JP2010513523A - 複素環式化合物ならびに炎症、血管形成および癌の治療におけるこれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Xは、CR1またはNであり;
Yは、(C1−C6)アルキレン、または(C1−C6)アルケニレンであり、ここで、同一炭素原子上または隣接した炭素原子上の置換基は、結合してC3からC6員シクロアルキル環、またはC5−C6ヘテロシクリル環を形成することができ;
Zは、
pおよびp*は、それぞれ独立に存在しないまたは結合であり;
R1は、出現ごとに、独立に
a)H、ハロ、または
b)アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、これらのいずれも、1つ以上のR10で独立に置換されていてよく;
R2は、H、NR7、NHC(=O)NR8R9、NHC(=S)NR8R9であり、
またはR1およびR2は、これらが結合している環と一緒になって結合して、キノリン、キナゾリン、アザインドール、ピロロ[2,3−d]ピリミジン、アザベンゾチオフェン、チエノ[3,2−b]ピリジン、ナフチリジン、およびアザインダゾールから選択される環を形成し、これらのいずれも1つ以上のR10で独立に置換されていてよく;
R3は、H、NHR7、C(=O)NHR7、NHC(=O)NR8R9、NHC(=S)NR8R9であり;
R4およびR4aは、H、およびアルキルから独立に選択され、またはR4およびR4aは、結合して=Oを形成し;
R5は、H、C(=O)NHR7、NHC(=O)NHR7またはNHC(=O)R7であり;
R6は、H、ハロ、C(=O)NHR7またはNHC(=O)R7、NHC(=O)NR8R9であり;
R7は、出現ごとに独立に
a)H、または
b)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、
ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、および2,3−ジヒドロインドールであり、これらのいずれも1つ以上のR10で独立に置換されていてよく;
R10は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、−NR8R9または−C(=O)NR8R9、NHC(=O)NR8R9であり;
R8およびR9は、独立に、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルであり、これらのいずれも1つ以上のR10で独立に置換されていてよい。]。
[式中、
R1およびR2は、独立にHまたはアルコキシであり;
R4およびR4aは、それぞれ水素であり、またはR4およびR4は、結合して=Oを形成し;
pは、存在しないまたは結合であり;
Xは、−C(=O)NH−、−NHC(=O)NH−または−NHC(=O)−であり、
R10は、出現ごとに、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、−NR8R9または−C(=O)NR8R9から独立に選択され、
R8およびR9は、独立に、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルであり、これらのいずれも1つ以上のR10で独立に置換されていてよく、
nは、0、1、2または3である。]。
[式中、
R4およびR4aは、それぞれ水素であり、またはR4およびR4は、結合して=Oを形成し;
pは、存在しないまたは結合であり;
Xは、−C(=O)NH−、−NHC(=O)NH−または−NHC(=O)−であり;
R10は、出現ごとに、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、−NR8R9または−C(=O)NR8R9から独立に選択され、
R8およびR9は、独立に、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルであり、これらのいずれも1つ以上のR10で独立に置換されていてよく;
nは、0、1、2または3である。]。
[式中、
R1およびR2は、独立にHまたはアルコキシであり;
R4およびR4aは、それぞれ水素であり、またはR4およびR4は、結合して=Oを形成し;
R8およびR9は、独立に、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキルであり、これらのいずれも1つ以上のR10で独立に置換されていてよい。]。
本発明の化合物は、それだけには限らないが、血管形成に関連した疾患の予防または治療に有用である。本発明の化合物は、VEGFR/KDR、c−kit、およびablなどのキナーゼ阻害活性を有する。本発明の化合物は、抗新形成剤として、またはVEGFの有害効果を最小化するために治療において有用である。本発明の化合物は、lckおよびsrc活性も阻害する。
「血管形成」は、組織内かん流(perfasion)に役立つ既存の血管床の任意の変化または新たな脈管構造の形成として定義される。これには、サイズ、成熟度、方向または流動性を変えて組織の血液かん流を改善するための既存の血管からの内皮細胞の萌芽による新たな血管の形成、または既存血管のリモデリングが含まれる。
2−チエニル、3−チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどが含まれる。
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として投与し得るが、これらは、本発明または他の薬剤の1種以上の化合物との併用でも使用し得る。併用で投与される場合、治療薬は、同時にまたは異なる時間に逐次的に投与される別々の組成物として製剤化することができ、または治療薬は、単一組成物として得ることができる。
本発明の化合物は、スキーム1−11の次の手順により合成することができ、ここで、置換基は、さらに記載された場合を除き、上記で式I−IVについて定義された通りである。
AcOH − 酢酸
BINAP − 2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル
BBr3 − 三臭化ホウ素
BH3−THF − ボラン−テトラヒドロフラン錯体
BOC − t−ブトキシカルボニル
BSA − ウシ血清アルブミン
n−BuLi − n−ブチルリチウム
CO − 一酸化炭素
C2O2Cl2または(COCl)2 − 塩化オキサリル
Cs2CO3 − 炭酸セシウム
CHCl3 − クロロホルム
Et2O − ジエチルエーテル
DCM、CH2Cl2 − 塩化メチレン
DIBAL − ジイソブチルアルミニウム水素化物
DIEA、DIPEA、ヒューニッヒ塩基 − ジイソプロピルエチルアミン
DMF − ジメチルホルムアミド
dppa − ジフェニルホスホリルアジド
DPPP − 1,3−ジフェニルホスフィノプロパン
DMAP − 4−ジメチルアミノピリジン
EtOAc、EA − 酢酸エチル
EtOH − エタノール
Et2O − ジエチルエーテル
EDC、EDCI − 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
EtNH2 − エチルアミン
FBS − ウシ胎児血清
g − グラム
h − 時間
HCl − 塩酸
HOAt − 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBt − 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
H2 − 水素
H2O − 水
H2O2 − 過酸化水素
