FI116386B - Sigma- ja/tai 5HT1A-reseptoreiden suhteen aktiiviset tetrahydropyridiini- (tai 4-hydroksipiperidiini)alkyyliatsolit, menetelmät niiden valmistamiseksi, niiden käyttö ja niitä sisältävät farmaseuttisetkoostumukset - Google Patents

Description

1 1 6 5 8 6·

Sigma- ja 5HTlA-reseptoreiden suhteen aktiiviset tetrahyd-ropyridiini- (tai 4-hydroksipiperidiini)alkyyliatsolit, menetelmät niiden valmistamiseksi, niiden käyttö ja niitä sisältävät farmaseuttiset koostumukset 5 Tämä keksintö koskee uusia 4-aryylitetrahydropyri-diinejä ja 4-aryylipiperidinoleja, jotka on kytketty al-kyyliatsoleihin, joilla on yleinen kaava (I)

V7 <CH’,n \X

(') 10 ja niiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja, menetelmiä niiden valmistamiseksi, niiden käyttöä lääkkeinä ja niitä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia.

Keksinnön kohteena olevia yhdisteitä voidaan käyt- 15 tää myös lääketeollisuudessa välituotteina ja lääkkeiden valmistamiseksi.

» · '* '·’ Näillä yhdisteillä on voimakas affiniteetti sigma- • · ja 5HTlA-reseptoreihin ja sen vuoksi ne ovat mahdollisesti käyttökelpoisia ihmisen ja muiden nisäkkäiden tiettyjen t 20 psyykkisten ja neurologisten sairauksien hoidossa.

: On olemassa ilmiöitä, jotka koskevat sigmaresepto- ;"'j reita psykoosin hoidossa. Monet epätyypilliset psy koosilääkkeet, kuten rimkatsoli [Schwarcz, G. et ai.. Drug : ·, Dev. Res., 5, 387 (1985)], remoksipridi [Wadworth, A. N.

25 et ai., Drugs, 40, 863 (1990)] ja tiospironi [Jäin, A. K.

et ai., Int. Clin. Psychopharmacol., 2, 129 (1987)], ,· osoittavat merkitsevää affiniteettia sigmareseptoreihin.

: Lisäksi sigmareseptoreiden biologiaa ja toimintaa koskevat tutkimukset osoittavat, että sigmareseptorin li-y". 30 gandit voivat olla tehokkaita tiettyjen motoristen saira uksien hoidossa, erityisesti Huntingtonin korean, dysto- 116386 2 nian ja Touretten oireyhtymän hoidossa. Sigmareseptoreiden läsnäolo mustatumakkeessa tekee mahdolliseksi niiden käytön Parkinsonin taudin hoidossa [Walker, J. M. et ai.. Pharmacological Reviews, 42, 355 (1990)].

5 Tietyt sigmareseptoreiden ligandit ovat osallisina NMDA-reseptorin intervention tuottamien vaikutusten muuntamisessa ja toimivat anti-iskeemisinä aineina in vivo -kokeissa [Rao, T. S. et ai., Molecular Pharmacology, 37, 978 (1990)], tuottaen mahdollisuuden niiden käyttämiseksi 10 hermostoa suojaavina aineina ja epilepsian ja kouristuksen hoidossa (Kaiser, C., Neurotransmissions VII, 1991).

On sanottu, että sigmareseptoreiden ligandeilla on muistinmenetystä estäviä vaikutuksia eläinmalleilla [Early et ai., Brain Research, 546, 281 (1991)].

15 Sigmaligandit vaikuttavat asetyylikoliinin pitoi suuteen eläinmalleilla [Matsuno et ai., Brain Research, 575, 315 (1992)] ja sen seurauksena niitä voidaan käyttää vanhuuden dementian, esimerkiksi Alzheimerin taudin tyyppisen dementian, hoidossa.

20 5HTlA-reseptoreiden ligandit, erityisesti 5HTlA:n agonistit tai osittaiset agonistit, osoittavat toteen näy- » · *. *: tettyä, ahdistusta ja depressiota lievittävää aktiivisuut- ta [Glitz, D. A., Drugs, 41, 11 (1991)].

Siten aineita, joilla on voimakas affiniteetti •: * * * 25 sigma- ja 5HTlA-reseptoreihin, voidaan käyttää yhdessä tai • useammassa mainituista hoidoista.

• ·

Esimerkkejä 4-aryyli-l,2,3,6-tetrahydropyridiineis-ta ja 4-aryyli-4-hydroksipiperidiineista löytyy kirjalli-. . suusluettelosta; kuitenkaan ei ole havaittu, että olisi 30 kuvattu yhdisteitä, joissa nämä alarakenteet liittyvät at-solirenkaan typpeen substituoimattoman alkyyliketjun avulla: : Davis L. Temple et ai., US-patentti 4 320 131; ; 16. maaliskuuta, 1982.

1 Richard A. Glennon et ai., J. Med. Chem. , 34, 35 3360 - 3365 (1991) .

116386 3

Jean-Luc Malleron et ai., J. Med. Chem. , 34; 8, 2477 - 2483 (1991).

Henning Böttcher et ai., J. Med. Chem., 35, 4020 -4026 (1992).

5 Zhuihua Sui et al., Synthesis, 803 - 808 (1993).

David I. Schuster et al., J. Med. Chem., 36, 3923 - 3928 (1993) .

David J. Wustrow et al. , BioMed. Chem. Lett., 3, 277 - 280 (1993).

10 Shimazaki Norihiko et al. , kanadalainen patentti hakemus, CA 2053475 AA.

Julkaisussa US-3 509 153 kuvataan hypertensiivisiä 5-fenyyli (tai 5-fenyylialkyyli)-2-(omega-(4-fenyyli-l-pi-peratsinyyli)alkyyli)tetratsoleja. Erityisesti US-julkai-15 sussa esitetään 5-fenyyli-2 [3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)-propyyli]tetratosolimaleaatti (esimerkki 2) ja 5-fenyyli-2[3-(4-fenyyli-l-piperidyyli)propyyli]tetratsolioksalaatti (esimerkki 5) . US-julkaisussa ei kuitenkaan erityisesti esitetä yhdisteitä, jotka sisältävät hydroksyloidun piperi-20 dinyyliryhmän. US-julkaisussa ei myöskään esitetä yhdisteitä, jotka sisältävät 1,2,3,6-tetrahydropyridinyyliryhmän.

US-julkaisussa 4 675 403 esitetään antipsykootti-siä 5,5-disubstituoitujen hydantoiinien 3-aminoalkyylijoh-:· dannaisia, joissa on karbonyyliryhmä atsolirenkaassa.

·;·· 25 Julkaisussa WO 94/13 659 esitetään imidatsoli- . dinoneja, imidatsoloneja, bentsimidatsoloneja ja piperat- siineja 5-HTlA-resseptoriligandeina, joissa on karbonyyli- • * · funktioita atsolirenkaassa.

, , EP-julkaisussa 445 701 esitetään tetrahydropyri- ; / 30 diinijohdannaisia, joilla on psykotrooppista aktiivisuutta.

··* Keksijät ovat aikaisemmin kuvanneet sarjan N-alkyy- ; : liatsoleja, jotka ovat liittyneet erilaisten heterosyklien typpeen ja ovat käyttökelpoisia ei-bentsodiatsepiiniainei-na ahdistuneisuuden hoidossa (eurooppalaiset patentit EP 35 382 637, EP 497 659 ja EP 502 786) ja muiden käyttäytymis- i · ( : * häiriöiden hoidossa (eurooppalaiset patentit EP 429 360 ja 116386 4 EP 497 658). Mainituissa patenteissa on annettu kuvaukset yhdisteistä, joilla on yleinen kaava (I) , jossa A esittää kaikissa tapauksissa typpiatomia, ja siten kysymyksessä on piperatsiinirengas. Tässä keksinnössä piperatsiinirengas 5 on korvattu piperidiinillä tai tetrahydropyridiinilla.

Keksinnön kohteena on yhdiste, jolla on yleinen kaava (I)

Aw <CH,ln vl (I) ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat, jolloin 10 mainitussa kaavassa

Ri, R2 ja R3, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, esittävät kukin vetyatomia, halogeeniatomia, lineaarista tai haaroittunutta Ci-C6-alkyyliradikaalia, perfluorialkyy-liradikaalia, fenyyliradikaalia, joka on mahdollisesti sub-15 stituoitu halogeenilla tai lineaarisella tai haaroittuneella Ci-C6-alkyylillä tai Ci-C6-alkoksyyliradikaalia, jolloin on myös mahdollista, että kaksi vierekkäistä radikaalia '·'· muodostavat fenyyliradikaalin, joka on mahdollisesti sub- ,,]· stituoitu halogeenilla tai lineaarisella tai haaroittuneel- 20 la Ci-C6-alkyylillä; : A esittää hiiliatomia ja katkoviiva esittää ylimää- :'j'. räistä sidosta tai muuten A esittää hiiliatomia kytkettynä hydroksyyliryhmään (C-OH) ja katkoviiva esittää ylimääräi-: /( sen sidoksen puuttumista;

> l I

'!, ’ 2 5 n on 4; t ‘i’ Zi esittää typpiatomia tai substituoitua hiiliato- mia, jota voi esittää kaava C-R4; Z2 esittää typpiatomia tai substituoitua hiiliato- ,···_ mia, jota voi esittää kaava C-R5; * » 30 Z4 esittää typpiatomia tai substituoitua hiiliato- ’ ‘ mia, jota voi esittää kaava C-R7; 5 1 1 6386 R4/ Rs, Rg ja R7, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, esittävät vetyatomia, halogeeniatomia, lineaarista tai haaroittunutta Ci-C6-alkyyliradikaalia, hydroksyyliradikaa-lia, Ci_C6-alkoksyyliradikaalia, fenyyliradikaalia, joka on 5 mahdollisesti substituoitu halogeenilla tai lineaarisella tai haaroittuneella Ci-C6-alkyylillä tai muuten kaksi vierekkäistä radikaalia voivat muodostaa osan muusta renkaasta, joka voi olla tai ei ole aromaattinen, sillä edellytyksellä, että ryhmä R.

-N

10 ei sisällä karbonyylifunktionaalista ryhmää eikä edusta trisyklistä radikaalia.

Keksintö koskee myös yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja, erityi-15 sesti suolahapon, bromivetyhapon, rikkihapon, fosforiha-pon, etikkahapon, maitohapon, malonihapon, meripihkahapon, glutaarihapon, fumaarihapon, omenahapon, viinihapon, sitruunahapon, askorbiinihapon, maleiinihapon, bentsoehapon, ·','·· fenyylietikkahapon, kanelihapon ja salisyylihapon suoloja Ί".* 20 ja alkyyli-, sykloalkyyli- tai aryylisulfonihappojen suo- *:· loja.

·. *: Radikaali * · : : Z R& \ : esittää atsolia lukuunottamatta tetratsolej a, joissa Zi, 25 Z2 ja Z4 esittävät samanaikaisesti typpiatomia.

.’s·. Kun R4, R5, R6 ja R7 eivät muodosta osaa toisesta ,·*_ aromaattisesta tai ei-aromaattisesta renkaasta, radikaali ’’’ on edullisesti atsoli, jossa vain yksi radikaaleista Zi, ’...· Z2 tai Z4 esittää typpiatomia, erityisesti pyratsoli (Zi * 30 tai Z4 = N) tai imidatsoli (Z2 = N) .

116386 6

Kun R4, R5j R6 tai R? muodostavat osan toisesta aromaattisesta tai ei-aromaattisesta renkaasta, edellä esitetyn radikaalin "atsoli"osa jää oleelliseksi, mikä tarkoittaa, että radikaali ei sulje piiriinsä radikaaleja, kuten 5 beeta- tai gamma-karboliineja, pyrroloatsepiineja, ja radikaaleja, jotka sisältävät funktionaalisia karbonyyliryhmiä, esimerkkinä pyratsolonit, imidatsolonit, bentsimidat-solonit ja yleensä heterosyklit, jotka sisältävät funktionaalisen karbonyyliryhmän.

10 Edullisesti, kun R4, R5, R6 tai R7 muodostavat osan toisesta aromaattisesta tai ei-aromaattisesta renkaasta, edellä esitetty radikaali esittää edullisesti bisyklistä radikaalia, erityisesti indolia, indatsolia, bentsimidat-solia tai bentsotriatsolia.

15 Lineaarisella tai haaroittuneella alkyylillä tar koitetaan edullisesti alempaa Ci-6-alkyyliä, erityisesti metyyliä, etyyliä tai propyyliä, tämän määritelmän koskiessa myös alkoksiradikaalin ja alkyylikarboksylaattiradi-kaalin alkyylijäännöksiä.

20 Halogeenilla tarkoitetaan fluoria, klooria tai bromia ja edullisesti klooria.

·.'·· Lopuksi perf luorialkyylillä tarkoitetaan lineaa- ’h : rista tai haaroittunutta alkyyliradikaalia, jossa kaikki ;· vetyatomit on korvattu fluoriatomeilla. Se on edullisesti ·;·· 25 trif luorimetyyli .

, *. Yleisen kaavan (I) mukaisia uusia johdannaisia • · • · voidaan valmistaa seuraavien menetelmien mukaisesti: * » » ·

Menetelmä A

, , Saatetaan reagoimaan spiraanijohdannainen, jolla • 30 on kaava (II) V: *>Jf\ /~\XV\ C /)-A' N+ (CHj)m :v. (») * 1 7 116386 j ossa radikaaleilla Ri, R2, R3 ja A on edellä annetut merkitykset, m on 2 ja X esittää poistuvaa ryhmää, kuten klooria, bromia, mesyylioksia tai tosyylioksia, 5 typpeä sisältävän heterosyklin kanssa, jolla on yleinen kaava (III) z /R‘ V2* (III) jossa radikaaleilla Zi, Z2, Z4 ja R6 on edellä annetut 10 merkitykset.

Reaktio toteutetaan dimetyylisulfoksidin, dimetyy-liformamidin, alkoholin, kuten etanolin, aromaattisen hiilivedyn, kuten tolueenin, tai alifaattisen hiilivedyn, kuten heksaanin, tai eetterin, kuten dioksaanin, liuoksessa. 15 Tämä reaktio toteutetaan edullisesti emäksen, kuten kaliumkarbonaatin tai trietyyliamiinin, läsnä ollessa.

, , Reaktiolämpötila vaihtelee huoneenlämpötilan ja *· "· käytetyn liuottimen palautus j äähdytyslämpöt ilan välillä.

* ' Reaktioaika vaihtelee tunnista 24 tuntiin.

