ES2391386T3 - Derivados de pirrolopiridina para el tratamiento de enfermedades cancerosas - Google Patents
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Abstract
Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionándose el compuesto deN-(4-terc-butilfenil)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida;N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida;N-(4-espiro-1'-ciclopropan-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida;N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida;2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]-N-{3-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}nicotinamida;N-(4-terc-butilfenil)-2-[(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida;N-{3,3-dimetil-1-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilcarbonil]-2,3-dihidro-1H-indol-6-il}-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida;2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]-N-[3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-5-(trifluorometil)fenil]nicotinamida;N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)amino]nicotinamida;N-(4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinolinil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-amino)-3-piridincarboxamida;N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida;N-(4,4-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida;N-[4-terc-butil-3-(2-dimetilamino-acetilamino)-fenil]-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida;N-(5,5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-8-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida;N-(3-((((2S)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)-4-(pentafluoroetil)fenil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida.
Description
Derivados de pirrolopiridina para el tratamiento de enfermedades cancerosas
La presente invención se encuentra en el campo de los agentes farmacéuticos y se refiere específicamente a compuestos, composiciones y usos.
Las proteínas cinasas representan una gran familia de proteínas que desempeñan un papel principal en la regulación de una gran variedad de procesos celulares, manteniendo el control sobre la función celular. Una lista parcial de proteínas cinasas incluye abl, Akt, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src,c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes y Zap70. La inhibición de tales cinasas se ha convertido en una diana terapéutica importante.
Se sabe que determinadas enfermedades están asociadas con la angiogénesis desregulada, por ejemplo, la neovascularización ocular, tales como retinopatías (incluida la retinopatía diabética), degeneración macular asociada a la edad, psoriaris, hemangioblastoma, hemangioma, arterioesclerosis, enfermedades inflamatorias, tales como enfermedades reumatoides o inflamatorias reumáticas, especialmente la artritis (incluida la artritis reumatoide), u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónica, ateroesclerosis arterial o posterior a trasplante, endometriosis y enfermedades neoplásicas, por ejemplo, los llamados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias).
En el centro de la red que regula el crecimiento y la diferenciación del sistema vascular y sus componentes, durante el desarrollo tanto embrionario como el crecimiento normal, y en un amplio número de anomalías patológicas y enfermedades, se encuentra el factor angiogénico conocido como ''factor de crecimiento endotelial vascular" (VEGF; denominado originalmente "factor de permeabilidad vascular", VPF), junto con sus receptores celulares (véase G. Breier et al., Trends in Cell Biology, 6:454-456 (1996)).
El VEGF es una glucoproteína de 46 kDa dimérica, enlazada con puentes disulfuro, relacionada con el "factor de crecimiento derivado de plaquetas" (PDGF); la producen líneas celulares normales y líneas celulares tumorales; es un mitógeno específico de células endoteliales; muestra actividad angiogénica en sistemas de prueba in vivo (p. ej., córnea de conejo); es quimiotáctica para células endoteliales y monocitos; e induce activadores de plasminógeno en células endoteliales, que están implicados en la degradación proteolítica de la matriz extracelular durante la formación de capilares. Se conocen una serie de isoformas del VEGF, que muestran actividad biológica comparable, pero difieren en el tipo de células que las secretan y en su capacidad de unión a heparina. Además, existen otros miembros de la familia del VEGF, tales como el "factor de crecimiento placentario" (PIGF) y el VEGF-C.
Los receptores del VEGF (VEGFR) son receptores tirosina cinasa transmembranosos. Se caracterizan por un dominio extracelular con siete dominios de tipo inmunoglobulina y un dominio tirosina cinasa intracelular. Se conocen diversos tipos de receptores de VEGF, p. ej., VEGFR-1 (también conocido como flt-1), VEGFR-2 (también conocido como KDR) y VEGFR-3.
Un gran número de tumores humanos, especialmente gliomas y carcinomas, expresan niveles altos de VEGF y sus receptores. Esto ha dado lugar a la hipótesis de que el VEGF liberado por células tumorales estimula el crecimiento de capilares sanguíneos y la proliferación de endotelio tumoral de una manera paracrina y, a través del suministro de sangre mejorado, acelera el crecimiento tumoral. La expresión de VEGF aumentada podría explicar la aparición de edema cerebral en pacientes con glioma. En estudios en los que se inhibió la expresión de VEGF o la actividad de VEGF se muestran pruebas directas del papel del VEGF como un factor de angiogénesis tumoral in vivo. Esto se logró con anticuerpos anti-VEGF, con mutantes VEGFR-2 dominantes negativos que inhibían la transducción de señales y con técnicas de ARN de VEGF antisentido. Todos los enfoques dieron lugar a una reducción del crecimiento de líneas celulares de glioma u otras líneas celulares tumorales in vivo como consecuencia de la angiogénesis tumoral inhibida.
La angiogénesis se considera un requisito previo ineludible para tumores que crecen hasta superar un diámetro de aproximadamente 1-2 mm; hasta este límite, pueden suministrarse oxígeno y nutrientes a las células tumorales por difusión. Por tanto, todos los tumores, independientemente de su origen y su causa, dependen de la angiogénesis para su crecimiento después de alcanzar un tamaño determinado.
Tres mecanismos principales desempeñan un papel importante en la actividad de los inhibidores de la angiogénesis frente a los tumores: 1) inhibición del crecimiento de los vasos, especialmente capilares, en tumores avasculares en reposo, con el resultado de que no existe crecimiento tumoral neto debido al equilibrio que se logra entre la muerte y la proliferación celular; 2) prevención de la migración de células tumorales debida a la ausencia de flujo sanguíneo hacia y desde los tumores; y 3) inhibición de la proliferación celular endotelial, evitando así el efecto estimulador del crecimiento paracrino ejercido sobre el tejido circundante por las células endoteliales que normalmente recubren el interior de los vasos. Véase R Connell y J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:77-114 (2001).
Los VEGF son únicos en cuanto que son los únicos factores de crecimiento angiogénicos que se sabe que contribuyen a la hiperpermeabilidad vascular y la formación del edema. De hecho, la hiperpermeabilidad vascular y el edema asociados con la expresión o administración de muchos otros factores de crecimiento parecen estar mediados a través de la producción de VEGF.
5 Las citocinas inflamatorias estimulan la producción de VEGF. La hipoxia da lugar a una notable regulación positiva del VEGF en numerosos tejidos, por lo que las situaciones que implican infarto, oclusión, isquemia, anemia o insuficiencia circulatoria provocan normalmente respuestas mediadas por VEGF/VPF. La hiperpermeabilidad vascular, el edema asociado, el intercambio transendotelial alterado y la extravasación macromolecular, que frecuentemente va acompañada de diapedesis, pueden dar lugar a depósito excesivo en la matriz, proliferación
10 estromal anómala, fibrosis, etc. En consecuencia, la hiperpermeabilidad mediada por VEGF puede contribuir significativamente a trastornos con estas características etiológicas. Como tal, los reguladores de la angiogénesis se han convertido en una diana terapéutica importante.
Trabajos recientes sobre la relación entre la inhibición de la angiogénesis y la supresión o reversión de la progresión tumoral se muestran prometedores en el tratamiento del cáncer (Nature 390:404-407 (1997)), especialmente el uso
15 de varios inhibidores de la angiogénesis en comparación con el efecto de un sólo inhibidor. Puede estimularse la angiogénesis mediante el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento fibroblástico básico (bFGF).
Tanto la angiogénesis, el proceso de brote de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasculatura existente, como la arteriogénesis, la remodelación de vasos pequeños en vasos de conducción mayores, son aspectos 20 fisiológicamente importantes del crecimiento vascular en tejidos adultos. Estos procesos de crecimiento vascular son necesarios para procesos beneficiosos tales como la reparación de tejidos, la cicatrización de heridas, la recuperación de la isquemia tisular y el ciclo menstrual. También son necesarios para el desarrollo de afecciones patológicas tales como el crecimiento de neoplasias, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, algunas formas de degeneración macular y determinadas patologías inflamatorias. La inhibición del crecimiento vascular en
25 estos contextos también ha mostrado efectos beneficiosos en modelos animales preclínicos. Por ejemplo, la inhibición de la angiogénesis mediante el bloqueo del factor de crecimiento endotelial vascular o su receptor ha dado lugar a la inhibición del crecimiento tumoral y en la retinopatía. Asimismo, el desarrollo de tejido de pannus en la artritis reumatoide implica angiogénesis y podría bloquearse mediante inhibidores de la angiogénesis.
La capacidad para estimular el crecimiento vascular tiene utilidad potencial para el tratamiento de patologías
30 inducidas por isquemia, tales como el infarto de miocardio, la arteriopatía coronaria, la vasculopatía periférica y la apoplejía. El brote de nuevos vasos y/o la expansión de vasos pequeños en tejidos isquémicos evitan la muerte del tejido isquémico e inducen la reparación tisular. Se sabe que determinadas enfermedades están asociadas con la angiogénesis desregulada, por ejemplo, la neovascularización ocular, tales como retinopatías (incluida la retinopatía diabética), degeneración macular asociada a la edad, psoriaris, hemangioblastoma, hemangioma, arterioesclerosis,
35 enfermedades inflamatorias, tales como enfermedades reumatoides o inflamatorias reumáticas, especialmente la artritis (incluida la artritis reumatoide), u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónica, ateroesclerosis arterial o posterior a trasplante, endometriosis y enfermedades neoplásicas, por ejemplo, los llamados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias).
Los documentos WO 2004/007458, WO 02/055501 y WO 02/066470 divulgan inhibidores de cinasas 40 estructuralmente diferentes a los de la presente invención.
Una clase ilustrativa de compuestos útiles en el tratamiento del cáncer y la angiogénesis se define por la fórmula I
en la que R se selecciona de arilo, 45 cicloalquilo, heterociclilo de 5-6 miembros y
heterociclilo bicíclico de 9-11 miembros y tricíclico de 11-14 miembros,
no sustituido o sustituido,
en la que R sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilenilo-C1-C4 opcionalmente sustituido, haloalcoxilo C1-2, feniloxilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C1-C6 de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo C2-C4 de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicliloxilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalcoxilo-C1-4 de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilsulfonilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilamino de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilcarbonilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquilcarbonilo C1-4 de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilcarbonilalquilo C1-4 de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquilcarbonilamino C1-4 de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicliloxicarbonilamino de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-2, aminoalquilo C1-4, nitro, amino, alquilsulfonilamino C1-3, hidroxilo, oxo, ciano, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C1-2, halosulfonilo, alquilcarbonilo C1-4, aminoalquilcarbonilo C1-4, alquilamino C1-3-alquilcarbonilo C1-4, alquilamino C1-3-alquilcarbonilamino C1-4, alcoxicarbonilo C1-4-alquilo C1-4, alquilamino C1-3-alquilo C1-3, alquilamino C1-3-alcoxilo C1-3, alquilamino C1-3-alcoxilo C1-3-alcoxilo C1-3
, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4-alquilo C1
4, alquilsulfonilamino C1-3-alcoxilo C1-3, hidroxialquilo C1-4, y alcoxilo C1-4;
en la que R1 es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de H, halo, hidroxilo, amino, alquilo C16, haloalquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquilamino C1-2, aminosulfonilo, cicloalquilo C3-6, ciano, hidroxialquilo C1-2, nitro, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, haloalcoxilo C1-6, carboxialquilo C1-6, heterociclilalquilamino C1-6 de 5-6 miembros, fenilo no sustituido o sustituido y heterociclilo de 5-6 miembros no sustituido o sustituido;
en la que Ra y Rb se seleccionan independientemente de H y haloalquilo C1-2;
en la que R2 se selecciona de H, alquilo C1-3, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo C1-3 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros, heterociclilalquilo C1-3 de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, alcoxi C13-alquilo C1-2 y alcoxi C1-3-alcoxi C1-3-alquilo C1-3; y
en la que R3 es 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina o 1Hpirazolo[3,4-b]piridina; en la que R3 está sustituido opcionalmente con oxo, halo, hidroxilo, amino, alquilo C1-6, aminocarbonilo y alcoxilo C1-6;
y sus derivados farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que R no sea 5-trifluorometil-2-piridilo; con la condición adicional de que R no sea 4,4-dimetil1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, cuando R3 es 1H-pirrolo[2,3-b]pirid-4-ilo o 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]pirid-4-ilo.
La invención ilustra compuestos de fórmula I en la que R se selecciona de un arilo de 6-10 miembros, un cicloalquilo de 4-6 miembros, un heterociclilo de 5-6 miembros, un heterociclilo bicíclico de 9-11 miembros y un heterociclilo tricíclico de 11-14 miembros; en la que R está sustituido o no sustituido; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también ilustra compuestos de fórmula I en la que R es un arilo de 6-10 miembros sustituido o no sustituido; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también ilustra compuestos de fórmula I en la que R es un fenilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también ilustra compuestos de fórmula I en la que R es un cicloalquilo de 4-6 miembros sustituido o no sustituido; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también ilustra compuestos de fórmula I en la que R es un cicloalquilo de 4-6 miembros seleccionado de 1-metil-ciclopropilo, ciclopropilo, 2-fluorociclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también ilustra compuestos de fórmula I en la que R es un anillo de heterociclilo de 5-6 miembros sustituido o no sustituido; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también ilustra compuestos de fórmula I en la que R es un anillo de heterociclilo sustituido o no sustituido seleccionado de pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furanilo y tienilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también ilustra compuestos de fórmula I en la que R es un anillo heterociclilo de 9-11 miembros sustituido o no sustituido; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también ilustra compuestos de fórmula I en la que R es un anillo heterociclilo sustituido o no sustituido seleccionado de quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidro-1,4benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzotiadiazolilo, indolinilo e imidazo[1,2-a]piridilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también ilustra compuestos de fórmula I en la que R es un anillo de heterociclilo de 11-14 miembros sustituido o no sustituido; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también ilustra compuestos de fórmula I en la que R se selecciona de arilo de 6-10 miembros, heterociclilo de 5-6 miembros y heterociclilo bicíclico de 9-11 miembros; en la que R está sustituido o no sustituido; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también ilustra compuestos de fórmula I en la que R se selecciona de fenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, naftilo, ciclohexilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,2dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1',2'-dihidro-espiro[ciclopropan-1,3'-[3H]indol]-ilo, isoquinolilo, quinolilo, indolilo, isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, naftiridinilo, 4-espiro-1'-ciclopropan-1,2,3,4tetrahidroisoquinolinilo, [1,6]naftiridinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, 3,4-dihidro-[1,8]naftiridinilo, 1,2,3,4tetrahidro-[1,8]naftiridinilo, quinozalinilo, benzo[d]isotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 3,4-dihidroquinazolinilo, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-aza-fluorenilo, 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo, 1,2,3,4tetrahidroquinolinilo, indazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzodioxanilo, benzotienilo, benzofurilo, bencimidazolilo, dihidro-bencimidazolilo, benzoxazolilo y benzotiazolilo y 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina;
donde R está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de bromo, cloro, fluoro, yodo, nitro, amino, ciano, Boc-aminoetilo, hidroxilo, oxo, fluorosulfonilo, metilsulfonilo, aminosulfonilo, 4metilpiperazinilsulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, 4-piridilmetilo, 4-morfolinilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilmetilo, 1metilpiperazin-4-ilpropilo, morfolinilpropilo, piperidin-1-ilmetilo, 1-metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-metil-2-(1-metilpiperidin4-il)etilo, 2-metil-2-(4-pirimidinil)etilo, 2-metil-2-(5-metiloxadiazol-2-il)etilo, 2-metil-2-(pirazol-5-il)etilo, 2-metil-2-(1etoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)etilo, morfoliniletilo, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropilo, 1-(4-morfolinil)-2,2dimetiletilo, piperidin-4-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-1-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 4-metilpiperidin-1-ilmetilo, 1-Boc-piperidin-4-ilmetilo, piperidin-4-ilpropilo, 1-Boc-piperidin-4-ilpropilo, piperidin-1ilpropilo, pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilpropilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo, 1-(pirrolidin-1-il)-2-metilpropilo, 2-metil2-(pirrolidin-1-il)etilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo, metilcarbonilo, Boc, piperidin-1-ilmetilcarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, 4piridilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, tetrahidrofuran-2-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarboniletilo, CH3O-C(=O)-CH2-, metoxicarbonilo, aminometilcarbonilo, dimetilaminometilcarbonilo, metilsulfonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, 1-pirrolidinil-CH2-C(=O)-NH-, 4-morfolinil-CH2-C(=O)-NH-, 3-tetrahidrofuril-O-C(=O)-NH-, ciclohexil-N(CH3)-, (4-pirimidinil)amino, (2-metiltio-4-pirimidinil)amino, 3-etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo, 4metilpiperazin-1-ilo, 4-metil-1-piperidilo, 1-Boc-4-piperidilo, piperidinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-metil-(1,2,3,6tetrahidropiridilo), imidazolilo, morfolinilo, 4-trifluorometil-1-piperidinilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifruorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, dimetilaminopropilo, 1,1di(trifluotometil)-1-hidroximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-metoximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(piperidiniletoxi)metilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(pirrolidin-2-ilmetoxi)metilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(metoxietoxietoxi)metilo, 1-hidroxietilo, 2hidroxietilo, trifluorometoxilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-(N-isopropilamino)etilo, 2-(N-isopropilamino)etilo, 3tetrahidrofuriloxilo, dimetilaminoetoxilo, 4-clorofenoxilo, feniloxilo, azetidin-3-ilmetoxilo, 1-Boc-azetidin-3-ilmetoxilo, 3tetrahidrofurilmetoxilo, pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-metilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxilo, pirrolidin-1-ilmetoxilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-isopropil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-Boc-piperidin-4-ilmetoxilo, (1pirrolidinil)etoxilo, piperidin-4-ilmetoxilo, piperidin-3-ilmetoxilo, 1-metilpiperidin-4-iloxilo, 3-tetrahidrofuriloximetoxilo, trifluorometoxilo, metil carbonilo, Boc, metilsulfonilaminoetoxilo, isopropoxilo, metoxilo y etoxilo, y sus derivados farmacéuticamente aceptables; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también ilustra compuestos de fórmula I en la que R se selecciona de fenilo, 2-naftilo, 6-quinolilo, 7isoquinolilo, 3-isoquinolilo, isoxazol-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, [1,6]naftiridin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridinilo, benzotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, 1',2'-dihidro-espiro[ciclopropan-1,3'-[3H]indol]-ilo, 4-espiro-1'-ciclopropano-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepina y 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo I, donde R está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de cloro, oxo, metilsulfonilo, 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo, 1-piperidinilpropilo, 2metil-2-(5-metiloxadiazol-2-il)etilo, Boc, metilcarbonilo, aminometilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, 4-piridilcarbonilo, tetrahidrofuran-2-ilcarbonilo, metilsulfonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, 1-pirrolidinil-CH2-C(=O)-NH-, 4-morfolinil-CH2-C(=O)-NH-, 3-tetrahidrofuril-O-C(=O)-NH-, metilo, etilo, isopropilo, tercbutilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1metoximetilo, 1,1di(trifluorometil)-1-(pirrolidin-2-ilmetoxi)metilo, 4-piridilmetilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-piperazinilmetilo, 4metilpiperazin-1-ilmetilo, 2-pirrolidinilmetilo, morfolinilpropilo, 3-tetrahidrofurilmetoxilo, azetidin-3-ilmetoxilo, 3tetrahidrofuriloxilo, piperidin-3-ilmetoxilo, 1-metilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, pirrolidin-1-iletoxilo, 1-isopropil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, trifluorometoxilo, 3-tetrahidrofuriloximetoxilo y metilsulfonilaminoetoxilo; y sus derivados farmacéuticamente aceptables; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también ilustra compuestos de fórmula I en la que R se selecciona de fenilo, 2-naftilo, isoxazol-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-7-ilo, 2,3-dihidro-1H-indol-6-ilo, 4-espiro-1'-ciclopropan-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, benzoxazol-5-ilo, benzotiazol-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina y 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo donde R está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, oxo, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, tetrahidrofur-2-ilcarbonilo, 3-tetrahidrofurilmetoxilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, pirrolidin-1-iletoxilo, trifluorometoxilo, e isopropoxilo; y sus derivados farmacéuticamente aceptables; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también ilustra compuestos de fórmula I en la que R1 se selecciona de H, cloro, fluoro, bromo, amino, hidroxilo, metilo, etilo, propilo, dimetilamino, aminosulfonilo, ciclopropilo, ciano, hidroximetilo, nitro, propenilo, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, trifluorometoxilo y carboximetilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores
o siguientes.
La invención también ilustra compuestos de fórmula I en la que R1 es H, Cl, metoxilo o F; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también ilustra compuestos de fórmula I en la que R1 es H o F; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también ilustra compuestos de fórmula I en la que R se selecciona de fenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, naftilo, ciclohexilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,2dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1',2'-dihidro-espiro[ciclopropan-1,3'-[3H]indol]-ilo, isoquinolilo, quinolilo, indolilo, isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, naftiridinilo, 4-espiro-1'-ciclopropan-1,2,3,4tetrahidroisoquinolinilo, [1,6]naftiridinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, 3,4-dihidro-[1,8]naftiridinilo, 1,2,3,4tetrahidro-[1,8]naftiridinilo, quinozalinilo, benzo[d]isotiazolilo 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 3,4-dihidroquinazolinilo, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-aza-fluorenilo, 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo, 1,2,3,4tetrahidroquinolinilo, indazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzodioxanilo, benzotienilo, benzofurilo, bencimidazolilo, dihidro-bencimidazolilo, benzoxazolilo y benzotiazolilo y 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina;
donde R está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de bromo, cloro, fluoro, yodo, nitro, amino, ciano, hidroxilo, oxo, aminosulfonilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, 4piridilmetilo, 4-morfolinilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilpropilo, morfolinilpropilo, piperidin-1ilmetilo, 1-metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo, 2-metil-2-(4-pirimidinil)etilo, 2-metil-2-(5metiloxadiazol-2-il)etilo, 2-metil-2-(pirazol-5-il)etilo, 2-metil-2-(1-etoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)etilo, morfoliniletilo, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropilo, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetiletilo, piperidin-4-iletilo, 1-Boc-piperidin-4iletilo, piperidin-1-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 4-metilpiperidin-1-ilmetilo, 1-Boc-piperidin-4ilmetilo, piperidin-4-ilpropilo, 1-Boc-piperidin-4-ilpropilo, piperidin-1-ilpropilo, pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilpropilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo, 1-(pirrolidin-1-il)-2-metilpropilo, 2-metil-2-(pirrolidin-1-il)etilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin2-ilmetilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo, metilcarbonilo, Boc, piperidin-1ilmetilcarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, 4-piridilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, tetrahidrofuran2-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarboniletilo, CH3O-C(=O)-CH2-, dimetilaminometilcarbonilo, metilsulfonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, 1-pirrolidinil-CH2-C(=O)-NH-, 4-morfolinil-CH2-C(=O)-NH-, 3-tetrahidrofuril-O-C(=O)-NH-, ciclohexil-N(CH3)-, (4-pirimidinil)amino, (2-metiltio-4-pirimidinil)amino, 3-etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo, 4metilpiperazin-1-ilo, 4-metil-1-piperidilo, 1-Boc-4-piperidilo, piperidinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-metil-(1,2,3,6tetrahidropiridilo), imidazolilo, morfolinilo, 4-trifluorometil-1-piperidinilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, dimetilaminopropilo, 1,1di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-metoximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(piperidiniletoxi)metilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(pirrolidin-2-ilmetoxi)metilo, 1,1-di(trifluorometilo)-1-(metoxietoxietoxi)metilo, 1-hidroxietilo, 2hidroxietilo, trifluorometoxilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-(N-isopropilamino)etilo, 2-(N-isopropilamino)etilo, 3tetrahidrofuriloxilo, dimetilaminoetoxilo, 4-clorofenoxilo, feniloxilo, azetidin-3-ilmetoxilo, 1-Boc-azetidin-3-ilmetoxilo, 3tetrahidrofurilmetoxilo, pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-metilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxilo, pirrolidin-1-ilmetoxilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-isopropil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-Boc-piperidin-4-ilmetoxilo, (1pirrolidinil)etoxilo, piperidin-4-ilmetoxilo, piperidin-3-ilmetoxilo, 1-metilpiperidin-4-iloxilo, 3-tetrahidrofuriloximetoxilo, trifluorometoxilo, metilcarbonilo, metilsulfonilaminoetoxilo, isopropoxilo, metoxilo y etoxilo; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
La invención también ilustra compuestos de fórmula I en la que R se selecciona de fenilo, 2-naftilo, 6-quinolilo, 7isoquinolilo, 3-isoquinolilo, isoxazol-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, [1,6]naftiridin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridinilo, benzotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, 1',2'-dihidro-espiro[ciclopropan-1,3'-[3H]indol]-ilo, 4-espiro-1'-ciclopropan-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 1,2,3,4tetrahidroquinolinilo I, donde R está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de cloro, oxo, 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo, 1-piperidinilpropilo, 2-metil-2-(5-metiloxadiazol-2-il)etilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, 4-piridilcarbonilo, tetrahidrofuran-2-ilcarbonilo, metilsulfonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, 1-pirrolidinil-CH2-C(=O)-NH-, 4-morfolinil-CH2-C(=O)-NH-, 3-tetrahidrofuril-O-C(=O)NH-, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, 1,1di(trifluorometil)-1-metoximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(pirrolidin-2-ilmetoxi)metilo, 4-piridilmetilo, 1-metilpiperidin-4ilo, 1-piperazinilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 2-pirrolidinilmetilo, morfolinilpropilo, 3-tetrahidrofurilmetoxilo, azetidin-3-ilmetoxilo, 3-tetrahidrofuriloxilo, piperidin-3-ilmetoxilo, 1-metilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-metilpirrolidin-2-ilmetoxilo, pirrolidin-1-iletoxilo, 1-isopropil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, trifluorometoxilo, 3tetrahidrofuriloximetoxilo y metilsulfonilaminoetoxilo, y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
La invención también ilustra compuestos de fórmula I en la que R3 se selecciona de
y ; junto con cualquiera de las realizaciones
10 anteriores o siguientes, La invención también ilustra compuestos de fórmula I en la que R3 se selecciona de
; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también ilustra compuestos de fórmula I en la que R3 se selecciona de
; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes. 15 La invención también ilustra compuestos de fórmula I en la que R3 se selecciona de
; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes. La invención también ilustra compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables seleccionados de N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida; N-(2-acetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilmetil)amino]nicotinamida; N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilmetil)-amino]-nicotinamida; N-(4-terc-butilfenil)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilmetil)amino]nicotinamida; N-(4-terc-butilfenil)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida; N(-1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida; N-(1-acetil-1',2'-dihidro-espiro[ciclopropan-1,3'-[3H]indol-6-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida; N-(1',2'-dihidro-espiro[ciclopropan-1,3'-[3H]indol-6-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida; N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida; N-(4-espiro-1'-ciclopropan-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida; N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida; N-(4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida; N-(2-acetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida; N-(4,4-dimetil-2-[tetrahidrofuran-2-ilcarbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il]-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4
ilmetil)amino]nicotinamida; N-(2-glicil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida; N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida; 2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]-N-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}nicotinamida; 2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]-N-{3-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}nicotinamida; 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-N-(3-(2,2,2-trifluoro-1-(((2S)-2-pirrolidinilmetil)oxi)-1
(trifluorometil)etil)fenil)-3-piridincarboxamida;
2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-N-(4-(2,2,2-trifluoro-1-(((2S)-2-pirrolidinilmetil)oxi)-1(trifluorometil)etil)fenil)-3-piridincarboxamida; N-(1-glicil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida; N-[1-(azetidin-3-ilcarbonil)-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il]-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4
ilmetil)amino]nicotinamida;
N-{1-[(2S)-azetidin-2-ilcarbonil]-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il}-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4ilmetil)amino]nicotinamida; 7-[({2-[(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]-4,4-dimetil-3,4
dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo; 2-[(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]-N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)nicotinamida; 2-[(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilmetil)amino]-N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)nicotinamida; N-(4-terc-butilfenil)-2-[(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilmetil)amino]nicotinamida; N-(4-terc-butilfenil)-2-[(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida; N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-[(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida; 2-[(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]-N-(4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7
il)nicotinamida; 2-[(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]-N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)nicotinamida; 2-[2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]-N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)nicotinamida; N-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida; N-{3,3-dimetil-1-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilcarbonil]-2,3-dihidro-1H-indol-6-il}-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4
ilmetil)amino]nicotinamida; N-[3-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5-(trifluorometil)fenil]-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida; 2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]-N-[3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-5-(trifluorometil)fenil]nicotinamida; 6-fluoro-N-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)amino]nicotinamida; N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)amino]nicotinamida; N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro)-quinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-amino]-nicotinamida; N-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-4-(metoxi)-2-{(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 4-(metoxi)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-3-piridincarboxamida; 2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-N-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metoxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-nicotinamida; N-(4-pentafluoroetil-3-piperazin-1-ilmetil-fenil)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida; N-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-pentafluoroetil-fenil]-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida; 2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]-N-[3-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-5-(trifluorometil)fenil]nicotinamida; N-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida; N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida; N-naftalen-2-il-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida; N-[1,6]naftiridin-3-il-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida; N-(1-acetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida; 2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-N-quinolin-6-il-nicotinamida; N-isoquinolin-3-il-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida; N-isoquinolin-7-il-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida; N-(4,4-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida; 2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-N-[3-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-4-trifluorometil-fenil]-nicotinamida; N-[3-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-5-trifluorometil-fenil]-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida; N-[4-terc-butil-3-(2-dimetilamino-acetilamino)-fenil]-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida; N-(3-(3-(4-morfolinil)propil)-5-(trifluorometil)fenil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; N-(1-metanosulfonil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida; N-[3-(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida; N-[4-pentafluoroetil-3-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida;
N-(5,5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-8-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida;
N-(3-((((2S)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)-4-(pentafluoroetil)fenil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3piridincarboxamida;
2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-N-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida;
N-(4-pentafluoroetil-fenil)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida;
N-(3-((((2R)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)-4-(trifluorometil)fenil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3
piridincarboxamida;
N-(2,2-dideutero-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida;
N-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinolinil)-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
N-(4-(pentafluoroetil)-3-(((2S)-2-pirrolidinilmetil)oxi)fenil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3
piridincarboxamida;
N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]nicotinamida;
N-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-2-(((2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metil)amino)-3-piridincarboxamida;
2-(((2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metil)amino)-N-(4-(pentafluoroetil)fenil)-3-piridincarboxamida;
5-fluoro-N-(4-(pentafluoroetil)fenil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
5-fluoro-N-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-3-piridincarboxamida;
2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metilamino)-N-(4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)nicotinamida;
N-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3
piridincarboxamida;
N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
N-(4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinolinil)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3
piridincarboxamida;
N-(4,4-dimetil-1,23,4-tetrahidro-7-quinolinil)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
5-fluoro-N-(3-metil-4-(1-metiletil)fenil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
5-fluoro-N-(6-metil-1,3-benzotiazol-2-il)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-N-(2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-il)-3-piridincarboxamida;
5-cloro-N-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
5-cloro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-3-piridincarboxamida;
5-cloro-N-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
N-(4-bromofenil)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
N-(4-clorofenil)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
N-(2-etil-1,3-benzoxazol-5-il)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
5-fluoro-N-(1-metil-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-5-il)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3
piridincarboxamida;
N-(2-amino-1,3-benzotiazol-5-il)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
5-fluoro-N-(4-((1-metiletil)oxi)fenil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-N-(4-((trifluorometil)oxi)fenil)-3-piridincarboxamida; 5-fluoro-N-(1-metil-2-(trifluorometil)-1H-bencimidazol-6-il)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3
piridincarboxamida; 5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-3-piridincarboxamida; 5-fluoro-N-(2-metil-1,3-benzoxazol-5-il)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; N-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3
piridincarboxamida; N-(1,3-benzotiazol-5-il)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 5-fluoro-N-(2-(1-metiletil)-1,3-benzotiazol-5-il)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-N-(5-(trifluorometil)-2-piridinil)-3-piridincarboxamida; N-(4-etinilfenil)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 5-fluoro-N-(3-metil-1,2-benzoisotiazol-5-il)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 5-fluoro-N-(2-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-1,4-benzotiazin-6-il)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3
piridincarboxamida; 5-fluoro-N-(4-metilfenil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; N-(3-cloro-4-metilfenil)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 5-fluoro-N-(4-metil-3-(trifluorometil)fenil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 5-cloro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-N-(4-((trifluorometil)oxi)fenil)-3-piridincarboxamida; N-(2-(dimetilamino)-1,3-benzotiazol-5-il)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 2-((2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-5-fluoro-N-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-3-piridincarboxamida; N-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-2-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinolinil)-2-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 5-fluoro-N-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 5-fluoro-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-3-piridincarboxamida; N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-fluoro-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; N-(4-clorofenil)-5-fluoro-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 5-fluoro-N-(3-metil-4-(1-metiletil)fenil)-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 5-fluoro-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-3-piridincarboxamida; 5-fluoro-N-(4-(1-metiletil)fenil)-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 5-fluoro-N-(4-((1-metiletil)oxi)fenil)-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; N-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-5-fluoro-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 5-fluoro-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)-N-(4-((trifluorometil)oxi)fenil)-3-piridincarboxamida; N-(3-cloro-4-trifluorometil)fenil)-5-fluoro-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; y
N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)-5-fluoro-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)3piridincarboxamida.
La invención también ilustra compuestos de fórmula II
5 en la que R se selecciona de
arilo,
cicloalquilo,
heterociclilo de 5-6 miembros y
heterociclilo bicíclico de 9-11 miembros y tricíclico de 11-14 miembros,
10 no sustituido o sustituido,
en la que R sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquenilo C1-C4 opcionalmente sustituido, haloalcoxilo C1-C2, feniloxilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C1-C6 de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo C2-C4 de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, 15 heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicliloxilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalcoxilo C1-4 de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilsulfonilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilamino de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilcarbonilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquilcarbonilo C1-4 de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilcarbonilalquilo C1-4 de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquilcarbonilamino C1-4 de 4-6 20 miembros opcionalmente sustituido, heterocicliloxicarbonilamino de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-2, aminoalquilo C1-4, nitro, amino, alquilsulfonilamino C1-3, hidroxilo, ciano, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C1-2, halosulfonilo, alquilcarbonilo C1-4, aminoalquilcarbonilo C1-4, alquilamino C1-3-alquilcarbonilo C1-4, alquilamino C1-3-alquilcarbonilamino C1-4, alcoxicarbonilo C1-4-alquilo C1-4, alquilamino C1-3-alquilo C1-3, alquilamino C1-3-alcoxilo C1-3, alquilamino C1-3-alcoxi C1-3-alcoxilo C1-3
, alcoxicarbonilo C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4-alquilo C1-4,
25 alquilsulfonilamino C1-3-alcoxilo C1-3, hidroxialquilo C1-4,
y alcoxilo C1-4; y
en la que R1 es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de H, halo, alquilo C1-6 y alcoxilo C1-6;
en la que Ra y Rb se seleccionan independientemente de H y haloalquilo C1-2; y
en la que R2 se selecciona de H, alquilo C1-3, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo C1-3 opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros, heterociclilalquilo C1-C3 de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, alcoxi 30 C1-3-alquilo C1-2 y alcoxi C1-3-alcoxi C1-3-alquilo C1-3;
y sus derivados farmacéuticamente aceptables, con la condición de que R no sea 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-7-ilo.
La invención también ilustra compuestos de fórmula II en la que R se selecciona de fenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, naftilo, ciclohexilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,235 dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1',2'-dihidro-espiro[ciclopropan-1,3'-[3H]indol]-ilo, isoquinolilo, quinolilo, indolilo, isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, naftiridinilo, 4-espiro-1'-ciclopropan-1,2,3,4tetrahidroisoquinolinilo, [1,6]naftiridinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, 3,4-dihidro-[1,8]naftiridinilo, 1,2,3,4tetrahidro-[1,8]naftiridinilo, quinozalinilo, benzo[d]isotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 3,4-dihidroquinazolinilo, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-aza-fluorenilo, 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo,
40 tetrahidroquinolinilo, indazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzodioxanilo, benzotienilo, benzofurilo, bencimidazolilo, dihidro-bencimidazolilo, benzoxazolilo y benzotiazolilo,
donde R está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de bromo, cloro, fluoro, yodo, nitro, amino, ciano, Boc-aminoetilo, hidroxilo, oxo, fluorosulfonilo, metilsulfonilo, aminosulfonilo, 4metilpiperazinilsulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, 4-piridilmetilo, 4-morfolinilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilmetilo, 1metilpiperazin-4-ilpropilo, morfolinilpropilo, piperidin-1-ilmetilo, 1-metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-metil-2-(1-metilpiperidin4-il)etilo, 2-metil-2-(4-pirimidinil)etilo, 2-metil-2-(5-metiloxadiazol-2-il)etilo, 2-metil-2-(pirazol-5-il)etilo, 2-metil-2-(1etoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)etilo, morfoliniletilo, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropilo, 1-(4-morfolinil)-2,2dimetiletilo, piperidin-4-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-1-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 4-metilpiperidin-1-ilmetilo, 1-Boc-piperidin-4-ilmetilo, piperidin-4-ilpropilo, 1-Boc-piperidin-4-ilpropilo, piperidin-1ilpropilo, pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilpropilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo, 1-(pirrolidin-1-il)-2-metilpropilo, 2-metil2-(pirrolidin-1-il)etilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo, metilcarbonilo, Boc, piperidin-1-ilmetilcarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, 4piridilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, tetrahidrofuran-2-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarboniletilo, CH3O-C(=O)-CH2-, metoxicarbonilo, aminometilcarbonilo, dimetilaminometilcarbonilo, metilsulfonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, 1-pirrolidinil-CH2-C(=O)-NH-, 4-morfolinil-CH2-C(=O)-NH-, 3-tetrahidrofuril-O-C(=O)-NH-, ciclohexil-N(CH3)-, (4-pirimidinil)amino, (2-metiltio-4-pirimidinil)amino, 3-etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo, 4metilpiperazin-1-ilo, 4-metil-1-piperidilo, 1-Boc-4-piperidilo, piperidinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-metil-(1,2,3,6tetrahidropiridil), imidazolilo, morfolinilo, 4-trifluorometil-1-piperidinilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, dimetilaminopropilo, 1,1di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-metoximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(piperidiniletoxi)metilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(pirrolidin-2-ilmetoxi)metilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(metoxietoxietoxi)metilo, 1-hidroxietilo, 2hidroxietilo, trifluorometoxilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-(N-isopropilamino)etilo, 2-(N-isopropilamino)etilo, 3tetrahidrofuriloxilo, dimetilaminoetoxilo, 4-clorofenoxilo, feniloxilo, azetidin-3-ilmetoxilo, 1-Boc-azetidin-3-ilmetoxilo, 3tetrahidrofurilmetoxilo, pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-metilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxilo, pirrolidin-1-ilmetoxilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-isopropil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-Boc-piperidin-4-ilmetoxilo, (1pirrolidinil)etoxilo, piperidin-4-ilmetoxilo, piperidin-3-ilmetoxilo, 1-metilpiperidin-4-iloxilo, 3-tetrahidrofuriloximetoxilo, metilsulfonilaminoetoxilo, isopropoxilo, metoxilo y etoxilo; y sus derivados farmacéuticamente aceptables; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también ilustra compuestos de fórmula II en la que R se selecciona de fenilo, 2-naftilo, 6-quinolilo, 7isoquinolilo, 3-isoquinolilo, isoxazol-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, [1,6]naftiridin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridinilo, benzotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, 1',2'-dihidro-espiro[ciclopropan-1,3'-[3H]indol]-ilo, 4-espiro-1'-ciclopropan-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y tetrahidroquinolinilo,
donde R está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de cloro, oxo, metilsulfonilo, 2metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo, 1-piperidinilpropilo, 2-metil-2-(5-metiloxadiazol-2-il)etilo, Boc, metilcarbonilo, aminometilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, 4-piridilcarbonilo, tetrahidrofuran-2-ilcarbonilo, metilsulfonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, 1-pirrolidinil-CH2-C(=O)-NH-, 4-morfolinil-CH2-C(=O)-NH-, 3tetrahidrofuril-O-C(O)-NH-, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1hidroximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-metoximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(pirrolidin-2-ilmetoxi)metilo, 4-piridilmetilo, 1metilpiperidin-4-ilo, 1-piperazinilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 2-pirrolidinilmetilo, morfolinilpropilo, 3tetrahidrofurilmetoxilo, azetidin-3-ilmetoxilo, 3-tetrahidrofuriloxilo, piperidin-3-ilmetoxilo, 1-metilcarbonil-pirrolidin-2ilmetoxilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, pirrolidin-1-iletoxilo, 1-isopropil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 3tetrahidrofuriloximetoxilo y metilsulfonilaminoetoxilo; y sus derivados farmacéuticamente aceptables; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también ilustra compuestos de fórmula II en la que R se selecciona de fenilo, 2-naftilo, isoxazol-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-7-ilo, 2,3-dihidro-1H-indol-6-ilo, 4-espiro-1'-ciclopropan-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, benzoxazol-5-ilo, benzotiazol-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina y 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, donde R está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, oxo, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, tetrahidrofur-2-ilcarbonilo, 3-tetrahidrofurilmetoxilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, pirrolidin-1-iletoxilo, trifluorometoxilo, e isopropoxilo; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
La invención también ilustra compuestos de fórmula II en la que R se selecciona de fenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, naftilo, ciclohexilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,2dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1',2'-dihidro-espiro[ciclopropan-1,3'-[3H]indol]-ilo, isoquinolilo, quinolilo, indolilo, isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, naftiridinilo, 4-espiro-1'-ciclopropan-1,2,3,4tetrahidroisoquinolinilo, [1,6]naftiridinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, 3,4-dihidro-[1,8]naftiridinilo, 1,2,3,4tetrahidro-[1,8]naftiridinilo, quinozalinilo, benzo[d]isotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 3,4-dihidroquinazolinilo, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-aza-fluorenilo, 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo, 1,2,3,4tetrahidroquinolinilo, indazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzodioxanilo, benzotienilo, benzofurilo, bencimidazolilo, dihidro-bencimidazolilo, benzoxazolilo y benzotiazolilo y 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina;
donde R está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de bromo, cloro, fluoro, yodo, nitro, amino, ciano, hidroxilo, oxo, aminosulfonilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, 4piridilmetilo, 4-morfolinilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilpropilo, morfolinilpropilo, piperidin-1ilmetilo, 1-metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo, 2-metil-2-(4-pirimidinil)etilo, 2-metil-2-(5metiloxadiazol-2-il)etilo, 2-metil-2-(pirazol-5-il)etilo, 2-metil-2-(1-etoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)etilo, morfoliniletilo, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropilo, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetiletilo, piperidin-4-iletilo, 1-Boc-piperidin-4iletilo, piperidin-1-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 4-metilpiperidin-1-ilmetilo, 1-Boc-piperidin-4ilmetilo, piperidin-4-ilpropilo, 1-Boc-piperidin-4-ilpropilo, piperidin-1-ilpropilo, pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilpropilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo, 1-(pirrolidin-1-il)-2-metilpropilo, 2-metil-2-(pirrolidin-1-il)etilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin2-ilmetilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo, metilcarbonilo, Boc, piperidin-1ilmetilcarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, 4-piridilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, tetrahidrofuran2-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarboniletilo, CH3O-C(=O)-CH2-, dimetilaminometilcarbonilo, metilsulfonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, 1-pirrolidinil-CH2-C(=O)-NH-, 4-morfolinil-CH2-C(=O)-NH-, 3-tetrahidrofuril-O-C(=O)-NH-, ciclohexil-N(CH3)-, (4-pirimidinil)amino, (2-metiltio-4-pirimidinil)amino, 3-etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo, 4metilpiperazin-1-ilo, 4-metil-1-piperidilo, 1-Boc-4-piperidilo, piperidinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-metil-(1,2,3,6tetrahidropiridilo), imidazolilo, morfolinilo, 4-trifluorometil-1-piperidinilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, dimetilaminopropilo, 1,1di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-metoximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(piperidiniletoxi)metilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(pirrolidin-2-ilmetoxi)metilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(metoxietoxietoxi)metilo, 1-hidroxietilo, 2hidroxietilo, trifluorometoxilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-(N-isopropilamino)etilo, 2-(N-isopropilamino)etilo, 3tetrahidrofuriloxilo, dimetilaminoetoxilo, 4-clorofenoxilo, feniloxilo, azetidin-3-ilmetoxilo, 1-Boc-azetidin-3-ilmetoxilo, 3tetrahidrofurilmetoxilo, pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-metilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxilo, pirrolidin-1-ilmetoxilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-isopropil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-Boc-piperidin-4-ilmetoxilo, (1pirrolidinil)etoxilo, piperidin-4-ilmetoxilo, piperidin-3-ilmetoxilo, 1-metilpiperidin-4-iloxilo, 3-tetrahidrofuriloximetoxilo, trifluorometoxilo, metilcarbonilo, metilsulfonilaminoetoxilo, isopropoxilo, metoxilo y etoxilo; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
La invención también ilustra compuestos de fórmula II en la que R se selecciona de fenilo, 2-naftilo, 6-quinolilo, 7isoquinolilo, 3-isoquinolilo, isoxazol-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, [1,6]naftiridin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridinilo, benzotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, 1',2'-dihidro-espiro[ciclopropan-1,3'-[3H]indol]-ilo, 4-espiro-1'-ciclopropan-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 1,2,3,4tetrahidroquinolinilo I, donde R está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de cloro, oxo, 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo, 1-piperidinilpropilo, 2-metil-2-(5-metiloxadiazol-2-il)etilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, 4-piridilcarbonilo, tetrahidrofuran-2-ilcarbonilo, metilsulfonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, 1-pirrolidinil-CH2-C(=O)-NH-, 4-morfolinil-CH2-C(=O)-NH-, 3-tetrahidrofuril-O-C(=O)-NH-, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, 1,1di(trifluorometil)-1-metoximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(pirrolidin-2-ilmetoxi)metilo, 4-piridilmetilo, 1-metilpiperidin-4ilo, 1-piperazinilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 2-pirrolidinilmetilo, morfolinilpropilo, 3-tetrahidrofurilmetoxilo, azetidin-3-ilmetoxilo, 3-tetrahidrofuriloxilo, piperidin-3-ilmetoxilo, 1-metilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-metilpirrolidin-2-ilmetoxilo, pirrolidin-1-iletoxilo, 1-isopropil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, trifluorometoxilo, 3tetrahidrofuriloximetoxilo y metilsulfonilaminoetoxilo; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
La invención también ilustra compuestos de fórmula II en la que R1 se selecciona de H, cloro, fluoro, bromo, amino, hidroxilo, metilo, etilo, propilo, dimetilamino, aminosulfonilo, ciclopropilo, ciano, hidroximetilo, nitro, propenilo, trifluorometilo, metoxilo, etoxilo, trifluorometoxilo y carboximetilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores
o siguientes.
