CN101022728A - 咪唑化合物 - Google Patents

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Abstract

咪唑化合物、组合物和它们在白细胞募集抑制、在调节H4受体表达和在治疗疾病例如炎症、H4受体介导的疾病及相关疾病中的使用方法。

Description

咪唑化合物
发明领域
本发明涉及新的药学活性的杂环化合物，更具体地讲为咪唑化合物和使用它们治疗或预防由组胺H4受体介导的疾病和病症的方法。
发明背景
组胺最初被鉴定为激素(Barger，G.和H.H.Dale，J.Physiol.(London)1910，41：19-59)并且因此已证实在各种生理学过程中起主要作用，包括通过H1受体的炎性“三重应答(response)”(Ash，A.S.F.和H.O.Schild，Br.J.Pharmac.Chemother.1966，27：427-439)，通过H2受体的胃酸分泌作用(Black，J.W.等，Nature 1972，236：385-390)，以及通过H3受体的中枢神经系统的神经递质释放(Arrang，J.-M.等，Nature1983，302：832-837)(综述参见Hill，S.J.等，Pharmacol.Rev.1997，49(3)：253-278)。所有三种组胺受体亚型已被证实为G蛋白-偶联受体超家族的成员(Gantz.I.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1991，88：429-433；Lovenberg，T.W.等，MoI.Pharmacol.1999，55(6)：1101-1107；Yamashita，M.等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1991，88：11515-11519)。然而，已报道的组胺有另外的功能，对这些受体的功能没有进行鉴别。例如，在1994年，Raible等证实组胺和R-α-甲基组胺可激活人嗜酸性粒细胞内的钙移动(Raible，D.G.等，Am.J.Respir.Crit.Care Med.1994，149：1506-1511)。这些应答被H3受体拮抗剂噻普酰胺阻断。然而，R-α-甲基组胺明显活性低于组胺，后者与有关的已知H3受体亚型不一致。因此，Raible等假设嗜酸性粒细胞上存在非H1、非H2和非H3的新组胺受体。最近几个团体(Oda，T.等，J.Biol.Chem.2000，275(47)：36781-36786；Liu，C.等，MoI.Pharmacol.2001，59(3)：420-426；Nguyen，T.等，MoI.Pharmacol.2001，59(3)：427-433；Zhu，Y.等，MoI.Pharmacol.2001，59(3)：434-441；Morse，K.L.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001，296(3)：1058-1066)已鉴别和表征第四种组胺受体亚型，H4受体。这一受体为390个氨基酸，7跨膜的G蛋白-偶联受体，与组胺H3受体具有约40％同源性。与H3受体相反，它主要位于大脑，正如Liu等(infra)和Hofstra等(J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，305(3)：1212-1221)报道的，在那些细胞当中，H4受体以更大水平在嗜酸性粒细胞和肥大细胞上表达。由于它在免疫活性细胞上优先表达，免疫应答期间这一H4受体与组胺的调节功能密切相关。
在免疫学和自身免疫性疾病的情况下，组胺的生物活性与变态反应及其有害作用例如炎症密切相关。引起炎症反应的事件包括物理刺激(包括创伤)、化学刺激、感染和外界物体的侵袭。炎症反应的特征在于疼痛、体温增加、红肿、肿胀、减弱的功能或它们的组合。
肥大细胞脱粒(胞吐作用)释放组胺并且导致其最初特征可为组胺调节的风团和潮红反应的炎症反应。广泛种类的免疫性刺激(例如过敏原或者抗体)和非免疫性(例如化学品)刺激可以引起肥大细胞的激活、募集和脱粒。肥大细胞激活启动变态反应(H1)炎症反应，它依次引起其它效应器细胞的募集，后者进一步引起炎症反应。组胺H2受体调节胃酸分泌，和组胺H3受体影响中枢神经系统中的神经递质释放。
H4受体的调节控制炎性介质的释放和抑制白细胞募集，因此提供预防和/或治疗H4受体介导的疾病和病症包括变态反应例如炎症的有害作用的能力。本发明化合物具有H4受体调节性能。本发明化合物具有白细胞募集抑制性能。本发明化合物具有抗炎性能。
关于炎症主题的教科书的实例包括Gallin，J.I.和R.Snyderman，炎症：基本原理和临床相关性(Inflammation：Basic Principles and ClinicalCorrelates)，第3版，(Lippincott Williams&Wilkins，Philadelphia，1999)；V.Stvrtinova，V.等，“炎症和发热(Inflammation and Fever)”，(疾病的病理学原理)Pathophysiology Principles of Diseases(Textbook forMedical Students，Academic Press，1995)；Cecil等，Textbook Of Medicine，第18版(W.B.Saunders Company，1988)，和Steadmans MedicalDictionary。
关于炎症和与炎症有关病症的背景和综述材料可在例如以下这些文章中发现：Nathan，C.Nature 2002，420：846-852；Tracey，KJ.Nature2002，420：853-859；Coussens，L.M.和Z.Werb，Nature 2002，420：860-867；Libby，P.Nature 2002，420：868-874；Benoist，C.和D.Mathis，Nature 2002，420：875-878；Weiner，H.L.和D.J.Selkoe，Nature 2002，420：879-884；Cohen，J.Nature 2002，420：885-891；Steinberg，D.NatureMedicine 2002，8(11)：1211-1217。
炎症在此指的是发展为组胺释放的结果的反应，后者依次由至少一种刺激物引起。这样刺激物的实例为免疫学刺激物和非免疫学刺激物。
炎症是由于多种病症中的任何一种引起的，例如变态反应、气喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎性肠疾病(包括节段性回肠炎和溃疡性结肠炎)、牛皮癣、变应性鼻炎、硬皮病、自身免疫性甲状腺疾病、免疫介导的(也称作1型)糖尿病和狼疮，它们特征为在疾病的某些阶段的过度或者延长的炎症。导致炎症的其它自身免疫性疾病包括重症肌无力、自身免疫性神经病、例如格-巴二氏(Guillain-Barrè)综合征、自身免疫性眼色素层炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、系统性血管炎(vasculitides)例如韦格内氏肉芽肿病、贝切特氏病、疱疹样皮炎、寻常天疱疮、白癜风(vitiligio)、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、肾上腺的自身免疫性疾病、多肌炎、皮肤肌炎、椎关节病例如强直性脊椎炎和斯耶格伦氏综合征。关于炎症的发作和进展，炎性疾病或者炎症介导的疾病或病症包括(但不限于)急性炎症、变态反应炎症和慢性炎症。
引用的文献在此通过参照结合到本文中。
本发明概述
本发明特征为式(I)或(II)化合物和它们的对映体、非对映体、外消旋体、互变异构体、水合物、溶剂合物及其药学上可接受的盐、酰胺或酯：
Figure A20058001609900211
其中
W独立于其它部分(member)和取代基形式(substituentassignments)，为N或CR9；
X独立于其它部分和取代基形式，为N或CR9；
Y独立于其它部分和取代基形式，为O、NR10或CR10R11；
Z独立于其它部分和取代基形式，为N或CR12；
n独立于其它部分和取代基形式，为0、1或2；
R1-2的每一个独立于其它部分和取代基形式，为-H、-CF3、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R1和R2与它们连接的碳原子一起形成选自5-或6-元碳环和具有1个杂原子的5-或6-元杂环的环状结构环Cyc1，其中所述环状结构Cyc1独立于其它取代基形式，由0、1或2个选自-C1-3烷基、卤代、羟基、氨基和-C1-3烷氧基的取代基取代；
R3-4和R9的每一个独立于其它部分和取代基形式，为-H、-C1-6烷基、卤代、-CF3、-OCF3、-ORc、-SRc、-S(O)Rc、-SO2Rc、C1-4烷氧基、氰基、硝基、-C(O)NRaRb、-C(O)苯基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)C1-4烷基或-SO2C1-4烷基；或者R3和R4与它们连接的碳原子一起形成选自芳基、5-或6-元碳环和具有1或2个杂原子的5-或6-元杂环的环状结构Cyc2，其中所述环状结构Cyc2独立于其它取代基形式，由0、1或2个选自-C1-3烷基、卤代、羟基、氨基和-C1-3烷氧基的取代基取代；
其中Ra、Rb和Rc的每一个独立于其它取代基形式，选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、(C3-6环烷基)C1-2烷基-、苄基和苯乙基，或者Ra和Rb与它们连接的氮一起形成4-7元杂环HetCyc1，其中所述环HetCyc1具有0或1个另外的选自O、S、＞NH和＞NC1-6烷基的杂原子，并且其中在所述R1-4、Ra、Rb、Rc和所述环HetCyc1的任何一个中的任何苯基、苯乙基、苄基、烷基或环烷基部分任选，并且独立于其它取代基形式，由1、2或3个选自C1-3烷基、卤代、羟基、氨基和C1-3烷氧基的取代基取代；
R5独立于其它部分和取代基形式，为-H、-C1-6烷基、-C1-4烷氧基或羟基；
R6和R7中每一个独立于其它部分和取代基形式，为-H或-C1-6烷基，或者R6和R7一起形成5-6元环状结构Cyc3，其中所述环状结构Cyc3为5-或6-元碳环或具有1或2个杂原子的5-或6-元杂环，并且其中所述环状结构Cyc3独立于其它取代基形式，由0、1或2个选自-C1-3烷基、卤代、羟基、氨基和-C1-3烷氧基的取代基取代；
R8独立于其它部分和取代基形式，为-H或-C1-4烷基；
R10和R11中每一个独立于其它部分和取代基形式，为-H或-C1-4烷基；或者当Y为CR10R11时，R10和R11与它们连接的碳成员一起形成任选取代的环状结构Cyc4，其中所述环状结构Cyc4为3-至6-元碳环或具有0或1个另外杂原子的3-至6-元非芳族杂环，或者CR10R11为C＝O；
R12独立于其它部分和取代基形式，为-H、-C1-4烷基、羟基或-C1-4烷氧基；
但有以下前提条件：
当Y为O或NR10时，那么Z为CR12和R5不为羟基或-C1-4烷氧基；
当Z为N时，Y为CR10R11；
当R1和R2两者为-H，Y为CH2和R8为甲基时，那么R5不为羟基。
式(I)和(II)化合物的实施方案为H4受体调节剂。本发明的实施方案包括式(I)和(II)化合物的混合物。
式(I)和(II)化合物的异构体形式及它们的药学上可接受的盐、酰胺和酯均包括在本发明范围内，并且在此提到这样的异构体形式之一意指关于至少一种这样的异构体形式。本领域普通技术人员将认识到本发明化合物例如可以单一异构体形式存在，而其它化合物可以区域异构体混合物的形式存在。
不管是否在说明书和权利要求书的任何部分中明确指出，应该理解在本发明上下文中的每一部分和取代基形式独立于任何其它部分和取代基形式，除非另外指明。作为关于取代基术语的第一个实例，如果取代基S1 实例为S1与S2中的一个和取代基S2 实例为S3与S4中的一个，那么这些取代基分布指按照以下选择给定的本发明实施方案：S1 实例为S1和S2 实例为S3；S1 实例为S1和S2 实例为S4；S1 实例为S2和S2 实例为S3；S1 实例为S2和S2 实例为S4；以及按照这样的选择中每一个的等价物给定的本发明实施方案。因此，在此使用的较短的术语“S1 实例为S1与S2中的一个和S2 实例为S3与S4中的一个”是为了简便的缘故，但决不是为了受其限制。以上关于取代基术语的第一个实例(其以通用术语阐述)意指举例说明在此描述的各种取代基R形式。使用时，在此对取代基给出的上述惯例扩展为各部分例如X、Y、Z和W以及指数n。
另外，当对任何部分或取代基给出一种以上的形式时，本发明实施方案包括可由独立地采用的所列出的形式及其等价物组成的各种组合。作为关于取代基术语的第二个实例，如果在此描述取代基S实例为S1、S2和S3中的一个，这个列表指S实例为S1；S实例为S2；S实例为S3；S实例为S1和S2中的一个；S实例为S1和S3中的一个；S实例为S2和S3中的一个；S实例为S1、S2和S3中的一个以及S实例为这些选择方案中每一个的任何等价物的本发明实施方案。因此，在此使用的较短的术语“S实例为S1、S2和S3中的一个”是为了简便的缘故，但决不是为了受其限制。以上关于取代基术语的第二个实例，其以通用术语阐述，意指举例说明在此描述的各种取代基R形式。应用时，在此对取代基给出的上述惯例扩展为各部分例如X、Y、Z和W以及指数n。
术语“Ci-j”(j＞i)，当在此用于一类取代基时，意欲涉及这样的本发明实施方案，在这些实施方案中，从i到j(包括i和j)的各个和每一个碳成员数被独立给出。作为举例，术语C1-3独立地指具有1个碳成员(C1)的实施方案、其具有2个碳成员(C2)的实施方案和其具有3个碳成员(C3)的实施方案。
术语Cn-m烷基指脂肪族链，无论直链或者支链，所述链中的碳成员总数N满足n≤N≤m，m＞n。
当关于取代基、化合物基团或指数的任何变量出现一次以上时，整个范围的各种变化形式意欲适用于具体变化形式的每一次出现，而其每次出现独立于这样的变量的任何其它形式的出现。对于变量的每次出现，应该理解这样的变化形式独立于其它部分和取代基形式。
根据上述关于形式与术语的解释性考虑，应该理解在此对一组明确含义的参照意味着(当在化学上有意义并且除非另外指明)对这样一组实施方案的独立参照，以及对明确参照的所述组中的亚组的各个和每一个可能的实施方案的参照。
在此提到的任何二取代基(disubstituent)意欲包括各种连接可能性，只要允许一种以上的这样的可能性存在。例如，关于二取代基-A-B-，其中A≠B，在此指A连接于第一个取代的部分和B连接于第二个取代的部分的这样的二取代基，并且也指A连接于第二个取代的部分和B连接于第一个取代的部分的这样的二取代基。
本发明的特征还为用这样的化合物、含有这样化合物的药用组合物抑制H4受体活性的方法和使用这样的组合物在治疗或预防由H4受体介导的疾病例如炎症中的方法。本发明化合物及其衍生物也可用作评价涉及一种或更多种因素例如受体抑制作用、毒性、生物利用度及蛋白结合能力的H4受体调节特征的试验中的参照化合物。
本发明药用组合物包含至少一种本发明化合物。如果在组合物中包含多于一种这样的化合物，所述治疗有效量可为联合有效量。作为这样的H4受体活性抑制剂，本发明化合物和组合物用于预防、抑制或治疗H4受体介导的疾病例如炎症。
本发明的特征也为用于在患者中治疗或预防H4受体介导的疾病的包含治疗有效量的至少一种选自式(I)和(II)化合物、它们的对映体、非对映体、外消旋体、互变异构体、水合物、溶剂合物、其药学上可接受的盐、酰胺和酯的H4受体调节剂的药用组合物。另外，本发明的特征为用于在患者中抑制白细胞募集的包含治疗有效量的至少一种选自式(I)和(II)化合物、它们的对映体、非对映体、外消旋体、互变异构体、水合物、溶剂合物、其药学上可接受的盐、酰胺和酯的白细胞募集抑制剂的药用组合物。本发明的另外特征为包含治疗有效量的至少一种选自式(I)和(II)化合物、它们的对映体、非对映体、外消旋体、互变异构体、水合物、溶剂合物、其药学上可接受的盐、酰胺和酯的抗炎化合物的抗炎组合物。
本发明的特征为用于在患者中治疗或预防炎症的方法，方法包括给予与炎性反应有关的患者包含治疗有效量的至少一种选自式(I)和(II)化合物、它们的对映体、非对映体、外消旋体、互变异构体、水合物、溶剂合物、其药学上可接受的盐、酰胺和酯的抗炎化合物的药用组合物。本发明的特征也为用于在患者中治疗或预防H4受体介导的疾病的方法，方法包括给予患者包含治疗有效量的至少一种选自式(I)和(II)化合物、它们的对映体、非对映体、外消旋体、互变异构体、水合物、溶剂合物、其药学上可接受的盐、酰胺和酯的H4受体调节剂的药用组合物。另外，本发明的特征为用于调节H4受体表达的方法，方法包括使H4受体暴露于至少一种选自式(I)和(II)化合物、它们的对映体、非对映体、外消旋体、互变异构体、水合物、溶剂合物、其药学上可接受的盐、酰胺和酯的化合物。另外，本发明的特征为用于在患者中抑制白细胞募集的方法，方法包括给予患者包含治疗有效量的至少一种选自式(I)和(II)化合物、它们的对映体、非对映体、外消旋体、互变异构体、水合物、溶剂合物、其药学上可接受的盐、酰胺和酯的白细胞募集抑制剂的药用组合物。
详细描述
本发明涉及如在此定义的式(I)或(II)化合物、它们的对映体、非对映体、外消旋体、互变异构体、水合物、溶剂合物、其药学上可接受的盐、酰胺和酯、包含至少一种这样化合物的药用组合物、使用包括治疗和/或预防疾病例如由H4受体介导的那些疾病的方法及制备这样药用组合物的方法。
以下术语定义如下并且通过它们用于说明书全文中。
“烷基”包括具有至少一个被除去的氢以形成基团的直链和支链烃。烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、庚基、辛基等。烷基不包括环烷基。
“链烯基”包括如以上具有至少一个碳-碳双键(sp2)的直链和支链烃基。除非另外指明，所述前缀表示碳成员数，链烯基包括乙烯基(或乙烯基)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(或烯丙基)、异丙烯基(或1-甲基乙烯基)、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁二烯基、戊烯基、己-2，4-二烯基等。
“链炔基”包括如上的具有至少一个碳-碳三键(sp)的直链和支链烃基。除非另外指明，所述前缀表示碳成员数，链炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和戊炔基。具有双键和三键混合体的烃基例如2-戊烯-4-炔基在此分类为链炔基。
“烷氧基”包括具有使烷基连接于所述分子其余部分的末端氧的直链或分支烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。“氨基烷基”、“烷硫基”和“磺酰基烷基”与烷氧基类似，分别用NH(或NR)、S和SO2替代烷氧基的末端氧原子。
除非另外指明，所述前缀表示碳成员数，“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
除非另外指明，所述前缀表示所述环状结构中的成员数，“杂环基”、“杂环的”或“杂环”为3-至8-元芳族、饱和的或部分饱和的包含碳原子的单环或稠合环系统，其中所述杂原子选自N、O和S的。杂环基的实例包括噻唑基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、呋咱基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、二氢吲哚基和吗啉基。例如，优选的杂环基或杂环基团包括吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、环己基亚氨基、环庚基亚氨基并且更优选为哌啶基。