,.,I* 2 0 Menetelmä B

Saatetaan samanaikaisesti reagoimaan "yhdessä as-: : tiassa" yleisen kaavan (IV) mukainen johdannainen, yleisen kaavan (V) mukainen alkyloimisaine ja yleisen kaavan (III) mukainen, typpeä sisältävä heterosykli, 25 t

R1 R

/ \ ‘

: / \ A, MH X — (CH,)n X HN I

(IV) (V) (III) 116386 8 jolloin kaavoissa symboleilla Ri, R2, R3, A, X, n, Zi, Z2, Z4 ja Ri on edellä annetut merkitykset.

Reaktio toteutetaan dimetyylisulfoksidin, dimetyy-liformamidin, alkoholin, kuten etanolin, aromaattisen hii-5 livedyn, kuten tolueenin, tai alifaattisen hiilivedyn, kuten heksaanin, tai eetterin, kuten dioksaanin, liuoksessa. Tämä reaktio toteutetaan edullisesti emäksen, kuten kaliumkarbonaatin tai trietyyliamiinin, läsnä ollessa.

Reaktiolämpötila vaihtelee huoneenlämpötilan ja 10 käytetyn liuottimen palautusjäähdytyslämpötilan välillä. Reaktioaika vaihtelee tunnista 24 tuntiin. Menetelmä C

Yleisen kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistus voidaan toteuttaa saattamalla reagoimaan alkyloimisolosuh-15 teissä amiinit, joilla on yleinen kaava (IV) '0^0" (IV) • » » I I • 1 • ) ,,, * jossa radikaaleilla Ri, R2, R3 ja A on edellä annetut mer-20 kitykset, yhdisteiden kanssa, joilla on yleinen kaava (VI) 2 yR<

.'I . X —(CH2)n-n I

\ -Z, Z, : (VI> jossa ; symboleilla X, n, Zx, Z2, Z4 ja R6 on edellä anne tut merkitykset.

25 Reaktio toteutetaan dimetyylisulfoksidin, dimetyy- liformamidin, alkoholin, kuten etanolin, aromaattisen hii-. livedyn, kuten tolueenin, tai alifaattisen hiilivedyn, ku- 116386 9 ten heksaanin, tai eetterin, kuten dioksaanin, liuoksessa. Tämä reaktio toteutetaan edullisesti emäksen, kuten kaliumkarbonaatin tai trietyyliamiinin, läsnä ollessa.

Reaktiolämpötila vaihtelee huoneenlämpötilan ja 5 käytetyn liuottimen palautusjäähdytyslämpötilan välillä. Reaktioaika vaihtelee tunnista 24 tuntiin.

Menetelmä D

Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa saattamalla reagoimaan alkyloimisolosuhteissa yh-10 diste, jolla on yleinen kaava (VII) n.

(VII) j ossa symboleilla Ri, R2, R3, n ja A on edellä annetut merkitykset, typpeä sisältävän heterosyklin kanssa, jolla 15 on yleinen kaava (III)

*· HN I

, : V2· ·:·: (Hl) jossa » t : : radikaaleilla Zi, Z2, Z4 ja R6 on edellä annetut merkitykset.

• 20 Reaktio toteutetaan dimetyylisulfoksidin, dimetyy- ", liformamidin, alkoholin, kuten etanolin, aromaattisen hii- livedyn, kuten tolueenin, tai alifaattisen hiilivedyn, ku-V,· ten heksaanin, tai eetterin, kuten dioksaanin, liuoksessa.

Tämä reaktio toteutetaan edullisesti emäksen, kuten ka-25 liumkarbonaatin tai trietyyliamiinin, läsnä ollessa.

Reaktiolämpötila vaihtelee huoneenlämpötilan ja käytetyn liuottimen palautusjäähdytyslämpötilan välillä.

116386 10

Reaktioaika vaihtelee tunnista 24 tuntiin.

Menetelmä E

Dehydrataan yhdisteet, joilla on yleinen kaava (I) ", y+\

R^_J/ A\i__/N |CH!)" \X

(I) 5 jossa symboleilla Ri, R2, R3, n, Zi, Z2, Z4 ja RG on edellä annetut merkitykset, A esittää hiiliatomia, joka on kytketty hydroksyyliryhmään (C-OH) ja katkoviiva esittää ylimääräisen sidoksen puuttumista.

10 Reaktio toteutetaan happamassa väliaineessa, kuten esimerkiksi suolahapossa, trifluorietikkahapossa, rikkihapossa tai fosforihapossa, tai käsittelemällä tionyyliklo-ridilla bentseenissä.

Reaktiolämpötila vaihtelee huoneenlämpötilan ja 15 180 °C:n välillä.

Reaktioaika vaihtelee tunnista 14 tuntiin.

.’·· Menetelmä F

‘fi Lisätään metalliorgaaniset reagenssit, esimerkiksi ··* f enyylilitium- tai f enyylimagnesiumbromidi, yhdisteisiin, 20 joilla on yleinen kaava (VIII) . . * . _ J y ^4 / \ ; : 0=6 N—(CHj)n — N | (vuo jossa symboleilla n, Zi, Z2, Z4 ja R6 on edellä annetut merkitykset.

:#i>: 25 Reaktio toteutetaan inertin liuottimen, yleensä eetterin, kuten esimerkiksi dimetoksietaanin, tetrahydro-furaanin tai etyylieetterin, liuoksessa.

ιχ 1 1 6386

Reaktiolämpötila vaihtelee huoneenlämpötilan ja käytetyn liuottimen palautusjäähdytyslämpötilan välillä. Reaktioaika vaihtelee 5 minuutista 24 tuntiin. Menetelmä G

5 Pelkistetään yleisen kaavan (IX) mukaisten yhdis teiden amidiryhmän karbonyyli, (IX) jolloin kaavassa symboleilla Ri, R2, R3, A, n, Zi, Z2, Z4 ja R6 on edellä annetut merkitykset.

10 Reaktio toteutetaan edullisesti inertissä orgaani sessa liuottimessa, kuten etyylieetterissä tai tetrahydro-furaanissa, käyttämällä pelkistimiä, kuten LiAlH-itä, AlH3:ä tai diboraania.

Reaktiolämpötila vaihtelee huoneenlämpötilan ja 15 käytetyn liuottimen palautusjäähdytyslämpötilan välillä.

Reaktioaika vaihtelee 5 minuutista 24 tuntiin.

'. h Menetelmä H

Vastaava suola saadaan saattamalla reagoimaan yleisi1· sen kaavan (I) mukainen yhdiste myrkyttömän epäorgaanisen *: * 20 tai orgaanisen hapon kanssa sopivassa liuottimessa, joka ; voi olla esimerkiksi alkoholi, kuten metanoli, etanoli, .·;·, tai mikä tahansa propanoleista tai butanoleista, esteri, » kuten etyyliasetaatti, tai nitriili, kuten asetonitriili, . , ja käyttämällä tavanomaista tekniikkaa, kuten saostamista, 25 kiteyttämistä ja vastaavaa.

*;·' Epäorgaaninen happo valitaan mm. suolahaposta, bro- : mivetyhaposta, rikkihaposta tai f osf orihaposta ja orgaani- nen happo valitaan mono-, di- tai trikarboksyylihapoista, kuten esimerkiksi et ikkahaposta, maitohaposta, maloniha-30 posta, meripihkahaposta, glutaarihaposta, fumaarihaposta, • ·’ omenahaposta, viinihaposta, sitruunahaposta, askorbiiniha- 12 1 1 6 3 8 6 posta, maleiinihaposta, bentsoehaposta, fenyylietikkaha-posta, kanelihaposta ja salisyylihaposta ja alkyyli-, syk-loalkyyli- tai aryylisulfonihapoista.

Voidaan muodostaa hapon mono- tai disuoloja ja nämä 5 suolat voivat olla vedettömässä tai hydratoituneessa muodossa.

Keksintö tehdään selvemmäksi seuraavien esimerkkien avulla, jotka on annettu yksinkertaisesti tiedoksi, jolloin on ymmärrettävää, että ne eivät voi rajoittaa millään tavoin menetelmän spesifisiä olosuhteita tai keksinnön piiriä.

10 Esimerkki 1 4-kloori-l-[4-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidinyy- li)butyyli]-lH-pyratsolin valmistus

Seosta, jossa on 15,0 g (48 mmol) 8-hydroksi-8-fe-nyyli-5-atsoniaspiro[4,5]dekaania, 5,4 g (53 mmol) 4-kloo- 15 ripyratsolia ja 13,2 g kaliumkarbonaattia 200 mlrssa dime-tyyliformamidia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 20 tunnin ajan. Sitten toteutetaan haihduttaminen kuiviin alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan uudelleen kloroformiin ja pestään toistuvasti vedellä. Orgaaninen faasi kui- 20 vataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihduttaminen toteutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan raa-·.’1· ka tuote, joka suspendoidaan etyylieetteriin, suspensio h11.1 suodatetaan kylmänä ja pestään etyylieetterillä. Saadaan '·· 12,4 g (37,1 mmol) 4-kloori-l-[4-(4-hydroksi-4-fenyyli-l- • · . 1 ·;··; 25 piperidinyyli) butyyli] -lH-pyratsolia.

. Taulukossa I esitetään sulamispiste ja spektroskopia piaa koskevat tiedot tämän tuotteen identifioimiseksi.

i » >

Menetelmä B . . Esimerkki 7 30 4-kloori-l-[4-[4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylife- nyyli) -1-piperidinyyli] butyyli]-lH-pyratsolin val-; : : mistus

Seosta, jossa on 8,6 g (35 mmol) 4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-piperidiinia, 7,68 g 1,4-dibro- • · 35 mibutaania ja 13,8 g kaliumkarbonaattia 100 ml:ssa dime- ·’ tyyliformamidia, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 4 tunnin 1 1 6386 13 ajan. Sitten seokseen lisätään 3,59 g (35 mmol) 4-kloori-pyratsolia ja reaktioseosta refluksoidaan 14 tunnin ajan. Sitten toteutetaan haihduttaminen kuiviin alennetussa paineessa, jäännös liuotetaan uudelleen kloroformiin ja pes-5 tään toistuvasti vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan raaka tuote, joka puhdistetaan kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä. Saadaan 9,7 g (24,2 mmol) 4-kloori-l-{4-[4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyy-10 lifenyyli)-1-piperidinyyli]butyyli}-lH-pyratsolia.

Taulukosta I löytyvät spektroskopiaa koskevat tiedot tämän tuotteen identifioimiseksi.

Menetelmä C Esimerkki 14a 15 l-{4-[4-fenyyli-l- (1,2,3,6-tetrahydropyridinyyli)]- butyyli}indolin valmistus

Seosta, jossa on 4,8 g (30 mmol) 4-fenyyli-l,2,3,6-tetrahydropyridiinia, 6,22 g l-(4-klooributyyli)indolia ja 8,3 g kaliumkarbonaattia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia, 20 kuumennetaan 90 °C:n lämpötilassa 3 tunnin ajan. Sitten toteutetaan haihduttaminen kuiviin alennetussa paineessa, : jäännös liuotetaan uudelleen kloroformiin ja pestään tois- [ tuvasti vedellä. Orgaaninen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihduttaminen toteutetaan alenne-25 tussa paineessa, jolloin saadaan raaka tuote, joka puhdistetaan kromatografiän avulla käyttäen silikageeliä. Saa-daan 5,7 g (17,3 mmol) l-{4-[4-fenyyli-l-( 1,2,3,6-tetra-·. : hydropyr idinyyli)] butyyli jindolia.

Taulukosta II löytyvät spektroskopiaa koskevat tie-; : 30 dot tämän tuotteen identifioimiseksi.

Menetelmä D Esimerkki 21a 4-kloori-l-{4- [4-fenyyli-l- (1,2,3,6-tetrahydropyri-dinyyli)]propyyli}-lH-pyratsolin valmistus : 35 Liuos, jossa on 2,05 g (20 mmol) 4-klooripyratsolia dimetyyliformamidissa, lisätään tipoittain suspensioon, 116386 14 jossa on 1,0 g NaH:ä dimetyyliformamidissa. Valkoista suspensiota kuumennetaan 30 minuutin ajan 100 °C:n lämpötilassa. Suspensio jäähdytetään ja siihen lisätään 4,7 g (20 mmol)l-(3-klooripropyyli)-4-fenyyli-l,2,3,6-tetrahydropy-5 ridiinia liuotettuna dimetyyliformamidiin. Seosta kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tunnin ajan. Sitten toteutetaan haihduttaminen kuiviin ja jäännös uutetaan kloroformilla, pestään vedellä ja kuivataan natriumsulfaatilla. Tulokseksi saatava raakatuote puhdistetaan kromatografian 10 avulla käyttäen silikageeliä. Saadaan 5,2 g (17,2 mmol) 4-kloori-l-{4- [4-fenyyli-l- (1,2,3,6-tetrahydropyridinyy-li)]propyyli}-lH-pyratsolia.

Taulukosta II löytyvät spektroskopiaa koskevat tiedot tämän tuotteen identifioimiseksi.

15 Menetelmä E

Esimerkki 2a 1-(4-[4-fenyyli-l-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyyli)]-butyyli}-lH-bentsimidatsolin valmistus

Liuosta, jossa on 13,4 g (38,2 mmol) l-[4-(4-hyd-20 roksi-4-fenyyli-l-piperidinyyli )butyyli] -lH-bentsimidatso-lia, 150 ml väkevää suolahappoa ja 75 ml etanolia, kuumen-: netaan palautus jäähdyttäen 6 tunnin ajan. Sitten etanoli haihdutetaan ja vesiliuos jäähdytetään, tehdään emäksiseksi laimealla NaOH:lla ja uutetaan kloroformilla. Orgaani-" 25 nen faasi kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan raaka 'tuote, joka puhdistetaan kromatografian avulla käyttäen v : silikageeliä. Saadaan 9,1 g (27,5 mmol) l-{4-[4-fenyyli-l- (1,2,3,6-tetrahydropyridinyyli) ] butyy li } -lH-bentsimidatso-30 lia.

: "i Taulukossa II esitetään sulamispiste ja spektrosko- . , piaa koskevat tiedot tämän tuotteen identifioimiseksi.

