CZ293123B6

CZ293123B6 - Tetrahydropyridinalkylazolové nebo 4-hydroxypiperidinalkylazolové deriváty mající afinitu pro sigma a/nebo 5HT1A receptory, způsob jejich přípravy, farmaceutický přípravek je obsahující

Info

Publication number: CZ293123B6
Application number: CZ1996926A
Authority: CZ
Inventors: Ramon Merce-Vidal; Jordi Frigola-Constansa
Original assignee: Laboratorios Del Dr. Esteve, S. A.
Priority date: 1994-07-29
Filing date: 1995-07-26
Publication date: 2004-02-18
Also published as: US6232329B1; CA2172986A1; WO1996004287A1; FR2723091A1; JP4035787B2; CN1166173A; AU712479B2; ATE229530T1; JPH09503230A; DK0721455T3; FI961412A; CZ92696A3; RU2168507C2; US5731331A; JP2007051154A; DE69529142D1; HU220088B; BR9506292A; NZ291172A; HUT75645A

Abstract

Tetrahydropyridinalkylazolové nebo 4-hydroxypiperidinalkylazolové deriváty obecného vzorce I, kde symboly mají specifické významy. Farmaceutický prostředek pro léčbu úzkostných stavů, psychózy, epilepsie, křečí, motorických poruch, amnézie, cerebrovaskulárních chorob a senilní demence tyto deriváty obsahující a způsob přípravy těchto derivátů.ŕ

Description

Tetrahydropyridinalkylazolové nebo 4-hydroxypiperidinalkyIazolové deriváty mající afinitu pro sigma a/nebo 5HT1A receptory, způsob jejich přípravy, farmaceutický přípravek je obsahující

Oblast techniky

Vynález se týká nových 4-aryltetrahydropyridinů a 4-arylpiperidinolů navázaných na alkylazoly mající obecný vzorec I

(I) a jejich fyziologicky přijatelných solí, dále se týká způsobů jejich přípravy, jejich použití jako léčiv, a týká se i farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují.

Látky, které jsou předmětem vynálezu lze rovněž používat ve farmaceutickém průmyslu jako intermediáty nebo pro přípravu léků.

Tyto látky mají velkou afinitu k sigma a/nebo 5HT1A receptorům a proto jsou potenciálně použitelné při léčbě některých psychických a neurologických poruch u lidí i ostatních savců.

Dosavadní stav techniky

Existují jevy zahrnující sigma receptory při léčení psychózy. Mnoho atypických antipsychotických látek jako jsou rimoazol (Schwarcz, G. et al., Drug. Dev. Res. 1985, 5, 387), remoxiprid (Wadworth, A.N. et al., Drugs 1990, 40, 863) nebo thiospiron (Jain, A.K. et al., Int. Clin. Psychopharmacol. 1987,2,129) vykazují velkou afinitu k sigma receptorům.

Navíc biologické studie a studie funkce sigma receptorů ukazují, že ligandy pro sigma receptor jsou někdy účinné při léčení některých motorických poruch, zejména Huntingtonovy chorey, dystonie a Tourettova syndromu. Přítomnost sigma receptorů v substantia nigra (locus niger) umožňuje je využívat při léčbě Parkinsonovy choroby (Walker, J.M. et al., Pharmacological Reviews, 1990,42. 355).

Některé ligandy pro sigma receptory jsou zahrnuty v modulaci efektů vyvolaných intervencí receptorů NMDA a působí jako antiischemická činidla v testech in vivo (Rao, T.S. et al., Molecular Pharmacology, 1990, 37, 978), s možností využití jako neuroprotektivní látky a rovněž při léčbě epilepsie a křečí (Kaiser, C. Neurotransmissions VH, 1991).

Uvádí se, že ligandy pro sigma receptory vykazují antiamnezický účinek u zvířecích modelů (Matsuno et al., Brain Research 1992, 575, 315) a lze je tudíž použít při léčbě senilní demence (například senilní demence Alzheimerova typu).

Ligandy pro 5HT1A receptory, v určitých svalech zařazovaných do skupiny agonistů nebo částečných agonistů pro 5HT1A, vykazují prokázané anxiolytické a antidepresivní aktivity (Glitz, D.A., Drugs, 1991,41,11).

V důsledku toho lze činidla s vysokou afinitou pro sigma a/nebo 5HT1A receptory využít v jednom nebo několika indikovaných léčení.

-1 CZ 293123 B6

Příklady 4-aryl-l,2,3,6-tetrahydropyridinů a 4-aryl-4-hydroxypiperidinů lze nalézt v bibliografii. Avšak sloučeniny v nichž tyto podstruktury jsou připojeny na dusíkový atom azolového jádra prostřednictvím nesubstituovaného alkylového řetězce nebyly popsány:

Davis L. Temple et al., US patent 4 320 131; 16. března 1982.

Richard A. Glennon et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 3360-3365.

Jean-Luc Melleron et al., J. Med. Chem., 1991,34, 8,2477-2483.

Henning Bottcher et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 4020-4026.

Zhuihua Sui et al., Synthesis, 1993, 803-808.

David I. Schuster et al., Med. Chem. 1993, 36, 3923-3928.

David J. Wustrow et al., BioMed. Chem. Lett., 1993,3,277-280.

Shimazaki Norihiko et al., Can Pat. App., CA 2 053 475 AA.

Dříve byla popsána řada N-alkylazolů, které jsou připojeny k atomu dusíku různých heterocyklů, které jsou vhodné jako ne-benzodiazepinová činidla při léčbě stavů úzkosti (evropské patenty EP 382 637, EP 497 659 a EP 502 786) a při léčbě stavů úzkosti (evropské patenty EP 382 637, EP 497 659 a EP 502 786) a při léčbě jiných poruch chování (evropské patenty EP 429 360 a EP 497 658). Popis látek majících obecný vzorec I, kde A představuje ve všech případech dusíkový atom a v důsledku toho se týká piperazinového jádra, jsou uvedeny v citovaných patentech. V tomto vynálezu piperazinový kruh je nahrazen piperidinovým nebo tetrahydropyridinovým.

Podstata vynálezu

Tetrahydropyridinalkylazolové nebo 4—hydroxypiperidinalkylazolové deriváty obecného vzorce I:

(Π * kde Ri, R₂ a R₃, kde jsou shodné nebo odlišné, představují atom vodíku, atom halogenu, lineární nebo větvený Ci__₆ alkylový radikál, perfluor C^ alkylový radikál, fenyl nebo fenylový radikál substituovaný halogenem nebo přímým nebo rozvětveným Ci_e alkylovým radikálem nebo C^ alkoxylový radikál; dva sousedící radikály též mohou vytvořit aromatický nebo nasycený šestičlenný kruh,

A představuje atom uhlíku a přerušovaná čára představuje další vazbu, nebo A představuje atom uhlíku vázaný na hydroxylovou skupinu (C-OH) a přerušovaná čára nepřítomnost další vazby, n je 4,

Z) představuje atom dusíku nebo substituovaný atom uhlíku, který je reprezentován C-R4,

Z₂ představuje atom dusíku nebo substituovaný atom uhlíku, který je reprezentován C-R5,

Z₄ představuje atom dusíku nebo substituovaný atom uhlíku, který je reprezentován C-R?,

-2CZ 293123 B6

R4, R5, Ró a R₇, které jsou identické nebo odlišné, představují atom vodíku, atom halogenu, lineární nebo větvený C]_6 alkylový radikál, hydroxylový radikál, CX alkoxylový radikál, nebo dva sousední radikály vytvářejí další část kruhu, který může ale nemusí být aromatický, přičemž skupina

neobsahuje karbonylovou skupinu a není tricyklickým radikálem,

Vynález se rovněž týká fyziologicky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I, zejména solí kyselin chlorovodíkové, bromovodíkové, sírové, fosforečné, octové, mléčné, malonové, jantarové, glutarové, fumarové, jablečné, vinné, citrónové, askorbové, maleinové, benzoové, fenyloctové, skořicové a salicylové, a alkylových cykloalkylových nebo arylsulfonových kyselin.

Radikál

představuje azol, s výjimkou tetrazolů v nichž Z_b Z₂ a Z₄ současně představují atomy dusíku, přičemž skupina neobsahuje karbonylovou skupinu a není tricyklickým radikálem.

Jestliže Rt, R₅, R$ a R₇ netvoří část dalšího aromatického nebo nearomatického kruhu, je to výhodně azol, v němž jen jeden atom z Z_b Z₂ nebo Z₄ představuje atom dusíku, zejména pyrazol (Zi nebo Z₄ = N) nebo imidazol (Z₂ = N).

Jestliže R₄, R₅, R$ nebo R₇ tvoří část dalšího aromatického nebo nearomatického kruhu, „azolová“ složka výše uvedeného radikálu zůstává esenciální, tj. radikál nezahrnuje radikály jako jsou β- nebo γ-karboliny, pyrroloazepiny a radikály zahrnující karbonylové funkční skupiny, jako jsou pyrazolony, imidazolony, benzimidazolony a obecně heterocykly obsahující karbonylovou funkční skupinu.

Když R₄, R₅, R_ó nebo R₇ tvoří část dalšího aromatického nebo nearomatického jádra, výše uvedený radikál s výhodou je bicyklický radikál, zvláště indol, indazol, benzimidazol nebo benzotriazol.

Lineární nebo větvený alkyl s výhodou znamená Ci-C₆ nižší alkyl, zejména methyl, ethyl nebo propyl. Tato definice také platí pro alkylové zbytky alkoxyl- a alkylkarboxylátových radikálů.

Aryl nebo substituovaný aryl s výhodou znamená fenyl, který je vhodně substituován jedním nebo několika radikály vybranými ze skupiny halogenů a nižších a větvených alkylů.

Halogen znamená fluor, chlor nebo brom, výhodně chlor.

Konečně perhaloalkyl znamená lineární nebo větvený alkylový radikál, ve kterém všechny vodíkové atomy jsou nahrazeny halogeny. Výhodně je to perfluoralkylový radikál, zvláště trifluormethyl.

-3CZ 293123 B6

Nové deriváty mající obecný vzorec I lze připravit následujícím postupem:

Způsob A:

Reakcí spiranového derivátu majícího obecný vzorec Π



«Λ—⁷	—A' N*. (CHJm Xx_/ X/ 9

kde

Ri, R₂, R₃ a A mají význam, který je uveden výše, m dosahuje hodnot od 0 do 4 a X představuje odstupující skupinu jako například chlor, brom, mesyloxylovou nebo tosyloxylovou skupinu, s dusíkatým heterocyklem majícím obecný vzorec ΙΠ

kde

Zj, Z₂, Z₄ a Rs mají význam uvedený výše.

Reakce probíhá v roztoku dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, alkoholu jako je ethanol, aromatického uhlovodíku jako je toluen nebo alifatického uhlovodíku jako je hexan nebo etheru (například dioxan). Tato reakce je výhodně prováděna v přítomnosti zásady jako je uhličitan draselný nebo triethylamin.

Reakční teplota kolísá mezi teplotou místnosti a refluxní teplotou použitého rozpouštědla.

