KR100871077B1 - 아릴 피페리딘기-함유 이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

아릴 피페리딘기-함유 이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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이규양
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안미자
이병호
오광석
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의, 아릴 피페리딘기-함유 이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 MCH(melanin concentrating hormone) 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
Figure 112007035095395-pat00001
상기 식에서,
R1, R2, R3, A 및 n은 명세서에 정의한 바와 같다.

Description

아릴 피페리딘기-함유 이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물{IMIDAZOLE DERIVATIVES HAVING ARYL PIPERIDINE SUBSTITUENTS, METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 아릴 피페리딘기-함유 이미다졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
최근 10년간 생활양식과 영양상의 변화로 인해 비만인구가 급증하였으며, 이러한 현상은 어린이와 청소년층에서도 증가하는 추세이다. 비만과 과체중은 타입-2 당뇨병, 심장질환, 암, 고혈압을 유발하기 때문에 심각한 사회적 문제가 되고 있다. 따라서, 비만치료를 위한 연구가 활발히 진행되고 있으며, 그 중에서 MCH 수용체-1 길항제(melanin concentrating hormone receptor-1 antagonist)가 새로운 비만치료제로서 연구되고 있다.
MCH(melanin concentrating hormone)는 19개의 아미노산으로 구성된 환상 펩티드이며 포유동물의 섭식행동에 관여하는 것으로 알려져 있다. 동물모델을 대상으 로 한 연구 결과, MCH를 투여한 쥐에서는 음식물 섭취량이 증가하게 되고 MCH가 결실된 마우스에서는 섭식저하와 대사속도증가에 기인하는 체중감소 현상이 나타나는 것으로 보고되었다(D. Qu., et al., Nature, 380(6571), 243-7, 1996] 참조). 또한, 섭식행동에 대한 MCH의 효과는 MCH 수용체-1(melanin concentrating hormone receptor-1)에 기인하는 것으로 알려져 있고, MCH 수용체-1이 녹-아웃(knock-out)된 쥐에 MCH를 투여하면 섭식을 자극하거나 비만을 일으키지 않는 것으로 보고되었다.([A. L. Handlon and H. Zhou, J. Med. Chem. 49, 4017-22, 2006] 참조).
한편, MCH 효과를 매개하는 GPCR(G-protein coupled receptor) 중의 하나인 MCH 수용체-1 길항제가 음식물 섭취를 조절할 뿐만 아니라 우울증 또는 불안증을 치료하는데 유용할 것이라는 연구결과([B. Borowsky et al ., Nature Medicine, 8(8), 825-30, 2002] 참조), 및 MCH 수용체-1 길항제를 처리한 동물이 상당량의 체중감소를 나타내며 식욕감퇴 효과 이외에도 불안제거 효과와 항우울 효과를 제공한다는 연구 결과도 보고되었다(문헌 [B. Borowsky et al., Nature Medicine, 8(8), 825-30, 2002] 참조).
또한, MCH 수용체-1 길항제는 비만, 우울증, 불안증 치료 이외에도 당뇨병, 대사장애에도 효과가 있음이 밝혀졌다.(문헌 [D. S. Ludwig et al., J. Clin . Invest. 107, 379-386, 2001]참조).
MCH 수용체-1 길항제와 관련해서, 암젠(Amgen)과 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline, GW3430)에서 개발한 약물이 현재 임상 실험중인 것으로 알려져 있다(Dyck et al, Bioorg. Med. Chem, Lett. 2006, 16, 4237-4242).
또한, 비만과 관련해서는, 제니컬(Xenical™), 리덕틸(Reductil™) 등의 비만 치료제가 시판되고 있으나 약효가 떨어지고 부작용을 나타내는 단점이 있다(Trisha Gura, Science 2003, 299, 849-852).
Figure 112007035095395-pat00002
이에, 본 발명자들은 MCH 수용체에 길항 효과를 나타내는 화합물을 개발하기 위해 노력하던 중, 특정 구조의 이미다졸 유도체가 MCH 수용체의 길항제로 작용함으로써, 비만과 같은 MCH 관련 질환의 예방 및 치료제로 사용될 수 있다는 것을 밝히고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 아릴 피페리딘기-함유 이미다졸 유도체 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 아릴 피페리딘기-함유 이미다졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 MCH 관련질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는, 아릴 피페리딘기-함유 이미다졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112007035095395-pat00003
상기 식에서,
R1은
Figure 112007035095395-pat00004
,
Figure 112007035095395-pat00005
또는
Figure 112007035095395-pat00006
이고,
여기에서, R4는 H, 할로겐, C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1∼C3의 알콕시, 페닐 또는 할로겐이나 메틸로 치환된 페닐이고,
W는 CH 또는 N이고,
Y는 O, S, 또는 NR8이고, 여기에서 R8는 H, 또는 C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고,
m은 1 내지 2의 정수이고;
R2는 서로 동일하거나 상이한 하나 이상의 기로서, H, 할로겐, C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 페닐, OR5, NO2, CN, 피리딜, 또는 -CONR6R7이고, 여기에서 R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 페닐이고;
R3은 C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 비치환되거나 할로겐 또는 메틸로 치환된 페닐이고;
A는 CH 또는 N이고; 이때 전체 N의 개수는 1개 또는 2개이고;
n은 2 내지 5의 정수이다.
이하 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 중 바람직한 화합물은
R1, W 및 m은 상기에서 정의한 바와 같고,
R4는 할로겐, OCH3 또는 메틸이고,
R5는 H, 메틸 또는 페닐이고,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 이고,
Y는 O, S, N-R8이고, 여기에서 R8은 H 또는 메틸이고;
R2는 서로 동일하거나 상이한 하나 이상의 기로서, H; 할로겐; C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬; 페닐; OR5; NO2; CN; 피리딜; 또는 -CONR6R7으로, 여기서 R5, R6 및 R7은 상기 정의한 바와 같고;
R3는 C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄의 알킬이고;
A는 CH 이고;
n은 2 내지 5의 정수인 것이다.