La invención también ilustra compuestos de fórmula II en la que R1 es H, Cl, metoxilo o F; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también ilustra compuestos de fórmula II en la que R1 es H, Cl o F; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
La invención también ilustra compuestos de fórmula II en la que R1 es H o F; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también ilustra compuestos de fórmula III en la que R se selecciona de
arilo,
cicloalquilo,
heterociclilo de 5-6 miembros y
5 heterociclilo bicíclico de 9-11 miembros y tricíclico de 11-14 miembros,
no sustituido o sustituido,
en la que R está sustituido con uno o más sustituyente seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquenilo C1-C4 opcionalmente sustituido, haloalcoxilo C1-2, feniloxilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C1-C6 de 4-6 miembros 10 opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo C2-C4 de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicliloxilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalcoxilo C1-4 de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilsulfonilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilamino de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilcarbonilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquilcarbonilo C1-4 de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilcarbonilalquilo C1-4 15 de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquilcarbonilamino C1-4 de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil-oxicarbonilamino de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-2, aminoalquilo C14, nitro, amino, alquilsulfonilamino C1-3, hidroxilo, ciano, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C1-2, halosulfonilo, alquilcarbonilo C1-4, aminoalquilcarbonilo C1-4, alquilamino C1-3-alquilcarbonilo C1-4, alquilamino C1-3alquilcarbonilamino C1-4, alcoxicarbonil C1-4-alquilo C1-4, alquilamino C1-3-alquilo C1-3, alquilamino C1-3-alcoxilo C1-3, 20 alquilamino C1-3-alcoxi C1-3-alcoxilo C1-3, alcoxicarbonilo
C1-4, alcoxicarbonilamino C1-4-alquilo C1-4,
alquilsulfonilamino C1-3-alcoxilo C1-3, hidroxialquilo C1-4,
y alcoxilo C1-4; y
en la que R1 es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de H, halo, alquilo C1-6 y alcoxilo C1-6;
en la que Ra y Rb se seleccionan independientemente de H y haloalquilo C1-2; y
en la que R2 se selecciona de H, alquilo C1-3, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo C1-3 opcionalmente 25 sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros, heterociclilalquilo C1-C3 de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, alcoxi C1-3-alquilo C1-2 y alcoxi C1-3-alcoxi C1-3-alquilo C1-3;
y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
La invención también ilustra compuestos de fórmula III en la que R se selecciona de fenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, naftilo, ciclohexilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,230 dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1',2'-dihidro-espiro[ciclopropan-1,3'-[3H]indol]-ilo, isoquinolilo, quinolilo, indolilo, isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, naftiridinilo, 4-espiro-1'-ciclopropan-1,2,3,4tetrahidroisoquinolinilo, [1,6]naftiridinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, 3,4-dihidro-[1,8]naftiridinilo,1,2,3,4tetrahidro-[1,8]naftiridinilo, quinozalinilo, benzo[d]isotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 3,4-dihidroquinazolinilo, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-aza-fluorenilo, 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo,
35 tetrahidroquinolinilo, indazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzodioxanilo, benzotienilo, benzofurilo, bencimidazolilo, dihidro-bencimidazolilo, benzoxazolilo y benzotiazolilo,
donde R está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de bromo, cloro, fluoro, yodo, nitro, amino, ciano, Boc-aminoetilo, hidroxilo, oxo, fluorosulfonilo, metilsulfonilo, aminosulfonilo, 4metilpiperazinilsulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, 4-piridilmetilo, 4-morfolinilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilmetilo, 140 metilpiperazin-4-ilpropilo, morfolinilpropilo, piperidin-1-ilmetilo, 1-metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-metil-2-(1-metilpiperidin4-il)etilo, 2-metil-2-(4-pirimidinil)etilo, 2-metil-2-(5-metiloxadiazol-2-il)etilo, 2-metil-2-(pirazol-5-il)etilo, 2-metil-2-(1etoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)etilo, morfoliniletilo, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropilo, 1-(4-morfolinil)-2,2dimetiletilo, piperidin-4-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-1-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 4-metilpiperidin-1-ilmetilo, 1-Boc-piperidin-4-ilmetilo, piperidin-4-ilpropilo, 1-Boc-piperidin-4-ilpropilo, piperidin-145 ilpropilo, pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilpropilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo, 1-(pirrolidin-1-il)-2-metilpropilo, 2-metil2-(pirrolidin-1-il)etilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo, metilcarbonilo, Boc, piperidin-1-ilmetilcarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, 4piridilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, tetrahidrofuran-2-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarboniletilo, CH3O-C(=O)-CH2-, metoxicarbonilo, aminometilcarbonilo, dimetilaminometilcarbonilo, metilsulfonilamino, 50 dimetilaminometilcarbonilamino, 1-pirrolidinil-CH2-C(=O)-NH-, 4-morfolinil-CH2-C(=O)-NH-, 3-tetrahidrofuril-O-C(=O)-NH-, ciclohexil-N(CH3)-, (4-pirimidinil)amino, (2-metiltio-4-pirimidinil)amino, 3-etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo, 4metilpiperazin-1-ilo, 4-metil-1-piperidilo, 1-Boc-4-piperidilo, piperidinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-metil-(1,2,3,6tetrahidropiridil), imidazolilo, morfolinilo, 4-trifluorometil-1-piperidinilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentofluoroetilo, nonafluorobutilo, dimetilaminopropilo, 1,1di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-metoximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(piperidiniletoxi)metilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(pirrolidin-2-ilmetoxi)metilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(metoxietoxietoxi)metilo, 1-hidroxietilo, 2hidroxietilo, trifluorometoxilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-(N-isopropilamino)etilo, 2-(N-isopropilamino)etilo, 3tetrahidrofuriloxilo, dimetilaminoetoxilo, 4-clorofenoxilo, feniloxilo, azetidin-3-ilmetoxilo, 1-Boc-azetidin-3-ilmetoxilo, 3tetrahidrofurilmetoxilo, pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-metilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxilo, pirrolidin-1-ilmetoxilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-isopropil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-Boc-piperidin-4-ilmetoxilo, (1pirrolidinil)etoxilo, piperidin-4-ilmetoxilo, piperidin-3-ilmetoxilo, 1-metilpiperidin-4-iloxilo, 3-tetrahidrofuriloximetoxilo, metilsulfonilaminoetoxilo, isopropoxilo, metoxilo y etoxilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también ilustra compuestos de fórmula III en la que R se selecciona de fenilo, 2-naftilo, 6-quinolilo, 7isoquinolilo, 3-isoquinolilo, isoxazol-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, [1,6]naftiridin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridinilo, benzotiazolilo 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, 1',2'-dihidro-espiro[ciclopropan-1,3'-[3H]indol]-ilo, 4-espiro-1'-ciclopropan-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y tetrahidroquinolinilo.
La invención también ilustra compuestos de fórmula III en la que R se selecciona de fenilo, 2-naftilo, isoxazol-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-7-ilo, 2,3-dihidro-1H-indol-6-ilo, 4-espiro-1'-ciclopropan-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, benzoxazol-5-ilo, benzotiazol-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina y 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, donde R está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, oxo, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, tetrahidrofur-2-ilcarbonilo, 3-tetrahidrofurilmetoxilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, pirrolidin-1-iletoxilo, trifluorometoxilo, e isopropoxilo, y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
La invención también ilustra compuestos de fórmula III en la que R se selecciona de fenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, naftilo, ciclohexilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,2dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1',2'-dihidro-espiro[ciclopropan-1,3'-[3H]indol]-ilo, isoquinolilo, quinolilo, indolilo, isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, naftiridinilo, 4-espiro-1'-ciclopropan-1,2,3,4tetrahidroisoquinolinilo, [1,6]naftiridinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, 3,4-dihidro-[1,8]naftiridinilo, 1,2,3,4tetrahidro-[1,8]naftiridinilo, quinozalinilo, benzo[d]isotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 3,4-dihidroquinazolinilo, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-aza-fluorenilo, 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo, 1,2,3,4tetrahidroquinolinilo, indazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzodioxanilo, benzotienilo, benzofurilo, bencimidazolilo, dihidro-bencimidazolilo, benzoxazolilo y benzotiazolilo y 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina;
donde R está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de bromo, cloro, fluoro, yodo, nitro, amino, ciano, hidroxilo, oxo, aminosulfonilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, 4piridilmetilo, 4-morfolinilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilpropilo, morfolinilpropilo, piperidin-1ilmetilo, 1-metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo, 2-metil-2-(4-pirimidinil)etilo, 2-metil-2-(5metiloxadiazol-2-il)etilo, 2-metil-2-(pirazol-5-il)etilo, 2-metil-2-(1-etoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)etilo, morfoliniletilo, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropilo, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetiletilo, piperidin-4-iletilo, 1-Boc-piperidin-4iletilo, piperidin-1-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 4-metilpiperidin-1-ilmetilo, 1-Boc-piperidin-4ilmetilo, piperidin-4-ilpropilo, 1-Boc-piperidin-4-ilpropilo, piperidin-1-ilpropilo, pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilpropilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo, 1-(pirrolidin-1-il)-2-metilpropilo, 2-metil-2-(pirrolidin-1-il)etilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin2-ilmetilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo, metilcarbonilo, Boc, piperidin-1ilmetilcarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, 4-piridilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, tetrahidrofuran2-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarboniletilo, CH3O-C(=O)-CH2-, dimetilaminometilcarbonilo, metilsulfonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, 1-pirrolidinil-CH2-C(=O)-NH-, 4-morfolinil-CH2-C(=O)-NH-, 3-tetrahidrofuril-O-C(=O)-NH-, ciclohexil-N(CH3)-, (4-pirimidinil)amino, (2-metiltio-4-pirimidinil)amino, 3-etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo, 4metilpiperazin-1-ilo, 4-metil-1-piperidilo, 1-Boc-4-piperidilo, piperidinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, metil-(1,2,3,6tetrahidropiridil), imidazolilo, morfolinilo, 4-trifluorometil-1-piperidinilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, dimetilaminopropilo, 1,1di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-metoximetilo,1,1-di(trifluorometil)-1-(piperidiniletoxi)metilo, 1,1di(trifluorometil)-1-(pirrolidin-2-ilmetoxi)metilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(metoxietoxietoxi)metilo, 1-hidroxietilo, 2hidroxietilo, trifluorometoxilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-(N-isopropilamino)etilo, 2-(N-isopropilamino)etilo, 3tetrahidrofuriloxilo, dimetilaminoetoxilo, 4-clorofenoxilo, feniloxilo, azetidin-3-ilmetoxilo, 1-Boc-azetidin-3-ilmetoxilo, 3tetrahidrofurilmetoxilo, pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-metilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxilo, pirrolidin-1-ilmetoxilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-isopropil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-Boc-piperidin-4-ilmetoxilo, (1pirrolidinil)etoxilo, piperidin-4-ilmetoxilo, piperidin-3-ilmetoxilo, 1-metilpiperidin-4-iloxilo, 3-tetrahidrofuriloximetoxilo, trifluorometoxilo, metilcarbonilo, metilsulfonilaminoetoxilo, isopropoxilo, metoxilo y etoxilo; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
La invención también ilustra compuestos de fórmula III en la que R se selecciona de fenilo, 2-naftilo, 6-quinolilo, 7isoquinolilo, 3-isoquinolilo, isoxazol-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, [1,6]naftiridin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridinilo, benzotiazolilo 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, 1',2'-dihidro-espiro[ciclopropan-1,3'-[3H]indol]-ilo, 4-espiro-1'-ciclopropan-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 1,2,3,4tetrahidroquinolinilo, donde R está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de cloro, oxo, 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo, 1-piperidinilpropilo, 2-metil-2-(5-metiloxadiazol-2-il)etilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, 4-piridilcarbonilo, tetrahidrofuran-2-ilcarbonilo, metilsulfonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, 1-pirrolidinil-CH2-C(=O)-NH-, 4-morfolinil-CH2-C(=O)-NH-, 3-tetrahidrofuril-O-C(=O)-NH-, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, 1,1
5 di(trifluorometil)-1-metoximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(pirrolidin-2-ilmetoxi)metilo, 4-piridilmetilo, 1-metilpiperidin-4ilo, 1-piperazinilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 2-pirrolidinilmetilo, morfolinilpropilo, 3-tetrahidrofurilmetoxilo, azetidin-3-ilmetoxilo, 3-tetrahidrofuriloxilo, piperidin-3-ilmetoxilo, 1-metilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-metilpirrolidin-2-ilmetoxilo, pirrolidin-1-iletoxilo, 1-isopropil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, trifluorometoxilo, 3tetrahidrofuriloximetoxilo y metilsulfonilaminoetoxilo; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
10 La invención también ilustra compuestos de fórmula III H, cloro, fluoro, bromo, metoxilo y metilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también ilustra compuestos de fórmula III en la que R1 es H, Cl o F; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también ilustra compuestos de fórmula IV
15 en la que R se selecciona de
arilo,
cicloalquilo,
heterociclilo de 5-6 miembros y
heterociclilo bicíclico de 9-11 miembros y tricíclico de 11-14 miembros,
20 no sustituido o sustituido
en la que R sustituido está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilenilo C1-C4 opcionalmente sustituido, haloalcoxilo C1-2, feniloxilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo C1-C6 de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquenilo C2-C4 de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, 25 heterociclilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterocicliloxilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalcoxilo C1-4 de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilsulfonilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilamino de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilcarbonilo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquilcarbonilo C1-4 de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilcarbonilalquilo C1-4 de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquilcarbonilamino C1-4 de 4-6 30 miembros opcionalmente sustituido, heterociclil-oxicarbonilamino de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-2, aminoalquilo C1-4, nitro, amino, alquilsulfonilamino C1-3, hidroxilo, ciano, aminosulfonilo, alquilsulfonilo C1-2, halosulfonilo, alquilcarbonilo C1-4, aminoalquilcarbonilo C1-4, alquilamino C1-3-alquilcarbonilo C1-4, alquilamino C1-3-alquilcarbonilamino C1-4, alcoxicarbonil C1-4-alquilo C1-4, alquilamino C1-3-alquilo C1-3, alquilamino C13-alcoxilo C1-3, alquilamino C1-3-alcoxi C1-3-alcoxilo C1-3, alcoxicarbonilamino C
1-4, alcoxicarbonilamino C1-4-alquilo C1
35 4, alquilsulfonilamino C1-3-alcoxilo C1-3, hidroxialquilo C1-4,
y alcoxilo C1-4; y
en la que R1 es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de H, halo, alquilo C1-6 y alcoxilo C1-6; en la que Ra y Rb se seleccionan independientemente de H y haloalquilo C1-2; y en la que R2 se selecciona de H, alquilo C1-3, fenilo opcionalmente sustituido, fenilalquilo C1-3 opcionalmente
sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros, heterociclilalquilo C1-C3 de 4-6 miembros opcionalmente sustituido, alcoxi C1-3-alquilo C1-2 y alcoxi C1-3-alcoxi C1-3-alquilo C1-3;
y sus derivados farmacéuticamente aceptables; con la condición de que R no sea 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro isoquinolin-7-ilo, cuando R3 es 1H-pirrolo[2,3-b]pirid-4-il o 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]pirid-4-ilo.
La invención también ilustra compuestos de fórmula IV en la que R se selecciona de fenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, naftilo, ciclohexilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,2dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1',2'-dihidro-espiro[ciclopropan-1,3'-[3H]indol]-ilo, isoquinolilo, quinolilo, indolilo, isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, naftiridinilo, 4-espiro-1'-ciclopropan-1,2,3,4tetrahidroisoquinolinilo, [1,6]naftiridinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, 3,4-dihidro-[1,8]naftiridinilo, 1,2,3,4tetrahidro-[1,8]naftiridinilo, quinozalinilo, benzo[d]isotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 3,4-dihidroquinazolinilo, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-aza-fluorenilo, 5,6,7-trihidro-1,2,4-triarolo[3,4-a]isoquinolilo, tetrahidroquinolinilo, indazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzodioxanilo, benzotienilo, benzofurilo, bencimidazolilo, dihidro-bencimidazolilo, benzoxazolilo y benzotiazolilo,
donde R está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de bromo, cloro, fluoro, yodo, nitro, amino, ciano, Boc-aminoetilo, hidroxilo, oxo, fluorosulfonilo, metilsulfonilo, aminosulfonilo, 4metilpiperazinilsulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, 4-piridilmetilo, 4-morfolinilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilmetilo, 1metilpiperazin-4-ilpropilo, morfolinilpropilo, piperidin-1-ilmetilo, 1-metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-metil-2-(1-metilpiperidin4-il)etilo, 2-metil-2-(4-pirimidinil)etilo, 2-metil-2-(5-metiloxadiazol-2-il)etilo, 2-metil-2-(pirazol-5-il)etilo, 2-metil-2-(1etoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)etilo, morfoliniletilo, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetilpropilo, 1-(4-morfolinil)-2,2dimetiletilo, piperidin-4-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-1-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 4-metilpiperidin-1-ilmetilo, 1-Boc-piperidin-4-ilmetilo, piperidin-4-ilpropilo, 1-Boc-piperidin-4-ilpropilo, piperidin-1ilpropilo, pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilpropilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilpropilo, 1-(pirrolidin-1-il)-2-metilpropilo, 2-metil2-(pirrolidin-1-il)etilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo, metilcarbonilo, Boc, piperidin-1-ilmetilcarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, 4piridilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, tetrahidrofuran-2-ilcarbonilo, 4-metilpiperazin-1-ilcarboniletilo, CH3O-C(=O)-CH2-, metoxicarbonilo, aminometilcarbonilo, dimetilaminometilcarbonilo, metilsulfonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, 1-pirrolidinil-CH2-C(=O)-NH-, 4-morfolinil-CH2-C(=O)-NH-, 3-tetrahidrofuril-O-C(=O)-NH-, ciclohexil-N(CH3)-, (4-pirimidinil)amino, (2-metiltio-4-pirimidinil)amino, 3-etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo, 4metilpiperazin-1-ilo, 4-metil-1-piperidilo, 1-Boc-4-piperidilo, piperidinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-metil-(1,2,3,6tetrahidropiridil), imidazolilo, morfolinilo, 4-trifluorometil-1-piperidinilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, dimetilaminopropilo, 1,1di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-metoximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(piperidiniletoxi)metilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(pirrolidin-2-ilmetoxi)metilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(metoxietoxietoxi)metilo, 1-hidroxietilo, 2hidroxietilo, trifluorometoxilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-(N-isopropilamino)etilo, 2-(N-isopropilamino)etilo, 3tetrahidrofuriloxilo, dimetilaminoetoxilo, 4-clorofenoxilo, feniloxilo, azetidin-3-ilmetoxilo, 1-Boc-azetidin-3-ilmetoxilo, 3tetrahidrofurilmetoxilo, pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-metilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxilo, pirrolidin-1-ilmetoxilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-isopropil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-Boc-piperidin-4-ilmetoxilo, (1pirrolidinil)etoxilo, piperidin-4-ilmetoxilo, piperidin-3-ilmetoxilo, 1-metilpiperidin-4-iloxilo, 3-tetrahidrofuriloximetoxilo, metilsulfonilaminoetoxilo, isopropoxilo, metoxilo y etoxilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también ilustra compuestos de fórmula IV en la que R se selecciona de fenilo, 2-naftilo, 6-quinolilo, 7isoquinolilo, 3-isoquinolilo, isoxazol-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, [1,6]naftiridin-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridinilo, bezotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, 1',2'-dihidro-espiro[ciclopropan-1,3'-[3H]indol]-ilo, 4-espiro-1'-ciclopropan-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y tetrahidroquinolinilo,
donde R está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de cloro, oxo, metilsulfonilo, 2metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo, 1-piperidinilpropilo, 2-metil-2-(5-metiloxadiazol-2-il)etilo, Boc, metilcarbonilo, aminometilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, 4-piridilcarbonilo, tetrahidrofuran-2-ilcarbonilo, metilsulfonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, 1-pirrolidinil-CH2-C(=O)-NH-, 4-morfolinil-CH2-C(=O)-NH-, 3tetrahidrofuril-O-C(=O)-NH-, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-di(trifluorometil)1-hidroximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-metoximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(pirrolidin-2-ilmetoxi)metilo, 4-piridilmetilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-piperazinilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 2-pirrolidinilmetilo, morfolinilpropilo, 3tetrahidrofurilmetoxilo, azetidin-3-ilmetoxilo, 3-tetrahidrofuriloxilo, piperidin-3-ilmetoxilo, 1-metilcarbonil-pirrolidin-2ilmetoxilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, pirrolidin-1-iletoxilo, 1-isopropil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 3tetrahidrofuriloximetoxilo y metilsulfonilaminoetoxilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes, junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también ilustra compuestos de fórmula IV en la que R se selecciona de fenilo, 2-naftilo, isoxazol-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-7-ilo, 2,3-dihidro-1H-indol-6-ilo, 4-espiro-1'-ciclopropan-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, benzoxazol-5-ilo, benzotiazol-5-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina y 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, donde R está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, cloro, bromo, oxo, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, tetrahidrofur-2-ilcarbonilo, 3-tetrahidrofurilmetoxilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, pirrolidin-1-iletoxilo, trifluorometoxilo, e isopropoxilo, y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
La invención también ilustra compuestos de fórmula IV en la que R se selecciona de fenilo, tetrahidronaftilo, indanilo, indenilo, naftilo, ciclohexilo, isoxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, 1,25 dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1',2'-dihidro-espiro[ciclopropan-1,3'-[3H]indol]-ilo, isoquinolilo, quinolilo, indolilo, isoindolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, naftiridinilo, 4-espiro-1'-ciclopropan-1,2,3,4tetrahidroisoquinolinilo, [1,6]naftiridinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, 3,4-dihidro-[1,8]naftiridinilo, 1,2,3,4tetrahidro-[1,8]naftiridinilo, quinozalinilo, benzo[d]isotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 3,4-dihidroquinazolinilo, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-aza-fluorenilo, 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo, 1,2,3,410 tetrahidroquinolinilo, indazolilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzodioxanilo, benzotienilo, benzofurilo, bencimidazolilo, dihidro-bencimidazolilo, benzoxazolilo y benzotiazolilo y 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina; donde R está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de bromo, cloro, fluoro, yodo, nitro, amino, ciano, hidroxilo, oxo, aminosulfonilo, 4-metilpiperazinilsulfonilo, ciclohexilo, fenilo, fenilmetilo, 4-piridilmetilo, 4morfolinilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilmetilo, 1-metilpiperazin-4-ilpropilo, morfolinilpropilo, piperidin-1-ilmetilo, 115 metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo, 2-metil-2-(4-pirimidinil)etilo, 2-metil-2-(5-metiloxadiazol2-il)etilo, 2-metil-2-(pirazol-5-il)etilo, 2-metil-2-(1-etoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)etilo, morfoliniletilo, 1-(4morfolinil)-2,2-dimetilpropilo, 1-(4-morfolinil)-2,2-dimetiletilo, piperidin-4-iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-1iletilo, 1-Boc-piperidin-4-iletilo, piperidin-4-ilmetilo, 4-metilpiperidin-1-ilmetilo, 1-Boc-piperidin-4-ilmetilo, piperidin-4ilpropilo, 1-Boc-piperidin-4-ilpropilo, piperidin-1-ilpropilo, pirrolidin-1-ilpropilo, pirrolidin-2-ilpropilo, 1-Boc-pirrolidin-220 ilpropilo, 1-(pirrolidin-1-il)-2-metilpropilo, 2-metil-2-(pirrolidin-1-il)etilo, pirrolidin-1-ilmetilo, pirrolidin-2-ilmetilo, 1-Bocpirrolidin-2-ilmetilo, pirrolidinilpropenilo, pirrolidinilbutenilo, metilcarbonilo, Boc, piperidin-1-ilmetilcarbonilo, pirrolidin1-il-carbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, 4-piridilcarbonilo, azetidinilcarbonilo, tetrahidrofuran-2-ilcarbonilo, 4metilpiperazin-1-ilcarboniletilo, CH3O-C(=O)-CH2-, dimetilaminometilcarbonilo, metilsulfonilamino, dimetilaminometilcarbonilamino, 1-pirrolidinil-CH2-C(=O)-NH-, 4-morfolinil-CH2-C(=O)-NH-,3-tetrahidrofuril-O-C(=O)25 NH-, ciclohexil-N(CH3)-, (4-pirimidinil)amino, (2-metiltio-4-pirimidinil)amino, 3-etoxicarbonil-2-metil-fur-5-ilo, 4metilpiperazin-1-ilo, 4-metil-1-piperidilo, 1-Boc-4-piperidilo, piperidinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 1-metil-(1,2,3,6tetrahidropiridil), imidazolilo, morfolinilo, 4-trifluorometil-1-piperidinilo, hidroxibutilo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc-butilo, sec-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, nonafluorobutilo, dimetilaminopropilo, 1,1di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-metoximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(piperidiniletoxi)metilo, 30 1,1-di(trifluorometil)-1-(pirrolidin-2-ilmetoxi)metilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(metoxietoxietoxi)metilo, 1-hidroxietilo, 2hidroxietilo, trifluorometoxilo, 1-aminoetilo, 2-aminoetilo, 1-(N-isopropilamino)etilo, 2-(N-isopropilamino)etilo, 3tetrahidrofuriloxilo, dimetilaminoetoxilo, 4-clorofenoxilo, feniloxilo, azetidin-3-ilmetoxilo, 1-Boc-azetidin-3-ilmetoxilo, 3tetrahidrofurilmetoxilo, pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-metilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-Boc-pirrolidin-2-ilmetoxilo, pirrolidin-1-ilmetoxilo, 1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-isopropil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-Boc-piperidin-4-ilmetoxilo, (1
35 pirrolidinil)etoxilo, piperidin-4-ilmetoxilo, piperidin-3-ilmetoxilo, 1-metilpiperidin-4-iloxilo, 3-tetrahidrofuriloximetoxilo, trifluorometoxilo, metilcarbonilo, metilsulfonilaminoetoxilo, isopropoxilo, metoxilo y etoxilo; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
La invención también ilustra compuestos de fórmula IV en la que R se selecciona de fenilo, 2-naftilo, 6-quinolilo, 7isoquinolilo, 3-isoquinolilo, isoxazol-3-ilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, [1,6]naftiridin-3-ilo, 40 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftiridinilo, benzotiazolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, 1',2'-dihidro-espiro[ciclopropan-1,3'-[3H]indol]-ilo, 4-espiro-1'-ciclopropan-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 1,2,3,4tetrahidroquinolinilo I, donde R está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de cloro, oxo, 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)etilo, 1-piperidinilpropilo, 2-metil-2-(5-metiloxadiazol-2-il)etilo, azetidinilcarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, 4-piridilcarbonilo, tetrahidrofuran-2-ilcarbonilo, metilsulfonilamino, 45 dimetilaminometilcarbonilamino, 1-pirrolidinil-CH2-C(=O)-NH-, 4-morfolinil-CH2-C(=O)-NH-, 3-tetrahidrofuril-O-C(=O)-NH-, metilo, etilo, isopropilo, terc-butilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-hidroximetilo, 1,1di(trifluorometil)-1-metoximetilo, 1,1-di(trifluorometil)-1-(pirrolidin-2-ilmetoxi)metilo, 4-piridilmetilo, 1-metilpiperidin-4ilo, 1-piperazinilmetilo, 4-metilpiperazin-1-ilmetilo, 2-pirrolidinilmetilo, morfolinilpropilo, 3-tetrahidrofurilmetoxilo, azetidin-3-ilmetoxilo, 3-tetrahidrofuriloxilo, piperidin-3-ilmetoxilo, 1-metilcarbonil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, 1-metil
50 pirrolidin-2-ilmetoxilo, pirrolidin-1-iletoxilo, 1-isopropil-pirrolidin-2-ilmetoxilo, trifluorometoxilo, 3tetrahidrofuriloximetoxilo y metilsulfonilaminoetoxilo; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
La invención también ilustra compuestos de fórmula IV H, cloro, fluoro, bromo, metoxilo y metilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también ilustra compuestos de fórmula IV en la que R1 es H, Cl o F; junto con cualquiera de las 55 realizaciones anteriores o siguientes.
La invención también ilustra compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables seleccionados de
5-fluoro-N-(4-(pentafluoroetil)fenil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metilamino)-5-fluoro-N-(4-(trifluorometil)fenil)nicotinamida;
N-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
5-fluoro-N-(3-metil-4-(1-metiletil)fenil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
N-(4-bromofenil)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
N-(2-etil-1,3-benzoxazol-5-il)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
5-fluoro-N-(4-((1-metiletil)oxi)fenil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
5 5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-N-(4-((trifluorometil)oxi)fenil)-3-piridincarboxamida;
5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-3-piridincarboxamida;
5-fluoro-N-(2-(1-metiletil)-1,3-benzotiazol-5-il)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
5-fluoro-N-(4-metil-3-(trifluorometil)fenil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
10 5-fluoro-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-3-piridincarboxamida;
5-fluoro-N-(3-metil-4-(1-metiletil)fenil)-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
5-fluoro-N-(4-(1-metiletil)fenil)-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
N-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-5-fluoro-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida;
5-fluoro-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)-N-(4-((trifluorometil)oxi)fenil)-3-piridincarboxamida;
15 N-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-5-fluoro-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; y
N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida.
Los compuestos de la presente invención serían útiles para, pero sin limitarse a la prevención y el tratamiento de enfermedades relacionadas con la angiogénesis. Los compuestos de la invención tienen actividad inhibidora de
20 cinasas, tal como actividad inhibidora de VEGFR/KDR, c-kit, abI y/o c-FMS. Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento como agentes antineoplásicos o para reducir al mínimo los efectos perjudiciales del VEGF.
Los compuestos de la invención serían útiles para el tratamiento de neoplasias, incluido el cáncer y las metástasis, incluidos, pero sin limitarse a: carcinoma tal como cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón (incluido el cáncer de pulmón microcítico), esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata 25 y piel (incluido carcinoma de células escamosas); tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (incluidos leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma hodgkiniano, linfoma no hodgkiniano, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett); tumores hematopoyéticos de linaje mieloide (incluidos leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica); tumores de origen mesenquimal (incluidos fibrosarcoma y rabdomiosarcoma y otros sarcomas, p.
30 ej., de tejidos blandos y de huesos); tumores de los sistemas nerviosos central y periférico (incluidos astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas); y otros tumores (incluidos melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi).
Preferentemente, los compuestos son útiles para el tratamiento de neoplasias seleccionadas de cáncer de pulmón, cáncer de colon y cáncer de mama.
35 Los compuestos también serían útiles para el tratamiento de afecciones oftalmológicas tales como rechazo de injerto corneal, neovascularización ocular, neovascularización retiniana, incluida la neovascularización posterior a una lesión o infección, retinopatía diabética, fibroplasia retrolental y glaucoma neovascular; isquemia retiniana, hemorragia vítrea; enfermedades ulcerativas tales como úlcera gástrica; afecciones patológicas, pero no malignas, tales como hemangiomas, incluidos hemangiomas infantiles, angiofibroma nasofaríngeo y necrosis ósea avascular;
40 y trastornos del aparato reproductor femenino tales como la endometriosis. Los compuestos también son útiles para el tratamiento del edema y de afecciones de hiperpermeabilidad vascular.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades proliferativas. Estos compuestos pueden usarse para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática, especialmente de manifestaciones en el aparato locomotor, tales como diversas enfermedades inflamatorias reumatoides, 45 especialmente poliartritis crónicas, incluidas la artritis reumatoide, la artritis juvenil o la artropatía psoriásica; síndrome paraneoplásico o enfermedades inflamatorias inducidas por tumores, efusiones turbias, colagenosis, tales como lupus eritematoso sistémico, polimiositis, dermatomiositis, esclerodermia sistémica o colagenosis mixta; artritis postinfecciosa (donde no puede encontrarse ningún organismo patógeno vivo en la zona del organismo afectada), espondiloartritis seronegativa, tal como la espondilitis anquilosante; vasculitis, sarcoidosis o artrosis; o además
cualquiera de sus combinaciones. Un ejemplo de un trastorno relacionado con la inflamación es (a) la inflamación sinovial, por ejemplo, sinovitis, incluida cualquiera de las formas particulares de sinovitis, en particular, bursitis y sinovitis purulenta, siempre que no sea inducida por cristales. Por ejemplo, tal inflamación sinovial puede ser consecuencia de o estar asociada con enfermedades, p. ej., artritis, p. ej., osteoartritis, artritis reumatoide o artritis deformante. La presente invención puede aplicarse adicionalmente al tratamiento sistémico de la inflamación, p. ej., enfermedades o afecciones inflamatorias de las articulaciones o el aparato locomotor en la región de las inserciones tendinosas y las vainas tendinosas. Por ejemplo, tal inflamación puede ser consecuencia de o estar asociada con enfermedades o, adicionalmente (en un sentido más amplio de la invención), con intervenciones quirúrgicas, incluidas, en particular, afecciones tales como la endopatía de inserción, el síndrome miofascial y la tendomiosis. La presente invención puede aplicarse especialmente además al tratamiento de la inflamación, p. ej., enfermedades o afecciones inflamatorias, de tejidos conectivos, incluidas la dermatomiositis y la miositis.
Estos compuestos pueden usarse como agentes activos contra estados de enfermedad tales como artritis, ateroesclerosis, psoriasis, hemangiomas, angiogénesis miocárdica, colaterales coronarias y cerebrales, angiogénesis de extremidades isquémicas, cicatrización de heridas, enfermedades relacionadas con úlceras pépticas por Helicobacter, fracturas, enfermedad por arañazo de gato, rubeosis, glaucoma neovascular y retinopatías tales como las asociadas con la retinopatía diabética o la degeneración macular. Además, algunos de estos compuestos pueden usarse como agentes activos contra tumores sólidos, ascitis maligna, cánceres hematopoyéticos y trastornos hiperproliferativos tales como la hiperplasia tiroidea (especialmente la enfermedad de Grave) y quistes (tales como la hipervascularidad del estroma ovárico, característica del síndrome del ovario poliquístico (síndrome de Stein-Leventhal)), ya que dichas enfermedades requieren la proliferación de células de vasos sanguíneos para el crecimiento y/o la metástasis.
Además, algunos de estos compuestos pueden usarse como agentes activos contra quemaduras, neumopatía crónica, apoplejía, pólipos, anafilaxis, inflamación crónica y alérgica, síndrome de hiperestimulación ovárica, edema cerebral asociado con tumores cerebrales, edema cerebral o pulmonar inducido por altura, traumatismo o hipoxia, edema ocular y macular, ascitis y otras enfermedades en las que la hiperpermeabilidad vascular, las efusiones, los exudados, la extravasación de proteínas o el edema son manifestaciones de la enfermedad. Los compuestos también serán útiles en el tratamiento de trastornos en los que la extravasación de proteínas da lugar al depósito de fibrina y matriz extracelular, promoviendo la proliferación estromal (p. ej., fibrosis, cirrosis y síndrome del túnel carpiano).
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de úlceras, incluidas úlceras bacterianas, fúngicas y de Mooren y colitis ulcerosa.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de afecciones en las que se produce angiogénesis, edema o depósitos estromales no deseados en infecciones víricas tales como Herpes simplex, Herpes zóster, SIDA, sarcoma de Kaposi, infecciones protozoarias y toxoplasmosis, posteriores a traumatismos, radiación, apoplejía, endometriosis, síndrome de hiperestimulación ovárica, lupus sistémico, sarcoidosis, sinovitis, enfermedad de Crohn, anemia drepanocítica, enfermedad de Lyme, penfigoide, enfermedad de Paget, síndrome de hiperviscosidad, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, inflamación crónica, neumopatía obstructiva crónica, asma y enfermedades inflamatorias reumatoides o reumáticas. Los compuestos también son útiles para la reducción de grasa subcutánea y para el tratamiento de la obesidad.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de afecciones oculares tales como edema ocular o macular, enfermedad neovascular ocular, escleritis, queratotomía radial, uveítis, vitritis, miopía, fosas ópticas, desprendimiento de retina crónico, complicaciones posteriores al láser, glaucoma, conjuntivitis, enfermedad de Stargardt y enfermedad de Eales, además de retinopatía y degeneración macular.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de afecciones cardiovasculares tales como la ateroesclerosis, la reestenosis, la arterioesclerosis, la oclusión vascular y la enfermedad obstructiva carotídea.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de indicaciones relacionadas con el cáncer tales como tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing y osteosarcoma), retinoblastoma, rabdomiosarcomas, neuroblastoma, neoplasias malignas hematopoyéticas, incluidos leucemia y linfoma, efusiones pleurales o pericárdicas inducidas por tumores y ascitis malignas.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de afecciones diabéticas tales como la retinopatía diabética y la microangiopatía.
En consecuencia, la invención se refiere a compuestos útiles para tratar la inflamación en un mamífero tras administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores.
Los compuestos de la presente invención también pueden actuar como inhibidores de otras proteínas cinasas, p. ej., tie-2, src, fgf, ron y ret, y, por tanto, ser eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteínas cinasas. Los compuestos de la presente invención también pueden actuar como inhibidores de mutantes de las tirosina cinasas identificadas anteriormente, incluidas c-kit, abI y VEGFR.
Además de ser útiles para el tratamiento de seres humanos, estos compuestos también son útiles para el tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluidos mamíferos, roedores y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos.
Como se usa en el presente documento, los compuestos de la presente invención incluyen sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Cuando se use la forma plural para compuestos, sales y similares, se interpreta que también quiere decir un sólo compuesto, sal o similar.
"Angiogénesis" se define como cualquier modificación de un lecho vascular existente o la formación de vasculatura nueva que beneficia a la perfusión tisular. Esto incluye la formación de vasos nuevos por brote de células endoteliales a partir de vasos sanguíneos existentes o la remodelación de vasos existentes para modificar el tamaño, la madurez, la dirección o las propiedades de flujo para mejorar la perfusión sanguínea del tejido.
Los términos "agonista" y "agonístico" cuando se usan en el presente documento se refieren a o describen una molécula capaz de inducir, promover o potenciar sustancialmente, directa o indirectamente, la actividad biológica del VEGF o la activación del receptor del VEGF.
Los términos "cáncer" y "canceroso" cuando se usan en el presente documento se refieren a o describen la afección fisiológica en mamíferos que se caracteriza normalmente por el crecimiento celular no regulado. Los ejemplos de cáncer incluyen, pero no se limitan a, carcinoma, linfoma, sarcoma, blastoma y leucemia. Ejemplos más particulares de tales cánceres incluyen carcinoma de células escamosas, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer cervical, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, carcinoma de colon y cáncer de cabeza y cuello. Aunque el término "cáncer" como se usa en el presente documento no se limita a ninguna forma específica de la enfermedad, se cree que los procedimientos de la invención serán particularmente eficaces para cánceres que resultan ir acompañados de niveles aumentados de VEGF o de expresión de KDR en el mamífero.
Los términos "tratar", "tratamiento" y "terapia" como se usan en el presente documento se refieren a tratamiento curativo, tratamiento profiláctico y tratamiento preventivo.
El término "mamífero" como se usa en el presente documento se refiere a cualquier mamífero clasificado como mamífero, incluidos seres humanos, vacas, caballos, perros y gatos. En una realización preferida de la invención, el mamífero es un ser humano.
El término "tratamiento" incluye el tratamiento terapéutico, así como el tratamiento profiláctico (bien para evitar el inicio de trastornos en conjunto o bien para retrasar el inicio de un estado preclínicamente evidente de trastornos en individuos).
Un "derivado farmacéuticamente aceptable" denota cualquier sal, éster de un compuesto de la presente invención o cualquier otro compuesto que, tras su administración a un paciente, puede proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de la presente invención o uno de sus metabolitos o residuos, caracterizado por su capacidad para inhibir la angiogénesis.
Con la expresión "terapéuticamente eficaz" se pretende cualificar la cantidad de cada agente, que logrará el objetivo de mejorar la gravedad del trastorno y la frecuencia de la incidencia a lo largo del tratamiento de cada agente en sí, al mismo tiempo que evita efectos secundarios adversos asociados normalmente con tratamientos alternativos. Por ejemplo, los agentes terapéuticos neoplásicos eficaces prolongan la supervivencia del paciente, inhiben el crecimiento celular de proliferación rápida asociado con la neoplasia o provocan una regresión de la neoplasia.
El término "H" denota un átomo de hidrógeno individual. Este radical puede estar unido, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo. De forma alternativa, H incluye isótopos deuterio (D) o tritio (T).
Cuando se usa el término "alquilo", bien solo o dentro de otros términos tales como "haloalquilo" y "alquilamino", engloba radicales lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquilo más preferidos son radicales "alquilo inferior" que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo y similares. Los radicales alquilo inferior que tienen uno o dos átomos de carbono son aún más preferidos. El término "alquilenilo" engloba radicales divalentes que forman puentes tales como metilenilo y etilenilo. El término "alquilo inferior sustituido con R2" no incluye un resto acetal.
El término "alquenilo" engloba radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbonocarbono de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquenilo más preferidos son radicales "alquenilo inferior" que tienen de uno a aproximadamente seis átomos de carbono. Los radicales alquenilo inferior más preferidos son radicales que tienen de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. Los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior" engloban radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans" o, de forma alternativa, orientaciones "Z" y "E".
El término "alquinilo" denota radicales lineales o ramificados que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono y que tienen de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquinilo más preferidos son radicales "alquinilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Los más preferidos son radicales alquinilo inferior que tienen de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen propargilo, butinilo y similares.
El término "halo" quiere decir halógenos tales como átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo" engloba radicales en los que uno cualquiera o más de los átomos de carbono de alquilo está sustituido con halo como se define anteriormente. Se engloban específicamente los radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo, incluido perhaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes radicales halo. "Haloalquilo inferior" engloba radicales que tienen de 1-6 átomos de carbono. Los radicales haloalquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono son aún más preferidos. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. "Perfluoroalquilo" quiere decir radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de flúor. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo.
El término "hidroxialquilo" engloba radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los radicales hidroxialquilo más preferidos son radicales "hidroxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo. Los radicales hidroxialquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono son aún más preferidos.
El término "alcoxilo" engloba radicales lineales o ramificados que contienen oxi, teniendo cada uno porciones de alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alcoxilo más preferidos son radicales "alcoxilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo y terc-butoxilo. Los radicales alcoxilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono son aún más preferidos. Los radicales alcoxilo pueden estar sustituidos adicionalmente con uno o más átomos de halógeno, tales como flúor, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxilo". Los radicales haloalcoxilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono son aún más preferidos. Los ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxilo, clorometoxilo, trifluorometoxilo, trifluoroetoxilo, fluoroetoxilo y fluoropropoxilo.