碳环为环烷基或部分饱和的环烷基，其不为苯并
Figure A20058001609900271
“芳基”包括苯基、萘基、联苯基、四氢萘基等，其中任何一个可任选被取代。芳基也包括芳基烷基例如苄基、苯乙基和苯基丙基。芳基包括含有任选取代的6-元碳环芳族环的环系统，所述系统可为桥接的和/或稠合的双环。所述系统可包括为芳族、或者部分或完全饱和的环。环系统的实例包括茚基、并环戊二烯基、1-4-二氢萘基、2，3-二氢化茚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并呋喃基、异喹啉基等。除非另外指明，术语“杂芳基”或“杂芳族的”指其实质上是芳族的那些杂环。举例说明杂芳基的实例为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、唑基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并噻唑基、吡啶基和嘧啶基。
“卤代”包括氟、氯、溴和碘并且优选为氟或氯。
当未具体限定时，在此使用的术语“任选取代的”指被允许的至少一价取代，其中所述取代基独立选自包括至少以下的基团：-C1-6烷基、卤代、-CF3、-OCF3、-ORc、-SRc、-S(O)Rc、-SO2Rc、C1-4烷氧基、氰基、硝基、-C(O)NRaRb、-C(O)苯基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)C1-4烷基和-SO2C1-4烷基。
作为标准化学名称，基团苯基在此称作“苯基(phenyl)”或“Ph”。
为了提供更加简明的描述，在此给出的一些定量表达未用术语“约”限定。应该理解无论术语“约”被明确使用与否，在此给出的每一个量意指实际给出的值，并且也意指基于本领域普通技术人员合理推断的这样给定值的近似值，包括由于对这样给出值的实验和/或测量条件造成的等值和近似值。无论何时产率作为百分数给出，这样的产率指对于可在具体化学计量条件下得到的相同实体的最大质量给出产率的所述实体质量。作为百分数给出的浓度指质量比率，除非被不同地表示。
应该理解在此列举的取代和取代的组合，无论明确指出与否，指的是与被取代成员的化合价一致的取代。术语例如“化合价容许位点”、“化合价容许成员”及其形态学变体在这种意义上使用。例如“化合价容许”当用于碳成员时指的是四价C；当用于氮成员时指三价N，并且指的是其通常特征为正电荷或以四价形式存在的氮成员的键合。本发明也包括如在此描述的化合物及其与具有至少一个化合价容许的氮成员所成的等价物，包括(但不限于)四价氮成员和氮氧化物，其每一种可按照已知方法制备(参见J.March，高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)，第4版，1991，第411-412、1200-1201页；R.C.Larock，综合有机转化(Comprehensive OrganicTransformations)，1989，第397-400、421-425页及其中引用的参考文献)。
尤其优选的本发明化合物包括式(I)或(II)的咪唑化合物或者它们的对映体、非对映体、外消旋体、互变异构体、水合物、溶剂合物，或其药学上可接受的盐、酰胺或酯，其中R1-12、X、Y、Z、W和n具有以上定义的及其等价物或至少一种以下排布及其等价物的任何含义。当适合在此限定的任何定义、权利要求或实施方案时，可使用这样的形式：
Y为CR10R11；
Y为CH2；
Z为N或CH；
n＝1或2；
n＝1；
R1和R2中的一个或两者为单-或二-取代的苯环；
R1或R2中仅有一个为单-取代的苯环；
R3为-H、-F、-Cl、甲基或乙基；
R3为-F、-Cl或甲基；
R3为-Cl或甲基；
R4为-H、-F、-Cl或甲基；
R5为-H、甲基或羟基；
R5为H；
R6和R7独立选自
a)H，
b)甲基、乙基、丙基、异丙基，和
c)三氟甲基；
R6和R7独立为-H或甲基；
R8为-H、甲基或乙基；
R8为甲基；和
R9为-H、-F、-Cl或甲基。
式(I)或(II)化合物包括满足任何一种在此给出定义的组合的化合物及其等价物。
应该理解，在此提到的一些化合物是手性的和/或具有几何异构中心，例如E-和Z-异构体。本发明包括所有这样的光学异构体，包括非对映体和外消旋混合物及其具有赋予本发明化合物特征的活性的几何异构体。另外，在此提到的某些化合物可以溶剂合物以及非溶剂化形式存在。应该理解，本发明包括具有赋予本发明化合物特征的活性的所有这样的溶剂合物和非溶剂化形式。已被修饰以通过一些分析技术可检测的本发明化合物也处于本发明范围内。这样化合物的一个实例是同位素标记的化合物，例如18F同位素标记的化合物，其可用作检测和/或成像技术例如正电子发射成像术(PET)和单电子发射型计算机断层成像(SPECT)中的探针。这样化合物的另一个实例是同位素标记的化合物，例如氘和/或氚标记的化合物，其可用于反应动力学研究。
本发明包括处于本发明化合物范围内的前药。通常，这样的前药是其在体内易于转化为要求化合物的所述化合物的功能衍生物。因此，在本发明治疗方法中，术语“给药”应包括用具体公开的化合物或用可能未被具体公开但是在给予患者后体内转化为确定化合物的化合物治疗所描述的各种疾病。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规方法例如在“前药设计(Design of Prodrugs)”，编辑H.Bundgaard，Elsevier，1985中得到描述。
在此的化合物意指涉及以下任何一种：(a)这样化合物的实际列举形式，和(b)这样化合物在其中所述化合物被指定时所考虑的在介质中的任何形式。例如，在此提及的化合物如R-COOH包括关于例如R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO- (sol)中的任何一种。在这个实例中，R-COOH(s)指固体化合物，那么它可例如以片剂或一些其它固体药用组合物或制剂形式存在；R-COOH(sol)指化合物在溶剂例如水中的未离解形式；和R-COO- (sol)指化合物在溶剂中的离解形式，例如所述化合物在含水环境中的离解形式，无论是这样的离解形式衍生自R-COOH、衍生自其盐还是衍生自在所考虑的介质中离解时产生R-COO-的任何其它实体。在另一个实例中，措辞例如“使实体暴露于式R-COOH化合物”指使这样的实体暴露于一种或多种形式的化合物R-COOH，其存在于其中发生这样暴露的介质中。在这方面，如果这样的实体例如在含水环境中，应该理解化合物R-COOH是在这样相同的介质中，并且因此所述实体被暴露于诸如R-COOH(aq)和/或R-COO- (aq)的物质，其中下标“(aq)”根据其在化学和生物化学中的常规含义意指“含水的”。羧酸官能团已在这些命名实例中被选择；然而，这种选择不打算作为限制，除了仅仅作为举例说明。应该理解，可按照其它官能团提供类似的实例，包括(但不限于)羟基、碱性氮结构单元例如为胺的那些碱性氮成员，和在含有化合物的介质中按照已知方式相互作用或转化的任何其它基团。这样的相互作用和转化包括(但不限于)离解作用、缔合作用、互变异构现象、溶剂分解包括水解，溶剂化作用包括水合作用、质子化作用和去质子化作用。在这方面在此没有提供另外的实例，因为在所给定介质中的这些相互作用和转化是本领域任何一名普通技术人员已知的。
本发明实施方案按照在流程1和2中概述的合成方法制备并且选自：
实施例    化合物
1  1-(3-{4-[4，5-双-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；
2  1-{3-[3-氯-4-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪；
3  1-(3-{4-[4，5-双-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；
4  1-(3-{4-[4，5-双-(4-甲氧基-苯基)-1 H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；
5  1-{3-[3-氯-4-(4，5-二-对-甲苯基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪；
6  1-(3-{4-[4，5-双-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；
7  1-(3-{4-[4，5-双-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；
8  1-(3-{4-[4，5-双-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-氟-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；
9  1-(3-{4-[4，5-双-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷；
10  1-(3-{4-[4，5-双-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷；
11  1-{3-[2-氯-4-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷；
12  2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑；
13  2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑；
14  1-甲基-4-{3-[3-甲基-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶；
15  4-{3-[3-氯-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-1-甲基-哌啶；
16  4-(3-{3-氯-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；
17  4-(3-{3-氯-4-[4-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；
18  4-(3-{4-[4-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；
19  4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1 H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；
20  4-(3-{4-[4，5-双-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；
21  4-(3-{4-[4，5-双-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；
22  4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-对-甲苯基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；
23  2-{2-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑；
24  4-{3-[3-氯-4-(4-甲基-5-丙基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-1-甲基-哌啶；
25  4-{3-[3-氯-4-(5-乙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-1-甲基哌啶；
26  1-甲基-4-(2-{3-甲基-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙氧基)-哌啶；
27  5-[4-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶；
28  5-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶；
29  2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-5-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶；
30  2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-5-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1 H-咪唑-2-基]-吡啶；
31  2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-5-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶；
32  1-甲基-4-(3-{5-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丙基)-哌嗪；
33  1-甲基-4-(3-{5-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丙基)-哌嗪；
34  4-(4-{3-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丁基)-1-甲基-哌啶；
35  1-甲基-4-{4-[3-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丁基}-哌啶；
36  2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶；
37  2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶；
38  4-{3-[4-(5-异丁基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基-苯氧基]-丙基}-1-甲基-哌啶；
39  4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶；
40  4-{3-[3-氯-4-(5-异丁基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-1-甲基-哌啶；
41  1-甲基-4-(4-{3-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丁基)-哌啶；
42  1-{3-[2-氯-4-(1 H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪；
43  1-{3-[3-氯-4-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪；
44  1-{3-[3-氯-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪；
45  1-{3-[2-氯-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷；
46  1-甲基-4-(3-{3-甲基-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-哌啶；
47  4-(3-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；
48  4-(2-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-乙氧基)-1-甲基-哌啶；
49  1-(3-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙基)-4-甲基-哌嗪；
50  2-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-6-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶；
51  4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-5-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶；
52  5-溴-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶；
53  2，4-二甲基-1-{3-[4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌嗪；
54  1，2-二甲基-4-{3-[4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌嗪；
55  3-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶；
56  1-甲基-4-(4-{4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷；
57  5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶；
58  4-[4-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1 H-咪唑-2-基]-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-嘧啶；
59  4-(3-{4-[5-环丙甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；
60  1-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇；
61  4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-哌啶；
62  4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-乙基-哌啶；
63  4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-异丙基-哌啶；
64  1-甲基-4-{3-[4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-萘-1-基氧基]-丙基}-哌啶；
65  1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-{5-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丙-1-酮；