본 발명의 이미다졸 유도체 및 약학적으로 허용 가능한 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 아황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레산, 퓨마르산,글루코산, 메탈설폰산, 아세트산, 글리콜산, 석신산, 타타르산, 4-톨루엔설폰산, 갈락투론산, 엠본산, 글루탐산, 시트르산, 아스파르탄산 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메탄설폰산 또는 염산을 사용할 수 있다.
본 발명에 의한 부가염은 통상의 방법, 즉, 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 당량 또는 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조하거나, 또는 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조하거나 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 발명은 상기 이미다졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물 및 입체이성질체를 모두 발명의 범주 내에 포함한다.
본 발명의 바람직한 이미다졸 유도체의 예는 다음과 같고, 이에 대한 각각의 구조식을 하기 표 1에 표시하였다:
1) 2-(피리딘-2-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
2) 2-(피리딘-3-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
3) 2-(피리딘-4-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
4) 2-(퓨란-3-일)-1-{3-[4-(3-아세틸아미노페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
5) 2-(5-브로모퓨란-2-일)-1-{3-[4-(3-아세틸아미노페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
6) 2-(티오펜-2-일)-1-{3-[4-(3-아세틸아미노페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
7) 2-(5-메틸티오펜-2-일)-1-{3-[4-(3-아세틸아미노페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
8) 2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1-{3-[4-(3-아세틸아미노페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
9) 2-(5-브로모피리딘-3-일)-1-{3-[4-(3-아세틸아미노페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
10) 2-(6-클로로피리딘-3-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
11) 2-(6-메틸피리딘-3-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
12) 2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
13) 5-클로로-2-(피리딘-3-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
14) 5-나이트로-2-(피리딘-3-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
15) 5-클로로-2-(5-브로모퓨란-2-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
16) 2-(퓨란-2-일)-5-메톡시-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
17) 5-메틸-2-(티오펜-3-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
18) 5,6-다이메틸-2-(1-메틸피롤-2-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
19) 2-(티아졸-4-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
20) 2-(4-메틸옥사졸-5-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
21) 2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
22) 2-(피리딘-2-일메틸)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
23) 2-(피리딘-3-일메틸)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸; 및
24) 2-[2-(피리딘-3-일)에틸]-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸.
Figure 112007035095395-pat00007
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 이미다졸 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 하기 화학식 1로 표시되는 이미다졸 유도체는 적절한 용매와 염기 존재 하에 하기 화학식 2의 이미다졸 유도체를 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112007035095395-pat00008
Figure 112007035095395-pat00009
Figure 112007035095395-pat00010
상기 식에서 R1, R2, R3, A 및 n 은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, L은 이탈기로서, 메실레이트, 토실레이트 또는 할로겐이다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 이미다졸 유도체는 하기 화학식 4로 표시되는 이미다졸 유도체를 적절한 용매와 염기 존재 하에 하기 화학식 5로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure 112007035095395-pat00011
Figure 112007035095395-pat00012
상기 식에서 R1, R2, R3, A 및 n 은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, L은 이탈기로서, 메실레이트, 토실레이트 또는 할로겐이다.
이때, 사용하는 염기로는 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로-[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 등의 유기염기 1종 이상 또는 NaOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 등의 무기염기 1종 이상을 당량 또는 과량 사용할 수 있다.
반응 용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디틀로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄과 같은 에테르계 용매; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸설폭사이드; 아세토나이트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 온도는 상온에서 용매의 비등점까지이다.
본 발명에 따른 방법에서 출발물질로 사용되는 상기 화학식 3의 화합물은 하 기 반응식 1에 표시되는 바와 같이 상기 화학식 5의 화합물을
Figure 112007035095395-pat00013
와 알킬화반응을 시켜 화학식 5-1의 화합물을 얻은 후, MsCl 또는 TsCl과 반응시켜 제조하거나, 화학식 5의 화합물을 직접
Figure 112007035095395-pat00014
과 알킬화반응을 시켜 제조할 수 있다. 여기서, X는 할로겐이고, L은 이탈기로서, 메실레이트, 토실레이트 또는 할로겐이다.
이때, 화학식 5의 아릴 피페리딘 화합물은 공지의 방법(국제특허공개 제WO03/004027호)으로 제조하여 사용할 수 있다.
Figure 112007035095395-pat00015
상기 반응식에서, R3, n 은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, X 는 할로겐, L은 이탈기로서 메실레이트, 토실레이트 또는 할로겐이다.
상기 반응식 1의 단계 1에 따른 알킬화 반응에서는 화합물 5에 적절한 용매를 사용하여 염기 존재 하에 당량 또는 과량의
Figure 112007035095395-pat00016
과 반응시켜, 화학식 5-1의 화합물을 제조할 수 있다.
이때, 염기로는 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, DBU 등의 유기염기를 사용하거나, NaOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 등을 당량 또는 과량 사용할 수 있다.
반응 용매는 테트라하이드로퓨란, 다이옥산, 디틀로로메탄, 1,2-다이메톡시에탄과 같은 에테르계 용매; 디메틸포름아미드(DMF); 디메틸설폭사이드; 아세토나이트릴 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 반응 온도는 0℃에서 용매의 비등점까지이다.
한편, 상기 반응식 1의 단계 2에 따른 아실화(acylation) 반응에서는, 화학식 5-1의 화합물을 적절한 용매를 사용하여 염기 존재 하에 당량 또는 과량의 MsCl 또는 TsCl과 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다. 이때, 사용하는 염기와 반응 용매는 반응식 1의 알킬화 반응에서와 같고, 반응 온도는 0℃에서 용매의 비등점까지이다.
또한, 본 발명에 따른 방법에서 출발물질로 사용되는 상기 화학식 4의 화합물은, 하기 반응식 2에 표시되는 바와 같이 이미다졸 화합물과
Figure 112007035095395-pat00017
을 알킬화 반응시켜 제조할 수 있다. 이때, 이미다졸 화합물은 상업적으로 시판되는 것을 사용하거나, 공지의 방법(국제특허공개 제WO07/43943호, 대한민국특허 제303944호, 논문[Oguchi et al., J. Med. Chem, 43(16),3052, 2000])으로 제조하여 사용할 수 있다.
