MXPA06008327A - Compuestos y procedimientos para uso - Google Patents
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Abstract
Los compuestos seleccionados son eficaces para la profilaxis y tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por HGF. La invención abarca nuevos compuestos, análogos profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas y procedimientos para la profilaxis y tratamiento de enfermedades y otros trastornos o afecciones que implican cáncer y similares. La presente invención también se refiere a procedimientos para preparar tales compuestos asícomo a intermediosútiles en tales procedimientos.
Description
COMPUESTOS Y PROCEDIMIENTOS PARA USO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención está en el campo de agentes farmacéuticos y se refiere específicamente a compuestos, composiciones, usos y procedimientos para tratar la inflamación, angiogénesis y cáncer. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las proteína guinasas representan una gran familia de proteínas que desempeñan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, manteniendo el control sobre la función celular. Una lista parcial de tales quinasas incluye abl, Akt, bcr-abl, Blk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3 , CDK4, CDK5 , CDK6, CDK7, CDK8, CDK9 , CDK10, cRafl, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3 , ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3 , FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes, y Zap70. La inhibición de tales quinasas se ha convertido en una diana terapéutica importante . Se sabe que ciertas enfermedades están asociadas con la angiogénesis desregulada, por ejemplo neovascularización ocular, tal como retinopatías (incluyendo retinopatía diabética) , degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, enfermedad inflamatoria, tal como una enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide) u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónica, aterosclerosis arterial o después de transplante, endometriosis y enfermedades neoplásicas, por ejemplo los denominados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias) . En el centro de la red que regula el crecimiento y la diferenciación del sistema vascular y sus componentes, ambos durante el desarrollo embriónico y el crecimiento normal, y en un amplio número de anomalías y enfermedades patológicas, se encuentra el factor angiogénico conocido como factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF; originariamente denominado "factor de permeabilidad vascular", VPF) junto con sus receptores celulares (véase G. Breier y col., Trends in Cell Biology, 6:454-456 (1996)). VEGF es una glicoproteína dimérica de 46-kDa unida por enlaces disulfuro relacionada con el "factor de crecimiento derivado de plaquetas" (PDGF) ; se produce mediante líneas celulares normales y líneas celulares tumorales; es un mitógeno específico de células endoteliales; muestra actividad angiogénica en sistemas de ensayo in vivo (por ejemplo, córnea de conejo) ; es quimiotác ico para células endoteliales y monocitos; e induce activadores de plasminógeno en células endoteliales, que están implicadas en la degradación proteólica de la matriz extracelular durante la formación de capilares. Se conocen varias isoformas de VEGF, que muestran actividad biológica comparable, pero que difieren en el tipo de células que las secretan y en su capacidad de unión a heparina. Además, hay otros miembros de la familia de VEGF, tales como "factor de crecimiento de placenta" (PIGF) y VEGF-C. Los receptores de VEGF (VEGFR) son tirosina quinasas de receptor transmembranoso. Se caracterizan por un dominio extracelular con siete dominios de tipo inmunoglobulina y un dominio tirosina quinasa intracelular. Se conocen varios tipos del receptor de VEGF, por ejemplo VEGFR-1 (también conocido como flt-1) , VEGFR-2 (también conocido como KDR) , y VEGFR-3. Un gran número de tumores humanos, especialmente glio as y carcinomas, expresa altos niveles de VEGF y sus receptores. Esto conduce a la hipótesis de que el VEGF liberado por las células tumorales estimula el crecimiento de capilares sanguíneos y de la proliferación del endotelio tumoral de una manera paracrina y a través de un mejor suministro de sangre, acelera el crecimiento tumoral. El aumento de la expresión de VEGF podría explicar la existencia de edema cerebral en pacientes con glioma. Se muestran evidencias directas del papel de VEGF como factor de angiogénesis tumoral in vivo en estudios en los que la expresión de VEGF o la actividad de VEGF se inhibió. Esto se consiguió con anticuerpos anti-VEGF, con mutantes de VEGFR-2 dominante-negativos que inhibieron la transducción de señales, y con técnicas de ARN de VEGF antisentido. Todos los enfoques condujeron a la reducción del crecimiento de las líneas celulares de glioma u otras líneas de células tumorales in vivo como resultado de la angiogénesis tumoral inhibida. La angiogénesis se considera un prerrequisíto absoluto para tumores que crecen más de un diámetro de aproximadamente 1-2 m ; hasta este límite, el oxígeno y los nutrientes pueden suministrarse a las células tumorales por difusión. Cada tumor, independientemente de su origen y de su causa depende de esta forma de la angiogénesis para su crecimiento después de que haya alcanzado un cierto tamaño. Tres mecanismos principales desempeñan una parte importante en la actividad de los inhibidores de angiogénesis contra tumores: 1) inhibición de crecimientos de vasos, especialmente capilares, en tumores que permanecen avasculares, con el resultado de que no se produce un crecimiento tumoral neto debido al equilibrio que se consigue entre la muerte y proliferación celular; 2) prevención de la migración de células tumorales debido a la ausencia del flujo sanguíneo a y desde los tumores; y 3) inhibición de la proliferación de células endoteliales, evitando de esta forma el efecto estimulante del crecimiento de paracrina ejercido en el tejido adyacente por las células endoteliales que normalmente revisten los vasos. Véase R. Connell y J. Beebe, Exp. Opin. Ther. Patents, 11:77-114 (2001). Los VEGF son únicos en cuanto a que son los únicos factores de crecimiento angiogénicos que se sabe que contribuyen con la hiperpermeabilidad vascular y a la formación de edema. De hecho, parece que la hiperpermeabilidad vascular y el edema que se asocia con la expresión o administración de muchos otros factores de crecimiento están mediados por la producción de VEGF. Las citoquinas inflamatorias estimulan la producción de VEGF. La hipoxia se produce en una regulación positiva marcada de VEGF en numerosos tejidos, de ahí que situaciones que implican infarto, oclusión, isquemia, anemia, o deterioro circulatorio induzcan típicamente respuestas mediadas por VEGF/VPF. La hiperpermeabilidad vascular, el edema asociado, cambio transendotelial alterado y extravasación macromolecular, que suele ir acompañada de diapédesis, pueden dar lugar a una deposición excesiva de matriz, proliferación estromal aberrante, fibrosis, etc. Por tanto, la hiperpermeabilidad mediada por VEGF puede contribuir significativamente a trastornos con estas características etiológicas . Como tales, los reguladores de la angiogénesis se han convertido en una diana terapéutica importante . El receptor de factor de crecimiento de hepatocitos ("c-Met") es la única tirosina quinasa de receptor que se demuestra que está sobreexpresada en una variedad de cánceres. c-Met típicamente comprende, en su forma nativa, una proteína tirosina quinasa transmembrana heterodimérica de 190-kDa (una cadena a de 50 kDa y una cadena ß de 145 kDa unida por enlaces disulfuro) (Porc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos, 84:6379-6383 (1987)). c-Met se expresa principalmente en células epiteliales y la estimulación de c-Met da lugar a la dispersión, angiogénesis, proliferación y metástasis (véase Cytokine and Growth Factor Reviews, 13:41-59 (2002) ) . El ligando para c-Met es un factor de crecimiento de hepatocitos (también conocido como factor de dispersión, HGF y SF) . HGF es una proteína heterodimérica secretada por células de origen mesodérmico (Nature, 327:239-242 (1987);
J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990)). Se han descrito diversas actividades biológicas para HGF a través de la interacción con c-Met (Hepatocyte Growth Factor- Scatter Factor (HGF-SF) and the c-Met Receptor,
Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 67-79
(1993)). El efecto biológico de HGF/SF puede depender en parte de la célula diana. HGF induce una variedad de actividades biológicas en células epiteliales, incluyendo mitogénesis, estimulación de la motilidad celular y promoción de la invasión de matriz (Biochem. Biophys. Res. Comm., 122:1450-1459 (1984); Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. ., 88:415-419 (1991)). Estimula la motilidad y la invasión de células de carcinoma, estando implicado lo primero en la migración de células requerida para la metástasis. HGF también puede actuar como un "factor de dispersión", una actividad que promueve la disociación de células epiteliales y endoteliales vasculares (Nature, 327:239-242
(1987); J. Cell Biol., 111:2097-2108 (1990); EMBO J. , 10:2867-2878 (1991); Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos, 90:649-653 (1993)). Por lo tanto, se cree que HGF es importante en la invasión tumoral (Hepatocyte Growth Factor-Scatter Factor (HGF-SF) and the C-Met Receptor, Goldberg and Rosen, eds., Birkhauser Verlag-Basel, 131-165 (1993) ) . HGF y c-Met se expresan a niveles anormalmente altos en una gran variedad de tumores sólidos. Se han observado niveles altos de HGF y/o c-Met en el hígado, mama, páncreas, pulmón, riñon, vejiga, ovario, cerebro, próstata, vesícula biliar y tumores de mieloma además de muchos otros. El papel de HGF/c-Met en la metástasis se ha investigado en ratones usando líneas celulares transformadas con HGF/c-Met (J. Mol. Med., 74:505-513
(1996) ) . Se ha sugerido que la sobreexpresión del oncogén de c-Met desempeña un papel en la hepatogénesis y progresión de tumores tiroideos derivados del epitelio folicular (Oncogene, 7:2549-2553 (1992)). HGF es un morfogen (Development, 110:1271-1284 (1990); Cell, 66:697-711 (1991)) y un factor angiogénico potente (J. Cell Biol., 119:629-641 (1992) ) . El reciente trabajo en la relación entre la inhibición de la angiogénesis y la supresión o inversión de la progresión tumoral muestra una gran promesa en el tratamiento del cáncer (Nature, 390:404-407 (1997)), especialmente el uso de múltiples inhibidores de angiogénesis en comparación con el efecto de un único inhibidor. La angiogénesis puede estimularse mediante HGF, así como mediante el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) .
La angiogénesis, el proceso de ramificación de nuevos vasos sanguíneos desde la vasculatura y arteriogénesis existente, el remodelamiento de vasos pequeños en vasos de conducto más grandes son aspectos fisiológicamente importantes del crecimiento vascular en tejidos adultos. Estos procesos del. crecimiento vascular se requieren para procesos beneficiosos tales reparación de tejidos, curación de heridas, recuperación de isquemia tisular y ciclo menstrual . También se requieren para el desarrollo de afecciones patológicas tales como crecimiento de mioplasias, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, ciertas formas de la degeneración macular y ciertas patologías inflamatorias . La inhibición del crecimiento vascular en estos contextos también ha mostrado efectos beneficiosos en modelos animales precl nicos . Por ejemplo, la inhibición de la angiogénesis bloqueando el factor de crecimiento endoteliar vascular o su receptor ha dado lugar a la inhibición del crecimiento tumoral y a retinopatía. Además, el desarrollo de pannus patológico en artritis reumatoide implica angiogénesis y debe bloquearse por inhibidores de angiogénesis. La capacidad para estimular el crecimiento vascular tiene una utilidad potencial para el tratamiento de patologías inducidas por isquemia tales como infarto de miocardio, enfermedad de arteria coronaria, enfermedad vascular periférica y apoplejía. La ramificación de nuevos vasos y/o la expansión de pequeños vasos en tejidos isquémicos previenen la muerte de tejido isquémico e induce la reparación de tejidos. Se sabe que ciertas enfermedades están asociadas con la angiogénesis desregulada, por ejemplo neovascularización ocular, tal como retinopatías (incluyendo retinopatía diabética) , degeneración macular relacionada con la edad, psoriasis, hemangioblastoma, hemangioma, arteriosclerosis, enfermedad inflamatoria, tal como una enfermedad inflamatoria reumatoide o reumática, especialmente artritis (incluyendo artritis reumatoide) , u otros trastornos inflamatorios crónicos, tales como asma crónica, aterosclerosis arterial o después de transplante, endometriosis, y enfermedades neoplásicas, por ejemplo los denominados tumores sólidos y tumores líquidos (tales como leucemias) . El tratamiento de la malaria y de enfermedades virares relacionadas también pueden estar mediado por HGF y c-Met. También se han observado niveles elevados de HGF y c-Met en situaciones no oncológicas, tales como hipertensión, infarto de miocardio y artritis reumatoide. Se ha observado que los niveles HGF aumentan en el plasma de pacientes con insuficiencia hepática (Gohda y col., supra) y en el plasma (Hepatol., 13:734-750 (1991)) o suero (J. Biochem., 109:8-13 (1991) ) de animales con lesión hepática inducida experimentalmente. Se ha demostrado que HGF es un mitógeno para ciertos tipos de células, incluyendo melanocitos, células tubulares renales, queratinocitos, ciertas células endoteliales y células de origen epitelial (Biochem. Biophys. Res. Commun., 176:45-51 (1991); Biochem. Biophys. Res. Commun., 174:831-838 (1991); Biochem., 30:9768-9780 (1991); Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 88:415-419 (1991)). Se ha postulado que tanto HGF como el protooncogen c-Met desempeñan un papel en las reacciones microgliales para lesiones del SNC (Oncogene, 8:219-222 (1993)). En vista del papel de HGF y/o c-Met en la potenciación o promoción de tales enfermedades o afecciones patológicas, sería útil tener un medio para reducir o inhibir sustancialmente uno o más de los efectos biológicos de HGF y su receptor. De esta forma, sería útil un compuesto que reduzca el efecto de HGF. Las células T desempañan un papel importante en la regulación de las respuestas inmunes y son importantes para establecer inmunidad contra patógenos. Además, las células T suelen activarse durante enfermedades autoinmunes inflamatorias, tales como artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, diabetes de tipo I, esclerosis múltiple, enfermedad de Sjogren, miastenia grave, psoriasis y lupus. La activación de células T también es un componente importante del rechazo de transplantes, reacciones alérgicas y asma. Las células T se activan mediante antígenos específicos a través del receptor de células T (TCR) que se expresa sobre la superficie celular. Esta activación provoca una serie de cascadas de señalización intracelular mediadas por enzimas expresadas en la célula (Kane, LP y col. Current Opinión in Immunol. 200, 12, 242). Estas cascadas conducen a eventos de regulación de genes que dan lugar a la producción de citoquinas, como interleuquina-2 (IL-2) . IL-2 es una citoquina importante en la activación de células T, que conduce a la proliferación y amplificación de respuestas inmunes específicas. Una clase de enzimas que se considera importante en la transducción de señales es la enzima quinasa. Los miembros de la familia SRC de las tirosina quinasas incluyen, por ejemplo: Lck, Fyn(B), Fyn(T), Lyn, Src, Yes, Hck, Fgr y Blk
(para un análisis, véase: Bolen, JB, y Brugge, JS Annu.
Rev. Immunol 1997, 15, 371) . Los estudios de interrupción de genes sugieren que la inhibición de algunos miembros de la familia SRC de quinasas conducirá potencialmente a un beneficio terapéutico. Los ratones Src (-/-) tienen anomalías en la remodelación ósea u osteoporosis (Soriano, P. Cell 1991, 64, 693) , lo que sugiere que la inhibición de esta quinasa debe ser útil en enfermedades de resorción ósea, tales como osteoporosis. Los ratones Lck(-/-) tienen defectos en la maduración y activación de células T
(Anderson, SJ y col. Adv. Immunol . 1994, 56, 151), lo que sugiere que la inhibición de esta quinasa debe ser útil en enfermedades de inflamación mediada por células T. Además, se han identificado pacientes humanos con mutaciones que realizan la actividad de quinasa Lck (Goldman, FD y col. J. Clin. Invest.1998, 102, 421). Estos pacientes padecen un trastorno de inmunodeficiencia combinada grave (SCID) . Sin desear insinuar que los compuestos descritos en la presente invención poseen actividad farmacológica sólo en virtud de un efecto en un único proceso biológico, se cree que los compuestos modulan la activación de células T mediante la inhibición de una o más de las proteína quinasas múltiples implicadas en etapas de transducción de señales tempranas que conducen a la activación de células T, por ejemplo, mediante la inhibición de la quinasa Lck. La familia de quinasas Src también es importante para la señalización corriente debajo de otros receptores celulares inmunes. Fyn, como Lck, está implicado en la señalización de TCR en células T (Appleby, MW y col . Cell 1992, 70, 751) . Hck y Fgr están implicados en la señalización del receptor Fe? que conduce a la activación de neutrófilos (Vicentini, L. y col. J. Immunol. 2002, 168, 6446) . Lyn y Src también participan en la señalización de receptor Fe? que conduce a la liberación de la histamina y a otros mediadores alérgicos (Turner, H. y Kinet, J-P Nature 1999, 402, B24) . Estos hallazgos sugieren que los inhibidores de la familia de quinasa Src pueden ser útiles para tratar enfermedades alérgicas y asma. La publicación PCT WO 03/000660 describe compuestos de fenilo sustituidos . Las quinolinas sustituidas se describen en la Patente de Estados Unidos N° 6.143.764. El documento WO 02/32872 describe quinolinas sustituidas. El documento WO 00/47212 describe derivados de quinazolina sustituidos.
Los compuestos de la presente invención no se han descrito para el tratamiento del cáncer e inflamación. SUMARIO DE LA INVENCIÓN Una clase de compuestos útiles en el tratamiento del cáncer y la angiogénesis se define por la Fórmula I X. s RJ 'A' R en la que R se selecciona entre arilo sustituido o sin sustituir, heterocíclilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, H, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir y alquinilo sustituido o sin sustituir; en la que R1 se selecciona entre heterociclilo de 5-14 miembros que contiene nitrógeno, sustituido o sin sustituir, en la que A es un anillo bicíclico de diez miembros opcionalmente sustituido que comprende al menos un anillo aromático; en la que X se selecciona entre O, S, NR2 y CR3R4; en la que Y se selecciona entre -NRb(CR3R4)p-, NRbC(=0) (CR3R)P-, -NRbC (=0)NRb (CR3R)p- , -NRbC (=0) (CR3R4)pO- , -NRbC(=0)0(CR3R4)p-, -NRbC(=S) (CR3R4)p-, -NRC(=NRa) (CR3R4)p-, -NRbS02- (CR3R)P-, -0C(=0) (CR3R4)p-, -0(CR3R4)p-, -(CR3R4)P-S(=0)t-, -(CR3R4)p-, -S(=0)2NRb(CR3R4)p-, -S (=0) t (CR3R)P- , -C(=0) (CR3R4)P-, -C(=NRa)NH(CR3R4)p-, -C (=S) NH (CR3R4)p- y -C (=0)NH (CR3R4)P-; donde Y está en cualquier dirección; en la que cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, R5R5N- (C=0) -, y R5-(=0)-; donde cada uno de Ra y R está opcionalmente sustituido; en la que R2 se selecciona entre H, alquilo, haloalquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo y R5-carbonilo; en la que cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre H, alquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, R6 y alquilo sustituido con R6; en la que R5 se selecciona entre H, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo; en la que R6 se selecciona entre ciano, -OR2, -SR2, halo, -S02R2, -C(=0)R2, -S02NR2R5, -NR5C (=0) OR2, NR5C(=0)NR5R2, -NR5C(=0)R2, -C02R2, -C(=0)NR2R5 y -NR2R5; en la que p es O, 1, 2 ó 3; y en la que t es 0 , 1 ó 2 ; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que R no sea metilo cuando Y sea -C02- . La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I en la que R se selecciona entre H, arilo de 6-10 miembros, heterociclilo de 4-10 miembros, cicloalquilo de 4-6 miembros, alquilo Ci-ß, alquenilo C2-6 y alquinilo C2.5; donde R está sustituido o sin sustituir; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes . La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I en la que R es fenilo o naftilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I en la que R es un anillo heterociclilo sustituido o sin sustituir seleccionado entre pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 2, 3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo y tienilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes. La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula I en la que R es cicloalquilo de 4-6 miembros seleccionado entre ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I en la que R se selecciona entre metilo, etilo, propilo, butilo y pentilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I en la que R se selecciona entre etenilo y propenilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes . La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I en la que R es H; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I en la que A se selecciona entre
donde R7 se selecciona entre H, halo y alquilo C?_3; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes . La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I en la que R1 se selecciona entre heterociclilo de
6 miembros y heterociclilo bicíclico de 9-10 miembros; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I en la que R1 se selecciona entre heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I en la que R1 es
donde el anillo T se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; donde Z se selecciona entre N o CH; donde R10 es uno o más sustituyentes seleccionados entre R50-; y donde R5 se selecciona entre alquilo .6, haloalquilo C?-6, alquil C?-6-amino-alquilo C?_6, aril-alquilo C?_e, heterociclil-alquilo C?_6, cicloalquil-alquilo C?_6, arilo, heterociclilo y cicloalquilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I en la que R1 se selecciona entre
y donde R10 se selecciona entre alcoxi C?_3, alquil Cx. 2-amino-alcoxi C?_3, fenil-alcoxi C?_3/ heterociclil de 5-6 miembros-alcoxi C?_3 y cicloalquil C4_6-alcoxi C?_3; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I en la que R1 se selecciona entre 6, 7-dimetoxi-4-quinolinilo, 6-metoxi-7- (dimetilaminopropoxi) -4-quinolinilo, 6, 7-dimetoxi-4-quinazolinilo y 6-metoxi-7-(dimetilaminopropoxi) - -quinazolinilo; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes , La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I en la que Y se selecciona entre -NH(CH2)P-, -NHC(=0) (CH2)p-, -NHC(=0) (CH2)P0-, -NHC (=0) O (CH2)p- , -(CH2)p-NHC(=0)-7 -NHC(=0)NH-, -C (=0) 0- , -NHS02- y -C (=0) NH (CH2)P- ; y en la que p es 0, 1 ó 2; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I en la que Y se selecciona entre -NH-, -NHCH2-, -NH(CH2)2-, -NH(CH2)3-, -NHC (=0) CH2- , -NHC (=0) (CH2) 2- , NHC(=0)-, -NHC(=0)CH20-, -NHC (=0) 0CH2- , -NHC(=0)NH-, (CH2)NHC(=0) -, -C(=0)0-, -NHS02- y -C (=0) NHCH2- ; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes . La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I en la que R se selecciona entre etilo, isopropilo, (CH3)3CCH2-, etenilo y un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 2-pirrolidinilo, 2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridílo, 8-quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofur-7-ílo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-ilo, l,3-benzodioxol-4-ilo, 4-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-tienilo y 2-tienilo; donde A es naftilo; donde X es -0- o -CH2-; donde Y se selecciona entre -NHC(=0)-, -NHC(=0) (CH2)-, -NHC(=0) (CH2)2-, - (CH2)p-NHC (=0) - , NHC(=0)NH- y -NHS02-; y donde R1 se selecciona entre 6,7-dimetoxi-4-quinolinilo, 6-metoxi-7- (dimetilaminopropoxi) -4-quinolinilo, 6, 7-dimetoxi-4-quinazolinilo y 6-metoxi-7- (dimetilaminopropoxi) -4-quinazolinilo; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes . La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos seleccionados entre N- (6- ( (6, 7-bis (metiloxí) - -quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -2- (metiloxi) enzamida; N- (6- ( (6, 7-¿is (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-fluoro-2-naftalenil) -2-tiofencarboxamida; N- {5-fluoro-6- [6-metoxi-7- (3-morfolin- -il-propoxi) -quinolin-4-iloxi] -naftalen-2-il} -2-metoxi-benzamida; N- (6- ( (6, 7-Jis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -7-fluoro-2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-5-carboxamida; N- (6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -5-fluoro-2- (metiloxi) benzamida;
N- (6- (6 , 7 -bis (metiloxi) -4 -quinolinil) oxi) -2-naftalenil - 3 - cianobenzamida ; N- (6- (6 , 7 -Jbis (metiloxi) -4 -quinolinil) oxi) -2-naftalenil ciclobutancarboxamida ; N- (6- (6 , -bis (metiloxi) - -quinolinil) oxi) -2-naftalenil -2- (2-tienil) acetamida; N- (6- (6 , 7-bis (metiloxi) -4 -quinolinil) oxi) -2-naftalenil -2- (etiloxi) benzamida ; N- (6- (6, 7-£>is (metiloxi) - -quinolinil) oxi) -2-naftaleníl -4- (metiloxi) -3-tiofencarboxamida; N- (6- (6, 7-jbis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil -3-metil-2-tiofencarboxamida; N- (6- (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil -5-cloro-2- (metiloxi) benzamida; N- (6- (6, 7-jbis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil -2- (metiloxi) -3-piridincarboxamida; N- (6- (6, 7-jbís(metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil -2-tiofencarboxamida; N- (6- (6 , 7-jbis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil -3-bromobenzamida; N- (6- (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil -1-metil-líí-imidazol-5-carboxamida; N- (6- (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil -4- (metiloxi) benzamida; N- (6- (6, 7-bis(metiloxi) - -quinolinil) oxi) -5-fluoro-2-naftalenil -3-tiofencarboxamida; N- (6- (6, 7-Jbís (metiloxi) - -quinolinil) oxi) -5-fluoro-2-naftalenil -4- (metiloxi) -3-tiofencarboxamida;
N- (6- ( (6, 7 -bis (metiloxi) - -quinolinil) oxi) -5-fluoro-2-naftalenil) -5-fluoro-2- (metiloxi) benzamida; N- (6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-fluoro-2-naftalenil) -2- (metiloxi) benzamida; N- (6- ( (6, 7-ibis (metiloxi) - -quinolinil) oxi) -5-fluoro-2-naftalenil) benzamida; N- (5-fluoro-6- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -2-tiofencarboxamida; N- (5-fluoro-6- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -3-tiofencarboxamida; 3- (acetilamino) -N- (6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) benzamida; N- (6- ( (6,7-Jbís(metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-fluoro-2-naftalenil) -2- (metiloxi) -3-piridincarboxamida; y N- (6- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -2-tiofencarboxamida. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula I'
R1 ^ R
en la que R se selecciona entre a) arilo sustituido o sin sustituir, b) heterociclilo sustituido o sin sustituir, c) cicloalquilo sustituido o sin sustituir, d) cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, e) H, f) alquilo sustituido o sin sustituir, g) alquenilo sustituido o sin sustituir, h) alquinilo sustituido o sin sustituir, i) alquilaminocarbonilo, j ) aminocarbonilo, y k) ciano; en la que R1 es
donde el anillo T se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; donde Z se selecciona entre N o CRX; donde Rx se selecciona entre H, CN, NH2, F, alquilcarbonilamino y alquilaminocarbonilo; donde R10 es uno o más sustituyentes seleccionados entre H, alcoxi C?-6, haloalcoxi C?-6, alquil Ci-s-amino-alcoxi C -6, aril-alcoxi C?-6, heterociclil-alcoxi C?_6, cicloalquil-alcoxi CX-6, heterociclil- (hidroxialcoxi) C?-6, cicloalquil- (hidroxialcoxi) C?-6, aril- (hidroxialcoxi) Ci-s, alcoxi C?_e-alcoxi, ariloxi-alcoxi GL-6, heterocicliloxi-alcoxi Ca-6, cicloalquiloxi-alcoxi C?_6, ariloxi, heterocicliloxi y cicloalquiloxi; donde R11 se selecciona entre amino, alquilamino, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo y H, donde A se selecciona entre los siguientes: ) O l n
¡V H- ?p O PJ U
ah
donde X se selecciona entre 0, S, NR2 y CR3R4; donde Y se selecciona entre -NRb(CR3R4)p-, NRbC(=0) (CR3R4)P-, -NRbC(=0)NRb(CR3R4)p-, -NRbC(=0) (CR3R4)pO-, -NRbC(=0)0(CR3R4)p-, -NRbC(=S) (CR3R4)p-, -NRbC(=NRa) (CR3R4)p-, -NRbS02-(CR3R4)p-, -0C(=0) (CR3R4)p-, -0(CR3R4)p-, -(CR3R4)P-S(=0)t-, -(CR3R4)P-, -S(=0)2NR (CR3R4)p-, -S (=0) t (CR3R4) P- , -C(=0) (CR3R4)P-, -C(=0)S(CR3R4)p-, -C (=NRa) NR (CR3R4)P- , C(=S)NH(CR3R4)P- y -C (=0)NRb (CR3R4)P- ; donde Y está en cualquier dirección; donde cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, RSR5N- (C=0) - y R5- (=0)-; donde cada uno de Ra y R está opcionalmente sustituido; donde cada uno de Rc, Rd, Re y Rf se selecciona independientemente entre H, y alquilo C?_3; donde cada uno de Rc, Rd, Re y Rf está opcionalmente sustituido; donde R2 se selecciona entre H, alquilo, haloalquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo y R5-carbonilo; donde cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre H, alquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, R6 y alquilo sustituido con R6; donde R5 se selecciona entre H, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo; donde R6 se selecciona entre ciano, -OR2, -SR2, halo, -S02R2, -C(=0)R2, -S02NR2R5, -NR5C (=0) OR2, -NR5C (=0)NR5R2, -NR5C(=0)R2, -C02R2, -C(=0)NR2R5 y -NR2R5; donde R7 se selecciona entre H, halo y alquilo C?_3; donde R10 es uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi C?_6, haloalcoxi C?-6, alquil C?_5-amino-alcoxi C?-6, aril-alcoxi C?-6, heterociclil-alcoxi C?_6, cicloalquil-alcoxi C?_6, heterociclil- (hidroxialcoxi) C?_6, cicloalquil- (hidroxialcoxi) C?-6, aril- (hidroxialcoxi) C?_6, alcoxi C?-S-alcoxi, ariloxi-alcoxi C?_6, heterocicliloxi-alcoxi C?-e, cicloalquiloxi-alcoxi C?_s, ariloxi, heterocicliloxi y cicloalquiloxi ; en la que p es 0, 1, 2 ó 3; y en la que t es 0 , 1 ó 2 ; donde cada resto alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y alcoxi de cualquier R, R1, R2, R3 , R4, R5, Ra y Rb está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, -NH2, -OH, -C02H, alquil (C?-C6) -amino, alquilo (C?-C6) , alcoxi (C?-C6) , haloalquilo (C?-C3) , dialquil (Cx-C6) -amino, alquil (C?-C6) -amino-alquilo (C?-C6) , hidroxialquil (C-C6) -amino, alquil (C-C6) -amino-alquil (C?-C6) -amino, fenilo y heterociclilo; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que R no sea metilo cuando Y sea -C02- o -O- . La invención también se refiere a compuestos en los que R se selecciona entre H, arilo de 6-10 miembros, heterociclilo de 4-10 miembros, cicloalquilo de 3-6 miembros, alquilo C?_6, alquenílo C2-6 y alquinilo C2_6; donde R está sustituido o sin sustituir. La invención también se refiere a compuestos en los que R es fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido. La invención también se refiere a compuestos en los que R es un anillo heterociclilo sustituido o sin sustituir seleccionado ente pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidrofurilo, 2,3-dihidrotiazolilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, 2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxinilo, 1, 3-benzodioxolilo, bencisoxazolilo, benztiazolilo, bencimidazolilo, benzotiadiazolilo, indolinilo, imidazo [1, 2-a]piridilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furanilo y tienilo. La invención también se refiere a compuestos en los que R se selecciona entre 1-metil-ciclopropilo, ciclopropilo, 2-fluorociclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo.
La invención también se refiere a compuestos en los que R se selecciona entre metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, butilo y pentilo. La invención también se refiere a compuestos en los que R se selecciona entre ciciohexenilo, etenilo y propenilo. La invención también se refiere a compuestos en los que R es H. La invención también se refiere a compuestos en los que R es dimetilamino. La invención también se refiere a compuestos en los que A se selecciona entre
y
La invención también se refiere a compuestos en los que A es
La invención también se refiere a compuestos en los
que R1 se selecciona entre R10 ; donde el anillo T se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; donde Z se selecciona entre N o CH; donde R10 es uno o más sustituyentes seleccionados entre R80- ; y donde R8 se selecciona entre alquilo C?_6, haloalquilo C?_6, alquil C?-e-amino-alquilo C?_6, aril-alquilo C?-6, heterociclil-alquilo C?-S, cicloalquil-alquilo C?_e, heterociclil-C?-6- (hidroxialquilo) , cicloalquil-C?.e- (hidroxialquilo) , aril-C?-6- (hidroxialquilo) , alcoxi C?.6-alquilo, ariloxi-alquilo C?_6, heterocicliloxi-alquilo C?-6, cicloalquiloxi-alquilo C?-S, arilo, heterociclilo y cicloalquilo. La invención también se refiere a compuestos en los que R1 se selecciona entre
y donde R10 se selecciona entre alcoxi C?_3, alquil C?_3-amino-alcoxi C?_3, heterociclil de 5-6 miembros-alcoxi C?_3/ cicloalquil C4_6-alcoxi C?-3, heterociclil de 5-6 miembros- (hidroxialcoxi) C?_3, cicloalquil C3-6- (hidroxialcoxi) C?_3, fenil- (hidroxialcoxi) C?-3, alcoxi C?_2-alcoxi C?-3, feniloxi-alcoxi C?_3, heterocicliloxi de 5-6 miembros-alcoxi C?_4/ cicloalquiloxi-alcoxi C?_3, heterocicliloxi de 5-6 miembros y cicloalquiloxi C3.6. La invención también se refiere a compuestos en los que R1 se selecciona entre pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-ilo, pirazol [3,4-b] piridina-4-ilo, 2-aminocarbonil-4-piridilo, 2-metilaminocarbonil-4-piridilo, 2-metilaminopirimidin-4-ilo, 2-aminopirimidin-4-ilo, 6, 7-dimetoxi-4-quinolinilo, 6-metoxi-7- (dimetilaminopropoxi) -4-quinolinilo, 6-metoxi-7-(4-morfolinilpropoxi) -4-quínolinilo, 6,7-dimetoxi-4-quinazolinilo y 6-metoxi-7- (dimetilaminopropoxi) -4-quinazolinilo . La invención también se refiere a compuestos en los que Y se selecciona entre -NH(CH2)P-, -NHC (=0) (CH2)P-, -NHC(=0) (CH2)p0-, -NHC(=0)0(CH2)p-, - (CH2) p-NHC (=0) - , NHC(=0)NH-, -C(=0)0-, -NHS02- y -C(=0)NH(CH2)p-; y en la que p es 0, 1 ó 2. La invención también se refiere a compuestos en los que Y se selecciona entre -NH-, -NHCH2-, -NH(CH2)2-, -NH(CH2)3-, -NHC(=0)CH2-, -NHC (=0) (CH2) 2- , -NHC(=0)-, NHC(=0)CH20-, -NHC(=0)0CH2-, -NHC(=0)NH-, - (CH2)NHC (=0) - , -C(=0)0-, -NHS02- y -C (=0)NHCH2- . La invención también se refiere a compuestos en los que R se selecciona entre etilo, isopropilo, (CH3)3CCH2-, etenilo y un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 2-pirrolidinilo, 2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 8-quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofur-7-ilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-ilo, 1, 3-benzodioxol-4-ilo, 4-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-tienilo y 2-tienilo; donde A es naftilo; donde X es -O- o -CH2-; donde Y se selecciona entre -NHC (=0) -, -NHC(=0) (CH2) -, -NHC(=0) (CH2)2-, -(CH2)p-NHC(=0) -, -NHC(=0)NH- y -NHS02- ; y donde R1 se selecciona entre 6, 7-dimetoxi-4-quinolinilo, 6-metoxi-7- (dimetilaminopropoxi) -4-quinolinilo, 6, 7-dimetoxi-4-quinazolinilo, y 6-metoxi-7- (dimetilaminopropoxi) -4-quinazolinilo . La invención también se refiere a compuestos seleccionados entre N- (6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -2- (metiloxi) benzamida; N- (6- ( (6, 7-jbis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-fluoro-2-naftalenil) -2-tiofencarboxamida,• N- {5-fluoro-6- [6-metoxi-7- (3 -morfolin-4-il-propoxi) -quinolin- -iloxi] -naftalen-2-il}-2-metoxi-benzamida; N- (6- (6, -bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil -7-fluoro-2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin~5-carboxamida; N- (6- (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil -5-fluoro-2- (metiloxi) benzamida; N- (6- (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil -3-cianobenzamida; N- (6- (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil ciclobutancarboxamida; N- ( 6- (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil -2- (2-tienil) acetamida; N- (6- (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil -2- (etiloxi) benzamida; N- (6- (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil)oxi) -2-naftalenil -4- (metiloxi) -3-tiofencarboxamida; N- (6- (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil -3-metil-2-tiofencarboxamida;
N- (6- (6, 7 -bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil -5-cloro-2- (metiloxi) benzamida; N- (6- (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil -2- (metiloxi) -3-piridincarboxamida; N- (6- (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil -2-tiofencarboxamida; N- (6- (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil -3-bromobenzamida; N- (6- (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil -1-metil-líf-imídazol-5-carboxamida; N- (6- (6, 7-Jbis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil -4- (metiloxi) benzamida; N- (6- (6, 7-jbís (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-fluoro-2-naftalenil -3-tiofencarboxamida; N- (6- (6, 7-Jbís (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-fluoro-2-naftalenil -4- (metiloxi) -3 -tiofencarboxamida; N- (6- (6, 7-bís (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-fluoro-2-naftalenil -5-fluoro-2- (metiloxi) benzamida; N- (6- (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-fluoro-2-naftalenil -2- (metiloxi) benzamida; N- (6- (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-fluoro-2-naftalenil benzamida; N- (5-fluoro-6- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) - -quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -2-tiofencarboxamida; N- (5-fluoro-6- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -3-tiofencarboxamida;
3- (acetilamino) -N- (6- ( (6, 7-bis(metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) benzamida; N- (6- ( (6, 7-jbis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-fluoro-2-naftalenil) -2- (metiloxi) -3-piridincarboxamida; y N- (6- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- (4-morfolinil)propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -2-tiofencarboxamida. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula II
en la que Xa es O o CH2; en la que Ya se selecciona entre -?H(CH2)P-, ?HC(=0) (CH2)p-, -?HC(=0) (CH2)pO-, - (CH2)P-?HC (=0) - , ?HC(=0)?H-, -?HC(=0)0(CH2)p-, -C(=0)0-, -?HS02- y
C(=0)?H(CH2)p~; donde p es 0, 1, 2 ó 3 ; o Y es un enlace si R es tienilo; en la que Z es CH o ?; en la que R' se selecciona entre H, alquilo C?_5, alquenilo C2-4 y un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, cicloalquilo C3_6, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, 2 , 3 -dihidrobenzofurilo, 2, 3-dihidro-l,4-benzodioxinilo, 1,3-benzodioxolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo y tienilo; en la que R8 se selecciona entre H, fluoro, cloro y metilo; en la que R9 se selecciona entre H, metilo y fluoro; y en la que R10 es uno o más sustituyentes seleccionados entre heterociclil de 5 ó 6 miembros-alcoxi C?-3, alquil C?_
2-amino-alcoxi C?_4 y alcoxi C?_4; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que R no sea metilo cuando Y sea -C02-. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula II en la que Xa es O; donde Ya se selecciona entre -NHC(=0) (CH2)P-, -NHC(=0) (CH2)pO-, - (CH2)P-NHC (=0) - ,
NHC(=0)NH~, -NHC(=0)0(CH2)p-, -NHS02- y -C (=0) NH (CH2)p- ; donde p es 0, 1, 2 ó 3; donde R' se selecciona entre etilo, isopropilo, (CH3)3CCH2-, etenilo y un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 2-pirrolidinilo, 2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 8-quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofur-7-ilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-ilo, l,3-benzodioxol-4-ilo, 4-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-tienilo y 2-tienilo; donde R10 es uno o más sustituyentes seleccionados entre 4-morfolinpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi; donde R8 es H; y donde R9 es H, metilo o fluoro; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes . La invención también se refiere a compuestos de Fórmula II en la que Y se selecciona entre -NHC(=0)-, -NHC(=0) (CH2)-, -NHC(=0) (CH2)2-, - (CH2) p-NHC (=0) - , NHC(=0)NH- y -NHS02-; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula II en la que Ya es -NHC(=0)~; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula II en la que R' es un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 2-pirrolidinilo, 2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 8-quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofur-7-ilo, 2,3-dihidro-1, 4-benzodioxin-5-ilo, l,3-benzodioxol-4-ilo, 4-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-tienilo y 2-tienílo; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes.
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula II en la que R8 es H; y donde R9 es H o fluoro; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes . La invención también se refiere a compuestos de
en la que Y se selecciona entre -NH(CH2)P-, -NHC(=0) (CH2)p-, -NHC(=0) (CH2)pO-, - (CH2) p-NHC (=0) - , NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0(CH2)p-, -C(=0)0-, -NHS02- y C (=0)NH(CH)p- ; donde p es 0, 1, 2 ó 3; o Y es un enlace si R es tienilo; en la que R' se selecciona entre H, alquilo C?_5, haloalquilo C?_3, alcoxi C?_3-alquilo C?-3, alcoxicarbonil C_ 3-alquilo C?_3, cianoalquilo C?-5, aminocarbonil-alquilo C?_5, alquil C?-5-aminocarbonil-alquilo C?_5, amino-alquilo C?-S, alquil C?_5-amino-alquilo C?-5, alquil C?_5-sulfonil-alquilo C?-s, fenil-alquilo C?_3, cícloalquil C3_6-alquilo C?-3, heterociclil de 5-6 miembros-alquilo C_3 y un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, naftilo, 1,3-benzodioxolilo, 2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxinilo, cicloalquilo C3.6, cicloalquenilo Cs_6, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, dihidrotiazolilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, piperidinilo, 1-metil-oxopiridilo, tetrahidropiran-4-ilo, indolinilo, imidazo [1,2-a] piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetahidroisoquinolinilo, benzofurilo, benzo [1.2.5] tiadiazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furanilo y tienilo; en la que R8 se selecciona entre H, fluoro, cloro y metilo; en la que R9 se selecciona entre H, metilo y fluoro; y en la que R10a es H o metoxi; y en la que R10b se selecciona entre 4-morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 3- (1, 2 , 4-triazol-l-il) propoxi, triazinilpropoxi, 3- (piperidin-4-il) propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; con la condición de que R no sea metilo cuando Y sea -C02-. La invención también se refiere a compuestos en los que Ya se selecciona entre -NHC(=0)-, -NHC (=0) (CH2) -, -NHC(=0) (CH2)2-, -CH2-NHC(=0) -, -NHC(=0)NH- y -NHS02- .