Reakční čas se pohybuje mezi 1 a 24 hodinami.

Způsob B:

simultánní reakcí v jednom reaktoru mezi derivátem majícím obecný vzorec (TV), alkylačním činidlem majícím obecný vzorec (V) a dusíkatým heterocyklem majícím obecný vzorec (ΠΙ)

-4CZ 293123 B6 kde

Ri, R₂, R₃, A, X, n, Zi, Z₂, Z₄ a R_é mají význam, který je uveden výše.

Reakce probíhá v roztoku dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, alkoholu jako je například ethanol, aromatického uhlovodíku jako například toluen, alifatického uhlovodíku jako je hexan nebo etheru jako například dioxan. Tato reakce výhodně probíhá v přítomnosti zásady jako je uhličitan draselný nebo triethylamin.

Reakční čas je 1 až 24 hodin.

Způsob C:

příprava sloučenin majících obecný vzorec I lze provést reakcí aminů majících obecný vzorec IV za alkylačních podmínek

kde

Ri, R₂, R₃ a A mají význam jak je uvedeno výše, se sloučeninami majícími obecný vzorec VI /

X—(CHJn--N \ -Z, (VI), kde

X, n, Zi, Z₂, Z₄ a Ré mají význam, který je uveden výše.

Reakce se provádí v roztoku dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, alkoholu jako je například ethanol, aromatického uhlovodíku jako například toluen, alifatického uhlovodíku jako je hexan nebo etheru jako například dioxan. Tato reakce výhodně probíhá v přítomnosti zásady jako je uhličitan draselný nebo triethylamin.

Reakční čas je 1 až 24 hodin.

-5CZ 293123 B6

Způsob D:

sloučeniny mající obecný vzorec I lze připravit reakcí sloučeniny mající obecný vzorec VII za alkylačních podmínek

(Vil), kde R_b R₂, R_3j n a A mají význam, který je uveden výše, s dusíkatou heterocyklickou sloučeninou, která má obecný vzorec ΙΠ

kde

Zi, Z₂, Z₄ a Rí mají význam, který je uveden výše.

Reakční čas je 1 až 24 hodin.

Způsob E:

dehydratací sloučenin, které mají obecný vzorec Γ

-6CZ 293123 B6 kde

Ri, R₂, R₃, n, Z_b Z₂, Z₄ a Re mají význam, jak je uveden výše.

Reakce se provádí v kyselém prostředí, jako je například kyselina chlorovodíková, trifluoroctová, sírová nebo fosforečná, nebo působením thionylchloridu v benzenu.

Reakční teplota se pohybuje mezi teplotou místnosti a 180 °C.

Reakční čas se pohybuje mezi 1 a 14 hodinami.

Způsob F:

přidáním organokovových reagencií, například fenyllithium nebo fenylmagnesium bromidu, ke sloučeninám majícím obecný vzorec VIII

(VtílJ , kde n, Zi, Z₂, Z₄ a R₆ mají význam, který je uveden výše.

Reakce se provádí v roztoku inertního rozpouštědla, obecně etheru, jako například dimethoxyethanu, tetrahydrofuranu nebo ethyletheru.

Reakční teplota se pohybuje mezi teplotou místnosti a refluxní teplotou použitého rozpouštědla.

Reakční čas se pohybuje mezi 5 minutami a 24 hodinami.

Způsob G:

redukcí karbonylu amidové skupiny sloučenin, které mají obecný vzorec IX

(IX), kde

Ri, R₂, R₃, A, n, Z], Z₂, Z₄ a R_é mají význam, který je uveden výše.

Reakce s výhodou probíhá v inertním organickém rozpouštědle, například ethyletheru nebo tetrahydrofuranu, v přítomnosti redukčních činidel, například LÍAIH4, A1H₃ nebo diboranu.

Reakční čas se pohybuje mezi 5 minutami a 24 hodinami.

Způsob H:

odpovídající sůl je získána reakcí sloučeniny mající obecný vzorec I s netoxickou anorganickou nebo organickou kyselinou ve vhodném rozpouštědle, kterým je například alkohol jako methanol, ethanol nebo kterýkoli z propanolů nebo butanolů, ester jako například ethylacetát, nebo nitril jako acetonitril, a s použitím konvenčních technik srážení, krystalizace a podobně.

Anorganická kyselina je zvolena, inter alia, z následujících kyselin: chlorovodíková, bromovodíková, sírová nebo fosforečná. Organická kyselina je zvolena z následujících kyselin: mono-, di-, trikarboxylové kyseliny jako je octová, mléčná, malonová, jantarová, glutarová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, maleinová, benzoová, fenyloctová, skořicová, salicylová a dále alkyl-, cykloalkyl- nebo arylsulfonové kyseliny.

Mohou se tvořit mono- nebo dvojsoli kyseliny a tyto soli mohou být v bezvodé nebo hydratované podobě.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je jasněji vyložen pomocí následujících příkladů, které jsou uvedeny pouze z důvodů vysvětlení, a je třeba uvést, že tyto příklady žádným způsobem neomezují specifické podmínky způsobu ani rozsah vynálezu.

Způsob A

Příklad 1

Příprava 4-chlor-l-[4-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidyl)butyl]-lH-pyrazolu.

Směs 15,0 g (48 mmol) 8-hydroxy-8-fenyl-5-azoniaspiro[4,5]dekanu, 5,4 g (53 mmol) 4-chlorpyrazolu a 13,2 g uhličitanu draselného ve 200 ml dimethylformamidu se zahřívá pod zpětným chladičem 20 hodin. Poté se směs odpaří do sucha za sníženého tlaku, zbytek je znovu rozpuštěn v chloroformu a opakovaně promýván vodou. Organická fáze je sušena pomocí bezvodého síranu sodného a směs je odpařena při sníženém tlaku. Je získán surový produkt, který je rozpuštěn v ethyletheru, za chladu přefiltrován a promyt ethyletherem. Získáme 12,4 g (37,1 mmol) 4chlor-l-[4-(4-hydroxy-4-fenyl-piperidyl)butyl]-lH-pyrazolu.

Teplota tání a spektroskopická data pro identifikaci tohoto produktu jsou uvedena v tabulce 1.

-8CZ 293123 B6

Způsob B

Příklad 7

Příprava 4-chlor-l-[4-[4-hydroxy-4-(3-trifluoromethylfenyl)-l-piperidyl]butyl]-lHpyrazolu.

Směs 8,6 g (35 mmol) 4-hydroxy-Á-(3-trifluoromethylfenyl)-l-piperidinů, 7,68 g 1,4-dibromobutanu a 13,8 g uhličitanu draselného ve 100 ml dimethylformamidu je zahříván se zpětným chladičem 4 hodiny. Pak přidáme 3,59 g (35 mmol) 4-chlorpyrazolu a reakční směs je udržována pod zpětným chladičem po dobu 14 hodin. Poté reakční směs odpaříme do sucha za sníženého tlaku a zbytek rozpustíme v chloroformu a opakovaně promyjeme vodou. Organickou fázi vysušíme pomocí bezvodého síranu sodného a odpaříme za sníženého tlaku. Získáme surový produkt, který purifikujeme chromatografií na silikagelu. Získáme 9,7 g (24,2 mmol) 4-chlor-l-{4— [4hydroxy-4-(3-trifluoromethylfenyl)-l-piperidyl]butyl}-lH-pyrazolu.

Spektroskopická data pro identifikaci produktu jsou uvedena v tabulce 1.

Způsob C

Příklad 14a

Příprava l-{4-[4-fenyl-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}indolu.

Směs 4,8 g (30 mmol) 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, 6,22 g l-(4-chlorbutyl)indolu a 8,3 g uhličitanu draselného ve 100 ml dimethylformamidu je zahřívána na 90 °C po dobu 3 hodin. Potom je reakční směs odpařena do sucha za sníženého tlaku, reakční zbytek je rozpuštěn v chloroformu a promyt opakovaně vodou. Organická fáze je vysušena pomocí bezvodého síranu sodného a odpařena při sníženém tlaku. Surový produkt, který je získán, je purifikován chromatografií na silikagelu. Získáme 5,7 g (17,3 mmol) l-{4—[4-fenyl-l-( 1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl} indolu.

Spektroskopická data pro identifikaci produktu jsou uvedena v tabulce Π.

Způsob D

Příklad 21a

Příprava 4-chlor-l-{4-[4-fenyl-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]propyl}-lH-pyrazolu.

Roztok 2,05 g (20 mmol) 4-chlorpyrazolu v dimethylformamidu je po kapkách přidáván do suspenze 1,0 g NaH v dimethylformamidu. Bílá suspenze je zahřívána 30 minut při 100 °C. Směs ochladíme a přidáme 4,7 g (20 mmol) l-(3-chlorpropyl)-4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridinu, který je rozpuštěn v dimethylformamidu. Směs zahříváme pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Pak směs odpaříme do sucha a zbytek extrahujeme chloroformem, promyjeme vodou a sušíme síranem sodným. Výsledný surový produkt purifikujeme chromatografií na silikagelu. Získáme 5,2 g (17,2 mmol) 4-chlor-l-{4-[4-fenyl-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]propyl}-lHpyrazolu.

-9CZ 293123 B6

Spektroskopická data pro identifikaci produktu jsou uvedena v tabulce Π.

Způsob E

Příklad 2a

Příprava 1 -{4-[4-fenyl-l -(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)] butyl}-1 H-benzimidazolu.

Směs obsahující roztok 13,4 g (38,2 mmol) l-[4-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidyl)butyl]-lHbenzimidazolu, 150 ml koncentrované HC1 a 75 ml ethanolu je zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Ethanol je poté odpařen a vodný roztok zchlazen, zalkalizován zředěným NaOH a extrahován chloroformem. Organická fáze je sušena pomocí bezvodého síranu sodného a odpařena při sníženém tlaku. Je získán surový produkt, který purifikuje pomocí chromatografie na silikagelu. Získáme 9,1 g (27,5 mmol) l-(4-[4-fenyl-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lHbenzimidazolu.

Teplota tání a spektroskopická data pro identifikaci produktu jsou uvedeny v tabulce Π.

Způsob F

Příklad 11

Příprava 4,5-dichlor-l-[4-[4-hydroxy-4-(4-methylfenyl)-l-piperidyl]butyl}-2-methyl-lHimidazolu.

Roztok 1,0 g (3,3 mmol) 4,5-dichloro-2-methyl-l-{4—[4-oxo-l-piperidyl]butyl}-lHimídazolu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu je přidán do suspenze 1,08 g (11,4 mmol) MgCl₂v 15 ml bezvodého THF při -40 °C v dusíkové atmosféře. Směs je 5 minut míchána a poté při -40 °C přidáme 6,8 ml, 1,0 M roztoku 4-methylfenylmagnesium bromidu. Výslednou suspenzi mícháme 15 minut při -40 °C a 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak přidáme vodný roztok chloridu amonného a odpaříme tetrahydrofuran. Výsledná vodná fáze je extrahována chloroformem. Chloroformovou fázi promyjeme vodou, sušíme pomocí bezvodého síranu sodného a odpaříme do sucha. Získaný surový produkt purifikujeme pomocí chromatografie na silikagelu a dostaneme 1,02 g (2,6 mmol) 4,5-dichlor-l-{4—[4-hydroxy—4-(4-methylfenyl)-l-piperidyl]butyl}-2-methyl-lH-imidazolu.