Figure 112007035095395-pat00018
상기 반응식에서, R1, R2, A 및 n 은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐, L은 이탈기로서 메실레이트, 토실레이트 또는 할로겐이다.
상기 반응식 2의 알킬화 반응에서는 이미다졸 화합물에 적절한 용매를 사용하여 염기 존재 하에 당량 또는 과량의
Figure 112007035095395-pat00019
과 반응시켜, 화학식 4의 화합물을 제조할 수 있다. 이때, 사용하는 염기와 반응 용매는 반응식 1의 알킬화 반응에서와 같고, 반응 온도는 상온에서 용매의 비등점까지이다.
상기 화학식 1에서 R3가 여러 종류로 변환된 유도체는 하기 반응식 3에서 나타낸 것과 같이, 화학식 1에서 R3가 메틸로 치환된 화합물을 산 또는 염기 존재 하에서 반응시켜 디아세틸화 된 아닐린 화합물을 만든 다음, 이를 여러 종류의 아실 클로라이드 또는 카르복실산 화합물과 반응시켜 아마이드 형성반응을 통해 제조할 수 있다.
Figure 112007035095395-pat00020
상기 반응식에서 R1, R2, A 및 n 은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, R3'은 화학식 1의 R3의 정의에서 메틸이 제외된 기이다.
상기 반응식 3에서 화학식 1-1의 아세트아닐리드(acetanilide) 화합물에 적절한 용매를 사용하여 산 또는 염기 존재 하에서 디아세틸화 반응을 수행하여 아닐린 화합물을 제조할 수 있다. 이때, 산으로는 당량 이상의 염산, 황산 등의 무기산 수용액, 또는 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산 등의 유기산을 쓸 수 있고, 염기로는 NaOH, KOH 수용액, NaOMe 또는 NaOEt을 사용할 수 있다. 반응 용매는 쓰지 않거나 물, 메탄올 등의 알코올류; 테트라히드로퓨란; 다이옥산; 또는 아세토나이트릴을 사용할 수 있다. 반응 온도는 상온에서 용매의 비등점까지이다.
상기 아닐린 화합물을 이용한 아마이드 형성반응에서는 상기 아닐린 화합물을 적절한 용매와 염기를 사용하여 아실 클로라이드 유도체와 반응시키거나, 또는 카르복실산 유도체와 적절한 축합제 존재에서 반응시켜 제조할 수 있다. 이때, 염기로는 피리딘, 트라이에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용할 수 있다. 축합제로는 1,3-디시클로헥실카르보디미드(DCC), 1,3-디이소프로필카르보디미드(DIC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디미드(EDC), 1,1-카르보닐디이미다졸(CDI)을 단독으로 사용하거나, 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT); 4-디메틸아미노피리딘(DMAP); 또는 피리딘, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필 에틸아민, 1,8-디아자비시클로-[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 등의 유기염기를 첨가하여 화학식 1-2의 아마이드 화합물을 제조할 수 있고, 이때, 반응 용매는 다이클로로메탄이나 클로로폼, 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드(DMSO) 등을 사용할 수 있으며, 반응 온도는 상온으로 하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 아릴 피페리딘기-함유 이미다졸 유도체 또는 약학적으로 허용되는 그의 염을 유효성분으로 함유하는, MCH 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
MCH와 관련된 것으로 밝혀진 질환의 예로는 비만, 우울증, 불안증, 당뇨병, 대사장애 및 정신분열증 등이 있다.
본 발명에 의한 조성물은 임상 투여시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하고 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용할 수 있으며, 제제화 할 경우에는 일반적으로 사용되는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용할 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제는 본 발명에 의한 하나 이상의 이미다졸 유도체에 적어도 하나의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 혼합하여 제조할 수 있다. 또한, 단순한 부형제 외 에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 등의 윤활제들도 사용할 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제에는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 포함되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 사용할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 상기 비수성용제 또는 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등을 사용할 수 있으며, 상기 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 이미다졸 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 포함하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여 형태, 건강 상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로는 0.1∼1000 ㎎/일, 바람직하게는 1∼500 ㎎/일이며, 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회에 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서는 적외선 분광법, 핵자기 공명 스펙트럼, 질량 분광법, 액체 크로마토그래피법, X-선 구조결정법, 선광도 측정법 또는 대표적인 화합물의 원소분석 계산치와 실측치의 비교에 의해 화합물들의 분자구조를 확인하였다.
