MXPA06003579A - Compuestos de benzoimidazol - Google Patents

Abstract

Compuestos de benzoimidazol, composiciones, y métodos para utilizarlos en inhibición de reclutamiento de leucocitos, en modulación del receptor H4, y en condiciones de tratamiento tales como inflamación, condiciones mediadas por el receptor H4 y condiciones relacionadas.

Description

COMPUESTOS DE BENZOIMIDAZOL CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a compuestos heterocíclicos fusionados, farmacéuticamente activos, novedosos, muy particularmente compuestos de benzoimidazol, y métodos para usarlos para tratar o prevenir trastornos y condiciones mediadas por el receptor de histamina H .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La histamina fue identificada primero como una hormona (G. Barger y H. H. Dale, J. Physiol. (London) 1910, 41:19-59) y desde entonces se ha demostrado que juega un papel importante en una variedad de procesos fisiológicos, incluyendo la "respuesta triple" inflamatoria a través de receptores de H1 (A.S.F. Ash y H. O. Schild, Br. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27:427-439), secreción de ácido gástrico a través de receptores de H2 (J. W. Black et al., Nature 1972, 236:385-390), y liberación de neurotransmisores en el sistema nervioso central a través de receptores de H3 (J.-M. Arrang et al., Nature 1983, 302:832-837) (para revisión véase S.J. Hill et al., Pharmacol. Rev. 1997, 49(3):253-278). Se ha demostrado que los tres subtipos de receptor de histamina son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G (I. Gantz et al., Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 1991 , 88:429-433; T. W. Lovenberg et al., Mol. Pharmacol. 1999, 55(6):1101-1107; M. Yamashita et al. Proc. Nati. Acad. Sci. U.S.A. 1991 , 88:11515-11519). Sin embargo, hay funciones adicionales de la histamina que han sido reportadas, para las cuales no se ha identificado receptor. Por ejemplo, en 1994, Raíble et al., demonstraron que la histamina y R-a-metilhistamina podrían activar la movilización de calcio en eosinófilos humanos (D.G. Raíble et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 149:1506-1511). Estas respuestas fueron bloquedas por el antagonista de receptor de H3 tioperamida. Sin embargo, R-a-metilhistamina fue significativamente menos potente que histamina, lo cual no fue consistente con el involucramiento de los subtipos de receptor de H3 conocidos. Por lo tanto, Raíble et al. formularon la hipótiesis de la existencia de un receptor de histamina novedoso sobre eosinófílos que era no-H-i, no-H2, y no-H3. Más recientemente varios grupos (T. Oda et al., J. Biol. Chem. 2000, 275(47):36781 -36786; C. Liu et al., Mol. Pharmacol. 2001 , 59(3):420-426; T. Nguyen et al., Mol. Pharmacol. 2001 , 59(3):427-433; Y. Zhu et al., Mol. Pharmacol. 2001 , 59(3):434-441 ; K. L. Morse et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001 , 296(3): 1058-1066) han identificado y caracterizado un cuarto subtipo de receptor de histamina, el receptor de H4. Este receptor es un receptor acoplado a proteína G de siete-transmembrana de 390 aminoácidos con aproximadamente 40% de homología al receptor de histamina H3. A diferencia del receptor de H , que está ubicado principalmente en el cerebro, el receptor de H se expresa a niveles mayores en eosinófilos y células cebadas, entre otras células, como lo reporta Liu et al. (véase lo anterior) y C.L. Hofsíra et al.

(J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305(3):1212-1221). Debido a su expresión preferencial sobre células inmunocompetentes, este receptor de H4 está estrechamente relacionado con las funciones reguladoras de la histamina durante la respuesta inmune. Una actividad biológica de la histamina en el contexto de inmunología y enfermedades autoinmunes está estrechamente relacionada con la respuesta alérgica y sus efectos deletéreos tales como inflamación. Eventos que inducen la respuesta inflamatoria incluyen estimulación física (incluyendo trauma), estimulación química, infección e invasión por un cuerpo extraño. La respuesta inflamatoria se caracteriza por dolor, temperatura incrementada, enrojecimiento, hinchazón, función reducida o una combinación de éstas. La desgranulación de células cebadas (exocitosis) libera histamina y conduce a una respuesta inflamatoria que puede ser inicialmente caracterizada por una reacción de ronchas y enrojecimiento modulada por histamina. Una amplia variedad de estímulos inmunológicos (v.gr., alérgenos o anticuerpos) y estímulos no inmunológicos (v.gr., químicos) puede causar la activación, reclutamiento y desgranulación de células cebadas. La activación de células cebadas inicia las respuestas inflamatorias alérgicas (H-i) que a su vez causan el reclutamiento de otras células efectoras que además contribuyen a la respuesta inflamatoria. Los receptores de histamina H2 modulan la secreción de ácido gástrico y los receptores de histamina H3 afectan la liberación de neurotransmísores en el sistema nervioso central.

La modulación de receptores de H4 controla la liberación de mediadores inflamatorios e inhibe el reclutamiento de leucocitos, proveyendo así la capacidad para prevenir y/o tratar enfermedades y condiciones medidas por H4, incluyendo el efecto deletéreo de respuestas alérgicas tales como inflamación. Los compuestos de conformidad con la presente invención tienen propiedades moduladoras de receptor de H4. Los compuestos de conformidad con la presente ¡nvención tienen propiedades inhibidoras de reclutamiento de leucocitos. Los compuestos de conformidad con la presente invención tienen propiedades antiinflamatorias. Ejemplos de libros de texto sobre el tema de inflamación incluyen J. I. Gallin y R. Snyderman, Inflammation: Basic Principies and Clinical Correlates, 3a Edición, (Lippíncott Williams & Wiikins, Philadelphia, 1999); V. Stvrtinova, J. Jakubovsky y I. Hulin, "Inflammation and Fever", Pathophysiology Principies of Diseases (Textbook for Medical Students, Academic Press, 1995); Cecil et al., Textbook Of Medicine, 18a Edición (W. B. Saunders Company, 1988); y Steadmans Medical Dictionary. Antecedentes y material de revisión sobre inflamación y condiciones relacionadas con inflamación se pueden encontrar en artículos tales como los siguientes: C. Nathan, Points of control in inflammation, Nature 2002, 420:846-852; K.J. Tracey, The inflammatory reflex, Nature 2002, 420:853-859; L.M. Coussens y Z. Werb, Inflammation and cáncer, Nature 2002, 420:860-867; P. Libby, Inflammation in atherosclerosis, Nature 2002, 420:868-874; C. Benoist y D. Mathis, Mast cells in autoimmune disease, Nature 2002, 420:875-878; H.L. Weiner y D.J. Selkoe, Inflammation and therapeutic vaccination ¡n CNS diseases, Nature 2002, 420:879-884; J. Cohén, The immunopathogenesis of sepsis, Nature 2002, 420:885-891 ; D. Steinberg, Atherogenesis in perspective: Hypercholesterolemia and inflammation as partners in crime, Nature Medicine 2002, 8(11 ):1211 -1217. Inflamación aquí se refiere a la respuesta que se desarrolla como una consecuencia de liberación de histamina, que a su vez es causada por lo menos por un estímulo. Ejemplos de dichos estímulos son estímulos inmunológicos y estímulos no inmunológicos. La inflamación se debe a cualquiera de una pluralidad de condiciones tales como alergia, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), aterosclerosis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedades intestinales inflamatorias (incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa) psoriasis, rinitis alérgica, escleroderma, enfermedades tiroideas autoinmunes, diabetes mellitus inmuno-mediada (también conocida como tipo 1) y lupus, que se caracterizan por inflamación excesiva o prolongada en alguna etapa de la enfermedad. Otras enfermedades autoinmunes que conducen a inflamación incluyen miastenia grave, neuropatías autoinmunes tales como Guillain-Barré, uveitis autoínmune, anemia emolítica autoinmune, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmune, arteriris temporal, síndrome antofosfolípidos, vasculitis, tales como granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcet, dermatitis herpetiformes, pénfigo vulgar, vitíligo, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, ooforitis y orquitis, enfermedad autoinmune de la glándula suprarrenal, polimiositis, dermatomiositís, espondiloartropatías, tales como espondilitis anquilosante y síndrome de Sjogren. Con respecto al inicio y evolución de inflamación, enfermedades inflamatorias o enfermedades o condiciones mediadas por inflamación incluyen pero no se limitan a inflamación aguda, inflamación alérgica e inflamación crónica. Las referencias citadas se incorporan aquí por referencia.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a un compuesto de la fórmula (I) o (11): en donde W es, independientemente de otras asignaciones de miembros y sustituyentes, N o CR7: X es, independientemente de otras asignaciones de miembros y sustituyentes, N o CH; Y es, independientemente de otras asignaciones de miembros y sustituyentes, O, NR12, o CR12R13; Z es, independientemente de otras asignaciones de miembros y sustituyentes, N o CR14, en cuyo caso la característica de línea sólido/punteada (_ ) en cualquiera de las fórmulas (I) y (II) es un solo enlace; o Z es C, en cuyo caso la característica de línea sólida/punteada (.__-_) en cualquiera de las fórmulas (I) y (II) es un doble enlace; n es independientemente de asignaciones de miembro y sustituyentes, 0, 1 , ó 2; cada uno de R1"4 es, independientemente de otras asignaciones de miembros y sustituyentes, H, alquilo de C1-4, alquenilo de C2-5, alquinilo de C2-5, cicloalquilo de C3,6, alcoxi de C?-4, alquilamino de C1.4, alquiltio de C-?- , alquilsulfonilo de C-?-4, -Ocicloalquilo de C3.6, -OCH2Ph, ciano,-CF3, F, Cl, Br, I, nitro, -OCF3, -SCF3, -OR°, -SRC, -S(0)Rc, -S02Rc, -C(0)Rc, fenilo, bencilo, fenetilo, -C(0)NRaRb, -C(0)ORc, -NRaRb, -CH2NRaRb o -CH2ORc; en donde cada uno de Ra, Rb y Rc es, independientemente de otras asignaciones de sustituyentes, seleccionado de H, alquilo de C?-4, cicloalquilo de C3-6, fenilo, (cicloalquilo de C3-6)alquilo de C?-2-, benciio y fenetilo, o Ra y Rb tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclíco de 4-7 miembros HetCyd , en donde dicho anillo HetCyd tiene 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S, >NH y >N alquilo de C?-6, y en donde cualquier porción fenilo, fenetilo, bencilo, alquilo o cicloalquilo en cualquiera de dichos R1"4, Ra, Rb, Rc, y el anillo HetCyd es opcionaimente, e independientemente de otras asignaciones de sustituyentes, sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-3, halógeno, hidroxi, amino, y alcoxi de C1-3; cada uno de R5"7 es, independientemente de otras asignaciones de miembros y sustituyentes, H, alquilo de C?-6, F, Cl, Br, I, CF3, -OCF3, -OR°, -alquilo de C?-3ORc, -alquilo de C1-3SR°, -SRC, -S(0)Rc, -S0 Rc, alcoxi de C-M, ciano, nitro, -C(0)NRaRb, -NRaRb, -alquilo de C?-3NRaRb, -C(0)fenilo, -C(0)alquilo de C?-6, -S (O)alquilo de C1-4, o -S02alquilo de C1-4; o, R5 y R6 para un compuesto de la fórmula (I) tomado junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman una estructura cíclica Cyc1 seleccionada de ariio, heteroarilo, carbociclo de 5 ó 6 miembros, y heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos, en donde dicha estructura cíclica Cyc1 es, independientemente de otras asignaciones de sustítuyentes, sustituida con 0, 1 , ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1.3, halógeno, hidroxi, amino, y alcoxi de C-?-3; o, R7 y R6 para un compuesto de la fórmula (II) tomado junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman una estructura cíclica Cyc2 seleccionada de arilo, heteroarilo, carbociclo de 5 ó 6 miembros y heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos, en donde dicha estructura cíclica Cyc2 es, independientemente de otras asignaciones de sustituyente, sustituida con 0, 1 , ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de C-?-3, halógeno, hidroxi, amino, y alcoxi de C1-3; R8 es, independientemente de otras asignaciones de miembros y sustituyentes, H, alquilo de C?-6, alcoxi de C-M, U OH; cada uno de R9 y R10 es, independientemente de otras asignaciones de miembros y sustituyentes, H o alquilo de C?-6, o R9 y R10 tomados juntos forman una estructura cíclica de 5-6 miembros Cyc3, en donde dicha estructura cíclica Cyc3 es un carbociclo de 5 ó 6 miembros o un heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos, y en donde dicha estructura cíclica Cyc3 es, independientemente de otras asignaciones de sustituyentes, sustituida con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de C-?-3, halógeno, hidroxi, amino, y alcoxi de C-i^; R11 es, independientemente de otras asignaciones de miembros y sustituyentes, H o alquilo de C?-4; cada uno de R12 y R13 es, independientemente de otras asignaciones de miembros y sustituyentes, H o alquilo de C1-4; o, cuando Y es CR12R13, R12 y R13 tomados junto con el miembro de carbono al cual están unidos forman una estructura cíclica opcionalmente sustituida Cyc4, en donde dicha estructura cíclica Cyc4 es un carbociclo de 3 a 6 miembros o un heterociclo de 3 a 6 miembros con 0 ó 1 heteroátomos adicionales, o CR12R13 es C=0; R14 es, independientemente de otras asignaciones de miembros y sustituyentes, H, alquilo de C1-4, OH, o alcoxi de C1.4; un enantiómero, diaestereómero, racemato del mismo, o una sal, amida o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; con las siguientes condiciones: cuando Y es O o NR12, entonces Z es CR14 y R8 no es OH o alcoxi de C1.4; cuando Z es N, Y es CR12R13; y ninguno de R1"4 es C(0)NH2. Formas isoméricas de los compuestos de las fórmulas (I) y (II), y de sus sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables, son abarcadas dentro de la presente invención, y la referencia aquí a una de dichas formas isoméricas se refiere por lo menos una de dichas formas isoméricas. Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de conformidad con la invención pueden existir, por ejemplo, en una forma isomérica individual mientras otros compuestos pueden existir en la forma de una mezcla regioisomérica. Ya sea que se establezca explícitamente o no en cualquier parte de la descripción escrita y reivindicaciones, se entiende que cada asignación de sustituyente y miembro en el contexto de esta invención se hace independientemente de cualquier otra asignación de miembro y sustituyente, a menos que se indique de otra manera. A manera de un primer ejemplo sobre terminología de sustituyentes, si el sustituyente S1ejempio es uno de S-i y S2, y eí sustítuyente S2ejempio es uno de S3 y S4, entonces estas asignaciones se refieren a modalidades de esta invención dadas de conformidad con las elecciones de ejemplo es 1 y S ejemplo es 3¡ ejemplo es í y S ejemplo es ; S1eje pio es S2 y S2 mpio es S3; S1ejemPio es S2 y S2eje pio es S4; y equivalentes de cada una de dichas elecciones. La terminología más corta "S1ejempio es uno de Si y S2, y S2ejem io es uno de S3 y S4" se usa por consiguiente aquí para fines de brevedad, pero no a manera de limitación. El primer ejemplo anterior sobre terminología sustituyentes, que se indica en términos genéricos, se entiende que ilustra las diversas asignaciones de sustituyente R aquí descritas. La convención anterior dada aquí para sustituyentes se extiende, cuando es aplicable, a miembros tales como X, Y, Z y W, y el índice n. Además, cuando más de una asignación se da para cualquier miembro o sustituyente, las modalidades de esta ¡nvención comprenden las diversas agrupaciones que se pueden hacer a partir de las asignaciones listadas, tomadas independientemente y equivalentes de las mismas. A manera de un segundo ejemplo o terminología de sustituyentes, si aquí se describe que el sustituyente S mpio es uno de S-i, S2 y S3, esta lista se refiere a modalidades de esta ¡nvención para las cuales Sejempio es Si; Sejempio es S2; Sejempio es S3; Sejempio es uno de Si y S2; Sejempio es uno de Si y S3; Sejem io es uno de S2 y S3; Sßjßmpio es uno de S1 f S2 y S3; y Sejem io es cualquier equivalente de cada una de estas elecciones. La terminología más corta "Sejempio es uno de Si, S2, y S3" se usa por consiguiente aquí para fines de brevedad, pero no a manera de limitación. El segundo ejemplo anterior sobre terminología de sustituyentes, que se indica en términos genéricos, significa ilustrar las diversas asignaciones de sustituyente R aquí descritas. La convención anterior dada aquí para sustituyentes se extiende, cuando es aplicable, a miembros tales como X, Y, Z, y W, y al índice n. La nomenclatura "C¡.j" con j > i, cuando se aplica aquí a una clase de sustituyentes, se entiende que se refiere a modalidades de esta invención para las cuales cada uno y todos ios números y miembros de carbono, de i a j incluyendo i y j, se lleva a cabo. A manera de ejemplo, el término C .3 se refiere independientemente a modalidades que tienen un miembro de carbono (C1), modalidades que tienen dos miembros de carbono (C2), y modalidades que tienen tres miembros de carbono (C3). Cuando cualquier variable referente a un sustituyente, miembro del compuesto o índice, ocurre más de una vez, se entiende que la gama completa de asignaciones se aplica a cada ocurrencia, independientemente de Ia(s) asignación(es) específica(s) a cualquier otra ocurrencia de dicha variable. De conformidad con las consideraciones interpretativas anteriores sobre asignaciones y nomenclatura, se entiende que la referencia explícita aquí a un conjunto implica, en donde sea químicamente significativa y a menos que se indique de otra manera, la referencia independiente a modalidades de dicho conjunto, y referencias a cada una y todas las modalidades posibles de subconjuntos del conjunto referidos para fines de claridad. La invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H4 en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un modulador de receptor de H seleccionado de compuestos de las fórmulas (I), y (11), enantiómeros, distereómeros, racematos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, ia invención se refiere a una composición farmacéutica para inhibir reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos de las fórmulas (I) y (11), enantiómeros, diastereómeros, racematos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención además se refiere a una composición anti-inflamatoria, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto anti-inflamatorio seleccionado de compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diastereómeros, racematos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención se refiere a métodos para tratar o prevenir inflamación en un sujeto, que comprende administrar al sujeto en conexión con una respuesta inflamatoria una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diastereómeros, racematos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. La ¡nvención también se refiere a métodos para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H4 en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un modulador de receptor de H4 seleccionado de compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diastereómeros, racematos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, la invención se refiere a métodos para modular un receptor de H4, que comprende exponer un receptor de H4 a por lo menos un compuesto seleccionado de compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diastereómeros, racematos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, la invención se refiere a métodos para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diastereómeros, racematos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención está dirigida a compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diastereómeros, racematos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas que contienen por lo menos uno de dichos compuestos, métodos de uso, incluyendo y/o prevención de condiciones tales como aquellas que son mediadas por receptor de H4, y métodos para hacer dichas composiciones farmacéuticas.' Los siguientes términos se definen a continuación, y por su uso a lo largo de la descripción. "Alquilo" incluye hidrocarburos de cadena recta y ramificada con por lo menos un hidrógeno removido para formar un grupo radical. Grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutílo, t-butilo, 1-metilpropilo, pentilo, isopentilo, sec-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc. Alquilo no incluye cicloalquilo. "Alquenilo" incluye radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada igual que antes con por lo menos un doble enlace carbono-carbono (sp2). A menos que se indique de otra manera, por el prefijo que indica el número de miembros de carbono, los alquenilos incluyen etenilo (o vinilo), prop-1 -enilo, prop-2-enilo (o alilo), isopropenilo (o 1-metiIvinilo), but-1 -enilo, but-2-enilo, butadienilos, pentenilos, hexa-2,4-dien¡lo, etc. "Alquinilo" incluye radicales hidrocarburo de cadena recta y ramificada como antes con por lo menos un triple enlace carbono-carbono (sp). A menos que se indique de otra manera, por el prefijo que indica el número de miembros de carbono, los alquinilos ¡ncluyen etinilo, propinilos, butlnílos y pentinilos. Los radicales hidrocarburo que tienen una mezcla de dobles enlaces y triples enlaces, tales como 2-penten-4-inilo, se agrupan como alquinilos aquí. "Alcoxi" incluye un grupo de cadena recta o ramificada con un oxígeno terminal que enlaza el grupo alquilo con el resto de la molécula. Alcoxi incluye metoxi, etoxi, propoxi, ¡sopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi, etc. "Aminoalquilo", "tioalquilo", y "sulfonilalquilo" son análogos a alcoxi, reemplazando el átomo de oxígeno terminal de alcoxi con, respectivamente, NH (o NR), S, y S02. A menos que se indique de otra manera, por el prefijo que indica el número de miembros de carbono, "cicloalquilo" incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo, ciclooctilo, etc. A menos que se indique de otra manera por el prefijo que indica el número de miembros en la estructura cíclica, "heterociclilo", "heterocíclico" o "heterociclo" es un sistema de anillo individual o fusionado aromático, saturado o parcialmente saturado de 3 a 8 miembros que comprende átomos de carbono en donde los átomos de carbono se seleccionan de N, O, y S. Ejemplos de heterociclilos incluyen tiazolilo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, ¡sotiazolilo, ¡soxazolilo, piridilo, pirazínilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolilo, furazanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, indolinilo, y morfolinilo. Por ejemplo, heterociclilos o radicales heterocíclicos preferidos ¡ncluyen morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, piridilo, ciclohexilimino, cicloheptilimino y muy preferiblemente piperidilo. "Carbociclo" es un cicloalquilo o cicloalquilo parcialmente saturado que no es benzo (CT) "Arilo" incluye fenilo, naftilo, bifenililo, tetrahidronaftilo, etc., cualquiera de los cuales puede ser opcionalmente sustituido. Arilo también incluye grupos arilalquilo tales como bencilo, fenetilo y fenilpropilo. Arilo incluye un sistema de anillo que contiene un anillo aromático carbocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido, dicho sistema puede ser bicíclico, en puente y/o fusionado. El sistema puede incluir anillos que son aromáticos, o parcialmente o completamente saturados. Ejemplos de sistemas de anillos incluyen indenilo, pentalenilo, 1-4-dihidronaftilo, indanilo, bencimidazolilo, benzotiofenílo, indolilo, benzofuranilo, isoquinolinilo, etc.. Ejemplos que ilustran heteroarilo son tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolílo, benzotiazolilo. "Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo y es preferiblemente flúor o cloro. Como en la nomenclatura química estándar, el grupo fenilo se refiere aquí como "fenilo" o como "Ph". "Paciente" o "sujeto" ¡ncluye mamíferos tales como seres humanos y animales (v.gr., perros, gatos, caballos, ratas, conejos, ratones, primates no humanos) en necesidad de observación, experimentación, tratamiento o prevención en conexión con la enfermedad o condición pertinente. Preferiblemente, el paciente es un ser humano. "Composición" ¡ncluye un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, incluyendo en las cantidades efectivas, así como cualquier producto que resulte directamente o indirectamente de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. "Cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" y términos gramáticamente relacionados significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que induce la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que está siendo buscada por un investigador, veterinario, médico u otro médico clínico, que incluye el alivio de los síntomas de enfermedad o trastorno que está siendo tratado.

CUADRO DE ACRONIMOS Compuestos preferidos particulares de la ¡nvención comprenden un compuesto de benzoimidazol de la fórmula (I) o (II), o un enantiómero, diaestereómero, racemato del mismo, o una sal, amida o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1"14, X, Y, Z, W, y n tienen cualquiera de los significados definidos anteriormente y equivalentes de los mismos, o por lo menos una de las siguientes asignaciones y equivalentes de los mismos. Dichas asignaciones se pueden usar en donde es apropiado con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o modalidades aquí definidas: Preferiblemente, W es N o CR7. Preferiblemente, X es N o CH. Preferiblemente, Y es CR12R13. Muy preferiblemente, Y es CH2. Preferiblemente, Z es N o CH. Preferiblemente, n = 1 ó 2. Muy preferiblemente, n = 1. Preferiblemente, R1 se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, etilo, ¡sopropilo, ciclopropilo, F, Cl, Br, ciano, fenilo, carboximetilo, dimetilcarboxamido, o CH2OMe. Muy preferiblemente, R1 es H, metilo, F, o Cl. Preferiblemente, R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, F, Cl, Br, ciano, fenilo, carboximetilo, dimetilcarboxamido, o benzoilo. Muy preferiblemente, R2 es H, F, Cl, metilo, CF3, OCF3, o t-butilo. Preferiblemente, R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste de H, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, F, Cl, Br, ciano, fenilo, carboximetilo, dimetilcarboxamido, o benzoilo.

Muy preferiblemente, R3 es H, F, Cl, metilo, CF3, OCF3, o t-butilo. Preferiblemente, R4 se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, R, Cl, Br, ciano, fenilo, carboximetilo, dimetilcarboxamido, o CH2OMe. Muy preferiblemente, R4 es H, metilo, F, o Cl. Muy preferiblemente, uno o dos de R1"4 no son H. Preferiblemente, R5 es H, F, Cl, metilo, o etilo. Muy preferiblemente, R5 es F, Cl, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, pirrolidinilmetilo, o dietilaminometilo. Muy preferiblemente, R6 es H, F, Cl, o metilo. Muy preferiblemente, R7 es H, F, Cl, o metilo. Muy preferiblemente, R5 es Cl, metilo, o hidroximetilo. Preferiblemente, R8 es H, metilo, o OH. Muy preferiblemente, R8 es H. Preferiblemente, R9 y R10 son, independientemente, seleccionados del grupo que consiste de a) H, b) metilo, etilo, propilo, isopropilo, y c) trifluorometilo.} Muy preferiblemente, R9 y R10 son, independientemente, H o metilo. Preferiblemente, R11 es H, metilo, o etilo. Muy preferiblemente, R11 es metilo.

Los compuestos de la fórmula (I) o (II) también comprenden compuestos que satisfacen cualquiera de las combinaciones de definiciones dadas aquí y equivalentes de los mismos. Se entiende que algunos compuestos referidos aquí son quirales y/o tienen centros isoméricos geométricos, por ejemplo isómeros E y Z. La presente invención abarca todos esos isómeros ópticos, incluyendo diasteroisómeros y mezclas racémicas, e isómeros geométricos que poseen la actividad que caracteriza los compuestos de esta invención. Además, ciertos compuestos referidos aquí pueden existir en formas solvatadas así como no solvatadas. Se entiende que esta invención abarca todas esas formas solvatadas y no solvatadas que poseen la actividad que caracteriza los compuestos de esta invención. Los compuestos de conformidad con la presente invención que han sido modificados para ser detectables por alguna técnica analítica, también están dentro del alcance de esta invención. Un ejemplo de dichos compuestos es un compuesto isotópicamente marcado tal como un compuesto isotópicamente marcado con 18F que se puede usar como una sonda en la detección y/o técnicas de formación de ¡magen, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) y tomografía computarizada por emisión de un solo fotón (SPECT). Otro ejemplo de dichos compuestos es un compuesto isotópicamente marcado, tal como un compuesto marcado con deuterio y/o tritio que se puede usar en estudios de cinética de reacción. Se entiende que las sustituciones y combinaciones de sustituciones aquí mencionadas, ya sea indicadas explícitamente o no, se refieren a sustituciones que son consistentes con la valencia del miembro que está siendo sustituido. Por ejemplo, una sustitución aplicada a un miembro de carbono se refiere a la tetravalencia de C; se refiere a la trivalencia de N cuando se aplica a un miembro de nitrógeno; y se refiere a la tetravalencia de un miembro de nitrógeno que se caracteriza convencionalmente con una carga eléctrica positiva. Las opciones de valencia permitida son parte del alcance de la técnica. Las "sales, amidas y/o esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos" se refieren a aquellas sales, amidas y formas de éster de los compuestos de la presente invención que serían evidentes para el químico farmacéutico, es decir, aquellos que no son tóxicos y que favorablemente afectarían las propiedades farmacológicas de dichos compuestos de la presente invención. Aquellos compuestos que tienen propiedades farmacológicas favorables serían evidentes para el químico farmacéutico, es decir, aquellos que no son tóxicos y que poseen dichas propiedades farmacológicas para proveer suficiente palatabilidad, absorción, distribución, metabolismo y excreción. Otros factores, de naturaleza más práctica, que también son importantes en la selección son costos de los materiales de partida, facilidad de cristalización, rendimiento, estabilidad, carácter higroscópico y capacidad de flujo del fármaco a granel resultante. Los ácidos y bases representativos que se pueden usar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen lo siguiente: los ácidos incluyen ácido acético, ácido 2,2-dicloroláctico, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-alcanfórico, ácido alcanforsulfónico, ácido (+)-(1S)-alcanfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etan-1 ,2-d isulf ónico, ácido etansulfónico, ácido 2-hidroxi-etansulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucuróníco, ácido L-glutámico, ácido a-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metansulfónico, ácido naftaIen-2-sulfónico, ácido naftalen-1 ,5-d¡sulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftóico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orático, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluensulfónico y ácido undecilénico; y las bases incluyen amoniaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-metil-glucamina, hidrabamina, 1 H-imidazol, L-Iisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietiI)-morfolina, piperazma, hidróxido de potasio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc.

Véase, por ejemplo, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J.