La invención también se refiere a compuestos en los que Ya es -NHC(=0)- o -NHC (=0)NH- . La invención también se refiere a compuestos en los que R10a es metoxi; y donde R10b se selecciona entre 4-morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 3- ( -metilpiperazin-1-il)propoxi, 3- (1, 2, 4-triazol-1-il)propoxi, triazinilpropoxi, 3- (piperidin-4-il)propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi. La invención también se refiere a compuestos en los que R8 es H; y donde Rs es H, metilo o fluoro; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos . La invención también se refiere a compuestos en los que R' se selecciona entre H, metilo, etilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, isopropilo, propilo, cianometilo, aminocarbonilmetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, dimetilaminoetilo, 2-metoxi-1-metiletilo, metoxicarbonilmetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metilsulfoniletilo, dimetilaminoetilo, metoxicarbonilmetilo, etenilo, tiazol-2-il-CH (CH3) -, fenil- CH(CH3)-, 5-metilisoxazol-3-ilmetilo, pirrolidin-1-iletilo, tetrahidrofur-2-ilmetilo, 4-metil-2-oxo-oxazolidin-5-ilo, pirid-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, 2-trifluorometilpirid-5-ilmetilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, (CH3)3CCH2-, pentafluoroetilo, CF3CH2CH2-, ciclopropilmetilo, bencilo, 4-metilbencilo, 4-clorobencilo,
(2-metoxifenil) etilo, 1-feniletilo, feniletilo, ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 2-fluorociclopropilo, 2-fenilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 5,5-dimetil-3-oxociclohexenilo, fenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 3 , -dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-etilfenilo, 2-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-isopropil-3-metilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 2, 3-dimetilfenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3 , 4-difluorofenilo, 2, 3-difluorofenilo, 2, 6-difluorofenilo, 2, 5-difluorofenilo, 3 , 5-difluorofenilo, 2, , -trifluorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenílo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 4-cloro-2-metoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2, 6-dimetoxifenilo, 3, 5-dimetoxifenilo, 2-etoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-hidroxifenilo, 2, 5-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 3, 5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3, 5-di (trifluorometil) -fenilo, 3,5-di (trifluorometil) -2-metilfenilo, 4-dimetilamínofenilo, 3-dimetilaminofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-cianofenilo, 4-metiltiofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 2-metilsulfonilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-cloro-4- fluorofenilo, 4- [l-isopropilpiperazinin-4-il] fenilo, 2-[(l-metilpirrolidin-3-il) -N(CH3) ] -5-trifluorometilfenilo, 5- [1-metilpiperazin-4-ilmetil] ~3-trifluorometilfenilo, 5- [2-oxopirrolidin-1-il] -3-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-pentafluoroetilfenilo, -fluoro-3-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2-metil-3-trifluorometilfenilo, 2-metil-5-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2- [metilcarbonilamino] -5-trifluorometilfenilo, 3- [1-metilpiperidin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1-oxo-tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2- [ (3-dimetilaminopropil)metilamino] -5-trifluorometilfenilo, 2- (3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -5-trifluorometilfenilo, 3- (metilcarbonilamino) fenilo, 3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo, 2- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo, 2-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2- [1-metilpiperidin-4-iloxi] -5-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-fenilfenilo, 2-[3,3-dimetil-2-oxo-azetidin-l-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [morfolin-4-iletoxi] -5-terc-butilfenilo, 2-metoxi-5-fluorofenilo, 2-metoxi-5- terc-butilfenilo, 3- [dimetilaminometilcarbonilamino] -4- erc-butilfenilo, 2-metoxi-5- [2-piridilaminocarbonil] fenilo, 2-metoxi-5-fenilaminocarbonilfenilo, 2- [metil- (l-metilpirrolidin-3-il) mino] -5-trifluorometilfenilo, 2, 2-difluorobenzodioxol-4-ilo, bifenilo, 2-naftilo, 2, 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-ilo, 7-fluoro-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, l-isopropilpiperidin-4-ilo, 2-pirrolidinilo, l-metil-2-pirrolidinilo, 4-piperazinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 3-metil-ísotiazol-5-ilo, 3-isotiazolilo, 4, 5-dicloro-3-isotiazolilo, isoxazol-3-ilo, 5-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 4,5-dimetil-isoxazol-3-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 5~tere-butil-isoxazol-3-ilo, 4-bromo-5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-oxazolilo, l-metilimidazol-5-ilo, 5-imidazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-metilcarbonil-tien-3-ilo, 2-metilcarbonil-5-terc-butil-tien-3-ilo, 2-aminocarbonil-5-terc-butil-tien-3-ilo, 4-metoxi-5-cloro-3-tienilo, 3-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-metiltio-2-tienilo, 5-metilsulfonil-2-tienilo, 3-etoxi-2-tienilo, 3-cloro-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 3-bromo-2-tienilo, 5-bromo-2-tienilo, 4-metoxi-5-bromo-3-tienilo, 4-metoxi-3-tienilo, 2-furilo, 2-ciano-5-fenilfur-3-ilo, 4, 5-dimetil-2-furilo, 5-metil-2-trifluorometil-3-furilo, 3-furanilo, 1-metilpirrol-2-ilo, 2-pirrolilo, 2-pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2, 6-dimetoxi-4-pirimidinilo, 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo, 4-cloro-2-metiltiopirimidin-6-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-trifluorometilpiridin-2-ilo, 2-trifluorometilpiridin-5-ilo, 2-dimetilaminopiridin-5-ilo, 5-cloro-2-piridilo, 2-fluoro-3-piridilo, 2-cloro-3-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 2-etoxi-3-piridilo, 2-cloro-4-piridilo, 2,5-dicloro-3-piridilo, 2- (dimetilaminoetoxi) -3-piridilo, 2-metoxi-5-piridilo, 2-metil-5-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 4-metoxi-5-piridilo, 3-benciloxipiridin-2-ilo, 4-metilpiridin-2-ilo, 4-etilpiridin-2-ilo, 2-cloro?iridin-4-ilo, 3-cloropiridin-5-ilo, 3-cloropiridin-6-ilo, 2-cloropiridin-5-ilo, 4-cloropiridin-2-ilo, l-metil-2-oxopirid-5-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 4,5-dihidrotiazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 5~metil-tiazol-2-ilo, 4, 5-dimetil-tiazol~2-ilo, 4-terc-butil-tiazol-2-ilo, 5-terc-butil-tiazol-2-ilo, 5-nitrotiazol-2-ilo, 5-bromotiazol-2-ilo, 5- [4-clorofenil] -tiazol-2-ilo, 4- [4-clorofenil] -tiazol-2-ilo, 4- [4-nitrofenil] -tiazol-2-ilo, 4-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2, 5-dimetil-4-tiazolilo, 2,4-dimetil-5-tiazolilo, 5-terc-butil-l,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-trifluorometil-1, 3 , 4-tiadiazol-2-ilo, 5-etil-l, 3 , -tiadiazol-2-ilo, pirazol-5-ilo, 3-pirazolilo, 1, 3-difenil-pirazol-3-ilo, 1,3-dimetil-pirazol-3-ilo, 5-ciano-4- erc-butil-pirazol-3-ilo, 5-amino-3-metil-pirazol-1-ilo, 3-metil-1-terc-butil-pirazol-3-ilo, 5-amino-3- erc-butil-pirazol-1-ilo, l-etilpirazol-5-ilo, 3-terc-butil-pirazol-5-ilo, l-metil-3- terc-butil~pirazol-5-ilo, 4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 7-quinolinilo, 2, 3-dihidrobenzofur-7-ilo, 3,3-dimetil-l-metilcarbonilindolin-6-ilo, 3, 3-dimetil-2,3-dihidro-indol-6-ilo, 4-terc-butil-imidazo [1, 2-a] piridin-6-ilo, 3-quinolinilo, 2-benzofurilo, benzo [1.2.5] tiadiazol-4-ilo, 7-metil-benzotiazol-2-ilo, 6-etoxi-benzotiazol-2-ilo, 6-fluoro-benzotiazol-2-ilo, 5, 6-dimetil-benzotiazol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, l-metil-bencimidazol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, bencisoxazol-3-ilo, 4-metoxibencisoxazol-3-ilo y 2-metilbenzotiazol-5-ilo.
La invención también se refiere a compuestos en los que R' es un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 2-pirrolidinilo, 2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 8-quinolinilo, 2, 3-dihidrobenzofur-7-ilo, 2,3-dihidro-1, 4-benzodioxin-5-ilo, 1, 3-benzodioxol-4-ilo, 4-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-tienilo y 2-tienilo. La invención también se refiere a compuestos en los que R8 es H; y donde R9 es H o fluoro; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos . La invención también se refiere a compuestos seleccionados entre N- (5-fluoro-6- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -2-tiofenearboxamida; 5-fluoro-N- (5-fluoro-6- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- (4- orfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -2- (metiloxi) enzamida; N- (6- ( (7- ( (3- (dimetilamino) ropil) oxi) -6- (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -3 -tiofencarboxamida; N- (6- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftaleníl) -3-tiofencarboxamida; N-etil-N' - (5-fluoro-6- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) urea;
N- (6- ( (7- ( (3- (dimetilamino) propil) oxi) -6- (metiloxi) -4-quinolinil)oxi) -5-fluoro-2-naftalenil) -3-tiofencarboxamida;
N-etil -N' ~ (6- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) urea;
N- (6- ( (7- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) -6- (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) benzamida; N- (6- ( (7- ( (3- (dimetilamino) propil) oxi) -6- (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-fluoro-2-naftalenil) -2-tiofencarboxamida; N- (6- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- (4-morfolinil)propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -2-tiofencarboxamida; N- (5-fluoro-6- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- (4-morfoliníl)propíl) oxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -3-tiofencarboxamida; N- (5-fluoro-6- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- (4-morfolinil)propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -2- (metiloxi) benzamida; N- (5-fluoro-6- ( (7- ( ( (2S) -2-hidroxi-3- (4-morfolinil) propil) oxi) -6- (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -3-tiofencarboxamida; N- (6- ( (7- ( ( (2R) -2-hidroxi-3- (4-morfolinil) propil) oxi) -6- (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -2-tiofencarboxamida; N- (6- ( (7- ( (3- (dimetilamino) propil) oxi) -6- (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-fluoro-2-naftalenil) -N' - (2,2,2-trifluoroetil)urea; N- (6- ( (7- ( ( (2S)-2-hidroxi-3- (4-morfolinil)propil) oxi) -6- (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -2-tiofencarboxamida; y N- (5-fluoro-6- ( (7- ( ( (2K) -2-hidroxi-3- (4-morfolinil) propil) oxi) -6- (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -3-tiofencarboxamida. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula III
en la que Xa es O, ?R2 o CH2; donde R2 es alquilo Cx-3 o H; en la que Ya se selecciona entre -?H(CH2)p-, ?HC(=0) (CH2)P-, -?HC(=0) (CH2)pO-, - (CH2)p-?HC (=0) - , ?HC(=0)?H-, -?HC(=0)0(CH2)P-, -C(=0)0-, -?HS02- y C (=0)?H(CH2)p-; donde Y está en cualquier dirección; donde p es O, I, 2 ó 3; en la que R' es alquilo inferior o un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, cicloalquilo C3_6, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, 2, 3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1, 3-benzodioxolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo y tienilo; en la que R1 se selecciona entre 4-quinolinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi C_3, alquil C?_3-amino-alcoxi C?-3, fenil-alcoxi C?_3, heterociclil de 5-6 miembros-alcoxi C?_3 y cicloalquil C4.6-alcoxi C?_3, -quinazolinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi C?_3, alquil C?_3-amino-alcoxi C?-3, fenil-alcoxi C?-3, heterociclil de 5-6 miembros-alcoxi C?_3 y cicloalquil C4-6_alcoxi C?_3, 4-pirrol [2, 3-b] piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C?-3, alcoxi C?_3, alquil C?_3-amino-alcoxi C?-3, fenil-alcoxi C?_3, heterociclil de 5-6 miembros-alcoxi C?-3 y cicloalquil C4_6-alcoxí C?-3, 4-pirazol [3,4-b] piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C?_
3, alcoxi C?-3, alquil C?-3-amino-alcoxi C?_3, fenil-alcoxi C?_
3, heterociclil de 5-6 miembros-alcoxi C?_3 y cicloalquil C4- 6-alcoxi C?_3, -pirimidinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre amino, metilamida y metilamino, y -piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre metilamida y metilamino; y en la que R8 y R9 se seleccionan independientemente entre H, metilo, trifluorometilo, cloro y fluoro; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos .
La invención también se refiere a compuestos de Fórmula III en la que Ya se selecciona entre -NHC(=0)-, -NHC(=0) (CH2)-, -NHC(=0) (CH2)2-, - (CH2)p-NHC (=0) - , NHC(=0)NH- y -NHS02-; donde Y está en cualquier dirección; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes. La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula III en la que Ya es -NHC(=0)- o -C(=0)NH-; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes . La invención también se refiere a compuestos de Fórmula III en la que R' es un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, isopropilo, 2-pirrolidinilo, 2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 8-quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofur-7-ilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-ilo, l,3-benzodioxol-4-ilo, -isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-tienilo y 2-tienilo; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes . La invención también se refiere a compuestos de Fórmula III en la que Ya es -NHC(=0)- o -C(=0)NH-; y R' se selecciona entre n-butilo, isobutilo, tere-butilo, isopropilo, fenilo, 4-metilfenilo, -fluorofenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometilfenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2- [ (3-dimetilaminopropil)metilamino] -5-trifluorometilfenilo, 2- (3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -5-trifluorometilfenilo, 2- [metil- (l-metilpirrolidin-3-il) amino] -5-trifluorometilfenilo, 5-terc-butíl-isoxazol-3-ilo, 5-tere-butil-pirazol-3-ilo y 2-metilbenzotiazol-5-ilo; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes. La invención también se refiere a compuestos de Fórmula III en la que R8 es H; y donde R9 es H o fluoro; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes . La invención también se refiere a compuestos de Fórmula III en la que R1 se selecciona entre 2-aminopirimidin-4-ilo, 2-metilamino-pirimidin-4-ilo, 2-metilaminocarbonil-piridin-4-ilo, 4-pirazol [3,4-b]piridinilo, 4-pirrol [2, 3-b] piridinilo, 6, 7-dimetoxi-4-quinolinilo, 6-metoxi-7- (dimetilaminopropoxi) -4-quinolinilo, 6, 7-dimetoxi-4-quinazolinilo y 6-metoxi-7- (dimetilaminopropoxi) -4-quinazolinilo; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes . La invención también se refiere a compuestos de Fórmula III en la que Xa es O; donde R1 se selecciona entre 6, 7-dimetoxi-quinolin-4-ilo, 2-aminopirimidin-4-ilo, 2-metilamino-pirimidin-4-ilo, 2-metilaminocarbonil-piridin-4-ilo, 4-pirazol [3,4-b] piridinilo, y 4-pirrol [2, 3-b] iridinilo; donde R8 es H; y donde R9 es H; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos; junto con cualquiera de las realizaciones anteriores o de las siguientes . La invención también se refiere a compuestos de
en la que Xa es O, NR o CH2; donde R2 es alquilo C?_3 o
H; en la que Ya se selecciona entre -NH(CH2)p-, -NHC(=0) (CH2)P-, -NHC(=0) (CH2)p0-, - (CH2) p-NHC (=0) - , NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0(CH2)p-, -C(=0)0-, -NHS02- y C(=0)NH(CH2)p-; donde Y está en cualquier dirección; donde p es 0, 1, 2 ó 3; en la que R' se selecciona entre H, alquilo C?-.5/ haloalquilo C?_3 , alcoxi C?.3-alquilo C?-3, alcoxicarbonil C_ 3-alquilo C?.3, cianoalquilo C?-5, aminocarbonil-alquilo C?.5, alquil C?_5-aminocarbonil-alquilo C?-5, amino-alquilo C?.5, alquil C?-5-amino-alquilo C?_5, alquil C?_5-sulfonil-alquilo C?-5, fenil-alquilo C?-3, cicloalquil C3-6-alquilo C?-3, heterociclil de 5-6 miembros-alquilo C?_3 y un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, naftilo, 1, 3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxinilo, cicloalquilo C3~s, cicloalquenilo C5_e, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, dihidrotiazolilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, piperidinílo, 1-metil-oxopiridilo, tetrahidropiran-4-ilo, indolinilo, imidazo [1,2-a] piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetahidroisoquinolinilo, benzofurilo, benzo [1.2.5] tiadiazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furanilo y tienilo; en la que R1 se selecciona entre 4-quinolinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi C?-3, alquil C?_3-amino-alcoxi C?-3, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, fenil-alcoxi C?_3, heterociclil de 5-6 miembros-alcoxi C?_3 y cicloalquil C4.6-alcoxi C?_3, 4-quinazolinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi C?_3, alquil C?-3-amino-alcoxi C?-3, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, fenil-alcoxi C?_3, heterociclil de 5-6 miembros-alcoxi Cx_3 y cicloalquil C4.s-alcoxi C?_3, 4-pirrol [2, 3-b] piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C?_3, alcoxi C?-3, alquil C?-3-amino-alcoxi C?-3, fenil-alcoxi C?_3, heterociclil de 5-6 miembros-alcoxi C?-3 y cicloalquil C4_6~ alcoxi C?-3, 4-pirazol [3,4-b] piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C- 3, alcoxi C?_3, alquil C?_3-amino-alcoxi C?_3, fenil-alcoxi C?_
3, heterociclil de 5-6 miembros-alcoxi C?-3 y cicloalquil C4-6-alcoxi C?_3, 4-pirimidinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre amino, metilamida y metilamino, y 4-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre metilamida y metilamino; en la que R8 se selecciona entre H, fluoro, cloro y metilo; y en la que R9 se selecciona entre H, metilo y fluoro; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos . La invención también se refiere a compuestos en los que R' se selecciona entre H, metilo, etilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, isopropilo, propilo, cianometilo, aminocarbonilmetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, dimetilaminoetilo, 2-metoxi-l-metiletilo, metoxicarbonilmetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metilsulfoniletilo, dimetilaminoetilo, metoxicarbonilmetilo, etenilo, tiazol-2-il-CH(CH3) -, fenil-CH(CH3)-, 5-metilisoxazol-3-ilmetilo, pirrolidin-1-iletilo, tetrahidrofur-2-ilmetilo, 4-metil-2-oxo-oxazolidin-5-ilo, pirid-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, 2-trifluorometilpirid-5-ilmetilo, trifluorometilo, 2,2, 2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, (CH3)3CCH2-, pentafluoroetilo, CF3CH2CH2-, ciclopropilmetilo, bencilo, 4-metilbencilo, 4-clorobencilo, (2-metoxifenil) etilo, 1-feniletilo, feniletilo, ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 2-fluorociclopropilo, 2-fenilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 5,5-dimetil-3-oxociclohexenilo, fenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 3 , 4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-etilfenilo, 2-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-isopropil-3-metilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 2, 3-dimetilfenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3 , 4-difluorofenilo, 2, 3-difluorofenilo, 2, 6-difluorofenilo, 2, 5-difluorofenilo, 3 , 5-difluorofenilo, 2,4, 6-trifluorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 4-cloro-2-metoxifenilo, 2, 4-dimetoxifenilo, 2 , 6-dimetoxifenilo, 3 , 5-dimetoxifenilo, 2-etoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-hidroxifenilo, 2, 5-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 3 , 5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3, 5-di (trifluorometil) -fenilo, 3,5-di (trifluorometil) -2-metilfenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-dimetilaminofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-cianofenilo, 4-metiltiofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 2-metilsulfonilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4- [l-isopropilpiperazinin-4-il] fenilo, 2-[(l-metilpirrolidin-3-il) -N(CH3) ] -5-trifluorometilfenilo, 5- [1-metilpiperazin-4-ilmetil] -3-trifluorometilfenilo, 5- [2-oxopirrolidin-1-il] -3-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-pentafluoroetilfenilo, -fluoro-3-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2-metil-3-trifluorometilfenilo, 2-metil-5-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2- [metilcarbonilamino] -5-trifluorometilfenilo, 3-[l-metilpiperidin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1-oxo-tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2-[(3-dimetílamínopropil)metilamino] -5-trifluorometilfenilo, 2- (3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -5-trifluorometilfenilo, 3- (metilcarbonilamino) fenilo, 3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo, 2- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo, 2-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2-[l-metilpiperidin-4-iloxi] -5-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-fenilfenilo, 2-[3,3-dimetil-2-oxo-azetidin~l-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [morfolin-4-iletoxi] -5- terc-butilfenilo, 2 -metoxi-5-fluorofenilo, 2-metoxi-5- terc-butilfenilo, 3- [dimetilaminometilcarbonilamino] -4 - terc-butilfenilo, 2-metoxi-5- [2 -piridilaminocarbonil] fenilo, 2-metoxi-5-fenilaminocarbonilf enilo, 2- [metil- (l-metilpirrolidin-3-il) amino] -5 -trifluorometilfenilo, 2 , 2-difluorobenzodioxol- 4-ilo, bifenilo, 2-naftilo, 2 , 3 -dihidro-l, 4-benzodioxin-6-ilo, 7-fluoro-2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-6-ilo, 1 , 3-benzodioxol-4-ilo, l-isopropilpiperidin-4-ilo, 2-pirrolidinilo, l-metil-2-pirrolidinilo, 4-piperazinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 3-metil-isotiazol-5-ilo, 3-isotiazolilo, 4,5-dicloro-3-isotiazolilo, isoxazol-3-ilo, 5-isoxazolílo, 4-isoxazolilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 4, 5-dimetil-isoxazol-3-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 5-terc-butil-isoxazol-3-ilo, 4-bromo-5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-oxazolilo, l-metilimidazol-5-ilo, 5-imidazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-metilcarbonil-tien-3-ilo, 2-metilcarbonil-5-terc-butil-tien-3-ilo, 2-aminocarbonil-5-terc-butil-tien-3-ilo, 4-metoxi-5-cloro-3-tienilo, 3-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-metiltio-2-tienilo, 5-metilsulfonil-2-tienilo, 3-etoxi-2-tienilo, 3-cloro-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 3-bromo-2-tienilo, 5-bromo-2-tienilo, 4-metoxi-5-bromo-3-tienilo, 4-metoxi-3-tienilo, 2-furilo, 2-ciano-5-fenilfur-3-ilo, 4, 5-dimetil-2-furilo, 5-metil-2-trifluorometil-3-furilo, 3-furanilo, 1-metilpirrol-2-ilo, 2-pirrolilo, 2-pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2, 6-dimetoxi-4-pirimidinilo, 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo, 4-cloro-2-metiltiopirimidin- 6-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-trifluorometilpiridin-2-ilo, 2-trifluorometilpiridin-5-ilo, 2-dimetilaminopiridin-5-ilo, 5-cloro-2-piridilo, 2-fluoro-3-piridilo, 2-cloro-3-piridilo, 2 -metoxi-3 -piridilo, 2-etoxi -3 -piridilo, 2-cloro-4-piridilo, 2 , 5-dicloro-3 -piridilo, 2- (dimetilaminoetoxi) -3 -piridilo, 2-metoxi-5-piridilo, 2-metil-5-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 4-metoxi-5-piridilo, 3-benciloxipiridin-2-ilo, 4-metilpiridin-2-ilo, 4-etilpiridin-2-ilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 3-cloropiridin-5-ilo, 3 -cloropiridin-6-ilo, 2-cloropiridin-5-ilo, 4-cloropiridin-2-ilo, l-metil-2-oxopirid-5-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 4 , 5-dihidrotiazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 5-metil-tiazol-2-ilo, 4 , 5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-terc-butil-tiazol-2-ilo, 5- erc-butil-tiazol-2-ilo, 5-nitrotiazol-2-ilo, 5-bromotiazol-2-ilo, 5- [4-clorofenil] -tiazol-2-ilo, 4- [4-clorof enil] -tiazol-2-ilo, 4- [4-nitrofenil] -tiazol-2-ilo, 4-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2 , 5-dimetil-4 -tiazolilo, 2 , 4-dimetil-5-tiazolilo, 5- tere-butil-1 , 3 , 4-tiadiazol-2-ilo, 5-trif luorometil- 1 , 3 , 4-tiadiazol-2-ilo, 5-etil-l, 3 , 4-tiadiazol-2-ilo, pírazol-5-ilo, 3-pirazolilo, 1, 3-difenil-pirazol-3 -ilo, 1 , 3-dimetil-pirazol-3-ilo, 5-ciano-4- erc-butil-pirazol-3-ilo, 5-amino-3 -metil -pirazol- 1- ilo, 3 -metil-1- erc-butil -pirazol -3 -ilo, 5-amino-3- terc-butil-pirazsl-l-ilo, l-etilpirazol-5-ilo, 3-terc-butil-pirazol-5-ilo, l-metil-3- terc-butil-pirazol-5-ilo, 4 , 4-dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 7-quinolinilo, 2 , 3-dihidrobenzofur-7-ilo, 3 , 3-dimetil-l-metilcarbonilindolin-6-ilo, 3 , 3 -dimetil-2 , 3-dihidro-indol-6-ilo, 4-terc-butil-imidazo[l,2-a]piridin-6-ilo, 3-quinolinilo, 2-benzofurilo, benzo [1.2.5] tiadiazol-4-ilo, 7-metil-benzotiazol-2-ilo, 6-etoxi-benzotiazol-2-ilo, 6-fluoro-benzotiazol-2-ilo, 5, 6-dimetil-benzotiazol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, l-metil-bencimidazol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, bencísoxazol-3-ilo, 4-metoxibencisoxazol-3-ilo y 2-metilbenzotiazol-5-ilo. La invención también se refiere a compuestos en los que Xa es O; La invención también se refiere a compuestos en los que R1 se selecciona entre 2-aminopirimidin-4-ilo, 2-metilamino-pirimidin-4-ilo, 2-metilaminocarbonil-piridin-4-ilo, 4-pirazol [3,4-b]piridinilo y 4-pirrol [2, 3-b] piridinilo. La invención también se refiere a compuestos en los que R1 es
donde R10a se selecciona entre H, metoxi, aminoearbonilo y metilaminocarbonilo; y donde R10b se selecciona entre 4-morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4-metilpiperazin-l-il)propoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il)propoxi, 3- (1,2,4-triazol-l-il)propoxi, triazinilpropoxi, 3- (piperidin-4-il)propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi. La invención también se refiere a compuestos seleccionados entre N- (6- ( (6, 7-bis(metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -1-naftalenil) benzamida; 6- ( (6, 7-Jbis(metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (4-clorofenil) -1-naftalencarboxamida; 6- ( (6, 7-bis(metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3-(trifluorometil) fenil) -1-naftalencarboxamida; 6- ( (6, 7-bis(metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (4-(trifluorometil) fenil) -1-naftalencarboxamida; 6- { {6 , 7-bis(metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N-etil-1-naftalencarboxamida; 6- { (6 , 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-fluoro-N-metil-1-naftalencarboxamida; Amida del ácido 4- (5-carbamoil-l-fluoro-naftalen-2-iloxi) -7-metoxi-quinolina-6-carboxílico; 6- ( {6 , 7-bis(metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3-isoxazolil) -1-naftalencarboxamida; 6- { {6 , 7-bis(metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N-metil- 1-naftalencarboxamida; 6- ( (6, 7-bis(metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-fluoro-l-naftalencarboxamida; 6- ( (6, 7-bis(metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N-fenil-1-naftalencarboxamida; 6- ( (6, 7-bis(metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (2- (metiloxi) etil) -1-naftalencarboxamida;
6- ( (6, 7 -bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-f luoro-N- (2-(metiloxi) etil) -1-naftalencarboxamida; Amida del ácido 4- (5-ciclopropilcarbamoil-l-fluoro-naftalen-2-iloxi) -7-metoxi-quinolina-6-carboxílico,• 7- (metiloxi) -4- ( (5- (( (2- (metiloxi) etil) amino) carbonil) -2-naftalenil) oxi) -6-quinolincarboxamida; 6- ( (6 , 7-bis(metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N-ciclopropil-1-naftalencarboxamida; 6- { { 6 , 7-bis(metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-fluoro-N- (3-isoxazolil) -1-naftalencarboxamida; 4- ( (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-naftalenil) oxi) -N-metil- 7- (metiloxi) -6-quinolincarboxamida; 4- ( (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-naftalenil) oxi) -7- (metiloxi) -6-quinolincarboxamida; Amida del ácido 4- (5-carbamoil-naftalen-2-iloxi) -7-metoxi-quinolina-6-carboxí1ico; 6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N-ciclopropil-1-naftalencarboxamida; 6- ( ( 6 , 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5 -fluoro-N- (1, 3-tiazol-2-il) -1-naftalencarboxamida; 6- ( (ß , 7-bis(metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -1-naftalencarboxamida; 6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N-ciclopropil-5-fluoro-1-naftalencarboxamida; 6- { {6 , 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (6- (dimetilamino) -3-piridinil) -1-naftalencarboxamida;
6- { {6 , 7-bis (metiloxi) - -quinolinil) oxi) -N- (4~cloro-3-(trifluorometil) fenil) -1-naftalencarboxamida; y 6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (4- (1, 1-dimetiletil) fenil) -1-naftalencarboxamida. La invención también se refiere a compuestos de
donde Y se selecciona entre -(CH2)P-?H-, -(CH2)P-C(=0)?H-, -(CH2)p-OC(=0)?H-, -C(=0)0- y -C (=0)?H (CH2)P- ; donde p es 0, 1, 2 ó 3; donde Z es CRX o ?; donde R' se selecciona entre H, alquilo C?_5, haloalquilo C?_3, alcoxi C?-3-alquilo C-.3, alcoxicarbonil C?_ 3-alquilo C?_3, cianoalquilo C?-5, aminocarbonil-alquilo C?_5, alquil C?-5-aminocarbonil-alquilo C?_5, amino-alquilo C?_5, alquil C?-5-amino-alquilo C?_5, alquil C?_5-sulfonil-alquilo C?_5, fenil-alquilo C?_3, cicloalquil C3_6-alquilo C?_3, heterociclil de 5-6 miembros-alquilo C?-3 y un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, naftilo, 1, 3-benzodioxolilo, cicloalquilo C3-s, cicloalquenilo C5-6, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, dihidrotiazolilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxinilo, piperidinilo, 1-metil-oxopiridilo, tetrahidropiran-4-ilo, indolinilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo, quinolinilo, benzofurilo, benzo [1.2.5] tiadiazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furanilo y tienilo; donde R8 se selecciona entre H, fluoro, cloro y metilo; donde R9 se selecciona entre H, metilo y fluoro; y donde Rx se selecciona entre H, CN, NH2, F, alquilcarbonilamino y alquilaminocarbonilo; donde R10 es H o metoxi; y donde R10b se selecciona entre 4-morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 3- (1, 2 , 4-triazol-1-il)propoxi, triazinilpropoxi, 3- (piperidin-4-il) propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos . La invención también se refiere a compuestos en los que Z es CH; donde R10a es metoxi; y donde R10b se selecciona entre 4-morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 3- (1,2,4-triazol-l-il)propoxi, triazinilpropoxi, 3- (piperidin-4-il)propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilamínopropoxi y metoxi. La invención también se refiere a compuestos en los que R' se selecciona entre H, metilo, etilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, isopropilo, propilo, cianometilo, aminocarbonilmetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, dimetilaminoetilo, 2-metoxi-1-metiletilo, metoxicarbonilmetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metilsulfoniletilo, dimetilaminoetilo, metoxicarbonilmetilo, etenilo, tiazol-2-il-CH(CH3) -, fenil-CH(CH3)-, 5-metilisoxazol-3-ilmetilo, pirrolidin-1-iletilo, tetrahidrofur-2-ilmetilo, 4-metil-2-oxo-oxazolidin-5-ilo, pirid-4-ilmetilo, piríd-2-ilmetilo, 2-trifluorometilpirid-5-ilmetilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, (CH3)3CCH2-, pentafluoroetilo, CF3CH2CH2-, ciclopropilmetilo, bencilo, 4-metilbencilo, 4-clorobencilo, (2-metoxifenil) etilo, l-feniletilo, feniletilo, ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 2-fluorociclopropilo, 2-fenilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 5, 5-dimetil-3-oxociclohexenilo, fenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 3 , 4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-etilfenilo, 2-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-isopropil-3-metilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 2, 3-dimetilfenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 2, 3-difluorofenilo, 2, 6-difluorofenilo, 2, 5-difluorofenilo, 3, 5-difluorofenilo, 2,4, 6-trifluorof nilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4- clorof enilo, 3 -clorof enilo, 2 -cloro fenilo, -metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 4-cloro-2-metoxifenilo, 2, 4-dimetoxifenilo, 2, 6-dimetoxifenilo, 3 ,5-dimetoxifenilo, 2-etoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-hidroxifenilo, 2, 5-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 3, 5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3 , 4-difluorofenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3 , 5-di (trifluorometil) -fenilo, 3,5-di (trifluorometil) -2-metilfenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-dimetilaminofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-cianofenilo, 4-metiltiofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 2-metilsulfonilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4- [l-isopropilpiperazinin-4-il] fenilo, 2-[(l-metilpirrolidin-3-il) -N (CH3) ] -5-trifluorometilfenilo, 5- [1-metilpiperazin-4-ilmetil] -3-trifluorometilfenilo, 5- [2-oxopirrolidin-1-il] -3-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-pentafluoroetilfenilo, -fluoro-3-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2-metil-3 -trifluorometilfenilo, 2-metil-5-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2- [metilcarbonilamino] -5-trifluorometilfenilo, 3- [1-metilpiperidin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1-oxo-tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [tiomorfolin-4- il] -5-trifluorometilfenilo, 2-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2- [ (3-dimetilaminopropil) metilamino] -5-trif luorometilf enilo, 2-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -5-trif luorometilfenilo, 3-(metilcarbonilamino) fenilo, 3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo, 2- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo, 2-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2- [1-metilpiperidin-4-iloxi] -5-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-trif luorometilf enilo, 2-metoxi-5-fenilfenilo, 2- [3 , 3 -dimetil-2-oxo-azetidin-l-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [morfolin-4-iletoxi] -5- erc-butilfenilo, 2-metoxi-5-f luorof enilo, 2-metoxi-5- fcere-butilfenilo, 3- [dimetilaminometilcarbonilamino] -4- tere-butilfenilo, 2-metoxi-5- [2-piridilaminocarbonil] fenilo, 2-metoxi-5-fenilaminocarbonilf enilo, 2- [metil- (l-metilpirrolidin-3-il) amino] -5-trif luorometilf enilo, 2 , 2-difluorobenzodioxol-4-ilo, bifenilo, 2-naftilo, 2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-6-ilo, 7-fluoro-2 , 3 -dihidro-l, 4-benzodioxin-6-ilo, 1 , 3 -benzodioxol-4-ilo, l-isopropilpiperidin-4-ilo, 2-pirrolidinilo, l-metil-2-pirrolidinilo, 4 -piperazinilo, 1-metílpiperidín-4-ilo, 3-metil-isotiazol-5-ilo, 3 -isotiazolilo, 4 , 5-dicloro-3 -isotiazolilo, isoxazol-3-ilo, 5-isoxazolilo, 4 -isoxazolilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 3 , 5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 4 , 5-dimetil-isoxazol-3-ilo, 3 -metil-isoxazol-5-ilo, 5- ere-butil-isoxazol-3-ilo, 4-bromo-5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-oxazolilo, l-metilimidazol-5-ilo, 5-imidazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-metilcarbonil-tien-3 -ilo, 2-metilcarbonil-5- tere-butil-tien-3 -ilo, 2-aminocarbonil-5- erc-butil-tien-3-ilo, 4-metoxi-5-cloro-3-tienilo, 3-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-metiltio-2-tienilo, 5-metilsulfonil-2-tienilo, 3-etoxi-2-tienilo, 3-cloro-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 3-bromo-2-tienilo, 5-bromo-2-tienilo, 4-metoxi-5-bromo-3-tienilo, 4-metoxi-3-tienilo, 2-furilo, 2-ciano-5-fenilfur-3-ilo, 4, 5-dimetil-2-furilo, 5-metil-2-trifluorometil-3-furilo, 3-furanilo, 1-metilpirrol-2-ilo, 2-pirrolilo, 2-pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2, 6-dimetoxi-4-pirimidinilo, 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo, 4-cloro-2-metiltiopirimidin-6-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-trifluorometilpiridin-2-ilo, 2-trifluorometilpiridin-5-ilo, 2-dimetilaminopiridin-5-ilo, 5-cloro-2-piridilo, 2-fluoro-3-piridilo, 2-cloro-3-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 2-etoxi-3-piridilo, 2-cloro-4-piridilo, 2, 5-dicloro-3-piridilo, 2- (dimetilaminoetoxi) -3-piridilo, 2-metoxi-5-piridilo, 2-metil-5-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 4-metoxi-5-piridilo, 3-benciloxipiridin-2-ilo, 4-metilpiridin-2-ilo, 4-etilpiridin-2-ilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 3-cloropiridin-5-ilo, 3-cloropiridin-6-ilo, 2-cloropiridin-5-ilo, 4-cloropiridin-2-ilo, l-metil-2-oxopirid-5-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 4,5-dihidrotiazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 5-metil-tiazol-2-ilo, 4, 5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-terc-butil-tiazol-2-ilo, 5- erc-butil-tiazol-2-ilo, 5-nitrotiazol-2-ilo, 5-bromotiazol-2-ilo, 5- [4-clorofenil] -tiazol-2-ilo, 4- [4-clorofenil] -tiazol-2-ilo, 4- [4-nitrofenil] -tiazol-2-ilo, 4-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2,5-dimetil-4-tiazolilo, 2,4-dimetil-5-tiazolilo, 5- ere-butil-l,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-trifluorometil-1, 3 , 4-tiadiazol-2-ilo, 5-etil-l, 3 , 4-tiadiazol-2-ilo, pirazol-5-ilo, 3-pirazolilo, l,3-difenil-pirazol-3-ilo, 1,3-dimetil-pirazol-3-ilo, 5-ciano-4-terc-butil-pirazol-3-ilo, 5-amino-3-metil-pirazol-l-ilo, 3-metil-1- erc-butil-pirazol-3-ilo, 5-amino-3-terc-butil-pirazol-l-ilo, l-etilpirazol-5-ilo, 3-terc-butil-pirazol-5-ilo, l-metil-3- erc-butil-pirazol-5-ilo, 4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 7-quinolinilo, 2, 3-dihidrobenzofur-7-ilo, 3 ,3-dimetil-l-metilcarbonilindolin-6-ilo, 3, 3-dimetil-2,3-dihidro-indol-6-ilo, 4-terc-butil-imidazo [l,2-a]piridin-6-ilo, 3-quinolinilo, 2-benzofurilo, benzo [1.2.5] tiadiazol-4-ilo, 7-metil-benzotiazol-2-ilo, 6-etoxi-benzotiazol-2-ilo, 6-fluoro-benzotiazol-2-ilo, 5, 6-dimetil-benzotiazol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, l-metil-bencimidazol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, bencisoxazol-3-ilo, 4-metoxibencisoxazol-3-ilo y 2-metilbenzotiazol-5-ilo. La invención también se refiere a compuestos en los que R' se selecciona entre H, isopropilo, (CH3)3CCH2-, bencilo, 4-metilfenilmetilo, 2-tiazolil-CH(CH3) -, fenil-CH(CH3)-, fenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 4- erc-butil-fenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, -cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-dimetilaminofenilo, bifenilo, 3-isotiazolilo y 2-tiazolilo. La invención también se refiere a compuestos en los que Ya es -C(=0)NH-.