HATU − O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル−)N,N,N’,N’,テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
KOH − 水酸化カリウム
K2CO3 − 炭酸カリウム
K3PO4 − リン酸カリウム
KMnO4 − 過マンガン酸カリウム
LAH − リチウムアルミニウム水素化物
LiHMDS − リチウム−ビス(トリメチルシリル)−アミド
LiOH − 水酸化リチウム
MgSO4 − 硫酸マグネシウム
MCPBA − メタ−クロロ過安息香酸
MeOH、CH3OH − メタノール
MeNH2 − メチルアミン
NH4Cl − 塩化アンモニウム
NH4OH − 水酸化アンモニウム
NMP − N−メチルピロリジノン
NaHCO3 − 重炭酸ナトリウム
NaN3 − アジ化ナトリウム
Na2SO − 硫酸ナトリウム
NaOH − 水酸化ナトリウム
NaH − 水素化ナトリウム
Na2SO4 − 硫酸ナトリウム
NaOt−Bu − tert−ブトキシドナトリウム
NaHB(OAc)3 − ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
N2 − 窒素
O/N − 一晩
POCl3 − オキシ塩化リン
Pd/C − 炭素上パラジウム
Pd2(dba)3 − ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム
Pd(OAC)2 − 酢酸パラジウム(II)
P(t−bu)3 − トリ(tert−ブチル)ホスフィン
PBS − リン酸緩衝食塩水
PyBop − ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
RT − 室温
SOCl2 − 塩化チオニル
TBTU − O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TBAI − テトラブチルアンモニウムヨウ化物
TFA − トリフルオロ酢酸
THF − テトラヒドロフラン
TEA,Et3N − トリエチルアミン
5−メトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(1g、4.39mmol)およびトリエチルアミン(666mg、6.58mmol)を、テトラヒドロフラン(30mL)中にほとんど溶解した。次いで、4−ピリジンカルボキシアルデヒド(Pyridinecarboxaldehyde)(494mg、4.61mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.3g、6.15mmol)を、この混合物に添加した。この反応混合物を、室温において一晩撹拌した。反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。テトラヒドロフランを真空下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して薄黄色の油として1.29gのメチル2−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボキシレートを得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:283.0(M+1)。
メチル2−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボキシレート(1.14g、4.04mmol)を、ジオキサン(15mL)および水(5mL)中に溶解し、次いで、2N水酸化ナトリウム水溶液(2.22mL、4.45mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で2日間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残った油をトルエンと共に共沸し、高真空下で乾燥して淡黄色の油/泡沫として1.25gのナトリウム2−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボキシレートを得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:269.0(M+1)。
ナトリウム2−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボキシレート(80mg、0.276mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)に溶解し、次いで、4−クロロアニリン(42mg、0.331mmol)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(133mg、0.414mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(56mg、0.552mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。この混合物を、真空下で濃縮した。残った橙色の油を、シリカゲルクロマトグラフィー(メタノール/ジクロロメタン中の1%から3%の7Nアンモニア)によって精製して薄黄色固体としてN−(4−クロロフェニル)−2−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボキシレート(89mg)を得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:378.0(M+1)。
出発原料であるメチル2−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボキシレートを、方法1の段階(a)について上記に記載されたものと類似の方法を用いて調製した。4−キノリンカルボキシアルデヒドを、この反応のためのアルデヒド源として使用した。
メチル2−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボキシレート(1.2g、3.61mmol)を、ジオキサン(15mL)および水(5mL)に溶解し、次いで、2N水酸化ナトリウム水溶液(1.90mL、3.80mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で2日間撹拌し、次いで、真空下で濃縮してジオキサンを除去した。残った水溶液を、水で希釈し、次いで、1N水性塩酸(3.8mL)を添加してこの混合物をpH7にした。沈殿が生じ、これをガラスフリット上に回収し、最小量の水で洗浄し、次いでジクロロメタンで洗浄した。この固体を、高真空下で乾燥して白色固体として1.06gの2−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボン酸を得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:319.1(M+1)。