Pharm. Sci. 1977, 66:1-19, que se incorpora aquí por referencia. Ejemplos de esteres adecuados incluyen alquilo de C1-7, cicloalquilo de C5-7, fenilo, fenilo sustituido y esteres de fenil-alquilo de C?-6. Los esteres preferidos incluyen esteres metíllicos. La presente invención ¡ncluye dentro de su alcance profármacos de los compuestos de esta ¡nvención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo al compuesto requerido. Por lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" abarcará el tratamiento de los diversos trastornos descritos con el compuesto específicamente descrito o con un compuesto que puede no ser específicamente descrito, sino que se convierte al compuesto especificado in vivo después de la administración al paciente. Análogamente, el término "compuesto", cuando se aplica a compuestos dentro del alcance de esta ¡nvención, abarcará además de un compuesto específico de la fórmula (I) o (II), un compuesto (o profármaco) que se convierte al compuesto específicamente descrito in vivo después de la adinistración, aun cuando dicho profármaco no sea explícitamente descrito aquí. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elservier, 1985. Compuestos en donde W es CR7 se hicieron de conformidad con los métodos de síntesis delineados en los esquemas 1 y 2 y ejemplos de dichos compuestos se proveen en el grupo: Ejemplo Compuesto 1 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-4,5-dimetil- 1H-benzoimidazol; 2 2-{2-Cloro-4-[3-(1 -metil-piper¡din-4-¡l)-propoxi]-fen¡l}-4-metiI-1 H- benzoimidazol; 3 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-5- tr¡fluorometoxi-1 H-benzoimidazol; 4 5-fer-Butil-2-{3-cloro-4-[3-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1-il)-propoxi]- fenil}-1 H-benzoimidazol; 5 5-fer-Butil-2-{3-cloro-4-[3-(4-met¡l-p¡perazin-1-il)-propox¡]-fenil}- 1 H-benzoimidazol; 6 4,5-D¡metil-2-{3-metil-4-[3-(4-metil-piperaz¡n-1-il)-propoxi]-fen¡l}- 1/-/-benzoim¡dazol; 7 5-íer-Butil-2-{3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-butoxi]-fenil}-1 H- benzoimidazol; 8 5-íer-Butil-2-{3-[4-(4-met¡l-[1 ,4]diazepan-1 -il)-butoxí]-fenil}-1 H- benzoimidazol; 9 (1 -{3-[4-(5-fer-But¡l-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-2-cloro-fenoxi]-propil}- pirrolidin-3-il)-dimetilamina; 10 5-Cloro-2-{3-cloro-4-[3-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-propoxi]-fenil}- 6-metil-1 H-benzoimidazol; 11 2-{3-Fluoro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-4-metil-1 H- benzoimidazol; 12 5-Metil-2-{4-[3-(4-metíl-p¡peraz¡n-1 -il)-propoxi]-naftalen-1 -il}-1 H- benzoimidazol; 13 4-[3-(5-íer-Butil-1 H-benzoimidazol-2-il)-fenoxi]-1 -(4-metil- p¡perazin-1 -il)-butan-1 -ona; 14 5-Cloro-2-[3-cloro-4-(3-piperazin-1 -il-propoxi)-fenil]-6-fluoro-1 H- benzoimidazol; 15 5-fer-Butil-2-{3-metil-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}- 1 H-benzoimidazol; 16 2-{2-Cloro-4-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propoxi]-fenil}-4,6-dimetil- 1 H-benzoimidazol; 17 2-{2-Cloro-4-[2-metil-3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-17 4- metil-1 H-benzoimidazol; 18 5-Cloro-2-{3-cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-6- metil-1 H-benzoimidazol; 19 6-Cloro-2-{2-cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-4- metil-1 H-benzoimidazol; 0 5-fe/--Butil-2-{3-cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}- 1 H-benzoimidazol; 1 5-Cloro-2-{3-fluoro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-1 H- benzoimidazol; 2 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-propoxí]-fenil}-4,6- dimetil-1 H-benzoimidazol; 23 5-Cloro-6-metil-2-{3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-butoxi]-fenil}-1 H- benzoimidazol; 24 5-Cloro-6-fluoro-2-{3-fluoro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]- fenil}-1 H-benzoimidazol; 25 2-{3-Fluoro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -i!)-propoxi]-feni!}-5-metil-1 H- benzoimidazol; 26 5,6-DifIuoro-2-{3-fluoro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}- 1 H-benzoimidazol; 27 2-{3-Fluoro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-feniI}-1 H- benzoimidazol; 28 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil)-[1.4]diazepan-1-¡l)-propoxij-feni)}-4,5- dimetil-1 H-benzoimidazol; 29 5,6-Dimetil-2-{3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-butoxi]-fenil}-1 H- benzoimidazol; 30 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propox¡]-fenil}-4,6-dimetil- 1 H-benzoimidazol; 31 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1-il)-propoxi]-fenil}-4-met¡l- 1 H-benzoimidazol; 32 5-íer-Butil-2-{2-cIoro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}- 1H-benzoímidazol; 33 2-{3-Metoxi-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-5- trifluorometil-1 H-benzoimidazol; 34 5-Cloro-2-{3-cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-6- fluoro-1 H-benzoimidazol; 35 5,6-Dicloro-2-{2-cloro-4-[3-(4-metil-piperazín-1-il)-propox¡]-fenil}- 1 H-benzoimidazol; 36 5-Cloro-2-{2-cloro-4-[3-(4-metil-piperaz¡n-1-il)-propoxi]-fenil}-1 H- benzoimidazol; 37 5-Cloro-2-{2-cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-6- fluoro-1 H-benzoimidazol; 38 5-Cloro-2-{3-metil-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-1 H- benzoimidazol; 39 2-{3-Cloro-4-[3-(4-meti!-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-5-metíl-1 H- benzoimidazol; 40 5,6-Dicloro-2-{3-cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}- 1 H-benzoimidazol; 41 5-Cloro-6-metil-2-{3-metil-4-[3-(4-metil-p¡perazin-1-il)-propoxi]- fenil}-1 H-benzoimidazol; 42 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-5-metil-1 H- benzoimidazol; 43 5-Cloro-2-{3-cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-1 H- benzoimidazol; 44 2-{3-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-5- trifluorometil-1 H-benzoimidazol; 45 5-Cloro-6-fluoro-2-{3-metil-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]- fenil}-1 H-benzoimidazol; 46 5-Metil-2-{3-metil-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-1 H- benzoimidazol; 47 2-{3-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-1 H- benzoimidazol; 48 2-{3-Metil-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenii}-1 H- benzoimidazol; 49 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-1 H- benzoimidazol; 50 5-Cloro-6-fluoro-2-{3-metoxi-4-[3-(4-metii-piperazin-1-il)-propoxiJ- fenil}-1 H-benzoimidazol; 51 2-{3-Cloro-4-[3-(4-metíl-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-5-metoxi- 1 H-benzoimidazol; 52 5-fer-Butil-2-{3,5-dibromo-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]- fenil}-1 H-benzoimidazol; 53 2-{2-Metoxi-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-5- trifluorometíl-1 H-benzoimidazol; 54 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-5- trifluorometil-1 H-benzoimidazol; 55 2-{3-[3-(4-Metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 56 (2-{3-[4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-butoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol-5- il)-fenil-metanona; 57 6-Cloro-2-{2-cloro-4-[3-(1-metil-piperidin-4-¡l)-propoxi]-fenil}-4- metil-1 H-benzoimidazol; 5-fer-Butil-2-{3-cloro-4-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxij-fenil}- 1 H-benzoimidazol; 2-{2-Cloro-4-[3-(1-met¡l-p¡peridin-4-il)-propox¡]-fenil}-4,5-d¡metil- 1 H-benzoimidazol; 5-CIoro-6-metil-2-{4-[3-(1-metil-piperidin-4-¡l)-propoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol; 5-Cloro-2-{4-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propox -fenil}-1H-benzoimidazol; 5-Cloro-6-fluoro-2-{4-[3-(1-metii-piperidin-4-il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 5-íer-Butil-2-{4-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 5-Metil-2-{4-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 2-{4-[3-(1-Metil-piperidin-4-ii)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 6-Cloro-2-{2-fluoro-4-[3-(1-met¡l-piperidin-4-¡l)-propoxi]-fenil}-4-metil-1 H-benzoimidazol; 5-Fluoro-2-{2-metil-4-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 4-Cloro-2-{2-metil-4-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propoxi]-fen¡l}-1 H-benzoimidazol; 6-Cloro-4-metil-2-{2-metil-4-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]- fenil}-1 H-benzoimidazol; 70 5-Cloro-2-{2-cloro-4-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-fenil}-6- fluoro-1 H-benzoimidazol; 71 2-{2-Cloro-4-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propoxi]-feníl}-3H-nafto[1 ,2- djimidazol; 72 4,6-DimetiI-2-{2-metil-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}- 1H-benzoimidazoI; 73 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-4-metil-1 H- benzoimidazol; 74 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-5-fluoro-4- metil-1 H-benzoimidazol; 75 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-3H- nafto[1 ,2-d] imidazol; 76 6-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-5H- [1 ,3]dioxolo [4', 5':4,5] benzo [1 ,2-d] imidazol; 77 6-Cloro-2-{2-cloro-4-[3-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-propoxi]-fenil}- 4-metil-1 H-benzoimidazol; 78 2-{3-Cloro-4-[3-(4-metil-1 ,4]diazepan-1 -il)-propoxi]-fenil}-4-metil- 1 H-benzoimidazol; 79 4,6-Dimetil-2-{3-[4-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1-il)-butoxi]-fenil}-1H- benzoimidazol; 80 5-Cloro-2-{4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-1 H- benzoimidazol; 81 2-{4-[3-(4-Metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 82 {2-(6-Cloro-4-metíl-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-[3-(1-met¡I-piperidin- 4-il)-propoxi]-bencil}-dimetil-amina; 83 {2-(5-Fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-[3-(1 -metil- piperidin-4-il)-propoxi]-bencil}-dimetil-amina; 84 4-{3-[4-(6-Cloro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-3-metil-fenoxi]- propil}-[1 ,4] diazepan-5-ona; 85 4-{3-[4-(5-fer-Butil-1H-benzoimidazol-2-il)-3-metil-fenoxi]-propil}- 1-metil-[1 ,4] diazepan-5-ona; 86 5-fer-Butil-2-{2-met¡I-4-[3-(2-metil-p¡perazin-1 -il)-propoxi]-fenil}- 1 H-benzoimidazol; 87 5-fer-Butil-2-{2-metil-4-[3-(2-metil-piperazin-1-¡l)-propoxi]-fenil}- 1 H-benzoimidazol; 88 6-Cloro-4-metil-2-[2-metil-4-(3-piperidin-4-il-propoxi)-fenil]-1 H- benzoimidazol; 89 5-Fluoro-4-metil-2-[2-met¡l-4-(3-piperidin-4-il-propoxi)-fenil]-1H- benzoimidazol; 90 6-Cloro-2-{4-[3-(1-etil-piperidin-4-il)-propoxi]-2-metil-fenil}-4-metil- 1 H-benzoimidazol; 91 {2-[3-Cloro-4-(4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-fenoxi]-etil}-metil-(1- metii-piperidin-4-il)-amina; 92 6-Cloro-4-metil-2-{2-metil-4-[2-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-etoxi]- fenil}-1 H-benzoimidazol; 93 6-Cloro-4-metil-2-{2-metil-4-[3-(1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin- 4-il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 94 5-Fluoro-4-metil-2-{2-metil-4-[3-(1 -metil-1 , 2,3,6-tetrahidro-piridin- 4-il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 95 6-Fluoro-7-metil-2-{3-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-fenil}-1 H- benzoimidazol; 96 7-Metil-2-{3-[4-(1-metil-p¡perid¡n-4-il)-butoxi]-fenil}-1H- benzoimidazol; 97 6,7-Dimetil-2-{3-[4-(1 -metil-piper¡din-4-il)-butoxi]-fenil}-1 H- benzoimidazol; 98 5-Cloro-7-metil-2-{3-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-butoxi]-fenil}-1 H- benzoimidazol; 99 5,7-Dimetil-2-{2-metil-3-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-butoxi]-fenil}-1 H- benzoimidazol; 100 5-Cloro-7-metil-2-{2-metil-3-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-butoxi]- fenil}-1 H-benzoimidazol; 101 6-Fluoro-7-metil-2-{2-metil-3-[4-(1 -metil-piperídin-4-il)-butoxi]- fenil}-1 H-benzoimidazol; 102 6-Fluoro-7-metii-2-{3-[3-(1 -metil-piperidin-4-iloxi)-propoxi]-fenil}- 1 H-benzoimidazol; y 176 {2-(5-Fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazoI-2-il)-5-[3-(1 -metil- piperidin-4-il)-propoxi]-fenil}-metanol. Los compuestos en donde W es N se hicieron de conformidad con los métodos de síntesis delineados en los esquemas 1 a 6 y ejemplos de estos compuestos se proveen en el grupo: Ejemplo Compuesto 103 6-Cloro-4-metil-2-{6-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi)-piridin-3- il}-1 H-benzoimidazol; 104 4-Metil-2-{6-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-piridin-3-il}-1 H- benzoimidazol; 105 5-Fluoro-4-metil-2-{6-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-piridin-3- il}-1 H-benzoimidazol; 106 4-Metil-2-{6-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propoxi]-piridin-3-iI}-1 H- benzoimidazol; 107 4,5-Dimetil-2-{6-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propox¡]-pirid¡n-3-il}-1 H- benzoimidazol; 108 4-Cloro-2-{6-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]piridin-3-¡l}-1H- benzoimidazol; 109 6-Cloro-4-metil-2-{4-metil-6-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]- piridin-3-il}-1 H-benzoimidazol; 110 4-Metil-2-{4-met¡l-6-[3-(1-metil-piper¡din-4-il)-propoxi]-pir¡din-3-il}- 1H-benzoim¡dazoi; 11 5-Fluoro-4-metil-2-{4-metil-6-[3-(1 -metil-piperidin-4-ii)-propoxi]- piridin-3-il}-1 H-benzoimidazol; 12 4,5-Dimetil-2-{4-metil-6-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propoxi]-piridin- 3-il}-1 H-benzoimidazol; 113 4,6-D¡metil-2-{4-metil-6-[3-(1-metil-piper¡din-4-¡l)-propoxi]-pir¡d¡n- 3-il}-1 H-benzoimídazol; 114 4-Cloro-2-{4-metil-6-[3-(1-met¡l-piperidin-4-¡l)-propoxi]-piridin-3-il}- 1 H-benzoimidazol; 115 2-{4-Cloro-6-[3-(1-metil-piperid¡n-4-il)-propoxi]-pirid¡n-3-il}-5- fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol; 116 2-{4-Cioro-6-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propoxi]-piridin-3-il}-4-metil- 1 H-benzoimidazol; 117 6-Cloro-2-{4-cloro-6-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-piridin-3-il}- 4-metil-1 H-benzoimidazol; 118 2-{4-Cloro-6-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-piridin-3-il}-4,6- dimetil-1 H-benzoimidazol; 119 2-{4-Metoxi-6-[3-(1 -metil-p¡peridin-4-il)-propoxi]-piridin-3-il}-4- metil-1 H-benzoimidazol; 120 5-Fluoro-2-{4-metoxi-6-[3-(1-metil-piper¡din-4-il)-propoxi]-piridin- 3-il}-4-metil-1 H-benzoimidazol; 121 5-Fluoro-4-metil-2-{6-[3-(1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)- propoxi]-piridin-3-il}-1 H-benzoimidazol; 122 4-Metil-2-{6-[3-(1 -metil-1 ^.S.d-tetrahidro-piridin^-i -propoxi]- piridin-3-il}-1 H-benzoimidazol; 123 6-Cloro-4-metil-2-{6-[3-(1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidro-pirid¡n-4-il)- propoxi]-piridin-3-il}-1 H-benzoimidazol; 124 4,5-Dimetil-2-{6-[3-(1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-propoxi]- piridin-3-il}-1 H-benzoimidazol; 125 4,6-Dimetil-2-{6-[3-(1 -metil-1 , 2,3,6-tetrah¡dro-piríd¡n-4-il)-propoxi]- piridin-3-il}-1 H-benzoimidazol; 126 5-Cloro-4-metil-2-{6-[3-(1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)- propoxi]-piridin-3-il}-1 H-benzoimidazol; 127 5-Fluoro-4-metil-2-{6-[3-(1 -metíl-piperidin-4-il)-propoxi]-4- pírrolidin-1 -ilmetil-piridin-3-il}-1 H-benzoimidazol; 128 2-{5-Bromo-2-[4-(1-metil-piper¡din-4-il)-butoxi]-piridin-4-¡l}-4-metil- 1 H-benzoimidazol; 129 2-{5-Bromo-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-5- fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol; 130 2-{5-Bromo-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-6-cloro- 4-metiI-1 H-benzoimidazol; 131 2-{5-Bromo-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-¡l}-4,6- dimetil-1 H-benzoimídazol; 132 2-{5-Bromo-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-p¡ridin-4-il}-4,5- dimetil-1 H-benzoimidazol; 133 2-{5-Bromo-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-5-cloro- 4-metil-1 H-benzoimidazol; 134 2-{5-Bromo-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-5-íer- butil-1 H-benzoimidazol; 135 5-fer-Butil-2-{2-[4-(1 -met¡l-p¡peridin-4-¡l)-butox¡]-piridin-4-il}-1 H- benzoimidazol; 136 2-{5-Cloro-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-5-fluoro- 4-metil-1 H-benzoimidazol; 137 2-{5-Cloro-2-[4-(1 -metii-piperid¡n-4-il)-butoxi]-piridin-4-iI}-4,5- dimetil-1 H-benzoimidazo!; 138 4,6-D¡metil-2-{2-[4-(4-metil-piperaz¡n-1 -il)-butoxi]-piridin-4-il}-1 H- benzoimidazol; 139 4-Metil-2-{2-[4-(4-metil-piperazin-1 -i!)-butoxi]-piridin-4-ii}-1 H- benzoimidazol; 140 4,5-Dimetil-2-{2-[4-(4-met¡l-piperazin-1-il)-butoxi]-piridin-4-il}-1H- benzoimidazol; 141 5-Fluoro-4-metil-2-{2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-butoxi]-piridin-4-il}- 1 H-benzoimidazol; 142 6-Cloro-4-metil-2-{2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-butoxi]-piridin-4-il}- 1 H-benzoimidazol; 143 5-Fluoro-4-metil-2-{2-[4-(4-metiI-[1 ,4]diazepan-1 -il)-butoxi]-piridin- 4-il}-1 H-benzoimidazol; 44 4,5-Dimetil-2-{2-[4-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-butoxi]-piridin-4-il}- 1 H-benzoimidazol; 145 4,6-Dimetil-2-{2-[4-(1 -metil-piperid¡n-4-¡l)-butoxi]-piridin-4-il}-1 H- benzoimidazol; 146 4-Metil-2-{2-[4-(1 -metil-p¡peridin-4-¡l)-butoxi]-p¡ridin-4-¡l}-1 H- benzoimidazol; 147 5-Fluoro-4-metil-2-{2-[4-(1-metil-piperidin-4-¡l)-butoxi]-piridin-4-il}- 1 H-benzoimidazol; 148 4-Cloro-2-{2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-1 H- benzoimidazol; 149 4,5-Dimeti!-2-{2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-1 H- benzoimidazol; 150 6-Cloro-4-metil-2-{2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}- 1H-benzoimidazoI; 151 5-Cloro-4-metil-2-{2-[4-(1 -metil-piperid¡n-4-il)-butoxi]-piridin-4-¡l}- 1 H-benzoimidazol; 152 5-fer-Butil-2-[2-(4-piperidin-4-il-butoxi)-piridin-4-il]-1 H- benzoimidazol; 153 4,6-Dimetil-2-[2-(4-p¡peridin-4-il-butoxi)-piridin-4-il]-1 H- benzoimidazol; 154 2-{2-[4-(1 -Etil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-4,5-dimetil-1 H- benzoimidazol; 155 4,6-Dimetil-2-{3-metil-2-[4-(1 -metil-p¡peridin-4-¡l)-butoxi]-piridin-4- il}-1 H-benzoimidazol; 156 4-Metil-2-{3-metil-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-¡I)-butoxi]-p¡r¡din-4-il}- 1 H-benzoimidazol; 157 6-Cloro-4-metil-2-{3-metil-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-butoxi]- piridin-4-il}-1 H-benzoimidazol; 158 2-{3-Cloro-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il-butoxi]-piridin-4-il}-4-metil- 1 H-benzoimidazol; 159 2-{3-Cloro-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-¡l}-4,5- dimetil-1 H-benzoimidazol; 160 4-Cloro-2-{3-cloro-2-[4-(1 -metil-piper¡din-4-ii)-butoxi]-piridin-4-¡l}- 1 H-benzoimidazol; 161 2-3-Cloro-2-[4-(1-metil-piperidin-4-iI)-butoxi]-piridin-4-il}-5-fluoro- 4-metil-1 H-benzoimidazol; 162 2-{3-Cloro-2-[4-(1 -metil-piperid¡n-4-¡l)-butoxi]-piridin-4-il}-4,6- dimetil-1 H-benzoimidazol; 163 6-Cloro-2-{3-cloro-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}- 4-metil-1 H-benzoimidazol; 164 5-Cloro-2-{3-cloro-2-[4-(1 -metil-piperid¡n-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}- 4-metil-1 H-benzoimidazol; 165 5-Fluoro-4-metil-2-{5-metil-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-butoxi]- piridin-4-il}-1 H-benzoimidazol; 166 5-Cloro-6-fluoro-2-{5-metil-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-butoxi]- piridin-4-il}-1 H-benzoimidazol; 167 5-fer-Butil-2-{5-metil-2-[4-(1 -metil-p¡per¡d¡n-4-il)-butoxi]-piridin-4- il}-1 H-benzoimidazol; 168 4,5-Dimetil-2-{5-met¡l-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4- il}-1 H-benzoimidazol; 169 2-{5-Cloro-2-[4-(1-metil-piper¡din-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-4,6- dimetil-1 H-benzoimidazol; 170 5-Cloro-2-{5-cloro-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}- 1 H-benzoimidazol; 171 5-Cloro-2-{5-cloro-2-[4-(1 -met¡l-piperidin-4-il)-butoxi]-pirid¡n-4-iI}- 6-fluoro-1 H-benzoimidazol; 172 5-fet--Butil-2-{5-cloro-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4- ¡l}-1 H-benzoimidazol; 173 2-{5-Bromo-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-4-cloro- 1 H-benzoimidazol; 174 2-{5-Bromo-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-5-cloro- 6-fluoro-1 H-benzoimidazol; 175 2-{5-Bromo-2-{4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-5-cloro- 1H-benzoimidazoI; y 177 {4-(4,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-6-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)- butoxi]-piridin-3-il}-metanol. Modalidades de composiciones farmacéuticas y métodos de uso de compuestos de conformidad con esta invención se proveen mediante composiciones farmacéuticas que comprenden, y por métodos de uso de cualesquiera de los compuestos descritos aquí y combinaciones de los mismos. Modalidades de composiciones farmacéuticas para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H4 en un sujeto que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un modulador de receptor de H4 seleccionado de compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, comprenden además un vehículo farmacéuticamente aceptable. Modalidades de composiciones farmacéuticas para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, comprenden además un vehículo farmacéuticamente aceptable. Modalidades de composiciones antiinflamatorias que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, comprenden además un vehículo farmacéuticamente aceptable. Modalidades de métodos para tratamiento o prevención de inflamación en un sujeto que comprende administrar al sujeto en conexión con una respuesta inflamatoria una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos de las fórmulas (1) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyen métodos en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a por lo menos una de las condiciones: trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos, trastornos dermatológicos, enfermedades autoinmunes, trastornos linfáticos, comezón de - la piel y trastornos de inmunodeficiencia. Modalidades de métodos de tratamiento o prevención de inflamación en un sujeto que comprende administrar al sujeto en conexión con una respuesta inflamatoria una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto antiinflamatorío seleccionado de compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyen métodos en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a quimioterapia. Modalidades de métodos de tratamiento o prevención de inflamación en un sujeto que comprende administrar al sujeto en conexión con una respuesta inflamatoria una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos de las fórmulas (I) y (11), enantiómeros, diaestereómeros, racematos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyen métodos en donde por lo menos uno de los siguientes se satisface: dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a un estímulo físico; dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a un estímulo químico; dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a infección; dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a una invasión por un cuerpo que es extraño al sujeto; dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a un estímulo inmunológico; dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a un estímulo no inmunológico; dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a por lo menos una de las condiciones: alergia, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), aterosclerosis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad intestinal inflamatoria, y muy específicamente en donde dicha enfermedad intestinal inflamatoria es por lo menos una de enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, psoriasis, rinitis alérgica, escleroderma, enfermedad tiroidea autoinmune, diabetes mellitus inmuno-mediada, y lupus; dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a por lo menos una de las condiciones: miastenia grave, neuropatía autoinmune y muy específicamente en donde dicha neuropatía autoinmune es neuropatía de Guillain-Barré, uveitis autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmune, arterítis temporal, síndrome anti-fosfolípido, vasculitis, y muy específicamente en donde dichos vasculitis es granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behcet, dermatitis herpetiforme, pénfigo vulgar, vitíligo, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, ooforitis autoinmune, orquitis autoinmune, enfermedad autoinmune de la glándula suprarrenal, polimiositis, dermatomiositis, espondiloartropatía, y muy específicamente en donde dicha espondiloartropatía es espondilitis anquilosante, y síndrome de Sjogren; dicha respuesta inflamatoria es inflamación aguda; dicha respuesta inflamatoria es inflamación alérgica; y dicha respuesta inflamatoria es inflamación crónica. La administración en conexión con una respuesta inflamatoria de conformidad con la presente ¡nvención incluye la administración en un tiempo que es por lo menos uno de antes de, en el inicio de, y después de que se detecta inflamación. Modalidades de métodos para modular un receptor de H4 que comprenden exponer un receptor de H4 a por lo menos un compuesto seleccionado de compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyen métodos en donde por lo menos uno de los siguientes se satisface: por lo menos un compuesto modula el receptor de H4 como un antagonista de receptor, y por lo menos un compuesto modula el receptor de H4 como un agonista parcial de receptor. Si más de un agente activo se administra, tal como un compuesto de la fórmula (I) o (II), la cantidad terapéuticamente efectiva debe ser una cantidad conjuntamente efectiva. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica hecha al mezclar por lo menos un compuesto de benzoimidazol seleccionado de compuestos de las fórmulas (1) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención se ilustra con un procedimiento para hacer una composición farmacéutica que comprende mezclar por lo menos un compuesto de benzoimidazol seleccionado de compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Otro ejemplo de la invención es el uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto de benzoimidazol seleccionado de compuestos de las fórmulas (I) y (11), enantiómeros, diaestereómeros, racematos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la preparación de un medicamento para tratar cualquiera de las condiciones referidas aquí; una de dichas condiciones es inflamación. Otro ejemplo de la ¡nvención es el uso de una composición que comprende por lo menos un compuesto de benzoimidazol seleccionado de compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en el tratamiento o prevención de cualquiera de las condiciones referidas aquí; una de dichas condiciones es inflamación. Los compuestos de conformidad con la presente ¡nvención se pueden hacer de acuerdo con procedimientos dentro del alcance de la técnica y/o de conformidad con procedimientos de esta ¡nvención, tales como aquellos descritos en los esquemas y ejemplos que siguen y por métodos de matriz o combinatorios. Para obtener los diversos compuestos aquí, se pueden utilizar materiales de partida que portan los sustituyentes generalmente deseados a través del esquema de reacción con o sin protección según sea apropiado. Los materiales de partida se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o se pueden sintetizar por métodos conocidos por un experto en la técnica. Alternativamente, puede ser necesario utilizar, en lugar del sustituyente finalmente deseado, un grupo adecuado, que puede ser portado a través del esquema de reacción y reemplazado según sea apropiado con el sustituyente deseado. Cualquier producto que contenga un centro quiral puede ser separado en sus enantiómeros por técnicas convencionales. Los expertos en la técnica podrán modificar y adaptar la guía provista aquí para hacer compuestos de conformidad con la presente invención. Modalidades de procedimientos ilustrados aquí ¡ncluyen, cuando tienen significado químico, uno o más pasos tales como hidrólisis, halogenación, protección y desprotección. Estos pasos se pueden implementar a la luz de las enseñanzas provistas aquí y del alcance de la técnica. Durante cualquiera de los procedimientos para preparar los compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Además, los compuestos de la invención pueden ser modificados usando grupos protectores; dichos compuestos, precursores o profármacos también están dentro del alcance de la invención. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, tales como aquellos descritos en "Protective Groups ¡n Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a. ed., John Wiley & Sons, 1999. Los grupos protectores pueden ser removidos en una etapa subsecuente conveniente usando métodos conocidos en la ténica. ESQUEMA 1 ESQUEMA 2 Haciendo referencia a los esquemas 1 y 2, se describen las siguientes notas y adiciones. Los materiales de partida de los pasos descritos más adelante con respecto a los esquemas 1 y 2 están comercialmente disponibles o son fácilmente accesibles para los expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula (I) o (II) se preparan por condensación de un diaminobenceno adecuadamente sustituido (lll) bajo condiciones de oxidación con un benzaldehído adecuadamente sustituido (IV) o (IV") para formar un compuesto de la fórmula (I) cuando el benzaldehído (IV) tiene una sustitución de éter para con respecto al grupo aldehido (esquema 1), o un compuesto de la fórmula (II) cuando el benzaldehído (IV) tiene una sustitución de éter meta con respecto al grupo aldehido (esquema 2). Los oxidantes adecuados para este paso ¡ncluyen aire, Na2S205, oxona, y oxidantes químicamente compatibles que tienen un poder oxidante similar y mezclas de los mismos. Esta condensación preferiblemente se lleva a cabo en un medio calentado en un solvente químicamente compatible. Las temperaturas del medio de reacción varían preferiblemente de aproximadamente 40°C a aproximadamente 150°C, muy preferiblemente de aproximadamente 80°C a aproximadamente 100°C. Los solventes que se pueden usar para esta reacción incluyen dioxano, THF, benzotrifluoruro, tolueno, 1 ,2-dicloroetano, DMA, y DMSO, preferiblemente DMF y mezclas de los mismos. Los benzaldehídos adecuadamente sustituidos (IV) y (IV") se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica. En un procedimiento de preparación, un hidroxibenzalfehído adecuadamente sustituido se hace reaccionar con una porción adecuadamente sustituida para formar el enlace de éter en los compuestos (IV) y (IV). La reacción con 4-hidroxibenzaldehído adecuadamente sustituido conduce a la formación del compuesto (IV) y la reacción con un 3-hidroxibenzaldehído adecuadamente sustituido conduce a la formación del compuesto (IV). Haciendo referencia a los siguientes esquemas 3 a 6, los materiales de partida para los pasos descritos más adelante están comerclalmente disponibles o son fácilmente accesibles para los expertos en la técnica.

ESQUEMA 3 Los aldehidos particulares (IV) se pueden preparar como se muestra en el esquema 3. Un alcohol primario adecuado (V) se trata con una base tal como hidruro de sodio, hidruro de potasio, t-butóxido de potasio o diisopropilamida de litio (LDA), en un solvente polar tal como DMF o THF. Las condiciones preferidas ¡ncluyen hidruro de sodio en DMF. El alcóxido resultante se trata entonces con un 6-cloronicotinonitrilo sustituido para formar un éter arílico de la fórmula (Vil). La reacción se puede realizar sin calentamiento o con calentamiento hasta aproximadamente 60°C. En donde R5 es H, los compuestos de la fórmula (Vil) se pueden hacer reaccionar posteriormente para instalar un sustituyente sin hidrógeno en esa posición. Los compuestos de la fórmula (Vil) se tratan con una base fuerte tal como LDA, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de litio (LTMP), o bis(trimetilsilil)amida de litio (LHMDS), a temperaturas baja de entre aproximadamente -78°C y aproximadamente -50°C, en un solvente tal como THF, éter dietílico o tolueno. Las condiciones preferidas ¡ncluyen el uso de LDA o LTMP en THF. La especie litiada resultante se trata con un electrófilo adecuado, a temperaturas entre aproximadamente -78°C y temperatura ambiente. Los electrófilos preferidos son yoduro de metilo y hexacloroetano. Cuando R5 es cloruro, entonces pueden introducir sustituyentes adicionales en esa posición usando sustitución nucleofílica. Los nucleófilos adecuados incluyen alcóxidos de C .3 y aminas primarias y secundarias. En una modalidad particular, el nucleófilo preferido es metóxído. Una vez que los sustituyentes deseados están en su lugar, la funcionalidad nitrilo en compuestos de la fórmula (Vil) es entonces reducida con un agente reductor adecuado, tal como hidruro diisobutilaluminio, en un solvente tal como tolueno o THF, para formar aldehidos de la fórmula (IV) en donde W es N.

ESQUEMA 4 Haciendo referencia al esquema 4, un alcohol primario adecuado de la fórmula (VIII) se hace reaccionar con una 2-cloropiridina apropiadamente sustituida de la fórmula (IX) para generar éteres piridílicos de la fórmula (X), como se muestra en el esquema 3. Las condiciones de reacción preferidas utilizan hidruro de sodio en DMF. En donde R5 es hidrógeno, los sustítuyentes seleccionados se pueden introducir en esa posición mediante reacción de éteres de la fórmula (X) con una base fuerte impedida, seguida por un electrófilo adecuado como se describe en el esquema 3. Los electrófilos preferidos incluyen yoduro de metilo y hexacloroetano. Una vez que los sustituyentes deseados están en su lugar, los nitrilos de la fórmula (X) pueden ser reducidos a aldehidos de la fórmula (IV), en donde W es N como se muestra, a través de reducción del grupo nitrilo como se describe en el esquema 3. Los agentes reductores preferidos incluyen hidruro de diisobutilaluminio.

ESQUEMA 5 Haciendo referencia al esquema 5, dihalogenopiridinas de la fórmula (XI), en donde Hal es ya sea Cl o Br, se hacen reaccionar con alcoholes primarios de las fórmulas (V) o (VIII), usando condiciones descritas anteriormente, para formar piridoéteres de la fórmula (XII): Las 3-halogenopiridinas resultantes pueden entonces ser convertidas a las 3-formilpiridínas correspondientes de la fórmula (XIII) por intercambio de halógeno-metal con un reactivo de alquil-litio adecuado, en un solvente adecuado tal como THF o éter dietílico, seguido por extinción con un equivalente de formilo, tal como DMF, N-formilpiperidina o cloroformiato de etilo. Las condiciones preferidas utilizan n-BuL¡ o t-BuLi en THF, y un electrófilo preferido es DMF. Alternativamente, las 3-halogenopiridinas de la fórmula (XII) pueden ser convertidas a aldehidos de la fórmula (XIV) de conformidad con la litiación dirigida y procedimientos de atrapamiento con formilo descritos en los esquemas 3 y 4. Los aldehidos de la fórmula (XIV), en donde Hal es Br, pueden ser procesados posteriormente a través de una secuencia de tres pasos para proveer aldehidos de la fórmula (XV). Para este fin, el aldehido es primero protegido como un grupo adecuado, tal como un acetal. El bromuro puede entonces hacerse reaccionar mediante intercambio de halógeno-metal usando un reactivo de alquil-litio y atrapamiento electrofílico, como se describió anteriormente en el esquema actual, para introducir sustituyentes E. Los reactivos electrofílicos preferidos ¡ncluyen yoduro de metilo y hexacloroetano, para producir compuestos de la fórmula (XV) en donde E es metilo o cloro, respectivamente. Los aldehidos de las fórmulas (XIII), (XIV), y (XV) entonces pueden se procesados en compuestos de la ¡nvención como se muestra en los esquemas 1 y 2 anteriores.

ESQUEMA 6 Haciendo referencia al esquema 6, los aldehidos de la fórmula (XIV) pueden ser convertidos a análogos de aminometilo de la fórmula (XVI) mediante aminación reductiva, usando un agente reductor adecuado tal como NaCNBH3 o Na(OAc3)BH, en un solvente adecuado tal como 1 ,2-dicloroetano o metanol. Aditivos opcionales pueden incluir ácido acético o un ácido de Lewis tal como ZnCI2. Las aminas de la fórmula (XVI) pueden ser entonces trasformadas a aldehidos de la fórmula (XVII) realizando intercambio de halógeno-metal y procedimientos de extinción como se describió antes. Los aldehidos de la fórmula (XVII) pueden ser procesados en compuestos de la ¡nvención de conformidad con el esquema 1. En donde los procedimientos para la preparación de los compuestos de conformidad con la ¡nvención dan origen a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden ser separados medíante técnicas convencionales tales como resolución, por ejemplo por formación de sales diaestereoméricas, resolución cinética incluyendo variantes de la misma, tales como resolución dinámica, cristalización preferencial, biotransformación, transformación enzimática y cromatografía preparativa. Los compuestos se pueden preparar en forma racémica o enantiómeros individuales se pueden preparar ya sea mediante síntesis enantioespecífica o por resolución. Los compuestos, por ejemplo, pueden ser resueltos en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándares tales como la formación de pares diastereoméricos mediante la formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido por cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden ser resueltos por formación de esteres o amidas diaestereoméricas, seguido por separación cromatográfica y remoción del auxiliar quiral. Alternativamente, los compuestos pueden ser separados usando una columna de CLAP quiral. Para proveer una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas que aquí se dan no se cuantifican con el término "aproximadamente". Se entiende que ya sea que el término "aproximadamente" se use explícitamente o no, cada cantidad dada aquí se refiere al valor real dado, y también se refiere a la aproximación a dicho valor dado que razonablemente sería inferido con base en la experiencia en la técnica, incluyendo aproximaciones debidas a las condiciones experimentales y/o de medición para dicho valor dado. La expresión del receptor de H en células inmunes, incluyendo algunos leucocitos y células cebadas, establece como un objetivo importante para intervención terapéutica en una gama de trastornos inmunológicos e inflamatorios (tales como inflamación alérgica, crónica o aguda). Específicamente, los ligandos de receptor de H4 se espera que sean útiles para el tratamiento o prevención de varios estados de enfermedad en mamíferos. Por lo tanto, de conformidad con la invención, los compuestos descritos, ya sea agonistas o antagonistas parciales del receptor de H4, y composiciones son útiles para el alivio de síntomas asociados con, el tratamiento de, y ia prevención de, las siguientes condiciones y enfermedades: trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos, trastornos dermatológicos, enfermedad autoinmune, trastornos linfáticos y trastornos de inmunodeficiencia, incluyendo las condiciones y enfermedades más específicas dadas anteriormente. Los compuestos descritos también pueden ser útiles como adyuvantes en quimioterapia o en el tratamiento de comezón de la piel. Aspectos de la ¡nvención incluyen (a) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de benzoimidazol seleccionado de compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un compuesto preferido como se describe aquí, y un vehículo farmacéuticamente aceptable; (b) un fármaco empacado que comprende (1) una composición farmacéutica que comprende por lo menos un compuesto de benzoimidazol seleccionado de compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, o uno o más compuestos preferidos como se describe aquí, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, y (2) instrucciones para la administración de dicha composición para el tratamiento o prevención de una enfermedad o condición mediada por H4. Modalidades de esta invención proveen métodos para el tratamiento de una condición mediada por H4 en un paciente, dichos métodos comprendiendo administrar al paciente una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición que comprende por lo menos un compuesto de benzoimidazol seleccionado de compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, y otros compuestos descritos o preferidos. En estas condiciones, la acción del receptor de H4 está involucrada. Por ejemplo, la invención se refiere a un método para tratamiento de una condición mediada por H4 en un paciente, dicho método comprende administrar al paciente una cantidad antagonizante de H4 farmacéuticamente efectiva de una composición que comprende por lo menos un compuesto de benzoimidazol seleccionado de compuestos de las fórmulas (I) y (II), enantiómeros, diaestereómeros, racematos de los mismos, sales, amidas y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Como se usa aquí, "tratamiento" de un trastorno y términos gramáticamente relacionados, significan eliminar o de otra manera aliviar la causa y/o efectos del mismo.

