes en composiciones sólidas y/o líquidas, como lo pueden estar los edulcorantes. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención pueden incluir emulsificantes adecuados típicamente utilizados en las composiciones para emulsión. Dichos emulsificantes se describen en las publicaciones estándares tales como H. P. Fiedler, 1989, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetic und agrenzende Gebiete, Cantor ed., Aulendorf, Alemania, y en Handbook of Pharmaceutical Excipients, 1986, American Pharmaceutical Association, Washington, DC, y the Pharmaceutical Society of Great Britain, Londres, RU, las cuales se incorporan en la presente ¡nvención como referencias. Los agentes formadores de gel también se pueden añadir a las composiciones de conformidad con esta invención. Los derivados de ácido poliacrílico, tales como carbómeros, son los ejemplos de agentes para formación de gel, y más particularmente, diversos tipos de carbopol, los cuales típicamente se utilizan en cantidades de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 2%. Las suspensiones se pueden preparar como una crema, un ungüento, incluyendo un ungüento libre de agua, una emulsión de agua-en-aceite, una emulsión de aceite-en-agua, una emulsión de gel, o un gel. Se anticipa que los compuestos de la invención se pueden administrar mediante rutas orales o parenterales, incluyendo administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal, intracisternal, intravaginal, intravesical, tópica o local, y mediante inhalación (bucal o nasal, preferiblemente en la forma de una aspersión). Para administración oral, los compuestos de la invención generalmente se proveerán en la forma de tabletas, cápsulas, o como una solución o suspensión. Otros métodos de administración ¡ncluyen formulaciones de liberación controlada, tales como implantes subcutáneos y parches dérmicos.
Los compuestos de conformidad con la presente invención y mezcla de los mismos proveen modalidades de la sustancia activa en las composiciones farmacéuticas que se pueden elaborar con excipientes e ingredientes y con una capacidad ordinaria en la técnica. Las listas de excipientes y de ingredientes para las composiciones farmacéuticas están disponibles en las referencias estándares. Por ejemplo, un texto estándar tal como The Science and Practice of Pharmacy, A. R. Gennaro, ed., provee 20 capítulos en la parte 5, pp. 669-1050, sobre la elaboración farmacéutica, incluyendo listas de ingredientes para la elaboración de composiciones farmacéuticas tales como soluciones (incluyendo aguas aromáticas, ácidos acuosos, duchas, enemas, gárgaras, enjuagues bucales, jugos, soluciones nasales, soluciones óticas, soluciones para irrigación, jarabes, mieles, mucílago, jaleas, colodiones, elíxires, glicerinas, inhalantes, linimentos, preparaciones oleosas, espíritus, y gotas), emulsiones (incluyendo múltiples emulsiones y microemulsiones), suspensiones, (incluyendo geles, lociones, suspensiones formuladas en tabletas, magmas y leches, mezclas, y suspensiones oficiales), extractos, preparaciones parenterales, preparaciones intravenosas, preparaciones oftálmicas, preparaciones tópicas, formas de dosis sólidas orales, revestimientos, sistemas para administración de fármaco de liberación controlada, aerosoles, materiales para empaquetamiento, antioxidantes, conservadores, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes diluyentes, vehículos, agentes emulsificantes, agentes para suspensión, bases para ungüento, solventes farmacéuticos, y necesidades farmacéuticas misceláneas, incluyendo las técnicas y dispositivos para la elaboración de dichas preparaciones. Las dosis efectivas de los compuestos de la presente invención pueden ser averiguar mediante métodos convencionales. El nivel de dosis específico requerido para cualquier paciente particular dependerá de numerosos factores, incluyendo la severidad de la condición, tipo de síntomas que necesitan tratamiento, la ruta de administración, el peso, edad, y condición general del paciente, y la administración de otros medicamentos. En general, se anticipa que la dosis diaria (ya sea que se administre como una dosis particular o como dosis divididas) se encontrará en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg por día, más usualmente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg por día, y más usualmente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg por día. Expresada como dosis por unidad de peso corporal, se esperará que una dosis típica se encuentre entre aproximadamente 0.0001 mg/kg y aproximadamente 15 mg/kg, especialmente entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 7 mg/kg, y más especialmente entre aproximadamente 0.15 mg/kg y 2.5 mg/kg. Los intervalos de dosis orales anticipados ¡ncluyen de aproximadamente 0.01 a 500 mg/kg, diariamente, más preferiblemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 100 mg/kg, tomandos en 1-4 dosis separadas. Algunos compuestos de la ¡nvención pueden ser dosificados oralmente en el intervalo de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 50 mg/kg diariamente, mientras que otros pueden ser dosificados de 0.05 a aproximadamente 20 mg/kg diariamente. Las dosis para infusión pueden tener un intervalo de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1.0x104 µg/(kg. minuto) del inhibidor, mezclado con un vehículo farmacéutico durante un período que tiene un intervalo de varios minutos a varios días. Para la administración tópica, los compuestos de la presente invención se pueden mezclar con un vehículo farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% del fármaco al vehículo. Las cápsulas, tabletas u otros formulaciones (tales como líquidos y tabletas revestidas con películas) pueden ser de entre 0.5 y 200 mg, tales como 1 , 3, 5, 10, 15, 25, 35, 50 mg, 60 mg, y 100 mg y se pueden administrar de conformidad a los métodos descritos. Se considera que las dosis diarias son, por ejemplo, de entre 10 mg y 5000 mg para un ser humano adulto de peso normal.
EJEMPLOS Métodos experimentales generales Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron ya sea en un espectrómetro Bruker modelo DPX400 (400 MHz) o en un espectrómetro DPX500 (500 MHz). El formato de los datos 1H RMN a continuación es: cambio químico en ppm en campo bajo del tetrametilsilano de referencia (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración).
Se obtuvieron los espectros de masas (MS) en un Hewlett Packard (Agilent) serie 1100 MSD utilizando ionización por electroaspersión (ESI) ya sea en modo positivo o negativo como se indique. La "masa calculada" (calculada) para una fórmula molecular es la masa monoisotópica del compuesto.
Método de purificación 1 : Los 2-Arilimidazoles se purificaron mediante cromatografía (gel de sílice, 0-10% (amoniaco 2.0 M en metanol) en diclorometano. Las mezclas de reacción se cargaron sobre geles de sílice sin procesamiento.
EJEMPLO 1 1-(3-{4-[4,5-Bis-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-3-cloro-fenoxi}-propil)- 4-metil-piperazina.
Procedimiento General 1 A. 2-Cloro-4-(3-cloro-propoxi)-benzaldehído. 1-Bromo-3-cloropropano (2.55 g, 16.2 milimoles, 1 .0 equivalentes) se añadió a una solución de 2-cloro-4-hidroxibenzaldehído (2.54 g, 16.2 milimoles) y K2CO3 (4.48 g, 32.4 milimoles) en acetonitrilo (41 mL). La mezcla se calentó a 65°C por 18 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente (ta) y se filtró a través de tierra diatomácea. El filtrado se concentró para producir el producto sin purificar, el cual se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 5% de EtOAc en hexanos) para producir 3.19 g de un aceite incoloro (66%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 10.3 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.0, 1H), 7.10 (d, J= 4.0, 1 H), 7.03 (dd, J= 8.0, 4.0, 1 H), 4.23 (t, J= 8.0, 2H), 3.76 (t, J= 8.0, 2H), 2.31-2.22 (m, 2H).
Procedimiento General 2 B. 2-cloro-4-r3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxfl-benzaldehído N-Metilpiperazina (2.16 g, 21.5 milimoles), 2-cloro-4-(3-cloro-propoxi)-benzaldehído (3.19 g, 10.8 milimoles), K2C03 (4.46 g, 32.3 milimoles), y Kl (1.02 g, 5.38 milimoles) se agitaron en n-butanol (22 mL) a 90°C por 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y entonces se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron, produciendo el producto del título, el cual se purificó mediante el método 1 para producir 2.04 g (63%) de un aceite de color naranja. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 10.3 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0, 1H), 7.08 (d, J = 2.0, 1 H), 7.00 (dd, J= 8.0, 2.0, 1 H), 4.15 (t, J= 8.0, 2H), 3.00-2.30 (br s, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 2H).
Procedimiento General 3 C. 1 -(3-(4-r4.5-Bis-(4-bromo-fenil)-1 H-im¡dazol-2-¡p-3-cloro-fenoxi)-propil)-4-metil-piperazina. 2-cloro-4-[3-(4-metil-píperazin-1 -il)-propoxi]-benzaldehído (37 mg, 0.12 milimoles) y 1 ,2-bis-(4-bromo-fenil)-etan-1 ,2-diona (59 mg, 0.16 milimoles) se agitaron con NH4OAc (28 mg, 0.37 milímoles) en metanol (0.25 M) a 65°C por 2 días. La mezcla de reacción se purificó mediante el método 1 para producir 22 mg (28%) del compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C29H29Br2CIN40, 642.04; m/z encontrado, 645.0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.62 (d, J= 8.6, 1 H), 7.50 (d, J= 8.0, 4H), 7.38 (d, J= 7.9, 4H), 7.12 (d, J= 2.5, 1 H), 7.00 (dd, J= 8.7, 2.5, 1H), 4.10 (t, J= 6.1 , 2H), 2.85-2.25 (m, 10 H), 2.29 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 2H). Los siguientes compuestos en los ejemplos 2-13 se prepararon utilizando los métodos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 1 con los cambios apropiados del sustituyente.
EJEMPLO 2 1-{3-[3-Cloro-4-(4,5-difenil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-4-metil-piperazina.
MS (ESI): masa calculada para C29H3?CIN40, 486.22; m/z encontrado, 487.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.64 (d, J= 8.6, 1 H), 7.49-7.46 (m, 4H), 7.35-7.25 (m, 6H), 7.12 (d, J = 2.5, 1 H), 7.00 (dd, J = 8.7, 2.5, 1 H), 4.09 (t, J= 6.1 , 2H), 2.80-2.35 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 2H). EJEMPLO 3 1-(3-{4-[4,5-Bis-(2-cloro-fenil)-1H-imidazol-2-il]-3-cloro-fenoxi}-propil)- 4-metil-piperazina. MS (ESI): masa calculada para C29H2gCI3N40, 554.14; m/z encontrado, 557.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.69 (d, J= 8.7, 1 H), 7.42-7.20 (m, 8H), 7.12 (d, J= 2.5, 1 H), 7.00 (dd, J= 8.7, 2.5, 1 H), 4.09 (t, J= 6.1 , 2H), 2.80-2.35 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 2H).