• » » 116386 15

Menetelmä F

Esimerkki 11 4,5-dikloori-l-{4-[4-hydroksi-4-(4-metyylifenyyli)- 1-piper idinyyli] butyyli}-2-me tyyli-lH-imidatsolin 5 valmistus

Liuos, jossa on 1,0 g (3,3 mmol) 4,5-dikloori-2-me-tyyli-l-{4-[4-okso-l-piperidinyyli]butyyli}-lH-imidatsolia 10 ml:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania, lisätään suspensioon, jossa on 1,08 g (11,4 mmol) MgCl2:a 15 ml:ssa vede-10 töntä THF:a -40 °C:n lämpötilassa ja typpi-ilmakehässä. Seosta sekoitetaan 5 minuutin ajan ja sitten siihen lisätään -40 °C:n lämpötilassa 6,8 ml 1,0 M 4-metyylifenyyli-magnesiumbromidin liuosta. Tulokseksi saatavaa suspensiota sekoitetaan 15 minuutin ajan -40 °C:n lämpötilassa ja sit-15 ten 3 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sitten lisätään am-moniumkloridin vesiliuos ja tetrahydrofuraani haihdutetaan. Tulokseksi saatava vesipitoinen faasi uutetaan kloroformilla. Kloroformifaasi pestään vedellä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja haihdutetaan kuiviin, 20 jolloin saadaan raaka tuote, joka puhdistetaan kromatogra-fian avulla käyttäen silikageeliä, jolloin saadaan 1,02 g • · (2,6 mmol) 4,5-dikloori-l-{4-[4-hydroksi-4-(4-metyylife- nyyli)-1-piperidinyyli]butyyli}-2-metyyli-1H-iraidatsolia.

Taulukosta I löytyvät spektroskopiaa koskevat tie-25 dot tämän tuotteen identifioimiseksi.

Menetelmä 6 , * Esimerkki 16a • : l-{4-[4-fenyyli-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridinyyli)]- butyyli}-lH-pyratsolin valmistus ;30 Lisätään 2,0 g LiAlH4:ä liuokseen, jossa on 3,3 g (10 mol) l-{4-[4-fenyyli-l-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyy-li)]-3-oksobutyyli}-lH-pyratsolia 25 ml:ssa THF:ssa. Tu-lokseksi saatavaa seosta refluksoidaan 2 tunnin ajan. Yli-määräinen LiAlH4 hävitetään lisäämällä väkevää NaOH:a ja 35 vettä. Epäorgaaniset suolat suodatetaan pois ja THF haih- 16 Ή 6386 dutetaan tyhjössä, jolloin saadaan 2,6 g (8,2 mol) l-{4-[4-fenyyli-l-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyyli)]butyyli}-lH-pyratsolia.

Taulukosta II löytyvät sulamispiste ja spektrosko-5 piaa koskevat tiedot tämän tuotteen identifioimiseksi.

Menetelmä H

Esimerkki 11a 4,5-dikloori-2-metyyli-l-{4-[4-fenyyli-l-(1,2,3,6- tetrahydropyridinyyli) ]butyyli}-lH-imidatsolin hyd-10 rokloridin valmistus

Lisätään 2,5 ml 8,4 N suolahappo/etanoliliuosta jäähauteessa jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 7,4 g (20,3 mmol) 4,5-dikloori-2-metyyli-l-{4-[4-fenyyli-l-(1,2,3,6- tetrahydropyridinyyli)]butyyli]}-lH-imidatsolia 15 ml:ssa 15 absoluuttista etanolia. Muutaman minuutin kuluttua ilmestyy sakka, joka suodatetaan, pestään kylmällä etanolilla ja kuivataan, jolloin saadaan 7,7 g (19,2 mmol) 4,5-di-kloori-2-metyyli-l-{4-[4-fenyyli-l-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyyli )]butyyli}-lH-imidatsolin hydrokloridia.

20 Taulukosta II löytyvät sulamispiste ja spektrosko piaa koskevat tiedot tämän tuotteen identifioimiseksi.

5 · _ 17 116386 3 s.. ==' - ö ? A 2 5 ~ -. ^ Ζΐ ? - S s ρ - S £· - c s - 2 ö r. s = λ ö -* s 3 ö η- s ^ - +J £ 3. X 8 £ X r 3 FI 2 ^ X -a ^ 2 ™ A 3 3 ϊ ϋ, c 3 ϋ ~ . q J ϊ r . “, 3 p 2s Sh'f* p - ^ 2 U 3-^5^ ~ -£=«- ^ίορ tfÄäis 3 4S A 3 D S 3 Ν ,ο N ^ Μ Τ r-. S M S — — · «" 3-- 3 A ° £ H o _g· ”· 5 w « it — * il n « i Φ Ά CN ·-! <~~. ^ S M “V ΓΊ e o> 1 ·!. ". n 2 - G- ~ r-· -5 -o ---S -s 5 ^ « 8- d h ^ -.3111 — ^ — j. ^ — 3.-.. n - „·ϊ d CdSn χ o o £ f". · ^- o £“v 13 £ £ X 3 5 H* H = £ - 3 S n- £ o Ό. S 2.

g 1 i £ " 3 - £ ° 33 3. N « S φξ iJii imi mii, ” is5i sis5.? Λΐΐέ^ ΐ2|έ3Ρ =Si? Ί 3 § p -i V S -. £ ·! ? S Ξ aj 3-^r/ ^ 1Γ rs’ 3 Ö ST-icj-V»· SSdV“.£ - >o X ; 3 o. 2 c? 11 ry — ·§ ό J_; J! ^ .5 Λ — h .

c ^ A X -i X “i g. x ^ ^=n.x-i«

V_ _I - d ^ r- — -r. ^ ^ (M — —rs — —· - C/d — O

rsj . . ... .

,. tt Ό Ό »Λ n oo v-» \\ r- - ^-ics^r ^;c> v ^ n .

- - -d n On — eo — x* -c — ·— oo —. r* w m tr — vo v-» tr rs —- — — — r- ±1 rs — o v / >0.0* O O.. O. ..o Ο..Γ- Z fc . o - Ό .-rr* .03 On c\ r* . o <Λ

1 U rt — — - rt ^ ^ * — */->—. rt — X- O

_j . · co o* Ό · cn (S n · oo x- rs m · cn — r- I R rs cn on £ (s - o <£> rs---- p rs — r- ~ r . . Ό . r- w . . . Γ' ...

H \ -e O O . v. *o — Ό -w OCNr-^O . w OCnOO .

rX — vi) no n O n Cn >λ O rs n co rs \o oo cn r-, oox-r-ÖOf-i r: n ON - Ό .3 - ON V Ό Ί — CN X rs O “3 — Cn rS O N Π

3 y. __n pj —« n x n pj " r·» ^ n (S — ·— r> te n <n — — vp X

Ή I [ ' % l * xx f f, y

Γ 1 m U rN (J

O · rs — £> — ΓΝ * 60 · rs *\ J · rs ' rs U- j>/ a o £ 2 , _c__3__3_j_3_|_3_ ':! -ΛΛ, 0—°_g _l_ ·. “ I 1 * e* __ _ ^ e? U U g = , * Il ___G_ ri 5 2 ?. 2

’: N 2 5 G G

__u__

,: e? X X X X

:"; d X X = ..X

* ci X X X X

ci X X X X

, .1 ci X X X X

E

H — fd n -o-

M

H __1___ 116386 18 u' x 01 - ^ ^ . - S- χ- — - r~

tt —* ^ n J_·" un _ ·— -o j v> ”X

oo χ r-> · ^. ® U co r* — ^ : _ -^7. 5 7« 8 7? x^ ^ o ö £ί°.ϊ,-· - X < “ X «? = -. «si-a § Si'gaS ϊ:·35 2?.li 5.S.s=.

5 äS£S 3δ§3 iiil

I *5i5 5i?£ B.SiS

Φ CN -5 oo .'N r· ? --ό ΙΟ ± * V3 s ^ o II « - 1? ^ ri .- *-. n «o .

8— u-> ·— U £p ~\. 10 — <~-< χ < — J-| oo M

” O N ffl u « ·Λ jl -.-(--1- VJ. x r^'X !<, m “ -ιο3' X o. - _ £ χ - (V ^ σν >1 j*“. ί. X »α — f< γ-j χ g _y i O M- “ ripi^n oj p “i ^ rf Η* μ ^ “1 s 53£? |5®5.ο -5 53

-s 11 o X r- 7 h £ . .5 ^ ς N - -S X J!i X

5 -n^£ Ss:ä -2Γ P X- S»3«

TT » 04 -v ·τ " · OO ·=3 Λ W\ O' \2 O

tt 3 m ^ n _} h tt £. j n r* vs „ co « ______rr ^ 04 ^ —__— —* ^ ^__— ^ ^ f1» C?__-rv ri CH. .*&__

TT rs Γ-* vp V-> COCNO* M VO

^ rs oo ^ rs o rs oo rs —- tt O o* .

— oo o r- *r ό ίγ — fN « -c rs o *r sx ~ rs

v. o 7 -.5 o 7 7 7 “ oδ o-“IS

e .« r- . o —· r~ n . o o ? r- . n w .

o „· — -e- o „’ r( t' f — .· (N n r< . „· r-ι ό o . -Oi—-o- η t M O » n - T -oo — oo

S β ^ ^ — - ~ Ή Ä ^ ~ - g-H & ^ - Γ- -H

v-> P-* OO* οΓ . O Ό* fS Ό* r _§ o oo « V> ._§ O CO o* *S J3 ^ <: r — — (S n χ· xi es r> o ^ M ό r: r^ Ό rs1 ' tr tr rs o* *5* r-y — C\ r^ « - T7 rs 0\ tr rs O ό Ή rs O* rs — r- Ή rs O' rs O O ^ 5 n rs — — <Q x r~> (M —· — »— r-» ^ rs rs - » c> ^ n rs — ^ r- S-i A!

-P

rö •rs ^ U >s >1 >i o -rs -rs -rs

I—I · ^ I I I—I I—I

Ξ «O «O «O

o ω

Ai Αί

3 I

:'·.: 3 1=.1 __Z_ *· ! * : H f, o = g

=? G G · G G

/: I ^ 5__2__5__2

n z Ö z G

. __G___G_

i Z X XX

•. · > eT G G = = .···. =__2__5__b

‘' [ cT X X X X

ε H *^s Ό o* co

W

M_____-—__» 1 1 6 3 8 6 19 S ~

o -<7 — .. n .. ''"L

C\ Λ v-\ C * cr isis 2 · 3 ^ 5 - <*. f’ “ - :^o,!u ° W -u -' 3 si <"‘ -M II * £ (M «,· r·) .. 3 2- II «> r-" η -1- >^> r-." — 0 2 ^ ^ 3 ^ C" 2 0 ^ n B '"'"Λ" 3 ·ο««.ιι " 3 X " 3 ^ -y _ h ^ ; _I u _* " 1 O Ai * ,4* £ AI '— u 3 Ξ ~ 7. .d n* S X £ S nPr>~ s £3?;»· gä.sSg S*?Ip 4 fr!? g £5 g 4 ~ 5 A f Λ ?3£c 1 fr:?s ä?«-s ;££~ pg"·1:: g vo Ξ 3 3 g i£3 h -'Tie· 2 Sr-* »x.·^^ 2--:5 po.o·- g _· 3 r- £L 3 - x Se· -,wii Ci r. 11 έ g 5 S ri S g 3 H·^ ^ 2^33 3 = 5- -- z 5ν·χμ· -*s£«4 «>.3 3? o * 1x3“. X “. 2 M- ^ I S N 10 - -15^-3 ” e n n Λ V es 3 -· υ .s ? α<χ —

,· J = -·χ·Λί "\ Ai) I 5 0 3 7 X .X

E X — _ - E -r χ> · Ό E * ir ÄU Snr Λη -'q—Ö ^ 3 ~ - g .* Γ- βο ri Ji — n e- « jl O c~v rl « >ci ^ —••3*“* 3 .11 3 °. u 3 £^-3 2 ·Ί .« « ” = 2 g υ 2 “ ! <— o> r— __fS s*^ r-» ~— —n w Γ** Γ·1 *" w C/ VO w

On ri r"C >0 Ό . Ό VO

SO rs ,_; vo O 00 C ^ v — «o (N *- t n n «no τ δ -- δ-, -.r 0 ". 3 “. 0 “ E . 00 r- . n o» rJ ? co ό xr · oj cn ^ o s — 'C- lO 3 (N — TT < — O γϊ < ^ — r-< - 00 (S n · 00 m — ' 00 Tr - . . r-^ 3 S <0 cm — 00 -h <£, ---- (Ocs---H S — g ^ O Ό* Nfl O J O Ό* Ό* » ^ O Ό* — Γ- jg Γ- r- 00* . w 4-1 <—N -<χ O Ό /7 Cn Ό T ·- n n Ό v r· NT »Λ 1 | rl ^ f— Ό o rö n on <c « ^ — c\ r oi o n n On τ rs ό ·Η — o r-\ v-\ ~ -i—, I r^ yvi ^ ^ M-j m r*< —* Γ- n qj — -* r> ίρι | n (n — r*» x H <j o X 2 I>1 —’ Ov

3 · ‘n A. -ΓΊ AL

M a cH o -H S

p ω -o 2 :0 :/.: h I_ . I e I_x_I_^_j_x__X_

I kJ ö V G X

. I N u X o G

·;· - G -

f ♦ ' * K

‘::l G

^ ö g G = 4 ' tl 1 o __

^ z__e__f__G

pj G G 5 x _G_G__ : : cf x x x x 4 · 1 t ' r — -- - - ----- - - - --- - e: X _ G = t i s ‘ - ____— L ---- - - - — » j 1 1 1

»’ cf Ξ ^ X

S

m ^ 2 = 2 M___________ 1 1 6 o 8 6 20 0 ir S' — T .. " x ~ , fS ^ G «n 3 — - — G ”3 — —.