Términos tales como "inhibir", y términos gramáticamente relacionados, el inicio de un trastorno o evento, y "prevenir" un trastorno o condición, en términos gramáticamente relacionados, significan prevenir, retardar o reducir la probabilidad de dicho inicio. El efecto de un antagonista puede ser producido por un agonista inverso. El agonismo inverso describe la propiedad de un compuesto para apagar activamente un receptor que despliega actividad constitutiva. La actividad constitutiva puede ser identificada en células que han sido forzadas a sobreexpresar el receptor de H4 humano. La actividad constitutiva se puede medir examinando ios niveles de AMPc o midiendo un gen reportero sensible a niveles de AMPc después de un tratamiento con un agente estimulante de AMPc tal como forskolina. Las células que sobreexpresan receptores de H4 desplegarán niveles de AMPc inferiores después de tratamiento con forskolina que células que no los expresan. Las células que se comportan como agonistas de H4 reducirán de manera dependiente de la dosis niveles de AMPc estimulados con forskolina en células que expresan H4. Compuestos que se comportan como agonistas inversos de H4 estimularán de manera dependiente de la dosis niveles de AMPc en células que expresan H4. Compuestos que se comportan como antagonistas de H4 bloquearán ya sea la inhibición inducida por agonista de H4 de AMPc o incrementos inducidos por agonista inverso de H4 en AMPc. Modalidades adicionales de la invención incluirán compuestos descritos que son inhibidores de una función de receptor de histamina H4 de mamífero, inhibidores de inflamación o respuestas inflamatorias in vivo o in vitro, moduladores de la expresión de una proteína de receptor de histamina H4 de mamífero, inhibidores de activación de leucocitos polimorfonucleares in vivo o in vitro, o combinaciones de los anteriores, y métodos de tratamiento, profilaxis y diagnóstico que comprenden el uso de un compuesto descrito. Los términos "dosis unitaria" y sus formas equivalentes gramaticales se usan aquí para referirse a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para pacientes humanos y otros animales, cada unidad conteniendo una cantidad farmacológica efectiva predeterminada del ingrediente activo calculado para producir el efecto farmacológico deseado. Las especificaciones para las formas de dosis unitaria novedosas para esta ¡nvención están determinadas por, y dependen directamente de, las características del ingrediente activo, y de las limitaciones inherentes en la técnica de combinación de dicho ingrediente activo para uso terapéutico en humanos y otros animales. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar usando excipientes farmacéuticos convencionales y técnicas de combinación. Ejemplos de formas de dosis unitarias adecuadas son tabletas, cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, granulos, obleas y similares, segregados múltiples de cualquier forma de dosis unitaria, así como soluciones líquidas y suspensiones. Algunas formas líquidas son acuosas, mientras que otras modalidades de formas líquidas son no acuosas. Las formas de dosis oral pueden ser elíxires, jarabes, cápsulas, tabletas y similares. Ejemplos de vehículos sólidos incluyen aquellos materiales generalmente utilizados en la fabricación de pildoras o tabletas, tales como lactosa, almidón, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicalcio, manitol y similares, espesantes tales como tragacanto y metilcelulosa USP, Si02 finamente dividido, poliviniipirroiidona, estearato de magnesio y similares. Los excipientes orales líquidos típicos incluyen etanol, glicerol, agua y similares. Todos los excipientes se pueden mezclar según sea necesario con diluyentes (por ejemplo, carbonatos de sodio y calcio, fosfatos de sodio y calcio y lactosa), desintegrantes (por ejemplo, almidón de maíz y ácido algínico), agentes granuladores, lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico y talco), aglutinantes (por ejemplo, almidón y gelatina), espesantes (por ejemplo, parafina, ceras y petrolato), agentes saborizantes, agentes colorantes, conservadores y similares mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica en preparación de formas de dosis. Los revestimientos pueden estar presentes e ¡ncluyen, por ejemplo, monoestearato de glicerilo y/o diestearato de glicerilo. Las cápsulas para uso oral incluyen cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido y cápsulas de gelatina blanda en las cuales el ingrediente activo se mezcla con agua o aceite, tal como aceite de cacahuate, parafina líquida o aceite de olivo. Las formas de dosis parenterales se pueden preparar usando agua u otro vehículo estéril. Las soluciones parenterales se pueden empacar en contenedores adaptados para subdividirse en dosis individuales. Para uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso, los compuestos de la invención generalmente se proveerán en soluciones o suspensiones acuosas estériles, reguladas en su pH a un pH apropiado e isotonicidad apropiada. Los vehículos acuosos adecuados ¡ncluyen solución de Ringer y cloruro de sodio ¡sotónico. Las suspensiones acuosas pueden incluir agentes de suspensión tales como derivados de celulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y goma tragacanto, y un agente humectante, tal como lecitina. Los conservadores adecuados para suspensiones acuosas incluyen p-hidroxibenzoato de etilo y n-propilo. Formulaciones parenterales incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones, emulsiones acuosas o no acuosas y polvos estériles farmacéuticamente aceptables para la preparación de las mismas. Ejemplos de vehículos incluyen agua, etanol, pofioles (propilenglicol, polietilenglicol), aceites vegetales y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez puede ser mantenida mediante el uso de un revestimiento tal como lecitina, un agente tensioactivo, o manteniendo un tamaño de partícula apropiado. Los vehículos para formas de dosis sólidas incluyen (a) llenadores o extensores, (b) aglutinantes, (c) humectantes, (d) agentes desintegrantes, (e) retardadores de solución, (f) aceleradores de absorción, (g) adsorbedores, (h) lubricantes, (i) agentes regulares de pH y (j) propelentes. Las composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes conservadores, humectantes, emulsionantes y dispersantes; agentes antimicrobianos tales como parabenos, clorobutanoi, fenol y ácido sórblco; agentes isotónicos tales como un azúcar o cloruro de sodio; agentes prolongadores de absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina; y agentes incrementadores de absorción. Los vehículos fisiológicamente aceptables son bien conocidos en la técnica. Ejemplos de vehículos líquidos son soluciones en las cuales los compuestos de conformidad con la presente invención forman soluciones, emulsiones y dispersiones. Los antioxidantes compatibles, tales como metilparabeno y propilparabeno, pueden estar presentes en composiciones sólidas y líquidas, como lo pueden ser los edulcorantes. Las composiciones farmacéuticas de conformidad con la presente invención pueden incluir emulsionantes adecuados típicamente usados en composiciones de emulsión. Dichos emulsionantes se describen en publicaciones estándares tales como Fiedler, 1989, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetic und agrenzende Gebiete, Cantor ed., Aulendorf, Alemania, y en Handbook of Pharmacetutical Excipients, 1986, American Pharmaceutical Association, Washington, DC, y the Pharmaceutical Society of Great Britain, London, RU, que se incorpora aquí por referencia. Los agentes gelificantes también se pueden añadir a composiciones de conformidad con esta invención. Los derivados de ácido poliacríllico, tales como carbómeros, son ejemplos de agentes gelificantes, y muy particularmente, varios tipos de carbopol, que típicamente se usan en cantidades de aproximadamente 0.2% a aproximadamente 2%. Las suspensiones se pueden preparar como una crema, una pomada, incluyendo una pomada libre de agua, una emulsión de agua en aceite, una emulsión de aceite en agua, un gel de emulsión, o un gel. Se prevé que los compuestos de la invención se pueden administrar por vías oral o parenteral, -incluyendo administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, rectal, ¡ntracistemal, intravaginal, tópica o local, e inhalación. Para administración oral, los compuestos de la invención generalmente se proveerán en forma de tabletas, cápsulas o como una solución o suspensión. Otros métodos de administración incluyen formulaciones de liberación controlada, tales como implantes subcutáneos o parches transdérmicos. Las dosis efectivas de los compuestos de la presente invención se pueden lograr por métodos convencionales. El nivel de dosis específico requerido para cualquier paciente particular dependerá de un número de factores, incluyendo la severidad de la condición, tipo de síntomas que necesitan tratamiento, la vía de administración, el peso, edad y condición general del paciente, y la administración de otros medicamentos. En genera!, se prevé que la dosis diaria (ya sea administrada como una sola dosis o como dosis dividida) estará en el intervalo de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg por día, muy generalmente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg por día, y muy generalmente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 200 mg por día. Expresada como dosis por peso corporal unitario, una dosis típica se esperará que sea entre aproximadamente 0.0001 mg/kg y aproximadamente 15 mg/kg, especialmente entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 7 mg/kg, y muy específicamente entre aproximadamente 0.15 mg/kg y 2.5 mg/kg. Los intervalos de dosis orales previstos incluyen desde aproximadamente 0.01 a 500 mg/kg, diarios, muy preferiblemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 100 mg/kg, tomados en 1-4 dosis separadas. Algunos compuestos de la invención pueden ser aplicados como dosis orales en el Intervalo de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 50 mg/kg diarios, mientras que otros pueden ser dosificados a 0.05 a aproximadamente 20 mg/kg diarios. Las dosis de infusión pueden variar desde aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1.0 x 104 µg/(kg.mín) de inhibidor, mezclado con un vehículo farmacéutico durante un período que varía desde algunos minutos hasta varios días. Para administración tópica, los compuestos de la presente invención se pueden mezclar con un vehículo farmacéutico a una concentración de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% de fármaco al vehículo. Cápsulas, tabletas u otras formulaciones (tales como líquidos y tabletas revestidas con película) pueden ser entre 0.5 y 200 mg, tal como 1, 3, 5, 10, 15, 25, 35, 50 mg, 60 mg y 100 mg y se pueden administrar de acuerdo con los métodos descritos. Se contempla que las dosis diarias son, por ejemplo, entre 10 mg y 5000 mg para un humano adulto de peso normal.

EJEMPLOS Procedimientos experimentales generales Los espectros de RMN se obtuvieron ya sea en un espectrómetro Bruker modelo DPX400 (400 MHz) o DPX500 (500 MHz). El formato de los datos de 1H RMN que se da más adelante es: desplazamiento químico en ppm campo de la referencia de tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración). Los espectros de masa se obtuvieron en un Hewlet Packard (Agilent) serie 1100 MSD usando ionización de electroaspersión (ESI) ya sea en modo positivo o negativo según se indique. La "masa calculada" para una fórmula molecular es la masa monoisotópica del compuesto.

Método de purificación 1 : CLAP de fase inversa Los tiempos de retención de CLAP se reportan en minutos, usando los métodos y condiciones reportados a continuación. Instrumento: Aglient HP-1100 Solvente: Acetonitrilo (TFA al 0.05%)/H2O (TFA al 0.05%) Velocidad de flujo: 0.75 ml/min Gradiente: 1 min a 1 % de H20; rampa lineal de 7 minutos a 99% de CH3CN; Columna: Zorbax Eclipse XDB-C8 (5 um, 4. 6x150 mm) Temperatura: 35°C Longitud de onda: Detección doble a 220 y 254 nM Método de purificación 2: Cromatografía de fase normal 2-Arübencimidazoles se purificaron por mcromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano, después 10% de metanol en diclorometano y subsecuentemente 10% (amoniaco 2.0 M en metanol) en diclorometano. Las mezclas de reacción se cargaron sobre el gel de sílice sin tratamiento.

EJEMPLO 1 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-4,5-dimet¡l-1 H- benzoimidazol Procedimiento general 1 A. 2-Cloro-4-(3-cloro-propoxi)-benzaldehído. 1-Bromo-3-cloropropano (2.55 g, 16.2 mmoles, 1.0 equiv.) se añadieron a una solución del 2-cloro-4-hidroxibenzaldehído (2.54 g, 16.2 mmoles, 1.0 equiv.) y K2C03 (4.48 g, 32.4 mmoles, 2.0 equiv.) en acetonitrilo (41 ml). La mezcla se calentó a 65°C durante 18 hr, después se enfrió a temperatura ambiente (temperatura ambiente) y se filtró a través de tierra diatomácea. El filtrado se concentró bajo presión reducida dando un producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 5% de acetato de etilo en hexanos) para dar 3.19 g de un aceite incoloro (66%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 10.3 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1 H), 4.23 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 8. 0 Hz, 2H), 2.31-2.22 (m, 2H).

Procedimiento general 2 B. 2-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxp-benzaldehído. N-Metilpiperazina (2.16 g, 21.5 mmoles, 2.0 equiv.), 2-cloro-4-(3-cloro- propoxi)-benzaldehído (3.19 g, 10.8 mmoles, 1.0 equiv.), K2C03 (4.46 g, 32.3 mmoles, 3.0 equiv.), y Kl (1.02 g,5.38 mmoles, 0.5 equiv.) se agitaron en n- butanol (22 ml) a 90°C durante 18 hr. La mezcla de reacción se diluyó con agua y después se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron, dando el producto crudo, que se purificó por el método 2 para dar 2.04 g (63%) de aceite anaranjado. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 10.3 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 4.15 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.00-2.30 (br s, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 2H).

Procedimiento general 3 C. 2-{2-Cloro-4-f3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxp-fen¡l}-4,5-dimetíl-1 H-benzoimidazol. 2-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-benzaldehído (91.5 mg, 0.31 mmoles, 1.0 equiv.) y 3,4-dimetil-benceno-1 ,2-diamina (42 mg, 0.31 mmoles, 1.0 equiv.) se agitaron con Na2S205 (76 mg, 0.40 mmoles, 1.3 equiv.) en DMF (0.25 M) a 90°C durante 12 hr. La mezcla de reacción se cargó directamente sobre gel de sílice y se purificó de conformidad con el método 2, que dio 98 mg (76%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C23H29CIN4O, 412.20; m/z encontrada, 413.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.68 (br s, 1 H), 7.33 (br s, 1 H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.60-2.39 (m, 13H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.05-1.95 (m, 2H).

EJEMPLO 2 2-{2-Cloro-4-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-fenil}-4-metil-1 H-benzoimidazol A. 3-(1-Metil-piperidin-4-il)-propan-1-ol. A una solución en reflujo de hidruro de litio-aluminio 1 N en THF (40 mmoles) se añadió gota a gota una solución de N-BOC-ácido 4-piperidinpropiónico (3.0 g, 11.6 mmoles) en THF (30 ml). La mezcla de reacción se calentó durante 3 hr y después se enfrió a temperatura ambiente Después de enfriarse adicionaimente a 0°C, se añadió lentamente agua (1.5 ml), y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se enfrió nuevamente a 0°C, y se añadió lentamente NaOH al 10% (1.5 ml). Después de calentarse a temperatura ambiente durante 15 min, la mezcla se enfrió nuevamente a 0°C y se añadió más agua (4.5 ml). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 hr, y después se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por el método 2 para dar 1.9 g (100%) de 3-(1-metil-piperidin-4-ii)-propan-1-ol como un aceite amarillo. EM (electroaspersión): masa calculada para C9H19NO, 157.15; m/z encontrada, 158.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 3.45-3.41 (m, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.64-1.61 (m, 2H), 1.47-1.43 (m, 2H), 1.21-1.12 (m,5H). B. 2-Cloro-4-í3-(1-metil-piperid¡n-4-¡l)-propoxi1-benzaldehído. A una solución enfriada en hielo de 2-cloro-4-hidroxibenzaldehído (507 mg, 3.2 mmoles, 1.0 equiv.), trifenilfosfina (1.02 g, 3.9 mmoles, 1.2 equiv.), y 3-(1-metil-piperidin-4-il)-propan-1-ol (508 mg, 3.9 mmoles, 1.2 equiv.) en THF (15 ml) se añadió azodicarboxilato de dietilo (DEAD; 0.6 ml, 3.2 mmoles, 1.0 equiv.). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 16 hr. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron. La purificación por el método 2 dio 768 mg (80%) del aldehido deseado. EM (electroaspersión): masa calculada para C16H23NO2, 261.17; m/z encontrada, 262.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.85 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84-2.82 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1-92-1.78 (m, 4H), 1.71-1.69 (m, 2H), 1.41-1.37 (m, 2H), 1.29-1.26 (m, 3H). C. 2-(2-Cloro-4-r3-(1-metil-piperid¡n-4-¡p-propoxi1-fen¡l}-4-metil- 1 H-benzoimidazol. 2-Cloro-4-[3-(1-metil-p¡perídin-4-¡l)-propox¡]-benzaldehído y 3-metil-benceno-1 ,2-diamina se agitaron con Na2S 05 en DMF a 90°C durante 12 hr. La purificación de la mezcla de reacción por el método 2 dio 129 mg (73%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C23H28CIN3O, 397.19; m/z encontrada, 398.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.69 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.46-7.35 (m, 1 H), 7.17-7.13 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 4H), 1.50-1.49 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 3H).

EJEMPLO 3 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-ii)-propoxi]-fenil}-5-trifluorometoxi-1 H- benzoimidazol Este compuesto se preparó por el método descrito en el procedimiento general 3 usando 2-cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-benzaldehído (200 mg, 0.68 mmoles, 1.0 equiv.), 4-trifluorometoxi-benceno-1 ,2-diamina (119 mg, 0.62 mmoles, 0.92 equiv.) y Na2S205 (167 mg, 0.88 mmoles, 1.3 equiv.). La purificación por el método 2 dio 72 mg (23%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C22H24CIF3N4O2, 468.15; m/z encontrada, 469.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.1 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.88-2.38 (m, 10H), 2.32 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 2H).

EJEMPLO 4 -íer-Butil-2-{3-cloro-4-[3-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-propoxi]-feni¡}-1 H- benzoimidazol Este compuesto se preparó por el método descrito en el ejemplo 1 , usando 3-cloro-4-[3-(4-metil-[1,4]diazepan-1-il)-propoxi]-benzaldehído (62 mg, 0.20 mmoles, 1.0 equiv.), 4-fer-butil-benceno-1 ,2-diamina (33 mg, 0.20 mmoles, 1.0 equiv.), y Na2S205 (50 mg, 0.26 mmoles, 1.3 equiv.) en el procedimiento general 3. La purificación por el método 2 dio 31 mg (34%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C26H35CIN4O, 454.25; m/z encontrada, 455.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1 H), 7.6 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 8. 5 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 8. 6,1.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.7Hz, 1H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84-2.74 (m, 10H), 2.40 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).

EJEMPLO 5 -fer-Butil-2-{3-cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1H- benzoimídazol Este compuesto se preparó por el método descrito en el ejemplo 2, usando 3-metil-4-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-benzaldehído (98.6 mg, 0.36 mmoles, 1.0 equiv.), 4-fer-butil-benceno-1 ,2-diamina (59 mg, 0.36 mmoles, 1.0 equiv.), y Na S2?s (89 mg, 0.47 mmoles, 1.3 equiv.) en el paso C. La purificación por el método 2 dio 116 mg (77%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C27H37N3O, 419.29; m/z encontrada, 420.2 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.90-7.82 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.52-7.40 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8. 5,1.8 Hz, 1 H), 7.02- (d, J = 9.1Hz, 1H), 4.07 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.49-1.26 (m, 3H).

EJEMPLO 6 4,5-Dimetil-2-{3-metil-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1H- benzoimidazol Este compuesto se preparó por el método descrito en el ejemplo 1 , usando 3-metil-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-benzaldehído (180 mg, 0.65 mmoies, 1.0 equiv.), 3,4-dimetil-benceno-1 ,2-diamina (89 mg, 0.65 mmoles, 1.0 equiv.), y Na2S2?5 (161 mg, 0.85 mmoles, 1.3 equiv.) en el procedimiento general 3. La purificación por el método 2 dio 192 mg (75%) dei compuesto dei título. EM (electroaspersión): masa calculada para C24H32N4O, 392.26; m/z encontrada, 393.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.95-7.85 (m, 2H), 7.35-7.23 (m, 1 H), 7.08-7.00 (m, 2H), 4.12 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64-2.37 (m, 16H), 2.29 (s, 6H), 2.10-2.00 (m, 2H).

EJEMPLO 7 -fer-Butil-2-{3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butoxi]-fenil}-1H-benzoim¡dazol. Este compuesto se preparó por el método descrito en el ejemplo 1 , usando 3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butoxí]-benzaldehído (53 mg, 0.19 mmoles, 1.0 equiv.), 4-fer-butil-benceno-1 ,2-diamina (32 mg, 0.19 mmoles, 1.0 equiv.), y Na2S2?s (48 mg, 0.25 mmoles, 1.3 equiv.) en el procedimiento general 3. La purificación por el método 2 dio 75 mg (92%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C26H36N4O, 420.29; m/z encontrada, 421.2 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.68-7.56 (m, 3H), 7.54 (br d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1 H), 4.07 (t, J = 6.1 Hz; 2H), 3.00-2.26 (m, 10H), 2.26 (s, 3H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).

EJEMPLO 8 -íer-Butil-2-{3-[4-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1-il)-butoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol A.3-(4-Cloro-butoxi)-benzaldehído. Este intermediario se preparó por el método descrito en el procedimiento general 1 usando 3-hidroxíbenzaldehído (2.0 g, 16.4 mmoles, 1.0 equiv.), 1-bromo-4-clorobutano (1.62 ml, 16.4 mmoles, 1.0 equiv.), y K2C03 (4.53 g, 33 mmoles, 1.0 equiv.).

La purificación dio 2.57 g (79%) del producto deseado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.98 (s, 1 H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 1 H), 7.27-7.25 (m, 1 H), 4.09-4.03 (m, 2H), 3.66- 3.58 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 4H). B, 5-ter-Butil-2-f3-(4-cloro-butoxifenip-1 H-benzoimidazol. Este intermediario se preparó por el método descrito en el procedimiento general 3 usando 3-(4-cloro-butoxi)-benzaldehído (500 mg, 2.52 mmoles, 1.0 equiv.), 4-ter-butil-benceno-1 ,2-diamina (414 mg, 2.52 mmoles, 1.0 equiv.), y Na2S205 (622 mg, 3.3 mmoles, 1.3 equiv.). La mezcla de reacción se cargó sobre una columna de gel de sílice y se purificó por cromatografía instantánea (25% de acetato de etilo en hexanos) para dar 348 mg (40%) del producto deseado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.72-7.48 (m, 4H), 7.47-7.35 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 1 H), 4.17-4.10 (m, 2H), 3.70-3.64 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 4H), 1.41 (s, 9H). C. 5-fer-Butil-2-{3-r4-(4-metil-f 1 ,41diazepan-1 -ilVbutoxp-fenift-1 H-benzoimidazol. Este compuesto se preparó por el método descrito en el procedimiento general 2 usando 5-ter-butil-2-[3-(4-cloro-butoxi)-fenil]-1H-benzoimidazol (51.2 mg, 0.15 mmoles, 1.0 equiv.), N-metil-homo-piperazina (19 µl, 0.15 mmoles, 1.0 equiv.), K2C03 (40 mg, 0.30 mmoles, 2.0 equiv.), y Kl (12 mg, 0.08 mmoles, 0.5 equiv.). La purificación por el método 2 dio 19 mg (23%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C27H38N4O, 434.30; m/z encontrada, 435.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.66-7.62 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 1 H), 7.37 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1 H), 7.06-7.02 (m, 1 H), 4.11 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.78-2.75 (m, 4H), 2.69-2.65 (m, 4H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.85-1.79 (m, 4H), 1.75-1.68 (m, 2H), 1.40 (s, 9H).

EJEMPLO 9 (1-{3-[4-(5-ter-Butil-1 H-benzoim¡dazol-2-il)-2-cloro-fenoxi]-propii}-pirrol¡dín-3-¡l)- dimetilamina. Este compuesto se preparó por el método descrito en el ejemplo 1 , usando 5-ter-butil-2-[3-(4-cloro-butoxi)-fenil]-1 H-benzoimidazol (206 mg, 0.55 mmoles, 1.0 equiv.), dimetil-pirrolidin-3-il-amina (125 mg, 1.09 mmoles, 2.0 equiv.), K2C03 (227 mg, 1.64 mmoles, 3.0 equiv.), y Kl (46 mg, 0.27 mmoles, 0.5 equiv.) en el procedimiento general 3. La purificación por el método 2 dio 137 mg (55%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C26H35CIN4O, 454.25; m/z encontrada, 455.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.58 (br s, 1 H), 7.65-7.45 (m, 1 H), 7.36 (dd, J - 8.6, 1.7 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04-2.99 ( , 1 H), 2.91- 2.65 (m, 4H), 2.56-2.49 (m, 1H), 2.36-2.29 (m, 1H), 2.24 (s, 6H), 2.10-1.99 (m, 3H), 1.79-1.70 (m, 1 H), 1.40 (s, 9H).

EJEMPLO 10 -Cloro-2-{3-cloro-4-[3-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-propoxi]-fenil}-6-metil-1 H- benzoimidazol Este compuesto se preparó por el método descrito en el ejemplo 1 , usando 3-cloro-4-[3-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1-il)-propoxi]-benzaldehído (61 mg, 0.20 mmoles, 1.0 equiv.), 4-cloro-5-metil-benceno-1,2-diamina (31 mg, 0.20 mmoles, 1.0 equiv.), y Na2S205 (48 mg, 0.25 mmoles, 1.3 equiv.) en el procedimiento general 3. La purificación por el método 2 dio 7.1 mg (8%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C23H28CI2N4O, 446.16; m/z encontrada, 447.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.96 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 7.83 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.10 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 4.08 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.76-2.64 (m, 10H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.80-1.73 (m, 2H).

EJEMPLO 11 2-{3-Fluoro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-ii)-propoxi]-fenil}-4-metil-1H- benzoimidazol Este compuesto se preparó por el método descrito en el ejemplo 1 , usando 3-fluoro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-benzaldehído (94 mg, 0.34 mmoles, 1.0 equiv.), 3-metil-benceno-1 ,2-diamina (42 mg, 0.34 mmoles, 1.0 equiv.), y Na2S2?5 (84 mg, 0.44 mmoles, 1.3 equiv.) en el procedimiento general 3. La purificación por el método 2 dio 130 mg (100%) del compuesto del título.

EM (electroaspersión): masa calculada para C22H27FN4O, 382.22; m/z encontrada, 383.2 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.86-7.78 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.12-6.97 (m, 3H), 3.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.00-2.30 (m, 13H), 2.25 (s, 3H), 1.94-1.90 (m, 2H).

EJEMPLO 12 -Metíl-2-{4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-naftalen-1 -il}-1 H-benzoimidazol Este compuesto se preparó por el método descrito en el ejemplo 1 , usando 4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-naftalen-1-carbaldehído (63 mg, 0.20 mmoles, 1.0 equiv.), 4-metil-benceno-1 ,2-diamina (24 mg, 0.20 mmoles, 1.0 equiv.), y Na2S205 (49 mg, 0.26 mmoles, 1.3 equiv.) en el procedimiento general 3. El producto deseado se aisló de la mezcla de reacción usando el método 1 y se volvió a purificar subsecuentemente por el método 2 para dar 54.6 mg (66%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C26H30N4O, 414.24; m/z encontrada, 415.62 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.48 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 8.0 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.78-7.65 (m, 4H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.21 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.43 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.40 (br s, 4H), 3.30-3.00 (m, 6H), 2.88 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 2H).

EJEMPLO 13 4-[3-(5-ter-Butil-1 H-benzoimidazol-2-jl)-fenoxll-1 -(4-metil-piperazin-1 -il)-butan- 1-ona A. 3-f4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-4-oxo-butoxi]-benzaldehído. A una solución de ácido 4-(3-formil-fenoxi)-butírico (981 mg, 4.72 mmoles, 1.0 equiv.) y N-metilpiperazina (576 mg, 5.19 mmoles, 1.1 equiv.) en diclorometano a 0°C se añadió 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCl; 1.18 g, 6.14 mmoles, 1.3 equiv.) e hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (HOBT; 701 mg, 5.19 mmoles, 1.1 equiv.). La mezcla de reacción, que se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 2.0 hr y después se vació en agua. Esta mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 5% de MeOH en diclorometano) para dar 847 mg (62%) del producto deseado. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 9.72 (s, 1 H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.22-7:19 (m, 1 H), 7.05-6.98 (m, 1 H), 3.87 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.43-3.31 (m, 4H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27-2.17 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.92-1.80 (m, 2H). B. 4-[3-(5-ter-Butil-1 H-benzoimidazol-2-¡p-fenoxi1-1 -(4-metil-piperazin-1-il)-butan-1-ona. Este compuesto se preparó por el método descrito en el procedimiento general 3 usando 3-[4-(4-metil-píperazin-1-il)-4-oxo-butoxij-benzaldehído (81.2 mg, 0.28 mmoles, 1.0 equiv.), 4-ter-butiI-benceno-1 ,2- diamina (46 mg, 0.28 mmoles, 1.0 equiv.), y Na2S205 (69 mg, 0.36 mmoles, 1.3 equiv.). La purificación por el método 2 dio 77 mg (64%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C26H34N4O2, 434.27; m/z encontrada, 435.0 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.69-7.62 (m, 3H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.06 (dd, J= 8.2, 2.2 Hz, 1 H), 4.13 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.70-3.50 (m, 4H), 2.62 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.49-2.40 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).

EJEMPLO 14 -Cloro-2-[3-cloro-4-(3-piperazin-1-il-propoxi)-fenil]-6-fluoro-1 H-benzoimidazol A. Ester ter-butílico de ácido 4-{3-r2-Cloro-4-(5-cloro-6-fluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-fenoxp-propill-piperazin-1 -carboxílico. Este compuesto se preparó por el método descrito en el ejemplo 1 , usando éster ter-butílico de ácido 4-[3-(2-cloro-4-formil-fenoxi)-propiI]-piperazina-1-carboxílico (1.0 g, 2.6 mmoles, 1.0 equiv.), 4-cloro-5-fluoro-benceno-1,2-diamina (421 mg, 2.6 mmoles, 1.0 equiv.), y Na2S20s (648 mg, 3.4 mmoles, 1.3 equiv.) en el procedimiento general 3. La purificación por el método 2 dio 256 mg (15%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C25H2gC?2FN4?3, 522.16; m/z encontrada, 545.3 [M+Na]+. B. 5-Cloro-2-f3-cloro-4-(3-piperazin-1-il-propoxi)-fenip-6-fluoro-1 H-benzoimidazol. A una suspensión de ésíer ter-butílico de ácido 4-{3-[2-cloro-4-(5-cloro-6-fluoro-1 H-benzoimidazol-2-il)-fenoxi]-propil}-piperaz¡na-1-carboxílico (52.7 mg, 0.10 mmoles) en diclorometano (1.0 ml) a temperatura ambiente se añadió TFA (1.0 ml), y la mezcla de reacción se agitó durante 50 min. La mezcla se concentró bajo presión reducida, y el residuo sólido se lavó cuatro veces con diclorometano. El compuesto del título se obtuvo en rendimiento cuantitativo como la sal de TFA. EM (electroaspersión): masa calculada para C20H21CI2FN4O, 422.11 ; m/z encontrado, 423.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.17 (d, J= 2.3 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.33 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.50-3.47 (m, 4H), 3.36 (br s, 4H), 3.25 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.33-2.26 (m, 2H).

EJEMPLO 15 -ter-Butil-2-{3-metil-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1H- benzoimidazol Este compuesto se preparó por el método descrito en el ejemplo 1 , usando 3-metil-4-[3-(4-metil-piperazin-1-iI)-propoxi]-benzaldehído (516 mg, 1.87 mmoles, 1.0 equiv.), 4-ter-butil-benceno-1 ,2-diamina (307 mg, 1.87 mmoles, 1.0 equiv.), y Na2S205 (461 mg, 2.43 mmoles, 1.3 equiv.) en el procedimiento general 3. La purificación por el método 2 dio 633 mg (81 %) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C26H36N4O, 420.29; m/z encontrada, 421.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.90-7.85 (m, 2H), 7.65-7.40 (m, 2H), 7.33 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.04 (d, J= 8.1Hz, 1 H), 4.14-4.11 (m, 2H), 2.90-2.28 (m, 16H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).

EJEMPLO 16 2-{2-Cloro-4-[3-(1-metil-piperidin-4-¡l)-propox¡]-fenil}-4,6-dimetil-1H- benzoimidazol Este compuesto se preparó por el método descrito en el ejemplo 2, usando 2-cloro-4-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-benzaldehído (106 mg, 0.36 mmoles, 1.0 equiv.), 3,5-dimetil-benceno-1 ,2-diamina (49 mg, 0.36 mmoles, 1.0 equiv.), y Na2S205 (88 mg, 0.47 mmoles, 1.3 equiv.) en el paso C. La purificación por el método 2 dio 128 mg (87%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C24H30CIN3O, 411.21 ; m/z encontrada, 412.4 [M+Hf. H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.68 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.21 (brs, 1 H), 7.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.90 (s, 1 H), 4.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 4H), 1.47-1.11 (m,5H). Los siguientes compuestos en los ejemplos 17-56 se prepararon usando los procedimientos generales 1 , 2 y 3 como se ilustró a manera de ejemplo antes.

EJEMPLO 17 2-{2-Cloro-4-[2-metil-3-(4-metiI-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-4-metil-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C23H29CIN4?, 412.20; m/z encontrada, 413.2 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.75-7.65 (m, 1 H), 7.50-7.35 (m, 1 H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.15-7.02 (m, 2H), 4.06 (dd, J= 9.2, 4.5 Hz, 1 H), 3.94 (dd, J = 9.2, 6.0 Hz, 1 H), 2.80-2.35 (m, 13H), 2.35-2.20 (m, 4H), 2.28 (d, J = 4.5 Hz, 3H).

EJEMPL0 18 -Cloro-2-{3-cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-ii)-propoxi]-fenil}-6-metii-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C22H26CI2N40, 432.15; m/z encontrada, 432.8 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.66 (br s, 1 H), 7.55 (br s, 1H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.30 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.00-2.43 (m, 13H), 2.42 (s, 3H), 2.18-2.14 (m, 2H).

EJEMPLO 19 6-Cloro-2-{2-cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-4-metil-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C22H26CI2N O, 432.15; m/z encontrada, 433.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.70 (br s, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.08 (br s, 1 H), 7.05 (dd, J = 8.7,2.5 Hz, 1 H), 4.13 (t, J = 6.14 Hz, 2H), 3.00-2.40 (m, 13H), 2.30 (s, 3H), 2.03-1.98 (m, 2H).