2−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボン酸(80mg、0.251mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1.2mL)に懸濁し、次いで、4−クロロアニリン(45mg、0.351mmol)、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(34mg、0.251mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(72mg、0.376mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(89mg、0.878mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で2日間撹拌し、次いで、真空下で濃縮した。この粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィー(50%から67%の酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して白色固体としてN−(4−クロロフェニル)−2−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボキサミド(92mg)を得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:428.1(M+1)。
N−(1−アセチル−3,3−ジメチルインドリン−6−イル)−2−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボキサミドを、方法2に記載された通りに調製した。
N−(1−アセチル−3,3−ジメチルインドリン−6−イル)−2−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボキサミド(55mg、0.109mmol)を、エタノール(1.25mL)にほとんど溶解し、次いで、濃塩酸(0.745mL)を添加した。この反応混合物を、60℃において6時間加熱した。この混合物を、真空下で濃縮し、残留物を、少量の水で希釈した。この溶液を、6N水酸化ナトリウム水溶液の添加によりpH9−10にした。沈殿が生じ、これをガラスフリット上に回収し、最小量の水で洗浄し、次いでジクロロメタンで洗浄した。この固体を、高真空下で乾燥して黄褐色固体として35mgのN−(3,3−ジメチルインドリン−6−イル)−2−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボキサミドを得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:463.2(M+1)
次の化合物を、方法2に記載された通りに合成した。それぞれの場合において、適切なアニリンを、最終のカップリング段階において使用した。
N−(4−tert−ブチルフェニル)−2−((3,5−ジクロロピリジン−4−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボキサミドを、方法1に記載されたものと類似の方法を用いて調製した。段階(a)において、3,5−ジクロロ−4−ピリジンカルボキシアルデヒド(pyridinecarboxaldehyde)をアルデヒド源として使用し、段階(b)において、反応物を、40℃に一晩加熱した。MS(ESI、陽イオン)m/z:468.1(M+1)。
1,2,3,4−テトラヒドロ−5−アミノイソキノリン(500mg、3.37mmol)を、テトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、次いで、4−キノリンカルボキシアルデヒド(quinolincarboxaldehyde)(556mg、3.54mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(786mg、3.71mmol)を添加した。反応混合物を、室温において一晩撹拌した。反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、次いで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー(50%から80%の酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製して黄色固体として2−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−アミン(805mg)を得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:290.1(M+l)。
2−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−アミン(80mg、0.277mmol)を、テトラヒドロフラン(1mL)に懸濁し、次いで、2−フルオロフェニルイソシアネート(38mg、0.277mmol)のテトラヒドロフラン(0.5mL)中の溶液を添加した。この反応混合物を、室温において2日間撹拌した。生成物が反応混合物から沈殿し、これをガラスフリット上で回収し、最小量のテトラヒドロフランで洗浄し、次いでジクロロメタンで洗浄した。この固体を、高真空下で乾燥して白色固体として78mgの1−(2−フルオロフェニル)−3−(2−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)尿素を得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:427.1(M+1)。
出発原料である2−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−アミンを方法3の段階(a)に先に記載された通りに調製した。
2−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−アミン(80mg、0.277)を、ジクロロメタン(1mL)に懸濁し、次いで、4−tert−ブチルベンゾイルクロリド(57mg、0.291mmol)のジクロロメタン(0.5mL)中の溶液およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(56mg、0.554mmol)を添加した。この反応混合物を、室温において2日間撹拌した。この反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(40%から60%の酢酸エチル/ヘキサン)を使用して直接に精製して薄黄色固体として4−tert−ブチル−N−(2−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−イル)ベンズアミド(107mg)を得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:450.2(M+1)。
メチル2−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボキシレートを、方法1の段階(a)に先に記載された通りに調製した。
メチル2−(ピリジン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボキシレート(500mg、1.51mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶解し、次いで、18−クラウン−6(40mg、0.151mmol)を添加し、次いで、過マンガン酸カリウム(358mg、2.26mmol)を、ゆっくりと添加した。この反応混合物を、室温において一晩撹拌した。反応を、この混合物が無色になるまで飽和メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水性1N塩酸を、沈殿が溶解し、この混合物が透明になるまで、この混合物に添加した。この反応混合物を、水で希釈し、次いでジクロロメタンによって抽出した。有機層を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィー(67%から75%の酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して白色固体としてメチル1−オキソ−2−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボキシレート(395mg)を得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:347.1(M+1)。