화학식 5-1의 화합물의 제조
Figure 112007035095395-pat00021
<제조예 1> 3-[4-(3-아세틸아미노페닐)피페리딘-1-일]프로판-1-올(화학식 5-1의 화합물: n=2, Y=Me)의 제조
4-(3-아세틸아미노페닐)피페리딘 하이드로클로라이드 5.3 g(20.8 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 50 ㎖에 용해한 후, 여기에 3-브로모-1-프로판올 3.8 g(27.0 mmol)과 K2CO3 8.6 g(62 mmol)을 가하고 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응액을 물 150 ㎖에 희석시키고 에틸아세테이트로 추출(100 ㎖× 5)한 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 다음 용매를 감압하에 증발, 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 걸럼크로마토그래피(10% 메탄올/CH2Cl2)로 정제하여 4.8 g(수율 85%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 1.76-1.86(m, 6H), 2.13(m, 2H), 2.17(s, 3H), 2.55(m, 1H), 2.71(t, 2H), 3.25(brd, 2H), 3.84(t, 2H), 6.95(d, 1H), 7.19-7.31(m, 3H), 7.43(s, 1H, NH) ; MS(m/e, M+): 276
화학식 3의 화합물의 제조
Figure 112007035095395-pat00022
<제조예 2> 3-[4-(3-아세틸아미노페닐)피페리딘-1-일]프로필 메탄설포네이트(화학식 3의 화합물: n=2, Y=Me)의 제조
제조예 1에서 얻은 화합물 4.5 g(16.3 mmol)을 디클로로메탄 70 ㎖에 녹이고 0℃로 냉각시키고 트리에틸아민 6.7 ㎖(48.0 mmol)을 가한 후 메탄설포닐 클로라이드 1.51 ㎖(19.5 mmol)를 10 ㎖의 CH2Cl2에 희석하여 천천히 가한 후 0℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응액을 물 100 ㎖과 NaHCO3 포화용액 30 ㎖에 묽히고 CH2Cl2로 추출(100㎖× 2)한 후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과한 다음 용매를 감압하에 증발, 농축하여 5.2 g(수율 90%)의 표제 화합물을 얻었다. 수득된 화합물은 추가의 정제과정 없이 다음 반응에 사용되었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ 1.90-2.03(m, 4H), 2.21(s, 3H), 2.39(m, 1H), 2.43(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.82(m, 2H), 3.07(m, 2H), 3.58(m, 2H), 4.40(t, 2H), 6.93(d, 1H), 7.20(dd, 1H), 7.42(brs, 1H, NH), 7.58(d, 1H), 8.48(s, 1H, NH); MS(m/e, M+): 354
이미다졸 유도체의 제조
<실시예 1> 2-(피리딘-2-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1 H -벤지미다졸
2-(피리딘-2-일)-1H-벤지미다졸 70 mg(0.36 mmol)을 5 ㎖의 N,N-디메틸 포름아미드에 용해하고, 여기에 제조예 2에서 얻은 3-[4-(3-아세틸아미노페닐)피페리딘-1-일]프로필 메탄설포네이트 128 mg(0.31 mmol)과 K2CO3 150 mg(1.08 mmol)을 첨가한 다음 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 50 ㎖의 물에 희석하고 에틸아세테트로 추출(50㎖× 2)하면서 물과 소금물로 세척하였다. 추출한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 후 용매는 감압하에 증발시켜 제거하고 남는 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(10%-MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 87 mg(수율 53%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3 )δ 1.65-1.80(m, 4H), 2.15(s, 3H), 1.93-2.24(m, 4H), 2.43(br t, 2H, J=6.8 Hz), 2.48(m, 1H), 2.98(m, 2H), 4.90(br t, 2H, J=7.3 Hz), 6.95(m, 1H), 7.21-7.39(m, 6H), 7.52(m, 1H), 7.67(br s, 1H), 7.84(m, 2H), 8.40(d, 1H, J=7.9 Hz), 8.86(br d, 1H J=4.1 Hz); MS(m/e, M+): 453 (M+), 258, 209, 196
<실시예 2> 2-(피리딘-3-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1 H -벤지미다졸
2-(피리딘-3-일)-1H-벤지미다졸 70 mg(0.36 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 83 mg(수율 51%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3 )δ 1.58-1.77(m, 4H), 1.89-2.04(m, 4H), 2.17(s, 3H), 2.27(br t, 2H, J=6.6 Hz), 2.42(m, 1H), 2.80(m, 2H), 4.41(br t, 2H, J=7.2 Hz), 6.95(m, 1H), 7.21-7.40(m, 5H), 7.48-7.53(m, 2H), 7.65(br s, 1H), 7.84(m, 1H), 8.14(dt, 1H, J=7.9, 1.8 Hz), 8.76(dd, 1H, J=4.9, 1.5 Hz), 9.03(m, 1H); MS(m/e, M+): 453 (M+), 257, 231, 70.
<실시예 3> 2-(피리딘-4-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1 H -벤지미다졸
2-(피리딘-4-일)-1H-벤지미다졸 70 mg(0.36mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 92 mg(수율 56%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3 )δ 1.55(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.90-2.02(m, 4H), 2.20(s, 3H), 2.25(t, 2H), 2.42(m, 1H), 2.79(br-d, 2H), 4.47(t, 2H), 6.91(d, 1H), 7.21-7.50(m, 6H), 7.76(d, 2H), 7.85(m, 1H), 7.82(d, 2H) ; MS(m/e, M+): 453 (M+), 257, 231, 70.
<실시예 4> 2-(퓨란-3-일)-1-{3-[4-(3-아세틸아미노페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1 H -벤지미다졸
2-(퓨란-3-일)-1H-벤지미다졸 25.8 mg (0.14 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 38 mg(수율 61%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.80(m, 4H), 2.03(m, 4H), 2.17(s, 3H), 2.39(br t, 2H J=6.3 Hz), 2.48(m, 1H), 2.94(m, 2H), 4.41(br t, 2H, J=7.3 Hz), 6.99(m, 1H), 7.06(m, 1H), 7.25-7.36(m, 4H), 7.45(m, 2H), 7.59(m, 1H), 7.63(br s, 1H), 7.74(m, 1H), 8.21(br s, 1H); MS(m/e, M+): 442 (M+), 413, 231, 70.
<실시예 5> 2-(5-브로모퓨란-2-일)-1-{3-[4-(3-아세틸아미노페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1 H -벤지미다졸
2-(5-브로모퓨란-2-일)-1H-벤지미다졸 60.5 mg(0.23 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 70 mg(수율 58%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.71-1.78(m, 4H), 1.97-2.12(m, 4H), 2.17(s, 3H), 2.44(m, 3H), 2.96(m, 2H), 4.55(br t, 2H, J=6.9 Hz), 6.55(br d, 1H, J=3.4 Hz), 6.97(br d, 1H, J=7.3 Hz), 7.20-7.54(m, 8H), 7.77(m, 1H); MS(m/e, M+): 521 (M+), 441, 231.