EJEMPLO 4 1 -(3-{4-[4,5-Bis-(4-metoxi-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-3-cloro-fenoxi}propil)-4-metil-piperazina. MS (ESI): masa calculada para C3?H35CIN403, 546.24; m/z encontrado, 547.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.61 (d, J= 8.6, 1 H), 7.38 (d, J= 8.8, 4H), 7.10 (d, J= 2.5, 1 H), 6.97 (dd, J= 8.6, 2.5, 1 H), 6.88 (d, J= 8.8, 4H), 4.08 (t, J = 6.1 , 2H), 3.79 (s, 6H), 2.80-2.35 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H).
EJEMPLO 5 1-{3-[3-cloro-4-(4,5-di-p-tolil-1 H-imidazol-2-¡l)-fenox¡]-propil}-4-metilpiperazina. MS (ESI): masa calculada para C31H35CIN40, 514.25; m/z encontrado, 515.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.62 (d, J = 8.6, 1 H), 7.35 (d, J= 7.8, 4H), 7.13 (d, J = 7.9, 4H), 7.10 (d, J= 2.5, 1 H), 6.98 (dd, J= 8.6, 2.5, 1 H). 4.08 (t, J = 6.1 , 2H), 2.80-2.35 (m, 10H), 2.33 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 2.01-1.96 (m, 2H).
EJEMPLO 6 1-(3-{4-[4,5-Bis-(4-fluoro-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-3-cloro-fenoxi}-propil)-4-metil-piperazina. MS (ESI): masa calculada para C29H29CIF2N40, 522.20; m/z encontrado, 523.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.63 (d, J = 8.6, 1 H), 7.48-7.44 (m, 4H), 7.12 (d, J= 2.5, 1 H), 7.11-7.06 (m, 4H), 7.00 (dd, J= 8.7, 2.5, 1 H), 4.10 (t, J= 6.1 , 2H), 2.80-2.35 (m, 10H), 2.30 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H).
EJEMPLO 7 1-(3-{4-[4,5-Bis-(3-metoxi-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-3-cloro-fenoxi}-propil)-4-metil-piperazina. MS (ESI): masa calculada para C3?H35CIN403, 546.24; m/z encontrado, 547.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.63 (d, J= 8.6, 1 H), 7.27-7.22 (m, 2H), 7.12 (d, J= 2.5, 1 H), 7.09-7.05 (m, 4H), 7.00 (dd, J= 8.7, .5, 1 H), 6.86-6.84 (m, 2H), 4.09 (t, J= 6.1 , 2H), 3.72 (s, 6H), 2.80-2.35 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H).
EJEMPLO 8 1-(3-{4-[4,5-Bis-(3-metox¡-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-2-fluoro-fenox¡}-propil)-4-metil-piperazina. MS (ESI): masa calculada para C3?H35FN403, 530.27; m/z encontrado, 531.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.78-7.71 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 2H), 7.17-7.06 (m, 5H), 6.89-6.86 (m, 2H), 4.12 (t, J= 6.1 , 2H), 3.74 (s, 6H), 2.80-2.35 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 2H).
EJEMPLO 9 1 -(3-{4-[4,5-Bis-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-3-cloro-fenox¡}-propil)-4-metil-[1 ,4]diazepan. MS (ESI): masa calculada para C30H3?Br2CIN4O, 656.06; m/z encontrado, 659.0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.52 (d, J= 8.6, 1 H), 7.40 (d, J= 7.6, 4H), 7.28 (d, J= 8.6, 4H), 7.02 (d, J= 2.5, 1 H), 6.90 (dd, J= 8.6, 4.0, 1 H), 4.01 (d, J= 5.0, 2H), 2.71-2.64 (m, 4H), 2.62-2.55 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.78-1.69 (m, 2H).
EJEMPLO 10 1-(3-{4-[4,5-Bis-(3-metoxi-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-3-cloro-fenoxi}-propil)-4-metil-[1 ,4]diazepan. MS (ESI): masa calculada para C32H37CIN403, 560.26; m/z encontrado, 561.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.66 (d, J= 8.6, 1H), 7.30-7.23 (m, 2H), 7.14 (d, J= 2.5, 1 H), 7.11-7.08 (m, 4H), 7.02 (dd, J= 8.6, 2.5, 1 H), 6.90-6.85 (m, 2H), 4.12 (t, J= 6.3, 2H), 3.75 (s, 6H), 2.83-2.78 (m, 4H), 2.75-2.68 (m, 6H), 2.37 (s, 3H), 2.04-1.95 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H).
EJEMPLO 11 1-{3-[2-cloro-4-(5-metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-4-metil-[1 ,4]diazepan.
MS (ESI): masa calculada para C25H3?CIN40, 438.22; m/z encontrado, 439.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.94 (d, J = 2.2, 1 H), 7.77 (dd, J= 8.6, 2.2, 1 H), 7.60-7.55 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1 H), 7.09 (d, J = 8.7, 1 H), 4.11 (t, J= 6.0, 2H), 2.78-2.65 (m, 10H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 2H).
EJEMPLO 12 2-{3-Cloro-4-[3-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1-il)-propoxi]-fenil}-4,5,6,7-tetrahídro-1 H-benzoimidazol. MS (ESI): masa calculada para C22H3?CIN40, 402.22; m/z encontrado, 403.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.82 (d, J= 2.2, 1 H), 7.67 (dd, J= 8.6, 2.2, 1 H), 7.09 (d, J= 8.7, 1 H), 4.13 (t, J= 6.0, 2H), 2.80-2.56 (m, 14H), 2.34 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 6H).
EJEMPLO 13 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-propoxi]-fenil}-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzoimidazol.
MS (ESI): masa calculada para C22H3?CIN40, 402.22; m/z encontrado, 403.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.47 (d, J= 8.7, 1 H), 6.93 (d, J= 2.5, 1 H), 6.83 (dd, J= 8.7, 2.5, 1 H), 3.95 (t, J= 6.1 , 2H), 2.70-2.47 (m, 14H), 2.25 (s, 3H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 6H).
EJEMPLO 14 1 -Metil-4-{3-[3-met¡l-4-(4-fenil-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-p¡peridina.
A. 3-(1-Metil-piperidin-4-il)-propan-1-ol. A una solución en reflujo de L¡AIH4 1 M (40 milimoles) en THF (30 mL) se le añadió gota a gota una solución de ácido N-BOC-4-piperidinpropiónico (3.0 g, 11.6 milimoles). La mezcla de reacción se calentó por 3 horas, entonces se enfrió a temperatura ambiente. Después del enfriamiento adicional a 0°C, se añadió lentamente agua (1.5 mL), y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se enfrió de nuevo a 0°C, y se añadió lentamente NaOH acuoso al 10% (1.5 mL). Después de calentar a temperatura ambiente durante 15 minutos, la mezcla se enfrió a 0°C y se añadió más agua (4.5 mL). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 horas, y luego se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó mediante el método 1 para producir 1.9 g (100%) de 3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propan-1-ol como un aceite de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C9H?9NO, 157.15; m/z encontrado 158.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 3.45-3.41 (m, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.64-1.61 (m, 2H), 1.47-1.43 (m, 2H), 1.21-1.12 (m, 5H).
Procedimiento General 4 B. 4-[3-(1 -Metil-p¡peridin-4-il)-propox¡1-benzaldehído. A una solución enfriada con hielo de 2-metil-4-hidroxibenzaldehído (722 mg, 5.3 milimoles), resina polimérica PPh3 (3 milimoles/g, 2.2 g, 6.4 milimoles), y 3-(1-metil-piperidin-4-il)-propan-1-ol (833 mg, 5.3 milimoles, 1.0 equivalentes) en THF (25 mL) se le añadió di-ter-butil-azodicarboxilato (1.47 g, 6.4 milimoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó por 16 horas. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea, se diluyó con agua, y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos combinados se secaron (Na2S0 ) y se concentraron. La purificación mediante el método 1 produjo 578 mg (40%) del aldehido deseado. MS (ESI): masa calculada para C?6H23N02, 261.17; m/z encontrado, 262.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.85 (s, 1 H), 7.80 (d, J= 8.6, 2H), 6.97 (d, J= 8.6, 2H), 4.01 (t, J= 6.4, 2H), 2.84-2.82 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.92-1.78 (m, 4H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.41-1.37 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 3H).
C. 1 -Metil-4-{3-r3-metil-4-(4-fenil-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-iQ-fenoxil-propill-piperidina. El compuesto del título (27 mg, 21 %) se preparó como se describe en el procedimiento general 3 con los cambios apropiados del sustituyente. MS (ESI): masa calculada para C26H30F3N3O, 457.23; m/z encontrado, 458.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.60-7.53 (m, 2H), 7.54-7.44 (m, 4H), 6.91 (d, J= 2.3, 1 H), 6.87 (dd, J = 8.5, 2.5, 1 H), 4.04 (t, J= 6.4, 2H), 2.92-2.89 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 4H), 1.51-1.28 (m, 5H). Los siguientes compuestos en los ejemplos 15-25 se prepararon utilizando los procedimientos análogos a aquellos descritos en el ejemplo 14 con los cambios apropiados del sustituyente.
EJEMPLO 15 4-{3-[3-Cloro-4-(4-fenil-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-fenox¡]-propil}-1 -metil-piperidina. MS (ESI): masa calculada para C25H27CIF3N30, 477.18; m/z encontrado, 478.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.63-7.56 (m, 3H), 7.54-7.44 (m, 3H), 7.13 (d, J= 2.5, 1 H), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.5, 1 H), 4.05 (t, J= 6.4, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.88-1.71 (m, 4H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.40-1.22 (m, 3H).
EJEMPLO 16 4-(3-{3-cloro-4-[5-metil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1H-imidazol-2-iljfenoxi}-propil)-1 -metil-piperidina. MS (ESI): masa calculada para C26H29CIF3N30, 491.20; m/z encontrado, 492.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.97-7.87 (m, 2H), 7.66-7.54 (m, 3H), 7.10 (d, J= 2.5, 1 H), 6.99 (dd, J = 8.8, 2.5, 1 H), 4.05 (t, J = 6.4, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.88- 1.70 (m, 4H), 1.59-1.21 (m, 5H).
EJEMPLO 17 4-(3-{3-Cloro-4-[4-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-fenoxi}- propil)-1 -metil-piperidina. MS (ESI): masa calculada para C25H28CI3N30, 491.13; m/z encontrado, 492.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.61-7.54 (m, 3H), 7.32-7.30 (m, 1 H), 7.07 (d, J= 2.5, 1 H), 6.96 (dd, J = 8.7, 2.5, 1 H), 4.03 (t, J = 6.4, 2H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.86-1.66 (m, 4H), 1.57-1.17 (m, 5H).
EJEMPLO 18 4-(3-{4-[4-(3,5-Dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-3-metil-fenoxi}-propil)-1 -metil-piperidina. MS (ESI): masa calculada para C26H3?CI2N30, 471.18; m/z encontrado, 472.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.59-7.55 (m, 2H), 7.37 (d, J= 8.3, 1 H), 7.30-7.27 (m, 1 H), 7.84 (d, J= 2.5, 1 H), 6.81 (dd, J = 8.6, 2.5, 1 H), 3.99 (t, J = 6.3, 2H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 4H), 1.46-1.19 (m, 5H).