^ -o -s ± « — 2° 3, — s,·; S' - 'jL — ~ ~ ~ g e o _ S1'. ' ^ M p, O X H is ^ •—f' G , rs u no X s» —’ vi X n r r ^ ό v- M £ -r 0. ^ p.· (-· £ 'f. - <n £ . r-, rs ^ pi S' jj -S G S r-~ rs ..... . . — il r~ . — ri r- — χ o m $ J £ 6 SS C 4J ? ^ ^ H ”. ” ^ sr ö . 3 n - > S - "►;·-·' L* il sr rs ji (SIS ·. .- - p •o. gpi. A2~5 λΤ^Ι 2 . Ss-·^ 5ä;s B--3s sSö"

O N (S n [2 11° pj m si , vi rs °. O

S H 2 3^ ς?-.--.· 58?"· G rs* ~ n> -o _ — ι~~ Ό Is « f rs .. sr ^ rs rs rs .. isc£« g Trie'S? Xc°.?i h'S'?!^ H* C? s? - ^ S ^ ^ 1 β "rs X PXr- . r ± n rs O χ X X rs ^ S - m o 15 Te h T -^rci «. N-o n o «.TT-j0 £ w s? · ^“- Vi-;fi ^ 5 · Ξ P, 'ί Ξ.S· · H ΙΝ,"·« £s Λ “l 3 G S ~I ? w · £. -i-rr-X· " ?Λ « Ν.Γ>ί·ϊ Ιΐίΐρ ^νϊς -I — Λ - 1 X 3 3 r? iri^-Sn S .ΰΟΊ 5-MsCr SJSi ro U · Ό U e C * N u· ro On O r\ CO eo II Ch n —. .3 <0 r~ « ^ ^ « no o r^ eo

*3 C r η H η r 1 r H s-, 3 rl o% J sr g. rS o. . sr „· «o CD

__— £t r v —' es G w is t w r __— — rs i— to r-' p·* c\ r* π n ό —* Ό — — , -—s P"* · r~* — rN ^ T. r-v m O — \o Jtz C- ro no γ-Γ ro γ w ρί γ- tt — ro z. 5--.^.3 δ -.? 0 .“.3 g "-. δ-.-.ρ e . n n h . r- . <λ oo w . ro -e . r*. —.

u -‘ O n - --—«VO r,· Γ- ΓΝ rt* P< — — — o* P* - . 00 — O -e · eo eo · Tr ro ro · c\ n p · » ? 00 n £ P --O p £,--r* - cn £ r< - p O .h . . . P“ · . .*Cs ... * « · P e I — n VO ro . NO Ό Ό . M Ό TT . O V O' 03 O *C Ό Ό . Aj * — to r- tt -e on -tr pj O r*N m n n θ\ n cn no o r- p< -έγ -<r tt — ,

O ΓΟ On ro O >C O» On — Ö — On T » Π — θ' Ό — P* Cn ττ O Ό A

g ro r-J — — p> |fOfM-px ro r-J — —__η γμ r-s - p ή

M

4-J

π u u .. U u O O U · e

^ CN rs o n O

1 O rs rs rs — H ~ ~ °f ~7 ~7 Γ-- 0 — rs eo

0 Ps o rs to rs O

M ω — — — —

. . M

• . . G I

3 I C I sr -e sr sr I sr ....; ^0 -—------

n s ö G ö G

- u -=- ...I 21 Ö ....: G 21 ei g ö G ' G x M.· 3 u .·;·. G 1 __ 0 G G G _^_ : .*: m- z z z z ε : _ : cT - ~ x x x : *; ; ci x x — — x .·"; I 3 o ’ * ’ |_f__~__~__^__G__~_ e •fH o Tr »o no r- m_^ _1_____ 116386 21 Γ 7.. * “I Γ " « C* ^ CN X ö Λ ·μ *_* t I O (S _ »Λ Ä m || CT (J rs/d** es ί= Γ-» h«^SD ^ί· ^ _ “· 2 ^ ” <-1 o " "" X >g 7 | _ :ä «S vä o ^ o r-‘ c 7. o S .· ~ 7 ä ^ 3 “ r.· = r· - •H H ^ -H . Λ ^ ” .. r- 7 «.

-p -'-.u.-v-i— r aa rC -u « π cr ''op» O ^ Sf ci £ - Φ x 7 O =! - x x - r ^. ··

H .3 7 ^ 7 r 2 J-. H 2 = 7 E

7 Si nn« Π έ" Ή II 7 u Τ' «C-.

: 3?ί : 3äp=. c?B.a 3 35 = = g piSj S 3"·$« $ "= cf Λ ^- - —* C? 5 $ f- A Ξ ό ^ ° A (if

2 O £3 J E 2 7, c. Ov . p 7 7 Q

0 — M ^ jp ^ 7 7 7 O ~ TT °\ Cl “ I R

g £ 4 ? «* £ ^ £ A S ö 3 7 ± £7=--.¾ 7 5 *«··“** ε 5=- r S £« S 5 = λ f 1 .3 T £ S £ « 7 ~ | 4 £ 7 3 £ “· 7 g 7 S ^-i-<rvr,r3 7* 3^ ” w V '=. *· 7 « - jq x a V r n P G 7 j 7 3 £ * η5Λ^Λ £^.- A X, “ Γ- p J\d_yr-r~ S ^ o VC ^ ^ ^ J .5o « - - .SP.^X- 3 o> ^ n Tr -.- aa ”. 3 r-ι ^ r ^ = n · x x •^-7n7 ^£*aa S^-S^x -^7 = -7

CO J-Z. O ΐ Γ* oo . © *r* x Ό ro * *o JI J J

1 - ± rf r-~ r-T - 5. rC 2 _ -rl rl EE -* 3 Ξ. X X

Γ"’ r-" o> x· o r-’ —^Oveor^ —* O · ro x . n*

” -τ- vn Ό 7- X — — T- m O

v ö 7 7 ” o 7J2 v o 7 7 ” o 7 S

- . r· -. Ό . vo . p . n «o .O.

rr“°°S « O r"> u κ· rl — (N π' ΓΊ — CO ro O . to r Ό m n . » r n a A r< - — fO γί r- ov 5 £r< - c\ <o γί cn —

. . . — β , Ό . . , — , , vO

Ox^v-V *H χΟχΌ.χ. Ό Cn m —o — - v.

—v vo x vn ro vo F p\ n V w n vo x Γ" rs m n ό — *— n 3 rs cn x — x -3 —< en x vo Γ7 non — — ~j — o m ό r7 r-j m rs — — r-» q pg — o a I n 7 ^ - y? x m rs — r~ jl

^ I

+J

•n O u

o O

O l-v

r3 k. 'T

H ^ 7 —

n . r-, fO . rH

S a h □ a o Z

2 W <0 ω :*.: S L_____

; s = i_z_i r^j t rr I

* * *J · En - O -p - Z2 ZZ

fp — (, N o u - G --- ---

.,.; «. 7* G G

u —-

e G ε f7 G G

* ; ; _n _1_ ·;. __3__n" Z 2 t7 2 2 —----- ---cf ~ ^

s- 5 δ “T

; : L—__ ei — ”; cT x x --- j ^ 2_ 9 ;,; -----g g ‘ · · ‘ - G ~ cZ n 7

• ___V II

: .* cZ x · x G G

;; —__^_ _ z. _ i ‘ · ’; cZ x x cZ G =

E E

•H eo Os -H O — ω — — ω I W ___J H __]_ 22 116586 'Ί. xi 2 CJ es J5 ^ OJ ·~· g rc rs νο ς: : — s X . Q - Γ’ ό «> O _.· I-, . o. « 3

Ej O-c-.-cj =,-£.. ·' r~ Μ .. r* ^

’, —. ^ ΤΓ·^ « .. 2 · ,14. . - . V CN

§ nl§ 3?" m S?g= *i%z 3 iSjtä £2;. ;·δ2 «N = s± ϊ e^§ -5aS 7.5* = 3 ο^ϊ g£° £Ξ2 £S ^3 χ = ^ oe19 rs — O' M en es — ^ ri -· Ov ^ Il «· ~i.

X csHÄ ..C.. E 3<* « ό G ; -o S ^ 2 ?ho- £ 3 wvo° " X X ^ ; w«ig g ~§λ~ 7J2.7ö S35|x p5^t:~ G. El-·^ EN EQ rs .. χ “x^r w_ilw_ ''Ai'—U £ ~“ I n 1* * O . ~ σ>. X ..

§ ?7 n~ ° 5 S X Sjojo g;«-- g -·Ξ^· - 7 - Ξ -h3 -x^-g 7. -xxg M i-x„· x 3 x 3 ^ “· 00 x x —· <7 r. 5 —- “ Ω «* 4 « I, 4 1? ~ °·° £ n ?Χ·ϊν

J, 3 3 3 S rs Sr-* -· O ·» ^ r-' 3 G

\oor--o m ό n « rs rs « ^ if i? C 2 2 4 2° in ti r- n m r O 3; so — *θ"ΧΧΧ G G _· °. (j _ —* rs* rs* r—*__X rs r-* —·__— v: --__— — rs ~ *--~ Π v Γ'-^τ

o VO es «O </i O 00 X VO CO 2 2 X

— r-O — CO rs O OI-'— r v _ “"20- a = 5 = S2= s 2 s '5 ’SS" 5 2? SS 2 5 S g 0' 5 -X e' ^ Σ 2 “ S2 S--? S-- o ' 1 co . . e- . . r~ ...

P e.' n d . . o sr . . Ον Ό n i_ covom-v. Τ' rc ta _ t.

Λί ? 3 in n cv o 1—. o ό Q m ό r- q 00 — rs ^ rc -- — 00 q 4J o vo — 2 cv n m n H rsr-von co Ό rs ro ^ 2 2 2 2^ ia__ίη - - d V3 ^ r—i — co x n IN - ro--co >?--Γ1 ri — f~--¾ ..

•r~l ~ . a u u u u H a, O b - ® r- o O CO ^ rj (J 3 £ ~ JS — ri ö^ri vö 00 P _<% O - - 2 - .

* · r~H

: ·. r ^ , , iÖ ---—--{----—------- , En e <= Tr ~ 3_ _n__5 £ 5 ¥ y_

': ö u G

T £ i G

;“; r^S o _ u 21 : i : JJ u u x ::: Ti i g

T·· : 1__y___y_ X

— _ _ u oT G z O u ύ n z 5 * z__z » x X — X ·*-

... X X x X

,,’, cT X ^ ^ ^ ”7 _ (3 _ - ... ci x - u 1 - : .· ___:__y___ cT X__=__=__f__= s 'm rs ro sr vo vo H _rs_ rs rs rs__ ^ 116386 23 "V . C -V ·

• Ν' J

« -r π * jZ

v f** ° r- ^ ^ co — ^ CO*

C «Λ II S v-i II

.5 «α -. β 3 JJ <7 -=- || W ^ O o — :-, m — _ 3 no no — 3 «* ^ £ ?. ^ H* ^ Λ *!·£ f*· ^ ·« μ ΧΧώ· X r n x V3 N || <r> η Γ-

II - - —' * II

A «' " -3 .· -£ Ε· β «,£2- N VO «Π ΙΛ Ό

X N II OO oi H O

-£ rv *"*· r- rv *3 OO

f~y O AC ^ § ~·~5- ~S£~ S 5 x 1,— 5 £ i ~ g .-" ;%0 _ « e«0 ‘ Em.°-

« n Q -3- O

o o VO u O r- VO (j w n n _ 00 n ·„ -' <-' (j ^ ^ ΰ

r-AC^Q ^ ^ ^ O

^.Iln ^.XIu __ — TT CK <N ^ cv —’ v-v o — O rv rr 00 — o — _ cv — rv — — —’ o’ rv r“> u n N <λ ri

-v O' (N VO O rJ 'C

— rv — τ rv — TT

. r* . r* ^ OC\.wOco.w r-5 OO — α n O n n r»·* — oO ^ ι-Λ —* 00 *

Ai--- S ά μ u “ Won

> - E

H fti — ~ r-H O n

O 0 O O

M 3 — — ,y ω 3___ , * , * rH 1 , ,; 3 c ·=· ^ • · fö —, --T\ h n z μ - _ ,;, _ n u r ϋ u -'S G- . J. Il : ; : u ~ _ ji u

;’; .* G

fvT G 2 m 2 2 ,,.' ef ^ Ξ : ; : e; ^ — * 1 ^ LL Li* *. (. ’ cZ x: ^ . , * ci — ~

“E

•H

(Λ r— 00 M__rv rv_ 1 1 6 3 8 6 24 5 S - s; 2=g- 04' ^ O o~ ^ ~ 04 *fi ^ ^ ^ · - ..— r- X — o · - cn ~ --0--1-^ n H c 3 ~ ^ x ^ °. £ - ° = £ -. I? x o g ;q H rJ £ oj ^ J f' λ n t „ v οι ~ ^ .

4-) .if *s z: · - _r . . - ^ “ . .. s. · 04 » n 0 J ^ =έ.£ϋ i£cS £ £ Ϊ S “· = Η £4 = ?Λρ8-·"-- £~.«Ρ ifci ~ J.O.E Α^ρ Λε EO Λεά- ss^ tS -SS§ -5-g- CZ_C4 coor o 5 -££ Sxxs ?.£~P ".xics ripe8 8 -·Ν.* S'" -A £ " ", i £~ä~ !2 ~E_y Ö E £ ~ ^ X 2! E 4 S“r-~ <-- O *— ~J X ^ X 3· -a.w-«i - X o· . * <-*04™ q> 5 “ - f"4 (N -. - E «2 vv VO έ ^ m E Η Γ- h" G VO · · VO Γ- VO Ο ΓΟ VO O ® g 5 ts n o. 5 ^ Λ & £ Λ ^ ^ § Λ °' o ό s ςί=.

0·0ο^ Ö^o "’“öp^ —1 x- o 3 " ^ ~ ΐ h ji^:ö μ:ιΓ.· cS^u cs^<^ ~-e^· .s 4 v X .si'f.x " ". -2 3 8 ""4^0 g-£^2 ä-S^S EifoS- E — o X E ^ - m ^ o-' X 'T- S o-' £ " ~ S r~- ^ r- P £ 04 vo <0 - VO II 04 · v-1 II « VO . Il II — -c- . Il ^ — o ^ ^ CE "3 E " ^3 ί · Λ E 3 3 „· O c ~v 5c - nff« \ ~ __— — ^ ^-- ag-^-ag.- - ~ - 04 -SL- N-/si . . . . ...

1/ ,\ vo eo . — 'O '-O rs -<r O *<r 11 \\ TT ΓΊ vO « O ΓΟ fS . o\ « c> _ - - r- — xr to O . -tr — ro *<7- ro o /s/ ^ _ rs — CS Γ** — —- — — — tt — — — ‘S / · . . T . . . CO . . M ...

2 c o Ό ( to co rs O n o . — n <λ i u fN (N . c\ ro Tr C% o m ro o tt I . eo ro r·* *cr vo -e — r*^ tt ro r— o vo -tr rs I r es — ro — Ό -H — — cn « - o\ n — — —· e ^.. co .ό£ . . ό . . . r- ...

,_. — m wo ,_ ro.i-H rs—·.*_ o — .. cscnoo.

'“I — —. r** ό oo q π τ .j e r· n a rooocN*Cf—» rsvoo — f—, H -r — m o oo Γ; θ\ ^ n, es rs vo ^ n o (N , , O rr en O rj y, _| n » c\ o x (N V) rvj-~r-.be: | (s--« y r·* — — —

I I

rH ^2\ u u u ^ ^

i-t O O O V" O

S 5 O 5 2 Ei ^ \ yy (ΐ oj *0 rn Λ Cv ω ° ό vo o — e__2_j_Z^_| -VT -- • * I ^ I — u — /— .;. „-AyA.c- 1 N g g z__G__δ *;·>; e ö

, cT u g x G G

•, ; _ · Jl

.:r. O

t t f —~" " 11 I -I. Il I — ' '-' ' ... .1 .............

01 o 2 2 O 2

; ; : ν’ z Q 0 2 O

• ’ · I_______u Ϊ *, f~^ ” ~ ~

’ *; ’ z£ — x x G G

6 l 'ri I m ra ra ra ra | m ) - 04 4n_vt_4Π 116386 25

° 'e ~ — M

s Ö-7 £= = " R F

7-2 - ö£ ssr. «j's=% -ϊ?·?.