La invención también se refiere a compuestos en los que R8 y R9 son los dos H. La invención también se refiere a compuestos de los mismos seleccionados entre 7- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N-fenil-2 , 3-dihidro-4 H-1, 4-benzoxazin-4-carboxamida; 7- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (4- etilfenil) -2 , 3-dihidro-4if-1, -benzoxazin-4-carboxamida; 7- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (4- (dimetilamino) fenil) -2, 3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-4-carboxamida; 7- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-4-carboxamida; 7- ( (6, 7 -bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- ( (1S) -1-feniletil) -2, 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-carboxamida; 7- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (4-clorofenil) -2 , 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-carboxamida; 7- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (4- (trifluorometil) fenil) -2 , 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-carboxamida; 7- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (4- (1, 1-dimetiletil) fenil) -2 , 3-dihidro-4i?-l, -benzoxazin- -carboxamida; 7- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3-isoxazolil) -2, 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-carboxamida; 7- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3-metilfenil) -2, 3-dihidro-4H-1,4-benzoxazin-4-carboxamida; y 7- ( (6 , 7 -bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3 -clorofenil) -2 , 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-carboxamida . La invención también se refiere a compuestos
donde Ya se selecciona entre -?H(CH2)P-, -?HC(=0) (CH2)P-, -?HC(=0) (CH2)pO-, - (CH2)P-?HC (=0) - , ?HC(=0)?H-, -?HC(=0)0(CH2)p-, -C(=0)0-, -?HS02- y C(=0)?H(CH2)p-; donde p es 0, 1, 2 ó 3; donde Z es CRX o ?; donde R' se selecciona entre H, alquilo Ca_s, haloalquilo C?-3, alcoxi C?_3-alquilo C?-3, alcoxicarbonil C?_ 3-alquilo C?_3, cianoalquilo C?_5, aminocarbonil-alquilo C?_5, alquil C?_5-aminocarbonil-alquilo Ca-5, amino-alquilo C?_5, alquil C?-s-amino-alquilo C?-5, alquil C?_5-sulfonil-alquiló C_5, fenil-alquilo C?-3, cicloalquil C3-5-alquilo C?-3, heterociclil de 5-6 miembros-alquilo C?-3 y un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, naftilo, 1, 3 -benzodioxolilo, cicloalquilo C3_6, cicloalquenilo C5_s, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, dihidrotiazolilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidro-1, 4-benzodioxinilo, piperidinilo, 1-metil-oxopiridilo, tetrahidropiran-4-ilo, indolinilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo, quinolinilo, benzofurilo, benzo [1.2.5] tiadiazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furanilo y tienilo; donde R8 se selecciona entre H, fluoro, cloro y metilo; donde R9 se selecciona entre H, metilo y fluoro; y donde Rx se selecciona entre H, CN, NH2, F, alquilcarbonilamino y alquilaminocarbonilo; donde R10a es H o metoxi; y donde R10b se selecciona entre 4-morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 3- (1, 2, 4-triazol-1-il)propoxi, triazinilpropoxi, 3- (piperidin-4-il) propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilamínopropoxi y metoxi; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos . La invención también se refiere a compuestos en los que Z es CH; donde R10a es metoxi; y donde R10b se selecciona entre 4-morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4-metilpiperazin-l-il)propoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 3- (1, 2, 4-triazol-l-il)propoxi, triazinilpropoxi, 3- (piperidin-4-il)propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi. La invención también se refiere a compuestos en los que R' se selecciona entre H, metilo, etilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, isopropilo, propilo, cianometilo, aminocarbonilmetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, dimetilaminoetilo, 2-metoxi-l-metiletilo, metoxicarbonilmetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metilsulfoniletilo, dimetilaminoetilo, metoxicarbonilmetilo, etenilo, tiazol-2-il-CH(CH3) -, fenil-CH(CH3)-, 5-metilisoxazol-3-ilmetilo, pirrolidin-1-iletilo, tetrahidrofur-2-ilmetilo, 4-metil-2-oxo-oxazolidin-5-ilo, pirid-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, 2-trifluorometilpirid-5-ilmetilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, (CH3)3CCH2-, pentafluoroetilo, CF3CH2CH2-, ciclopropilmetilo, bencilo, 4-metilbencilo, 4-clorobencilo, (2-metoxifenil) etilo, 1-feniletilo, feniletilo, ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 2-fluorociclopropilo, 2-fenilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 5, 5-dimetil-3-oxociclohexenilo, fenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 3 , 4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-etilfenilo, 2-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-isopropil-3-metilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 2, 3-dimetilfenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3 , 4-difluorofenilo, 2, 3-difluorofenilo, 2, 6-difluorofenilo, 2, 5-difluorofenilo, 3, 5-difluorofenilo, 2,4, 6-trifluorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, -metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3 ,4-dímetoxifenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 4-cloro-2-metoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2, 6-dimetoxifenilo, 3 , 5-dimetoxifenilo, 2-etoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-hidroxifenilo, 2, 5-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 3, 5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3 , 5-di (trifluorometil) -fenilo, 3,5-di (trifluorometil) -2-metilfenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-dimetilaminofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-cianofenilo, 4-metiltiofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 2-metilsulfonilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4- [l-isopropilpiperazinin-4-il] fenilo, 2-[(l-metilpirrolidin-3-il) -N(CH3) ] -5-trifluorometilfenilo, 5- [1-metilpiperazin-4-ilmetil] -3-trifluorometilfenilo, 5- [2-oxopirrolidin-1-il] -3-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-pentafluoroetilfenilo, -fluoro-3-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2-metil-3-trifluorometilfenilo, 2-metil-5-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-5-trifluorometílfenilo, 2- [metilcarbonilamino] -5-trifluorometilfenilo, 3- [1-metilpiperidin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1-oxo-tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2- [ (3-dimetilaminopropil)metilamino] -5-trifluorometilfenilo, 2-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -5-trifluorometilfenilo, 3-(metilcarbonilamino) fenilo, 3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo, 2- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo, 2-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2- [1-metilpiperidin-4-iloxi] -5-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-fenilfenilo, 2- [3,3-dimetil-2-oxo-azetidin-l-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [morfolin-4-iletoxi] -5- erc-butilfenilo, 2-metoxi-5-fluorofenilo, 2-metoxi-5-terc-butilfenilo, 3- [dimetilaminometilcarbonilamino] -4- erc-butilfenilo, 2-metoxi-5- [2-piridilaminocarbonil] fenilo, 2-metoxi-5-fenilaminocarbonilfenilo, 2- [metil- (l-metilpirrolidin-3-il) amino] -5-trifluorometilfenilo, 2,2-difluorobenzodioxol-4-ilo, bifenilo, 2-naftilo, 2,3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-ilo, 7-fluoro-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, l-isopropilpiperidin-4-ilo, 2-pirrolidinilo, l-metil-2-pirrolidinilo, 4-piperazinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 3-metil-isotiazol-5-ilo, 3-isotiazolilo, 4, 5-dícloro-3-isotiazolilo, isoxazol-3-ilo, 5-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 4, 5-dimetil-isoxazol-3-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 5- erc-butil-isoxazol-3-ilo, 4-bromo-5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-oxazolilo, l-metilimidazol-5-ilo, 5-imidazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-metilcarbonil-tien-3-ilo, 2-metilcarbonil-5-terc-butil-tien-3-ilo, 2-aminocarbonil-5- erc-butil-tien-3-ilo, 4-metoxi-5-cloro-3-tienilo, 3-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-metiltio-2-tienilo, 5-metilsulfonil-2-tienilo, 3-etoxi-2-tienilo, 3-cloro-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 3-bromo-2-tienilo, 5-bromo-2-tienilo, 4-metoxi-5-bromo-3-tienílo, 4-metoxi~3-tienilo, 2-furilo, 2-ciano-5-fenilfur-3-ilo, 4, 5-dimetil-2-furilo, 5-metil-2-trifluorometil-3-furilo, 3-furanilo, 1-metilpirrol-2-ilo, 2-pirrolilo, 2-pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2, 6-dimetoxi-4-pirimidinilo, 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo, 4-cloro-2-metiltiopirimidin-6-ilo, 2-piridílo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-trifluorometilpiridin-2-ilo, 2-trifluorometilpiridin-5-ilo, 2-dimetilaminopiridin-5-ilo, 5-cloro-2-piridilo, 2-fluoro-3-piridilo, 2-cloro-3-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 2-etoxi-3-piridilo, 2-cloro-4-piridilo, 2, 5-dicloro-3-piridilo, 2- (dimetilaminoetoxi) -3-piridilo, 2-metoxi-5-piridilo, 2-metil-5-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 4-metoxi-5-piridilo, 3-benciloxipiridin-2-ilo, 4-metilpiridin-2-ilo, 4-etilpiridin-2-ilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 3-cloropiridin-5-ilo, 3-cloropiridin-6-ilo, 2-cloropiridin-5-ilo, 4-cloropiridin-2-ilo, l-metil-2-oxopirid-5-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 4, 5-dihidrotiazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 5-metil-tiazol-2-ilo, 4 , 5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-terc-butil-tiazol-2-ilo, 5- erc-butil-tiazol-2-ilo, 5-nitrotiazol-2-ilo, 5-bromotiazol-2-ilo, 5- [4-clorofenil] -tiazol-2-ilo, 4- [4-clorofenil] -tiazol-2-ilo, 4- [4-nitrofenil] -tiazol-2-ilo, 4-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2,5-dimetil-4-tiazolilo, 2, 4-dimetil-5-tiazolilo, 5-terc-butil-l,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-trifluorometil-1, 3 ,4-tiadiazol-2-ilo, 5-etil-l,3 ,4-tiadiazol-2-ilo, pirazol-5-ilo, 3-pirazolilo, 1, 3-difenil-pirazol-3-ilo, 1,3-dimetil-pirazol-3-ilo, 5-ciano-4- erc-butil-pirazol-3-ilo, 5-amino-3-metil-pirazol-l-ilo, 3-metil-l- erc-butil-pirazol-3-ilo, 5-amino-3-tere-butil-pirazol-l-ilo, l-etilpirazol-5-ilo, 3-terc-butil-pirazol-5-ilo, l-metil-3- tere-butil-pirazol-5-ilo, 4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 7-quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofur-7-ilo, 3,3-dimetil-l-metilcarbonilindolin-6-ilo, 3, 3-dimetil-2,3-dihidro-indol-6-ilo, 4- terc-butil-imidazo [1, 2-a] piridin-6-ilo, 3-quinolinilo, 2-benzofurilo, benzo [1.2.5] tiadiazol-4-ilo, 7-metil-benzotiazol-2-ilo, 6-etoxi-benzotiazol-2-ilo, 6-fluoro-benzotiazol-2-ilo, 5, 6-dimetil-benzotiazol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, l-metil-bencimidazol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, bencisoxazol-3-ilo, 4-metoxibencisoxazol-3-ilo y 2-metilbenzotiazol-5-ilo. La invención también se refiere a compuestos en los que R' se selecciona entre 3-isopropilfenilo, 3-fluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 3 ,4-diclorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo y 3, 5-di (trifluorometil) fenilo. La invención también se refiere a compuestos en los que Ya es -C(=0)NH-. La invención también se refiere a compuestos en los que R8 y R9 son H. La invención también se refiere a compuestos de
donde Ya se selecciona entre -NH(CH2)p-, -NHC(=0) (CH2)p-, -NHC(=0) (CH2)p0-, - (CH2) p-NHC (=0) - , NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0(CH2)p-, -C(=0)0-, -NHS02- y C(=0)NH(CH2)p-; donde p es 0, 1, 2 ó 3; donde Z es CRX o N; donde R' se selecciona entre H, alquilo C?-5, haloalquilo C?-3, alcoxi C?-3-alquilo C?-3, alcoxicarbonil C?_ 3-alquilo C?_3, cianoalquilo C?-5, aminocarbonil-alquilo C?.5, alquil C?-5-aminocarbonil-alquilo C?_5, amino-alquilo C?_5, alquil C?-5-amino-alquilo C?-5, alquil C?-5-sulfonil-alquilo C_5, fenil-alquilo C?-3, cicloalquil C3_6-alquilo C?_3, heterociclil de 5-6 miembros-alquilo C?_3 y un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, naftilo, 1, 3 -benzodioxolilo, cicloalquilo C3_6, cicloalquenilo C5-6, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, dihidrotiazolilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidro-1, 4-benzodioxinilo, piperidinilo, 1-metil-oxopiridilo, tetrahidropiran-4-ilo, indolinilo, imidazo [1,2-a] piridinilo, quinolinilo, benzofurilo, benzo [1.2.5] tiadiazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furanilo y tienilo; donde R8 se selecciona entre H, fluoro, cloro y metilo; donde R9 se selecciona entre H, metilo y fluoro; y donde RX se selecciona entre H, CN, NH2, F, alquilcarbonilamino y alquilaminocarbonilo; donde R10a es H o metoxi; y donde R10b se selecciona entre 4-morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 3- (1, 2, 4-triazol-l-il) propoxi, triazinilpropoxi, 3- (piperidin-4-il) propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos. La invención también se refiere a compuestos en los que Z es CH; donde R10a es metoxi; y donde R10b se selecciona entre 4-morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi, 1-pirrolídiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 3- (1,2,4-triazol-l-il)propoxi, triazinilpropoxi, 3- (piperidin-4-il) propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi. La invención también se refiere a compuestos en los que R' se selecciona entre H, metilo, etilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, isopropilo, propilo, cianometilo, aminocarbonil etilo, dimetilaminocarbonilmetilo, dimetilaminoetilo, 2-metoxi-1-metiletilo, metoxicarbonilmetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metilsulfoniletilo, dimetilaminoetilo, metoxicarbonilmetilo, etenilo, tiazol-2-il-CH(CH3) -, fenil-CH(CH3)-, 5-metilisoxazol-3-ilmetilo, pirrolidin-1-iletilo, tetrahidrofur-2-ilmetilo, 4-metil-2-oxo-oxazolidin-5-ilo, pirid-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, 2-trifluorometilpirid-5-ilmetilo, trifluorometilo, 2,2, 2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, (CH3)3CCH2-, pentafluoroetilo, CF3CH2CH2-, ciclopropilmetilo, bencilo, 4-metilbencilo, 4-clorobencilo, (2-metoxifenil) etilo, 1-f niletilo, feniletilo, ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 2-fluorociclo?ropilo, 2-fenilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 5, 5-dimetil-3-oxociclohexenilo, fenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 3 , 4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-etilfenilo, 2-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-isopropil-3-metilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4- erc-butilfenilo, 2, 3-dimetilfenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3 , 4-difluorofenilo, 2, 3-difluorofenilo, 2, 6-difluorofenilo, 2 , 5-difluorofenilo, 3 , 5-difluorofenilo, 2, 4, 6-trifluorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3 ,4-dimetoxifenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, -cloro-2-metoxifenilo, 2, 4-dimetoxifenilo, 2, 6-dimetoxifenilo, 3 , 5-dimetoxifenilo, 2-etoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-hidroxifenilo, 2, 5-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 3 , 5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3, 5-di (trifluorometil) -fenilo, 3,5-di (trifluorometil) -2-metilfenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-dimetilaminofenilo, 3-nitrofenilo, -nitrofenilo, 3-cianofenilo, 4-metiltiofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 2-metilsulfonilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4- [l-isopropilpiperazinin-4-il] fenilo, 2-[(l-metilpirrolidin-3-il) -N(CH3) ] -5-trifluorometilfenilo, 5- [1-metilpiperazin-4-ilmetil] -3-trifluorometilfenilo, 5- [2-oxopirrolidin-1-il] -3-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-pentafluoroetilfenilo, -fluoro-3-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2-metil-3-trifluorometilfenilo, 2-metil-5-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2- [metilcarbonilamino] -5-trifluorometilfenilo, 3- [1-metilpiperidin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1-oxo-tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2-piperidín-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2-[(3-dimetilaminopropil) metilamino] -5-trifluorometilfenilo, 2- (3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -5-trifluorometilfenilo, 3- (metilcarbonilamino) fenilo, 3- (4-metilpiperazin-l- ilmetil) fenilo, 2- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo, 2-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2- [1-metilpiperidin-4-iloxi] -5-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-trif luorometilf enilo, 2-metoxi-5-fenilfenilo, 2- [3 , 3-dimetil-2-oxo-azetidin-l-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [morfolin-4-iletoxi] -5-terc-butilfenilo, 2-metoxi-5-f luorof enilo, 2-metoxi-5- erc-butilfenilo, 3- [dimetilaminometilcarbonilamino] -4- erc-butilfenilo, 2-metoxi-5- [2-piridilaminocarbonil] fenilo, 2-metoxi-5-fenilaminocarbonilf enilo, 2- [metil- (l-metilpirrolidin-3 -il) amino] -5-trif luorometilf enilo, 2 , 2-dif luorobenzodioxol-4-ilo, bifenilo, 2-naftilo, 2 , 3 -dihidro-l , 4-benzodioxin-6-ilo, 7-fluoro-2 , 3 -dihidro-l , 4-benzodioxin-6-ilo, 1, 3-benzodioxol-4-ilo, l-isopropilpiperidin-4-ilo, 2-pirrolidinilo, l-metil-2-pirrolidinilo, 4 -piperazinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 3-metil-isotiazol-5-ilo, 3-isotiazolilo, 4 , 5-dicloro-3 -isotiazolilo, isoxazol-3-ilo, 5-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-metil-isoxazol-3 -ilo, 3 , 5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 4 , 5-dimetil-isoxazol-3-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 5- terc-butil -isoxazol -3 -ilo, 4-bromo-5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-oxazolilo, l-metilimidazol-5-ilo, 5-imidazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-metilcarbonil-tien-3-ilo, 2-metilcarbonil-5- terc-butil-tien-3-ilo, 2-aminocarbonil-5- terc-butil-tien-3-ilo, 4-metoxi-5-cloro-3-tienilo, 3-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-metiltio-2-tienilo, 5-metilsulfonil-2-tienilo, 3 -etoxi-2-tienilo, 3-cloro-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 3 -bromo-2-tienilo, 5-bromo-2- tienilo, 4-metoxi-5-bromo-3-tienilo, 4-metoxi-3 -tienilo, 2-furilo, 2-ciano-5-fenilfur-3-ilo, 4, 5-dimetil-2-furilo, 5-metil-2-trifluorometil-3-furilo, 3-furanílo, 1-metilpirrol-2-ilo, 2-pirrolilo, 2-pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2, 6-dimetoxi-4-pirimidinilo, 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo, 4-cloro-2-metiltiopirimidin-6-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-trifluorometilpiridin-2-ilo, 2-trifluorometilpiridin-5-ilo, 2-dimetilaminopiridin-5-ilo, 5-cloro-2-piridilo, 2-fluoro-3-piridilo, 2-cloro-3-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 2-etoxi-3-piridilo, 2-cloro-4-piridilo, 2, 5-dicloro-3-piridilo, 2- (dimetilaminoetoxi) -3-piridilo, 2-metoxi-5-piridilo, 2-metil-5-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 4-metoxi-5-piridilo, 3-benciloxipiridin-2-ilo, 4-metilpiridin-2-ilo, 4-etilpiridin-2-ilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 3-cloropiridin-5-ilo, 3-cloropiridin-6-ilo, 2-cloropiridin-5-ilo, 4-cloropiridin-2-ilo, l-metil-2-oxopirid-5-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 4, 5-dihidrotiazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 5-metil-tiazol-2-ilo, 4, 5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-terc-butil-tiazol-2-ilo, 5-terc-butil-tiazol-2-ilo, 5-nitrotiazol-2-ilo, 5-bromotiazol-2-ilo, 5- [4-clorofenil] -tiazol-2-ilo, 4- [4-clorofenil] -tiazol-2-ilo, 4- [4-nitrofenil] -tiazol-2-ilo, 4-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2, 5-dimetil-4-tiazolilo, 2,4-dimetil-5-tiazolilo, 5-terc-butil-l,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-trifluorometil-1,3 , 4-tiadiazol-2-ilo, 5-etil-l, 3 ,4-tiadiazol-2-ilo, pirazol-5-ilo, 3-pirazolilo, 1, 3-difenil-pirazol-3-ilo, 1,3-dimetil-pirazol-3-ilo, 5-ciano-4- erc-butil-pirazol-3-ilo, 5-amino-3-metil-pirazol-1-ilo, 3-metil-1- erc-butil-pirazol-3-ilo, 5-amino-3-terc-butil-pirazol-l-ilo, l-etilpirazol-5-ilo, 3-terc-butil-pirazol-5-ilo, l-metil-3- erc-butil-pirazol-5-ilo, 4,4-dimetil-l, 2,3 ,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 7-quinolinilo, 2, 3-dihidrobenzofur-7-ilo, 3,3-dimetil-l-metilcarbonilindolin-6-ilo, 3,3-dimetil-2, 3-dihidro-indol-6-ilo, 4-terc-butil-imidazo[l,2-a]piridin-6-ilo, 3-quinolinilo, 2-benzofurilo, benzo [1.2.5] tiadiazol-4-ilo, 7-metil-benzotiazol-2-ilo, 6-etoxi-benzotiazol-2-ilo, 6-fluoro-benzotiazol-2-ilo, 5, 6-dimetil-benzotiazol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, l-metil-bencimidazol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, bencisoxazol-3-ilo, 4-metoxibencisoxazol-3-ilo y 2-metilbenzotiazol-5-ilo. La invención también se refiere a compuestos en los que R' se selecciona entre metoxietilo, ciclopropilo, 3-isopropilfenilo, 4-terc-butil-fenilo, 4-isopropil-3-metilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-piridilo, 4-trifluorometil-2-piridilo, 3-isotiazolilo y 2-tiazolilo. La invención también se refiere a compuestos en los que Ya es -C(=0)NH-. La invención también se refiere a compuestos en los que R8 y R9 son H. La invención también se refiere a compuestos seleccionados entre 7- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3-fluorofenil) -2-naftalencarboxamida;
7- ( (6, 7 -bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N-ciclopropil-2-naftalencarboxamida; 7- ( (6, 7-bis(metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3-(metiloxi) fenil) -2-naftalencarboxamida; 7- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3-isoxazolil) -2-naftalencarboxamida; 7- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3-clorofenil) -2-naftalencarboxamida; 7- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (4- (1,1-dimetiletil) fenil) -2-naftalencarboxamida; 7- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (5- (1, 1-dimetiletil) -3-isoxazolil) -2-naftalencarboxamida; 7- ( (6, 7-bis(metiloxi) - -quinolinil) oxi) -N- (1, 3-tiazol-2-il) -2-naftalencarboxamida; 7- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3-cloro-4-metilfenil) -2-naftalencarboxamida; 7- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinoliníl) oxi) -N- (4- (trifluorometil) -2-piridinil) -2-naftalencarboxamida; 7- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3- ( (trifluorometil) oxi) fenil) -2-naftalencarboxamida; 7- ( (6, 7 -bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3,4-difluorofenil) -2-naftalencarboxamida; 7- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3-metil-4- (1-metiletil) fenil) -2-naftalencarboxamida; 7- ( (6, 7-bis(metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3,4-diclorofenil) -2-naftalencarboxamida; 7- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (4- ( (trifluorometil) oxi) fenil) -2-naftalencarboxamida;
7- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3-(trifluorometil) fenil) -2-naftalencarboxamida; y 7- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3-piridinil) -2-naftalencarboxamida. La invención también se refiere a compuestos de
donde Y se selecciona entre -?H(CH2)P-, ?HC(=0) (CH2)P-, -?HC(=0) (CH2)P0-, - (CH2)p-?HC (=0) - , ?HC(=0)?H-, -?HC(=0)0(CH2)p-, -C(=0)0-, -?HS02- y C(=0)?H(CH2)p-; donde p es 0, 1, 2 ó 3; donde Z es CRX o ?; donde R' se selecciona entre H, alquilo C?-5, haloalquilo C?-3, alcoxi C?_3-alquilo C?-3, alcoxicarbonil C?_ 3-alquilo C?-3, cianoalquilo C?- , aminocarbonil-alquilo C?_5, alquil C?-5-aminocarbonil-alquilo C?_5, amino-alquilo C?_5, alquil C?_5-amino-alquilo C?_5, alquil C?-5-sulfonil-alquilo C?-5, fenil-alquilo C?_3, cicloalquil C3-6-alquilo C?.3, heterociclil de 5-6 miembros-alquilo C?-3 y un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, naftilo, 1,3-benzodioxolilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C5_6, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, dihidrotiazolilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxinilo, piperidínilo, 1-metil-oxopiridilo, tetrahidropiran-4-ilo, indolinilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo, quinolinilo, benzofurilo, benzo [1.2.5] tiadiazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furanilo y tienilo; donde R8 se selecciona entre H, fluoro, cloro y metilo; donde R9 se selecciona entre H, metilo y fluoro; y donde Rx se selecciona entre H, CN, NH2, F, alquilcarbonilamino y alquilaminocarbonilo; donde R10a es H o metoxi; y donde R10b se selecciona entre 4-morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4-metilpiperazin-l-il)propoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 3- (1, 2,4-triazol-1-il) propoxi, triazinilpropoxi, 3- (piperidin- -il)propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos . La invención también se refiere a compuestos en los que Z es CH; donde R10a es metoxi; y donde R10b se selecciona entre 4-morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4-metilpiperazin-l-il)propoxi, 3-(4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 3- (1,2, 4-triazol-1-il) ropoxi, triazinilpropoxi, 3- (piperidín-4-il)propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi. La invención también se refiere a compuestos en los que R' se selecciona entre H, metilo, etilo, n-butilo, isobutilo, tere-butilo, isopropilo, propilo, cianometilo, aminocarbonilmetilo, dimetilaminocarbonil etilo, dimetilaminoetilo, 2-metoxi-l-metiletilo, metoxicarbonilmetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metilsulfoniletilo, dimetilaminoetilo, metoxicarbonilmetilo, etenilo, tiazol-2-il-CH (CH3) -, fenil-CH(CH3)-, 5-metilisoxazol-3-ilmetilo, pirrolidin-1-iletilo, tetrahidrofur-2-il etilo, 4-metil-2-oxo-oxazolidin-5-ilo, pirid-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, 2-trifluorometilpirid-5-ilmetilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, (CH3)3CCH2-, pentafluoroetilo, CF3CH2CH2-, ciclopropilmetilo, bencilo, 4-metilbencilo, 4-clorobencilo, (2-metoxifenil) etilo, 1-feniletilo, feniletilo, ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 2-fluorociclopropilo, 2-fenilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 5,5-dimetil-3-oxociclohexenilo, fenilo, 4-metilfenilo, 3- etilfenilo, 2-metilfenilo, 3, 4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-etilfenilo, 2-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-isopropil-3-metilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 2, 3-dimetilfenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 2, 3-difluorofenilo, 2, 6-difluorofenilo, 2 , 5-difluorofenilo, 3 , 5-difluorofenilo, 2,4, 6-trifluorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, 3 -clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 4-cloro-2-metoxifenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 2, 6-dimetoxifenilo, 3, 5-dimetoxifenilo, 2-etoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-hidroxifenilo, 2, 5-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 3, 5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3, 5-di (trifluorometil) -fenilo, 3,5-di (trifluorometil) -2-metilfenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-dimetilaminofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-cianofenilo, 4-metiltiofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 2-metilsulfonilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4- [l-isopropilpiperazinin-4-il] fenilo, 2- [ (1-metilpirrolidin-3-il) -N (CH3) ] -5-trifluorometilfenilo, 5- [1-metilpiperazin-4-ilmetil] -3-trifluorometilfenilo, 5- [2-oxopirrolidin-1-il] -3-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-pentafluoroetilfenilo, -fluoro-3-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2-metil-3-trifluorometilfenilo, 2-metil-5-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2- [metilcarbonilamino] -5-trifluorometilfenilo, 3- [1-metilpiperidin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1-oxo- tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilf enilo, 2- [tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2-piperidin-l-il-5-trif luorometil- fenilo, 2- [ (3 -dimetilaminopropil) metilamino] -5-trif luorometilf enilo, 2-(3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -5-trifluorometilfenilo, 3- (metilcarbonilamino) fenilo, 3 - (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo, 2- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo, 2-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2- [1-metilpiperidin-4-iloxi] -5-trifluorometílfenilo, 2-metoxi-5-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-fenilfenilo, 2- [3 , 3-dimetil-2-oxo-azetidin-l-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [morfolin-4-iletoxi] -5- erc-butilfenilo, 2-metoxi-5-fluorofenilo, 2-metoxi-5- erc-butilfenilo, 3- [dimetilaminometilcarbonilamino] -4- erc-butilfenilo, 2-metoxi-5- [2-piridilaminocarbonil] fenilo, 2-metoxi-5-fenilaminocarbonilfenilo, 2- [metil- (l-metilpirrolidin-3-il) amino] -5-trif luorometilf enilo, 2 , 2-difluorobenzodioxol-4-ilo, bifenilo, 2-naftilo, 2 , 3 -dihidro-l , 4-benzodioxin-6-ilo, 7-fluoro-2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-6-ilo, 1 , 3 -benzodioxol-4-ilo, l-isopropilpiperidin-4-ilo, 2-pirrolidinilo, l-metil-2-pirrolidinilo, 4 -piperazinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 3-metil-isotiazol-5-ilo, 3-isotiazolilo, 4 , 5-dicloro-3 -isotiazolilo, isoxazol-3-ilo, 5-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 3 , 5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 4 , 5-dimetil-isoxazol-3-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 5- erc-butil -isoxazol-3- ilo, 4-bromo-5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-oxazolilo, l-metilimidazol-5-ilo, 5-imidazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-metilcarbonil-tien-3-ilo, 2-metilcarbonil-5-terc-butil-tien-3-ilo, 2-aminocarbonil-5- erc-butil-tien-3-ilo, 4-metoxi-5-cloro-3-tienilo, 3-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-metiltio-2-tienilo, 5-metilsulfonil-2-tienil?, 3-etoxi-2-tienilo, 3-cloro-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 3-bromo-2-tienilo, 5-bromo-2-tienilo, 4-metoxi-5-bromo-3-tienilo, 4-metoxi-3-tienilo, 2-furilo, 2-ciano-5-fenilfur-3-ilo, 4, 5-dimetil-2-furilo, 5-metil-2-trifluorometil-3-furilo, 3-furanilo, 1-metilpirrol-2-ilo, 2-pirrolilo, 2-pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2, 6-dimetoxi-4-pirimidinilo, 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo, 4-cloro-2-metiltiopirimidin-6-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-trifluorometilpiridin-2-ilo, 2-trifluorometilpiridin-5-ilo, 2-dimetilaminopiridin-5-ilo, 5-cloro-2-piridilo, 2-fluoro-3 -piridilo, 2-cloro-3-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 2-etoxi-3 -piridilo, 2-cloro-4-piridilo, 2, 5-dicloro-3-piridilo, 2- (dimetilaminoetoxi) -3-piridilo, 2-metoxi-5-piridilo, 2-metil-5-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 4-metoxi-5-piridilo, 3-benciloxipiridin-2-ilo, 4-metilpiridin-2-ilo, 4-etilpiridin-2-ilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 3-cloropiridin-5-ilo, 3-cloropiridin-6-ilo, 2-cloropiridin-5-ilo, 4-cloropiridin-2-ilo, l-metil-2-oxopirid-5-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 4, 5-dihidrotiazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 5-metil-tiazol-2-ilo, 4, 5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-terc-butil-tiazol-2-ilo, 5-terc-butil-tiazol-2-ilo, 5-nitrotiazol-2-ilo, 5-bromotiazol-2-ilo, 5- [4-clorofenil] -tiazol-2-ilo, 4- [4-clorofenil] -tiazol-2-ilo, 4- [4-nitrofenil] -tiazol-2-ilo, 4-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2,5-dimetil-4-tiazolilo, 2,4-dimetil-5-tiazolilo, 5-terc-butil-l,3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-trifluorometil-1, 3 , 4-tiadiazol-2-ilo, 5-etil-l, 3 , 4-tiadiazol-2-ilo, pirazol-5-ilo, 3-pirazolilo, l,3-difenil-pirazol-3-ilo, 1,3-dimetil-pirazol-3-ilo, 5-ciano-4- erc-butil-pirazol-3-ilo, 5-amino-3-metil-pirazol-1-ilo, 3-metil-l-terc-butil-pirazol-3-ilo, 5-amino-3-terc-butil-pirazol-l-ilo, l-etilpirazol-5-ilo, 3-terc-butil-pirazol-5-ilo, l-metil-3- erc-butil-pirazol-5-ilo, 4, 4-dimetil-l, 2, 3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 7-quinolinilo, 2 , 3-dihidrobenzofur-7-ilo, 3, 3-dimetil-1-metilcarbonilindolin-6-ilo, 3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-indol-6-ilo, 4-terc-butil-imidazo [l,2-a]piridin-6-ilo, 3-quinolinilo, 2-benzofurilo, benzo [1.2.5] tiadiazol-4-ilo, 7-metil-benzotiazol-2-ilo, 6-etoxi-benzotiazol-2-ilo, 6-fluoro-benzotiazol-2-ilo, 5, 6-dimetil-benzotiazol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, l-metil-bencimidazol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, bencisoxazol-3-ilo, 4-metoxibencisoxazol-3-ilo y 2-metilbenzotiazol-5-ilo . La invención también se refiere a compuestos en los que R' se selecciona entre metoxietilo, ciclopropilo, y 4-clorofenilo. La invención también se refiere a compuestos en los que Ya es -C(=0)NH-. La invención también se refiere a compuestos en los que R8 y R9 son H. La invención también se refiere a compuestos seleccionados entre 7- ( (6, 7-bis(metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (4-clorofenil) -4-quinolincarboxamida; 7- ( (6, 7-bis(metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N-ciclopropil- -quinolincarboxamida; y 7- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (2-(metiloxi) etil) -4-quinolincarboxamida. La invención también se refiere a compuestos en los que R no es H cuando Y es (CH2)0 cuando A es naftilo o quinolinilo. INDICACIONES Los compuestos de la presente invención serán útiles, pero sin limitación, para la prevención o tratamiento de enfermedades relacionadas con angiogénesis. Los compuestos de la invención tienen actividad inhibidora de quinasa, tal como actividad inhibidora de VEGFR/KDR, c-kit abl, y/o c- Met . Los compuestos de la invención son útiles en terapia como agentes antineoplasia o para minimizar efectos perjudícales de VEGF y/o HGF. Los compuestos de la invención también inhiben la actividad de lck y src. Los compuestos de la invención serán útiles para el tratamiento de la neoplasia incluyendo cáncer y metástasis, incluyendo, pero sin limitación: carcinoma tal como cáncer de vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón (incluyendo cáncer de pulmón microcítico) , esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata y piel (incluyendo carcinoma de células escamosas) ; tumores hematopoyéticos de linaje linfoide
(incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett) ; tumores hemapoyéticos de la linaje mieloide (incluyendo leucemias mielogenosas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica) ; tumores de origen mesenquimal (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros sarcomas, por ejemplo tejido blando y huesos) ; tumores del sistema nervioso central y periférico (incluyendo atrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas) ; y otros tumores (incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratoctantoma, cáncer folicular de la tiroides y sarcoma de Kaposi) . Preferiblemente, los compuestos son útiles para el tratamiento de la neoplasia seleccionada entre cáncer de pulmón, cáncer de colón y cáncer de mama. Los compuestos también serán útiles para el tratamiento de afecciones oftalmológicas tales como rechazo de injerto de córnea, neovascularización ocular, neovascularización retiniana incluyendo neovascularización después de lesión o infección, retinopatía diabética, fibroplasia retrolenticular y glaucoma neovascular; isquemia retiniana; hemorragia vitrea, enfermedades ulcerosas tales como ulcera gástrica; afecciones patológicas, pero no malignas, tales como hemangiomas, incluyendo hemangiomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y necrosis avascular de hueso; y trastornos del sistema reproductor femenino tal como endometriosis. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de edema, y afecciones de hiperpermeabilidad vascular. Los compuestos de la invención son útiles en la terapia de enfermedades prolifer tivas . Estos compuestos pueden usarse para el tratamiento de una enfermedad reumatoide o reumática inflamatoria, especialmente de manifestaciones en el aparato locomotor, tal como enfermedades reumatoides inflamatorias, especialmente poliartritis crónica incluyendo artritis reumatoide, artritis juvenil o artropatía psoriásíca; síndrome paraneoplásico o enfermedades inflamatorias inducidas por tumor, efusiones turbias, colagenosis, tal como lupus eritematoso sistémico, poli-miositis, dermato-miositis, esclerodermia sistémica o colagenosis mixta; artritis post-infecciosa (cuando no se puede contar ningún organismo patogénico vivo en la parte infectada del cuerpo) , espondilatritis seronegativa, tal como espondilitis anquilosante; vasculitis, sarcoidosis o artrosis; o cualquier otra combinación de los mismos. Un ejemplo de un trastorno relacionado con la inflamación es (a) inflamación sinovial, por ejemplo, sinovitis, incluyendo cualquiera de las formas particulares de la sinovitis, en particular bursitis y sinovitis purulenta, en cuanto no está inducida por cristal. Tal inflamación sinovial puede ser, por ejemplo, una consecuencia de o estar asociada con una enfermedad, por ejemplo, artritis, por ejemplo osteoartritis, artritis reumatoide o artritis deformante. La presente invención puede aplicarse además al tratamiento sistémico de la inflamación, por ejemplo enfermedades o afecciones inflamatorias, de las articulaciones o del aparato locomotor en la región de las inserciones de tendones y vainas de tendones. Tal inflamación puede ser, por ejemplo, una consecuencia de o puede estar asociada con una enfermedad u otro factor (en el sentido más amplio de la invención) con intervención quirúrgica, incluyendo, en particular afecciones tales como endopatía por inserción, síndrome miofascial y tendomiosis. La presente invención, puede aplicarse especialmente de forma adicional para el tratamiento de la inflamación, por ejemplo enfermedad o afección inflamatoria, de tejidos conectivos incluyendo dermatomiositis y miositis . Estos compuestos pueden usarse como agentes activos contra estados de enfermedad tales como artritis, aterosclerosis, psoriasis, hemangiomas, angiogénesis miocárdica, enfermedades colaterales coronarias y cerebrales, angiogénesis de miembros isquémicos, curación de heridas, enfermedades relacionadas con Helicobacter y úlcera péptica, fracturas, fiebre por arañazo de gato, rubeosis, glaucoma neovascular y retinopatías tales como las asociadas con retinopatía diabética o de generación macular. Además, algunos de estos compuestos pueden usarse como agentes activos contra tumores sólidos, ascitos malignos, cánceres hematopoyéticos y trastornos hiperproliferativos tales como hiperplasia tiroidea
(especialmente enfermedad de Grave) , quistes (tales como hipervascularidad de estroma de ovario, característico del síndrome de ovario poliquístico (síndrome de Stein-Leventhal) ) ya que tales enfermedades requieren una proliferación de las células de vasos sanguíneos para el crecimiento y/o metástasis . Además, algunos de estos compuestos pueden usarse como agentes activos contra quemaduras, enfermedad pulmonar crónica, apoplejía, pólipos, anafilaxis, inflamación crónica y alérgica, síndrome de pre-estimulación ovárica, edema cerebral asociado con tumor cerebral, altitud alta, traumatismo o hipoxia inducida por edema cerebral o pulmonar, edema ocular y macular, ascitos y otras enfermedades cuando la hiperpermeabilidad vascular, efusiones, exudados, extravasación proteica o edema es una manifestación de la enfermedad. Los compuestos también serán útiles en el tratamiento de trastornos en los que la extravasación proteica conduce a la deposición fibrina y matriz extracelular, fomentando la proliferación estromal
(por ejemplo fibrosis, cirrosis y síndrome de túnel carpiano) . Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de ulceras incluyendo ulceras por bacterias, hongos, úlceras de Mooren y colitis ulcerosa. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de afecciones en los que la angiogénesis no deseada, edema, o deposición estromal se produce en infecciones virales tales como Herpes simple, Herpes Zoster, SIDA, sarcoma de Kaposi, infecciones protozoarias, y toxoplasmosis, después de traumatismo, radiación, apoplejía, endometriosis, síndrome de hiperestimulación ovárica, lupus sistémico, sarcoidosis, sinovitis, enfermedad de Crohn, anemia de células en hoz, enfermedad de Lyme, penfigoide, enfermedad de Paget, síndrome de hiperviscosidad, enfermedad de Osler-Weber-Rendu, inflamación crónica, enfermedad pulmonar oclusiva crónica, asma y enfermedad reumatoide o reumática inflamatoria. Los compuestos también son útiles en la reducción de grasa subcutánea y para el tratamiento de la obesidad. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de afecciones oculares tales como edema ocular y macular, enfermedad neovascular ocular, escleritis, queratotomía radial, uveítis, vitritis, miopía, fosetas papilares, desunión retiniana crónica, complicaciones post-láser, glaucoma, conjuntivitis, enfermedad de Stargardt y enfermedad de Eales además de retinopatía y degeneración macular. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de afecciones cardiovasculares tales como aterosclerosis, reestenosis, arteriosclerosis, oclusión vascular, enfermedad obstructiva de la carótida. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de indicaciones relacionadas con el cáncer tales tumores sólidos, sarcomas (especialmente sarcoma de Ewing y osteosarcoma) , retinoblastoma, rabdomiosarcomas, neuroblastomas, tumores hematopoyéticos, incluyendo leucemia y linfoma, efusiones pleurales o pericárdicas inducidas por tumor y ascitos malignos. Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de afecciones diabéticas tales como retinopatía diabética y microangiopatía. Por consiguiente, la invención se refiere a un procedimiento para tratar inflamación en un mamífero, comprendiendo el procedimiento administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores. La invención se refiere a un procedimiento para inhibir la activación de células T en un mamífero, comprendiendo el procedimiento administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores . La invención se refiere a un procedimiento para tratar artritis, artritis reumatoide, artritis psoriática, u osteoartritis en un mamífero, comprendiendo el procedimiento administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores. La invención se refiere a un procedimiento para tratar el rechazo de transplante de órganos, transplante agudo o heteroinjerto u homoinjerto, o la inducción de la tolerancia al transplante en un mamífero, comprendiendo el procedimiento administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores.
La invención se refiere a un procedimiento para tratar lesión isquémica o por reperfusión, infarto de miocardio, o apoplejía en un mamífero, comprendiendo el procedimiento administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores. Los compuestos de esta invención también pueden actuar como inhibidores de otras proteína quinasas, por ejemplo, tie-2, lck, src, fgf, c-Met, ron y ret, y de esta forma pueden ser eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteína quinasas . Los compuestos de esta invención también pueden actuar como inhibidores de mutantes de las tirosina quinasas identificadas anteriormente, incluyendo c-kit, abl y VEGFR. Además de ser útiles para el tratamiento humano, estos compuestos también son útiles para tratamiento veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de granja, incluyendo mamíferos, roedores y similares. Los animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos. Como se usa en este documento, los compuestos de la presente invención incluyen derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos . Cuando se usa la forma plural para los compuestos, sales y similares, esto significa también un único compuesto, sal y similares. DEFINICIONES "Angiogénesis" se define como cualquier alteración de lecho vascular existente o la formación de nueva vasculatura que beneficia la perfusión tisular. Esto incluye la formación de nuevos vasos mediante la ramificación de células endoteliales desde vasos sanguíneos existentes o la remodelación de vasos existentes para alterar las propiedades de tamaño, madurez, dirección, o flujo para mejorar la perfusión sanguínea del tejido. Como se usa en este documento, "HGF" se refiere al factor de dispersión/factor de crecimiento de hepatocitos . Esto incluye el factor de dispersión/factor de crecimiento de hepatocitos, fragmentos del factor de dispersión/factor de crecimiento de hepatocitos, fragmentos química sintetizados del factor de dispersión/factor de crecimiento de hepatocitos, derivados o versiones mutadas del factor de dispersión/factor de crecimiento de hepatocitos, y proteínas de fusión que comprende el factor de dispersión/factor de crecimiento de hepatocitos y otra proteína. "HGF" como se usa en este documento también incluye el factor de dispersión/factor de crecimiento de hepatocitos aislado de una especie distintas a seres humanos . Como se usan en este documento "c-Met" se refiere al receptor para HGF. Esto incluye receptor purificado, fragmentos del receptor, fragmentos químicamente sintetizados del receptor, derivados o versiones mutadas del receptor y proteínas de fusión que comprenden el receptor y otra proteína. "c-Met" como se usa en este documento también incluye el receptor de HGF aislado de una especie distinta de los seres humanos .
Como se usa en este documento, "HGF" se refiere al factor de dispersión/factor de crecimiento de hepatocitos. Este incluye factor de dispersión/factor de crecimiento de hepatocitos, fragmentos del factor de dispersión/factor de crecimiento de hepatocitos, fragmentos químicamente sintetizados del factor de dispersión/factor de crecimiento de hepatocitos, derivados o versiones mutadas del factor de dispersión/factor de crecimiento de hepatocitos, y proteínas de fusión que comprenden el factor de dispersión/factor de crecimiento y otra proteína. "HGF" como se usa en este documento también incluye el factor de dispersión/factor de crecimiento de hepatocitos aislado de una especie distinta de los seres humanos. Como se usan en este documento "c-Met" se refiere al receptor para HGF. Esto incluye receptor purificado, fragmentos del receptor, fragmentos químicamente sintetizados del receptor, derivados o versiones mutadas del receptor y proteínas de fusión que comprenden el receptor y otra proteína. "c-Met" como se usa en este documento también incluye el receptor de HGF aislado de una especie distinta de los seres humanos. Como se usa en este documento, los términos "factor de crecimiento de hepatocitos" y "HGF" se refieren a un factor de crecimiento que tiene típicamente una estructura con seis dominios (finger, Kringle 1, Kringle 2, Kringle 3, Kringle 4 y dominios serina proteasa) . Los fragmentos de HGF constituyen HGF con algunos dominios y variantes de HGF que pueden tener algunos de los dominios de HGF repetidos;
ambos se incluyen si siguen teniendo su capacidad respectiva para unir un receptor de HGF. Las expresiones "factor de crecimiento de hepatocitos" y "HGF" incluyen el factor de crecimiento de hepatocitos de seres humanos ("huHGF") y cualquier especie de mamífero no humana, y en particular HGF de rata. Los términos como se usan en este documento incluyen formas maduras, pre, pre-pro y pro formas, purificadas de una fuente natural, sintetizadas químicamente o producidas de forma recombinante. HGF humano se codifica mediante la secuencia de ADNc publicada por Míyazawa y col., (1989), supra, o Nakamura y col., (1989), supra. Las secuencias presentadas por Miyazawa y col . , y Nakamura y col., (1989) difieren en 14 aminoácidos. La razón de esta diferencias no está totalmente clara; el polimorfismo o artefactos de clonación están entre la posibilidades. Los términos anteriores abarcan específicamente ambas secuencias . Se entenderá que existen y pueden producirse variaciones alélicas naturales entre individuos, como se demuestra por las diferencias de uno o más aminoácidos en la secuencia de aminoácidos de cada individuo. Las expresiones "factor de crecimiento de hepatocitos" y "HGF" incluyen específicamente el 5 huHGF delta descrito por Seki y col., supra. Las expresiones "receptor de HGF" y "c-Met" cuando se usan en este documento se refieren a un receptor celular para HGF, que incluye típicamente un dominio extracelular, un dominio transmembrana y un dominio intracelular, así como variantes y fragmentos de los mismos que tienen la capacidad de unir HGF. Las expresiones "receptor de HGF" y "c-Met" incluyen la molécula polipeptídica que comprende la secuencia de aminoácidos nativa de longitud completa codificada por el gen conocidos de diversas formas como pl90MET. La presente definición abarca específicamente formas solubles del receptor de HGF, y el receptor de HGF de fuentes naturales, producido sintéticamente in vitro u obtenido por manipulación genética incluyendo procedimientos de tecnología de ADN recombinante. Las variantes o fragmentos del receptor de HGF o fragmentos comparten preferiblemente al menos aproximadamente el 65% de la homología de secuencia, y más preferiblemente al menos el 75% de la homología de secuencia con cualquier dominio de la secuencia de aminoácidos de c-Met humana publicado en Rodrigues y col., Mol. Cell. Biol., 11:2962- 2970 (1991); Park y col., Proc. Nati. Acad. Sci., 84:6379- 6383 (1987); o Ponzetto y col., Oncogene, 6:553-559 (1991).
El término "agonista" cuando se usa en este documento se refiere a o describe una molécula que puede, directa o indirectamente, inducir, fomentar, o mejorar sustancialmente la actividad biológica de HGF o la activación del receptor de HGF. Los términos "cáncer" y "canceroso" cuando se usan en este documento se refieren a o describen el estado fisiológico en mamíferos que se caracteriza típicamente por el crecimiento celular no regulado. Los ejemplos de cáncer incluyen pero sin limitación carcinoma, linfoma, sarcoma, blastoma y leucemia. Los ejemplos más particulares de tales cánceres incluyen carcinoma de células escamosas, cáncer de pulmón, cáncer pancreático, cáncer cervical, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, carcinoma de colon, y cáncer de cabeza y cuello. Aunque el término "cáncer" como se usa en este documento no está limitado a ninguna forma específica de la enfermedad, se cree que los procedimientos de la invención serán particularmente eficaces para cánceres que van acompañados de niveles altos de HGF o expresión de c-Met en el mamífero. Los términos "tratar" , "tratamiento" y "terapia" como se usan en este documento se refieren a terapia curativa, terapia profiláctica y terapia preventiva. El término "mamífero" como se usa en este documento se refiere a cualquier mamífero clasificado como mamífero, incluyendo seres humanos, vacas, caballos, perros y gatos.
En una realización preferida de la invención, el mamífero es un ser humano. Dados los elevados niveles de c-Met y HGF que se observan en hipertensión, arteriosclerosis, infarto de miocardio y artritis reumatoide, los ligandos de ácido nucleico servirán como agentes terapéuticos útiles para estas enfermedades . El término "tratamiento" incluye tratamiento terapéutico así como tratamiento profiláctico (para prevenir totalmente el comienzo de trastornos o para retardar el comienzo de un estado pre-clínicamente evidente de trastornos en individuos) .
Un "derivado farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal, éster de un compuesto de esta invención, o a cualquier otro compuesto que después de la administración a un paciente es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de esta invención, o un metabolito o residuo del mismo, caracterizado por la capacidad de inhibir la angiogénesis. La expresión "terapéuticamente eficaz" pretende cualificar la cantidad de cada agente, que alcanzará el objetivo de mejorar la gravedad del trastorno y la frecuencia de incidencia sobre el tratamiento de cada agente por sí mismo, evitando al mismo tiempo efectos secundarios adversos asociados típicamente con terapias alternativas. Por ejemplo, los agentes terapéuticos neoplásicos eficaces prolongan la supervivencia del paciente, inhiben el crecimiento celular de proliferación rápida asociado con el neoplasma, o efectúan la regresión del neoplasma. El término "H" se refiere a un átomo de hidrógeno unitario. Este radical puede unirse, por ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo. Cuando se usa el término "alquilo" , sólo o dentro de otros términos tales como "haloalquilo" y "alquilamino" , incluye radicales lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquilo más preferidos son "alquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de dichos radicales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo y similares. Se prefieren aún más radicales alquilo inferior que tienen uno o dos átomos de carbono. El término "alquilenilo" incluye radicales alquilo divalentes de unión tales como metilenilo y etilenilo. El término "alquilo inferior sustituido con R2" no incluye un resto acetal . El término "alquenilo" incluye radicales lineales o ramificados que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquenilo más preferidos son radicales "alquenilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Los radicales alquenilo inferior más preferidos son radicales que tienen de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de alquenilo radicales incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. Los términos "alquenilo" y "alquenilo inferior" incluyen radicales que tienen orientaciones "cis" y "trans", o como alternativa, orientaciones "E" y "Z" . El término "alquinilo" se refiere a radicales lineales o ramificados que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono y que tienen de dos a aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquinilo más preferidos son radicales "alquinilo inferior" que tienen de dos a aproximadamente seis átomos de carbono. Se prefieren más radicales alquinilo inferior que tienen de dos a aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen propargilo, butinilo y similares.