Spektroskopická data pro identifikaci produktu jsou uvedena v tabulce I.

Způsob G

Příklad 16a

Příprava l-{4-[4-fenyl-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyI}-lH-pyrazolu.

2,0 g LiAlH, přidáme do roztoku 3,3 g (10 mol) l-{4-[4-fenyl-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]3-oxobutyl}-lH-pyrazolu ve 25 ml THF. Výsledná směs je zahřívána pod zpětným chladičem 2 hodiny. Nadbytek LÍAIH4 je zničen přidáním koncentrovaného NaOH a vody. Anorganické soli

-10CZ 293123 B6 odfiltrujeme a THF odpaříme pod vakuem. Dostaneme 2,6 g (8,2 mol) l-{4-[4-fenyl-l(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl }-l H-pyrazolu.

Teplota tání a spektroskopická data pro identifikaci produktu lze nalézt v tabulce Π.

Způsob H

Příklad 11a

Příprava hydrochloridu 4,5-dichlor-2-methyl-l-{4-[4-fenyl-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-imidazolu.

2,5 ml 8,4 N roztoku HCl/ethanol přidáme k roztoku 7,4 g (20,3 mmol) 4,5-dichlor-2-methyl-l{4-[4-fenyl-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-imidazolu v 15 ml absolutního ethanolu. Po několika minutách se objeví sraženina, která je odfiltrována, promyta chlazeným ethanolem a vysušena. Získáme 7,7 g (19,2 mol) hydrochloridu 4,5-dichlor-2-methyl-l-{4-[4-fenyl-l(1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lH-imidazolu.

Teplota tání a spektroskopická data pro identifikaci produktu jsou uvedena v tabulce Π.

-11 CZ 293123 B6

TAB. I

O =5 - § & 2 *«. 8 o I	á 3 Viď jeiiiSŠ — X u — -ΓΜ T.£ - a v~s Šfi ''vru rt é 7 « ? G £2 J M 3 λ’¹ A σΝ , tCg$L o· ·* **γ . -» ΓΜ -Φ Γ»	ŠíhJS » 2 » 'V «Λ<μ Č?¹» Ji Λ S A TíSsS -, cm •-3X oo . SJM χ5 .«.1 = ^ “· ·-· M Č? 'D—H ·- ώ „ 25 ^S Tri? Arf^ 5f p slSsAs? — -» O CM	SlSÍ X — cm — x j& « a . ~ SS H R cTÍa jf’?’* -* X £ o jo A3íH^ T> ·** M * í “ It a T* u £> ^A^trt <>5 -O «* - ··&-* J>-w aáR_§S^s+‘sSá fl X X ž f^*£5 V fl 2 O ⁰⁴55 <© fl. O 4 C ř^o d fl 1Λ3^2- — O? CM — 3·	f ~ CM °ΝΙ x ν' #2 i-* “* X fl . · u· cm ± Q ~ á ? S d “5v~ 41 - 3 á 7 £ A 3-^3 ² - ~4f Λ _fl o* £ Λ·η A 'Tl-í^-! ^5 5 > “ — 33^. n íc r- o» x A ΓΜ CM CM Μ* x O X x » 5 oL' V!*<4ř£ — X CM — C·
«· B Éí	ví #X, t** —* •ť cn o\ R w \o £» O · o% o .o -·ό »1 · M «, ? w ό °\s 3 Sv S ©’ Λ RS^SS	β ΛΟ — § <M - --é t> St cm o STtSeMá « Ol V Ό 5 m cm — r- Sc	X · . V> A rn X ©v V X v < O . · . O _t M os g\ r2 » cs m A <N · — ΛΓ . ·- . rO ©> r **e> ·. » £Ό«>$ q ** Ci V (Μ Ό H m <m — — r· X	co vf -4 r3 ci · •t· oo — r£ CM — O O - . r* r ·» —„ T· mc O J Ο» — r~£r — r* o oT o <> .. •SSíjgfcg c% fM — »« *c X
«J ^:o o.	8 «4 cíl o	U • <A M • V>	<n Cj s	V rn rt MO
ί ^c li	xr	*xr	xr
N	δ	8	u ? δ δ δ	z
<*	o	o’	X
$	δ	z	z	z
tf	z	í ú	δ	δ
&	X	X	Z	X
Ď?	X	X	X	X
.#'	X	X	z	X
II B cu	r*»	<M	m	'T

- 12CZ 293123 B6

TAB. 1

O 4-» cL N O u* '·«·' Í-O 8 m I X	Ό- éS £ <un x tS «ΓΧ — sc £ n cm AS§§^ ^s A 7< Š. S -V A j 9 * A ^8 £ 3C cm < r« o ?.« 4J ájgéP-Si ŠMjšS ^c ί °ΪΒ ·* 5 A k8 & S -? +? r>X r- £ v m c+ ΜΓ 3 fl ·~1 . -S «“Β.	cí t-ι _n r» X n Si A* « £ v υ £S jO ^voí O vj X ážits “Saj? A s ° ε' á ^-7 é 53 Sf	S* í VI X — oo cm — ” □ Ν H cS·® S •v· ‘f «· vv <Μ Ό ρΛΓ- . f-kn x á S f'’¹ «-VQ. M r * t— i <» ·· .·. ®e£x — _ cm cm f-jO ·· - η «' M S3-=n.„ to rT _M' 2 r-U H 4? ^-- ·. ^x 3C JA® ώ 3 μ ě J tn a v/g g«xriu «v-^ yrý f*__	12 —· cm p . v· »- CM i- G* X A P^x ~ ~£§£1 2 i** o r~ 11 .. · »? r· o Ά ·» Či Γ^+ΐοο . “· o á5 Tl· «Βχΐ íáSB « u -r··— 2^: ·* Λ ~ X v X 0 CA S. o X £~o J n N
e M	u·* «η XQ “ · oú O f- ýjj γμ — O . ,oo • co r* - á ** v O CA — CA n « Ο» v> r-* oo cm _w v x *·. -m cm m r> cm — — co 34	r* ΑΛ ví £«Í2ÍS . O ~ o- <t _H r* r- X x % « r N o <£, CM — —· — O VO cm vp 2f* v v os r« a νι E rt o> tt tn o W ?3 r-ι cm -«.— — r· tí	oo rí o·* £533 o~.S . rt o τ o- J <m n ct ♦ ”· oo cn — je O CO 00 <A . — ό v r* <O Ν E m<A m <«. «3 Μ N ” —· CA <—	M* <£> ° <M . •r v — r SS — — Ό O . . C* . Μ V» . < CM AO CA · 00 — 00 ,ο cm — r> O eo‘ 0 ví - sr *r m Γ'V E n oi tn 0 0 ra n n — -· t- c
Teplota tání J	U O . V> O *4	j? o	‘JT O	’aP '0
č			XT
N	6	σ o	δ	O u
c?	ΰ	O“*> o	p	0
fj	6	z	δ	z
tj	Z	m δ ύ	z	g 0- . 0
Cti	□	ΰ	X	X
cti!	z	X	e	tf
*	X	X	X	X
*	w	Ό	r**	©a

- 13 CZ 293123 B6

TAB. 1

O Ό >«> □ O o, N 2 *o \|g 1 rv 2 X	£ A-S 5 a> cm . šo-Z a·®· m 25^2 ΰ ^N L o <? «Ί 7 Xm ηΛ t ^X -o .“ cm -v5 JíBa·» _ Λ □ M - “ Γ* ®o · r rÍN ŤrJO ířwe. ft cm N <w 03 <%A <— O *vjř 3?·υ	_oě o o -o- 33 _f ·“« <J f xá> g JS 5C O 5 0 ,^8 «< <ϊ* λ< rβ??Χώ£ o CM . 'L.— ⁼-£<£íí λ;cm ~~X ca δ.ΜξίΧ glšít ϊ áť>S· 3b£š~ Η Λ °X £» <-Í , fN SeTíT £7 fix SrTS rs>?o — <> CM <> t>	£ • · βο o ». ·£ Ji — V O Λ Á 2, 3 > Aí —' tn 3X£ ~ $14T^l 5 £S £ seáS _ίΓ <n flX 1 ‘m g4r® 5 á^č¹Λ 5? s.g 2 A_x - t, C· Γ' (N	CM • •‘'V O f' o* e3 4 Un ” -«‘'•Z <í< X «Α ΣΧ CM rv M 4?.^ J eHi -ir. Ϊ 4 •o <2- £ ó rO^Hu H tl · £ Sgí^Q X--- c -r* *> - **** •f ¥;X . X čr «*.--·μγ ca 5íis4
KE 1 ** β	~8g 5 2 £ o . . • co Γ— M —‘ MT <O 2 CO <Μ ca <2,<m — oo O M> V> O _ cn ar o vo F m o« m- «* 3 r-t cm — —· C	ta · X>0 0 M >r c m m O ~. ~ 'T • ta o» cm «j CM —« -ΤΓ 2 co ca— e«- - © 50 50 CO *. masa <a cm —· — r· X	_VÍ Ό* · C? ca r· cX ví ca -* O — — co j · ÍS X rf »-> O ta _} co ·ν —’ e.N - 5- * · » o o — rό v r- <e v> F η o» ▼ c< n A r-l cM — ~ r- C	5?ÍŠ3 O « — ř CM* Ol rf <5 —> β»=§ r r- oo . . n v r· ό a -c nn ° ca cm — c-- X
3 o a. £	'37 o	• 8 ·*·	‘37 O	O ·: oí « c* OQ
c '	•Cf	xr	v	*ςτ
N	0 Q	o 5	8	δ
		W ?j
2*	U	ě á	G	X
	Z	δ	z	δ
Ν'	$ ú	δ	š • Q	z
o?	U-	X	s	X
o?	Z	X	X	X
8	X	X	X	X
R Jb· H ÉU	o	o	—	ΓΗ