66  6-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-氟-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶；
67  1-甲基-4-(4-{3-甲基-6-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丁基)-哌嗪；
68  1-甲基-4-{3-[4-(5-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶；和
69  2-{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
本发明化合物可按照本领域范围内的方法和/或按照本发明方法，例如在随后的流程和实施例中描述的那些方法和通过基本或组合方法制备。为了得到在此的各种化合物，可使用通过反应流程带有最终要求的取代基的伴随保护或不保护(如果合适的话)的起始原料。起始原料可自商业来源得到或通过本领域技术人员已知的方法合成。或者，可能必需使用可通过反应流程带有的合适基团替代最终要求的取代基并且合适时用要求的取代基替代。本领域那些普通技术人员将能够修饰和修改在此提供的指导以制备本发明化合物。
在此举例说明的方法的实施方案包括化学上有意义的一个或更多个步骤例如水解、卤化、保护和脱保护。这些步骤可按照在此提供的讲授和本领域常用技术实现。
在用于制备本发明化合物的任何方法期间，保护任何有关分子上的敏感或活性基团可以是必要的和/或需要的。另外，本发明化合物可通过采用保护基修饰，这样的化合物、前体或前药也在本发明范围内。这种修饰可通过常规保护基例如在：“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，编辑J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第3版，John Wiley&Sons，1999中描述的那些保护基实现。所述保护基可在便利的随后步骤中采用本领域已知方法除去。
缩略词表
    术语   缩略词
    四氢呋喃   THF
    N，N-二甲基甲酰胺   DMF
    N，N-二甲基乙酰胺   DMA
    二甲基亚砜   DMSO
    叔丁基氨基甲酰基   BOC
    牛血清蛋白   BSA
    高效液相色谱   HPLC
    薄层层析法   TLC
    氢化二异丁基铝   DIBAL-H
    乙酸乙酯   EtOAc
    乙酸酯基   OAc
流程1
Figure A20058001609900381
流程2
Figure A20058001609900382
关于流程1和2，公开了以下注解和附加条目。用于以下描述的流程1和2的步骤的起始原料是市售可得到的或者对本领域技术人员易于获得。
式(I)或(II)化合物通过在氨(NH3)源存在下，使适当取代的1，2-二酮(III)与适当取代的醛(IV)或(IV”)缩合制备，以在醛(IV’)具有相对于醛基的对位醚取代时形成式(I)化合物(流程1)，或在醛(IV”)具有相对于醛基的间位醚取代时形成式(II)化合物(流程2)。合适的氨源包括液态和气态氨、氨水溶液、在甲醇或乙醇中的氨、在1，4-二烷中的氨、NH4OAc、NH4Cl、NH4HCO3、(NH4)2CO3、苯甲酸铵和其它化学上相容氨源或铵盐及其混合物。
这种缩合优选地在化学相容溶剂中在加热介质中进行。反应介质温度优选地在约室温-110℃，更优选地在约50℃-80℃范围内。可被用于这种反应的溶剂包括乙醇、异丙醇、乙酸、水、THF、二烷、DMF、DMA和DMSO，优选为甲醇及其混合物。
适当取代的芳基或杂芳基醛(IV’)和(IV”)可按照本领域已知方法制备。在一种制备方法中，适当取代的羟基苯甲醛与适当取代的部分反应形成化合物(IV’)和(IV”)中的醚键。与适当取代的4-羟基苯甲醛的反应导致形成化合物(IV’)，和与适当取代的3-羟基苯甲醛反应导致形成化合物(IV”)。
当用于制备本发明化合物的方法产生立体异构体混合物时，这些异构体可通过常规技术例如拆分，如通过形成非对映体盐、动力学拆分包括其变化例如动态拆分、优先结晶、生物转化、酶转化和制备型层析法分离。这些化合物可以以外消旋形式制备，或者各对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分制备。这些化合物例如可通过标准技术如通过用光学活性酸例如(-)-二-对-甲苯甲酰-D-酒石酸和/或(+)-二-对-甲苯甲酰-L-酒石酸形成盐来形成非对映体对，随后分级结晶和再生游离碱被拆分为它们的组分对映体。这些化合物也可通过形成非对映体酯或酰胺，随后层析分离和除去手性助剂拆分。或者，这些化合物可采用手性HPLC柱分离。区域异构体混合物也可通过常规技术分离为它们的组分区域异构体。
对于治疗用途，本发明化合物的盐为其为药学上可接受的那些盐。然而，为非药学上可接受的酸和碱的盐也可例如在制备或纯化药学上可接受的化合物中发现其用途。所有的盐，无论药学上可接受与否，均被包括在本发明范围内。
本发明化合物的药学上可接受的盐、酯和酰胺指对药物化学家显而易见的那些本发明化合物的盐、酰胺和酯形式，即为非毒性的和有利地影响本发明所述化合物的药理学性能的那些本发明化合物的盐、酰胺和酯形式。具有有利的药理学性能，即其为非毒性的和具有这样药理学性能以提供足够的适口性、吸收、分布、代谢和排泄的那些化合物对药物化学家是显而易见的。事实上更实际的、在选择中也是重要的其它因素为原料成本、所产生的原料药物的易于结晶性、产率、稳定性、吸湿性和流动性。
可用于制备药学上可接受盐的酸的实例包括以下：乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、枸橼酸、环己氨磺酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、高氯酸、磷酸、L-焦谷氨酸、葡糖二酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸和十一烷酸。
含有酸性质子的本发明化合物可通过用合适的有机和无机碱处理被转化为它们的治疗活性的非毒性金属或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括例如铵盐、碱和碱土金属盐(例如锂、钠、钾、镁、钙盐，其可通过用例如氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧化锌或氢氧化钠处理制备)；和用有机碱(例如伯、仲和叔脂肪族与芳族胺例如L-精氨酸、苯乙苄胺(benethamine)、苄星青霉素G、胆碱、地阿诺、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、乙二胺、异丙胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟基乙基)吗啉、甲胺、哌啶、哌嗪、丙胺、吡咯烷、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、吡啶、奎宁环、喹啉、异喹啉、仲胺、三乙醇胺、三甲胺、三乙胺、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羟基甲基)-1，3-丙二醇和氨丁三醇)制备的胺盐。参见例如S.M.Berge等，“药用盐(Pharmaceutical Salts)”，J.Pharm.Sci.，1977，66：1-19，其在此通过参照结合到本文中。
“盐”也包括本发明化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。这样形式的实例为水合物、乙醇化物和通常的溶剂合物。
合适酯的实例包括C1-7烷基、C5-7环烷基、苯基、取代苯基和苯基C1-6烷基-酯。优选的酯包括甲酯。另外，合适酯的实例包括其中一个或更多个羧基取代基用对-甲氧基苄氧基羰基、2，4，6-三甲基苄氧基羰基、9-蒽氧基羰基、CH3SCH2COO-、四氢呋喃-2-基氧基羰基、四氢吡喃-2-基氧基羰基、呋喃-2-基氧基羰基、苯甲酰基甲氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、4-吡啶基甲氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、2，2，2-三溴乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、三苯基甲氧基羰基、金刚烷氧基羰基、2-苄氧基苯氧基羰基、4-甲硫基苯氧基羰基或四氢吡喃-2-基氧基羰基替代的这样的酯。
无论在此明确指出与否，术语“药学上可接受的盐”、 “药学上可接受的酯”和“药学上可接受的酰胺”中每一个包括分别不改变所述活性成分内在性能的那些盐、酯和酰胺。参见例如Remington，“药剂学科学与实践(The Science and Practice of Pharmacy)”，704(第20版，2000)。
“患者”或“受治疗者”包括在需要观察、实验、治疗或预防相关疾病或病症的哺乳动物例如人和动物(如狗、猫、马、大鼠、兔、小鼠、非人灵长目动物)。优选地，所述患者为人。
“组合物”包括包含具体量(包括有效量)的具体成分的产物以及直接或间接由具体量的具体成分的组合产生的任何产物。
给予至少一种式(I)和(II)化合物和/或其衍生物指以合适的给药形式，或者作为这样的化合物本身或者作为合适的药用组合物部分给予这样的化合物。
“治疗有效量”或“有效量”及语法相关的术语意指在正被研究人员、兽医、医生或其它临床医师探究的体外系统、组织系统、动物或人产生生物或医学反应的活性化合物或药物的量，其中所述医学反应包括(但不限于)减轻所治疗疾病或紊乱的症状。类似地，术语例如“抑制量”、“抗炎量”、“预防有效量”及语法相关的术语指分别在所研究的系统，或者是在被研究人员、兽医、医生或其它临床医师探究的体外系统、动物或人中产生被称作例如抑制和抗炎作用的反应的活性化合物或药用试剂的量，其中所述医学反应包括(但不限于)减轻所治疗疾病或紊乱的症状。
如在此使用的“治疗”疾病和语法相关的术语意指消除或者改善其起因和/或作用。术语例如“抑制”，和语法相关的术语，紊乱或意外的发作，和“预防”紊乱或病症，和语法相关的术语意指预防、延迟或减少这样发作的可能性。
术语“单位剂量”和它们的语法相关的术语形式在此被用于指适合作为用于病人和其它动物的单位剂量的物理分散单位，每个单位含有预先确定的有效的、药理量的被计算产生所需药理学作用的活性成分。对于本发明新单位剂量形式的规格通过并且直接取决于活性成分的特性和取决于混合这样的用于人和其它动物治疗用途的活性成分领域特有的限制确定。
用于在受治疗者中治疗或预防H4受体介导的疾病的包含治疗有效量的至少一种选自式(I)和(II)化合物、它们的对映体、非对映体、外消旋体、互变异构体、水合物、溶剂合物、其药学上可接受的盐、酰胺和酯的H4受体调节剂的药用组合物的实施方案另外包含药学上可接受的载体。
用于在受治疗者抑制白细胞募集的包含治疗有效量的至少一种选自式(I)和(II)化合物、它们的对映体、非对映体、外消旋体、互变异构体、水合物、溶剂合物、其药学上可接受的盐、酰胺和酯的白细胞募集抑制剂的药用组合物的实施方案另外包含药学上可接受的载体。
包含治疗有效量的至少一种选自式(I)和(II)化合物、它们的对映体、非对映体、外消旋体、互变异构体、水合物、溶剂合物、其药学上可接受的盐、酰胺和酯的抗炎化合物的抗炎组合物的实施方案另外包含药学上可接受的载体。
用于在受治疗者中治疗或预防炎症的包括给予与炎症反应有关的受治疗者药用组合物(包含治疗有效量的至少一种选自式(I)和(II)化合物、它们的对映体、非对映体、外消旋体、互变异构体、水合物、溶剂合物、其药学上可接受的盐、酰胺和酯的抗炎化合物)的方法的实施方案包括其中所述抗炎反应为对至少一种以下疾病的反应的方法：炎性疾病、变态反应疾病、皮肤病、自身免疫性疾病、淋巴病、搔痒皮肤和免疫缺陷疾病。
用于在受治疗者中治疗或预防炎症的包括给予与炎症反应有关的受治疗者药用组合物(包含治疗有效量的至少一种选自式(I)和(II)化合物、它们的对映体、非对映体、外消旋体、互变异构体、水合物、溶剂合物、其药学上可接受的盐、酰胺和酯的抗炎化合物)的方法的实施方案包括其中所述抗炎反应为对化学治疗的反应的方法。
用于在受治疗者中治疗或预防炎症的包括给予与炎症反应有关的受治疗者药用组合物(包含治疗有效量的至少一种选自式(I)和(II)化合物、它们的对映体、非对映体、外消旋体、互变异构体、水合物、溶剂合物、其药学上可接受的盐、酰胺和酯的抗炎化合物)的方法的实施方案包括其中至少一种以下方面被满足的方法：所述炎症反应为对物理刺激的反应；所述炎症反应为对化学刺激的反应；所述炎症反应为对感染的反应；所述炎症反应是所述受治疗者对外来物体侵入的反应；所述炎症反应是对免疫学刺激的反应；所述炎症反应是对非免疫学刺激的反应；所述炎症反应是对至少一种以下疾病的反应：变态反应、气喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠疾病，并且更具体地讲其中所述炎性肠疾病为节段性回肠炎和溃疡性结肠炎、牛皮癣、变应性鼻炎、硬皮病、自身免疫性甲状腺病、免疫介导的糖尿病和狼疮中的至少一种；所述炎症反应是对至少一种以下疾病的反应：重症肌无力、自身免疫性神经病，并且更具体地讲其中所述自身免疫性神经病为格-巴二氏神经病、自身免疫性眼色素层炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少、颞动脉炎、抗磷脂综合征、系统性血管炎，并且更具体地讲其中所述系统性血管炎为韦格内氏肉牙肿病、贝切特氏病、疱疹样皮炎、寻常天疱疮、白癜风、原发性胆汁性肝硬变、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睾丸炎、肾上腺的自身免疫性疾病、多肌炎、皮肤肌炎、椎关节炎，并且更具体地讲其中所述椎关节炎为关节强直性脊椎炎(spondyloarthropathy)和斯耶格伦氏综合征；所述炎症反应为急性炎症；所述炎症反应为变态反应炎症；和所述炎症反应为慢性炎症。与本发明炎症反应有关的给药包括在炎症被发现之前、开始和之后给药。
用于调节H4受体表达的包括使H4受体暴露于至少一种选自式(I)和(II)化合物、它们的对映体、非对映体、外消旋体、互变异构体、水合物、溶剂合物、其药学上可接受的盐、酰胺和酯的化合物的方法的实施方案包括其中至少一种以下方面被满足的方法：所述至少一种化合物作为受体拮抗剂调节H4受体表达，和所述至少一种化合物作为受体部分激动剂调节H4受体表达。
本发明的例证是通过混合至少一种选自式(I)和(II)化合物、它们的对映体、非对映体、外消旋体、互变异构体、水合物、溶剂合物、其药学上可接受的盐、酰胺和酯的咪唑化合物与药学上可接受的载体制备的药用组合物。举例说明的本发明是用于制备包括混合至少一种选自式(I)和(II)化合物、它们的对映体、非对映体、外消旋体、互变异构体、水合物、溶剂合物、其药学上可接受的盐、酰胺和酯的咪唑化合物与药学上可接受的载体的药用组合物的方法。
本发明另一个实例是包含至少一种选自式(I)和(II)化合物、它们的对映体、非对映体、外消旋体、互变异构体、水合物、溶剂合物、其药学上可接受的盐、酰胺和酯的咪唑化合物的组合物在制备用于治疗在此提到的以下任何一种疾病的药物中的用途，这样疾病之一是炎症。本发明另一个实例是包含至少一种选自式(I)和(II)化合物、它们的对映体、非对映体、外消旋体、互变异构体、水合物、溶剂合物、其药学上可接受的盐、酰胺和酯的咪唑化合物的组合物在治疗或预防在此提到的以下任何一种疾病中的用途，这样疾病之一是炎症。
H4受体在免疫细胞包括一些白细胞和肥大细胞中的表达使其成为免疫性和炎性疾病(例如变应性、慢性或急性炎症)范围内治疗干预的重要靶点。具体地讲，H4受体配体被期望用于治疗或预防各种哺乳动物的疾病状态。
因此按照本发明，所公开的化合物(无论是H4受体的部分激动剂还是拮抗剂)和组合物用于改善与以下病症和疾病有关的症状，治疗与预防以下病症：炎性疾病、变态反应疾病、皮肤疾病、自身免疫性疾病、淋巴疾病和免疫缺陷疾病，包括以上给出的更具体的病症和疾病。所公开的化合物也可用作化学治疗的辅药或用于治疗搔痒皮肤。
本发明的方面包括(a)包含选自式(I)和(II)化合物、它们的对映体、非对映体、外消旋体、互变异构体、水合物、溶剂合物、其药学上可接受的盐、酰胺和酯的咪唑化合物和在此描述的优选化合物及药学上可接受的载体的药用组合物；(b)包装药物，其包含(1)包含至少一种选自式(I)和(II)化合物、它们的对映体、非对映体、外消旋体、互变异构体、水合物、溶剂合物、其药学上可接受的盐、酰胺和酯的咪唑化合物或者一种或更多种在此描述的优选化合物及药学上可接受的载体的药用组合物；和(2)用于治疗或预防H4-介导的疾病或病症的所述组合物的用药说明书。
本发明的实施方案提供了用于在患者中治疗H4-介导的病症的方法，所述方法包括给予患者药用有效量的包含至少一种选自式(I)和(II)化合物、它们的对映体、非对映体、外消旋体、互变异构体、水合物、溶剂合物、其药学上可接受的盐、酰胺和酯的咪唑化合物和其它被公开或优选的化合物的组合物。在这些情况中，涉及H4受体的作用。例如，本发明的特征为用于在患者中治疗H4介导的病症的方法，所述方法包括给予患者药用有效的H4-拮抗量的包含至少一种选自式(I)和(II)化合物、它们的对映体、非对映体、外消旋体、互变异构体、水合物、溶剂合物、其药学上可接受的盐、酰胺和酯的咪唑化合物的组合物。
所述拮抗剂的作用也可通过反相激动剂产生。反相激动作用描述化合物主动阻断呈现固有活性的受体的特性。固有活性可在已被促使过量表达人H4受体的细胞中发现。固有活性可通过在用cAMP-刺激剂例如毛喉素处理后检验cAMP水平或通过测量对cAMP水平敏感的报告基因来鉴定。过量表达H4受体的细胞在毛喉素处理后显示比非表达细胞更低的cAMP水平。起H4激动剂作用的化合物将在H4-表达细胞中剂量依赖地降低毛喉素刺激的cAMP水平。起H4反相激动剂作用的化合物将在H4-表达细胞中剂量依赖地降低刺激cAMP水平。起H4拮抗剂作用的化合物将阻断H4激动剂诱导的cAMP抑制作用或H4反相激动剂诱导的cAMP增加。
本发明另外的实施方案包括所公开的为哺乳动物组胺H4受体功能抑制剂、体内或体外炎症或炎症反应抑制剂、哺乳动物组胺H4受体蛋白表达调节剂、体内或体外多形核白细胞活化抑制剂或以上的组合的化合物，及相应的包括使用所公开的化合物治疗、预防和诊断的方法。
所述药用组合物可采用常规药用赋形剂和混合技术制备。合适的单位剂型的实例为片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、袋装散剂、颗粒剂、糯米纸囊剂等，任何单位剂型的分开多剂量以及液体溶液剂和混旋剂。一些液体形式为含水的，而液体形式的其它实施方案为非含水的。口服剂型可为酏剂、糖浆剂、胶囊剂、片剂等。固体载体的实例包括在制备丸剂或片剂中通常使用的那些材料例如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、甘露糖醇等，增稠剂例如黄蓍胶和甲基纤维素USP、细分散SiO2、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁等。一般的液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。所有的赋形剂可在需要时通过制备剂型领域普通技术人员已知的常规技术与稀释剂(例如碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙及乳糖)、崩解剂(例如玉米淀粉和海藻酸)、制粒剂、润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉)、粘合剂(例如淀粉和明胶)、增稠剂(例如石蜡、蜡和凡士林)、调味剂、着色剂、防腐剂等混合。可以包衣并且包含例如甘油单硬脂酸酯和/或甘油二硬脂酸酯。用于口服使用的胶囊剂包括其中所述活性成分与固体稀释剂混合的硬明胶胶囊，以及其中所述活性成分与水或油例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊。