EJEMPLO 19 4-(3-{3-Cloro-4-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-fenoxi}propil)-1 -metil-piperidina.
MS (ESI): masa calculada para C25H29CI2N30, 457.17; m/z encontrado, 458.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.61-7.54 (m, 3H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.06 (d, J= 2.5, 1 H), 6.95 (dd, J= 8.6, 2.3, 1 H), 4.01 (t, J= 6.3, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.85-1.69 (m, 4H), 1.46-1.19 (m, 5H).
EJEMPLO 20 4-(3-{4-[4,5-Bis-(4-fluoro-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-3-cloro-fenoxi}-propil)-1 -metil-piperidina. MS (ESI): masa calculada para C30H30CIF2N3O, 521.20; m/z encontrado, 522.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.63 (d, J= 8.6, 1 H), 7.50-7.42 (m, 4H), 7.12-7.04 (m, 5H), 6.99 (dd, J = 8.6, 2.5, 1 H), 4.04 (t, J = 6.1 , 2H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.87-1.71 (m, 4H), 1.48-1.16 (m, 5H).
EJEMPLO 21 4-(3-{4-[4,5-Bis-(3-metoxi-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-3-cloro-fenoxi}-propil)-1 -metil-piperidina. MS (ESI): masa calculada para C32H36CIN303, 545.24; m/z encontrado, 546.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.62 (d, J= 8.6, 1 H), 7.27-7.19 (m, 2H), 7.10-7.01 (m, 5H), 6.97 (dd, J= 8.3, 2.5, 1 H), 6.87-6.81 (m, 2H), 4.02 (t, J = 6.3, 2H), 3.71 (s, 6H), 2.90-2.81 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 4H), 1.47-1.15 (m, 5H).
EJEMPLO 22 4-(3-{3-Cloro-4-[4-(4-cloro-fenil)-5-p-tolil-1 H-imidazol-2-il]-fenoxi}propil)-1 -metil-piperidina. MS (ESI): masa calculada para C3?H33CI2N30, 533.20; m/z encontrado, 534.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.62 (d, J= 8.6, 1 H), 7.49-7.41 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 4H), 7.20-7.15 (m, 2H), 7.09 (d, J= 2.5, 1 H), 6.98 (dd, J= 8.6, 2.5, 1H), 4.03 (t, J= 6.3, 2H), 2.91-2.83 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.86-1.70 (m, 4H), 1.47-1.19 (m, 5H).
EJEMPLO 23 2-{2-Cloro-4-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-fenil}-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzoimidazol. MS (ESI): masa calculada para C22H30CIN3O, 387.21 ; m/z encontrado, 388.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.56 (d, J= 8.6, 1 H), 7.02 (d, J = 2.5, 1 H), 6.92 (dd, J= 8.8, 2.5, 1 H), 4.01 (t, J= 6.3, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.87-1.00 (m, 15H).
EJEMPLO 24 4-{3-[3-Cloro-4-(4-metil-5-propil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-1 -metil-piperidina. MS (ESI): masa calculada para C22H32CIN30, 389.22; m/z encontrado, 390.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.51 (d, J= 8.6, 1 H), 7.02 (d, J= 2.8, 1 H), 6.92 (dd, J= 9.1 , 2.8, 1 H), 4.00 (t, J= 6.6, 2H), 2.91-2.84 (m, 2H), 2.53 (t, J= 7.6, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.84-1.71 (m, 4H), 1.67-1.57 (m, 2H), 1.49-1.19 (m, 5H), 0.94 (t, J= 7.3, 3H). 4-{3-[3-Cloro-4-(5-etil-4-metil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxij-prop¡l}-1 -metilpiperidina. MS (ESI): masa calculada para C2?H30CIN3O, 375.21 ; m/z encontrado, 376.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.52 (d, J= 8.8, 1 H), 7.02 (d, J= 2.5, 1 H), 6.91 (dd, J= 8.6, 2.5, 1 H), 4.00 (t, J= 6.6, 2H), 2.95-2.88 (m, 2H), 2.57 (q, J= 7.6, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.14-2.04 (m, 2H), 1.85-1.73 (m, 4H), 1.47-1.23 (m, 5H), 1.20 (t, J = 7.6, 3H).
EJEMPLO 26 1-Metil-4-(2-{3-metil-4-[5-metil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-fenoxi}-etoxi)-piperidina. Este compuesto se preparó a partir de 2-metil-4-[2-(1-metil-piperidin-4-iloxi)etoxi]-benzaldehído, utilizando métodos similares a aquellos descritos en el procedimiento general 3. MS (ESI): masa calculada para C26H3oF3N302, 473.23; m/z encontrado, 474.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.93-7.83 (m, 2H), 7.63-7.51 (m, 2H), 7.41 (d, J= 7.4, 1 H), 6.90-6.80 (m, 1 H), 6.85 (dd, J= 8.3, 2.5, 1 H), 4.16-4.11 (m, 2H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.54-3.44 (m, 1 H), 2.78-2.64 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.30-2.16 (m, 5H), 1.99-1.88 (m, 2H), 1.72-1.59 (m, 2H).
EJEMPLO 27 5-[4-(3,5-Dicloro-fenil)-5-metil-1H-imidazol-2-il]-2-[3-(1-metil-piperidin- 4-¡l)-propoxi]-piridina.
Procedimiento General 5 A. 6-|"3-(1-Met¡l-p¡perid¡n-4-il)-propoxi1-nicotinonitrilo. A una solución en agitación de 3-(1-metil-piperidin-4-il)-propan-1-ol (5.0 g, 31.7 milimoles) en DMF (200 mL), se le añadió NaH (60%; 1.73 g, 43.3 milimoles) porción a porción. Una vez que la efervescencia inicial ha descendido, la mezcla se calentó a 60°C por 1 hora, y entonces se enfrió a temperatura ambiente. Una solución de 6-cloronicotinonitrilo (4.0 g, 28.9 milimoles) en DMF (20 mL) se añadió entonces y la mezcla se agitó por 16 horas antes de parar la actividad con NaHC03 acuoso saturado (saturado) (50 mL) y salmuera (50 mL). Se formó un precipitado y se recolectó mediante filtración al vacío para producir 3.67 g del producto. El filtrado se concentró hasta la mitad de su volumen y se recuperó una segunda cosecha de precipitado. Los precipitados se combinaron para poducir 5.64 g (76%) de un sólido de color naranja, el cual se utilizó sin purificación adicional. MS (ESI): masa calculada para C?5H2?N30, 259.17; m/z encontrado, 260.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.46 (dd, J = 2.3, 0.8, 1 H), 7.77 (dd, J= 8.6, 2.3, 1 H), 6.80 (dd, J = 8.6, 0.8, 1 H), 4.34 (t, J= 6.6, 2H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.92-1.68 (m, 7H), 1.37-1.34 (m, 2H), 0.89-0.81 (m, 2H).
Procedimiento General 6 B. 6-í3-(1-Metil-piper¡d¡n-4-il)-propoxp-Piridina-3-carbaldehído. A una solución a 0°C de 6-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-nicotinonitrilo (640 mg, 2.47 milimoles) en tolueno (20 mL) se le añadió DIBAL-H 1.0 M en hexanos (3.70 mL, 3.70 milimoles) gota a gota. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 2 horas (completo mediante CCF). Se añadió metanol (5 mL) seguido por H2S04 1.0 M (10 mL). Después de agitar por 30 minutos la solución se neutralizó con NaHC03 acuoso saturado, se diluyó con tartrato de potasio sódico saturado acuoso (10 mL), y se agitó por 30 minutos adicionales. La reacción se extrajo con CHCI3 (3 x 50 mL) y los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron, y se concentraron, produciendo el producto del título, el cual se purificó mediante el método 1 para producir 598 mg (92%) de un aceite incoloro. MS (ESI): masa calculada para C15H22N2?2, 262.17; m/z encontrado, 263.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.87 (br s, 1 H), 8.53 (d, J= 2.3, 1 H), 7.98 (dd, J= 8.6, 2.3, 1 H), 6.74 (d, J= 8.6, 1 H), 4.34 (t, J= 6.6, 2H), 2.78-2.26 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.85-1.62 (m, 7H), 1.35-1.16 (m, 4H).
C. 5-f4-(3,5-Dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il1-2-r3-(1-metil-piperidin-4-iD-propoxfl-piridina. La preparación mediante el método descrito en el procedimiento general 3 utilizando 6-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-piridina-3-carbaldehído (70.0 mg, 0.26 milimoles) produjo 10 mg (8.4%) del compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C2 H28CI2N40, 458.16; m/z encontrado, 459.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.36 (br s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.12 (dd, J = 8.6, 2.3, 1 H), 7.62 (s, 2H), 7.24 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 8.6, 1 H), 4.13 (t, J= 6.6, 2H), 2.85-2.82 (m, 2H), 2.52, (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.91-1.68 (m, 7H), 1.41-1.36 (m, 2H), 1.29-1.23 (m, 2H). Los compuestos que se muestran en los ejemplos 28-31 se prepararon utilizando los métodos similares a aquellos descritos en el procedimiento general 3, con los cambios apropiados del sustituyente.
EJEMPLO 28 5-[4-(4-Cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-íl]-2-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propoxi]-piridina.
MS (ESI): masa calculada para C24H29CIN40, 424.20; m/z encontrado, 425.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.06 (brs, 1H), 8.51 (s, 1 H), 8.13-8.11 (m, 1 H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 6.81 (d, J= 8.6, 1 H), 4.13 (t, J = 6.6, 2H), 2.86-2.83 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.93-1.70 (m, 7H), 1.42-1.26 (m, 4H).
EJEMPLO 29 2-[3-(1-Metil-piperid¡n-4-il)-propoxi]-5-[5-metil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-piridina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.17 (br s, 1H), 8.52 (br s, 1 H), 8.16-8.13 (m, 1 H), 8.01-7.91 (m, 1H), 7.91-7.88 (m, 1 H), 7.54-7.40 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.6, 1 H), 4.31 (t, J= 6.6, 2H), 2.89-2.87 (m, 2H), 2.54, (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.95-1.69 (m, 7H), 1.44-1.36 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 2H).
EJEMPLO 30 2-[3-(1-Metil-piperidin-4-¡l)-propoxi]-5-[5-metil-4-(4-trifluoromet¡l-fenil)-1H-imidazol-2-il]-piridina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.36 (br s, 1 H), 8.53 (br s, 1 H), 8.12 (d, J = 8.6, 1 H), 7.84 (d, J = 7.8, 2H), 7.65 (d, J= 7.8, 2H), 6.80 (d, J = 8.6, 1 H), 4.30 (t, J = 6.6, 2H), 2.86-2.83 (m, 2H), 2.54, (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.93-1.68 (m, 7H), 1.42-1.36 (m, 2H), 1.30-1.25 (m, 2H).