El término "arilo", solo o en combinación, quiere decir un sistema aromático carbocíclico que contiene uno o dos anillos en el que tales anillos puede estar enlazados juntos de manera condensada. El término "arilo" engloba radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo e indanilo. El fenilo es el arilo más preferido. Dicho grupo "arilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, amino, alcoxilo y alquilamino inferior. El fenilo sustituido con -O-CH2-O- forma el sustituyente arilo benzodioxolilo.
El término "heterociclilo" engloba radicales de anillo saturados, parcialmente saturados e insaturados que contienen heteroátomos, donde los heteroátomos pueden seleccionarse de nitrógeno, azufre y oxígeno. No incluye anillos que contienen porciones -O-O-, -O-S- o -S-S-. Dicho grupo "heterociclilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, aralquilo inferior, oxo, alcoxilo inferior, amino y alquilamino inferior.
Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno [p. ej., pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, piperazinilo]; grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [p. ej., morfolinilo]; grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [p. ej., tiazolidinilo]. Los ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo.
Los ejemplos de radicales heterocíclicos insaturados, también denominados radicales "heteroarilo", incluyen grupos heteromonociclilo insaturados de 5 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [p. ej., 4H-1,2,4triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo]; grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6 miembros que contienen un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6 miembros que contienen un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [p. ej., 1,2,4-oxadiazolilo 1,3,4-oxadiazolilo 1,2,5oxadiazolilo]; grupos heteromonocíclicos insaturados de 5 a 6 miembros que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [p. ej., 1,2,4-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 1,2,5tiadiazolilo].
El término heterociclilo también engloba radicales donde se fusionan/condensan radicales heterocíclicos con radicales arilo: grupos heterocíclicos insaturados condensados que contienen de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [p. ej., tetrazolo[1,5-b]piridazinilo]; grupos heterocíclicos insaturados condensados que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [p. ej. benzoxazolilo, benzoxadiazolilo]; grupos heterocíclicos insaturados condensados que contienen de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [p. ej., benzotiazolilo, benzotiadiazolilo]; y grupos heterocíclicos saturados, parcialmente insaturados e insaturados, condensados que contienen de 1 a 2 átomos de oxígeno o azufre [p. ej., benzofurilo, benzotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxinilo y dihidrobenzofurilo].
Los radicales heterocíclicos preferidos incluyen radicales condensados o no condensados de cinco a diez miembros. Los ejemplos más preferidos de radicales heteroarilo incluyen quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo y pirazinilo. Otros radicales heteroarilo preferidos son heteroarilos de 5 o 6 miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados de azufre, nitrógeno y oxígeno, seleccionados de tienilo, furilo, pirrolidilo, indazolilo, pirazolilo, oxazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y pirazinilo.
Los ejemplos particulares de heterociclilos que no contienen nitrógeno incluyen piranilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3tienilo, benzofurilo, benzotienilo y similares.
Los ejemplos particulares de heterociclilos parcialmente saturados y saturados incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidrotienilo, 2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzofurilo, isocromanilo, cromanilo, 1,2dihidroquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolilo, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-azafluorenilo, 5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, benzo[1,4]dioxanilo, 2,3dihidro-1H-1A'-benzo[d]isotiazol-6-ilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo y similares.
El término "sulfonilo", tanto si se usa solo como unido a otros términos tales como alquilsulfonilo, denota radicales -SO2- respectivamente divalentes.
Los términos "sulfamilo", "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo", denotan un radical sulfonilo sustituido con un radical amino, que forma una sulfonamida (-SO2NH2).
El término "alquilaminosulfonilo" incluye "N-alquilaminosulfonilo", donde los radicales sulfamilo están sustituidos independientemente con uno o dos radicales alquilo. Los radicales alquilaminosulfonilo más preferidos son radicales "alquilaminosulfonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los radicales alquilaminosulfonilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono son aún más preferidos. Los ejemplos de tales radicales alquilaminosulfonilo inferior incluyen N-metilaminosulfonilo y N-etilaminosulfonilo.
Los términos "carboxi" o "carboxilo", tanto si se usan solos o con otros términos, tal como "carboxilalquilo", denotan -CO2H.
El término "carbonilo", tanto si se usa solo o con otros términos, tal como "aminocarbonilo", denota -(C=O)-.
El término "aminocarbonilo" denota un grupo amida de fórmula -C(=O)NH2.
Los términos "N-alquilaminocarbonilo" y "N,N-dialquilaminocarbonilo" denotan radicales aminocarbonilo sustituidos independientemente con uno o dos radicales alquilo, respectivamente. Son más preferidos los "alquilaminocarbonilos inferiores" que tienen radicales alquilo inferior como se describe anteriormente unidos a un radical aminocarbonilo.
Los términos "N-arilaminocarbonilo" y "N-alquil-N-arilaminocarbonilo" denotan radicales aminocarbonilo sustituidos, respectivamente, con un radical arilo o un radical alquilo y uno arilo.
Los términos "heterociclilalquilenilo" y "heterociclilalquilo" engloban radicales alquilo sustituidos con heterociclos. Los radicales heterociclilalquilo más preferidos son radicales "heteroarilalquilo de 5 o 6 miembros" que tienen porciones de alquilo de uno a seis átomos de carbono y un radical heteroarilo de 5 o 6 miembros. Los radicales heteroarilalquilenilo inferior que tienen porciones de alquilo de uno a tres átomos de carbono son aún más preferidos. Los ejemplos incluyen radicales tales como piridilmetilo y tienilmetilo.
El término "aralquilo" engloba radicales alquilo sustituidos con arilo. Los radicales aralquilo preferibles son radicales "aralquilo inferior" que tienen radicales arilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los radicales "fenilalquilenilo" unidos a porciones de alquilo que tienen de uno a tres átomos de carbono son aún más preferidos. Los ejemplos de tales radicales incluyen bencilo, difenilmetilo y feniletilo. El arilo de dicho aralquilo puede sustituirse adicionalmente con halo, alquilo, alcoxilo, haloalquilo y haloalcoxilo.
El término "alquiltio" engloba radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Los radicales alquiltio inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono son aún más preferidos. Un ejemplo de "alquiltio" es metiltio, (CH3S-).
El término "haloalquiltio" engloba radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Los radicales haloalquiltio inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono son aún más preferidos. Un ejemplo de "haloalquiltio" es trifluorometiltio.
El término "alquilamino" engloba "N-alquilamino" y "N,N-dialquilamino" donde los grupos amino están sustituidos independientemente con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Los radicales alquilamino más preferidos son radicales "alquilamino inferior" que tienen uno o dos radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, unidos a un átomo de nitrógeno. Los radicales alquilamino inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono son aún más preferidos. Los radicales alquilamino adecuados pueden ser mono o dialquilamino tales como N-metilamino, N-etilamino, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino y similares.
El término "arilamino" denota grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales arilo, tal como Nfenilamino. Los radicales arilamino pueden sustituirse adicionalmente en la porción de anillo de arilo del radical.
El término "heteroarilamino" denota grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales heteroarilo, tal como N-tienilamino. Los radicales "heteroarilamino" pueden sustituirse adicionalmente en la porción de anillo de heteroarilo del radical.
El término "aralquilamino" denota grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales aralquilo. Los radicales fenilalquilamino C1-C3, tales como N-bencilamino, son más preferidos. Los radicales aralquilamino pueden sustituirse adicionalmente en la porción de anillo de arilo.
Los términos "N-alquil-N-arilamino" y "N-aralquil-N-alquilamino" denotan grupos amino que se han sustituido independientemente con un radical aralquilo y uno alquilo, o un radical arilo y uno alquilo, respectivamente, en un grupo amino.
El término "aminoalquilo" engloba radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales amino. Los radicales aminoalquilo más preferidos son radicales "aminoalquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno
o más radicales amino. Los ejemplos de tales radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo y aminohexilo. Los radicales aminoalquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono son aún más preferidos.
El término "alquilaminoalquilo" engloba radicales alquilo sustituidos con radicales alquilamino. Los radicales alquilaminoalquilo más preferidos son radicales "alquilaminoalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalquilo inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono son aún más preferidos. Los radicales alquilaminoalquilo adecuados pueden estar mono o dialquilsustituidos, tal como N-metilaminometilo, N,N-dimetil-aminoetilo, N,N-dietilaminometilo y similares.
El término "alquilaminoalcoxilo" engloba radicales alcoxilo sustituidos con radicales alquilamino. Los radicales alquilaminoalcoxilo más preferidos son radicales "alquilaminoalcoxilo inferior" que tienen radicales alcoxilo de uno a seis átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalcoxilo inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono son aún más preferidos. Los radicales alquilaminoalcoxilo adecuados pueden estar mono o dialquilsustituidos, tal como N-metilaminoetoxilo, N,N-dimetilaminoetoxilo, N,N-dietilaminoetoxilo y similares.
El término "alquilaminoalcoxialcoxilo" engloba radicales alcoxilo sustituidos con radicales alquilaminoalcoxilo. Los radicales alquilaminoalcoxialcoxilo más preferidos son radicales "alquilaminoalcoxialcoxilo inferior" que tienen radicales alcoxilo de uno a seis átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalcoxialcoxilo inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono son aún más preferidos. Los radicales alquilaminoalcoxialcoxilo adecuados pueden estar mono o dialquilsustituidos, tal como N-metilaminometoxietoxilo, N-metilaminoetoxietoxilo, N,N-dimetilaminoetoxietoxilo, N,N-dietilaminometoximetoxilo y similares.
El término "carboxialquilo" engloba radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno o más radicales carboxilo. Los radicales carboxialquilo más preferidos son radicales "carboxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y un radical carboxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen carboximetilo, carboxipropilo y similares. Los radicales carboxialquilo que tienen de uno a tres grupos CH2 son aún más preferidos.
El término "halosulfonilo" engloba radicales sulfonilo sustituidos con un radical halógeno. Los ejemplos de tales radicales halosulfonilo incluyen clorosulfonilo y fluorosulfonilo.
El término "ariltio" engloba radicales arilo de seis a diez átomos de carbono, unidos a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "ariltio" es feniltio.
El término "aralquiltio" engloba radicales aralquilo como se describen anteriormente, unidos a un átomo de azufre divalente. Los radicales fenilalquiltio C1-C3, son más preferidos. Un ejemplo de "aralquiltio" es benciltio.
El término "ariloxilo" engloba radicales arilo opcionalmente sustituidos, como se definen anteriormente, unidos a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de tales radicales incluyen fenoxilo.
El término "aralcoxilo" engloba radicales aralquilo que contienen oxi unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Los radicales aralcoxilo más preferidos son radicales "aralcoxilo inferior" que tienen radicales fenilo opcionalmente sustituidos unidos a un radical alcoxilo inferior como se describe anteriormente.
El término "heteroariloxilo" engloba radicales heteroarilo opcionalmente sustituidos, como se definen anteriormente, unidos a un átomo de oxígeno.
El término "heteroarilalcoxilo" engloba radicales heteroarilalquilo que contienen oxi unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales. Los radicales heteroarilalcoxilo más preferidos son radicales "heteroarilalcoxilo inferior" que tienen radicales heteroarilo opcionalmente sustituidos unidos a un radical alcoxilo inferior como se describe anteriormente.
El término "cicloalquilo" incluye grupos carbocíclicos saturados. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen anillos C3-C6. Los compuestos más preferidos incluyen ciclopentilo, ciclopropilo y ciclohexilo.
El término "cicloalquilalquilo" engloba radicales alquilo sustituidos con cicloalquilo. Los radicales cicloalquilalquilo preferibles son radicales "cicloalquilalquilo inferior" que tienen radicales cicloalquilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los radicales "cicloalquilalquilo de 5-6 miembros" unidos a porciones de alquilo que tienen de uno a tres átomos de carbono son aún más preferidos. Los ejemplos de tales radicales incluyen ciclohexilmetilo. El cicloalquilo de dichos radicales puede sustituirse adicionalmente con halo, alquilo, alcoxilo e hidroxilo.
El término "cicloalquenilo" incluye grupos carbocíclicos que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono, incluidos compuestos "cicloalquildienilo". Los grupos cicloalquenilo preferidos incluyen anillos C3-C6. Los compuestos más preferidos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo y cicloheptadienilo.
El término "que comprende" debe considerarse abierto, que incluye el componente indicado pero no excluye otros elementos.
El término "fórmulas I-IV" incluye cualquier subfórmula.
Los compuestos de la invención están dotados de actividad inhibidoras de cinasas, tal como actividad inhibidora de KDR.
La presente invención también comprende el uso de un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, a corto plazo o crónico, de un estado de enfermedad mediado por angiogénesis, incluidos los descritos anteriormente. Los compuestos de la presente invención son útiles en la fabricación de un medicamento contra el cáncer. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la fabricación de un medicamento para atenuar o evitar trastornos a través de la inhibición de KDR.
La presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmulas I-IV junto con al menos un portador, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también comprende un método de tratamiento de trastornos relacionados con la angiogénesis en un sujeto que tiene o es susceptible a tal trastorno, comprendiendo el método tratar al sujeto con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I-IV.
Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse como el único agente farmacéutico activo, también pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse como composiciones independientes que se administran al mismo tiempo o secuencialmente en momentos diferentes, o pueden administrarse los agentes terapéuticos como una composición individual.
Con la expresión "cotratamiento" (o "tratamiento combinado"), al definir el uso de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, se pretende englobar la administración de cada agente de manera secuencial en un régimen que proporcionará efectos beneficiosos de la combinación de fármacos, y se pretende también englobar la coadministración de estos agente de forma sustancialmente simultánea, tal como en una sola cápsula con una proporción fija de estos agentes activos o en varias cápsulas independientes para cada agente.
Específicamente, la administración de compuestos de la presente invención puede ser junto con tratamientos adicionales conocidos por los expertos en la técnica para evitar o tratar neoplasias, tales como con tratamiento de radiación o con agente citostáticos o citotóxicos.
Si se formula como una dosis fija, tales productos combinados emplean los compuestos de la presente invención dentro de los intervalos de dosificación aceptados. También pueden administrarse secuencialmente compuestos de fórmula I con agentes antineoplásicos o citotóxicos conocidos cuando no es apropiada una formulación combinada. La invención no está limitada en la secuencia de administración; los compuestos de la invención puede administrarse antes de, simultáneamente con o después de la administración del agente antineoplásico o citotóxico conocido.
Actualmente, el tratamiento estándar de tumores primarios consiste en la resección quirúrgica seguida de radiación
o quimioterapia administrada IV. El régimen quimioterápico típico consiste en agentes alquilantes del ADN, agentes intercalantes del ADN, inhibidores de CDK o toxinas de microtúbulos. Las dosis de quimioterapia usadas están justo por debajo de la dosis máxima tolerada y, por lo tanto, las toxicidades limitantes de la dosis incluyen normalmente náuseas, vómitos, diarrea, pérdida de pelo, neutropenia y similares.
Existen grandes cantidades de agentes antineoplásicos disponibles en uso comercial, en evaluación clínica y en desarrollo preclínico, que se seleccionarían para el tratamiento de neoplasias mediante quimioterapia de fármacos combinada. Tales agentes antineoplásicos se encuentran en varias categorías principales, a saber, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y una categoría de agentes misceláneos.
Una primera familia de agentes antineoplásicos que pueden usarse en combinación con compuestos de la presente invención consiste en agentes antineoplásicos de tipo antimetabolito/inhibidor de la timidilato sintasa. Pueden seleccionarse agentes antineoplásicos antimetabolitos adecuados del grupo, pero sin limitarse a él, que consiste en 5-FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sódico, carmofur, CGP-30694 de Ciba-Geigy, ciclopentil citosina, estearato de fosfato de citarabina, conjugados de citarabina, DATHF de Lilly, DDFC de Merrel Dow, dezaguanina, didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, DMDC de Yoshitomi, doxifluridina, EHNA de Wellcome, EX-015 de Merck & Co., fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N-(2'-furanidil)-5fluorouracilo, FO-152 de Daiichi Seiyaku, pirrolizina de isopropilo, LY-188011 de Lilly, LY-264618 Lilly, metobenzaprim, metotrexato, MZPES de Wellcome, norspermidina, NSC-127716 del NCI, NSC-264880 del NCI, NSC-39661 del NCI, NSC-612567 del NCI, PALA de Warner-Lambert, pentostatina, piritrexim, plicamicina, PL-AC de Asahi Chemical, TAC-788 de Takeda, tioguanina, tiazofurina, TIF de Erbamont, trimetrexato, inhibidores de tirosina cinasas, UFT de Taiho y uricitina.
Una segunda familia de agentes antineoplásicos que pueden usarse en combinación con compuestos de la presente invención consiste en agentes antineoplásicos de tipo alquilante. Pueden seleccionarse agentes antineoplásicos de tipo alquilante adecuados del grupo, pero sin limitarse a él, que consiste en 254-S Shionogi, análogos de aldofosfamida, altretamina, anaxirona, BBR-2207 de Boehringer Mannheim, bestrabucilo, budotitano, CA-102 de Wakunaga, carboplatino, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, CL-286558 de American Cyanamid, CY-233 de Sanofi, ciplatato, D-19-384 de Degussa, DACHP(mir)2 de Sumimoto, difenilespiromustina, citostático de diplatino, derivados de distamicina de Erba, DWA-2114R de Chugai, E09 de ITI, elmustina, FCE-24517 de Erbamont, fosfato sódico de estramustina, fotemustina, G-6-M de Unimed, GYKI-17230 de Chinoin, hepsulfam, ifosfamida, iproplatino, lomustina, mafosfamida, mitolactol, NK-121 de Nippon Kayaku, NSC264395 del NCI, NSC-342215 del NCI, oxaliplatino, PCNU de Upjohn, prednimustina, PTT-119 Proter, ranimustina, semustina, SK&F-101772 de SmithKline, SN-22 de Yakult Honsha, espiromustina, TA-077 de Tanabe Seiyaku, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatino y trimelamol.
Una tercera familia de agentes antineoplásicos que pueden usarse en combinación con compuestos de la presente invención consiste en agentes antineoplásicos de tipo antibiótico. Pueden seleccionarse agentes antineoplásicos de tipo antibiótico adecuados del grupo, pero sin limitarse a él, que consiste en 4181-A de Taiho, aclarrubicina, actinomicina D, actinoplanona, ADR-456 de Erbamont, derivado de aeroplisinina, AN-201-II de Ajinomoto, AN-3 de Ajinomoto, anisomicinas de Nippon Soda, antraciclina, azinomicina A, bisucaberina, BL-6859 de Bristol-Myers, BMY25067 de Bristol-Myers, BMY-25551 de Bristol-Myers, BMY-26605 de Bristol-Myers, BLMY-27557 de Bristol-Myers, BMY-28438 de Bristol-Myers, sulfato de bleomicina, briostatina 1, C-1027 de Taiho, caliqueamicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorrubicina, DC-102 de Kyowa Hakko, DC-79 de Kyowa Hakko, DC-88A de Kyowa Hakko, DC89-A1 de Kyowa Hakko, DC92-B de Kyowa Hakko, ditrisarrubicina B, DOB-41 de Shionogi, doxorrubicina, doxorrubicina fibrinógeno, elsamicina A, epirrubicin, erbstatina, esorrubicina, esperamicina A1, esperamicina A1b, FCE-21954 de Erbamont, FK-973 de Fujisawa, fostriecina, FR-900482 de Fujisawa, glidobactina, gregatina A, grincamicina, herbimicina, idarrubicina, iludinas, kazusamicina, kesarirrodinas, KM-5539 de Kyowa Hakko, KRN-8602 de Kirin Brewery, KT-5432 de Kyowa Hakko, KT-5594 de Kyowa Hakko, KT-6149 de Kyowa Hakko, LL-D49194 de American Cyanamid, ME 2303 de Meiji Seika, menogarilo, mitomicina, mitoxantrona, M-TAG de SmithKline, neoenactina, NK313 de Nippon Kayaku, NKT-01 de Nippon Kayaku, NSC-357704 de SRI Internaciónal, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarrubicina, porotramicina, pirindanicina A, RA-I de Tobishi, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina, SM-5887 de Sumitomo, SN-706 de Snow Brand, SN-07 de Snow Brand, sorangicina A, esparsomicina, SS-21020 de SS Pharmaceutical, SS-7313B de SS Pharmaceutical, SS-9816B de SS Pharmaceutical, estefimicina B, 4181-2 de Taiho, talisomicina, TAN-868A de Takeda, terpentecina, trazina, tricrozarina A, U-73975 de Upjohn, UCN-10028A de Kyowa Hakko, WF-3405 de Fujisawa, Y-25024 de Yoshitomi y zorubicina.
Una cuarta familia de agentes antineoplásicos que pueden usarse en combinación con compuestos de la presente invención consiste en una familia de agentes antineoplásicos misceláneos, que incluye agentes que interaccionan con tubulina, inhibidores de la topoisomerasa II, inhibidores de la topoisomerasa I y agentes hormonales, seleccionados del grupo, pero sin limitarse a él, que consiste en a -caroteno, a-difluorometil-arginina, acitretina, AD-5 de Biotec, AHC-52 de Kyorin, alstonina, amonafida, anfetinilo, amsacrina, Angiostat, ankinomicina, antineoplastón A10, antineoplastón A2, antineoplastón A3, antineoplastón A5, antineoplastón AS2-1, APD de Henkel, glicinato de afidicolina, asparaginasa, Avarol, bacarina, batracilina, benflurón, benzotript, BIM-23015 de Ipsen-Beaufour, bisantreno, BMY-40481 de Bristol-Myers, boro-10 de Vestar, bromofosfamida, BW-502 de Wellcome, BW-773 de Wellcome, caracemida, clorhidrato de carmetizol, CDAF de Ajinomoto, clorsulfaquinoxalona, CHX-2053 de Chemes, CHX-100 de Chemes, CI-921 de Warner-Lambert, CI-937 de Warner-Lambert, CI-941 de Warner-Lambert, CI-958 de Warner-Lambert, clanfenur, claviridenona, compuesto 1259 del ICN, compuesto 4711 del ICN, Contracan, CPT11 de Yakult Honsha, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina; D-609 de Merz, maleato de DABIS, dacarbazina, dateliptinio, didemnina B, éter de dihematoporfirina, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, DM-341 de Toyo Pharmar, DM-75 de Toyo Pharmar, DN-9693 de Daiichi Seiyaku, docetaxel eliprabina, acetato de eliptinio, EPMTC de Tsumura, las epotilonas, ergotamina, etopósido, etretinato, fenretinida, FR-57704 de Fujisawa, nitrato de galio, genkwadafnina, GLA-43 de Chugai, GR-63178 de Glaxo, grifolano NMF-5N, hexadecilfosfocolina, HO-221 de Green Cross, homoharringtonina, hidroxiurea, ICRF-187 de BTG, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoina, JI-36 de Otsuka, K-477 de Ramot, K-76COONa de Otsuak, K-AM de Kureha Chemical, KI-8110 de MECT Corp, L-623 de American Cyanamid, leucorregulina, lonidamina, LU-23-112 de Lundbeck, LY-186641 de Lilly, MAP del NCI (EE. UU.), maricina, MDL-27048 de Merrel Dow, MEDR-340 de Medco, merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, MGI-136 de Molecular Genetics, minactivina, mitonafida, mitoquidona, mopidamol, motretinida, MST-16 de Zenyaku Kogyo, N-(retinoil)aminoácidos, N-021 de Nisshin Flour Milling, deshidroalaninas N-acilladas, nafazatrom, NCU-190 de Taisho, derivado de nocodazol, Normosang, NSC-145813 del NCI, NSC-361456 del NCI, NSC-604782 del NCI, NSC-95580 del NCI, ocreotida, ONO-112 de Ono, oquizanocina, Org-10172 de Akzo, paclitaxel, pancratistatina, pazeliptina, PD-111707 de Warner-Lambert, PD-115934 de Warner-Lambert, PD-131141 de Warner-Lambert, PE-1001 de Pierre Fabre, péptido D de ICRT, piroxantrona, polihematoporfirina, ácido polipreico, porfirina de Efamol, probimano, procarbazina, proglumida, proteasa nexina I de Invitron, RA-700 de Tobishi, razoxano, RBS de Sapporo Breweries, restrictina P, reteliptina, ácido retinoico, RP-49532 de Rhone-Poulenc, RP-56976 de Rhone-Poulenc, SK&F-104864 de SmithKline, SM-108 de Sumitomo, SMANCS de Kuraray, SP-10094 de SeaPharm, espatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS-554 de SS Pharmaceutical, estripoldinona, Stypoldione, SUN 0237 de Suntory, SUN 2071 de Suntory, superóxido dismutasa, T506 de Toyama, T-680 de Toyama, taxol, TEI-0303 de Teijin, tenipósido, taliblastina, TJB-29 de Eastman Kodak, tocotrienol, topotecán, Topostin, TT-82 de Teijin, UCN-01 de Kyowa Hakko, UCN-1028 de Kyowa Hakko, ucraína, USB-006 de Eastman Kodak, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorrelbina, vintriptol, vinzolidina, withanolidas y YM-534 de Yamanouchi.
De forma alternativa, los presentes compuestos también pueden usarse en cotratamientos con otros agentes antineoplásicos, tales como acemanano, aclarrubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoína, altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido de arsénico, BAM 002 (Novelos), bexaroteno, bicalutamida, broxuridine, capecitabina, celmoleucina, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030 (Dong-A), daclizumab, denileucina diftitox, deslorelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifiuridina, doxorrubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracilo, diclofenaco de HIT, interferón alfa, daunorrubicina, doxorrubicina, tretinoína, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirrubicina, epoetina beta, fosfato de etopósido, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim, finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina, nitrato de galio, gemcitabina, gemtuzumab zogamicina, combinación de gimeracilo/oteracilo/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatino, gonadotropina coriónica humana, alfa fetoproteína fetal humana, ácido ibandrónico, idarrubicina, (imiquimod, interferón alfa, interferón alfa, natural, interferón alfa 2, interferón alfa 2a, interferón alfa 2b, interferón alfa N1, interferón alfa n3, interferón alfacon 1, interferón alpha, natural, interferón beta, interferón beta 1a, interferón beta 1b, interferón gamma, interferón gamma 1a natural, interferón gamma 1b, interleucina 1 beta, iobenguano, irinotecán, irsogladina, lanreotida, LC 9018 (Yakult), leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinano, letrozol, interferón alfa de leucocito, leuprorelina, levamisol + fluorouracilo, liarozol, lobaplatino, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, ARN bicatenario con apareamientos incorrectos, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelina, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatino, nilutamida, noscapina, nueva proteína estimuladora de la eritropoyesis, NSC 631570 octreotida, oprelvecina, osaterona, oxaliplatino, paclitaxel, ácido pamidrónico, pegaspargasa, peginterferón alfa 2b, polisulfato sódico de pentosano, pentostatina, picibanilo, pirarrubicina, anticuerpo policlonal de conejo antitimocitos, polietilenglicol interferón alfa 2a, porfímero sódico, raloxifeno, raltitrexed, rasburicasa, etidronato de renio Re 186, retinamida RII, rituximab, romurtida, lexidronam de samario (153 Sm), sargramostim, sizofirán, sobuzoxano, sonermina, cloruro de estroncio 89, suramina, tasonermina, tazaroteno, tegafur, temoporfina, temozolomida, tenipósido, tetraclorodecaóxido, talidomida, timalfasina, tirotropina alfa, topotecán, toremifeno, tositumomab-yodo 131, trastuzumab, treosulfano, tretinoína, trilostano, trimetrexato, triptorelina, factor de necrosis tumoral alfa, natural, ubenimex, vacuna para el cáncer de vejiga, vacuna de Maruyama, vacuna de lisado de melanoma, valrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZIN, estimalámero de zinostatina o ácido zoledrónico; abarelix; AE 941 (Aeterna), ambamustina, oligonucleótidos antisentido, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diazicuona, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracilo, etanidazol, fenretinida, filgrastim SD01 (Amgen), fulvestrant, galocitabina; inmunógeno gastrina 17, tratamiento génico con HLA-B7 (Vical), factor estimulante de colonias de granulocitos macrófagos, diclorhidrato de histamina, ibritumomab tiuxetán, ilomastat, IM 862 (Cytran), interleucina 2, iproxifeno, LDI200 (Milkhaus), leridistim, lintuzumab, CA 125 MAb (Biomira), AcM contra el cáncer (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 y Fc MAb (Medarex), AcM idiotípico 105AD7 (CRC Technology), AcM idiotípico CEA (Trilex), AcM LYM-1-yodo 131 (Techniclone), AcM polimórfico epitelial de mucina-itrio 90 (Antisoma), marimastato, menogarilo, mitumomab, motexafín gadolinio, MX 6 (Galderma), nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecán, satraplatino, fenilacetato sódico, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoyetina, etiopurpurina de etilo de estaño, tirapazamina, vacuna contra el cáncer (Biomira), vacuna contra el melanoma (New York University), vacuna contra el melanoma (Sloan Kettering Institute), vacuna de oncolisado de melanoma (New York Medical College), vacuna vírica de lisados de células de melanoma (Royal Newcastle Hospital) o valspodar.
De forma alternativa, los presentes compuestos también pueden usarse en cotratamiento con otros agentes, tales como otros inhibidores de cinasas, incluidos inhibidores de p38 e inhibidores de CDK, inhibidores del TNF, inhibidores de metaloproteasas de la matriz (MMP), inhibidores de COX-2 incluidos celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib y etoricoxib, AINES, miméticos de la SOD o inhibidores de av
j3 y antiinflamatorios.
La presente invención comprende procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula I-IV.
También se incluyen en la familia de compuestos de fórmula IV sus sales farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" engloba sales usadas comúnmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crucial, con la condición de que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de fórmula I-IV pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Ejemplos de estos ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Pueden seleccionarse ácidos orgánicos apropiados de las clases de ácidos orgánicos carboxílicos y sulfónicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, arilalifáticos, heterocíclicos, ejemplo de los cuales son los ácidos fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico; embónico (pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, etanodisulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluensulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, canfórico, canforsulfónico, diglucónico, ciclopentanopropiónico, dodecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxi-etanosulfónico, nicotínico, 2-naftalenosulfónico, oxálico, palmoico, pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropiónico, pícrico, piválico, propiónico, succínico, tartárico, tiociánico, mesílico, undecanoico, esteárico, algénico, j -hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de fórmula I-IV incluyen sales metálicas, tales como sales preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc, o sales preparadas a partir de bases orgánicas, incluidas aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluidas aminas cíclicas, tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etil piperidina, aistidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etil morfolina, piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina. Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir del compuesto de la invención correspondiente haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o la base apropiado con el compuesto de fórmula I-IV. Cuando en la misma molécula están presentes un grupo básico y un grupo ácido, un compuesto de fórmula I-IV también puede formar sales internas.
Procedimientos sintéticos generales
Los compuestos de la invención pueden sintetizarse de acuerdo con los procedimientos siguientes de los esquemas 1-40, en los que los sustituyentes son como se definen para las fórmulas I-IV, anteriormente, excepto cuando se realicen observaciones adicionales.
A lo largo de la memoria descriptiva se usan las siguientes abreviaturas:
BH3-THF -complejo de borano-tetrahidrofurano
CHCl3 -cloroformo
DCM, CH2Cl2 -cloruro de metileno
DIEA, DIPEA -diisopropiletilamina EtOAc, EA -acetato de etilo EtOH -etanol FBS -suero bovino fetal g -gramo h -hora NH4OH -hidróxido de amonio AcOH, HOAc -ácido acético Ac2O -anhídrido acético NH3 -amoníaco AIBN -2,2'-azobisisobutironitrilo Ar -argón AgSO4 -sulfato de plata AICl3 -tricloruro de aluminio ATP -adenosina trifosfato BH3 -borano Boc -terc-butiloxicarbonilo Boc2O -anhídrido de Boc BOP-Cl -cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico Br2 -bromo BSA -seroalbúmina bovina t-BuOH -terc-butanol CAN -nitrato de amonio y cerio(IV) CH3CN, AcCN -acetonitrilo CH3I, Mel -yodometano, yoduro de metilo CCl4 -tetracloruro de carbono CO2 -dióxido de carbono Cs2CO3 -carbonato de cesio DIEA -diisopropiletilamina Cul -yoduro de cobre CuCN -cianuro de cobre DCE -1,2-dicloroetano DEAD -azodicarboxilato de dietilo DIAD -azodicarboxilato de diisopropilo dppf -1,1-difenilfosfinoferroceno DMAP -4-(dimetilamino)piridina DMAC -N,N-dimetilacetamida DMF -dimetilformamida
DMSO -dimetilsulfóxido DTT -ditiotreitol EDC, EDAC, EDCl -clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida EtOH -etanol Et2O -éter dietílico Fe -hierro H2O -agua HCl -ácido clorhídrico H2 -hidrógeno K3PO4 -fosfato de potasio H2SO4 -ácido sulfúrico H2NNH2 -hidrazina HC(OEt)3 -trietilortoformiato HCHO, H2CO -formaldehído HCO2Na -formiato sódico HOAt -1-hidroxi-7-azabenzotriazol HOBt -hidroxibenzotriazol IpOH, i-PrOH -isopropanol KCN -cianuro de potasio KF -fluoruro de potasio K2CO3 -carbonato de potasio KHMDS -hexametilsilazano de potasio KNO3 -nitrato de potasio KOAc -acetato de potasio KOH -hidróxido de potasio KCN -cianuro de potasio LAH, LiAlH4 -hidruro de litio y aluminio LiAlD4 -d4-hidruro de litio y aluminio LDA -diisopropilamida de litio LiHMDS -hexametildisilazida de litio LiOH -hidróxido de litio MgSO4 -sulfato de magnesio mg -miligramo ml -mililitro MCPBA -ácido meta-cloroperbenzoico MeOH, CH3OH -metanol HNO3 -ácido nítrico NBS -N-bromosuccinimida NMO -4-metilmorfolina, N-óxido NMP -N-metilpirrolidona NaOAc -acetato de sodio NaN3 -azida de sodio Na2SO4 -sulfato de sodio Na2SO3 -sulfito de sodio Na2S -sulfuro de sodio Na2S2O5 -metabisulfito de sodio NaHSO3 -bisulfito de sodio NaHCO3 -bicarbonato de sodio Na2CO3 -carbonato de sodio NaH -hidruro de sodio NaI -yoduro de sodio NaOH -hidróxido de sodio NaOMe -metóxido de sodio NaOEt -etóxido de sodio NaCNBH3 -cianoborohidruro de sodio NaBH4 -borohidruro de sodio NaCN -cianuro de sodio NaNO2 -nitrato de sodio NaBH(OAc)3 -triacetoxiborohidruro de sodio NH4Cl -cloruro de amonio N2 -nitrógeno Pd/C -paladio sobre carbono PdCl2(PPh3)2 -cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio PdCl2(dppf) -cloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio Pd(PPh3)4 -tetrakis trifenilfosfina paladio Pd(OH)2 -hidróxido de paladio Pd(OAc)2 -acetato de paladio Pd2(dba)3 -bis(dibencilidenacetona)paladio P(t-bu)3 -tri(terc-butil)fosfina PBS -solución salina tamponada con fosfato PMB -para metoxibencilo POCl3 -oxicloruro de fósforo PPh3 -trifenilfosfina PtO2 -óxido de platino RBF -matraz de fondo redondo (round bottom flak, por sus siglas en inglés) TA -temperatura ambiente SiO2 -sílice SOCl2 -cloruro de tionilo
5 TBAI -yoduro de tetrabutilamonio TEA, Et3N -trietilamina Et4NCl -cloruro de tetraetilamonio TBTU -tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio Tf2NPh -N-feniltrifluorometanosulfonimida
10 TFA -ácido trifluoroacético (CF3CO)2O -anhídrido trifluoroacético CF3I -yoduro de trifluorometilo THF -tetrahidrofurano TPAP -perrutenato de tetrapropilamonio
15 Zn -cinc Zn(CN)2 -cianuro de cinc
Esquema 1
Pueden prepararse nicotinamidas de acuerdo con el procedimiento descrito en el esquema 1. Se protege el grupo
20 amino del compuesto 1 (donde R° es alquilo, arilo y similares), tal como con Boc2O, seguido de tratamiento, para eliminar el éster, tal como con una base, formando la amina protegida/ácido libre 2. De forma alternativa, pueden usarse otros grupos protectores de amino conocidos en la técnica. Las aminas sustituidas se acoplan con el ácido libre, tal como con EDC, para formar la amina protegida/amida 3. Se desprotege el resto amina protegida, tal como con un ácido, y se hace reaccionar a través de una alquilación reductora en una etapa con compuestos que
25 contienen carbonilo para formar los compuestos amino 3-amido-2-sustituidos 4. Preferentemente la aminación es en un alcohol, tal como MeOH, EtOH o propanol, y a una temperatura entre aproximadamente 0-50 °C, tal como a TA. Los aldehídos son compuestos que contienen carbonilo preferidos. Compuestos que contienen carbonilo alternativos son, por ejemplo, aductos de bisulfito o hemiacetales, acetales, hemicetales o cetales de compuestos con alcoholes, por ejemplo, compuestos de hidroxialquilo inferior; o tioacetales o tiocetales de compuestos con mercaptanos, por ejemplo, compuestos de alquiltio inferior. Preferentemente, la alquilación reductora se lleva a cabo con hidrogenación en presencia de un catalizador, tal como platino o especialmente paladio, que está unido preferentemente a un material de vehículo, tal como carbono, o de un catalizador de metal pesado, tal como níquel Raney, a presión normal o a presiones de 0,1 a 10 megaPascal (MPa), o con reducción por medio de hidruros
5 complejos, tal como borohidruros, especialmente cianoborohidruros de metales alcalinos, por ejemplo, NaCNBH3, en presencia de un ácido adecuado, preferentemente ácidos relativamente débiles, tales como ácidos carboxílicos de alquilo inferior, especialmente AcOH, o un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluensulfónico; en disolventes habituales, por ejemplo, alcoholes, tales como MeOH o EtOH, o éteres, por ejemplo, éteres cíclicos, tales como THF, en presencia o ausencia de H2O.
10 Esquema 2
De forma alternativa, pueden prepararse los compuestos 4 a partir de aminas/ácidos mixtas 5 como se muestra en el esquema 2. Las aminas sustituidas se acoplan con las aminas/ácidos mixtas 5 tal como con un agente de acoplamiento, por ejemplo, EDC, para formar la amina/amida mixta 6. Se añaden compuestos de carbonilo
15 sustituidos, tales como haluros de ácido, anhídridos, ácidos carboxílicos, ésteres, cetonas, aldehídos y similares, a la amina/amida mixta 6 seguido de reducción para dar los compuestos de amida sustituida/amina sustituida 4.
Esquema 3
Pueden prepararse carboxamidas sustituidas 4 a partir de los análogos halogenados 8 correspondientes mediante el 20 procedimiento explicado en el esquema 3. Se preparan aminoácidos sustituidos 9 a partir de los compuestos de cloro 8 correspondientes, tal como haciéndolos reaccionar con una amina a una temperatura adecuada, tal como a
aproximadamente 80 °C. El ácido 9 se acopla con una amina, preferentemente en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDC o BOP-Cl, para formar la amida 4 correspondiente.
Puede llevarse a cabo el procedimiento de aminación como una reacción de tipo Ullmann usando un catalizador de cobre, tal como cobre[0] o un compuesto de cobre[I] tal como óxido de cobre[I], bromuro de cobre[I] o Cul en 5 presencia de una base adecuada (tal como un carbonato metálico, por ejemplo, K2CO3) para neutralizar el ácido generado en la reacción. Esta reacción se revisa en Houben-Weyl "Methoden der Organischen Chemie", Band 11/1:32 -33 (1958) en Organic Reactions, 14:19-24 (1965) y por J. Lindley en Tetrahedron, 40:1433-1456 (1984). Normalmente, la cantidad de catalizador está en el intervalo del 1 al 20 por ciento molar. La reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico inerte tal como un éter (por ejemplo, dimetoxietano o dioxano) o una amida (por ejemplo,
10 DMF o NMP), bajo una atmósfera inerte en el intervalo de temperatura de 60-180 °C.
Un procedimiento de aminación alternativo implica el uso de un elemento del grupo VIII, donde el núcleo metálico del catalizador debería ser un metal de transición de valencia cero, tal como paladio o níquel, que tenga la capacidad de experimentar una adición oxidativa al enlace arilo-halógeno. El estado de valencia cero del metal puede generarse in situ a partir del estado M[II]. Los complejos de catalizador pueden incluir ligandos quelantes, 15 tales como derivados alquilo, arilo o o heteroarilo de fosfinas o bifosfinas, iminas o arsinas. Los catalizadores preferidos contienen paladio o níquel. Los ejemplos de tales catalizadores incluyen cloruro de paladio[II], Pd(OAC)2, Pd(PPh3)4 y acetilacetonato de níquel[II]. Normalmente, el catalizador metálico está en el intervalo del 0,1 al 10 por ciento molar. Los ligandos quelantes pueden ser monodentados, como en el caso, por ejemplo, de las trialquilfosfinas, tal como las tributilfosfina, las triarilfosfinas, tal como la tri-(orto-tolil)fosfina, y las triheteroaril 20 fosfinas, tal como la tri-2-furilfosfina; o pueden ser bidentados, tal como en el caso del 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1binaftilo, 1,2-bis(difenilfosfino)etano, el 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno y el 1-(N,N-dimetil-amino)-1'(diciclohexilfosfino)bifenilo. Puede complejarse el ligando de soporte con el centro metálico en forma de un complejo metálico antes de añadirlo a la mezcla de reacción o puede añadirse a la mezcla de reacción como un compuesto independiente. Normalmente, el ligando de soporte está presente en el intervalo del 0,01 al 20 por ciento molar.
25 Frecuentemente, es necesario añadir una base adecuada a la mezcla de reacción, tal como una trialquilamina (por ejemplo, DIEA o 1,5-diazabiciclo[5,4,O]undec-5-eno), un alcóxido de un metal alcalino de grupo I (por ejemplo, tercbutóxido de potasio) o carbonato (por ejemplo Cs2CO3) o fosfato de potasio. Normalmente, la reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico inerte tal como un éter (por ejemplo, dimetoxietano o dioxano) o una amida (por ejemplo, DMF o NMP), bajo una atmósfera inerte en el intervalo de temperatura de 60-180 °C.
30 Preferentemente, la aminación se lleva a cabo en un disolvente o mezcla de disolventes apróticos, inertes, preferentemente anhidros, por ejemplo, en una amida de ácido carboxílico, por ejemplo DMF o DMAC, un éter cíclico, por ejemplo, THF o dioxano, o un nitrilo, por ejemplo, CH3CN, o en una de sus mezclas, a una temperatura apropiada, por ejemplo, en un intervalo de temperaturas de aproximadamente 40 °C a aproximadamente 180 °C, y en caso necesario, bajo una atmósfera de gas inerte, por ejemplo, una atmósfera de nitrógeno o argón.
35 Esquema 4
Pueden prepararse carboxamidas sustituidas 4 a partir de los análogos halogenados 8 correspondientes mediante el procedimiento explicado en el esquema 4. El cloroácido 8 se acopla con una amina, preferentemente en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDC, para formar la cloroamida 10 correspondiente. Se preparan
40 aminoamidas sustituidas 4 a partir de los compuestos de cloro 10 correspondientes, tal como haciéndolos reaccionar con una amina a una temperatura adecuada, tal como aproximadamente 80 °C. Puede llevarse a cabo la reacción de aminación en presencia de un catalizador apropiado, tal como un catalizador de paladio, en presencia de una base aprótica tal como t-butóxido de sodio o carbonato de cesio, o un catalizador de níquel o un catalizador de cobre.
Esquema 5
Pueden prepararse carboxamidas sustituidas 4 a partir de los análogos de bromo/cloro 11 correspondientes mediante el procedimiento explicado en el esquema 5. El bromo/cloro ácido 11 se acopla con una amina,
5 preferentemente en presencia de un agente de acoplamiento tal como EDC, para formar la amida bromo sustituida 12 correspondiente. El acoplamiento de Suzuki con la bromoamida 12 y ácidos borónicos adecuados proporciona la amida sustituida 10. Se preparan aminoamidas sustituidas 4 a partir de los compuestos de cloro 10 correspondientes como se describe en el esquema 4.