<실시예 6> 2-(티오펜-2-일)-1-{3-[4-(3-아세틸아미노페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1 H -벤지미다졸
2-(티오펜-2-일)-1H-벤지미다졸 28.1 mg (0.14 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 54 mg(수율 84%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.70-1.83(m, 4H), 1.97-2.09(m, 4H), 2.16(s, 3H), 2.40(br t, 2H J=6.6 Hz), 2.47(m, 1H), 2.93(m, 2H), 4.51(br t, 2H, J=7.3 Hz), 6.97(br, d, 1H, J=7.4 Hz), 7.19(dd, 1H, J=5.0, 3.8 Hz), 7.22- 7.35(m, 4H), 7.45(m, 2H), 7.51(dd, 1H, J=5.0, 0.9 Hz), 7.64(br s, 1H), 7.67(m, 1H), 7.77-7.80(m, 1H); MS(m/e, M+): 458 (M+), 425, 231, 70.
<실시예 7> 2-(5-메틸티오펜-2-일)-1-{3-[4-(3-아세틸아미노페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1 H -벤지미다졸
2-(5-메틸티오펜-2-일)-1H-벤지미다졸 49.3 mg (0.23 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 70 mg(수율 64%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.72-1.80(m, 4H), 1.97-2.04(m, 4H), 2.14(s, 3H), 2.38(br t, 2H, J=6.6 Hz), 2.47(m, 1H), 2.94(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.37(br t, 2H, J=7.2 Hz), 6.26(m, 1H), 6.55(m, 1H), 6.84(br s, 1H), 6.97(m, 1H), 7.21-7.50(m, 6H), 7.78(m, 1H), MS(m/e, M+): 457 (M+-15), 231, 209.
<실시예 8> 2-(1-메틸피롤-2-일)-1-{3-[4-(3-아세틸아미노페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1 H -벤지미다졸
2-(1-메틸피롤-2-일)-1H-벤지미다졸 45.4 mg (0.23 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 70 mg(수율 67%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.71-1.83(m, 4H), 1.97-2.11(m, 4H), 2.16(s, 3H), 2.41(t, 2H, J=6.5 Hz), 2.47(m, 1H), 2.55(s, 3H), 2.95(m, 2H), 4.48(br t, 2H, J=7.2 Hz), 6.84(m, 1H), 6.97(m, 1H), 7.22-7.36(m, 5H), 7.41-7.47(m, 3H), 7.68(br s, 1H), 7.75(m, 1H), MS(m/e, M+): 455 (M+), 257, 231.
<실시예 9> 2-(5-브로모피리딘-3-일)-1-{3-[4-(3-아세틸아미노페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1 H -벤지미다졸
2-(5-브로모피리딘-3-일)-1H-벤지미다졸 30.2 mg (0.11 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 47 mg(수율 80%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.63(m, 2H), 1.77(m, 2H), 1.91-2.05(m, 4H), 2.18(s, 3H), 2.28(br t, 2H, J=6.5 Hz), 2.43(m, 1H), 2.82(m, 2H), 4.42(br t, 2H, J=7.2 Hz), 6.97(m, 1H), 7.22-7.40(m, 6H), 7.52(m, 1H), 7.84(m, 1H), 8.35(t, 1H, J=2.1 Hz), 8.82(d, 1H, J=2.2 Hz), 8.96(d, 1H, J=1.8 Hz); MS(m/e, M+): 532 (M+), 257, 231, 70.
<실시예 10> 2-(6-클로로피리딘-3-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1 H -벤지미다졸
2-(6-클로로피리딘-3-일)-1H-벤지미다졸 25.3 mg (0.11 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 40 mg(수율 75%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.65(m, 2H), 1.77(m, 2H), 1.92-2.06(m, 4H), 2.18(s, 3H), 2.27(br t, 2H, J=6.3 Hz), 2.44(m, 1H), 2.82(m, 2H), 4.41(br t, 2H, J=7.4 Hz), 6.99(m, 1H), 7.23-7.40(m, 6H), 7.51(m, 2H), 7.83(m, 1H), 8.16(dd, 1H, J=8.3, 2.5 Hz), 8.90(m, 1H); MS(m/e, M+): 488 (M+), 257, 231, 70.
<실시예 11> 2-(6-메틸피리딘-3-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1 H -벤지미다졸
2-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-벤지미다졸 23.0 mg (0.11 mmol)을 실시예 1과 동 일한 방법으로 처리하여 46 mg(수율 89%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.56-1.68(m, 2H), 1.76(m, 2H), 1.90-2.03(m, 4H), 2.17(s, 3H), 2.27(br t, 2H, J=6.6 Hz), 2.43(m, 1H), 2.65(s, 3H), 2.82(m, 2H), 4.39(br t, 2H, J=7.3 Hz), 6.96(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.31-7.36(m, 4H), 7.40(br s, 1H), 7.50(m, 2H), 7.83(m, 1H), 8.02(dd, 1H, J=8.0, 2.3 Hz), 8.90(d, 1H, J=2.1 Hz); MS(m/e, M+): 467 (M+), 250, 231, 70.
<실시예 12> 2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1 H -벤지미다졸
2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1H-벤지미다졸 31.5 mg (0.14 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 53 mg(수율 78%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.62(m, 2H), 1.73(m, 2H), 1.90(m, 4H), 2.16(s, 3H), 2.23(br t, 2H, J=6.8 Hz), 2.47(m, 1H), 2.80(m, 2H), 3.98(s, 3H), 4.19(t, 2H, J=7.2 Hz), 6.94(m, 1H), 7.06(dd, 1H, J=7.2, 5.1Hz), 7.21-7.39(m, 6H), 7.50(m, 1H), 7.82(m, 1H), 7.88(dd, 1H, J=7.3, 1.8 Hz), 8.34(dd, 1H, J=5.0, 1.8 Hz); MS(m/e, M+): 483 (M+), 468, 252, 231, 70.