EJEMPLO 31 2-[3-(1-Met¡l-piperidin-~4-il)-propoxi]-5-(4-fenil-5-trifluoromet¡l-1 H-imidazol-2-il)-piridina. MS (ESI): masa calculada para C24H27F3N40, 444.21 ; m/z encontrado, 445.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.55 (d, J= 2.3, 1 H), 8.13 (dd, J = 8.6, 2.3, 1 H), 7.54-7.44 (m, 5H), 6.81 (d, J = 8.6, 1 H), 4.31 (t, J= 6.6, 2H), 2.83-2.81 (m, 2H), 2.25, (s, 3H), 1.91-1.68 (m, 7H), 1.41-1.36 (m, 2H), 1.28-1.21 (m, 2H).
EJEMPLO 32 1-Metil-4-(3-{5-[5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-piridin-2-iloxi}-propi!)-piperazina.
A. 6-[3-(4-Metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-nicotinonitrilo. Este compuesto se preparó mediante el método descrito en el Procedimiento General 5 en el ejemplo 27 utilizando 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propan-1-ol (1.0 g, 6.32 milimoles), 60% de hidruro de sodio (379 mg, 9.48 mílimoles), y 6-cloronicotinonitrilo (876 mg, 6.32 milimoles). La mezcla de reacción se particionó entre NaHC03 acuoso saturado (30 mL) y CHCI3 (60 mL). La capa orgánica se secó (Na2S0 ), se filtró, y se concentró. La purificación mediante el método 1 produjo 776 mg (47%) de un sólido color café claro. MS (ESI): masa calculada para C?4H20N4O, 260.16; m/z encontrado, 261.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.47 (dd, J= 2.3, 0.8, 1 H), 7.77 (dd, J= 8.6, 2.3, 1 H), 6.80 (dd, J= 8.6, 0.8, 1 H), 4.41 (t, J= 6.6, 2H), 2.76-2.35 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 2H).
B. 6-r3-(4-Metil-piperazin-1-il)-propoxi1-pir¡dina-3-carbaldehído. Este compuesto se preparó mediante el método descrito en el Procedimiento General 6 en el ejemplo 27 utilizando 6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-nicotinonitrilo (486 mg, 1.86 milimoles) y DIBAL-H 1.0 M en hexanos (2.79 mg, 2.79 mllimoles, 1.5 equivalentes). La purificación mediante el método 1 produjo 225 mg (46%) de un residuo incoloro. MS (ESI): masa calculada para C?4H21N302, 263.16; m/z encontrado, 264.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.94 (s, 1 H), 8.61 (d, J= 2.3, 1 H), 8.06 (dd, J= 8.6, 2.3, 1 H), 6.82 (d, J = 8.6, 1 H), 4.46 (t, J = 6.6, 2H), 2.64-2.33 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 2H).
C. 1 -Metil-4-(3-{5-f5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-in-piridin-2-iloxi}-prop¡l)-piperazina. La preparación mediante el método descrito en el procedimiento general 3 con cambios apropiados del sustituyente proveyó 13 mg (17%) del compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C24H28F3N50, 459.22; m/z encontrado, 460.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.86 (br s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 8.6, 1 H), 7.84-7.74 (br s, 2H), 7.64 (d, J = 7.8, 2H), 6.77 (d, J = 8.6, 1 H), 4.34 (t, J= 6.6, 2H), 2.60-2.39 (m, 13H), 2.28 (s, 3H), 2.02-1.94 (m, 2H).
EJEMPLO 33 1 -Metil-4-(3-{5-[5-metll-4-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-p¡ridin-2-iloxi}-propil)-piperazina. Preparación mediante el método descrito en el procedimiento general 3 con cambios apropiados del sustituyente produjo 7 mg (9%) del compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C24H28F3N50, 459.22; m/z encontrado, 460.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.34 (br s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.14 (d, J = 8.6, 1 H), 8.04-7.83 (br s, 2H), 7.66-7.52 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.6, 1 H), 4.38 (t, J= 6.6, 2H), 2.57-2.37 (m, 13H), 2.30 (s, 3H), 2.02-1.95 (m, 2H).
EJEMPLO 34 4-(4-{3-[4-(4-Cloro-fenil)-5-metil-1 H-¡midazol-2-¡l]-fenoxi}-butil)-1-metil-piperidina. A. 3-f4-(1 -Metil-piperidin-4-il)-butoxi]-benzonitrilo. A una solución a 0°C de 4-(1-metil-piperidin-4-il)-butan-1-ol (0.74 g, 4.37 milimoles), 3-hidroxi-benzonitrilo (0.52 g, 4.37 milimoles), y 3 milimoies/g de PPh3 soportado por polímero (2.30 g, 8.73 milimoles) en THF (40 mL) se le añadió diisopropil azodicarboxilato (1.72 mL, 8.73 milimoles) gota a gota. Después de 6 horas la mezcla se filtró y se concentró. La purificación mediante el método 1 produjo 840 mg (71 %) de un aceite de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C?7H24N20, 272.19; m/z encontrado, 273.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.38-7.33 (m, 1 H), 7.24-7.20 (m, 1 H), 7.14-7.09 (m, 2H), 3.96 (t, J = 6.4, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.34-1.17 (m, 5H).
B. 3-[4-(1-Metil-piperidin-4-il)-butox¡1-benzaldehído. A una solución en agitación de 3-[4-(1-metil-piperid¡n-4-il)-butoxi]-benzonitrilo (0.84 g, 3.09 milimoles) en tolueno (5 mL) a 0°C se le añadió DIBAL-H 1.5 M en tolueno (4.63 mL, 4.63 milimoles). Después de 3 horas, se añadieron metanol (9 mL) y H2S04 1.0 M (10 mL) gota a gota. Después de agitar por 30 minutos, la solución se neutralizó con hidróxido de sodio 1.0 M (10 mL) seguido por la adición de tartrato de potasio sódico saturado acuoso (40 mL) y CH2CI2 (100 mL). Después de agitar por 30 minutos la solución se extrajo con CHCI3 (3 x 50 mL), se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. La purificación medíante el método 1 produjo 0.56 g (66%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.97 (s, 1 H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 1 H), 7.19-7.15 (m, 1 H), 4.02 (t, J= 6.6, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 2H), 1.34-1.18 (m, 5H).
C. 4-(4-{3-í4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-ill-fenoxiVbutilV 1 -metil-piperidina. La preparación utilizando el método descrito en el procedimiento general 3 produjo 49 mg (28%) del compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C26H32CIN30, 437.22; m/z encontrado, 438.4 [M+H]+. H RMN (400 MHz, CDCI3): 10.2 (br s, 1 H), 7.64 (br s, 1 H), 7.48-7.44 (m, 1 H), 7.41-7.26 (m, 4H), 7.31-7.27 (m, 1 H), 6.88-6.84 (m, 1 H), 3.95-3.85 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 4H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 5H).
EJEMPLO 35 1-Metil-4-{4-[3-(4-fenil-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-butil}-piperidina. Este compuesto se preparó utilizando los métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 34 con los cambios apropiados del sustituyente. MS (ESI): masa calculada para C26H30F3N3O, 457.23; m/z encontrado 458.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.51-7.28 (m, 8H), 6.96-6.91 (m, 1 H), 3.93 (t, J= 5.8, 2H), 2.79-2.71 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.66-1.56 (m, 2H), 1.46-1.11 (m, 7H).
EJEMPLO 36 2-[4-(1-Metil-piper¡din-4-il)-butoxi]-4-(4-fenil-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-piridina.
A. 2-Í4-0 -Metil-p¡peridin-4-¡l)-butoxi]-isonicotinonitrilo. A una solución en agitación de 4-(1-metil-piperidin-4-il)-butan-1-ol (1.0 g, 5.85 milímoles) en DMF (12 mL) a 0°C se le añadió NaH (60%; 280 mg, 7.02 milimoles). La mezcla se calentó a temperatura ambiente por 1 hora, entonces se enfrió a 0°C. Se añadió una solución de 2-cloro-isonicotinonitrilo (810 mg, 5.85 milimoles) en DMF (4 mL) gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas, y luego se diluyó con agua (5 mL) y NaHC03 acuoso saturado (25 mL). La mezcla se extrajo con CHCI3 (3 x 25 mL), se secó (Na2S0 ), se filtró, y la purificación mediante el método 1 produjo 440 mg (28%) de un aceite de color amarillo. MS (ESI): masa calculada para C?6H23N30, 273.18; m/z encontrado, 274.4 [M+H]+.
B. 2-[4-(1-Met¡l-piper¡din-4-il)-butoxp-piridina-4-carbaldehído. A una solución en agitación de 2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-isonicotinonitrilo (0.44 g, 1.61 milimoles) en tolueno (5 mL) a 0°C se le añadió DIBAL-H 1.5 M en tolueno (2.41 mL, 2.41 milímoles). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 3 horas, se añadieron metanol (8 mL) y H2S04 1.0 M (5 mL) gota a gota. Después de 30 minutos, la mezcla se neutralizó con NaOH 1.0 M (10 mL) seguido por la adición de tartrato de potasio sódico saturado acuoso (40 mL) y CH2CI2 (100 mL). Después de 30 minutos la mezcla se extrajo con CHCI3 (3 x 50 mL) y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S0 ), se filtró, y se concentró. La purificación de la mezcla mediante el método 1 produjo 318 mg (64%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 10.0 (s, 1 H), 8.34 (d, J= 5.3, 1 H), 7.28 (d, J = 1.3, 1 H), 7.14-7.12 (m, 1 H), 4.33 (t, J= 6.6, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.93-1.65 (m, 6H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.35-1.07 (m, 5H).
C. 2-í4-(1 -Metil-piper¡din-4-il)-butoxp-4-(4-fenil-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-pirid¡na. La preparación de conformidad el método descrito en el procedimiento general 3 produjo 27.9 mg (36%) del compuesto del título. MS (ESI): masa calculada para C25H29F3N40, 458.23; m/z encontrado, 459.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.20 (d, J= 5.3, 0.5, 1 H), 7.61-7.54 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 4H), 7.39-7.35 (m, 1 H), 4.3 (t, J= 6.4, 2H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.10-1.99 (m, 2H), 1.84-1.66 (m, 4H), 1.56-1.43 (m, 2H), 1.39-1.14 (m, 5H).