EJEMPLO 20 -ter-Butil-2-{3-cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-¡l)-propoxi]-fenil}-1H- benzoimidazoi EM (electroaspersión): masa calculada para C25H33CIN4O, 440.23; m/z encontrada, 441.0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.31 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.17 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.78 (br s, 1 H), 7.69 (brs, 1H), 7.55 (dd, J= 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 4.40 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.00-2.55 (m, 10H), 2.51 (s, 3H), 2.35-2.22 (m, 2H), 1.59 (s, 9H).

EJEMPLO 21 -Cloro-2-{3-fluoro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]- -fenil}-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C21H24CIFN4O, 402.16; m/z encontrada, 403.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.86-7.83 (m, 2H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1 H), 4.21 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.20-2.77 (m, 10H), 2.76 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 2H).

EJEMPLO 22 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-propoxi]-fenil}-4,6-dimeíii-1 H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C24H31CIN4O, 426.22; m/z encontrada, 427.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1H), 7.03 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1 H), 3.99 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.75-2.58 (m, 10H), 2.45 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.89-1 : 85 (m, 2H), 1.78-1.74 (m, 2H).

EJEMPLO 23 -Cloro-6-metil-2-[3-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C23H29CIN40, 412.20; m/z encontrada, 413.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.60-7.56 (m, 3H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1 H), 4.05 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.00-2.30 (m, 13H), 2.27 (s, 3H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.72-1.67 (m, 2H). 13C RMN (sal de TFA, 100 MHz, CD3OD): 161.0, 154.0, 138.5, 131.9, 131.7, 131.3, 130.2, 120.0, 118.2, 116.7,116.2, 113.4, 68.7, 58.0, 54.2, 51.7, 44.2, 27.8, 23.5, 20.8.

EJEMPLC ) 24 -Cloro-6-fluoro-2-{3-fluoro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C21H23CIF2N4O, 420.15; m/z encontrada, 421.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.80-7.75 (m, 2H), 7.66 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.25 (br s, 4H), 3.02 (br s, 4H), 2.90 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 2H).

EJEMPLO 25 2-{3-Fluoro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -iI)-propoxi]-fen¡l}-5-metii-1 H-benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C22H27FN4O, 382.22; m/z encontrada, 383.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.85-7.80 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.38-7.34 (m, 2H), 4.22 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.24 (br s, 4H), 2.95 (br s, 4H), 2.84 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.12-2.05 (m, 2H).

EJEMPLO 26 ,6-Difluoro-2-{3-fluoro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C21H23F3N4O, 404.18; m/z encontrada, 405.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.79-7.73 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 4.18 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.04-2.83 (m, 1 OH), 2.76 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 2H).

EJEMPLO 27 2-{3-Fluoro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C2H25FN4O, 368.20; m/z encontrada, 369.3 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.88-7.81 (m, 2H), 7.71-7.66 (m, 2H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.37 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.04-2.76 (m, 13H), 2.10-2.03 (m, 2H).

EJEMPLO 28 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-propoxi]-fenil}-4,5-dimetil-1 H- benzoimidazol EM (electroaspersíón): masa calculada para C24H31CIN4O, 426.22; m/z encontrada, 427.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.75-7.65 (m, 1H), 7.40-7.25 (m, 1 H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 8.6,2.5 Hz, 1 H), 4.13 (t, J= 6.1 Hz, 1 H), 2.85-2.70 (m, 10H), 2.51 (brs, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.88-1.86 (m, 2H). 13C RMN (100 MHz, CD3OD): 13.7, 19.4, 24.2, 26.9, 45.0, 50.9, 54.7, 55.4, 55.9, 56.6, 67.4, 112.2, 115.2, 117.7, 118.9, 123.7, 128.8, 133.6, 134.5, 134.7, 135.2, 135.5, 148.9, 163.5.

EJEMPLO 29 , 6-Dimetil-2-{3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-butoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol CLAP: Rt = 5.96. EM (electroaspersión): masa calculada para C24H32N4O, 392.26; m/z encontrada, 393.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.57-7.50 (m, 3H), 7.48 (s, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 4.08 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.16 (br s, 4H), 3.01 (br s, 4H), 2.82-2.79 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.38 (s, 6H), 1.85-1.74 (m, 4H).

EJEMPLO 30 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-4,6-dimetiI-1 H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C23H29CIN4O, 412.20; m/z encontrada, 413.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.21 (br s, 1 H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 8.7,2.5 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 4.13 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.70-2.40 (m, 16H), 2.96 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 2H).

EJEMPLO 31 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-propoxi]-fenil}-4-metii-1 H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C23H29CIN4O, 412.20; m/z encontrada, 413.4 [M+H . 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.72-7.69 (m, 1H), 7.50-7.35 (m, 1 H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 2H), 4.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.85-2.70 (m, 10H), 2.59 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.02-1.96 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H).

EJEMPLO 32 -ter-Butil-2-{2-cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fen¡l}-1H- benzolmidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C25H33CIN4O, 440.23; m/z encontrada, 441.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.76 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.38 (dd, J= 8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1 H), 4.13 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.80-2.20 (m, 13H), 2.06-1.96 (m, 2H), 1.40 (s, 9H) EJEMPLO 33 2-{3-Metoxi-4-[3-(4-met¡I-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-5-trifluorometil-1 H- benzoimidazoi CLAP: Rt = 6.30. EM (electroaspersión): masa calculada para C23H27F3N4O2, 448.21 ; m/z encontrada, 449.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.93 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 3H), 7.11 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.45-3.39 (m, 7H), 3.21-3.18 (m, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.21-2.17 (m, 2H).

EJEMPLO 34 -Cloro-2-{3-cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-ii)-propoxi]-fenil}-6-fluoro-1H- benzoimidazol CLAP: Rt = 6.41. EM (electroaspersión): masa calculada para C21H23CI2FN4O, 436.12; m/z encontrada, 437.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.98 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8.8, 1 H), 7.17 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.19 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.39 (br s, 4H), 3.25-3.20 (m, 4H), 3.09 (t, 7.3 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.19-2.15 (m, 2H).

EJEMPLO 35 , 6-Dicloro-2-{2-cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-1 H- benzoimidazol CLAP: Rt = 6.64.

EM (electroaspersión): masa calculada para C2?H23Cl3N40, 452.09; m/z encontrada, 453.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.74 (s, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 4.00 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.43 (br s, 7H), 3.19 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.05-3.04 (m, 1 H), 2.74 (s, 3H), 2.10-2.02 (m, 2H).

EJEMPLO 36 -Cloro-2-{2-cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol CLAP: Rt = 6.09. EM (electroaspersión): masa calculada para C21H24CI2N4O, 418.13; m/z encontrada, 419.2 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 1.9, 0.4 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 8.8, 0.4 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J = 8.8,2.5 Hz, 1 H), 4.15 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.45 (br s, 4H), 3.34 (br s, 4H), 3.16-3.12 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 2H).

EJEMPLO 37 -Cloro-2-{2-cloro-4-[3-(4-meti!-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-6-fluoro-1H- benzoimidazol CLAP: Rt = 6.36. EM (electroaspersión): masa calculada para C21H23CI2FN4O, 436.12; m/z encontrada, 437.2 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 4.14 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.46 (br s, 4H), 3.37 (brs, 3H), 3.22-3.20 (m, 1 H), 3.18-3.14 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 2H).

EJEMPLO 38 -Cloro-2-{3-metil-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol CLAP: Rt = 6.20. EM (electroaspersión): masa calculada para C 2H27CIN40, 398.19; m/z encontrada, 399.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.88 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.83-7.82 (m, 1 H), 7.68 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.7Hz, 1H), 4.16 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.24 (br s, 4H), 2.95 (br s, 4H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.11-2.05 (m, 2H).

EJEMPLO 39 2-{3-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-5-metil-1H-benzoimidazol CLAP: Rt = 5.93. EM (electroaspersión): masa calculada para C22H27CIN4O, 398.19; m/z encontrada, 399.3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.24 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.34 (br s, 4H), 3.14 (brs, 4H), 3.02-2.99 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 2H).

EJEMPLO 40 ,6-dicIoro-2-{3-cloro-4-{3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1H- benzoimidazol CLAP: Rt = 6.69. EM (electroaspersión): masa calculada para C21H23CI3N4O, 452.09; m/z encontrada, 453.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.81 (s, 2H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.55 (br s, 8H), 3.36-3.32 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 2H).

EJEMPLO 41 -Cloro-6-metil-2-{3-metil-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-1 H- benzoimidazol CLAP: Rt = 6.40. EM (electroaspersión): masa calculada para C23H29CIN4O, 412.20 ; m/z encontrada, 413.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.87 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.82-7.81 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.14 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 4.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20 (br s, 4H), 2.85 (br s, 4H), 2.83-2.79 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.08-2.03 (m, 2H).

EJEMPLO 42 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-5-metil-1 H-benzoimidazol CLAP: Rt = 5.92. EM (electroaspersión): masa calculada para C22H27CIN4O, 398.19; m/z encontrada, 399.3 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.8,2.4 Hz, 1 H), 4.26 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.60 (br s, 4H), 3.51 (br s, 4H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.31-2.26 (m, 2H).

EJEMPLO 43 -Cloro-2-{3-cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol CLAP: Rt = 6.15. EM (electroaspersión): masa calculada para C21H24CI2N4O, 418.13; m/z encontrada, 419.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 8.07 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.42 (br s, 4H), 3.29 (br s.4H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 2H).

EJEMPLO 44 2-{3-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-5-trifIuorometil-1 H- benzoimidazol CLAP: Rt = 6.53. EM (electroaspersión): masa calculada para C22H24CIF3N4O, 452.16; m/z encontrada, 453.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J= 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.37 (br s, 4H), 3.21 (br s, 4H), 3.08-3.05 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 2H).

EJEMPLO 45 -Cloro-6-fluoro-2-{3-metil-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1H- benzoimidazol CLAP: Rt = 6.34. EM (electroaspersión): masa calculada para C22H26CIFN4O, 416.18; m/z encontrada, 417.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.85 (dd, J = 8.6,2.3 Hz, 1H), 7.80-7.79 (m, 1 H), 7.72 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.20 (brs, 8H), 2.85-2.81 ( , 2H), 2.76 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.09-2.04 (m, 2H).

EJEMPLO 46 -Metil-2-{3-metil-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol CLAP: Rt = 6.13. EM (electroaspersión): masa calculada para C23H30N4O, 378.24; m/z encontrada, 379.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.82-7.81 (m, 1 H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.14 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 4.16 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.29 (brs, 4H), 3.06 (br s, 4H), 2.96-2.93 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.14-2.08 (m, 2H).

EJEMPLO 47 2-3-Cloro-4-[3-(4-metii-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol CLAP: Rt = 5.70. EM (electroaspersión): masa calculada para C2?H25CIN40, 384.17; m/z encontrada, 385.2 [M+H]+. H RMN (500 MHz, CD3OD): 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.25 (t, J = 5.9-Hz, 2H), 3.30 (br s, 4H), 3.06 (br s, 4H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.15-2.10 (m, 2H).

EJEMPLO 48 2-{3-Metil-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenill-1 H-benzoimidazol CLAP: Rt = 5.89. EM (electroaspersión): masa calculada para C22H28N4O, 364.23; m/z encontrada, 365.2 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.90 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.85-7.84 (m, 1 H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.15 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 4.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.23 (br s, 4H), 2.96 (br s, 4H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.11-2.05 (m, 2H).

EJEMPLO 49 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-pi?erazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol CLAP: Rt = 5.68. EM (electroaspersión): masa calculada para C21H25CIN4O, 384.17; m/z encontrada, 385.3 [M+H]+. 1H RMN (500'MHz, CD3OD): 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77-7.74 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J = 8.8,2.4 Hz, 1 H), 4.16 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.44 (br s, 4H), 3.32 (br s, 4H), 3.14-3.11 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.18-2.12 (m, 2H).

EJEMPLO 50 -Cloro-6-fluoro-2-{3-metoxi-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1H- benzoimidazol CLAP: Rt = 6.15. EM (electroaspersión): masa calculada para C22H26CIFN4O2, 432.17; m/z encontrada, 433.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.75-7.73 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.09-7.07 (m, 1 H), 4.16 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.48 (br s, 8H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.22-2.19 (m, 2H).

EJEMPLO 51 2-{3-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-5-metoxi-1H- benzoimidazol CLAP: Rt = 5.85. EM (electroaspersión): masa calculada para C22H27CIN4O2, 414.18 ; m/z encontrada, 415.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.08 (d, J= 2.3 Hz, 1 H), 7.94 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.0Hz, 1 H), 7.10 (dd, J = 9.0,2.3 Hz, 1 H), 4.26 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.52 (br s, 8H), 3.30-3.26 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.29-2.22 (m, 2H).

EJEMPLO 52 -fer-Butil-2-{3,5-dibromo-4-[3-(4-metil-piperaz¡n-1-il)-propoxi]-fenil}-1H- benzoimidazol CLAP: Rt = 6.81.

EM (electroaspersión): masa calculada para C25H32Br N4?, 562.09; m/z encontrada, 563.1 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 8.31 (s, 2H), 7.70-7.62 (m, 3H), 4.17 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.37 (br s, 4H), 3.20 (br s, 4H), 3.18-3.15 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.22-2.16 (m, 2H), 1.34 (s, 9H).

EJEMPLO 53 2-{2-Metoxi-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-5-trifluorometíl-1H- benzoimidazol CLAP: Rt = 6.34. EM (electroaspersión): masa calculada para C23H27F3N4O2, 448.21 ; m/z encontrada, 449.3 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 8.11-8.08 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.89-6.87 (m, 2H), 4.28 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 3.58 (br s, 4H), 3.49 (br s, 4H), 3.30-3.27 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 2H).

EJEMPLO 54 2-{4-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-iI)-propoxi]-fenil}-5-trifluorometil-1H- benzoimidazol CLAP: Rt = 6.47. EM (electroaspersión): masa calculada para C22H24CIF3N4O, 452.16; m/z encontrada, 453.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.09 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.62 (br s, 8H), 3.40-3.36 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.29-2.20 (m, 2H).

EJEMPLO 55 2-{3-[3-(4-Metll-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol CLAP: Rt = 5.51.

EM (electroaspersión): masa calculada para C21H26N4O, 350.21 ; m/z encontrada, 351.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.75-7.72 (m, 2H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.54-7.51 (m, 3H), 7.26-7.24 (m, 1H), 4.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.35 (br s, 4H), 3.19 (br s, 4H), 3.05-3.01 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.14-2.10 (m, 2H).

EJEMPLO 56 (2-{3-[4-(4-Metil-piperazin-1-il)-butoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol-5-il)-fenil- metanona CLAP: Rt = 6.36. EM (electroaspersión): masa calculada para C29H32N4O2, 468.25; m/z encontrada, 469.3 [M+H]+. H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.11 (s, 1 H), 7.90-7.77 (m, 4H), 7.72-7.65 (m, 3H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 1 H), 4.15 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.57 (br s, 8H), 3.26-3.21 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 4H). Los siguientes compuestos en los ejemplos 57-71 se prepararon de conformidad con los procedimientos descritos en el ejemplo 2.

EJEMPLO 57 6-Cloro-2-{2-cloro-4-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propox¡]-fenil}-4-metil-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C23H27CI2N3O, 431.15; m/z encontrada, 432.1 [M+H]+. H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1 H), 7.42 (br s, 1 H), 7.14 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.07-7.05 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1 H), 4.04 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 4H), 1.46-1.41 (m, 2H), 1.22-1.35 (m, 3H).

EJEMPLO 58 -fer-But¡l-2-3-cloro-4-[3-(1-metii-piperidin-4-il)-propoxi]-fenil}-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C26H34CIN30, 439.24; m/z encontrada, 440.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.10 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.58 (br s, 1H), 7.52-7.45 (m, 1 H), 7.36 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.14 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.42-1.20 (m, 12H).

EJEMPLO 59 2-{2-Cloro-4-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-fenil}-4,5-dimetil-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C24H30CIN3O, 411.21 ; m/z encontrada, 412.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.73-7.63 (m, 1 H), 7.31 (br s, 1 H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J = 8.7,2.5 Hz, 1 H), 4.06 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.00-2.15 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 4H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.35-1.24 (m, 3H).

EJEMPLO 60 -Cloro-6-metil-2-{4-[3-(1 -metil-piperidin-4-i!)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol CLAP: Rt = 6.84. EM (electroaspersión): masa calculada para C23H28CIN3O, 397.19; m/z encontrada, 398.5 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.60-1.52 (m, 1 H), 1.45-1.30 (m, 4H).

EJEMPLO 61 -Cloro-2-{4-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol CLAP: Rt = 6.62. EM (electroaspersión): masa calculada para C22H26CIN3O, 383.18; m/z encontrada, 384.5 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 1 H), 1.46-1.30 (m, 4H).

EJEMPLO 62 -Cloro-6-fluoro-2-{4-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol CLAP: Rt = 6.80. EM (electroaspersión): masa calculada para C22H25CIFN3O, 401.17; m/z encontrada, 402.5 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 7.93 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.44-3.40 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 1H), 1.43-1.29 (m, 4H).

EJEMPLO 63 -fer-B util-2-{4-[3-( 1 -metil-pi perid i n-4-il)-pro poxi]-feniI}- 1 H-benzoimidazol CLAP: Rt = 7.16. EM (electroaspersión): masa calculada para C26H35N3O, 405.28; m/z encontrada, 406.6 [M+Hf. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 8.09 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.70 (s, 1 H), 7.71 (s, 2H), 7.25 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 4.16 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 3.03-2.97 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.06-2.03 (m, 2H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.71-1.63 (m, 1 H), 1.57-1.49 (m, 4H), 1.44 (s, 9H).

EJEMPLO 64 -Metil-2-{4-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol CLAP: Rt = 6.53. EM (electroaspersión): masa calculada para C23H29N3o, 363.23 ; m/z encontrada, 364.5 [M+H] +.1H RMN (500 MHz, CD30D): 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.44-3.41 (m, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.96-1.92 (m, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), .60-1.50 (m, 1 H), 1.45-1.33 (m, 4H).

EJEMPLO 65 2-{4-[3-(1 -Metil-piperidin-4-il)-propoxi]-fenii}-1 H-benzoimidazol CLAP: Rt = 6.28. EM (electroaspersión): masa calculada para C22H27N3O, 349.22; m/z encontrada, 350.5 [M+H]+. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.15 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.43-3.40 (m, 2H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.96-1.93 (m, 2H), 1.82-1.77 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 1 H), 1.45-1.33 (m, 4H).

EJEMPLO 66 6-Cloro-2-{2-fluoro-4-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-fenil}-4-metil-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C23H27CIFN3O, 415.18; m/z encontrada, 416.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.02 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.07-7.02 (m, 1 H), 6.96-6.85 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.93-2.83 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.89-1.71 (m, 4H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.38-1.22 (m, 3H).

EJEMPLO 67 -Fluoro-2-{2-metil-4-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-fenil}-1H-benzoímidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C23H28F 3O, 381.22; m/z encontrada, 382.3 [M+Hf . 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.61-7.52 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 9.1 , 2.3 Hz, 1H), 7.09-7.01 (m, 1 H), 6.96-6.86 (m, 2H), 4.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.88-1.72 (m, 4H), 1.51-1.40 (m, 2H), 1.38-1.19 (m, 3H).

EJEMPLO 68 4-Cloro-2-{2-metil-4-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propox¡]-fen¡l}-1 Hbenc¡midazol EM (electroaspersión): masa calculada para C23H28CIN3, 397.19; m/z encontrada, 398.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.31-7.20 (m, 2H), 6.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 4.04 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.94-2.84 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.09-1.97 (m, 2H), 1.89-1.72 (m, 4H), 1.52-1.40 (m, 2H), 1.37-1.21 (m, 3H).

EJEMPLO 69 6-Cloro-4-metil-2-{2-metil-4-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-fenil}-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C24H30CIN3O, 411.21 ; m/z encontrada, 412.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.42 (br s, 1 H), 7.09-7.05 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 4.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.96-2.86 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.90-1.75 ( , 4H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.38-1.23 (m, 3H).

EJEMPLO 70 -Cloro-2-{2-cloro-4-[3-(1 -metil-piperidín-4-il)-propoxi]-fenil}-6-fluoro-1 H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C22H24CI2FN3O, 435.13; m/z encontrada, 436.3 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 9.3 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1 H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.87-1.71 (m, 4H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.35-1.22 (m, 3H).

EJEMPLO 71 2-{2-Cloro-4-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-fenil}-3H-nafto[1 ,2-d]imidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C26H28CIN3O, 433.19; m/z encontrada, 434.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.52-8.44 (m, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.74 (s, 2H), 7.64-7.57 (m, 1 H), 7.53-7.47 (m, 1 H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J = 8.6,2.5 Hz, 1 H), 4.01 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.03-1.90 (m, 2H), 1.83-1.64 (m, 4H), 1.43-1.33 (m, 2H), 1.33-1.18 (m, 3H). Los siguientes compuestos en los ejemplos 72-81 se prepararon de conformidad con los procedimientos descritos en el ejemplo 1.

EJEMPLO 72 4,6-Dimetil-2-{2-metil-4-[3-(4-methyi-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C24H32N4O, 392.26 ; m/z encontrada, 393.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1H), 6.92-6.70 (m, 3H), 4.07 (t, J= 6.1Hz, 2H), 2.72-2.40 (m, 19H), 2.30 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 2H).

EJEMPLO 73 2-{2-CIoro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil)-4-metil-1H-benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C22H27CIN4O, 398.19; m/z encontrada, 399.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.72-7.67 (m, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 4.13 (t, J= 6.1Hz, 2H), 2.80-2.40 (m, 13H), 2.30 (s, 3H), 2.05-1.98 (m, 2H).

EJEMPLO 74 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-5-fluoro-4-metil-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C22H26CIFN ?, 416.18; m/z encontrada, 417.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.76-7.65 (brs, 1H), 7.47-7.33 (br s, 1 H), 7.17 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.07-7.00 (m, 2H), 4.13 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.68-2.40 (m, 13H), 2.32 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 2H).

EJEMPLO 75 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil)-3H-nafto [1 ,2-d]imidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C25H27ClN4?, 434.19; m/z encontrada, 435.2 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.49 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.74-7.68 (m, 3H), 7.60-7.55 (m, 1 H), 7.48-7.43 (m, 1 H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1 H), 3.92 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.62-2.30 (m, 10H), 2.22 (s, 3H), 1.89-1.81 (m, 2H).

EJEMPLO 76 6-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazi n-1-il)-propoxi]-fenif}-5H-[1 ,3] dioxolo [A',5':A,5]beñzo[i ,2-d]imidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C22H25ClN403, 428.16; m/z encontrada, 429.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.74 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.07-6.97 (m, 3H),5.98 (s, 2H), 4.11 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.74-2.36 (m, 10H), 2.31 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 2H).

EJEMPLO 77 6-Cloro-2-{2-cloro-4-[3-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-propoxi]-fenil}-4-metil-1 hibenzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C23H28CI2N4O, 446.16; m/z encontrada, 447.1 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.72 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.44 (brs, 1 H), 7.18 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.10-7.08 (m, 1 H), 7.05 (dd, J= 8.7, 2.5 Hz, 1 H), 4.14 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.83-2.78 (m, 4H), 2.75-2.69 (m, 6H), 2.60 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 2H).

EJEMPLO 78 2-{3-Cloro-4-[3-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-propoxi]-fenil}-4-metil-1 H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C23H29CIN40, 412.20; m/z encontrada, 413.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.19 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 8.04 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1 H), 7.42 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.22 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.18-7.11 (m, 1 H), 7.04 (d, J=7.2Hz, 1 H), 4.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84-2.66 (m, 10H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.89-1.82 (m, 2H).

EJEMPLO 79 4,6-Dimetil-2-{3-[4-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-butoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C25H34N4O, 406.27; m/z encontrada, 407.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.75-7.70 (m, 1H), 7.69-7.64 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 7.46-7.40 (m, 1 H), 7.23 (br s, 1 H), 7.04 (m, 1 H), 6.90 (br s, 1 H), 4.12 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.83-2.75 (m, 4H), 2.73-2.65 (m, 4H), 2.63-2.54 (m,5H), 2.44 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.89-1.79 (m, 4H), 1.76-1.68 (m, 2H).

EJEMPLO 80 -Cloro-2-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol EJEMPLO 81 2-{4-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol EJEMPLO 82 {2-(6-Cloro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]- bencil}-dimetil-amina A. 4-Bromo-3-dimetilaminometil-fenol. 2-Bromo-5-hídrox¡-benzaldehído (5.0 g, 24.9 mmoles, 1.0 equiv.) y 2.0 M dimetilamina en THF (31 ml, 62 mmoles, 2.5 equiv.) se agitaron en dicloroetano (50 ml) a temperatura ambiente durante 1.0 hr. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (15.8 g, 75 mmoles, 3.0 equiv.), y la mezcla se agitó durante 3.0 hr, después se vació en NaHC03 acuoso saturado. La mezcla acuosa se extrajo tres veces con cloroformo y los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por el método 2 para dar 2.12 g (38%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.36 (dd, J = 8.6,1.8 Hz, 1 H), 6.91-6.90 (m, 1 H), 6.67-6.62 (m, 1 H), 3.53 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 2.30 (m, 6H). B. {2-Bromo-5-f3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxp-bencil)-dimetil-amina. A una solución de 3-(1-metil-piperidin-4-il)-propan-1-ol (989 mg, 6.3 mmoles, 1.0 equiv.) y cloruro de metansulfonilo (683 µl, 8.8 mmoles, 1.4 equiv.) en diclorometano (12 ml) a 0°C se añadió trietilamina (1.57 m!, 11.3 mmoles, 1.8 equiv.). La mezcla de reacción, que se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 12 hr y después se vació en NaHC03 acuoso saturado. La mezcla acuosa se extrajo tres veces con 10% de 2-propanol en cloroformo y el extracto se secó (Na2S04), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetonitrilo (21 ml) y se añadieron 4-bromo-3-dimetilaminometil-fenol (1.44 g, 6.3 mmoles, 1.0 equlv.) y carbonato de cesio (4.1 g, 12.6 mmoles, 2.0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 hr, después se calentó a 40°C durante 2.0 hr, después a 50°C durante 1.0 hr, y finalmente a 65°C durante 1.5 hr. La mezcla se vació en NaHC03 acuoso saturado y se extrajo dos veces con acetato de etilo y una vez con cloroformo. Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. La purificación por el método 2 dio 814 mg (40%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.05 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 8.8,3.1 Hz, 1 H), 3.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.93-2.86 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.10-1.98 (m, 2H), 1.86-1.73 (m, 4H), 1.49-1.22 (m,5H). O (2-(6-Cloro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-r3-1 -metil-piperidin-4-il)-propoxil-bencil -dimetil-amina. A una solución de {2-bromo-5-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-bencil}-dimetil-amina (801 mg, 2.2 mmoles, 1.0 equiv.) en THF (10 ml) a -78°C, ter-butil-litio 1.7 M en pentano (3.83 ml, 6.5 mmoles, 3.0 equiv.) se añadió y la solución se agitó durante 15 min. La solución después se calentó a 0°C, se agitó durante 5 min, y después se volvió a enfriar a -78°C. Se añadió DMF (1.68 ml, 21.7 mmoles, 10.0 equiv.) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se añadió agua (1.0 ml) y la mezcla se vació en NaHC03 acuoso saturado. La mezcla acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron (Na2S?4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó parcialmente por el método 2 para dar 221 mg de una mezcla de 2-dimetilaminometil-4-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propoxi]-benzaldehído y algunos otros productos no identificados. El dimet¡laminomet¡I-4-[3-(1-metil-piper¡din-4-¡I)- propoxij-benzaldehído crudo (110 mg) se disolvió en DMF y se añadió 5-cloro-3-metil-benceno-1 ,2-diamina (54 mg, 0.34 mmoles) y Na2S205 (85 mg, 0.45 mmoles). La mezcla se calentó a 90°C y se agitó durante 3 hr. La mezcla de reacción se purificó por el método 2 para dar 15.2 mg del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C26H35CIN 0, 454.25; m/z encontrada, 455.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.07 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.47-7.42 (m, 1 H), 7.07-6.97 (m, 3H), 4.04 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.06-1.93 (m, 2H), 1.87-1.70 (m, 4H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.36-1.21 (m, 3H).

EJEMPLO 83 {2-(5-Fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-5-[3-(1-metil-piperidin-4-il)- propoxi]-bencil}-dimetil-amina El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 77. EM (electroaspersión): masa calculada para C26H35FN4O, 438.28; m/z encontrada, 439.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.06 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.43-7.40 (m, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.6,2.6 Hz, 1H), 7.03-6.95 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.44 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.07-1.96 (m, 2H), 1.89-1.72 (m, 4H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.39-1.22 (m, 3H).

EJEMPLO 84 4-{3-[4-(6-Cloro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-3-metil-fenoxi]-propil}- [1 ,4]diazepan-5-ona A. 4-(3-Yodo-propoxi')-2-metil-benzaldehído. 1-Bromo-3-cloropropano (5.03 g, 32.0 mmoles, 1.0 equiv.) se añadió a una solución de 2-metil-4-hidroxibenzaldehído (4.35 g, 32.0 mmoles, 1.0 equiv.) y K2C03 (8.8 g, 64.0 mmoles, 2.0 equiv.) en acetonitrilo (75 ml). La mezcla se calentó a 65°C durante 16 hr, después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de tierra diatomácea. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 10% de acetato de etilo en hexanos) para dar 5.58 g (82%) de 4-(3-cloro-propoxi)-2-metil-benzaldehído. A una solución en reflujo de 4-(3-cloro-propoxi)-2-metíl-benzaldehído en acetona (100 mi), Kl (58 g) se añadió en porciones durante 3 días. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua. La mezcla acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 5% de acetato de etilo en hexanos) para dar 6.13 g (77%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 10.1 (s, 1 H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J= 8.6,2.5 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 4.11 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.29 (m, 2H). B. 4-{3-f4-(6-Cloro-4-metil-1H-benzoimidazol-2-il)-3-metil-fenoxi1-propilHI ,4]diazepan-5-ona. A una solución agitada de ésfer fer-butílico de ácido 5-oxo-[1 ,4]diazepan-1 -carboxílico (3.0 g, 14.0 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF (45 ml) a temperatura ambiente se añadió hidruro de sodio al 60% (560 mg, 14.0 mmoles, 1.0 equiv.). Después de agitarse durante 30 min, 4-(3-yodo-propoxi)-2-metil-benzaldehído (4.26 g, 14.0 mmoles, 1.0 equiv.) se añadió como una solución en DMF (5 ml). La mezcla se agitó durante 16 hr y después se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó parcialmente por cromatografía en columna (gel de sílice, 5-50% de acetato de etilo en hexanos) para dar éster ter-butílico de ácido 4-[3-(4-formil-3-metil-fenoxi)-propil]-5-oxo-[1 ,4]diazepan-1 -carboxílico como una mezcla con algunos productos no identificados. Esta mezcla impurificada (200 mg), 5-cloro-3-metil-benceno-1 ,2-diamina (80.1 mg), y Na2S20 (97 mg) se agitaron en DMF (1.0 ml) a 90°C durante 3 hr. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se cargó sobre gel de sílice y se purificó por el método 2 para dar éster ter-butílico de ácido 4-{3-[4-(6-cloro-4-metii-1 H-benzoimidazol-2-il)-3-metil-fenoxi]-propil}-5-oxo-[1 ,4]diazepan-1 -carboxílico como una mezcla con algunos productos no identificados. Esta mezcla se disolvió en diciorometano (1.0 ml) y TFA (1.0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. La mezcla de reacción se cargó sobre gel de sílice y se purificó por el método 2 para dar 91.0 mg (42%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C23H27CIN4O2, 426.18; m/z encontrada, 427.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.42 (br s, 1 H), 7.09-7.06 (m, 1 H), 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J = 8.5,2.5 Hz, 1 H), 4.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.67-3.56 (m, 4H), 2.98-2.89 (m, 4H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.12-2.01 (m, 2H).

EJEMPLO 85 4-{3-[4-(5-ter-Butil-1 H-benzoimidazol-2-il)-3-metil-fenoxi]-propil}-1-metil- [1 ,4]diazepan-5-ona 4-{3-[4-(6-Cloro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-3-metil-fenoxi]-propil}-[1 ,4]diazepan-5-ona (95 mg, 0.22 mmoles, 1.0 equiv.) y formaldehído acuoso al 37% (35 µl, 0.44 mmoles, 2.0 equiv.) se agitaron en dicloroetano a temperatura ambiente durante 1.0 hr. Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (139 mg, 0.66 mmoles, 3.0 equiv.), y la mezcla se agitó durante 1.0 hr después se vació en NaHC03 acuoso saturado. La mezcla acuosa se extrajo tres veces con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por el método 2 para dar 34 mg (35%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C27H36N4?2, 448.28; m/z encontrada, 449.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.62 (br s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.6,1.7 Hz, 1 H), 6.95 (d, J =.2.3 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 4.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.65-3.59 (m, 4H), 2.73-2.59 (m, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.11-2.02 (m, 2H).1.43 (s, 9H).

EJEMPLO 86 -ter-Butil-2-{2-metil-4-[3-(2-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1H- benzoimidazol El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 84, utilizando éster ter-butílico de ácido 3-metil-piperazin-1 -carboxílico en lugar de éster ter-butílico de ácido 5-oxo-[1 ,4]diazepan-1 -carboxílico. EM (electroaspersión): masa calculada para C26H36N4O, 420.29; m/z encontrada, 421.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.66-7.49 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1 H), 4.12 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.10-2.82 (m,5H), 2.60-2.32 (m, 7H), 2.09-1.89 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.10 (d, J= 6.0 Hz, 3H).

EJEMPLO 87 -ter-Butii-2-{2-metil-4-[3-(2-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1H- benzoimidazol El compuesto del título se preparó a partir de 5-ter-butil-2-{2-metil-4-[3-(2-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol de conformidad con el método descrito en el ejemplo 85. EM (electroaspersión): masa calculada para C27H38N4O, 434.30; m/z encontrada, 435.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.69-7.47 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 8.6, 1.9 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1 H), 4.11 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.10-2.94 (m, 2H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.56-2.39 (m, 6H), 2.31-2.19 (m, 4H), 2.09-1.88 (m, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H).