- 14CZ 293123 B6

I sví

Γ z—> J3 5 >υ >S o Ο- Ν £, d 8 m ·%—· x	n - » - Es ix v> V ZHří 2-.>Sg áíS* »íK?š Aíc^^S Ό w« ί- Γ** -✓ £> · · P 4 S g EhSrf c?aj£ x cn , dj O q •4-é -μ <£. «· r- -O	5? Λ 7. x J 4 A S-3- r- O aMs_s’ j5 «kp -s tUíř S“’^5, sr A^isr. .- g? n! • · o s OO s^s E ^,**Qj0 3 ~ cm Q •o oo u σ» o - n O r-	Λχ ..X Γ- Čj CM *lS η<=> χ £Μ Sřví 41 A?. ίχΖ ^S£ <μ — ώ γί · 3. Τ <£ °ύ <η ό 2} C-.-O C S —řs q ..CM, A*» ř> — T- SgSáfi I r£ » . A ϊ & Τς Λ O v —· c cn r- . ? Ή 3¾.^ -· C <N -v O	£ eo. cn ec Ssf - cn r~ á I £ X -'S ” n A-áS wa ti ·· CA iS 2» (t S’A3 n-ors- ř O CM ca gš-s-í· áíš?ŠŤ;5 — . H 6 SáHse I? ^ΐ t~ ^vc c ť * C? •s TJ”l X g- 5.fF*T. c! V v» <j V, 3 rucuM — S? CM -«ř C·	A x χ Š »^říi 8'45^ SO -^- ·· CM d Jp4j “-mOx * X. 'e 2 Ιο^λΖ c -Ίμ^· q ch x °tr-T· Ín C> lt “LZta; J7X ,E -» A ” tá^S^ V» O CN eo Xjn^LR — « cm r-
^TE w es	ví ČS . .· . m m r* í 8 ~ 3 χ μ η η r> · - <a r* xr ď> O\ cn Q v cn <m — r-	5? f? ví » — cn O - r- - o . ri ·— Ό 2 «X» eo <S-CM rvn v> *a _w o v π o _Qo <?> - O u cn <n — r- ac	pT fe o » · -· . ΙΛ M ®O · $? ín cn NOV . . cm cn cn o» £ - θ' v w n cn. cn — o tč	• r* cn íp s s o “ «. CY “V M CŠ * ** ’2 n r jOCM — O O Mř QÍ oe o v» o r—· ov «r> — m cm — —	<n <> £$2tno ~ P • C** * ď - (M S· · «0 V « Q ^. cm — r* O » · « IS O ·ν *O Ό - +. Í3 A 5 3 3 \|
l. I O : fr H	O C\ o a s	O » cm CM * O CM *>4	O e CM «0 • 0Q	O ·> m CM « CM CM ••M	o v O ». eo O
c	XT	XT	<r	xr	V
ν'	ϋ ď	δ	δ	δ	δ
	u 4i □ . 9 δ lt δ	δ δ δ II δ • ο	o	ϋ	X
*	δ	δ	δ	z
N*	z	ζ	z	z	1' cl·
C>	X	X	δ	o δ'	X
t£	X	X	X	X	X
cč	X	X	X	X	X
>1—Í CL	ΓΊ	χτ	«η	Ό	r·

-15CZ 293123 B6

TAB. I

Ή-RMN (300 ΜΗζ).δ (rozpouštědlo)	« x .. 3 S Ř n p y — O u U* .£ .Ot + fN S H C4 «L x- ® o As trfAr? é Sr^· y? ** λ 1 4 2* f co fs. O ·· Γ ‘'UC’Γ.-υ'Κ -« N r- r-*	6} £ ť3 ^?£?;g J, f \1 “V xJe£ ď^ w é 2°* x -“Sá á*5 ε •^.τ-’ V r» ⁰⁰Ό B Ύ <n E??lŠ ís c+ ágé.. í£ -OK
Fg lei	r-’ c~' . o ~ ~. ^oe. • r- —*v> <3 S S 3 é ⁰⁴ — ~ O Χ Λ vf — k> t? vt ρίά E ~ £ rn ν ~ -» r> u	£?§«> i o-s _n ^:S r< · « r· o £«Λ$ «f ft « · i. O> O Υ “ E « Λ + Π cn <m — r- X
Teplota táni	olej	i fl 90 r\
c		v
N	o g	> <^> 1
	II x	I
£	0 δ ij	F-*tÍ c?
bT	Z	Z
N	CH	δ
c?	£	X
«	X	X
tí	x	X
a. 1	OO	o

<? ί5 υ >tá □ o & o u €O - · 1 8 o X	.. éT r? o ό o» s lži C vítr b 5 ·+ u ·cr v —t z> Ύΰ <X „ 7. v Shaf £2~-n·. ín x T? C^S.á®a CT o X ~ .E fL C *-n ¥ Λ λ J7 -•Wore M	r> JI O, ÍN- «»4 I <M · · O f* Π Λ-ονν < n « H «7 Μ n o . o ř- fl 5 h rv^t etf r* r Ž-£S 5-7 á 27rf<W 3 ^x n ζ} 9 JL CN S- £ -JÍ * t'' c F* ř χϊ ’5 ** —rX X S ·? — ·' ΪΤ3Α -4 <í —Γ^-® 3A * *
% v	Ύ o Λ *> ·» · •p V — » — ·,-» OO O . . t- . r> v> . ti <n »· n 5 m cn r— (Ofl — (Λ r> wreíri _w v? mt r- cn <-» Λ Λ <λ n ·* -« Η <n tM « — ό M	-r\- o TS5 • o - £> g> r« — o — - _ **» V» — — Λ — o\ rv <o S m cn — r> M

^: s 0 K ^ř	'5? ~o	o r*i •v » n v
c	't	^9
bí	CH	CH
« o:	u	0
tT	1 CH	;CH
rf	Z	Z
R rf	X	δ u X
\|	1 x
«4 tí	ΰ II δ •	0 i X u II
	δ Η	δ
1 &	CH	X
1 »u \| n.	Ο CM	CS

-16CZ 293123 B6

TAB. I

Ό >a> 4—* 3 O Cl N e LZ N X II to * 'n X S 8 m z § -♦ X	- . ·** -j—' m CM ..X rP . <->t W = — r a ot) xr í « a^u ^v p .... % X.Í O © t- Λ w « o r- 1 x> · · · · o£g£ l· co p ~ 7.^NI gářk ^Ν.°/ΙΙ rP í “i ·* Oji Ο·ρ ? 3 2 «* -5 < 4 • » “U * ÍC o«** o r> E -S É ό Ό O f- O η-'».*'!-	O X x <N CM ? E* «-í ~Χ ~ H clx l* 73 u é-ň?· z-s -1 £? X 2 °Vcí 5X ·— · r— Λί E ~ £r.£-8 s ·£ g x 2-* bTX >t q χΊ x & x ej> CM CM _JJV . «η . £J E “VE 15Or CM -O boo ό CM X •*v^qjc :.—· fM f- —_.	CM λ; r- 4Γ-0 “i $2 o -· Σ 'a rf Q ť> Λ —' o. - P. ckLÍ v» r- a Λ « _{ X X A CM — M... -Ό E °l ^ xo o M t- “IvTx « -X c— •t CN «4 %O <·-* JxS ·* II p oo —iX -Το·* CM CM J *· «í	ef 'C . Sš>42. S CM £J xo _Μ-<ν.,--οϋ v* <m <· r- a .· a ·' X X X P CM MT <m i ε °· «* η ^δ3Χϊ rοχ Q čo «Γ -3-3” C· Q v ίο *** <1λ ci X >ς _ ři '-'CM w« Λζ _ A ^-X <Í 8 S2íM§> 71 u r* řj »4 n. SS-JSv £?>?£ ri A· o> n-s xxx u/g. cm — —	··· p s Ξ x . . ”* u ^2- íí «Α 'Š “ ΑΛ.0* 2 +í +?šřLí cn. »í N* U“x AíX ..CM X «. £slí II tí J3.Í3 £T rLc-^ ÍV<M r ·· ^>· ' Ofl z—h · « · XT m ·«·* • «z-s θ' Λ ·« o x <r- r-_ ^U5T .·· · · ·· _ “< W Λ*ι £ M £ So X J2. . oo^řT «OŠ » 8 E cy r-+^ o t- «η li n q n-no ά,ο —» cm r-
fe v d£	O* mí <M oo S 8 - CM — — o ... X» •tr <n v r- xr o á . o vo CO CM — ~t CM . . . OO r- cm r- l _u xr XO CM CM o» _a cr» ví — Ά ca rj	ví ví — <% 0X ·** <M r-í oí >—· Ox CM Ό CM — O^- a 2 s S	O 00 CM O c5 — VÍ 00 XO CM •xr r» CM — Oxví r\ u ass?	ví M> oo o r- — oo <> — CM —· — -ϊ xgr cí V) XO Ό ch v ~ CM — —· JJ Jíj S 22 ~ »§ § CM gr g	w ·' cnr- v et r* ** o* <n <> Γ4 — «Ο o oí ~ m O r5 o «η ·-* CH — *- ... VI CM 00 u. CM —« —· co ra <n oo cm v» 75 ..O Π — fc-ffr—
Έ 3 j5 1' υ ξ •Z	U b v • CS Cí	o • o CM	O OO O ”Γ X Ύ rv	P B . 4 \o r*v	£ Ά i ©O
C	'q·	*<r	v	TT
Ν'	X u	o • X o ti X o * X v X <J	X u	V X V X V X u	X o
X v X O • X o II X o < o
	o	<5
b?	X u	z	X u	X u
N oí	z	X o	z	z	z
X	u.	X	u.	u.
c:	X	X	U?· U	X	X
Oí	X	X	X	X	X
eu l	CM	ri <M	$	a	*£> <M

-17CZ 293123 B6

TAB. I

	- N X	• řf·
zT-x	4 x «*·	O X
	« j·	rt €χ
Ό £ g cu N	'-‘λ á a ·.« © ‘'VT- Zs ^pw M ?-«! O — X 'T-O. CM ř^ -ti • · « *·	'-'oo Ά tt *1-S. <M C-^s. <n - X JVV
2 '-—Z	^M rt «XX
rt	X X \o*	z x n-
X	CM u	*v cm r~
II —i «Ο	* m'¹ď z -8	4 « ·** Λ
. ♦ Z	o σ» «-* «η *oV> CM II 09	V·*
s		(>Γ3«» m X ϊ-S-ž» ♦ ·. < * *-c
o o *·>	.. xr .
Z	£x <* Z	X X <í Z
?		v X
	• CM ~CJ	- CM Q Ž ěnA
.'4 Z	<S> *7 Q
	o 0^0	o £ *g u
	— cm r* rf	«7 <M O FV
		•a O Q
	XJE Z u	X-Z Z Q _;
	*« V N C>	. Μ V . M & .
	oř —ř	ví o
	— o	<M XT
	09 —	C* —
—	CM —	<M —
g		oí ť*f
o	m n	m <h
a£	O Ol V1 cM ~ • ·C*	Ο» CM XT CM XT . . Γ-

	So-*£ X3S3 2	OM · v. <ΛΟ M w xr *n η H Cl -<X>X j

3	o	o I
	8	m 1
Ίχ v	» o	Ol
	o	__o
ío
c .		*T
tT	z	o • .
		Λ o li
	X
	o	χ·
c?	II Z u f	u « z V
	•*lw u	u X
	II X O	u