非肠道剂型可使用水或另外的无菌载体制备。非肠道溶液剂可被包装在适合于亚分为单个剂量的容器中。对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内使用，本发明化合物将通常以被缓冲于合适的pH与等渗性的无菌水溶液剂或混旋剂提供，合适的含水媒介物包括林格氏溶液和等渗氯化钠。含水混旋剂可包含悬浮剂例如纤维素衍生物、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和黄蓍树胶及润湿剂例如卵磷脂。用于含水混旋剂的合适的防腐剂包括对-羟基苯甲酸乙酯和正丙酯。非肠道制剂包括药学上可接受的含水或非水溶液剂、分散剂、混旋剂、乳剂和用于其制剂的无菌粉剂。载体的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇)、植物油和可注射有机酯例如油酸乙酯。流动性可通过使用包衣例如卵磷脂、表面活性剂或维持合适的粒度得到保持。用于固体剂型的载体包括(a)填充剂或增充剂，(b)粘合剂，(c)湿润剂，(d)崩解剂，(e)溶液缓释剂，(f)吸收加速剂，(g)吸收剂，(h)润滑剂，(i)缓冲剂，和(j)喷射剂。
为了有助于溶解性，合适的组分例如环糊精可被包含在所述组合物中。合适的环糊精(CD)为α-、β-、γ-环糊精或醚类及其混合醚，其中所述环糊精发葡糖酐单位的一个或更多个羟基用C1-6烷基尤其是甲基、乙基或异丙基取代，例如无规甲基化β-CD，用羟基C1-6烷基尤其是羟基乙基、羟基丙基或羟基丁基取代，用羧基C1-6烷基尤其是羧基甲基或羧基-乙基、C1-6烷基羰基尤其是乙酰基取代。作为络合剂和/或增溶剂的尤其值得注意的是β-CD、无规甲基化β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羟基乙基-β-CD、2-羟基乙基-β-CD、2-羟基丙基-β-CD和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，并且尤其是2-羟基丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。术语混合醚指的是其中至少两个环糊精羟基用不同的基团例如羟基-丙基和羟基乙基醚化的环糊精衍生物。
组合物也可包含辅助剂例如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂；抗菌剂例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚和山梨酸；等渗剂例如糖类或氯化钠；吸收延长剂例如单硬脂酸铝和明胶；及吸收增强剂。
生理学上可接受的载体是本领域熟知的。液体载体的实例为其中本发明化合物形成溶液、乳液和分散液的溶液。相容的抗氧化剂例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯可存在于固体和/或液体组合物中，也可使用甜味剂。
本发明的药用组合物可包含通常用于乳剂组合物的合适的乳化剂。这样的乳化剂在标准出版物例如H.P.Fiedler，1989，Lexikon derHilfsstoffe fr Pharmazie，Kosmetic und agrenzende Gebiete，Cantor编辑，Aulendorf，Germany中和在药用赋形剂手册(Handbook ofPharmaceutical Excipients)，1986，American Pharmaceutical Association，Washington，DC和the Pharmaceutical Society of Great Britain，London，UK中得到描述，其在此通过参照结合到本文中。胶凝剂也可加入本发明组合物中。聚丙烯酸衍生物例如卡波姆为胶凝剂的实例，并且更具体地讲各种类型卡巴普(carbopol)，其通常以约0.2％-2％的量使用。混旋剂可被制备为霜剂、软膏剂包括无水软膏剂、油包水乳剂、水包油乳剂、乳状凝胶剂或凝胶剂。
预期本发明化合物可通过口服或非肠道途径包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、直肠、脑池内、阴道内、膀胱内、局部或局部给药和通过吸入(颊或鼻，优选以喷雾形式)给药。对于口服给药，本发明化合物将通常以片剂、胶囊剂的形式或者作为溶液剂或混旋剂的形式提供。其它给药方法包括控释制剂例如皮下植入和皮膜片。
本发明化合物及其混合物提供活性物质在可用赋形剂和组分并用本领域普通技术制备的药用组合物中的实施方案。用于药用组合物的赋形剂与组分的目录可在标准参考文献中得到。例如，标准参考书如药剂学科学与实践(The Science and Practice of Pharmacy)，A.R.Gennaro编辑在部分5，第669-1050页提供20章关于药物制备，包括制备药用组合物例如溶液剂(包括芳香水、含水酸、冲洗液、灌肠剂、漱口水、漱口剂类、汁剂、鼻溶液剂、耳用溶液剂、灌洗液、糖浆剂、蜂蜜、胶浆、凝胶剂、火棉胶、酏剂、甘油、吸入剂、搽剂、油制剂(oleopreparations)、酒精和滴剂)、乳剂(包括多层乳剂和微乳剂)、混旋剂(包括凝胶、洗剂、片剂配制的混旋剂、糊剂和乳剂、混合液和收入药典的混旋剂)、提取物、非肠道制剂、静脉内制剂、眼科制剂、局部制剂、口服固体剂型、包衣、控释药物传递系统、气溶胶、包装材料、抗氧化剂、防腐剂、着色剂、调味剂、稀释剂、媒介物、乳化剂、悬浮剂、软膏基质、药用溶剂的组分和其它药用必需品，包括用于制备这样制剂的技术和装置目录。
本发明化合物的有效剂量可通过常规方法确定。对任何具体患者所需的具体剂量水平依多种因素包括疾病严重性、需要治疗症状的类型、给药途径、患者的体重、年龄和一般状况以及给予的其它药物而定。通常，期望每天剂量(无论作为单剂量还是作为分剂量给药)在约0.01mg-1000mg每天，更通常在约1mg-500mg每天，和最通常在约10mg-200mg每天范围内。表达为每单位体重的剂量，一般剂量被期望在约0.0001mg/kg-15mg/kg之间，尤其在约0.01mg/kg-7mg/kg之间，并且最尤其在约0.15mg/kg-2.5mg/kg之间。
所期望的口服剂量范围包括约0.01-500mg/kg每天，更优选为约0.05-100mg/kg，以1-4个分开的剂量给药。一些本发明化合物可以约0.05-50mg/kg每天的范围口服给药，而其它的可以0.05-约20mg/kg每天给药。输注剂量可以从几分钟-几天范围的时间内在约1.0-1.0×104μg/(kg·分钟)抑制剂(与药用载体混合)范围内。对于局部给药，本发明化合物可以约0.1-10％药物-媒介物的浓度与药用载体混合。胶囊剂、片剂或其它制剂(例如液体和膜包衣片剂)可具有0.5-200mg之间，例如1、3、5、10、15、25、35、50mg、60mg和100mg并且可按照公开的方法给药。对正常体重的成年人每天剂量设计在例如10mg-5000mg之间。
实施例
实验通法
核磁共振(NMR)光谱在Bruker型DPX400(400 MHz)或DPX500(500 MHz)光谱仪上得到。以下1H NMR数据格式为：化学位移以四甲基硅烷参照的ppm低场表示(多重性，耦合常数J以Hz表示，累积)。
质谱(MS)在Hewlett Packard(Agilent)系列1100 MSD上采用电喷射离子化(ESI)以正或负模式得到，如所显示的那样。对分子式的“质量理论值”(理论值)为化合物的单同位素质量。
纯化方法1：
2-芳基咪唑经层析法(硅胶，0-10％(2.0M氨在甲醇中)在二氯甲烷中纯化。将反应混合物载荷到未处理的硅胶上。
实施例1
Figure A20058001609900511
1-(3-{4-[4，5-双-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪.
通法1.
A.2-氯-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲醛.将1-溴-3-氯丙烷(2.55g，16.2mmol，1.0当量)加入到2-氯-4-羟基苯甲醛(2.54g，16.2mmol)和K2CO3(4.48g，32.4mmol)在乙腈(41mL)中的溶液中。在65℃下加热混合物18小时，然后冷却至室温(rt)并通过硅藻土过滤。浓缩滤液得到粗产物，将其经柱层析法(硅胶，5％EtOAc在己烷中)纯化，得到3.19g无色油(66％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：10.3(s，1H)，7.87(d，J＝8.0，1H)，7.10(d，J＝4.0，1H)，7.03(dd，J＝8.0，4.0，1H)，4.23(t，J＝8.0，2H)，3.76(t，J＝8.0，2H)，2.31-2.22(m，2H).
通法2.
B.2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯甲醛.将N-甲基哌嗪(2.16g，21.5mmol)、2-氯-4-(3-氯-丙氧基)-苯甲醛(3.19g，10.8mmol)、K2CO3(4.46g，32.3mmol)和KI(1.02g，5.38mmol)在正丁醇(22mL)中于90℃下搅拌18小时。用水稀释反应混合物并然后用EtOAc提取三次。干燥(Na2SO4)合并的提取液，过滤并浓缩，得到粗产物，经方法1纯化得到2.04g(63％)橙色油。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)：10.3(s，1H)，7.86(d，J＝8.0，1H)，7.08(d，J＝2.0，1H)，7.00(dd，J＝8.0，2.0，1H)，4.15(t，J＝8.0，2H)，3.00-2.30(br s，10H)，2.29(s，3H)，2.05-1.90(m，2H).
通法3.
C.1-(3-{4-[4，5-双-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪.将2-氯-4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-苯甲醛(37mg，0.12mmol)和1，2-双-(4-溴-苯基)-乙烷-1，2-二酮(59mg，0.16mmol)与在甲醇中NH4OAc(28mg，0.37mmol)(0.25M)在65℃下搅拌2天。经方法1纯化反应混合物，得到22mg(28％)的标题化合物。MS(ESI)：对C29H29Br2ClN4O的质量理论值，642.04；m/z实测值，645.0[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)：7.62(d，J＝8.6，1H)，7.50(d，J＝8.0，4H)，7.38(d，J＝7.9，4H)，7.12(d，J＝2.5，1H)，7.00(dd，J＝8.7，2.5，1H)，4.10(t，J＝6.1，2H)，2.85-2.25(m，10H)，2.29(s，3H)，2.02-1.98(m，2H).
采用与在实施例1中描述的类似方法，伴随适当的取代基变化制备以下实施例2-13中的化合物。
实施例2
Figure A20058001609900521
1-{3-[3-氯-4-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪.
MS(ESI)：对C29H31ClN4O的质量理论值，486.22；m/z实测值，487.5[M+H]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：7.64(d，J＝8.6，1H)，7.49-7.46(m，4H)，7.35-7.25(m，6H)，7.12(d，J＝2，5，1H)，7.00(dd，J＝8.7，2.5，1H)，4.09(t，J＝6.1，2H)，2.80-2.35(m，10H)，2.29(s，3H)，2.02-1.98(m，2H).
实施例3
Figure A20058001609900531
1-(3-{4-[4，5-双-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪.
MS(ESI)：对C29H29Cl3N4O的质量理论值，554.14；m/z实测值，557.5[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)：7.69(d，J＝8.7，1H)，7.42-7.20(m，8H)，7.12(d，J＝2.5，1H)，7.00(dd，J＝8.7，2.5，1H)，4.09(t，J＝6.1，2H)，2.80-2.35(m，10H)，2.29(s，3H)，2.02-1.98(m，2H).
实施例4
1-(3-{4-[4，5-双-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪.
MS(ESI)：对C31H35ClN4O3的质量理论值，546.24；m/z实测值，547.5[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)：7.61(d，J＝8.6，1H)，7.38(d，J＝8.8，4H)，7.10(d，J＝2.5，1H)，6.97(dd，J＝8.6，2.5，1H)，6.88(d，J＝8.8，4H)，4.08(t，J＝6.1，2H)，3.79(s，6H)，2.80-2.35(m，10H)，2.29(s，3H)，2.05-1.95(m，2H).
实施例5
Figure A20058001609900541
1-{3-[3-氯-4-(4，5-二-对-甲苯基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪.
MS(ESI)：对C31H35ClN4O的质量理论值，514.25；m/z实测值，515.2[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)：7.62(d，J＝8.6，1H)，7.35(d，J＝7.8，4H)，7.13(d，J＝7.9，4H)，7.10(d，J＝2.5，1H)，6.98(dd，J＝8.6，2.5，1H)，4.08(t，J＝6.1，2H)，2.80-2.35(m，10H)，2.33(s，6H)，2.28(s，3H)，2.01-1.96(m，2H).
实施例6
1-(3-{4-[4，5-双-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪.
MS(ESI)：对C29H29ClF2N4O的质量理论值，522.20；m/z实测值，523.2[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)：7.63(d，J＝8.6，1H)，7.48-7.44(m，4H)，7.12(d，J＝2.5，1H)，7.11-7.06(m，4H)，7.00(dd，J＝8.7，2.5，1H)，4.10(t，J＝6.1，2H)，2.80-2.35(m，10H)，2.30(s，3H)，2.03-1.98(m，2H).
实施例7
Figure A20058001609900551
1-(3-{4-[4，5-双-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪.
MS(ESI)：对C31H35ClN4O3的质量理论值，546.24；m/z实测值，547.2[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)：7.63(d，J＝8.6，1H)，7.27-7.22(m，2H)，7.12(d，J＝2.5，1H)，7.09-7.05(m，4H)，7.00(dd，J＝8.7，2.5，1H)，6.86-6.84(m，2H)，4.09(t，J＝6.1，2H)，3.72(s，6H)，2.80-2.35(m，10H)，2.29(s，3H)，2.05-1.95(m，2H).
实施例8
Figure A20058001609900552
1-(3-{4-[4，5-双-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-氟-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪.
MS(ESI)：对C31H35FN4O3的质量理论值，530.27；m/z实测值，531.2[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)：7.78-7.71(m，2H)，7.28-7.24(m，2H)，7.17-7.06(m，5H)，6.89-6.86(m，2H)，4.12(t，J＝6.1，2H)，3.74(s，6H)，2.80-2.35(m，10H)，2.29(s，3H)，2.03-1.99(m，2H).
实施例9
Figure A20058001609900561
1-(3-{4-[4，5-双-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氟-苯氧基}-丙基)-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷.
MS(ESI)：对C30H31Br2ClN4O的质量理论值，656.06；m/z实测值，659.0[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)：7.52(d，J＝8.6，1H)，7.40(d，J＝7.6，4H)，7.28(d，J＝8.6，4H)，7.02(d，J＝2.5，1H)，6.90(dd，J＝8.6，4.0，1H)，4.01(d，J＝5.0，2H)，2.71-2.64(m，4H)，2.62-2.55(m，6H)，2.25(s，3H)，1.92-1.81(m，2H)，1.78-1.69(m，2H).
实施例10
1-(3-{4-[4，5-双-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷.
MS(ESI)：对C32H37ClN4O3的质量理论值，560.26；m/z实测值，561.2[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)：7.66(d，J＝8.6，1H)，7.30-7.23(m，2H)，7.14(d，J＝2.5，1H)，7.11-7.08(m，4H)，7.02(dd，J＝8.6，2.5，1H)，6.90-6.85(m，2H)，4.12(t，J＝6.3，2H)，3.75(s，6H)，2.83-2.78(m，4H)，2.75-2.68(m，6H)，2.37(s，3H)，2.04-1.95(m，2H)，1.90-1.83(m，2H).
实施例11
1-{3-[2-氯-4-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷.