EJEMPLO 88 6-Cloro-4-metil-2-[2-metil-4-(3-piperidin-4-il-propoxi)-fenil]-1 H-benzoimidazol A una solución de éster ter-butílico de ácido (3-hidroxi-propil)-piperidin-1 -carboxílico (4.00 g, 16.4 mmoles, 1.0 equiv.) y trietilamina (3.40 ml, 24.6 mmoles, 1.5 equiv.) en diclorometano a 0°C se añadió cloruro de metansulfonilo (1.53 ml, 19.7 mmoles, 1.2 equiv.). La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1.0 hr, después se vació en NaHC?3 acuoso saturado. La mezcla acuosa se extrajo tres veces con cloroformo y los extractos combinados se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en columna (gel de sílice, 10% de metanol en diclorometano). El ésfer fer-butílico de ácido 4-(3-metanosulfony!oxi-propil)-piperidin-1 -carboxílico parcialmente purificado (500 mg, 1.56 mmoles, 1.0 equiv.) se agitó con 4-hidroxi-2-metil-benzaldehído (212 mg, 1.56 mmoles, 1.0 equiv.) y carbonato de cesio (1.01 g, 3.12 mmoles, 2.0 equiv.) en acetonitriio a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea y el filtrado se concentró. El material crudo se purificó parcialmente por cromatografía en columna (gel de sílice, 25% acetato de etilo en hexanos). Ester ter-butílico de ácido 4-[3-(4-formyl-3-metil-fenoxi)-propil]-piperidin-1 -carboxílico (146 mg, 0.41 mmoles, 1.0 equiv.), 5-cloro-3-metil-benceno-1 ,2-diamina (63 mg, 0.41 mmoles, 1.0 equiv.) y Na2S 05 (100 mg, 0.53 mmoles, 1.3 equiv.) se agitaron a 90°C en DMF durante 2.5 hr. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (75 ml) haciendo que se formara un precipitado café. El éster ter-butílico de ácido 4-{3-[4-(6-cloro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-3-metil-fenoxi]-propil}-piperidine-1- carboxílico sólido se recogió por filtración, disuelto en una solución de diclorometano (2.0 ml) y ácido trifluroacético (1.0 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hr. La mezcla de reacción se cargó directamente sobre gel de sílice y se purificó de conformidad con el método 2, que dio 52.1 mg del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C23H28ClN30, 397.19; m/z encontrada, 398.3 [M+Hf . H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.42 (brs, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.96-6.95 (m, 1H), 6.91 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 1 H), 1.59-1.50 (m, 2H), 1.48-1.36 (m, 2H).

EJEMPLO 89 -Fluoro-4-met¡l-2-[2-metii-4-(3-piperidin-4-il-propoxi)-fenil]-1 H-benzoimidazol El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 88. EM (electroaspersión): masa calculada para C23H28FN30, 381.22; m/z encontrada, 382.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44-7.38 (m, 1 H), 7.09-7.02 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1 H), 4.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.06-2.95 (m, 2H), 2.52 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.77-1.65 (m, 1 H), 1.59-1.50 (m, 2H), 1.48-1.35 (m, 2H).

EJEMPLO 90 6-Cloro-2-{4-[3-(1-etil-piperidin-4-il)-propoxi]-2-metil-fenil}-4-metil-1H- benzoimidazoi El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 85, utilizando acetaldehído en lugar de formaldehído acuoso. EM (electroaspersión): masa calculada para C25H32CIN3?, 425.22; m/z encontrada, 426.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.41 (br s, 1 H), 7.09-7.04 (m, 1 H), 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 4.04 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.89-1.74 (m, 4H), 1.50-1.21 (m,5H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

EJEMPL .0 91 {2-[3-Cloro-4-(4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-fenoxi]-etil}-metil-(1-metil- piperidin-4-il)-amina A.4-(2-Bromo-etoxi)-2-cloro-benzaldehído. 1 ,2-Dibromoetano (5.5 ml, 64.0 mmoles, 5.0 equiv.) se añadió a una mezcla de 2-cloro-4-hidroxi-benzaldehído (2.0 g, 12.8 mmoles, 1.0 equiv.) y K2C03 (4.0 g, 29.0 mmoles, 2.25 equiv.) en acetonitrilo (13 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 hr, se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró a través de tierra diatomácea.

El filtrado se concentró para dar producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 5% de acetato de etilo en hexanos) para dar 2.28 g (72%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 10.3 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.06 (ddd, J = 8.8, 2.5, 0.7 Hz, 1 H), 4.48-4.42 (m, 2H), 3.78-3.74 (m, 2H). B.2-Cloro-4-(2-[metil-1-metil-piperidin-4-i0-amino1-etoxi)-benzaldehído. A una solución de 4-(2-bromo-etoxi)-2-cloro-benzaldehído (1.24 g, 5.0 mmoles, 1.0 equiv.) y metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amina (1.28 g, 10.0 mmoles, 2.0 equiv.) en 1 -butanol se añadió K2C03 (2.10 g, 15 mmoles, 3.0 equiv.) y la solución se calentó a 90CC. Después de agitarse durante 16 hr, la mezcla se vació en agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2S?4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por el método 2 para dar 467 mg (30%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 10.3 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.13 (d, J= 2.4 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 4.21 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.00-2.88 (m, 4H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H). C. {2-r3-Cloro-4-(4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-fenoxp-etil)-metil-(1 -metil-piperidin-4-il)-amina. Este compuesto se preparó por el método descrito en el procedimiento general 3 usando 2-cloro-4-{2-[metil-(1-metil-piperidin-4-il)-amino]-etoxi}-benzaldehído (62.2 mg, 0.20 mmoles, 1.0 equiv.), 3-metil-benceno-1 ,2-diamina (26 mg, 0.20 mmoles, 1.0 equiv.), y Na2S205 (50 mg, 0.26 mmoles, 1.3 equiv.). La purificación por el método 2 dio 29 mg (35%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C23H29CIN4O, 412.20; m/z encontrada, 413.4 [M+H]+. H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.73 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.49-7.40 (m, 1 H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 2H), 4.18 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 3.00-2.92 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.56-2.48 (m, 1 H), 2.41 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.70-1.55 (m, 2H).

EJEMPLO 92 6-Cloro-4-metil-2-{2-metil-4-[2-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-etoxi]-fenil}-1H- benzoimidazol A. Toluen-4-sulfonato de 4-í2-(4-formil-3-metil-fenoxi)-etoxil-1-metil-piperidinio. A una solución de 1 ,4-dioxa-8-aza-espíro[4.5]decano (1.0 g, 7.0 mmoles, 1.0 equiv.) en tolueno (20 ml) a 0°C se añadió hidruro de diisobutilaluminio 1.0 M en hexano (20 ml, 20 mmoles, 2.9 equiv.). La solución se calentó a 80°C y se agitó durante 12 hr. Metanol (20 ml), tartrato de sodio-potasio acuoso saturado (20 ml) y 10% de 2-propanol en cloroformo (100 ml) se añadieron y la mezcla se agitó durante 30 min. La capa de cloroformo se separó y la mezcla acuosa se extrajo cinco veces con 10% de 2-propanol en cloroformo (25 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para proveer 2-(piperidin-4-iloxi)-etanol crudo como un sólido blanco. El sólido se disolvió en dicloroetano (20 ml) y se añadió formaldehído acuoso al 37% (0.60 ml, 6.9 mmoles). Después de agitarse durante 30 mln, se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2.04 g, 9.6 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1.5 hr. La mezcla de reacción se diluyó con NaHC03 acuoso saturado (20 ml) y se extrajo seis veces con 10% de 2-propanol en cloroformo (80 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para dar 2-(1-metil-piperidin-4-ilox¡)-etanol. El residuo se disolvió en diclorometano, se enfrió a 0°C, y piridina (463 gel, 5.7 mmoles) y cloruro de p-toluensulfonilo (1.1 g,5.7 mmoles) se añadieron. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 hr. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó parcialmente por el método 2. El material resultante, se añadió 2-éster (1-metil-piperidin-4-iloxi)-etílico de ácido toluen-4-sulfónico a una mezcla de 4-hidroxi-2-metil-benzaldehído (275 mg, 2.0 mmoles) y K2C03 (699 mg, 5.1 mmoles) en DMF. La mezcla se calentó a 100°C y se agitó durante 16 hr. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se vació en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por el método 2 para dar 409 mg del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 10.10 (s, 1 H), 7.80 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 4.27-4.22 (m, 2H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 1 H), 3.19-3.07 (m, 2H), 3.03-2.86 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.07-1.83 (m, 4H). E 6-Cloro-4-metil-2-(2-metil-4-r2-(1 -metil-piperidin-4-iloxi)-ethoxíl- fenil}-1 H-benzoimidazol. Este compuesto se preparó por el método descrito en el procedimiento general 3 usando toluen-4-sulfonato de 4-[2-(4-form¡l-3-met¡l-fenoxi)-etoxi]-1 -metil-p¡per¡dinio (47.5 mg, 0.1 1 mmoles, 1 .0 equiv.), 5-cloro-3-metil-benceno-1 ,2-diamina (27 mg, 0.17 mmoles, 1.6 equiv.), y Na2S205 (42 mg, 0.22 mmoles, 2.1 equiv.). La purificación por el método 2 dio 20 mg (46%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C23H28CIN3?2, 413.19; m/z encontrada, 414.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.42 (br s, 1 H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 8.5, 2.5 Hz, 1 H), 4.21-4.17 (m, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 1 H), 2.81-2.67 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.33-2.20 (m,5H), 2.02-1.90 (m, 2H), 1.76-1.60 (m, 2H).

EJEMPLO 93 6-Cloro-4-metil-2-{2-metil-4-[3-(1-metii-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-propoxi]- fenil}-1 H-benzoimidazol A. 3-(1-Metil-1 ,2.3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-propan-1-ol. A una solución de yoduro de 4-(3-hidroxi-propil)-1-metil-piridinio (28 g, 100.4 mmoles, 1.0 equiv.) en etanol (200 ml) a 0°C se añadió borohidruro de sodio (5.7 g, 151 mmoles, 1.5 equiv.). La mezcla de reacción, que se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 30 min y después se vació en agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo y el extracto se secó (Na2S04), se filtraron y se concentraron para dar 15.2 g (97%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5.46-5.41 (m, 1 H), 3.56 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.60 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.21-2.14 (m, 2H), 2.12-2.04 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 2H). B. 2-Metil-4-r3(1 -metil-1.2.3,6-tetrahidro-piridin-4-¡p-propox¡l-benzaldehído. A una solución de 3-(1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-propan-1-ol (2.24 g, 14.5 mmoles, 1.0 equiv.) y piridina (1.64 ml, 20.2 mmoles, 1.4 equiv.) en diclorometano (50 ml) a 0°C se añadió cloruro de p-toluensulfonilo (3.85 g, 20.2 mmoles, 1.4 equiv.). La mezcla de reacción, que se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 12 hr y después se vació en agua. La mezcla acuosa se extrajo con diclorometano y el extracto se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en columna sobre gel de sílice (10% de metanol en diclorometano) y el aceite resultante se añadió a una mezcla de 4-hidroxi-2-metil-benzaldehído (639 mg, 4.69 mmoles) y K2C03 (1.62 g, 11.7 mmoles) en DMF y se calentó a 100°C. Después de agitarse durante 16 hr, la mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea. La tierra diatomácea se enjuagó con acetato de etilo, y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por el método 2 para dar 356 mg (9%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 10.1 (s, 1 H), 7.78 (d, J=8.6Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=8.6,2.4Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.1 Hz, 1 H),5.49-5.43 (m, 1H), 4.09 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.97-2.91 (m, 2H), 2.65-2.57 (m,5H), 2.35 (s, 3H), 2.25-2.16 (m, 4H), 1.99-1.88 (m, 2H). C.6-Cloro-4-metil-2-{2-metil-4-r4-(1-metil-1 ,2.3,6-tetrahidro-piridin-4- il)-propoxi1-fenil)-1 H-benzoimidazol. Este compuesto se preparó por el método descrito en el procedimiento general 3 usando 2-meti!-4-[3-(1-metil- 1 ,2,3,6-tetrahidro-p¡ridin-4-il)-propoxi]-benzaldehído (50 mg, 0.18 mmoles, 1.0 equiv.), 5-cloro-3-metil-benceno-1 ,2-diamina (29 mg, 0.18 mmoles, 1.0 equiv.), y Na2S205 (45.2 mg, 0.24 mmoles, 1.3 equiv.). La purificación por el método 2 dio 15.7 mg (21 %) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C24H28CIN30, 409.19; m/z encontrada, 410.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.41 (br s, 1 H), 7.08-7.04 (m, 1 H), 6.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1 H),5.49-5.44 (m, 1 H), 4.04 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.64-2.56 (m,5H), 2.49 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.28-2.16 (m, 4H), 1.96-1.88 (m, 2H).

EJEMPLO 94 -Fluoro-4-metil-2-{2-metil-4-[3-(1-metil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-propoxi]- feni!}-1 H-benzoimidazol El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 93. EM (electroaspersión): masa calculada para C24H28FN30, 393.22; m/z encontrada, 394.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.39 (br s, 1 H), 7.05-6.95 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H),5.50- 5.46 (m, 1H), 4.06 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.99-2.94 (m, 2H), 2.65-2.59 (m, 2H), 2.53-2.47 (m, 6H), 2.36 (s, 3H), 2.27-2.18 (m, 4H), 1.98-1.90 (m, 2H).

EJEMPLO 95 6-Fluoro-7-metil-2-{3-[4-(1-metil-p¡perid¡n-4-il)-butox¡]-fen¡l}-1 H-benzoimidazol A.3-r4-(1-Metil-piperidin-4-i0-butoxfl-benzonitrilo. 4-(1-Metil-piperidin-4-il)-butan-1-ol (0.747 g, 4.37 mmoles, 1.0 equiv.), 3-hidroxi-benzonitrilo (0.52 g, 4.37 mmoles, 1.0 equiv.), y trifenilfosfina soportada en polímero (2.3 g, 8.73 mmoles, 2.0 equiv.) se suspendieron en THF (40 ml). La mezcla se agitó bajo N2 y se enfriaron a 0°C. Azodicarboxilato de diisopropilo (1.72 ml, 8.73 mmoles, 2.0 equiv.) se añadió gota a gota mediante jeringa.

Después de 6 hr, la mezcla se filtró y se concentró. El aceite crudo resultante se purificó por el método 2 para dar 0.84 g (71 %) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C17H24N2O, 272.19; m/z encontrada, 273.4 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.38-7.33 (m, 1 H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 2H), 3.96 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.88-2.80 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.72-1.64 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.34-1.17 (m,5H). B. 3-í4-(1 -Metil-piperidin-4-il)-butoxi1-benzaldehído. A una solución agitada de 3-[4-(1-metil-piper¡d¡n-4-iI)-butoxi]-benzonitrilo (0.84 g, 3.09 mmoles, 1.0 equiv.) en tolueno (5.0 ml) a 0°C se añadió hidruro de diisobutilaiumino 1.5 M en tolueno (4.63 ml, 4.63 mmoles, 1.5 equiv.). Después de 3 hr, metanol (9.0 ml) y H2S0 1.0 M (10 ml) se añadieron gota a gota. Después de agitarse durante 30 min, se añadió NaOH 1.0 M (10 ml), seguido por tartrato de sodio-potasio acuoso saturado (40 ml) y diclorometano (100 ml). La solución se extrajo tres veces con cloroformo (50 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El aceite crudo se purificó por el método 2 para dar 0.56 g (66%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.97 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.39- 7.37 (m, 1 H), 7.19-7.15 (m, 1 H), 4.02 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.73-1.63 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 2H), 1.34-1.18 (m,5H).

C.6-Fluoro-7-metil-2-(3-r4-(1-metil-piper¡din-4-¡n-butoxp-fenil)-1H-benzoimidazol. Este compuesto se preparó por el método descrito en el procedimiento general 3 usando 3-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-benzaldehído (20 mg, 0.07 mmoles, 1.0 equiv.), 4-fluoro-3-metil-benceno-1 ,2-diamina (12 mg, 0.09 mmoles, 1.0 equiv.) y Na2S205 (18 mg, 0.10 mmoles, 1.3 equiv.). La purificación por el método 2 dio 28.7 mg (54%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C24H3oFN30, 395.24; m/z encontrada, 396.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.72-7.62 (m, 2H), 7.47-7.32 (m, 2H), 7.08-6.94 (m, 2H), 4.07 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.85-1.66 (m, 4H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.39-1.17 (m,5H). Los siguientes compuestos en los ejemplos 96-101 se prepararon de conformidad con los procedimientos descritos en el ejemplo 95.

EJEMPLO 96 7-Metil-2-{3-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C24H31N30, 377.25; m/z encontrada, 378.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.86-7.71 (m, 2H), 7.44 (br s, 1 H), 7.29-7.22 (m, 1 H), 7.26-7.09 (m, 1 H), 7.02 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.52 (br s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.63-1.47 (m, 4H), 1.28-1.07 (m, 7H).

EJEMPLO 97 6, 7-Dimetil-2-{3-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C25H33N30, 391.56; m/z encontrada, 392.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.73-7.61 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 1 H), 7.36-7.25 (m, 1 H), 7.09-6.98 (m, 2H), 4.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.08-1.97 (m, 2H), 1.86-1.68 (m, 4H), 1.60-1.47 (m, 2H), 1.39-1.17 (m, 5H).

EJEMPLO 98 -Cloro-7-metil-2-{3-[4-(1-metil-piper¡din-4-il)-butoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C24H30CIN3O, 411.21 ; m/z encontrada, 412.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.73-7.62 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 2H), 4.09 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.87-1.67 (m, 4H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.39- 1.18 (m,5H).

EJEMPLO 99 ,7-Dimetil-2-{2-metil-3-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-fenil}-1 H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C26H35N30, 405.28; m/z encontrada, 406.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.30-7.23 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16-7.11 (m, 1 H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.89 (s, 1 H), 4.04 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.04-1.91 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.77-1.68 (m, 2H), 1.61-1.49 (m, 2H), 1.40-1.17 (m,5H).

EJEMPLO 100 -Cloro-7-metil-2-{2-metil-3-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-fenil}-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C25H3 CIN30, 425.22; m/z encontrada, 426.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.40 (s, 1 H), 7.33-7.24 (m, 1 H), 7.17-7.10 (m, 1 H), 7.10-7.02 (m, 2H), 4.04 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.89-1.65 (m, 4H), 1.63-1.48 (m, 2H), 1.41-1.16 (m,5H).

EJEMPLO 101 6-Fluoro-7-metil-2-{2-metil-3-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-fenil}-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C25H32FN3O, 409.25; m/z encontrada, 410.4 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.43-7.33 (s, 1 H), 7.30 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.16-7.10 (s, 1 H), 7.10-6.96 (m, 2H), 4.05 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.89-1.67 (m, 4H), 1.63-1.49 (m, 2H), 1.41-1.16 (m,5H).

EJEMPLO 102 6-Fluoro-7-metil-2-{3-[3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-propoxi]-fen¡l}-1H- benzoimidazol A.3-í3-(1-Metil-piperidin-4-iloxi)-propoxil-benzonitrilo. A una mezcla de 3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-propan-1-ol (295 mg, 1.7 mmoles, 1.0 equiv.) y trifenilfosfina soportada en polímero (1.14 g, 3.41 mmoles, 2.0 equiv.) en THF (40 ml) a 0°C se añadió azodicarboxilato de diisopropilo (0.67 ml, 3.41 mmoles, 2.0 equiv.) gota a gota mediante jeringa. Después de 6 hr, la mezcla se filtró a través de una frita de vidrio y el filtrado se concentró. El aceite crudo se purificó por el método 2 para dar 187 mg (40%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C?6H22N202, 274.17; m/z encontrado, 275.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 7.40-7.33 (m, 1 H), 7.25-7.21 (m, 1 H), 7.17-7.10 (m, 2H), 4.09 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.34-3.25 (m, 1 H), 2.73-2.61 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.17-2.00 (m, 4H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H). B. 6-Fluoro-7-metil-2-(3-f3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-propoxp-feniD-1 H-benzoimidazol. A una solución agitada de 3-[3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-propoxi]-benzonitrilo (0187 g, 0.68 mmoles, 1.0 equiv.) en tolueno (5.0 mi) a 0°C se añadió hidruro de diisobutilaluminio 1.5 M en tolueno (1.02 ml, 1.02 mmoles, 1.5 equiv.). Después de 3 hr, se añaió metanol (9 ml) y H2S0 1 M (10 ml). La mezcla se agitó durante 30 min, después se añadió NaOH 1.0 M (10 ml), seguido por tartrato de sodio-potasio acuoso saturado (40 ml) y diclorometano (100 ml). Después de agitarse durante 30 min, la mezcla se extrajo tres veces con cloroformo (50 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó parcialmente por el método 2 para dar 106 mg de una mezcla de 3-[3-(1-metil-piperidin-4-ilox¡)- propoxij-benzaldehído y algunos otros productos no identificados. Una solución del 3-[3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-propoxi]-benzaldehído crudo (53 mg), 4-fluoro-3-metil-benceno-1 ,2-diamina (27 mg) y Na2S2Os en DMF se agitó a 90°C durante 18 hr. La mezcla de reacción se cargó directamente sobre gel de sílice y se purificó de conformidad con el método 2, que dio 28.7 mg del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C23H28FN302, 397.22; m/z encontrada, 398.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.64-7.53 (m, 2H), 7.38-7.25 (m, 2H), 7.00-6.85 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.1Hz, 2H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.33-3.19 (br s, 1 H), 2.58 (brs, 2 H), 2.42 (s, 3H), 2.17-2.03 (m,5H), 2.01-1.90 (m, 2H), 1.86-1.72 (m, 2H), 1.60-1.42 (m, 2H).

EJEMPLO 103 6-Cloro-4-metil-2-{6-[3-(4-metil-piperazln-1-il)-propoxi]-piridin-3-il}-1 H- benzoimidazol A.6-í3-(4-Metil-Piperazin-1-il)-propoxil-nicotinonitrilo. A una solución agitada de 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propan-1-ol (1.0 g, 6.32 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF (60 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió hidruro de sodio al 60% (379 mg, 9.48 mmoles, 1.5 equiv.) en porciones. Una vez que había cesado la efervescencia inicial, la mezcla se calentó a 60°C durante 1 hr, después se enfrió a temperatura ambiente. Una solución de 6-cloronicotinonitrilo (876 mg, 6.32 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF (5 ml) se añadió después y la mezcla se agitó durante 16 hr. La mezcla de reacción se dividió entre NaHC03 acuoso saturado (30 ml) y cloroformo (60 ml). La capa orgánica se secó (Na S04), se filtrpó y se concentró para dar una mezcla cruda, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 0-10% (amoniaco 2.0 M en metanol) en diclorometano) para dar 776 mg (47%) de un sólido beige. EM (electroaspersión): masa calculada para C14H20N4O, 260.16; m/z encontrada, 261.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.47 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1 H), 4.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.76-2.35 (m, 10H), 2.29 (s, 3H), 2.01-1.95 (m, 2H). B. 6-[3-(4-Metil-piperazin-1-il)-propoxil-piridino-3-carbaldehído. A una solución enfriada (0°C) de 6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-nicotinonitrilo (486 mg, 1.86 mmoles, 1.0 equiv.) en tolueno (20 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio 1 M en hexanos (2.79 ml, 2.79 mmoles, 1.5 equiv.). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 hr. Se añadió metanol (5 ml), seguido por H2SO4 1 M (10 ml). Después de agitarse durante 30 min, la solución se neutralizó con NaHC03 acuoso saturado, se diluyó con tartrato de sodio-potasio acuoso saturado (10 ml), y se agitó durante 30 minutos adicionales o hasta hacerse clara. La mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml) y los extractos combinados se secaron (Na2S0 ), y se concentraron, dando el producto crudo, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 0-10% (amoniaco 2.0 M en metanol) en diclorometano) para dar 225 mg (46%) de un residuo incoloro.

EM (electroaspersión): masa calculada para C14H2I N3O2, 263.16; m/z encontrada, 264.2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 9.94 (1H, s), 8.61 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1 H), 6.82 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 4.46 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.64-2.33 (m, 1.0 H), 2.29 (s, 3H), 2.03-1.96 (m, 2H). C. 6-Cloro-4-metil-2-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi1-piridin-3-il}-1 H-benzoimidazol. Este compuesto se preparó por el método descrito en el procedimiento general 3 usando 6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-piridina-3-carbaldehído (49 mg, 0.17 mmoles, 1.0 equiv.), 5-cloro-3-metil-benceno-1,2- diamina (27 mg, 0.17 mmoles, 1.0 equiv.) y Na2S205 (42 mg, 0.22 mmoles, 1.3 equiv.). La purificación por el método 2 dio 54 mg (79%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C21H26CIN5O, 399.18; m/z encontrada, 400.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.75 (s, 1 H), 8.25 (dd, J= 8.2, 2.4 Hz, 1 H), 7.49-7.32 (m, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.67-2.31 (m, 13H), 2.26 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 2H). Los siguientes compuestos en los ejemplos 104-105 se prepararon de conformidad con los procedimientos descritos en el ejemplo 103.

EJEMPLO 104 4-Metii-2-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-piridin-3-il}-1 H-benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C21H27N5O, 365.47; m/z encontrada, 366.2 [M+H]+.

EJEMPL0 105 -Fluoro-4-metil-2-{6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-piridin-3-iI}-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C21H26FN5O, 383.46; m/z encontrada, 384.2 [M+H]+.

EJEMPLO 106 4-Metil-2-{6-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxij-piridin-3-il}-1 H-benzoimidazol A. 6-F3-(1 -Metil-piperidin-4-il)-propoxil-nicotinonitrilo. A una solución agitada de 3-(1-metil-piperidin-4-il)-propan-1-ol (5.0 g, 31.7 mmoles, 1.1 equiv.) en DMF (200 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió hidruro de sodio al 60% (1.73 g, 43.3 mmoles, 1.5 equiv.) en porciones. Una vez que había cesado la efervescencia inicial, la mezcla se calentó a 60°C durante 1 hr, después se enfrió a temperatura ambiente. Una solución de 6-cloronicotinonitrilo (4.0 g, 28.9 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF (20 ml) se añadió después y la mezcla se agitó durante 16 hr. La reacción se extinguió con NaHC03 acuoso saturado (50 ml) y salmuera (50 ml). Un precipitado se formó y se recogió por filtración bajo vacío para dar 3.67 g del producto deseado. El filtrado se concentró a la mitad del volumen y una segunda cosecha de precipitado se recogió y se combinó para dar 5.64 g (76%) de un sólido anaranjado, que se usó sin purificación adicional. EM (electroaspersión): masa calculada para C15H21N3O, 259.17; m/z encontrada, 260.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.46 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1 H), 7.77 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 4.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.92-1.68 (m, 7H), 1.37-1.34 (m, 2H), 0.89-0.81 (m, 2H). B. 6-r3-(1-Met¡l-piperidin-4-il)-propoxp-piridin-3-carbaldehído. A una solución enfriada (0°C) de 6-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-nicotinonitrilo (640 mg, 2.47 mmoles, 1.0 equiv.) en tolueno (20 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio 1 M en hexanos (3.70 mi, 3.70 mmoles, 1.5 equiv.). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 hr. Se añadió metanol (5 ml), seguido por H2S04 1 M (10 ml). Después de agitarse durante 30 minutos, la solución se neutralizó con NaHC03 acuoso saturado, se diluyó con tartrato de sodio-potasio acuoso saturado (10 ml), y se agitó durante 30 minutos adicionales o hasta hacerse clara. La mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml) y los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 0-10% (amoniaco 2 M en metanol) en diclorometano) para dar 598 mg (92%) de un aceite incoloro. EM (electroaspersión): masa calculada para C15H22N2O2, 262.17; m/z encontrada, 263.1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.87 (br s, 1 H), 8.53 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1 H), 6.74 (d, J= 8.6 Hz, 1 H), 4.34 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.78-2.26 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.85-1.62 (m, 7H), 1.35-1.16 (m, 4H). C. 4-Metil-2-(6-r3-(1 -meti[-piperidin-4-il)-propoxp-piridin-3-¡l)-1 H-benzoimidazol. Este compuesto se preparó por el método descrito en el procedimiento general 3 usando 6-[3-(1-met¡l-piperidin-4-il)-propoxi]-piridin-3-carbaldehído (100 mg, 0.38 mmoles, 1.0 equiv.), 3-metil-benceno-1 ,2-diamina (46 mg, 0.38 mmoles, 1.0 equiv.) y Na2S205 (94 mg, 0.50 mmoles, 1.3 equiv.). La purificación por el método 2 dio 35 mg (25%) del compuesto del título.

EM (electroaspersión): masa calculada para C22H28N4O, 364.23; m/z encontrada, 365.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.77 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.7,2.3 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.12 (t, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.74 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 4.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.73-2.34 (br s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.81 -1.62 (m, 4H), 1.39-1.17 (m,5H). Los siguientes compuestos en los ejemplos 107-108 se prepararon de conformidad con los procedimientos descritos en el ejemplo 106.

EJEMPL0 107 4,5-Dimetil-2-{6-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propox¡]-piridin-3-il}-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C23H30N4O, 378.24; m/z encontrada, 379.4 [M+H]+.

EJEMPL0 108 4-Cloro-2-{6-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-piríd¡n-3-il}-1H-benzoim¡dazol EM (electroaspersión): masa calculada para C21H25CIN4O, 384.17; m/z encontrada, 385.3 [M+H]+.

EJEMPLO 109 6-Cloro-4-metil-2-{4-metil-6-[3-(1-metil-p¡peridin-4-il)-propoxi]-piridin-3-il}-1H- benzoimidazol A. 4-Metil-6-3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxil-nicotinonitrilo. A una solución agitada de 2,2,6,6-tetrametil-piperidina (0.20 ml, 1.16 mmoles, 1.5 equiv.) en THF (3 ml) a -78°C se añadió n-butil-litio 2.5 M en hexanos (0.46 ml, 1.16 mmoles, 1.5 equiv.). Después de 10 min, la mezcla de reacción se calentó a 0°C durante 45 minutos antes de volverse a enfriar a -78°C. Una solución de 6-[3-(1-met¡l-piperidin-4-il)-propoxi]-nicotinonitrilo (200 mg, 0.77 mmoles, 1.0 equiv.) en THF (3 ml) se añadió después. Después de agitarse durante 1 hr a -78°C, la mezcla se trató con yoduro de metilo (0.05 ml, 0.84 mmoles, 1.1 equiv.) y la agitación se continuó durante 1.5 hr antes de extinguirse a -78°C con NaHC03 acuoso saturado (5 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con cloroformo (2 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2S?4), se filtraron y se concentraron para dar un residuo crudo, que se purificó por el método 2 para dar 120 mg (57%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C16H23N3O, 273.18; m/z encontrada, 274.4 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.39 (s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 4.31 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.90-2.79 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.95-1.63 (m, 6H), 1.40-1.20 (m,5H). B.4-Metil-6-f3-1-metil-piperid¡n-4-¡l)-propoxil-pyridin-3-carbaldehído. A una solución de 4-metil-6-[3-(1-met¡l-piperidin-4-¡l)-propoxi]-nicotinonitrilo (260 mg, 0.95 mmoles, 1.0 equiv.) en tolueno (10 ml) a 0°C se añadió hidruro de diisobutilalumlnio 1.5 M en tolueno (1.26 ml, 1.90 mmoles, 2.0 equiv.). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 hr. Se añadió metanol (2 ml), seguido por H2S04 1.0 M (3 ml). Después de agitarse durante 30 min, la solución se neutralizó con NaHC03 acuoso saturado, se diluyó con tartrato de sodio-potasio acuoso saturado (10 ml), y se agitó durante 30 minutos adicionales o hasta hacerse clara. La mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 15 ml) y los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para dar 200 mg del producto crudo, que se usó sin purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 10.0 (s, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 4.35 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.92-1.66 (m, 6H), 1.43-1.22 (m,5H).

C. 4-Metil-2-f6-r3-(1 -metil-piperidin-4-ip-propoxp-piridin-3-ill-1 H-benzoimidazol. Este compuesto se preparó por el método descrito en el procedimiento general 3 usando 4-metil-6-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-pirídina-3-carbaldehído (60 mg, 0.22 mmoles, 1.0 equiv.), 5-cloro-3-metil-benceno-1 ,2-diamina (34 mg, 0.22 mmoles, 1.0 equiv.) y Na2S205 (54 mg, 0.29 mmoles, 1.3 equiv.). La purificación por el método 2 dio 27 mg (30%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C23H2gCIN4?, 412.20; m/z encontrada, 413.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.77 (s, 1 H), 8.23 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 7.12 (t, J= 7.5 Hz, 1 H), 7.04-6.98 (m, 1 H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 4.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.73-2.34 (br s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.92-1.83 (m, 2H), 1.81-1.62 (m, 4H), 1.39-1.17 (m, 4H). Los siguientes compuestos en los ejemplos 110-114 se prepararon de conformidad con los procedimientos descritos en el ejemplo 109.

EJEMPLO 110 4-Metil-2-{4-metil-6-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-piridin-3-il}-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C23H3oN40, 378.24; m/z encontrada, 379.5 [M+H]+.

EJEMPLO 111 -Fluoro-4-metil-2-{4-metil-6-[3-(1-metil-piperidin-4-¡l)-propoxi]-pirid¡n-3-il}-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C23H29FN4O, 396.23; m/z encontrada, 397.4 [M+H]+.

EJEMPLO 112 4,5-Dimetil-2-{4-metil-6-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-piridin-3-il}-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C24H32N4O, 392.26; m/z encontrada, 393.5 [M+H EJEMPLO 113 4,6-D¡metil-2-{4-metil-6-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-piridin-3-il}-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C24H32N4O, 392.26; m/z encontrada, 393.5 [M+H]+.

EJEMPLO 114 4-Cloro-2-{4-metil-6-[3-(1-metil-piperidin-4-i!)-propoxi]-piridin-3-il}-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C22H27CIN4O, 398.19; m/z encontrada, 399.3 [M+H]+.