Esquema 6
10 Pueden prepararse piridinas sustituidas mediante el procedimiento descrito en el esquema 6. Se acoplan ácido 2cloronicotínico 13 y amina sustituida bajo condiciones similares a las descritas en los esquemas anteriores para dar la amida 14. Se preparan 6-cloro-2-aminopiridinas 15 a partir de la amida 14, tal como haciéndola reaccionar con aminas sustituidas a una temperatura adecuada, tal como por encima de aproximadamente 80 °C, preferentemente por encima de aproximadamente 100 °C, más preferentemente a aproximadamente 130 °C, sin disolvente. Se
15 descloran 6-cloro-2-aminopiridinas 15 tal como por hidrogenación, por ejemplo mediante tratamiento con H2 en presencia de Pd/C, para proporcionar otros compuestos de la presente invención 16.
Esquema 7
Se preparan anilinas 1,2,3,6-tetrahidro-piridil sustituidas tal como mediante el procedimiento descrito en el esquema
7 (donde Rx es un sustituyente seleccionado de aquellos disponibles para R sustituido). Se broman los
5 nitrobencenos 17, tal como con bromo en presencia de ácido, H2SO4 por ejemplo, o con NBS para proporcionar el 3
disolvente apropiado tal como tolueno, tal como a una temperatura por encima de la TA, preferentemente por
encima de 50 °C y más preferentemente a aproximadamente 80 °C, proporciona el derivado de piridilo 19. La
alquilación de la nitrofenilpiridina 19, tal como por tratamiento con yodometano, preferentemente por encima de 10 aproximadamente 50 °C, y más preferentemente a aproximadamente 80 °C, proporciona el compuesto de piridinio
20, que, tras su reducción, tal como por NaBH4, proporciona la tetrahidropiridina 21.
Esquema 8
Se preparan piridinas 6-amino sustituidas tal como mediante el procedimiento descrito en el esquema 8. Se hace 15 reaccionar la cloropiridina 42 con una amina, preferentemente por encima de aproximadamente 50 °C, y más preferentemente a aproximadamente 80 °C, para proporcionar las 6-aminopiridina 43.
Esquema 9
Se preparan una serie de anilinas sustituidas tal como mediante el procedimiento descrito en el esquema 9. Se acopla un bromuro de nitrobencilo 44 con morfolina, tal como a una temperatura aproximadamente a TA, para
5 proporcionar el derivado de heterociclilmetil nitrobenceno. La reducción del nitrocompuesto, tal como con polvo de hierro, preferentemente por encima de aproximadamente 50 °C, y más preferentemente a aproximadamente 80 °C, proporciona la anilina heterociclilmetil sustituida 45.
Pueden prepararse anilinas alquilamino sustituidas protegidas a partir de las aminas libres con nitro 46, tal como con agentes protectores estándar y química conocidos en la técnica, tal como la química de BOC. La reducción del
10 nitrocompuesto protegido, tal como con polvo de hierro, preferentemente por encima de aproximadamente 50 °C, y más preferentemente a aproximadamente 80 °C, proporciona la anilina 47.
Pueden prepararse anilinas sulfonamido sustituidas a partir de cloruros de nitrobecenosulfonilo 48. El acoplamiento de cloruros de nitrobencenosulfonilo 48 con compuestos heterocíclicos reactivos, tales como piperazinas y piperidinas sustituidas y similares, en un disolvente prótico tal como EtOH, tal como a una temperatura
15 aproximadamente de TA, proporciona las nitrobencenosulfonamidas 48. La reducción de la nitrobencenosulfonamida, tal como con polvo de hierro, preferentemente por encima de aproximadamente 50 °C, y más preferentemente a aproximadamente 80 °C, proporciona la anilina 49.
Esquema 10
20 Se preparan una serie de anilinas perhaloalquil sustituidas 52, donde Ry representa radicales perhaloalquilo, tal como mediante el procedimiento descrito en el esquema 10. Puede sintetizarse 1-nitro-4-(perfluoroetil)benceno mediante el procedimiento descrito en la referencia [John N. Freskos, Synthetic Communications, 18(9):965-972 (1988)]. De forma alternativa, puede sintetizarse 1-nitro-4-(perfluoroalquil)benceno a partir del nitrocompuesto, donde Xa es un grupo saliente, tal como yodo, mediante el procedimiento descrito por W. A. Gregory, et al., J. Med.
25 Chem., 33:2569-2578 (1990).
La reducción de los nitrobencenos 51, tal como con polvo de hierro, a una temperatura por encima de aproximadamente 50 °C, y preferentemente a aproximadamente 80 °C, proporciona la anilina 52. También es posible la hidrogenación, tal como con H2 en presencia de catalizador, tal como Pd/C.
Esquema 11
Se preparan series adicionales de anilinas sustituidas tal como mediante los procedimientos descritos en el esquema 11 (donde Rx es un sustituyente seleccionado de aquellos disponibles para R sustituido). Se preparan
5 anilinas 2-alcoxi sustituidas 55 a partir de los compuestos de fenol 53 correspondientes, tal como mediante la reacción de Mitsunobu, incluido el tratamiento con una N,N-dialquiletanolamina y PPh3 y DEAD para dar el nitrocompuesto 54 correspondiente, seguido de hidrogenación, tal como con H2 para dar la anilina 55.
De forma alternativa, pueden prepararse anilinas piperazinil sustituidas 58 mediante el tratamiento de una anilina 56 con una bis(2-cloroetil)amina N-sustituida, base, tal como K2CO3 y NaI, a una temperatura por encima de
10 aproximadamente 50 °C, preferentemente por encima de aproximadamente 100 °C, y más preferentemente a aproximadamente 170 °C, para dar el compuesto de piperazinilbenceno 57. La nitración, tal como con H2SO4 y HNO3, a una temperatura por encima de 0 °C, y preferentemente aproximadamente a TA, seguida de hidrogenación, tal como con atmósfera de H2, da la anilina sustituida 58.
De forma alternativa, pueden prepararse anilinas piperazinil sustituidas 61 mediante el tratamiento de compuestos
15 de arilo fluoro-nitro sustituidos 59. Se calientan los compuestos de arilo fluoro-nitro sustituidos 59 y piperazinas 1sustituidas, preferentemente sin disolvente, a una temperatura por encima de 50 °C, y preferentemente a aproximadamente 90 °C, para proporcionar los compuestos de piperazinilnitroarilo 60. La hidrogenación, tal como con atmósfera de H2 en presencia de un catalizador, tal como Pd/C al 10 %, da la anilina sustituida 61.
Esquema 12
Se preparan indolinas sustituidas tal como mediante los procedimientos descritos en el esquema 12. Se preparan aminoindolinas sustituidas 64 a partir de la nitroindolina 62 y una cetona en presencia de NaHB(OAc)3 para formar la indolina 1-sustituida 63. Se hidrogena la nitroindolina 63, tal como con H2 en presencia de un catalizador, tal como Pd/C, para proporcionar la aminoindolina 64.
5 De forma alternativa, se preparan aminoindolinas sustituidas 67 a partir de la nitroindolina 62. Se hace reaccionar la nitroindolina 62 con un cloruro de ácido para formar una amida. El tratamiento adicional con una amina primaria o secundaria, preferentemente una amina secundaria, tal como en presencia de Nal, a una temperatura por encima de aproximadamente 50 °C, y preferentemente a aproximadamente 70 °C, proporciona la nitroindolina 65. Se hidrogena el nitrocompuesto 65, tal como con H2 en presencia de un catalizador, tal como Pd/C, para proporcionar
10 la aminoindolina 66. Se reduce el carbonilo, tal como con BH3-THF, proporciona 1-aminoalquilindolinas 67.
Esquema 13
Se preparan indolinas sustituidas tal como mediante los procedimientos descritos en el esquema 13. Se preparan acetamidas sustituidas 69 a partir de la acilación de halo-5-nitroanilinas 68 (donde GS es bromo o cloro, 15 preferentemente cloro) con un agente acilante, tal como cloruro de acetilo o anhídrido acético, bajo química de acoplamiento estándar, tal como con DIEA y DMAP, a una temperatura aproximadamente de TA, en un disolvente adecuado, tal como CH2Cl2, DMF y/o DMAC. Se prepara la N-(2-metilprop-2-enil)acetamida 70 a partir de la acetamida 69, tal como mediante el tratamiento con base, tal como NaH en DMF anhidra y un 3-halo-2-metilpropeno tal como 3-bromo-2-metilpropeno o 3-cloro-2-metilpropeno, a una temperatura entre aproximadamente 0 °C y TA, y 20 preferentemente aproximadamente a TA; o con Cs2CO3 a una temperatura por encima de TA, preferentemente por encima de aproximadamente 50 °C y más preferentemente por encima de aproximadamente 60 °C. La ciclación de la N-(2-metilprop-2-enil)acetamida 70, tal como mediante la reacción de tipo Heck (tratamiento con Pd(OAc)2 en presencia de base, por ejemplo cloruro de tetraetilamonio, formiato de sodio y NaOAc) a una temperatura por encima de aproximadamente 50 °C, y preferentemente a aproximadamente 80 °C, proporciona la (3,3-dimetil-2,3
25 dihidro-indol-1-il)etanona protegida 71. La desprotección, tal como con un ácido fuerte tal como AcOH o HCl a una temperatura por encima de aproximadamente 50 °C, y preferentemente a aproximadamente 70-80 °C, proporciona el 3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-indol-1-ilo 72. De forma alternativa, puede reducirse la dihidro-6-nitroindolina protegida 71, tal como con Fe o con Pd/C al 10 % en presencia de un exceso de NH4CO2H o con H2 en presencia de un catalizador, para formar la dihidro-6-aminoindolina protegida 71a.
Esquema 14
Se preparan anilinas sustituidas tal como mediante los procedimientos descritos en el esquema 14. Se forman ésteres de nitrofenilo 74 a partir del ácido 73, tal como por tratamiento con MeOH y ácido. La alquilación del éster 5 74, tal como por tratamiento con base, seguido por haluro de alquilo, proporciona los compuestos de alquilo ramificado 75. La reducción del éster 75, tal como con BH3, proporciona el alcohol 76. Se prepara el aldehído 77 a partir del alcohol 76, tal como mediante tratamiento con TPAP en presencia de NMO. El tratamiento subsiguiente con KHMDS y cloruro de metoximetiltrifenilfosfonio proporciona 77. El acoplamiento del aldehído 77 con morfolina, tal como con NaBH(OAc)3 proporciona la amina terciaria 78. La reducción del nitrocompuesto, tal como con ácido,
10 por ejemplo, AcOH, y Zn proporciona la anilina 79.
Esquema 15
Se preparan compuestos de aminometilo sustituidos tal como mediante el procedimiento descrito en el esquema 15. Se hace reaccionar un piperidinmetanol 80 con formaldehído y NaCNBH3. Posteriormente, una base, tal como NaH, 15 y un nitrilo cíclico halo sustituido da el éter 81. La hidrogenación de 81 bajo condiciones descritas anteriormente, proporciona el compuesto de aminometilo 82.
Esquema 16
Se preparan compuestos de anilina sustituida tal como mediante el procedimiento descrito en el esquema 16 (donde
20 Rx es un sustituyente seleccionado de aquellos disponibles para R sustituido, preferentemente haloalquilo o alquilo). La alquinilanilina 84, preparada de forma similar a la descrita en el esquema 46, se hidrogena tal como con H2 en presencia de un catalizador, tal como Pd(OH)2, para proporcionar el alquilo sustituido 85.
Esquema 17
Se preparan compuestos de bromofenilo sustituidos tal como mediante el procedimiento descrito en el esquema 26. Se añade bromo a un nitrobenceno opcionalmente sustituido 86, sulfato de plata(II) y un ácido, tal como H2SO4, para proporcionar el bromoderivado 87.
Esquema 18
Se preparan anilinas sustituidas tal como mediante el procedimiento descrito en el esquema 27 (donde Rt y Rv son alquilo o, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros). Se hace reaccionar 10 cloruro de acriloílo 88 con una amina, preferentemente una amina secundaria, tal como a una temperatura entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente TA, para formar la amida 89. Se hace reaccionar un bromonitrobenceno 87 con la amida 89, tal como en presencia de base, por ejemplo TEA, junto con Pd(OAc)2 y Pd(PPh3)4, a una temperatura por encima de aproximadamente 50 °C, y preferentemente a aproximadamente 120 °C, tal como en un recipiente cerrado, para forma el alqueno sustituido 90. La hidrogenación del alqueno 90, tal como con H2 en
15 presencia de un catalizador, por ejemplo catalizador de Pd/C, proporciona la anilina sustituida 91. La reducción de la amida 91, tal como con LiAlH4, a una temperatura por encima de aproximadamente 50 °C, y preferentemente a aproximadamente 80 °C proporciona la anilina 92.
Esquema 19
20 Se preparan indoles sustituidos tal como mediante el procedimiento descrito en el esquema 19. Se acopla un nitroindol 93 con un halocompuesto, en presencia de base, por ejemplo K2CO3. La calefacción a una temperatura por encima de aproximadamente 50 °C, y preferentemente aproximadamente a reflujo, proporciona el nitro-1H-indol sustituido 94. La hidrogenación similar a las condiciones descritas anteriormente proporciona el aminoderivado 95.
Esquema 20
Se preparan compuestos de aminometilo sustituidos tal como mediante el procedimiento descrito en el esquema 20 (donde GS es un grupo saliente, tal como Cl). Se añade una base fuerte, tal como NaH a un alcohol y se calienta a aproximadamente 50 °C para forma el alcóxido de sodio, que se añade a un halocompuesto, tal como 2-cloro-4cianopiridina, y se calienta a una temperatura por encima de aproximadamente 50 °C, y preferentemente a aproximadamente 70 °C para formar el éter 102. La hidrogenación proporciona el derivado de aminometilo 103.
Esquema 21
10 Se preparan anilinas sustituidas tal como mediante el procedimiento descrito en el esquema 21. El tratamiento con el alcohol de haloalquilo 104 con un alcohol, tal como en presencia de DEAD y PPh3 proporciona el éter 105 o 106.
Esquema 22
Se preparan piridinas funcionalizadas tal como mediante el procedimiento descrito en el esquema 22. Se trata 2
15 fluoropiridina 107 con base, tal como LDA a una temperatura por debajo de aproximadamente 0 °C, y preferentemente a aproximadamente -78 °C, y se desactiva con una corriente de CO2 seco para formar el ácido nicotínico 108. De forma alternativa, puede usarse CO2 sólido (hielo seco), preferentemente secado con N2 antes de su uso. Se convierte el ácido 108 en el haluro de ácido 109, tal como mediante tratamiento con cloruro de tionilo y calefacción a una temperatura por encima de aproximadamente 50 °C, y preferentemente aproximadamente a
20 reflujo.
Esquema 23
Se preparan piridinas clorosustituidas 110 tal como mediante el procedimiento descrito en el esquema 23. Se activa ácido 2-cloronicotínico con cloroformiato de etilo, en presencia de base, tal como TEA, a una temperatura aproximadamente de TA. La reacción con una amina produce la amida 110. De forma alternativa, puede acoplarse la amina con el cloruro de ácido 111, tal como con DIEA en soporte polimérico, para formar la amida 110. Se elimina el cloruro de ácido en exceso tratando la mezcla de reacción con resina de trisamina en soporte polimérico.
Esquema 24
10 Se preparan indoles aminosustituidos 110 tal como mediante el procedimiento descrito en el esquema 24. Se hace reaccionar la nitroindolina 112 con N-metil-4-piperidona en presencia de NaOMe a una temperatura por encima de aproximadamente 50 °C, y preferentemente aproximadamente a reflujo, para formar el indol 3-sustituido 113. La hidrogenación como se analiza anteriormente proporciona el aminoindol 114.
Esquema 25
15 Pueden prepararse indazoles alquilados mediante el procedimiento explicado en el esquema 25. A una solución de 6-nitroindazol 115 en un disolvente tal como THF se le añade una base fuerte, tal como NaH, a una temperatura por debajo de TA, preferentemente a aproximadamente 0 ºC. Se añaden haluros de alquilo, tales como donde R'' es metilo, y se hacen reaccionar a una temperatura aproximadamente de TA para dar 1-alquil-6-nitro-1H-indazol 116. Se hidrogena el nitroindazol 116, tal como con una atmósfera de H2 en presencia de un catalizador, tal como Pd/C,
20 para proporcionar el 6-aminoindazol 1-sustituido 117.
Esquema 26
Pueden prepararse indazoles bromados mediante el procedimiento explicado en el esquema 26. Se añade lentamente NBS a una solución ácida, tal como una mezcla de TFA:H2SO4 (5:1) y terc-butil-4-nitrobenceno 118 a una temperatura aproximadamente de TA para proporcionar el compuesto bromado 119.
Esquema 27
Pueden prepararse anilinas sustituidas mediante el procedimiento explicado en el esquema 27. Se calienta una mezcla de 2-bromo-4-nitrobenceno 1-sustituido 120 (donde Rx es un sustituyente seleccionado de aquellos disponibles para R sustituido) y N-metilpiperazina, tal como con o sin disolvente, preferentemente sin disolvente, a una temperatura por encima de TA, preferentemente a una temperatura por encima de aproximadamente 100 °C, y
10 más preferentemente a una temperatura de aproximadamente 130 °C para dar la 1-[2-nitrofenil-5-(sustituido)]-4metilpiperazina 121. Se hidrogena el nitrocompuesto 121, tal como con una atmósfera de H2 en presencia de un catalizador, tal como Pd/C para proporcionar 2-(4-metilpiperazinil)fenilamina 4-sustituida 122.
Esquema 28
15 Pueden prepararse heterociclos tricíclicos mediante el procedimiento explicado en el esquema 28. Se calienta 7nitro-2,3,4-trihidroisoquinolin-1-ona 123 en POCl3 a una temperatura por encima de TA, preferentemente a una temperatura suficiente para el reflujo, para formar la 1-cloro-7-nitro-3,4-dihidroisoquinolina 124. Se disuelve la 1cloro-7-nitro-3,4-dihidroisoquinolina 124 en un disolvente, tal como THF, y se añade H2NNH2. Se evapora la reacción hasta un residuo, después se calienta con HC(OEt)3 a una temperatura por encima de TA, preferentemente
20 a una temperatura por encima de aproximadamente 75 °C, y más preferentemente a una temperatura de aproximadamente 115 °C para dar el triciclo nitrosustituido. La hidrogenación, tal como con una atmósfera de H2 en presencia de un catalizador, tal como Pd/C, da 2-amino-5,6,7-trihidro-1,2,4-triazolo[3,4-a]isoquinolina 125.
Esquema 29
Pueden prepararse éteres de indazolilo mediante el procedimiento explicado en el esquema 29. Se protege la 6nitro-1H-2-hidroindazol-3-ona 126 tal como con Boc2O y DMAP en CH2Cl2 a una temperatura aproximadamente de TA, para dar la 6-nitro-2-hidroindazol-3-ona protegida. La 6-nitro-2-hidroindazol-3-ona protegida se hace reaccionar con un alcohol (donde Rx es un sustituyente apropiado seleccionado de los sustituyentes posibles en R) y Ph3P en 5 un disolvente, tal como THF y DEAD, a una temperatura aproximadamente de TA, para dar el éter de 6nitro(indazol-3-ilo) protegido. Se hidrogena el intermedio nitro, tal como con una atmósfera de H2 en presencia de un catalizador, tal como Pd/C, para dar el éter de 6-amino(indazol-3-ilo) protegido 127. Se acoplan la amina 127 y ácido 2-cloronicotínico en un disolvente, tal como un alcohol, preferentemente pentanol, a una temperatura por encima de TA, preferentemente a una temperatura por encima de aproximadamente 75 °C, y más preferentemente a una
10 temperatura de aproximadamente 130 °C para dar el compuesto acoplado y desprotegido 128.
Esquema 30
Pueden prepararse carboxamidas indolinil sustituidas a partir de la nitroindolina 129 correspondiente mediante el procedimiento explicado en el esquema 40. Por ejemplo, se alquila la 3,3-dimetil-6-nitroindolina 129, tal como con 415 formilpiperidina N-protegida en presencia de NaHB(OAc)3 y ácido, tal como AcOH glacial, y disolvente, tal como diclorometano, a una temperatura aproximadamente de TA, para proporcionar el indano alquilado 130. La hidrogenación del indano alquilado 130, tal como con una atmósfera de H2 en presencia de un catalizador, tal como Pd/C, en presencia de un disolvente, tal como un alcohol, preferentemente MeOH, para dar el intermedio de amino
131. De forma alternativa, puede usarse cualquier otro procedimiento de hidrogenación, tal como polvo de Fe con
20 NH4Cl. El acoplamiento de la amina 131, tal como con ácido 2-cloronicotínico y DIEA, HOBt y EDC, en un disolvente tal como CH2Cl2 a una temperatura aproximadamente de TA proporciona la carboxamida protegida 132, que tras su desprotección y alquilación proporciona otros compuestos de la invención, 133 y 134, respectivamente. De forma alternativa, se hace reaccionar la amina 131 con cloruro de 2-fluoronicotinoílo para formar una 2-fluoronicotinamida, que puede alquilarse.
Esquema 31
Pueden prepararse anilinas sustituidas mediante el procedimiento explicado en el esquema 31. Se añade 1-metil-4piperidinona 135 a una solución de base fuerte, tal como LiHMDS, en un disolvente tal como THF, a una 5 temperatura por debajo de TA, preferentemente inferior a aproximadamente -50 °C, más preferentemente a aproximadamente -78 °C. Se hace reaccionar Tf2NPh con el enolato a una temperatura aproximadamente de TA, para dar 1-metil-4-(1,2,5,6-tetrahidro)piridil-(trifluorometil)sulfonato. Se calienta una mezcla del intermedio de triflato, bis(pinacolato)diboro, acetato de potasio, PdCl2dppf y dppf en un disolvente tal como dioxano a una temperatura por encima de TA, preferentemente a una temperatura por encima de aproximadamente 50 °C, y más preferentemente
10 a una temperatura de aproximadamente 80 °C para dar 4,4,5,5-tetrametil-2-(1-metil(4-1,2,5,6-tetrahidropiridil))-1,3,2dioxaborolano 136. Se forma la anilina sustituida 137 a partir del 1,3,2-dioxaborolano 136 tal como con tratamiento con una amina en presencia de cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-dicloruro de paladio y base, tal como K2CO3, en un disolvente tal como DMF a una temperatura por encima de TA, preferentemente a una temperatura por encima de aproximadamente 50 °C, y más preferentemente a una temperatura de aproximadamente 80 °C.
Puede prepararse anilinas sustituidas mediante el procedimiento explicado en el esquema 32. Se trata clorhidrato de 4-ciano-4-fenilpiperidina 138 con base, tal como KOH, a una temperatura por encima de TA, preferentemente a una temperatura por encima de aproximadamente 100 °C, y más preferentemente a una temperatura de aproximadamente 160 °C, para proporcionar la fenilpiperidina 139. La alquilación de la fenilpiperidina 139, tal como 5 con formaldehído y NaCNBH3 en un disolvente tal como CH3CN, con ácido suficiente como para mantener el pH de la reacción próximo a 7, proporciona la piperidina alquilada 140. La nitración de la fenilpiperidina 140, tal como con H2SO4 y HNO3 fumante a una temperatura por debajo de TA, y preferentemente a aproximadamente 0 °C, da el intermedio nitro 141. La hidrogenación del intermedio nitro 141, tal como con una atmósfera de H2 en presencia de un catalizador, tal como Pd/C, en presencia de un disolvente, tal como un alcohol, preferentemente MeOH, da el
10 intermedio amino 142.
Esquema 33
Pueden prepararse amidas sustituidas mediante el procedimiento explicado en el esquema 33. Se acopla ácido 3nitrocinámico 143 con 1-metilpiperazina en presencia de EDC y un disolvente tal como CH2Cl2, a una temperatura 15 aproximadamente de TA para dar la carboxamida 144.
Esquema 34
Pueden prepararse bencilaminas sustituidas mediante el procedimiento explicado en el esquema 34. Una
bromobencilamina sustituida 145, donde Ra es un sustituyente descrito para R, se protege tal como con Boc2O en 20 presencia de base, tal como TEA en un disolvente apropiado tal como CH2Cl2. Se alquila la bromobencilamina
protegida 146, tal como con 1-dimetilamino-2-propino en presencia de catalizador, tal como PdCl2(PPh3)2, y Cul, en
presencia de base, tal como TEA, a una temperatura por encima de TA, preferentemente a una temperatura por
encima de aproximadamente 50 °C, y más preferentemente a una temperatura de aproximadamente 100 °C, tal
como en un tubo cerrado, para formar la propinilbencilamina 147. Se hidrogena la propinilbencilamina tal como con 25 H2 en presencia de Pd(OH)2 y MeOH para proporcionar propilbencilamina 148. La desprotección, tal como con un
ácido fuerte, tal como TFA, para eliminar un grupo protector Boc, proporciona la propilbencilamina 149.
Esquema 35
Pueden prepararse bencilaminas sustituidas mediante el procedimiento explicado en el esquema 35. Se alquila la
bromobencilamina protegida 146, tal como con alcohol propargílico en presencia de catalizador, tal como
5 PdCl2(PPh3), y Cul, en presencia de base, tal como TEA, a una temperatura por encima de TA, preferentemente a
una temperatura por encima de aproximadamente 50 °C, y más preferentemente a una temperatura de
aproximadamente 100 °C, tal como en un tubo cerrado, para formar la hidroxipropinilbencilamina protegida 150. Se
trata la hidroxipropinilbencilamina protegida con NMO en presencia de un catalizador, tal como perrutenato de
tetrapropilamonio, para formar el intermedio de aldehído. La aminación reductora, tal como con la adición de 10 morfolina y NaBH(OAc)3 proporciona el derivado de morfolinilo. La desprotección, tal como con un ácido fuerte, tal
como TFA, para eliminar un grupo protector Boc, proporciona la propilbencilamina 151.
Esquema 36
Se preparan compuestos de aminometilo sustituido tal como mediante el procedimiento descrito en el esquema 36.
15 Se hace reaccionar un halocompuesto 152 con un alquino en presencia de PdCl2(PPh3)2 y Cul, con una base se calienta a una temperatura por encima de aproximadamente 50 °C, y preferentemente de aproximadamente 100 °C, tal como en un recipiente cerrado, para proporcionar el alquino sustituido 153.
Esquema 37
Pueden prepararse heterociclos sustituidos mediante el procedimiento que se encuentra en el esquema 37. Se acoplan cloroheterociclos 154 (donde GS es OH) con una amina 155 a una temperatura adecuada, tal como una temperatura superior a aproximadamente 100 °C para dar el ácido aminonicotínico 2-sustituido 156. Se hace reaccionar el ácido aminonicotínico 2-sustituido 156 con una amina sustituida en presencia de un agente de
5 acoplamiento, tal como BOP-Cl y base, tal como TEA para formar la aminonicotinamida 2-sustituida 157.
De forma alternativa, se acopla en primer lugar cloruro de 2-cloro-nicotinoílo 154 (donde GS es Cl) con R2-NH2, tal como en presencia de base, p. ej., NaHCO3, en un disolvente adecuado, tal como IpOH o CH2Cl2, para formar la amida 158, después se acopla con una amina 155 para proporcionar la aminonicotinamida 2-sustituida 157. Cuando A es un heterociclo rico en electrones pi, puede usarse la adición de KF, tal como KF al 40 % sobre alúmina en
10 IpOH, a una temperatura superior a aproximadamente 100 °C, preferentemente aproximadamente 160 °C, en la formación de 157 a partir de 158.
Esquema 38
Puede prepararse 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1H-3-aza-fluoren-6-ilamina mediante el procedimiento que se encuentra
15 en el esquema 38. Se alquilan las nitrobencilpiridinas 159, tal como con Mel, en presencia de TBAI y base para formar el compuesto de piridinio 160. Se halogenan los compuestos de piridinio 160, tal como bromados con NBS, para formar los compuestos de piridinio bromados 161 que se reducen tal como con NaBH4 para formar las tetrahidropiridinas 162. El acoplamiento de tipo Heck proporciona el compuesto tricíclico 163, que se redujo por medio de hidrogenación catalítica tal como usando Pd-C para formar los hexahidrofluorenos 164. De forma
20 alternativa, puede reducirse la sal de piridinio 160 a la tetrahidropiridina 165 tal como por medio de NaBH4 en un disolvente tal como MeOH. Puede reducirse el compuesto de nitrofenilo 165, tal como con hidrogenación catalítica, para proporcionar la anilina bicíclica 166.
Esquema 39
25 Pueden prepararse 7-azaindoles 6-sustituidos 169 mediante el procedimiento que se encuentra en el esquema 39. Puede lograrse la formación de una sal del N-óxido de 7-azaindol 168 mediante oxidación del 7-azaindol 167, tal como con MCPBA. El tratamiento de la sal del N-óxido de 7-azaindol 168, tal como la sal de O-MCBA del N-óxido de
7-azaindol o la base libre del N-óxido de 7-azaindol, con GS de alquilo, donde GS es haluro, ésteres de sulfonato, aminas terciarias, éteres (sales de trialquiloxonio tales como la sal de Meerwein metilada y la sal de Meerwein etilada) y similares, y alquilo es alquilo C1-4 lineal y ramificado, preferentemente metilo, etilo e isopropilo, en un disolvente apropiado, tal como acetonitrilo, DMF, DMA o NMP, o éteres cíclicos tales como THF, dioxano, o ésteres 5 tales como acetato de etilo, acetato de n-butilo, acetato de isopropilo y similares, o alcoholes impedidos, tales como isopropanol, terc-butanol, alcohol sec-amílico y similares, forma la sal O-alquilada del N-óxido de 7-azaindol. La Oalquilación puede llevarse a cabo a una temperatura por encima de TA, preferentemente en un intervalo entre aproximadamente 40 y aproximadamente 100 °C, más preferentemente entre aproximadamente 50 y aproximadamente 80 °C. El tratamiento de la sal O-alquilada con nucleófilos, tal como con cianuro ac., tal como con 10 KCN en presencia de base (sales de amonio, p. ej., NH4Cl; aminas terciarias, p. ej. diisopropiletilamina; bases inorgánicas, p. ej. carbonatos) y en un disolvente apropiado tal como una mezcla de alcohol acuosa (p. ej. EtOH/H2O) o acetonitrilo u otro disolvente dipolar a una temperatura por encima de TA, preferentemente en un intervalo entre aproximadamente 50 y aproximadamente 100 °C, proporciona los intermedios deseados 169. Otros nucleófilos potenciales incluyen tiocianatos, azidas, fenolatos, tiofenolatos, alcóxidos, nitritos, mercaptanos, aminas,
15 anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno, cianoacetatos, fosfatos y H-fosfonatos. Los anillos heterocíclicos que contienen nitrógeno incluyen anillos de diazol/triazol con al menos dos átomos de nitrógeno en el anillo, tal como imidazoles, pirazoles, triazoles, tiadiazoles y oxadiazoles opcionalmente sustituidos y sus di- o tetrahidroanálogos o, en el caso de anillos heterocíclicos condensados, indazoles, bencimidazoles, benzotriazoles y similares.
Esquema 40
20 Pueden prepararse 3-cloro-7-azaindoles 171 y 4-cloro-7-azaindoles 172 mediante el procedimiento que se encuentra en el esquema 40. Puede preparase la formación del m-clorobenzoato de 7-hidroxi-1H-pirrolo[2,3b]piridinio 170 a partir del azaindol 167 mediante el procedimiento descrito por Schneller et al. [J. Org. Chem., 45:4045-4048 (1980)] o Benoit et al., en el documento U.S. 2004/0044025. El tratamiento de la sal 170 con un oxihaluro, tal como POCl3, proporciona la mezcla de cloroderivados 171 y 172.
25 Si es necesario, los compuestos de partida definidos en los esquemas 1-40 también pueden estar presentes con grupos funcionales en forma protegida y/o en forma de sales, con la condición de que esté presente un grupo formador de sales y que sea posible la reacción en forma de sal. Si así se desea, puede convertirse un compuesto de fórmulas I-IV en otro compuesto de fórmulas I-IV o uno de sus N-óxidos; puede convertirse un compuesto de fórmulas I-IV en una sal; puede convertirse una sal de un compuesto de fórmulas I-IV en el compuesto libre u otra
30 sal; y/o puede separarse una mezcla de compuestos isoméricos de fórmulas I-IV en los isómeros individuales.
Pueden obtenerse N-óxidos de una manera conocida haciendo reaccionar un compuesto de fórmulas I-IV con peróxido de hidrógeno o un perácido, p. ej. ácido 3-cloroperoxibenzoico, en un disolvente inerte, p. ej. diclorometano, a una temperatura entre aproximadamente -10-35 °C, tal como aproximadamente 0 °C-TA.
Si en un compuesto de fórmulas I-IV o en la síntesis de un compuesto de fórmulas I-IV están protegidos o es
35 necesario proteger uno o más grupos funcionales, por ejemplo carboxilo, hidroxilo, amino o mercapto, debido a que no deberían participar en la reacción, estos son grupos tales como los usados habitualmente en la síntesis de compuestos peptídicos y también de cefalosporinas y penicilinas, así como derivados de ácidos nucleicos y azúcares.
Los grupos protectores pueden estar ya presentes en precursores y deberían proteger los grupos funcionales
40 afectados frente a reacciones secundarias no deseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis y reacciones similares. Es una característica de los grupos protectores que se prestan fácilmente, es decir, sin reacciones secundarias no deseadas, a la eliminación, normalmente por solvólisis, reducción, fotólisis o también por actividad enzimática, por ejemplo, bajo condiciones análogas a condiciones fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. El especialista sabe, o puede determinar fácilmente,
45 qué grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente y en lo sucesivo.
La protección de tales grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los propios grupos protectores y sus reacciones de eliminación, se describen, por ejemplo, en trabajos de referencia estándar, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York (1973), en T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nueva York (1981), en "The Peptides"; volumen 3 (editores: E. 50 Gross y J. Meienhofer), Academic Press, Londres y Nueva York (1981), en "Methoden der organischen Chemie" (Procedimientos de química orgánica), Houben Weyl, 4ª ed., volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974),
en H.-D. Jakubke y H. Jescheit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basel (1982), y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Química de los hidratos de carbono: monosacáridos y derivados), Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974).
En las etapas adicionales del procedimiento, llevadas a cabo como se desee, pueden estar presentes grupos funcionales de los compuestos de partida que no deberían participar en la reacción en forma no protegida o pueden estar protegidos, por ejemplo, por uno o más de los grupos protectores mencionados anteriormente como "grupos protectores". Después, se eliminan los grupos protectores total o parcialmente de acuerdo con uno o más de los procedimientos allí descritos.
Pueden prepararse sales de un compuesto de fórmulas I-IV con un grupo formador de sales de una manera conocida per se. Así, pueden obtenerse sales de adición de ácidos de compuestos de fórmulas I-IV mediante tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio de aniones adecuado. También puede convertirse una sal con dos moléculas de ácido (por ejemplo, un dihalogenuro de un compuesto de fórmulas I-IV) en una sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo, un monohalogenuro); esto puede efectuarse calentándola hasta que se funda o, por ejemplo, calentándola como un sólido bajo un vacío alto a temperatura elevada, por ejemplo, de aproximadamente 130 °C a aproximadamente 170 °C, expulsándose una moléculas de ácido por molécula de un compuesto de fórmulas I-IV.
Habitualmente, pueden convertirse sales en compuestos libres, p. ej., mediante tratamiento con agentes básicos adecuados, por ejemplo, con carbonatos de metales alcalinos, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos o hidróxidos de metales alcalinos, normalmente carbonato de potasio o hidróxido de sodio.
Puede convertirse un compuesto de fórmulas I-IV, en las que Z es oxígeno, en el compuesto correspondiente en el que Z es azufre, por ejemplo, usando un compuesto de azufre apropiado, e. g. usando reacción con reactivo de Lawesson (2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1,3-ditia-2,4-difosfetano) en un hidrocarburo halogenado, tal como CH2Cl2, o un disolvente aprótico, tal como tolueno o xileno, a temperaturas de aproximadamente 30 °C a reflujo.
Todas las etapas de procedimiento aquí descritas pueden llevarse a cabo bajo condiciones de reacción conocidas, preferentemente bajo aquellas mencionadas específicamente, en ausencia de o, habitualmente, en presencia de disolventes o diluyentes, preferentemente tales como que sean inertes frente a los reactivos usados y capaces de disolverlos, en ausencia o en presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralizadores, por ejemplo, intercambiadores de iones, normalmente, intercambiadores de cationes, por ejemplo, en forma de H+, en función del tipo de reacción y/o reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo, en el intervalo de aproximadamente -100 °C a aproximadamente 190 °C, preferentemente de aproximadamente -80 °C a aproximadamente 150 °C, por ejemplo, de aproximadamente -80 a aproximadamente 60 °C, a TA, de aproximadamente -20 a aproximadamente 40 °C o al punto de ebullición del disolvente usado, bajo presión atmosférica o en un recipiente cerrado, bajo presión cuando sea apropiado, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo, bajo argón o nitrógeno.
Puede haber sales presentes en todos los compuestos de partida y transitorios, si éstos contienen grupos formadores de sales. También puede haber sales presentes durante la reacción de tales compuestos, con la condición de que no perturben la reacción.
En determinados casos, normalmente en procedimientos de hidrogenación, es posible lograr reacciones estereoselectivas, permitiendo, por ejemplo, una recuperación más fácil de isómeros individuales.
Los disolventes de los que pueden seleccionarse aquellos adecuados para la reacción en cuestión incluyen, por ejemplo, agua, ésteres, normalmente alcanoato inferior de alquilo inferior, p. ej., acetato de etilo, éteres, normalmente éteres alifáticos, p. ej., dietiléter, o éteres cíclicos, p. ej., THF, hidrocarburos aromáticos líquidos, normalmente benceno o tolueno, alcoholes, normalmente MeOH, EtOH o 1-propanol, IPOH, nitrilos, normalmente CH3CN, hidrocarburos halogenados, normalmente CH2Cl2, amidas de ácido, normalmente DMF, bases, normalmente bases nitrogenadas heterocíclicas, p. ej., piridina, ácidos carboxílicos, normalmente ácidos carboxílicos de alcano inferior, p. ej., AcOH, anhídridos de ácido carboxílico, normalmente anhídridos de ácido de alcano inferior, p. ej., anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, normalmente ciclohexano, hexano o isopentano, o mezclas de estos disolventes, p. ej., soluciones acuosas, a menos que se indique lo contrario en la descripción del procedimiento. También pueden usarse tales mezclas de disolventes en el procesamiento, por ejemplo, en cromatografía.
La invención se refiere también a aquellas formas del procedimiento en las que se parte de un compuesto que puede obtenerse en cualquier etapa como transitorio y se llevan a cabo las etapas restantes, o se interrumpe el procedimiento en cualquier etapa, o se forma un material de partida bajo las condiciones de reacción, o se usa dicho material de partida en la forma de un derivado o sal reactivo, o se produce un compuesto que puede obtenerse por medio del procedimiento de acuerdo con la invención y se procesa dicho compuesto in situ. En la realización preferida, se parte de aquellos materiales de partida que dieron lugar a los compuestos descritos anteriormente como preferidos.
También pueden obtenerse los compuestos de fórmulas I-IV, incluidas sus sales, en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir, por ejemplo, el disolvente usado para la cristalización (presentes como solvatos).
Igualmente, son objeto de la presente invención nuevos materiales de partida y/o intermedios, así como procedimientos para su preparación. En la realización preferida, se usan tales materiales de partida y se seleccionan 5 condiciones de reacción que permitan la obtención de los compuestos preferidos.
Los materiales de partida de la invención, se conocen, están comercialmente disponibles o pueden sintetizarse en analogía con o de acuerdo con los procedimientos conocidos en la técnica.
Por ejemplo, puede prepararse la amina 1 por reducción del nitro correspondiente. Preferentemente, la reducción tiene lugar en presencia de un agente reductor adecuado, tal como cloruro de estaño(II) o hidrógeno en presencia de un catalizador apropiado, tal como níquel Raney (preferentemente, entonces se usa hidrógeno bajo presión, p. ej., entre 2 y 20 bar de PtO2, en un disolvente apropiado, p. ej., un alcohol, tal como MeOH. Preferentemente, la temperatura de reacción está entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 80 °C, especialmente de aproximadamente 15 °C a aproximadamente 30 °C.
También sería posible reducir el nitrocompuesto después de formar el compuesto de amida bajo condiciones de
15 reacción análogas a las de la reducción de nitrocompuestos descrita anteriormente. Esto eliminaría la necesidad de proteger el grupo amino libre como se describe en el esquema 1.
Para la preparación de materiales de partida, deberían protegerse, en caso necesario, grupos funcionales existentes que no participan en la reacción. Anteriormente o en los ejemplos se describen grupos protectores preferidos, su introducción y su eliminación.
Todos los demás materiales de partida se conocen, pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos o pueden obtenerse comercialmente; en particular, pueden prepararse usando procedimientos como los descritos en los ejemplos.
En general, los compuestos de la presente invención pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y, por tanto, pueden existir en forma de isómeros ópticos, así como en forma de sus mezclas racémicas o no racémicas. 25 Pueden obtenerse los isómeros ópticos por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales, p. ej., por formación de sales diastereoisoméricas mediante tratamiento con un ácido o base ópticamente activos. Ejemplos de ácidos apropiados son los ácidos tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico y después la separación de la mezcla de diastereoisómeros por cristalización seguida de la liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de una columna de cromatografía quiral escogida de forma óptima para aumentar al máximo la separación de los enantiómeros. Otro procedimiento disponible más implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Pueden separarse los diastereoisómeros sintetizados por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y
35 después hidrolizarlos para proporcionar el compuesto enantioméricamente puro. Igualmente, pueden obtenerse de los compuestos ópticamente activos de la invención usando materiales de partida ópticamente activos. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal.
Los compuestos de presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y, por tanto, aparecer como racematos y mezclas racémicas, mezclas escalémicas, enantiómeros solos, diastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas. La totalidad de tales formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención.
Los compuestos de la presente invención también pueden representarse en múltiples formas tautoméricas, por ejemplo, como se ilustra a continuación:
45 La invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en el presente documento.
Los compuestos también pueden aparecer en formas isoméricas de doble enlace cis- o trans- o E- o Z-. La totalidad de tales formas isoméricas de tales compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Todas las formas cristalinas de los compuestos descritos en el presente documento se incluyen expresamente en la presente invención.
Puede haber sustituyentes en restos de anillo (p. ej., fenilo, tienilo, etc.) unidos a átomos específicos, mediante lo cual se pretende que se fijen a ese átomo, o pueden representarse no unidos a un átomo específico, mediante lo cual se pretende que se unan a cualquier átomo disponible que no esté sustituido ya por ningún átomo distinto de H (hidrógeno).
Los compuestos de la presente invención pueden contener sistemas de anillos heterocíclicos unidos a otro sistema de anillos. Tales sistemas de anillos heterocíclicos puede unirse a través de un átomo de carbono o un heteroátomo del sistema de anillos.
De forma alternativa, puede sintetizarse un compuesto de cualquiera de las fórmulas definidas en el presente documento de acuerdo con cualquiera de los procedimientos definidos en el presente documento. En los procedimientos definidos en el presente documento, pueden realizarse las etapas en un orden alternativo y pueden ir precedidas, o seguidas, de etapas adicionales de protección/desprotección según sea necesario. Los procedimientos pueden comprender adicionalmente el uso de condiciones de reacción apropiadas, incluidos disolventes inertes, reactivos adicionales, tales como bases (p. ej., LDA, DIEA, piridina, K2CO3 y similares), catalizadores y formas salinas de los anteriores. Se pueden aislar los intermedios o seguir con ellos in situ, con o sin purificación. Los procedimientos de purificación se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, cristalización, cromatografía (de fases líquidas y gaseosas, de lecho móvil simulado ("LMS")), extracción, destilación, trituración, HPLC de fase inversa y similares. Las condiciones de reacción tales como temperatura, duración, presión y atmósfera (gas inerte, ambiente) se conocen en la técnica y pueden ajustarse según sea apropiado para la reacción.
Como puede apreciarse por el experto en la técnica, no se pretende que los esquemas sintéticos anteriores comprendan una lista exhaustiva de todos los medios por los cuales pueden sintetizarse los compuestos descritos y reivindicados en la presente solicitud. Para los expertos en la técnica resultarán evidentes procedimientos adicionales. Adicionalmente, pueden realizarse las diversas etapas sintéticas descritas anteriormente en una secuencia u orden alternativo para dar los compuestos deseados. Las transformaciones de química sintética y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos inhibidores descritos en el presente documento se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellas como las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transfromations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª. Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky y A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2ª Ed. (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky: The practice of Peptide Synthesis Springer-Verlag, Berlin Heidelberg (1984); J. Seyden-Penne: Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2ª Ed., Wiley-VCH (1997); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
Pueden modificarse los compuestos de la presente invención uniendo funcionalidades apropiadas para potenciar propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones se conocen en la técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en un compartimento biológico dado (p. ej., la sangre, el sistema linfático, el sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan solubilidad para permitir la administración por inyección, modifican el metabolismo y modifican la velocidad de excreción.