6Γ	u	z
ř+	z	z
ec	UL
c£	z	X
c£	X	X
	o-	09
CL	CM	<M

18CZ 293123 B6

TAB. II

Γ o 5 >0) wj § β S, 1 S 8 X	[1 — £⁵,s S.Í5· Jj Ό. Sjř5 S*£ 3 SO cr x .. Ό-.Ο - D I bX^o A^=s f 5’5? ž^x ty i x> · H J ry-3 e s j. - v/w	5tyo^ oř e ®-s5e =-³Sě •g G S = & rTxT ř šj?£í o&4« ·* » 2C <S % ± áfefí B 5-0 *o 2¾ o & n-£ s ^tyty j no é s M X_# ^ ‘wO	0 K> °K. vn « <m λ; o£o = 5?» x £-. Í~M£ 3 ~ r- rTLW x.ty r'X « ox«o®Ety « £ 5· - - ΕΧννχο 7T®££p Og «Μ M 0 “* c5 r*> f? 3-eo2 rf ** 'w'»/ <- **✓·	g Cn. οΛ J r· X O “1 ji X —„<3 X Ř V < “ J Žju * X s n «Σ-. >«x Ϊ8<«* •k y ** ^tyty^f foe oí S £ « * ÉA g V5-1J °-TJ ty- „ £3§ ^Sg Ε£θ-Ρ'£ -r ty ιςώ X E' 7? Š: _M-* O Crq O	? Λ o m = rk « “««rf· ***·.. o U C rji -<* cm ·” £ sl ·_* _S4* Ci •?S? ^M XO 4j O n.2 « q £«?-£ ty ř j^ty ££ty5 ~ tt « • · *\ c £rfki
'§ es	I ví M 1 v rv s = e o’ ví r— s s <-* r, -g :<n yf - u. = R 8 S « ťn — c» O as	ví s š 3 3 rt·⁵⁰<*» «v £ cn o% -3 N V)C	©9 Q <n O · ♦ · 09 09 <S Ό nv . V —» Γ* —* <x • . o **** -v, vrtací CN rt vi g rs — r* bc	O N η (M . Φ w — — • .09 η 9 . cx o <n v n r o ♦«»-♦ <Λ n • · · t·» o* — r* . _wη* λ A os n o η R C* — — ©9 »	v O v O OO Q> v ΓΊ O ** rvvv m o -v 2 S SJ cí οΐ '«o- o _w<M \O Ό — Λ a Ξ 2 s §
Teplota tání	υ • g	u » qx χο XO	u • s l <*¥ XO	? 3 4řA O	u o ťS c*
H ^c 1	v	v		9	v
til	δ	0 . « δ	Z	δ	c υ
4 o	u> K δ δ á	•C	D	0
	δ	z	z	X u	z
bT	z	δ	δ	z	. . * δ ó
rf·	X	X	z	0	ΰ
rf		X	sz	X	X
rf	X	X	X	X	X
* I 1	10 -	«0 Ol	40 O	<3 v	í

-19CZ 293123 B6 ii avi

Ή-RMN (300 ΜΗζ).δ (rozpouštědlo)	Oír 3-<o οΛ. n. 15 M 1 «2 σ· «kác x <5 . xr -kX 4»na- 2 4-« 1 5 x O. *Ί<β Λ??	S <-« f~ 7·^4_ «Ί, Ό t-T « gš x — « ± -‘«á4Í aSsv 4 é5s 4-5.-** £ g S Ά 5 <?. r> Š? »3 §” M M S r* Λ Í^Sggí? 2^ť& c< <n n . - O_ - -x rf — 42· O S 42.	_______c· £=^s. ri CM 4J. <M Cx V* •Λ 55»: ** fCžv. txs< sř^ áfíš ?\'áí 3;í5-2šfT ^η.*νχ0 ·« N >e r s-	X tM m N ‘-Τ. X 0 rCMS0 .- Ajffít •>S3 s 3= 5 e 2J rM J, £§3®· ^M3Í ÍX χ· ³- -Ί s ;· ε £ >»Αχ 5 fc w a * <-* <ah 0 r- vř1 r« 0 . > ±L to toliO —* im ^7 AÍ r? iť ^ix EE>“	H . rf M •=3« $ v 0 <*rír> 4?o řáč £2_§Γ» a, °cM.'⁰ £ e «««« Šl5??L8 -· rN r-líL.	X T3 · * ·· -.ato 5· 0 >* <v .* X τχ* r- ** Γ· . Í\|O »λζ£: z a -x® V. Jg·'⁴£ A ^M i ” K — Λί& ·* «5? °us, 7. 7 S r*· Má££o Sí C? J» <1 3 g <s Q
e u ^Ě	ν-Γνΐ · R 2 £ *· o xř T* MÍ m v rs v cm O 5? —· toto «iM 0¼ ·. · ·Χ> V ·»· AĎ · ’ V C** <M 0 g o% cn ·-< o j3 c< — — ea IS	rí o Ό m mt ť wn CM o • * · Vb ·♦ vn — <> CM _ 00 ΓΊ ** <X CM —· — C\ . . . Ό vn in . _ «η o <o £» E a s zía	00 r* oo cn 50 — ©» CM* ©C toto w· >O O _w Cv cn © S CM — X>	a a •n cm •to* toto f< ro m· ©o v% e< — ** *< 00 s£s‘á x s 3	v> 0 AT r% m oo MN T toto (·«. ot <o CM 5Γ P Ok CM A CM - 1=	80 V MN — r- M> MN r* aa 0 xf §59
Teplota tání j	JF G	«* o	u α £ Λά ΟΦ	eo » CN r*	’5T o	í> ϋ 5 X <M í2 CM
c	v	X*	X	•*r	ΜΓ	'^r
N	δ	G o	δ	ϋ o	8	0 0
w tu	Ú	O	o	ϋ	O	0
bT	6	Z	δ	z	z	z
bT	z	s t u	z	δ’ ó	δ ú	«» δ o
1 * 1 ^κ	X	X	u.	u.	X	X
1 o:	6	ff'	X	X	X	X
1 **	X	X	x	X	X	X
Q.	<3 vo	r*	<0 CO	α <N	flí 0 r·	«0 V“

-20CZ 293123 B6

ΤΑΒ. Π

‘H-RMN (300 MHz),5 (rozpouštědlo)	J><L ~ c- »o Λ rn x v Λί s v£x 7.~ rf R x® ÍTe cn · “-n §£&á . —¹ oo r\_ £_S« a 2 7. <^7. 5 ε rf ε £ S ^s-^Lá Λ fmfh ΓΊ 3 G	h\|? £šO H CM 1- •A · o rf IČ£~. σ· vy·“* C šc V j J 5.3S.5 χΌ* «Λ £^νΓ«1 Ím cm ^.r* á x í5g «V: rf* 4 «i ct.·· oo η σ> f 10«^ o-.^cr· — CM Γ— Ό V> - cm xr Ό	<— v X o Χ, Ή rf <M ií C sgXa X 1 u 308 ř-ji 7x 4 E rf 7? o š x g. £o-W 5£fí cm <3 L _M- v5 r- χζ á<^Ax r^íc J 4 « 212 Σ? F ♦χΞ* .ε áf 7. v σ £x ř~ Μ-'-Ι· CM · cn β . eo 'V °~- —< ·!© O ř-	..£ x7 = £ 75^=. ££4 «· Ot- — ji» S v> ^M c4So >, Ó X « X X o Pt< r» r- £ v ''“Láj tóo4Í 7^7-4 E E ** 8 5· o o to H c C— — v^-vwx · cm m v cm	X £“ n -X . o ε -s< r <M ~ CN _H«5° •g O Λ5 S v> £? , _e «· : ss · ^£M ž^ds· CM \|^ X ΓΗ* ΊγΛρ ?'£° J .« cm xr Ξ ·Ύ —m » V- £ á e = é xn. S <t XT N CM O V3	J§- rt -· m w? f·* ScM 2 CM rfQ 6 X p ir4či ·< O ’ cm <n >·* Λ®££ c' a < * 8 « 7 « · *** ·> 5?72x cm E n -< ^-2! oo r* je a yLx$. S í Cr 'oje _rf 3^β v «w* *—'
	cm to O\ xr	3 «o	00 <£ rí	oí rí Ό CM v —	oa	00* w
	vo 5	V «*	v cn to	IA CM O	v
	CN -* 00	**00	·-· c*·	·*·	<*·	<4 **4
’e	• · o »-4 tQ	O	O «Ο Ά*	Ό* « ’	to	• Ct w% %O
o	V O ·	•4 *O	** NT .*<	·** t* m	c*	*°
	ci ό n	V\| M	tn v cn «n	Ch cn *·	cn	O
gí	CM —»	*4	^4 «μ ev	CM —·		·** ^·
	* - r*		. . . Ό	* M A	*	. r-
	<Λ to , i.	r* o ~	oo cn to . _	<Λ 5t JO _	** —	<M · _w
	« <o a λ	cn <n <m E	r» o <n O E	cn o to E	V t	v CM £3
	v> v> *o p>	O* CN *3	cn v a x d	Ο» T -* ,-D	Ot Ct r*	o> cn H
	m <m r*» x	cm —< c- u:	CM — — c-lť	CM — — l	ÍM Ό U	(N eo aC
š	O — *			O	U	u
•«5	U			'»	»	*
	ϋ c*			©0	99	CN
í5	X X»	»*	o	*a	m	m
O	CM	o	o	r*	tO	ó
&	• c*			oo	cn	•n

c	v	v		<<r	rt	•v
	G	o	o	0	X	u
N	O	á	•y· Π	o	G	š
		(J	\J			u
		II	II			H
		Z	X			z
		c	O			u
c?	G	Š	B	G	z	*r G
		é	4 B			II B
t4*	z	B	B	z	z u	6
	«* X
N	o	δ	B	0	z	z
	Q			ú	...
c?	•M	U<	2	r	I	X
ci	X	Z	Z	X	X	z
e£	Z	X	Z	X	xc	X
N	flj	10	<0	«3	o	4
>u cu	cm	m *·		to ·*	\0	Γ*