EJEMPLO 115 2-{4-Cloro-6-[3-(1-metil-p¡peridin-4-¡l)-propoxi]-píridin-3-¡l}-5-fluoro-4-metil-1H- benzoimidazol A. 4-Cloro-6-f3-(1-met¡l-piperidin-4-il)-propoxp-nicotinonitrilo. A una solución agitada de 2,2,6,6-tetrametiI-piperidina (0.31 ml, 2.32 mmoles, 1.2 equiv.) en THF (10 ml) a -78°C se añadió n-butil-litio 1.6 M en hexanos (1.45 ml, 2.32 mmoles, 1.2 equiv.). Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se calentó a 0°C durante 45 minutos antes de volverse a enfriar a -78°C. Después se añadió una solución de 6-[3-(1-metil-piperidin-4-¡l)-propox'?]-nicotinonitrilo (500 mg, 1.93 mmoles, 1.0 equiv.) en THF (10 ml). Después de agitarse durante 1 hr a -78°C, la mezcla se trató con hexacloroetano (0.05 ml, 0.84 mmoles, 1.1 equiv.) en THF (2 ml) y se dejó calentar a 0°C. La agitación se continuó durante 1.5 hr antes de extinguirse a 0°C con bicarbonato de sodio (10 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con cloroformo (2 x 20 mi). Los extractos combinados se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron para dar un residuo crudo, que se purificó por el método 2 para dar 380 mg (67%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C15H20CIN3O, 293.13; m/z encontrada, 294.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.43 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 4.35 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.97-2.88 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.83-1.67 (m,5H), 1.43-1.23 (m, 4H). B. 2-(4-Cloro-6-r3-(1-metil-piper¡din-4-il)-propoxp-pirid¡n-3-il)-5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol. A una solución de 4-cIoro-6-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-nicotinonitrilo (380 mg, 1.30 mmoles, 1.0 equiv.) en tolueno (10 ml) a 0°C se añadió hidruro de diisobutilaluminio 1.5 M en tolueno (1.72 ml, 2.60 mmoles, 2.0 equiv.). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 hr. Se añadió metanol (5 ml), seguido por H2SO4 1.0 M (5 ml). Después de agitarse durante 30 min, la solución se neutralizó con NaHC03 acuoso saturado, se diluyó con tartrato de sodio-potasio acuoso saturado (10 ml), y se agitó durante 30 minutos adicionales o hasta hacerse clara. La mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 15 ml) y los extractos combinados se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron para dar 132 mg del producto crudo que se usó sin purificación. Esta mezcla cruda (33 mg, 0.11 mmoles, 1.0 equiv.) se usó como se describe en el procedimiento general 3 con 4-fluoro-3-metil-benceno-1 ,2-diamina (16 mg, 0.11 mmoles, 1.0 equiv.) y Na2S205 (27 mg, 0.14 mmoles, 1.3 equiv.). La purificación por el método 2 dio 12 mg (26%) de un residuo oleoso. EM (electroaspersión): masa calculada para C22H26CIFN4O, 416.18; m/z encontrada, 417.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.48 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1 H), 7.46-6.99 (m, 2H), 4.36 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.88-1.69 (m, 4H), 1.47-1.18 (m,5H). Los siguientes compuestos en los ejemplos 116-118 se prepararon de conformidad con los procedimientos descritos en el ejemplo 115.

EJEMPLO 116 2-{4-Cloro-6-[3-(1-met¡l-piperidin-4-il)-propoxi]-piridin-3-il}-4-metil-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C22H27CIN4O, 398.19; m/z encontrada, 399.3 [M+Hj+.

EJEMPLO 117 6-Cloro-2-{4-cloro-6-[3-(1-met¡l-piperidin-4-il)-propoxi]-piridin-3-il}-4-met¡l-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C22H26CI2N40, 432.15; m/z encontrada, 433.3 [M+H]4 EJEMPLO 118 2-{4-Cloro-6-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-piridin-3-il}-4,6-d¡metil-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C23H29CIN4O, 412.20; m/z encontrada, 413.4 [M+H]+.

EJEMPLO 119 2-{4-Metoxi-6-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-piridin-3-il}-4-metil-1H- benzoimidazol Una solución de 4-cloro-6-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-nicotínonitrilo (ejemplo 115) en metanol (0.2 M) se trató con metóxido de sodio (4 equiv.) a temperatura de reflujo durante 4 hr. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con NaHC03 acuoso saturado, y se extrajo con cloroformo. El extracto orgánico se secó (Na2S04), se filtró y se concentró para dar 4-metoxi-6-[3-(1-met¡l-piperidin-4-il)-propoxi]-nicotinonitrilo (100%). Este intermediario se convirtió al compuesto del título de conformidad con el ejemplo 115. EM (electroaspersión): masa calculada para C23H30CIN4O2, 394.24; m/z encontrada, 395.4 [M+H]+.

EJEMPLO 120 -Fluoro-2-{4-metoxi-6-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-piridin-3-il}-4-metil- 1 H-benzoimidazol El compuesto del título se preparó de conformidad con los procedimientos descritos en el ejemplo 119. EM (electroaspersión): masa calculada para C23H29FN4O2, 412.23; m/z encontrada, 413.4 [M+H]+.

EJEMPL0 121 -Fluoro-4-metil-2-{-[3-(1-metil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-propoxi]-piridin-3- il}-1 H-benzoimidazol A, 6-r3-(1-Metil-1.2.3.6-tetrahidro-piridin-4-i))-propoxil-nicotinonitrilo. A una solución agitada de 3-(1 -metil-1 ,2,3, 6-tetrahidro-p¡ridin-4-il)-propan-1 -ol (1.23 g, 7.94 mmoles, 1.1 equiv.) en DMF (50 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió hidruro de sodio ai 60% (433 mg, 10.8 mmoles, 1.5 equiv.) en porciones. Una vez que había cesado la efervescencia inicial, la mezcla se calentó a 60°C durante 1 hr, después se enfrió a temperatura ambiente. Una solución de 6-cloronicotinonitrilo (1.0 g, 7.21 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF (5 ml) se añadió después y la mezcla se agitó durante 16 hr. La reacción se extinguió con NaHC03 acuoso saturado (10 ml) y salmuera (10 ml). La mezcla se extrajo con cloroformo (2 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron para dar un residuo crudo, que se purificó por el método 2 dando 1.43 g (77%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C?5H?gN30, 257.15; m/z encontrada, 258.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.46 (dd, J = 2.4, 0.6 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.7,2.4 Hz, 1 H), 6.80 (dd, J = 8.7,0.6 Hz, 1 H), 5.44-5.39 (m, 1 H), 4.35 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.92-2.87 (m, 2H), 2.51 (t, J = 5.8Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 4H), 1.96-1.83 (m, 2H). B. 6-f3-(1 -Metil-1 ,2,3,6-tetrahvdro-pir¡din-4-i0-propoxp-piridin-3-carbaldehido. A una solución enfriada (0°C) de 6-[3-(1 -metil-1 , 2,3, 6-tetrahidro- piridin-4-il)-propoxi]-nicotinonitrilo (1.42 mg, 5.56 mmoles, 1.0 equív.) en tolueno (40 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio 1.0 M en hexanos (8.34 ml, 8.34 mmoles, 1.5 equiv.).. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 hr. Se añadió metanol (5 ml), seguido por H2SO4 1.0 M (10 mi). Después de agitarse durante 30 minutos, la solución se neutralizó con NaHC?3 acuoso saturado, se diluyó con tartrato de sodio-potasio acuoso saturado (25 ml), y se agitó durante 30 minutos adicionales o hasta hacerse clara. La mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml) y los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para dar 1.29 g del producto que se usó sin purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 9.93 (s, 1 H), 8.60 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 8.05 (dd, J = 8.7,2.3 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1 H),5.45-5.39 (m, 1 H), 4.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.54-2.48 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2. 8-2.09 ( , 4H), 2.98-1.84 (m, 2H). C. 5-Fluoro-4-metil-2-(6-r3-(1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-propoxp-piridin-3-¡l}-1 H-benzoimidazol. Este compuesto se preparó por el método descrito en el procedimiento general 3 usando 6-[3-(1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-propoxi]-piridina-3-carbaldehído (100 mg, 0.39 mmoles, 1.0 equiv.), 4-fluoro-3-metiI-benceno-1 ,2-diamina (66 mg, 0.39 mmoles, 1.0 equiv.) y Na2S205 (96 mg, 0.51 mmoles, 1.3 equiv.). La purificación por el método 2 dio 24 mg (16%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C22H25FN4O, 380.20; m/z encontrada, 381.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 11.8-10.8 (br s, 1 H), 8.86-8.58 (m, 1 H), 8.24 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1 H), 7.58-7.36 (m, 0.5H), 7.21-7.03 (m, 0.5H), 6.93 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H),5.42-5.33 (m, 1H), 4.29 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.58-2.44 (m, 4H), 2.36-2.26 (m, 4H), 2.18-2.02 (m, 4H), 1.93-1.82 (m, 2H). Los siguientes compuestos en los ejemplos 122-126 se prepararon de conformidad con los procedimientos descritos en el ejemplo 121.

EJEMPLO 122 4-Metil-2-{6-[3-( 1 -metil-1 ,2,3,6-tetrah¡dro-piridin-4-¡l)-propoxi]-píridin-3-¡l}-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C22H26N4O, 362.21 ; m/z encontrada, 363.4 [M+H]+.

EJEMPLO 123 6-CIoro-4-metil-2-{6-[3-(1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-propoxi]- piridin-3- il}-1 H-benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C22H25CIN4O, 396.17; m/z encontrada, 397.4 [M+H]+.

EJEMPLO 124 4,5-DimetiI-2-{6-[3-(1-metil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-propoxi]-piridin-3-il}- 1 H-benzoimidazol. EM (electroaspersión): masa calculada para C23H28N4O, 376.23; m/z encontrada, 377.4 [M+H]+.

EJEMPLO 125 4,6-Dimetil-2-{6-[3-(1-metil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-propoxi]-piridin-3-il}- 1 H-benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C23H28N4O, 376.23; m/z encontrada, 377.4 [M+H]+.

EJEMPLO 126 -Cloro-4-metil-2-{6-[3-(1-metil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-propoxi]- pirid¡n-3- il}-1 H-benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C22H25CIN4O, 396.17; m/z encontrada, 397.4 [M+H]+.

EJEMPLO 127 -Fluoro-4-metil-2-{6-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-4-pirroIidin-1-ilmetil- piridin-3-il}-1 H-benzoimidazol A. 5-Bromo-2-í3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propoxi1-piridina. A una solución agitada de 3-(1-metil-piper¡din-4-il)-propan-1-ol (2.0 g, 12.7 mmoles, 1.0 equív.), en DMF (100 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió en porciones hidruro de sodio al 60% (764 mg, 19.1 mmoles, 1.5 equiv.). Una vez que había cesado la efervescencia inicial, la mezcla se calentó a 60°C durante 1 hr, después se enfrió a temperatura ambiente. Una solución de 2,5-dibromopiridína (3.0 g, 12.7 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF (7 ml) se añadió después y la mezcla se agitó durante 16 hr. La reacción se extinguió con NaHC03 acuoso saturado (25 ml) y salmuera (25 ml). La mezcla se extrajo con cloroformo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para dar un residuo crudo, que se purificó por el método 2 affording 3.31 g (88%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.18-8.13 (m, 1 H), 7.65-7.58 (m, 1 H), 6.65-6.60 (m, 1 H), 4.21 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.94-1.62 (m, 6H), 1.43-1.17 (m, 5H).

B, 5-Bromo-2-í3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxp-piridin-4-carbaldehído. A una solución enfriada (-78°C) de LDA 2.0 M en heptano/THF (4.05 ml, 8.07 mmoles, 2.0 equiv.) en THF (20 ml), se añadió gota a gota una solución de 5-bromo-2-[3-(1-metil-p¡peridin-4-il)-propoxi]-piridina (1.2 g, 3.85 mmoles, 1.0 equiv.) en THF (15 ml). After 30 min, DMF (1.49 ml, 19.2 mmo!es,5.0 equiv.) se añadió gota a gota y la mezcla se agitó durante an additional 20 min a -78°C después se calentó a 0°C y se extinguió con NaHC03 acuoso saturado (5 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con cloroformo (2 x 30 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2S?4), se filtraron y se concentraron para dar 1.10 g de un aceite crudo, que se usó sin purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 10.3 (s, 1 H), 8.39 (s, 1H), 7.15 (s, 1 H), 4.31 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.87-2.75 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.97-1.60 (m, 6H), 1.43-1.15 (m,5H). C. 5-Bromo-2- 3-(1-metil-piperidin-4-ií)-propoxp-4-pirrolidin-1-ilmetl'-piridina. A una mezcla de 5-bromo-2-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-piridina-4-carbaldehído (85 mg, 0.25 mmoles, 1.0 equiv.) y pirrolidina (0.05 ml, 0.62 mmoles, 2.5 equiv.) en dicloroetano (5 ml), se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (156 mg, 0.74 mmoles, 3.0 equiv.). Después de 24 hr, la mezcla se neutralizó con NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con cloroformo (2 x 15 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para dar un producto de aceite crudo, que se purificó por el método 2 para dar 38 mg de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.15 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 4.24 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.64-2.53 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.95-1.62 (m, 10H), 1.42-1.20 (m,5H). jD. 5-Fluoro-4-metil-2-{6-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-4-pirrolidin-1 -ilmetil-piridin-3-il}-1 H-benzoimidazol. A una solución enfriada (-78°C) de 5-bromo-2-[3-(1-met¡l-piperidin-4-il)-propox¡]-4-pirrolidin-1-ilmetiI-piridina (38 mg, 0.10 mmoles, 1.0 equiv.) en THF seco (2 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota n-butil-litio (2.75 M en hexanos, 0.04 ml, 0.11 mmoles, 1.1 equiv.). Después de 10 min, se añadió DMF (0.07 ml, 1.00 mmoles, 10.0 equiv.). La solución se calentó a 0°C, se enfrió con NaHC03 acuoso saturado (2 ml), y se extrajo con cloroformo (2 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para obtener un residuo crudo. Este residuo se disolvió inmediatamente en DMF (2 ml) y se trató con 4-fluoro-4-fluoro-3-metil-benceno-1 ,2-diamina (15 mg, 0.11 mmoles, 1.1 equiv.) y Na2S205 (25 mg, 0.13 mmoles, 1.3 equiv.) de conformidad con el procedimiento general 3. La purificación por el método 2 dio 10 mg (22%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C27H36FN5O, 465.26; m/z encontrada, 466.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.81 (s, 1 H), 7.42 (dd, J= 8.7, 4.3 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J = 10.3, 8.8 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.94-2.81 (m, 2H), 2.77-2.66 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.00-1.92 (m, 6H), 1.89-1.70 (m, 4H), 1.46-1.19 (m,5H).

EJEMPLO 128 2-{5-Bromo-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-pír¡din-4-il}-4-met¡I-1H- benzoimidazol. A. 5-Bromo-2-í4-(1-m til-piperidin-4-ip-butoxp-piridina. A una solución agitada de 4-(1-metil-piper¡din-4-il)-butan-1-ol (3.98 g, 623 mmoles, 1.1 equiv.) en DMF (100 ml), bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió en porciones hidruro de sodio al 60% (1.26 mg, 6.81 mmoles, 1.5 equiv.). Una vez que había cesado la efervescencia inicial, la mezcla se calentó a 60°C durante 1 hr, después se enfrió a temperatura ambiente. Una solución de 2,5-dibromopiridina (5 mg, 21.1 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF (50 ml) se añadió después y la mezcla se agitó durante 16 hr. La mezcla se dividió entre NaHC03 acuoso saturado (100 ml) y cloroformo (200 ml). La capa de cloroformo se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró para dar una mezcla cruda, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 0-10% (amoniaco 2 M en metanol) en diclorometano) para dar 2.73 g (40%) de un sólido blanco. EM (electroaspersión): masa calculada para C 5H23BrN20, 326.1 ; m/z encontrada, 327.3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.17 (d, J= 2.5 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 7.6, 2.5 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.24 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.91-2.80 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.98-1.88 (m, 2H), 1.79-1.63 (m, 4H), 1.49-1.38 (m, 2H), 1.34-1.20 (m,5H). B. 5-Bromo-2-í4-(1-metil-piperidin-4-ip-butoxi1-piridin-4-carbaldehído. A una solución enfriada (-78°C) de LDA 2.0 M en heptano/THF (3.47 ml, 6.94 mmoles, 2.0 equiv.) en THF (10 ML), se añadió gota a gota una solución de 5-bromo-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridina (1.13 g, 3.47 mmoles, 1.0 equiv.) en THF (15 ml). Después de 30 min, se añadió gota a gota DMF (1.07 ml, 13.9 mmoles, 4.0 equiv.) y la mezcla se agitó durante 20 minutos adicionales a -78°C. La mezcla se calentó a 0°C y se añadió NaHC03 acuoso saturado (5 ml). Después de calentarse a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con cloroformo (2 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron para dar 1.34 g de un aceite anaranjado crudo que se usó sin purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 10.3 (s, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 4.31 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.96-1.63 (m, 9H), 1.43-1.20 (m, 4H). C. 2-(5-Bromo-2-f4-(1-metil-piperid¡n-4-¡l)-butoxp-piridin-4-ill-4-metil-1 H-benzoimidazol. Este compuesto se preparó por el método descrito en el procedimiento general 3 usando 5-bromo-2-[4-(1-met¡l-piperidin-4-il)-butoxi]-piridina-4-carbaldehído (100 mg, 0.28 mmoles, 1.0 equiv.), 3-metil-benceno-1 ,2-diamina (38 mg, 0.31 mmoles, 1.1 equiv.) y Na2S205 (70 mg, 0.37 mmoies, 1.3 equiv.). La purificación por el método 2 dio 25 mg (20%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C23H29BrN40, 456.15; m/z encontrada, 466.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 10.6-10.3 (brs, 1 H), 8.45-8.28 (m, 1H), 7.76-7.62 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1 H), 7.19-7.07 (m, 1H), 4.29 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.76-2.63 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.95-1.61 (m, 7H), 1.53-1.39 (m, 2H), 1.35-1.15 (m, 4H). Los siguientes compuestos en los ejemplos 129-135 se prepararon de conformidad con los procedimientos descritos en el ejemplo 128.

EJEMPLO 129 2-{5-Bromo-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-5-fluoro-4-metil-1H- benzoimidazoi EM (electroaspersión): masa calculada para C23H28BrFN50, 474.14; m/z encontrada, 477.4 [M+H]+.

EJEMPLO 130 2-{5-Bromo-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-iI}-6-cloro-4-metiI-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C23H28BrCIN50, 490.1; m/z encontrada, 493.4 [M+H]+.

EJEMPLO 131 2-{5-Bromo-2-[4-(1-metil-piperid¡n-4-¡l)-butoxi]-piridin-4-il}-4,6-dimet¡l-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C24H3iBrN 0, 470.17; m/z encontrada, 471.4 [M+Hf.

EJEMPLO 132 2-{5-Bromo-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-4,5-dimetil-1H- benzoímídazol EM (electroaspersión): masa calculada para C24H3iBrN40, 470.17; m/z encontrada, 471.4 [M+Hf .

EJEMPLO 133 2-{5-Bromo-2-[4-(1-metil-p¡per¡din-4-¡l)-butoxi]-piridin-4-il}-5-cloro-4-metil-1H-benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C24H3iBrN4?, 470.17; m/z encontrada, 471.4 [M+H]+. EM (electroaspersión): masa calculada para C23H28BrCIN4?, 490.11 ; m/z encontrada, 493.4 [M+H]+.

EJEMPLO 134 2-{5-Bromo-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-5-ter-butil-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C26H35BrN 0, 498.20; m/z encontrada.501.4 [M+H]+.

EJEMPLO 135 -fer-But¡l-2-{2-[4-(1-methy)-p¡perld¡n-4-il)-butoxi]-p¡ridin-4-¡l}-1H-benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C26H36N4O, 420.29; m/z encontrada, 421.5 [M+H]+.

EJEMPLO 136 2-{5-Cloro-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butox¡]-piridin-4-il}-5-fluoro-4-met¡l-1H- benzoimidazol A. 5-Cloro-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-butoxfl-piridina. A una solución agitada de 4-(1-metil-piperidin-4-il)-butan-1-ol (1.5 g, 8.77 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF (10 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió en porciones hidruro de sodio al 60% (573 mg, 14.3 mmoles, 1.5 equiv.). Una vez que había cesado la efervescencia inicial, la mezcla se calentó a 60°C durante 1 hr, después se enfrió a temperatura ambiente. Una solución de 2,5-dicloropirídina (1.42 mg, 9.55 mmoles, 1.1 equiv.) en DMF (10 ml) se añadió después y la mezcla se agitó durante 4 hr. La mezcla se dividió entre NaHC?3 acuoso saturado (20 ml) y cloroformo (40 ml). La capa de cloroformo se secó (Na2S?4), se filtró y se concentró para dar una mezcla cruda, que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 0-10% (amoniaco 2 M en metanol) en diclorometano) para dar 1.62 g (65 %) de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.07 (dd, J= 2.5, 0.4Hz, 1 H), 7.51 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.8,0.4 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.94-1.60 (m, 7H), 1.52-1.37 (m, 2H), 1.35- 1.14 (m, 4H).

B, 5-Cloro-2-f4-(1-meu'l-p¡perid¡n-4-iO-butoxp-piridin-4-carbaldehído. A una solución enfriada (-78°C) de 2.0 M LDA en heptano/THF (5.74 ml, 11.5 mmoles, 2.0 equiv.) en THF (10 ML), se añadió gota a gota una solución de 5-cloro-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridina (1.62 g,5.74 mmoles, 1.0 equiv.) en THF (15 ml). Después de 30 min, se añadió gota a gota DMF (2.22 ml, 28.7 mmoles, 5.0 equiv.) y la mezcla se agitó durante 20 minutos adicionales a -78°C. La mezcla se calentó a 0°C y se extinguió con NaHC03 acuoso saturado (5 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con cloroformo (2 x 20 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para dar 968 mg de un residuo crudo, que se usó sin purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 10.4 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 4.31 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.87-2.80 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.99-1.60 (m, 7H), 1.51-1.38 (m, 2H), 1.43-1.20 (m, 4H). C. 2-{5-Cloro-2-í4-(1-metil-piperid¡n-4-il)-butoxil-p¡ridin-4-il-5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol. Este compuesto se preparó por el método descrito en el procedimiento general 3 usando 5-cloro-2-[4-(1-metil-piperidin-4-ii)-butoxi]-piridina-4-carbaldehído (45 mg, 0.15 mmoles, 1.0 equiv.), 4-fluoro-3-metil-benceno-1 ,2-diamina (23 mg, 0.17 mmoles, 1.1 equiv.) y Na2S20s (37 mg, 0.20 mmoles, 1.3 equiv.). La purificación por el método 2 dio 12 mg (18%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C23H28CIFN4O, 430.19; m/z encontrada, 431.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.30 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 8.9, 4.5 Hz, 1 H), 7.22-7.10 (m, 1 H), 7.07 (dd, J = 10.2, 8.9 Hz 1 H), 4.31 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.88-2.81 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1.84-1.66 (m, 4H), 1.55-1.42 (m, 2H), 1.37-1.15 (m,5H).

EJEMPLO 137 2-{5-Cloro-2-[4-(1-metil-piperidin-4-ii)-butoxi]-piridin-4-il}-4,5-dimetil-1H- benzoimidazol El compuesto del título se preparó de conformidad con los métodos descritos en el ejemplo 36. EM (electroaspersión): masa calculada para C24H3iClN40, 426.22; m/z encontrada, 427.4 [M+H]+.

EJEMPLO 138 4,6-Dimetil-2-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butoxi]-piridin-4-il}-1H-benzoimidazol A. 2-í4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-butoxi1-isonícotinonitr¡lo. A una solución de 4-(4-metil-p¡peraz¡n-1-il)-butan-1-ol (2.5 g, 14.5 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF (25 ml) a 0°C se añadió hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite, 0.70 g, 17.4 mmoles, 1.2 equiv.). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hr antes de volverse a enfriar a 0°C. Una solución de 2-cloro-isonicotinonitrilo (2.01 g, 14.5 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF (12 ml) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr. La reacción se diluyó con con agua (5 ml) y se añadió NaHC03 acuoso saturado (25 ml). La mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 25 mi), y los extractos combinados se concentraron. La purificación por el método 2 dio 1.07 g de compuesto impuro. Masa calculada para C?5H22N40, 274.18; m/z encontrada, 275.4 [M+H]+. B. 4.6-Dimetil-2-{2-r4-(4-metil-piperazin-1-il)-butoxp-piridin-4-il>- 1 H-benzoimidazol. A una solución agitada de 2-[4-(4-metiI-piperazin-1-il)-butoxij-isonicotinonitrilo) en tolueno (5.0 ml) a 0°C se añadió hidruro de diisobutilaluminio 1.5 M en tolueno (3.9 ml, 5.86 mmoles, 1.5 equiv.). Después de 3 hr, se añadió metanol (9 ml) y H S04 1.0 M (10 ml). La mezcla se agitó durante 30 min, y después se añadió NaOH 1.0 M (10 ml), seguido por tartrato de sodio-potasio acuoso saturado (40 ml) y diclorometano (100 ml). Después de agitarse durante 30 min, la mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó parcialmente por el método 2 para dar 240 mg de una mezcla de 3-[3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-propox¡]-benzaldehído y algunos otros productos no identificados. Una porción del producto crudo 3-[3-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-propoxi]-benzaldehído (40 mg), 3,5-dimetil-benceno-1 ,2-diamina (17.6 mg), y Na2S205 (32 mg) se agitaron en DMF (4 mi) a 90°C durante 18 hr. La mezcla de reacción se cargó directamente sobre gel de sílice y se purificó por el método 2, que dio 1-9-mg del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C23H3?N50, 393.25; m/z encontrada, 394.5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.26 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.25 (br s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.38 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.76-2.33 (m, 16H), 2.32-2.24 (s, 3H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.79-1.66 (m, 2H). Los siguientes compuestos en los ejemplos 139-142 se prepararon de conformidad con los procedimientos descritos en el ejemplo 138.

EJEMPLO 139 4-Metil-2-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butoxi]-piridin-4-il}-1 H-benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C22H29N5O, 379.24; m/z encontrada, 380.4 [M+H]+.

EJEMPLO 140 4,5-Dimetil-2-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-¡I)-butoxi]-p¡ridin-4-¡l}-1 H-benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C23H3?N50, 393.25; m/z encontrada, 394.5 [M+H]+.

EJEMPLO 141 -Fluoro-4-metil-2-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butoxi]-piridin-4-i!}-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C22H28FN5O, 397.23; m/z encontrada, 398.4 [M+Hf .

EJEMPLO 142 6-Cloro-4-metii-2-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-butoxi]-piridin-4-il}-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C22H28CIN50, 413.20; m/z encontrada, 414.4 [M+H]+.

EJEMPLO 143 -Fluoro-4-metil-2-{2-[4-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-butoxi]-piridin-4-il}-1 H- benzoimidazol A. 2-r4-(4-Metil-í1.4ldiazepan-1-ip-butoxp-isonicotinonitrilo. A una solución de 1-metil-[1,4]diazepan (21.3 g, 185 mmoles, 2.0 equiv.) y 4-cloro-butan-1-ol (10.0 g, 92.6 mmoles, 1.0 equiv.) in 1 -butanol (200 ml) se añadieron K2C03 (38.0 g, 278 mmoles, 3.0 equiv.) y Nal (13.9 g, 92.6 mmoles, 1.0 equiv.). La mezcla se calentó a 95°C y se agitó durante 36 hr. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua, y se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. La purificación por el método 2 dio 9.3 g de 4-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1-il)- butanol con una pequeña impureza no identificada. Una porción del alcohol impurificado (5.0 g) se disolvió en DMF (50 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite, 1.29 g, 32.2 mmoles, 1.2 equiv.). La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hr, y después se volvió a enfriar a 0°C. Una solución de 2-cloro-isonicotínonitrilo (3.72 g, 26.8 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF (25 ml) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr, después se diluyó con agua (25 ml) y NaHC03 acuoso saturado (100 ml), y se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S?4), se filtraron y se concentraron. La purificación por el método 2 dio el compuesto del título (1.0 g). EM (electroaspersíón): masa calculada para C16H24N4O, 288.20; m/z encontrada, 289.4 [M+Hf . 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 8.28 (dd, J = 4.4 Hz, 0.8 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J = 3.9,1.1 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H), 4.33 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75-2.68 (m, 4H), 2.65-2.57 (m, 4H), 2.56-2.49 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.84-1.74 (m, 4H), 1.66-1.55 (m, 2H). B. 5-Fluoro-4-metil-2-(2-í4-(4-metil-p ,41diazepan-1 -il)-butoxfl-piridin-4-il -1 H-benzoimidazol. A una solución agitada de 2-[4-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1-il)-butoxi]-¡sonicotinonitrilo (1.0 g, 3.47 mmoles, 1.0 equiv.) en tolueno (5.0 ml) a 0°C se añadió hidruro de diisobutilaluminio 1.0 M en tolueno (5.2 ml,5.2 mmoles, 1.5 equiv.). Después de 3 hr, se añadieron metanol (9 ml) y H2S04 1.0 M (10 ml). La mezcla se agitó durante 30 min, y después se añadió NaOH 1.0 M (10 ml), seguido por tartrato de sodio-potasio acuoso saturado (40 ml) y diclorometano (100 ml). Después de agitarse durante 30 minutos, la mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S?4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó parcialmente por el método 2 para dar 268 mg de una mezcla de 2-[4-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1-il)-butoxi]-piridina-4-carbaldehído y algunos otros productos no identificados. Una porción del 2-[4-(4-metil-[1 ,4]d¡azepan-1-il)-butoxi]-piridina-4-carbaldehído impurificado (63 mg), 4-fluoro-3-metil-benceno-1 ,2-diamina (30.3 mg), y Na2S20d (53.4 mg) se agitaron en DMF (3 ml) a 90°C durante 18 hr. La mezcla de reacción se cargó directamente sobre gel de sílice y se purificó por el método 2, que dio 5.0 mg del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C23H3oFN50, 411.24; m/z encontrada, 412.5 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.27 (dd, J = 4.8, 0.5 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.52-7.40 (m, 2H), 7.10-7.01 (m, 1H), 4.27 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.86-2.77 (m, 4H), 2.77-2.68 (m, 4H), 2.65-2.57 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.90-1.66 (m, 6H).

EJEMPLO 144 4,5-Dimetil-2-{2-[4-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-butoxi]-piridin-4-il}-1 H- benzoimidazol Este compuesto se preparó de conformidad con los métodos descritos en el ejemplo 143. EM (electroaspersión): masa calculada para C2 H35N50, 407.27; m/z encontrada, 408.5 [M+H]+.

EJEMPLO 145 4,6-Dimet¡l-2-{2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-1 H-benzoimidazol A. 2-[4-(1 -Metil-piperidin-4-il)-butoxi]-isonicotinonitrilo. A una solución de 4-(1-metil-piperidin-4-il)-butan-1-ol (1.0 g, 5.85 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF (25 ml) a 0°C se añadió hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite, 0.28 g, 7.02 mmoles, 1.2 equiv.). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hr. La mezcla después se volvió a enfriar a 0°C y una solución de 2-cloro-isonicotinonitrilo (0.81 g, 5.85 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF (10 ml) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr, después se diluyó con agua (25 ml) y NaHC03 acuoso saturado (100 ml). La mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml), y los extractos combinados se concentraron. La purificación por el método 2 dio 0.44 g (28%) de compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C?6H23N30, 273.18; m/z encontrada, 274.4 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.28 (dd, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 5.2, 1.3 Hz, 1 H), 6.99-6.95 (m, 1 H), 4.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.81-1.59 (m, 4H), 1.51-1.38 (m, 2H), 1.34-1.16 (m,5H). B.4,6-Dimetil-2-{2-r4-1-metil-piperidin-4-¡l)-butoxp-piridin-4-il>-1H-benzoimidazol. A una solución agitada de 2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-isonicotinonítrilo (440 mg, 1.61 mmoles, 1.0 equiv.) en tolueno (5.0 ml) a 0°C se añadió hidruro de diisobutilaluminio 1.0 M en tolueno (2.41 ml, 2.41 mmoles, 1.5 equiv.). Después de 3 hr, se añadieron metanol (8 ml) y H2S04 (5 ml) 1.0 M. La mezcla se agitó durante 30 min, y después se añadió NaOH 1.0 M (10 ml), seguido por tartrato de sodio-potasio acuoso saturado (40 ml) y díclorometano (100 ml). Después de agitarse durante 30 min, la mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó parcialmente por el método 2 para dar 318 mg de una mezcla de 2-(4- piperidin-4-il-butoxi)-piridina- 4-carbaldehído y algunos otros productos no identificados. Una porción de 2-(4-p¡peridin-4-il-butoxi)-pir¡dina-4-carbaldehído crudo (100 mg), 3,5-dimetil-benceno-1 ,2-diamina (70 mg), y Na2S20s (93 mg) se agitaron en DMF (3 ml) a 90°C durante 18 hr. La mezcla de reacción se cargó directamente sobre gel de sílice y se purificó de conformidad con el método 2, que dio 38 mg del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C24H32N4O, 392.26; m/z encontrada 393.4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.25 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.62 (dd, J = 4.5, 1.0 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 6.95 (s, 1H), 4.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.91-2.83'(m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.07-1.95 (m, 2H), 1.86-1.69 (m,5H), 1.57-1.18 (m, 6H). Los siguientes compuestos en los ejemplos 146-151 se prepararon de conformidad con los métodos descritos en el ejemplo 145.

EJEMPLO 146 4-Metil-2-{2-[4-(1-metil-piperidin-4-íl)-butoxi]-pirid¡n-4-il}-1 H-benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C23H30N4O, 378.24; m/z encontrada, 379.4 [M+H]+.

EJEMPLO 147 -Fluoro-4-metil-2-{2-[4-(1-met¡l-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C23H29FN4O, 396.23; m/z encontrada, 387.4 [M+H]+.

EJEMPLO 148 4-Cloro-2-{2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-1 H-benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C22H27CIN4O, 398.19; m/z encontrada, 398.4 [M+H]+- EJEMPLO 149 4,5-Dimetil-2-{2-[4-(1-metil-piper¡din-4-il)-butox¡]-piridin-4-il}-1 H-benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C24H32N4O, 392.26; m/z encontrada, 393.5 [M+Hf.

EJEMPLO 150 6-Cloro-4-metil-2-{2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-íl}-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C23H29CIN4O, 412.20 m/z encontrada; 413.4 [M+Hf.

EJEMPLO 151 -Cloro-4-met¡l-2-{2-[4-(1-metil-piperidin-4-¡l)-butoxi]-piridin-4-il}-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C23H2gCIN4?, 412.24; m/z encontrada, 413.4 [M+Hf.