MS(ESI)：对C25H31ClN4O的质量理论值，438.22；m/z实测值，439.5[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)：7.94(d，J＝2.2，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.2，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.43-7.39(m，2H)，7.29-7.25(m，1H)，7.09(d，J＝8.7，1H)，4.11(t，J＝6.0，2H)，2.78-2.65(m，10H)，2.41(s，3H)，2.32(s，3H)，2.01-1.93(m，2H)，1.85-1.79(m，2H).
实施例12
2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑.
MS(ESI)：对C22H31ClN4O的质量理论值，402.22；m/z实测值，403.4[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)：7.82(d，J＝2.2，1H)，7.67(dd，J＝8.6，2.2，1H)，7.09(d，J＝8.7，1H)，4.13(t，J＝6.0，2H)，2.80-2.56(m，14H)，2.34(s，3H)，2.03-1.96(m，2H)，1.86-1.80(m，6H).
实施例13
Figure A20058001609900581
2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑.
MS(ESI)：对C22H31ClN4O的质量理论值，402.22；m/z实测值，403.2[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)：7.47(d，J＝8.7，1H)，6.93(d，J＝2.5，1H)，6.83(dd，J＝8.7，2.5，1H)，3.95(t，J＝6.1，2H)，2.70-2.47(m，14H)，2.25(s，3H)，1.87-1.80(m，2H)，1.74-1.70(m，6H).
实施例14
Figure A20058001609900582
1-甲基-4-{3-[3-甲基-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶.
A.3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙-1-醇.向1 M LiAlH4(40 mmol)在THF(30mL)中的回流的溶液中滴加N-BOC-4-哌啶丙酸(3.0g，11.6mmol)。加热反应混合物3小时，然后冷却至室温。在进一步冷却至0℃时，缓慢加入水(1.5mL)并使反应混合物经15分钟缓慢温热至室温。使混合物再次冷却至0℃并缓慢加入10％NaOH水溶液(1.5mL)。经15分钟温热至室温时，使混合物冷却至0℃并加入另外的水(4.5mL)。使生成的混合物经18小时温热至室温并然后通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液并经方法1纯化残余物，得到1.9g(100％)为黄色油的3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙-1-醇。MS(ESI)：对C9H19NO的质量理论值，157.15；m/z实测值，158.1[M+H]+。
1H NMR (400MHz，CD3OD)：3.45-3.41(m，2H)，2.77-2.74(m，2H)，1.89-1.85(m，2H)，1.64-1.61(m，2H)，1.47-1.43(m，2H)，1.21-1.12(m，5H).
通法4.
B.4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯甲醛.向2-甲基-4-羟基苯甲醛(722mg，5.3mmol)、PPh3聚合树脂(3mmol/g，2.2g，6.4mmol)和3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙-1-醇(833mg，5.3mmol，1.0当量)在THF(25mL)中的冰冷却的溶液中加入偶氮二羧酸二叔丁基酯(1.47g，6.4mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌16小时。通过硅藻土过滤混合物，用水稀释并用EtOAc提取三次。干燥(Na2SO4)合并的提取液并浓缩。经方法1纯化，得到578mg(40％)要求的醛。MS(ESI)：对C16H23NO2的质量理论值，261.17；m/z实测值，262.2[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：9.85(s，1H)，7.80(d，J＝8.6，2H)，6.97(d，J＝8.6，2H)，4.01(t，J＝6.4，2H)，2.84-2.82(m，2H)，2.25(s，3H)，1.92-1.78(m，4H)，1.71-1.69(m，2H)，1.41-1.37(m，2H)，1.29-1.26(m，3H).
C.1-甲基-4-{3-[3-甲基-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶.如在通法3中描述的那样，并改变合适的取代基，制备标题化合物(27mg，21％)。MS(ESI)：对C26H30F3N3O的质量理论值，457.23；m/z实测值，458.4[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)：7.60-7.53(m，2H)，7.54-7.44(m，4H)，6.91(d，J＝2.3，1H)，6.87(dd，J＝8.5，2.5，1H)，4.04(t，J＝6.4，2H)，2.92-2.89(m，2H)，2.47(s，3H)，2.28(s，3H)，2.04-2.00(m，2H)，1.86-1.77(m，4H)，1.51-1.28(m，5H).
采用与在实施例14中描述的类似方法，伴随适当的取代基变化制备以下实施例15-25中的化合物。
实施例15
4-{3-[3-氯-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-1-甲基-哌啶.
MS(ESI)：对C25H27ClF3N3O的质量理论值，477.18；m/z实测值，478.3[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)：7.63-7.56(m，3H)，7.54-7.44(m，3H)，7.13(d，J＝2.5，1H)，7.01(dd，J＝8.7，2.5，1H)，4.05(t，J＝6.4，2H)，2.92-2.85(m，2H)，2.28(s，3H)，2.07-1.98(m，2H)，1.88-1.71(m，4H)，1.51-1.41(m，2H)，1.40-1.22(m，3H).
实施例16
Figure A20058001609900602
4-(3-{3-氯-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶.
MS(ESI)：对C26H29ClF3N3O的质量理论值，491.20；m/z实测值，492.4[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)：7.97-7.87(m，2H)，7.66-7.54(m，3H)，7.10(d，J＝2.5，1H)，6.99(dd，J＝8.8，2.5，1H)，4.05(t，J＝6.4，2H)，2.92-2.85(m，2H)，2.50(s，3H)，2.28(s，3H)，2.08-1.95(m，2H)，1.88-1.70(m，4H)，1.59-1.21(m，5H).
实施例17
Figure A20058001609900611
4-(3-{3-氯-4-[4-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶.
MS(ESI)：对C25H28Cl3N3O的质量理论值，491.13；m/z实测值，492.3[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)：7.61-7.54(m，3H)，7.32-7.30(m，1H)，7.07(d，J＝2.5，1H)，6.96(dd，J＝8.7，2.5，1H)，4.03(t，J＝6.4，2H)，2.91-2.82(m，2H)，2.47(s，3H)，2.26(s，3H)，2.06-1.95(m，2H)，1.86-1.66(m，4H)，1.57-1.17(m，5H).
实施例18
Figure A20058001609900612
4-(3-{4-[4-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶.
MS(ESI)：对C26H31Cl2N3O的质量理论值，471.18；m/z实测值，472.3[M+H]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：7.59-7.55(m，2H)，7.37(d，J＝8.3，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.84(d，J＝2.5，1H)，6.81(dd，J＝8.6，2.5，1H)，3.99(t，J＝6.3，2H)，2.91-2.83(m，2H)，2.46(s，3H)，2.44(s，3H)，2.26(s，3H)，2.07-1.97(m，2H)，1.84-1.72(m，4H)，1.46-1.19(m，5H).
实施例19
4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶.
MS(ESI)：对C25H29Cl2N3O的质量理论值，457.17；m/z实测值，458.3[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)：7.61-7.54(m，3H)，7.42-7.37(m，2H)，7.06(d，J＝2.5，1H)，6.95(dd，J＝8.6，2.3，1H)，4.01(t，J＝6.3，2H)，2.90-2.81(m，2H)，2.43(s，3H)，2.25(s，3H)，2.05-1.94(m，2H)，1.85-1.69(m，4H)，1.46-1.19(m，5H).
实施例20
Figure A20058001609900622
4-(3-{4-[4，5-双-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶.
MS(ESI)：对C30H30ClF2N3O的质量理论值，521.20；m/z实测值，522.2[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)：7.63(d，J＝8.6，1H)，7.50-7.42(m，4H)，7.12-7.04(m，5H)，6.99(dd，J＝8.6，2.5，1H)，4.04(t，J＝6.1，2H)，2.91-2.83(m，2H)，2.26(s，3H)，2.06-1.95(m，2H)，1.87-1.71(m，4H)，1.48-1.16(m，5H).
实施例21
4-(3-{4-[4，5-双-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶.
MS(ESI)：对C32H36ClN3O3的质量理论值，545.24；m/z实测值，546.2[M+H]+。
1HNMR(400MHz，CD3OD)：7.62(d，J＝8.6，1H)，7.27-7.19(m，2H)，7.10-7.01(m，5H)，6.97(dd，J＝8.3，2.5，1H)，6.87-6.81(m，2H)，4.02(t，J＝6.3，2H)，3.71(s，6H)，2.90-2.81(m，2H)，2.25(s，3H)，2.05-1.94(m，2H)，1.84-1.70(m，4H)，1.47-1.15(m，5H).
实施例22
4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-对-甲苯基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶.
MS(ESI)：对C31H33Cl2N3O的质量理论值，533.20；m/z实测值，534.4[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)：7.62(d，J＝8.6，1 H)，7.49-7.41(m，2H)，7.36-7.26(m，4H)，7.20-7.15(m，2H)，7.09 (d，J＝2.5，1H)，6.98(dd，J＝8.6，2.5，1H)，4.03(t，J＝6.3，2H)，2.91-2.83(m，2H)，2.35(s，3H)，2.27(s，3H)，2.07-1.97(m，2H)，1.86-1.70(m，4H)，1.47-1.19(m，5H).
实施例23
Figure A20058001609900641
2-{2-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑.
MS(ESI)：对C22H30ClN3O的质量理论值，387.21；m/z实测值，388.3[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)：7.56(d，J＝8.6，1H)，7.02(d，J＝2.5，1H)，6.92(dd，J＝8.8，2.5，1H)，4.01(t，J＝6.3，2H)，2.95-2.85(m，2H)，2.64-2.56(m，2H)，2.29(s，3H)，2.13-2.00(m，2H)，1.87-1.00(m，15H).
实施例24
Figure A20058001609900642
4-{3-[3-氯-4-(4-甲基-5-丙基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-1-甲基-哌啶.
MS(ESI)：对C22H32ClN3O的质量理论值，389.22；m/z实测值，390.4[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)：7.51(d，J＝8.6，1H)，7.02(d，J＝2.8，1H)，6.92(dd，J＝9.1，2.8，1H)，4.00(t，J＝6.6，2H)，2.91-2.84(m，2H)，2.53(t，J＝7.6，2H)，2.26(s，3H)，2.18(s，3H)，2.05-1.96(m，2H)，1.84-1.71(m，4H)，1.67-1.57(m，2H)，1.49-1.19(m，5H)，0.94(t，J＝7.3，3H).
实施例25
Figure A20058001609900651
4-{3-[3-氯-4-(5-乙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-1-甲基哌啶.
MS(ESI)：对C21H30ClN3O的质量理论值，375.21；m/z实测值，376.4[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)：7.52(d，J＝8.8，1H)，7.02(d，J＝2.5，1H)，6.91(dd，J＝8.6，2.5，1H)，4.00(t，J＝6.6，2H)，2.95-2.88(m，2H)，2.57(q，J＝7.6，2H)，2.31(s，3H)，2.18(s，3H)，2.14-2.04(m，2H)，1.85-1.73(m，4H)，1.47-1.23(m，5H)，1.20(t，J＝7.6，3H).
实施例26
Figure A20058001609900652
1-甲基-4-(2-{3-甲基-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙氧基)-哌啶.
采用与在通法3中描述的类似方法，自2-甲基-4-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-乙氧基]-苯甲醛制备该化合物。MS(ESI)：对C26H30F3N3O2的质量理论值，473.23；m/z实测值，474.4[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)：7.93-7.83(m，2H)，7.63-7.51(m，2H)，7.41(d，J＝7.4，1H)，6.90-6.80(m，1H)，6.85(dd，J＝8.3，2.5，1H)，4.16-4.11(m，2H)，3.85-3.79(m，2H)，3.54-3.44(m，1H)，2.78-2.64(m，2H)，2.47(s，3H)，2.46(s，3H)，2.30-2.16(m，5H)，1.99-1.88(m，2H)，1.72-1.59(m，2H).
实施例27
Figure A20058001609900661
5-[4-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶.
通法5.
A.6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-烟腈(nicotinonitrile).向3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙-1-醇(5.0g，31.7mmol)在DMF(200mL)中的搅拌着的溶液中分批加入NaH(60％；1.73g，43.3mmol)。一旦初始泡腾已经平息，在60℃下加热混合物1小时，然后冷却至室温。然后加入6-氯烟腈(4.0g，28.9mmol)在DMF(20mL)中的溶液并搅拌混合物16小时，之后用饱和的(饱和)NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)猝灭。形成沉淀并经真空过滤收集，得到3.67g产物。浓缩滤液至一半体积并回收第二批沉淀。合并沉淀，得到5.64g(76％)的橙色固体，其无须进一步纯化即可使用。MS(ESI)：对C15H21N3O的质量理论值，259.17；m/z实测值，260.4[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：8.46(dd，J＝2.3，0.8，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.3，1H)，6.80(dd，J＝8.6，0.8，1H)，4.34(t，J＝6.6，2H)，2.96-2.82(m，2H)，2.25(s，3H)，1.92-1.68(m，7H)，1.37-1.34(m，2H)，0.89-0.81(m，2H).
通法6.
B.6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-甲醛.向6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-烟腈(640mg，2.47mmol)在甲苯(20mL)中的0℃溶液中滴加在己烷中的1.0M DIBAL-H(3.70mL，3.70mmol)。使混合物温热至室温并搅拌2小时(经TLC检测完成)。先后加入甲醇(5mL)和1.0M H2SO4。搅拌30分钟后用饱和NaHCO3水溶液中和溶液，用饱和酒石酸钾钠水溶液(10mL)稀释并搅拌另外30分钟。用CHCl3(3×50mL)提取反应物并干燥(Na2SO4)合并的提取液，过滤并浓缩，得到粗产物，经方法1纯化，得到598mg(92％)的无色油。MS(ESI)：对C15H22N2O2的质量理论值，262.17；m/z实测值，263.1[M+H]+。1H NMR(400 MHz，CDCl3)：9.87(br s，1H)，8.53(d，J＝2.3，1H)，7.98(dd，J＝8.6，2.3，1H)，6.74(d，J＝8.6，1H)，4.34(t，J＝6.6，2H)，2.78-2.26(m，2H)，2.19(s，3H)，1.85-1.62(m，7H)，1.35-1.16(m，4H).
C.5-[4-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶.通过在通法3中描述的方法，使用6-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶-3-甲醛(70.0mg，0.26mmol)制备，得到10mg(8.4％)的标题化合物。MS(ESI)：对C24H28Cl2N4O的质量理论值，458.16；m/z实测值，459.3[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CDCl3)：9.36(br s，1H)，8.49(s，1H)，8.12(dd，J＝8.6，2.3，1H)，7.62(s，2H)，7.24(s，1H)，6.81(d，J＝8.6，1H)，4.13(t，J＝6.6，2H)，2.85-2.82(m，2H)，2.52，(s，3H)，2.25(s，3H)，1.91-1.68(m，7H)，1.41-1.36(m，2H)，1.29-1.23(m，2H).
采用与在通法3中描述的类似方法，并改变适当的取代基，制备在实施例28-31中显示的化合物。
实施例28
Figure A20058001609900681
5-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶.
MS(ESI)：对C24H29ClN4O的质量理论值，424.20；m/z实测值，425.4[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CDCl3)：9.06(br s，1H)，8.51(s，1H)，8.13-8.11(m，1H)，7.61-7.65(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，6.81(d，J＝8.6，1H)，4.13(t，J＝6.6，2H)，2.86-2.83(m，2H)，2.52(s，3H)，2.25(s，3H)，1.93-1.70(m，7H)，1.42-1.26(m，4H).
实施例29
Figure A20058001609900682
2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-5-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶.
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：9.17(br s，1H)，8.52(br s，1H)，8.16-8.13(m，1H)，8.01-7.91(m，1H)，7.91-7.88(m，1H)，7.54-7.40(m，2H)，6.80(d，J＝8.6，1H)，4.31(t，J＝6.6，2H)，2.89-2.87(m，2H)，2.54，(s，3H)，2.28(s，3H)，1.95-1.69(m，7H)，1.44-1.36(m，2H)，1.31-1.23(m，2H).