Los ejemplos siguientes contienen descripciones detalladas de los procedimientos de preparación de compuestos de fórmulas I-IV. Estas descripciones detalladas se encuentran dentro del alcance y sirven para ejemplificar los procedimientos sintéticos generales descritos anteriormente, que ilustran la invención.
A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Los disolventes anhidros tales como DMF, THF, CH2Cl2 y tolueno se obtuvieron de Aldrich Chemical Company. Todas las reacciones que implicaban compuestos sensibles al aire o a la humedad se realizaron bajo una atmósfera de N2. La cromatografía ultrarrápida se realizó usando una columna de gel de sílicede Aldrich Chemical Company (200-400 mesh, 60 Å) o pre-empaquetada de Biotage. La cromatografía en capa fina (CCF) se realizó con placas de CCF de gel de Analtech (250 μ). La CCF preparativa se realizó con placas de gel de sílice de Analtech (1000-2000 μ). La HPLC preparativa se llevó a cabo en un sistema de HPLC de Beckman o Waters, con TFA/H2O al 0,1 % y TFA/CH3CN al 0,1 % como fase móvil. El flujo fue de 20 ml/min y se usó un procedimiento de gradiente. Se determinaron espectros de RMN de 1H con espectrómetros de RMN-TF superconductores que funcionaban a 400 MHz o un instrumento de Varian a 300 MHz. Los desplazamientos químicos se expresan en ppm de campo bajo a partir del estándar interno de tetrametilsilano. Todos los compuestos mostraron espectros de RMN coherentes con las estructuras asignadas. Se determinaron espectro de masas (EM) en un espectrómetro de masas de electropulverización API 165 de Perkin Elmer - SCIEX (positivo y/o negativo) o un CL-EM MSD 1100 de HP con ionización por electropulverización y detección cuadrupolar. Todas las partes son en peso y las temperaturas son en grados centígrados, a menos que se indique lo contrario.
Se mezclaron juntos 1-metoxi-3-nitro-5-trifluorometil-benceno (10 g, Aldrich) y piridina-HCl (41,8 g, Aldrich) y se calentaron a 210 °C sin disolvente en un matraz abierto. Después de 2,5 h, se enfrió la mezcla hasta TA y se repartió entre HCl 1 N y EtOAc. La fracción de EtOAc se lavó con HCl 1 N (4x), salmuera (1x), se secó con Na2SO4, se filtró y se se concentró a vacío para formar 3-nitro-5-trifluorometil-fenol como un sólido blanquecino.
Preparación II - (R)-2-(5-nitro-2-trifluorometil-fenoximetil)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidina.
A una solución de 5-nitro-2-trifluorometilfenol (2,83 g, 13,7 mmol), (R)-(+)-(terc-butoxi-carbonil)-2-pirrolidinmetanol (2,75 g, 13,7 mmol) y PPh3 (3,58 g, 13,7 mmol) en 24 ml de THF, enfriada a -20 °C, se le añadió gota a gota durante 1,5 h una solución de 12 ml de THF que contenía DEAD (2,43 g, 13,9 mmol). La mezcla se volvió rojo intenso. La reacción se calentó gradualmente hasta TA y se agitó durante 18 h. La reacción se concentró a vacío y se trató con una pequeña mezcla de hexanos y Et2O. Después de la sonicación, se eliminaron por filtración los sólidos y el filtrado se concentró a vacío. Se disolvió el producto en bruto en una cantidad muy pequeña de EtOAc y Et2O, después se diluyó con hexanos, que se lavaron una vez con HCl 0,1 N, 3 veces con NaOH 2 N y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna en gel de sílice usando EtOAc al 5 % en hexanos para proporcionar el compuesto del título como un aceite espeso transparente.
Se prepararon los compuestos siguientes de forma similar al procedimiento explicado anteriormente
a) (S)-1-Boc-2-(3-nitro-5-trifluorometil-fenoximetil)-pirrolidina
b) 2-(5-nitro-2-trifluorometil-fenoximetil)-tetrahidro-furano
c) (R)-2-((3-nitro-5-(trifluorometil)fenoxi)metil)-tetrahidrofurano
Se cargó un matraz con 5-nitro-2-pentafluoroetilfenol (945,0 mg, 3,7 mmol), PPh3 (965,0 mg, 3,7 mmol), S-(+)-(1terc-butoxicarbonil)2-pirrolidin-metanol (740 mg, 3,7 mmol) y THF (9 ml). Se agitó la mezcla para disolver los sólidos y se enfrió hasta -20 °C. Se añadió diisopropilazodicarboxilato (0,738 ml, 3,8 mmol) en THF (4 ml) durante 2 h usando una bomba de jeringa, manteniendo la temperatura de la reacción entre -10 y -20 °C. Se calentó la reacción hasta TA y se agitó durante 19 h. Se extrajo el THF y se disolvió la mezcla en bruto en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, después se secó con MgSO4, se filtró y se evaporó. Se purificó la mezcla por cromatografía en columna usando EtOAc/hexanos como eluyente. Se obtuvo el compuesto del título como un líquido viscoso.
Se preparó el compuesto siguiente de forma similar al procedimiento explicado anteriormente
(R)-3-(3-nitro-5-trifluorometil-fenoxi)-tetrahidrofurano
Preparación IV - (S)-2-(5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoximetil)-pirrolidina
A una solución de éster terc-butílico de ácido (S)-2-(5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoximetil)-pirrolidin-1-carboxílico en CH2Cl2 (5 ml), se le añadió TFA (2,5 ml) y se agitó a TA durante 1 h. Se diluyó la mezcla con CH2Cl2 (20 ml) y se neutralizó con NaHCO3 sat. y después NaOH 2 N. Se transfirió la mezcla a un embudo de decantación y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo.
Se prepararon los compuestos siguientes de forma similar al procedimiento explicado anteriormente
(S)-2-(3-nitro-5-trifluorometil-fenoximetil)-pirrolidina
(R)-2-(5-nitro-2-trifluorometil-fenoximetil)-pirrolidina
Preparación V - (S)-1-metil-2-(5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoximetil)-pirrolidina
Se agitó una solución de (S)-2-(5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoximetil)-pirrolidina (est 603,0 mg, 1,8 mol), formaldehído (al 37 % en agua, 1 ml) y NaBH(OAc)3 (600 mg, 2,8 mmol) en CH2Cl2 (25 ml) a TA durante 15 h. La reacción se desactivó con agua y la fase orgánica se lavó con NaOH 2 N. La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título.
Se prepararon los compuestos siguientes de forma similar al procedimiento explicado anteriormente
a) (S)-1-metil-2-((3-nitro-5-(trifluorometil)fenoxi)metil)pirrolidina sustituyendo NaBH(OAc)3 por NaBH3CN y CH2Cl2 por CH3CN. El pH de la reacción se monitoriza y se ajusta a ~7 con AcOH.
b) (R)-1-metil-2-(5-nitro-2-trifluorometil-fenoximetil)-pirrolidina.
Se cargó un matraz con 5-nitro-2-pentafluoroetilfenol (3,67 g, 14,2 mmol), clorhidrato de 1-(2-cloroetil)pirrolidina (9,71 g, 57,1 mmol) y DMF (20 ml), se combinó con K2CO3 (5,9 g, 42,1 mmol) y se calentó hasta 70 °C durante 24 h. La reacción se enfrió hasta TA, se llevó a EtOAc y se lavó con NaOH 2 N y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. La fase acuosa se acidificó, se extrajo con EtOAc y se secó con MgSO4, se filtró, se concentró a vacío y se combinó con la otra porción. Se purificó el compuesto del título por cromatografía en columna usando MeOH al 0-10 % en CH2Cl2.
Preparación VII - 4-pentafluoroetil-3-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamina
Se cargó un matraz con 1-[2-(5-nitro-2-pentafluoroetil-fenoxi)-etil]-pirrolidina (1,8 g) y MeOH (25 ml) y se colocó bajo argón. Se añadió Pd/C cuidadosamente y se reemplazó la atmósfera con H2. Se agitó la reacción durante 2,5 días a TA. Se cubrió la reacción con N2, se filtró a través de una almohadilla de Celite y se evaporó. La mezcla se incorporó a una pequeña cantidad de acetona y se filtró a través de un tapón de gel de sílice usando 90:10:1 (CH2Cl2:MeOH:NH4OH). Se aisló el compuesto del título como un sólido amarillo.
Se prepararon los compuestos siguientes de forma similar al procedimiento explicado anteriormente
a) (R)-3-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-5-trifluorometil-fenilamina
b) (R)-3-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-5-(trifluorometil)bencenamina
c) (R)-3-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-4-(trifluorometil)bencenamina
d) (S)-3-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-4-(perfluoroetil)bencenamina
e) (S)-2-(3-amino-5-trifluorometil-fenoximetil)-1-metil-pirrolidina
f) 3-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-4-trifluorometil-fenilamina
g) éster terc-butílico de ácido (S)-2-(5-amino-2-pentafluoroetil-fenoximetil)-pirrolidin-1-carboxílico
h) 1-(7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)etanona
i) 7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
j) 3-((1-metilpiperidin-4-il)metil)-5-(trifluorometil)bencenamina
Preparación VIII -éster terc-butílico de ácido (S)-2-[1-(4-amino-fenil)-2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletoximetil]-pirrolidin-1-carboxílico
A una mezcla de 2-(4-amino-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol (1,30 g), éster terc-butílico de ácido (S)-2hidroximetil-pirrolidin-1-carboxílico (1,00 g), PPh3 (1,56 g) y tamices moleculares de 4 Å en THF (100 ml) se le añadió DEAD (0,93 ml) lentamente. Se agitó la reacción a TA durante 5 h y a reflujo durante la noche. Después de filtrar para eliminar los sólidos, se concentró el filtrado y se llevó el residuo a éter. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó para dar un material en bruto como un aceite marrón muy viscoso que se purificó por cromatografía a través de gel de sílice (400 g, EtOAc/Et3N/hexanos de 2:1:7 a 3:1:6) para proporcionar éster terc-butílico de ácido (S)-2-[1-(4-amino-fenil)-2,2,2trifluoro-1-trifluorometil-etoximetil]-pirrolidin-1-carboxílico como un aceite marrón claro.
Se preparó 4-(2,2,2-trifluoro-1-metoxi-1-trifluorometil-etil)-fenilamina de forma similar al procedimiento explicadoanteriormente sin tamices moleculares de 4 Å, sustituyendo DEAD por DIAD y usando PPh3 como reactivo unido a polímero y MeOH.
Preparación IX - 4-(5-amino-2-(perfluoroetil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Se preparó 4-(5-amino-2-(perfluoroetil)bencil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo a partir de 1-Boc-4-(5-nitro-2pentafluoroetil-bencil)-piperazina de forma similar a la descrita en la preparación de 4-pentafluoroetil-3-(2-pirrolidin1-il-etoxi)-fenilamina.
Preparación X - N-(3-bromo-5-trifluorometil-fenil)-acetamida
Se disolvió 3-bromo-5-(trifluorometil)fenilamina (5 g, Alfa-Aesar) en AcOH (140 ml) y se añadió Ac2O (5,9 ml, Aldrich). Se agitó la reacción a TA durante la noche. Se añadió la mezcla lentamente a H2O (~700 ml), formando un precipitado blanco. Se aisló el sólido por filtración, se lavó con H2O y se secó a vacío para proporcionar N-(3-bromo5-trifluorometil-fenil)-acetamida.
Se desgasificó alilpiperidina (1,96 g, Lancaster) a vacío, se disolvió en 9-BBN en THF 0,5 M (31,2 ml, Aldrich) y se calentó a reflujo durante 1 h, después se enfrió hasta TA. Se añadió Pd(dppf)Cl2/CH2Cl2 a una mezcla desgasificada de N-(3-bromo-5-trifluorometil-fenil)-acetamida, K2CO3 (9,8 g), DMF (32,1 ml) y H2O (3 ml). Se añadió la solución de alilpiperidina y se calentó hasta 60 °C durante 3 h. Después de enfriarla hasta TA y recalentarla a 60 °C durante 6 h, se enfrió la mezcla hasta TA y se vertió en H2O. Se extrajo la mezcla con EtOAc (2x) y la porción de EtOAc se lavó con HCl 2 N (2x) y salmuera. Se combinaron las fases acuosas y se ajustó el pH hasta ~11 con NaOH (al 15 %), formando una suspensión turbia. Se extrajo la suspensión turbia con EtOAc (2x) y la porción de EtOAc se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material en bruto por cromatografía ultrarrápida (SiO2, 95:5:0,5 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) para proporcionar N-[3-(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-acetamida como un aceite marrón que solidificó a vacío.
Preparación XII - 3-(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-fenilamina
Se disolvió N-[3-(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-acetamida (1,33 g) en EtOH (40 ml) y se añadió HCl 12 N (40 ml). Después de agitarlas durante la noche a 70 °C y TA, se concentró la mezcla a vacío, proporcionando 3(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-fenilamina como un aceite marrón.
Preparación XIII - 3-amino-8,8-dimetil-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo
Se añadió LDA (solución 2,0 M, 5,0 ml) a una solución de 4-oxo-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (2,03 g, 10,2 mmol) en 10 ml de THF anhidro a -78 °C bajo N2. Se agitó la mezcla a -78 °C durante 10 min, se añadió yodometano (0,44 ml, 9,69 mmol) gota a gota, se retiró el baño frío, se calentó gradualmente la reacción hasta TA y y se agitó a TA durante 20 min, después se enfrió hasta -78 °C. Se añadió LDA (solución 2,0 M, 4,60 ml) gota a gota, después de 20 min se añadió yodometano (0,44 ml), se calentó gradualmente la mezcla hasta TA durante la noche, se desactivó con NH4Cl (ac) y se extrajo con EtOAc. La eliminación de los disolventes proporcionó un aceite incoloro, que era una mezcla del material de partida, producto monometilado y el compuesto deseado. Se usó la mezcla en la reacción siguiente sin purificación. Se agitaron la mezcla (1,5 g), 1-metil-3,5-dinitro-1H-piridin-2-ona (1,50 g) y 50 ml de solución de amoníaco (solución 2,0 M en MeOH) en un recipiente cerrado a 60 °C durante la noche. Se eliminaron los compuestos volátiles, se mezcló el residuo con Pd/C (al 10 % en peso, 0,50 g) en 40 ml de MeOH, se colocó bajo H2 y se agitó a TA durante 2 h, se filtró a través de Celite® y se condensó para proporcionar una mezcla que contenía 3-amino-8,8-dimetil-7,8-dihidro-1,6-naftiridin-6(5H)-carboxilato de terc-butilo.
Preparación XIV - N-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-acetamida
Se preparó N-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-acetamida a partir de alilmorfolina y N-(3-bromo-5trifluorometil-fenil)-acetamida de forma similar a la descrita en la preparación de N-[3-(3-piperidin-1-il-propil)-5trifluorometil-fenil]-acetamida.
Preparación XV - 3-(3-morfolin-4-il-propil)-5-trifluorometil-fenilamina
Se preparó 3-(3-morfolin-4-il-propil)-5-trifluorometil-fenilamina a partir de N-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-5-trifluorometilfenil]-acetamida de forma similar a la descrita en la preparación de 3-(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometilfenilamina.
Se preparó N-[3-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-5-trifluorometil-fenil]-acetamida a partir de 1-metil-4-metilen-piperidina de forma similar a la descrita en la preparación de N-[3-(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-acetamida.
Preparación XVII - 1-nitro-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benceno
Se sintetizó 1-nitro-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benceno mediante el procedimiento descrito por Freskos [Synthetic Communications, 18(9):965-972 (1988)].
Preparación XVIII - 4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)fenilamina
Se preparó 4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)fenilamina a partir de 1-nitro-4-(1,1,2,2,2-pentafluoroetil)benceno de forma similar al procedimiento de preparación de 4-pentafluoroetil-3-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenilamina.
Preparación XIX - (S)-(3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-indol-1-il)-(tetrahidro-furan-2-il)-metanona
Se agitó una mezcla de 3,3-dimetil-6-nitroindolina (385 mg, 2 mmol), ácido (S)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (250 mg, 2,2 mmol), HOBt (266 mg, 2 mmol), EDAC (700 mg, 3,5 mmol) y DIEA (2 ml) en DCM (50 ml) a TA durante la noche. La mezcla de reacción se lavó a su vez con NaHCO3 acuoso (sat., 50 ml), HCl acuoso (0,5 N, 50 ml), H2O (50 ml) y salmuera (50 ml). Se concentró la fase de DCM a vacío para dar el compuesto deseado. EM: (ES+) 291(M+H). Calc. para C15H18N2O4 - 290,31.
Se purgó una solución de (3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-indol-1-il)-(tetrahidro-furan-2-il)-metanona (400 mg) en EtOH (30 ml) con N2. Después, se añadió Pd/C (al 10 %, 233 mg) y se mezcló bien. Se cerró el sistema, se hizo el vacío y después se purgó con H2 con un globo. Se completó la reacción en dos horas. Se eliminó el Pd/C por filtración a través de una capa de Celite®. Se lavó la capa de Celite® con MeOH y se concentró el filtrado combinado para dar la amina deseada. EM: (ES+) 261 (M+H). Calc. para C15H20NsO2 - 260,31.
Preparación XXI -éster terc-butílico de ácido (S)-2-[1-(3-amino-fenil)-2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletoximetil]-pirrolidin-1-carboxílico:
A una mezcla de 2-(3-amino-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propan-2-ol (1,30 g), éster terc-butílico de ácido (S)-2hidroximetil-pirrolidin-1-carboxílico (1,04 g), PPh3 (2,64 g) y tamices moleculares de 4 Å en THF (100 ml) se le añadió DEAD (1,55 ml) lentamente. Se agitó la reacción a TA durante 4 h y a reflujo durante la noche. Tras la filtración para eliminar los sólidos, se concentró el filtrado y se llevó el residuo a Et2O. Se lavó la fase orgánica con NaHCO3 saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó para dar un compuesto en bruto como un aceite marrón muy viscoso, que se purificó por cromatografía a través de gel de sílice (500 g, EtOAc en hexanos del 30 % al 50 %) para proporcionar éster terc-butílico de ácido (S)-2-[1-(3-amino-fenil)-2,2,2-trifluoro-1trifluorometil-etoximetil]-pirrolidin-1-carboxílico como un aceite marrón claro.
Preparación XXII - 1-metil-3,5-dinitro-1H-piridin-2-ona
Se añadió gota a gota 1-metil-1H-piridin-2-ona (6,67 g, 61,2 mmol) a H2SO4 (30 ml) manteniendo la temperatura entre 0-5 °C. Se añadió gota a gota HNO3 (19,3 g, 612 mmol) a lo anterior manteniendo la temperatura por debajo de 5 °C. Después de añadir todo el HNO3, se elevó la temperatura lentamente hasta 150 °C y se llevó a cabo la reacción durante 16 h. Se enfrió la mezcla hasta TA y se vertió en hielo. Se filtró el precipitado amarillo resultante y se secó bajo presión reducida, proporcionando 1-metil-3,5-dinitro-1H-piridin-2-ona como un sólido amarillo.
Preparación XXIII - éster terc-butílico de ácido 3-nitro-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-carboxílico
Se añadieron 1-metil-3,5-dinitro-1H-piridin-2-ona (6,0 g, 30,15 mmol) y éster terc-butílico de ácido 4-oxo-piperidin-1carboxílico (6,6 g, 33,15 mmol) a una solución 2 M de NH3 en MeOH (225 ml, 452,3 mmol) en un tubo cerrado. Se calentó la reacción hasta 70 °C durante 16 h. Se eliminó el disolvente y se recristalizó el sólido amarillo a partir de MeOH, proporcionando éster terc-butílico de ácido 3-nitro-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-carboxílico como un sólido de color tostado.
Se añadió éster terc-butílico de ácido 3-nitro-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridin-6-carboxílico (1,0 g, 3,6 mmol) a EtOH (10 ml) en un tubo cerrado. Se añadió Pd/C al 10 % (500 mg) y se calentó la mezcla hasta 170 °C durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta TA, se diluyó con EtOH (10 ml) y se filtró a través de Celite®. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida, proporcionando [1,6]naftiridin-3-ilamina como un sólido amarillo.
Preparación XXV - 5-nitro-2-pentafluoroetilfenol
Se combinaron 2-metoxi-4-nitro-1-pentafluoroetilbenceno (9,35 g) y clorhidrato de piridina en un matraz de fondo redondo, se calentaron a 210 °C durante 1 h y después se enfriaron hasta TA. Se diluyó la mezcla con EtOAc y HCl 2 N (> 500 ml) hasta disolver todo el residuo. Se eliminó la fase orgánica, se lavó con HCl 2 N (2x) y se concentró a vacío. Se disolvió el residuo en hexanos y Et2O, se lavó con HCl 2N y después salmuera. Se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró, se concentró a vacío y se secó bajo alto vacío para proporcionar 5-nitro-2pentafluorometilfenol.
Preparación XXVI - 5-nitro-2-trifluorometil-fenol
Se preparó 5-nitro-2-trifluorometil-fenol a partir de 1-metoxi-3-nitro-5-trifluorometil-benceno de forma similar a la descrita en la preparación de 5-nitro-2-pentafluoroetilfenol.
Preparación XXVII - 6-nitro-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
A un tubo de microondas secado en un horno se le añadieron 2-fluoro-5-nitroanilina (500 mg, 3,203 mmol), tioglicolato de metilo (0,3 ml, 3,203 mmol), TEA (3,0 ml, 22,42 mmol) y DMF (2 ml). Se encerró la mezcla resultante y se sometió a calefacción por microondas a 180 °C durante 15 min. Se enfrió la mezcla resultante hasta TA y se repartió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a vacío para obtener un sólido marrón. EM (ES+): 210,5 (M+H). Calc. para C8H6N2O3S - 210,21.
Preparación XXVIII - 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona
Se disolvió 6-nitro-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (600 mg, 2,85 mmol) en HOAc (10 ml) por calefacción. Después de enfriarla hasta TA, se le añadió polvo de cinc (1,9 g, 28,5 mmol). Se agitó la mezcla resultante a TA bajo gas N2 durante 6 h. Se separó el polvo de Zn de la mezcla de reacción por filtración. Se eliminó el HOAc a vacío. Se extrajo el residuo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a vacío para obtener un sólido marrón. EM (ES+): 180,52 (M+H). Calc. para C8H8N2OS - 180,23.
Preparación XXIX - 5,5-dimetil-dihidro-furan-2-ona
Se disolvió levulinato de etilo (50g) en 500 ml de dietiléter/benceno (1/1 v/v), se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota una solución de MeMgBr (127 ml, en dietiléter 3 M) durante 2 h. Se evaporó el éter y se calentó la solución de benceno resultante a reflujo suave durante 3 h. Se eliminó el benceno y se redisolvió en EtOAc, se lavó con H2SO4 1 N, H2O y NaHCO3 conc. Se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar 5,5-dimetil-dihidro-furan-2-ona.
Preparación XXX - 4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
Se suspendió AlCl3 (7 g, 52,5 mmol) en benceno (10 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió gota a gota 5,5-dimetildihidro-furan-2-ona (2 g, 17,5 mmol) en benceno (5 ml). Se retiró el baño de hielo y se calentó la mezcla hasta 90100 °C durante 3 h. Se enfrió la reacción hasta TA y se vertió en una mezcla de agua/hielo. Se lavó la fase orgánica con HCl 1 N, H2O y NaHCO3 sat. Se extrajeron las fases acuosas con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. Se purificaron por cromatografía en columna para dar 4,4-dimetil3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona.
Preparación XXXI - oxima de 4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
Se disolvió 4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (2,2 g, 12,6 mmol) en EtOH (10 ml) y se añadieron NH2OH.HCl (1,05 g, 15,2 mmol) y NaOAc (2,0 g, 24 mmol). Se calentó la mezcla a reflujo durante 2 h, después de lo cual se forma una suspensión amarilla. Se enfrió la suspensión hasta TA y se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar oxima de 4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona.
Preparación XXXII - 5,5-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-2-ona
A la oxima de 4,4-dimetil-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (2,2 g, 11,6 mmol) se le añadió PPA (60 g). Se colocó la mezcla en un baño de aceite precalentado (120 °C) durante 5 min. Se retiró el recipiente de reacción del baño de aceite. La CCF mostró una mancha nueva y un poco de material de partida. Se calentó durante otros 5 min, se enfrió hasta 50 °C y se vertió en una mezcla de H2O/hielo. Se filtraron los sólidos formados y se lavaron con H2O para dar 5,5-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-2-ona.
Preparación XXXIII - 5,5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina
Se disolvió 5,5-dimetil-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-2-ona (1,5 g, 8,0 mmol) en THF (20 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió LAH (0,5 g al 60 % en aceite, 13 mmol) en porciones. Se calentó la reacción a reflujo durante 2 h. La CCF mostró una mancha nueva al lado de la lactama de partida. Se añadieron otros 360 mg de LAH y se calentó la mezcla durante 2 h. Se añadió H2O hasta que cesó el chisporroteo, seguido por NaOH 2 N. Se agitó durante 15 min a TA. Se añadió Na2SO4 (3,8 g) y se agitó la mezcla durante 15 min seguido de filtración sobre Celite®. Se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar 5,5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[b]azepina.
Preparación XXXIV - 5,5-dimetil-8-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina
Se enfrió H2SO4 (2,5 ml) en un baño de salmuera/hielo. Se añadió gota a gota 5,5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepina (1,1 g, 6,3 mmol). Se agitó la suspensión resultante durante 30 min. Se añadieron lentamente HNO3 (0,26 ml, 6,3 mmol) y más H2SO4 (1,5 ml). Se agitó la reacción a 0-15 °C durante 2 h, se vertió en agua helada, se extrajo con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para dar 5,5-dimetil-8nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina.
Preparación XXXV - 5,5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-8-ilamina
Se disolvió 5,5-dimetil-8-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina (350 mg, 1,6 mmol) en MeOH. Se reemplazó la atmósfera por argón y se añadió una cantidad catalítica de Pd/C. Se reemplazó la atmósfera por H2 y se agitó la reacción durante 72 h a TA. Se filtró el Pd/C y se eliminó el MeOH para dar 5,5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-8-ilamina.
Preparación XXXVI - 1-(4,4-dimetil-7-nitro-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona
Se calentó a reflujo 4,4-dimetil-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (1,08 g) en 10 ml de anhídrido acético durante 2 h, se enfrió hasta TA, se diluyó con agua (100 ml), se neutralizó hasta pH 7 con NaHCO3 (sólido) y se extrajo con EtOAc. Se lavó la porción orgánica con salmuera y la eliminación de los disolventes proporcionó 1-(4,4-dimetil-7nitro-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona como un sólido.
Se colocó la mezcla de 1-(4,4-dimetil-7-nitro-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona (0,97 g) y Pd/C (al 10 % en peso, 0,20 g) en 10 ml de MeOH bajo H2, se agitó a TA durante 2 h y después se filtró a través de una almohadilla de Celite. La eliminación de los disolventes dio 1-(7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)etanona como un aceite viscoso blanquecino.
Preparación XXXVIII - 1-metil-5-nitro-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol y 1-metil-6-nitro-2-(trifluorometil)1H-benzo[d]imidazol
Se disolvieron 5-nitro-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol (4,45 g, 19,1 mmol, 1,0 eq.), K2CO3 (3,2 g, 23,0 mmol, 1,2 eq.) y yoduro de metilo (1,2 ml, 19,1 mmol, 1,0 eq.) en DMF (anhidra, 50 ml). Se agitó la reacción a TA durante 2
h. La CCF mostró principalmente material de partida. Se agitó la mezcla a TA durante otras 16 h. Se eliminó el DMF a vacío y se redisolvió el residuo en un mínimo de EtOAc caliente y se recristalizó (dio una mezcla). Se combinaron los cristales y las aguas madre y se evaporaron. La purificación por cromatografía en columna (EtOAc/Hex del 025 %) proporcionó 1-metil-5-nitro-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol (1 g) y 1-metil-6-nitro-2-(trifluorometil)-1Hbenzo[d]imidazol. Se confirmaron las estructuras por RMN NOESY.
Preparación XXXIX - 5-nitro-2-trifluorometilanisol
Se enfriaron 140 ml de piridina en un recipiente grande que podía cerrarse hasta -40 °C. Se burbujeó en el interior ICF3 desde un cilindro de gas que se había guardado en el congelador durante la noche. Después de añadir ICF3 durante 20 min, se añadieron 2-yodo-5-nitroanisol (24,63 g) y polvo de cobre (67,25 g). Se cerró el recipiente y se agitó enérgicamente durante 22 h a 140 °C. Después de enfriar hasta -50 °C, se abrió cuidadosamente el recipiente de reacción y se vertió en hielo y Et2O. Se lavó repetidamente con Et2O y H2O. Se calentó la mezcla de hielo - Et2O hasta TA. Se separaron las fases, la fase orgánica se lavó con HCl 1 N (3x), después salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Se eluyó el material a través de un tapón de gel de sílice (Hex:CH2Cl2 4,5:1) para proporcionar 5-nitro-2-trifluorometilanisol.
Preparación XL - 4-metoxipiridin-2(1H)-ona
Se añadió anhídrido acético (36,3 ml) a N-óxido de 4-metoxipiridina (1,09 g) y se calentó la solución resultante hasta 130 °C y se agitó durante la noche. Después de 16 h de agitación, se concentró la mezcla en bruto en el evaporador rotatorio. Se añadieron 10 ml de una solución de MeOH-H2O 1:1 y se agitó la mezcla resultante durante la noche. Después de 10 h, se concentró la mezcla hasta un sólido. Se recristalizó el sólido en AcCN, se filtró y y se aclaró con éter.
Se añadió POCl3 (8,29 ml) a 4-metoxipiridin-2(1H)-ona (311 mg) a TA. Se calentó la reacción a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla hasta TA, se añadieron hielo y DCM. Se lavó la fase acuosa con DCM y después se basificó la fase acuosa hasta pH 7-8 con NaHCO3 y se extrajo con DCM para dar el compuesto deseado.
Preparación XLII - ácido 2-cloro-4-metoxinicotínico
Se añadió N-butil litio (5,59 ml) a una solución de 2-cloro-4-metoxipiridina (403 mg) en THF a -78 °C. Se agitó la solución resultante durante 2 h. Se burbujeó CO2 a través de la mezcla y se agitó a -78 °C durante 5 h. Se diluyó la mezcla con agua y se lavó con CH2Cl2. Se acidificó la fase acuosa hasta pH 7. Se eliminó el agua a vacío. Se suspendió el sólido en EtOH y se filtraron las sales.
Preparación XLIII - 1-metil-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-amina
En un RBF purgado con argón se suspendió 1-metil-5-nitro-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol (2,0 g, 8,2 mmol, 1,0 eq.) en 50 ml de MeOH. Se añadió Pd/C (cat.) y la atmósfera se reemplazó por H2 (3X). Se agitó la reacción durante 16 h a TA a la presión del globo. Se eliminó por filtración el Pd y se eliminó el MeOH a vacío para proporcionar 1-metil-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-amina.
Preparación XLIV - 1-metil-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-amina
En un RBF purgado con argón se suspendió 1-metil-6-nitro-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol (1,0 g, 0,8 mmol, 1,0 eq.) en 25 ml de MeOH. Se añadió Pd/C (cat.) y la atmósfera se reemplazó por H2 (3X). Se agitó la reacción durante 16 h a TA a la presión del globo. Se eliminó por filtración el Pd y se eliminó el MeOH a vacío para proporcionar 1-metil-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-amina.
Preparación XLV - 5-nitrobenzo[d]tiazol
Se calentó a reflujo 2-cloro-5-nitroanilina (5 g) en una mezcla de ácido fórmico-anhídrido acético 1:1 (28 ml) durante 3 h. Se enfrió la mezcla hasta TA y precipitó un sólido. Se filtró el sólido, se aclaró con EtOAc y se secó. Se suspendió el sólido en i-PrOH (20 ml), se añadió Na2S-9H2O (1,25 g) y se calentó la mezcla a reflujo durante 3 h. Se enfrió hasta TA y se evaporó el I-PrOH. Se añadió HCl (1 M) a la suspensión roja y precipitó un sólido amarillo. Se purificó el residuo por cromatografía usando un gradiente (EtOAc del 30 % a EtOAc) para dar 5-nitrobenzo[d]tiazol.
Preparación XLVI - benzo[d]tiazol-5-amina
Se disolvió 5-nitrobenzo[d]tiazol (150 mg) en THF (20 ml) a 0 °C y se le añadió AcOH (1 ml) seguido de polvo de cinc (1,65 g). Se agitó la mezcla a TA durante 1 h y se filtró sobre una almohadilla de sílice (se aclaró con EtOAc). Se evaporó el disolvente, se diluyó el residuo con NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Se secaron las fases orgánicas, se filtraron y se evaporaron para dar benzo[d]tiazol-5-amina.
Preparación XLVII - 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído
Se calentó a reflujo una solución de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (10 g, 84,7 mmol) y hexametilentetraamina (17,8 g, 127 mmol) en una solución de AcOH al 33 % (100 ml) durante 16 h. Se diluyó la mezcla con agua (100 ml), se enfrió en la nevera y se cristalizó a partir de la solución, proporcionando 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído como un sólido blanco. EM (ES+): 147,1 (M+H). Calc. para C8H6N2O - 146,05.
Preparación XLVIII - 2-Boc-4,4-dimetil-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Se disolvió 4,4-dimetil-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (150 mg) con CH2Cl2 (3 ml), DIEA (100 ul), DMAP (208 mg) y Boc2O (204 mg) y se agitó la mezcla durante 6 h a TA. Se diluyó la reacción con CH2Cl2, se lavó con NaHCO3 sat. y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto, que se usó sin purificación adicional.
Se prepararon los compuestos siguientes de forma similar al procedimiento explicado anteriormente, sustituyendo Boc2O por Ac2O:
a) 1-(4,4-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etanona. M+H 249,3.
Preparación XLIX - 2-bromo-N-(4-metoxi-bencil)-5-nitro-benzamida
Se añadió lentamente PMB-amina (5,35 ml) en CH2Cl2 (130 ml) a cloruro de 2-bromo-5-nitro-benzoílo (10,55 g) y NaHCO3 (9,6 g) y se agitó la mezcla a TA durante 1 h. Se diluyó la mezcla con CH2Cl2 (1 l), se filtró, se lavó con HCl diluido, se secó, se filtró de nuevo, se concentró y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto como un sólido blanco. M+H 367. Calc. 366.
A una suspensión de NaH (1,22 g) en DMF (130 ml) se le añadió 2-bromo-N-(4-metoxi-bencil)-5-nitro-benzamida (6,2 g) en DMF (60 ml) a -78 °C. Se calentó la mezcla hasta 0 °C, se añadió 3-bromo-2-metil-propeno (4,57 g) y se agitó la mezcla durante 2 h a 0 °C. Se vertió la reacción en agua helada, se extrajo con EtOAc (2 x 400 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta una solución de DMF que se usó sin purificación adicional.
Preparación LI - 2-(4-metoxi-bencil)-4,4-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona
Se disolvió 2-bromo-N-(4-metoxi-bencil)-N-(2-metil-alil)-5-nitro-benzamida (23,4 mmol) en DMF (150 ml) y se añadieron Et4NCl (4,25 g), HCO2Na (1,75 g) y NaOAc (4,99 g). Se burbujeó N2 a través de la solución durante 10 min, después se añadió Pd(OAc)2 (490 mg) y se agitó la mezcla durante la noche a 70 °C. Se extrajo la mezcla con EtOAc, se lavó con NH4CI sat., se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta que precipitó el compuesto como un sólido blanco.
Se disolvió 2-(4-metoxi-bencil)-4,4-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (2,0 g) en CH3CN (100 ml) y H2O (50 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió CAN (9,64 g) y se agitó la reacción a 0 °C durante 30 min, después se calentó hasta TA y se agitó durante 6 h. Se extrajo la mezcla con CH2Cl2 (2 x 300 ml), se lavó con NH4CI sat., se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se recristalizó el material en bruto en CH2Cl2/EtOAc (1:1) para dar 4,4dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona como un sólido blanco.
Preparación LIII - 4,4-dimetil-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
Se disolvió 4,4-dimetil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona (230 mg) en THF (10 ml), se añadió BH3Me2S (400 ul) y se agitó la reacción durante la noche a TA. Se desactivó la reacción con MeOH (10 ml) y NaOH (200 mg) y se calentó a reflujo durante 20 min. Se extrajo la mezcla con EtOAc, se lavó con NH4CI sat. y se extrajo con HCl al 10 % (20 ml). Se trató la solución ácida con NaOH 5 N (15 ml), se extrajo con EtOAc (30 ml), se secó, se filtró y se evaporó para dar el compuesto como un sólido amarillo. M+H 207,2, Calc. 206.
Preparación LIV 3-metil-1-nitro-4-(pentafluoroetil)benceno
Se preparó el compuesto del título de acuerdo con J.Med.Chem., 39:4608-4621 (1986).
Se disolvió 2-metil-4-nitro-1-pentafluoroetil-benceno (2,55 g) en CCI4 (30 ml) y se añadieron AIBN (164 mg) y NBS (1,96 g). Se calentó la reacción a reflujo y se agitó durante 24 h. Se diluyó la mezcla con CH2CI2, se lavó con NaHCO3 sat., se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto como un aceite que se usó sin purificación adicional.
Preparación LVI - 1-metil-4-(5-nitro-2-pentafluoroetil-bencil)-piperazina
Se añadió 2-bromometil-4-nitro-1-pentafluoroetil-benceno (2,6 g) a N-metilpiperazina (5 ml) y se agitó a TA durante 3
h. Se filtró la mezcla y se trató el filtrado con 1-clorobutano, se extrajo con HCl 2 N (100 ml). Se trató la solución ácida con NaOH 5 N (6 ml) y después se extrajo con EtOAc. Se eliminó la fase orgánica, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el compuesto como un aceite.
Preparación LVII - 3-(4-metil-piperazin-1-iImetil)-4-pentafluoroetil-fenilamina
Se preparó 3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4-pentafluoroetil-fenilamina a partir de 1-metil-4-(5-nitro-2-pentafluoroetilbencil)-piperazina de forma similar a la descrita en la preparación de 4-pentafluoroetil-3-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)fenilamina.
Se disolvió 2-bromometil-4-nitro-1-pentafluoroetil-benceno (2,5 g) en CH2Cl2 y se añadió a N-Boc-piperazina (2,5 g) y NaHCO3 (1 g) y se agitó a TA durante la noche. Se diluyó la mezcla con CH2Cl2 (100 ml), se lavó con NH4Cl sat., se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (hexano, CH2Cl2:hexano 2:8) para dar el compuesto como un sólido amarillo.
Preparación LIX - 2,2-dideutero-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquin-7-ilamina
Se cargó un matraz con 7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (3,0 g, 15,81 mmol) en THF (50 ml) y se colocó bajo argón. Se añadió LiAlD4 sólido (al 98 %, Aldrich) (2 g, 47,40 mmol) (burbujas lentas) y se calentó a reflujo durante 15 h. Se enfrió la mezcla hasta TA, se diluyó con THF (50 ml) y se añadió lentamente NH4CI sat. Se agitó la mezcla a TA durante 2 h y se evaporó. Se llevó el residuo a EA y se lavó con NaHCO3 (sat), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a vacío. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido rojo oscuro.
Preparación LX - N-(2-cloro-5-nitrofenil)pivalamida
Se disolvió 2-cloro-5-nitroanilina (3,36 g) en CH2Cl2 (45 ml) a 0 °C y se añadió gota a gota cloruro de pivaloílo (1,99 ml) seguido de TEA (4,06 ml). Se agitó la mezcla a TA durante 2 días y precipitó un sólido. Se filtró el sólido, se aclaró con MeOH. Se evaporaron las aguas madre, se filtró el sólido sobre una almohadilla de sílice y se evaporó el disolvente. Se secaron los sólidos blancos combinados.
Se suspendió N-(2-cloro-5-nitrofenil)pivalamida (3,1 g) en i-PrOH (30 ml), se añadió Na2S-9H2O (0,48 g) y se calentó la mezcla a reflujo durante 5 h. Se enfrió hasta TA y se evaporó el I-PrOH. Se añadió HCl 1 M a la suspensión roja y precipitó un sólido amarillo. Se filtró el sólido, se aclaró rápidamente con agua y MeOH y después se secó. Se extrajo la fase acuosa con EtOAc y la fase orgánica se secó, se filtró y se evaporó. Se combinaron los sólidos para dar 2-isopropil-5-nitrobenzo[d]tiazol.
Preparación LXII - 2-isopropylbenzo[d]tiazol-5-amina
Se preparó 2-isopropilbenzo[d]tiazol-5-amina a partir de 2-isopropil-5-nitrobenzo[d]tiazol de forma similar a la descrita en la preparación de benzo[d]tiazol-5-amina.
Preparación LXIII - N,N-dimetil-5-nitrobenzo[d]tiazol-2-amina
Se suspendió una mezcla de 2-fluoro-5-nitroanilina (1,7 g), tiocarbonildiimidazol (1,9 g) y K2CO3 (2,9 g) en DME seco (20 ml) y se agitó a TA durante 12 h. Se añadieron 20 ml de DMF y dimetilamina (al 40 % en agua, 8 ml) y se calentó la mezcla resultante a 65 °C durante 3 h y 12 h a TA. Se siguió la reacción por CLEM y se añadió más dimetilamina (5 ml) y se calentó de nuevo hasta que la reacción casi se completó. Se evaporó el disolvente y se disolvió el residuo en agua. Se extrajo la mezcla con EtOAc y se filtró en una almohadilla de sílice. Se eliminó el disolvente para dar N,N-dimetil-5-nitrobenzo[d]tiazol-2-amina.
Preparación LXIV - N2,N2-dimetilbenzo[d]tiazol-2,5-diamina
Se preparó N2,N2-dimetilbenzo[d]tiazol-2,5-diamina a partir de N,N-dimetil-5-nitrobenzo[d]tiazol-2-amina de forma similar a la descrita en la preparación de benzo[d]tiazol-5-amina.
A la solución de clorhidrato de 4-nitrofenetilamina (50 g, 0,247 mol), DIEA (128 ml, 0,74 mol, 3 eq.) y CH2Cl2 (500 ml) en un matraz de fondo redondo de 1 l equipado con una barra de agitación magnética, se le añadió gota a gota (CF3CO)2O (52,5 ml, 0,37 mol, 1,5 eq) a 5-10 °C (con baño de hielo/agua). Después de agitar durante otra hora después de la adición a TA, se desactivó la mezcla con agua (200 ml) y se transfirió a un embudo de decantación. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua y NH4Cl sat., después se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un aceite marrón. Se trituró el producto en bruto con agua (300 ml), se filtró y se secó a vacío durante lanoche para dar la 2,2,2-trifluoro-N-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-acetamida deseada como un sólido amarillo. Ésta se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional. Se obtuvo una muestra analítica por medio de recristalización a partir de CH3OH/H2O como un sólido amarillo.
Preparación LXVI - 2,2,2-trifluoro-1-(7-nitro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etanona
A la mezcla de 2,2,2-trifluoro-N-[2-(4-nitro-fenil)-etil]-acetamida (65 g, 0,25 mol), paraformaldehído (42,4 g, 0,375 mol, 1,5 eq.) y HOAc (200 ml) en un matraz de fondo redondo de 1 l equipado con una barra agitadora magnética y un baño de hielo/agua se le añadió H2SO4 (300 ml) lentamente mientra se mantenía la temperatura de reacción por debajo de 40 °C. Se agitó la mezcla resultante durante 2 h a 40 °C, se vertió en hielo, se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, Na2CO3 sat. (¡¡con cuidado!!) y NH4Cl sat., se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar elcompuesto deseado. Éste se usó para la etapa siguiente sin purificación adicional. Se obtuvo una muestra analítica a través de cromatografía en columna en gel de sílice con eluyente de CH2Cl2:MeOH (9:1).
Preparación LXVII - 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina
A la mezcla de 2,2,2-trifluoro-1-(7-nitro-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-etanona (24 g, 0,087 mol), MeOH (300 ml), CH2Cl2 (50 ml) y H2O (100 ml) en un matraz de fondo redondo de 1 l equipado con una barra agitadora magnética se le añadió LiOH (24 g). Se completó la reacción tras agitar durante 10 min a TA. Se concentró la mezcla, se extrajo con CH2Cl2, se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró para dar el compuesto deseado como un sólido blanquecino. EM: (ES+) 179(M+H). Calc. para C9H10N2O2 - 178,07.