El término "halo" significa átomos de halógenos tales como flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo" incluye radicales en los que uno o más cualesquiera de los átomos de carbono del alquilo está sustituido con halo como se ha definido anteriormente. Se incluyen específicamente radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y polihaloalquilo incluyendo perhaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, por ejemplo, puede tener un átomo de yodo, bromo, cloro o fluoro dentro del radical. Los radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos de halo o una combinación de radicales halo diferentes. "Haloalquilo inferior" incluye radicales que tienen 1-6 átomos de carbono. Se prefieren aún más radicales haloalquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, trislorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo. "Perfluoroalquilo" significa radicales alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno reemplazados con átomos de fluoro. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo. El término "hidroxialquilo" incluye radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono, pudiendo estar cualquiera de ellos sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los radicales hidroxialquilo más preferidos son radicales "hidroxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidroxihexilo. Se prefieren aún más radicales hidroxialquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. El término "alcoxi" incluye radicales lineales o ramificados que contienen oxi y que cada uno tiene porciones alquilo de uno a aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son radicales "alcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi y terc-butoxi. Se prefieren aún más radicales alcoxi inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Además, los radicales alcoxi pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halo, tales como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxi" . Se prefieren aún más radicales haloalcoxi inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi . El término "arilo", solo o en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno o dos anillos donde dichos anillos pueden estar unidos entre sí de manera condensada. El término "arilo" incluye radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, indenilo, tetrahidronaftilo e indanilo. El arilo más preferido es fenilo. Dicho grupo "arilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, amíno, alcoxi y alquilamino inferior. Fenilo sustituido con -0-CH2-0- forma el sustituyente aril benzodioxolilo. El término "heterociclilo" incluye radicales de anillos que contienen heteroátomos saturados, parcialmente saturados e insaturados, donde los heteroátomos pueden seleccionarse entre nitrógeno, azufre y oxígeno. No incluyen anillos que contienen porciones -0-0-,-O-S- o -S-S- . Dicho grupo "heterociclilo" puede tener 1 a 3 sustituyentes tales como hidroxilo, Boc, halo, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, aralquilo inferior, oxo, alcoxi inferior, amino y alquilamino inferior. Los ejemplos de radicales heterocíclicos saturados incluyen grupos heteromonocíclicos saturados de 3 a 6 miembros que contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno [por ejemplo pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, piperazinilo] ; grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo morfolinilo] ; grupo heteromonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, tiazolidinilo] . Los ejemplos de radicales heterociclilo parcialmente saturados incluyen dihidrotienilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo y dihidrotiazolilo . Los ejemplos de radicales heterocíclicos insaturados, también denominados radicales "heteroarilo" , incluyen grupo heteromonociclilo insaturado de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [por ejemplo, 4H-1, 2, 4-triazolilo, 1H-1, 2, 3-triazolilo, 2H-1, 2, 3-triazolilo] ; grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo, 3-furilo, etc.; grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene un átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo, etc.; grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [por ejemplo, 1,2, 4-oxadiazolilo, 1, 3 , 4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo] ; grupo heteromonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo [por ejemplo, 1, 2, 4-tiadiazolilo, 1,3 ,4-tiadiazolilo, 1, 2 , 5-tiadiazolilo] . El término heterociclilo también incluye radicales en los que los radicales heterocíclicos están fusionados/condensados con radicales arilo: grupo heterocíclico condensado e insaturado que contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [por ejemplo, tetrazolo [1,5-b] piridazinilo] ; grupo heterocíclico condensado e insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo benzoxazolilo, benzoxadiazolilo] ; grupo heterocíclico condensado e insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo] ; y grupo heterocíclico condensado, saturado, parcialmente insaturado e insaturado que contiene de 1 a 2 oxígeno o átomos de azufre [por ejemplo benzofurilo, benzotienilo, 2,3-dihidro-benzo [1.4] dioxinilo y dihidrobenzofurilo]. Los radicales heterocíclicos preferidos incluyen radicales condensados o no condensados de cinco a diez. Los ejemplos más preferidos de radicales heteroarilo incluyen quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, y pirazinilo. Otros radicales heteroarilo preferidos son heteroarilo de 5 ó 6 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados entre azufre, nitrógeno y oxígeno, seleccionados entre tienilo, furilo, pirrolilo, indazolilo, pirazolilo, oxazolilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y pirazinilo. Los ejemplos particulares de heterociclilo que no contiene nitrógeno incluyen piranilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, benzofurilo, benzotienilo y similares .
Los ejemplos particulares de heterociclilo parcialmente saturado y saturado incluyen pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolidinilo, dihidrotienilo, 2,3-dihidro-benzo [1.4] dioxanilo, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzofurilo, isocromanilo, cromanilo, 1, 2-dihidroquinolilo, 1, 2, 3 ,4-tetrahidro-isoquinolilo, 1, 2, 3 , 4-tetrahidro-quinolilo, 2, 3 ,4 , 4a, 9, 9a-hexahidro-lH-3-aza-fluorenilo, 5, 6, 7-trihidro-l, 2,4-triazolo [3, 4-a] isoquinolilo, 3 ,4-dihidro-2i?-benzo [1.4] oxazinilo, benzo [1.4] dioxanilo, 2 ,3-dihidro-lü-l?' -benzo [d] isotiazol-6-ilo, dihidropiranilo, dihidrofurilo, dihidrotiazolilo y similares. El término "sulfonilo", si se usa solo o unido a otros términos tales como alquilsulfonilo, se refiere respectivamente a radicales divalentes -S02- . Los términos "sulfamilo", "aminosulfonilo" y "sulfonamidilo" se refieren a un radical sulfonilo sustituido con un radical amina, formando una sulfonamida (-S02NH2) . El término "alquilaminosulfonilo" incluye "N-alquilaminosulfonilo" donde los radicales sulfamilo están sustituidos independientemente con uno o dos radicales alquilo. Los radicales alquilaminosulfonilo más preferidos son radicales "alquilaminosulfonilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren aún más radicales alquilaminosulfonilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales alquilaminosulfonilo inferior incluyen N-metilaminosulfonilo y N-etilaminosulfonilo. Los términos "carboxi" o "carboxilo", si se usan solos o con otros términos, tales como "carboxialquilo", se refieren a -C02H. El término "carbonilo" , si se usa solo o con otros términos, tales como "aminocarbonilo", se refiere a - (C=0) - El término "aminocarbonilo" se refiere a un grupo amida de fórmula -C(=0)?H2/ Los términos "N-alquilaminocarbonilo" y "N,N-dialquilaminocarbonilo" se refieren a radicales aminocarbonilo independientemente sustituidos con uno o dos radicales alquilo, respectivamente. Se prefieren más "alquilaminocarbonilo inferior" que tienen radicales alquilo inferior como se ha descrito anteriormente unidos a un radical aminocarbonilo. Los términos "N-arilaminocarbonilo" y "N-alquil -N-arila inocarbonilo" se refieren a radicales aminocarbonilo sustituidos, respectivamente, con un radical arilo, o un radical alquilo y un radical arilo. Los términos "heterociclilalquilenilo" y "heterociclilalquilo" incluyen radicales alquilo sustituidos con heterociclilo. Los radicales heterociclilalquilo más preferidos son radicales "heteroarilalquilo de 5 ó 6 miembros" que tienen porciones alquilo de uno a seis átomos de carbono y un radical heteroarilo de 5 ó 6 miembros . Se prefieren aún más radicales heteroarilalquilenilo inferior que tienen porciones alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales tales como piridilmetilo y tienilmetilo. El término "aralquilo" incluye radicales alquilo sustituidos con arilo. Los radicales aralquilo preferidos son radicales "aralquilo inferior" que tienen radicales arilo unidos radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren aún más "fenilalquilenilo" unidos a porciones alquilo que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen bencilo, difenilmetilo y feniletilo. El arilo de dicho aralquilo puede estar sustituido adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi, halcoalquilo y haloalcoxi. El término "alquiltio" incluye radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Se prefieren aún más radicales alquiltio inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de "alquiltio" es metiltio, (CH3S-) . El término "haloalquiltio" incluye radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos de carbono, unido a un átomo de azufre divalente. Se prefieren aún más radicales haloalquiltio inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de "haloalquiltio" es trifluorometiltio.
El término "alquilamino" incluye "N-alquilamino" y
"N,N-dialquilamino" donde los grupos amino están sustituidos independientemente con un radical alquilo y con dos radicales alquilo, respectivamente. Los alquilamino más preferidos son radicales "alquilamino inferior" que tienen uno o dos radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, unidos a un átomo de nitrógeno. Se prefieren aún más radicales alquilamino inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilamino adecuados pueden ser mono o dialquilamino tales como N-metilamino, N-etilamino, N, N-dimetilamino, N,N-dietilamino y similares. El término "arilamino" se refiere a grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales arilo, tales como
N-fenilamino. Los radicales arilamino may pueden estar sustituidos adicionalmente en la porción del anillo arilo del radical . El término "heteroarilamino" se refiere a grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales heteroarilo, tales como N-tienilamino . Los radicales "heteroarilamino" pueden estar sustituidos adicionalmente en la porción del anillo heteroarilo del radical. El término "aralquilamino" se refiere a grupos amino que se han sustituido con uno o dos radicales aralquilo. Se prefieren más radicales fenil-alquil C?-C3-amino, tales como N-bencilamino . Los radicales aralquilamino pueden estar sustituidos adicionalmente en la porción del anillo arilo.
Los términos "N-alquil -N-arilamino" y "N-aralquil-N-alquilamino" se refieren a grupos amino que se han sustituido independientemente con un radical aralquilo y un radical alquilo, o un radical arilo y un radical alquilo, respectivamente, en un grupo amino. El término "aminoalquilo" incluye radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono pudiendo estar cualquiera de ellos sustituido con uno o más radicales amino. Los radicales aminoalquilo más preferidos son radicales "aminoalquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más amino radicales. Los ejemplos de tales radicales incluyen aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, aminobutilo y aminohexilo. Se prefieren aún más radicales aminoalquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. El término "alquilaminoalquilo" incluye radicales alquilo sustituido con alquilamino radicales . Los radicales alquilaminoalquilo más preferidos son radicales "alquilaminoalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren aún más radicales alquilaminoalquilo inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalquilo adecuados pueden estar mono o dialquil sustituidos, tales como N-metilaminometilo, N,N-dimetil-aminoetilo, N, N-dietilaminometilo y similares. El término "alquilaminoalcoxi" incluye radicales alcoxi sustituidos con radicales alquilamino. Los radicales alquilaminoalcoxi más preferidos son radicales "alquilaminoalcoxi inferior" que tienen radicales alcoxi de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren aún más radicales alquilaminoalcoxi inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalcoxi adecuados pueden estar mono o dialquil sustituidos, tales como N-metilaminoetoxi , N,N-dimetilaminoetoxi, N, N-dietilaminoetoxi y similares. El término "alquilaminoalcoxialcoxi" incluye radicales alcoxi sustituidos con radicales alquilaminoalcoxi. Los radicales alquilaminoalcoxialcoxi más preferidos son radicales "alquilaminoalcoxialcoxi inferior" que tienen radicales alcoxi de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren aún más radicales alquilaminoalcoxialcoxi inferior que tienen radicales alquilo de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalcoxialcoxi adecuados pueden estar mono o dialquil sustituidos, tales como N-metilaminometoxietoxi, N-metilaminoetoxietoxi , N,N-dimetilaminoetoxietoxi, N,N-dietilaminometoximetoxi y similares . El término "carboxialquilo" incluye radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente diez átomos de carbono pudiendo estar cualquiera de ellos sustituido con uno o más radicales carboxi. Los radicales carboxialquilo más preferidos son radicales "carboxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y un radical carboxi. Los ejemplos de tales radicales incluyen carboximetilo, carboxipropilo y similares. Se prefieren aún más radicales carboxialquilo inferior que tienen de uno a tres grupos CH . El término "halosulfonilo" incluye radicales sulfonilo sustituidos con un radical halógeno. Los ejemplos de tales radicales halosulfonilo incluyen clorosulfonilo y fluorosulfonilo. El término "ariltio" incluye radicales arilo de seis a diez átomos de carbono, unidos a un átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "ariltio" es feniltio. El término "aralquiltio" incluye radicales aralquilo como se ha descrito anteriormente, unidos a un átomo de azufre divalente. Se prefieren más radicales fenil-alquil C?-3-tio. Un ejemplo de "aralquiltio" es benciltio. El término "ariloxi" incluye radicales arilo opcionalmente sustituidos, como se ha definido anteriormente, unidos aun átomo de oxígeno. Los ejemplos de tales radicales incluyen fenoxi . El término "aralcoxi" incluye radicales aralquilo que contienen oxi unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales . Los radicales aralcoxi más preferidos son radicales "aralcoxi inferior" que tienen radicales fenilo opcionalmente sustituidos unidos al radical alcoxi inferior como se ha descrito anteriormente. El término "heteroariloxi" incluye radicales heteroarilo opcionalmente sustituidos, como se ha definido anteriormente, unidos a un átomo de oxígeno. El término "heteroarilalcoxi" incluye radicales heteroarilalquilo que contienen oxi unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales . Los radicales heteroarilalcoxi más preferidos son radicales "heteroarilalcoxi inferior" que tienen radicales heteroarilo opcionalmente sustituidos unidos al radical alcoxi inferior como se ha descrito anteriormente . El término "cicloalquilo" incluye grupos carbocíclicos saturados . Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen anillos C3-C6. Los compuestos más preferidos incluyen ciclopentilo, ciclopropilo y ciciohexilo. El término "cicloalquilalquilo" incluye radicales alquilo sustituidos con cicloalquilo. Los radicales cicloalquilalquilo preferidos son radicales "cicloalquilalquilo inferior" que tienen radicales cicloalquilo unidos a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de carbono. Se prefieren aún más "cicloalquilalquilo de 5-6 miembros" unidos a porciones alquilo que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen ciclohexilmetilo. El cicloalquilo de dichos radicales puede estar sustituido adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi e hidroxi. El término "cicloalquenilo" incluye grupos carbocíclicos que tienen uno o más dobles enlaces carbono-carbono incluyendo compuestos de "cicloalquildienilo" . Los grupos cicloalquenilo preferidos incluyen anillos C3-C6. Los compuestos más preferidos incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciciohexenilo y cicloheptadienilo.
El término "que comprende" pretende tener un sentido amplio, incluyendo el componente indicado pero sin excluir otros elementos . El término "Fórmulas I-VII" incluye cualquier sub-fórmula . Los compuestos de la invención tienen actividad inhibidora de quinasa, tal como actividad inhibidora de Lck, KDR y/o c-Met. La presente invención también comprende el uso de un compuesto de la invención, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la fabricación de un medicamento para el tratamiento de forma intensa o crónica de un estado de enfermedad mediado por angiogénesis, incluyendo los descritos previamente. Los compuestos de la presente invención son útiles en la fabricación de un medicamento anti-canceroso. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la fabricación de un medicamento para atenuar o prevenir trastornos a través de la inhibición de
Lck, KDR y/o c-Met. La presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmulas I-VII junto con al menos un vehículo, adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable . La presente invención también comprende un procedimiento para tratar trastornos relacionados con angiogénesis en un sujeto que tiene o es propenso a tal trastorno, comprendiendo el procedimiento tratar al sujeto con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I-VII. COMBINACIONES Aunque los compuestos de la invención pueden administrarse como el único agente farmacéutico activo, también pueden usarse en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes . Cuando se administran como combinación, los agentes terapéuticos pueden formularse en forma de composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o secuencialmente en periodos de tiempo diferentes, o los agentes terapéuticos pueden administrarse en forma de una composición única. La frase "co-terapia" (o "terapia de combinación"), en el uso delimitado de un compuesto de la presente invención y otro agente farmacéutico, pretende abarcar la administración de cada agente de una forma secuencial en un régimen que proporcionará efectos beneficiosos de la combinación del fármaco, y también pretende abarcar la coadministración de esos agentes de una manera sustancialmente simultánea, tal como una única cápsula que tiene una relación fija de estos agentes activos o en cápsulas múltiples, separadas para cada gente. Específicamente, la administración de compuestos de la presente invención puede estar junto con terapias adicionales conocidas para los especialistas en la técnica en la prevención o tratamiento de neoplasia, tal como terapia de radiación o con agentes citostáticos o citotóxicos.
Si se formulan como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de los intervalos de dosificación aceptados. Los compuestos de Fórmula I también pueden administrarse secuencialmente con agentes anticancerosos o citotóxicos conocidos cuando una formulación de combinación es inapropiada. La invención no está limitada en la secuencia de la administración; los compuestos de la invención pueden administrarse antes de, de forma simultanea con o después de la administración del agente anticanceroso o citotóxico conocido. Actualmente, el tratamiento convencional de tumores primarios consiste en la escisión quirúrgica seguida de radiación o de quimioterapia administrada por IV. El régimen de quimioterapia típico consiste en agentes alquilantes de ADN, agentes intercalantes de ADN, inhibidores de CDK o venenos de microtúbulos. Las dosis de quimioterapia usadas están justo por debajo de la dosis tolerada máxima y por lo tanto, las toxicidades de limitación de dosis incluyen típicamente, nauseas, vómitos, diarrea, pérdida de cabello, neutropenia y similares. Hay un gran número de agentes antineoplásicos disponible para uso comercial, en la evaluación clínica y en el desarrollo pre-clínico, que se seleccionarán para el tratamiento de la neoplasia mediante quimioterapia de fármaco de combinación. Tales agentes antineoplásicos están dentro de varias categorías principales, concretamente, agentes de tipo antibiótico, agentes de alquilación, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón, y una categoría de diversos agentes . Una primera familia de agentes antineoplásicos que puede usarse en combinación con compuestos de la presente invención consta de agentes antineoplásicos inhibidores de timidilato sintasa/tipo antimetabolito. Los agentes antineoplásicos antimetabolito adecuados pueden seleccionarse, pero sin limitación, entre el grupo constituido por 5-FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sódico, carmofur, Ciba-Geigy CGP-30694, ciclopentil citosina, fosfato estearato de citarabina, conjugados de citarabína, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridina, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX-015, fazarabina, floxuridina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N- (2 ' -furanidil) -5-fluorouracilo, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropil pirrolizina, Lilly LI-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexato, Wellcome MZPES, norespermidina, ?CI ?SC-127716, ?CI ?SC-264880, ?CI ?SC-39661, ?CI ?SC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatina, piritrexim, plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanina, tiazofurina, Erbamont TIF, trimetrexato, inhibidores de tirosina quinasa, Taiho UFT y uricitina. Una segunda familia de agentes antineoplásicos que puede usarse en combinación con compuestos de la presente invención consta de agentes antineoplásicos de tipo alquilante . Los agentes antineoplásicos de tipo alquilante adecuados pueden seleccionarse, pero sin limitación, entre el grupo constituido por Shionogi 254-S, análogos de aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucilo, budotitano, Wakunaga CA-102, carboplatino, carmustina, Chinoin-139, Chinoin-153, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CI-233, ciplatato, Degussa D-19-384, Sumimoto DACP(Myr)2, difenilespiromustina, diplatino citostático, derivados de distamicina Erba, Chugai DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont FCE-24517, fosfato de estramustina sódico, fotemustina, Unimed G-6-M, Chinoin GYKI-17230, hepsul-fam, ifosfamida, iproplatino, lomustina, mafosfamida, mítolactol, Nippon Kayaku NK-121, NCl NSC-264395, NCl NSC-342215, oxaliplatino, Upjohn PCNU, prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina, semustina, SmitKline SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, spiromus-tine, Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona, tetraplatino y trimelamol. Una tercera familia de agentes antineoplásicos que puede usarse en combinación con compuestos de la presente invención consta de agentes antineoplásicos de tipo antibiótico. Los agentes antineoplásicos de tipo antibiótico adecuados pueden seleccionarse, pero sin limitación, entre el grupo constituido por Taiho 4181-A, aclarrubicina, actinomicina D, actinoplanona, Erbamont ADR-456, derivado de aeroplisinina, Ajinomoto AN-201-II, Ajinomoto AN-3, anisomicinas Nippon Soda, antraciclina, azino-micina-A, bisucaberina, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMI-25067, Bristol-Myers BMI-25551, Bristol-Myers BMI-26605, Bristol-Myers BMI-27557, Bristol-Myers BMI-28438, sulfato de bleomicina, briostatina-1, Taiho C-1027, caliquemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorrubicina, Kyowa Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B, ditrisarrubicina B, Shionogi DOB-41, doxorrubicina, doxorrubicina-fibrinógeno, elsamicina-A, epirrubicina, erbstatina, esorrubicina, esperamicina-Al, esperamicina-Alb, Erbamont FCE-21954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobactina, gregatina-A, grinacamicina, herbimicina, idarrubicina, illudinas, kazusamicina, kesarirodinas , Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303, menogaril, mitomicina, mitoxantrona, SmithKlinae M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI Inaternational NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatina, pirarrubicina, porotramicina, pirindanicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina, rodorrubicina, sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicina-A, esparso icina, SS Pharmaceutical SS-21020, SS Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical SS-9816B, estefimicina B, Taiho 4181-2, talisomicina, Takeda TAN-868A, terpentecina, trazina, tricrozarina A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-10028A, Fujisawa WF-3405, Yoshito i 1-25024 y zorrubicina.
Una cuarta familia de agentes antineoplásicos que puede usarse en combinación con compuestos de la presente invención consta de una familia variada de agentes antineoplásicos, incluyendo agentes que interactúan con tubulina, inhibidores de topoisomerasa II, inhibidores de topoisomerasa I, y agentes hormonales, seleccionados, pero sin limitación, entre el grupo constituido por -caroteno, -difluorometil-arginina, acitretina, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafida, anfetinil, amsacrina, Angiostat, anquinomicina, antineoplaston A10, antineoplaston A2 , antineoplaston A3 , antineoplaston A5, antineoplaston AS2-1, Henkel APD, glicinato de afidicolina, asparaginasa, Avarol, bacarina, batracilina, benflurón, benzotript, Ipsen-Beaufour BIM-23015, bisantreno, Bristol-Myers BMI-40481, boro-10 Vestar, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, caracemida, clorhidrato de carmetizol, Ajinomoto CDAF, clorsulfaquinoxalona, Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100, Warner-Lambert CI-921, Warner-Lambert CI-937, Warner-Lambert CI-941, Warner-Lambert Cl-958, clanfenur, claviridenona, compuesto ICN 1259, compuesto ICN 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, Merz D-609, maleato de DABIS, dacarbazina, dateliptinio, dídemnina-B, éter de dihaematoporfirina, dihidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi Seiyaku DN-9693, docetaxel eliprabina, acetato de eliptinio, Tsumura EPMTC, las epotilonas, ergotamina, etopósido, etretinato, fenretinida, Fujisawa FR-57704, nitrato de galio, genkwadafnina, Chugai GLA-43, Glaxo GR-63178, grifolan NMF-5N, hexadecilfosfocolina, Green Cross HO-221, homoharringtonina, hidroxiurea, BTG ICRF-187, ilmofosina, isoglutamina, isotretinoína, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-8110, American Cyanamid L-623, leucorregulina, lonidamina, Lundbeck LU-23-112, Lilly LI-186641, NCl (US) MAP, maricina, Merrel Dow MDL-27048, Medco M?DR-340, merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, Molecular
Genetics MGI-136, minactivina, mitonafida, mitoquidona mopidamol, motretinida, Zenyaku Kogyo ácidos MST-16, N- (retinoil) aminoácidos, ?isshin Flour Milling ?-021, N-actilado-deshidroalaninas, nafazatrom, Taisho ?CU-190, derivado de nocodazol, ?ormosang, ?CI ?SC-145813, ?CI ?SC-361456, ?CI ?SC-604782, ?CI ?SC-95580, ocreotida, Ono O?O-112, oquizanocina, Akzo Org-10172, paclitaxel, pancratistatina, paceliptina, Warner-Lambert PD-111707, Warner-Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD-131141, Pierre Fabre PE-1001, péptido ICRT D, piroxantrona, polihaematoporfirina, ácido polipreico, porfirina Efa ol, probimano, procarbazina, proglumida, proteasa nexina I de Invitron, Tobishi RA-700, razoxano, Sapporo Breweries RBS, restrictina-P, reteliptina, ácido retinoico, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmitKline SK&F-104864, Sumitomo SM-108, Kuraray SMA?CS, SeaPharm SP-10094, espatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS Pharmaceutical SS-554, estripoldinona, Estipoldiona, Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superóxido dismutasa, Toyama T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin TEI-0303, tenipósido, taliblastina, Eastman Kodak TJB-29, tocotrienol, topotecán, Topostina, Teijin TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa Hakko UCN-1028, ucraína, Eastman Kodak USB-006, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina, witanolidas y Yamanouchi YM-534. Como alternativa, los presentes compuestos también pueden usarse en co-terapias con otros agentes antineoplásicos, tales como acemannan, aclarrubicina, aldesleuquina, alemtuzumab, alitretinoína, altretamina, amifostina, ácido aminolvulínico, amrrubicina, amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN, trióxido arsénico, BAM 002 (Nóvelos) , bexaroteno, bicalutamida, broxuridína, capecitabina, celmoleuquina, cetrorelix, cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030
(Dong-A) , daclizumab, denileuquina diftitox, deslorelina, dexrazoxana, dilazep, docetaxel, docosanol, doxercalciferol, doxifluridina, doxorrubicina, bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracilo, diclofenaco HIT, interferón alfa, daunorrubicina, doxorrubicina, tretinoína, edelfosina, edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirrubicina, epoyetina beta, fosfato de etopósido, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim, finasterida, fludarabina fosfato, formestano, fotemustina, nitrato de galio, gemcitabina, gemtuzumab zogamicina, combinación de gimeracil/oteracil/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatino, gonadotropina coriónica humana, fetoproteína alfa fetal humana, ácido ibandrónico, idarrubicina, (imiquimod, interferón alfa, interferón alfa, natural, interferón alfa-2, interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfa-Nl, interferón alfa-n3, interferón alfacon-1, interferón alfa, natural, interferón beta, interferón beta-la, interferón beta-Ib, interferón gamma, natural interferón gamma-la, interferón gamma-Ib, interleuquina-1 beta, iobenguano, irinotecán, irsogladina, lanreotida, LC 9018 (Yakult) , leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinan, letrozol, interferón alfa de leucocitos, leuprorelina, levamisol + fluorouracilo, liarozol, lobaplatino, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, ARN de doble cadena desacoplado, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelina, naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatino, nilutamida, noscapina, nueva proteína estimuladora de eritropoyesis, octreótrido NSC 631570, oprelvequina, osaterona, oxaliplatino, paclitaxel, ácido pamidrónico, pegaspargasa, peginterferón alfa-2b, polisulfato sódico de pentosán, pentostatina, picibanil, pirarrubicina, anticuerpo policlonal de conejo antitimocito, interferón alfa-2a de polietilenglicol, porfímero sódico, raloxifeno, raltitrexed, rasburicasa, etidronato de renio Re 186, retinamida RII, rituximab, romurtida, samario (153 Sm) lexidronam, sargramostim, sizofirán, sobuzoxano, sonermin, cloruro de estroncio-89, suramina, tasonermina, tazaroteno, tegafur, temoporfina, temozolomida, tenipósido, tetraclorodecaóxido-, talidomida, timalfasina, tirotropina alfa, topotecán, toremifeno, tositumomab-yodo 131, trastuzumab, treosulfán, tretinoína, trilostano, trimetrexato, triptorelina, factor de necrosis tumoral alfa, natural, ubenimex, vacuna contra cáncer de vejiga, vacuna Maruyama, vacuna contra lisado de melanoma, valrrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZIN, zinostatina stimalamer, o ácido zoldrónico; abarelix; AE 941 (Aeterna) , abamustina, oligonucleótido antisentido, bcl-2 (Genta) , APC 8015 (Dendreon) , cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 (Elan) , EM 800
(Endorecherche) , eniluracilo, etanidazol, fenretinida, filgrastim SD01 (Amgen) , fulvestrant, galocitabina, inmunógeno de gastrina 17, terapia génica con HLA-B7
(Vical) , factor estimulante de colonia de granulocitos y macrófagos, diclorhidrato de histamina, ibritumomab tiuxetán, ilomastat, IM 862 (Cytran) , interleuquina-2, iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus) , leridistim, lintuzumab, MAb CA 125 (Biomira) , MAb de cáncer (Japan Pharmaceutical Development) , MAb HER-2 y Fe (Medarex) , MAb 105AD7 idiotípico (CRC Technology) , MAb CEA idiópico (Trilex) , MAb LYM-1-yodo 131 (Techniclone) , MAb mucina-itrio epitelial polimórfico 90 (Antisoma) , marimastat, menogaril, mitumomab, motexafina gadolinio, MX 6 (Galderma) , nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire) , rubitecán, satraplatino, fenilacetato sódico, ácido esparfósico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN) , TA 077 (Tanabe) , tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoyetina, etil etiopurpurina de estaño, tirapazamina, vacuna contra cáncer (Biomira) , vacuna contra melanoma (New York University) , vacuna contra melanoma (Sloan Kettering Institute) , vacuna contra oncosilato de melanoma (New York Medical College) , vacuna contra lisados celulares de melanoma viral (Royal Newcastle Hospital) , o valspodar. Como alternativa, los presentes compuestos también pueden usarse en co-terapias con otros agentes, tales como otros inhibidores de quinasa incluyendo inhibidores de p38 e inhibidores de CDK, inhibidores de TNF, inhibidores de metaloproteasa de matriz (MMP) , inhibidores de COX-2 incluyendo celecoxib, rofecoxib, parecoxib, valdecoxib, y etoricoxib, SIDA, miméticos de SOD o inhibidores de ?vß3, y antiinflamatorios . La presente invención comprende procedimientos para la preparación de un compuesto de Fórmula I-VII. En la familia de compuestos de Fórmula I-VII también se incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales usadas comúnmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o de bases libres . La naturaleza de la sal no es crítica, siempre que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de Fórmula I-VII pueden prepararse a partir de un ácido inorgánico o a partir de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden seleccionarse entre las clases de ácidos orgánicos alifático, cicloalifático, aromático, arilalifático, heterocíclico, carboxílico y sulfónico, siendo ejemplos de los mismos ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico, succíníco, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártíco, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico, fenílacético, mandélico, embónico (pamoico) , metanosulfónico, etanosulfónico, etanodisulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, canfórico, canforsulfónico, diglucónico, ciclopentanopropiónico, dodecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico, 2-hidroxi-etanosulfónico, nicotínico, 2-naftalenosulfónico, oxálico, palmoico, pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropiónico, pícrico, piválico, propiónico, succínico, tartárico, tiociánico, mesílico, undecanoico, esteárico, algénico, ß-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y galacturónico. Las sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula I-VII incluyen sales metálicas, tales como sales preparadas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio y cinc, o sales preparadas a partir de bases orgánicas incluyendo aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas cíclicas, tales como cafeína, arginina, dietilamina, N-etil piperidina, aistidina, glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina, N-etil morfolina, piperazina, píperidina, trietilamina, trimetilamina. Todas estas sales pueden prepararse por medios convencionales a partir del compuesto correspondiente de la invención haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o base apropiado con el compuesto de Fórmula I-VII. Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de Fórmula I-VII también puede formar sales internas. PROCEDIMIENTOS SINTÉTICOS GENERALES Los compuestos de la invención pueden sintetizarse de acuerdo con los siguientes procedimientos de los Esquemas 1-16, donde los sustituyentes son como se han definido para las Fórmulas I-VII, anteriormente, excepto cuando se indique . Las siguientes abreviaturas se usan a lo largo de la memoria descriptiva: AcOH - ácido acético BINAP - 2,2' -bis(difenilfosfino) -1,1'-binaftilo BBr3 - tribromuro de boro BH3-THF - complej o de borano-tetrahidrofurano BOC - t-butoxicarbonilo BSA - albúmina de suero bovino n-BuLi n-butíllitio CO monóxido de carbono C202C12 o (COCÍ ) 2 cloruro de oxalilo Cs2C03 carbonato de cesio CHCI3 cloroformo Et20 éter dietílico DCM, CH2C12 cloruro de metileno DIBAL hidruro de diisobutilaluminio
DIEA, DIPEA, base de Hunig diisopropiletilamina DMF dimetilformamida dppa difenilfosforil azida DPPP 1,3-difenilfosfino propano DMAP 4-dimetilaminopiridina EtOAc, EA acetato de etilo EtOH etanol Et20 éter dietílico EDC, EDCI clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3 - etilcarbodiimida EtNH2 etilamina FBS suero bovino fetal g gramo h hora HCl ácido clorhídrico HOAt 1-hidroxi-7-azabenzotriazol HOBt 1-hidroxibenzotriazol hidrato H2 hidrógeno H20 agua H202 peróxido de hidrógeno HATU hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-1- il-) N, N, N , N7 - tetrametiluronio
KOH hidróxido potásico K2C03 carbonato potásico K3P04 fosfato potásico KMn04 permanganato potásico LAH hidruro de litio y aluminio LiHMDS litio bis (trimetilsilil) -amida
LiOH hidróxido de litio MgS04 sulfato de magnesio MCPBA ácido meta-cloroperbenzoico MeOH, CH3OH metanol MeNH2 metilamina NH4C1 cloruro amónico NH4OH hidróxido amónico NMP N-metilpirrolidinona NaHC03 bicarbonato sódico NaN3 azida sódica Na2SO sulfato sódico NaOH hidróxido sódico NaH hidruro sódico Na2S04 sulfato sódico NaOt-Bu terc-butóxido sódico NaHB(OAc)3 triacetoxiborohídruro sódico N2 nitrógeno O/N durante una noche POCl3 oxicloruro de fósforo Pd/C paladio sobre carbono Pd2(dba)3 bis (dibencilidenoacetona) paladio Pd (OAC) 2 acetato de paladio (II) P(t-bu)3 tri (terc-butil) fosfina PBS solución salina tamponada con fosfato PyBop Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi- tripirrolidino-fosfonio TA temperatura ambiente S0C12 cloruro de tionilo TBTU 0-benzotriazol-l-il-N,N,N' ,?'-tetrametiluronio tetrafluoroborato TBAI yoduro de tetrabutilamonio TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TEA, Et3N trietilamina
Esquema 1
soplamiento RY"-LG Los compuestos bicíclicos sustituidos 6 [donde Y son as o amidas sustituidas] pueden prepararse mediante el cedimiento indicado en el Esquema 1. Los compuestos tilo disustituidos 1, por ejemplo ácido 6-hidroxi-2-toico, se desprotegen, tal como con alcohol bencílico en sencia de dppa y una base, tal como Et3N a una temperatura por encima de la TA, preferiblemente aproximadamente a la temperatura de reflujo, proporcionando carbamatos 2. La amina protegida 2 [donde X es 0] se acopla con un derivado de quinolina 3 [donde LG es halo y similares] tal como en presencia de DMAP en un disolvente tal como tolueno a una temperatura por encima de la TA, preferiblemente por encima de aproximadamente 100 °C, más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 180°C, formando el compuesto enlazado protegido . El calentamiento se realiza preferiblemente por microondas. Después de la desprotección, por ejemplo con H2 en presencia de un catalizador tal como Pd/C, se forma la amina 5. Como alternativa, la desprotección puede realizarse por tratamiento con K2C03 y cobre, a una temperatura por encima de la TA, preferiblemente por encima de aproximadamente 100°C, más preferiblemente a aproximadamente 120°C. La amina 5 puede acoplarse con compuesto que tienen un resto acilo activo, tal como cloruros de ácido y ácidos carboxílicos, formando las naftil amidas 6 de la presente invención. Como alternativa, la amina protegida 2 puede desprotegerse y acoplarse con compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno tales como quinolinas y quinazolinas 3 puede realizarse por tratamiento con K2C03 y cobre, a una temperatura por encima de la TA, preferiblemente por encima de aproximadamente 100°C, más preferiblemente a aproximadamente 120 °C .
Esquema 2
Como alternativa, las naftil aminas 5 pueden prepararse por aminación de un derivado de bromo 7 por ejemplo un derivado de halo más preferiblemente un derivado de bromo tal como en presencia de Pd y una base fuerte, por ejemplo LiHMDS. Preferiblemente, se usa Pd2(dba)3 en presencia de P(t-Bu)3. Preferiblemente, la reacción se mantiene aproximadamente a TA. Esquema 3
Como alternativa, los compuestos en los que Y es -C02-6 pueden prepararse como se describe en el Esquema 3. Un éster de ácido naftalen-2-carboxílico sustituido 8 se trata con una base fuerte, tal como NaH, preferiblemente en un disolvente tal como DMF, formando el anión. Preferiblemente, la temperatura de reacción es aproximadamente TA. Los compuestos heteroarilo sustituidos que contienen nitrógeno 3, tales como quinazolinas o quinolinas sustituidas, se acoplan al anión, formando los compuestos de la presente invención 6. La temperatura de reacción está por encima de la TA, preferiblemente por encima de aproximadamente 50°C, más preferiblemente a aproximadamente 60°C. Esquema 4
Como alternativa, los compuestos en los que Y es -C(=0)NH- 6 pueden prepararse como se describe en el Esquema 4. Un ácido naftalen-2-carboxílico sustituido 1 puede acoplarse con una amina en química de acoplamiento convencional, tal como con EDC en presencia de un disolvente como DMF, formando las amidas 9. La temperatura de reacción se mantiene preferiblemente a aproximadamente TA. El acoplamiento de las amidas 9 con compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno, tales como quinolinas y quinazolinas 3, mediante el procedimiento descrito anteriormente en el Esquema 1 proporciona compuestos de la presente invención 6 [donde Y es -C(=0)NH-] .
Esquema 5
Como alternativa, los compuestos en los que Y es -C(=0)NH- 6 pueden prepararse como se describe en el Esquema 5. Una naftila ina sustituida 10 puede acoplarse con un compuesto de carbonilo activo (Y"-R) como se ha descrito en el Esquema 1, formando amidas 11. El acoplamiento de las amidas 11 con compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno, tales como quinolinas y quinazolinas 3 mediante el procedimiento descrito en el Esquema 4, proporciona compuestos de la presente invención 6 [donde Y es -NHC (=0) - ] • Esquema 6
Los intermedios bromonaftilo 13 pueden proporcionarse mediante el procedimiento descrito en el Esquema 6. Una mezcla de la quinolina sustituida 3 [donde LG es cloro] , el compuesto 6-bromo-naftilo 12 y DMAP, en un disolvente tal como tolueno, a una temperatura por encima de la TA, preferiblemente por encima de aproximadamente 100°C, más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 180°C, forma los intermedios 13.
Esquema 7 14 15 16 Pueden prepararse compuestos bicíclicos sustituidos mediante el procedimiento indicado en el Esquema 7. El acoplamiento de los compuestos bicíclicos (en los que R no es H) 15 con los intermedios 14 (donde Y' es una porción de Y, tal como NH, C(=0), etc.) proporciona los compuestos 16. Esquema 8
deshidroxilación
Los compuestos bicíclicos sustituidos 22 [donde Y es una amida] pueden prepararse mediante el procedimiento indicado en el Esquema 8. Se preparan 6-bromo-2-hidroxi etilnaftálenos 19 tal como por acoplamiento de 6-bromonaftil-2-carbaldehídos 18 y compuestos activados que contienen R1 17, tales como compuestos sustituidos con fenilsulfinilo. Preferiblemente, el acoplamiento se realiza en presencia de un reactivo de Grignard, tal como bromuro de fenilmagnesio, en un disolvente prótico apropiado tal como THF. La temperatura se mantiene preferiblemente a aproximadamente TA. Preferiblemente, el Grignard se añade primero al compuesto que contiene R1 17 antes de la adición del carbaldehído 18. El compuesto hidroximetilo resultante 19 es deshidroxila, tal como en presencia de Zn y ácido fórmico. Preferiblemente, la deshidroxilación se realiza a una temperatura por encima de la TA, más preferiblemente por encima de aproximadamente 50°C, y aún más preferiblemente aproximadamente a la temperatura de reflujo. El compuesto 6-bromonaftilo resultante 20 se amina de manera similar a la descrita en el Esquema 2, formando la naftil amina 21 y posteriormente se forman las amidas 22 de manera similar a la descrita en el Esquema 1. Esquema 9
Los compuestos activados que contienen R1 17 pueden prepararse tal como mediante el procedimiento identificado en el Esquema 9. Los compuestos halosustituidos 23 se deshalogenan, tal como con una base acuosa, por ejemplo KOH, y después se tratan con un compuesto tiol, tal como tiofenol, a una temperatura por encima de la TA, preferiblemente por encima de 75°C, más preferiblemente a aproximadamente 100°C. El compuesto tio 24 se oxida, tal como con mCPBA, a una temperatura por debajo de TA, preferiblemente por debajo de -23°C, más preferiblemente a aproximadamente -78 °C, formando los compuestos sulfinilo 17. Esquema 10
Los 6-bromonaftil-2-carbaldehídos 18 se preparan a partir del ácido carboxílico 25 por reducción del intermedio amida 26. La amida 26 se forma por acoplamiento de tipo péptido, tal como en presencia de EDC, HOBt y base, de una hidroxilamina sustituida, a una temperatura preferiblemente a aproximadamente TA. La reducción de la amida 26, tal como con DIBAL, en un disolvente tal como THF, a una temperatura entre -78 °C y TA, preferiblemente a aproximadamente TA, proporciona el 6-bromonaftalen-2-carbaldehído deseado 18.
Esquema 11
Las ureas de la presente invención 28 se preparan mediante el procedimiento indicado en el Esquema 11. Las naftilaminas 27 se tratan con isocianatos, preferiblemente un exceso de isqcianato, en presencia de una base, preferiblemente un exceso de una base, en un disolvente tal como DMF, formando las ureas 28. Preferiblemente, la temperatura de reacción se mantiene a aproximadamente TA.
Esquema 12
R Las naftilamidas de la presente invención 32 se preparan mediante el procedimiento indicado en el Esquema 12. El ácido 6-hiidroxinaftsico 29, e trata con una base, tal como t-BuOK en un disolvente apropiado tal como DMSO. Se añade el anillo 30 (donde LG es un grupo saliente tal como cloro) y la mezcla resultante se calienta a una temperatura por encima de la TA, preferiblemente por encima de aproximadamente 50 °C, más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 90°C, formando éter 31. El éter se amina, tal como por tratamiento con SOCl2 y DMF, en un disolvente apropiado tal como tolueno, a una temperatura por encima de la TA, preferiblemente por encima de aproximadamente 50°C, más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 100°C. La mezcla se trata con base y la amina apropiada, formando las amidas deseadas 32.