EJEMPLO 37 2-[4-(1-Met¡l-piperidín-4-il)-butoxi]-4-[5-metil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirid¡na. Este compuesto se preparó utilizando los métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 36 con los cambios apropiados del sustituyente. MS (ESI): masa calculada para C26H3iF3N40, 472.24; m/z encontrado, 473.4 [M+H]+. H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.16 (d, J= 5.3, 1 H), 7.95 (m, 2H), 7.91-7.86 (m, 2H), 7.45 (dd, J= 5.5, 1.5, 1 H), 7.30-7.26 (m, 1 H), 4.29 (t, J = 6.3, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.03-1.92 (m, 2H), 1.82-1.66 (m, 4H), 1.55-1.44 (m, 2H), 1.36-1.16 (m, 5H).
EJEMPLO 38 4-{3-[4-(5-lsobutil-4-metil-1 H-imidazol-2-il)-3-metil-fenoxi]-prop¡l}- 1 -metil-piperidina. Este compuesto se preparó utilizando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 14 con los cambios apropiados del sustituyente. MS (ESI): masa calculada para C24H37N30, 383.29; m/z encontrado, 384.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.29 (d, J= 8.3, 1 H), 6.83-6.74 (m, 2H), 3.97 (t, J= 6.6, 2H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.40 (d, J= 7.3, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.06-1.62 (m, 7H), 1.49-1.16 (m, 5H), 0.93 (d, J= 6.8, 6H).
EJEMPLO 39 C 4-[4-(4-Cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridina. Este compuesto se preparó utilizando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 36 con los cambios apropiados del sustituyente. MS (ESI): masa calculada para C25H3?CIN40, 438.22; m/z encontrado, 439.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.18 (d, J= 5.6, 1 H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.32-7.30 (m, 1 H), 4.35-4.29 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.84-1.22 (m, 11 H).
EJEMPLO 40 4-{3-[3-Cloro-4-(5-isobutil-4-metil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-1- metil-piperidina. Este compuesto se preparó utilizando los métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 14 con los cambios apropiados del sustituyente. MS (ESI): masa calculada para C23H34CIN30, 403.24; m/z encontrado, 404.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.91-9.60 (brs, 1 H), 8.16-8.11 (m, 1 H), 6.92-6.83 (m, 2H), 3.97-3.92 (m, 2H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 6H), 2.08-1.66 (m, 7H), 1.43-1.18 (m, 5H), 0.99-0.89 (m, 6H).
EJEMPLO 41 1-Metil-4-(4-{3-[5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]fenoxi}-butil)-piperidina.
Este compuesto se preparó utilizando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 36 con los cambios apropiados del sustituyente. MS (ESI): masa calculada para C2 H32F3N3?, 471.25; m/z encontrado 472.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.87 (s, 1 H), 7.92-7.50 (m, 4H), 7.48-7.45 (m, 1 H), 7.40-7.36 (m, 1 H), 7.34-7.28 (m, 1 H), 6.89 (dd, J= 8.1 , 2.0, 1 H), 3.99-3.91 (m, 2H), 2.86-2.79 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.91-1.85 (m, 2H), 1.78-1.60 (m, 4H), 1.48-1.37 (m, 2H), 1.32-1.15 (m, 5H). Los ejemplos 42-45 se prepararon utilizando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 1 con los cambios apropiados del sustituyente.
EJEMPLO 42 1 -{3-[2-Cloro-4-(1 H-ímidazol-2-il)-fenoxi]-propíl}-4-metil-piperazina. MS (ESI): masa calculada para C?7H23CIN40, 334.16; m/z encontrado, 335.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.89 (d, J= 2.2, 1 H), 7.74 (dd, J= 8.6, 2.2, 1 H), 7.15 (d, J= 8.6, 1 H), 7.09 (br s, 2H), 4.16 (t, J= 6.0, 2H), 2.75-2.35 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.06-2.02 (m, 2H).
EJEMPLO 43 1 -{3-[3-Cloro-4-(4,5-dimetil-1 H-im¡dazol-2-il)-fenox¡]-propil}-4-metil-piperazina. MS (ESI): masa calculada para d9H27CIN40, 362.19; m/z encontrado, 363.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.54 (d, J = 8.7, 1 H), 7.05 (d, J= 2.5, 1 H), 6.93 (dd, J= 8.5, 2.5, 1 H), 4.07 (t, J= 6.1 , 2H), 2.75-2.35 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.17 (s, 6H), 2.00-1.98 (m, 2H).
EJEMPLO 44 1-3-[3-Cloro-4-(4-fenil-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-4-metil-piperazina. MS (ESI): masa calculada para C24H26CIF3N4O, 478.17; m/z encontrado, 479.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.61-7.57 (m, 3H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.15 (d, J= 2.5, 1 H), 7.03 (dd, J= 8.7, 2.5, 1 H), 4.1 1 (t, J= 6.1 , 2H), 2.75-2.35 (m, 10H), 2.31 (s, 3H), 2.04-2.00 (m, 2H).
EJEMPLO 45 1-{3-[2-Cloro-4-(4-fen¡l-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-4-metil-[1 ,4]diazepan. MS (ESI): masa calculada para C25H28CIF3N40, 492.19; m/z encontrado, 493.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.91 (d, J = 2.2, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.6, 2.2, 1 H), 7.47-7.33 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8.7, 1 H), 4.05 (t, J = 6.0, 2H), 2.71-2.60 (m, 10H), 2.26 (s, 3H), 1.91-1.88 (m, 2H), 1.75-1.72 (m, 2H). Los ejemplos 46-47 se prepararon utilizando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 14 con los cambios apropiados del sustituyente.
EJEMPLO 46 1-Metil-4-(3-{3-metil-4-[5-metil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-¡midazol-2-il]-fenox¡}-propíl)-piperid¡na.
MS (ESI): masa calculada para C27H32F3N30, 471.25; m/z encontrado, 472.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.94-7.87 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 2H), 7.42 (d, J= 8.4, 1 H), 6.88-6.82 (m, 2H), 4.01 (t, J= 6.3, 2H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.09-2.00 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 4H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.40-1.21 (m, 3H).
EJEMPLO 47 4-(3-{4-[4-(4-Cloro-fenil)-5-metíl-1 H-¡midazol-2-il]-3-metil-fenoxi]-propil)-1 -metil-piperidina. MS (ESI): masa calculada para C26H32CIN3O, 437.22; m/z encontrado, 438.4 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.60-7.56 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 3H), 6.86 (d, J= 2.4, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.5, 2.5, 1 H), 4.00 (t, J = 6.4, 2H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 4H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.38-1.20 (m, 3H).
EJEMPLO 48 4-(2-{4-[4-(4-Cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-3-metil-fenoxi}etoxi)-1 -metil-piperidina. El compuesto del título se preparó utilizando métodos similares a aquellos descritos en el procedimiento general 3 utilizando 2-metil-4-[2-(1-metil-piperidin-4-¡loxi)-etox¡]-benzaldehído. MS (ESI): masa calculada para C25H3oCIN3?2, 439.98; m/z encontrado, 440.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.62-7.52 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 3H), 6.91-6.80 (m, 2H), 4.17-4.07 (m, 2H), 3.86-3.76 (m, 2H), 3.48 (brs, 1 H), 2.78-2.63 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.30-2.15 (m, 5H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.72-1.58 (m, 2H). Los ejemplos 49-68 se prepararon utilizando métodos similares a aquellos descritos en los ejemplos 1-48.
EJEMPLO 49 1-(3-{4-[4-(4-Cloro-fenil)-5-metil-1H-imidazol-2-il]-3-metil-fenoxi}-2-metil-propil)-4-metil-piperazina.
EJEMPLO 50 2-[4-(4-Cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-6-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridina.
EJEMPLO 51 4-Metil-2-[3-(1-met¡l-piperidin-4-íl)-propox¡]-5-[5-metil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-piridina.
EJEMPLO 52 5-Bromo-4-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-2-[4-(1-metilpiperidin-4-il)-butoxi]-piridina.
EJEMPLO 53 2,4-Dimetil-1 -{3-[4-(4-fenil-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]propíl}-piperazína.
EJEMPLO 54 1 ,2-Dimetil-4-{3-[4-(4-fenil-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-piperazina.
EJEMPLO 55 3-Cloro-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-4-(4-fenil-5-trífluorometil-1 H-im¡dazol-2-il)-piridina.
EJEMPLO 56 1-Metil-4-(4-{4-[5-met¡l-4-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-¡midazol-2-¡l]piridin-2-¡loxi}-butil)-[1 ,4]diazepan.
EJEMPLO 57 5'-Bromo-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-4-[5-met¡l-4-(3-trifluorometilfen¡l)-1 H-imidazol-2-il]-piridina.
EJEMPLO 58 4-[4-(4-Cloro-fenil)-5-trifluorometil-1 H-¡midazol-2-il]-2-[4-(1-met¡l-piperidin-4-il)-butoxi]-pirmidina.
EJEMPLO 59 4-(3-{4-[5-Ciclopropilmet¡l-4-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-im¡dazol-2-il]-3-metil-fenoxi}-prop¡l)-1-metil-piperidina.
EJEMPLO 60 1-{4-[4-(4-Cloro-fenil)-5-metil-1 H-im¡dazol-2-¡l]-3-metil-fenoxi}-3-(4-metil-piperazin-1-il)-propan-2-ol.
EJEMPLO 61 4-(3-{3-Cloro-4-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-¡l]-fenoxi}-propil)-piperidina.
EJEMPLO 62 4-(3-{3-Cloro-4-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazo!-2-il]-fenoxi}-propil)-1 -etil-piperidina.
EJEMPLO 63 4-(3-{3-Cloro-4-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-fenoxi}propil)-1 -isopropil-piperidina.
EJEMPLO 64 1-Metil-4-{3-[4-(4-fenil-5-trifluorometil-1 H-im¡dazol-2-il)-naftalen-1 -iloxi]-propil}-piperidina.
EJEMPLO 65 1 -(4-Metil-piperazin-1 -il)-3-{5-[5-met¡l-4-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-piridin-2-iloxi}-propan-1-ona.
EJEMPLO 66 6-[4-(4-Cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-3-fluoro-2-[4-(1-met¡lpiperidin-4-¡l)-butoxi]-piridina.
EJEMPLO 67 H 1 -Met¡l-4-(4-{3-met¡l-6-[5-met¡l-4-(3-trífluorometil-fen¡l)-1 H- ¡midazol-2-il]-piridin-2-iloxi}-butil)-piperazina.