<실시예 13> 5-클로로-2-(피리딘-3-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일] 프로필}-1 H -벤지미다졸
5-클로로-2-(피리딘-3-일)-1H-벤지미다졸 32.2 mg (0.14 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 40 mg(수율 59%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.57-1.77(m, 4H), 1.91-2.00(m, 4H), 2.18(s, 3H), 2.26(br t, 2H, J=6.3 Hz), 2.43(m, 1H), 2.80(m, 2H), 4.39(m, 2H), 6.97(m, 1H), 7.22-7.41(m, 5H), 7.50(dd, 1H, J=7.8, 4.9 Hz) 7.57(d, 1H, J=1.8 Hz), 7.74(d, 1H, J=8.6 Hz), 8.13(dt, 1H, J=7.9, 1.8 Hz), 8.78(m, 1H), 9.03(m, 1H); MS(m/e, M+): 488 (M+), 257, 231, 70.
<실시예 14> 5-나이트로-2-(피리딘-3-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1 H -벤지미다졸
5-나이트로-2-(피리딘-3-일)-1H-벤지미다졸 76.9 mg(0.32 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 70 mg(수율 44%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.47-1.76(m, 4H), 1.89-1.99(m, 4H), 2.20(s, 3H), 2.27(m, 2H), 2.43(m, 1H), 2.77(m, 2H), 4.51(m, 2H), 6.95(m, 1H), 7.22-7.40(m, 4H), 7.56(dd, 1H, J=7.8, 4.9 Hz), 7.63(d, 1H, J=9.0 Hz), 8.16(m, 1H), 8.30(dd, 1H, J=9.1, 2.1 Hz), 8.75(d, 1H, J=2.0 Hz), 8.83(m, 1H), 9.06(d, 1H, J=1.9 Hz); MS(m/e, M+): 498 (M+), 481, 231, 70.
<실시예 15> 5-클로로-2-(5-브로모퓨란-2-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1 H -벤지미다졸
5-클로로-2-(5-브로모퓨란-2-일)-1H-벤지미다졸 20.8 mg (0.07 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 25 mg(수율 64%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, MeOH-d 4) δ 1.66-1.81(m, 4H), 2.03-2.13(m, 4H), 2.14(s, 3H), 2.45(m, 2H), 2.96(m, 2H), 4.63(m, 2H), 6.58(m, 1H), 6.78(m. 1H), 7.00(m, 1H), 7.24(t, 1H, J=7.8 Hz), 7.30-7.44(m, 3H), 7.63-7.81(m, 3H); MS(m/e, M+): 475 (M+-Br), 257, 231.
<실시예 16> 2-(퓨란-2-일)-5-메톡시-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1 H -벤지미다졸
2-(퓨란-2-일)-5-메톡시-1H-벤지미다졸 19.9 mg (0.09 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 30 mg(수율 68%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.77-1.84(m, 4H), 1.99-2.12(m, 4H), 2.17(s, 3H), 2.45(m, 3H), 3.00(m, 2H), 3.89(s, 3H), 4.54(q, 2H, J=7.1 Hz), 6.60(m, 1H), 6.94(m, 2H), 7.17-7.41(m, 7H), 7.60(m, 1H); MS(m/e, M+): 472 (M+), 257, 231, 120.
<실시예 17> 5-메틸-2-(티오펜-3-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1 H -벤지미다졸
5-메틸-2-(티오펜-3-일)-1H-벤지미다졸 19.9 mg (0.09 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 27 mg(수율 61%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.80(m, 4H), 2.04(m, 4H), 2.16(s, 3H), 2.38(m, 2H), 2.46(m, 1H), 2.49(s, 3H), 2.94(m, 2H), 4.41(br t, 2H, J=6.8 Hz), 6.98(m, 1H), 7.12(m, 1H), 7.22-7.34(m, 3H), 7.43-7.48(m, 2H), 7.56-7.67(m, 3H), 7.91(br s, 1H); MS(m/e, M+): 472 (M+), 256, 231, 70.
<실시예 18> 5,6-다이메틸-2-(1-메틸피롤-2-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1 H -벤지미다졸
5,6-다이메틸-2-(1-메틸피롤-2-일)-1H-벤지미다졸 31.5 mg(0.14 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 42 mg(수율 62%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.81(m, 4H), 2.00(m, 4H), 2.14(s, 3H), 2.37(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.48(m, 1H), 2.97(m, 2H), 3.85(s, 3H), 4.31(br t, 2H, J=7.4 Hz), 6.24(br t, 1H, J=2.9 Hz), 6.50(m, 1H), 6.81(br s, 1H), 6.97(m, 1H), 7.20-7.27(m, 2H), 7.35(m, 1H), 7.43(m, 2H), 7.55(br s, 1H); MS(m/e, M+): 483 (M+), 252, 231, 70.
<실시예 19> 2-(티아졸-4-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1 H -벤지미다졸
2-(4-티아졸릴)-1H-벤지미다졸 18.7 mg (0.09 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 34 mg(수율 80%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, MeOH-d 4) δ 1.74-1.90(m, 4H), 2.10(s, 3H), 2.24(m, 2H), 2.44(m, 2H), 2.61(m, 1H), 2.76(br t, 2H, J=7.5 Hz), 3.22(m, 2H), 4.86(m, 2H), 6.94(m, 1H), 7.21(br t, 1H, J=7.7 Hz), 7.30-7.40(m, 3H), 7.48(br s, 1H), 7.69(br t, 2H, J=7.4 Hz), 8.38(d, 1H, J=1.8 Hz), 9.21(d, 1H, J=1.9 Hz); MS(m/e, M+): 459 (M+), 257, 231, 70.
<실시예 20> 2-(4-메틸옥사졸-5-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1 H -벤지미다졸
2-(4-메틸옥사졸-5-일)-1H-벤지미다졸 27.9 mg (0.14 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 45 mg(수율 70%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.68-1.83(m, 4H), 1.94-2.10(m, 4H), 2.17(s, 3H), 2.36(br t, 2H, J=6.8 Hz), 2.47(m, 1H), 2.64(s, 3H), 2.93(m, 2H), 4.50(br t, 2H, J=7.1 Hz), 6.97(m, 1H), 7.21-7.34(m, 4H), 7.42(m, 2H), 7.49(m, 1H), 7.82(m, 1H), 7.99(s, 1H); MS(m/e, M+): 457 (M+), 257, 231, 120.