EJEMPLO 152 -ter-Butil-2-[2-(4-piperidin-4-il-butoxi)-piridin-4-il]-1 H-benzoimidazol El compuesto del título se preparó de conformidad con los métodos descritos en el elemplo 145, utilizando éster ter-butílico de ácido 4-(4-hidroxi-butil)-piperidin-1-carboxíiico en lugar de 4-(1-metil-piperidin-4-il)-butan-1-ol para dar éster ter-butílico de ácido 4-{4-[4-(5-ter-butil-1 H-benzoimidazol-2-il)-piridin-2-iloxi]-butil}-piperidin-1 -carboxílico. Este intermediario después se convirtió al compuesto del título como se describe en el ejemplo 14.

EM (electroaspersión): masa calculada para C25H34N40, 406.27; m/z encontrada, 407.5 [M+Hf.

EJEMPLO 153 4,6-Dimetil-2-[2-(4-piperidin-4-il-butoxi)-piridin-4-il]-1 H-benzoimidazol El compuesto del título se preparó de conformidad con los procedimientos como se describe en el ejemplo 152. EM (electroaspersión): masa calculada para C23H30N4O, 378.24; m/z encontrada, 379.5 [M+Hf.

EJEMPL0 154 2-{2-[4-(1-Etil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-4,5-dimetiI-1 H-benzoimidazol El compuesto del título se preparó de conformidad con los métodos descritos en el ejemplo 90. EM (electroaspersión): masa calculada para C25H34N4O, 406.27; m/z encontrada, 407.4 [M+Hf.

EJEMPLO 155 4,6-D¡metil-2-{3-metil-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-¡l}-1H- benzoimidazol A. 3-Metil-2-[4-(1-metil-p¡peridin-4-il)-butoxi1-isonicotinonitrilo. A un matraz secado en horno bajo N2 se añadió 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (2.13 ml, 12.6 mmol 1.5 equiv.) y THF (50 ml). El matraz se enfrió a -78°C y se añadió n-butil-litio (2.5 M en hexanos, 5.03 ml, 12.6 mmoles, 1.5 equiv.). La mezcla se calentó a 0°C durante 1 hr, y después se volvió a enfriar a -78°C. Una solución de 2-[4-(1-metil-piperidin-4-¡l)-butoxi]-isonicotinonitrilo (2.3 g, 8.38 mmoles, 1.0 equiv.) en THF (15 ml) se añadió gota a gota y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 1 hr. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (1.30 g, 9.22 mmoles, 1.1 equiv.) en THF (10 ml). Después de 1 hr, la reacción se extinguió con NaHC03 acuoso saturado, se calentó a temperatura ambiente, se diluyó con cloroformo y se lavó con NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. La purificación por el método 2 dio 405 mg de una mezcla de 3-metil-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-isonicotinonitrilo y otros productos no identificados.

EM (electroaspersión): masa calculada para C17H25N3O, 287.20; m/z encontrada, 288.4 [M+Hf. B. 4.6-Dimetil-2-{3-metil-2-r4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxp-piridin-4-il}-1 H-benzoimidazol. A una solución agitada de 3-metiI-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-isonicotinonitrilo impurificado (283 mg) a 0°C se añadió hidruro de diisobutilaluminio 1.5 M en tolueno (1.32 ml). Después de 3 hr, se añadieron metanol (8 ml) y H2S0 1.0 M (5 ml). La mezcla se agitó durante 30 min, después se añadió NaOH 1.0 M (10 ml), seguido por tartrato de sodio-potasio acuoso saturado (40 ml) y diclorometano (100 ml). Después de agitarse durante 30 minutos, la mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml) y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S?4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó parcialmente por el método 2 para dar 180 mg de una mezcla de 2-(4-piper¡d¡n-4-il-butoxi)-pir¡dina-4-carbaldehído y algunos otros productos no identificados. Una porción del 2-(4-piperidin-4-¡l-butoxi)-pir¡dina-4-carbaldehído impurificado (19.5 mg), 3,5-dimetil-benceno-1 ,2-diamina (9.2 mg) y Na2S205 (16.6 mg) se agitaron en DMF (3 ml) a 90°C durante 18 hr. La mezcla de reacción se cargó directamente sobre gel de sílice y se purificó por el método 2, que dio 9.4 mg del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C25H34N4O, 406.27; m/z encontrada, 407.5 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.06 (dd, J = 5.3,0.4 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1H), 4.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.92- 2.81 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.87-1.67 (m, 4H), 1.60-1.46 (m, 2H), 1.40-1.15 (m,5H). Los siguientes compuestos en los ejemplos 156-157 se prepararon de conformidad con los procedimientos descritos para el ejemplo 155.

EJEMPLO 156 4-Metil-2-{3-metil-2-[4-(1-met¡l-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C24H32N4O, 392.26; m/z encontrada, 393.4 [M+Hf.

EJEMPLO 157 6-Cloro-4-metii-2-{3-metil-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C24H31CIN4O, 426.22; m/z encontrada, 427.4 [M+Hf.

EJEMPLO 158 2-{3-Cloro-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-4-metil-1 H- benzoimidazol El compuesto del título se preparó como se describe en el ejemplo 155, utilizando hexacloroetano en lugar de yoduro de metilo. EM (electroaspersión): masa calculada para C23H29CIN4O, 412.20; m/z encontrada, 413.4 [M+Hf. Los siguientes compuestos en los ejemplos 159-164 se prepararon de conformidad con los procedimientos descritos en el ejemplo 158.

EJEMPLO 159 2-3-Cloro-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-4,5-dimetil-1 H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C24H31CIN4O, 426.22; m/z encontrada, 427.4 [M+Hf.

EJEMPLO 160 4-Cloro-2-{3-cloro-2-[4-(1-met¡l-piper¡din-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C22H26CI2N4O, 432.15; m/z encontrada, 433.3 [M+Hf.

EJEMPLO 161 2-{3-Cloro-2-[4-(1-met¡l-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-5-fluoro-4-metif-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C23H28CIFN4O, 430.19; m/z encontrada, 431.4 [M+Hf.

EJEMPLO 162 2-{3-Cloro-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-4,6-dimetil-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C24H31CIN4O, 426.22; m/z encontrada 427.4 [M+Hf.

EJEMPLO 163 6-Cloro-2-{3-cloro-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-p¡ridin-4-il}-4-metil-1H- benz?imidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C23H28CI2N4O, 446.16; m/z encontrada, 446.4 [M+Hf.

EJEMPLO 164 -Cloro-2-{3-cloro-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-4-metil-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C23H28CI2N4O, 446.16; m/z encontrada, 446.4 [M+Hf.

EJEMPLO 165 -Fluoro-4-metil-2-{5-metil-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-1H- benzoimidazol A. 5-Bromo-2-f4-(-metil-piperidin-4-il)-butoxp-piridina. A una solución de 4-(1-metil-piperidin-4-il)-butan-1-ol (14.9 g, 86.9 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF (180 ml) a 0°C se añadió hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite 4.86 g, 122 mmoles, 1.4 equiv.). La mezcla se calentó a temperatura ambiente durante 1 hr, y después se volvió a enfriar a 0°C. Una solución de 5-bromo-2-cloro-piridina (20.6 g, 86.9 mmoles, 1.0 equiv.) en DMF (20 mi) se añadió gota a gota. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 hr, después se diluyó con agua (100 ml) y NaHC03 acuoso saturado (250 ml). La mezcla se extrajo con cloroformo (3 x 100 ml) y los extractos combinados se concentraron. La purificación por el método 2 dio 8.82 g de 5- bromo-2-[4-(1-met¡l-piperidin-4-il)-butoxi]-piridina como una mezcla con varias impurezas no identificadas. EM (electroaspersión): masa calculada para Ci5H23BrN20, 326.10; m/z encontrada, 327.3 [M+Hf. B. 5-Fluoro-4-metil-2-(5-metil-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi-piridin-4-il -1 H-benzoimidazol. A una solución de LDA (2.0 M en THF, 18.2 ml, 36.4 mmoles, 2.2 equiv.) a -78°C en un matraz de fondo redondo de 100 ml secado en horno se añadió gota a gota una solución de 5-bromo-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-pirídina (5.40 g, 16.6 mmoles, 1.0 equiv.) en THF (20 ml). La solución se agitó a -78°C durante 45 min, y después se añadió gota a gota DMF (6.05 ml, 82.8 mmoles, 5.0 equiv.). La solución se extinguió con NaHC03 acuoso saturado (25 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera y se concentraron. El residuo crudo se diluyó con etanol (5 ml) y se trató con bisulfito de sodio (2.1 g). El precipitado que se formó se recogió por filtración bajo vacío y se lavó con éter dietílico. El sólido se diluyó con cloroformo (50 ml) y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (50 ml). La capa orgánica se secó (Na2S0 ), se filtró y se concentró para dar 5-bromo-2-[4-(1 -metil-piperdin-4-il)-butoxi]-pirid¡na-4-carbaldehído como una mezcla con algunos otros productos no identificados. Una solución de esta mezcla cruda en metanol (15 ml) se trató con H2S0 concentrado (1 ml) y la solución resultante se agitó durante 14 hr. La mezcla se diluyó con NaHC03 acuoso saturado (25 ml) y se extrajo con cloroformo (3 x 25 ml). Los extractos combinados se concentraron para dar 5-bromo-4-dimetoximetil-2-[4-(1- met¡l-p¡peridin-4-il)-butoxi]-piridina. Una solución a -78°C de la piridina (2.0 g, 5.0 mmoles, 1.0 equiv.) en THF (50 ml) se trató con n-butil-litio (2.5 M en hexanos, 2.2 ml, 5.5 mmoles, 1.1 equiv.). La solución se agitó durante 30 minutos, y después se añadió yoduro de metilo (0.312 g,5.0 mmoles, 1.0 equiv.). Después de 30 min, la reacción se extinguió con NaHCOs acuoso saturado (10 ml) y se extrajo con cloroformo (3 X 25 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para dar 4-dimetoximetil-5-metil-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridina como una mezcla cruda. Una solución de 4-dimetoximetil-5-metil-2-[4-(1-metil-p¡peridin-4-il)-butoxi]-piridina (0.64 mg) en THF (100 ml) se trató con HCl 1.0 M (20 ml) y la mezcla se agitó durante 4 hr. La mezcla se diluyó con NaHCOß acuoso saturado y se extrajo con cloroformo (3 X 100 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2S?4), se filtraron y se concentraron para dar 5-metiI-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)- butoxi]-piridina-4-carbaldehído. Una porción de este aldehido (110 mg), 4-fluor-3-metil-benceno-1 ,2-diamina (60 mg), y Na2S 05 (100 mg) se agitaron en DMF (2 ml) a 90°C durante 36 hr. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por CLAP de fase inversa para dar el compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C24H31FN4O, 410.25; m/z encontrada, 411.5 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.17 (s, 1 H), 7.54-7.43 (m, 1 H), 7.19-7.05 (m, 2H), 4.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.53-3.43 (m, 2H), 3.04-2.89 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 2H), 1.64-1.29 (m, 7H). Los siguientes compuestos en los ejemplos 166-168 se prepararon de conformidad con los procedimientos descritos para el ejemplo 165.

EJEMPLO 166 -Cloro-6-fluoro-2-{5-metil-2-[4-(1-met¡l-piper¡din-4-il)-butox¡]-piridin-4-il}-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C23H28CIFN4O, 430.19; m/z encontrada, 431.4 [M+Hf.

EJEMPLO 167 -ter-Butil-2-{5-metil-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-1H- benzo i midazol EM (electroaspersión): masa calculada para C27H38N4O, 434.30; m/z encontrada, 435.5 [M+Hf.

EJEMPLO 168 4,5-Dimetil-2-{5-metil-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C25H34N4O, 406.27; m/z encontrada, 407.5 [M+Hf.

EJEMPLO 169 2-{5-Cloro-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-pir¡din-4-il}-4,6-dimetil-1H- benzoimídazol El compuesto dei título se preparó como se describe en el ejemplo 165, utilizando hexacloroetano en lugar de yoduro de metilo. EM (electroaspersión): masa calculada para C24H31CIN4O, 426.22; m/z encontrada, 427.4 [M+Hf. Los siguientes compuestos en los ejemplos 170-172 se prepararon de conformidad con los procedimientos descritos en el ejemplo 169.

EJEMPLO 170 -Cloro-2-{5-cloro-2-[4-(1-metil-p¡peridin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-1H- benzoimidazoi EM (electroaspersión): masa calculada para C22H26Cl2N40, 432.15; m/z encontrada 433.3 [M+Hf.

EJEMPLO 171 -Cloro-2-{5-cloro-2-[4-(1 -metil-pi peridin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-6-fluoro-1 H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C22H25CI2FN 0, 450.14; m/z encontrada 451.3 [M+Hf.

EJEMPLO 172 -ter-Butil-2-{5-cloro-2-[4-(1-metil-p¡per¡d¡n-4-il)-butoxí]-piridin-4-il}-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C26H35CIN4O, 454.25; m/z encontrada 455.5 [M+Hf. Los siguientes compuestos en los ejemplos 173-175 se prepararon de conformidad con los procedimientos descritos para el ejemplo 128.

EJEMPLO 173 2-{5-Bromo-2-[4-(1-metil-piperid¡n-4-¡l)-butoxi]-piríd¡n-4-¡l}-4-cloro-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C22H26BrCIN 0, 476.10; m/z encontrada 477.3 [M+Hf.

EJEMPLO 174 2-{5-Bromo-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-5-cloro-6-fluoro-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C22H25BrCIFN 0, 494.09; m/z encontrada 495.3 [M+Hf.

EJEMPLO 175 2-{5-Bromo-2-[4-(1-metil-piperidin-4-¡l)-butoxi]-pír¡din-4-il}-5-cloro-1H- benzoimidazol EM (electroaspersión): masa calculada para C22H26BrCIN4?, 476.10; m/z encontrada 477.3 [M+Hf.

EJEMPLO 176 {2-(5-Fluoro-4-metil-1 H-benzo¡midazol-2-¡l)-5-[3-(1-metil-piper¡din-4-il)- propoxi]-fenil}-methanol A. 4-[3-4-Bromo-3-[1 ,3]dioxan-2-il-fenoxi)-propip-1 -metil-piperidina. A una solución de 3-(1-metil-plperidin-4-il)-propan-1-ol (7.07 g, 45 mmoles, 1.0 equiv.) y cloruro de metansulfonilo (4.18 ml, 54 mmoles, 1.2 equiv.) en diclorometano (100 ml) a 0°C se añadió trietilamina (9.41 ml, 68 mmoles, 1.5 equiv.). La mezcla de reacción, que se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 30 minutos y después se vació en NaHC03 acuoso saturado. La mezcla acuosa se extrajo con cloroformo y después acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en acetonitrilo (100 ml) y se añadieron 4-bromo-3-[1 ,3] dioxan-2-il-fenol (11.7 g, 45 mmoles, 1.0 equiv.) y carbonato de cesio (29.2 mg, 90 mmoles, 2.0 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 hr, después se calentó a 50°C durante 1.0 hr. La mezcla se vació en NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (2x) y cloroformo. Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. La purificación por el método 2 dio 4.82 g (27%) del compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J = 8.8,3.1 Hz, 1H),5.72 (s, 1 H), 4.27-4.19 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93-2.85 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.25-2.11 (m, 1 H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.85-1.72 (m, 4H), 1.52-1.21 (m, 6H). B. 2-(2-f 1 ,3]Dioxan-2-il-4-3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propoxil-feníl}- 5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol. A una solución agitada de 4-[3-(4-bromo-3-[1 ,3]dioxan-2-il-fenox¡)-propil]-1-metil-piperidina (4.82 g, 12.4 mmoles, 1.0 equiv.) en THF (62 ml) a -78°C se añadió n-butil-litio 2.5 M en hexanos (22 ml, 55 mmoles, 4.4 equiv.). La solución anaranjada resultante se agitó durante 30 minutos, después se añadió DMF (9.6 ml, 124 mmoles, 10.0 equív.). La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1.0 hr, después se volvió a enfriar a -78°C y se añadió NaHC03 acuoso saturado. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se vació en agua, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El residuo crudo se purificó parcialmente por el método 2. El 2-[1 ,3]dioxan-2-il-4-[3-(1 -met¡l-piperidin-4-il)-propoxi]-benzaldehído resultante (491 mg, 1.41 mmoles, 1.0 equiv.) se agitó con 4-f!uoro-3-metil-benceno-1 ,2-diamina (198 mg, 1.41 mmoles, 1.0 equiv.) y Na2S2?s (350 mg, 1.84 mmoles, 1.3 equiv.) en DMF (7.0 ml) a 90°C durante 2 hr. La mezcla se cargó sobre gel de sílice y se purificó por el método 2 para dar 509 mg (77%) del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C27H34FN303,467.26; m/z encontrada, 468.4 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.44-7.37 (m, 1 H), 7.35 (d, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.09-6.99 (m, 2H),5.97 (s, 1 H), 4.19-4.13 (m, 2H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.95-3.86 (m, 2H), 2.95-2.87 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.22-1.99 (m, 3H), 1.93-1.76 (m, 4H), 1.51-1.22 (m, 6H). O 2-(5-Fluoro-4-metii-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-[3-1 -metil-p¡per¡d¡n-4-il)-propoxi1-fenil)-metanol. 2-{2-[1 ,3]Dioxan-2-il-4-[3-(1-metii~ piperidln-4-il)-propoxi]-fenil}-5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol (401 mg) y ácido p-toluensulfónico (1.0 g) se agitaron en una solución de acetono (10 ml) y agua (1.0 ml) a reflujo durante 16 hr. La solución se vació en NaHC03 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. Una porción del residuo crudo (43.3 mg) se disolvió en etanol (2.0 ml) y se añadió borohidruro de sodio (300 mg). La mezcla se agitó durante 1.0 hr y después se vació en NaHC03 acuoso saturado. La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos combinados se secaron (Na S04), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por el método 2 para dar 6.0 mg del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C24H30FN3O2, 411.23; m/z encontrada, 412.4 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.43-7.33 (m, 1 H), 7.14-7.10 (m, 1 H), 7.06-6.97 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.09 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 2H), 1.91-1.74 (m, 4H), 1.52-1.42 (m, 2H), 1.41-1.21 (m, 4H).

EJEMPLO 177 {4-(4,6-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-il)-6-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butox¡]- piridin-3-il}-metanol 5-Bromo-4-dimetoximetil-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridína (0.5 g, 1.25 mmoles, 1.0 equív.) se disolvió en THF (6 ml) y se enfrió a -78°C. Una solución 2.5 M de n-butil-litio en hexanos (0.6 ml, 1.5 mmoles, 1.2 equiv.) se añadió gota a gota. La solución se agitó durante 45 minutos, y después se añadió DMF (0.55 ml, 1.25 mmoles, 1.0 equiv.). Después de 1 hr, se añadió borohidruro de sodio (38 mg, 1.36 mmoles, 1.1 equiv.) se añadió. La mezcla se dejó calentar a -40°C durante 30 minutos, después se extinguió con NaHC03 acuoso saturado (10 ml). La mezcla se extrajo con cloroformo (3 X 30 ml), y los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para dar {4-dimetoximetil-6-[4-(1-metil-piperidin-4-¡l)-butoxi]-piridin-3-il}-metanol as una mezcla cruda. Este materia! crudo (88 mg) se disolvió en THF (3 ml) y 1.0 M HCl (3 ml) se añadió en porciones sobre 3 hr a 60°C. La mezcla se enfrió, se añadió NaHC03 acuoso saturado, y la mezcla se extrajo con cloroformo (3 X 30 ml). Los extractos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. Una porción del 5-hidroximetil-2-[4- (1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridina-4-carbaldehído crudo resultante (33 mg), 3,5-dimetil-benceno-1 ,2-diamina (22 mg), y Na2S205 (36 mg) se agitaron en DMF (2 ml) a 90°C durante 36 hr. La mezcla de reacción se purificó por el método 2 para dar 5.3 mg del compuesto del título. EM (electroaspersión): masa calculada para C25H34N4O2, 422.27; m/z encontrada, 423.5 [M+Hf. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 8.21 (s, 1 H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (br s, 1H), 6.95 (br s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.34 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.86-1.68 (m, 4H), 1.57-1.44 (m, 2H), 1.39-1.15 (m,5H).

EJEMPLOS BIOLÓGICOS Prueba de unión sobre receptor de histamina H4 humana recombinante Células SK-N-MC o células COS7 fueron transitoriamente transfectadas con pH4R y se hicieron crecer en capas de cultivo de tejido de 150 cm2. Las células se lavaron con solución salina, se rasparon con un raspador de células y se recogieron por centrifugación (1000 rpm, 5 min). Las membranas celulares se prepararon por homogeneización de la pastilla de células en 20 mM Tris-HCl con un homogeneizador de tejido de politron durante 10 segundos a alta velocidad. El homogenado se centrifugó a 1000 rpm durante 5 minutos a 4 °C. El sobrenadante después se recogió y se centrifugó a 20,000 x g durante 25 minutos a 4°C. La pastilla final se volvió a suspender en 50 mM Tris-HCl. Las membranas celulares se incubaron con 3H-histamina (5-70 nM) en presencia o ausencia de histamina en exceso (10,000 nM). La incubación ocurrió a temperatura ambiente durante 45 minutos. Las membranas se cosecharon por filtración rápida sobre filtros Whatman GF/C y se lavaron 4 veces con 50 mM de Tris HCl enfriado con hielo. Los filtros después se secaron, se mezclaron con escintilante y se contaron para radioactividad. Las células SK-N-MC o COS7 que expresaron receptor de histamina H4 humana se usaron para medir la afinidad de unión de otros compuestos y su capacidad para desplazar unión de 3H-ligando al incubar la reacción anteriormente descrita en presencia de varias concentraciones de inhibidor o compuesto que ha de ser probado. Para estudios de unión de competencia usando 3H-histamina, se calcularon valores de K¡ con base en un valor de KD experimentalmente determinado de 5 nM y una concentración de ligando de 5 nM, de conformidad con Y.-C. Cheng y W.

H. Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22(23):3099-3108): K¡ = (Cl50)/(1 + Resultados de prueba de unión CUADRO Ejem. ?¡ Ejem. K| Ejem. Ki Ejem. K, (nM) (nM) (nM) (nM) 1 46 45 110 89 120 134 117 2 9 46 113 90 73 135 47 3 21 47 129 91 633 136 1 4 26 48 154 92 113 137 3 43 49 173 93 7 138 46 6 61 50 187 94 13 139 69 7 66 51 278 95 4 140 144 8 138 52 641 96 1 141 60 9 250 53 872 97 25 142 73 89 54 30 98 28 143 6 11 59 55 203 99 38 144 8 12 224 56 324 100 41 145 3 13 257 57 17 101 55 146 5 14 497 58 101 102 321 147 8 22 59 86 103 41 148 17 16 16 60 39 104 266 149 4 17 136 61 49 105 85 150 19 18 64 62 51 106 12 151 21 19 18 63 57 107 26 152 117 65 64 121 108 31 153 179 21 84 65 157 109 6 154 111 22 1 66 32 110 6 155 13 23 103 67 1 111 21 156 20 24 109 68 5 112 6 157 28 119 69 6 113 4 158 21 26 142 70 20 114 11 159 19 27 74 71 26 115 4 160 53 28 9 72 5 116 12 161 20 29 326 73 69 117 5 162 15 22 74 22 118 4 163 12 31 9 75 28 119 51 164 7 32 93 76 121 120 94 165 3 33 81 77 4 121 60 166 6 34 112 78 21 122 71 167 4 28 79 14 123 67 168 6 36 35 80 128 124 86 169 1 37 36 81 150 125 77 170 5 38 65 82 23 126 427 171 12 39 66 83 161 127 773 172 1 40 74 84 267 128 3 173 21 41 78 85 39 129 5 174 31 42 79 86 103 130 5 175 6 43 82 87 61 131 3 176 4 44 87 88 52 132 5 177 4 133 12 Prueba de quimiotaxis de células cebadas La acumulación de células cebadas en el epitelio de la mucosa es una característica bien conocida de rinitis alérgica y asma. Además, se sabe que los números de células cebadas incrementan en un número de condiciones inflamatorias. Algo de esto se debe a quimiotaxis de células cebadas a los sitios de inflamación. La quimiotaxis para agentes específicos puede ser simulada in vitro. Pozos Transweils (Costar, Cambridge, MA) de un tamaño de poro de 8 µm son recubiertos con 100 µl de firbonectina humana 100 ng/ml (Sigma) durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de la remoción de fibronectina, 600 µl de RPMI con 5% de BSA, en presencia de 10 µM de histamina, se añade en la cámara inferior. Para probar los diversos antagonistas de receptor de histamina (HR), soluciones 10 µM y/o 1 µM de los compuestos de prueba se añaden a las cámaras superior e inferior. Las células cebadas (2x105/pozo) se añaden a la cámara superior. Las placas se incuban durante 3 horas a 37°C. Los pozos Transweils son removidos y las células en la cámara inferior son contadas durante sesenta segundos usando un citómetro de flujo. Los datos de inhibición de HR por lo tanto son obtenidos.

Distribución de tipo célula de expresión de H4 Se preparó ARN a partir de las diferentes células usando un equipo RNeasy (Qiagen, Valencia, CA) de conformidad con las instrucciones del fabricante. El ARN total se extrajo de células humanas purificadas usando equipo RNeasy (Qiagen, Valencia, CA) y transcrito inversamente a ADNc usando el equipo de reacción de RT (Invitrogen) de conformidad con las instrucciones del fabricante. El ARN del receptor de H se detectó por RT-PCR usando iniciadores específicos de receptor de H humano 5'-ATGCCAGATACTAATAGCACA y 5'-CAGTCGGTCAGTATCTTCT. La banda de PCR amplificada para receptor de H es 1170 pb.

Resultados Los resultados de RT-PCR indican que el receptor de H4 se expresa en células cebadas, células dendríticas, basófilos y eosinófilos. Estos resultados positivos son consistentes con la literatura publicada (v.gr., Oda et al., Nguyen et al., y Morse et al. en la sección de antecedentes). La acumulación de ce cebadas y eosinófilos en tejidos afectados es una de las características principales de rinitis alérgica y asma. Puesto que la expresión de receptor de H se encuentra en estos tipos de células, la señalización de receptor de H4 es probable que sea mediadora de la infiltración de células cebadas y eosinófilos en respuesta a histamina. El siguiente cuadro reporta la distribución de tipo célula de expresión de H4 por RT-PCR.

Especie Tipo de célula H Humano Eosinófilos + Células dendríticas inmaduras + Células dendríticas maduras + Células cebadas + Basófilos + Monocitos de CD14" Células T de CD4+ + Células T de CD8+ Células B Neutrófilos Ratón/(rata) Eosinófilos + Células cebadas peritoneales (rata) + Células cebadas derivadas de médula ósea + Células dendríticas inmaduras + Células dendríticas maduras + Macrófagos derivados de médula ósea Macrófagos peritoneales Células T de CD4+ Células T de CD8+ Células B La inhibición de cambio de forma de eosinófilo por antagonistas de receptor de histamina H4 La acumulación de eosinófilos en sitios de reacción alérgica es una característica bien conocida de rinitis alérgica y asma. Este ejemplo demuestra que los antagonistas de receptor de histamina H4 pueden bloquear la respuesta de cambio de forma en eosinófilos humanos en respuesta a histamina. El cambio de forma es una característica celular que precede la quimiotaxis de eosinófilos.

Métodos Se aislaron granulocitos humanos de sangre humana por un gradiente de Ficoll. Los glóbulos rojos se usaron con regulador de pH de lisis 5-1 OX Qiagen a temperatura ambiente durante 5-7 minutos. Los granulocitos se cosecharon y se lavaron una vez con regulador de pH FACS. Las células se volvieron a suspender a una densidad de 2 x 106 células/ml en un regulador de pH de reacción. Para probar la inhibición por antagonistas de receptor de histamina específicos, 90 µl de la suspensión de células (~2 x 105 células) se incubó con 10 µM de una de las diversas soluciones de compuesto de prueba. Después de 30 minutos, 11 µl de una de las diversas concentraciones de histamina se añadieron. Diez minutos más tarde las células fueron transferidas a hielo y fijadas con 250 µl de regulador de pH fijador enfriado en hielo (formaldehído al 2%) durante 1 minuto. El cambio de forma se cuantificó usando una prueba de dispersión hacia adelante por autofluorescencia fijada (GAFS) (S.A. Bryan et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002, 165(12):1602-1609).

Resultados - la histamina es mediadora de cambio de forma de eosinófilos a través de receptor de H4 El cambio en la forma de eosinófilos se debe a cambios citoesqueléticos que preceden la quimiotaxis y por lo tanto es una medición de quimiotaxis. Los datos en el siguiente cuadro muestran que la histamina induce un cambio de forma dependiente de la dosis en eosinófilos. Los antagonistas de receptor de histamina (HR) se usaron para determinar qué receptor de histamina es responsable del cambio de forma. Antagonistas específicos para el receptor de histamina Hi (difenhidramina) o el receptor de H2 (ranatidina) no alteran el cambio de forma inducido por histamina. Sin embargo, un antagonista doble de H3/H4 (tioperamida) y un antagonista de receptor de histamina H4 específico ((5-cloro-1H-indol-2-il)-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona, K¡ = 5 nM) inhibió el cambio de forma de eosinófilos inducido por histamina con una CI50 de 1.5 y 0.27 µM, respectivamente.

La inhibición de quimiotaxis de eosinófilos por antagonistas de receptor de histamina H La acumulación de eosinófilos en sitios de reacción alérgica es una característica bien conocida de rinitis alérgica y asma. Los eosin?filos se purifican a partir de sangre humana con métodos estándares. Las pruebas de quimiotaxis se llevan a cabo usando pozos Transweils (Costar, Cambridge, MA) de un tamaño de poro de 5 µm revestido con 100 µl de fibronectina humana 100 ng/ml (Sigma) durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de la remoción de fibronectina, 600 µl de RPMI con 5% de BSA en presencia de histamina (variando de 1.25-20; µM) se añade a la cámara inferior. Para probar los diversos antagonistas de receptor de histamina, 10 µM de los compuestos de prueba se pueden añadir a las cámaras superior e inferior. Los eosinófilos se añadirán a la cámara superior mientras que la histamina o factores quimiotácticos se colocarán en la cámara inferior. Las placas se incuban durante 3 horas a 37°C. Los pozos transweils son removidos y el número de células en la cámara inferior se puede contar durante 60 segundos usando un citómetro de flujo, o se puede cuantificar usando tinción de Giemsa.

La inhibición de peritonitis inducida por zimosan en ratones por antagonistas de receptor de histamina H4 Se ha demostrado que los antagonistas de receptor de histamina H4 pueden bloquear la peritonitis inducida por zimosan, que es el componente de polisacárido insoluble sobre la pared celular de Saccharomyces cerevisiae. Esto se usa comúnmente para inducir peritonitis en ratones y parece actuar de una manera dependiente de células cebadas. Los compuestos de la presente invención se pueden probar en dicho modelo para demostrar su uso como agentes antiinflamatorios. En el tiempo 0, se da a los ratones, compuesto o PBS, ya sea s.c. o p.o. Quince minutos más tarde, cada ratón recibe 1 mg de zimosan A (Sigma) i.p. Los ratones son sacrificados 4 horas más tarde, y las cavidades peritoneales se lavan con 3 ml de PBS que contiene EDTA 3 mM. El número de leucocitos migrados se determina tomando una alícuota (100 µl) del fluido de lavado y diluyendo 1 :10 en solución de Turk (0.01 % de cristal violeta en 3% de ácido acético). Las muestras después se someten a acción de remolino, y 10 µl de la solución de células teñida se coloca en un hemocitómetro de Neubauer. Conteos de células diferenciales se realizan usando un microscopio óptico (Olympus B061 ). En vista de sus características cromáticas y su apariencia de núcleo y citoplasma, los leucocitos polimorfonucleares (PMN; >95% de neutrófilos) pueden ser fácilmente identificados. El tratamiento con zimosan incrementa el número de neutrófilos que es representativo de una respuesta inflamatoria. El tratamiento con antagonistas de receptor de H4 bloquea este incremento.

Inhibición de auimiotaxis de células cebadas por antagonista de receptor de H4 en un modelo animal de asma y rinitis alérgica Un modelo animal se usa para probar la observación de que las células cebadas se acumulan en respuesta a inflamación alérgica y que ésta puede ser bloqueada por antagonistas de receptor de H . Los compuestos de la presente invención se pueden probar en este modelo para demostrar su uso como tratamiento para rinitis alérgica o asma. Los ratones son sensibilizados mediante inyección intraperitoneal de ovalbúmina/alumbre (10 µg en 0.2 ml AI(OH)3, 2%) el día 0 y día 14. El día 21 al día 23 los ratones son desafiados por PBS o ovalbúmina, y sacrificados 24 horas después del último desafío el día 24. Una sección de la traquea es removida y fijada en formalina. Secciones longitudinales de tráqueas embebidas en parafina se realizan seguido por tinción de células cebadas con azul de toluidina. Altemativamente, las tráqueas se congelan en OCT para seccionado bajo congelamiento, y las células cebadas son identificadas por tinción con IgE. Las células cebadas son cuantificadas como de submucosa o subepitelio dependiendo de su localización dentro de cada sección de la tráquea. La exposición a alérgeno puede incrementar el número de células cebadas subepiteliales y este efecto es bloqueado por antagonistas de receptor de H . Las características y ventajas de la invención son evidentes para un experto en la técnica. Con base en esta descripción, incluyendo la breve descripción, descripción detallada, antecedentes, ejemplos y reivindicaciones, un experto en la técnica podrá hacer modificaciones y adaptaciones a varias condiciones y usos. Publicaciones descritas aquí se incorporan por referencia en su totalidad. Estas otras modalidades también están dentro del alcance de la invención.