1−オキソ−2−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボン酸を、方法2の段階(b)に先に記載された通りに調製した。
N−(3,4−ジメチルフェニル)−1−オキソ−2−(キノリン−4−イルメチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボキサミドを、3,4−ジメチルアニリンを用いて方法2の段階(c)に先に記載された通りに調製した。MS(ESI、陽イオン)m/z:436.2(M+1)。
4−クロロ−6,7−ジメトキシキノリン(3g、13.45mmol)、酢酸パラジウム(605mg、2.69mmol)および1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(1.39g、3.36mmol)を、圧力管に添加し、次いで、N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解した。一酸化炭素ガスを、10−15分間この混合物に通気した。この反応混合物を、85℃において一晩加熱した。追加の酢酸パラジウム(303mg、1.35mmol)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(277mg、0.671mmol)およびメタノール(2mL)を、この反応混合物に添加し、次いで、一酸化炭素を、10分間この溶液に通気した。次いで、この反応混合物を、85℃において再び一晩加熱した。この混合物を、真空下で濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィー(1%メタノール/ジクロロメタン、次いで50%−67%の酢酸エチル/ヘキサン)によって2回精製して薄黄色固体としてメチル6,7−ジメトキシキノリン−4−カルボキシレート(2.07g)を得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:248.0(M+1)。
水素化アルミニウムリチウム(262mg、6.90mmol)を、テトラヒドロフラン(20mL)に懸濁し、次いで−78℃に冷却した。メチル6,7−ジメトキシキノリン−4−カルボキシレート(1.55g、6.27mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中の溶液を、一滴ずつ添加した。この反応混合物を、−78℃において4時間撹拌した。反応を、酢酸エチル(6mL)によってクエンチし、次いで、硫酸ナトリウム十水和物を添加し、この混合物を室温に温め、一晩撹拌した。この混合物を、ろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。残った固体を、ジクロロメタンと共に磨砕し、ろ過し、高真空下で乾燥して薄黄色固体として1.2gの(6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)メタノールを得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:220.0(M+1)。
(6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)メタノール(1.11g、5.07mmol)を、0℃において塩化チオニル(10mL)に溶解した。この反応混合物を、0℃において20分間撹拌し、次いで、室温に温め、3.5時間撹拌した。この反応混合物を、ベンゼン(20ml)によって希釈し、次いで、真空下で濃縮した。残った固体を、ベンゼンと共に磨砕し、次いで、高真空下で乾燥して黄色固体として1.35gの4−(クロロメチル)−6,7−ジメトキシキノリン塩酸塩を得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:238.0(M+1)。
5−メトキシカルボニル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩(582mg、2.56mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(9mL)に懸濁し、次いで、トリエチルアミン(833mg、8.23mmol)およびヨウ化ナトリウム(137mg、0.915mmol)を添加した。この反応混合物を、室温において一晩撹拌した。この混合物を、真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルに溶解した。有機層を、飽和含水重炭酸ナトリウムおよび食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下で濃縮して黄色の泡沫として(640mg)のメチル2−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボキシレートを得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:393.1(M+l)。
2−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボン酸を、方法2の段階(b)に先に記載された通りに調製した。
N−(4−tert−ブチルフェニル)−2−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボキサミドを、4−tert−ブチルアニリンを用いて方法2の段階(c)において記載された通りに調製した。MS(ESI、陽イオン)m/z:510.2(M+1)。
メチル2−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボキシレートを、方法6に先に記載された通りに調製した。
N−(4−tert−ブチルフェニル)−2−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)メチル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボキサミドを、方法5に先に記載された通りに調製した。MS(ESI、陽イオン)m/z:524.2(M+1)。
2−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)メチル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボン酸を、方法7に先に記載された通りに調製した。