EJEMPLO 68 1-Metil-4-{3-[4-(5-metil-4-tiofen-2-il-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-piperidina EJEMPLO 69 2-{3-[4-(1-Metil-piperid¡n-4-il)-butoxi]-fenil}-3H-¡midazo[4,5-b]piridina. El compuesto del título se preparó utilizando métodos similares a aquellos descritos en el ejemplo 1. MS (ESI): masa calculada para C22H28N40, 364.48; m/z encontrado, 365.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.30-8.22 (dd, J= 4.9, 1.5, 1 H), 7.95-7.86 (dd, J= 8.0, 1.4, 1 H), 7.67-7.57 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 1 H), 7.26-7.16 (m, 1 H), 7.05-6.95 (dd, J= 8.2, 2.4, 1 H), 4.07-3.93 (t, J= 6.3, 2H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.18-2.12 (s, 3H), 2.00-1.82 (m, 2H), 1.79-1.56 (m, 4H), 1.52-1.37 (m, 2H), 1.32-1.01 (m, 5H).
Ejemplos biológicos Ensayo de unión sobre el receptor H4 de histamina recombinante de humano Las células SK-N-MC o las células COS7 se tansfectaron transitoriamente con pH4R y se crecieron en platos para cultivo de tejidos de 150 cm2. Las células se lavaron con solución salina, se rasparon con un raspador celular y se recolectaron mediante centrifugación (1000 rpm, 5 minutos). Las membranas celulares se prepararon mediante la homogeneización del concentrado celular en Tris-HCl 20 mM con un homogeneizador de tejidos poltrón por 10 segundos a alta velocidad. El homogeneizado se centrifugó a 1000 rpm por 5 minutos a 4°C. Posteriormente el sobrenadante se recolectó y se centrifugó a 20,000 x g por 25 minutos a 4°C. El concentrado final se resuspendió en Tris-HCl 50 mM. Las membranas celulares se incubaron con 3H-histamína (5-70 nM) en la presencia o ausencia de un exceso de histamina (10,000 nM). La incubación se llevó a cabo a temperatura ambiente por 45 minutos. Las membranas se cosecharon mediante filtración rápida sobre filtros Whatman GF/C y se lavaron 4 veces con Tris HCl 50 mM enfriado con hielo. Posteriormente los filtros se secaron, se mezclan con solución para centelleo y se contaron para radioactividad. Las células SK-N-MC o COS7 que expresan el receptor H4 de histamina de humano se utilizaron para medir la afinidad de unión de otros compuestos y su capacidad para desplazar la unión del 3H-ligando mediante la incubación de la reacción anteriormente descrita en la presencia de diversos compuestos a ser evaluados. Para el ensayo de competencia se llevaron a cabo los estudios utilizando 3H-histamina, se calcularon los valores Ki, basándose en el valor KD experimentalmente determinado de 5 nM y una concentración del ligando de 5 nM, de conformidad con Y. -C. Cheng y W. H. Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22 (23): 3099-3108): Ki= (IC50)/(1 +([L]/(KD)).
Resultados del ensayo de unión CUADRO 1 Ensayo de quimiotaxis de la célula cebada La acumulación de células cebadas en el epitelio mucosal es una característica bien conocida de la rinitis alérgica y del asma. Además, se sabe que los números de células cebadas se incrementan en numerosas condiciones inflamatorias. Algunas de éstas se deben a la quimiotaxis de las células cebadas en los sitios de inflamación. Está quimiotaxís a los agentes específicos se puede imitar in vitro. Los transwells (Costar, Cambridge, MA) de un tamaño de poro de 8 µm fueron revestidos con 100 µL de 100 ng/mL de fibronectina de humano (Sigma) por 2 horas a temperatura ambiente. Después de la remoción de la fibronectina, se añadieron 600 µL de RPMI con 5% de BSA, en la presencia de histamina 10 µM, a la cámara inferior. Para evaluar los diversos antagonistas del receptor de histamina (HR), se añadieron soluciones de los compuestos prueba a 10 µM y/o 1 µM en las cámaras superiores e inferiores. Las células cebadas (2x105/pozo) se añadieron a la cámara superior. Las placas se incubaron por 3 horas a 37°C. Los transwells se removieron y se contaron las células en la cámara inferior por sesenta segundos utilizando un citómetro de flujo. Así se obtuvieron los datos de inhibición del receptor de histamina (HR).
Distribución de la expresión de H4 dependiendo del tipo celular El ARN se preparó a partir de las diferentes células utilizando un equipo RNeasy (Qiagen, Valencia, CA) de conformidad con las instrucciones del fabricante. El ARN total se extrajo a partir de células humanas purificadas utilizando el equipo RNeasy (Qiagen, Valencia, CA) y se retrotranscribió hacia ADNc utilizando el tipo de reacción de RT (Invitrogen) de conformidad con las instrucciones del fabricante. El ARN del receptor de H4 se detectó mediante RT-PCR utilizando los iniciadores específicos al receptor de H4 de humano 5'-ATGCCAGATACTAATAGCACA y 5'-CAGTCGGTCAGTATCTTCT. La banda de PCR amplificado para el receptor de H4 es de 1170 pb.
Resultados Los resultados de RT-PCR indican que el receptor de H4 se expresa en las células cebadas, células dendríticas, basófilos, y eosinófilos. Estos resultados positivos son consistentes con la literatura publicada (por ejemplo Oda et al., Nguyen et al., y Morse et al. en la sección de antecedentes de la invención). La acumulación de ias células cebadas y eosinófilos en tejidos afectados es una de las características principales de la rinitis alérgica y del asma. Puesto que la expresión del receptor de H4 se encuentra en estos tipos celulares, la señalización del receptor de H probablemente media la infiltración de células cebadas y eosinófilos en respuesta a la histamina. El siguiente cuadro reporta la distribución de la expresión de H4 dependiendo del tipo celular mediante RT-PCR. A (+) indica la presencia de receptores de H ; a (-) indica la ausencia de receptores de H4.
CUADRO 2 La inhibición del cambio de forma del eosinófilo mediante antagonistas del receptor de H4 de histamina La acumulación de eosinófilos en sitios de reacción alérgica es una característica bien conocida de la rinitis alérgica y del asma. Este ejemplo demuestra que los antagonistas del receptor de H4 de histamina pueden bloquear la respuesta del cambio de forma en eosinófilos de humano en respuesta a la histamina. El cambio de forma es una característica celular que precede a la quimiotaxis del eosinófilo.
Métodos Los granulocitos de humano se aislaron a partir de la sangre de humano mediante un gradiente de Ficoll. Los eritrocitos se usaron con regulador para lisis Qiagen 5-1 OX a temperatura ambiente por 5-7 minutos. Los granulocitos se cosecharon y se lavaron una vez con regulador de pH FACS. Las células de resuspendieron a una densidad de 2x106 células/mL en regulador de pH para reacción. Para evaluar la inhibición mediante los antagonistas específicos al receptor de histamina, se incubaron 90 µL de la suspensión celular (-2x105 células) con 10 µM de una de las diversas soluciones del compuesto prueba. Después de 30 minutos, se añadieron 11 µL de una de las diversas concentraciones de histamina. Diez minutos después las células fueron transferidas a hielo y se fijaron con 250 µL de regulador de pH para fijación enfriado con hielo (2% de formaldehído) por 1 minuto. En cambio de forma se cuantificó utilizando un ensayo de clasificación por autofluorescencia de diseminación hacia delante (GAFS) (S. A. Bryan et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002,165 (12): 1602-1609).
Resultados La histamina media el cambio de forma del eosinófilo a través del receptor de H4 El cambio en la forma de los eosinófilos se debe a cambios en el citoesqueleto que precede a la quimiotaxis y por lo tanto es una medición de la quimiotaxis. Los datos en el cuadro a continuación muestran que la histamina induce un cambio de forma en los eosinófilos dependiente de la dosis. Los antagonistas del receptor de histamina (HR) se utilizaron para clasificar cuál receptor de histamina es responsable para el cambio de forma. Los antagonistas específicos para el receptor Hi de la histamina (difenhidramina) o el receptor H2 (ranatidina) no alteran el cambio de forma inducido por la histamina. No obstante, un antagonista dual H3/H4 (tioperamida) y un antagonista del receptor específico de H4 de la histamina ((5-cloro-1 H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona, Ki = 5 nM) inhibió el cambio de forma del eosinófilo inducido por histamina con una IC50 de 1.5 y 0.27 µM, respectivamente.
CUADRO 3 La inhibición de la quimiotaxis del eosinófilo por antagonistas del receptor de H4 de histamina La acumulación de eosinófilos en sitios de reacción alérgica es una característica bien conocida de la rinitis alérgica y del asma. Los eosinófilos se purificaron a partir de sangre de humano con métodos estándares. Los ensayos de quimiotaxis se llevaron a cabo utilizando transwells (Costar, Cambridge, MA) de un tamaño de poro de 5 µm revestidos con 100 µL de fibronectina de humano 100 ng/mL (Sigma) por 2 horas a temperatura ambiente. Después de la remoción de la fibronectina, se añadieron 600 µL de RPMI con 5% de BSA en la presencia de histamína (con un intervalo de 1.25-20 µM) a la cámara inferior. Para evaluar los diversos antagonistas del receptor de histamina se añadieron 10 µM de los compuestos prueba a las cámaras superiores e inferiores. Los eosinófilos se añadieron a la cámara superior mientras que la histamina o factores quimiotácticos se colocaron en la cámara inferior. Las placas se incubaron por 3 horas a 37C. Los Transwells se removieron y los números de células en la cámara inferior se contaron por 60 segundos utilizando un citómetro de flujo, o fueron cuantificados mediante la utilización de tinción de Giemsa.
Inhibición de la quimiotaxis de células cebadas mediante antagonistas del receptor de H4 en un modelo animal de asma y de rinitis alérgica Se utilizó un modelo animal para evaluar la observación de que las células cebadas se acumulan en respuesta a la inflamación alérgica y que esta acumulación se puede bloquear mediante antagonistas del receptor de H . Los compuestos de la presente invención fueron evaluados en este modelo para demostrar sus usos como tratamientos para la rinitis alérgica o para el asma. Los ratones fueron sensibilizados mediante inyección intraperitoneal de ovalbúmina/Alumbre (10 µg en 0.2 ml de AI(OH)3, 2%) al día 0 y al día 14. Desde el día 21 hasta el día 23 los ratones fueron probados mediante PBS u ovalbúmina, y se sacrificaron 24 horas después de la última prueba al día 24. Se removió una sección de la tráquea y se fijó en formalina. Se llevaron a cabo el embebido en parafina y la obtención de secciones longitudinales de tráqueas seguido por tinción de las células cebadas con azul toluidina. Alternativamente, las tráqueas se congelaron en OCT para la obtención de secciones congeladas, y se identificaron las células cebadas mediante la tinción con IgE. Las células cebadas fueron cuantificadas como sub-mucosales o sub-epiteliales dependiendo de su ubicación en cada sección de la tráquea. La exposición al alérgeno debe incrementar el número de células cebadas sub-epiteliales, y este efecto se bloquea mediante antagonistas del receptor de H4.