— ST F £ T — S— c£r f r-’ r->* χ 1> C ‘ ^ 7. ^ ^ -S ^ h" c-* 5 S m·"· Sa".f' 7 ~ ~ r= - = P 4 ä - M ^ 5 ? · ~ F -S, - o r>. - r-· “

0 =5 *"· = s 45 K = ?.-* = ? p - ^ o ^ ^ E - B

3 « vo X r- pj v-ίλ;^ Λ c * .. v .. £;- ·

Ή r- Il . pj es II V J ^ Λ M rs JT I C“ s< es ^ιΛ - O

1 - E ΐ Vsg:- ·~~Α„ - ^ o ^ w- w ·£ e *— -3 . · « «-·*-". rs r- JX ra «s -S VO o ,5>^ .s 5 ?. π. m-n?u ^ . f- - X —t^vo,_. S rJ ^ ^ 3 .X Z ~ tr^vp^rv-c. - rv £ ό jf

S “£iö fA~f F F ~ 7Ve 7-ftfS

g 7 7 7 8 ~ F 7 F -wi-4 irö-.S £S« xLn.* e ϊέίχ £ii £ £ 3 ~ N^ii ns5 7r. j es.

* Ss?* «s.-i *3 s? iS£5 12* I 3ίέ* SSri* äfs.a s.srg 5|S =.§5-3 » A«sp i-siy V»-· SI~.SsEi =Ε^·ό

|3'ϊί Ι^Ι’ϊδ -lsX3~. ----¾5 ε^Λ- e-sSeI

7 r-· S -£~^5 £ <STcsc.3ö 55r λ ε^_0 Erf-rn , ra il β · es n n , — o o — rs q £ .T --, td ^ ö ^ Q e* ^ ««-Γ

^ *3 e u o. - ^ έ -i vo, n —. n. O Ί? -5 n£“ G ^.Z ^ u S

·" w» C· w — J> «w v-> — fS. t f** w I rs ^ w ~ n w> — — o, ^ να να . r~> ό Ό oo rs ό ό e-», r- vo rs ra xr r·"· r·* oo —· es o o o ra — r» varso m oo wars "e ^ va E tt r- Ό* va — va rs Cv ·— r- ra *o *α

Ufa^r- — ra rs — rs n v « ra cc r·» tt . χ- rs o oo oo n — Cv wars va es — ^ v wars co — — - cv .j es — - Cv irj — — — — oo — r- . rs—* ...NOp . . .oä .. ... . . g . .

77 xr —· ό . _7 — va va . _f* vovo . co r- ^ o* o _gj o Ό 2 -c-rarso1^ ra O vo γ*~ 1—1 n rs r* n ra O vo p-, rs τ H n r' «

P e* n — o a cv -vr — cn 'S cv π Ό 7 cv Tr — "a o. rs -H c\ n H

M I rs —~ — oo M-l rs — — r- M-l rs — O' * rs — — ä rs — 4-1 rs — bc +j I ^ --

rO

~ u u .u H >i >i I—I · M i ‘1 i eo oo *i > — pj ft H Ή ,λ P. ^ · O W O =0 S ? =0 · s . . M ^ • · * ^3 ,, =, j § I - I_^_I_3_I_3_-s- I -e I_^_

’ ^ ! fj F G ~ G ö G

_ ; > |_7_VJ_o__u_ o_u_o_

, cT G G G G G G

fT 5_ z g 2 2 | z

*. N 2 0 2 O G G

: l___G__G 1 G 1_G

* * * — ————— — “* " : · : ^ u b = - - = I * Γ " I " _ 1 " - - • Γ3 Γ3 S (Z <3 ia Γ3 O f~ >7 vO (— CO CTv t— w ILa-------—- 116386 26

^ .. ^ .. PS

. . οο ^ -- — . ^ .*Ό S' Γ} cf ~ c - = .. S' VI — * o’ —. <7 ^ jZ tt rv 04 _ ·<γ rv υ . rv Λε«.3 ^=U = isi s = ? S rs.gi £r?S sSsg “S£l. 5^3 555 -P ri ± - H· “ Λ Π N- r - U ^ « - ' s = t. Ό.

0 pj .. pv *u '—" —" pf *-ί m Γ— rs Ό « •h —s x w . . cr « 5: T* n t ^ — N * π — π ~ ^ 1 = S?=* sa.35 X2i;. S33· Λ2εω 5 =i«3 ||g| -IS.S.i ^ggS IS.sS =vi§

41 £ ^ g ~ s j· - ^ « P! ^ ^ r~ vo1 - £ ~ £ G

§ ~>\-s rai* s.gsfS riia? O S' 4? ^ S « 3 - - - 3 if -•'•S* .5«Ξ = c *". = 5?*-. £8.23. £££5 ^.ρϊί sis" Izi^

g έΕ?ς°5^: So-.- eg2* ~x±z 8--.S

i-.sssggfsg a«As = ~a3 “(sn»i I [;> - j - S o— - — 4i o „ r·oo .· cr0x “ £¢£^2 A3eJ Λ ^. -. 1 £-.£Ι>3 A-Σ 1 -.i- “· pi — — .. c ^ ^ cH ^ rs ^ rs m U c N _· ς Μ

— ^ n -3 te II C» .-3 *y . . -C- .11 . *. X -- *-J ^ O .3 CO Ρ~ X

έ$έΚΞ I3SP S£=p1 O3 E «au sSp? c— o c'·» « o - 4 r· in tn II . oö or. — mrp ^ H ^ O — A; —1 41 o. co’ p «· 2 'o·*.-r.2 ό. -i P o. P P “. S - T} ^ -. *>. S - S- [__— — n w w — rs -τ* vo__— O w p»__p* rv G^-P* — -— — r- — xr -Ϊ2* 3

pl VO* rr" ν') Ό O' Π Ό . CO

o TT VOO W h pl PS ^ — CO VO

OTT o- — TT m VO ό (S O TT — rs — OO — CO —· ~ P" — —p- — — • ..Cv . ... ... . . Cv

^ fc — —. Ό O — O Ό w-\ voeo— Ό vo O

P o -c* O - — vo — Tr — — r- rv cv o

2 , Cv Ό rv VO — VO TT m VO CN rv — rv -c O

^ £ rs — vo — — -h —. — — cv.H rs — — .H — ·Η — —

Aj . r^ . . p. . . . Ό ä ...C · p . P*

Trt C1O.L PO J COPO.,5 Cv -V O ,5 — 3 rs..

2, o vo cv π m rv rs^ PV VO rv O rv O Ό ^ vrv-»^ ^r rs ^ fj w v-> \o H cn rs cv r n cv -r — *rj cv cj ^ o rv — ΓΛ (N P x pj —- P*^~* rs ·~- ~·* P* ^ I pl ~ — US pjyQM-t piCOJ.

H

H

o - S’ u u u ^ y s .¾ .¾ « s» ^ P.iq-7^ rH “ ^ Ό rH ft . :0 :0 C; O o g «/j Oi OO m 1^> <ΰ ~ , . £h · I - I_3_I -g- I_3_I_2_1^1- ·:··: S M- ö y y G - y I N υ - ~ u U r

- Q □ - U

• iL 41 41

____: G G G

’ =T G p p G - p

. U U U

; ; ; 4i 41 41

! I____G__G___G

^ ζ G G z G G

n" G g g G z z * ; I G_G_ :S ί~Ξ--:--Ξ--' >

ro Π3 «ö Γ3 G G

2 J cn <~i ^ O u r- M_*-_ —_—_s_S_*~ 116386 27

- g Ξ ö .. x S O

“ 6 ^ n· £Sn= £ £ 1 8 £ £ - S Λ ~ ^ A-£ — r-> rs « — Il N » - eö ^ o rs rs’ X. _ ~ = X «,· 5 ^ N ^ e1 O 2 ^ r- - r-· · -. - V - X X - - T ~ £ X -E, λ;” - -. X ui» Ξ o. e 3 £ d 5 S Ί? = X 5o = j £ T. i 2-2- 1 T. χ O r'ig^ - 2 .x - κ m |"£: ^ n1 g r = - — 3 -S'0’?·? =§sS. 5';? "£R 5~1ö

~ Λ s ii. Q -.SS-® - £ £· _ S e ^ öS S II 5§R

S ice»-. 5 -a' cÄ- Λ-.R n.i£ Xs· εο ? ;c psp1iij ®»nS-ö g oS- 2 S £-..1-. Λ i s R 8 A? ^18 R££ έ o nn«c" .S„o^“ .5^5cX - - G -or- £· - - ~ 2 J-Z C "} n ^ 3 ΙΛ P ^ 171 ;1 — t Ϊ-Ζ. N C _ o fS N ^ °° ΰ ϊΐ-^. 5ν·ιι£:: = = ·=· £S «1 _· = = Γ»

Oj ^ ^ X1 ό — o ii S — „· Ots'1 J „· — 1 C — rs1 AC J. · C

U •η^.ΡΙ^ «e,.c£^ H 'Q °· H‘ . . ST $ E - g G 2 5 ~ -9»λ O 5 Λ ° 5 « Λ X x z O ” C? ^ - cf i' »’ 7 Z· Ö - S " S °. S £ -.ÄH - S S 1- m o- ^ ^ ΓΓ! 1J ΓΓ XJ Ji f1·1 V1 . 1<r ” Γ- . t1 . . —. 1λ 1 51 J! «^ — — X n i; J y'A; m E A^4J A< JI sd rs Ji E n Co ,. ·

.5 3 3 J3 ” .5 v - ? - .5 X ft P Ξ .5 —’ J .5» li - - X X

3-^-0--1 3 . 3 >r> .A» . 3 AC — 3 AACrS-c- ΞΓ^Χ^ΙΞ. 5Sl”i S rs' X. ® X. SI 5 Snon 1= H-X1 r- „ o< '•f? ..O rs J »

O II Ji II O vn SO — m Γ' r A» rn Ό oo II ^ Q — . — <N

sq ^ i r-e v> v - 3 nt v| x JS r\ c> ^ -λ os Je es rj c cH cse __—2 zz1 w» w r— 1-1 fsT r^w2 r- —· rs ολ 1 p» es w .ID__«— rs fs O r- r1» OO1 OO1 O1 Γ-1 O1 — 041 ^ -C- Ό p1 vo r^ -c· ro ocs — co OCs r-r^· o. — vo o1 — Tr -^r co ro oo -c rr -o1 o» 04 — Γ-» f>4 — T — Γ~ — Γ" — —.

*„ . . . . ττ . ..r- - - - £> __ „ oo oo co mvo n Ό r-» VD sO Cs u r r^ n 04 m Tr rs Tr — r^-c· Cs r- Ä . θ\ n — rs csmOr1 v» (S es tt ό o4 rr m oo ,-r — 04 — — O 04 — VO CS - - rS - O . — - -r-\ — — CV,_| X 1“" ...vo . .0 0“ .. ...c: . - ö . · so g P cv r- n . ^ so vo - . . n Cv . w τ Ό _5 r-» cv ^ o »Λ ,h

^ r o r <s n - r^voTTQ M r^ n rrr^ — \τ\1-\ rs r^ |“] -tr ^«r -c'J

4J ör-r, -η»Γ4Ί Ον n X cv o· r-v c>H ο n ·Η c\ r r1;H

(Ö I r1» — — q.^1o> — ooobel rs — Q4QJ— vqm-iI rs — νμ | o1 — r-M-i

•ΓΛ I

t-s U

H U ^ ^ ό n O ^ O o- Ϊ>λ ί>ι 'Γ“ΐ λ; · A rs V Z? 1? ^ λ! a (— r- ö 0 Ui — :0 Ό 1 -1

P

. . rö 1-- ; · ,; E-I I - )_^_j_^_I_^_|_TT_I_r-> )_T-

•: · -: ^ G ö G G u G

; · G

.... I n . · =T G G G G G ~

, ', G

* M

' ^ Q G G G__2 z n z z z zop, _ u u

ef X X X X XX

c£ X X x X X X

; ; _ - q “ “ 1 ~ _8_G ~ ~ ~ , ’ 1------------ \--- " ------—"1

rz C C ‘ f3 rJ C

2 S 0 eri o ·- rs n r- r- rs rs rs rs ω H------------- 1 1 6386 28 n>c ,-,035: o ö ^ I> ± o c 2 S3 .. r n °. _· .. ^ a; P «' — ^ n ~ E ^ «n . ^ 2 *—’ <! a: — * -H o £ ^ g ^ O -S ° O = ^ ~ ti 3.-~£“ £ig S |?.Ρέ ~a- -3 «ä-.if ?-s.S 3 §£s? = 35 ^ χ Λ ^ ^ ti c °, i—i H * o rs ·_* r- ~ °-Vo^ - 7 N - « _-£r.· £ "gS^ ·!§.£ s f.g£~ o 5r<- 2j S - “E: ± O n c? sr ... 5 »n H c - S ^ S ^ S £ E 2 R^5(i N - ti g £2 JS "."g s :»53 £-- = ’T-SS-. £15 α Ϊ5·"“· ".£»· n! E , .· ^ K ...e?.. E M .

Ö ^ E ^ U r-" ri^.X r S H Oi O - O

gs3n-i-ö inSÖ g S £ ^ - g E? B-cvor-'-' V SI s w H » ΰ - r c<“0 h *7- ,. rs <—* -\ . · £T* ^ ' f-, eo d m ,___

Sr^li sii; -S r~ n " 3^ o - S3 λ; £ - 5 “Λ. g-O Σ ^ ^ E £ ^ ~

E-b ^ S o. O 3 Q o -c 17 Q

£ iT - s; Σ Ϊ2 Q cr;'«Q

r~* S r-1 p-* - ro* r^ I--- Ci X.V:..— 8v-C o n rs 00“ vp* .