2−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)メチル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボン酸(126mg、0.321mmol)を、ジクロロメタン(4mL)に懸濁し、次いで、N,N−ジメチルホルムアミド(3−4滴)および塩化オキサリル(0.442mL、0.643mmol)を添加した。この反応混合物を、室温において4.5時間撹拌した。この混合物を、真空下で濃縮し、次いで、高真空下で一晩乾燥して薄黄色固体として2−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)メチル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボニルクロリド(150mg)を得た。メチルエステルについてMS(ESI、陽イオン)m/z:407.1(M+1)。
2−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)メチル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボニルクロリド(75mg、0.168mmol)を、ジクロロメタン(1mL)に懸濁し、次いで、4−フルオロ−3−トリフルオロメチルアニリン(36mg、0.201mmol)のジクロロメタン(0.5mL)中の溶液およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(65mg、0.504mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で2日間撹拌した。この反応混合物を、シリカゲルクロマトグラフィー(3%メタノール/ジクロロメタン)によって直接に精製して淡黄色固体として2−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)メチル)−N−(4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−5−カルボキサミド(46mg)を得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:554.2(M+1)。
−15℃における氷−アセトン浴中の窒素下の二口フラスコに、ボロントリフルオリドジエチルエーテレート(0.94ml、7.5mmol)を添加した。次いで、テトラヒドロフラン(10ml)中の2−アミノ−4−クロロ安息香酸(0.86g、5.0mmol)を添加し、次いで、テトラヒドロフラン(5ml)中の亜硝酸t−ブチル(0.71ml、6.0mmol)を、急速に撹拌している溶液に10分かけて一滴ずつ添加した。この反応混合物を、−15℃において10分間撹拌し、次いで、5℃において20分間撹拌した。ペンタン(40ml)を添加した。この沈殿を、ろ過によって回収した。この固体を、冷エーテルで洗浄し、真空ポンプで乾燥して所望の4−クロロ−2−ジアゾニウムテトラフルオロボレート安息香酸を得た。
4−クロロ−2−ジアゾニウムテトラフルオロボレート安息香酸(0.68g、2.5mmol)、カリウムトリメチル(ビニル)ボレート(0.40g、3.0mmol)およびトランス−ジ(D−アセタト)ビス[−(ジ−o−トリル−ホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(dipallsdium)(II)(0.12g、0.13mmol)を、窒素下のフラスコ中で混合し、脱気したメタノール(5ml)を添加した。この反応混合物を、室温において30分間撹拌し、次いで、エーテルで希釈し、食塩水で3回洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン中の2%酢酸)によって精製して4−クロロ−2−ビニル安息香酸を得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:183(M+1)。
4−クロロ−6,7−ジメトキシキノリン(2.0g、9.0mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(12ml)に溶解した。この混合物を、窒素下で脱気した。次いで、シアン化亜鉛(II)(0.66g、5.8mml)、亜鉛(0.084g、1.3mmol)、トリス(ジベンジリデン−アセトン)ジパラジウム(0)(0.17g、0.19mmol)および1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.23g、0.41mmol)を添加した。この反応混合物を、150℃においてマイクロ波中で10分間加熱した。溶媒を除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサンから酢酸エチル)によって精製して6,7−ジメトキシキノリン−4−カルボニトリルが得られ、これをエタノール中の5%塩酸(濃)に溶解し、Pd/C(触媒)と共に水素バルーン下で撹拌した。セライトを通してろ過した後、ろ液を回収し、濃縮して(6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)メタンアミニウムクロリドを得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:219(M+1)。
(6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)メタンアミニウムクロリド(0.80g、2.8mmol)、4−クロロ−2−ビニル安息香酸(0.46g、2.5mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.58g、3.0mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.41g、3.0mmol)を、塩化メチレン(30ml)中で混合し、次いで、トリエチルアミン(1.4ml、10.0mmol)を添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して4−クロロ−N−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)メチル)−2−ビニルベンズアミドを得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:383(M+1)。
4−クロロ−N−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)メチル)−2−ビニルベンズアミド(0.084g、0.22mmol)、酢酸ナトリウム(0.036g、0.44mmol)、および酢酸パラジウム(0.002g、0.011mmol)を、DMSO(5ml)中で混合した。この反応混合物を、100℃において酸素バルーン下で一晩撹拌した。この混合物を、水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を、水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製材料を、酢酸エチルを用いる分取TLCプレートによって精製して6−クロロ−2−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)メチル)イソキノリン−1(2H)−オンを得た。MS(ESI、陽イオン)m/z:381(M+1)。1H NMR(CDCl3):4.03(6H,s)、4.80(1H,d)、5.95(1H,d)、5.40(2H,s)、7.05(1H,d)、7.40(1H,s)、7.56(2H,m)、7.70(1H,s)、7.87(1H,d)、8.64(1H,d)。