Esquema 13
DMF CH CI2
Las 2,3-dihidrobenzo[b] [1.4]oxazina amidas 38 de la presente invención se preparan mediante el procedimiento indicado en el Esquema 13. La 2-cloro-N- (2,4-dihidroxifenil) acetamida 34 se forma por tratamiento de clorhidrato de 4-aminoresorcinol 33 con cloruro de cloroacetilo en un disolvente tal como CH2C12, en presencia de una base, por ejemplo TEA a una temperatura de aproximadamente TA. La hidroxil-2H-benzo [b] [1.4] oxazin-3 (AH) -ona 35 se forma por tratamiento de la acetamida 34 con una base, por ejemplo ?aH, en un disolvente adecuado tal como CH2C12 a una temperatura de aproximadamente TA. La reducción de la 2H-benzo [b] [1.4] oxazin-3 (AH) -ona 35, tal como con tratamiento con BH3-THF en un disolvente tal como THF, a una temperatura por encima de la TA, preferiblemente por encima de 50°C, y más preferiblemente a aproximadamente 60°C, proporciona el 3 , 4-dihidro-2H-benzo [b] [1.4] oxazin-7-ol 36. El acoplamiento del alcohol 36 con el haluro, tal como en presencia de carbonato de cesio, a una temperatura por encima de la TA, preferiblemente por encima de 50 °C, y más preferiblemente a aproximadamente 80 °C, proporciona la 3 ,4-dihidro-2íf-benzo [b] [1.4]oxazina sustituida 37. El tratamiento con un isocianato o carbamato proporciona las amidas deseadas 38. Esquema 14
La Formación de los naftálenos 3 , 6-disustituidos deseados 40 usando un procedimiento descrito anteriormente pero partiendo con el 3-amino-naftaleno 39 se muestra en el Esquema 14. Esquema 15
Los 5-fluoro-1-carboxi-naftálenos sustituidos 42 pueden prepararse tal como mediante el procedimiento descrito en el Esquema 15. La reacción del alcohol 41, tal como con el haluro apropiado, en presencia de carbonato de cesio, proporciona el éter deseado. Esquema 16
43 44
NaOMe,
Las dimetoxi-quinolinas 45 pueden prepararse a partir de los compuestos nitro correspondientes 43 mediante el procedimiento descrito en el Esquema 16. La reducción del compuesto nitro 43 en la amina 44, tal como con H2 en presencia de un catalizador, tal como Pd, por ejemplo Pd/C, seguido de tratamiento con una base y éter dimetílico, proporciona las quinolinas deseadas 45. Pueden prepararse diversas quinolinas y quinazolinas sustituidas mediante los procedimientos descritos en el documento 98/13350. Los compuestos de partida definidos en los Esquemas 1-16 también pueden estar presentes con grupos funcionales en forma protegida si es necesario y/o en forma de sales, con la condición de que esté presente un grupo formador de sal y la reacción en forma de sal sea posible. Si se desea, un compuesto de Fórmula I puede convertirse en otro compuesto de Fórmula I, por ejemplo un N-óxido del mismo; un compuesto de Fórmula I puede convertirse en una sal; una sal de un compuesto de Fórmula I puede convertirse en el compuesto libre o en otra sal; y/o una mezcla de compuestos isoméricos de Fórmula I puede separarse en los isómeros individuales . Los N-óxidos pueden obtenerse de manera conocida haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula I con peróxido de hidrógeno, oxona, o un perácido, por ejemplo mCPBA, en un disolvente inerte, por ejemplo CH2C1 , o una mezcla de agua y un alcohol tal como MeOH o EtOH, a una temperatura entre aproximadamente -10-35°C, tal como aproximadamente 0°C - TA. Si se protegen o es necesario proteger uno o más grupos funcionales diferentes, por ejemplo carboxi, hidroxi, amino o mercapto, en un compuesto de Fórmula I o en la preparación de compuestos de Fórmula I, porque no deberían tomar parte en la reacción, éstos son los grupos que se usan normalmente en la síntesis de compuestos péptido, y también de cefalosporinas y penicilinas, así como derivados de ácido nucleico y azúcares . Los grupos protectores pueden estar presentes en precursores y deberían proteger los grupos funcionales implicados frente a reacciones secundarias indeseadas, tales como acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis y reacciones similares. Es característico de los grupos protectores que les hace así mismos fáciles, es decir sin reacciones secundarias indeseadas, de retirar, típicamente por solvólisis, reducción, fotolisis o también por actividad enzimática, por ejemplo en condiciones análogas a condiciones fisiológicas, y que no estén presentes en los productos finales. El especialista conoce, o puede establecer fácilmente, qué grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas anteriormente y a continuación en este documento. La protección de dichos grupos funcionales mediante tales grupos protectores, los grupos protectores por sí mismos y sus reacciones de retirada se describen por ejemplo en trabajos de referencia convencionales, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York (1973) , en T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nueva York (1981), en "The Peptides", Volumen 3, E. Gross y J. Meienhofer editors, Academic Press, Londres y
Nueva York (1981) , en "Methoden der organischen Chemie"
(Methods of Organic Chemistry) , Houben Weilo, 4a edición,
Volumen 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974), en H.~
D. Jakubke y H. Jescheit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Amino Acids, Peptides, Proteins) , Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, y Basel (1982) , y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhidrato: Monosaccharide und Derívate" (Chemistry of carbohidratos: monosaccharides and derivatives) , Georg Thieme Verlag, Stuttgart (1974) . En las etapas de procedimiento adicionales, realizadas según se desea, los grupos funcionales de los compuestos de partida que no deberían tomar parte en la reacción pueden estar presentes en forma desprotegida o pueden protegerse por ejemplo con uno o más de los grupos protectores mencionados anteriormente como "grupos protectores" . Después, los grupos protectores se retiran total o parcialmente de acuerdo con uno de los procedimientos descritos en este documento. Las sales de un compuesto de Fórmula I con un grupo formador de sal pueden prepararse de manera conocida per se . Las sales de adición de ácidos de los compuestos de Fórmula I pueden obtenerse de esta manera por tratamiento con un ácido o con un reactivo de intercambio aniónico adecuado. Una sal con dos moléculas de ácido (por ejemplo un dihalogenuro de un compuesto de Fórmula I) también puede convertirse en una sal con una molécula de ácido por compuesto (por ejemplo un monohalogenuro) ; esto puede realizarse por calentamiento hasta un material fundido, o por ejemplo por calentamiento en forma de un sólido a alto vacío y a temperatura elevada, por ejemplo de 130 a 170°C, expulsándose una molécula del ácido por cada molécula de un compuesto de Fórmula I . Normalmente, las sales pueden convertirse en compuestos libres, por ejemplo por tratamiento con agentes básicos adecuados, por ejemplo con carbonatos de metales alcalinos, carbonatos ácidos de metales alcalinos, o hidróxidos de metales alcalinos, típicamente carbonato potásico o hidróxido sódico. Todas las etapas de procedimiento descritas en este documento pueden realizarse en condiciones de reacción conocidas, preferiblemente en las mencionadas específicamente anteriormente, en ausencia de o normalmente en presencia de disolventes o diluyentes, preferiblemente tales como los que son inertes a los reactivos usados y capaces de disolver a éstos, en ausencia o presencia de catalizadores, agentes de condensación o agentes neutralizantes, por ejemplo intercambiadores iónicos, típicamente intercambiadores catiónicos, por ejemplo en forma de H+, dependiendo del tipo de reacción y/o de los reactivos a temperatura reducida, normal o elevada, por ejemplo en el intervalo de aproximadamente -100°C a aproximadamente 190°C, de preferiblemente de aproximadamente -80°C a aproximadamente 150°C, por ejemplo de aproximadamente -80 a aproximadamente 60°C, a temperatura ambiente, de aproximadamente -20 a aproximadamente 40°C o en el punto de ebullición del disolvente usado, a presión atmosférica o en un recipiente cerrado, según sea apropiado a presión, y/o en una atmósfera inerte, por ejemplo en atmósfera de argón o nitrógeno . Las sales pueden estar presentes en todos los compuestos de partida e intermedios, si éstos contienen grupos formadores de sal . Las sales también pueden estar presentes durante la reacción de dichos compuestos, con la condición de que la no se perjudique por ello. En ciertos casos, típicamente en procedimientos de hidrogenación, es posible conseguir reacciones estereoselectivas, permitiendo por ejemplo una recuperación más sencilla de isómeros individuales. Los disolventes que pueden seleccionarse como adecuados para la reacción en cuestión incluyen por ejemplo agua, esteres, típicamente alquilo inferior-alcanoatos inferiores, por ejemplo, EtOAc, éteres, típicamente éteres alifáticos, por ejemplo, Et20, o éteres cíclicos, por ejemplo, THF, hidrocarburos aromáticos líquidos, típicamente benceno o tolueno, alcoholes, típicamente MeOH, EtOH o 1-propanol, IPOH, nitrilos, típicamente CH3CN, hidrocarburos halogenados, típicamente CH2C12, amidas de ácidos, típicamente DMF, bases, típicamente bases de nitrógeno heterocíclicas, por ejemplo piridina, ácidos carboxílicos, típicamente ácidos alcanocarboxílicos inferiores, por ejemplo, AcOH, anhídridos de ácido carboxílico, típicamente anhídridos de ácido alcano inferior, por ejemplo, anhídrido acético, hidrocarburos cíclicos, lineales o ramificados, típicamente ciciohexano, hexano o isopentano, o mezclas de estos disolventes, por ejemplo, soluciones acuosas, a menos que se indique otra cosa en la descripción del procedimiento. Tales mezclas de disolventes también pueden usarse en el procedimiento, por ejemplo en cromatografía.
La invención también se refiere a aquellas formas de los procedimientos en las que se parte de un compuesto que puede obtenerse en cualquier etapa en forma de un intermedio y que realiza las etapas que faltan, o rompe el procedimiento en cualquier etapa, o forma un material de partida en las condiciones de reacción, o usa dicho material de partida en forma de un derivado reactivo o sal, o produce un compuesto que puede obtenerse por medio del procedimiento de acuerdo con la invención y procesa dicho compuesto in situ. En la realización preferida, se parte de aquellos materiales de partida que conducen a los compuestos que se han descrito anteriormente como preferidos . Los compuestos de Fórmula I, incluyendo sus sales, también pueden obtenerse en forma de hidratos, o sus cristales pueden incluir por ejemplo el disolvente usado para la cristalización (presentes en forma de solvatos) . Los nuevos materiales de partida y/o intermedios, así como los procedimientos para la preparación de los mismos, también son objeto de esta invención. En la realización preferida, se usan dichos materiales de partida y las condiciones de reacción se eligen para que puedan obtenerse los compuestos preferidos . Los materiales de partida de la invención se conocen, están disponibles en el mercado, o pueden sintetizarse por analogía con o de acuerdo con procedimientos que se conocen en la técnica.
En la preparación de materiales de partida, deberían protegerse los grupos funcionales existentes que no van a participar en la reacción, si es necesario. Los grupos protectores preferidos, su introducción y su retirada se han descrito anteriormente o en los ejemplos. Todos los materiales de partida restantes se conocen, pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos o pueden obtenerse en el mercado; en particular, pueden prepararse usando procedimientos que se describen en los ejemplos. Los compuestos de la presente invención pueden poseer, en general, uno o más átomos de carbono asimétricos y de esta manera pueden existir en forma de isómeros ópticos así como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos pueden obtenerse por resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con los procedimientos convencionales, por ejemplo, por formación de sales diastereoisoméricas, por tratamiento con un ácido o base ópticamente activo. Los ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico y después separación de la mezcla de diastereoisómeros por cristalización seguido de liberación de las bases ópticamente activas de estas sales. Un proceso diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de una columna de cromatografía quiral seleccionada óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros . Otro procedimiento disponible implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados pueden separarse por medios convencionales tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y después se hidrolizan para liberar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención pueden obtenerse de igual forma usando materiales de partida ópticamente activos. Estos isómeros pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal Los compuestos de esta invención pueden contener uno o más centros asimétricos y de esta manera pueden tomar la forma de racematos y mezclas racémicas, mezclas escalémicas, enantiómeros unitarios, diastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas . Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Los compuestos de esta invención también pueden representarse en múltiples formas tautoméricas, por ejemplo, como se ilustra a continuación:
La invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en este documento.
Los compuestos también pueden existir en formas isoméricas de doble enlace cis- o trans- o E- o Z- . Todas estas formas isoméricas de dichos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Todas las formas de cristal de los compuestos descritos en este documento se incluyen expresamente en la presente invención. Los sustituyentes sobre restos del anillo (por ejemplo, fenilo, tienilo, etc.) pueden unirse a átomos específicos, mediante los cuales pretenden fijarse al átomo, o pueden representarse no unidos a un átomo específico, mediante el cual pretenden unirse a cualquier átomo disponible que no esté sustituido con un átomo distinto de H (hidrógeno) . Los compuestos de esta invención pueden contener sistemas de anillos heterocíclicos unidos a otro sistema de anillos . Tales sistemas de anillos heterocíclicos pueden unirse a través de un átomo de carbono o un heteroátomo del sistema de anillos . Como alternativa, un compuesto de cualquiera de las fórmulas representadas en este documento puede sintetizarse de acuerdo con cualquiera de los procedimientos indicados en este documento. En los procedimientos indicados en este documento, las etapas pueden realizarse en orden alterno y pueden estar precedidas, o seguidas, de etapas de protección/desprotección adicionales según sea necesario. Los procedimientos pueden comprender además el uso de condiciones de reacción apropiadas, incluyendo disolventes inertes, reactivos adicionales, tales como bases (por ejemplo, LDA, DIEA, piridina, K2C03 y similares) , catalizadores y formas de sal de los anteriores. Los intermedios pueden aislarse o realizarse in situ, con o sin purificación. Los procedimientos de purificación se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, cristalización, cromatografía (de fase líquidas o de gas y similares) , extracción, destilación, trituración, HPLC de fase inversa y similares . Las condiciones de reacción tales como temperatura, duración, presión y atmósfera (gas inerte, ambiente) se conocen en la técnica y pueden ajustarse según sea apropiado para la reacción. Como puede apreciarse por los especialistas en la técnica, los esquemas sintéticos anteriores no pretenden comprender una lista extensa de todos los medios mediante los cuales pueden sintetizarse los compuestos descritos y reivindicados de esta memoria descriptiva. Otros procedimientos serán evidentes para los especialistas en la técnica. Además, las diversas etapas sintéticas descritas anteriormente pueden realizarse en una secuencia u orden alterno para dar los compuestos deseados. Las transformaciones químicas sintéticas y metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos inhibidores descritos en este documento se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellos que se describen en R. Larock, "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers (1989); T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edición, John Wiley y Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, "Fieser y Fieser' s Reagents for Organic Synthesis", John Wiley y Sons (1994); A. Katritzky y A. Pozharski, "Handbook of Heterociclic Chemistry", 2a edición (2001) ; M. Bodanszky, A. Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlag, Berlín Heidelberg (1984) ; J. Seyden-Penne, "Reductions by the Alumino- y Borohidrides en Organic Synthesis", 2a edición, Wiley-VCH, (1997) ; y L. Paquette, editor, "Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis", John Wiley y Sons (1995) . Los compuestos de esta invención pueden modificarse añadiendo funcionalidades apropiadas para potenciar las propiedades biológicas selectivas . Tales modificaciones se conocen en la técnica e incluyen aquellas que aumentan la penetración biológica en un compartimento biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central) , aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración por inyección, alteran el metabolismo y alteran la velocidad de excreción.
Estas descripciones detalladas están dentro del alcance, y sirven como ejemplificación, de los Procedimientos Sintéticos Generales descritos anteriormente que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan únicamente con fines ilustrativos y no pretenden ser una restricción del alcance de la invención. A menos que se indique otra cosa, todos los materiales se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional . Los disolventes anhidros tales como DMF, THF, CH2C12 y tolueno se obtuvieron de la Compañía Aldrich Chemical .
Ejemplo N- ( 6 - ( ( 6 , 7 - 1 is(Metoxi) -4- quinolinil) oxi) -2- naf alenil) -2- ( etoxi)benzamida
Etapa (a) Preparación de N- (6-hidroxi- (2-naftil) ) (benciloxi) carboxamida Se calentaron ácido 6-hidroxi-2-naftoico (30 g, 160 mmol", Aldrich), dppa (48,4 g, 176 mmol, Aldrich), alcohol bencílico (51,8 g, 480 mmol, Aldrich) y Et3N (32,3 g, 320 mmol, Aldrich) a reflujo con tolueno (500 ml, Aldrich) durante 16 h. Después de enfriar a TA, la porción volátil se retiró al vacío. El residuo pardo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 40%/hexano) , dando el compuesto bruto, que se purificó adicionalmente por cristalización en EtOAc al 50%/Hexano para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. EM (IEN, ion pos.) m/z: 294,2 (M+l). Masa Cale, para C18H15N03 : 293,11. Etapa (b) Preparación de N- [6- (6,7-dimetoxi (4-quinoliloxi) ) (2-naftil)] (fenilmetoxi) carboxamida Se sometieron a microondas 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina (preparada mediante el procedimiento descrito en el documento 03/33472) (223 mg, 1,0 mmol), N- (6-hidroxi- (2-naftil) ) (benciloxi) carboxamida (Etapa a, 293 mg, 1,0 mmol) y DMAP (122 mg, 1,0 mmol, Aldrich) en tolueno
(5 ml, Aldrich) (Personal Chemistry, Emrys Optimizer) a
180°C durante 2 h. Después de enfriar a TA, el precipitado blanco se recogió y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 80%/hexano) , dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (IEN, ion pos.) m/z: ASI , 3 (M+l). Masa Cale, para C29H2N205:
480,17. Etapa (c) Preparación de 6- (6,7-dimetoxi-4-quinoliloxi) -2-naftilami a Una mezcla de N- [6- (6, 7-dimetoxi (4-quinoliloxi) ) (2-naftil) ] (fenilmetoxi) carboxamida (Etapa b, 170 mg, 0,35 mmol) y Pd/C (17 mg, al 10%, Aldrich) en 60 ml de EtOAc se agitó a TA en atmósfera de H2 durante 16 h. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite . El filtrado se concentró al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. EM (IE?, ion pos.) m/z: 347,0 (M+l). Masa Cale, para C2?H18?203 : 346,13. Etapa (d) Preparación de N- (6- ( (6,7-bis(metoxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -2- (metoxi) enzamida A una mezcla de 6- (6, 7-dimetoxi-4-quinoliloxi) -2-naftilamina (Etapa c, 34,6 mg, 0,1 mmol) y K2C03 en CH2C12 seco (10 ml, Aldrich) se le añadió cloruro de 2-metoxibenzoílo (25,5 mg, 0,15 mmol, Aldrich). La reacción se agitó a TA durante 3 h. La porción volátil se retiró al vacío. Al residuo se le añadieron 15 ml de MeOH y la mezcla se agitó a TA durante 30 min. El MeOH se retiró al vacío.
El residuo resultante se diluyó en EtOAc (50 ml) y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo pardo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc) , dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (IEN, ion pos.) /z : 481,4 (M+l). Masa Cale, para C29H24N2?5 : 480,17.
Ejemplo N- (6- ( (6,7 -bis(Metoxi) - 2 4-quinolinil) oxi) -2- naftalenil) -2- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) 3-piridincarboxa ida
Etapa (a) Preparación de N- [6- ( (6,7-dimetoxi-4-quinolil) oxi) (2-naf il)] (2-fluoro-3-piridil) carboxamida Se agitaron 6- (6, 7-dimetoxi-4-quinoliloxi) -2-naftilamina (69,2 mg, 0,2 mmol, Ejemplo le), ácido 2-fluoropiridina-3-carboxílico (33,8 mg, 0,24 mmol, Maybridge), DIEA (31 mg, 0,24 mmol, Aldrich) y TBTU (91,2 mg, 0,24 mmol, Advanced ChemTech) en 6 ml de DMF seca a TA durante 24 h. La solución se diluyó con 50 ml de EtOAc y se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc) , dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (IEN, ion pos.) m/z : 470,0 (M+l). Masa Cale, para C27H2oFN304: 469,14.
Etapa (b) Preparación de N- (6- ( (6,7-bis(metoxi) -4-quinolinil)oxi) -2-naf alenil) -2- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) -3-piridincarboxamida A una mezcla de N- [6- (6, 7-dimetoxi- (4-quinoliloxi) ) (2-naftil) ] (2-fluoro- (3-piridil) ) carboxamida (Etapa a, 62 mg, 0,13 mmol) y K2C03 (166 mg, 1,3 mmol) en ?MP seco (5 ml, Aldrich) se le añadió N/N-dimetiletanolamina (35 mg, 0,36 mmol, Aldrich) a TA. La reacción se agitó a 110°C durante 16 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con 60 ml de EtOAc y después se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04 y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep., dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (IE?, ion pos.) m/z 539 (M+l). Masa Cale, para C3?H30?4O5: 538,22.
E emplo N- (6 - ( (6 , 7 - 3 bis(Metoxi) -4- quinolinil) oxi) -5- fluoro-2-naftalenil) 2-tiofencarboxamida
Etapa (a) Preparación de 6-bromo-l-fluoro-naftalen-2-ol A una solución de 6-bromo-naftalen-2-ol (5 g, 22,4 mmol, Aldrich) en DMF seca (50 ml, Aldrich) se le añadió N-fluorobencenosulfonimida (21,9 g, 67,2 mmol, Aldrich). La reacción se agitó a TA durante 48 h. La porción volátil se retiró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CHC13) , dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. EM (IEN, ion neg.) m/z: 240,0 (M-l). Masa Cale, para C?0H6BrFO: 239,96. Etapa (b) Preparación de 2- (6,7-dimetoxi-4-quinoliloxi) -6-bro o-1-fluoronaftaleno Una mezcla de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-quinolina (preparada como en el Ejemplo 1, Etapa b) (371 mg, 1,66 mmol) , 6-bromo-l-fluoro-naftalen-2-ol (Etapa a, 400 mg, 1,66 mmol) y DMAP (203 mg, 1,66 Aldrich) en tolueno (en un tubo para microondas) se calentó en un horno microondas (Personal Chemistry, Emrys Optimizer) a 180 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió a TA y se diluyó con 30 ml de EtOAc. La solución se lavó dos veces con 10 ml de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 40-100% en hexanos) , dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (IEN, ion pos.) m/z: 428,0 (M+l). Masa Cale, para C2?H?5BrFN03 : 427,02. Etapa (c) Preparación de 6- (6,7-dimetoxi-4-quinoliloxi) -5-fluoro-2-naftilamina Una mezcla de 2- (6, 7-dimetoxi-4-quinoliloxi) -6-bromo- 1-fluoronaftaleno (Etapa b, 1,7 g, 4,0 mmol), Pd2(dba)3
(183 mg, 0,2 mmol, Aldrich) y P(t-Bu)3 (40 mg, 0,2 mmol,
Aldrich) en un matraz de fondo redondo de dos bocas se desgasificó al vacío y se recargó con N . En atmósfera de N2, a la mezcla se le añadieron tolueno seco y LiHMDS (5 ml, 1 M en THF, 5,0 mmol, Aldrich) mediante una jeringa. La reacción se agitó a TA en atmósfera de N2 durante 16 h. A la reacción se le añadió HCl acuoso 1 N (10 ml) y se recogió un precipitado amarillo por filtración. El sólido se lavó con 10 ml de agua y se secó al vacío a 50 °C durante 24 h, dando el compuesto del título en forma de la sal HCl y en forma de un sólido amarillo. EM (IEN, ion pos.) m/z: 365 (M+l). Masa Cale, para C2?H?7FN203 : 364,12. Etapa (d) Preparación de N- (6- ( (6,7-bis(metoxi) -4-quinolinil) oxi) -5-fluoro-2-naftalenil) -2-tiofencarboxamida A una solución de 2 HCl de 6- (6, 7-dimetoxi-4-quinoliloxi) -5-fluoro-2-naftilamina (Etapa c, 200 mg, 0,46 mmol), ácido tiofeno-2-carboxílico (120 mg, 0,91 mmol, Aldrich) y DIEA (353 mg, 2,74 mmol, Aldrich) en DMF seca se le añadió PyBOP (476 mg, 0,91 mmol, Fluka) a TA. La reacción se agitó durante 16 h. Se diluyó con 40 ml de EtOAc y se lavó con NaHC03 acuoso saturado, seguido de salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc) , dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. EM (IEN, ion pos.) m/z : 475,0 (M+l). Masa Cale. para C26H?9FN204S : 474,10.
Ejemplo is(Metoxi) - 4 linil)oxi) - carboxilato Etapa (a) Preparación de 6-hidroxi-naftalen-2-carboxílico éster metilico del ácido A través de una solución de ácido 6-hidroxinaftalen-2-carboxílico (4,87 g, 26 mmol, Aldrich) en MeOH (100 ml, Aldrich) se burbujeó gas HCl durante 1 h. La mezcla resultante se agitó durante 10 h a TA. La solución se concentró al vacío, dando el compuesto del título en forma de un polvo rosa. EM (IEN, ion pos.) m/z: 203 (M+l). Masa Cale, para C12H?0O3 : 202,06. Etapa (b) Preparación de 6- ( (6,7-bis(metoxi) -4-quinazoliniDsxi) -2-naftalenocarboxilato de metilo A una mezcla agitada de NaH (200 mg, al 60% en aceite mineral, 5,0 mmol, Aldrich) en 10 ml de DMF a TA se le añadió éster metílico del ácido 6-hidroxi-naftalen-2-carboxílico (Etapa a, 675 mg, 3,34 mmol) . Después de 20 min, se añadió 4-cloro-6, 7-dimetoxi-quinazolina (750 mg, 3,34 mmol, Oakwood) y la reacción se calentó a 60 °C durante
min. La reacción se enfrió a TA, se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH4C1 (30 ml) y se extrajo con CHC13 (30 ml) . La solución orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al
%/hexand) , dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (IEN, ion pos.) m/z 390,9 (M+l). Masa Cale, para C22H?8N205: 390,12.
Ejemplo 6- ( (6,7 -bis(Metoxi) -4- 5 quinazoliniDoxi) -2- naftalenilcarbamato de fenilmetilo
Se hizo reaccionar N- (6-hidroxi-2-naftil) (fenilmetoxi) carboxamida (180 mg, 0,61 mmol, Ejemplo la) con 4-cloro-6, 7-dimetoxi-quinazolina (140 mg, 0,61 mmol, Oakwood) en las condiciones del Ejemplo 4b, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (IE?, ion pos.) m/z: 482,5 (M+l). Masa Cale, para C28H23?305: 481,16.
Ejemplo 6- ((6, 7-bis(Metoxi) -4- 6 quinazolinil) oxi) -N- (fenilmetil) -2- naftalencarboxamida
Etapa (a) Preparación de (6- idroxi (2-naftil) ) -N-bencilcarboxamida A una solución de ácido 6-hidroxi-naftalen-2-carboxílico (2,0 g, 10,6 mmol, Aldrich) y bencilamina (1,7 g, 15,9 mmol, Aldrich) en DMF (40 ml, Aldrich) a 0°C se le añadió EDC (3,05 g, 15,9 mmol, Aldrich). La reacción se calentó a TA y se agitó durante 16 h. La porción volátil se retiró al vacío. El residuo se diluyó con 100 ml de EtOAc y se lavó con ?aHC03 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre ?a2S04 y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se pasó a través de una columna corta de gel de sílice y el filtrado se concentró al vacío. La recristalización con EtOAc al 50%/hexano proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Etapa (b) Preparación de 6- ( (6,7 -bis(metoxi) -4-quinazoliniljoxi) -N- (fenilmetil) -2-naf alencarboxamida Se hizo reaccionar 6-hidroxi (2-naftil) ) -N-bencilcarboxamida (Etapa a, 500 mg, 1,8 mmol) con 4-cloro-6, 7-dimetoxí-quinazolina (400 mg, 1,8 mmol, Oakwood) en las condiciones del Ejemplo 4b, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (IE?, ion pos.) m/z : 466,2 (M+l) . Masa Cale, para C28H23?304 : 465,17.
Ejemplo N- ( 6 - ( ( 6 , 7 - 7 bis(Metoxi) -4- quinazolinil) oxi) -2- naftalenil) -2- fenilacetamida
Etapa (a) Preparación de 6-aminonaftalen-2-ol Se hizo reaccionar N- (6-hidroxi-2-naftil) (fenilmetoxi) carboxamída (600 mg, 2,0 mmol) en las condiciones del Ejemplo le, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. EM (IE?, ion pos.) m/z: 160,3 (M+l). Masa Cale, para C?0H9?O: 159,07. Etapa (b) Preparación de N- (6-hidroxi-2-naftil) -2-fenilacetamida El 6-aminonaftalen-2-sl de la Etapa (a) anterior (320 mg, 2,0 mmol) se hizo reaccionar con cloruro de fenilacetilo (683 mg, 4,4 mmol, Aldrich) en las condiciones del Ejemplo Id, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (IEN, ion pos.) m/z: 278,3 (M+l). Masa Cale, para C18H?5N02: 277,11, Etapa (c) Preparación de N- (6- ( (6,7-bis(metoxi) -4-quinazolinil) oxi) -2-naftalenil) -2-fenilacetamida Se hizo reaccionar N- (6-hidroxi-2-naftil) -2-fenilacetamida de la etapa (b) anterior (260 mg, 0,9 mmol) con 4-cloro-6, 7-dimetoxi-quinazolina (210 mg, 0,9 mmol, Oakwood) en las condiciones del Ejemplo 4b, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (IE?, ion pos.) m/z: 466,2 (M+l). Masa Cale, para C28H23 304: 465,17.
Ejemplo N- [6- (6,7-Dimetoxi- 8 quinolin-4-iloxi) -5- metil-naftalen-2- il] -benzamida
Etapa (a) Preparación de éster bencílico del ácido (6-hidroxi-5-metil-naftalen-2-il) -carbámico A una mezcla que contenía ácido 6-hidroxi-5-metil-naftalen-2-carboxílico (3,42 g, 12,7 mmol) se le añadieron dppa (3 ml, 14,0 mmol) y Et3? (3,5 ml, 25,4 mmol) en 50 ml de tolueno. Después de agitar durante 10 min, a la mezcla se le añadió alcohol bencílico (3,9 ml, 38,1 mmol) y se calentó a reflujo durante 4 h. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice en EtOAc/Hexanos, dando el compuesto del título en forma de un sólido pardo. EM (IEN ion neg.) m/z: 306 (M-H) . Masa Cale, para C?9H?7N03 : 307,12. Etapa (b) Preparación de 6- (6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -5-metil-naftalen-2tilamina Se añadieron éster bencílico del ácido (6-hidroxi-5-metil-naftalen-2-il) -carbámico (Etapa a, 0,300 g, 0,9 mmol), 4-cloro-6, 7-dimetoxi-quinolina (0,218 g, 0,9 mmol), KC03 (0,124 g, 0,9 mmol) y cobre (al 4% en peso) a un vial, que después se sometió a microondas durante 30 min a 120°C con 150 vatios de potencia (Powermax, CEM) . La mezcla se diluyó con CH2C12 y 40 ml de NaOH 1 N, después los extractos orgánicos se extrajeron 3 veces con CH2C12. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se cristalizó en CH2Cl2/Hexanos, dando un sólido pardo claro, que era el compuesto del título. EM (IEN, ion pos.) m/z: 361 (M+l). Masa Cale, para C22H2oN203 : 360,15. Etapa (s) Preparación de N- [6- (6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -5-metil-naftalen-2-il] -benzamida Se agitaron 6- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -5-metil-naftalen-2-ilamina (Etapa b, 0,100 g, 0,2 mmol), cloruro de benzoílo (0,04 ml, 0,3 mmol) y K2C03 (0,116 g, 0,6 mmol) en CH2C12 durante una noche en una atmósfera inerte. La reacción se interrumpió con agua y se diluyó con CH2C12. La fase acuosa se extrajo 3 veces con CH2C12. Los extractos orgánicos se recogieron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice en EtOAc/Hexanos, dando el compuesto del título en forma de una película de color herrumbre. EM (IEN, ion pos.) m/z: 465 (M+l). Masa Cale, para C29H24N204 : 464,17.
Ejemplo N-{5-Fluoro-6- [6
9 metoxi-7-(3- morfolin-4-il- propoxi) -quinolin- - iloxi] -naftalen-2- il}-2-metoxibenzamida
Etapa (a) Preparación de 4- (6-bromo-l-fluoro-naftalen-2-iloxi) -6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolina. Una mezcla de 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolina (preparada como se describe en el documento 03/33472) (0,465 mg, 1,93 mmol), 6-bromo-l-fluoro-naftalen-2-ol (Ejemplo 3a) (0,65 mg, 1,93 mmol) y
DMAP (0,235 mg, 1,93 mmol, Aldrich) en tolueno (en un tubo para microondas) se calentó en un horno microondas
(Personal Chemistry, Emrys Optimizer) a 180°C durante 2 h. La mezcla se enfrió a TA y se diluyó con 30 ml de EtOAc. La solución se lavó con salmuera (2 x 10 ml) , se secó sobre Na2S0 y se concentró al vacío. El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc del 40% al 100% en hexanos) , dando el compuesto del título en forma de una espuma naranja. EM (IEN, ion pos.) m/z: 541,1 (M+l). Masa Cale. para C27H26BrFN204 : 540,11. Etapa (b) Preparación de HCl de 5-fluoro-6- [6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4-iloxi] -naftalen-2-ilamina Se hizo reaccionar 4- (6-bromo-l-fluoro-naftalen-2-iloxi) -6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolina (Etapa a, 0,64 g, 1,17 mmol) en las condiciones del Ejemplo 3c, proporcionando un sólido rojo. EM (IEN, ion pos.) m/z: 478,2 (M+l) . Masa Cale, para C27H28FN304: 477,21. Etapa (c) Preparación de N- {5- fluoro-6- [6-metoxi-7- (3- orfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4-iloxi] -naf alen-2-il}-2-metoxi-benzamida Se hizo reaccionar 5-fluoro-6- [6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4-iloxi] -naftalen-2-ilamina (Etapa b, 0,2 g, 0,34 mmol) en las condiciones del Ejemplo 3d, proporcionando un sólido amarillo. EM (IEN, ion pos.) m/z: 611,7 (M+l). Masa Cale, para C35H34FN306: 611,24.
-4- metil) -2- -3- xamida
Etapa (a) Preparación de 6,7-dimetoxi-4-fenilsulfanil-quinolina A una solución de 4-cloro-6, 7-dimetoxi-quinolina (214 mg, 0,96 mmol) en EtOH (10 ml) y H20 (10 ml) se le añadió KOH (107 mg, 1,44 mmol) . La solución se agitó en un baño a 100°C. Después, se añadió tiofenol (148 µl, 1,44 mmol). La reacción se agitó a 100°C durante 1 h. El disolvente se retiró por evaporación rotatoria. El residuo resultante se trató con agua y se extrajo con 3 x EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por CCF prep. sobre gel de sílice con EtOAc al 100%, dando el compuesto del título. EM (IEN, ion pos.) m/z: 298,1 (M+l). Etapa (b) Preparación de 4-bencenosulfinil-6,7-dimetoxi-quinolina A una solución de 6, 7-dimetoxi-4-fenilsulfanil-quinolina (Etapa a, 1,0 g, 3,4 mmol) en CH2Cl2 (30 ml) a -78°C se le añadió gota a gota lentamente ácido 3-cloroperoxibenzoico (0,64 g, 3,7 mmol) en CH2C12. La reacción se agitó a -78°C durante 2 h. La solución se vertió en NaHC03 saturado y se extrajo con 3 x CH2Cl2. La fase orgánica combinada se lavó con NaHC03 saturado, agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con (EtOAc al 70-100%/Hexano) , dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (IEN, ion pos.) m/z : 314,4 (M+l). Etapa (c) Preparación de metoxi-metil-amida del ácido 6-bromo-naftalen-2-carboxílico A una suspensión de ácido 6-bromo-naftalen-2-carboxílico (0,6 g, 2,4 mmol) y O, N-dimetil-hidroxilamina
(0,28 g, 2,87 mmol) en CH2C12 (20 ml) se le añadieron EDC
(0,55 g, 2,87 mmol), HOBt (0,39 g, 2,87 mmol) y TEA (0,66 ml, 4,8 mmol) . La reacción se agitó a TA durante una noche.
El disolvente se retiró al vacío y el material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con (EtOAc al 20-40%/hexano) , dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (IE?, ion pos.) m/z: 294,0 (M+l) . Etapa (d) Preparación de 6-bromo-naftalen-2-carbaldehído A una solución de metoxi-metil-amida del ácido 6-bromo-naftalen-2-carboxílico (Etapa c, 6,3 g, 21,4 mmol) en THF (200 ml) a -78°C se le añadió DIBAL (1 M en THF, 25,7 ml, 25,7 mmol) . La mezcla se agitó a -78°C durante 10 min, se calentó a TA y se agitó durante 2 h. La reacción se vertió en HCl 1 ? y se extrajo con 3 x EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre ?a2S04, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con (EtOAc al 5-20%/hexano) , dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (IE?, ion pos.) m/z 236,0 (M+l). Etapa (e) Preparación de (6-bromo-naf alen-2-il) - (6,7-dimetoxi-quinolin-4-il) -metanol A una solución de 4-bencenosulfinil-6, 7-dimetoxi-quinolina (etapa b, 1 g, 3,2 mmol) en THF (15 ml) a -10°C se le añadió bromuro de fenilmagnesio (1 M en THF, 3,5 ml, 3.5 mmol) . La reacción se calentó a TA y se agitó durante 20 min. Se añadió 6-bromo-naftalen-2-carbaldehído (Etapa d, 0,75 g, 3,2 mmol) en THF. La mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h, después se vertió en una solución saturada de NH4C1 y se extrajo con 3 x acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetona al 15-35%/CH2Cl2) , dando el compuesto del título. EM (IEN, ion pos.) m/z: 424,1 (M+l). Etapa (f) Preparación de 4- (6-bromo-naftalen-2-ilmetil) -6,7-dimetoxi-quinolina A una solución de (6-bromo-naftalen-2-il) - (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-il) -metanol (Etapa e, 0,55 g, 1,3 mmol) en ácido fórmico (10 ml) se le añadió polvo de Zn (500 mg,
7.6 mmol) . La suspensión se calentó a reflujo durante 6 h y el disolvente se retiró al vacío. El residuo resultante se trató con NaOH 1 N y se extrajo con 3 x CH2C12- La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (40-65% EtOAc/Hexano) , dando el compuesto del título. EM (IEN, ion pos.) m/z: 408,1 (M+l). Etapa (g) Preparación de 6- (6,7-dimetoxi-quinolin-4-ilmetil) -naftalen-2-ilamina En un tubo cerrado herméticamente, se combinaron 4- (6-bromo-naftalen-2-ilmetil) -6, 7-dimetoxi-quinolina (Etapa f, 100 mg, 0,11 mmol), Pd2(dba)3 (5 mg, 0,0055 mmol), P(t-Bu)3 (1,1 mg, 0,0055 mmol), tolueno (1 ml) en atmósfera de nitrógeno, seguido de l adición de LiHMDS (1 M en THF, 0,137 ml, 0,137 mmol). La reacción se agitó a TA durante una noche. La suspensión se diluyó con Et20 y se añadió HCl (1 M, 1 ml) . El material bruto se vertió en NaOH 1 N y se extrajo con 3 x Et20. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró, se concentró y se purificó por CCF prep. con EtOAc al 100%, dando el compuesto deseado. EM (IEN, ion pos.) m/z 345,1 (M+l) . Etapa (h) Preparación de N- (6- ( (6, 7-bis (Metoxi) -4-quinolinil)metil) -2 -naftalenil) -3-tiofensarboxamida A una solución de 6- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-ilmetil) -naftalen-2-ilamina (Etapa g, 36 mg, 0,10 mmol) y ácido 3-tiofenocarboxílico (15 mg, 0,115 mmol) en CH2C12 (1 ml) se le añadieron PyBop (163 mg, 0,314 mmol) y Et3N (44 µl, 0,314 mmol) . La mezcla se agitó a TA durante una noche. El disolvente se evaporó y el material bruto se purificó por CCF prep. con EtOAc/CH2Cl2 (3:2), dando el producto deseado. EM (IEN, ion pos.) m/z: 455,1 (M+l). Cale, para Los siguientes Ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 o en el Ejemplo 2.
Ejemplo (Etilamino) -N- {6- 110 [6-metoxi-7- (3- morfolin-4- ilpropoxi) (4- quinoliloxi) ] (2- naftil) }carboxamida
A una solución de 6- [6-metoxi-7- (3-morfolin-4- ilpropoxi) -4-quinoliloxi] -2-naftilamina (preparada de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, Etapa c) (46,0 mg, 0,1 mmol) en DMF anhidra (5 ml, Aldrich) se le añadieron Et3? (50,5 mg, 0,5 mmol, Aldrich) y isocianato de etilo (35,5 mg, 0,5 mmol, Aldrich) a TA. La reacción se agitó a TA durante 16 h, después se interrumpió con una solución saturada de NaHC03 (20 ml) y se extrajo con
EtOAc (2 x 30 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (FPNH-25S, Biotage, EtOAc) , dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (IEN, ion pos.) m/z: 531,3
(M+l); 529,3 (M-l). Cale, para C3oH33N405 - 530,25. Ejemplo (Etilamino) -N- {5- 111 fluoro-6- [6-metoxi- 7- (3-morfolin-4- ilpropoxi) (4- quinoliloxi) ] (2- naftil) }carboxamida
Se hizo reaccionar 5-fluoro-6- [6-metoxi-7- (3-morfolin-4-ilpropoxi) (4-quinoliloxi) ] -2-naftilamina (Ejemplo 9, Etapa b, 47,7 mg, 0,1 mmol) con Et3N (55 mg, 0,5 mmol, Aldrich) e isocianato de etilo (35,5 mg, 0,5 mmol, Aldrich) en las condiciones del Ejemplo 110, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. P.f. 193, 5-196,4 °C. EM (IEN, ion pos.) m/z : 549,6 (M+l), 547,4 (M-l). Cale, para C3oH33FN4?5 - 548,24. El Ejemplo 112 se preparó de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 110.
Ej . 112) bis (metoxi) -4 -quinolinil) oxi) -2 -naftalenil) -N7 - (1-metiletil) urea; Masa cale , para C25H25?304 - 431 , 18 .
Ejemplo N- [6- (6,7-Dimetoxi (4- 113 quinoliloxi) ) (2-naftil)] [(1- etil (4- piperidil) ) amino] carboxamida
A una solución de 6- (6, 7-dimetoxi-4-quinoliloxi) -2-naftilamina (Ejemplo 1, Etapa c, 52 mg, 0,15 mmol) en DMF anhidra (5 ml, Aldrich) se le añadieron Et3? (30,3 mg, 0,3 mmol, Aldrich) y carbonato de N/N7 -disuccunimidilo (46 mg, 0,18 mmol, Aldrich) a TA. Después de agitar reacción a TA durante 16 h, se trató con l-metil-4-piperidilamina (20,5 mg, 0,18 mmol, Aldrich) y se agitó a TA durante 16 h. La reacción se interrumpió con una solución saturada de ?aHC03 (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc) , dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (IE?, ion pos.) m/z: 487,5 (M+l); 485,5 (M-l). Cale. para C28H30?4O4 - 486,23.
Ejemplo (4-Cloro-fenil) - 114 amida del ácido 6- (6,7-dimetoxi- quinolin-4-iloxi) - naf alen-1- carboxílico
Etapa (a) Preparación de (4-cloro-fenil) -amida del ácido 6-hidroxi-naftalen-1-carboxílico. Una suspensión de ácido 6-hidroxi-naftalen-1-carboxílico (0,2 g, 1,06 mmol) en 10,6 ml de S0C12 y 1 gota de DMF se calentó a 40°C. Después de 4 h, la solución se concentró a sequedad y se puso a alto vacío durante una noche. El residuo bruto se disolvió en 3,5 ml de CH2C12. A la solución resultante se le añadieron DIEA (0,554 ml, 3,18 mmol), 4-clorofenilamina (0,162 g, 1,27 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP. La reacción se agitó en una atmósfera de argón durante 2 días. La reacción se diluyó con CH2C12 y se lavó con NH4C1 acuoso saturado, NaHC03 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2S0) , se filtró y se concentró. El residuo se pasó a través de una columna de gel de sílice a media presión (gradiente disolvente: 94:6 de CH2Cl2:MeOH; 95:5 de CH2Cl2:MeOH; 90:10 de CH2Cl2 :MeOH) , proporcionando el compuesto bruto deseado. Las fracciones se concentraron a sequedad, proporcionando un residuo sólido. El residuo se trituró con CHC13, proporcionando el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo pálido. Etapa (b) (4-Cloro-fenil) -amida del ácido 6- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -naftalen-1-carboxílico Se combinaron el ácido 6-hidroxi-naftalen-l-carboxílico (4-clorofenil) -amida (Etapa a, 0,076 g, 0,254 mmol), Cs2C03 (0,248 g, 0,762 mmol), 4-cloro-6, 7-dimetoxi-quinolina (0,114 g, 0,508 mmol) y DMF (0,250 ml) en un tubo de ensayo con tapón a rosca en atmósfera de N2. El tubo se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C. Después de 60 h a 100 °C, la reacción se enfrió a TA. El disolvente se retiró al vacío, se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. El residuo restante después de la concentración se disolvió en MeOH y se purificó por HPLC de fase inversa (sistema disolvente de tampón a pH 10) . Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron, se disolvieron en EtOAc, y se lavaron con salmuera. La fase orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido castaño. M+H - 485,1. Cale, para C28H3?N204 -484,12. Los siguientes Ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 114.