实施例30
Figure A20058001609900691
2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-5-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶.
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：9.36(br s，1H)，8.53(br s，1H)，8.12(d，J＝8.6，1H)，7.84(d，J＝7.8，2H)，7.65(d，J＝7.8，2H)，6.80(d，J＝8.6，1H)，4.30(t，J＝6.6，2H)，2.86-2.83(m，2H)，2.54，(s，3H)，2.26(s，3H)，1.93-1.68(m，7H)，1.42-1.36(m，2H)，1.30-1.25(m，2H).
实施例31
2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-5-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶.
MS(ESI)：对C24H27F3N4O的质量理论值，444.21；m/z实测值，445.4[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CDCl3)：8.55(d，J＝2.3，1H)，8.13(dd，J＝8.6，2.3，1H)，7.54-7.44(m，5H)，6.81(d，J＝8，6，1H)，4.31(t，J＝6.6，2H)，2.83-2.81(m，2H)，2.25，(s，3H)，1.91-1.68(m，7H)，1.41-1.36(m，2H)，1.28-1.21(m，2H).
实施例32
Figure A20058001609900701
1-甲基-4-(3-{5-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丙基)-哌嗪.
A.6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-烟腈.通过在实施例27的通法5中描述的方法，使用3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-醇(1.0g，6.32mmol)、60％氢化钠(379mg，9.48mmol)和6-氯烟腈(876mg，6.32mmol)制备该化合物。在饱和NaHCO3水溶液(30mL)和CHCl3(60mL)之间分配反应混合物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩。经方法1纯化，得到776mg(47％)米色固体。MS(ESI)：对C14H20N4O的质量理论值，260.16；m/z实测值，261.3[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：8.47(dd，J＝2.3，0.8，1H)，7.77(dd，J＝8.6，2.3，1H)，6.80(dd，J＝8.6，0.8，1H)，4.41(t，J＝6.6，2H)，2.76-2.35(m，10H)，2.29(s，3H)，2.01-1.95(m，2H).
B.6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-吡啶-3-甲醛.通过在实施例27的通法6中描述的方法，使用6-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙氧基]-烟腈(486mg，1.86mmol)和在己烷中的1.0M DIBAL-H(2.79mg，2.79mmol，1.5当量)制备该化合物。经方法1纯化，得到225mg(46％)无色残余物。MS(ESI)：对C14H21N3O2的质量理论值，263.16；m/z实测值，264.2[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CDCl3)：9.94(s，1H)，8.61(d，J＝2.3，1H)，8.06(dd，J＝8.6，2.3，1H)，6.82(d，J＝8.6，1H)，4.46(t，J＝6.6，2H)，2.64-2.33(m，10H)，2.29(s，3H)，2.03-1.96(m，2H).
C.1-甲基-4-(3-{5-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丙基)-哌嗪.通过在通法3中描述的方法，并改变合适的取代基制备，得到13mg(17％)标题化合物。MS(ESI)：对C24H28F3N5O的质量理论值，459.22；m/z实测值，460.4[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：9.86(br s，1H)，8.51(s，1H)，8.09(d，J＝8.6，1H)，7.84-7.74(br s，2H)，7.64(d，J＝7.8，2H)，6.77(d，J＝8.6，1H)，4.34(t，J＝6.6，2H)，2.60-2.39(m，13H)，2.28(s，3H)，2.02-1.94(m，2H).
实施例33
Figure A20058001609900711
1-甲基-4-(3-{5-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丙基)-哌嗪.
通过在通法3中描述的方法，并改变合适的取代基制备，得到7mg(9％)标题化合物。MS(ESI)：对C24H28F3N5O的质量理论值，459.22；m/z实测值，460.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：9.34(br s，1H)，8.51(s，1H)，8.14(d，J＝8.6，1H)，8.04-7.83(brs，2H)，7.66-7.52(m，2H)，6.80(d，J＝8.6，1H)，4.38(t，J＝6.6，2H)，2.57-2.37(m，13H)，2.30(s，3H)，2.02-1.95(m，2H).
实施例34
Figure A20058001609900712
4-(4-{3-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丁基)-1-甲基-哌啶.
A.3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苄腈.向4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁-1-醇(0.74g，4.37mmol)、3-羟基-苄腈(0.52g，4.37mmol)和3mmol/g聚合物负载PPh3(2.30g，8.73mmol)在THF(40mL)中的0℃溶液中滴加偶氮二羧酸二异丙基酯(1.72mL，8.73mmol)。6小时后，过滤混合物并浓缩。经方法1纯化，得到840mg(71％)黄色油。MS(ESI)：对C17H24N2O的质量理论值，272.19；m/z实测值，273.4[M+H]+。
1H NMR (400MHz，CDCl3)：7.38-7.33(m，1H)，7.24-7.20(m，1H)，7.14-7.09(m，2H)，3.96(t，J＝6.4，2H)，2.88-2.80(m，2H)，2.26(s，3H)，1.94-1.84(m，2H)，1.82-1.73(m，2H)，1.72-1.64(m，2H)，1.52-1.42(m，2H)，1.34-1.17(m，5H).
B.3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯甲醛.于0℃下，向3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苄腈(0.84g，3.09mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌着的溶液中加入在甲苯中的1.5M DIBAL-H(4.63mL，4.63mmol)。3小时后，滴加甲醇(9mL)和1.0M H2SO4(10mL)。搅拌30分钟后，用1.0M氢氧化钠(10mL)中和溶液，随后加入饱和酒石酸钠钾水溶液(40mL)和CH2Cl2(100mL)。搅拌30分钟后，用CHCl3(3×50mL)提取溶液，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。经方法1纯化，得到0.56 g(66％)标题化合物。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：9.97(s，1H)，7.46-7.43(m，2H)，7.39-7.37(m，1H)，7.19-7.15(m，1H)，4.02(t，J＝6.6，2H)，2.86-2.80(m，2H)，2.25(s，3H)，1.92-1.83(m，2H)，1.83-1.75(m，2H)，1.73-1.63(m，2H)，1.54-1.44(m，2H)，1.34-1.18(m，5H).
C.4-(4-{3-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丁基)-1-甲基-哌啶.采用在通法3中描述的方法制备，得到49mg(28％)标题化合物。MS(ESI)：对C26H32ClN3O的质量理论值，437.22；m/z实测值，438.4[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：10.2(br s，1H)，7.64(br s，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.41-7.26(m，4H)，7.31-7.27(m，1H)，6.88-6.84(m，1H)，3.95-3.85(m，2H)，2.85-2.77(m，2H)，2.43 (s，3H)，2.25(s，3H)，1.93-1.82(m，2H)，1.76-1.60(m，4H)，1.45-1.35(m，2H)，1.30-1.15(m，5H).
实施例35
1-甲基-4-{4-[3-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丁基}-哌啶.
采用与在实施例34中描述的类似方法，并改变合适的取代基制备该化合物。MS(ESI)：对C26H30F3N3O的质量理论值，457.23；m/z实测值，458.4[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)：7.51-7.28(m，8H)，6.96-6.91(m，1H)，3.93(t，J＝5.8，2H)，2.79-2.71(m，2H)，2.23(s，3H)，1.88-1.80(m，2H)，1.77-1.68(m，2H)，1.66-1.56(m，2H)，1.46-1.11(m，7H).
实施例36
Figure A20058001609900732
2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶.
A.2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-异烟腈.于0℃下，向4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁-1-醇(1.0g，5.85mmol)在DMF(12mL)中的搅拌着的溶液中加入NaH(60％；280mg，7.02mmol)。使混合物温热至室温反应1小时，然后冷却至0℃。滴加2-氯-异烟腈(810mg，5.85mmol)在DMF(4mL)中的溶液。在室温下搅拌混合物18小时，并然后用水(5mL)和饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释。用CHCl3(3×25mL)提取混合物，干燥(Na2SO4)，过滤并通过方法1纯化，得到440mg(28％)黄色油。MS(ESI)：对C16H23N3O的质量理论值，273.18；m/z实测值，274.4[M+H]+。
B.2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶-4-甲醛.于0℃下，向2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-异烟腈(0.44g，1.61mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌着的溶液中加入在甲苯中的1.5M DIBAL-H(2.41mL，2.41mmol)。使反应混合物温热至室温。3小时后，滴加甲醇(8mL)和1.0MH2SO4(5mL)。30分钟后，用1.0M NaOH(10mL)中和混合物，随后加入饱和酒石酸钠钾水溶液(40mL)和CH2Cl2(100mL)。30分钟后，用CHCl3(3×50mL)提取混合物并用盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩。通过方法1纯化混合物，得到318mg(64％)标题化合物。
1HNMR(400 MHz，CDCl3)：10.0(s，1H)，8.34(d，J＝5.3，1H)，7.28(d，J＝1.3，1H)，7.14-7.12(m，1H)，4.33(t，J＝6.6，2H)，2.87-2.80(m，2H)，2.25(s，3H)，1.93-1.65(m，6H)，1.52-1.42(m，2H)，1.35-1.07(m，5H).
C.2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶.按照在通法3中描述的方法制备，得到27.9 mg(36％)标题化合物。MS(ESI)：对C25H29F3N4O的质量理论值，458.23；m/z实测值，459.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)：8.20(d，J＝5.3，0.5，1H)，7.61-7.54(m，2H)，7.54-7.45(m，4H)，7.39-7.35(m，1H)，4.3(t，J＝6.4，2H)，2.95-2.83(m，2H)，2.28(s，3H)，2.10-1.99(m，2H)，1.84-1.66(m，4H)，1.56-1.43(m，2H)，1.39-1.14(m，5H).
实施例37
Figure A20058001609900751
2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶.
采用与在实施例36中描述的类似方法，并改变合适的取代基制备该化合物。MS(ESI)：对C26H31F3N4O的质量理论值，472.24；m/z实测值，473.4[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)：8.16(d，J＝5.3，1H)，7.95(m，2H)，7.91-7.86(m，2H)，7.45(dd，J＝5.5，1.5，1H)，7.30-7.26(m，1H)，4.29(t，J＝6.3，2H)，2.89-2.80(m，2H)，2.49(s，3H)，2.25(s，3H)，2.03-1.92(m，2H)，1.82-1.66(m，4H)，1.55-1.44(m，2H)，1.36-1.16(m，5H).
实施例38
Figure A20058001609900752
4-{3-[4-(5-异丁基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基-苯氧基]-丙基}-1-甲基-哌啶.
采用与在实施例14中描述的类似方法，并改变合适的取代基制备该化合物。MS(ESI)：对C24H37N3O的质量理论值，383.29；m/z实测值，384.5[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)：7.29(d，J＝8.3，1H)，6.83-6.74(m，2H)，3.97(t，J＝6.6，2H)，2.91-2.81(m，2H)，2.40(d，J＝7.3，2H)，2.36(s，3H)，2.26(s，3H)，2.16(s，3H)，2.06-1.62(m，7H)，1.49-1.16(m，5H)，0.93(d，J＝6.8，6H).
实施例39
Figure A20058001609900761
4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶.
采用与在实施例36中描述的类似方法，并改变合适的取代基制备该化合物。MS(ESI)：对C25H31ClN4O的质量理论值，438.22；m/z实测值，439.4[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)：8.18(d，J＝5.6，1H)，7.67-7.61(m，2H)，7.49-7.44(m，3H)，7.32-7.30(m，1H)，4.35-4.29(m，2H)，2.99-2.91(m，2H)，2.47(s，3H)，2.34(s，3H)，2.18-2.08(m，2H)，1.84-1.22(m，11H).
实施例40
Figure A20058001609900762
4-{3-[3-氯-4-(5-异丁基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-1-甲基-哌啶.
采用与在实施例14中描述的类似方法，并改变合适的取代基制备该化合物。MS(ESI)：对C23H34ClN3O的质量理论值，403.24；m/z实测值，404.5[M+H]+。
1H NMR(400 MHz1 CDCl3)：9.91-9.60(br s，1H)，8.16-8.11(m，1H)，6.92-6.83(m，2H)，3.97-3.92(m，2H)，2.88-2.81(m，2H)，2.50-2.38(m，2H)，2.27-2.20(m，6H)，2.08-1.66(m，7H)，1.43-1.18(m，5H)，0.99-0.89(m，6H).
实施例41
Figure A20058001609900771
1-甲基-4-(4-{3-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丁基)-哌啶.
采用与在实施例36中描述的类似方法，并改变合适的取代基制备该化合物。MS(ESI)：对C27H32F3N3O的质量理论值，471.25；m/z实测值，472.4[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CDCl3)：9.87(s，1H)，7.92-7.50(m，4H)，7.48-7.45(m，1H)，7.40-7.36(m，1H)，7.34-7.28(m，1H)，6.89(dd，J＝8.1，2.0，1H)，3.99-3.91(m，2H)，2.86-2.79(m，2H)，2.50(s，3H)，2.25(s，3H)，1.91-1.85(m，2H)，1.78-1.60(m，4H)，1.48-1.37(m，2H)，1.32-1.15(m，5H).
采用与在实施例1中描述的类似方法，并改变合适的取代基制备实施例42-45。
实施例42
Figure A20058001609900781
1-{3-[2-氯-4-(1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪.
MS(ESI)：对C17H23ClN4O的质量理论值，334.16；m/z实测值，335.3[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)：7.89(d，J＝2.2，1H)，7.74(dd，J＝8.6，2.2，1H)，7.15(d，J＝8.6，1H)，7.09(br s，2H)，4.16(t，J＝6.0，2H)，2.75-2.35(m，10 H)，2.29(s，3H)，2.06-2.02(m，2H).
实施例43
Figure A20058001609900782
1-{3-[3-氯-4-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪.
MS(ESI)：对C19H27ClN4O的质量理论值，362.19；m/z实测值，363.4[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)：7.54(d，J＝8.7，1H)，7.05(d，J＝2.5，1H)，6.93(dd，J＝8.5，2.5，1H)，4.07(t，J＝6.1，2H)，2.75-2.35(m，10H)，2.29(s，3H)，2.17(s，6H)，2.00-1.98(m，2H).
实施例44
Figure A20058001609900791
1-{3-[3-氯-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪.
MS(ESI)：对C24H26ClF3N4O的质量理论值，478.17；m/z实测值，479.1[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)：7.61-7.57(m，3H)，7.53-7.45(m，3H)，7.15(d，J＝2.5，1H)，7.03(dd，J＝8.7，2.5，1H)，4.11(t，J＝6.1，2H)，2.75-2.35(m，10H)，2.31(s，3H)，2.04-2.00(m，2H).
实施例45
Figure A20058001609900792
1-{3-[2-氯-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷.
MS(ESI)：对C25H28ClF3N4O的质量理论值，492.19；m/z实测值，493.1[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)：7.91(d，J＝2.2，1H)，7.76(dd，J＝8.6，2.2，1H)，7.47-7.33(m，5H)，7.05(a，J＝8.7，1H)，4.05(t，J＝6.0，2H)，2.71-2.60(m，10H)，2.26(s，3H)，1.91-1.88(m，2H)，1.75-1.72(m，2H).
采用与在实施例14中描述的类似方法，并改变合适的取代基制备实施例46-47。
实施例46
1-甲基-4-(3-{3-甲基-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-哌啶.
MS(ESI)：对C27H32F3N3O的质量理论值，471.25；m/z实测值，472.4[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)：7.94-7.87(m，2H)，7.63-7.54(m，2H)，7.42(d，J＝8.4，1H)，6.88-6.82(m，2H)，4.01(t，J＝6.3，2H)，2.96-2.82(m，2H)，2.49(s，3H)，2.47(s，3H)，2.28(s，3H)，2.09-2.00(m，2H)，1.88-1.72(m，4H)，1.52-1.42(m，2H)，1.40-1.21(m，3H).
实施例47
Figure A20058001609900802
4-(3-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶.