-21 CZ 293123 B6

TAB. 11

z“S O >s 3 O B· £ *O 8 o sc	·* — R ± °° _>Ρ», ·» «η Wg χ X 3Í ^N — X ^š.4dA Η X Ό X LS ~ ř?«Síř 5Šr,_ř í 5 - r^ot S m x> £ r~ áfa^š Ajj O ~ 7. £ ϊ ~ K í β cm — χ 2. v °>Ό_·ο S μ-<Μ >S& O « ’ 1 o xU“5ov . * O ^5> v> C*	o »<M CM X S4⁵.X CM «4 ¢3 ··wH £?\a —» < -pSígáfSs CM —>0 Aídíg.6 ist-y?⁵. s^šáe šMíV' XJ-x A g? 12ε - «η o — <X —· <m c» - r-	£.. £ řgxí _ *2» β 5 ο χ 7«Μ -Λ. . 2 5 A á i3 7²2^25^ 7. £8 2-? E^.vjtr.-r 7”X 3 X d β <^ “ a . *u · cr . CM O _n Λ· —·' CM ΓΊ t>	O Q U oo •'kr, X* ^Ν7£ >t ·«· - X A jfvj ní2Ó <£<·? bUÉě eTW čp CM * n o d?4^ °~£ J<íf G ♦· £< a »C «0 t. N 2+2	ÍÉg O « - r--ď M A1 « — X» 7s?a. £7 <B»c^— au ⁿ2»- ”2-0 Λ ε A. Svř-r f ϊχΑ^ s- tM O £}	x> * .. <n-i λ: cíOX X 5-e CM V O ^řE'«g šfsa o S^ EÍ £? x-7.r® 7£8-é ČN bi •ϋ « »·· ±. — ~££ΪΙ -T<ř »-7 r-> s r- O^ _ř Λ X» q ^ x 00 p rS S X _N'r. — 7. dí CM *V p <Ί-<Ί.
^TB £	ω « . r* w> rr- -* v> cm — r- -4 ’0W χτ r o ο» n — n cm — — e% . - - o osrn · . 3£Zí?á en —.— r M	O* Γ-* o r* — . <M —· T • · xr eo «9 «o m cm . o\ n >o r· CM —· 0 O* . «Ο» Γ* W 0 . · _w — r 0 χτ ga ·* «η 09 Γ4 fj n « O W X	8 «λ “7 Cl O ct xr vt cm <· «* '· · Cl c> gt £ Q 3 2 3.	XC > oo r> oo •*.7S. m Ό r v o> -o- r- — «Λ •O V »O* S R rí S 1 CM CM — Ό L,	VY O 0* χτ ^· ·* r* rX M> m v v* <M «« «V <·$<<x n i . nrtí	χτ n r xr CM «Mf «me · xo cC o> r· v· tn oo ·-—· Cx . . Ό O n . 'v -v *v E S Σ ř 2
Teplota tání	9 ¥Ί r* * m r-	o » m rs • CM r<	9 3 « δ	-2* o	oT o	·«? o
c	v	X*	xř	o	Cl	M·
N	δ	δ	δ	δ	g	u
c?	u II X υ o u X u ú	G	o	G	0	X
bF	δ	δ	•Ύ* G	z	z
N	z	z	z	z	i? u	lř <a <j
0?	X	δ¹	o ř	X	X	X
w tí	X	X	X	X	X	X
tí	X	X	X	X	X	X
>c a, L--1	4 co ·“ i- -	«$ σ*	13 o CM	<a C4	<e CM CM	c m CM

-22CZ 293123 B6

TAB. II

II		č? ..
'H-RMN (300 MHz),δ (rozpouštědlo)	OO X3 —· « °- X in - E O --V.·' « rfž 5?;« » ® vvXS áA\|4 <M 0 <X«n M cm « X 0 íícTcm .. ?5\|⁵. £í? « r? «0 tl ' <J O r- X X n 0 r» x d X ^v X S _c· es X N . IS · ť* · ·Λ XáRáST MXE « « -* r* <5- t* r*	Jř ÍTÉr Ο·Λ O 55-f áÍPO <3 « K>g J. E Xr •n -ίϊ§£ QP «* Oá iíS s-sáS I3x? sř2-á r* Otn r*
^τε υ Ě	8’8 v-> tn ví r-* ** r* 0 tn CM -* '· · 0» —· v. m xo 0 rO 0» ίτ ·η H rM ·—· c· ad ..	0* <» P?o . CX o rx 0 -v - Q\ w V» 0 Cl « 0 0 Q O* - _ w CA O 1 V Ox Q ~o n r «*» —· r— Ό a&
I 15 ř	U * ó Ox	O * ·· 0 i
. ^c'	-σ	ΊΤ
Ν'	u • x	<4-> 1 O \|
--------------------------------------	u n .x
	u 5 é	& i?ž
frT	Z	z
N	5	6
9 cd	r	X 1
1 ** 1	z	X 1
1	X	X \|
I n	0 -5Γ CM	* 1 <A I CM li

		rt	xrr-	0	· ,T	X-* ji
	.				•	u
	CM	«9			s? -	π
	Mf	r*	•		O XO	D
	Ov	«*>			<M xo
	CM	*·«	0		(M Ox tM	1
Έ	•	•J	09		• .· TŽ ΟΌ Ό	a
u	*0			cm rj -	B
1 β	A	r*.	r·		C* «Λ O*	0
m d	οχ			H
M	r*·	*p	ví		*-· · ·ν ·	* *
	Ja	0	xo 00	_E	—* r< ό	0 1
	O «9	tn r*		-- <♦ C
	r*x cl	— 0	c;	r% ·-» 00	•*1 J
1			*4?		u ·»
			0		O\ i
3					V»
0					Cx
CX
O
F
c	π				ΜΓ n
—	1		X		X
N			ΰ		ϋ
			_
o?			o		u
tT			w*		•c
		D		ϋ
	z	z 1
c?			X		δ II
			δ N		δ X
M			X		Ej
Od			0 »· δ δ		11 δ
od				X
			Λ		<0
			xo		r-
0-			CM		CM

-23CZ 293123 B6

TAB. II

=3 X» => o s· s X »ϊ X Σ s «η Z X fifi	X . X o eo ší c~ j· X »x y kx- II - E ~i e O CM cm oo mt O θ' fs π'ν, xi x x -« <m cm . »r jJ h ~ x x Sn « r _o a νή O xr M 4 4 •JT ij %Á “* ř v» r~ r-cn. CM w A? 43» £ř^S S_ ssí* sšs-í 3-ž-- £	*% Λ x x 4 rf X X X ι^Λ cm r.4 n E 3 t. r. O ii o§ <SO q w W £,1 cm <n 2 <· XX·⁵ - r <ί 3 x •ses O O “· ^e·· n Ó ό »Λ Ό rcu-i.KU —Vl Ό C-	O CM »1 X~xS * N X H ®^:X “ ΐ&.'ίζ S? tnrto 4 i-««L c?· ·»· oo t c 5 5^ g- «x' ώ >í - Jg X c . 2^225 e x4 e<-> X 3 42-¾.. cm f* • CTI: * · x^x « x ž 4~ 2 rf O c u l «Λ cr <3· x o ii o •vv} °tx — CM Oř- ~	c. Ά· Á ”V c» E £r cv-jp P Αζ Ž θ' í? ?2’-Ě^-gŽ' otM. řasí x « ň 3 x « T r- £ 5 Ηχ X V. w ~c* c·» i?S M · »3. 5? <XE i* - β r» ~ X _N* X mwv Áq 5E Λ· x St Ί” <t A t-ř j í X í£ · o X _ 1 J> « Ň * Ό CJI &X f O O ** Λ. Λ rT^cM —	ír f>» :O ** 4? OO o x VV r·^- t^“ « E a; ο'-'Χ X Ά — _Λ3-·=Ύ O xŘj2 HJřn mSTE ^w ΓΛς α X U X «,?» T C* X ; ± • 2 o E - 3 J S 2 8ly-Ť^cM — C' ·γ «Ή ·· ·· ·Λ ** X X °t- C< — Γ» X cs c Aix B SX -* tí X . ti 5-a-gé
~E u tí	..* '· · O CM :CM co o p r> ^r· cm — CM _M _ V» « · cO O ’Τ - CM —· CM ~ ©» «o c* rs cm — — rO* Č> oí — fc. vj« m ίο «η s nxr	O O CM «Η. V « Γβίο W O> KT «» CM — o e> *. <ř <M Q ax S	« O> CM X — CM \C> — rvj <2 río i. mt ό jo á ο» ΜΓ r> y CM — r ac _ .	o’ in » o o X o «η v, r*» r· a _	* * o o> 8 = 8 3 <1 ~ CM — O rí Ό _wcl xr t (Λ as sS
1 J íw	g r> l v-> ΓΊ	O — to U rX ~ tr~	£ o i	g	O os x <? s CM
- c	CM	ΛΤ	MT	rr	M“
N?	U 1	u a	u • X u H X 9 X v δ	u i	8
a?	X v X 9 X v X u	v X 9 X u tl X p	u tt X o * X v X u	O
b?	z	z	Z	z	z
	X o	X o	X o	X v	X o υ
Ďí ,	u.	X	tu	ύ	X
£	X	X	X	X	<l? p
tí	X	X	X	X	X
	90 CM	rt Cv CM	Cl o r*.	jrt m	<7 Ol cn

-24CZ 293123 Β6

ΤΑΒ.Π

Ό «υ «3 3 Ο Q. Ν £ X Ν •“1 •Ο ,Χ: Σ 8 ο ζ • X	N 2 ξ* S -wi* Ώ o h 4 £§5e — o o -C Λν CM CM é«fi Ό “ζ .. ©o c X — <q'5=X ·<« £ .n . X 1*· .a, - ~ 2 s> Xx??S00 1χ As le 5 x CM %5» . C^ ς £ I J •5^4 i? 6 t <A S s □ n. S <** — c '· O Λν Αζ <xtlx X q	• · m *< ·>* gen* ^_“ oo £· -Jm X « X r^~i — rř' . - 3 a ΛϊλΧοΧ x - ”Ln_ 3 x4 1ř E₂x5 fcX^_řX3 ^·^· ♦· ·» ř* i W ’ ♦ S 3 r^Ó .. g ⁼ <3·^ K 2 §3^1 ^qj^fŘxx “ X 4 říxv £3$ώς-β áí^p-x Oό . » XX “L~ E 3 x x ** cn © O <M -—	<·% X CM S - <\.X - rv = sz _e° Xo o _ “X «L r·» ⁰⁴ E xt -* p°x·^ <n «Γ. . O ·» co <» X AScn λ R x 53-0'Xm o · -X X Λϊ O X — Xw.cn . C ~ í 4 S JI 3 3 *·? -oo ©» O co CM cn cn «— Λζ Xx jA Λζ X X °°~X <m — <n cm c c s Ε, χ E, e—o o Ό ©» C V> -•οΓ o r-	Λί r rj X ». JO — . cs · £ M £ κχ Γ O* S ’κθ'' o SLrfn vi ·< ~ · í sí ε * _e* h_ E oo o r* ·«-* .. ^?.2x xř'^ X-X3 <* t? X o g‘E, ^ 3(. N r* r- «Li x: S ri'AL! -5^.? g- «· -Λ1 S S V A O Γ» Ό Χκ .ΧΪ λ «X-_Wx X X b- -	Ό > X Λζ So X X ~»_OX CM >í . ří «Α M X X S •m E£®aá $? cn'r> íT &. · ♦ • X X s~ě-S -x 5u e> U xoHE °v3 .. . — <-* ?5ř ·» j. r. X ~ x^.? CM « H £Ε* x ^VČM >? X Q . U — 3 U
Λ g:	CM m CM rí tn r* — o • > O * i~ Cř Ω	<M v r- Ό* Ό V» CM S « sr	CM* — r* 4Λ CM — CO 8'ť <3 Oj k. m o a	O O ~ co 8 ví V» V» — G< CM ví u,. r* ® v? a 5 2?“	S s — — M> - · s o o r* r- r- . v% m v» ví VÍ . tn n m ca o * v> S N — Oí *
^! ί s ο *3. V ££ & to	P <j s X T £	u ~“ rf O o X T ΓΎ 2	O • O o ^x5 o	9 — o> QOV X T 09 c	<M ·'' O 4M
C	V	T	v	rf
e-ř	X u	9	(J u	ιΛ· u	-τΟ
C£	ΰ	«Λ· o X 9 X Sť X o	ΰ	ϋ	0 f^il
tT	X o	X o	z	X u	X o
1 Ν	z	z	□F 8	z	z
II ** 1	li.	X	u.	X	X
1 *	X	X	X	X	X
1	X	X	X	X	X
B >u« fl fu	«3 m «*>	c X	« v* r*.		« r* Γ*ι