Ejemplo (4-Cloro-fenil)
119 amida del ácido 6- (6,7-dimetoxi- quinolin-4-iloxi) - naftalen-1- carboxílico
Etapa (a) Preparación de clorhidrato del ácido 6- (6,7-dimetoxi-quinolin- -iloxi) -naftalen-1-carboxílico Una suspensión de ácido 6-hidroxi-naftalen-1-carboxílico (0,100 g, 0,531 mmol), 4-cloro-6, 7-dimetoxi-quinolina (0,143 g, 0,638 mmol) y Cs2C03 (0,519 g, 1,59 mmol) en 2,66 ml de DMSO en atmósfera de argón se agitó durante 15 min a TA. La mezcla se calentó a 140 °C en un microondas. Después de 1 h, la reacción se diluyó con aprox. 2,7 ml de agua. Se añadió gota a gota HCl 6 N hasta que la solución llegó a pH 3-4. El precipitado resultante se filtró y se lavó con acetona, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido castaño. Etapa (b) del ácido 6- (6,7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -naftalen-1-carboxílico (4-cloro-fenil) -amida Una suspensión de clorhidrato del ácido 6- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -naftalen-1-carboxílico (0,200 g, 0,532 mmol, etapa a), HATU (0,264 g, 0,692 mmol) y Et3N (0,296 ml, 2,12 mmol) en 1,33 ml de DMF en atmósfera de argón se agitó a TA. Después de 1 h, se añadió 4-hidroxianilina (0,116 g, 1,064 mmol). La solución se agitó a TA durante 0,5 h y después a 50°C. Después de 2 h, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 acuoso saturado, agua y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. El residuo restante después de la concentración se disolvió en acetona y se purificó por HPLC de fase inversa (sistema disolvente de CH3CN a pH- -l/agua) .
Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron, se disolvieron en CH2Cl2 y se lavaron con
NaHC03 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó
(Na2S04) , se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido. M+H - 467,1. Cale, para C28H22N205 - 466,49.
Ejemplo 120 N- [6- (6,7-Dimetoxi- quinolin-4-iloxi) - naftalen-1-il] -2- fluoro-benzamida
Etapa (a) Preparación de 6- (6,7-Dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -naftalen-1-ilamina A una solución de 5-amino-2-naftol (711 mg, 4,47 mmol) en NMP (3 ml) , Cs2C03 se le añadió (4,37 g, 13,41 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 15 min. A la mezcla se le añadió 4-cloro-6, 7-dimetoxi-quinolina (500 mg, 2,23 mmol) y el recipiente se cerró herméticamente/se sujetó. La reacción se puso en el microondas, se calentó a 160°C durante 15 min y después durante 10 más con pre-agitación durante 60 seg. La mezcla se recogió en agua y CH2C12 y se filtró a través de Celite. La fase acuosa se extrajo con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, NaOH 1 N y salmuera, se secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. La 6- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -naftalen-1-ilamina se purificó por cromatografía en columna usando MeOH al 0-10% en CH2C12. Etapa (b) Preparación de N- [6- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -naftalen-1-il] -2-fluoro-benzamida A una solución de 6- (6, 7-dimetoxi-quinolin-4-iloxi) -naftalen-1-ilamina (Etapa a, 50 mg, 0,14 mmol) y NaHC03 (38 mg, 0,45 mmol) en CH2C12 (1 ml) se le añadió cloruro de 2-fluorobenzoílo (18 ml, 0,15 mmol). La reacción se agitó a TA durante 20 h. La mezcla se recogió en CHC13 y agua, se lavó con salmuera, se secó con Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El compuesto del título se purificó por cromatografía en columna usando 0-100% de una solución 90:10:1 de (CH2Cl2 :MeOH: NH40H) como eluyente. M+H 469,1. Cale, para C28H2FN204- 468,49. Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar al procedimiento indicado anteriormente:
Ejemplo N- {6- [7- (2 - 123 Duneta,lamino- etoxi) -6-metoxi- quinolin-4-iloxi] - naftalen-l-il} - benzamida
Etapa (a) N- (6-Hidroxi-naftalen-l-il) -benzamida A un matraz de fondo redondo que contenía 1,00 g (6,3 mmol) 5-amino-naftalen-2-ol en 10 ml de CH2C12 se le añadieron 2,61 g (0,0189 mmol) de K2C03, seguido de 1,46 ml (0,0126 mmol) de cloruro de benzoílo. La mezcla de solución se agitó en una atmósfera inerte hasta que se completó. Después de agitar durante 18 h, a la mezcla se le añadió agua y se diluyó con CH2C12. Los extractos orgánicos se separaron con un embudo de decantación, mientras se extraían los extractos orgánicos con 3 x CH2C12. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por cristalización en CH2C12/Hexanos . Se recogió un polvo de color gris, que era el compuesto del título. EM (IEN ion pos.) m/z: 264 (M+H) Etapa (b) N- {6- [7- (2-Dimetilamino-etoxi) -6-metoxi-quinolin-4-iloxi] -naf alen-1-il} -benzamida A un vial adecuado para microondas que contenía 0,300 g (1,1 mmol) de N- (6-hidroxi-naftalen-l-il) -benzamida en 1,5 ml de DMF y 1,5 ml piridina se le añadieron 0,771 g (2,8 mmol) de [2- (4-cloro-6-metoxi-quinolin-7-iloxi) -etil] -dimetilamina. Después, a la mezcla se le añadió cobre (5% en mmol) molido, junto con 0,158 g (2,5 mmol) de bolas de KOH. El vial se calentó en un microondas durante 18 min a 120 °C (potencia constante de 60 vatios, CEM powermax) . La mezcla se diluyó con CH2C12 y agua y después se transfirió a un embudo de decantación. Los extractos orgánicos se extrajeron con 3 x CH2C12. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC de fase inversa. Se recogió un aceite castaño, que era el producto del título. EM (IEN ion pos.) m/z: 508 (M+H) . Cale, para C31H29N3?4 - 507,22.
Ej
A un vial adecuado para microondas que contenía 0,300 g (0,0011 mmol) de N- (6-hidroxi-naftalen-l-il) -benzamida en 1,5 ml de DMF y 1,5 ml piridina se le añadieron 0,858 g
(0,0028 mmol) de 4-cloro-6-metoxi-7- (2-pirrolidin-l-il-etoxi) -quinolina. A la mezcla se le añadió cobre molido (5% en mmol), junto con 0,158 g (0,0025 mmol) de bolas de KOH.
El vial se calentó en un microondas durante 18 min a 120°C,
(60 vatios de potencia constante, powermax, CEM) . La mezcla se diluyó con CH2C12 y agua y después se transfirió a un embudo de decantación. Los extractos orgánicos se extrajeron con 3 x CH2C12. Después todos los extractos orgánicos se secaron sobre Na2S0, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó por HPLC de fase inversa. Se recogió un aceite castaño, que era el producto del título. EM (IEN ion pos.) m/z: 534 (M+H). Cale, para C33H3?N3?4 - 533,23. El siguiente Ejemplo se preparó de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 123 ó 124.
quinolinil) oxi) -1-naftalenil) benzamida Masa Cale, para C28H22?204 - 450,16. Otros compuestos incluidos en esta invención se muestran a continuación en las Tablas 1-2.
Tabla 1
Nc R 126. piridin-4-ilo 127. 4-pirimidinilo 128. quinazolin-4-ilo 129. 6, 7-dimetoxiquinazolin-4-ilo
Tabla 2 Nc 134.
Tabla 2 cont. Nc Los siguientes Ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 114 o en el Ejemplo 123.
Los siguientes Ejemplos se prepararon de manera similar a la descrita anteriormente.
Ej emplo 6-((6,7-bís((2-257 (metoxi) etil) oxi) - 4-quinolinil) oxi) - N- (4-clorofenil) -1- naftalencarboxamida
Etapa (a) Preparación de 4-cloro-6,7-dihidroxiquinolina. En un tubo con una barra agitadora se introdujeron 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinolina (1,5 g, 6,71 mmol) y 15 g de clorhidrato de piridinio. El tubo se cerró herméticamente y la mezcla se agitó a 200°C durante 1 h. La reacción se enfrió a TA y se añadió una solución saturada de NaHC03 seguido de EtOAc . La fase de EtOAc se lavó con una solución saturada de NaHC03 y la solución acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. La mezcla bruta se usó en la siguiente etapa. Etapa (b) Preparación de 4-cloro-6, 7-bi (2-metoxietoxi) quinolina. Una porción del producto bruto obtenido en la etapa anterior se disolvió en acetona (9,1 ml) . A la reacción se le añadieron Cs2C03 (2,08 g, 6,37 mmol), 2-metoxietilbromuro (0,43 ml, 4,55 mmol) y TBAI (0,067 g, 0,182 mmol). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 24 h. El disolvente se retiró al vacío y la mezcla resultante se repartió entre una solución saturada de NaHC03 y EtOAc. La fase de EtOAc se lavó con una solución saturada de NaHC03 y salmuera. El producto bruto se purificó por cromatografía usando EtOAc al 100%. Etapa (c) Preparación de ácido 6- (6,7-bis (2-metoxietoxi) quinolin-4-iloxi) -1-naftoico El ácido 6- (6, 7-bis(2-metoxietoxi) quinolin-4-iloxi) -1-naftoico se obtuvo partiendo de la 4-cloro-6, 7-bi (2-metoxietoxi) quinolina (Etapa b) usando las condiciones descritas en el Ejemplo 801, Etapa d. Etapa (d) Preparación de 6- ( (6,7- ís( (2- (metoxi) etil)oxi) -4-guinolinil) oxi) -N- (4-clorofenil) -1-naftalencarboxamida. El compuesto del título se obtuvo partiendo de ácido 6- (6,7-bís(2-metoxietoxi)quinolin-4-iloxi) -1-naftoico (etapa c) usando las condiciones descritas en el Ejemplo 560, M+H 573,1. Cale, para C32H29C1N206- 573,04.
Ejemplo -4-258
il) da
Etapa (a) Preparación de (£,£) -5- (azidometil) oxazolidin-2-ona. Se disolvió 5- (clorometil) oxazolidin-2-ona (1,36 g, 10 mmol) en DMSO (20 ml) . Se añadieron NaN3 (6,5 g, 100 mmol) y TBAI (0,37 g, 1,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a
70 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a TA y el sólido resultante se diluyó con DCM y agua. En un embudo de decantación, las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo varias veces con DCM y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera. Después de la evaporación, el producto bruto se disolvió en EtOAc y esta solución se lavó con HCl 1 N. La fase acuosa se neutralizó con NaOH 6 N y se extrajo varias veces con EtOAc, dando el compuesto deseado. Etapa (b) Preparación de (R,S) -5- (aminometil) oxazolidin-2-ona. La 5- (azidometil) oxazolidin-2-ona bruta (0,28 g) se disolvió en EtOH (8 ml) y se añadió Pd/C 10% (0,05 g) en atmósfera de argón. La atmósfera de argón se reemplazó con H2 y la mezcla se agitó en atmósfera de H2 durante tres días. El catalizador se retiró por filtración y el disolvente se retiró al vacío, dando el material bruto. Etapa (c) 6- ( (6, -bis(metoxi) -4-quinolinil)oxi) -N- ( ( (5R, 3) -2-oxo-1,3-oxazolidin-5-il)metil) -1-naf alencarboxamida. El compuesto del título se obtuvo usando las condiciones descritas en el Ejemplo 560 partiendo de cloruro de 6- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -1-naftoílo y de la (R, S) -5- (aminometil) oxazolidin-2-ona bruta (etapa b) . M+H 474,0. Cale, para C2gH23N306- 473,48.
Ejemplo ,7-bis (metoxi) -4- 259 linil)oxi) -N- (2- tilamino) propil) (m amino) -5- (trifluorometil) fenil) - 1-naf alencarboxamida
Etapa (a) Preparación de N- (3- (dimetilamino) ropil) -N-metil-2-nitro-4- (trifluorometil) encenamina Un 4-fluoro-3-nitrobenzotrifluoruro (1,00 g, 4,78 mmol) en THF (25 ml) se le añadieron NSNSN3-trimetilpropano-l,3-diamina (0,84 ml, 5,7 mmol) y ?aHC03
(1,1 g, 13 mmoi . La mezcla resultante se agitó durante 1 h a TA, se diluyó con CH2C12 y se lavó con H20. La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título. Etapa (b) Preparación de NI- (3- (dimetilamino) propil) -Nl-metil-4- (trifluorometil)benceno-1,2-diamina A N- (3- (dimetilamino) propil) -N-metil-2-nitro-4- (trifluorometil) bencenamina (Etapa a, 1,42 g, 4,65 mmol) en
MeOH (47 ml) se le añadió Pd/C (al 10%, 493 mg, 0,465 mmol) . La mezcla se agitó durante una noche en una atmósfera de H2. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y se concentró, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite pardo. M+H - 276. Cale, para C13H20F3?3 - 275,32.
Etapa (c) Preparación de 6- ( (6, 7 -bis(metoxi) - -quinolinil) oxi) -N- (2- ( (3-(dimetilamino) ropil) (metil) amino) -5-(trifluorometil) fenil) -1-naftalencarboxamida Se preparó de acuerdo con el Ejemplo 119, Etapa (b) . M+H - 633. Cale, para C35H35F3 4?4 - 632,68.
6- ( (6, 7-bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (2- (metil ( (R, S) -l-metil-3- pirrolidinil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) - 1-naftalencarboxamida
Etapa (a) Preparación de (R,S) -?, l-dimetil-N- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenil) irrolidin-3 -amina Un 4-fluoro-3-nitrobenzotrifluoruro (5,00 g, 24,0 mmol) en THF (145 ml) se le añadieron (R, S) -N1-dimetilpirrolidin-3-amina (3,72 ml, 29,0 mmol) y ?aHC03 (5,52 g, 84,0 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a TA, se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con H20. La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto del título. Etapa (b) Preparación de {R, S) -Nl- etil-Nl- (1-metilpirrolidin-3-il) -4- (trifluorometil)benceno-l,2-diamina A (R, S) -NI-dimetil -N- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenil) pirrolidin-3-amina (7,25 g, 24,0 mmol) en MeOH (240 ml) se le añadió Pd/C (al 10%, 1,3 g, 1,2 mmol) . La mezcla se agitó durante una noche en una atmósfera de H2. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y se concentró, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite pardo. M+H - 274. Cale, para C?3H18F3N3 - 273,30. Etapa (c) Preparación de 6- ( (6, 7-bis(metoxi) -4-quinoliniDoxi) -N- (2- (metil ( (J2,S) -l-metil-3-pirrolidinil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) -1-naftalencarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 119, Etapa (b) . M+H - 631. Cale, para C35H33F3N4?4 -630,66. El siguiente ejemplo se preparó de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 114.
Ejem lo Formula Ne Estructura y Nombre Mol Masa M+H
261 C 8H22?2?4 450,49 451,1
6- ( (6, 7-bis(metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N-fenil-1- naftalencarboxamida Los siguientes Ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 119 usando TEA o DIEA como base.
C27H20Cl?3O4485,93486,1
6- ( (6, -bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (6-cloro-3- piridinil) -1- naf talencarboxamida C27H20Cl?3O4 485,93 486,1
6- ( (6, 7 -bis(metoxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (5-cloro-2- piridinil) -1- naftalencarboxamida 268 C28HoCl2 204519 , 38' 519
6- ( (6 , 7-bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (2,4- diclorofenil) -1- naftalencarboxamida
269 C28H oCl2?204 519,38! 519
6- ( (6, 7-bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (3,5- diclorofenil) -1- naftalencarboxamida
Se suspendió cloruro de 6- (6, 7-dimetoxiquinolin-4- iloxi) -1-naftoílo (200 mg, 0,50 mmol) en CH2C12 y se añadió
TEA (210 µl, 1,5 mmol) . La mezcla se sometió a atmósfera de nitrógeno, se añadió cis-2-fluorociclopropilamina (131 mg,
0,54 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 1 h. La mezcla se lavó con agua, se secó con Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna, dando los compuestos del título. EM (IEN ion pos.) m/z: 433,2 (M+H). Cale, para C25H2?F 2?4 -432,46.
Ejemplo 7-((6,7- 273 bis(metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (3-clorofenil) -2- naftalencarboxamida
Etapa (a) Preparación de 7- (6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) naftalen-2-ol . A una solución de naftalen-2, 7-diol (8,95 g, 55,88 mmol) en NMP (50 ml) en un tubo cerrado herméticamente se le añadió 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinolina (5,0 g, 22,35 mmol). Se añadió KOH (1,40 g, 24,58 mmol), seguido de polvo de cobre (0,71 g, 11,18 mmol). El tubo se cerró herméticamente y la solución se agitó y se calentó a 150 °C durante 24 h. La reacción se enfrió a TA, se diluyó con agua y se extrajo con 3 x EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con 50% a 100% de (95:5:0,5 de EtOAc/MeOH/NH4OH) en Hexanos, dando el compuesto del título. EM (IEN, ion pos.) m/z: 348,2 (M+l).
Etapa (b) Preparación de trifluorometanosulfonato de 7-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)naftalen-2-ilo. A una solución de 7- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)naftalen-2-ol (Etapa a, 1,0 g, 2,88 mmol) en CH2C1 (40 ml) a 0°C se le añadió Et3N (0,40 ml, 2,88 mmol). La reacción se agitó a 0°C durante 5 min y se añadió N-feniltrifluorometanosulfonimida (1,23 g, 3,45 mmol). La reacción se agitó a 0°C y se calentó gradualmente a TA durante 16 h. La solución se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc al 75%/Hexano, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (IE?, ion pos.) m/z: 480,1 (M+l) . Etapa (c) Preparación de 7- (6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -2-naftoato de metilo. A una solución de trifluorometanosulfonato de 7- (6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)naftalen-2-ilo (Etapa b, 1,0 g, 2,08 mmol) en DMF (10 ml) en un tubo cerrado herméticamente se le añadió Pd(0Ac)2 (0,094, 0,416 mmol), seguido de DPPP (0,257 g, 0,624 mmol). Se burbujeó CO(g) a través de la mezcla durante 5 min y se añadieron MeOH (2 ml) y Et3?
(0,58 ml, 4,16 mmol). El tubo se cerró herméticamente y la mezcla se agitó a 70°C durante 2 h. La reacción se diluyó eon agua y se extrajo con 3 x EtOAc. La fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El material bruto se recogió directamente sin purificación. EM (IE?, ion pos.) m/z: 390,2 (M+l) .
Etapa (d) Preparación de ácido 7- (6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -2-naftoico. A una solución de 7- (6, 7-dímetoxiquinolin-4-iloxi) -2-naftoato de metilo (Etapa c, 0,809 g, 2,08 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió NaOH 1 N (3 ml) . La solución se agitó a 70°C durante 2 h. La reacción se enfrió a TA y se concentró al vacío. El material bruto se recogió en agua (50 ml) y se acidificó a pH = 3 con HCl 1 N. El sólido se filtró y se secó al vacío. EM (IEN, ion pos.) m/z: 376,1 (M+l) . Etapa (e) Preparación de 7- ( (6,7-bis(metoxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3-clorofenil) -2-naftalencarboxamida. Una suspensión de ácido 7- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -2-naftoico (0,54 g, 1,44 mmol) en 10 ml de C202C12 y 2 gotas de DMF se agitó a TA. Después de 2 h, la solución se concentró a sequedad y se puso a alto vacío durante una noche. Se disolvió una porción del residuo bruto (0,075 g, 0,191 mmol) en 1 ml de CH2C12. A la solución resultante se le añadieron DIPEA (0,133 ml, 0,764 mmol), 3-cloroanilina (0,024 ml, 0,229 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP. La reacción se agitó en una atmósfera de N2 durante 16 h. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El residuo se pasó a través de una columna de gel de sílice a media presión (gradiente disolvente: 95:5 de CH2Cl2:MeOH; 90:10 de CH2C12 :MeOH) , proporcionando el compuesto bruto deseado. Las fracciones se concentraron a sequedad, proporcionando un residuo sólido. El residuo se trituró con Et2?/Hexanos, proporcionando el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo pálido. EM (IEN, ion pos.) m/z: 485,0 (M+l). Masa Cale. para C28H2iClN204 : 484,937. Los siguientes Ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 273:
276 C23H20?2O4 388 , 42389 , 2
6- ( (6, 7-bís(metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N-metil-1- naftalencarboxamida
Ejemplo ácido 6- (6,7- 277 dimetoxiquinolin-4- iloxi) quinolina-3- carboxílico
Etapa (a) Preparación de 2-((4-metoxifenilamino)metileno)malonato de dietilo En un matraz mantenido a presión reducida, se agitaron p-metoxianilina (35,1 g, 280 mmol) y 2- (metoximetileno) malonato de dietilo (73,97 g, 340 mmol) se agitaron a 100°C durante dos h. La mezcla bruta se usó sin purificación adicional. Etapa (b) Preparación de 4-cloro-6-metoxiquinolin-3-carboxilato de etilo La mezcla de reacción bruta obtenida anteriormente (74 g) se disolvió en tolueno (300 ml) . Se añadió POCl3 (46,6 ml, 500 mmol) seguido de PC15 (26 g, 125 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durante 6 h. El tolueno y el exceso d e POCI3 se retiraron al vacío. El residuo se vertió en una mezcla de NaOH 1 N y hielo. El precipitado pardo resultante se retiró por filtración y se lavó con agua y después con metanol, dando un sólido blanquecino. Etapa (c) Preparación de 6-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo En una solución de 4-cloro-6-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo (Etapa b, 18 g, 68 mmol) en EtOH (200 mi) agitada en atmósfera de N2 se introdujo Pd/C al 10% (2 g) . La atmósfera de N2 se reemplazó con H2 y la mezcla se agitó vigorosamente a TA en atmósfera de H (globo) durante una noche. La mezcla se diluyó con DCM y se filtró. El catalizador se lavó varias veces con DCM. Los disolventes se retiraron al vacío. El residuo sólido se suspendió en EtOH y se filtró, dando 6-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo. Etapa (d) Preparación de sal clorhidrato del ácido 6-hidroxiquinolina-3-carboxílico Una mezcla de 6-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo (etapa e, 2,1 g, 9,1 mmol) y HBr al 48% (en agua) se calentó a reflujo durante 72 h. La solución resultante se enfrió a 0°C. El sólido cristalino se retiró por filtración, se lavó con agua enfriada con hielo y se aclaró con acetona, dando un sólido verde-amarillo. Etapa (e) Preparación de ácido 6- (6,7-dimetoxiquinolin-4- iloxi)quinolina-3-carboxílico El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 801, Etapa d. Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 273, Etapa e:
Ejemp lo N° Estructura y Nombre Fórmula Mol Masa M+H
278 C27 20ClN3O4 485,9 486,2
6- ( (6 , 7 -bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (3- clorofenil) -3- quinolincarboxamida 279 C27H20F?3O4 469,4 470,2
6- ( (6, 7-bi (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (3- fluorofenil) -3- quinolincarboxamida
282 C2gH ??3?4S 471,5 472
6- ( (6, 7-bi (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (3-metil-5- isotiazolil) -1- naf tal encarboxamida 283 C32H24?2?4 500,5 501,1
6- ( (6, 7-bís(metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (2- naftalenil) -1- naftalencarboxamida
299 C28H22?2?5S 498,5499,2
N- (2-acetil-3-tienil) -6- ( (6,7- bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) - 1-naftalencarboxamida 300 C29H2oF 304S 525,5 526,1
6- ( (6 , 7 - bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (6-fluoro- l,3-benzotiazol-2-il) -1- naftalencarboxamida 301 C3lH25N3?5S 551,6552,1
6- ( (6, 7-bis(metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (6- (etoxi) 1, 3-benzotiazol-2-il) -1- naf talencarboxamida 302 C27H20Cl?3?4 485,9 486,1
6- ( (6, 7-bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (2-cloro-4- piridinil) -1- naftalencarboxamida 303 C30H23?3O4S 521,6522,1
6- ( (6 , 7-bi (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (7-metil-l, 3- benzotiazol-2-il) -1- naf talencarboxamida 304 C25H?8?4?sS 502,5 503,1
6- ( (6 , 7-bi (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- ( 5 -nitro- 1, 3- tiazol-2-il) -1- naf talencarboxamida 305 C34H27?3?5 557,61558,2
6- ( (6, 7-bis(metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (3- ( (fenilmetil) oxi) -2-piridinil) 1-naftalencarboxamida 306 C2gH22F3?304 533,5 534,2
6- ( (6, 7-bis(metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- ( (6- (trifluorometil) -3- piridinil) metil) -1- naftalencarboxamida
327 03gH34F3?3?5 645 6646,21
6- ( (6- (metoxi) -7- ( (3- (4- morfolinil)propil) oxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) -1- naftalencarboxamida 328 C35H3?F4?305 649 , 6 650 , 2
N- (2-fluoro-3- (trifluorometil) fenil) -6- ( (6- (metoxi)-7- ( (3- (4- morfolinil) propil) oxi) -4- quinolinil) oxi) -1- naf talencarboxamida 333 C35H3iClF3?3?5 666 , 0 666 , 5
N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -6- ( (6- (metoxi) -7- ( (3- (4- morfolinil) ropil) oxi) -4- quinolinil) oxi) -1- naftalenearboxamida 334 C35H3iF ?307 643,6 644,5
N- (2,2-difluoro-l,3- benzodioxol-4-il) -6- ( (6- (metoxi) -7- ( (3- (4- morfolinil) propil) oxi) -4- quinolinil) oxi) -1- naftalencarboxamida 337 G37H35F3 4O 688,7689,5
N- (2- (acetilamino) -5- (trifluorometil) fenil) -6- ( (6- (metoxi) -7- ( (3- (4- morfolinil)propil) oxi) -4- quinolinil) oxi) -1- naftalencarboxamida 338 C39H37F3? 0g 714 , 7 715 , 5
6- ( (6- (metoxi) -7- ( (3- (4- morfolinil)propil) oxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (3- (2-oxo-l- pirrolidinil) -5- (trifluorometil) fenil) -1- naftalencarboxamida 339 C4?H44F3?5?5 743 , 8 744 , 6
6- ( ( 6- (metoxi) -7- ( (3 - (4 - morf olinil) propil) oxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (3- ( ( 4 -metil - 1-piperazinil) metil) -5- (trifluorometil) fenil) -1- naf talencarboxamida 340 C40H39F3?4O6 728,7 729,6
N- (2- (3,3-dimetil-2-oxo-l- azetidinil) -5- (trifluorometil) fenil) -6- ( (6- (metoxi)-7- ( (3- (4- morfolinil) propil) oxi) -4- quinolinil) oxi) -1- naftalencarboxamida 341 C3 gH34 F3?3 Og 661,6662,5
6- ( (6- (metoxi) -7- ( (3- (4- morfolinil) propil) oxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (2- (metoxi) - 5- (trifluorometil) fenil) -1- naftalencarboxamida 342 C3gH43?306 649,7 650,5
N- (5- (1, 1-dimetiletil) -2- (metoxi) fenil) -6- ( (6- (metoxi) 7- ((3- (4- morf olinil) propil) oxi) -4- quinolinil) oxi) -1- naf talencarboxamida 343 C34H31C12?305 632,5632,4
N- (2,5-diclorofenil) -6- ( (6- ( etoxi) -7- ( (3- te- morí olinil) propil) oxi) -4- quinolinil) oxi) -1- naf talencarboxamida 344 C4rjH45?3?5 647,8 648,6
N- (5- (1, 1-dimetiletil) -2- (metoxi) fenil) -6- ( (6- (metoxi) 7-((3-(l- piperidinil) propil) oxi) -4- quinolinil) oxi) -1- naftalencarboxamida 345 C3gH33F2?3?6 641,6642,5]
N- (2,2-difluoro-l,3- benzodioxol-4-il) -6- ( (6- (metoxi) -7- ( (3- (1- piperidinil) ropil) oxí) -4- quinolinil) oxi) -1- naftalencarboxamida 346 C37H3 F3?3?5 659 , 7 660 , 6
6- ( (6- (metoxi) -7- ( (3- (1- piperidinil) propil) oxí) -4- quinolinil) oxi) -N- (2- (metoxi) 5- (trifluorometil) fenil) -1- naftalencarboxamida 347 C3gH34F3?3?5 645,6646,5
6- ( (6- (metoxi) -7- ( (3- (1- pirrolidinil) propil) oxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (2- (metoxi) 5- (trifluorometil) fenil) -1- naftalencarboxamída 348 C3gH43?3?s 633 , 7 634 , 6
N- (5- (1, 1-dimetiletil) -2- (metoxi) fenil) -6- ( (6- (metoxi) 7-((3-(l- pirrolidinil) propil) oxi) -4- quinolinil) oxi) -1- naftalencarboxamida 351 C44Hs2?4?7 748 , 9 749 , 4
N- (5- (1, 1-dimetiletil) -2- ( (2- (4-morfolinil) etil) oxi) fenil) 6- ( (6- (metoxi) -7- ( (3- (4- morfolinil) propil) oxi) -4- quinolinil) oxi) -1- naftalencarboxamida 352 C4?H s?g04 688,8 689,3
N- (4- (4- (1-metiletil) -1- piperazinil) fenil) -6- ( (6- (metoxi) -7- ( (3- (1- piperidinil) ropil) oxi) -4- quinazolinil) oxi) -1- naftalencarboxamida 353 C35H32F4?404 648,6649,5
N- (2-fluoro-5- (trifluorometil) fenil) -6- ( (6- (metoxi) -7- ( (3- (1- piperidinil) propil) oxí) -4- quinazolinil) oxi) -1- naf talencarboxamida 354 C3gH35F3?404 644,6 645,7
6- ( (6- (metoxi) -7- ( (3- (1- piperidinil) propil) oxi) -4- quinazolinil)oxi) -N- (2-metil-3- (trifluorometil) fenil) -1- naf talencarboxamida Ejemplo 357
A un tubo de reacción se le añadieron ácido 6- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -1-naftoico (80 mg, 0,213 mmol), clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (61 mg, 0,32 mmol) y HOAT (29 mg, 0,213 mmol) y después la mezcla se disolvió en DMF (0,6 ml) . A la reacción se le añadió una solución de N,N-dimetiletilendiamina (23 mg, 0,256 mmol) en DMF (0,6 ml) , seguido de base de Hunig (75 mg, 0,581 mmol). La mezcla se volvió amarilla y transparente después de 15 min y se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío. El aceite amarillo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (?H3 7 ? del 2% al 3% en MeOH en CH2C12) , proporcionando 6- ( (6, 7 -bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (2- (dimetilamino) etil) -1-naftalencarboxamida en forma de un sólido blanco. EM (IE?, ion pos.) m/z: 446,1 (M+l). Cale. para C22gH27?304 - 445,52. Los siguientes Ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 357.
|E j empl Estructura y Nombre ¡Fórmula Molí Masa M+H o N° 358 C2sH2N304 471,5 472,
6- ( ( 6 , 7-bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (2- (1- pirrolidinil) etil) -1- naftalencarboxamida 359 C25H2?F?204 432,41 433
N-ciclopropil-6- ( (3-fluoro- 6, 7-bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -1- naftalencarboxamida 360 C2gH20F4N2O4 536 , 4 537
6- ( (3-fluoro-6, 7-bi (metoxi) 4-quinolinil) oxi) -N- (3- (trifluorometil) fenil) -1- naftalencarboxamida 361 C28H20CIF?2O4! 502,9, 503
N- (4-clorofenil) -6- ( (3-fluoro- 6, 7-bi (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -1- naftalencarboxamida 362 C25H21F3N2O 470,4471,
6- ( (6, 7-bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (3,3,3- trifluoropropil) -1- naftalencarboxamida
Ejemplo (4-Cloro-3- 363 trifluorometil-fenil) - amida del ácido 6-(2- metilamino-pirimidin-4- iloxi) -naftalen-1- carboxílico
Etapa (a) Preparación de ácido 6- (2-fluorspirimidin-4~ iloxi) -1-naftoico A una solución de ácido 6-hidroxi-l-naftoico (3,23 g, 17,2 mmol) en DMSO (8 ml) se le añadió Cs2C03 (16,8 g, 57,6 mmol) y se agitó a TA 10 min. Se añadió 2,4-difluoropirimidina (2 g, 17,2 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 12 h. La mezcla se diluyó con agua y se llevó a pH 7 usando HCl 1 ?, momento en el que se produjo una emulsión espumosa. La mezcla se dejó reposar sin agitación durante 2 días y el sólido resultante se filtró y se aclaró con agua y Et20, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido rosa. Etapa (b) Preparación de ácido 6- (2- (metilamino) irimidin-4-iloxi) -1-naftoico Se suspendió ácido 6- (2-fluoropirimidin-4-iloxi) -1-naftoico (etapa a, 1 g, 3,53 mmol) en THF (10 ml) y se calentó hasta que se disolvió parcialmente. La mezcla se enfrió a TA y se añadió N-metilamina (2 M en THF, 8,9 ml, 17,7 mmol). Después de 2 h, el disolvente se concentró al vacío. El residuo se diluyó con H20 y se llevó a pH 7 usando HCl 1 ?. El sólido se filtró y se aclaró con agua y Et20, produciendo el compuesto del título en forma de un sólido rosa. Etapa (c) Preparación de N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -6- ( (2- (metilamino) -4-pirimidinil) sxi) -1-naftalencarboxamida Este compuesto se preparó de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 357. EM (IE? ion pos.) m/z: 473,0 (M+H). Cale, para - 472,85. Los siguientes Ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 357 y se purificaron por cromatografía en columna y/o cristalización .
Ejemplo Estructura y Nombre Fórmula Masa M+H N° Mol 364 C23H2oN402 384,43 385,1
6- ( (2- (metilamino) -4- pirimidinil) oxi) -N- (3- metilfenil) -1- naf tal encarboxamida 365 C23H o?402 384,43 385,1
6- ( (2- (metilamino) -4- pirimidinil) oxi) -N- (4- metilfenil) -1- naf tal encarboxamida 366 C22H24?4O2 I 376 , 45 I 377 , 2
N-ciclohexil-6- ( (2- (metilamino) -4- pirimidinil) oxi) -1- naftalencarboxamida 367 C25H24?402 412,49 413,1
6- ( (2- (metilamino) -4- pirimidinil) oxi) -N- (3 - (1- metiletil) fenil) -1- naftalencarboxamida
368 C2QH2Q?402 348,40 349,1
N-ciclobutil-6- ( (2- (metilamino) -4- pirimidinil) oxi) -1- naf talencarboxamida 369 C24H22?402 398,46 399,1
N- (3-etilfenil) -6- ( (2- (metilamino) -4- pirimidinil) oxi) -1- naf talencarboxamida
374 C22H17F?402 I 388,39 I 389,1
N- ( -fluorofenil) -6- ( (2- (metilamino) -4- pirimidinil) oxi) -1- naf talencarboxamida 375 C22H?8?4?2 370,41 371,1
6- ( (2- (metilamino) -4- pirimidinil) oxi) -N-f enil - 1 -naf tal encarboxamida
Ejemplo N- (3,3-dimetil-2,3-378 dihidro-lür-indol- 6-il) 6- ( (2- (metilamino) -4- pirimidinil) oxi) -1- naftalencarboxamida
A una solución enfriada (baño de hielo) de 3,3-dimetil-6- (2- (2- (metilamino) pirimidin-4-iloxi) -1-naftamido) indolin-1-carboxilato de tere-butilo (valor teórico 76 mg, 0,17 mmol) en CH2C12 (1,5 ml) se le añadió TFA (200 µl) y la reacción se agitó y se calentó a TA durante una noche. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se disolvió en CH2C12, se lavó con NaOH 1 N y después con salmuera y se secó con Na2S04. La mezcla se filtró y se evaporó. El residuo se trituró con hexanos y el sólido se filtró, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (IEN ion pos.) m/z: 440,2 (M+H). Cale, para C26H25N5?2 - 439,51.
Ejemplo ácido 5-fluoro-6- (2-379 (metilamino) pirimidin- 4-iloxi) -1-naftoiso
El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 363, etapas a y b. Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 357 y se purificó por cromatografía en columna y/o cristalización.
381 |C23H?gF4N403 472,4|473,1
-fluoro-6- ( (2- (metilamino) 4-pirimidinil) oxi) -N- (4- ( (trifluorometil) oxi) fenil) 1-naftalencarboxamida 382 C23H?9F? ?2 402,431 403,1
-fluoro-6- ( (2- (metilamino) 4-pirimidinil)oxi) -N- (3- metilfenil) -1- naftalencarboxamida 383 C23H18C1FN402 |436, 87 ,437, 11
N- (3-cloro-4-metilfenil) -5- fluoro-6- ( (2- (metilamino) -4- pirimidinil) oxi) -1- naftalencarboxamida 384 C22H15C1F2N402| ;440 , 841 4411
N- (3-cloro-4-fluorofenil) -5- f luoro- 6- ( (2- (metilamino) -4- pirimidinil) oxi) -1- naf tal encarboxamida 385 ¡C24H2?FN402 ¡416,45417,2
N- (3, 4 -dimetilf enil) -5- f luoro- 6- ( (2- (metilamino) -4- pirimidinil) oxi) -1- naf tal encarboxamida 386 C23H15ClF4 4?2 490,84 491,1
N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -5- fluoro-6- ( (2- (metilamino) -4- piri idinil) oxi) -1- naftalencarboxamida Ejemplo 387 il) fenil)
no) -4- xi) -1- xamida
Etapa (a) Preparación de ácido 6- (2-(isopropilamino)pirimidin-4-iloxi) -1-naftoico El compuesto del título se preparó de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 363 (b) . Etapa (b) Preparación de N- (3- (trifluorometil) fenil) -6- ( (2-( (1-metiletil) amino) -4-pirimidinil) oxi) -1-naftalencarboxamida Este compuesto se preparó de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 357. EM (IEN ion pos.) m/z: 467,1 (M+H). Cale, para C25H2iF3N402 - 466,46. Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 387 y se purificó por cromatografía en columna y/o cristalización.
Ejemplo Estructura y Nombre Fórmula Masa M+H N° Mol 388 C24H21C1N402 432,90 433,0
N- (4-clorofenil) -6- ( (2- ( (1- metiletil) amino) -4- pirimidinil) oxi) -1- naftalencarboxamida
C25H2?F3?403 482,45 483,1
6- ( (2- ( (1-metiletil) amino) - 4-pirimidinil) oxi) -N- (4-( (trifluorometil) oxi) fenil) 1 -naf talencarboxamida C25H24?402 412,49 413,2
6- ( (2- ( (1-metiletil) amino) 4-pirimidinil) oxi) -N- (3- metilfenil) -1- naf talencarboxamida C24H21C1?402 I 432 , 90 I 433 , 0 N- (3-clorofenil) -6- ( (2- ( (1- metiletil) amino) -4- pirimidinil) oxi) -1- naftalencarboxamida C25H23 CI?4O2 446 , 93 447 , 1
N- (3-cloro-4-metilfenil) -6- ( (2- ( (1-metiletil) amino) -4- pirimidinil) oxi) -1- naftalencarboxamida 586
Ejemplo 6- ( (2-amino-4- 396 pirimidiniDoxi) -N- (3 -clorofenil) -1- naftalencarboxamida
Etapa (a) Preparación de ácido 6- (2-aminopirimidin-4- iloxi) -1-naftoico Se disolvió ácido 6- (2-fluoropirimidin-4-iloxi) -1- naftoico (1,2 g, 4,2 mmol) en ?H40H (en un 37% de agua, 20 ml) y se agitó a TA durante 3 h. El disolvente se evaporó. A la suspensión se le añadió un poco de MeOH seguido de éter hasta que el compuesto se obtuvo el compuesto. El sólido se filtró. Etapa (b) Preparación de 6- (2-aminopirimidin-4-iloxi) -N-4- cloro-1-naftamida Se agitaron ácido 6- (2-aminopirimidin-4-iloxi) -1-naftoico (Etapa a, 82 mg, 0,29 mmol), 3-cloroanilina (0,046 ml, 0,43 mmol), HATU (166 mg, 0,43 mmol) y DIPEA (0,07 ml, 0,43 mmol) durante una noche en CHC13 (3 ml) a TA. La mezcla se filtró y el sólido se aclaró con CHC13, éter y MeOH. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanquecino. EM (IEN ion pos.) m/z: 391 (M+H). Cale, para C2?H15ClN4? - 390,82. Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 396, etapa b.
398 ?23H2? 4?2 384,44385,1
6- ( (2-amino-4- pirimidinil) oxi) -N- (3 , 4- dimetilfenil) -1- naftalencarboxamida 399 C22H17Cl?4?2 404,86 405
6- ( (2-amino-4- pirimidinil) oxi) -N- (3-cloro-4- metilfenil) -1- naftalencarboxamida 400 p22H?8N402 1370,41 ,371,1
6- ( (2-amino-4- pirimidinil) oxi) -N- (3- (metil) fenil) -1- naf talencarboxamida 401 G2 Hi5F3?402 424,38 425
6- ( (2-amino-4- pirimidinil) oxi) -N- (3- (trifluorometil) fenil) -1- naf talencarboxamida 402 C22H?5F3N03440, 381441,1
6- ( (2-amino-4- pirimidinil) oxi) -N- (4- ( (trifluorometil) oxí) fenil) -1- naf talencarboxamida 403 C21H16?402 356,38 357,1
6- ( (2-amino-4- pirimidinil)oxi) -N-fenil-1- naftalencarboxamida
Ejemplo J 6-((6,7- 405 bis(metoxi) -4- quinolinil) oxi) -1- naftalenil) -N'- (2-fluorofenil) urea
Después, se disolvieron 6- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)naftalen-l-amina (50 mg, 0,144 mmol) e isocianato de 2-fluorofenilo (20 mg, 0,144 mmol) en THF (1 ml) y después se agitaron a TA durante 16 h. En la mezcla se formó un precipitado y se recogió sobre una frita sinterizada, lavando con la cantidad mínima de THF y después con CH2C12, dando N- (6- ( (6, 7 -bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -1-naftalenil) -N7 - (2-fluorofenil) urea en forma de un sólido blanquecino. EM (IE?, ion pos.) m/z : ASA , 2 (M+l). Masa Cale, para C28H22F?30 : 483,50 Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 405. 408 ¡C29H22F3N3?4 533, Ja 534,2
N- (6- ( (6, 7 -bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -1 -naftalenil) N7- (4- ( trifluorometil) fenil) urea 409 C31H29?3O4 507,59 508,2
N- (6- ( (6, 7-bi (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -1 -naftalenil) - N7- (4- (1-metiletil) fenil)urea
|C24H19C1N403 446 , 89 445 ,
4-((5-((((4-clorofenil) amino) carbonil) amino) -2-naftalenil) oxi) - N-metil-2- piridincarboxamida C25H19F3?4?3 480,44 479,
N-metil-4 - ( (5- ( ( ( (4- (trifluorometil) fenil) amin o) carbonil) amino) -2- naftalenil) oxi) -2- piridincarboxamida
Ej emplo N- (6 - ( (6 , 7 - 417 ? A bis (metoxi) -4 - quinol inil) oxi) -1- naftalenil) -N' - siclopropilurea
Se suspendió 6- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)naftalen- 1-amina (80 mg, 0,231 mmol) en THF (1 ml) y después se añadieron base de Hunig (33 mg, 0,254 mmol) y una solución de cloroformiato de fenilo (36 mg, 0,231 mmol) en THF (0,5 ml) . La reacción se agitó a TA durante 16 h. A la mezcla se le añadió una solución de ciclopropilamina (26 mg, 0,462 mmol) en THF (0,6 ml) y la reacción se calentó a 50 °C durante 4 h. Se formó un precipitado que se recogió sobre una frita sinterizada y se lavó con THF y después CH2C12. El sólido castaño se purificó por cromatografía preparativa de capa fina (MeOH al 8% en CH2C1 ) , dando N- (6 - ( ( 6 , 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -1-naftalenil) -N7 -ciclopropilurea en forma de un sólido blanco. EM (IE?, ion pos.) m/z: 430,2 (M+l). Masa Cale, para C25H23?3?4: 429,47 Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 417.
Ejemplo 4-((5-(((4-cloro-3-421 (trifluorometil) fenil) amino) carbonil) 2-naftalenil) oxi) -N-metil-2 - piridincarboxamida
Etapa (a) Preparación de ácido 6-(2- ( etilcarbamoil) piridina-4-iloxi) -1-naftoico.