MS(ESI)：对C26H32ClN3O的质量理论值，437.22；m/z实测值，438.4[M+H]+。
1HNMR(400 MHz，CD3OD)：7.60-7.56(m，2H)，7.43-7.37(m，3H)，6.86(d，J＝2.4，1H)，6.82(dd，J＝8.5，2.5，1H)，4.00(t，J＝6.4，2H)，2.93-2.83(m，2H)，2.45(s，3H)，2.44(s，3H)，2.28(s，3H)，2.08-1.96(m，2H)，1.83-1.72(m，4H)，1.49-1.39(m，2H)，1.38-1.20(m，3H).
实施例48
Figure A20058001609900811
4-(2-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-乙氧基)-1-甲基-哌啶.
采用与在通法3中描述的类似方法，使用2-甲基-4-[2-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-乙氧基]-苯甲醛制备标题化合物。MS(ESI)：对C25H30ClN3O2的质量理论值，439.98；m/z实测值，440.3[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)：7.62-7.52(m，2H)，7.43-7.33(m，3H)，6.91-6.80(m，2H)，4.17-4.07(m，2H)，3.86-3.76(m，2H)，3.48(br s，1H)，2.78-2.63(m，2H)，2.44(s，3H)，2.42(s，3H)，2.30-2.15(m，5H)，1.98-1.86(m，2H)，1.72-1.58(m，2H).
采用与在实施例1-48中描述的类似方法制备实施例49-68。
实施例49
Figure A20058001609900812
1-(3-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙基)-4-甲基-哌嗪.
实施例50
2-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-6-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶.
实施例51
Figure A20058001609900822
4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-5-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶.
实施例52
5-溴-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶.
实施例53
Figure A20058001609900831
2，4-二甲基-1-{3-[4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌嗪.
实施例54
Figure A20058001609900832
1，2-二甲基-4-{3-[4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌嗪.
实施例55
Figure A20058001609900833
3-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶.
实施例56
1-甲基-4-(4-{4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷.
实施例57
Figure A20058001609900842
5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶.
实施例58
Figure A20058001609900843
4-[4-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-嘧啶.
实施例59
Figure A20058001609900851
4-(3-{4-[5-环丙甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶.
实施例60
Figure A20058001609900852
1-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇.
实施例61
Figure A20058001609900853
4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-哌啶.
实施例62
Figure A20058001609900861
4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-乙基-哌啶.
实施例63
Figure A20058001609900862
4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-异丙基-哌啶.
实施例64
Figure A20058001609900863
1-甲基-4-{3-[4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-萘-1-基氧基]-丙基}-哌啶.
实施例65
Figure A20058001609900871
1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-{5-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丙-1-酮.
实施例66
Figure A20058001609900872
6-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-氟-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶.
实施例67
Figure A20058001609900873
1-甲基-4-(4-{3-甲基-6-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丁基)-哌嗪.
实施例68
Figure A20058001609900874
1-甲基-4-{3-[4-(5-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶.
实施例69
Figure A20058001609900881
2-{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶.
采用与在实施例1中描述的类似方法制备标题化合物。MS(ESI)：对C22H28N4O的质量理论值，364.48；m/z实测值，365.4[M+H]+。
1H NMR(400 MHz，CD3OD)：8.30-8.22(dd，J＝4.9，1.5，1H)，7.95-7.86(dd，J＝8.0，1.4，1H)，7.67-7.57(m，2H)，7.42-7.30(m，1H)，7.26-7.16(m，1H)，7.05-6.95(dd，J＝8.2，2.4，1H)，4.07-3.93(t，J＝6.3，2H)，2.84-2.70(m，2H)，2.18-2.12(s，3H)，2.00-1.82(m，2H)，1.79-1.56(m，4H)，1.52-1.37(m，2H)，1.32-1.01(m，5H).
生物学实施例
重组人组胺H4受体的结合试验
用pH4R瞬时转染SK-N-MC细胞或者COS7细胞并且在150cm2组织培养盘上生长。用盐水溶液冲洗细胞，用细胞刮棒刮擦并且通过离心收集(1000rpm，5min)。通过在20mM Tris-HCl中用多电子组织匀浆器高速下匀浆细胞沉淀10秒制备细胞膜。在1000rpm下于4℃把匀浆离心5分钟。然后收集上清液并且在20000xg下于4℃离心25分钟。把最后的沉淀重悬浮于50mM Tris-HCl中。在过量组胺(10000nM)存在或者不存在下，用3H-组胺(5-70nM)温育细胞膜。温育在室温下发生45分钟。经Whatman GF/C滤器迅速过滤收获膜并且用冰冷的50mM Tris HCl冲洗4次。然后干燥滤液，与液体闪烁体混合并且对放射活性读数。在各种浓度的待测抑制剂或者化合物存在下，通过温育以上描述的反应液，表达人组胺H4受体的SK-N-MC或者COS7细胞被用于测量其它化合物的结合亲和性及它们呈现3H-配体结合的能力。对竞争性结合研究，按照Y.-C.Cheng和W.H.Prusoff(Biochem.Pharmacol.1973，22(23)：3099-3108)：Ki＝(IC50)/(1+([L]/(KD))，采用3H-组胺，基于实验测定的5nM的KD值和5nM的配体浓度，计算Ki值。
结合试验结果
表1
    EX     K1(nM)     EX     K1(nM)     EX     K1(nM)
    1     14     18     45     34     33
    2     39     19     22     35     57
    3     244     20     39     36     54
    4     44     21     37     37     174
    5     24     22     29     38     230
    6     29     23     155     39     230
    7     21     24     69     40     93
    8     60     25     100     41     250
    9     11     26     300     42     1963
    10     6     27     290     43     2510
    11     70     28     72     44     20
    12     65     29     42     45     79
13 32 30 64 46 16
    14     32     31     186     47     33
    15     38     32     230     48     620
    16     165     33     63     69     1413
    17     52
肥大细胞趋化性试验
在粘膜上皮内聚集的肥大细胞为已知的变应性鼻炎和气喘的特征。另外，已知在各种炎性疾病下肥大细胞数目增加。某些方面这是由于肥大细胞趋化至炎症部位。这种对特异性药物的趋化性体外可以被模拟。室温下用100μl的100ng/mL人纤连蛋白(Sigma)包被孔径8μm的转运池(Costar，Cambridge，MA)包衣2小时。除去纤连蛋白后，在10μM组胺存在下，600μl含5％BSA的RPMI被加入到底室中。为试验各种组胺受体(HR)拮抗剂，10μM和/或1μM的待测化合物溶液被加入到顶室和底室中。肥大细胞(2×105/孔)被加入到顶室中。在37℃下把板温育3小时。移去转运池并且采用流式细胞计数器把底室内的细胞计数60秒。因此得到组胺受体(HR)抑制数据。H4表达的细胞型分布
按照制造商的使用说明书，采用RNeasy试剂盒(Qiagen，Valencia，CA)自不同细胞制备RNA。按照制造商的使用说明书，采用RNeasy试剂盒(Qiagen，Valencia，CA)自纯化的人细胞提取总RNA并且采用RT反应试剂盒(Invitrogen)逆转录为cDNA。采用人H4受体特异性引物5′-ATGCCAGATACTAATAGCACA和5′-CAGTCGGTCAGTATCTTCT，通过RT-PCR检测H4受体RNA。H4受体的扩增谱带为1170bp。
结果
RT-PCR结果表明H4受体在肥大细胞、树突状细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞上表达。这些阳性结果与已公开的文献相一致(例如Oda等，Nguyen等和Morse等在背景部分中)。在受影响的组织中肥大细胞和嗜酸性粒细胞的聚集为变应性鼻炎和气喘的基本特征之一。因为在这些细胞类型上发现H4受体表达，H4受体信号可能介导应答于组胺的肥大细胞和嗜酸性粒细胞的浸润。以下表格报道了H4经RT-PCR表达的细胞型分布。(+)表示H4受体存在；(-)表示H4受体不存在。
表2
  物种   细胞类型     H4
  人   嗜酸性粒细胞未成熟的树突状细胞成熟的树突状细胞肥大细胞嗜碱性粒细胞CD14+单核细胞CD4+T细胞CD8+T细胞B细胞嗜中性粒细胞     +++++-+---
  小鼠/(大鼠)   嗜酸性粒细胞腹膜肥大细胞(大鼠)骨髓来源的肥大细胞未成熟的树突状细胞成熟的树突状细胞骨髓来源的巨噬细胞腹膜巨噬细胞CD4+T细胞CD8+T细胞B细胞     +++++-----
组胺H4受体拮抗剂对嗜酸性粒细胞形状变化的抑制作用
在变态反应位点的嗜酸性粒细胞聚集为变应性鼻炎和气喘的熟知特征。这个实例证实组胺H4受体拮抗剂可阻断人嗜酸性粒细胞内对组胺应答的形状变化反应。形状变化为一优先于嗜酸性粒细胞趋化性的细胞特征。
方法
通过Ficoll梯度自人血分离人粒细胞。室温下用5-10X Qiagen溶胞缓冲液使红血细胞溶胞5-7分钟。收获粒细胞并且用FACS缓冲液冲洗一次。在反应缓冲液中，在2×106细胞/mL的密度下重悬浮细胞。为测试特异性组胺受体拮抗剂的抑制作用，90μL的细胞悬浮液(～2×105细胞)用10μM的各种待测化合物溶液之一温育。30分钟后，加入11μL的各种浓度之一的组胺。10分钟后把细胞转移至冰上并且用250μL的冰冷固定缓冲液(2％甲醛)固定1分钟。采用门控自动荧光正向散射实验(GAFS)(S.A.Bryan等，Am.J.Respir.Crit.Care Med.2002，165(12)：1602-1609)定量形状变化。
结果-通过H4受体组胺介导嗜酸性粒细胞形状变化
嗜酸性粒细胞的形状变化是由于其进行趋化性的细胞骨架变化引起的并因此是趋化性的量度。以下表格中的数据显示组胺诱导嗜酸性粒细胞内剂量-依赖的形状变化。组胺受体(HR)拮抗剂被用于筛选引起形状变化的组胺受体。对组胺H1受体的特异性的拮抗剂(苯海拉明)或者H2受体(雷尼替丁)不改变组胺诱导的形状变化。然而，双重H3/H4拮抗剂(噻普酰胺)和特异性组胺H4受体拮抗剂((5-氯-1H-吲哚-2-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮，Ki＝5nM)抑制组胺诱导的嗜酸性粒细胞形状变化，其IC50分别为1.5和0.27μM。
表3
  倍数变化
  组胺(μM)：   10   1   0.1   0.01   0
  No HR拮抗剂   1.34   1.31   1.21   1.01   1.00
  10μM H4拮抗剂   1.09   1.05   1.05   1.01   1.00
  10μMThiop   1.08   1.05   1.01   1.04   1.00
  10μMDiphen   1.63   1.50   1.18   1.03   1.00
  10μMRanat   1.64   1.49   1.21   1.04   1.00
组胺H4受体拮抗剂对嗜酸性粒细胞趋化性的抑制作用
在变态反应位点的嗜酸性粒细胞聚集为变应性鼻炎和气喘的熟知特征。用标准方法自人血中纯化嗜酸性粒细胞。在室温下，采用用100μl的100ng/mL人纤连蛋白(Sigma)包衣2小时的孔径5μm的转运池(Costar，Cambridge，MA)进行趋化性试验。除去纤连蛋白后，在组胺(范围介于1.25-20μM)存在下，600μl含5％BSA的RPMI被加入到底室内。为试验各种组胺受体(HR)拮抗剂，将10μM的待测化合物加入到顶室和底室中。嗜酸性粒细胞被加入到顶室而组胺或者趋化因子被放入更低的室内。在37℃下把板温育3小时。移去转运池并且采用流式细胞计数器把底室内的细胞数读数60秒，或者通过采用Giemsa染色定量。
H4受体拮抗剂对气喘和变应性鼻炎动物模型的肥大细胞趋化性的抑制作用
动物模型被用于观察应答于变态反应炎症的肥大细胞聚集并且这一聚集可被H4受体拮抗剂阻断。在这个模型上测试本发明化合物以证实它们用于治疗变应性鼻炎或者气喘的用途。
通过在第0天和第14天腹膜内注射卵清蛋白/明矾(10μg在0.2ml Al(OH)3中，2％)使小鼠敏化。在第21天，通过PBS或者卵清蛋白攻击23只小鼠。在第24天最后一次攻击24小时后处死小鼠。摘除气管切片并且在福尔马林中固定。进行气管石蜡包埋和纵向切片随后用甲苯胺蓝把肥大细胞染色。或者，在OCT中冷冻气管用于冷冻切片，通过IgE染色鉴定肥大细胞。依它们在每一气管切片内的定位而定，肥大细胞被定量为亚粘膜或者亚上皮。暴露于抗原应增加亚上皮肥大细胞数目，并且这个作用被H4受体拮抗剂阻断。
本发明的特征和优点对本领域普通技术人员是显而易见的。基于本公开，包括概述、详细描述、背景、实施例和权利要求书，本领域普通技术人员可对各种条件和用途做出改进和变化。在此描述的出版物在此通过参照全文结合到本文中。这些其它的实施方案也在本发明范围内。

Claims (103)

1.一种式(I)或(II)化合物、它们的对映体、非对映体、外消旋体，或其药学上可接受的盐、酰胺或酯：
其中
W独立于其它部分和取代基形式，为N或CR9；
X独立于其它部分和取代基形式，为N或CR9；
Y独立于其它部分和取代基形式，为O、NR10或CR10R11；
Z独立于其它部分和取代基形式，为N或CR12；
n独立于其它部分和取代基形式，为0、1或2；
R1-2中每一个独立于其它部分和取代基形式，为-H、-CF3、-C1-6烷基、-C3-6环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R1和R2与它们连接的碳原子一起形成选自5-或6-元碳环和具有1个杂原子的5-或6-元杂环的环状结构Cyc1，其中所述环状结构Cyc1独立于其它取代基形式，由0、1或2个选自-C1-3烷基、卤代、羟基、氨基和-C1-3烷氧基的取代基取代；
R3-4和R9中每一个独立于其它部分和取代基形式，为-H、-C1-6烷基、卤代、-CF3、-OCF3、-ORc、-SRc、-S(O)Rc、-SO2Rc、C1-4烷氧基、氰基、硝基、-C(O)NRaRb、-C(O)苯基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)C1-4烷基或-SO2C1-4烷基；或者R3和R4与它们连接的碳原子一起形成选自芳基、5-或6-元碳环和具有1或2个杂原子的5-或6-元杂环的环状结构Cyc2，其中所述环状结构Cyc2独立于其它取代基形式，由0、1或2个选自-C1-3烷基、卤代、羟基、氨基和-C1-3烷氧基的取代基取代；
其中Ra、Rb和Rc中的每一个独立于其它取代基形式，选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、苯基、(C3-6环烷基)C1-2烷基-、苄基和苯乙基，或者Ra和Rb与它们连接的氮一起形成4-7元杂环HetCyc1，其中所述环HetCyc1具有0或1个另外的选自O、S、＞NH和＞NC1-6烷基的杂原子，并且其中在所述R1-4、Ra、Rb、Rc和所述环HetCyc1的任何一个中的任何苯基、苯乙基、苄基、烷基或环烷基部分任选，并且独立于其它取代基形式，由1、2或3个选自C1-3烷基、卤代、羟基、氨基和C1-3烷氧基的取代基取代；
R5独立于其它部分和取代基形式，为-H、-C1-6烷基、-C1-4烷氧基或羟基；
R6和R7中每一个独立于其它部分和取代基形式，为-H或-C1-6烷基，或者R6和R7一起形成5-6元环状结构Cyc3，其中所述环状结构Cyc3为5-或6-元碳环或具有1或2个杂原子的5-或6-元杂环，并且其中所述环状结构Cyc3独立于其它取代基形式，由0、1或2个选自-C1-3烷基、卤代、羟基、氨基和-C1-3烷氧基的取代基取代；
R8独立于其它部分和取代基形式，为-H或-C1-4烷基；
R10和R11中每一个独立于其它部分和取代基形式，为-H或-C1-4烷基；或者当Y为CR10R11时，R10和R11与它们连接的碳成员一起形成任选取代的环状结构Cyc4，其中所述环状结构Cyc4为3-至6-元碳环或具有0或1个另外杂原子的3-至6-元非芳族杂环，或者CR10R11为C＝O；
R12独立于其它部分和取代基形式，为-H、-C1-4烷基、羟基或-C1-4烷氧基；
但具有以下前提条件：
当Y为O或NR10时，那么Z为CR12和R5不为羟基或-C1-4烷氧基；
当Z为N时，Y为CR10R11；
当R1和R2两者为-H，Y为CH2和R8为甲基时，那么R5不为羟基。
2.一种权利要求1的化合物，其中Y为CR10R11。
3.一种权利要求1的化合物，其中Y为CH2。
4.一种权利要求1的化合物，其中Z为N或CH。
5.一种权利要求1的化合物，其中n＝1或2。
6.一种权利要求1的化合物，其中n＝1。
7.一种权利要求1的化合物，其中R1和R2中的一个或两者为单-或二-取代的苯环。
8.一种权利要求1的化合物，其中R1或R2中仅有一个为单-取代的苯环。
9.一种权利要求1的化合物，其中R3为-H、-F、-Cl、甲基或乙基。
10.一种权利要求1的化合物，其中R3为-F、-Cl或甲基。
11.一种权利要求1的化合物，其中R3为-Cl或甲基。
12.一种权利要求1的化合物，其中R4为-H、-F、-Cl或甲基。
13.一种权利要求1的化合物，其中R5为-H、甲基或羟基。
14.一种权利要求1的化合物，其中R5为-H。
15.一种权利要求1的化合物，其中R6和R7独立选自
a)H，
b)甲基、乙基、丙基、异丙基，和
c)三氟甲基。
16.一种权利要求1的化合物，其中R6和R7独立为-H或甲基。
17.一种权利要求1的化合物，其中R8为-H、甲基或乙基。
18.一种权利要求1的化合物，其中R8为甲基。
19.一种权利要求1的化合物，其中R9为-H、-F、-Cl或甲基。
20.一种化合物，它选自：
1.1-(3-{4-[4，5-双-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；
2.1-{3-[3-氯-4-(4，5-二苯基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪；
3.1-(3-{4-[4，5-双-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；
4.1-(3-{4-[4，5-双-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；
5.1-{3-[3-氯-4-(4，5-二-对-甲苯基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪；
6.1-(3-{4-[4，5-双-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；
7.1-(3-{4-[4，5-双-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；
8.1-(3-{4-[4，5-双-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-2-氟-苯氧基}-丙基)-4-甲基-哌嗪；
9.1-(3-{4-[4，5-双-(4-溴-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷；
10.1-(3-{4-[4，5-双-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷；
11.1-{3-[2-氯-4-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷；
12.2-{3-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑；
13.2-{2-氯-4-[3-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基)-丙氧基]-苯基}-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑；
14.1-甲基-4-{3-[3-甲基-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶；
15.4-{3-[3-氯-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-1-甲基-哌啶；
16.4-(3-{3-氯-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；
17.4-(3-{3-氯-4-[4-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；
18.4-(3-{4-[4-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；
19.4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；