4−(クロロメチル)−6,7−ジメトキシキノリン塩酸塩(0.75g、2.74mmol)、tert−ブチルピペリジン−4−イルカルバメート(0.77g、3.84mmol)、および炭酸セシウム(2.68g、8.23mmol)を、DMF(14mL)に溶解し、撹拌しながら80℃に加熱した。4時間後、この反応物を冷却し、DMFを除去し、この化合物を、DCM(150mL)および水(20mL)に溶解した。水層をDCM(50mL)で2回抽出した。有機分を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して所望の生成物であるtert−ブチル1−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)メチル)ピペリジン−4−イルカルバメート(1.04g、2.60mmol、95%収率)を得た。MS(ESI 陽イオン)m/z:402.2(MH+)。C22H31N3O4について計算した正確な質量:4011HNMR(400MHz,CDCl3):8.64−8.65(d,J=4.4Hz,1H)、7.58(s,1H)、7.42(s,1H)、7.23−7.24(d,J=4.4Hz,1H)、4.57−4.59(m,1H)、4.03(s,3H)、4.01(s,3H)、3.83(s,2H)、2.82−2.85(bd,J=11.6Hz,2H)、2.18−2.24(bt,J=10.8Hz,2H)、1.92−1.95(bd,J=12.4Hz,2H)、1.44(s,9H)、1.41−1.44(m,2H,重複)。
tert−ブチル1−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)メチル)ピペリジン−4−イルカルバメート(1g、2.49mmol)を、DCM(25mL)に溶解した。撹拌しながら、TFA(1.9mL、25mmol)を、室温において一滴ずつ添加し、この反応物を、15時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製化合物を、EtOAc(150mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム(20mL)で洗浄した。有機分を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。この混合物を、100%DCMから7%MeOHを用いてカラム溶出して所望の生成物である1−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)メチル)ピペリジン−4−アミン(0.54g、1.79mmol、72%収率)を得た。MS(EST 陽イオン)m/z:302.2(MH+)。C17H23N3O2について計算した正確な質量:301。1HNMR(400MHz,CDCl3):8.63−8.64(d,J=4.4Hz,1H)、7.63(s,1H)、7.41(s,1H)、7.22−7.23(d,J=4.4Hz,1H)、4.03(s,3H)、4.01(s,3H)、3.83(s,2H)、2.84−2.87(bd,J=12.0Hz,2H)、2.70−2.73(m,1H)、2.11−2.16(bt,J=11.2Hz,2H)、1.78−1.82(bd,J=12.8Hz,2H)、1.37−1.41(m,2H)。
1−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)メチル)ピペリジン−4−アミン(150mg、0.50mmol)を、DCM(5mL)に溶解した。撹拌しながら、4−クロロフェニルイソシアネート(84uL、0.65mmol)を、室温において一滴ずつ添加し、この反応物を、15時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製化合物を、100%DCMから5%MeOHを用いてカラム溶出して所望の生成物である1−(4−クロロフェニル)−3−(1−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)尿素(50mg、0.11mmol、22%収率)を得た。MS(ESI 陽イオン)m/z:455.2(MH+)。C24H27C1N4O3について計算した正確な質量:454。
1−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)メチル)ピペリジン−4−アミンを、方法10に先に記載された通りに調製した。
5−メチルイソオキサゾール−3−アミン(250mg、2.59mmol)およびp−ニトロフェニルクロロフォルメート(539mg、2.68mmol)のTHF(6mL)中の溶液を、室温において15分間撹拌した後、この溶液を、真空中で濃縮した。表題化合物を、さらに精製することなく直ちに次の反応において使用した。MS(ESI、陽イオン)m/z:264.1(M+1)。C11H9N3O5について計算した質量:263。1HNMR(400MHz,CDCl3):8.30−8.32(d,J=9.2Hz,2H)、7.72(bs,1H)、7.39−7.41(d,J=8.8Hz,2H)、6.54(s,1H)、2.41(s,3H)。
1−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)メチル)ピペリジン−4−アミン(150mg、0.50mmol)および4−ニトロフェニルチアゾール−2−イルカルバメート(144mg、0.55mmol)のDCM(5mL)中の撹拌している溶液に、RTにおいてDIPEA(173uL、1.00mmol)を添加した。この混合物を、15h撹拌した後、この溶液を真空中で濃縮した。15:1のDCM:MeOHを用いる分取TLCプレートによる精製によって、所望の化合物である1−(1−((6,7−ジメトキシキノリン−4−イル)メチル)ピペリジン−4−イル)−3−(5−メチルイソオキサゾール−3−イル)尿素(80mg、0.19mmol、38%収率)が得られた。MS(EST 陽イオン)m/z:426.2(MH+)。C22H27N5O4について計算した正確な質量:425。1HNMR(400MHz,CDCl3):8.66−8.67(d,J=4.4Hz,1H)、8.36(bs,1H)、7.60(s,1H)、7.45(s,1H)、7.27−7.28(m,1H,残在溶媒で隠れている)、5.83(s,1H)、4.05(s,6H)、3.87(s,2H)、3.83−3.85(m,1H)、2.83−2.85(bd,J=10.0Hz,2H)、2.37(s,3H)、2.31−2.36(bt,J=10.4Hz,2H重複)、1.99−2.02(bd,J=11.2Hz,2H)、1.58−1.66(m,2H)。
本発明の化合物の薬理学的性質は、以下に記載されたものなどのインビトロアッセイ、および当技術分野で知られた他の方法によって確認され得る。
ヒト臍静脈内皮細胞を、ドナーのプールから採取された冷凍保存細胞としてClonetics,Inc.から購入する。継代1のこれらの細胞を、解凍し、継代2または3までEBM−2完全培地中で増殖させる。細胞を、トリプシン処理し、DMEM+10%FBS+抗生物質中で洗浄し、1000rpmで10分間スピンする。細胞の遠心分離前に、少量を細胞計数用に回収する。遠心分離後、培地を廃棄し、細胞を、適切な量のDMEM+10%FBS+抗生物質中に再懸濁して3×105細胞/mLの濃度にする。別の細胞計数を実施して細胞濃度を確認する。細胞を、DMEM+10%FBS+抗生物質中の3×104細胞/mLに希釈し、100μLの細胞を、96ウェルプレートに添加した。細胞を37℃において22h温置する。