\o r- χ* . x* r- o vo ιλ n r— X O · Ον Γ"* —· W Ό · . o» - » vo - rs — o rs o rs • , . Γ" Cn > ..CO . — t «λ p* es vp . Ό Cp-veo. O Ό Ό u — r^ rn O -e· rs rs , C\ n Cn VO VO O O P- P- C\ n Cv C rs— rs — Ov »o a ro rs e rs — x- ^ . . r~ sr . . r- c\ — 000» . r^· vp »o _q —Tr . w ro Ό O ro ro O ό rr Cv ro vo O Ό « — r-Oro ^ Onx-voPJ — O (N Γ' X* H o CO ro - n rs ^ 3 rs — r- ^ o — r-« o x ___ n rs ^ ro — w x

3 ' I

Λί r 1

- u r U

^ — O Ό

Cv — CS

h . ό ό >1 Ά 1-1 dl CS O . -Π es ,\ : n w - d ^ ·. ·: I w !0

•; · ; ^ I P I -e-__3_ |c__^_I -P

3 I . U ;= - Ξ Ξ ,;. m n j. n is U u .,,: B — G -—-- -- . . ; £ ‘ £ G u • * O --

• c O ^ tT G G

’ Il _ _ ·’ __C__N z 2 ^ Z Z 7 __ -- cT — — is" u u *. L __ d - -

1 rs/ ^ “ 1 »· i. . .- -.. ..n. . .. J

.·. ~ I cr = g • e; — — -- - _»

": —-- G G

’ ‘ - ^ ji “- ^ u ~ cT [3 u ; ___V 11

c^r r G S

—--- - 4ί - ef r r K G = Γ” ^ ö 3ö 2 <0 «3 .5 — tn g to r~ to ni rv '53™ ^ H__ H _ 116386 29 53s. == ? v :χ öö· = p: o

.3^ " ^ of T. ϋ S °i .· = S - X- S

5 F= £ = «i= X^X^ ~~?= 0 'n ~ c ν'3’"' -" £ ± ?* £ ^ “* ? - r-' .3 :·Ε^ c*A" £—. c- itää ~=« 1-1 -'^-'rJ Cl ·=· -o <o Ä “ΐ? o p( O " ^ ^ — rMsov κί °, N n · x — = M f~ ~ S to O II ^ g S 2· E li ^ •Λ „· to -¾ ££5 15 5½ £"-3§ niS? s 55.* Ι55ι'. 3ν·?.Ξ 5-vpg ;:n-;.

£ £x3o se;~ §5 Ξ e |£=X? ~ j = X

2 3 f ° 8 ? £ ~ Ξ ~ 2? E | ~ g- rf= S °*.o ?Ξ g iosx- 5^;r^ rirS--£ *3·,-;

1 32£* ^".-.2 *?.-* γ.22·ϊ-: --‘VR

w c?n0 »· 21 5 °1 ”3 “ S X 3 X n®1.- W 04 04 f-4* 00 X X = 04 C .·* £--O X : r-’ — CN 04 X ^

- -X·· 00*“ „ *r*Xv"iQ 2rt. r- * X" ,X A-v X

= -^-. £ = X £ c, si~-?U ri££^- ^ ^ OO — . . ^ ^ ^ ^ Γ-» 1 · ^ ^ (4 ,. — .

- 9 II O O cct. »CT CT- O II O ^ O O ·—- P"- _ · * .?! o< —·. p r- 04 — Ό »n «o —·. OI. X O; ^3. = -l. 13 __n n Ö 5 —' ro* vct r-' -‘ N C· ---— r-ι ^ o' —--—. tl *w

O 04 oi O »‘ X °" 2 X

CO CT- O 004 £>04 = S — r»-r(Ni— »o Tr ^ c* 10 «™ — - — — v*y — f— -— — — E o o Tr' X «Γ O 04’ O O O ^

UfVl_04— CO C- — r- g ^ _ λ/ c> «λ n r' *rxm ^2 £2 Z- S — ΐ I wh ib i'i'gg Iss Isiä

JJ

(¾ . .

X G u ^ ^ _ £ „ X s 0“ § y ys m ns t - t t - —,·

o o 3 X Ξ S

K/ 3 S w _______ . . 3 ----------“ _ I , , r-t j CT 04 -3- -g_ ^__;_

••••I I (37| v v y = S

1 g ö G y ,., il 21 21 21 . G G G V _ ~ G G u y '. 11 21 41 — G G _u__X__ fT 2 2 2 z 2 • n G S G G 0 » ry* X X *·^ *** ; · ‘ jX n. = ^ ^ = * f .. z _ _ _ uf

e: X -*- - O

r£ X = X = — H CT CT 5 ϋ rl tn =3 S ? n r% pq ^___i_______ 1 1 6386 30

. ^ Τ' ^ — “ * JD O

o — ~ ~ O S S — OJPJ — . ° ~ v~ Γ- - -= r% - . =\ r S .=~- ri Ö cr' X « : = Γ-. o “ -- c“. S E - ς ^ se = h ^ o —» ^ ^ ^ cr· *z. _ w 2 · ° ~ ^ +j — οχ ^ a t ", Il *. . χ Ξ1 ό 7" “ fM tt - o Xr-C <» X r- ~'- “ ζ — °°. r-τ v, — ... «

•H x A; «vt oi £^- e ·· X .. X r-X — X JL

i—i = χ r-" — a; £ x o — · - o — P x — .. r-, f'·1 — X — x — s’ t i x — W X — Av M- x-° M oo r* T* r— * tt f’' ^ · n , s _ il 3 f-** X r-J .5 - £; £ rv p _- rv X cr rr

il -- n - ·* —. 3. ~3 . “xnj ^nen — M

2 ητ- ·0 O''.- « cr- e' X; ± ' o_ £ W η ή Ό e. .. ..

X = X VO °. .. e X « r~ Q - < ?ί λ;-0. ^ 5 5 r'· 2 ££ ..« x ^ Χ'λα i £ ; ö x — χ..°

_ CO . X A< N OI N Ί I fl ΓΊ - es <“V - X OI h' C O

o · Ξ rv χ- - _. X r~ — _· £ « -o £ S ®' e x ei n <~v w . cr g «-> r-. · „ —. = „- u — £ x r- £ “. vt ' * . · |a M ."S '—' · VO CV *T* “Τ' '—' O -*00 ' ” VT VT CT -y.

_, X VT X * - X H Γ* 5 X στ ό oo rv o ντ X χ ί:»το*Ξ S , . vo ^ . Z ^ m n —mm — — * τι ^ u — S ·:£4£-. ^ΓοϊΛ5 χ^χ ~=AE-g pS-x o x _· · o x u x. ό w x x °°. x I r. e, 5 ?! x °. . ji Ä — .ν'-" £3 ° S x d CO rv - CT rv rv .' ^ rvr/ri *

e vt v rv O il . O .. x — — - . T· - - «. Sr » _- χ X

«o —. x g e rv p ^ r; X = S £ = E » p p Ό S £ χ

X o λ; X; o o . n χλ; x o .o r- o ^ o .ΜΙ O tv X r O °c —1 e —. x x °. °ϊ = ^ '-.“.XX— °. ε —‘ M

|__— rr — rv t— — r-r X. X* rv — — rv v^ r~ — x· — X — — v w rv rv O ct —

rv rv — r- «“· · ^ K

rv χ· V. rv xO xO

-— p. — eo — — — — std _ ... eo . . x e X VO o" — O O CT e- u— o os χ Ό vt r-rv- ν/vrrv VT VT (V| v. vt vtctvt = “ g ". N. “. “. ” ”. « irv'^ Oq ° O a ^ 'e· e Λ W”! \θ , o “1 cv TT H *C· o TT O *^r m ^__N O ^__r* ^__OI — ^__™ —* P*· ^ qj " O ^ ί ά u u u u u ns w —rv — x — — — Cs rv π \ CJ CT u es y^£ y £; 21 cV “X “rr - ό ~ x "=> H O cv CT 2 — — w , , o_____ . . : a; n: y _ _ - χ ·, ·; Ai I - _^__;_ y__:__ ;; p f£__ΰ_ x u__y__^ :j - » ί ° φ φ ; u _J__' n" G (j ^ u u ,' n" ~Z- Z (j 2 2 ' ___u __ * * λα LL. —~ Li- J. ·*· .x e? = , = χ I =

~S

rn e ci rs e. rt “ rr x v. Ό rv M _ct__rn__es__rc_ e._ 1 1 6 3 8 6 31

f ' ' v·. i-C

isT ^ fr — _ -. = Ά “ -.2 3 Ό. P ~ P 3 £ jS „ H 3 f 5 Ξ 3 S o £ „ 2 £ s S ^ 3 = = § s 2^ Ϊ--Γ. 5£-a £23?s.#

3 M . - Ξ - P - .- .. P .-o?" £ n 3 p- O

H « ± r- n. ' - - „ X ^ j^".

“ Ξ . -" - ci P w" c X -· c M-

rJ — *r* * - o = vn »_* — O ~ ^ v2» — Λ \o . T

"n 5 ° X O »c> °. r/'^'0' <μ ^ 04 £ = x -^ “. ~ A - o „- ^ w ^ s oo 2 » 2 ^ 3 r* 3 5 = j, m « s X· r *· s § « s °. ^ 3 s? χ x ?. » o* - ^ s ? 2*55? "?Ξ r:«£g ^£ίϊ r· -r ^ ΙΛ XX 3: -— __ ΓΡ fV (N — O «Il T Y 1 ..ΐ Ό V, X 37 <J x . ΧΧ Ό O “-N.

§ s ;· = -.£ s£- "."i£ ‘'ISSi 55.SPS

O · E C·· ^ 2C ci0' C £ ^ C 50 oo .^....- m c w . χζ —. E0»·^! - X r* — - vo , n _r ^ χχ xx ' w M x . ^ VO ^ ^ NO O . OM», χ^ΧχΓ* rV O 'Ί ^ ^1 li Γ' Il ^ 99 *W i/*T E: ? M Jl ·3 0J.fM — 0 «. m* ^ ^ O'. -I X ”. Il .. — ^----^ °- ^ ~ g - ^ 4~ :.Sxs 5;ίχΞ „ £i:-?q jSe £ ^ ^ £~^ :£-.^.n- .«rs:. - ~s =~£χ sici j°":·-,:- 5i^V£ SJf' ^ ^ -=· -X1 ± -'^'-'^“o ?.2££- §:·£ sS.Af 5iAs-: R.S.5S.28

__— r"T — Q-j >77-__— r-l - sx ν' ^ ^ ^ ^ Γ* *» Γ~· V V

r- r- o m O Ό “"S X .

o H r- r- rr Ξ X S So r» -c o r* pj — ^ -r £__ !2 g - rj — oj r^ — — — — r- § cC oi ° eo O - S ri -' g O r- O g ^ ς- ^ ^ S^v ^ s SSn 2:-

X 04 — CO o-» — — Γ^Ή — —· ·Η ^ — ^-H J

cog .-6 . - g - SS S 5 5SKO-.T1 RSi 5 5 5.1 - g -'=5 u u p a ·: ^ ? “ U"5 >, — M frt XX .(—v Ϊ>Ί · £ ,Η x 0 M 3 3 s fö o O -n H 1-H “ -o 5 — ° :0 :0 . · (Λ _________

3 ; h 1=1 - ^ "1 " " I . Z

’1 ’ : i I N 2 2 ^ 3! 5 — g c

R n II X

P X X u

§ u u M

^ a? X X XX o . u u

' Il II X

* X X u ’. u o 41

- U

N 2 2 2 (j U

i vT 2 2 n 2 2 Ν u u y__ ~£ X X x X x *

* ’ P X X X x X

; of u. u. u- u- ,j- ! ‘, of x X XX x af X X X X__g_ ε ~" •H — c> r: « n w <5 O O - £

H_rn___lm 1^1_X--s-J

1 1 6 o 8 6 32 f. , i i i ' . ~1 " P ^ : m V.

E £ M. f ^51 - § * ° - S ® 1 Z - £ ~ ο, Z _* N =* n" 3 ~ £ ττ* £ - = * « £ £ h c* - 3 <-*- "55 ^ x: ~ ^ u

J^ ^1 vo N* oo oo 2J -u — ih k — n— S — — n S

2 ov = . Z XOII °°. - r-· T Z ^ Z “ “--ZD

^ O . cm oj f-v . (t νη Ν· ι/-\ ^.- ao _· . Tr co i *2 n' E ^ ce ,. w ^ λ; E i"^. i r**' Λ » £ ^ Ξ r^·’ oo _5®

Cl .. ^ ^ E H^r^n -r- w ~ r- r-v II U ZZ-"..

— =«4Jo 15¾¾ ΞΡ£>5” -f2£?r 2 ^cn'S-a -.5 Ν?.ΰ. E ^ Ξ -- -1^0^ E. «“.5“ Ξ 4 ~x;- -3 0-3?, .

«i £x»— o - Z Z X £Xvo*n ^ ±'° *· ° x ο O Π

— O 3 X in ov ^ . rJ Ό- Xg p: x - „’-S J

3 £ .· ^ 04 S — 4 E -- ^ c- -r- Ό. OO 5· c X C .. x vo’ cq ^ 5 4 « o x Q ^ 3 = χΕ-^· .. "ii£ P= .3“

2 . ΰ oo E i · - ^ v-, X ^ll— Ai . x X §· Z

o Z 3 S NK^3Ä X5E?3 "5^4 o äS^vrS <N 3 ^ · ρ·η·ϊ- - ^ ri Γ-* υ e 3; . r- .

G 55£± -£ -”S*S£S n^.S«q ~13~£ (« :? ΐξ Z 5 x g; X 4 r-· o S S z ^ -u y. S z ^ z _ a —. . F X : ”V v . -VT - n _· .. oo p * ^ — — _· n VD - S t^n^N a r^ m . — .- ^ — tl ι Z : — .· X - n Η* 3 « a; Ai OO _- ji 4 « X * ^-.^3-.-4--.- Ai i -s. x

•j· r co E ^ . ϋ o υ ΧυΓ”·.3’^ Tw-WiJ -*- « CO O

W rJ — rv ^ r- cW|Tr" r-j “ N* X c 3 ι „ r ^ _ to m ^ ,.o o —o o .o .. x Z P ; ° X “ 5 * o _ n c = χ - - = <λ - -o· C ^ — S °i ~ g- z 5 z n, E <~> · ° —

X. X. — r--3 γί X r- X >-v Z OT· r~ 5 IN ^ r to — »? ^ _< X

O o . AA AA O - 1' "1 — ώ.ΙΙ-^ri « 9 4 £ Z 9 £ “

°°. «i e X X Ό. Z «X «^, °°. —. = -- X jq *Z Z 3 •'i -o- Z · X

__— rsi 3 — m__— m -g- r~__— o x x o — c-J r- —-__— — —-^x- O o" -vt" n* vt t c. x 2? — t— γν — r~ vrv m ot-r ^5-.-

1/1 ττγπό ^ t M vt 2 X

— — — oo rn — — tt — r~ — — o = . ... . . . r~ . . · · 35 — rN — r- n o*or-. o tt coo .

U coin — n n CO — -tr Cv Z° nvP*S

^ tttt ιλ n — r— οόγ- — 9 1— r-fr — — — vt*, rn — —-co — — r. — cv TT* —* . Ο* O* tn* . v. OO* Ον* Γ-* Ό* 4_ Cv* cv*^ ΐ li S n, -

r~<-iQ — Oä r-o 3 mv-ir-Oo ^ O a S J 5 ? Q

VI IN “ σ> rv - N H Cv Ά (N - ° ’ 2 ? V

__rN — At!__r- — — to ^ N in - - τ__m — λ.__Γ1 ~Z—~. Γ~ ^ ά ^ u ^ u _ ^ a ^ G§ ΰ S o ui 3 ro x: Z1 *7 x 7* -. -·

Ai rH oo VO x * Γ

+J O o Γ- O =o Z

fd 3 ^ 04 -| ι W _ :\: h 1 = 1 ^ I " ^ ? -3

H In 2 2 V y G

.·<> o u__J__x z - 3 u o . 3 Z Z 31 ji s β V 4 y y • h - G Q u ' G ° z z 4 4

, · V Si U U

1 — .. _____ ____ —.........