Preparación LXVIII - 7-amino-isoquinolina
Se sometió la mezcla de 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina (1,5 g, 8,38 mmol) y Pd/C al 10 % (300 mg) en dietilenglicol (5 ml) al sintetizador de Smith bajo radiación de microondas a 220 °C durante 25 min. Se diluyó la mezcla resultante con MeOH y se filtró. Se concentró el filtrado y se diluyó con CH2Cl2, se lavó con NH4Cl ac. sat. y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración y la concentración, se aisló el compuesto deseado a través de cromatografía ultrarrápida (eluida con CH2Cl2:MeOH 9:1) como un sólido naranja. EM: (ES+) 145(M+H). Calc. para C9H8N2 - 144,07.
Preparación LXIX - ácido 2-fluoronicotínico
En un matraz de fondo redondo de tres bocas secado con llama equipado con un embudo de goteo y termómetro, bajo N2, se le añadió por medio de una cánula THF (250 ml). Se añadió LDA (2M en ciclohexano, 54 ml) por medio de una cánula mientras se enfriaba el matraz hasta -78 °C. A -78 °C, se añadió 2-fluoropiridina (8,87 ml) gota a gota durante 10 min. Se agitó la reacción durante 3 h. Se eliminó por soplado (con N2) la condensación se añadieron unos pocos cubos de CO2 sólido a la mezcla. Se calentó la mezcla hasta TA una vez que la mezcla se volvió amarilla y se agitó durante la noche. Se enfrió la reacción hasta 0 °C y se ajustó el pH hasta ~2,5 con HCl 5 N. Se concentró la mezcla a vacío y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase de EtOAc con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró hasta sequedad. Se suspendió el sólido resultante en EtOAc (100 ml), se filtró, se lavó con EtOAc frío y se secó a 50 °C durante 1 h para proporcionar ácido 2-fluoronicotínico.
Preparación LXX - cloruro de 2-fluoropiridin-3-carbonilo
Se suspendió ácido 2-fluoropiridin-3-carboxílico (7 g) en SOCl2 (100 ml). Después de calentar a reflujo durante 2 h, la mezcla se volvió homogénea. Se eliminó el acceso de SOCl2 a vacío para proporcionar un sólido marrón como compuesto deseado.
Se preparó el compuesto siguiente de forma similar al procedimiento explicado anteriormente:
cloruro de 2-cloro-5-fluoronicotinoílo
A una solución en agitación a -78 °C de LDA (91,34 ml de 1,8 M en heptano/THF/etilbenceno, 164,41 mmol) y THF (201 ml) se le añadió lentamente durante 20 min una solución de 2,6-difluoropiridina (18,92 g, 164,41 mmol) en THF (20 ml), de forma que la temperatura interna se mantuvo por debajo de -70 °C. Después de la adición, se agitó la reacción durante 3 h a -78 °C. Se trató hielo seco (aproximadamente 22 g) con una corriente de gas N2 antes de añadirlo a la mezcla durante un periodo de 5 min. La temperatura interna se elevó hasta -50 °C como consecuencia de una reacción exotérmica. Una vez se estabilizó la temperatura interna de nuevo a -78 °C, se agitó durante 30 min antes de calentarla gradualmente hasta TA y después se agitó durante 18 h. La solución se acidificó hasta pH 2,5 con HCl (solución acuosa al 10 %). Se eliminaron los disolventes orgánicos a vacío y se extrajo la fase acuosa dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se decantaron y se concentraron a vacío. Se trató el producto en bruto con Et2O frío. Se aisló el sólido beis por filtración y se lavó dos veces con cantidades pequeñas de éter dietílico frío para proporcionar el compuesto del título.
Preparación LXXII - N-(2-bromo-5-nitrofenil)acetamida
Se disolvió 2-bromo-5-nitroanilina (10 g) en 500 ml de CH2Cl2, se añadió DIEA (6,6 g) a la mezcla, seguido de DMAP (100 mg). Se enfrió la mezcla hasta 0 °C en un baño de hielo. Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (4 g en 50 ml CH2Cl2) a la mezcla. Después de agitar la mezcla a TA durante 3 h, se extrajo una vez con solución de NaHCO3 sat. y una vez con salmuera, se secó la fase orgánica resultante sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material en bruto por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con EtOAc:hexano de 1:1 a EtOAc al 100 % para proporcionar N-(2-bromo-5-nitrofenil)acetamida como un sólido blanco. EM: 258 (M-1). Calc. para C8H7BrN2O3 - 259,06.
Preparación LXXIII - N-(2-bromo-5-nitrofenil)-N-(2-metilprop-2-enil)acetamida
Se enfrió una suspensión de 2 g de NaH (polvo al 95 %) en DMF anhidra (100 ml) hasta -78 °C, se añadió N-(2bromo-5-nitrofenil)acetamida (7 g) en DMF seca (50 ml) a la mezcla bajo atmósfera de N2. Después de calentar la mezcla hasta 0 °C, se añadió a la mezcla 3-bromo-2-metilpropeno (7,3 g en 20 de DMF seca). Se agitó la mezcla a TA durante la noche. Se vertió la mezcla en un recipiente con hielo y se extrajo entre solución saturada de NaHCO3 y EtOAc. La fase orgánica resultante se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material en bruto por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con hexano:EtOAc 7:2 para proporcionar el compuesto del título como una goma amarilla. EM: 314 (M+l). Calc. para C12H13BrN2O3 - 313,15.
Preparación LXXIV - 1-(3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-indol-1-il)etanona:
Se disolvió N-(2-bromo-5-nitrofenil)-N-(2-metilprop-2-enil)acetamida (4,5 g) en DMF anhidra (50 ml), se añadieron Et4NCl (2,5 g), formiato de sodio (1,2 g) y NaOAc (3 g) y se burbujeó la mezcla resultante con gas N2 durante 10 min. Se añadió Pd(OAc)2 (350 mg) y se calentó la mezcla a 80 °C bajo atmósfera de N2 durante la noche. Después de concentrar la mezcla a vacío, se repartió entre solución saturada de NaHCO3 y EtOAc, la fase orgánica resultante se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material en bruto por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con hexano:EtOAc 2:1 para proporcionar el compuesto del título como una goma amarilla. EM: 235 (M+l). Calc. para C12H14N2O3 - 234,25.
Preparación LXXV - 3,3-dimetil-6-nitroindolina:
Se disolvió 1-(3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-indol-1-il)etanona (1,8 g) en EtOH (50 ml), se añadió HCl 12 N (50 ml) y se calentó la mezcla resultante a 70 °C durante la noche. Después de concentrar la mezcla a vacío, se repartió entre solución saturada de NaHCO3 y EtOAc, se secó la fase orgánica resultante sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar un sólido amarillo. EM: 193 (M+l). Calc. para C10H12N2O2 - 192,21.
Preparación LXXVI - 1-acetil-6-amino-3,3-dimetilindolina
Se disolvió 1-(3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-indol-1-il)etanona (250 mg) en MeOH (20 ml), se burbujeó la mezcla con H2 durante 10 min. Se añadió Pd/C al 10 % (50 mg) y se agitó la mezcla bajo H2 durante la noche. Se filtró la mezcla a través de Celite® y se concentró a vacío. Se purificó el material en bruto por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice con EtOAc:CH2Cl2 1:1 para proporcionar el compuesto del título como un material cristalino blanco. EM: 205 (M+1). Calc. para C12H16N2O - 204,27.
Se preparó el compuesto siguiente de forma similar al procedimiento explicado anteriormente usando EtOAc como disolvente
7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Preparación LXXVII - 1-metanosulfonil-3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-1H-indol
A una suspensión agitada de clorhidrato de 3,3-dimetil-6-nitroindolina (2,9 g, 12,8 mmol) en CH2Cl2 (75 ml) se le añadió TEA (4,48 ml, 32,2 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1,1 ml, 13,5 mmol) a 0 °C. Se agitó la mezcla resultante a TA durante 4h y se le añadió agua. Se extrajo la mezcla con CH2Cl2, se secó la fase orgánica resultante sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar 1-metanosulfonil-3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-1Hindol como un sólido amarillo.
A una solución de 1-metanosulfonil-3,3-dimetil-6-nitro-2,3-dihidro-1H-indol (0,88 mg, 3,22 mmol) y AcOH (3,5 ml) en THF (100 ml) se le añadió polvo de cinc (14 g, 247 mmol) en porciones pequeñas. Se agitó la mezcla resultante a TA durante 2 h y se filtró sobre una almohadilla de Celite®. Se evaporó el disolvente y se diluyó el residuo en CH2Cl2 y se lavó con NaOH 1 M. La fase orgánica resultante se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío para dar 1-metanosulfonil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamina.
Preparación LXXIX - 2-terc-butil-5-nitro-fenilamina
Se enfrió H2SO4 concentrado (1 l) hasta -10 °C con una baño de hielo seco IpOH en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2 l equipado con un agitador mecánico y una sonda de temperatura. Se añadió 2-t-butilanilina (109 g, 730 mmol), dando un sólido grumoso. Una vez estabilizada la temperatura de la mezcla a -10 °C, se añadió KNO3 (101 g, 1001 mmol) por porciones, como el sólido, durante 4 h, manteniendo la temperatura entre -20 y -5 °C. Una vez añadido todo el KNO3, se agitó la reacción durante la noche con calefacción gradual hasta TA. Se desactivó la reacción por dilución con H2O y extracción 3x con EtOAc. Se lavaron los extractos de EtOAc varias veces con NaHCO3 saturado (ac.), hasta que cesó la evolución del gas, después con salmuera. Se combinaron los extractos de EtOAc, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, dando un aceite negro. Se eluyó el aceite a través de una columna de gel de sílice de 36 x 7 cm un gradiente de etapas de EtOAc:hexanos de 5 %; 10 %; 15 %; 25 %; y 50 % (2 l cada etapa) dando 2-terc-butil-5-nitro-fenilamina como un sólido rojo.
Preparación LXXX - 2-bromo-N-(2-terc-butil-5-nitro-fenil)-acetamida:
Se disolvieron 2-terc-butil-5-nitro-fenilamina (70 g, 359 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP en THF (1,5 l) bajo N2. Se añadió TEA (109 g, 1077 mmol) y se enfrió la solución hasta 0 °C. Se añadió bromuro de bromoacetilo (207 g, 1023 mmol) y se calentó gradualmente la reacción hasta TA con agitación durante la noche. Se concentró parcialmente la reacción bajo presión reducida, se trató con H2O y se extrajo con EtOAc (3x). Se lavaron los extractos de EtOAc con salmuera, se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, dando un aceite negro. Se eluyó este aceite a través de una columna de gel de sílice de 38 x 7 cm con eluyente de CH2Cl2:MeOH:NH4OH(ac.) 95:5:0,5, dando 2-bromo-N-(2-terc-butil-5-nitro-fenil)-acetamida como un sólido marrón.
Se combinaron 2-bromo-N-(2-terc-butil-5-nitro-fenil)-acetamida (80 g, 253 mmol) y K2CO3 (70 g, 506 mmol) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 3 l equipado con un agitador mecánico, entrada de N2 y un embudo de adición de presión compensada. Se añadió THF (1,75 L) y se enfrió la mezcla hasta 0 °C bajo N2. Se añadió DMA (400 ml de una solución 2 M en THF, 800 mmol) a la mezcla a través del embudo de adición de presión compensada durante 30 min. Se calentó gradualmente la mezcla hasta TA con agitación durante la noche. Se desactivó la reacción filtrándola a vacío y concentrando después el filtrado bajo presión reducida. Se eluyó el material recuperado a través de una columna de gel de sílice de 36 x 7 cm con EtOAc:hexanos al 50 %, dando N-(2terc-butil-5-nitro-fenil)-2-dimetilamino-acetamida como un sólido marrón.
Preparación LXXXII - N-(5-Amino-2-terc-butil-fenil)-2-dimetilamino-acetamida
Se disolvió N-(2-terc-butil-5-nitro-fenil)-2-dimetilamino-acetamida (25,8 g, 92 mmol) en EtOH (1,4 l) y 1,4-dioxano (200 ml). Se desgasificó la solución a vacío con agitación. Se añadió Pd/C al 10% (2,5 g) (como una suspensión en EtOH). Se desgasificó la mezcla de nuevo, después se cargó el recipiente de reacción con gas H2 (globo) y se agitó durante la noche a TA. Se filtró la reacción a través de Celite® con MeOH y se concentró el filtrado bajo presión reducida. Se eluyó el material recuperado a través de una columna de gel de sílice de 36 x 7 cm con un gradiente por etapas de 97,5:2,5:0,25 y 95:5:0,5 de CH2Cl2:MeOH:NH4OH(ac.), dando N-(5-amino2-terc-butil-fenil)-2dimetilamino-acetamida como un sólido marrón.
Se suspendió una solución de 3-(2-bromo-etil)-1H-indol (5 g) en CH3CN anhidro (100 ml) con K2CO3 secado en horno (20 g) y se calentó a reflujo durante 10 h. Después de enfriarla hasta TA, se filtró la mezcla y se lavó la torta de filtrado con EtOH (50 ml). Se trató el filtrado combinado con NaBH4 (300 mg) y se agitó durante 3 h a TA. Se eliminaron los disolventes a vacío y se repartió el residuo entre H2O (160 ml) y EtOAc (60 ml). Se extrajo la fase orgánica con HCl acuoso (0,5N, 30 ml x 2). Se basificó la fase ácida con NH4OH (ac. conc.) y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el compuesto deseado como un aceite fino incoloro.
Se añadió gota a gota 1',2'-dihidroespiro(ciclopropan-1,3'-[3H]indol) (1,8 g 12,4 mmol) durante un periodo de 20 min a una solución enfriada (-5 a -10 °C) de NaNO3 (1,3 g) en H2SO4 (conc., 30 ml). Después de la adición, se agitó la reacción durante otros 40 min, después se vertió la mezcla sobre hielo picado (200 g) y se basificó la mezcla resultante con NH4OH (ac., conc.) con enfriamiento. La mezcla basificada se extrajo dos veces con EtOAc y se lavó la fase orgánica con salmuera y después se secó sobre Na2SO4. Después de concentrar a vacío, se aisló el compuesto como un sólido gris oscuro.
Se preparó 1-(3-espiro-1'-ciclopropan-6-nitroindolin-1-il)etanona a partir de 6-nitro-1,2-dihidro-3-espiro-1'-ciclopropil1H-indol de forma similar a la descrita en la preparación de N-(2-bromo-5-nitrofenil)acetamida, sustituyendo DIEA y DMAP por NaHCO3.
Preparación LXXXVI - 1'-(3-espiro-1'-ciclopropan-6-aminoindolin-1-il)etanona
Se preparó 1-(3-espiro-1'-ciclopropan-6-aminoindolin-1-il)etanona a partir de 1-(3-espiro-1'-ciclopropan-6nitroindolin-1-il)etanona de forma similar a la descrita en la preparación de 1-acetil-6-amino-3,3-dimetilindolina.
Preparación LXXXVII - (3-acetilamino-fenil)-amida de ácido 3-metil-but-2-enoico:
Se añadió cloruro de 3,3-dimetilacriloílo (3,3 ml, 29,3 mmol) a una mezcla de 3'-aminoacetanilida (4,40 g, 29,3 mmol) y Et3N (4,5 ml, 32,2 mmol) en 50 ml de CH2Cl2 y 25 ml de THF a 0 °C bajo N2. Se agitó la mezcla a TA durante la noche, se diluyó con 100 ml de CH2Cl2, se lavó con Na2CO3 acuoso, después salmuera, se condensó y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (EtOAc en CH2Cl2 de 15 al 30 %). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino. EM (ES+): 233,1 (M+H)+. Calc. para C13H16N2O2 - 232,28.
Se preparó el compuesto siguiente de forma similar al procedimiento explicado anteriormente:
a) fenilamina de ácido 3-metil-but-2-enoico. EM (ES+): 176,1 (M+H)+. Calc. para C11H13NO - 175,23.
Preparación LXXXVIII - N-(4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-acetamida:
Se agitó la mezcla de (3-acetilamino-fenil)-amida de ácido 3-metil-but-2-enoico (1,05 g, 4,52 mmol) y AlCl3 (5,0 g, 37,5 mmol, Aldrich, al 99,99 %) en 50 ml de clorobenceno anhidro a 120 °C (temperatura del baño de aceite) bajo N2 durante la noche, se enfrió hasta TA, se vertió en 10 ml de HCl helado, se agitó durante 30 min y se extrajo con EtOAc. Se combinaron las porciones orgánicas, se lavaron con salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron, se condensaron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (1 % de MeOH en CH2Cl2). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino. EM (ES+): 233,2 (M+H)+. Calc. para C13H16N2O2 - 232,28.
Se preparó el compuesto siguiente de forma similar al procedimiento explicado anteriormente:
a) 4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona EM (ES+): 175,6 (M+H)+. Calc. para C11H13NO - 175,23.
Preparación LXXXIX - 7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona:
Se agitaron N-(4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-acetamida (1,50 g, 6,46 mmol) en 10 ml de HCl (concentrado, al 37 %) y 30 ml de EtOH a 75 °C durante 4 h. Se eliminaron los disolventes bajo presión reducida. Se disolvió el residuo en EtOAc/H2O, se neutralizó con NaHCO3, se lavó con salmuera, se secó con Na2SO4, se filtró y se condensó para dar el compuesto del título como un sólido blanquecino. EM (ES+): 191,2 (M+H)+. Calc. para C11H14N2O - 190,24.
Preparación XC - 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilamina:
Se calentó a reflujo una mezcla de 7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona (1,07 g, 5,62 mmol) y complejo de dimetilsulfuro borano (1,60 ml, 16,9 mmol) en 40 ml de THF anhidro bajo N2 durante 15 h. Se eliminaron los disolventes bajo presión reducida. Se calentó el residuo a reflujo en 20 ml de MeOH durante 2 h, después se añadieron 0,80 g de NaHCO3 y se calentó la mezcla a reflujo durante 2 h. Se filtró la mezcla, se condensó y se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (del 5 al 10 % de EtOAc en CH2Cl2). Se obtuvo el compuesto del título como un aceite viscoso. EM (ES+): 176,9 (M+H)+. Calc. para C11H16N - 176,26.
Se preparó el compuesto siguiente de forma similar al procedimiento explicado anteriormente:
a) 4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina EM(ES+): 162,5 (M+H)+. Calc. para C11H15N - 161,24.
Preparación XCI - 4,4-dimetil-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina:
A 13 ml de H2SO4 (al 96 %) enfriado en un baño de hielo con sal se le añadió gota a gota 4,4-dimetil-1,2,3,4tetrahidro-quinolina (5,80 g, 36,0 mmol). Se agitó la suspensión resultante durante 30 min, tras lo cual se inició la adición simultánea de HNO3 (al 90 %, 1,70 ml, 36,0 mmol) y H2SO4 (al 96 %, 7 ml), se terminó la adición en 20 min, se agitó la mezcla de 0 °C a 15 °C durante 2 h, se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc. Se lavó la porción orgánica con salmuera, se condensó y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (del 0 al 10 % de EtOAc en hexanos). Se obtuvo el compuesto del título como un aceite amarillo. EM (ES+): 206,9 (M+H)+. Calc. para C11H14N2O2 - 206,24.
Preparación XCII - 1-(4-nitro-fenil)-ciclopropanocarbonitrilo:
Se añadió NaOH (5,0 N, 80 ml) a una mezcla de 4-nitrofenilacetonitrilo (10,0 g, 61,7 mmol), 1,2-dibromoetano (8,0 ml, 92,5 mmol) y Et4NCl (10,2 g, 61,7 mmol) en 200 ml de CH2Cl2 a TA. Se agitó la mezcla resultante a TA durante 24 h, se diluyó con CH2Cl2 y se acidificó con HCl (al 10 %, ac). Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se condensó y se purificó el producto en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarillento claro.
Se calentó la mezcla de 1-(4-nitro-fenil)-ciclopropanocarbonitrilo (3,0 g, 15,9 mmol) y complejo de borano THF (solución 1,0 M en THF, 32 ml, 32 mmol) en 50 ml de THF anhidro a reflujo durante la noche. Se enfrió la mezcla hasta TA, se desactivó con 2,5 ml de solución acuosa de AcOH al 50 %, después se repartió entre EtOAc y NaHCO3 (ac.). Se lavaron las porciones orgánicas combinadas con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se condensaron. Se purificó el producto en bruto por cromatografía en columna (del 1 al 2 % de MeOH en CH2Cl2). Se obtuvo el compuesto del título como un sólido amarronado claro. EM (ES+): 192,9. Calc. para C10H12N2O2 - 192,2.
Preparación XCIV - 2,2,2-trifluoro-N-[1-(4-nitro-fenil)-ciclopropilmetil]-acetamida:
Se añadió (CF3CO)2O (5,26 ml, 36,9 mmol) a una mezcla de C-[1-(4-nitro-fenil)-ciclopropil]-metilamina (2,37 g, 12,3 mmol) y TEA (8,6 ml, 61,5 mmol) en 50 ml de CH2Cl2 a TA. Se agitó la mezcla resultante durante 2 h. Se eliminaron los compuestos volátiles bajo presión reducida y se repartió el residuo entre EtOAc y NaHCO3 acuoso. Se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se condensó. Se purificó el producto en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida (del 10 al 20 % de EtOAc en hexanos) y se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanquecino.
Preparación XCV - 1-(7-nitro-4-espiro-1'-ciclopropan-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona:
Se añadió una mezcla de 2,2,2-trifluoro-N-1-(4-nitro-fenil)-ciclopropilmetil]-acetamida (3,10 g, 10,7 mmol) y paraformaldehído (0,54 g, 17,2 mmol) a una mezcla de 12 ml de AcOH glacial y 20 ml de H2SO4 a TA. Se agitó la mezcla resultante a 40 °C durante 12 h, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las porciones orgánicas combinadas con NaHCO3 (ac.), H2O y salmuera, después se secaron con MgSO4 y se condensaron. Se purificó el producto en bruto por cromatografía en columna ultrarrápida (del 10 al 20 % de EtOAc en hexanos) y se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco.
Preparación XCVI - 7-nitro-4-espiro-1'-ciclopropan-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina:
Se agitó una mezcla de 1-(7-nitro-4-espiro-1'-ciclopropan-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona (0,32 g, 1,07 mmol) y K2CO3 (1,50 g, 14,2 mmol) en 7 ml de MeOH y 2 ml de H2O a TA durante la noche. Se filtró la mezcla y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en EtOAc, se lavó con NH4Cl (ac.), salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se condensó para dar el compuesto del título como un sólido amarillento claro. EM (ES+): 204,9 (M+H)+. Calc. para C11H12N2O2 - 204,23.
Preparación XCVII - N-[7-nitro-4-espiro-1'-ciclopropan-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carbamato de terc-butilo:
Se agitó la mezcla de 7-nitro-4-espiro-1'-ciclopropan-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (0,20 g, 0,98 mmol), BOC2O (0,24 g, 1,08 mmol), DMAP (0,025 g, 0,20 mmol), DIEA (0,51 ml, 2,94 mmol) en 10 ml de CH2Cl2 a TA durante 2 h. Se eliminó el disolvente, se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (del 5 al 10 % de EtOAc en hexanos) y se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco.
Preparación XCVIII - N-[7-amino-4-espiro-1'-ciclopropan-3,4-dihidro-1H-isoquinolin]carbamato de terc-butilo
Se colocó una mezcla de N-[7-nitro-4-espiro-1'-ciclopropan-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-2-carbamato de terc-butilo (0,27 g, 0,89 mmol) y Pd/C (0,05 g, al 10 % en peso) en 15 ml de MeOH bajo H2 que se proporcionó mediante un globo y se agitó a TA durante 1,5 h. Se filtró la mezcla a través de Celite® y se condensó para el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ES+): 274,8 (M+H)+. Calc. para C16H22N2O2 – 274,36.
Preparación XCIX - N-((1-acetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metil)acetamida y N-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-ilmetil)-acetamida
Se disolvió 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbonitrilo (11,2 g, 83,8 mmol) en 400 ml de EtOAc, 100 ml de Et3N. Se añadió Pd/C (2,8 g) seguido de 20 ml de Ac2O. Se introdujo H2 por medio de un globo y se agitó la mezcla a TA a presión del globo de H2 durante 8-12 h. Una vez consumida la mayoría del material de partida, se eliminó el catalizador por filtración a través de una almohadilla de Celite®. Se lavó la almohadilla mediante EtOAc, CH2Cl2 y MeOH. Se evaporó el disolvente. Se llevó el residuo a CH2Cl2 y se recogió el sólido por filtración para proporcionar 471 g de N((1-acetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metil)acetamida. Se concentró el filtrado y se purificó en una columna (0-10 % de MeOH/CH2Cl2 + NH4OH) para obtener (N-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-acetamida.
Preparación C - diclorhidrato de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metanamina y diclorhidrato de (2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-metilamina
Se llevó N-((1-acetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-metil)acetamida (9,5 g, 41,1 mmol) a 90 ml de EtOH. Se añadieron 60 ml de HCl concentrado y se calentó la mezcla hasta 80-85 °C durante la noche. Después de enfriarla hasta TA, se recogió el sólido resultante como diclorhidrato de (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metanamina.
Se sintetizó el diclorhidrato de (2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-metilamina de forma similar a partir de (N(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-acetamida (aislada a partir de la etapa anterior).
Preparación CI - 3,3-dibromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbonitrilo
A una suspensión agitada de 4-ciano-7-azaindol (1 g, 6,0 mmol) en t-BuOH (60 ml) se le añadió tribromuro de piridinio (6,5 g, 20,19 mmol) en porciones pequeñas. Se agitó la solución a TA durante 2 h y se le añadió agua. Se evaporó el disolvente, precipitó un sólido que se filtró, se aclaró rápidamente con IPOH y se secó para dar 3,3dibromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbonitrilo.
Preparación CII - 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbonitrilo
A una solución agitada de 3,3-dibromo-2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbonitrilo (4 g) en CH3CN (75 ml) se le añadió AcOH (2 ml) seguido de polvo de cinc (4,63 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 h a TA y se filtró. Se evaporó el disolvente y se añadió MeOH. Precipitó un sólido, que se filtró y se secó.
Preparación CIII - clorhidrato de 4-aminometil-1,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona
Se realizó la hidrogenación del 2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbonitrilo (100 mg) usando Pd/C (20 mg), HCl (al 37 %, 0,3 ml) en EtOH (3 ml) para dar clorhidrato de 4-aminometil-1,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ona.
Preparación CIV - 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carbonitrilo
A 7-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,15 g, 8,57 mmol) en CH3CN seco (30 ml) se le añadió yoduro de isopropilo (2,6 ml, 25,71 mmol) a TA. Se agitó la mezcla a 45 °C durante aproximadamente 40 h, antes de añadir más yoduro de isopropilo (2,6 ml, 25,71 mmol). Se calentó adicionalmente la mezcla a 55 °C durante la noche. Se evaporó la solución hasta sequedad a vacío. Se disolvió el residuo en NH4Cl ac. sat. (40 ml) y se añadió lentamente una solución de cianuro de potasio (1,12 g, 17,14 mmol) en agua (10 ml) a TA. Se agitó la mezcla a 45 °C durante la noche, después se enfrió hasta 4 °C en un baño de hielo y se añadió lentamente NaHCO3 ac. sat. (30 ml). Se agitó enérgicamente la mezcla durante 1 h, después se recogieron los precipitados por filtración. Se aclaró la torta húmeda con agua fría y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. (EM-AR: 144,0568).
Preparación CV - diclorhidrato de (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-metilamina y diclorhidrato de (2,3-dihidro-1Hpirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metanamina
Se prepararon diclorhidrato de (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-metilamina y diclorhidrato de (2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-6-il)metanamina a partir de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carbonitrilo de forma similar a la descrita en la preparación de N-((1-acetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metil)acetamida y N-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4ilmetil)-acetamida seguido de la preparación de diclorhidrato de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metanamina y diclorhidrato de (2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-metilamina.
Preparación CVI - 4-yodo-1H-pirazolo[3,4-6]piridina
A una mezcla de 2-fluoro-4-yodopiridin-3-carboxaldehído (0,25 g, 0,1 mmol) y monohidrato de ácido ptoluensulfónico (0,1 g) se le añadió hidrato de hidrazina (0,3 ml) en un vial de microondas. Se calentó la reacción a 130 °C durante 200 s. Se lavó el precipitado con agua y Et2O, dando lugar a un sólido blanco y se usó la 4-yodo-1Hpirazolo[3,4-b]piridina para la etapa siguiente sin purificación adicional.
Preparación CVII - 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-carbonitrilo
Se disolvió 4-yodo-1H-pirazolo[3,4-b]piridina (802 mg, 3,27 mmol) en DMSO (10 ml), después se añadieron ácido ptouensulfónico, sal sódica (583 mg, 3,27 mmol) y KCN (319 mg, 4,90 mmol). Se calentó la reacción a 100 °C durante 18 h. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre MgSO4 para proporcionar 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-carbonitrilo como un sólido naranja claro.
Preparación CVIII - C-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-metilamina
Se disolvió 1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-carbonitrilo (290 mg, 2,01 mmol) en NH4OH acuoso (4 ml) y EtOH (4 ml) y después se le añadió níquel Raney húmedo (2 ml). Se puso la reacción bajo un globo de gas H2 y se agitó durante 18 h. Se filtró la mezcla a través de una almohadilla de Celite®, lavándola con MeOH. Se concentró el filtrado a vacío para proporcionar C-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-metilamina como un sólido de color tostado.
Preparación CIX - 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-carbonitrilo
Se disolvió 4-cloro-7H-pirazolo[2,3-d]piridina comercialmente disponible (1 mg, 6,51 mmol) en DMSO (15 ml), después se añadieron ácido p-touensulfónico, sal sódica (1,16 mg, 6,51 mmol) y KCN (635 mg, 9,76 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 100 °C durante 17 h, se enfrió hasta TA y se diluyó con agua. Se extrajo la mezcla con EtOAc. Se levaron las fases orgánicas con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron a vacío para dar 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-carbonitrilo como un sólido amarillo claro.
Preparación CX - diclorhidrato de C-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-metilamina
Se disolvió 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-carbonitrilo (86 mg, 0,597 mmol) en EtOH (2 ml), después se añadió HCl concentrado (0,2 ml, 2,39 mmol) y Pd/C al 10 % (20 mg). Se puso la reacción bajo un globo de gas H2 y se agitó durante 6 h. Se filtró la mezcla a través de una almohadilla de Celite®, lavándola con MeOH. Se concentró el filtrado a vacío para proporcionar diclorhidrato de C-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metilamina como un sólido naranja.
Preparación CXI - 7-óxido de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina:
A una suspensión de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (10,0 g) y NaHCO3 (45,2 g) en MeOH/H2O 1:1 (1000 ml) se le añadió Oxone® (106 g) en porciones durante un periodo de 40 min. Se agitó la mezcla a TA durante 5 h. Se eliminó el sólido por filtración y se concentró el filtrado hasta un volumen de 200 ml. Se extrajo esta fase acuosa con CH2Cl2 (200 ml x 7) para proporcionar 7-óxido de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
Preparación CXII - ácido 6-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxílico
En un RBF de 100 ml se combinaron ácido 2,6-difluoronicotínico (1,47 g, 9,24 mmol), (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)metanamina (1,36 g, 9,24 mmol), DIEA (2,39 g, 18,48 mmol) y THF (35 ml). Se calentó la mezcla a 80 °C durante 9 h. Se eliminó un sólido beis por filtración. Se concentró el filtrado a vacío y después se trató con CH2Cl2 para proporcionar más sólido beis, que también se aisló por filtración. Se combinaron los dos lotes de sólido beis y se disolvieron en NaOH 1 N (ac.). Se extrajo la solución acuosa una vez con CH2Cl2 y después con EtOAc antes de acidificarla hasta pH 4,5. Se aisló el precipitado amarillo resultante por filtración y se secó a vacío para proporcionar el compuesto del título.
Preparación CXIII - éster terc-butílico de ácido 7-[(2-amino-piridin-3-carbonil)-amino]-4,4-dimetil-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico
Se agitó una mezcla ácido 2-amino-nicotínico (2,0 g, 14,5 mmol), éster terc-butílico de ácido 7-amino-4,4-dimetil-3,4dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (4,0 g, 14,5 mmol), TBTU (4,65 g, 14,5,mmol) y DIEA (5,0 ml, 29 mmol) en 50 ml de DMF a TA durante 16 h. Después, se diluyó la mezcla con CH2Cl2. Se lavó la fase orgánica con agua, salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se condensó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida (de 0 al 2 % de MeOH en CH2Cl2), para obtener el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ES+): 397,3 (M+H)+ Calc. para C22H28N4O3 - 396,22.
Se prepararon los compuestos siguientes de forma similar al procedimiento explicado anteriormente: N-(1-acetil-3,3-dimetilindolin-6-il)-2-aminonicotinamida 2-amino-N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)nicotinamida N-(4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-2-fluoronicotinamida, como un sólido blanquecino. EM (ES+):
314,2 (M+H)+. Calc. para C17H16FN3O2 - 313,33. N-(5,5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-8-il)-2-fluoro-nicotinamida 3-(2-fluoronicotinamido)-8,8-dimetil-7,8-dihidro-1,6-naftiridina-6(5H)-carboxilato de terc-butilo 2-cloro-5-fluoro-N-(1-metil-2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)nicotinamida 2-cloro-5-fluoro-N-(3-metil-2-(trifluorometil)-3H-benzo[d]imidazol-5-il)nicotinamida 2-cloro-5-fluoro-N-(2-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)nicotinamida 2-cloro-N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-5-fluoronicotinamida 7-(2-cloro-5-fluoronicotinamido)-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo 2-cloro-N-(4,4-dimetil-1,2,3,4,-tetrahidroquinolin-7-il)-5-fluoronicotinamida N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-2-fluoronicotinamida: EM(ES+): 300,1 (M+H)+. Calc. para C17H18FN3O -
299.
Preparación CXIV - 2-cloro-4-metoxi-N-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-il)nicotinamida
A una solución de ácido 2-cloro-4-metoxinicotínico (100 mg) en DMF (1 ml) se le añadieron 2-metilbenzo[d]tiazol-6amina (131 mg), DMAP (13 mg), DIPEA (279 ml) y HATU (304 mg). Se agitó la mezcla durante 3h a 60 °C y después se enfrió hasta TA. Se repartió el residuo entre CH2Cl2 y salmuera y se extrajo con CH2Cl2. Se secó la fase orgánica con MgSO4, se filtró y se condensó. Se purificó el compuesto en bruto por cromatografía
Se preparó el compuesto siguiente de forma similar al procedimiento explicado anteriormente:
2-cloro-4-metoxi-N-(4-(trifluorometil)fenil)nicotinamida.
Preparación CXV - 2-fluoro-N-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)-nicotinamida
A una solución de 6-amino-4H-benzo[1,4]tiazin-3-ona (500 mg, 2,77 mmol) en CH2Cl2 seco se le añadió cloruro de 2-fluoronicotinoílo (532 mg, 3,33 mmol) y NaHCO3 (932 mg, 11,09 mmol). Se agitó la mezcla resultante a TA durante 18 h. Se separó el disolvente del sólido inorgánico por filtración. Se concentró el disolvente a vacío. Este producto en bruto se purifica en una columna usando DCM:MeOH = 95:5 para obtener un sólido marrón claro. EM m/z: 303,51 (M+H). Calc. para C14H10FN3O2S - 303,32.
Se prepararon los compuestos siguientes de forma similar al procedimiento explicado anteriormente:
- 1.
- éster terc-butílico de ácido 7-[(2-fluoro-piridin-3-carbonil)-amino]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2carboxílico
- 2.
- N-(2-acetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-fluoro-nicotinamida
- 3.
- N-(4-terc-butil-fenil)-2-fluoro-nicotinamida
- 4.
- N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-fluoro-nicotinamida
- 5.
- N-(1-acetil-1',2'-dihidro-espiro[ciclopropan-1,3'-[3H]indol-6-il)-2-fluoro-nicotinamida
- 6.
- terc-butílo de ácido 7-[(2-fluoro-piridin-3-carbonil)-amino]-4-espiro-1'-ciclopropan-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2carboxílico
- 7.
- 2-fluoro-N-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-nicotinamida
- 8.
- 2-fluoro-N-[3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-nicotinamida
- 9.
- éster terc-butílico de ácido (S)-2-(2,2,2-trifluoro-1-{3-[(2-fluoro-piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-1-trifluorometiletoximetil)-pirrolidin-1-carboxílico
- 10.
- éster terc-butílico de ácido (S)-2-(2,2,2-trifluoro-1-{4-[(2-fluoro-piridin-3-carbonil)-amino]-fenil}-1-trifluorometiletoximetil)-pirrolidin-1-carboxílico
- 11.
- (S)-2-fluoro-N-(3-((1-metilpirrolidin-2-il)metoxi)-5-(trifluorometil)fenil)nicotinamida
- 12.
- (R)-2-fluoro-N-(3-((tetrahidrofuran-2-il)metoxi)-5-(trifluorometil)fenil)nicotinamida
- 13.
- 2-fluoro-N-(4-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-metoxipropan-2-il)fenil)nicotinamida
- 14.
- 2-fluoro-N-(4-(perfluoroetil)-3-(piperazin-1-ilmetil)fenil)nicotinamida
- 15.
- 2-fluoro-N-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-4-(perfluoroetil)fenil)nicotinamida
- 16.
- (R)-2-fluoro-N-(3-(tetrahidrofuran-3-iloxi)-5-(trifluorometil)fenil)nicotinamida
- 17.
- 2-fluoro-N-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)nicotinamida
- 18.
- N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-2-fluoronicotinamida
- 19.
- 2-fluoro-N-(naftalen-2-il)nicotinamida
- 20.
- 2-fluoro-N-(1,6-naftiridin-3-il)nicotinamida
- 21.
- N-(1-acetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-fluoronicotinamida
- 22.
- 2-fluoro-N-(quinolin-6-il)nicotinamida
- 23.
- 2-fluoro-N-(isoquinolin-3-il)nicotinamida
- 24.
- 2-fluoro-N-(isoquinolin-7-il)nicotinamida
- 25.
- N-(4,4-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-fluoro-nicotinamida
- 26.
- 2-((5-(2-fluoronicotinamido)-2-(perfluoroetil)fenoxi)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
- 27.
- 2-fluoro-N-[3-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-4-trifluorometil-fenil]-nicotinamida
- 28.
- 2-fluoro-N-[3-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida
- 29.
- N-[4-terc-butil-3-(2-dimetilamino-acetilamino)-fenil]-2-fluoro-nicotinamida
- 30.
- 2-fluoro-N-[3-(3-morfolin-4-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida
- 31.
- 2-fluoro-N-(1-metanosulfonil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-nicotinamida
- 32.
- 2-fluoro-N-[3-(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometil-fenil]-nicotinamida
- 33.
- 2-fluoro-N-[4-pentafluoroetil-3-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-nicotinamida
- 34.
- 2-fluoro-N-[3-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-4-pentafluoroetil-fenil]-nicotinamida
- 35.
- 2-fluoro-N-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida
- 36.
- 2-fluoro-N-(4-pentafluoroetil-fenil)-nicotinamida
- 37.
- 2-fluoro-N-[3-(1-metil-pirrolidin-2-ilmetoxi)-4-trifluorometil-fenil]-nicotinamida
- 38.
- 2-fluoro-N-(2,2-dideutero-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-nicotinamida
- 39.
- (S)-N-(3,3-dimetil-1-(tetrahidrofuran-2-carbonil)indolin-6-il)-2-fluoronicotinamida.
Se prepararon los compuestos siguientes de forma similar al procedimiento explicado anteriormente usando cloruro de 2-cloro-5-fluoronicotinoílo:
- 1.
- 2-cloro-5-fluoro-N-(4-(perfluoroetil)fenil)nicotinamida
- 2.
- N-(benzo[d]tiazol-5-il)-2-cloro-5-fluoronicotinamida
- 3.
- 2-cloro-5-fluoro-N-(2-isopropilbenzo[d]tiazol-5-il)nicotinamida
- 4.
- 2-cloro-5-fluoro-N-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)nicotinamida
- 5.
- 2-cloro-5-fluoro-N-(4-(trifluorometil)fenil)nicotinamida
- 6.
- N-(4-terc-butilfenil)-2-cloro-5-fluoronicotinamida
- 7.
- N-(1-acetil-3,3-dimetilindolin-6-il)-2-cloro-5-fluoronicotinamida
- 8.
- 2-cloro-N-(4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-5-fluoronicotinamida
- 9.
- 2-cloro-5-fluoro-N-(4-isopropil-3-metilfenil)nicotinamida
- 10.
- 2-cloro-5-fluoro-N-(6-metilbenzo[d]tiazol-2-il)nicotinamida
- 11.
- N-(4-bromofenil)-2-cloro-5-fluoronicotinamida
- 12.
- 2-cloro-N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-fluoronicotinamida
- 13.
- 2-cloro-N-(4-clorofenil)-5-fluoronicotinamida
- 14.
- 2-cloro-N-(2-etilbenzo[d]oxazol-5-il)-5-fluoronicotinamida
- 15.
- N-(2-acetamidobenzo[d]tiazol-5-il)-2-cloro-5-fluoronicotinamida
- 16.
- 2-cloro-5-fluoro-N-(4-isopropoxifenil)nicotinamida
- 17.
- 2-cloro-5-fluoro-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)nicotinamida
- 18.
- 2-cloro-5-fluoro-N-(3-(trifluorometil)fenil)nicotinamida
- 19.
- 2-cloro-5-fluoro-N-(2-metilbenzo[d]oxazol-5-il)nicotinamida
- 20.
- 2-cloro-N-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-5-fluoronicotinamida
- 21.
- 2-cloro-5-fluoro-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)nicotinamida
- 22.
- 2-cloro-N-(4-etinilfenil)-5-fluoronicotinamida
- 23.
- 2-cloro-5-fluoro-N-(3-metilbenzo[d]isotiazol-5-il)nicotinamida
- 24.
- 2-cloro-5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)nicotinamida
- 25.
- 2-cloro-5-fluoro-N-(2-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-6-il)nicotinamida
- 26.
- 2-cloro-5-fluoro-N-p-tolilnicotinamida
- 27.
- 2-cloro-N-(3-cloro-4-metilfenil)-5-fluoronicotinamida
- 28.
- 2-cloro-5-fluoro-N-(3-fluoro-4-metilfenil)nicotinamida
- 29.
- 2-cloro-5-fluoro-N-(4-metil-3-(trifluorometil)fenil)nicotinamida
- 30.
- 2,5-dicloro-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)nicotinamida
- 31.
- 2-cloro-N-(2-(dimetilamino)benzo[d]tiazol-5-il)-5-fluoronicotinamida
- 32.
- 2-cloro-5-fluoro-N-(4-isopropilfenil)nicotinamida
Se prepararon los compuestos siguientes de forma similar al procedimiento explicado anteriormente usando cloruro de 2,5-dicloronicotinoílo a) 2,5-dicloro-N-(2-metilbenzo[d]tiazol-5-il)nicotinamida b) 2,5-dicloro-N-(4-(trifluorometil)fenil)nicotinamida c) N-(4-terc-butilfenil)-2,5-dicloronicotinamida. Pueden describirse otras aminas y 2-fluoronicotinamidas como en el documento US 2003/0225106.
Preparación CXVI - 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
Se preparó el compuesto deseado mediante el procedimiento de Schneller et al., J. Org. Chem., 45: 4045-4048 (1990) o Benoit et al., en el documento US 2004/0044025.
Preparación CXVII - 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbonitrilo
Se disolvió 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (10,13 g, 66,4 mmol) en DMAC (100 ml). Se filtró esta solución para eliminar partículas insolubles. Se purgó N2 en la solución mientras se añadían los reactivos siguientes: 4,68 g de Zn(CN)2, 1,476 g de dppf, 0,519 g de Zn y 1,227 g de Pd2(dba)3. Se calentó la mezcla marrón verdosa hasta 150 °C durante 4 h. Después de enfriarla hasta TA, se filtró la mezcla a través de una almohadilla de Celite® y sílice para eliminar el Zn y el Pd. Se lavó la almohadilla con EtOAc y CH2Cl2. Se concentró el filtrado y se llevó el residuo a 500 ml de EtOAc. Se lavó esta solución orgánica con NH4OH al 10 % (500 ml) y NaCl (500 ml) sat., se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para proporcionar un residuo oscuro, que se llevó a 100-200 ml de EtOAc y se recogió el precipitado de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbonitrilo resultante.
Preparación CXVIII - 6-(1,2,4-triazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-6]piridina
Se calentó una suspensión de 7-hidroxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (5,84 g, 43,5 mmol) y sulfato de dimetilo (13,33 g, 105,68 mmol) en tolueno (100 ml) bajo N2 a 75 °C. Después de 5 h, se añadió más sulfato de dimetilo (10 ml) y se calentó la mezcla rosa a reflujo (110 °C). Después de que la HPLC indicó la conversión total, se enfrió la mezcla bifásica hasta TA. La fase orgánica superior transparente se separó y se desechó. Se dividió la fase inferior en 14 alícuotas iguales. Se añadieron 1,2,4-triazol (645 mg, 9,32 mmol, 3 eq.) y DIEA (2,7 ml, 15,54 mmol, 5 eq.) a una de las alícuotas. Se calentó la mezcla en un vial cerrado durante la noche. Después de enfriar hasta TA y diluir con salmuera, precipitó un sólido blanquecino, que se recogió por filtración y se secó a vacío. Pf. 226 °C, EM-FT: masa calculada (uma): 186,07742, masa observada: 186,07732.