Se añadió Cs2C03 (52,0 g, 160 mmol) a una solución de ácido 6-hidroxi-l-naftoico (10 g, 53,0 mmol) en DMSO (140 ml) . Después de agitar vigorosamente durante 15 min, se introdujo N-metil-4-eloropicolinamida (10,8 g, 61,0 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C durante 10 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se filtro a través de un lecho de gel de sílice (10:1:0,5; CH2C12, CH30H, AcOH). El filtrado se concentró y se trituró con EtOAc, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido ligeramente rosa. EM (IE?, ion pos.) m/z: 323,3 (M+l). Masa Cale, para
C18H?2?204: 322,31. Etapa (b) Preparación de cloruro 6- (2- (metilcarbamoil)piridina-4-iloxi) -1-naftoílo. A una suspensión de ácido 6- (2-metilcarbamoíl)piridin-4-iloxi) -1-naftoico (Etapa a, 6,00 g, 18,6 mmol) en CH2C12 (100 ml) se le añadieron cloruro de oxalilo (5,2 ml, 60,5 mmol) y DMF (143 µl, 1,86 mmol) . La agitación se continuó 2 h, momento en el que la suspensión resultante se concentró y se destiló azeotrópicamente con benceno (3 x 25 ml) , proporcionando los compuestos del título en forma de un polvo amarillo. EM (éster metílico) (IE?, ion pos.) m/z :
337,3 (M+l) . Masa Cale, para 01.9^5^04 : 336,34. Etapa (c) Preparación de 4- ( (5- ( ( (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) amino) sarbonil) -2 -naftalenil) oxi) -N-metil-2-piridincarboxamida. A una solución de cloruro de 6- (2-metilcarbamoil)piridin-4-iloxi) -1-naftoílo (Etapa b, 50 mg,
0,13 mmol) y 5-amino-2-clorobenzotrifluoruro (26 mg, 0,13 mmol) en 2 ml de CH2C12 se le añadió TEA (93 µl, 0,66 mmol) . La reacción se mantuvo a TA durante 1 h antes de concentrarse y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetona al 50% en hexanos) , dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. EM (IEN, ion pos.) m/z 500,4 (M+l). Masa Cale. para C25H17C1F3N303 : 499,87. Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 421.
436 C25H21N3O3 411 ,46 4X2M
?-metil-4-((5-(((3-metiIfenil)amino)carbonii)-2-naftaieníl)oxi)-2- piridincarboxamida 437 C25H18F3N30 465,43 4664]
?/-metil-4-((5-(((3-(trifluorometil)fenii)amino)carbonil)-2- naftalenil)oxi)-2-piridincarboxamida
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 421, etapa c, omitiendo la base y usando THF como disolvente.
E j emplo Formula Nc Estructura y Nombre Mol Masa M+H
453 C3?H32F3Ns03 579,62 1580,2
4- ( (5- ( ( (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) amino) carbonil) 2-naftalenil) oxi) -N-metil-2- piridincarboxamida
Ejemplo Formula N° Estructura y Nombre Mol Masa M+H
453 C31H32F3 5O3 579,62| 580,2
4- ( (5- ( ( (2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) amino) carbonil) 2-naftalenil) oxi) -N-metil-2 - piridincarboxamida
C3oH2 F3N403548,561549,2
N-metil-4- ( (5- ( ( (2- (1-piperidinil) -5-(trifluorometil) fenil) amino) carbonil) 2-naftalenil) oxi) - 2-piridincarboxamida C32H32F3?5O3 591,63 592,2
N-metil-4- ( (5- ( ( (2- (metil (l-metil-4- piperidinil) amino) -5-(trifluorometil) fenil) amino) carbonil) -naftalenil) oxi) -2-piridincarboxamida 03?H3oF3 s03 577,6578,2
4- ( (5- ( ( (2- ( (3R) -3- (dimetilamino) -1- pirrolidinil) -5- (trifluorometil) fenil) amino) carbonil) - 2-naftalenil) oxi) -N-metil-2- piridincarboxamida 02dH22F3?3O3 505,49 506,1
N-metil-4- ( (5- ( (7- (trifluorometil) - 3, 4-dihidro- 1 (2H) -quinolinil) carbonil) -2- naftalenil) oxi) -2-piridincarboxamida Ejemplo 4- ( (5- ( ( (4 , 4-dimetil-l, 2 , 3 , 4 -458 tetrahidro-7 - isoquinolinil) amino) carbonil) 2-naftalenil) oxi) -N-metil-2- piridincarboxamida
El compuesto del título se preparó de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 378 a partir de 4 ,4-dimetil-7- ( ( (6- ( (2- ( (metilamino) carbonil) -4-piridinil) oxi) -1-naftalenil) carbonil) amino) -3,4-dihidro-2 (1H) -isoquinolinacarboxilato de 1, 1-dimetiletilo. EM (IE? ion pos.) m/z: 481,1 (M+H). Cale, para C29H28?403 - 480,57. Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 421, Etapa c usando TEA o DIEA como base.
463 X2 H2oFN3Os 449,44450,1
N- (2 -amino-2-oxoetil) -6- (6 , 7- dimetoxiquinolin-4-iloxi) -5- fluoro-1-naftamida 464 C27H27?s02 553,67 ?D
4,4-dimetil-7- (2- (2- (metilamino)pirimidin-4- iloxi) -l-naftamido) -3,4- dihidroquinolina-1 (2H) - carboxilato de tere-butilo 467 C 9H2gF?3?5 515,53516,2
6- ( (6 , 7-bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (5- (1,1- dimetiletil) -3-isoxazolil) -5- fluoro-1-naftalencarboxamida
El siguiente ejemplo se preparó de acuerdo con el Ejemplo 421, Etapa C, pero usando cloroformo como disolvente.
0
_ j. El siguiente ejemplo se preparó de acuerdo con el Ejemplo 421, etapa C, pero usando cloroformo como disolvente, omitiendo la base .
El siguiente ejemplo se preparó de manera similar al Ejemplo 421, Etapa c, omitiendo la base.
Ejemplo N- (4 ,4-dimetil-471 1, 2,3,4-tetrahidro-7- quinolinil) -6- ( (2- (metilamino) -4- pirimidiniDoxi) -1- nafta1ene rboxamida
El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 378 usando 4 , 4-dimetil-7- (2- (2- (metilamino)pirimidin-4-iloxi}-l-naftamido) -3,4-dihidroquinolina-1 (2H) -carboxilato de tere-butilo como material de partida. EM (IEN ion pos.) m/z: 454,1 (M+H). Cale, para C27H27N502 - 453,54.
Ejemplo 6- ( (6,7-bis(metoxi) -4-472 quinolinil)oxi) -N-etil- 5-fluoro-l- naf talencarboxamida
Se agitó cloruro de 6- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -5-fluoro-1-naftollo (70 mg) en una solución de EtNH2 2 M en THF (3 ml) a TA durante 4 días. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó con una placa prep. usando MeOH al 5% en CH2C12 como eluyente. El sólido obtenido se aclaró con éter y se secó, proporcionando el compuesto del título. EM (IEN ion pos.) m/z: 421,1 (M+H). Cale, para C24H21FN204 -420,43. Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 421, etapa c, omitiendo la base y usando THF como disolvente.
Ejemplo Formula Nc Estructura y Nombre Mol Masa M+H
473 ,C27H 3N3?4S 485,56 1486,1
6- ( (6, 7-bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (1- (1,3- tiazol-2-il) etil) -1- naftalencarboxamida 474 ;C33H28F3?304S 619,66 620
6- ( (6, 7 -bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (2- (4- tiomorfolinil) -5- (trifluorometil) fenil) -1- naftalencarboxamida C33H28F3N3OsS|635,66 636
6- ( (6, 7-bi (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (2- (1-oxido- 4-tiomorfolinil) -5- (trifluorometil) fenil) -1- naftalencarboxamida
476 C33H28F3N3OgS651,66!652,1
6- ( (6, 7-bi (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (2- (1, 1- dioxido-4-tiomorfolinil) -5- (trifluorometil) fenil) -1- naftalencarboxamida
Ejemplo N-metil-4 - ((5- (((3- 477 slorofenil) carbonil) amino) 2 -naftalenil) oxi) -2- piridincarboxamida
Etapa (a) Preparación de 4- (5-aminonaftalen-2-iloxi) -N-metilpicolinamida A una solución de 5-amino-2-naftol (2,8 g, 17,6 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió ?aH (al 60% en aceite, 843 mg, 21,1 mmol) y se agitó hasta que se interrumpió el burbujeo. A la mezcla se le añadió 4-cloro-N-metilpicolinamida (Org.
Proc. Res. & Dev., 2002, 6, 777-781) (1 g, 5,86 mmol) y la reacción se calentó a 90 °C durante 22 h. La mezcla se enfrió a TA y se diluyó con CHC13 y se lavó con agua. La emulsión se filtró a través de una capa de Celite y las fases se separaron. El agua se lavó con CHC13 y las porciones orgánicas se combinaron y se lavaron con NaOH 1 N y salmuera, se secaron con Na2S04, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando hexanos y EtOAc como eluyente, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color rosa.
Etapa (b) Preparación de N-metil-4- ( (5- (( (3-clorofenil) carbonil) amino) -2 -naftalenil) oxi) -2-piridincarboxamida A una suspensión de 4- (5-aminonaftalen-2-iloxi) -N-metilpicolinamida (40 mg, 0,14 mmol) y ?aHC03 (33 mg, 0,44 mmol) en CH2C12 se le añadió cloruro de 3-clorobenzoílo (17 µl, 0,14 mmol) . La reacción se agitó a TA durante 12 h y después se recogió en CHC13 y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre ?a2S04 y se filtró. El compuesto del título se aisló después de la purificación por cromatografía en columna. EM (IE? ion pos.) m/z: 432,4 (M+H). Cale, para C24H18C1?303 - 431,87. Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 477 y se purificaron por cromatografía en columna y/o cristalización.
Ejemplo 503 6- ( (2- (metilamino) -4- pirimidinil)oxi) -N- (3- (trifluorometil) fenil) - 1-naftalenearboxamida
Etapa (a) Preparación de ácido 6- (2-cloropirimidin-4- iloxi) -1-naftoico A una solución de ácido 6-hidroxi-1-naftoico (10,0 g, 53,1 mmol) en DMSO (60 ml) se le añadió Cs2C03 (51,9 g, 159,4 mmol) . El burbujeo fue evidente. La mezcla se agitó a TA durante 5 min, momento en el que se añadió 2,4- dicloropirimidina (15,8 g, 16,3 mmol). La reacción se agitó a TA y se controló por EMCL para determinar la desaparición del material de partida. Se añadió EtOAc (1,0 1) y la reacción se filtró para retirar el Cs2C03 sólido. La mezcla se extrajo con NaOH acuoso 2 N. La fase acuosa se lavó con EtOAc y después se acidificó con HCl acuoso 6 N, proporcionando una suspensión blanca. La filtración produjo un sólido blanco. Etapa (b) Preparación de cloruro de 6- (2-cloropirimidin-4-iloxi) -1-naftoílo A una suspensión de ácido 6- (2-cloropirimidin-4-iloxi)-l-naftoico (Etapa a, 2,30 g, 7,65 mmol) en CH2C12
(50 ml) se le añadió DMF (5 gotas) seguido gota a gota de cloruro de oxalilo (0,734 ml, 8,41 mmol). La mezcla se burbujeó y se agitó a TA durante una noche. La reacción se filtró a través de una frita para retirar cualquier sólido restante y se concentró, proporcionando el sólido castaño claro deseado en forma de su sal clorhidrato. Etapa (c) Preparación de 6- (2-cloropirimidin-4-iloxi) -N- (3- (trifluorometil) fenil) -1-naftamida A una suspensión de la sal clorhidrato de cloruro de
6- (2-cloropirimidin-4-iloxi) -1-naftoílo (etapa b, 0,122 g,
0,34 mmol) en THF (3 ml) se le añadió 3- (trifluorometil) bencenamina (0,047 ml, 0,38 mmol). La reacción se agitó a TA durante una noche. La mezcla se concentró y se repartió entre EtOAc y ?aOH acuoso 2 ?. La . extracción con varias porciones de EtOAc se siguió de lavado de la fase orgánica con salmuera y secado con MgS04.
La solución se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto deseado. Etapa (d) Preparación de 6- (2-cloropirimidin-4-iloxi) -N- (3- (trifluorometil) fenil) -1-naftamida Se agitó 6- (2-cloropirimidin-4-iloxi) -N- (3-(trifluorometíl) fenil) -1-naftamida (0,075 g, 0,17 mmol) durante una noche a TA en un tubo cerrado herméticamente con metilamina 2,0 M (3,0 ml) en THF. La reacción se concentró, se recogió en EtOAc y se lavó con ?aOH acuoso 2 ?. La mezcla se lavó con salmuera, se secó con MgS04 y se filtró. La mezcla concentrada se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, proporcionando el producto deseado. EM (IE?, ion pos.) m/z: 439,0 (M+l). Masa Cale. para Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 503.
mplo Estructura y Ej emplo Formula Masa M+H
Nc Mol 04 C2SH26N402 426,52 427,2
N- (4- (1, 1-dimetiletil) fenil) 6- ( (2- (metilamino) -4- pirimidinil) oxi) -1- naftalencarboxamida
|C23H17F3?402438,41 S39,0
6- ( (2- (metilamino) -4- pirimidinil) oxi) -N- (4- (trifluorometil) fenil) -1- naftalencarboxamida
506 jC29H3?F3N602|1552,598553,6
N- (2- ( (3- (dimetilamino) propil) metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) -6- ( (2- (metilamino) -4- piri idinil) oxi) -1- naftalencarboxamida
507 C28H26F3?502|521,54| 522
6- ( (2- (metilamino) -4- pirimidinil) oxi) -N- (2- (1- piperidinil) -5- (trifluorometil) fenil) -1- naftalencarboxamida
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 503, con calentamiento a 60 °C en la Etapa d.
Ej emplo Formula Nc Estructura y Nombre Mol Masa M+H
508 C23H23N503 417,47! 418,1
N- (5- (1, 1-dimetiletil) -3- isoxazolil) -6- ( (2- (metilamino) -4- pirimidinil) oxi) -1- naftalencarboxamida 509 C24H?9?s02S 441,51 442,1
6- ( (2- (metilamino) -4- pirimidinil) oxi) -N- (2-metil- l,3-benzotiazol-5-il) -1-
Ejemplo 516 ácido 6- (pirimidin-4- iloxi) -1-naftoico
A una solución de ácido 6- (2-cloropirimidin-4-iloxi) -1-naftoico (1,3 g, 4,3 mmol) en una mezcla de CH2Cl2/EtOAc/MeOH se le añadieron formiato amónico (2,74 g, 43 mmol) y Pd/C húmedo. La mezcla se agitó a TA durante una noche, se filtró a través de una capa de Celite y se evaporó, dando el compuesto del título en forma de un sólido pardo. Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 357 y se purificó por cromatografía en columna y/o cristalización.
Ejemplo] N° Estructura y Nombre Fórmula Mol Masa M+H
517 |C2?H14ClN3?2 375,81 376,:
N- (4-clorofenil) -6- (4- pirimidiniloxi) -1- naftalencarboxamida 518 |C2?H14Cl?3?2 ,375 , 81 ,376 , 1
N- (3 -clorofenil) -6 - (4- pirimidiniloxi) -1- naftalencarboxamida C22H13ClF3N3?2443,8!444,1
N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -6- (4- pirimidiniloxi) -1- naftalencarboxamida C22Hi7?302 355,39 1356,2
N- (3-metilfenil) -6- (4- pirimidiniloxi) -1- naf alencarboxamida
521 IC22HX6CI 3O2 389, 84!390,1
N- (3-cloro-4-metilfenil) -6- (4-pirimidiniloxi) -1- naftalencarboxamida 522 p23H?g?3?2 369,42 370,1
N- (3, 4-dimetilfenil) -6- (4- pirimidiniloxi) -1- naftalencarboxamida
iloxi) -N- fenil) -1- naftamida
A una solución de 6- (2-cloropirimidin-4-iloxi) -N- (3-(trifluorometil) fenil) -1-naftamida (0,075 g, 0,17 mmol) en EtOAc (3 ml) y metanol (0,5 ml) se le añadió Pd al 10%/C (20 mg) . El matraz se tapó con un tapón de goma y se introdujo gas H2 a través de un balón/aguja. La presión positiva de H2 se continuó según se agitaba vigorosamente la reacción durante una noche a TA. La reacción se filtró a través de Celite, se concentró y se purificó por cromatografía sobre sílice, proporcionando el producto deseado en forma de un sólido blanco. EM (IEN, ion pos.) m/z: 410,1 (M+l). Masa Cale, para C22H?4F3N302 : 409,36. Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 523:
Ejemplo 6- ((6- (metilamino) -4- 525 pirimidinil) oxi) -N- (3- metilfenil) -1- naftalencarboxamida
Etapa (a) Preparación de 6-cloro-N-metilpirimidin-4-amina A una solución enfriada con un baño de hielo de 4,6-dicloropirimidina (3 g, 20 mmol) en THF (5 ml) se le añadió ?Et3 (5,6 ml, 40 mmol) seguido de la lenta adición de N-metilamina (2 M en THF, 10 ml, 20 mmol) . La mezcla se calentó a TA y se agitó durante una noche. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se suspendió en Et20 y el sólido se recogió, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. Etapa (b) Preparación de ácido 6- (6- (metilamino) pirimidin- 4-iloxi) -1-naftoico El compuesto del título se preparó de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 783, Etapa (a), con la temperatura de 70-100°C (hasta que se consume el material de partida) . Etapa (s) Preparación de 6- ( (6- (metilamino) -4-pirimidinil) oxi) -N- (3-metilfenil) -1-naftalencarboxamida El compuesto del título se preparó de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 357. EM (IE? ion pos.) m/z: 385,2 (M+H). Cale, para C23H2o?402 - 384,43. Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 525 y se purificaron por cromatografía en columna y/o cristalización.
Ejemplo Estructura y Nombre Fórmula Masa M+H
Ne Mol 526 C22H?7Cl?402 404,85 405,1
N- (4-clorofenil) -6- ( (6- (metilamino) -4- pirimidinil) oxi) -1- naftalencarboxamida 527 C4H22?402 398,46 399,2
N- (3, 4-dimetilf enil) -6- ( (6- (metilamino) -4- pirimidinil) oxi) -1- naf talencarboxamida
530 C23H20?4O3 1400,43 401,2
6- ( (6- (metilamino) -4- pirimidinil) oxi) -N- (3- (metoxi) fenil) -1- naf talencarboxamida 531 02Hi8?402 370,41 371,2
6- ( (6- (metilamino) -4- pirimidinil)oxi) -N- fenil - 1 -naf talencarboxamida
534 C23H23N503 417,46 418,2
N- (5- (1, 1-dimetiletil) -3- isoxazolil) -6- ( (6- (metilamino) -4- pirimidinil) oxi) -1- naftalencarboxamida 535 C22Hi7F 4?2 388,39 389,1
N- (3 -fluorofenil) -6- ( (6- (metilamino) -4- pirimidinil) oxi) -1- naftalencarboxamida
536 C26H26N402 426,51 427,2
N-(4-(l,l- dimetiletil) fenil) -6- ( (6- (metilamino) -4- pirimidinil) oxi) -1- naftalencarboxamida 537 C?9H2o?4?3 352,39 353,2
6- ( (6- (metilamino) -4- pirimidinil) oxi) -N- (2- (metoxi) etil) -1- naf talencarboxamida Ej emplo tf- (5- (1, 1-dimetiletil) -3- 538 isoxazolil) -6- ( (3-fluoro-6 ,7 ' bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -1- naftalencarboxamida
Etapa (a) Preparación de ácido 6- (3-fluoro-6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -1-naftoico Un tubo que se puede volver a cerrar se cargó con 4-cloro-3-fluoro-6, 7-dimetoxiquinolina (preparada mediante el procedimiento descrito en el documento 98/13350) (0,610 g, 2,52 mmol), ácido 6-hidroxi-l-naftoico (0,474 g, 2,52 mmol), acetato de paladio (0,023 g, 0,101 mmol), 2-di-t-butilfosfino-2' ,4' , 6' -tri-i-propil-1, 1' -bifenilo (0,086 g, 0,202 mmol), fosfato potásico (2,14 g, 10,08 mmol) y DMF (12,6 ml, Aldrich). El sistema se lavó abundantemente con argón y el tubo se cerró herméticamente. La mezcla se agitó a 100 °C durante 19 h y después se enfrió a TA. Se añadió agua (13 ml) y el pH se ajustó a 6-7 con una solución acuosa 6 N de HCl. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con 0-100% (50:50:2, EtOAc : hexano: cOH) ) , proporcionando ácido 6- (3-fluoro-6, 7- dimetoxiquinolin-4-iloxi) -1-naftoico en forma de un sólido blanquecino. EM (IEN, ion pos.) m/z: 394,0 (M+H). Masa Cale, para C22H16FN?5: 393,1 Etapa (b) Preparación de N- (5- (1, 1-dimetiletil) -3-isoxazolil) -6-((3-fluoro-6,7-bis(metoxi) -4-quinolinil) oxi) -1-naftalencarboxamida Se añadió piridina (1,0 ml) a una mezcla de cloruro de 6- (3-fluoro-6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -1-naftollo (preparada a partir de ácido 6- (3-fluoro-6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -1-naftoico y cloruro de oxalilo mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 273) (0,044 g, 0,107 mmol) y 3-amino-5- -butilisoxazol (0,075 g, 0,535 mmol) . La mezcla se agitó a 80°C durante 10 h y después se enfrió a TA. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía preparativa de capa fina sobre placas de gel de sílice (eluyendo con MeOH al 5%-CH2C12) . La purificación adicional por cromatografía preparativa de capa fina sobre placas de gel de sílice (eluyendo con 90:10:1 de CH2Cl2:MeOHl :?H4OH) proporcionó N- (5- (1, 1-dimetiletil) -3-isoxazolil) -6- ( (3-fluoro-6, 7-bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -1-naftalencarboxamida en forma de un sólido blanquecino. EM (IE?, ion pos.) m/z: 516,0 (M+H). Masa Cale, para C2gH2gF 3Os: 515,5 Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 538, Etapa b.
545 ?C27H2?ClN404S| 533,01 5331
6- ( (6> 7-bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (6-cloro- 2- (metilsulfanil) -4- pirimidinil) -1- naftalencarboxamida 546 C31H24F3?305 575,54 576,5
N- (2- (acetilamino) -5- (trifluorometil) fenil) -6- ( (6, 7-bi (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -1- naftalencarboxamida 547 ¡C2gH2?N305 491,51492,3]
N- (l,2-bencisoxazol-3-il) -6- ( (6, 7-bis (metoxi) -A~ quinolinil) oxi) -1- naf talencarboxamida 548 03oH23?3Os 521,53, 522,4
6- ( (6, 7-bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (4- (metoxi) -l,2-bencisoxazol-3- il) -1-naftalencarboxamida
553 C27H2?N404 464,47 ,465,4
7- (metoxi) -4- ( (5- ( (2- piridinilamino) carbonil) -2- naf talenil) oxi) -6- quinolincarboxamida 554 C2sHi8 404S 470,50! 471,3
7- (metoxi) -4- ( (5- ( (1,3- tiazol-2-ilamino) carbonil) - 2-naftalenil) oxi) -6- quinolincarboxamida
Ej emplo 556 ácido 6- (3 -ciano- 6 , 7 - dimetoxiquinolin-4- iloxi) -1-naftoico
Etapa (a) Preparación de 4-cloro-3-ciano-6,7-dimetoxiquinolina Se añadió cianuro de cobre (I) (0,301 g, 3,36 mmol) a una solución de tetrafluoroborato de 4-cloro-3-diazonio-6,7-dimetoxiquinolina (preparada mediante el procedimiento descrito en el documento 98/13350) (1,03 g, 3,05 mmol) en acetonitrilo (30 ml) . La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2,5 h y después se filtró. El filtrado se concentró, proporcionando 4-cloro-3-ciano-6 , 7-dimetoxiquinolina en forma de un sólido pardo. EM (IEN, ion pos.) m/z: 249,0 (M+H). Masa Cale, para C12H9C1 202 : 248.
Etapa (b) PPrreeppaarraacciióónn ddee acido 6- (3-ciano-6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -1-naftoico Un tubo que se puede volver a cerrar se cargó con ácido 6-hidroxi-1-naftoico (0,596 g, 3,17 mmol), carbonato de cesio (3,10 g, 9,51 mmol) y N, N-dimetilformamida (15 ml, Aldrich) . El sistema se lavó abundantemente con argón, el tubo se cerró herméticamente y la mezcla se agitó a TA durante 15 min. Se añadió una solución de 4-cloro-3-ciano-6,7-dimetoxiquinolina (0,788 g, 3,17 mmol) en N,N~ dimetilformamida (10 ml) (junto con un aclarado de 5 ml de DMF) y el sistema se lavó abundantemente de nuevo con argón. El tubo se cerró herméticamente y la mezcla se agitó a 60 °C durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua (30 ml) y se añadió gota a gota HCl 6 ? (ac.) con agitación hasta que el pH de la solución fue 6-7. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. La torta de filtro se secó al vacío, proporcionando ácido 6- (3-ciano-6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -1-naftoico en forma de un sólido pardo claro. EM (IE?, ion pos.) m/z: 401,0 (M+H). Masa Cale, para C23H16?20s: 400.
Ejemplo 557 cloruro de 6-(3- amino-6,7- dimetoxiquinolin- - iloxi) -1-naftoílo
Etapa (a) Preparación de ácido 6- (6,7-dimetoxi-3-nitroquinolin-4-iloxi) -1-naftoico Un tubo que se puede volver a cerrar se cargó con ácido 6-hidroxi-1-naftoico (0,070 g, 0,37 mmol), carbonato de cesio (0,364 g, 1,12 mmol) y DMF (2 ml, Aldrich). El sistema se lavó abundantemente con argón, el tubo se cerro herméticamente y la mezcla se agitó a TA durante 15 min. Se añadió 4-cloro-6, 7-dimetoxi-3-nitroquinolina (preparada mediante el procedimiento descrito en el documento
98/13350) (0,100 g, 0,373 mmol) y el sistema se lavó abundantemente de nuevo con argón. El tubo se cerró herméticamente y la mezcla se agitó a TA durante 4,5 h. La mezcla se diluyó con agua (2 ml) y se añadió gota a gota HCl 6 N (ac.) con agitación hasta que el pH de la solución fue 5-6. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. La torta de filtro se secó al vacío, proporcionando ácido 6- (6, 7-dimetoxi-3-nitroquinolin-4-iloxi) -1-naftoico en forma de un sólido amarillo. EM (IEN, ion pos.) m/z: 421,1 (M+H). Masa Cale, para C22H?gN207: 420. Etapa (b) Preparación de ácido 6- (3-amino-6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -1-naftoico Se añadió Pd sobre carbono (al 5% en peso, 0,015 g) a una solución de ácido 6- (6, 7-dimetoxi-3-nitroquinolin-4-iloxi) -1-naftoico (0,149 g, 0,354 mmol) en MeOH (30 ml) . El sistema se purgó con H2 (g) y se agitó en una atmósfera de
H2 a TA durante 21 h, proporcionando una suspensión pegajosa. El pH de la reacción se ajustó a 6-7 con NaOH 2 N
(ac.) y a la solución resultante se le añadió Pd sobre carbono (al 5% en peso, 0,025 g) . La mezcla se purgó con H2 y después se agitó en una atmósfera de H2 a TA durante 3 días (se añadió más Pd sobre carbono (al 5% en peso, 0,025 g) después del primer y segundo días) . La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró, proporcionando ácido 6- (3-amino-6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -1-naftoico en forma de un sólido pardo. EM (IEN, ion pos.) m/z: 391,1 (M+H). Masa Cale, para C22H18N205: 390. Etapa (c) Preparación de cloruro de 6- (3-amino-6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -1-naftollo El compuesto del título se preparó de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 801, Etapa e.
Ejemplo 558 ácido 6-(6,7- dimetoxiquinolin-4- iloxi) -4-metil-l- naftoico
Etapa (a) Preparación de ácido 6- (benciloxi) -4- (dibencilamino) -1-naftoico Una solución preparada recientemente de clorito sódico (16,8 g, 186 mmol) en una solución acuosa al 20% de dihidrogenofosfato sódico (155 ml) se añadió a una solución de 6- (benciloxi) -4- (dibencilamino) -1-naftaldehido
(preparado mediante el procedimiento descrito en el documento 03/014064) (8,50 g, 18,6 mmol) y 2-metil-2-buteno (27,2 g, 41 ml, 387 mmol) en t-butanol (186 ml) . La mezcla se agitó vigorosamente a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada acuosa de sulfito sódico (150 ml) y se agitó durante 15 min. La mezcla se concentró y después se repartió entre CH2C12 y agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron, proporcionando un sólido castaño. Este material se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 0-50%-hexano) , proporcionando ácido 6- (benciloxi) -4- (dibencilamino) -1-naftoico en forma de un sólido pardo naranja. EM (IEN, ion pos.) m/z 474,1 (M+H). Masa Cale, para C32H27N?3 : 473. Etapa (b) Preparación de 6- (benciloxi) -4- (dibencilamino) -1-naftoato de metilo Se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (2,60 g, 1,79 ml, 20,5 mmol) a una solución de ácido 6- (benciloxi) -4- (dibencilamino) -1-naftoico (3,236 g, 6,834 mmol) en diclorometano (70 ml) y DMF (1 gota) . La mezcla se agitó a
TA durante 1 h y se concentró, proporcionando un sólido amarillo. Se añadió CH2C12 (60 ml) seguido de la adición gota a gota de MeOH (10 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 45 mm. La mezcla se concentró, proporcionando 6- (benciloxi) -4- (dibencilamino) -1-naftoato de metilo en forma de un sólido pardo claro. EM (IEN, ion pos.) m/z: 488,2
(M+H) . Masa Cale, para C33H29N03 : 487. Etapa (c) Preparación de 4-amino-6-hidroxi-1-naftoato de metilo Se añadió Pd sobre carbono (al 5% en peso, 0,350 g) a una solución de 6- (benciloxi) -A- (dibencilamino) -1-naftoato de metilo (3,409 g, 6,834 mmol) en MeOH (70 ml) . El sistema se evacuó, se purgó con argón y después se agitó en una atmósfera de H2 (g) durante 20 h. La mezcla se filtró a través de una capa de Celite y se concentró, proporcionando -amino-6-hidroxi-1-naftoato de metilo en forma de un sólido pardo claro. EM (IEN, ion pos.) m/z: 218,1 (M+H).
Masa Cale, para C?2HnN03 : 217. Etapa (d) Preparación de 6-hidroxi- -yodo-1-naftoato de metilo Una solución de 4-amino-6-hidroxi-1-naftoato de metilo (0,500 g, 2,30 mmol) en THF (2,5 ml) se enfrió a 0°C y se añadió HCl 3 N (5,0 ml) . Se añadió una solución de nitrito sódico (0,175 g, 2,53 mmol) en agua (1,2 ml) y la mezcla se agitó a 0°C durante 15 min. Se añadió una solución de yoduro potásico (0,764 g, 4,60 mmol) en agua (1,2 ml) y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. Se añadió EtOAc y la solución se vertió en agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron, proporcionando un aceite rojo-pardo. Este material se purifico por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con
EtOAc al 0-50%-hexano) , proporcionando 6-hidroxi-4-yodo-1-naftoato de metilo en forma de un sólido castaño. EM (IEN, ion pos.) m/z: 328,8 (M+H). Masa Cale, para C?2H9I03 : 328.
Etapa (e) Preparación de 6-hidroxi-4-metil-l-naftoato de metilo Un tubo que se puede volver a cerrar se cargó con 6-hidroxi-4-yodo-1-naftoato de metilo (0,302 g, 0,920 mmol), tolueno (5,0 ml) , tetrametilestaño (0,40 g, 0,30 ml, 2,2 mmol) y tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0,042 g, 0,036 mmol). El sistema se purgó con argón y el tubo se cerró herméticamente. La mezcla se agitó a 90°C durante 24 h y se enfrió a TA. La mezcla se repartió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron, proporcionando un sólido naranja. Este material se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 0-50%-hexano) , proporcionando 6-hidroxi-4-metil-l-naftoato de metilo en forma de un sólido pardo naranja. EM (IEN, ion pos.) m/z: 217,1 (M+H). Masa Cale, para C13H1203 : 216. Etapa (f) Preparación de ácido 6- (6,7-dimetoxiquinolin-4- iloxi) -4-metil-l-naf oico Un tubo que se puede volver a cerrar se cargó con 6- hidroxi- -metil-1-naftoato de metilo (0,087 g, 0,402 mmol), carbonato de cesio (0,393 g, 1,21 mmol) y DMF (2 ml) . El sistema se lavó abundantemente con argón, el tubo se cerró herméticamente y la mezcla se agitó a TA durante 15 min. Se añadió 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinolina (0,090 g, 0,40 mmol) y el sistema se lavó abundantemente de nuevo con argón. El tubo se cerró herméticamente y la mezcla se agitó a 100°C durante 18 h. Se añadió más carbonato de cesio (0,393 g, 1,21 mmol) y el sistema se lavó abundantemente de nuevo con argón. El tubo se cerró herméticamente y la mezcla se agitó a 100 °C durante 16 h. La mezcla se repartió entre CH2C12 y agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con CH2C12. La fase acuosa se acidificó a pH 5-6 con HCl 6 N (ac). El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. La torta de filtro se secó al vacío, proporcionando ácido 6- (6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -4-metil-l-naftoico en forma de un sólido pardo claro. EM (IEN, ion pos.) m/z 390,1
(M+H). Masa Cale, para C23H19N05: 389.
Ejemplo cloruro de 6- (3- 559 carbamoil-6,7 - dimetoxiquinolin-4- iloxi) -1-naftoílo
Etapa (a) Preparación de 3-yodo-6,7-dimetoxiquinolin-4 (1H) -ona Una solución de yodo (14,84 g, 58,48 mmol) en Kl (ac. al 20%, 100 ml) se añadió a una solución de 6,7-dimetoxiquinolin-4 (1H) -ona (10,00 g, 48,73 mmol) en NaOH 2 N (ac, 100 ml) y la solución se agitó a TA durante 17 h. La mezcla se acidificó con AcOH y la mezcla púrpura oscura resultante se filtró y se lavó con agua. La torta de filtro púrpura oscura se recristalizó en agua, proporcionando una suspensión blanquecina. Este material se filtró y se secó, proporcionando 3-yodo-6 , 7-dimetoxiquinolin- (1H) -ona en forma de un sólido blanquecino. EM (IEN, ion pos.) m/z: 332,1 (M+H) . Masa Cale, para CnH10INO3 : 331. Etapa (b) Preparación de 4-cloro-3-yodo-6,7-dimetoxiquinolina Se añadió oxicloruro de fósforo (6,743 g, 4,100 ml,
43,98 mmol) a una solución de 3-yodo-6, 7-dimetoxiquinol?n- 4(lH)-ona (13,237 g, 39,98 mmol) en DMF (100 ml) . La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h y después se enfrió a TA. La mezcla se vertió en agua enfriada con hielo y el precipitado resultante se filtró y se secó, proporcionando 4-cloro-3-yodo-6,7-dimetoxiquinolina en forma de un sólido pardo claro. EM (IEN, ion pos.) m/z : 349,9 (M+H). Masa Cale, para C?aH9ClIN02: 349. Etapa (c) Preparación de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina-3-carboxamida Un cilindro de acero inoxidable se cargó con 4-cloro- 3-yodo-6, 7-dimetoxiquinolina (0,200 g, 0,572 mmol), acetato de paladio (II) (0,013 g, 0,057 mmol), 1,3-bis (difenilfosfino) propano (0,047 g, 0,11 mmol), DMF (2 ml) y 1, 1,1, 3,3,3 -hexametildisilazano S (0,37 g, 0,48 ml, 2,3 mmol) . El cilindro se cerró herméticamente y se presurizó con gas CO a 206,842 kPa (30 psi). El sistema se calentó a
100°C durante 1,5 h y después se enfrió a TA. La mezcla se concentró, proporcionando un sólido naranja. Este material se trituró con diclorometano y el precipitado resultante se filtró y se secó, proporcionando 4-cloro-6,7- dimetoxiquinolina-3 -carboxamida en forma de un sólido blanquecino. EM (IEN, ion pos.) /z: 267,0 (M+H). Masa Cale, para C12HnClN203 : 266. Etapa (d) Preparación de ácido 6- (3-carbamoil-6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -1-naftoico Un tubo que se puede volver a cerrar se cargó con ácido 6-hidroxi-l-naftoico (0,035 g, 0,187 mmol), carbonato de cesio (0,183 g, 0,561 mmol) y DMF (1,0 ml) . El sistema se lavó abundantemente con argón, el tubo se cerró herméticamente y la mezcla se agitó a TA durante 15 min. Se añadió 4-cloro-6 , 7-dimetoxiquinolina-3-carboxamida (0,050 g, 0,187 mmol) ml) (junto con un aclarado de 1 ml de DMF) y el sistema se lavó abundantemente de nuevo con argón. El tubo se cerró herméticamente y la mezcla se agitó a 60 °C durante 26 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (2,5 ml) y se añadió gota a gota HCl 6 N (ac.) con agitación hasta que el pH de la solución fue 5-6. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua. La torta de filtro se secó al vacío, proporcionando ácido 6- (3-carbamoil-6, 7- dimetoxiquinolin-4-iloxi) -1-naftoico en forma de un sólido castaño. EM (IEN, ion pos.) m/z: 419,0 (M+H). Masa Cale, para C23H18N206: 418. Etapa (e) Preparación de cloruro de 6- (3 -carbamoil-6,7- dimetoxiquinolin-4-iloxi) -1-naftoílo El compuesto del título se preparó de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 682, Etapa b.
Ejemplo 7- ((6, 7 -bis (metoxi) - 560 4-quinolinil) oxi) -N- (4-clorofenil) -2- naftalencarboxamida
Una suspensión de ácido 7- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -2-naftoico (0,54 g, 1,44 mmol) en 10 ml de C202C12 y 2 gotas de DMF se agitó a TA. Después de 2 h, la solución se concentró a sequedad y se puso a alto vacío durante una noche. Una porción del residuo bruto (0,075 g, 0,191 mmol) se disolvió en 1 ml de CH2C12. A la solución resultante se le añadieron Et3N (0,106 ml, 0,76 mmol), 4-cloroanilina (0,036 g, 0,286 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP. La reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La reacción se diluyó con CH2C12 y se lavó con NaHC03 acuoso saturado y salmuera. La fase orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se concentró. El residuo se pasó a través de una columna de gel de sílice a media presión (gradiente disolvente: 95:5 de CH2C12 :MeOH; 90:10 de CHCl2:MeOH) , proporcionando el compuesto bruto deseado. Las fracciones se concentraron a sequedad, proporcionando un residuo sólido. El residuo se trituró con Et2?/Hexanos , proporcionando el compuesto deseado en forma de un sólido amarillo pálido. EM (IEN, ion pos.) m/z 485,0 (M+l). Masa Cale, para C28H21C1N204 : 484,937. Los siguientes ejemplos se prepararon usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 560.
C 7H2?N304 451,48! 452,1
6- ( (6, 7-bi (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (3- piridinil) -1- naftalencarboxamida 02sH4 2Os 432,47 433,1
6- ( (6, 7-bi (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (2- (metoxi) etil) -1- naf talencarboxamida 587 C27H2gN2?5 458,51459,1
6- ( (6, 7 -bis (met oxi) -4- quinolinil) oxi) -N-tetrahidro- 2H-piran-4-il-l- naf talencarboxamida 588 C28H23?305 481,51 482,1
6- ( (6, 7-bi (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (l-metil-6- oxo-1, 6-dihidro-3 -piridinil) - 1 -naf talencarboxamida C29H28N4?4 ¡496 , 561497 , 2
6- ( (6, 7-bís(metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (5- (1,1- dimetiletil) -lJí-pirazol-3- il) -1-naftalencarboxamida C29H2e?4?4 494,55 495,1
6- ( (6 , 7-bis(metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (6-(dimetilamino) -3-piridinil) 1-naftalencarboxamida ¡C25H22N206 1446,46447,1
N- ( (6- ( (6, 7-bis (metoxi) -4- quinol ini 1 ) oxi ) - 1 -naftalenil) carbonil) glicinato de metilo C2sH24?20gS 480,54, 481,1
6- ( (6 , 7-bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (2- (metilsulfonil) etil) -1- naftalencarboxamida IC30H33N3O4 1499,611500,21
6- ( (6 , 7-bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (1- (1-metiletil) -4-piperidi'nil) -1- naf tal encarboxamida C25H 9 305 [441,44 442 , 1
6- ( (6, 7-bi (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (3- isoxazolil) -l- naf talencarboxamida 597 ¡C27H23N3?5 469,5 ¡470,1
6- ( (6, 7-bi (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- ( (5-metil- 3-isoxazolil)metil) -1- naftalencarboxamida 598 C2eH2?F?204 468,48 469,1
6- ( (6, 7-bis(metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (4- fluorofenil) -1- naftalencarboxamida
¡C28H2?ClN204 484,94 ¡485,1
- ( (6, 7 -bis (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3- clorofenil) -1- naftalencarboxamida ¡C28H2?F?2?4 468, 48¡ 469,1
- ( (6, 7-bi (metoxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3- fluorofenil) -1- naftalencarboxamida
Los siguientes Ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 560 y se purificaron por cromatografía en columna y/o cristalización .
Ejemplo N- (7 - ( (6 , 7 - 612 bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) - 2-naftalenil) -4- clorobenzamida
Etapa (a) Preparación de 7- (6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) naftalen-2 -amina. A una solución de trifluorometanosulfonato de 7-(6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)naftalen-2-ilo (0,825 g, 1,72 mmol) en THF (30 ml) se le añadió Pd(0Ac)2 (0,039, 0,17 mmol), seguido de BINAP (0,1187 g, 0,19 mmol) y Cs2C03
(0,784 g, 2,41 mmol). Se añadió difenilmetanimina y la mezcla se agitó a 65 °C durante 16 h. La reacción se enfrió a TA, se trató con HCl 1 N (12 ml) y se agitó durante 4 h.
La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con 3 x- EtOAc. El extracto acuoso se trató con NH4OH hasta pH = 12. Este se extrajo con 3 x EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron y se concentraron al vacío. El material bruto se usó directamente sin purificación. EM (IEN, ion pos.) m/z:
347,4 (M+l) . Etapa (b) Preparación de N- (7- ( (6,7-bi (metoxi) -4- quinolinil)oxi) -2-naftalenil) -4-clorobenzamida. A una solución de 7- (6, 7-dimetoxiquinolin-4- iloxi) naftalen-2-amina (0,110 g, 0,31 mmol) en 10 ml de CH2C12 se le añadió K2C03 (0,086 g, 0,62 mmol). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió cloruro de 4-clorobenzoílo (44 ml, 0,34 mmol) . La solución se agitó durante 16 h y se dejó calentar gradualmente a TA. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con 3 x EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró. El residuo se purificó usando un sistema Gilson de HPLC Prep.. Las fracciones se recogieron, se combinaron y se extrajeron con 3 x EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto deseado. EM (IEN, ion pos.) m/z 485,0 (M+l). Masa Cale, para C28H2?ClN204 : 484,937. Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 612.
N- (7- ( (6,7 -bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -2- naf alenil) -4-cloro-3- (trifluorometil) benzamida
A una solución de 7- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)naftalen- 2-amina (0,137 g, 0,40 mmol) en 10 ml de DMF se le añadieron EDCI (0,077 g, 0,40 mmol), HOBt (0,054 g, 0,40 mmol) y ácido 4-cloro-3- (trifluorometil) benzoico (0,099 g,
0,44 mmol). Se añadió DIPEA (0,140 ml, 0,80 mmol) y la solución se agitó durante 16 h a TA en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con
3 x EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó
(Na2S04) , se filtró y se concentró. El residuo se purificó usando un sistema Gilson de HPLC Prep.. Las fracciones se recogieron, se combinaron, se trataron con NaHC03 (ac.) y se extraj eron con 3 x EtOAc . La fase orgánica se secó
(Na2S04) , se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto deseado. EM (IEN, ion pos.) m/z: 553,0 (M+l).
Masa Cale, para CgH20ClF3N2O4: 552,934. Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 636.
Ejemplo N- (7- ( (6, 7 -bis(metoxi) - 641 4-quinolinil) oxi) -2- naftalenil) -3- metilbencenosulfonamida
A una solución de 7- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) naftalen-2-amina (0,168 g, 0,48 mmol) en 20 ml de CH2C12 se le añadieron K2C03 (0,134 g, 0,96 mmol) y piridina (1 ml) . La mezcla se enfrió a 0°C, se añadió cloruro de m-toluenosulfonilo (0,110 g, 0,58 mmol) y la solución se agitó durante 16 h a TA en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con 3 x CH2C12. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (?a2S04) , se filtró y se concentró. El residuo se purificó usando un sistema Gilson de HPLC Prep.. Las fracciones se recogieron, se combinaron, se trataron con ?aHC03 (ac.) y se extrajeron con 3 x EtOAc. La fase orgánica se secó (?a2S04) , se filtró y se concentró, proporcionando el compuesto deseado. EM (IEN, ion pos.) m/z: 501,0 (M+l) . Masa Cale. para C28H24N205S: 500,573. Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 641.