I y y z n ύ ύ 2 2 υ . N 2 2 2 Z Ζ * ~~ ~“ __

y* x u. x - * G

H n z J; vS i*

tn Z Ξ X -3 -T

M -=--2--:--- 1 1 6 3 8 6 33 p *3, . , =c . - • CT* Π oo σ — ν~, „ j oc >c ^ ν ο „· — cor- oJ ui or' ^. n * r< o --- _ * · * · · » ^ » f-.; ,- ο _ _ n C r- ° ^ ErrI~ ^ rn " ^ ^ .

*H . — ~ tl r- — λ: - rJ o o ^ c.

§ =5Xj SS?» ä^S =" = e :,ss 3 Ϊ£?β i=gt ii = 5 S.si W ^ — -’"·'· )£ -1- _ oo O · 'Ö 2 r- r-v — P S e" — — - r. ^ ~ χ £ ~ “ £ <j ^ -. p °* ΐ rJs - ε ^ ^ x - r- x -*n X. ..o -'λ;-- Λ;νο .^ p ;: ό ^ ^ x ~ to pj X VO* M- x Ji « . Ξ rv* ^ E C «Ί Π

-i — n vo — *% — — — o* _- u M — « <μ X o* X

s - — . rt -pr- --''-'•χ „- a; X U . Il Q

X (-' p vo C — E X ov E oo o o s ~ . p! x. U

S o X ip w ^ r>* ^ o -<T p -mc — · X -* o Sc-X« S-r-i, ° £ Ξ ""-£ O ”5-^· «οϊ?ι ΰ5?.: O- p O X £ ,Γ P ^ C S X . -- ® x X. - o-* S _· P ^ § Xro^.S “n-.Xg -ϊ E - £ ^ ^ ^ ^ K ^ . - o . — .0^7 .--β ; λ: r- p . <m ·' — JJ, « _ x; * o* f « cv . * X <m — p S C T.

„ r — „* ö o -r «" οι o-* Ό ii '“.C? .O X^-Or-

t-, «· ό o P .o .. x p »-g*- S^x-^-S _· ^-: o (M

S „ -· *Λ g E Ν· T n ΐ · X ° P1 “in-.Q PXvoV

— ^ U N-xCV-1-^ t .r^l fN» . . , .

' _ . «· ' 1 _ -i ~" .“ ? rsj' J-Z J-Z O J II ** oo O O «—» OO «0 O . m n __ ^ Ν *~^τΊ v*» *- τ· — r~ (M X 04 T) o- — P ". · Ό, C X a. - . u _.- P. · = — — _· ^ x p S -v:s^e__--x - ^--- *-* ^ ^ O r-v . oj “ 2 ?' IM g oo .

^ O J ^ — <~"t fNtOr-i :__ oi vc — o- --jo— — *p P- 5 S >4 ° ^ ? 4 “ § f E £

Ονο n— νοντΓ'Ο! - x X_X

“ (N r4 — oi — r- n r* s ? ^ 5 s - -· o 5 | i Q 5 S § - ~ pzpg SZ2?S^ s - ^_ f* - 5 5 ^ £ftU u μ u G» Go* u o- u ^ § P Iö --- XX X X — · ·

It! iH O r* O p " •m O co r-J r^

. . CO

• · · H_____________—----^- ^ G 21 v . ...J^__—_ > Ή ♦* · * ^ # 03 ·; · : EH __ „

N G ^ ^ iJ vJ

,’. * N Z rj U O

•Pk c _ r( in co cv a ^ ^v H -* _“_______-,____ 116386 34 Γ- C Γ- ~ Ζ r-· Ξ χ - N Vr-' _ r- OJ — 1 oq ir, — X CT — r~'* ri- +j rN^ ^ OO r. cS 5 C n* .· CO _ r-

3 X .X f ci . 'S

3 O u . . C iX · ci t-* e χ =·>=· ±z

Il - £ - _ M * I ui ‘—.

X C ~ T C r. ^ X

Il -- I 60 ^. .. 3 —

«o S X t—’ ° I o* E

^ C ^ s-/ £ ^ c-£o.

1 _· v-, — x E ^ r- Σ ..Ό.- 0 ?N E3 04 K ~ 5 £ ? X <=> ε'"«Ξ w n 5 S Q x - 'f? 01 X .νο ΰ O x n c g VO p-.. ^ .ro ^.* w 6 r·’; w *o " Il vo , *— * ΓΟ ^ _ tri X ^ - M X s *· ^ o “ ·Ε"ίί ^nT.'ia 3^.~o e r* --- X 2 S I Γ- r~* O ri I Γ" Q «w.«i Ori". · '.

Λ £3-3 "·°·Ε .¾

__— ^ ^ ^ Nr*-W

r-‘ o’

VO VO

Tr v-i - — O* 5 ^ °" u Cv Ό TT ΓΟ r»' Tr _, o Tr zz — r- 'd r4 r* . . e . -

On CO i—1 O CO »_ n n -h Ό n α

o ro n, r n X

| rv — ^__n " *

3 ft U

Λί Ui _ <^i

-P \ ( ) O

ns to X — n i—I >. — -<- —' O -Γ-l SÖ 3 Ή — H Ui :0 ... H __J__ *’ ‘ o c

"··' | N v V

--3 _ — .:. 3 u u ..,: ra » il 9-t — -1-

..... O CJ

tzT E x . ·. u u , ; il n

... XX

.:*. o °

j ö O

N u o ;:. n z 2

V ef X X

.’.! cf ξ x ,;. eT = 2 ei" 2__~ 6 •H rt c: W ro -τ- Η _*2._ ^ 116386 35

Biologiset kokeet

Sitoutuminen serotoniinireseptoriin (5HT,*) Käytetään rotan aivotursohomogenaattia noudattaen julkaisussa S. J. Peroutka, J. of Neurochem., 47 (2), 5 529 - 540 (1986) kuvatun menetelmän muunnelmaa. Radioli- gandina käytetään [3H]8-OH-DPAT:ia ja ei-spesifisen sitoutumisen mittaamiseksi käytetään serotoniinia. Inkubointi-aika on 15 minuuttia 37 °C:n lämpötilassa. Proteiiniin sitoutunut radioligandi erotetaan suodattamalla käyttäen la-10 sikuitusuodattimia ja suodattimelle pidättynyt radioaktiivisuus määritetään nestetuikkeen avulla. Estämisvakiot (Ki, nM) lasketaan ei-lineaarisen regressioanalyysin avulla käyttämällä EBDA/LIGAND-ohjelmaa [Munson ja Rodbard, Analytical Biochemistry, 107, 220 (1980)].

15 Sitoutuminen sigmareseptoriin Käytetään marsun aivojen (lukuunottamatta pikkuaivoja) homogenaattia noudattaen julkaisussa L. Radesca et ai., J. Med. Chem., 34, 3058 - 3065 (1991) kuvatun menetelmän muunnelmaa. Radioligandina käytetään [3H]-(+)-3-20 PPPrtä ja ei-spesifisen sitoutumisen mittaamiseksi käytetään haloperidolia. Inkubointiaika on 120 minuuttia . . 25 °C:n lämpötilassa. Proteiiniin sitoutunut radioligandi ' ; erotetaan suodattamalla käyttäen lasikuitusuodattimia ja I · · > i suodattimelle pidättynyt radioaktiivisuus määritetään nes-·*·' 25 tetuikkeen avulla. Estämisvakiot (Ki, nM) lasketaan ei- ' * lineaarisen regressioanalyysin avulla käyttämällä EBDA/ LIGAND-ohjelmaa [Munson ja Rodbard, Analytical Biochemist-T: ry, 107, 220 (1980)].

116386 36

Taulukko III Sitoutuminen

Sigma 5-ΗΤ1λ

Esimerkki Ki Des, % Ki Des, % (nM) (10.eM) (nM) (10_eM) 1 6,6 93 2 15 90 5 6,4 94 12 10 6 4,3 95 la 46 86 37 94 2a 82 78 3a 11 97 56 90 4a 11 93 199 72 15 5a 19 96 6,1 97 6a 91 9,0 100 7a 96 0,4 98 8a 97 90 9a 97 4.6 100 20 10a 40 88 1,3 100

Ha 92 93 , . 14a 94 94 '· ; 15a 8,4 94 98 16a 17 95 86 25 BMY 14802 733

Ihmislääketieteessä päivittäinen annos on 1 - 500 : : : mg tuotetta, joka voidaan antaa potilaalle kerralla tai useina kertoina. Koostumukset valmistetaan valmisteiksi, 30 jotka ovat yhteensopivia käytetyn antomenetelmän kanssa, kuten esimerkiksi tableteiksi, rikeiksi, kapseleiksi, peräpuikoiksi, liuoksiksi tai suspensioiksi. Nämä koostumuk-·’ set valmistetaan käyttämällä tunnettuja menetelmiä ja ne sisältävät 1-60 paino-% aktiivista ainetta (yleisen kaa-' ; 35 van I mukaista yhdistettä) ja 40 - 99 paino-% sopivaa far- 116386 37 maseuttista kantaja-ainetta, joka on yhteensopiva aktiivisen aineen ja käytetyn koostumuksen fysikaalisen muodon kanssa. Esimerkkinä esitetään keksinnön tuotetta sisältävän tabletin valmistuskaava.

5 Esimerkki tabletin valmistuskaavasta:

Esimerkki 11a 5 mg

Laktoosi 60 mg

Kiteinen selluloosa 25 mg

Povidoni K 90 5 mg 10 Esihyydytetty tärkkelys 3 mg

Kolloidinen piidioksidi 1 mg

Magnesiumstearaatti 1 mg

Kokonaispaino 100 mg 1 · ·

Claims (5)

1. Yhdiste, tunnettu siitä, että sillä on yleinen kaava (I) 5 (1) ja sen fysiologisesti hyväksyttävät suolat, jolloin mainitussa kaavassa Ri, R2 ja r3, jotka ovat samanlaisia tai erilaisia, 10 esittävät kukin vetyatomia, halogeeniatomia, lineaarista tai haaroittunutta Ci-C6_alkyyliradikaalia, perfluorialkyy-liradikaalia, fenyyliradikaalia, joka on mahdollisesti sub-stituoitu halogeenilla tai lineaarisella tai haaroittuneella Ci_C6-alkyylillä tai Ci-C6-alkoksyyliradikaalia, jolloin 15 kaksi vierekkäistä radikaalia voivat myös muodostaa fenyy-liradikaalin, joka on mahdollisesti substituoitu halo-.·. : geenillä tai lineaarisella tai haaroittuneella Ci-Cö- alkyylillä; . A esittää hiiliatomia ja katkoviiva esittää ylimää- 20 räistä sidosta tai A esittää hiiliatomia kytkettynä hydrok- syyliryhmään (C-OH) ja katkoviiva esittää ylimääräisen si- , doksen puuttumista; • » *. 1 · n on 4; Zi esittää typpiatomia tai substituoitua hiiliato-; : 25 mia, joka voidaan esittää kaavalla C-R4; Z2 esittää typpiatomia tai substituoitua hiiliatomia, joka voidaan esittää kaavalla C-R5; ;; Z4 esittää typpiatomia tai substituoitua hiiliato- mia, joka voidaan esittää kaavalla C-R7;

30 R4, R5, R6 ja R7, jotka ovat samanlaisia tai erilai- siä, esittävät vetyatomia, halogeeniatomia, lineaarista tai 1 1 6386 haaroittunutta Ci~C6-alkyyliradikaalia, hydroksyyliradikaa-lia, Ci_C6-alkoksyyliradikaalia, fenyyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla tai lineaarisella tai haaroittuneella Ci-C6-alkyylillä, tai kaksi vierekkäistä 5 radikaalia voivat muodostaa osan muusta renkaasta, joka voi olla tai ei ole aromaattinen, sillä edellytyksellä, että ryhmä R. -N I V2* 10 ei sisällä karbonyylifunktionaalista ryhmää eikä edusta trisyklistä radikaalia.