Se prepararon los compuestos siguientes de forma similar al procedimiento explicado anteriormente usando azoles diferentes:
6-imidazol-1-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina;
1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1H-benzoimidazol; y
1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-1H-benzotriazol.
Se logró la preparación de este compuesto como se describe en el esquema 39 y CXVII, excepto porque, en lugar de triazol, se añadió una solución de NaOMe en MeOH (al 25 % en peso en MeOH, 4,15 ml, 15,54 mmol, 5 eq.) a una de las alícuotas. Una vez se hubo consumido todo el material de partida (HPLC), se enfrió la reacción, se le añadió salmuera a TA y se extrajo la mezcla con acetato de isopropilo. La concentración y la evaporación de los extractos org. combinados proporcionó el compuesto del título como un aceite amarillo espeso. CL-EM: 149 (MH+).
Se prepararon los compuestos siguientes de forma similar al procedimiento explicado anteriormente usando alcóxidos y alcoholes diferentes:
6-aliloxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; y
6-benciloxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina.
Preparación CXX 6-(4-morfolin)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se logró la preparación de este compuesto como se describe en el esquema 39 y CXVII, excepto porque, en lugar de triazol, se añadió morfolina (1,4 ml, 15,6 mmol, 5 eq.) a una de las alícuotas. Una vez se hubo consumido todo el material de partida (HPLC), se enfrió la reacción, se le añadió salmuera a TA y se extrajo la mezcla con acetato de isopropilo. La concentración y la evaporación de los extractos org. combinados proporcionó el compuesto del título como un aceite marrón. CL-EM: 204 (MH+).
Preparación CXXI 6-dodecilsulfanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una susp. de sal de ácido m-clorobenzoico de N-óxido de 6-azaindol (1,47g, 5,05 mmol) en AcCN abs. (10 ml) se le añadió dimetilsulfato (0,53 ml, 5,56 mmol) bajo N2. Después de agitar a 55-60 °C durante la noche, se enfrió la soluc. transparente hasta TA y se añadió con enfriamiento a una susp. de sal sódica de mercaptano (5 eq.) en 2metil-THF/AcCN 1:1 (50 ml). Se agitó la susp. marrón a 55-60 °C durante 72 h, se evaporó hasta sequedad y se llevó el residuo a CH2Cl2. Después de lavar con Na2CO3 ac. al 10 %, salmuera y agua, se secó la fase org. sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad, la purificación del residuo sólido por cromatografía en gel de sílice proporciona un sólido cristalino ligeramente rosado. EM-AR calculada para [MH]+: 319,22025; hallado: 319,21952.
Preparación CXXII 6-(naftalen-2-ilsulfanil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se obtuvo el compuesto por medio de un procedimiento similar al CXXI, usando 2-naftalenotiol como nucleófilo. Sólido cristalino blanquecino, EM-AR calculada para [MH]+: 277,07940; hallado: 277,07957.
Preparación CXXIII 6-(dodecan-1-sulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una solución fría (5-6 °C) de 6-dodecilsulfanil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (860 mg, 2,69 mmol) en CH2Cl2 seco (30 ml) se le añadió MCPBA (1,21 g, 2,0 eq.) en una porción. Se calentó la mezcla hasta TA durante la noche. Después de desactivar la reacción con tiosulfato de sodio acuoso, se separó la fase org. y se extrajo la fase ac. con CH2Cl2. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con NaHCO3 ac. sat. y salmuera. Después de secarlas sobre Na2SO4 y la evaporación hasta sequedad en el evaporador rotatorio, se purificó el producto en bruto por cromatografía en gel de sílice para proporcionar un sólido cristalino ligeramente amarillento. EM-AR calculada para [MNa+]: 373,19202; hallado: 373,19269.
Preparación CXXIV 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilamina
A una susp. de sal de ácido m-clorobenzoico de N-óxido de 4-cloro-7-azaindol [J. Org. Chem. 1980, 45, 4045] (1,60 g, 4,92 mmol) en AcCN (10 ml) se le añadió dimetilsulfato (0,50 ml, 1,05 eq.) a TA. Se agitó la susp. bajo N2 a 5560 °C durante la noche. Después de enfriarla hasta TA, una solución de NH3 en EtOH seco (2 M, Aldrich, 20 ml) bajo enfriamiento en un baño de hielo. Se agitó la mezcla verdosa en un vial cerrado a TA durante 4 h, después a 45 °C durante 60 h. Después de la evaporación del disolvente y tratamiento ac. como en los ejemplos anteriores, se purificó el producto en bruto por cromatografía en gel de sílice para dar un sólido crist. amarillento-color tostado. EM-AR calculada para [MH]+: 168,03230; hallado: 168,03218.
Preparación CXXV 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-carbonitrilo
Siguiendo el procedimiento para CXVII (exceso de NaCN en CH3CN-NH4Cl ac.), se obtuvo este compuesto a partir de sal de ácido m-clorobenzoico de N-óxido de 4-cloro-7-azaindol como un sólido crist. ligeramente amarillento. EM-AR calculada para [MH]+: 178,01665; hallado: 178,01655.
Preparación CXXVI (4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-prop-2-inil-amina
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de 7-azaindoles 6-aminosustituidos no sustituidos en 4 (preparación CXX), se obtuvo este compuesto a partir de sal de ácido m-clorobenzoico de N-óxido de 4-cloro-7azaindol (925 mg, 2,84 mmol) y propargilamina (0,6 ml = 8,52 mmol, 3 eq.) a TA como un sólido crist. ligeramente amarillento. EM-AR calculada para [MH]+: 206,04795; hallado: 206,04778.
Preparación CXXVII éster terc-butílico de ácido 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilamino)-acético
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de 7-azaindoles 6-aminosustituidos (preparación CXX), se obtuvo este compuesto a partir de sal de ácido m-clorobenzoico de N-óxido de 7-azaindol (954 mg, 3,27 mmol), éster t-butílico de glicina (790 mg, 1,83 eq.) y DIEA (1,05 ml) en AcCN a TA. Después del tratamiento ac. habitual, se purificó el producto en bruto por cromatografía en gel de sílice para proporcionar un sólido crist. amarillento. EM-AR calculada para [MNa+]: 270,12130; hallado: 270,12192.
Preparación CXXVIII éster terc-butílico de ácido (S)-3-fenil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilamino)-propiónico
Siguiendo el procedimiento general para la síntesis de 7-azaindoles 6-aminosustituidos (preparación CXX), se obtuvo este compuesto a partir de sal de ácido m-clorobenzoico de N-óxido de 7-azaindol (954 mg, 2,73 mmol), clorhidrato de éster terc-butílico de L-fenilalanina (1,0 g, 3,88 mmol) y DIEA (2,4 ml) en AcCN a 50-55 °C. Después del tratamiento ac. habitual, se purificó el producto en bruto por cromatografía en gel de sílice para dar un sólido ámbar. EM-AR calculada para [MH+]: 338,18630; hallado: 338,18674.
Preparación CXXIX 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilamina
A una solución de intermedio de sal de N-óxido de O-metilo en AcCN (10 ml) obtenido como anteriormente a partir de 1,37 g (4,71 mmol) de sal de m-CBA de N-óxido y dimetilsulfato (0,49 ml, 1,05 eq.) se le añadió una solución de NH3 en MeOH seco (7 M, Aldrich, 15 ml) bajo enfriamiento en un baño de hielo. Se agitó la mezcla marrón en un vial cerrado a 70 °C durante la noche. Después de la evaporación del disolvente y tratamiento ac. como anteriormente, se purificó el producto en bruto por cromatografía en gel de sílice para dar un sólido crist. marrón claro. EM-AR calculada para [MH]+: 134,07127; hallado: 134,07150.
Se prepararon los compuestos siguientes de forma similar al procedimiento explicado anteriormente usando aminas
diferentes:
6-metilamino-H-pirrolo[2,3-b]piridina;
6-ciclopropilamino-H-pirrolo[2,3-b]piridina;
dietil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-amina;
alil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-amina;
piridin-4-ilmetil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-amina;
2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilamino)-propan-1-ol;
1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilamino)-propan-2-ol;
2-metil-2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilamino)-propan-1-ol;
[2-(1H-indol-3-il)-etil]-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-amina;
prop-2-inil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-amina;
[(S)-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-pirrolidin-2-il]-MeOH;
6-perhidro-azepin-1-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina; y
(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-amina.
Los ejemplos que aparecen a continuación están cubiertos por las reivindicaciones (*) o son ilustrativos.
Ejemplo 1
Etapa A Preparación de éster terc-butílico de ácido 4,4-dimetil-7-({2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-piridin5 3-carbonil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
Se sometió una mezcla de éster terc-butílico de ácido 7-[(2-fluoro-piridin-3-carbonil)-amino]-4,4-dimetil-3,4-dihidro1H-isoquinolin-2-carboxílico (1,99 g, 4,98 mmol) y C-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-metilamina, diclorhidrato (1,79 g, 8,14 mmol), DIEA (6 ml) y t-butanol (9 ml) en 3 viales de microondas a 170 °C, 1200 s de microondas. Se concentró la mezcla combinada y se purificó por cromatografía en columna (Biotage, del 0 al 7 % de MeOH con 10 % de
10 NH4OH en CH2Cl2) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa B Preparación de N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4ilmetil)amino]nicotinamida
Se disolvió éster terc-butílico de ácido 4,4-dimetil-7-({2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-piridin-3-carbonil}amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (1,98 g, 3,76 mmol, etapa A) en 70 ml de CH2Cl2. Se añadió TFA (30
15 ml) y se agitó la mezcla a TA durante 1 h. Se evaporó el disolvente y se trató el residuo con NaHCO3 sat. para dar un sólido, que se lavó con H2O. Se disolvió el sólido en MeOH y se purificó por HPLC (Gilson) para proporcionar el compuesto del título (EM (ES+): 427 (M+H). Calc. para C25H26N6O - 426,52.
Ejemplo 2
Se preparó el compuesto del título a partir de N-(2-acetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-fluoronicotinamida y diclorhidrato de C-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-metilamina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del ejemplo 1. EM (ES+): 469 (M+H). Calc. para C27H28N6O2 - 468,56.
Ejemplo 3
Se disolvió N-(2-acetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6
5 ilmetil)amino]nicotinamida (0,180 g, 0,384 mmol, ejemplo 2) en 10 ml de EtOH y se le añadieron 5 ml de HCl concentrado. Se calentó la mezcla hasta 75 °C durante 4 días. Se redujo el volumen hasta 1/3. Se añadió NaHCO3 sat. hasta que la solución se enturbió. Se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2 y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar un residuo marrón. Se purificó el residuo por HPLC (Beckman) para proporcionar el compuesto del título. EM (ES+): 427 (M+H). Calc. para C25H26N6O - 426,52.
10 Ejemplo 4
Se preparó el compuesto del título a partir de N-(4-terc-butil-fenil)-2-fluoro-nicotinamida y diclorhidrato de C-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-metilamina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del ejemplo 1. EM (ES+): 400 15 (M+H). Calc. para C24H25N5O - 399,50.
Ejemplo 5*
N-(4-terc-butilfenil)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)aminonicotinamida
Se preparó el compuesto del título a partir de N-(4-terc-butil-fenil)-2-fluoro-nicotinamida y diclorhidrato de C-(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-metilamina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del ejemplo 1. EM (ES+): 400 (M+H). Calc. para C24H25N5O - 399,50.
Ejemplo 6
Se preparó el compuesto del título a partir de N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-fluoro-nicotinamida y diclorhidrato de C-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-metilamina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del ejemplo 1. EM (ES+): 455 (M+H). Calc. para C26H26N6O2 - 454,53.
Ejemplo 7
Se preparó el compuesto del título a partir de N-(1-acetil-1-dimetil-1',2'-dihidro-espiro[ciclopropan-1,3'-[3H]indol-6-il)2-fluoro-nicotinamida y diclorhidrato de C-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-metilamina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del ejemplo 1. EM (ES+): 453 (M+H). Calc. para C26H24N6O2 - 452,52.
Se preparó el compuesto del título a partir de N-(1-acetil-1',2'-dihidro-espiro[ciclopropan-1,3'-[3H]indol-6-il)-2-[(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida (ejemplo 7) mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 3. EM (ES+): 411 (M+H). Calc. para C24H22N6O - 410,48.
Ejemplo 9*
Se preparó el compuesto del título a partir de N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-2-fluoro-nicotinamida y diclorhidrato de C-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-metilamina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del 10 ejemplo 1. EM (ES+): 427 (M+H). Calc. para C25H26N6O - 426,52.
Ejemplo 10*
N-(4-espiro-1'-ciclopropan-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4
15 Se preparó el compuesto del título a partir de éster terc-butílico de ácido 7-[(2-fluoropiridin-3-carbonil)-amino]-4espiro-1'-ciclopropan-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-carboxílico y diclorhidrato de C-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metilamina mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1. EM (ES+): 423 (M-H). Calc. para C25H24N6O -424,51.
Ejemplo 11 N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida
Se preparó el compuesto del título a partir de éster terc-butílico de ácido 3-[(2-fluoro-piridin-3-carbonil)-amino]-8,8dimetil-7,8-dihidro-5H-[1,6]naftiridina-6-carboxílico y diclorhidrato de C-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-metilamina mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1. EM (ES+): 428 (M-H). Calc. para C24H25N7O - 427,51.
Ejemplo 12
Se preparó el compuesto del título a partir de N-(4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-2-fluoronicotinamida y diclorhidrato de C-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-metilamina mediante el procedimiento descrito en la 10 etapa A del ejemplo 1. EM (ES+): 441 (M+H). Calc. para C25H24N6O2 - 440,51.
Ejemplo 13
N-(2-acetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4
15 Se disolvieron N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-ilmetil)-amino]nicotinamida (0,100 g, 0,235 mmol, ejemplo 1), HOAc (Gracious, 0,025 ml, 0,42 mmol), TBTU (0,094 g, 0,293 mmol) y DIEA (0,04 ml, 0,23 mmol) en 5 ml de DMF y se agitaron a TA durante 1 h. Se añadieron 50 ml de EtOAc y se lavó la fase orgánica con Na2CO3 al 10 % y salmuera. Después, se secó la fase orgánica sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar un sólido blanco. Se lavó el sólido con CH3CN y después se purificó por HPLC (Beckman) para
20 proporcionar el compuesto del título. EM (ES+): 469 (M+H). Calc. para C27H28N6O2 - 468,56.
Ejemplo 14
Se preparó el compuesto del título a partir de N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3b]piridin-6-ilmetil)amino]-nicotinamida (ejemplo 1) y ácido tetrahidrofurano-2-carboxílico mediante el procedimiento descrito en l ejemplo 13. EM (ES+): 525 (M+H). Calc. para C30H32N6O3 - 524,62.
Ejemplo 15
Etapa A Preparación de éster terc-butílico de ácido {2-[4,4-dimetil-7-({2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]piridin-3-carbonil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-oxo-etil}-carbámico
Se preparó el compuesto del título a partir de N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,315 b]piridin-6-ilmetil)amino]-nicotinamida (ejemplo 1) y ácido terc-butoxicarbonilaminoacético mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 13.
Etapa B Preparación de N-(2-glicil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4ilmetil)amino]nicotinamida
Se preparó el compuesto del título a partir de éster terc-butílico de ácido 2-[4,4-dimetil-7-({2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin20 4-ilmetil)-amino]-piridin-3-carbonil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il]-2-oxo-etil}-carbámico (etapa A) mediante el procedimiento descrito en la etapa B del ejemplo 1. EM (ES+): 484 (M+H). Calc. para C27H29N7O2 - 483,57.
Ejemplo 16*
Se preparó el compuesto del título a partir de N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida (ejemplo 6) mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 3. EM (ES+): 413 (M+H). Calc. para C24H24N6O - 412,50.
Ejemplo 17
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-fluoro-N-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]nicotinamida y diclorhidrato de C-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-metilamina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del ejemplo 1. EM (ES+): 510 (M+H). Calc. para C23H17F6N5O2 - 509,41.
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-fluoro-N-[3-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]nicotinamida y diclorhidrato de C-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-metilamina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del ejemplo 1. EM (ES+): 510 (M+H). Calc. para C23H17F6N5O2 - 509,41.
Ejemplo 19
(S)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metilamino)-N-(3-(1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-(pirrolidin-2-ilmetoxi)propan-2
10 Se preparó el compuesto del título a partir de éster terc-butílico de ácido (S)-2-(2,2,2-trifluoro-1-{3-[(2-fluoro-piridin-3carbonil)-amino]-fenil}-1-trifluorometil-etoximetil)-pirrolidin-1-carboxílico y diclorhidrato de C-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il)-metilamina mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1. EM (ES+): 593 (M+H). Calc. para C28H26F6N6O2
- -
- 592,54.
Ejemplo 20
Se preparó el compuesto del título a partir de éster terc-butílico de ácido (S)-2-(2,2,2-trifluoro-1-{4-[(2-fluoro-piridin-3carbonil)-amino]-fenil}-1-trifluorometil-etoximetil)-pirrolidin-1-carboxílico y diclorhidrato de C-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il)-metilamina mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1. EM (ES+): 593 (M+H). Calc. para C28H26F6N6O2
20 - 592,54.
Ejemplo 21
Se preparó el compuesto del título a partir de N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4ilmetil)amino]-nicotinamida (ejemplo 16) y ácido terc-butoxicarbonilaminoacético mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 13. EM (ES+): 470 (M+H). Calc. para C26H27N7O2 - 469,55.
Ejemplo 22
Se preparó el compuesto del título a partir de N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4ilmetil)amino]-nicotinamida (ejemplo 16) y éster 1-terc-butílico de ácido azetidin-1,3-dicarboxílico mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 13. EM (ES+): 496 (M+H). Calc. para C28H29N7O2 - 495,58.
Ejemplo 23
Se preparó el compuesto del título a partir de N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4ilmetil)amino]-nicotinamida (ejemplo 16) y éster 1-terc-butílico de ácido (2S)-azetidin-1,2-dicarboxílico mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 13. EM (ES+): 496 (M+H). Calc. para C28H29N7O2 - 495,58.
Ejemplo 24
7-[({2-[(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]piridin-3-il}carbonil)amino]-4,4-dimetil-3,4
10 Se preparó el compuesto del título a partir de éster terc-butílico de ácido 7-[(2-fluoro-piridin-3-carbonil)-amino]-4,4dimetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico y diclorhidrato de C-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metilamina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del ejemplo 1. EM (ES+): 529 (M+H). Calc. para C30H36N6O3 - 528,65.
Ejemplo 25
Se preparó el compuesto del título a partir de 7-[({2-[(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]piridin-3il}carbonil)amino]-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (ejemplo 25) mediante el procedimiento descrito en la etapa B del ejemplo 1. EM (ES+): 429 (M+H). Calc. para C25H28N6O - 428,54.
Ejemplo 26
Se preparó el compuesto del título a partir de éster terc-butílico de ácido 7-[(2-fluoro-piridin-3-carbonil)-amino]-4,4dimetil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico y diclorhidrato de C-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metilamina mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1. EM (ES+): 429 (M+H). Calc. para C25H28N6O -428,54.
Ejemplo 27
Se preparó el compuesto del título a partir de N-(4-terc-butil-fenil)-2-fluoro-nicotinamida y diclorhidrato de C-(2,3dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-metilamina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del ejemplo 1. EM (ES+): 402 (M+H). Calc. para C24H27N5O - 401,51.
15 Ejemplo 28*
Se preparó el compuesto del título a partir de N-(4-terc-butil-fenil)-2-fluoro-nicotinamida y diclorhidrato de C-(2,3dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-metilamina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del ejemplo 1. EM
Ejemplo 29
Se preparó el compuesto del título a partir de N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-fluoro-nicotinamida y diclorhidrato de C-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-metilamina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del ejemplo 1. EM (ES+): 457 (M+H). Calc. para C26H28N6O2 - 456,55.
Ejemplo 30
Se preparó el compuesto del título a partir de N-(4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-2-fluoronicotinamida y diclorhidrato de C-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-metilamina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del ejemplo 1. EM (ES+): 437 (M+H). Calc. para C25H26N6O2 - 442,52.
Se preparó el compuesto del título a partir de N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-2-fluoro-nicotinamida y diclorhidrato de C-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-metilamina mediante el procedimiento descrito en la etapa A del ejemplo 1. EM (ES+): 429 (M+H). Calc. para C25H28N6O - 428,54.
Ejemplo 32
Se preparó el compuesto del título a partir de N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-[(2,3-dihidro-1H10 pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida (ejemplo 29) mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 3. EM (ES+): 415 (M+H). Calc. para C24H26N6O - 414,51.
Ejemplo 33
15 A un tubo de microondas secado en horno se le añadieron 2-fluoro-N-(3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]tiazin-6-il)nicotinamida (150 mg, 0,5 mmol), sal de clorhidrato de C-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-metilamina (220 mg, 1,0 mmol), DIEA (1 ml) y t-BuOH (2 ml). Se encerró la mezcla resultante y se sometió a calefacción por microondas a 170 °C durante 20 min. Se eliminó el disolvente a vacío. Se purificó el sólido en bruto por cromatografía en gel de sílice. La elución con mezcla de DCM:MeOH (97:3) dio el compuesto final. EM (ES+) 430,6 (M+H). Calc. para
20 C22H18N6O2S - 430,49.
Los ejemplos siguientes se prepararon de forma similar a los procedimientos descritos en la etapa A del ejemplo 1.
- Ej. n.º
- Estructura y nombre Fórmula molec. Masa Obs.
- 34*
- N-{3,3-dimetil-1-[(2S)-tetrahidrofuran-2ilcarbonil]-2,3-dihidro-1H-indol-6-il}-2-[(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida C29H30N6O3 510,24 511
- 35
- N-[3-{[(2S)-1-metilpirrolidin-2-il]metoxi}-5(trifluorometil)fenil]-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-ilmetil)amino]nicotinamida C21H27F3N6O2 524,21 525
- 36*
- 2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]-N[3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-5(trifluorometil)fenil]nicotinamida C26H24F3N5O3 511,18 512
Ejemplo 37
Se combinaron ácido 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metilamino)-6-fluoronicotínico (995 mg, 3,48 mmol), 5-amino-2
5 metilbenzotiazol (856 mg, 5,21 mmol), DMF (20 ml), DIEA (1,21 ml, 6,95 mmol) y TBTU (1339 mg, 4,17 mmol) y se agitaron durante la noche a TA. El tratamiento con EtOAc (80 ml) y NaOH 1 N (100 ml) proporcionó el compuesto del título como un sólido beis que se aisló por filtración. Se aisló más compuesto del título concentrando a vacío la fase orgánica y tratando después el residuo con EtOAc (10 ml) y una cantidad muy pequeña de MeOH. Se aisló el precipitado beis por filtración y se combinó con el lote anterior para proporcionar el compuesto del título. (MH+) =
10 432,9; Calc. 432,48 para C22H17FN6OS.
Ejemplo 38
Etapa A Preparación de éster terc-butílico de ácido 4,4-dimetil-7-({2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin15 3-carbonil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
Se agitó una mezcla de éster terc-butílico de ácido 7-[(2-amino-piridin-3-carbonil)-amino]-4,4-dimetil-3,4-dihidro-1Hisoquinolin-2-carboxílico (1,0 g, 2,5 mmol), 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído (730 mg, 5,0 mmol) y monohidrato de ácido p-toluensulfónico (48 mg, 0,25 mmol) en 50 ml de tolueno anhidro a reflujo durante 1 h. Después de enfriarla hasta TA, se diluyó la mezcla con 2 ml de MeOH y se le añadió NaBH4 (475 mg, 12,5 mmol) y se agitó la
20 mezcla a TA durante 30 min. Se desactivó la reacción con MeOH y se eliminaron los compuestos volátiles bajo presión reducida. Se llevó el residuo a agua, se le añadió AcOH para obtener un pH de 4 y se extrajo la mezcla con EtOAc. Se lavaron las porciones orgánicas combinadas con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se condensaron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida para dar éster terc-butílico de ácido 4,4-dimetil-7-({2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-carbonil}-amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2
25 carboxílico. EM (ES+): 527,2 (M+H)+. Calc. para C30H34N6O3 - 526,27.
Etapa B Preparación de N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3ilmetil)amino]nicotinamida
Se trató éster terc-butílico de ácido 4,4-dimetil-7-({2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-amino]-piridin-3-carbonil}amino)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico (123 mg, 0,23 mmol) con 10 ml de solución de TFA/CH2Cl2 1/1 y se 30 agitó a TA durante 1 h. Se eliminaron los compuestos volátiles bajo presión reducida y se purificó el residuo por
cromatografía en columna ultrarrápida para obtener el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ES+): 427,1 (M+H)+. Calc. para C25H26N6O - 426,22.
Ejemplo 39*
Se preparó el compuesto del título a partir de N-(1-acetil-3,3-dimetilindolin-6-il)-2-aminonicotinamida mediante el procedimiento descrito en la etapa A del ejemplo 38. EM (ES+): 455,4 (M+H). Calc. para C26H26N6O2 - 454,21.
Ejemplo 40
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-amino-N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-nicotinamida mediante el procedimiento descrito en la etapa A del ejemplo 38. EM (ES+): 427,5 (M+H). Calc. para C25H26N6O -426,22.
Ejemplo 41*
N-(4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinolinil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)amino)-3
Etapa A: preparación de ácido 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metilamino)nicotínico
Se añadió ácido 2-aminonicotínico (945 mg, 6,85mmol) a una suspensión de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carbaldehído
20 (1 g, 6,85 mmol) en tolueno (10 ml) bajo atmósfera de N2. Se le añadió una cantidad catalítica de ácido tosílico a lo anterior y se calentó la mezcla a reflujo durante 3 h. Se enfrió la reacción hasta TA y se le añadió NaBH4. Después de agitar durante 10 min, se añadió MeOH (2 ml) a lo anterior y se agitó la reacción durante otras 5 h a TA. Se diluyó la mezcla con agua y se extrajo con EtOAc. Se acidificó la fase ac. usando HCl 1 N. Se filtró el precipitado resultante y se lavó con AcCN, proporcionando el compuesto como un sólido amarillo.
Etapa B: preparación de N-(4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinolinil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-35 ilmetilamino)-3-piridincarboxamida.
Se añadieron ácido 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metilamino)nicotínico (100 mg, 0,37 mmol), 7-amino-4,4-dimetil3,4-dihidroquinolin-2(1H)-ona (65 mg, 0,37 mmol), TBTU (133 mg, 0,41 mmol) y DIEA (0,07 ml, 0,41mmol) a DMF (1 ml). Se llevó a cabo la reacción a TA durante 24 h. Después, se diluyó la reacción con agua y se filtró el precipitado resultante y se purificó usando una columna ultrarrápida para proporcionar el producto. EM (ES+): 441,5 (M+H).
10 Calc. para C25H24N6O2 - 440,20.
Ejemplo 42
A una solución de 2-cloro-4-metoxi-N-(2-metilbenzo[d]tiazol-6-il)nicotinamida (260 mg), (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4
15 il)metanamina (230 mg), K3PO4 (331 mg) y X-fos (74,4 mg) en tolueno (3,12 ml) se le añadió Pd(OAc)2 (17,5 mg). Se calentó la mezcla resultante hasta 100 °C y se agitó durante la noche. Se enfrió la mezcla hasta TA y se le añadió MeOH. Se recogió el sólido y se transfirió a un embudo que contenía agua y después se extrajo con CH2Cl2. Se purificó el compuesto en bruto por cromatografía usando CH2Cl2:MeOH:NH4OH. EM m/e 445,1 (M+H)+ Calc. para C23H20N6O2S - 444,5.
20 Los ejemplos siguientes se prepararon de forma similar a los procedimientos descritos en la etapa A del ejemplo 1.
- Ej. n.º
- Estructura y nombre Fórmula molec. Masa Obs M+H
- 43
- 4-(metoxi)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4ilmetil)amino)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-3piridincarboxamida C23H20N6O2S 441,14 442,1
- Ej. n.º
- Estructura y nombre Fórmula molec. Masa Obs M+H
- 44
- 2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]N-[4-(2,2,2-trifluoro-1-metoxi-1trifluorometil-etil)-fenil]-nicotinamida C24H19F6N5O2 523,14 524,2
- 45
- N-(4-pentafluoroetil-3-piperazin-1-ilmetilfenil)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]-nicotinamida C27H26F5N7O 559,21 560,2
- 46
- N-[3-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-4pentafluoroetil-fenil]-2-[(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida C28H28F5N7O 573,23 574,1
- Ej. n.º
- Estructura y nombre Fórmula molec. Masa Obs M+H
- 47
- 2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]N-[3-[(3R)-tetrahidrofuran-3-iloxi]-5(trifluorometil)fenil]nicotinamida C25H23F3N5O3 497,17 498,1
- 48
- N-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-2-[(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4ilmetil)amino]nicotinamida C22H19N6OS 414,13
- 49*
- N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-2-[(1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4ilmetil)amino]nicotinamida C21H22N6O2 390,18 391,1
- Ej. n.º
- Estructura y nombre Fórmula molec. Masa Obs M+H
- 50
- N-naftalen-2-il-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4ilmeti])-amino]-nicotinamida C24H19N5O 393,16 394,4
- 51
- N-[1,6]naftiridin-3-il-2-[(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida C22H17N7O 395,15 394,1 M-H
- 52
- N-(1-acetil-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4ilmetil)-amino]-nicotinamida C22H17N7O 468,23 469,3
- 53
- 2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]N-quinolin-6-il-nicotinamida C23H18N6O 394,15 395,2
- Ej. n.º
- Estructura y nombre Fórmula molec. Masa Obs M+H
- 54
- N-isoquinolin-3-il-2-[(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida C23H18N6O 394,15 395,4
- 55
- N-isoquinolin-7-il-2-[(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida C23H18N6O 394,15 395
- 56*
- N-(4,4-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-ilmetil)-amino]-nicotinamida C25H24N6O2 440,2 441
- 57
- 2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]N-[3-(tetrahidro-furan-2-ilmetoxi)-4trifluorometil-fenil]-nicotinamida C26H24F3N5O3 511,18 512,1
- Ej. n.º
- Estructura y nombre Fórmula molec. Masa Obs M+H
- 58
- N-[3-(1-metil-piperidin-4-ilmetil)-5trifluorometil-fenil]-2-[(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida C28H29F3N6O 522,24 523,2
- 59*
- N-[4-terc-butil-3-(2-dimetilaminoacetilamino)-fenil]-2-[(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida C28H33N7O2 499,27 500,2
- 60
- [3-(3-morfolin-4-il-propil)-5-trifluorometilfenil]-amida de ácido 2-[N-(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-ilmetil)-carbamimidoil]-but-2enoico C28H29F3N6O2 538,23 539,2
- Ej. n.º
- Estructura y nombre Fórmula molec. Masa Obs M+H
- 61
- N-(1-metanosulfonil-3,3-dimetil-2,3-dihidro1H-indol-6-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4ilmetil)-amino]-nicotinamida C25H26N6O3S 490,18 491,2
- 62
- N-[3-(3-piperidin-1-il-propil)-5-trifluorometilfenil]-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]-nicotinamida C29H31F3N6O 536,25 537,3
- 63
- N-[4-pentafluoroetil-3-(2-pirrolidin-1-iletoxi)-fenil]-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4ilmetil)-amino]-nicotinamida C28H27F5N6O2 574,21 575,2
- Ej. n.º
- Estructura y nombre Fórmula molec. Masa Obs M+H
- 64*
- N-(5,5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepin-8-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida C26H28N6O 440,23 441
- 65*
- N-(3-((((2S)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)4-(pentafluoroetil)fenil)-2-((1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-ilmetil)amino)-3piridincarboxamida C28H27F5N6O2 574,21 575,1
- 66*
- 2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]N-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida C21H16F3N5O 411,13 412,1
- Ej. n.º
- Estructura y nombre Fórmula molec. Masa Obs M+H
- 67*
- N-(4-pentafluoroetil-fenil)-2-[(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida C22H16F5N5O 461,13 462,1
- 68*
- N-(3-((((2R)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)4-(trifluorometil)fenil)-2-((1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-ilmetil)amino)-3piridincarboxamida C27H27F3N6O2 524,21 525,2
Ejemplo 69
Se preparó el compuesto del título 2-fluoro-N-(2,2-dideutero-4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-nicotinamida mediante el procedimiento descrito en la etapa A del ejemplo 1. EM m/e 429,2, (M+H)+ Calc. para C25H24D2N6O -428,54.
Ejemplo 70
Se disolvió 2-fluoro-N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-nicotinamida (100 mg, 0,348 mmol) en NMP (0,5 ml) y después se
5 añadieron C-(1H-pirazolo[3,4-b)-]piridin-4-il)-metilamina (52 mg, 0,348 mmol) y DIEA (91 μl, 0,522 mmol). Se calentó la reacción a 120 °C durante 20 h. Se le añadieron C-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-metilamina (25 mg, 0,174 mmol) y DIEA (91 μl, 0,522 mmol) adicionales y se calentó la mezcla a 120 °C durante otras 23 h. Se repartió la mezcla entre H2O y EtOAc y después se extrajo con EtOAc. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre MgSO4. Se logró la purificación por CCF preparativa (MeOH/CH2Cl2 al 10 %), seguida de trituración con CH2Cl2 para dar N
10 (2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida como un sólido amarillo claro. EM m/e 416,0 (M+H)+. Calc. para C21H17N7O - 415,48.
Ejemplo 71
Se disolvió N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-il)-2-fluoro-nicotinamida (60 mg, 0,201 mmol) en NMP (0,5 ml) y después se añadieron C-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-metilamina (36 mg, 0,243 mmol) y DIEA (70 μl, 0,401 mmol). Se calentó la mezcla a 120 °C durante la noche. Se añadieron C-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-metilamina (14 mg, 0,094 mmol) y DIEA (35 μl, 0,200 mmol) adicionales y se calentó la mezcla a 120 °C durante la noche. Se
20 repartió la mezcla entre agua y EtOAc. Se diluyó la mezcla con EtOAc y después se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó con MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. Se logró la purificación por CCF preparativa (MeOH/CH2Cl2 al 10 %) para dar N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinolinil)-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida como un sólido amarillo. EM m/e 428,2 (M+H)+. Calc. para C24H25N7O - 427,51.
Etapa A Preparación de éster terc-butílico de ácido 2-[2-pentafluoroetil-5-({2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]-piridin-3-carbonil}-amino)-fenoximetil]-pirrolidin-1-carboxílico
5 Se preparó el compuesto del título a partir de 2-fluoro-N-[4-pentafluoroetil-3-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil]-nicotinamida como se describe en la etapa A del ejemplo 1.
Etapa B Preparación de N-(4-(pentafluoroetil)-3-(((2S)-2-pirrolidinilmetil)oxi)-fenil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida
A 2-((5-(2-fluoronicotinamido)-2-(perfluoroetil)fenoxi)-metil)-pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo se le añadió TFA
10 (1 ml) y se agitó a TA durante 1 h. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se disolvió en EtOAc (2 ml) y se lavó con NaOH 2 N y después salmuera. Se secó la fase orgánica con MgSO4, se filtró y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM m/e 561,1 (M+H)+. Calc. para C27H25F5N6O2 -560,53.
Los ejemplos siguientes se prepararon de forma similar a los procedimientos descritos en la etapa A del ejemplo 1.
- Ej. n.º
- Estructura y nombre Fórmula molec. Masa Obs M+H
- 73
- N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin7-il)-2-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida C25H26N6O2 442,21 443,2
- 74
- N-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-2-(((2-oxo2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)metil)amino)-3-piridincarboxamida C22H18N6O2S 430,12 431,1
- Ej. n.º
- Estructura y nombre Fórmula molec. Masa Obs M+H
- 75
- 2-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-il)metilamino)-N-(4(perfluoroetil)fenil)nicotinamida C22H16F5N5O2 477,12 478,1
- 76*
- 5-fluoro-N-(4-(pentafluoroetil)fenil)-2-((1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3piridincarboxamida C22H15F6N5O 479,12 480,1
- 77
- 5-fluoro-N-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-2((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)3-piridincarboxamida C22H17FN6OS 432,12 433,1
- Ej. n.º
- Estructura y nombre Fórmula molec. Masa Obs M+H
- 78*
- 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4il)metilamino)-5-fluoro-N-(4(trifluorometil)fenil)nicotinamida C21H15F4N5O 429,12 430,1
- 79*
- N-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-5-fluoro-2-((1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3piridincarboxamida C24H24FN5O 417,2 418,2
- 80
- N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1Hindol-6-il)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-ilmetil)amino)-3piridincarboxamida C26H25FN6O2 472,2 473,2
- Ej. n.º
- Estructura y nombre Fórmula molec. Masa Obs M+H
- 81
- N-(4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7quinolinil)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-ilmetil)amino)-3piridincarboxamida C25H23FN6O2 458,19 459,2
- 82
- N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-7quinolinil)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-ilmetil)amino)-3piridincarboxamida C25H25FN6O 441,21 445,2
- 83*
- 5-fluoro-N-(3-metil-4-(1-metiletil)fenil)-2((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)3-piridincarboxamida C24H24FN5O 417,2 418,1
- Ej. n.º
- Estructura y nombre Fórmula molec. Masa Obs M+H
- 84
- 5-fluoro-N-(6-metil-1,3-benzotiazol-2-il)-2((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)3-piridincarboxamida C22H17FN6OS 432,12 433,0
- 85
- 5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4ilmetil)amino)-N-(2-(trifluorometil)-1Hbencimidazol-5-il)-3-piridincarboxamida C22H15F4N7O 469,13 469,9
- 86
- 5-cloro-N-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-2((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)3-piridincarboxamida C22H17ClN6OS 448,09 449,3
- Ej. n.º
- Estructura y nombre Fórmula molec. Masa Obs M+H
- 87
- 5-cloro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4ilmetil)amino)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-3piridincarboxamida C21H15ClF3N5O 445,09 446,3
- 88
- 5-cloro-N-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-2-((1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3piridincarboxamida C24H24ClN5O 433,17 434
- 89*
- N-(4-bromofenil)-5-fluoro-2-((1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3piridincarboxamida C20H15BrFN5O 439,04 441,9
- Ej. n.º
- Estructura y nombre Fórmula molec. Masa Obs M+H
- 90
- N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5-fluoro-2((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)3-piridincarboxamida C21H14ClF4N5O 463,08 465
- 91
- N-(4-clorofenil)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-ilmetil)amino)-3piridincarboxamida C20H15FN5O 395,09 395,9
- 92*
- N-(2-etil-1,3-benzoxazol-5-il)-5-fluoro-2((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)3-piridincarboxamida C23H19FN6O2 430,16 431,0
- Ej. n.º
- Estructura y nombre Fórmula molec. Masa Obs M+H
- 93
- 5-fluoro-N-(1-metil-2-(trifluorometil)-1Hbencimidazol-5-il)-2-((1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-ilmetil)amino)-3piridincarboxamida C23H17F4N7O 483,14 483,9
- 94
- N-(2-amino-1,3-benzotiazol-5-il)-5-fluoro2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida C21H16FN7OS 433,11 433,9
- 95*
- 5-fluoro-N-(4-((1-metiletil)oxi)fenil)-2-((1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3piridincarboxamida C23H22FN5O2 419,18 420,1
- Ej. n.º
- Estructura y nombre Fórmula molec. Masa Obs M+H
- 96*
- 5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4ilmetil)amino)-N-(4((trifluorometil)oxi)fenil)-3piridincarboxamida C21H15F4N5O2 445,12 446,1
- 97
- 5-fluoro-N-(1-metil-2-(trifluorometil)-1Hbencimidazol-6-il)-2-((1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-ilmetil)amino)-3piridincarboxamida C23H17F4N7O 483,14 484,1
- 98*
- 5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4ilmetil)amino)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-3piridincarboxamida C21H14F4N6O 429,12 429,9
- Ej. n.º
- Estructura y nombre Fórmula molec. Masa Obs M+H
- 99
- 5-fluoro-N-(2-metil-1,3-benzoxazol-5-il)-2((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)3-piridincarboxamida C22H17FN6O2 416,14 417,1
- 100
- N-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-5-fluoro-2((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)3-piridincarboxamida C21H14ClF4N5O 463,08 464
- 101
- N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-7-isoquinolinil)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-ilmetil)amino)-3piridincarboxamida C25H25FN6O 444,21 445,1
- Ej. n.º
- Estructura y nombre Fórmula molec. Masa Obs M+H
- 102
- N-(1,3-benzotiazol-5-il)-5-fluoro-2-((1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3piridincarboxamida C21H15FN6OS 418,1 419,1
- 103*
- 5-fluoro-N-(2-(1-metiletil)-1,3-benzotiazol5-il)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida C24H21FN6OS 460,15 461,2
- 104
- 5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4ilmetil)amino)-N-(5-(trifluorometil)-2piridinil)-3-piridincarboxamida C20H14F4N6O 430,12 431,1
- Ej. n.º
- Estructura y nombre Fórmula molec. Masa Obs M+H
- 105
- N-(4-etinilfenil)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-ilmetil)amino)-3piridincarboxamida C22H16FN5O 385,13 386,2
- 106
- 5-fluoro-N-(3-metil-1,2-benzoisotiazol-5-il)2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida C22H17FN6OS 432,12 433,1
- 107*
- 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida C21H14F5N5O 447,11 448,1
- Ej. n.º
- Estructura y nombre Fórmula molec. Masa Obs M+H
- 108
- 5-fluoro-N-(2-metil-3-oxo-3,4-dihidro-2H1,4-benzotiazin-6-il)-2-((1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-ilmetil)amino)-3piridincarboxamida C23H19FN6O2S 462,13 463,1
- 109
- 5-fluoro-N-(4-metilfenil)-2-{(1H-pirrolo[2,3b]piridin-4-ilmetil)amino)-3piridincarboxamida C21H18FN5O 375,15 376,3
- 110
- N-(3-cloro-4-metilfenil)-5-fluoro-2-((1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3piridincarboxamida C21H17ClFN5O 409,11 410,4
- Ej. n.º
- Estructura y nombre Fórmula molec. Masa Obs M+H
- 111
- 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-metilfenil)-2-((1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3piridincarboxamida C21H17F2N5O 393,14 394,1
- 112*
- 5-fluoro-N-(4-metil-3-(trifluorometil)fenil)-2((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)3-piridincarboxamida C22H17F4N5O 443,14 441,9
- 113
- 5-cloro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4ilmetil)amino)-N-(4((trifluorometil)oxi)fenil)-3piridincarboxamida C22H17FN6O2 461,09 462,1
- Ej. n.º
- Estructura y nombre Fórmula molec. Masa Obs M+H
- 114
- N-(2-(dimetilamino)-1,3-benzotiazol-5-il)-5fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida C23H20FN7OS 461,14 462,1
- 115
- 2-((2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4ilmetil)amino)-5-fluoro-N-(2-metil-1,3benzotiazol-5-il)-3-piridincarboxamida C22H19FN6OS 434,13 434,9
- 116
- 5-fluoro-N-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-2((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)3-piridincarboxamida C21H16FN7OS 433,11 434
Ejemplo 117
Se disolvió 2-fluoro-N-(2-metil-benzotiazol-5-il)-nicotinamida (109 mg, 0,38 mmol) en t-BuOH (1 ml) y después se le
5 añadieron dihidroclorhidrato de C-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metilamina (126 mg, 0,57 mmol) y DIEA (132 μl, 0,76 mmol). Se calentó la reacción a 100 °C durante 21 h. Se reemplazó el t-BuOH con NMP (0,5 ml), después se añadieron diclorhidrato de C-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-metilamina (42 mg, 0,19 mmol) y DIEA (0,15 ml 0,874 mmol) adicionales y se calentó la mezcla a 120 °C durante otras 21 h. Se diluyó la mezcla con EtOAc. Se formó un precipitado y se recogió eliminando el EtOAc por decantación. Se logró la purificación por CCF preparativa
10 (MeOH/CH2Cl2 al 10 %) para dar N-(2-metil-1,3-benzotiazol-5-il)-2-((7H-pirrolo[2,3-b]pirimidin-4-ilmetil)amino)-3piridincarboxamida como un sólido amarillo claro. EM m/e 416,1 (M+H)+ Calc. para C21H17N7OS - 415,4.