Las características y ventajas de la invención son evidentes a un experto en la técnica. Basándose en esta descripción, incluyendo el resumen de la invención, descripción detallada de la invención, antecedentes de la invención, los ejemplos, y reivindicaciones, un experto en la técnica será capaz de realizar modificaciones y adaptaciones a diversas condiciones y usos. Las publicaciones descritas en la presente invención se incorporan como referencias en su totalidad. Estas otras modalidades también se encuentran dentro del alcance de la ¡nvención.

Claims (103)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I) o (II): en donde W es, independientemente de otros miembros y asignaciones de sustituyente, N o CR9; X es, independientemente de otros miembros y asignaciones de sustituyente, N o CR9; Y es, independientemente de otros miembros y asignaciones de sustituyente, O, NR10, o CR10R11; Z es, independientemente de otros miembros y asignaciones de sustituyente, N o CR12; n es, independientemente de otros miembros y asignaciones de sustituyente, 0, 1 , ó 2; cada uno de R1"2 es, independientemente de otros miembros y asignaciones de sustituyente, -H, -CF3, -alquilo de d-6, -cicloalquilo de C3-6, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; o, R y R2 tomados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman una estructura cíclica Cyc1 seleccionada a partir de carbociclo de 5 ó 6 miembros, y heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 heteroátomo, en donde dicha estructura cíclica Cyc1 está, independientemente de otras asignaciones de sustituyente, sustituida con 0, 1 , ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de -alquilo de d_3, halo, hidroxi, amino, y -alcoxi de C1-3; cada uno de R3"4 y R9 es, independientemente de otros miembros y asignaciones de sustituyente, -H, -alquilo de C?_6, halo, -CF3, -OCF3, -ORc, -SRC, -S(0)Rc, -S02R°, alcoxí de C?.4, ciano, nitro, -C(0)NRaRb, -C(0)fenilo, -C(0)alquilo de C?.6, -S(0)alquilo de C1-4, o -S02alquilo de C1.4; o, R3 y R4 tomados junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman una estructura cíclica Cyc2 seleccionada a partir de arilo, carbociclo de 5 ó 6 miembros, y heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos, en donde dicha estructura cíclica Cyc2 está, independientemente de otras asignaciones de sustituyente, sustituida con 0, 1 , o 2 sustituyentes seleccionados a partir de -alquilo de C1-3, halo, hidroxi, amino, y -alcoxi de C?_ 3; en donde cada uno de Ra, Rb y Rc es, independientemente de otras asignaciones de sustituyente, seleccionada a partir de H, alquilo de C- , cicloalquilo de C3.6, fenilo, (cicloalquilo de C3.6)alquilo de C?_2-, bencilo y fenetílo, o Ra y Rb tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros HetCyd , en donde dicho anillo HetCyd tiene 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados a partir de O, S, >NH y >Nalquilo de C1-6, y en donde cualquier porción fenilo, fenetilo, bencilo, alquilo o cicloalquilo en cualquiera de R1~4, Ra, Rb, Rc, y dicho anillo HetCyd está opcionalmente, e independientemente de otras asignaciones de sustituyente, sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados a partir de alquilo de C1-3, halo, hidroxi, amino, y alcoxi de C?_3; R5 es, independientemente de otros miembros y asignaciones de sustituyente, -H, -alquilo de C?_6, -alcoxi de C?_4, o hidroxi; cada uno de R6 y R7 es, independientemente de otros miembros y asignaciones de sustituyente, -H o -alquilo de C?-6, o R6 y R7 tomados juntos forman una estructura cíclica de 5-6 miembros Cyc3, en donde dicha estructura cíclica Cyc3 es un carbociclo de 5 ó 6 miembros o un heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos, y en donde dicha estructura cíclica Cyc3 está, independientemente de otras asignaciones de sustituyente, sustituida con 0, 1 , ó 2 sustituyentes seleccionados a partir de -alquilo de C .3, halo, hidroxi, amino, y -alcoxi de Ci-3; R8 es, independientemente de otros miembros y asignaciones de sustituyente, -H o -alquilo de d_4; cada uno de R10 y R11 es, independientemente de otros miembros y asignaciones de sustituyente, -H o -alquilo de C1.4; o, cuando Y es CR10R11, R10 y R11 tomados junto con el miembro de carbono al cual están unidos forman una estructura cíclica opcionalmente sustituida Cyc4, en donde dicha estructura cíclica Cyc4 es un carbociclo de 3 a 6 miembros o un heterociclo no aromático de 3 a 6 miembros con 0 ó 1 heteroátomos adicionales, o CR10R11 es C=0; R12 es, independientemente de otros miembros y asignaciones de sustituyente, -H, -alquilo de C?_ , hidroxi, o -alcoxi de C1.4; un enantiómero, diaestereómero, racemato de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable, amida o éster de los mismos; con las siguientes condiciones: cuando Y es O o NR10, entonces Z es CR12 y R5 no es hidroxi o -alcoxi de C1"4; cuando Z es N, Y es CR10R11; cuando R y R2 son ambos -H, Y es CH2, y R8 es metilo, entonces R5 no es hidroxi.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es CR10R11.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es CH2.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es N o CH.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n = 1 ó 2.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n = 1.
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque uno o ambos de R1 y R2 son un anillo fenilo mono- o di-sustituido.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque solamente de uno R1 o R2 es un anillo fenilo mono-sustituido.
9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es -H, -F, -Cl, metilo, o etilo.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es -F, -Cl, o metilo.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es -Cl o metilo.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es -H, -F, -Cl, o metilo.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es -H, metilo, o hidroxi.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es -H.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 y R7 son, independientemente, seleccionados a partir del grupo que consiste de a) -H, b) metilo, etilo, propilo, isopropilo, y c) trifluorometilo.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R6 y R7 son, independientemente, -H o metilo.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R8 es -H, metilo, o etilo.
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R8 es metilo.
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R9 es -H, -F, -Cl, o metilo.
20.- Un compuesto seleccionado a partir de: 1-(3-{4-[4,5-Bis-(4-bromo-feníl)-1 H-imidazol-2-il]-3-cloro-fenoxi}-propil)-4-metil-piperazina; 1 -{3-[3-cloro-4-(4,5-difenil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-4-metil-piperazina; 1 -(3-{4- [4,5-Bis-(2-cloro-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-3-cloro-fenoxi}-propil)-4-metil-piperazina; 1 -(3-{4-[4,5-Bis-(4-metoxi-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-3-cloro-fenoxi}-propil)-4-metil-piperazina; 1 -{3-[3-cloro-4-(4,5-di-p-tolil-1 H-imídazol-2-il)-fenoxi]-propil}-4-metil-piperazina; 1 -(3-{4-[4,5-Bis-(4-fluoro-feniI)-1 H-imidazol-2-il]-3-cloro-fenoxi}-propil)-4-metil-piperazina; 1 -(3-{4-[4,5-Bis-(3-metoxi-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-3-cloro-fenoxi}-propil)-4-metil-piperazina; 1 -(3-{4-[4,5-Bis-(3-metoxi-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-2-fluoro-fenoxi}-propil)-4-metil-piperazina; 1 -(3-{4-[4,5-Bis-(4-bromo-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-3-cloro- fenoxi}-propil)-4-metíl-[1 ,4]díazepan; 1 -(3-{4-[4,5-Bis-(3-metoxi-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-3-cloro-fenoxi}-propil)-4-metil-[1 ,4]diazepan; 1-{3-[2-cloro-4-(5-metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]- propil}-4-metil-[1 ,4]diazepan; 2-{3-cloro-4-[3-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-propoxi]-fenil}-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzoimidazol; 2-{2-cloro-4-[3-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-propoxi]-fenil}-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-benzoimidazol; 1 -Metil-4-{3-[3-metil-4-(4-fenil-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-piperidina; 4-{3-[3-cloro-4-(4-fenil-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-1 -metil-piperidina; 4-(3-{3-cloro-4-[5-metil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-fenoxi}-propil)-1 -metil-piperidina; 4-(3-{3-cloro-4-[4-(3,5-dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-fenoxi}-propil)-1 -metil-piperidina; 4-(3-{4-[4-(3,5-Dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-3-metil-fenoxi}-propil)-1-metil-piperidina; 4-(3-{3-cloro-4-[4-(4-cloro-fenil)-5-metiI-1 H-imidazol-2-il]-fenoxi}-propil)-1 -metil-piperidina; 4-(3-{4-[4,5-Bis-(4-fluoro-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-3-cloro- fenoxi}-propil)-1 -metil-piperidina; 4-(3-{4-[4,5-Bis-(3-metoxi-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-3-cloro-fenoxi}-propil)-1 -metil-piperidina; 4-(3-{3-cloro-4-[4-(4- cloro-fenil)-5-p-tolil-1 H-imidazol-2-il]- fenoxi}-propil)-1 -metil-piperidina; 2-{2-cloro-4-[3-(1-metil-p¡peridin-4-il)-propoxi]-fenil}-4,5,6,7-tetrah¡dro-1 H-benzoimidazol; 4-{3-[3-cloro-4-(4-metil-5-propil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-1 -metil-piperidina; 4-{3-[3-cloro-4-(5-etil-4-metil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-1 -metilpiperidina; 1 -Metil-4-(2-{3-metil-4-[5-metil-4-(3-tr¡fluoromet¡l-fenil)-1 H-im¡dazol-2-il]-fenoxi}-etoxi)-piperidina; 5-[4-(3,5-Dicloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-¡l]-2-[3-(1-met¡l-p¡peridin-4-il)-propoxi]-pirid¡na; 5-[4-(4-cIoro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-¡l]-2-[3-(1-metil-piper¡din-4-¡l)-propoxi]-piridina; 2-[3-(1-Metil-piperidin-4-il)-propoxi]-5-[5-metil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-¡midazol-2-il]-p¡ridina; 2-[3-(1-Metil-piperidin-4-il)-propoxi]-5-[5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-piridina; 2-[3-(1 -Metil-piperidin-4-il)-propoxi]-5-(4-fenil-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-piridina; 1 -Metil-4-(3-{5-[5-metil-4-(4-tr¡fluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-¡l]-piridin-2-iloxi}-propil)-piperazina; 1-Met¡[-4-(3-{5-[5-metil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-im¡dazol-2-¡l]-pirid¡n-2-iloxi}-propil)-piperazina; 4-(4-{3-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-fenoxi}-butil)-1 -metil-piperidina; 1 -Metil-4-{4-[3-(4-fenil-5-trífluorometil-1 H-imidazol-2-¡I)- fenox¡]-butil}-piperidina; 2-[4-(1 -Metil-piperidin-4-il)-butoxí]-4-(4-fen¡l-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-piridina; 2-[4-(1-Metil-piperidin-4-il)-butox¡]-4-[5-metil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-pirídina; 4-{3-[4-(5-lsobutil-4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-metil-fenoxi]-propil}-1 -metil-piperidina; 4-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-?H-imidazol-2-il]-2-[4-(1 -metil- piperidin-4-il)-butoxi]-piridina; 4-{3-[3-cloro-4-(5-isobutil-4-metil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-1 -metil-piperidina; 1-Metil-4-(4-{3-[5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-¡midazol-2-il]-fenoxi}-butil)- piperidina; 1-{3-[2-cloro-4-(1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-4-metil- piperazina; 1-{3-[3-cloro-4-(4,5-dimetil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-4-metil-piperazina; 1-3-[3-cloro-4-(4-fenil-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-4-metil-piperazina; 1 -{3-[2-cloro-4-(4-fenil-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propill-4-metil-[1 ,4]diazepan; 1-Metil-4-(3-{3-metil-4-[5-metil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-fenoxi}-propil)-piperidina; 4-(3-{4-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-3-metil-fenox¡}-propil)-1 -metil-piperidina; 4-(2-{4-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-3-metil-fenoxi}-etox¡)-1 -metil-piperidina; 1 -(3-{4-[4-(4-cloro-fenil)-5-rnetil-1 H-imidazol-2-il]-3-metil-fenoxi}-2-metil-propil)-4-metil-piperazina; 2-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-6-[4-(1-metil-piper¡din-4-il)-butoxi]-piridina; 4-Met¡l-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-5-[5-metil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-piridína; 5-Bromo-4-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-¡l)-butoxi]-piridina; 2,4-Dimetil-1-{3-[4-(4-fenil-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-piperazina; 1 ,2-Dimetil-4-{3-[4-(4-fenil-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-fenox¡]-propíl}-piperazina; 3-cIoro-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-4-(4-fenil-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-piridina; 1 -Metil-4-(4-{4-[5-metil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-piridin-2-¡loxi}-butil)-[1 ,4]diazepan; 5- Bromo-2-[4-(1-rnetil-piperidin-4-il)-butoxi]-4-[5-met¡l-4-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-¡midazol-2-il]-piridina; 4-[4-(4-cloro-fenil)-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il]-2-[4-( 1 -metil-piperidin-4-il)-butoxi]-pirimidina; 4-(3-{4-[5-ciclopropilmetil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-3-metil-fenoxi}-propil)-1 -metil-piperidina; 1 -{4-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-3-metil-fenoxi}-3-(4-metil- piperazin-1 -il)-propan-2-ol; 4-(3-{3-cloro-4-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H- ¡m¡dazol-2-il]-fenoxi}-propil)-piperidina; 4-(3-{3-cloro-4-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-fenoxi}-propil)-1 -etil-piperidina; 4-(3-{3-cloro-4-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-fenoxi}-propil)-1 -ísopropil-piperidina; 1 -Metil-4-{3-[4-(4-fenil-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-naftalen-1 -ilox¡]-propil}-piperid¡na; 1 -(4-Metil-piperazin-1 -il)-3-{5-[5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-piridin-2-iloxi}-propan-1 -ona; 6-[4-(4-cloro-fenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-il]-3-fluoro-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridina; 1 -Metil-4-(4-{3-metil-6-[5-metil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-piridin-2-iloxi}-butil)-piperazina; 1 -Metil-4-{3-[4-(5-metil-4-tiofen-2-il-1 H-imidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-piperidina; y 2-{3-[4-(1-Metil-piperidin-4-il)-butoxi]-fenil}-3H-imidazo[4,5-b]piridina.