Claims (137)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula (I) o (II): en donde W es N o CR7; X es N o CH; Y es O, NR12, o CR12R13; Z es N o CR14; n 0, 1 , ó 2; cada uno de R1"4 es, independientemente de otras asignaciones de sustituyentes, H, alquilo de C1-4, alquenilo de C2-5, alquinilo de C2-5, cicloalquilo de C3-6. alcoxi de C?-4, alquilamino de C1-4, alquiltio de C?-4, alquilsulfonilo de C1-4, -Ocicloalquilo de C3-6, -OCH2Ph, ciano,-CF3, F, Cl, Br, I, nitro, -OCF3, -SCF3, -ORG, -SR°, -S(0)Rc, -S02Rc, -C(0)R°, fenilo, bencilo, fenetilo, -C(0)NRaRb, -C(0)ORc, -NRaRb, -CH2NRaRb o -CH2ORc; en donde cada uno de Ra, Rb y Rc es, independientemente de otras asignaciones de sustituyentes, seleccionado de H, alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3.6, fenilo, (cicloalquilo de C3-6)alquilo de C?-2-, bencílo y fenetilo, o Ra y Rb tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-7 miembros HetCyd , en donde dicho anillo HetCyd tiene 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados de O, S, >NH y >N alquilo de C?-6, y en donde cualquier porción fenilo, fenetilo, bencilo, alquilo o cicloalquilo en cualquiera de dichos R1"4, Ra, Rb, Rc, y el anillo HetCyd es opcionalmente, e independientemente de otras asignaciones de sustituyentes, sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C?-3, halógeno, hidroxi, amino, y alcoxi de C?-3; cada uno de R5"7 es, independientemente de otras asignaciones de sustituyentes, H, alquilo de C1-6, F, Cl, Br, I, CF3, -OCF3, -ORc, -SRC, -S(0)Rc, -S02Rc, alcoxi de C1-4, ciano, nitro, -C(0)NRaRb, -C(0)fenilo, -C(0)alqullo de C?-6, -S (O)alquilo de C1.4, o -S02alquilo de C?_4; o, R5 y R6 para un compuesto de la fórmula (I) tomado junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman una estructura cíclica Cyc1 seleccionada de arilo, heteroariio, carbociclo de 5 ó 6 miembros, y heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos, en donde dicha estructura cíclica Cyc1 es, independientemente de otras asignaciones de sustituyentes, sustituida con 0, 1, ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1.3, halógeno, hidroxi, amino, y alcoxi de C?-3; o, R7 y R6 para un compuesto de la fórmula (ll) tomado junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos forman una estructura cíclica Cyc2 seleccionada de arilo, heteroarilo, carbociclo de 5 ó 6 miembros y heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos, en donde dicha estructura cíclica Cyc2 es, independientemente de otras asignaciones de sustituyente, sustituida con 0, 1 , ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1.3, halógeno, hidroxi, amino, y alcoxi de C1.3; R8 es H, alquilo de C?-6, alcoxi de C?- , u OH; cada uno de R9 y R10 es, independientemente de otras asignaciones de sustituyentes, H o alquilo de C?_ ß, o R9 y R 0 tomados juntos forman una estructura cíclica de 5-6 miembros Cyc3, en donde dicha estructura cíclica Cyc3 es un carbociclo de 5 ó 6 miembros o un heterociclo de 5 ó 6 miembros con 1 ó 2 heteroátomos, y en donde dicha estructura cíclica Cyc3 es, independientemente de otras asignaciones de sustituyentes, sustituida con 0, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-3, halógeno, hidroxi, amino, y alcoxi de C1-3; R11 es H o alquilo de C1-4; cada uno de R12 y R13 es, independientemente de otras asignaciones de sustituyentes, H o alquilo de C1- ; o, cuando Y es CR12R13, R 2 y R13 tomados junto con el miembro de carbono al cual están unidos forman una estructura cíclica opcionalmente sustituida Cyc4, en donde dicha estructura cíclica Cyc4 es un carbociclo de 3 a 6 miembros o un heterociclo de 3 a 6 miembros con 0 ó 1 heteroátomos adicionales, o CR12R13 es C=0; R14 es H, alquilo de C?-4, OH, o alcoxi de C?-4; un enantiómero, diaestereómero, racemato del mismo, o una sal, amida o éster farmacéuticamente aceptable del mismo; siempre que: cuando Y es O o NR12, entonces Z es CR14 y R8 no es OH o alcoxi de C?- ; cuando Z es N, Y es CR12R13; y ni de R1 ni R4 es C(0)NH2.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque W es N o CR7.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es N o CH.

4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracferizado además porque Y es CR12R13.

5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es CH2.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Z es N o CH.

7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque n = 1 ó 2.

8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque n = 1.

9.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, F, Cl, Br, ciano, fenilo, carboximetilo, dimetilcarboxamido y CH2OMe.

10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es H, metilo, F o Cl.

11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R2 se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, F, Cl, Br, ciano, fenilo, carboximetilo, dimetilcarboxamido y benzoilo.

12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es H, F, Cl, metilo, CF3, OCF3, o t- butilo.

13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, etilo, ¡sopropilo, t-butilo, ciclopropilo, CF3, OCF3, F, Cl, Br, ciano, fenilo, carboximetilo, dimetilcarboxamido y benzoilo.

14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es H, F, Cl, metilo, CF3, OCF3, o t-butilo.

15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 se selecciona del grupo que consiste de H, metilo, etilo, ¡sopropilo, cíclopropilo, R, Cl, Br, ciano, fenilo, carboximetílo, dimetilcarboxamido y CH2OMe.

16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R4 es H, metilo, F o Cl.

17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque uno o más de R1"4 no son H.

18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es H, F, Cl, metilo o etilo.

19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es F, Cl, metilo, hidroximetilo, hidroxietilo, pirrolidinilmetilo o dietilarninometilo.

20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracferizado además porque R es H, F, Cl o metilo.

21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 es H, F, Cl o metilo.

22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracferizado además porque R5 es Cl, metilo o hidroximetilo.

23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque R8 es H, metilo o OH.

24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R8 es H.

25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracferizado además porque R9 y R10 son, independientemente, seleccionados del grupo que consiste de a) H, b) metilo, etilo, propilo, isopropilo y c) trifiuoro metilo.

26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque cada uno de R9 y R10 es, independientemente, H o metilo.

27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R11 es H, metilo o etilo.

28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracferizado además porque R11 es mefilo.

29.- Un compuesto seleccionado de: 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metii-piperazin-1 -íl)-propoxi]-fenil}-4,5-dimefil-1 H-benzoimidazol; 2-{2-Cloro-4-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propoxi]-fenil}-4-metil-1 H-benzoimidazol; 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazín-l -¡l)-propoxi]-fenil}-5-trifluorometoxi-1 H-benzoimidazol; 5-fer- Butil-2-{3-cloro-4-[3-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-propoxl]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 5-ter-Butil-2-{3-cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 4,5-Dimetil-2-{3-metil-4-[3-(4-met¡l-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 5-fer-Butil-2-{3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-butoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 5-fer-ButiI-2-{3-[4-(4-metil-[1 ,4]díazepan-1-¡l)-butoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; (1 -{3-[4-(5-ter-Butil-1 H-benzoimidazol-2-il)-2-cloro-fenoxi]-prop¡l}-p¡rrol¡din-3-il)-dimetilamina; 5-Cloro-2-{3-cloro-4-[3-(4-metil- [1 ,4]diazepan-1 -il)-propoxi]-fenil}-6-metil-1 H-benzoimidazol; 2-{3-Fluoro-4-[3-(4-metil-p¡perazin-1 -il)-propoxi]-fen¡l}-4-met¡l-1 H-benzoimidazol; 5-Met¡l-2-{4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-naftalen-1 -il}-1 H-benzoimidazol; 4-[3-(5-fer-But¡l-1H-benzoimidazol-2-¡l)-fenox¡]-1-(4-metil-p¡perazin-1-¡l)-butan-1-ona; 5-Cloro-2-[3-cloro-4-(3-piperazin-1-il-propoxi)-fenil]-6-fluoro-1 H-benzoimidazol; 5-fer-But¡l-2-{3-metil-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1H-benzoimidazol; 2-{2-Cloro-4-[3-( 1 -metil-p¡perid¡n-4-¡l)-propoxi]-fenil}-4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol; 2-{2-Cloro-4-[2-metil-3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-17 4-metil-1 H-benzoimidazol; 5-Cloro-2-{3-cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-6-metil-1 H-benzoimidazol; 6-Cloro-2-{2-cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -ii)-propox¡]-fenil}-4-metil-1 H-benzoimidazol; 5-ter-Butil-2-{3-cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 5-Cloro-2-{3-fluoro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-propoxi]-fenil}-4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol; 5-Cloro-6-metii-2-{3-[4-(4-metil-p¡peraz¡n-1 -il)-butoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 5-Cloro-6-fluoro-2-{3-fluoro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)- propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 2-{3-Fluoro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-5-metil-1 H-benzoimidazol; 5,6-Difluoro-2-{3-fluoro-4-[3-(4-metil-p¡peraz¡n-1 -il)-propoxi]-fenii}-1 H-benzoimidazol; . 2-{3-Fluoro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoímidazol; 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil)-[1 ,4]diazepan-1-il)-propoxi]-feni)}-4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol; 5,6-Dimetil-2-{3-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-butoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metii-piperazin-1 -il)-propoxl]-fenil}-4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol; 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-propoxi]-fenil}-4-metil-1 H-benzoimidazol; 5-ter-Butil-2-{2-cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; -{3-Metoxi-4-[3-(4-metil-piperazin-1-¡l)-propox¡]-fenil}-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol; 5-Cloro-2-{3-cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-6-fluoro-1 H-benzoimidazol; 5,6-Dicloro-2-{2-cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 5-Cloro-2-{2-cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1H-benzoím¡dazol; 5-Cloro-2-{2-cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-6-fluoro-1 H-benzoimidazol; 5-Cloro-2-{3-met¡I-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 2-{3-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-5-metil-1 H-benzoimidazol; 5,6-Dicloro-2-{3-cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 5-Cloro-6-metil-2-{3-metil-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -ii)-propoxi]-fenil}-5-metil-1 H-benzoimidazol; 5-Cloro-2-{3-cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 2-{3-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol; 5-Cloro-6-fluoro-2-{3-metil-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]- fenil}-1 H-benzoimídazol; 5-Metil-2-{3-metil-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 2-{3-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 2-{3-Met¡l-4-[3-(4-metil-piperaz¡n-1-il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; -{2-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 5-Cloro-6-fluoro-2-{3-metoxi-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 2-{3-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fen¡l}-5-metoxi-1 H-benzoimidazol; 5-ter-Butil-2-{3,5-dibromo-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-feniI}-1 H-benzoimidazol; 2-{2-Metoxi-4-[3-(4-metil-piperaz¡n-1-ii)-propox¡]-fenil}-5-trifluorometil-1H-benzoimidazol; 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-5-trifluorometil-1 H-benzoimidazol; 2-{3-[3-(4-Metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; (2-{3-[4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-butoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol-5-il)-fenil-metanona; 6-Cloro-2-{2-cloro-4-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-fenil}-4-metil-1 H-benzoimidazol; 5-ter-Butil-2-{3-cloro-4-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 2-{2-Cloro-4-[3-(1-metil-piperidin-4-¡l)-propoxi]-fen¡l}-4,5-d¡metil-1 H-benzoimidazol; 5-Cloro-6-metil-2-{4-[3-(1 -metil-piperídin-4-il)-propox¡]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 5-Cloro-2-{4-[3-(1 -metil-piperidin-4-ii)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 5-Cloro-6-fluoro-2-{4-[3-(1-metil-piperidín-4-¡l)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimídazol; 5-ter-Butil-2-{4-[3-(1 -metil-píperidin-4-il)-propox¡]-fen¡l}-1 H-benzolmidazol; 5-Metil-2-{4-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 2-{4-[3-(1 -Metil-piperidin-4-¡l)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 6-Cloro-2-{2-fluoro-4-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propoxi]-fenil}-4-met¡l-1 H-benzoimidazol; 5-Fluoro-2-{2-metil-4- [3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 4-Cloro-2-{2-metil-4-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 6-Cloro-4-metil-2-{2-metil-4-[3-(1-metil-p¡per¡d¡n-4-¡l)-propox¡]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 5-Cloro-2-{2-cloro-4-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-fenil}-6-fluoro-1H-benzoimidazoI; 2-{2-CIoro-4-[3-(1 -metil-piper¡din-4-¡l)-propox¡]-fen¡l}-3H-nafto[1 ,2-d]im¡dazol; 4,6-DimetiI-2-{2-metil-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-feni!}-1H-benzoimidazol; 2-{2-Cloro-4-[3-(4-met¡l-p¡perazin-1-il)-propox¡Henil}-4-metil-1 H-benzoimidazol; 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-piperaz¡n-1 -il)-propoxi]-fenil}-5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol; 2-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-3H-nafto[1 ,2-d] imidazol; 6-{2-Cloro-4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-5H-[1 ,3]dioxolo [4', 5':4,5] benzo [1 ,2-d] imidazol; 6-Cloro-2-{2-cloro-4-[3-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-propoxi]-fenil}-4-metil-1 H-benzoimidazol; 2-{3-Cloro-4-[3-(4-metil-1 ,4]diazepan-1 -il)-propoxi]-fenil}-4-metil-1 H-benzoimidazol; ,6-Dimetil-2-{3-[4-(4-metiI-[1 ,4]diazepan-1 -il)-butoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 5-Cloro-2-{4-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propoxi]-fenil}-1H-benzolmidazol; 2-{4-[3-(4-Metil-piperazin-1 -il)-propox¡]-fen¡l}-1 H-benzoimidazol; 2-(6-Cloro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-[3-(1 -metil-p¡perid¡n-4-¡l)-propox¡]-bencil}-dimetil-amina; {2-(5-Fluoro-4-metil-1H-benzoimídazol-2-il)-5-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-bencil}-dimetil-amina; 4-{3-[4-(6-Cloro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-3-metil-fenoxi]-propil}-[1 ,4] diazepan-5-ona; 4-{3-[4-(5-ter-Butil-1H-benzo¡midazol-2-il)-3-metiI-fenoxi]-propil}-1-metil-[1 ,4] diazepan-5-ona; 5-ter-Butil-2-{2-metll-4-[3-(2-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 5-ter-Butil-2-{2-metil-4-[3-(2- metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 6-Cloro-4-metil-2-[2-metil-4-(3-piperidin-4-íl-propoxi)-fen¡l]-1 H-benzoimidazol; 5-Fluoro-4-metil-2-[2-metil-4-(3-plperidin-4-¡l-propoxi)-fenil]-1 H-benzoimidazol; 6-Cloro-2-{4-[3-(1 -etil-piperidin-4-il)-propoxi]-2-metil-fenil}-4-metil-1 H-benzoimidazol; (2-[3-Cloro-4-(4-metil-1 H-benzoimidazol-2-¡l)-fenoxi]-etil}-metil-(1 -metil-piper¡d¡n-4-il)-amina; 6-Cloro-4-metil-2-{2-metil-4-[2-(1 -metil-piperidin-4-iloxi)-etoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 6-Cloro-4-metil-2-{2-metil-4-[3-(1 -metil-1 , 2,3,6-tetrahídro-pir¡din-4-il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 5-Fluoro-4-metíl-2-{2-metil-4-[3-(1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 6-Fluoro-7-met¡l-2-{3-[4-(1-met¡l-p¡perid¡n-4-il)-butoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 7-Met¡l-2-{3-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 6,7- Dimetil-2-{3-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-fen¡l}-1 H-benzoimidazol; 5-Cloro-7-metil-2-{3-[4-(1-metil-p¡peridin-4-il)-butoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 5,7- Dimetil-2-{2-metil-3-[4-(1-metil-piperidin-4-ii)-butoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 5-Cloro-7-met¡l-2-{2-mefil-3-[4-(1-met¡l-piperidin-4-il)-butox¡]-fen¡l}-1H-benzoimidazol; 6-Fluoro-7-met¡l-2-{2-metil-3-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butox¡]-fenil}-1 H-benzoimidazol; 6-Fluoro-7-metil-2-{3-[3-(1 -metil-piperidin-4-iloxi)-propoxi]-fenil}-1 H-benzoimidazol; y {2-(5-Fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-5-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-fenil}-metanol.

30.- Un compuesto seleccionado de: 6-Cloro-4-metil-2-{6-[3-(4-metil-piperazin- -¡l)-propoxi)-piridin-3-il}-1 H-benzoimidazol; 4-Metil-2-{6-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-piridin-3-il}-1 H-benzoimidazol; 5-Fluoro-4-metiI-2-{6-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propoxi]-piridin-3-il}-1 H-benzoimidazol; 4-Metil-2- {6-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propoxi]-piridin-3-il}-1 H-benzoimidazol; 4,5-Dimetil-2-{6-[3-(1 -metii-piperidin-4-il)-propoxi]-piridin-3-il}-1 H-benzoimldazol; 4-Cloro-2-{6-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propoxi]piridin-3-il}-1 H-benzoimidazol; 6-Cloro-4-mefil-2-{4-met¡l-6-[3-(1-metil-p¡perídin-4-il)-propox¡]-p¡ridin-3-il}-1H-benzoimidazol; 4-Metil-2-{4-metil-6-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propoxi]-piridin-3-il}-1 H-benzoimidazol; 5-Fluoro-4-metil-2-{4-metil-6-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propoxi]-piriin-3-il}-1 H-benzoimidazol; 4,5-Dimetil-2-{4-metil-6-[3-(1-metiI-piperid¡n-4-il)-propoxi]-pirid¡n-3-il}-1 H-benzoimidazol; 4,6-Dimetil-2-{4-metil-6-[3-(1-met¡l-piperid¡n-4-il)-propoxi]-piridin-3-il}-1H-benzoimidazoI; 4-Cloro-2-{4-met¡l-6-[3-(1-met¡l-p¡peridin-4-¡l)-propoxi]-pir¡din-3-il}-1 H-benzoimidazol; 2-{4-Cloro-6-[3-(1-metil-p¡peridin-4-il)-propoxi]-piridin-3-¡l}-5-fluoro-4-metil-1H-benzoimidazol; 2-{4-Cloro-6-[3-(1-metil-piperidin-4-il)-propoxi]-piridin-3-il}-4-metil-1 H-benzoimidazol; 6-Cloro-2-{4-cloro-6-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propoxi]-piridin-3-il}-4-metil-1 H-benzoimidazol; 2-{4-Cloro-6-[3-(1 -metil-piperidin-4-il)-propoxi]-pir¡d¡n-3-il}-4,6-d¡met¡l-1 H-benzoimidazol; 2-{4-Metox¡-6-[3-(1 -metil-p¡peridin-4-i!)-propoxi]-piridin-3-il}-4-metil-1 H-benzoimidazol; 5- Fluoro-2-{4-metox¡-6-[3-(1-metiI-p¡perid¡n-4-il)-propoxi]-p¡ridin-3-il}-4-metil-1H-benzoimidazol; 5-Fluoro-4-metil-2-{6-[3-(1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-propoxi]-piridin-3-íl}-1 H-benzoimidazol; 4-Metil-2-{6-[3-(1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-propoxi]-pirid¡n-3-¡l}-1 H-benzoimidazol; 6-Cloro-4-metil-2-{6-[3-(1 -metil-1 ,2,3, 6-tetrahidro-piridin-4-il)-propoxi]-piridin-3-¡l}-1H-benzoimidazol; 4,5-Dimetil-2-{6-[3-(1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidro-pir¡din-4-il)-propoxi]-piridin-3-il}-1 H-benzoimidazol; 4,6-Dimetil-2-{6-[3-(1 -metil-1 ,2,3,6- tetrah¡dro-piridin-4-il)-propoxi]-piridin-3-il}-1H-benzoimidazol; 5-Cloro-4-metil-2-{6-[3-(1 -mefil-1 ,2,3,6-tetrah¡dro-pirid¡n-4-il)-propoxi]-piridin-3-il}-1 H-benzoimidazol; 5-Fluoro-4-metil-2-{6-[3-(1-metil-piper¡din-4-il)-propoxi]-4-pirrolid¡n-1-¡lmet¡l-pir¡d¡n-3-¡l}-1 H-benzoimidazol; 2-{5-Bromo-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-4-metil-1 H-benzoimidazol; 2-{5-Bromo-2-[4-(1-met¡l-piperidin-4-il)-butoxi]-pirÍdin-4-il}-5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol; 2-{5-Bromo-2-[4-(1-met¡l-p¡peridin-4-ii)-butoxi]-p¡ridin-4-il}-6-cloro-4-metil-1H-benzoimidazol; 2-{5-Bromo-2-[4-(1-met¡l-piper¡d¡n-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol; 2-{5-Bromo-2-[4-(1-metil-piperid¡n-4-¡l)-butox¡]-piridin-4-il}-4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol; 2-{5-Bromo-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-5-cioro-4-metil-1 H-benzoimidazol; 2-{5-Bromo-2-[4-(1 -metil-piper¡d¡n-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-5-ter-butil-1 H-benzoimidazol; 5-ter-Butil-2-{2-[4-(1 -metil-p¡per¡din-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-1 H-benzoimidazol; 2-{5-Cloro-2-[4-(1-metil-piperid¡n-4-il)-butoxi]-pirid¡n-4-il}-5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol; 2-{5-Cloro-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol; 4,6-Dimetil-2-{2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-butoxi]-piridin-4-il}-1 H-benzoimidazol; 4-Metil-2-{2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-butoxi]-piridin-4-il}-1 H-benzoimidazol; 4,5-D¡metil-2-{2-[4-(4-metil-piperaz¡n-1 -il)-butoxi]-piridin-4-¡l}-1 H-benzoimidazol; 5-Fluoro-4-metil-2-{2-[4-(4-metil-piperazin-1-¡l)-butox¡]-p¡r¡din-4-il}-1 H-benzoimidazol; 6-Cloro-4-metil-2-{2-[4-(4-metil-piperazin-1 -il)-butoxi]-piridin-4-il}-1 H-benzoimidazol; 5-Fluoro-4-metil-2-{2-[4-(4-metii-[1 ,4]diazepan-1 -il)-butoxi]-piridin-4-ii}-1 H-benzoimidazol; 4,5-Dimetil-2-{2-[4-(4-metil-[1 ,4]diazepan-1 -il)-butoxi]-piridin-4-il}-1 H- benzoimidazol; 4,6-D¡metil-2-{2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-1 H-benzoimidazol; 4-Mefil-2-{2-[4-(1-met¡l-p¡peridin-4-il)-butoxi]-p¡ridin-4-il}-1H-benzoimidazol; 5-Fluoro-4-metil-2-{2-[4-(1-metil-piperidin-4-¡l)-butox¡]-piridin-4-il}-1 H-benzoimidazol; 4-Cloro-2-{2-[4-(1 -met¡l-piperidin-4-¡l)-butoxi]-p¡ridin-4-il}-1 H-benzoimidazol; 4,5-Dimetil-2-{2-[4-(1 -mefil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-1 H-benzoimidazol; 6-Cloro-4-metii-2-{2-[4-(1 -metil-piper¡din-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-1 H-benzoimidazol; 5-Cloro-4-metil-2-{2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-butoxí]-piridin-4-il}-1 H-benzoimidazol; -ter-Butil-2-[2-(4-p¡per¡din-4-il-butoxi)-piridin-4-il]-1 H-benzoimidazol; 4,6-Dimetil-2-[2-(4-piperidin-4-il-butoxi)-piridin-4-il]-1 H-benzoimidazol; 2-{2-[4-(1-Etil-p¡peridin-4-¡l)-butoxi]-pir¡din-4-il}-4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol; 4,6-Dimetil-2-{3-metil-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-1 H-benzoimidazol; 4-Metil-2-{3-metil-2-[4-(1 -metil-plperidin-4-¡l)-butoxi]-piridin-4-¡l}-1 H-benzoimidazol; 6-Cloro-4-metil-2-{3-metil-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-1 H-benzoimidazol; 2-{3-Cloro-2-[4-(1 -metil-piper¡din-4-il-butoxi]-piridin-4-¡l}-4-metil-1 H-benzoimidazol; 2-{3-Cloro-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-4,5-dimetil-1 H-benzoimidazol; 4-Cloro-2-{3-cloro-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-1H-benzoimidazol; 2-3-Cloro-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-5-fluoro-4-metil-1 H-benzoimidazol; 2-{3-Cloro-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol; 6-Cloro-2-{3-cloro-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridín-4-¡l}-4-metil-1 H-benzoimídazol; 5-Cloro-2-{3-cloro-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-pirid¡n-4-iI}-4-metil-1H-benzoimidazoI; 5-Fluoro-4-metil-2-{5-metil-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butox -piridin-4-il}-1H- benzoimidazol; 5-Cloro-6-fluoro-2-{5-metil-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-1 H-benzoimidazol; 5-ter-Butil-2-{5-met¡l-2-[4-(1-metil-piperid¡n-4-il)-butoxi]-piridin-4-ii}-1H-benzoímidazol; 4,5-Dimetil-2-{5-met¡l-2-[4-(1-metil-piperid¡n-4-¡l)-butoxi]-piridin-4-il}-1 H-benzoimidazol; 2-{5-Cloro-2-[4-(1 -metil-piper¡din-4-iI)-butoxi]-pirid¡n-4-il}-4,6-dimetil-1 H-benzoimidazol; 5-Cloro-2-{5-cloro-2-[4-(1 -metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-1 H-benzoimidazol; 5-Cloro-2-{5-cloro-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-6-fluoro-1H-benzoimidazol; 5-fer-But¡l-2-{5-cloro-2-[4-(1-metil-p¡perid¡n-4-¡l)-butoxi]-piridin-4-ii}-1 H-benzoimidazol; 2-{5-Bromo-2-[4-(1 -metil-p¡perid¡n-4-il)-butoxi]-piridin-4-¡l}-4-cloro-1 H-benzoimidazol; 2-{5-Bromo-2-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-5-cloro-6-fluoro-1 H-benzoimidazol; 2-{5-Bromo-2-{4-(1 -metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-4-il}-5-cloro-1 H-benzoimidazol; y {4-(4,6-Dimetil- 1H-benzoimidazol-2-il)-6-[4-(1-metil-piperidin-4-il)-butoxi]-piridin-3-il}-metanoi.

31.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H4 en un sujeto, que comprende por lo menos un modulador de receptor de H seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 1.

32.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H4 en un sujeto, que comprende por lo menos un modulador de receptor de H4 seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 2.

33.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H4 en un sujeto, que comprende por lo menos un modulador de receptor de H seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 3.

34.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H en un sujeto, que comprende por lo menos un modulador de receptor de H4 seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 4.

35.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H4 en un sujeto, que comprende por lo menos un modulador de receptor de H4 seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 5.

36.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H4 en un sujeto, que comprende por lo menos un modulador de receptor de H4 seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 6.

37.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H4 en un sujeto, que comprende por lo menos un modulador de receptor de H4 seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 7.

38.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H4 en un sujeto, que comprende por lo menos un modulador de receptor de H4 seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 8.

39.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H4 en un sujeto, que comprende por lo menos un modulador de receptor de H4 seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 9.

40.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H4 en un sujeto, que comprende por lo menos un modulador de receptor de H4 seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 10.

41.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H4 en un sujeto, que comprende por lo menos un modulador de receptor de H4 seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 11.

42.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H4 en un sujeto, que comprende por lo menos un modulador de receptor de H4 seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 12.

43.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H4 en un sujeto, que comprende por lo menos un modulador de receptor de H4 seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 13.

44.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H en un sujeto, que comprende por lo menos un modulador de receptor de H seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación. 14.

45.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H4 en un sujeto, que comprende por lo menos un modulador de receptor de H4 seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 15.

46.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H4 en un sujeto, que comprende por lo menos un modulador de receptor de H4 seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 16.

47.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H4 en un sujeto, que comprende por lo menos un modulador de receptor de H4 seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 17.

48.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H en un sujeto, que comprende por lo menos un modulador de receptor de H seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 18.

49.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H4 en un sujeto, que comprende por lo menos un modulador de receptor de H4 seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 19.

50.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H4 en un sujeto, que comprende por lo menos un modulador de receptor de H seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 20.

51.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H4 en un sujeto, que comprende por lo menos un modulador de receptor de H4 seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 21.

52.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H4 en un sujeto, que comprende por lo menos un modulador de receptor de H4 seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 22.

53.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H4 en un sujeto, que comprende por lo menos un modulador de receptor de H4 seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 23.

54.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H en un sujeto, que comprende por lo menos un modulador de receptor de H4 seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 24.

55.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H4 en un sujeto, que comprende por lo menos un modulador de receptor de H4 seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 25.

56.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H4 en un sujeto, que comprende por lo menos un modulador de receptor de H seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 26.

57.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H en un sujeto, que comprende por lo menos un modulador de receptor de H seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 27.

58.- Una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por receptor de H en un sujeto, que comprende por lo menos un modulador de receptor de H4 seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 28.

59.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 1.

60.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 2.

61.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 3.

62.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 4.

63.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 5.

64.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos que se describen en ia reivindicación 6.

65.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 7.

66.- Una composición farmacéutica para inhibir ei reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 8.

67.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 9.

68.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 10.

69.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 11.

70.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 12.

71.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 13.

72.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 14.

73.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 15.

74.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 16.

75.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 17.

76.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 18.

77.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 19.

78.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 20.

79.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 21.

80.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 22.

81.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 23.

82.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 24.

83.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 25.

84.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 26.

85.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 27.

86.- Una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto, que comprende por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 28.

87.- Una composición antiinflamatoria, que comprende por lo menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 1.

88.- Una composición antiinflamatoria, que comprende por lo menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 2.

89.- Una composición antiinflamatoria, que comprende por lo menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 3.

90.- Una composición antiinflamatoria, que comprende por lo menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 4.

91.- Una composición antiinflamatoria, que comprende por lo menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 5.

92.- Una composición anfiinflamatoria, que comprende por lo menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 6.

93.- Una composición antiinflamatoria, que comprende por lo menos un compuesto anfiinflamatorio seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 7.

94.- Una composición antünflamatoria, que comprende por lo menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 8.

95.- Una composición antiínflamatoria, que comprende por lo menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 9.

96.- Una composición antiinflamatoria, que comprende por lo menos un compuesto antünflamatorio seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 10.

97.- Una composición antiinflamatoria, que comprende por lo menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 11.

98.- Una composición antiinflamatoria, que comprende por lo menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 12.

99.- Una composición antiinflamatoria, que comprende por lo menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 13.

100.- Una composición antiinflamatoria, que comprende por lo menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 14.

101.- Una composición antiinflamatoria, que comprende por lo menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 15.

102.- Una composición antiinflamatoria, que comprende por lo menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 16.

103.- Una composición antiinflamatoria, que comprende por lo menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 17.

104.- Una composición antiinflamatoria, que comprende por lo menos un compuesto anti infla mato rio seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 18.

105.- Una composición antiinflamatoria, que comprende por lo menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 19.

106.- Una composición antiinflamatoria, que comprende por lo menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 20.

107.- Una composición antiinflamatoria, que comprende por lo menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 21.

108.- Una composición antiinflamatoria, que comprende por lo menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 22.

109.- Una composición antiinflamatoria, que comprende por lo menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 23.

110.- Una composición antiinflamatoria, que comprende por lo menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 24.

111.- Una composición antiinflamatoria, que comprende por lo menos-un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 25.

112.- Una composición antiinflamatoria, que comprende por lo menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 26.

113.- Una composición antiinflamatoria, que comprende por lo menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 27.

114.- Una composición antiinflamatoria, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 28.

115.- El uso de por lo menos un compuesto antiinflamatorio seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 1 , para la preparación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir inflamación en un sujeto con respecto a una respuesta inflamatoria.

116.- El uso que se reclama en la reivindicación 115, en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a por lo menos una de las condiciones: trastornos inflamatorios, trastornos alérgicos, trastornos dermatológicos, enfermedades autoinmunes, trastornos linfáticos, comezón de la piel y trastornos de inmunodeficiencia.

117.- El uso que se reclama en la reivindicación 115, en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a quimioterapia.

118.- El uso que se reclama en la reivindicación 115, en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a por lo menos una de una respuesta a un estímulo físico y una respuesta a un estímulo químico.

119.- El uso que se reclama en la reivindicación 115, en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a infección.

120.- El uso que se reclama en la reivindicación 115, en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a una invasión por un cuerpo que es extraño a dicho sujeto.

121.- El uso que se reclama en la reivindicación 115, en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a un estímulo inmunológico.

122.- El uso que se reclama en la reivindicación 115, en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a por lo menos una de las condiciones: alergia, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), aferosclerosis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple y enfermedad intestinal inflamatoria.

123.- El uso que se reclama en la reivindicación 122, en donde dicha enfermedad intestinal inflamatoria es por lo menos una de enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.

124.- El uso que se reclama en la reivindicación 115, en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a por lo menos uno de psoriasis, rinitis alérgica, escleroderma, enfermedad tiroidea autoinmune, diabetes mellitus inmuno-mediada, y lupus.

125.- El uso que se reclama en la reivindicación 115, en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a por lo menos una de las condiciones: miastenia grave, neuropatía autoinmune.

126.- El uso que se reclama en la reivindicación 125, en donde dicha neuropatía autoinmune es neuropatía de Guillain-Barré.

127.- El uso que se reclama en la reivindicación 115, en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a por lo menos una de las condiciones: uveitis autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmune, arteritis temporal, síndrome anti-fosfolípido y vasculitis.

128.- Ei uso que se reclama en la reivindicación 127, en donde dichos vasculitis es granulomatosis de Wegener.

129.- El uso que se reclama en la reivindicación 115, en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a por lo menos una de las condiciones: enfermedad de Behcet, dermatitis herpetiforme, pénfigo vulgar, vitíligo, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmune, ooforitis autoinmune, orquitis autoinmune, enfermedad autoinmune de la glándula suprarrenal, polimíositis, dermatomiosítis, espondiloartropatía.

130.- El uso que se reclama en la reivindicación 129, en donde dicha espondiloartropatía es espondilitis anquilosante.

131.- El uso que se reclama en la reivindicación 115, en donde dicha respuesta inflamatoria es una respuesta a por lo menos síndrome de Sjogren.

132.- El uso que se reclama en la reivindicación 115, en donde dicha respuesta inflamatoria es por lo menos una de inflamación aguda; inflamación alérgica; e inflamación crónica.

133.- El uso de por lo menos un modulador de receptor de H4 seleccionado de compuestos que se describen en ia reivindicación 1 , para la preparación de una composición farmacéutica para tratar o prevenir una condición mediada por H4 en un sujeto.

134.- Un método para modular un receptor de H4, que comprende exponer un receptor de H4 a por lo menos un modulador seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 1.

135.- El método de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado además porque dicho modulador es un antagonista de receptor de H4.

136.- El método de conformidad con la reivindicación 134, caracterizado además porque dicho modulador es un agonista parcial de receptor de H4.

137.- El uso de por lo menos un inhibidor de reclutamiento de leucocitos seleccionado de compuestos que se describen en la reivindicación 1 , para la preparación de una composición farmacéutica para inhibir el reclutamiento de leucocitos en un sujeto.