Ejemplo 118*
15 Se disolvieron 2-cloro-5-fluoro-N-(4-(trifluorometil)fenil)nicotinamida (215 mg, 0,675 mmol), (1H-pirazolo[3,4-b]piridin4-il)metanamina (150 mg, 1,01 mmol) y NaHCO3 (170 mg, 2,02 mmol) en n-butanol (0,4 ml) y después se calentaron a 130 °C durante 24 h. Se añadieron (1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)metanamina (50 mg, 0,505 mmol) y NaHCO3 (113 mg, 1,35 mmol) adicionales a la mezcla y se continuó calentando a 140 °C durante la noche. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. Se lavó la fase orgánica con agua seguida de salmuera, después se secó sobre Na2SO4 y se
20 concentró a vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con MeOH/CH2Cl2 al 2 %, seguido de MeOH/CH2Cl2 al 4 %) dio 2-(1H-pirazolo[3,4-b)-]piridin-4-ilamino)-5-fluoro-N-(4-(trifluorometil)fenil)nicotinamida como un sólido naranja claro. EM m/e 430,9 (M+H)+ Calc. para C20H14F4N6O - 430,3.
Los ejemplos siguientes se prepararon de forma similar a los procedimientos descritos en el ejemplo 118 con la 2cloro-nicotinamida apropiada.
- Ej. n.º
- Estructura y nombre Fórmula molec. Masa Obs M+H
- 119
- N-(4-cloro-3-(trifluorometil)fenil)-5fluoro-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida C20H13ClF4N6O 464,08 465,1
- 120
- N-(4-clorofenil)-5-fluoro-2-((1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)3-piridincarboxamida C19H14ClFN6O 396,09 397
- 121*
- 5-fluoro-N-(3-metil-4-(1-metiletil)fenil)2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida C23H23FN6O 418,19 419,1
- Ej. n.º
- Estructura y nombre Fórmula molec. Masa Obs M+H
- 122
- 5-fluoro-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4ilmetil)amino)-N-(3-(trifluorometil)fenil)3-piridincarboxamida C20H14F4N6O 430,12 430,9
- 123*
- 5-fluoro-N-(4-(1-metiletil)fenil)-2-((1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)3-piridincarboxamida C22H21FN6O 404,18 405,1
- 124
- 5-fluoro-N-(4-((1-metiletil)oxi)fenil)-2((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida C22H21FN6O2 420,17 421,1
- Ej. n.º
- Estructura y nombre Fórmula molec. Masa Obs M+H
- 125*
- N-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-5-fluoro-2((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida C23H23FN6O 418,19 419,1
- 126*
- 5-fluoro-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4ilmetil)amino)-N-(4((trifluorometil)oxi)fenil)-3piridincarboxamida C20H14F4N6O2 446,11 447,1
- 127*
- N-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-5fluoro-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida C20H13ClF4N6O 464,08 465,0
- Ej. n.º
- Estructura y nombre Fórmula molec. Masa Obs M+H
- 128
- 5-fluoro-N-(3-fluoro-4(trifluorometil)fenil)-2-((1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)3-piridincarboxamida C20H13F5N6O 448,11 449,1
- 129
- N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidro-7isoquinolinil)-5-fluoro-2-((1Hpirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)3-piridincarboxamida C24H24FN7O 4452 446,1
Ejemplo 130*
Se preparó el compuesto del título a partir de N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-5-fluoro-2-((1Hpirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida (ejemplo 80) mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 3. EM m/e 431,1 (M+H)+. Calc. para C24H23FN6O - 430,49.
Ejemplo 131
Se preparó el compuesto del título a partir de N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-fluoronicotinamida mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 117. EM m/e 428,1 (M+H)+ Calc. para C24H25N7O - 427,5.
Ejemplo 132
Etapa A Preparación de N-(4,4-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-fluoro-nicotinamida
10 A una mezcla de cloruro de 2-fluoro-nicotinoílo (283 mg, 1,79 mmol) y 7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidro-2Hisoquinolin-1-ona (340 mg, 1,79 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se le añadió NaHCO3 (573 mg, 7,16 mmol). Se agitó la mezcla resultante durante 30 min a TA y se filtró. Se concentró el filtrado y se purificó en una columna de gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. EM (ES+): 314 (M+H)+. Calc. para C17H16FN3O2 - 313,12.
15 Etapa B Preparación de N-(4,4-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]-nicotinamida
Se preparó el compuesto del título a partir de N-(4,4-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-fluoronicotinamida (etapa A) mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, etapa A. EM (ES+): 441 Calc. para C25H24N6O2: 440,2
20 Aunque las propiedades farmacéuticas de los compuestos de fórmulas I-IV varían con los cambios estructurales, en general, puede demostrarse la actividad que poseen los compuestos de fórmulas I-IV in vivo. Pueden confirmarse las propiedades farmacológicas de los compuestos de la presente invención mediante una serie de ensayos farmacológicos in vitro. Los ensayos farmacológicos ejemplificados a continuación se han llevado a cabo con los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales. Los compuestos de la presente invención también mostraron
25 inhibición de VEGFR cinasa a dosis inferiores a 10 μM. Los compuestos de la presente invención también mostraron inhibición de microsomas CYP2D6 o microsomas CYP 3A4 con CI50 mayores de 10 μM.
Pruebas biológicas
La eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de VEGFR se demuestra como sigue.
Ensayo de proliferación de HUVEC
30 Se compran células endoteliales de vena umbilical humana (Human Umbilical Vein Endothelial Cells) de Clonetics, Inc., como células crioconservadas recogidas de un grupo de donantes. En el paso 1, estas células se descongelan y se expanden en medio completo EBM-2, hasta el paso 2 o 3. Se tripsinizan las células, se lavan en DMEM + FBS al 10 % + antibióticos y se centrifugan a 1000 rpm durante 10 min. Antes de la centrifugación de las células, se recoge una cantidad pequeña para un recuento celular. Después de la centrifugación, se desecha el medio y se resuspenden las células en el volumen apropiado de DMEM + FBS al 10 % + antibióticos para lograr una concentración de 3 x 105 células/ml. Se realiza otro recuento celular para confirmar la concentración de células. Se diluyen las células hasta 3 x 104 células/ml en DMEM + FBS al 10 % + antibióticos y se añaden 100 μl de células a una placa de 96 pocillos. Se incuban las células a 37 °C durante 22 h.
Antes de completar el periodo de incubación, se preparan diluciones de compuesto. Se preparan diluciones seriadas de cinco veces, de cinco puntos, en DMSO, a concentraciones 400 veces mayores que las concentraciones finales deseadas. Se diluyen adicionalmente 2,5 μl de cada dilución de compuesto en un total de 1 ml de DMEM + FBS al 10 % + antibióticos (dilución 400x). También se prepara medio que contiene DMSO al 0,25 % para la muestra de compuesto 0 μM. En el punto temporal de 22 h, se elimina el medio de las células y se añaden 100 μl de cada dilución de compuesto. Se incuban las células a 37 °C durante 2-3 h.
Durante el periodo de preincubación del compuesto, se diluyen los factores de crecimiento hasta las concentraciones apropiadas. Se preparan soluciones de DMEM + FBS al 10 % + antibióticos, que contienen VEGF o bFGF a las concentraciones siguientes: 50, 10, 2, 0,4, 0,08 y 0 ng/ml. Para las células tratadas con compuesto, se preparan soluciones de VEGF a 550 ng/ml o de bFGF a 220 ng/ml para concentraciones finales de 50 ng/ml o 20 ng/ml, respectivamente, ya que se añadirán 10 μl de cada una a las células (volumen final de 110 μl). En el momento apropiado después de añadir los compuestos, se añaden los factores de crecimiento. Se añade VEGF a un juego de placas, mientras que se añade bFGF a otro juego de placas. Para las curvas de control del factor de crecimiento, se reemplazan los medios de los pocillos B4-G6 de las placas 1 y 2 con medios que contienen VEGF o bFGF a concentraciones variables (50 - 0 ng/ml). Se incuban las células a 37 °C durante otras 72 h.
Una vez completado el periodo de incubación de 72 h, se elimina el medio y se lavan las células dos veces con PBS. Después del segundo lavado con PBS, las placas se golpean suavemente para eliminar el exceso de PBS y se colocan las células a -70 °C durante al menos 30 min. Se descongelan las células y se analizan usando el tinte fluorescente CyQuant (Molecular Probes C-7026), siguiendo las recomendaciones del fabricante. Las placas se leen en una estación de trabajo 1420 de Victor/Wallac a 485 nm/530 nm (excitación/emisión). Se recogen los datos sin procesar y se analizan usando una ecuación de ajuste de 4 parámetros en XLFit. Después, se determinan los valores de CI50.
Los ejemplos 1, 5-14, 16-21, 23, 25, 28-29, 31-32, 34-41, 44-50, 52-53, 55-73, 76-77, 80-83, 88-92, 96, 98, 100-101, 103, 107-112, 114-116, 118-119 y 121-131 inhibieron la proliferación de HUVEC estimulada por VEGF a una concentración inferior a 500 nM.
Aspectos en vivo: Se aleatorizaron ratas Sprague Dawley hembra que pesaban aproximadamente 250 g en uno de cinco grupos de tratamiento. Se les administró pretratamiento con el vehículo o el compuesto por vía oral 24 h antes de la cirugía y se continuó una vez al día durante otros siete días. El día de la cirugía, se anestesió temporalmente a la ratas en una cámara de gas isofluorano (administrándoles 2,5 litros/min de oxígeno + isofluorano al 5 %). Después se colocó un otoscopio dentro de la boca del animal para visualizar las cuerdas vocales. Se introdujo un alambre de punta roma entre las cuerdas vocales y se usó como una guía para la colocación de un tubo endotraqueal de teflón (Small Parts Inc. TFE-standard Wall R-SWTT-18). Se conectó un ventilador de volumen controlado (modelo 683 de Harvard Apparatus, Inc.) al tubo endotraqueal para administrar una mezcla de oxígeno e isofluorano al 3 %. Tras lograr una anestesia profunda, se les cortaron los bigotes y se lavaron la zona de los ojos y los ojos suavemente con jabón de Betadine y se aclararon con solución salina estéril. Se irrigaron las córneas con de una a dos gotas de solución anestésica tópica oftálmica de proparacaína HCl (al 0,5 %) (Bausch and Lomb Pharmaceuticals, Tampa FL). Después, se colocó a la rata bajo el microscopio de disección y se dispuso la superficie corneal en el campo de visión. Se realizó una incisión vertical en la línea media de la córnea usando una cuchilla de hoja de diamante. Se creó un bolsillo usando unas tijeras finas para separar las capas de tejido conectivo del estroma, abriendo un orificio hacia el limbo del ojo. La distancia entre el vértice del bolsillo y el limbo era de aproximadamente 1,5 mm. Después de haber creado el bolsillo, se insertó el filtro de disco de nitrocelulosa empapado (Gehnan Sciences, Ann Arbor MI) bajo el borde del bolsillo. Este procedimiento quirúrgico se realizó en ambos ojos. Se colocaron discos empapados de rHu-bFGF en el ojo derecho y se colocaron los discos empapados de rHu-VEGF en el ojo izquierdo. Se colocaron discos empapados de vehículo en ambos ojos. El disco se introdujo en su posición por presión a la distancia deseada de los vasos límbicos. Se aplicó pomada antibiótica oftálmica al ojo para evitar la sequedad y la infección. Después de siete días, se sacrificó a las ratas mediante asfixia por CO2 y se enuclearon los ojos. Se abrió un orificio en el hemisferio retiniano del ojo para facilitar la fijación y se colocó el ojo en formalina durante la noche.
Aspectos post mortem: Después de 24 h en fijador, se diseccionó la región corneal de interés del ojo, usando pinzas finas y una cuchilla de afeitar. Se recortó el hemisferio retiniano y se extrajo y se desechó el cristalino. Se bisecó el domo corneal y se recortó la córnea superflua. Después, se retiraron con cuidado el iris, la conjuntiva y las glándulas límbicas asociadas. Se realizaron cortes finales para generar un cuadrado de 3x3 mm que contenía el disco, el limbo y toda la zona de neovascularización.
Registro de imágenes macroscópicas: Se fotografiaron digitalmente los especímenes corneales usando una cámara CatsEye DKC5000 de Sony (A.G. Heinz, Irvine CA) montada sobre un estereomicroscopio SMZ-U de Nikon
(A.G. Heinz). Se sumergieron las córneas en agua destilada y se fotografiaron por medio de transiluminación a un aumento de aproximadamente 5,0 diámetros.
Análisis de las imágenes: Se generaron criterios de valoración numéricos usando micrografías digitales recogidas del total del conjunto de córneas después de recortarlas y se usaron para el análisis de imágenes en el sistema de análisis de imágenes Metamorph (Universal Imaging Corporation, West Chester PA). Se tomaron tres medidas: la distancia de colocación del disco desde el limbo, el número de vasos que cortan una línea perpendicular de 2,0 mm en el punto central de la distancia de colocación del disco y el área porcentual de vasos sanguíneos de la difusión determinada mediante umbral.
Vehículo de BSA en PBS al 0,1 %: Se añadieron 0,025 g de BSA a 25,0 ml de solución salina tamponada con fosfato 1x estéril, se agitó suavemente hasta que se disolvió totalmente y se filtró a 0,2 μM. Se alicuotaron muestras individuales de 1,0 ml en 25 viales de un sólo uso y se almacenaron a -20 °C hasta su uso. Para los discos de rHubFGF, se dejó descongelar a TA un vial de esta solución de BSA al 0,1 %. Una vez descongelado, se añadieron 10 μl de una solución madre 100 mM de DTT al vial del 1 ml de BSA para proporcionar una concentración final de DTT 1 mM en BSA al 0,1 %.
Diluciones de rHu-VEGF: Antes de la cirugía de implante de disco, se añadieron 23,8 μl del vehículo de BSA al 0,1 % anterior a un vial de 10 μg de rHu-VEGF liofilizado, proporcionando una concentración final de 10 μM.
rHu-bFGF: concentración de la solución madre de 180 ng/μl: rHu-bFGF de R&D: Se añadieron 139 μl del vehículo apropiado anterior al vial de 25 μg liofilizado. 13,3 μl del vial de solución madre [180 ng/μl] y se añadieron 26,6 μl de vehículo para proporcionar una concentración final de 3,75 μM.
Preparación del disco de nitrocelulosa: Se cortó en cuadrado la punta de una aguja del calibre 20 y se biseló con papel de lija para crear un punzón. Después, se usó esta punta para cortar discos de " 0,5 mm de diámetro a partir de una hoja de papel de filtro de nitrocelulosa (Gelman Sciences). Después, se colocaron los discos preparado en tubos Eppendorf de microcentrífuga que contenían soluciones de vehículo de BSA en PBS al 0,1 %, de rHu-VEGF 10 μM (R&D Systems, Minneapolis, MN) o de rHu-bFGF 3,75 μM (R&D Systems, Minneapolis, MN) y se dejó que se empaparan durante 45-60 min antes de su uso. Cada disco de filtro de nitrocelulosa absorbe aproximadamente 0,1 μl de solución.
En el ensayo de microbolsillo de rata, los compuestos de la presente invención inhibirán la angiogénesis a una dosis inferior a 50 mg/kg/día.
Se expanden en cultivo células A431 (ATCC), se recogen y se inyectan por vía subcutánea en ratones atímicos hembra de 5-8 semanas de edad (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n = 5-15). La administración subsiguiente de compuesto mediante sonda oral (10 - 200 mpk/dosis) comienza en cualquier momento entre el día 0 y el día 29 tras la exposición de las células tumorales y, en general, continúa una o dos veces al día a lo largo de la duración del experimento. Se sigue la progresión del crecimiento tumoral mediante medidas de calibre tridimensionales y se registra como una función del tiempo. Se realiza un análisis estadístico inicial mediante el análisis de varianza de medidas repetidas (RMANOVA), seguido de la prueba de Scheffé post hoc para comparaciones múltiples. El vehículo solo (Ora-Plus, pH 2,0) es el control negativo. Los compuestos de la presente invención serán activos a dosis inferiores a 150 mpk.
Se expanden en cultivo células tumorales de glioma humano (células U87MG, ATCC), se recogen y se inyectan por vía subcutánea en ratones atímicos hembra de 5-8 semanas de edad (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n = 10). La administración subsiguiente de compuesto mediante sonda oral o por vía IP (10 -100 mpk/dosis) comienza en cualquier momento entre el día 0 y el día 29 tras la exposición de las células tumorales y, en general, continúa una o dos veces al día a lo largo de la duración del experimento. Se sigue la progresión del crecimiento tumoral mediante medidas de calibre tridimensionales y se regista como una función del tiempo. Se realiza un análisis estadístico inicial mediante el análisis de varianza de medidas repetidas (RMANOVA), seguido de la prueba de Scheffé post hoc para comparaciones múltiples. El vehículo solo (captisol o similar) es el control negativo. Los compuestos de la presente invención serán activos a dosis inferiores a 100 mpk.
Determinación de la CI-50 para la inhibición de microsomas hepáticos humanos CYP 3A4
Se enfría tampón de fosfato potásico a pH 7,4 (39,667 ml) en un baño de hielo y se añade a un tubo de plástico de 50 ml. Se prepara una solución de midazolam 2 mM. Se añaden 111,1 ul de midazolam 2 mM al tampón, seguido de 222,2 ml de HLM 20 mg/ml (BD Gentest). Se invirtió la mezcla de incubación suavemente y se equilibró a 37 °C durante 5 min. Se prepara una solución madre de inhibidor, tal como en DMSO. Se añade mezcla de incubación (801 ul) en tubos de plástico de 1,2 ml de 96 pocillos. Se añade inhibidor a diversas concentraciones (p. ej. de 30 uM a 120 nM). Se cierran los tubos y se mezclan invirtiéndolos 5 veces suavemente. Se añade la mezcla de incubación que contiene inhibidor (270 ul) por alícuotas en pocillos de 1 ml de un bloque de 96 pocillos (duplicado). Se coloca el bloque en un baño de agua a 37 °C y se equilibra durante 3 min. Se añade NADPH 10 mM (30 ml) a todas las muestras. Después de 5 minutos, se detienen las reacciones añadiendo 300 ml de solución de desactivación [TFA en CH3CN al 0,1 %]. Se añade 1'-OH-midazolam-d313C (30 ul 2 mg/ml), se agita con vórtex suavemente el bloque y después se centrifuga a 3000 rpm durante 10 minutos a 4 °C. Se añaden 50 μl de sobrenadante de todas las muestras por alícuotas en un bloque de 96 pocillos más corto. Se combinan los sobrenadantes alicuotados con otro(s) ensayo(s) y se añade agua de calidad de HPLC (50 ul) a todas las muestras. Después de cubrirlas y agitarlas con vórtex suavemente durante 2 minutos, se analizaron las soluciones por CL-EM (API 3000, MeOH al 5 % p/AcOH al 0,1 % a MeOH al 95 % p/AcOH al 0,1 %). Se usa cetoconazol 37 nM como control. Los ejemplos 5, 9-10, 16, 18, 28, 30, 32, 34, 36, 39, 41, 48-50, 56, 59, 64-68, 72, 74, 76, 78-79, 83, 89, 92, 95-96, 98, 103, 107, 112, 118, 121, 123, 125-127 y 130 inhibieron los microsomas CYP3A4 con CI50 mayores de 20 μM. La N-(4-terc-butilfenil)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridincarboxamida inhibió los microsomas CYP3A4 con una CI50 de 2,7 μM. El compuesto del ejemplo 1 inhibió los microsomas CYP3A4 con una CI50 de 9,8 μM.
Determinación de la CI-50 para la inhibición de microsomas hepáticos humanos CYP 2D6
Se enfría tampón de fosfato potásico a pH 7,4 (39,333 ml) en un baño de hielo y se añade a un tubo de plástico de 50 ml. Se prepara una solución de bufuralol 3,2 mM. Se añaden 111,1 ul de bufuralol 3,2 mM al tampón, seguido de 555,6 ml de HLM 20 mg/ml (BD Gentest). Se invirtió la mezcla de incubación suavemente y se equilibró a 37 °C durante 5 min. Se prepara una solución madre de inhibidor, tal como en DMSO. Se añade mezcla de incubación (801 ul) en tubos de plástico de 1,2 ml de 96 pocillos. Se añade inhibidor a diversas concentraciones (p. ej. de 30 μM a 120 nM). Se cierran los tubos y se mezclan invirtiéndolos 5 veces suavemente. Se añade la mezcla de incubación que contiene inhibidor (270 ul) por alícuotas en pocillos de un bloque de 96 pocillos de 1 ml (duplicado). Se coloca el bloque en un baño de agua a 37 °C y se equilibra durante 3 minutos. Se añade NADPH 10 mM (30 ml) a todas las muestras. Después de 5 minutos, se detienen las reacciones añadiendo 300 ml de solución de desactivación [TFA en CH3CN al 0,1 %]. Se añade 1'-OH-bufuralol-d9 (30 μl 750 mg/ml), se agita con vórtex suavemente el bloque y después se centrifuga a 3000 rpm durante 10 min a 4 °C. Se añaden 50 μl de sobrenadante de todas las muestras por alícuotas en un bloque de 96 pocillos más corto. Se combinan los sobrenadantes alicuotados con otro(s) ensayo(s) y se añade agua de calidad de HPLC (50 μl) a todas las muestras.
Después de cubrirlas y agitarlas con vórtex suavemente durante 2 minutos, se analizaron las soluciones por CL-EM (API 3000, MeOH al 5 % p/AcOH al 0,1 % a MeOH al 95 % p/AcOH al 0,1 %). Se usa quinidina 500 nM como control. Los ejemplos 5-7, 9-10, 12-16, 21, 28-32, 34, 36, 38, 40-41, 48-50, 52, 56, 59, 61, 64, 66-67, 69-70, 74, 76, 79-83, 96, 112, 116, 118, 121, 123, 125-126 y 130 inhibieron los microsomas CYP2D6 con CI50 mayores de 20 μM. La N-(4-terc-butilfenil)-2-((4-piridinilmetil)amino)-3-piridincarboxamida inhibió los microsomas CYP2D6 con una CI50 de 8,7 μM. El compuesto del ejemplo 1 inhibió los microsomas CYP2D6 con una CI50 de 10 μM.
Pueden usarse otros compuestos descritos en las patentes y solicitudes de patente siguientes en tratamientos combinados: US 6.258.812, US 2003/0105091, WO 01/37820, US 6.235.764, WO 01/32651, US 6.630.500, US 6.515.004, US 6.713.485, US 5.521.184, US 5.770.599, US 5.747.498, WO 02/68406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61422, US 5.990.141, WO 00/12089 y WO 00/02871.
En algunas realizaciones, la combinación comprende una composición de la presente invención en combinación con al menos un agente antiangiogénico. Los agentes incluyen, pero no se limitan a, composiciones químicas preparadas por síntesis in vitro, anticuerpos, regiones de unión a antígeno, radionúclidos y sus combinaciones y conjugados. Un agente puede ser un agonista, antagonista, modulador alostérico, toxina o, de forma más general, puede actuar para inhibir o estimular su diana (p. ej., activación o inhibición de receptores o enzimas) y, de este modo, promover la muerte celular o detener el crecimiento celular.
Los agentes antitumorales ejemplares incluyen HERCEPTIN™ (trastuzumab), que puede usarse para tratar el cáncer de mama y otras formas de cáncer, y RITUXAN™ (rituximab), ZEVALIN™ (ibritumomab tiuxetán) y LYMPHOCIDE™ (epratuzumab), que pueden usarse para tratar linfoma no hodgkiniano y otras formas de cáncer, GLEEVAC™ que puede usarse para tratar leucemia mielógena crónica y tumores estromales gastrointestinales, y BEXXAR™ (yodo 131 tositumomab) que puede usarse para el tratamiento de linfoma no hodgkininano.
Los agentes antiangiogénicos ejemplares incluyen ERBITUX™ (IMC-C225), agente inhibidores del KDR (receptor de dominio cinasa) (p. ej., anticuerpos y regiones de unión a antígeno que se unen específicamente al receptor de dominio cinasa), agentes anti-VEGF (p. ej., anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a VEGF, o receptores de VEGF solubles o una de sus regiones de unión a ligando) tal como AVASTIN™ o VEGF-TRAP™, y agentes anti-receptores de VEGF (p. ej., anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen a ellos específicamente), agentes inhibidores de EGFR (p. ej., anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen a ellos específicamente) tal como ABX-EGF (panitumumab), IRESSA™ (gefitinib), TARCEVA™ (erlotinib), agentes anti-Ang1 y anti-Ang2 (p. ej., anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a ellos o a sus receptores, p. ej., Tie2/Tek), agentes inhibidores anti-cinasa Tie2 (p. ej., anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen a ellos específicamente). Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden incluir uno o más agentes (p. ej., anticuerpos, regiones de unión a antígeno o receptores solubles) que se unen específicamente e inhiben la actividad de factores de crecimiento, tales como antagonistas del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF, también conocido como factor de dispersión) y anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a su receptor "c-met".
Otros agentes antiangiogénicos incluyen Campath, IL-8, B-FGF, antagonistas de Tek (Ceretti et al., en la publicación de EE. UU. N.º 2003/0162712; en la patente de EE. UU. N.º 6.413.932), agentes anti-TWEAK (p. ej., anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente, o antagonistas del receptor TWEAK soluble; véase, Wiley, en la patente de EE. UU. N.º 6.727.225), dominio desintegrina ADAM para antagonizar la unión de integrinas a sus ligandos (Fanslow et al., en la publicación de EE. UU. N.º 2002/0042368), anticuerpos o regiones de unión a antígeno anti-receptor eph y/o anti-efrina que se unen específicamente (en las patentes de EE. UU. N.º 5,981,245; 5,728,813; 5,969,110; 6.596.852, 6.232.447, 6.057.124 y miembros de su familia de patentes), y antagonistas anti-PDGF-BB (p. ej., anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente), así como anticuerpos o regiones de unión a antígeno que seunen específicamente a ligandos PDGF-BB y agentes inhibidores de cinasa PDGFR (p. ej., anticuerpos o regiones de unión antígeno que se unen a ellos específicamente).
Los agentes antiangiogénicos/antitumorales adicionales incluyen: SD-7784 (Pfizer, EE. UU.); cilengitida (Merck KGaA, Alemania, documento EPO 770622); pegaptanib octasódico, (Gilead Sciences, EE. UU.); alfastatina, (BioActa, RU); M-PGA, (Celgene, EE. UU., documento US 5.712.291); ilomastat, (Arriva, EE. UU., documento US 5.892.112); emaxanib, (Pfizer, EE. UU., documento US 5.792.783); vatalanib, (Novartis, Suiza); 2-metoxiestradiol, (EntreMed, EE. UU.); TLC ELL-12, (Elan, Irlanda); acetato de anecortavo, (Alcon, EE. UU.); alfa-D148 Mab, (Amgen, EE. UU.); CEP-7055, (Cephalon, EE. UU.); AcM anti-Vn, (Crucell, Países Bajos) DAC:antiangiogénico, (ConjuChem, Canadá); angiocidina, (InKine Pharmaceutical, EE. UU.); KM-2550, (Kyowa Hakko, Japón); SU-0879, (Pfizer, EE. UU.); CGP-79787, (Novartis, Suiza, documento EP 970070); tecnología ARGENT, (Ariad, EE. UU.); YIGSR-Stealth, (Johnson & Johnson, EE. UU.); fragmento E de fibrinógen, (BioActa, RU); inhibidor de la angiogénesi, (Trigen, RU); TBC-1635, (Encysive Pharmaceuticals, EE. UU.); SC-236, (Pfizer, EE. UU.); ABT-567, (Abbott, EE. UU.); metastatina, (EntreMed, EE. UU.); inhibidor de la angiogénesis, (Tripep, Suecia); maspin, (Sosei, Japón); 2-metoxiestradiol, (Oncology Sciences Corporation, EE. UU.); ER-68203-00, (IVAX, EE. UU.); Benefin, (Lane Labs, EE. UU.); Tz-93, (Tsumura, Japón); TAN1120, (Takeda, Japón); FR-111142, (Fujisawa, Japón, documento JP 02233610); factor plaquetario 4, (RepliGen, EE. UU., documento EP 407122); antagonista del factor de crecimiento del endotelio vascular, (Borean, Dinamarca); tratamiento contra el cáncer, (University of South Carolina, EE. UU.); bevacizumab (pINN), (Genentech, EE. UU.); inhibidores de la angiogénesis, (SUGEN, EE. UU.); XL 784, (Exelixis, EE. UU.); XL 647, (Exelixis, EE. UU.); AcM, integrina alfa5beta3, segunda generación, (Applied Molecular Evolution, EE. UU. y Medlmmune, EE. UU.); tratamiento génico, retinopatía, (Oxford BioMedica, RU); clorhidrato de enzastaurina (USAN), (Lilly, EE. UU.); CEP 7055, (Cephalon, EE. UU. y Sanofi-Synthelabo, Francia); BC 1, (Genoa Institute of Cancer Research, Italia); inhibidor de la angiogénesis, (Alchemia, Australia); antagonista de VEGF, (Regeneron, EE. UU.); rBPI 21 y antiangiogénico derivado de BPI, (XOMA, EE. UU.); PI 88, (Progen, Australia); cilengitida (pINN), (Merck KGaA, Alemania; Munich Technical University, Alemania, Scripps Clinic and Research Foundation, EE. UU.); cetuximab (INN), (Aventis, Francia); AVE 8062, (Ajinomoto, Japón); AS 1404, (Cancer Research Laboratory, Nueva Zelanda); SG 292, (Telios, EE. UU.); endostatina, (Boston Childrens Hospital, EE. UU.); ATN 161, (Attenuon, EE. UU.); ANGIOSTATINA, (Boston Childrens Hospital, EE. UU.); 2-metoxiestradiol, (Boston Childrens Hospital, EE. UU.); ZD 6474, (AstraZeneca, RU); ZD 6126, (Angiogene Pharmaceuticals, RU); PPI2458, (Praecis, EE. UU.); AZD 9935, (AstraZeneca, RU); AZD 2171, (AstraZeneca, RU); vatalanib (pINN), (Novartis, Suiza y Schering AG, Alemania); inhibidores de la ruta del factor tisular, (EntreMed, EE. UU.); pegaptanib (Pinn), (Gilead Sciences, EE. UU.); xantorrizol, (Yonsei University, Corea del Sur); vacuna, de base génica, de VEGF-2, (Scripps Clinic and Research Foundation, EE. UU.); SPV5.2, (Supratek, Canadá); SDX 103, (University of California en San Diego, EE. UU.); PX 478, (ProlX, EE. UU.); METASTATINA, (EntreMed, EE. UU.); troponina I (Harvard University, EE. UU.); SU 6668, (SUGEN, EE. UU.); OXI4503, (OXiGENE, EE. UU.); oguanidinas, (Dimensional Pharmaceuticals, EE. UU.); motuporamina C, (British Columbia University, Canadá); CDP 791, (Celltech Group, RU); atiprimod (pINN), (GlaxoSmithKline, RU); E 7820, (Eisai, Japón); CYC 381, (Harvard University, EE. UU.); AE 941, (Aeterna, Canadá); vacuna, angiogénesis, (EntreMed, EE. UU.); inhibidor del activador del plasminógeno urocinasa, (Dendreon, EE. UU.); oglufanida (pINN), (Melmotte, EE. UU.); inhibidores de HIF-1alfa, (Xenova, RU); CEP 5214, (Cephalon, EE. UU.); BAY RES 2622, (Bayer, Alemania); Angiocidina, (InKine, EE. UU.); A6, (Angstrom, EE. UU.); KR 31372, (Korea Research Institute of Chemical Technology, Corea del Sur); GW 2286, (GlaxoSmithKline, RU); EHT 0101, (ExonHit, Francia); CP 868596, (Pfizer, EE. UU.); CP 564959, (OSI, EE. UU.); CP 547632, (Pfizer, EE. UU.); 786034, (GlaxoSmithKline, RU); KRN 633, (Kirin Brewery, Japón); sistema de administración de fármacos, intraocular, 2-metoxiestradiol, (EntreMed, EE. UU.); anginex, (Maastricht University, Países Bajos, y Minnesota University, EE. UU.); ABT 510, (Abbott, EE. UU.); AAL 993, (Novartis, Suiza); VEGI, (ProteomTech, EE. UU.); inhibidores de factor de necrosis tumoral alfa, (National Institute on Aging, EE. UU.); SU 11248, (Pfizer, EE. UU. y SUGEN EE. UU.); ABT 518, (Abbott, EE. UU.); YH16, (Yantai Rongchang, China); S-3APG, (Boston Childrens Hospital, EE. UU. y EntreMed, EE. UU.); AcM, KDR, (ImClone Systems, EE. UU.); AcM, alfa5beta1, (Protein Design, EE. UU.); inhibidor de cinasa KDR, (Celltech Group, RU, y Johnson & Johnson, EE. UU.); GFB 116, (South Florida University, EE. UU. y Yale University, EE. UU.); CS 706, (Sankyo, Japón); profármaco combretastatina A4, (Arizona State University, EE. UU.); condroitinasa AC, (IBEX, Canadá); BAY RES 2690, (Bayer, Alemania); AGM 1470, (Harvard University, EE. UU., Takeda, Japón, y TAP, EE. UU.); AG 13925, (Agouron, EE. UU.); tetratiomolibdato, (University of Michigan, EE. UU.); GCS 100, (Wayne State University, EE. UU.) CV 247, (Ivy Medical, RU); CKD 732, (Chong Kun Dang, Corea del Sur); AcM, factor de crecimiento del endotelio vascular, (Xenova, RU); irsogladina (INN), (Nippon Shinyaku, Japón); RG 13577, (Aventis, Francia); WX 360, (Wilex, Alemania); escualamina, (pINN), (Genaera, EE. UU.); RPI 4610, (Sirna, EE. UU.); tratamiento contra el cáncer (Maririova, Australia); inhibidores de la heparanasa, (InSight, Israel); KL 3106, (Kolon, Coreo del Sur); Honokiol (Emory University, EE. UU.); ZK CDK, (Schering AG, Alemania); ZK Angio, (Schering AG, Alemania); ZK 229561, (Novartis, Suiza, y Schering AG, Alemania); XMP 300, (XOMA, EE. UU.); VGA 1102, (Taisho, Japón); moduladores del receptor de VEGF, (Pharmacopeia, EE. UU.); antagonistas de la VEcadherina-2, (ImClone Systems, EE. UU.); vasostatina, (National Institutes of Health, EE. UU.); vacuna, Flk-1, (ImClone Systems, EE. UU.); TZ 93, (Tsumura, Japón); TumStatin, (Beth Israel Hospital, EE. UU.); FLT1 soluble truncado (receptor del factor de crecimient del endotelio 1), (Merck & Co, EE. UU.); ligandos de Tie-2, (Regeneron, EE. UU.); e inhibidor de la trombospondina 1, (Allegheny Health, Education and Research Foundation, EE. UU.).
También se engloba en la presente invención una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos de fórmula I-IV en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos (denominados en conjunto en el presente documento materiales "portadores") y, si se desea, otros principios activos. Los compuestos activos de la presente invención pueden administrarse a través de cualquier vía adecuada, preferentemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento pretendido. Por ejemplo, los compuestos y composiciones de la presente invención pueden administrarse por vía oral, mucosal, tópica, rectal, pulmonar tal como por pulverizador de inhalación, o parenteral, incluido por vía intravascular, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, intramuscular, intraesternal y técnicas de infusión, en unidades de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables.
Pueden procesarse los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención de acuerdo con procedimientos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para su administración a pacientes, incluidos seres humanos y otros mamíferos.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. Preferentemente, la composición farmacéutica se prepara en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad en particular del principio activo. Los comprimidos o las cápsulas son ejemplos de unidades de dosificación de este tipo. Por ejemplo, pueden contener una cantidad de principio activo de aproximadamente 1 a 2000 mg, preferentemente de aproximadamente 1 a 500 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar ampliamente en función de la afección del paciente y de otros factores, pero, una vez más, puede determinarse usando procedimiento rutinarios.
La cantidad de compuestos que se administran y el régimen de dosificación para tratar una afección patológica con los compuestos y/o composiciones de la presente invención dependen de una variedad de factores, incluidos la edad, el peso, el sexo y el estado médico del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y la frecuencia de administración y el compuesto empleado en particular. Por tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero puede determinarse de forma rutinaria usando procedimientos estándar. Puede ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, o de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 20 mg/kg, o de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. Puede administrarse la dosis diaria en de una a cuatro dosis al día.
Con fines terapéuticos, los compuestos activos de la presente invención se combinan normalmente con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran por vía oral, pueden mezclarse los compuestos con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres de alquilo de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácido fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato sódico, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y después formar comprimidos o cápsulas para facilitar su administración. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada, como puede proporcionarse en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa.
En el caso de la psoriasis y otras afecciones de la piel, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de compuestos de la presente invención a la zona afectada de dos a cuatro veces al día.
Las formulaciones adecuadas para su administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para penetrar en la piel (p. ej., linimentos, lociones, pomadas, cremas o pastas) y gotas adecuadas para administración en los ojos, los oídos o la nariz. Una dosis tópica adecuada de principio activo de un compuesto de la invención es de 0,1 mg a 150 mg administrada de una a cuatro veces diariamente, preferentemente una o dos. Para administración tópica, el principio activo puede comprender del 0,001 % al 10 % p/p, p. ej., del 1 % al 2 % en peso de la formulación, aunque puede comprender hasta el 10 % p/p, pero preferentemente no más del 5 % p/p, y más preferentemente del 0,1 % al 1 % de la formulación.
Cuando se formulan en una pomada, pueden emplearse los principios activos con una base de pomada parafínica o miscible con agua. De forma alternativa, pueden formularse los principios activos en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, al menos el 30 % p/p de un alcohol polihídrico tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y sus mezclas. De forma deseable, la formulación tópica puede incluir un compuesto que potencie la absorción o la penetración del principio activo a través de la piel u otras zonas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de la penetración dérmica incluyen DMSO y análogos relacionados.
También pueden administrarse los compuestos de la presente invención mediante un dispositivo transdérmico. Preferentemente, la administración transdérmica se logrará usando un parche de tipo depósito y membrana porosa
o de una variedad de matriz sólida. En cualquiera de los casos, se administra el agente activo continuamente desde el depósito o las microcápsulas a través de una membrana hacia el adhesivo permeable al agente activo, que está en contacto con la piel o la mucosa del receptor. Si el agente activo se absorbe a través de la piel, se administra al receptor un flujo controlado y predeterminado del agente activo. En el caso de las microcápsulas, el agente encapsulador también puede funcionar como la membrana.
La fase oleosa de las emulsiones de la presente invención puede constituirse a partir de ingredientes conocidos de manera conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o tanto con una grasa como con un aceite. Preferentemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como estabilizante. También se prefiere incluir tanto un aceite como una grasa. Conjuntamente, el/los emulsionante(s) con o sin estabilizador(es) constituyen la llamada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituye la llamada base de pomada emulsionante que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones de crema. Los emulsionantes y estabilizantes de emulsiones adecuados para su uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, lauril sulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera u otros materiales bien conocidos en la técnica.
La elección de aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en el logro de las propiedades cosméticas deseadas, dado que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites de uso probable en formulaciones de emulsión farmacéutica es muy baja. Por tanto, preferentemente, la crema debería ser un producto no graso, que no manche y lavable con consistencia adecuada para evitar fugas de tubos u otros recipientes. Pueden usarse ésteres de alquilo mono o dibásicos, de cadena lineal o ramificada tales como diisoadipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo o una combinación de ésteres de cadena ramificada. Pueden usarse solos o en combinación, en función de las propiedades requeridas. De forma alternativa, pueden usarse lípidos de punto de fusión elevado, tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica en los ojos también incluyen colirios, en los que los principios activos se disuelven o suspenden en un portador adecuado, especialmente un disolvente acuoso para los principios activos. Preferentemente, los principios activos están presentes en tal formulación en una concentración del 0,5 al 20 %, de forma ventajosa del 0,5 al 10 % y particularmente de aproximadamente el 1,5 % p/p.
Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles para inyección. Pueden prepararse estas soluciones o suspensiones a partir de polvos o gránulos estériles usando uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para administración oral o usando otros agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión. Pueden disolverse los compuestos en agua, polietilenglicol, propilenglicol, EtOH, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico, goma tragacanto y/o diversos tampones. En la técnica farmacéutica se conocen bien y ampliamente otros adyuvantes y modos de administración. También puede administrarse el principio activo por inyección como una composición con portadores adecuados, incluidos solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización con codisolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80).
La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, convencionalmente se emplean como disolvente o medio de suspensión aceites fijos estériles. Con este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo suave, incluidos mono- o diglicéridos sintéticos. Además, pueden usarse ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Para administración pulmonar, puede administrarse la composición farmacéutica en forma de un aerosol o con un inhalador, incluido un aerosol de polvo seco.
Pueden prepararse supositorios para administración rectal del fármaco mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a las temperaturas habituales pero líquidos a la temperatura rectal y que, por lo tanto, se fundirán en el recto y liberarán el fármaco.
La composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como
5 esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. Adicionalmente, pueden prepararse comprimidos y píldoras con recubrimientos entéricos. Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Lo anterior es meramente ilustrativo de la invención y no se pretende que limite la invención a los compuestos 10 divulgados, que se definen en las reivindicaciones adjuntas.
No se esperan efectos toxicológicos inaceptables cuando se administran compuestos de la presente invención de acuerdo con la presente invención.
Claims (7)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionándose el compuesto de N-(4-terc-butilfenil)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida; N-(4,4-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida; N-(4-espiro-1'-ciclopropan-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida; N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida; 2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]-N-{3-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}nicotinamida; N-(4-terc-butilfenil)-2-[(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida; N-{3,3-dimetil-1-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilcarbonil]-2,3-dihidro-1H-indol-6-il}-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4ilmetil)amino]nicotinamida; 2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]-N-[3-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetoxi]-5-(trifluorometil)fenil]nicotinamida; N-(1-acetil-3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)amino]nicotinamida; N-(4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-7-quinolinil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-ilmetil)-amino)-3-piridincarboxamida; N-(5-terc-butilisoxazol-3-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino]nicotinamida; N-(4,4-dimetil-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-7-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida; N-[4-terc-butil-3-(2-dimetilamino-acetilamino)-fenil]-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida; N-(5,5-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepin-8-il)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida; N-(3-((((2S)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)-4-(pentafluoroetil)fenil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3piridincarboxamida; 2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-N-(4-trifluorometil-fenil)-nicotinamida; N-(4-pentafluoroetil-fenil)-2-[(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)-amino]-nicotinamida; N-(3-((((2R)-1-metil-2-pirrolidinil)metil)oxi)-4-(trifluorometil)fenil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3piridincarboxamida;N-(4-(pentafluoroetil)-3-(((2S)-2-pirrolidinilmetil)oxi)fenil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3piridincarboxamida; 5-fluoro-N-(4-(pentafluoroetil)fenil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metilamino)-N-(4,4-dimetil-2-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-7-il)nicotinamida; N-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 5-fluoro-N-(3-metil-4-(1-metiletil)fenil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; N-(4-bromofenil)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; N-(2-etil-1,3-benzoxazol-5-il)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 5-fluoro-N-(4-((1-metiletil)oxi)fenil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-N-(4-((trifluorometil)oxi)fenil)-3-piridincarboxamida; 5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-N-(3-(trifluorometil)fenil)-3-piridincarboxamida; 5-fluoro-N-(2-(1-metiletil)-1,3-benzotiazol-5-il)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 5-fluoro-N-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 5-fluoro-N-(4-metil-3-(trifluorometil)fenil)-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 5-fluoro-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)-N-(4-(trifluorometil)fenil)-3-piridincarboxamida;5-fluoro-N-(3-metil-4-(1-metiletil)fenil)-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 5-fluoro-N-(4-(1-metiletil)fenil)-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; N-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-5-fluoro-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; 5-fluoro-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)-N-(4-((trifluorometil)oxi)fenil)-3-piridincarboxamida;5 N-(3-cloro-4-(trifluorometil)fenil)-5-fluoro-2-((1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida; N-(3,3-dimetil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)-5-fluoro-2-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-ilmetil)amino)-3-piridincarboxamida.
- 2. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la reivindicación 1.
-
- 3.
- Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en la preparación de un medicamento para tratar el cáncer en 10 un sujeto.
- 4. Uso de la reivindicación 3 que comprende una combinación con un compuesto seleccionado de agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y agentes misceláneos.
-
- 5.
- Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en la preparación de un medicamento para tratar la 15 angiogénesis o la retinopatía diabética en un sujeto.
-
- 6.
- Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en la preparación de un medicamento para tratar trastornos relacionados con KDR o trastornos relacionados con la proliferación en un mamífero.
-
- 7.
- Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó 2 en la preparación de un medicamento para reducir el flujo sanguíneo en un tumor en un sujeto o reducir el tamaño del tumor en un sujeto.
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