<실시예 21> 2-(1-메틸-1 H -이미다졸-5-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1 H -벤지미다졸
2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1H-벤지미다졸 33.7 mg (0.17 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 66 mg(수율 85%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.72-1.84(m, 4H), 2.04(m, 4H), 2.18(s, 3H), 2.40(t, 2H, J=6.7 Hz), 2.48(m, 1H), 2.96(m, 2H), 3.98(s, 3H), 4.42(t, 2H, J=7.4 Hz), 6.97(d, 1H, J=7.6 Hz), 7.24(m, 1H), 7.32(m, 2H), 7.37(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.54(br s, 1H), 7.67(br s, 1H), 7.70(br s, 1H), 7.80(m, 1H): MS(m/e, M+): 456 (M+), 231.
<실시예 22> 2-(피리딘-2-일메틸)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1 H -벤지미다졸
2-(피리딘-2-일메틸)-1H-벤지미다졸 121.4 mg(0.58 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 140 mg(수율 52%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.70-1.99(m, 8H), 2.16(s, 3H), 2.30(t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.46(m, 1H), 2.89(m, 2H), 4.27(t, 2H, J=7.1 Hz), 4.58(s, 2H), 6.98(m, 1H), 7.15(m, 1H), 7.21-7.40(m, 8H), 7.59(dt, 1H, J=7.7, 1.8 Hz), 7.75(m, 1H), 8.54(m, 1H); MS(m/e, M+): 467 (M+), 375, 223.
<실시예 23> 2-(피리딘-3-일메틸)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1 H -벤지미다졸
2-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤지미다졸 37.7 mg(0.18 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 60 mg(수율 71%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.72-2.04(m, 8H), 2.19(s, 3H), 2.28(t, 2H, J=6.3 Hz), 2.50(m, 1H), 2.95(m, 2H), 4.16(t, 2H, J=6.8 Hz), 4.47(s, 2H), 6.96(m, 1H), 7.22-7.30(m, 4H), 7.37(m, 2H), 7.49(br d, 1H, J=7.8 Hz), 7.57(m 1H), 7.77(m, 1H), 8.03(br s, 1H), 8.51(dd, 1H, J=4.7, 1.4 Hz), 8.68(m, 1H); MS(m/e, M+): 467 (M+), 375, 245.
<실시예 24> 2-[2-(피리딘-3-일)에틸]-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1 H -벤지미다졸
2-[2-(피리딘-3-일)에틸]-1H-벤지미다졸 40.2 mg(0.18 mmol)을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 75 mg(수율 87%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 1.59(m, 2H), 1.74(m, 2H), 1.91-2.03(m, 4H), 2.18(t, 2H, J=6.0 Hz), 2.27(s, 3H), 2.44(m, 1H), 2.87(m, 2H), 3.30(m, 2H), 3.40(m, 2H), 4.29(t, 2H, J=6.4 Hz), 6.87(m, 1H), 7.05(s, 1H), 7.21-7.32(m 4H), 7.38(m, 1H), 7.71(dt, 1H, J=7.8, 1.8 Hz), 7.77(m, 1H), 7.89(br dd, 1H, J=8.2, 1.2 Hz), 8.51(dd, 1H, J=4.8, 1.6 Hz), 8.76(d, 1H, J=1.8 Hz), 9.37(br s, 1H); MS(m/e, M+): 481 (M+), 245, 159, 70.
본 발명의 화학식 1의 이미다졸 유도체 중 실시예에 기재된 화합물의 치환기들을 하기 표 2에 정리하여 나타내었다.
Figure 112007035095395-pat00023
Figure 112007035095395-pat00024
본 발명에 의한 아릴 피페리딘기-함유 이미다졸 유도체 대하여 하기와 같은 실험을 실시하고 여러 가지 약리효과에 대하여 평가하였다.
<실험예 1> 아릴 피페리딘기-함유 이미다졸 유도체의 MCH-1 결합 억제효과
완충용액은 세척용액(25 mM HEPES pH7.4, 5 mM MgCl2, 1 mM CaCl2)과 실험용액(세척용액에 BSA를 0.5 %가 되도록 첨가)의 두 종류를 준비하고, MCH R1(Melanin Concentration Hormone receptor-1; Euroscreen, Gosselies, Belgium)과 1 μM 유로피움으로 표지된 멜라닌 농축호르몬(Europium-labeled MCH(Eu-MCH), PerkinElmer, Turku, Finland) 및 1 mM 멜라닌 농축호르몬(MCH, #070-47, Phoenix, Belmont CA, USA)을 4 ℃에서 준비하였다. 1 μM의 Eu-MCH와 1 mM MCH를 각각 8 nM(최종 반응농도: 2 nM)과 2 μM(최종 반응농도: 0.5 μM)이 되도록 희석하였다. 모든 희석과 준비과정에서 사용되는 완충용액은 실험용액이며, 세척용액은 마지막에 플레이트를 씻어 줄 때만 사용하였다.