-25CZ 293123 Β6

II θνι

ο •“•Μ Ό ><U - 3 O Cu N 2 H H N B χ 1 ⁿh 8 x 1 ⁵n ° 1^cn z 1 ²II c£ X	~ N S ZZ nc — JT <> ⁰⁰ c oX J> x <M .. £ ··> í> £3 : O Z <— cm ' ® ’ .. oo X c X x “ířŽ^rfo x Ξ 2 « Θ η - X ^-> N® 5- 41. _{> K} 50 JI >·^ ... O ^H 2 CM č?® TiS 8 Z r» ο3>~> _ίΓ._οΣ é C. Ů t·* j ' V 50 X X x A-Jcx «	£J S a « C^Q X 5© y. í> .. 4 z x β E & §-K 7 ©LOO O tn — · - T CM <2> X .»X X» M . X . Λ ^w # «Α j Sř o. t- « Λί —- ·_✓ CN £Í1M ^Η:Ά Μχ Z ?-ás	<. í> ?. ά O’< X ** r* * J.«X 4 X C» S> CM _· Js · 05 °i. 5J=i-'⁰ a * X1Q τ X ~ u • S!éX e£~ ''«Ί.οϊ. s v» «Ze z* co X *n . r<n '‘V. η Λί ε^μ 5 x Ε,^ί n^A ηϊ J	<Α CM £ Ό —^r t-Λ¹·» «^s.ař X í «> υ 'Τ χ -_· > • Ο C? λ Μ νΓΞ X kSJ< ._Λ · ^c »ΐ ''Χ <TSfS8L V. X X x r?cM CM — P.. w °o fs·^ 3 <m 5Z ·* X . CM H 50 •X iííp“ E »-®.5 vT-X i. e- li . « *V3 Ξ 2	ox x £ o CN = X X „ ^«* 00 —» N O oo η «Γ Z —, tt 5» n.rT-. r-7-ο f .. O - - c* n C -λ O r- —» X $9 X cm Λ. * JE 5-A é 2^ X X ®V1.T3 - * >.* ·» •M · - X“ C? ΓX £? X X °- V °! ·. X řy . «ί h 2 4 óxxz ·Λ^~ _fj? r~^r~ H c o Η Μ X 3 σ<Μθθοο₍η OJ O $ g 4: a =£3£s£jt£S^L
1 ε 1 ° 1 ~	«— r- O r- κ «o CM — CM . . 50 O CM . CM -» Ό v >c — cm — oo o cí o . 028	rí rí O r- r- -μΕ; cm — ⁰⁴ ”* X . « «8? cg o <— Ό ω «c - v <♦ o-o o-M <M · · 3223E	« Ό MV·’* — Γ· £8 £ CM 8* 3* ε ν-Ε	— Ό 5Γ» “ _ ~ “ J lO O rS R <M ‘Ο'.Ρ 8 50 ví E aoj=	M · Γ- O «» O — oo O CM — o V» —' — — — Mí . . c- — o - w 5Γ N Ok m acísS
Έ 3 o Q. s o	? Q 3 Z T Ό kO	’_oP δ	’5Γ ο	·«? o	P ΓΆ o • S
c .	xr	•v	-τ		-*r
bT	z	z	Ο 4 X υ II X Ο • •τ* Ό II X U	9 X υ II X 9 «&· v •yo G	X O
	X	X	*r· u II X 9 X V X u ú
ν’	z	z	ζ	ΊΓ u
N	z	z	* X ο ο	z	z
á·* ' c£	u.	U.	U-	u.	IL
.*· CÁ	X	X	X	X	X
csT	z	X	X	X	X
>w« P-	c$ co m	<3 Cv	« Ο ·*	« ΊΤ	fí ri

-26CZ 293123 B6

TAB. η

KL> >GO g. N O u. * X n *3 ν' X S 1 z 2 • X	E* X ,R rf υ·'· ©» . cn _. z~- Ε Αχ-ς.’Π. — X vTo 3. i íp «Μ CM Έ £ c .·. 'v <M E xs?4o CM _Γ·Χ VY - ^M <n N iílO I X Π X «M.Ř 3 x γ 4 MO rfvj <3 TO R X3 i 2 S 7. x •kn./E ® CM m <>CM rf Λζ Λί. V» rf 45 χ X -í. ε E g Ó Μ . Λζ Λζ Mk-E ^χ £	OX X <M rf S.SS N oo eo X CJ II n.cí“i 2 rf?.^ £ČX£ «μ £ xS§.2 ♦trf^ 4 ·♦ · n?5 4 J x J ~ 4 c Ol II. O Š ΊΟ* 3 cMC5>C> O — C- VI ^MFtXÍM	x_o -S ~.K rfZ? ířžS.Í X Hp ^.X x 27 Ξ *u Ε ^M rj X “1 «5 .· t? sí^ň í g'S^°e z-» -S fM C ♦ · X^ . US* CM £2 N ”K t5 . ’Ί.Χ « <M E ^Lci H* x «Tnuc ? ♦ · CJ 1Λ ·** ?L o rf r- ⁰¹ -a Q 4Í 5ř—. rfCM AíŠ O^X E 13· χ “Lc-. — 4 0.. II X rf _ ÉΓ“· -S - m & O cn O	44^5. X «· X 00 <4χ«Μ” rf X rf X X «Μ X — 2-e‘^e •n vi -. CM s ^rt ό : S X «ΓΧ x~ cm~E5 E X5 E 5 3 JJ-V _A O Msí* —rf g o x o® X Š.nJo.n.n. 3 CM pfc* 00 oo O II cn 4	0* c <M = ř »· .00 . 4< = e-5i X — .. >»<M 3 cň <? vj 3 -r O <nT ~ t/i .. rf s O C t °° Λ X .. ii Q « MJ <v β E.« ~ cs X o rf r- x o -i ! rf”~ >.C 4< E '⁰ ÍAeo x ΟΛί'-'ο CM rf X «-cT -* H · · _o gx ox ea_X «Η X — „ cn .ďv* „.. rf'v S* M □ X st X a oo o « ~ - oó« é°--'L4< **? T.-?=c — v> ^<Ζ· 5 s
g o QÍ	cf ín S V> -v <r CM c- «T —’ L. C“ cn rw vi cm H	οχ. •r»· cm — Μ· «Μ V» —· -» 00 — Γ-” CM — cm cn νι «η — r- — _ — VY ... . -·<*' tt O <4 — m r~ mj _αasžs®	<n ’τ v r~ «η <m V» ·» CM VI ⁰⁴ — S O m CM . oo — o 8223 83řííg£ O VI CM — S CM CM — T 3C	cC CM ·* cm «e ** r* • ♦ 23 tn >-* ac“	—co Ov O . cn 0> — — o . .'-OP co O . V CM co O. «η Ό CM — o 00 VÍ VÍ _ (_ S5SS5S <1 ·· r· Λ
c •X 3 Έ. *> £ •s	u • : O o x T DO O <M	P r* r- » o r	O • — «η U o X s re	u £> ώ 30	P o P XT CM Γ*
v·		-v	•tf-	V	-í¹
rf	z	z	υ X u II X u * X v X o	o » X u u X o » X u u G	X o
	G
c£	wx v X o ·' X o 11 X o . ». o	X o II X o X o II
rf	X u . · u	z	z	Z o
rf	z	z	z	z	z
cí	u.	□.	u.	u.	u
eT	X	X	X	X	X
	X	X	X	X	X
>w CL	<5 «η	« TT	c «Λ ŤT	ft *o	t« r* -e

-27CZ 293123 B6

TAB. II

_o ><U 31 O f N X Λ κξ ,T* Σ 8 o ‘ž s A/ X	ó jf X - 4 ÉS^e S 5 ΛΪΌ a rf’® .... o E^. “j Η Ό —. g-£5-g M> g CM 2~ m 7. j· jjj ·%· r? 0. ~ x 0* rí o x T. «. jrt, ·» d — ř <Λ o <? s«*?g O O Xoo 2 •VtóclS .-· ΓΛ — 15? “	** <N •5 > o ^oo r~ •É rfV Čř x ii r- ·· r* t<Í S ± rí ví eř· . .. É~5§. ** tn · ™ > -2< £1«« cm’! gy e«.. g X o X^bF Π Mtf* N ·» . κ£ o g C^ O jS «i ^«0*1^ S A o -r > J2 Λζ 4 CM X.Ž X Λ <!·» 8 145 íá	ΛΠ . J n~go gΓχ v M ScM £jg %£«a n r- ± -» . --C^ «T> xjU^ <m -3 ά N * ^v X 6«g o mj SjU* {2 ^ ‘k >^cí o ca 5 = - < ^v.o=- <J o . >» α Ό ví CO oor <m f~ Α» Ο-Ό—“X c« r· .A CM . . ·.« <M . <-v <Ug X X — O — «Λ	s £ x <5 S o o ?.x^e ^ '. -½ eSv ε ξ x -. ?7£ 4 Εχ^Μ «3 X — H O ° «5^ Át o « cÍ X -13 £“ o ,. S ?xx g •f^noř-θ -S>-^ -	bí 00 X V- N CM bFX , ± H x Si « Ar. K X CM O 3-5\.x A XCM o£ _N* r~ n g 3 -E&G M >— Y Q í4 rv A U šír-X - .. Ά X E£3< _ν ^Νχύ “ s X 5 712f .cm X^EX a·. —r»>-* t? n m>4 ti XZ O CM 3 X «Fr-~ «n~« n_g x x — OCMťM
	·' o n> -		• OÍ 30 o	oo*	0* C-*
	O vu r*	Ό Γ» · <* T CM CM ·	xr cm XT <*v	OO oo cm o r>
*	CM 0	4 K	— — o —	-» c*	·— ·— CN
'ff ϋ	• C* σ» CM V> O* Ό	o cm* RS	-. - <? X m· tt - rv» 5r xr . <λ xr t~ cm	eí o* s ^s	• · Γ** «Ο O c\ cn r· •o* — «Τ
	CM O>	CM —	cm — r* cn		- —· <·
	ví ví _ui v w_oθ' V ’Τ ij	R <C v* c5 S2»S	• · . O <A <Λ . _w m v» r» O\ o ea ass^sx	2 2 m to ra a g	oo cm o *. cm o 50 — ca OV CM 0 Ot H N - -Ό X
1	O	CJ	P	li	O
i > £	Q 30 X *7 o oo	O <M X T CM CN	u ^xó £	O £: f^·	8 • 00 •A
σι
ss	v		v	*T	‘N
bJ	X O	z	5	X o	•r»*· o
I * 1 A/	X	X	X	X	X
bT	X o	z	z	-r* u	X u
	z	X	«4-.	X	X
N	u	L>	u	0
«·» tí,	T·	X	X	X	X
rv	X	X	X	X	X
Cd	X	X	X	—	X
1	«	cfc	n	fl	Π
h	«Ο	θ'	o	««·	ri
H 0-	-r	TT	v;	v%	VI

-28CZ 293123 B6

TAB. II

-29CZ 293123 B6

Biologické testy

Vazba k serotoninovému receptorů (5HT]_A)

Homogenát krysího hipokampu se použije podle modifikace způsobu S. J. Peroutky, J. Neurochem. 47 (2), 529-540 (1986). [3HJ8-OH-DPAT se použije jako radioligand a serotonin se použije pro měření nespecifické vazby. Inkubační doba je 15 minut při teplotě 37 °C. Radioligand vázaný na protein se oddělí filtrací na filtrech ze skleněných vláken a radioaktivita zachycená na filtru se stanoví pomocí tekutého scintilátoru. Spočítáme inhibiční konstanty (Ki, nM) pomocí nelineární regresní analýzy s použitím EBDA/LIGAND programu (Munson and Rodbard, Analytical Biochemistiy, 107,220 (1980).