生存時の態様:約250gの体重の雌のSprague Dawleyラットを、5つの処置群の1つに無作為に割り付けた。ビヒクルまたは化合物による前処置を、手術の24h前に経口投与し、さらに7日間、1日に1回継続した。手術の日に、ラットに、イソフルオランガス室(2.5リットル/分の酸素+イソフルオランを供給する)中で一時的に麻酔をかけた。次いで、オトスコープを、動物の口の中に配置して声帯が目に見えるようにした。先端を鈍らせたワイヤーを、声帯間に送り、気管内テフロンチューブ(Small Parts Inc.TFE−standard Wall R−SWTT−l8)の配置のためのガイドとして使用した。体積制御ベンチレーター(Harvard Apparatus,Inc.Model 683)を、気管内チューブに接続して酸素および3%イソフルオランの混合物を供給した。深い麻酔を達成した後、ひげを短く刈り、眼域および眼を、Betadine石鹸で穏やかに洗浄し、無菌食塩水ですすいだ。角膜に、プロパラカインHCl眼科用局所麻酔溶液(0.5%)(Bausch and Lomb Pharmaceuticals、Tampa FL)の1から2滴を注いだ。次いで、ラットを、解剖顕微鏡下に置き、角膜表面に焦点を合わせた。垂直な切開を、ダイヤモンドブレードナイフを用いて角膜の中線上に行った。ポケットを、先のとがった鋏を用いて作製して、間質の結合組織層を分離し眼の角膜輪部に向けてトンネルを作製した。ポケットの先端および角膜輪部の間の距離は、約1.5mmであった。ポケットを作製した後、浸漬ニトロセルロースディスクフィラー(Gelman Sciences、Ann Arbor MI.)を、ポケットの縁の下に挿入した。この外科的処置を両方の眼に行った。rHu−bFGF浸漬ディスクを、右眼の中に配置し、rHu−VEGF浸漬ディスクを、左眼の中に配置した。ビヒクル浸漬ディスクを両方の眼に配置した。ディスクを、輪部血管からの所望の距離の位置に押し入れた。眼科系抗生物質軟膏を眼に塗布して乾燥および感染症を防止した。7日後、ラットを、CO2窒息によって安楽死させ、眼を摘出した。眼の網膜半球を開窓して固定を促進し、眼をホルマリンに一晩浸けた。
死後の態様:固定液中の24h後、先のとがった鉗子およびかみそりの刃を用いて対象の角膜領域を眼から切り取った。網膜半球を切り取り、レンズを抜き取り廃棄した。角膜ドームを二分し、余分な角膜を切り落とした。次いで、虹彩、結膜および関連周縁腺を注意深く細かく切り落とした。最終的な切断を行って、ディスク、角膜輪部、および新血管形成の全領域を含む3×3mm四方を作製した。
全体画像記録:角膜検体を、Nikon SMZ−U立体顕微鏡(A.G.Heinz)に搭載したSony CatsEye DKC5000カメラ(A.G.Heinz、Irvine CA)を用いてデジタル写真撮影した。角膜を、蒸留水中に沈め、約5.0倍の倍率で透過照明によって写真撮影した。
画像解析:数値端点を、切除後に全載角膜から収集されたデジタル顕微鏡写真を用いて作製し、Metamorph画像解析システム(Universal Imaging Corporation、West Chester PA)での画像解析用に使用した。3つの測定値を取った。すなわち、角膜輪部からのディスク配置距離、ディスク配置距離の中間点における2.0mm垂直線に交わる血管の数、および閾値化により決定された拡散の血管面積パーセントである。
PBSビヒクル中の0.1%BSA:0.025gのBSAを、25.0mLの無菌1×リン酸緩衝食塩水に添加し、完全に溶解するまで穏やかに振とうし、0.2μmでろ過した。個々の1.0mLサンプルを25個の使い捨てバイアルに等分し、使用するまで−20℃で貯蔵した。rHu−bFGFディスクのために、1バイアルのこの0.1%BSA溶液を、RTで解凍した。解凍の後、DTTの100mM保存溶液の10μLを、1mlのBSAバイアルに添加して0.1%BSA中の1mMのDTTの最終濃度にした。
rHu−VEGF希釈:ディスク移植手術前に、上記の0.1%BSAビヒクルの23.8μLを、10μgのrHu−VEGF凍結乾燥バイアルに添加して10μMの最終濃度にした。
rHu−bFGF:180ng/μLの保存濃度:R&D rHu−bFGF:上記の適切なビヒクルの139μLを、25μgバイアル凍結乾燥バイアルに添加した。13.3μLの[180ng/μL]保存バイアルおよび26.6μLのビヒクルを添加して3.75μM濃度の最終濃度を得た。
ニトロセルロースディスク調製:20ゲージの針の先端を、まっすぐに切断し、エメリーペーパーによって斜角をつけてポンチを作製した。次いで、この先端を使用してニトロセルロース濾紙シート(Gelman Sciences)から0.5mm直径のディスクを切り出した。次いで、調製したディスクを、PBSビヒクル中の0.1%BSA、10μMのrHu−VEGF(R&D Systems、Minneapolis、MN)、または3.75μMのrHu−bFGF(R&D Systems、Minneapolis、MN)のいずれかの溶液を収容しているEppendorf小型遠心分離管に置き、使用前の45−60分間浸漬した。各ニトロセルロース濾紙ディスクは、約0.1μLの溶液を吸収する。
A431細胞(ATCC)を培地中で増殖し、回収し、5−8週齢の雌ヌードマウス(CD1 nu/nu、Charles River Labs)(n=5−15)に皮下注射する。経口胃管栄養法(10−200mpk/用量)による化合物のその後の投与は、腫瘍細胞抗原投与後0日から29日のいつからでも開始し、一般的に実験の期間中1日に1回または2回のいずれかで続く。腫瘍成長の進行を、3次元キャリパーでの測定によって追跡し、時間の関数として記録する。初期の統計解析を、分散の反復測定分析(RMANOVA)によって行い、次いで多重比較のためのScheffe事後試験行う。ビヒクル単独(Ora−Plus、pH2.0)は、陰性対照である。
LCK−均質時間分割蛍光(HTRF)キナーゼアッセイ:
LCK HTRFアッセイは、ATPの存在下で、LCKで開始し、ビオチニル化ペプチドガストリンをリン酸化する。この反応物は90分間温置する。アッセイをクエンチするために、検出試薬を添加し、これは、EDTAの存在により酵素を希釈することおよび金属をキレートすることの両方によって反応を停止する。検出試薬を添加した後、アッセイは、30分間温置し、検出試薬を平衡させる。
本発明内に同様に包含されるのは、1種以上の無毒の薬学的に許容される担体および/または希釈剤および/またはアジュバント(本明細書で「担体」材料と集合的に呼ばれる)ならびに、所望に応じて他の活性成分と共に式I−IVの活性化合物を含む医薬組成物のクラスである。本発明の活性化合物は、任意の適切な経路によって、好ましくはこのような経路に適合された医薬組成物の形態および目的とする治療に有効な用量で投与され得る。本発明の化合物および組成物は、例えば、(通常の薬学的に許容される担体、アジュバント、およびビヒクルを含有する)用量単位製剤において、経口で、粘膜的に、局所的に、直腸的に、(吸入スプレーによるなどの)経肺的に、または(血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内および注入技術を含めた)非経口で(parentally)投与され得る。
Claims (30)
- 式Iの化合物、
[式中、
Xは、CR1またはNであり;ならびに
Yは、(C1−C6)アルキレン、または(C1−C6)アルケニレンであり、ここで、同一炭素原子上または隣接した炭素原子上の置換基は、結合してC3からC6員シクロアルキル環、またはC5−C6ヘテロシクリル環を形成することができ;
Zは、
pおよびp*は、それぞれ独立に存在しないまたは結合であり;
R1は、出現ごとに、独立に
a)H、ハロ、または
b)アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、またはヘテロシクロアルキル(いずれも、1つ以上のR10で独立に置換されていてよい。)であり;