먼저 MCH R1(200 assays/vial)을 1 ㎖의 실험용액에 희석하여 균질화시킨 후, 여과지가 부착된 미소판(Multiwell 96 well filter plates PN5020, Pall Co. Ann Arbor MI, USA)에 8채널 파이펫(multi 8-channel, Eppendorf, Hamburg, Germany)을 이용하여 각 웰당 전체부피가 100 ㎕가 되게 반응물을 분주하였다. 이때, 비특이적결합(non specific binding) 대조군으로는 Eu-MCH 25 ㎕, 수용체 50 ㎕ 및 MCH 25 ㎕를 사용하였으며, 전체결합(total binding) 대조군으로는 10% DMSO 실험용액 25 ㎕, Eu-MCH 25 ㎕ 및 수용체 50 ㎕을 사용하였다. 실험군으로는 실시예에서 제조한 화합물 25 ㎕, Eu-MCH 25 ㎕ 및 수용체 50 ㎕를 사용하였다. 각 시험 화합물, Eu-MCH 및 MCH는 반응 시 전체부피의 25 %씩을 차지하게 되므로 첨가직전에는 4배의 농도로 준비하였다. 이후, 15초간 약하게 흔들어 주고 상온에서 90분간 반응시켰다. 반응이 끝나면, 부분적으로 수정하여 자체 제작한 세척기(microplate washer, EMBLA, Molecular Devices)에 압력을 걸어 플레이트를 세척하였다. 세척 용액으로 웰당 300 ㎕씩 3회 여과시켜 반응하지 않고 남아 있는 Eu-MCH를 제거하였다. 바닥의 물기를 닦아내고 웰당 150 ㎕가 되게 해리용액(DELFIA Enhancement solution, PerkinElmer, Turku, Finland)을 첨가하여 주었다. 상온에서 그대로 2∼4시간 방치시킨 후 시차성 형광(Time-resolved fluorescence, TRF) 값을 다기능 형광측정기(multilabel counter, Victor2, PerkinElmer, Turku, Finland)를 이용하여 측정하였으며(방출파장: 615 nm, 여기파장: 340 nm), 하기 수학식에 따라 시차성 형광 억제율을 계산하고, 그 결과를 in vitro에서 MCH를 50% 저해한 시험물질의 농도인 IC50값으로 하기 표 3에 표시하였다.
시차성 형광 억제율=[(전체결합 평균값-시험물질의 시차성 형광값)/(전체결합 평균값-비특이적결합 평균값)]*100
Figure 112007035095395-pat00025
상기 표 3에 표시한 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 MCH 수용체에 대한 우수한 길항작용을 나타내었다. 이러한 결과로부터, 본 발명의 이미다졸 유도체가 MCH 수용체에 대한 길항제로서 유효하며, MCH 관련 질환에 대한 치료제로 응용될 수 있음을 확인하였다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 아릴 피페리딘기-함유 이미다졸 유도 체는 MCH(멜라닌농축호르몬) 수용체에 대한 길항제로서, 이를 유효성분으로 함유하는 조성물은 MCH와 관련된 질환의 예방 및 치료를 위해 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 이미다졸 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    [화학식 1]
    Figure 712008004661791-pat00036
    상기 식에서,
    R1은
    Figure 712008004661791-pat00037
    ,
    Figure 712008004661791-pat00038
    또는
    Figure 712008004661791-pat00039
    이고, 여기에서 R4는 H, 할로겐, C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
    W는 CH 또는 N이고;
    Y는 O, S, 또는 NR8이고, 여기에서 R8는 H, 또는 C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    m은 1 내지 2의 정수이고;
    R2는 서로 동일하거나 상이한 하나 이상의 기로서, H, 할로겐, NO2, C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시이고;
    R3은 C1∼C3의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    A는 CH이고;
    n은 2 내지 5의 정수이다.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서,
    하기 화합물로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는, 이미다졸 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염:
    1) 2-(피리딘-2-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
    2) 2-(피리딘-3-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
    3) 2-(피리딘-4-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
    4) 2-(퓨란-3-일)-1-{3-[4-(3-아세틸아미노페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미 다졸;
    5) 2-(5-브로모퓨란-2-일)-1-{3-[4-(3-아세틸아미노페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
    6) 2-(티오펜-2-일)-1-{3-[4-(3-아세틸아미노페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
    7) 2-(5-메틸티오펜-2-일)-1-{3-[4-(3-아세틸아미노페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
    8) 2-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1-{3-[4-(3-아세틸아미노페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
    9) 2-(5-브로모피리딘-3-일)-1-{3-[4-(3-아세틸아미노페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
    10) 2-(6-클로로피리딘-3-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
    11) 2-(6-메틸피리딘-3-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
    12) 2-(2-메톡시피리딘-3-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
    13) 5-클로로-2-(피리딘-3-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
    14) 5-나이트로-2-(피리딘-3-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로 필}-1H-벤지미다졸;
    15) 5-클로로-2-(5-브로모퓨란-2-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
    16) 2-(퓨란-2-일)-5-메톡시-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
    17) 5-메틸-2-(티오펜-3-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
    18) 5,6-다이메틸-2-(1-메틸피롤-2-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
    19) 2-(티아졸-4-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
    20) 2-(4-메틸옥사졸-5-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
    21) 2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
    22) 2-(피리딘-2-일메틸)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸;
    23) 2-(피리딘-3-일메틸)-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}-1H-벤지미다졸; 및
    24) 2-[2-(피리딘-3-일)에틸]-1-{3-[4-(3-아세타미도페닐)피페리딘-1-일]프로필}- 1H-벤지미다졸.
  4. 하기 화학식 2의 이미다졸 화합물을 용매와 염기 존재하에 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 이미다졸 유도체의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112007035095395-pat00030
    [화학식 2]
    Figure 112007035095395-pat00031
    [화학식 3]
    Figure 112007035095395-pat00032
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, A, n은 제 1항에서 정의한 바와 같고, L은 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트이다.
  5. 하기 화학식 4의 화합물을 용매와 염기 존재하에 하기 화학식 5의 아릴 피페리딘 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 이미다졸 유도체의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112007035095395-pat00033
    [화학식 4]
    Figure 112007035095395-pat00034
    [화학식 5]
    Figure 112007035095395-pat00035
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, A, n은 제 1항에서 정의한 바와 같고, L은 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트이다.
  6. 제 4항 또는 5항에 있어서,
    염기가 피리딘, 트라이에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로-[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 유기 염기, 또는 NaOH, Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3 또는 이들의 혼합물 중에서 선택된 무기 염기인 것을 특징으로 하는, 이미다졸 유도체의 제조방법.
  7. 제 4항 또는 5항에 있어서,
    용매가 에테르계 용매, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드, 아세토나이트릴 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는, 이미다졸 유도체의 제조방법.
  8. 삭제
  9. 제 1항의 이미다졸 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는, 비만의 예방 또는 치료용 조성물.
  10. 삭제
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