Vazba k sigma receptorů

Homogenát morčecího mozku (bez cerebella) se použije v modifikaci způsobu podle L. Radesca et al., J. Med.Chem., 34, 3058-3065 (1981). [³Η]-(4-)-3-ΡΡΡ se použije jako radioligand a haloperidol se použije pro měření nespecifické vazby. Inkubační čas je 120 minut při teplotě 25 °C. Radioligand vázaný na protein je oddělen filtrací na filtru ze skleněných vláken a radioaktivita zachycená na filtru se stanoví pomocí kapalné scintilace. Inhibiční konstanty (Ki, nM) se spočítají pomocí nelineární regresní analýzy s použitím EBDA/LIGAND programu (Munson and Rodbard, Analytical Biochemistiy, 107,220 (1980).

Denní dávka v lidské medicíně je mezi 1 až 500 mg produktu, který může být podán jednorázově nebo v několika dávkách. Prostředky jsou připraveny v podobě kompatibilní se způsobem podávání, jako jsou například tablety, dražé, kapsle, čípky, roztoky nebo suspenze. Tyto prostředky jsou připraveny

Tabulkám

Vazba

Sigma 5-HTia

Příklad	Ki	% Des	Ki	% Des
	(nM)	(10_$M)	(nM)	(10-eM)
1	6,6	93
2	15	90
5	6,4	94		12
6	4,3	95
la	46	86	37	94
2a		82		78
3a	11	97	56	90
4a	11	93	199	72
5a	19	96	6,1	97
6a		91	9,0	100
7a		96	0,4	98
8a		97		90
9a		97	4,6	100
10a	40	88	1,3	100
11a		92		93
14a		94		94
15a	8,4	94		98
16a	17	95		86
BMY 14802	733

-30CZ 293123 B6 pomočí známých způsobů a obsahují 1 až 60 hmotnostních % aktivní složky (sloučenina mající obecný vzorec I) a 40 až 99 hmotnostních % vhodného farmaceutického vehíkula (nosiče), kteiý je kompatibilní s aktivní složkou a fyzikální formou použitého prostředku. Jako příklad je uvedeno složení tablety, obsahující produkt podle tohoto vynálezu.

Příklad složení tablety

Příklad 11a	5 mg
laktóza	60 mg
krystalická celulóza	25 mg
Povidone K 90	5 mg
preželatinizovaný škrob	3 mg
koloidální dioxid křemičitý	1 mg
stearát hořečnatý	1 mg
Celková hmotnost	100 mg

Průmyslová využitelnost

Sloučeniny obecného vzorce I pro léčiva mající terapeutické využití při léčbě úzkostných stavů, psychózy, epilepsie, křečí, motorických poruch, amnézie, cerebrovaskulámích chorob a senilní demence.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Tetrahydropyridinalkylazolové nebo 4-hydroxypiperidinalkylazolové deriváty obecného vzorce I:

kde Ri, R₂ a R₃, které jsou shodné nebo odlišné, představují atom vodíku, atom halogenu, lineární nebo větvený C]_6 alkylový radikál, perfluor Ci_e alkylový radikál, fenyl nebo fenylový radikál substituovaný halogenem nebo přímým nebo rozvětveným alkylovým radikálem nebo Ci_6 alkoxylový radikál; dva sousedící radikály též mohou vytvořit aromatický nebo nasycený šestičlenný kruh,

A představuje atom uhlíku a přerušovaná čára představuje další vazbu, nebo A představuje atom uhlíku vázaný na hydroxylovou skupinu a přerušovaná čára nepřítomnost další vazby, n je 4,

Z] představuje atom dusíku nebo substituovaný atom uhlíku, který je reprezentován C-R4,

Z₂ představuje atom dusíku nebo substituovaný atom uhlíku, který je reprezentován C-R₅,

-31 CZ 293123 B6

Z₄ představuje atom dusíku nebo substituovaný atom uhlíku, kteiý je reprezentován C-R7,

Rt, R₅, Rí a R₇, které jsou identické nebo odlišné, představují atom vodíku, atom halogenu, lineární nebo větvený Ci_6 alkylový radikál, hydroxylový radikál, Ci_6 alkoxylový radikál, nebo dva sousední radikály vytvářejí další část kruhu, který může ale nemusí být aromatický, přičemž skupina neobsahuje karbonylovou skupinu a není tricyklickým radikálem, a jejich fyziologicky vhodné soli.

2. Tetrahydropyridinalkylazolové nebo 4-hydroxypiperidinalkylazolové deriváty podle nároku 1, kterými jsou

4-chlor-l-[4-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidyl)-butyl]-l/f-pyrazol

4,5-dichlor-l-[4-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidyl)butyl]-2-inethyl-l//-imidazol l-[4-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidyl)butyl]-l.řf-benziinidazol

1- [4-(4-hydroxy-4-fenyl-l-piperidyl)butyl]-l//-l,2,4-triazol

4-chlor-l-{4-[4-(4-chlorfenyl)-4-hydroxy-l-piperidyl]-butyl}-17f-pyrazol

2- fenyl-l-{4-[4-fenyl-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)butyl}-líř-imidazol l-{4-[4-(4-methylfenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-12/-benzimidazol

4-chlor-l -{4—[4—(1 -naftyl)-1-( 1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-1 H-pyrazol

4-chlor-l-{ 4-[4-(2-nafty 1)-1-( 1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl }-l H-pyrazol hydrochlorid 1—{4—[4-fenyl-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-17f-benzimidazolu l-{4-[4-(4-fluorfenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-l//-benznnidazol hydrochlorid l-{4-[4-(4-fluorfenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-l#-benzimidazolu hydrochlorid 4,5-dichlor-2-methyl-l-{4-[4-(3-trifluormethylfenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridy 1)] butyl} -1 /f-imidazolu hydrochlorid 4-chlor-l-{4-[4-(4-fluorfenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lHpyrazolu hydrochlorid l-{4-[4-(4-fenyl)-l-( 1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-l27-indazolu hydrochlorid 4,5-dichlor-l-{4-[4-(4-fluorfenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-2methyl-lH-imidazolu

-32CZ 293123 B6 hydrochlorid 4-(4-chlorfenyl)-l-{4-[4-fenyl-l-( 1,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lHpyrazolu

4-(4-chIorfenyl)-l-{4-[4-fenyl-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-lj¥-pyrazol hydrochlorid l-{4-[4-(4—fenyl)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)]butyl}-l//-triazolu

2- {4-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxy-l-piperidyl)]butyl}-2íf-benzotriazol l-{4- [4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxy-l-piperidyl)]butyl}-277-benzotriazol

3- chlor-l-{4-[4—fenyl-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)butyl}-17f-indazol hydrochlorid 3-chlor-l-{4-[4-fenyl-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridyl)butyl}-l//-indazolu

3. Způsob přípravy tetrahydropyridinalkylazolových nebo 4—hydroxypiperidinalkylazolových derivátů obecného vzorce I podle nároků la 2, vyznačující se tím, že se:

3.1/ spiranové sloučeniny obecného vzorce Π:

kde

Ri, R₂, R; a A mají význam uvedený výše, m je 3, a X představuje odstupující skupinu jako je chlor, brom, mesyloxylová nebo tosyloxylová skupina, se nechají reagovat s dusíkatým heterocyklem obecného vzorce ΙΠ kde

Zi, Z₂, Z₄ a R^ mají význam uvedený výše; nebo

-33CZ 293123 B6

3.2/ simultánně se nechá reagovat v jednom reaktoru derivát mající obecný vzorec IV s alkylačním činidlem majícím obecný vzorec V a dusíkatým heterocyklem majícím obecný vzorec ΙΠ:

(IV )

X—(CHj)n--X (V) (Ul) kde R], R₂, R₃, A, X, n, Z_b Z₂, Z₄ a R$ mají význam uvedený výše; nebo

3.3/ za alkylačních podmínek se nechá reagovat amin mající obecný vzorec IV:

kde

10 R_b R₂, R₃ a A mají význam uvedený výše, s deriváty majícími obecný vzorec VI:

kde

X, n, Z_b Z₂, Z₄ a R₆ mají význam uvedený výše; nebo

3.4/ za alkylačních podmínek se nechají reagovat sloučeniny mající obecný vzorec VII:

(Vil),

-34CZ 293123 B6 kde

R_b R₂, R₃, η, X a A mají význam uvedený výše, se sloučeninou obsahující dusíkatý heterocyklus, která má obecný vzorec ΠΙ:

kde

Zi, Z₂, Z₄ a Ré mají význam uvedený výše, nebo

3.5/ sloučeniny mající obecný vzorec Γ:

kde

R_b R₂, R₃, n, Zi, Z₂, Z₄ a Ré mají význam uvedený výše, se dehydratují; nebo

3.6/ organokovové látky, kteiými jsou příslušně substituované fenyllithium nebo fenylmagnesium bromid, se přidají ke sloučeninám majícím obecný vzorec VID:

(Wi) , kde n, Zi, Z₂, Z₄ a R₆ mají význam uvedený výše; nebo

-35CZ 293123 B6

3.7/ sloučeniny majících obecný vzorec ΓΧ:

Ri, R₂, R₃, A, n, Zi, Z₂, Z₄ a Ré mají význam uvedený výše, se redukují.

4. Tetrahydropyridinalkylazolové nebo 4—hydroxypiperidinalkylazolové deriváty obecného vzorce I podle nároků 1 a 2 jako léčivo, zejména jako léčivo, které má terapeutickou aktivitu pro léčení úzkosti, psychózy, epilepsie, křečí, motorických problémů, amnézie, cerebrovaskulámích onemocnění nebo stařecké demence.

5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje vedle farmaceuticky vhodné neaktivní složky, alespoň jeden tetrahydropyridinalkylazolový nebo 4-hydroxypiperidinalkylazolový derivát obecného vzorce I podle nároků 1 a 2 nebo jednu z jeho fyziologicky vhodných solí.

Konec dokumentu