1 1 6386

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen yhdiste, jolla on yleinen kaava (I), tunnettu siitä, että se on valittu seuraavasta ryhmästä, joka koostuu: 15 1. 4-kloori-l-[4-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidi- nyyli)butyyli]-lH-pyratsolista; 2. 4,5-dikloori-l-[4-(4-hydroksi-4-fenyyli-1-pipe-ridinyyli)butyyli]-2-metyyli-lH-imidatsolista; 3. 1-[4-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidinyyli)-20 butyyli]-lH-bentsimidatsolista; 4. 1-[4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidinyyli-butyy- *. li]-1H-1,2,4-triatsolista; , 5. 4-kloori-l-{4-[4-(4-kloorifenyyli)-4-hydroksi-l- i · ;; piperidinyyli]butyyli}-ΙΗ-pyratsolista; * · · '·* ’ 25 6. 4,5-dikloori-l-{4-[4-hydroksi-4-(4-kloorifenyy li) -1-piperidinyyli]butyyli}-2-metyyli-lH-imidatsolista; * 7. 4-kloori-l-{4-[4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyy- i _ >: lifenyyli)-1-piperidinyyli]butyyli}-lH-pyratsolista; ·,·, 8. 4,5-dikloori-l-{ 4-[ 4-hydroksi-4-(3-trif luori- !.! 30 metyylifenyyli)-1-piperidinyyli] butyyli }-2-metyyli-lH- imidatsolista; 9. 4,5-dikloori-l-{ 4-[4-(4-fluorifenyyli)-4-hydrok-, si-l-piperidinyyli]butyyli}-2-metyyli-lH-imidatsolista; 116386 10. 1-[4-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidinyyli)bu-tyyli}indolista; 11. 4,5-dikloori-1-{4-[4-hydroksi-4-(4-metyyli-fe-nyyli)-1-piperidinyyli]butyyli}-2-metyyli-lH-imidatsolis- 5 ta; 12. 1-[4-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidinyyli)butyyli] -lH-pyratsolista; 13. 1-[4-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidinyyli)butyyli] -lH-indatsolista; 10 14. 2-[4-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidinyyli)bu tyyli] -2H-indatsolista; 15. 4-kloori-1-{4-[4-hydroksi-4-(4-metyylifenyyli) -1-piperidinyyli]butyyli}-lH-pyratsolista; 16. 4-kloori-1-{4-[4-hydroksi-4-(4-metoksifenyyli) - 15 1-piperidinyyli]butyyli}-ΙΗ-pyratsolista; 17. 1-[4-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-piperidinyyli)butyyli] -2-fenyyli-lH-imidatsolista; 18. 1-{4-[4-hydroksi-4-(4-metyylifenyyli)-1-piperidinyyli] butyyli}-lH-bentsimidatsolista; 20 19. 4,5-difenyyli-l-[4-(4-hydroksi-4-fenyyli-l-pi- peridinyyli)butyyli]-lH-imidatsolista; 20. 4-kloori-l-{ 4-[4-hydroksi-4-(1-naftyyli)-1-pi-• · j peridinyyli]butyyli}-ΙΗ-pyratsolista; :. 21. 4-kloori-l-{4-[4-hydroksi-4-(2-naftyyli)-1-pi- ,,: 25 peridinyyli]butyyli}-lH-pyratsolista; 22. 4-kloori-l-{4-[4-fenyyli-l-(1,2,3, 6-tetrahydro- ] pyridinyyli)]butyyli}-lH-pyratsolista; 23. 1-{4-[4-fenyyli-l-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyy-li)]butyyli}-lH-bentsimidatsolista; • 30 24. 1-{4-[4-fenyyli-l-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyy- li)]butyyli}-1H-1,2,4-triatsolista; 25. 4-kloori-l-(4-[4-(4-kloorifenyyli)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyyli)]butyyli}-lH-pyratsolista; I’ 26. 4,5-dikloori-l-{4-[4-(4-kloorifenyyli)-1-(1,2, j 35 3,β-tetrahydropyridinyyli)]butyyli}-2-metyyli-lH-imidatso- lista; 116386 27. 4-kloori-l-{4-[4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyyli)]butyyli}-lH-pyratsolista; 28. 4,5-dikloori-2-metyyli-l-{4-[4-(3-trifluorimetyylifenyyli ) -1- (1,2,3,6-tetrahydropyridinyyli)]butyyli}- 5 lH-imidatsolista; 29. 4-kloori-1-{4-[4-(4-fluorifenyyli)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyyli)]butyyli}-lH-pyratsolista; 30. 4,5-dikloori-1-{4-(4-(4-fluorifenyyli)-1-(1,2, 3,6-tetrahydropyridinyyli)]butyyli}-2-metyyli-lH-imidat- 10 solista; 31. 4,5-dikloori-l-{4-[4-fenyyli-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyyli) ]butyyli}-2-metyyli-lH-imidatsolista; 32. 4,5-dikloori-1-{4-[4-fenyyli-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyyli) ]butyyli}-2-metyyli-lH-imidatsolihydro- 15 kloridista; 33. 4,5-dikloori-l-{4-[4-fenyyli-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyyli )]butyyli}-2-metyyli-lH-imidatsoiidihydro-kloridista; 34. 1—(4— [4—(4-fluorifenyyli)-1-(1,2,3,6-tetrahyd-20 ropyridinyyli)]butyyli}indolista; 35. 1 — {4 —[4-fenyyli-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyy-li)]butyyli}indolista; • ;..j 36. 4,5-dikloori-2-metyyli-l-{ 4-[4-( 4-metyylifenyy- li)-l-(l,2,3,6-tetrahydropyridinyyli)]butyyli}-IH-imidatso-li; 25 lista; . 37. l-{4-[4-fenyyli-l-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyy- » ; li)]butyyli}-lH-pyratsolista; 38. l-{4-[4-fenyyli-l-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyyli) ]butyyli}-lH-indatsolista; * 30 39. 2-{4-[4-fenyyli-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyy- li)]butyyli}-2H-indatsolista; . ,·, 40. 4-kloori-l-{ 4-[4-(4-metyylifenyyli)-1- (1,2,3,6- > I tetrahydropyridinyyli) ] butyyli } -lH-pyratsolista; ) 41. 4-kloori-l-{4-[4-(4-metoksifenyyli)-1-(1,2,3, 6- 35 tetrahydropyridinyyli) ] butyyli }-lH-pyratsolista; » 116386 42. 2-fenyyli-l-{4-[4-fenyyli-l-(1,2,3,6-tetrahyd-ropyridinyyli)]butyyli}-lH-imidatsolista; 43. 1—{4—[4—(4-metyylifenyyli)-1-(1,2,3,6-tetrahyd-ropyridinyyli)]butyyli}-lH-bentsimidatsolista; 5 44. 4,5-difenyyli-l-{4-[4-fenyyli-l-(1,2,3,6-tetra- hydropyridinyyli)]butyyli}-lH-imidatsolista; 45. 4-kloori-1-{4-[4-(1-naftyyli)-1-(1,2,3,6-tetra-hydropyridinyyli)]butyyli}-ΙΗ-pyratsolista; 46. 4-kloori-1-{4-[4-(2-naftyyli)-1-(1,2,3,6-tetra- 10 hydropyridinyyli)]butyyli}-lH-pyratsolista; 47. l-{4-[4-fenyyli-l-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyy-li)]butyyli}-lH-bentsimidatsolihydrokloridistä; 48. 1—{4—[4—(4-fluorifenyyli)-1-(1,2,3,6-tetrahyd-ropyridinyyli)]butyyli}-lH-bentsimidatsolista; 15 49. 1-{4-[4-(4-fluorifenyyli)-1-(1,2,3,6-tetrahyd- ropyridinyyli)]butyyli}-lH-bentsimidatsolihydrokloridistä; 50. 4,5-dikloori-2-metyyli-l-{4-[4-(3-trifluorime-tyylifenyyli)-1-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyyli)Jbutyyli}-lH-imidatsolihydrokloridista; 20 51. 4-kloori-l-{4-[4-(4-fluorifenyyli)-1-(1,2,3,6- tetrahydropyridinyyli)]butyyli}-lH-pyratsolihydrokloridis- • *·; ta; ·;*·· 52. l-{ 4-[4-(4-fenyyli-l-(1,2,3, 6-tetrahydropyridi- .:. nyyli) ]butyyli}-lH-indatsolihydrokloridista; . ,.: 25 53. 4,5-dikloori-l-{ 4-[4-(4-f luorifenyyli) -1-(1,2, 3,6-tetrahydropyridinyyli)]butyyli}-2-metyyli-lH-imidatso- < · lihydrokloridista; 54. 4-(4-kloorifenyyli) —1—{4 —[4-fenyyli-l-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyyli)]butyyli}-lH-pyratsolihydrokloridis-i 30 ta; ,: 55. 4- (4-kloorif enyyli) —1 — { 4 — [4-fenyyli-l - (1,2,3,6- tetrahydropyridinyyli)]butyyli}-lH-pyratsolista; ·, 56· l-{4-[4-(4-fluorifenyyli)-i-(i,2,3,6-tetrahyd ropyridinyyli) ]butyyli}-lH-triatsolihydrokloridista; 35 57. 1—{4—[4—(4-fluorifenyyli)-1-(1,2,3,6-tetrahyd- ropyridinyyli)]butyyli}-lH-triatsolista; 116586 58. 1—{4—[4—(4-fluorifenyyli)-1-(1,2,3,6-tetrahyd-ropyridinyyli)]butyyli}-2-metyyli-lH-bentsimidatsolista; 59. 1—{4—[4—(4-fluorifenyyli)-1-(1,2,3,6-tetrahyd-ropyridinyyli)]butyyli}-lH-indatsolista; 5 60. 2 — {4 —[4-(4-fluorifenyyli)-1-(1,2,3,6-tetrahyd- ropyridinyyli)]butyyli}-2H-indatsolista; 61. 2—{4—[4—(4-fluorifenyyli)-1-(1,2,3,6-tetrahyd-ropyridinyyli)]butyyli}-2H-bentsotriatsolihydrokloridistä; 62. 2—{4—[4—(4-fluorifenyyli)-1-(1,2,3, 6-tetrahyd-10 ropyridinyyli)]butyyli}-2H-bentsotriatsolista; 63. 1—{4—[4—(4-fluorifenyyli)-1-(1,2,3, 6-tetrahyd-ropyridinyyli)]butyyli}-ΙΗ-bentsotriatsolihydrokloridistä; 64. 1—{4—[4—(4-fluorifenyyli)-1-(1,2,3,6-tetrahyd-ropyridinyyli)]butyyli}-ΙΗ-bentsotriatsolista; 15 65. 4-kloori-l-{4-[4-(4-kloorifenyyli)-1-(1,2,3,6- tetrahydropyridinyyli)]butyyli}-ΙΗ-pyratsolihydrokloridistä ; 66. 1—{4 —[4-fenyyli-l-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyy-li)]butyyli}-ΙΗ-pyratsolihydrokloridistä; 20 67. 1—{4 —[4-fenyyli-l-(1,2,3, 6-tetrahydropyridinyy- li)]butyyli}-ΙΗ-triatsolihydrokloridistä; ;\j 68. 2-fenyyli-l-{4-[4-fenyyli-l-(1,2,3,6-tetrahyd- * · , ,.: ropyridinyyli) ] butyyli }-lH-imidatsolihydrokloridista; t ;t 69. 1-{4-[4-fenyyli-l-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyy- 25 li)]butyyli}-lH-pyrrolihydrokloridista; 70. 1—{4 —[4-fenyyli-l-(1,2,3,6-tetrahydropyridinyy-li)]butyyli}-lH-pyrrolista; '·'* 71. 4-(4-kloorifenyyli)-1-[4-(4-hydroksi-4-fenyyli- 1-piperidinyyli)butyyli]-ΙΗ-pyratsolista; I 30 72. l-{4-[4-(4-fluorifenyyli)-4-hydroksi-l-piperi- dinyyli]butyyli}-ΙΗ-bentsimidatsolista; 73. 4-kloori-l-{4-[4-hydroksi-4-(3-trifluorimetyy-lifenyyli)-1-piperidinyyli]butyyli}-ΙΗ-pyratsolista; * 74. l-{4-[4-(4-fluorifenyyli)-4-hydroksi-l-piperi-(i 35 dinyyli]butyyli}-lH-indatsolista; » 116386 4 4 75. 2—{4—[4—(4-fluorifenyyli)-4-hydroksi-l-piperi-dinyyli]butyyli}-2H-indatsolista; 76. 2—{4— [4— (4-fluorifenyyli)-4-hydroksi-l-piperi-dinyyli]butyyli}-2H-bentsotriatsolista; 5 77. l-{4-[4-(4-fluorifenyyli)-4-hydroksi-l-piperi- dinyyli]butyyli}-2H-bentsotriatsolista; 78. 3-kloori-l-{4-[4-fenyyli-1-(1,2,3,6-tetrahyd-ropyridinyyli)butyyli}-lH-indatsolista; 79. 3-kloori-l-{4-[4-fenyyli-1-(1,2,3,6-tetrahyd-10 ropyridinyyli)butyyli}-lH-indatsolihydrokloridista.

3. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava (I), tunnettu siitä, että toteutetaan vähintään yksi seuraavista reaktioista: 15 3.1. saatetaan reagoimaan spiraaniyhdiste, jolla on yleinen kaava (II) R£>Aw^(CH’,m (II) j ossa ' , 20 radikaaleilla Ri, R2, R3 ja A on edellä annetut mer kitykset, m on 2 ja X esittää poistuvaa ryhmää, kuten kloo- 1. ria, bromia, mesyylioksia tai tosyylioksia, : * typpeä sisältävän heterosyklin kanssa, jolla on yleinen kaava (III) : 25 45 11 6586 Z/R‘ HN I 5 l"" jossa radikaaleilla Zx, Z2, Z4 ja R6 on edellä annetut merkitykset; 10 3.2. saatetaan samanaikaisesti reagoimaan "yhdessä astiassa" yleisen kaavan (IV) mukainen johdannainen, yleisen kaavan (V) mukainen alkyloimisaine ja yleisen kaavan (III) mukainen, typpeä sisältävä heterosykli, R.

15 I _ . R. y*\ / \ /·=< (iv) (v) (m ) 20 jolloin kaavoissa symboleilla Rx, R2, R3, A, X, n, Zx, Z2, Z4 ja R6 on edellä annetut merkitykset; 3.3. saatetaan reagoimaan alkyloimisolosuhteissa ; amiinit, joilla on yleinen kaava (IV) * ♦ t » * (IV) 30 jossa | radikaaleilla Rx, R2, R3 ja A on edellä annetut mer-> : kitykset, johdannaisten kanssa, joilla on yleinen kaava (VI) 46 1 1 6386 Z^R‘ X (CH.)n— H J 5 (v>) jossa symboleilla X, n, Zx, Z2, Z4 ja R6 on edellä annetut merkitykset; 10 3.4. saatetaan reagoimaan alkyloimisolosuhteissa yhdiste, jolla on yleinen kaava (VII) 15 ‘ (VII) jossa 20 symboleilla Rt, R2, R3, n, X ja A on edellä annetut merkitykset, typpeä sisältävän heterosyklin kanssa, jolla on yleinen kaava (III) 2 hn I :: 25 V2* (III) jossa radikaaleilla Zlf Z2, Z4 ja R6 on edellä annetut merkitykset; , 30 3.5. dehydrataan yhdisteet, joilla on yleinen kaava '} (I) : 35 V //~Aw . Ra i (i) 116386 j ossa symboleilla Ri, R2, R3, η, Ζχ, Z2, Z4 ja R6 on edellä annetut merkitykset, A esittää hiiliatomia, joka on kytketty hydroksyyliryhmään (C-OH) ja katkoviiva esittää ylimää-5 räisen sidoksen puuttumista; 3.6. kytketään metalliorgaaniset reagenssit, esimerkiksi fenyylilitium- tai fenyylimagnesiumbromidi, yhdisteisiin, joilla on yleinen kaava (VIII) i° \ 0=( N— (CH.)n N I \-j V21 (Vili) 15 jossa symboleilla n, Ζχ, Z2, Z4 ja R6 on edellä annetut merkitykset ; 3.7. pelkistetään yhdisteet, joilla on yleinen kaava (IX) 20 :3 äs (IX) • » · 1!! jossa ’ symboleilla Rx, R2, R3, A, n, Ζχ, Z2, Z4 ja R6 on edellä annetut merkitykset. :·: : 30

4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen yhdiste, jolla on yleinen kaava (I), ja sen fysiologisesti hyväksyt-tävät suolat lääkkeenä, erityisesti lääkkeenä, jolla on hoidollista aktiivisuutta ahdistuneisuuden, psykoosin, epi- · ·’ lepsian, kouristuksen, liikuntakykyyn liittyvien ongelmien, 35 muistinmenetyksen, aivoverisuonisairauksien tai vanhuuden dementian hoitamiseksi. 116386

5. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu siitä, että se sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävän täyteaineen lisäksi vähintään yhden patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukaisen yhdisteen, jolla on yleinen kaava (I), tai sen fy-5 siologisesti hyväksyttävää suolaa. 1 * · • » 116386