21.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una condición mediada por el receptor H en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador del receptor H4 seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1.
22.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una condición mediada por el receptor H4 en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador del receptor H4 seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 2.
23.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una condición mediada por el receptor H4 en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador del receptor H seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 3.
24.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una condición mediada por el receptor H4 en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador del receptor H seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 4.
25.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una condición mediada por el receptor H4 en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador del receptor H seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 5.
26.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una condición mediada por el receptor H4 en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador del receptor H4 seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 6.
27.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una condición mediada por el receptor H4 en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador del receptor H4 seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 7.
28.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una condición mediada por el receptor H4 en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador del receptor H4 seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 8.
29.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una condición mediada por el receptor H4 en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador del receptor H seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 9.
30.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una condición mediada por el receptor H4 en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador del receptor H4 seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 10.
31.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una condición mediada por el receptor H4 en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador del receptor H4 seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 11.
32.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una condición mediada por el receptor H4 en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador del receptor H4 seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 12.
33.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una condición mediada por el receptor H4 en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador del receptor H4 seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 13.
34.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una condición mediada por el receptor H4 en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador del receptor H4 seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 14.
35.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una condición mediada por el receptor H4 en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador del receptor H seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 15.
36.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una condición mediada por el receptor H4 en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador del receptor H4 seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 16.
37.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una condición mediada por el receptor H4 en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador del receptor H4 seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 17.
38.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una condición mediada por el receptor H4 en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador del receptor H4 seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 18.
39.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una condición mediada por el receptor H en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador del receptor H4 seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 19.
40.- Una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una condición mediada por el receptor H4 en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un modulador del receptor H seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 20.
41.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor del reclutamiento de leucocitos seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1.
42.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor del reclutamiento de leucocitos seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 2.
43.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor del reclutamiento de leucocitos seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 3.
44.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor del reclutamiento de leucocitos seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 4.
45.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor del reclutamiento de leucocitos seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con ia reivindicación 5.
46.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor del reclutamiento de leucocitos seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 6.
47.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor del reclutamiento de leucocitos seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 7.
48.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor del reclutamiento de leucocitos seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 8.
49.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor del reclutamiento de leucocitos seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 9.
50.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor del reclutamiento de leucocitos seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 10.
51.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor del reclutamiento de leucocitos seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 11.
52.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor del reclutamiento de leucocitos seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 12.
53.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor del reclutamiento de leucocitos seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 13.
54.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor del reclutamiento de leucocitos seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 14.
55.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor del reclutamiento de leucocitos seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 15.
56.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor del reclutamiento de leucocitos seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 16.
57.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor del reclutamiento de leucocitos seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 17.
58.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor del reclutamiento de leucocitos seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 18.
59.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor del reclutamiento de leucocitos seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 19.
60.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un inhibidor del reclutamiento de leucocitos seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 20.
61.- Una composición anti-inflamatoria, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto anti-inflamatorio seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1.
62.- Una composición anti-inflamatoria, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 2.
63.- Una composición anti-inflamatoria, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto anti- inflamatorio seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 3.
64.- Una composición anti-inflamatoria, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto anti-inflamatorio seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 4.
65.- Una composición anti-inflamatoria, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 5.
66.- Una composición anti-inflamatoria, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 6.
67.- Una composición anti-inflamatoria, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 7.
68.- Una composición anti-inflamatoria, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 8.
69.- Una composición anti-inflamatoria, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 9.
70.- Una composición anti-inflamatoria, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 10.
71.- Una composición anti-inflamatoria, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 11.
72.- Una composición anti-inflamatoria, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto anti-inflamatorio seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 12.
73.- Una composición anti-inflamatoria, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 13.
74.- Una composición anti-ínflamatoria, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto anti- inflamatorio seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 14.
75.- Una composición anti-inflamatoria, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto anti-inflamatorio seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 15.
76.- Una composición anti-ínflamatoria, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 16.
77.- Una composición anti-inflamatoria, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 17.
78.- Una composición anti-inflamatoria, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 18.
79.- Una composición anti-inflamatoria, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 19.
80.- Una composición anti-inflamatoria, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 20.
81.- El uso de al menos un compuesto anti-inflamatorio seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 en la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de la inflamación en un sujeto.
82.- El uso que se reclama en la reivindicación 81 , en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a al menos una de las condiciones: trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos, trastornos dermatológicos, enfermedad autoinmune, trastornos linfáticos, piel hormigante, y trastornos de inmunodeficiencia.
83.- El uso que se reclama en la reivindicación 81 , en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a la quimioterapia.
84.- El uso que se reclama en la reivindicación 81 , en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a al menos uno de una respuesta a un estímulo físico y una respuesta a un estímulo químico.
85.- El uso que se reclama en la reivindicación 81 , en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a la infección.
86.- El uso que se reclama en la reivindicación 81 , en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a al menos una invasión por un cuerpo que es extraño a dicho sujeto.
87.- El uso que se reclama en la reivindicación 81 , en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a un estímulo inmunológico.
88.- El uso que se reclama en la reivindicación 81 , en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a al menos una de las condiciones: alergia, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), aterosclerosis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, y enfermedad de intestino inflamatorio.
89.- El uso que se reclama en la reivindicación 88, en donde dicha enfermedad de intestino inflamatorio es al menos una de enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.
90.- El uso que se reclama en la reivindicación 81 , en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a al menos una de psoriasis, rinitis alérgica, escleroderma, enfermedad tiroidea autoinmune, diabetes melitus mediada por el sistema inmune, y lupus. •
91.- El uso que se reclama en la reivindicación 81 , en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a al menos una de las condiciones: miastenia grave, neuropatía autoinmune.
92.- El uso que se reclama en la reivindicación 91 , en donde dicha neuropatía autoinmune es neuropatía de Guillain Barre.
93.- El uso que se reclama en la reivindicación 81 , en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a al menos una de las condiciones: uveitis autoinmune, anemia hemolítica autoínmune, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmune, arteritis temporal, síndrome antí-fosfolípido, y vasculitis.
94.- El uso que se reclama en la reivindicación 93, en donde dicha vasculitis es granulomatosis de Wegener.
95.- El uso que se reclama en la reivindicación 81 , en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a al menos una de las condiciones: enfermedad de Behcet, dermatitis herpetiformis, pénfigo vulgaris, vitiligio, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, ooforitis autoinmune, orquitis autoinmune, enfermedad autoinmune de la glándula adrenal, polimiositis, dermatomiositis, espondiloartropatía.
96.- El uso que se reclama en la reivindicación 95, en donde dicha espondiloartropatía es espondilitis anquilosante.
97.- El uso que se reclama en la reivindicación 81 , en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a al menos el síndrome de Sjogren.
98.- El uso que se reclama en la reivindicación 81 , en donde dicha respuesta inflamatoria es al menos una de inflamación aguda; inflamación alérgica; e inflamación crónica.
99.- El uso de al menos un modulador del receptor H4 seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 en la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una condición mediada por el receptor H en un sujeto.
100.- Un método para modular un receptor H4, que comprende exponer un receptor H4 a al menos un modulador seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1.
101.- El método de conformidad con la reivindicación 100, caracterizado además porque dicho modulador es un antagonista del receptor H4.
102.- El método de conformidad con la reivindicación 100, caracterizado además porque dicho modulador es un agonista parcial del receptor H .
103.- El uso de al menos un inhibidor del reclutamiento de leucocitos seleccionado a partir de los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 en la elaboración de una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto.
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