20.4-(3-{4-[4，5-双-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；
21.4-(3-{4-[4，5-双-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-氯-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；
22.4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-对-甲苯基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；
23.2-{2-氯-4-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-苯基}-4，5，6，7-四氢-1H-苯并咪唑；
24.4-{3-[3-氯-4-(4-甲基-5-丙基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-1-甲基-哌啶；
25.4-{3-[3-氯-4-(5-乙基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-1-甲基哌啶；
26.1-甲基-4-(2-{3-甲基-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-乙氧基)-哌啶；
27.5-[4-(3，5-二氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶；
28.5-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-吡啶；
29.2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-5-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶；
30.2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-5-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶；
31.2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-5-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶；
32.1-甲基-4-(3-{5-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丙基)-哌嗪；
33.1-甲基-4-(3-{5-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丙基)-哌嗪；
34.4-(4-{3-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丁基)-1-甲基-哌啶；
35.1-甲基-4-{4-[3-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丁基}-哌啶；
36.2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶；
37.2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶；
38.4-{3-[4-(5-异丁基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-甲基-苯氧基]-丙基}-1-甲基-哌啶；
39.4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶；
40.4-{3-[3-氯-4-(5-异丁基-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-1-甲基-哌啶；
41.1-甲基-4-(4-{3-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丁基)-哌啶；
42.1-{3-[2-氯-4-(1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪；
43.1-{3-[3-氯-4-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪；
44.1-{3-[3-氯-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-哌嗪；
45.1-{3-[2-氯-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷；
46.1-甲基-4-(3-{3-甲基-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-哌啶；
47.4-(3-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；
48.4-(2-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-乙氧基)-1-甲基-哌啶；
49.1-(3-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙基)-4-甲基-哌嗪；
50.2-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-6-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶；
51.4-甲基-2-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙氧基]-5-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶；
52.5-溴-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶；
53.2，4-二甲基-1-{3-[4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌嗪；
54.1，2-二甲基-4-{3-[4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌嗪；
55.3-氯-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-吡啶；
56.1-甲基-4-(4-{4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丁基)-[1，4]二氮杂环庚烷；
57.5-溴-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-4-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶；
58.4-[4-(4-氯-苯基)-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-嘧啶；
59.4-(3-{4-[5-环丙甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-丙基)-1-甲基-哌啶；
60.1-{4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-甲基-苯氧基}-3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-2-醇；
61.4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-哌啶；
62.4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-乙基-哌啶；
63.4-(3-{3-氯-4-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-苯氧基}-丙基)-1-异丙基-哌啶；
64.1-甲基-4-{3-[4-(4-苯基-5-三氟甲基-1H-咪唑-2-基)-萘-1-基氧基]-丙基}-哌啶；
65.1-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-{5-[5-甲基-4-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丙-1-酮；
66.6-[4-(4-氯-苯基)-5-甲基-1H-咪唑-2-基]-3-氟-2-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-吡啶；
67.1-甲基-4-(4-{3-甲基-6-[5-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-2-基]-吡啶-2-基氧基}-丁基)-哌嗪；
68.1-甲基-4-{3-[4-(5-甲基-4-噻吩-2-基-1H-咪唑-2-基)-苯氧基]-丙基}-哌啶；和
69.2-{3-[4-(1-甲基-哌啶-4-基)-丁氧基]-苯基}-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶。
21.一种用于在受治疗者中治疗或预防H4受体介导的疾病的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求1中要求的化合物的H4受体调节剂。
22.一种用于在受治疗者中治疗或预防H4受体介导的疾病的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求2中要求的化合物的H4受体调节剂。
23.一种用于在受治疗者中治疗或预防H4受体介导的疾病的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求3中要求的化合物的H4受体调节剂。
24.一种用于在受治疗者中治疗或预防H4受体介导的疾病的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求4中要求的化合物的H4受体调节剂。
25.一种用于在受治疗者中治疗或预防H4受体介导的疾病的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求5中要求的化合物的H4受体调节剂。
26.一种用于在受治疗者中治疗或预防H4受体介导的疾病的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求6中要求的化合物的H4受体调节剂。
27.一种用于在受治疗者中治疗或预防H4受体介导的疾病的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求7中要求的化合物的H4受体调节剂。
28.一种用于在受治疗者中治疗或预防H4受体介导的疾病的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求8中要求的化合物的H4受体调节剂。
29.一种用于在受治疗者中治疗或预防H4受体介导的疾病的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求9中要求的化合物的H4受体调节剂。
30.一种用于在受治疗者中治疗或预防H4受体介导的疾病的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求10中要求的化合物的H4受体调节剂。
31.一种用于在受治疗者中治疗或预防H4受体介导的疾病的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求11中要求的化合物的H4受体调节剂。
32.一种用于在受治疗者中治疗或预防H4受体介导的疾病的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求12中要求的化合物的H4受体调节剂。
33.一种用于在受治疗者中治疗或预防H4受体介导的疾病的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求13中要求的化合物的H4受体调节剂。
34.一种用于在受治疗者中治疗或预防H4受体介导的疾病的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求14中要求的化合物的H4受体调节剂。
35.一种用于在受治疗者中治疗或预防H4受体介导的疾病的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求15中要求的化合物的H4受体调节剂。
36.一种用于在受治疗者中治疗或预防H4受体介导的疾病的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求16中要求的化合物的H4受体调节剂。
37.一种用于在受治疗者中治疗或预防H4受体介导的疾病的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求17中要求的化合物的H4受体调节剂。
38.一种用于在受治疗者中治疗或预防H4受体介导的疾病的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求18中要求的化合物的H4受体调节剂。
39.一种用于在受治疗者中治疗或预防H4受体介导的疾病的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求19中要求的化合物的H4受体调节剂。
40.一种用于在受治疗者中治疗或预防H4受体介导的疾病的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求20中要求的化合物的H4受体调节剂。
41.一种用于在受治疗者抑制白细胞募集的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求1中要求的化合物的白细胞募集抑制剂。
42.一种用于在受治疗者抑制白细胞募集的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求2中要求的化合物的白细胞募集抑制剂。
43.一种用于在受治疗者抑制白细胞募集的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求3中要求的化合物的白细胞募集抑制剂。
44.一种用于在受治疗者抑制白细胞募集的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求4中要求的化合物的白细胞募集抑制剂。
45.一种用于在受治疗者抑制白细胞募集的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求5中要求的化合物的白细胞募集抑制剂。
46.一种用于在受治疗者抑制白细胞募集的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求6中要求的化合物的白细胞募集抑制剂。
47.一种用于在受治疗者抑制白细胞募集的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求7中要求的化合物的白细胞募集抑制剂。
48.一种用于在受治疗者抑制白细胞募集的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求8中要求的化合物的白细胞募集抑制剂。
49.一种用于在受治疗者抑制白细胞募集的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求9中要求的化合物的白细胞募集抑制剂。
50.一种用于在受治疗者抑制白细胞募集的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求10中要求的化合物的白细胞募集抑制剂。
51.一种用于在受治疗者抑制白细胞募集的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求11中要求的化合物的白细胞募集抑制剂。
52.一种用于在受治疗者抑制白细胞募集的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求12中要求的化合物的白细胞募集抑制剂。
53.一种用于在受治疗者抑制白细胞募集的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求13中要求的化合物的白细胞募集抑制剂。
54.一种用于在受治疗者抑制白细胞募集的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求14中要求的化合物的白细胞募集抑制剂。
55.一种用于在受治疗者抑制白细胞募集的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求15中要求的化合物的白细胞募集抑制剂。
56.一种用于在受治疗者抑制白细胞募集的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求16中要求的化合物的白细胞募集抑制剂。
57.一种用于在受治疗者抑制白细胞募集的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求17中要求的化合物的白细胞募集抑制剂。
58.一种用于在受治疗者抑制白细胞募集的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求18中要求的化合物的白细胞募集抑制剂。
59.一种用于在受治疗者抑制白细胞募集的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求19中要求的化合物的白细胞募集抑制剂。
60.一种用于在受治疗者抑制白细胞募集的药用组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求20中要求的化合物的白细胞募集抑制剂。
61.一种抗炎组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求1中要求的化合物的抗炎化合物。
62.一种抗炎组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求2中要求的化合物的抗炎化合物。
63.一种抗炎组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求3中要求的化合物的抗炎化合物。
64.一种抗炎组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求4中要求的化合物的抗炎化合物。
65.一种抗炎组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求5中要求的化合物的抗炎化合物。
66.一种抗炎组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求6中要求的化合物的抗炎化合物。
67.一种抗炎组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求7中要求的化合物的抗炎化合物。
68.一种抗炎组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求8中要求的化合物的抗炎化合物。
69.一种抗炎组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求9中要求的化合物的抗炎化合物。
70.一种抗炎组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求10中要求的化合物的抗炎化合物。
71.一种抗炎组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求11中要求的化合物的抗炎化合物。
72.一种抗炎组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求12中要求的化合物的抗炎化合物。
73.一种抗炎组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求13中要求的化合物的抗炎化合物。
74.一种抗炎组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求14中要求的化合物的抗炎化合物。
75.一种抗炎组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求15中要求的化合物的抗炎化合物。
76.一种抗炎组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求16中要求的化合物的抗炎化合物。
77.一种抗炎组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求17中要求的化合物的抗炎化合物。
78.一种抗炎组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求18中要求的化合物的抗炎化合物。
79.一种抗炎组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求19中要求的化合物的抗炎化合物。
80.一种抗炎组合物，它包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求20中要求的化合物的抗炎化合物。
81.一种用于在受治疗者中治疗或预防炎症的方法，该方法包括给予与炎症反应有关的受治疗者包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求1中要求的化合物的抗炎化合物的药用组合物。
82.权利要求81的方法，其中所述炎症反应是对至少一种以下疾病的反应：炎性疾病、变态反应疾病、皮肤病、自身免疫性疾病、淋巴病、搔痒皮肤和免疫缺陷疾病。
83.权利要求81的方法，其中所述炎症反应是对化学治疗的反应。
84.权利要求81的方法，其中所述炎症反应是对物理刺激的反应和对化学刺激的反应中至少一种的反应。
85.权利要求81的方法，其中所述炎症反应是对感染的反应。
86.权利要求81的方法，其中所述炎症反应是所述受治疗者对外来物体侵入的反应。
87.权利要求81的方法，其中所述炎症反应是对免疫学刺激的反应。
88.权利要求81的方法，其中所述炎症反应是对至少一种以下疾病的反应：变态反应、气喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、多发性硬化和炎性肠疾病。
89.权利要求88的方法，其中所述炎性肠疾病为节段性回肠炎和溃疡性结肠炎中的至少一种。
90.权利要求81的方法，其中所述炎症反应是对牛皮癣、变应性鼻炎、硬皮病、自身免疫性甲状腺病、免疫介导的糖尿病和狼疮中至少一种的反应。
91.权利要求81的方法，其中所述炎症反应是对至少一种以下疾病的反应：重症肌无力、自身免疫性神经病。
92.权利要求91的方法，其中所述自身免疫性神经病为格-巴二氏神经病。
93.权利要求81的方法，其中所述炎症反应是对至少一种以下疾病的反应：自身免疫性眼色素层炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少、颞动脉炎、抗磷脂综合征和系统性血管炎。
94.权利要求93的方法，其中所述系统性血管炎为韦格内氏肉牙肿病。
95.权利要求81的方法，其中所述炎症反应是对至少一种以下疾病的反应：贝切特氏病、疱疹样皮炎、寻常天疱疮、白癜风、原发性胆汁性肝硬变、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、自身免疫性睾丸炎、肾上腺的自身免疫性疾病、多肌炎、皮肤肌炎、椎关节炎。
96.权利要求95的方法，其中所述椎关节炎为关节强直性脊椎炎。
97.权利要求81的方法，其中所述炎症反应是对至少斯耶格伦氏综合征的反应。
98.权利要求81的方法，其中所述炎症反应是对急性炎症、变态反应炎症和慢性炎症中至少一种的反应。
99.一种用于在受治疗者中治疗或预防H4受体介导的疾病的方法，该方法包括给予所述受治疗者包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求1中要求的化合物的H4受体调节剂的药用组合物。
100.一种用于调节H4受体的方法，该方法包括使H4受体暴露于至少一种选自如在权利要求1中要求的化合物的调节剂。
101.权利要求100的方法，其中所述调节剂为H4受体拮抗剂。
102.权利要求100的方法，其中所述调节剂为H4受体部分激动剂。
103.一种用于在受治疗者中抑制白细胞募集的方法，该方法包括给予所述受治疗者包含治疗有效量的至少一种选自如在权利要求1中要求的化合物的白细胞募集抑制剂的药用组合物。
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