R2は、H、NR7、NHC(=O)NR8R9、NHC(=S)NR8R9であり、
またはR1およびR2は、これらが結合している環と一緒になって結合して、キノリン、キナゾリン、アザインドール、ピロロ[2,3−d]ピリミジン、アザベンゾチオフェン、チエノ[3,2−b]ピリジン、ナフチリジン、およびアザインダゾール(いずれも1つ以上のR10で独立に置換されていてよい。)から選択される環を形成し;
R3は、H、NHR7、C(=O)NHR7、NHC(=O)NR8R9、NHC(=S)NR8R9であり;
R4およびR4aは、H、およびアルキルから独立に選択され、またはR4およびR4aは、結合して=Oを形成し;
R5は、H、C(=O)NHR7、NHC(=O)NHR7またはNHC(=O)R7であり;
R6は、H、ハロ、C(=O)NHR7またはNHC(=O)R7、NHC(=O)NR8R9であり;
R7は、出現ごとに独立に
a)H、または
b)アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル、アリールアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、および2,3−ジヒドロインドール(いずれも1つ以上のR10で独立に置換されていてよい。)であり;
R10は、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、−NR8R9または−C(=O)NR8R9、NHC(=O)NR8R9であり;
R8およびR9は、独立に、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキル(いずれも1つ以上のR10で独立に置換されていてよい。)である。]。 - pが結合である、請求項2の化合物。
- pが存在しない、請求項2の化合物。
- YがCH2である、請求項1の化合物。
- R1およびR2が、それぞれ水素である、請求項5の化合物。
- R1およびR2が、これらが結合している環と一緒になって結合して6,7−ジメトキシキノリン、およびキノリンから選択される環を形成する、請求項5の化合物。
- Yが、CH2であり;ならびに
R5が、C(=O)NHR7、またはNHC(=O)R7またはNHC(=O)NHR8である、請求項8の化合物。 - R7およびR8が、独立にフェニル、シクロアルキルまたは2,3−ジヒドロインドール(いずれも1つ以上のR10で独立に置換されていてもよい。)である、請求項9の化合物。
- 式IIの化合物、
[式中、
R1およびR2は、独立にHまたはアルコキシであり;
R4およびR4aは、それぞれ水素であり、またはR4およびR4は、結合して=Oを形成し;
pは、存在しないまたは結合であり;
Xは、−C(=O)NH−、−NHC(=O)NH−または−NHC(=O)−であり、
R10は、出現ごとに、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、−NR8R9または−C(=O)NR8R9から独立に選択され、
R8およびR9は、独立に、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキル(いずれも1つ以上のR10で独立に置換されていてよい。)であり、
nは、0、1、2または3である。]。 - 式IIIの化合物、
[式中、
R4およびR4aは、それぞれ水素であり、またはR4およびR4は、結合して=Oを形成し;
pは、存在しないまたは結合であり;
Xは、−C(=O)NH−、−NHC(=O)NH−または−NHC(=O)−であり;
R10は、出現ごとに、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、−NR8R9または−C(=O)NR8R9から独立に選択され、
R8およびR9は、独立に、H、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、およびヘテロシクロアルキル(いずれも1つ以上のR10で独立に置換されていてよい。)であり;
nは、0、1、2または3である。]。 - 薬学的に許容される担体および請求項1の化合物を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体および請求項13の化合物を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体および請求項14の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項1の化合物の有効量を投与することを含む、対象における癌の治療方法。
- 抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫剤、インターフェロン型薬剤およびその他の薬剤から選択される化合物との併用を含む、請求項15の方法。
- 請求項1の化合物の有効量を投与することを含む、対象における血管形成の治療方法。
- 請求項1の化合物の有効量を投与することを含む、哺乳類における増殖に関連した障害の治療方法。
- 請求項1の化合物の有効量を投与することを含む、対象における腫瘍中の血流の低減方法。
- 請求項1の化合物の有効量を投与することを含む、対象における腫瘍サイズの低減方法。
- 請求項1の化合物の有効量を投与することを含む、対象における糖尿病性網膜症の治療方法。
- 請求項1の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における炎症の治療方法。
- 請求項1の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類におけるT細胞活性化の阻害方法。
- 請求項1の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、または骨関節炎の治療方法。
- 請求項1の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における臓器移植拒絶、急性移植拒絶または異種移植片拒絶または同種移植片拒絶、または移植寛容誘導の治療方法。
- 請求項1の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における虚血性傷害または再かん流傷害、心筋梗塞、または脳卒中の治療方法。
- 請求項1の化合物の治療有効量を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における多発性硬化、(潰瘍性大腸炎、クローン病、ループス、接触過敏症、遅延型過敏症、グルテン過敏性腸疾患を含めた)炎症性腸疾患、1型糖尿病、乾癬、接触性皮膚炎、橋本甲状腺炎、シェーグレン症候群、自己免疫性甲状腺機能亢進症、アジソン病、自己免疫性多腺疾患、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン・バレー症候群、糸球体腎炎、血清病、じんましん(uticaria)、アレルギー疾患、ぜんそく、枯草熱、アレルギー性鼻炎、スクレラシエルマ、菌状息肉腫、皮膚筋炎、円形脱毛、慢性光線性皮膚炎、湿疹、ベーチェット病、掌蹠膿疱症(Pustulosis palmoplanteris)、壊疽性膿皮症(Pyoderma gangrenum)、セザリー症候群、アトピー性皮膚炎、全身性強皮症、原局性強皮症またはアトピー性皮膚炎の治療方法。
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