Un vial con tapón reutilizable de 16 x 100 mm con barra agitadora se cargó con 1, 2 -dicloroetano (3,0 ml) , cloruro de 6- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -1-naftoílo
(0,15 g, 0,38 mmol) y 5-amino-3-metilisoxazol (0,045 g, 0,46 mmol). A la suspensión se le añadieron trietilamina (0,13 ml, 0,95 mmol) y N, N-dimetilaminopiridina (0,005 g, 0,04 mmol). La mezcla se agitó a 80°C durante 15 h y después se enfrió a TA. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con metanol al 2% en diclorometano) , proporcionando 6- ( (6, 7 -bis (metoxi) -4-quinolinil)oxi) -N- (5-metil-3-isoxazolil) -1-naftalencarboxamida en forma de un sólido blanquecino. EM
(IE?, ion pos.) m/z: 456,1 (M+H). Masa Cale. para Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 643.
C28H2gN404S 514,6515,1
6- ((6 , 7 -bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (5- (1, 1-dimetiletil) -1,3 , 4-tiadiazol-2- il) -1-naftalencarboxamida C29H2oF2?206 ¡530,48 531,2
6- ( (6 , 7-bís (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (2,2-difluoro-1, 3-benzodioxol-4-il) 1-naftalencarboxamida C33H23N305 541,56542,1
6- ( (6, 7 -bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (2-ciano-5- fenil-3-furanil) -1- naf talencarboxamida ¡C3oH2?404S 538,62 539,1
6- ((6 , 7-bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (5-ciano-4- (1, 1-dimetiletil) -l,3-tiazol-2- il) -i -naf talencarboxamida 649 |C31H29N305S 555,65556,
3- ( ( (6- ( (6, 7 -bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -1- naftalenil) carbonil) amino) -5- (1, 1-dimetiletil) -2- tiofencarboxamida
El siguiente ejemplo se preparó de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 643, usando 2-mercaptotiazolina en lugar de the amina.
Ejemplo 6- ( (6 , 1 -bis(metoxi) -4- 651 quinolinil) oxi) -N- (2- fluoro-5- (trifluorometil) fenil) - 1- aftalencarboxamida
En un vial de 16 x 100 mm se añadieron 3-amino-4-fluorobenzotrifluoruro (100 mg, 0,563 mmol) y diclorometano (1 ml) . A esto se le añadieron 1,5 ml de una solución madre de compuesta por cloruro de 6- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)-l-naftoílo 0,25 M y DMAP 0,5 M en diclorometano. La reacción se agitó durante 24 h a TA. La mezcla se cargó directamente sobre una columna de sílice. Se purificó usando EtOAc del 0 al 100% en hexano. Las mejores fracciones se reunieron y se concentraron a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite amarillo. EM (IEN, ion pos.) m/z: 537 (M+l). Masa Cale, para C29H2oF4N204 : 536,47. Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a la descrita en el Ejemplo 651.
657 |C28H20F3N3O4519,48520 WAI
6- ( (6, 7-bi (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (4- (trifluorometil) -2- piridinil) -1- naftalencarboxamida 658 C3oH28?2?5 496 , 56 497 w
6- ( (6 , 7-bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (5,5- dimetil-3-oxo-l-ciclohexen- 1-il) -1-naftalencarboxamida
Ejemplo N- (3-cloro-4-660 fluorofenil) -6- ( (6- (me oxi) -3- piridiniDoxi) -1- naftalensarboxamida
Etapa (a) Preparación de ácido 6-metoxipiridin-3-ilbórico.
A 5-bromo-2~metoxipiridina (8,25 g, 43,9 mmol) y borato de triisopropilo (10,3 g, 55,0 mmol) en THF (110 ml) a -80 °C se le añadió gota a gota n-BuLi (1,6 M en hexanos, 30,1 ml, 48,2 mmol). La mezcla de reacción se calentó gradualmente a TA durante 1 h y después se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivo mediante la adición de una solución acuosa 1 ? de HCl y se agitó durante 1 h. La fase acuosa se basificó con ?aOH acuoso 6 ? a pH = 9 y se extrajo con una mezcla de EtOAc y Et0. La fase acuosa se acidificó a pH = 7 y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío. Este material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa (b) Preparación de 6- (6-metoxipiridin-3-ilox.) -1-naf oato de metilo. Una solución/suspensión de 6-hidroxi-l-naftoato de metilo (2,49 g, 12,3 mmol), ácido 6-metoxipiridin-3-ilbórico (2,26 g, 14,8 mmol), acetato de cobre (2,46 g, 13,6 mmol), trietilamina (6,24 g, 61,7 mmol) y tamices moleculares 4 A (2,00 g) en acetonitrilo (120 ml) se agitó a TA durante 16 h. Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. Se añadió agua y se extrajo con EtOAc . La fase orgánica se lavó con una solución acuosa 1 M de NaOH, agua y salmuera y se secó sobre NaS04, se filtró y se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice proporcionó el compuesto del título. Etapa (c) Preparación de ácido 6- (6-metoxipiridin-3-iloxi) - 1-naf oico A una solución de 6- (6-metoxipiridin-3-iloxi) - 1-naftoato (480 mg, 1,55 mmol) en THF (155 ml) a TA se le añadió LiOH acuoso 1 M (31 ml) . La reacción se agitó hasta que la reacción se completó. El THF se retiró al vacío. La fase acuosa se acidificó usando HCl acuoso 6 M apH = 6-7 y se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se acidificó adicionalmente a pH = 5 y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron al vacío, dando el compuesto del título, que se usó sin purificación adicional . Etapa (d) Preparación de sal clorhidrato de cloruro de 6- (6-metoxipiridin-3-iloxi) -1-naftollo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Ejemplo 273, Etapa a usando ácido 6- (6-metoxipiridin-3-iloxi) -1-naftoico como material de partida. Etapa (e) Preparación de N- (3-cloro-4-fluorofenil) -6- ( (6- (metoxi) -3-piridinil) oxi) -1-naf alencarboxamida A una solución agitada de sal clorhidrato de cloruro de 6- (6-metoxipiridin-3-iloxi) -1-naftoílo (225 mg, 0,64 mmol) y DIPEA (0,22 ml, 1,285 mmol) en DCM (5 ml) a TA se le añadió 3-cloro-4-fluoroanilina (93,5 mg, 0,64 mmol). Después de agitar durante 16 h, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre gel de sílice (elución con hexanos/EtOAc : de 85/15 a 35/65) , dando el compuesto del título en forma de un sólido castaño. EM (IE?, ion pos.) m/z: 423,1 (M+l). Masa Cale. para C23H16C1F?203 : 422,84.
Ejemplo N- (l-acetil-3,3-dimetil- 661 2,3-dihidro-lH-indol-6- il) -6- ( (6- (metoxi) -3- piridinil)oxi) -1- naftalencarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento experimental descrito en el ejemplo 660. EM (IEN, ion pos.) m/z : 482,2 (M+l). Masa Cale, para C29H27 304: 481,55.
Ejemplo N- (3,3-dimetil-2,3- 662 dihidro-lH-indol-6-il) 6- ( (6- (metoxi) -3- piridinil)oxi) -1- naftalenearboxamida
A una solución de N- (l-acetil-3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -6- ( (6- (metoxi) -3-piridinil) oxi) -1-naftalencarboxamida (482 mg, 0,48 mmol) en EtOH (5,5 ml) se le añadió una solución acuosa concentrada de HCl (3,3 ml) . La mezcla de reacción se calentó a 55-65 °C durante 4 h y se enfrió a TA. El EtOH se retiró al vacío. La fase acuosa se basificó a pH = 7-8 mediante la adición de una solución acuosa 6 M de ?aOH. El compuesto del título se aisló por filtración y se secó a alto vacío. EM (IE?, ion pos.) m/z: 440,1 (M+l). Masa Cale, para C27H25?303 : 439,51.
Ejemplo N- (3-cloro-4- 663 fluorofenil) -6- { (6-oxo- l,6-dihidro-3- piridiniD oxi) -1- naftalencarboxamida A una solución/suspensión agitada de N- (3-cloro-4-fluorofenil) -6- ( (6- (metoxi) -3-piridinil) oxi) -1-naftalencarboxamida (167 mg, 0,39 mmol) en cloroformo (4,7 ml) se le añadió yoduro de trimetilsililo (Aldrich, 221 mg, 1,10 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70°C (baño de aceite) durante 2,5 h, se enfrió a TA y se añadió MeOH (1 ml) . Después de agitar durante 15 min, la solución amarilla oscura se concentró al vacío y se trató con ?H4OH acuoso concentrado (3 ml) . El compuesto del título se aisló por filtración y se secó a alto vacío. EM (IE?, ion pos.) m/z: 409,1 (M+l). Masa Cale, para C22H?4ClF?203 : 408,81.
Ejemplo N- (3,3-dimetil-2,3- 664 dihidro-li?-indol-6-il) 6- ( (6-oxo-l,6-dihidro- 3-piridinil) oxi) -1- naftalencarboxamida
El compuesto se preparó de manera similar al procedimiento indicado anteriormente pero usando N- (3 , 3-dimetil-2, 3-dihidro-1H-indol-6-il) -6- ( (6- (metoxi) -3-piridinil) oxi) -1-naftalencarboxamida como material de partida: EM (IE?, ion pos.) m/z: 426,2 (M+l). Masa Cale, para C2gH23?303: 425,49.
Ejemplo N- (3-metilfenil) -6- ( (2- 665 oxo-1,2-dihidro-4- piridiniDoxi) -1- naftalencarboxamida
Etapa (a) Preparación de ácido 6- (2-cloropiridin-4-iloxi) -1-naftoico. Se hizo reaccionar ácido 6-hidroxi-1-naftoico (3,2 g, 17 mmol) con 2, 4-dicloropiridina (2,5 g, 17 mmol) y Cs2C03 (16,6 g, 51 mmol) en las condiciones del Ejemplo 421 etapa a, formando el compuesto del título en forma de un sólido pardo. EM (IE?, ion pos.) m/z: 300,4 (M+l). Masa Cale, para C16H10Cl?O3: 299,708. Etapa (b) Preparación de ácido 6- (2-oxo-l,2-dihidropiridin- 4-iloxi) -1-naftoico. Se calentó una mezcla de ácido 6- (2-cloropiridin-4-iloxi) -1-naftoico (100 mg, 0,33 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (12 mg, 0,06 mmol) en AcOH (4 ml) en un tubo cerrado herméticamente a 130°C durante 72 h. La suspensión resultante se filtró, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (IE?, ion pos.) m/z 282,1 (M+l). Masa Cale, para C1SH11?04 :
281,263. Etapa (c) Preparación de N- (3-metilfenil) -6- ( (2-oxo-l,2-dihidro-4-piridinil) oxi) -1-naftalencarboxamida. A una solución de ácido 6- (2-oxo-l,2-dihidropiridi-4- iloxi) -1-naftoico (etapa b, 125 mg, 0,44 mmol), m-toluidina (53 ml, 0,48 mmol) y TBTU (143 mg, 0,44 mmol) en DMF (4,5 ml) a 0°C se le añadió DIPEA (195 µl, 1,1 mmol). La mezcla se mantuvo a 0°C durante 15 minutos y después se dejó calentar a temperatura ambiente, donde se mantuvo durante 10 h. La reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y se vertió en NaHC03 sat. (50 ml) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20 (3 x 100 ml) , NaHC03 sat. (3 x 100 ml) y salmuera. La concentración a presión reducida y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 2-8% en CH2C12) proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (IEN, ion pos.) m/z: 371,1 (M+l). Masa Cale, para C23H8N2O3 : 370,401.
Ejemplo 6- ( (2- (metilamino) -4- 666 piridiniDoxi) -N- (4- (metoxi) fenil) -1- nafta1ene rboxamida
Etapa (a) Preparación de ácido 6- (2-cloropiridin-4-iloxi) -1-naftoico Se combinaron ácido 6-hidroxinaftoico (10,0 g, 53,1 mmol), 2, 4-dicloropiridina (9,44 g, 63,8 mmol) y carbonato de cesio (51,9 g, 159 mmol) en DMSO (266 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 16 h. Después de enfriar a TA, se añadió agua y la fase acuosa se acidificó a pH = 4-5. El compuesto del título se aisló por filtración y se secó al vacío. Etapa (b) Preparación de ácido 6- (2-metilaminopiridin-4-iloxi) -1-naftoico A clorhidrato de metilamina fundido (Aldrich, 73,7 g,
1090 mmol) a 235 °C (baño de aceite) se le añadió acido 6- (2-cloropiridin-4-iloxi) -1-naftoico (6,54 g, 21,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 min y se enfrió a TA.
El sólido parduzco se trató con EtOAc y agua y se agitó hasta que todo el residuo se disolvió en la solución o se suspendió. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con EtOAC y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando 0-100% de una mezcla 85:15:0,5 de
DCM:MeOH :AcOH . El producto obtenido se lavó con agua, se filtró y se secó al vacío, dando el compuesto del título.
Etapa (c) Preparación de 6- ( (2- (metilamino) -4-piridinil) oxi) -N- (4- (metoxi) fenil) -1-naftalencarboxamida Se combinaron ácido 6- (2-metilaminopiridin-4-iloxi) -1-naftoico (170 mg, 0,58 mmol), p-anisidina (107 mg, 0,87 mmol), DIPEA (149 mg, 1,16 mmol) y TBTU (223 mg, 0,69 mmol) en DMF (3,0 ml) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h y se inactivo mediante la adición de una solución acuosa 6 M de NaOH. El precipitado se retiró por filtración, se trató con DCM y se sónico. El compuesto del título se aisló por filtración. EM (IEN, ion pos.) m/z :
400,1 (M+l). Masa Cale, para C24H2 3O3 : 399,45. Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar al Ejemplo 665 y se aislaron después de la purificación por cromatografía sobre gel de sílice y/o cristalización :
Ejemplo N- (3 , 3-dimetil-2 , 3- 680 dihidro-lH-indol-6-il) - 6- ( (2- (metilamino) -4- piridiniD oxi) -1- naf talencarboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de N- (1-acetil-3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -6- ( (2-(metilamino) -4-piridinil) oxi) -1-naftalencarboxamida usando el procedimiento experimental indicado en el Ejemplo 662. EM (IE?, ion pos.) m/z: 439,2 (M+l) . Masa Cale, para C27H26?402: 438,53.
?jemplo 6- ( (2- (metilamino) -4- 681 piridinil) oxi) -N- (1- metil-6-oxo-l,6- dihidro-3 -piridinil) -1- naftalencarboxamida
Etapa (a) Preparación de 6-metoxipiridin-3-ilcarbamato de tere-butilo A una solución en agitación de 5-amino-2-metoxipiridina (8,00 g, 64,4 mmol) y trietilamina (11,7 ml, 83,8 mmol) en dioxano (32 ml) a 0°C se le añadió una solución de carbonato de di-terc-butilo en dioxano (20 ml) . La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante 16 h. Después de la concentración al vacío, el residuo se disolvió en 65 ml de EtOAc y 32 ml de una solución acuosa saturada de NaHC03 y se agitó a TA durante 2 h. Las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío, proporcionando el compuesto del título. Etapa (b) Preparación de l-metil-6-oxo-l,6-dihidropiridin- 3-ilcarbamato de tere-butilo A una solución agitada de 6-metoxipiridin-3-ilcarbamato de tere-butilo (14,4 g, 64,2 mmol) en MeOH (95 ml) se le añadió yoduro de metilo (14,6 g, 103 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h, se enfrió a TA y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando el compuesto del título. Etapa (c) Preparación de clorhidrato de 5-amino-l-metilpiridin-2 (1H) -ona A una solución agitada de l-metil-6-oxo-l, 6-dihidropiridin-3-ilcarbamato de tere-butilo (1,20 g, 5,35 mmol) en dioxano (15 ml) a TA se le añadió HCl (4 M en dioxano, 5,35 ml, 21,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 9 h, se enfrió a TA y se filtró, dando el compuesto del título. Etapa (d) Preparación de 6- ( (2- (metilamino) -4-piridinil) oxi) -N- (l-metil-6-oxo-l, 6-dihidro-3-piridinil) -1-naftalencarboxamida El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento indicado en el ejemplo 666. EM (IE?, ion pos.) m/z : 401,0 (M+l). Masa Cale, para C23H20?4O3 : 400,44.
Ejemplo 4-((5-(((3- 682 (trifluorometoxi) - fenil) amino) carbonil) - 2 -naftalenil) oxi) -2 - piridincarboxamida
Etapa (a) Preparación de ácido 6- (2-carbamoilpiridin-4-iloxi) -1-naftoico. Se hizo reaccionar ácido 6-hidroxi-1-naftoico (2,5 g, 13 mmol) con 4-cloropicolinamida (documento WO 02/085857) (2,6 g, 15 mmol) en las condiciones del Ejemplo 421 Etapa a, dando el compuesto del título en forma de un sólido pardo. EM (IEN, ion pos.) m/z : 309,2 (M+l). Masa Cale, para Etapa (b) Preparación de cloruro de 6- (2-carbamoilpiridin-4-iloxi) -1-naftoílo. Una mezcla de ácido 6- (2-carbamoilpiridin-4-iloxi) -1-naftoico (Etapa a, 1,0 g, 3,2 mmol) y S0C12 (600 µl, 8,1 mmol) en tolueno (25 ml, Aldrich) se calentó a 110 °C durante 7 h. La solución resultante se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente en tolueno (3 x 10 ml) , proporcionando los compuestos del título en forma de un sólido amarillo. EM (IEN, ion pos.) m/z : 327,5 (M+l). Masa Cale, para C?7HnClN203 : 326,73. Etapa (c) Preparación 4_{(5_(((3_
( (trifluorometil) oxi) fenil) amino) carbonil) -2-naftalenil) oxi) -2 -piridincarboxamida.
Se hizo reaccionar cloruro de 6- (2-carbamoilpiridin-4-iloxi) -1-naftollo (etapa b, 150 mg g, 0,41 mmol) con 3-trifluorometoxianilina (56 µl, 0,41 mmol, Aldrich) en las condiciones del Ejemplo 421 Etapa c, formando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. EM (IEN, ion pos.) m/z: 468,1 (M+l). Masa Cale, para C24H16F3N304 : 467,40.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar al procedimiento indicado en el Ejemplo 421 etapa c usando TEA o DIEA como base.
|E j emplol Fórmula Ne Estructura y Nombre Mol Masa M+H
683 C23H1SC1N303 |417,85| 418, 1|
4-((5-(((3- clorofenil) amino) carbonil) -2- naf talenil) oxi) -2- piridincarboxamida 684 C24H19N304 |413,43 |414,1|
4-((5-(((3- (metoxi) fenil) amino) carbonil) 2-naftalenil) oxi) -2- piridincarboxamida
685 C24HX9N303 397,43398,1!
4-((5-(((3- metilfenil) amino) carbonil) -2- naftalenil) oxi) -2- piridincarboxamida
Ejemplo N- (4 - ( l , l - 686 dimetiletil) fenil) -6- (7£r-pirrol[2,3- d] pirimidin-4-iloxi) - 1-naftalencarboxamida
Etapa (a) Preparación de ácido 6- (7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-iloxi) -1-naftoico. Se añadió en una porción Cs2C03 (23,4 g, 71,9 mmol) a una solución de ácido 6-hidroxi-l-naftoico (5,41 g, 28,7 mmol) y 6-cloro-7-deazapurina (3,68 g, 24,0 mmol) en DMSO
(47,9 ml) a TA. La mezcla resultante se calentó a 100°C y se agitó durante 14 horas. La mezcla se enfrió a TA y se neutralizó hasta un pH de 7 con HCl 6 ?. El material sólido procedió a extraerse de la solución. Toda la mezcla se centrifugó y el líquido se decantó. Al sólido se le añadió ?aHC03 acuoso saturado y la mezcla resultante se agitó durante una noche sobre una placa rotatoria. La mezcla se centrifugó de nuevo y se decantó en un matraz de 1 1. La solución se acidificó a pH neutro, se centrifugó de nuevo y se decantó. Al material sólido se le añadió EtOAc, la mezcla se centrifugó y el líquido se decantó, revelando el compuesto deseado. EM (IEN, ion pos.) m/z: 306,1 (M+l). Masa Cale, para C18H?5N03 : 305,08. Etapa (b) Preparación de cloruro de 6- (7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4-iloxi) -1-naf ollo. A una solución de ácido 6- (7H-pirrol [2, 3-d] pirimidin-4-iloxi) -1-naftoico (357 mg, 1,17 mmol) en DCM (11,7 ml) en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota DMF (2 gotas) seguido de (C0C1)2 (143 µl, 1,64 mmol). Después de agitar a TA durante 4 horas, la mezcla de reacción se convirtió en una suspensión amarilla. Se retiró una alícuota y se puso en un vial que contenía 500 µl de MeNH2 1 M. Después de 5 min, la solución resultante se analizó por EMCL, indicando la completa conversión en la metilamina y que no quedaba ácido en la mezcla de reacción. La suspensión se concentró hasta un sólido amarillo estable, que se recogió directamente para la siguiente etapa de la secuencia de reacción. Etapa (c) Preparación de N- (4- (1, 1-dimetiletil) fenil) -6- (7üT-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-iloxi) -1-naftalencarboxamida.
Se añadió THF (1,3 ml) a cloruro de 6- (7£f-pirrol [2, 3-d]pirimidin-4-iloxi) -1-naftoílo (84,0 mg, 0,259 mmol) en un matraz de fondo redondo de 10 ml, seguido de 4-t-butilanilina (62,4 µl, 0,389 mmol) y base de Hunig (45,1 AA 0,259 mmol) . La solución resultante se agitó durante 14 h y después se transfirió a un matraz de 50 ml. A esta solución se le añadieron -5 g de gel de sílice. La suspensión resultante se concentró a presión reducida. El gel de sílice impregnado se cargó en un cartucho de columna de relleno seco y la mezcla bruta se purificó por cromatografía Biotage (Hex:EtOAc) . El producto recogido se purificó de nuevo por trituración con DCM. EM (IEN, ion pos.) m/z: 437,1 (M+l). Masa Cale, para C?8H?5N03 : 436,51. Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar al procedimiento indicado en el Ejemplo 686.
C24H?8N402 394,43395,1
N- (4-metilfenil) -6- (7H- pirrol [2,3-d]pirimidin-4-iloxi) -1-naftalencarboxamida C24H?8?403 410,43 411,1
N- (4- (metoxi) fenil) -6- (7H- pirrol [2 , 3 -d] pirimidin-4 -iloxi) -1 -naf talencarboxamida 692 ¡C25HX7N502S ,451,51452,1
N- (2-metil-l, 3 -benzotiazol-5- il)-6- (7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-iloxi) -1- naftalencarboxamida 693 ¡C2 Hi4ClF3?402 ¡482,85 483,0
N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -6- (7H- pirrol [2,3-d]pirimidin-4- iloxi) -1-naftalencarboxamida |C24H18N403 ¡410,43 [411,11
N- (3- (metoxi) fenil) -6- (7H- pirrol [2,3-d]pirimidin-4-iloxi) -1 -naf tal encarboxamida |C27H24?402 |436,51|437,1|
N-(3-metil-4- (1- metiletil) fenil) -6- (7H- pirrol [2,3-d]pirimidin-4-iloxi) -1 -naf talencarboxamida 696 C2H25 503 491,55!492,2
N- (l-acetil-3,3-dimetil-2,3 dihidro-lH-indol-6-il) -6- (7H- pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4- iloxi) -1-naftalencarboxamida 697 C23H?5Cl?402 414,85 ¡415,0
N- (3 -clorofenil) -6- (7H- pirrol [2,3-d]pirimidin-4- iloxi) -1-naftalencarboxamida 698 C24H17C1?402 428, 881 429,1
N- (3-cloro-4-metilfenil) -6- (7H-pirrol [2,3-d]pirimidin-4- iloxi) -1-naftalencarboxamida
715 ¡C25H2?N4?4 (440,46(441,1 N- (3 , 5 -bis (metoxi) fenil) -6- ( H- pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-iloxi) -1- naftalencarboxamida 716 IC25H20?4O2 1408,46(409,1
N- (3, 5-dimetilfenil) -6- (7H-pírrol [2,3- d]pirimidin-4-iloxi) -1- naftalencarboxamida
P25H17F3?4O3 1478,43(479,11
N- (3- (metoxi) -5- (trifluorometil) fenil) -6- (7iT-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-iloxi) -1- naf talencarboxamida P23H14F2?4Q2 (416,39(417,01
N- (3, 5-difluorofenil) -6- (7H-pirrol [2, 3- d]pirimidin-4-iloxi) -1- naftalencarboxamida
P3oH28CIF3N6?2Í597,04¡597,2|
N- (3-cloro-2- ( (3- (dimetilamino) propil) (metil) amino) -5- (trifluorometil) fenil) -6- (7i?-pirrol [2 , 3-d] pirimidin-4-iloxi) -1- naftalencarboxamida JC30H25F3?6O3 |574,56|575,1
N- (3- ( (4-metil-l-piperazinil) carbonil) -5- (trif luorometil) fenil) -6- (7ff-pirrol [2 , 3- d] pirimidin- 4 -iloxi) -1 -naf talencarboxamida Ejemplo N- (5- (1, 1-dimetiletil) 732 3-isoxazolil) -6- ((6- (metoxi) -7- ((3- (1- piperidinil)propil) oxi) - 4-quinazolinil) oxi) -1- naftalencarboxamida
Etapa (a) Preparación de pivalato de (6-metoxi-4-oxo-7- (3-piperidin-1-il)propoxi) quinazolin-3 (4H) -íl)metilo A una solución de pivalato de (7-hidroxi-6-metoxi-4-oxoquinazolin-3 (AH) -il) metilo (2,0 g, 6,52 mmol, véase J. Med Chem., 47: 871 (2004)) y clorhidrato de 1- (2-cloropropil) piperidina (1,4 g, 8,85 mmol) en DMF (13 ml) se le añadió carbonato potásico (2,7 g, 19,59 mmol). La mezcla se calentó a 90°C durante 20 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con H20 (50 ml) . La mezcla se extrajo con
EtOAc (3 x 25 ml) y los extractos orgánicos se lavaron con
H20 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. EM (IEN, ion pos.) m/z: 432 (M+l). Masa Cale, para C3H33CN305: 431,2. Etapa (b) Preparación de 6-metoxi-7- (3-piperidin-l-il) ropoxi) quinazolina-4 (3H) -ona Disolver pivalato de (6-metoxi-4-oxo-7- (3-piperidin-l-il) propoxi) quinazolin-3 (AH) -il) metilo (1,9 g, 4,5 mmol) en una solución de amoniaco en MeOH (2 M, 45 ml) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y después se diluyó con CH2C12 (20 ml) . La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. La mezcla bruta se trituró con Et20/CH2C12 (95:5) y el precipitado se filtró y se secó al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (IEN, ion pos.) m/z: 318 (M+l). Masa
Cale, para C17H23N303 : 317,1. Etapa (c) Preparación de 4-cloro-6-metoxi-7- (3-piperidin-1-il) ropoxi) quinazolina A una solución de 6-metoxi-7- (3-piperidin-l-il) propoxi) quinazolina-4 (3ff) -ona (1,53 g, 4,82 mmol) en cloruro de tionilo (11,3 ml) se le añadió DMF (0,10 ml) . La mezcla se calentó a 80 °C durante 1,5 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se concentró al vacío y después se diluyó con CH2C12. La solución se enfrió a 0°C en un baño de hielo seguido de la adición de H20 y NaHC03 acuoso saturado para ajustar el pH de la mezcla a 8. La mezcla se extrajo con CH2C12 (3 x 25 ml) y los extractos orgánicos se lavaron con H20 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (92:8 de CH2Cl2/MeOH) , produciendo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. EM (IEN, ion pos.) m/z: 336 (M+l). Masa Cale, para C?7H22ClN302 : 335,1. Etapa (d) Preparación de ácido 6- (6-metoxi-7- (3- (piperidin- 1-il) propoxi) quinazolin-4-iloxi) -1-naftoico A una solución de ácido 6-hidrox.i-1-naftoico (0,26 g,
1,36 mmol, 1,05 equiv.) en DMSO (2 ml) se le añadió terc-butóxido potásico (0,44 g, 3,90 mmol, 3,0 equiv.). La solución se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 15 minutos. A esta solución se le añadió 4-cloro-6-metoxi-7- (3 -piperidin-1-íl) propoxi) quinazolina (0,44 g, 1,30 mmol) en DMSO (1 ml) . La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 15 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con H20 (10 ml) y se acidificó con HCl 3 N a un pH de 5. El precipitado se aisló por filtración y se secó al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido pardo claro. EM (IEN, ion pos.) m/z: 488 (M+l). Masa Cale. para C28H2gN305: 487,2. Etapa (e) Preparación de N- (5- (1, 1-dimetiletil) -3- isoxazolil) -6- ( (6- (metoxi) -7- ( (3- (1-piperidinil) ropil) oxi) -4-quinazolinil) oxi) -1-naftalencarboxamida El compuesto se preparó de acuerdo con el Ejemplo 273, etapa e, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. EM (IE?, ion pos.) m/z: 610,3 (M+l). Masa Cale, para C^H^?sOs: 609,3. Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 732.
Ejemplo N- (3-clorofenil) -6- ( (6- 734 metoxi) -7- ( (3- (4- morfolinil) propil) oxi) • 4-quinolinil) oxi) -1- naftalencarboxamida
Etapa (a) Preparación de 4-eloro-6-metoxiquinolin-7-ol A una solución de 7- (benciloxi) -4-cloro-6- metoxiquinolina (documento WO98/13350A1) (2,0 g, 6,67 mmol) en TFA (13 ml) se le añadió ácido metansulfónico (0,95 ml, 13,3 mmol) . La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con hielo/H20 y se neutralizó con NaOH 1 N frío hasta un pH de 7. El precipitado resultante se agitó durante 1 h a TA, se filtró y se secó a alto vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. EM (IEN, ion pos.) m/z: 210 ( +l). Masa Cale, para C?0H8ClNO2 : 209,0.
Etapa (b) Preparación de 4- (3 -cloropropil)morfolina A una solución de l-bromo-3 -cloropropano (3,4 ml, 34,5 mmol) en DMF (40 ml) se le añadieron carbonato potásico
(6,4 g, 69 mmol) y morfolina (2,0 ml, 23,0 mmol). La solución se agitó a TA durante 15 h y después se diluyó con
H20 (150 ml) . La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) y los extractos orgánicos se lavaron con H20 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío, dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro. EM (IEN, ion pos.) m/z: 164 (M+l) . Masa
Cale, para C7H14C1N0: 163,08. Etapa (c) Preparación de 4-cloro-6-metoxi-7- (3- orfolinpropoxi) uinolina A una solución de 4-cloro-6-metoxiquinolin-7-ol (1,0 g, 4,77 mmol) y 4- (3 -cloropropil) morfolina (0,86 g, 5,25 mmol) en DMF (9,5 ml) , se le añadió carbonato potásico (2,0 g, 14,3 mmol) . La mezcla se calentó a 90 °C durante 15 h. Después de enfriar a TA, la mezcla se diluyó con H20 (30 ml) . La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 25 ml) y los extractos orgánicos se lavaron con H20 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 5%/CH2Cl2) , produciendo los compuestos del título en forma de un sólido amarillo claro. EM (IEN, ion pos.) m/z: 337 (M+l). Masa
Cale, para C17H22C1N203 : 336,1. Etapa (d) Preparación de ácido 6- (6-metoxi-7- (3-morfolinpropoxi) uinolin-4-iloxi) -1-naftoico El compuesto se preparó de acuerdo con el Ejemplo 732, etapa d, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido pardo claro. EM (IEN, ion pos.) /z: 489 (M+l). Masa Cale, para C28H28N20g: 488,2. Etapa (e) Preparación de N- (3-clorofenil) -6- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) -1-naftalencarboxamida El compuesto se preparó de acuerdo con el Ejemplo 273, etapa e, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo claro. EM (IE?, ion pos.) m/z: 598,2 (M+l). Masa Cale, para C34H32C1?305 : 597,2.
Ejemplo N- (6- ( (6 , 7 - 735 bis(metoxi) -4- quínolinil) oxi) -1- naftalenil) -N'- (4- (metoxi) fenil) iourea
Etapa (a) Preparación de 4- (5-isotiocianatonaftalen-2-iloxi) -6,7-dimetoxiquinolina. Se añadió en una porción tiocarbonil diimidazol (108 mg, 0,606 mmol) a una solución de 6- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)naftalen-l-amina (210, 0,606 mmol) y ?Et3 (84,5 µl, 0,606) en DCM (1,52 ml) a TA. Después de 15 minutos de agitación, la EMCL y la CCF indicaron que la reacción se había completado. La mezcla bruta se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Hex:EtOAc) . EM (IE?, ion pos.) m/z: 389,0 (M+l). Masa Cale, para C18H15?03 : 388,45.
Etapa (b) Preparación de N- (6- ( (6,7-bis (metoxi) -4-quinoliniDoxi) -1-naftalenil) -N'- (4- (metoxi) fenil) tiourea.
A una solución de 4- (5-isotiocianatonaftalen-2-iloxi) -6,7-dimetoxiquinolina (27 mg, 0,070 mmol) en DCM (348 µl) a TA se le añadió 4-metoxianilina (17,2 mg, 0,140 mmol) en una porción. Después de agitar durante 14 h, la mezcla bruta se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice. EM (IE?, ion pos.) m/z: 512,1, (M+l). Masa Cale, para C?8H15?03 : 511,60. Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 735.
Ejemplo Estructura y Nombre Fórmula Masa M+H ?° Mol 736 C32H31N303S 537,68 538,2
N- (6- ( (6, 7-bí (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -1-naftalenil) N' - (4- (1,1- dimetiletil) fenil) tiourea
Ejemplo 6- ( (6,7 -bis (metoxi) -4- 739 quinolinil) (metil) amino) N- (4-clorofenil) -1- naftalencarboxamida
Etapa (a) Preparación 6- (trifluorometilsulfoniloxi) -1-naftoato de metilo A una mezcla de 6-hidroxi-l-naftoato de metilo (1,5 g, 7,4 mmol) en CH2C12 seco (100 ml) a -78°C se le añadieron diisopropiletilamina (3,8 ml, 21 mmol, Aldrich) y anhídrido trifluorometanosulfónico (1,4 ml, 8,1 mmol). La reacción se mantuvo a esta temperatura durante 1 h, momento en el que se interrumpió mediante la adición de NaHC03 sat. (50 ml) . La mezcla se calentó a temperatura ambiente y la fase acuosa se extrajo con CH2C12 (3 x 50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo pardo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (acetona al 10-30% en hexanos) , dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. EM (IEN, ion pos.) m/z: 335,3 (M+l). Masa Cale. para Etapa (b) Preparación 6-amino-l-naftoato de metilo A una solución de 6- (trifluorometilsulfoniloxi-1-naftoato de metilo (2,0 g, 6,0 mmol) en di etoxietano (10 ml) se le añadieron Pd2(dba)3 (55 mg, 0,06 mmol), 2- (diciclohexilfosfino) bifenilo (84 mg, 0,23 mmol), 3P04
(1,9 g, 8,9 mmol) y benzofenona imina (1,25 ml, 7,5 mmol).
La mezcla se calentó .a 90 °C durante 10 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió HCl 2 N (4 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 1 h. A la reacción se le añadió EtOAc (5 ml) y la mezcla se basificó a pH 14 con NaOH 6 N. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo pardo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EtOAc al 0- 25% en hexanos) , dando el compuesto del título en forma de un aceite naranja. EM (IEN, ion pos.) m/z 202,1 (M+l).
Masa Cale, para C?2H??N02: 201,22. Etapa (c) Preparación 6- (6,7-dimetoxiquinolin-4-ilamino) -1-naftoato de metilo A una mezcla de 6-amino-l-naftoato de metilo (300 mg,
1,5 mmol) y 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinolina (416 mg, 1,8 mmol) en un tubo cerrado herméticamente 20 ml se le añadió alcohol isopropílico (6 ml) y ácido trifluoroacético (287 µl, 3,7 mmol). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 90 °C durante 1 h antes de dejarse enfriar a temperatura ambiente. A la suspensión amarilla pegajosa resultante se le añadió alcohol isopropílico (6 ml) . El recipiente de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 90 °C durante 10 h. Después, la mezcla se enfrió a 0°C y se filtró. El sólido resultante se lavó bien con CH3OH frío y se secó al vacío, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. EM (IEN, ion pos . ) m/z: 389,3 (M+l). Masa Cale, para C23H2oN204: 388,42. Etapa (d) Preparación 6- (6,7-dimetoxiquinolin-4-il) (metil) amino) -1-naf oato de metilo A una suspensión de 6- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-ilamino) -1-naftoato de metilo (125 mg, 0,32 mmol) en DMF (3 ml) a 0°C se le añadió NaH (40 mg, 0,96 mmol, Aldrich) . La suspensión resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 0,5 h antes de enfriarse a 0°C y exponerse a yodometano (60 µl, 0,96 mmol) . La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, se dejó en agitación durante 1 h más antes de inactivar con NH4C1 sat. (10 ml) y se extrajo con CH2C12 (5 x 50 ml) . La fase orgánica se lavó con H20 (3 x 50 ml) y después con salmuera y se secó sobre Na2S0 . La concentración y la purificación por cromatografía sobre gel de sílice (CH3OH al 0-10% en CH2C12) proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (IEN, ion pos.) m/z: 403,3 (M+l). Masa Cale, para C24H22N204: 402,44. Etapa (e) Preparación ácido 6- (6,7-dimetoxiquinolin-4-il) (metil) amino) -1-naftoico A 6- (6 , 7-dimetoxiquinolin-4-il) (metil) amino) -1-naftoato de metilo (275 mg, 0,68 mmol) en CH30H (5 ml) se le añadió NaOH 6 N (5 ml) . La mezcla resultante se mantuvo a TA durante 10 h, momento en el que los extractos orgánicos se retiraron al vacío y la mezcla resultante se diluyó con H20 (5 ml) y se acidificó a pH 3 con HCl 2 N. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con Et20 (2 x 10 ml) , proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. EM (IEN, ion pos.) m/z : 389,4 (M+l). Masa Cale, para C23H2oN204: 388,42. Etapa (f) Preparación cloruro de 6- (6,7-dimetoxiquinolin-4-il) (metil) amino) -1-naftollo. Se hizo reaccionar ácido 6- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-il) (metil) amino) -1-naftoico (60 mg g, 0,15 mmol) con cloruro de oxalilo (55 µl, 0,60 mmol) en las condiciones del Ejemplo 421 Etapa b, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. EM (IEN, ion pos.) m/z : 388,4 (M+MeOH) . Masa Cale, para C24H2?F3N0 : 387,43. Etapa (g) Preparación 6- ( (6, 7 -bi (metoxi) -4-quinolinil) (metil) amino) -N- (4-clorofenil) -1-naftalencarboxamida. Se hizo reaccionar cloruro de 6- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-il) (metil) amino) -1-naftoílo (Etapa f, 63 mg, 0,15 mmol) con 4-cloroanilina (30 µl, 0,23 mmol) y TEA (85 µl, 0,61 mmol) en las condiciones del Ejemplo 421 Etapa c, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (IE?, ion pos.) m/z: 497,8 (M+H). Masa Cale, para C30H23Cl?2O3 :
496,98.
Ejemplo 6-((6,7- 740 bís(metoxi) -4- quinolinil) amino) - N- (4-clorofenil) -1- naftalencarboxamida
Etapa (a) Preparación de ácido 6- (6,7-dimetoxinaftalen-1-ilamino) 1-naf oico. Se hizo reaccionar 6- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-il) (metil) amino) -1-naftoato de metilo (275 mg, 0,68 mmol) en CH3OH (5 ml) con ?aOH 6 ? (5 ml) en las condiciones del
Ejemplo 739 Etapa e, dando el compuesto del título en forma de un polvo verde pálido. EM (IE?, ion pos.) m/z: 374,3
(M+l). Masa Cale, para C23H19?04: 373,40. Etapa (b) Preparación de 6- ( (6, 7-bi (metoxi) -4-quinolinil) amino) -N- (4-clorofenil) -1-naf alencarboxamida. A una solución de ácido 6- (6, 7-dimetoxinaftalen-l-ilamino) 1-naftoico (etapa a, 150 mg, 0,38 mmol), EDC (295 mg, 1,5 mmol), HOBt (208 mg, 1,5 mmol) y 4-cloroanilina (295 mg, 2,3 mmol) en DMF (8 ml, Aldrich) se le añadió TEA (650 µl, 4,6 mmol). La reacción se mantuvo a TA durante 10 h antes de verterse en H20 (20 ml) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con H20 (3 x 100 ml) y después se concentraron a presión reducida. El sólido resultante se trituró con CH2C12, dando el compuesto del título en forma de un polvo blanquecino. EM (IEN, ion pos.) m/z: 484,4 (M+l). Masa Cale, para C28H22C1N303 : 483,95. Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 740.
Ejemplo N- (6- ( (6 , 7 - 743 bis(metoxi) -4- quinolinil) oxi) -1- naftalenil) - 1H- bencimidazol-2- amina
Se añadió tiocarbonil diimidazol (113 mg, 0,65 mmol) a una solución de 6- (6, 7-dimetoxiquinolin~4-iloxi)naftalen-l-amina (150 mg, 0,43 mmol) en CH2C12 (5 ml) . Después de agitar durante 3 h, la mezcla se concentró y el residuo derivado se disolvió en MeCN (3 ml) . Se añadió una solución de 1,2-difenilamina (50 mg, 0,46 mmol) en MeCN (1 ml, Aldrich) y la mezcla se agitó durante 10 min antes de la adición de EDC (75 mg, 0,39 mmol) . La reacción se calentó a 80°C durante 0,5 h antes de enfriar a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-10% en CH2C12) , proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido castaño. EM (IEN, ion pos.) m/z: 463,2 (M+l). Masa Cale, para C28H22N403 : 462,50.
Ejemplo N- ( 6 - ( (6 , 7 - 744 bis (metoxi) -4- quinolinil)oxi) -1- naftalenil) -1,3- benzoxazol-2-amina Se añadió tiocarbonil diimidazol (113 mg, 0,65 mmol) a una mezcla de 6- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)naftalen-1-amina (150 mg, 0,43 mmol) en CH2C12 (5 ml) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 h, la mezcla se concentró y el isotiocianato derivado se disolvió en MeCN (2 ml) . Se añadió una solución de 2-aminofenol (50 mg, 0,45 mmol) en MeCN (2 ml) y la mezcla se agitó durante 48 h, momento en el que se introdujo EDC (125 mg, 0,65 mmol) . La reacción se calentó a 80 °C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión se filtró y el sólido resultante se lavó bien con MeOH para formar el compuesto del título en forma de un sólido castaño. EM (IEN, ion pos.) m/z : 464,1 (M+l). Masa Cale, para C28H2?N304: 463,48.
Ejemplo N- (6 - ( (6 , 7 - 745 bí (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -1- naftalenil) -2- piridinamina
A una solución de 6- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi)naftalen-l-amina (150 mg, 0,43 mmol), 2-cloropiridina (45 µl, 0,47 mmol) y ?aOtBu (52,0 g, 160 mmol) en dioxano (4 ml) se le añadieron Pd (dba)3 (12 mg, 0,01 mmol) y 2- (diciclohexilfosfino) -2' -4' -6' -tri-i-propil-1, 1' -bifenilo (25 mg, 0,05 mmol) . La mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (25 ml) y se vertió en ?aHC03 sat. (50 ml) . Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml) . Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo derivado se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (CH3OH al 0-10% en CH2C12) , proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. EM (IEN, ion pos.) m/z: 424,1 (M+l). Masa Cale, para C26H21N303 : 423,46. Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 745.
749 ¡CaiHsoNsOg'478,59¡479,2
6- ( (6 , 7 -bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (4- (1,1- dimetiletil) feníl) -1- naftalenamina
Ejemplo N- (7 - ( (6 , 7 - 750 bis(metoxi) -4- quinolinil) oxi) -2- naftalenil) -N'- (3- fluorofenil) urea
A una solución de 7- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) naftalen-2-amina (0,158 g, 0,45 mmol) en 20 ml de THF se le añadió isocianato de 3-fluorofenilo (0,057 ml, 0,50 mmol) . La solución se agitó durante 16 h a TA en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se concentró y el sólido bruto se trató con CH2C12. El sólido resultante se recogió por filtración al vacío y se secó al vacío, proporcionando el compuesto deseado. EM (IE?, ion pos.) m/z: 484,0 (M+l). Masa Cale, para C28H22F?3?4: 483,497.
Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar al Ejemplo 421, etapa c, omitiendo la base y usando exceso de amoniaco (en forma de una solución 0,5 M en dioxano o de una solución saturada sobre CH2C12) .
Ejemplo Estructura y Nombre Mol Masa M+H N° Formula 751 C21H16N203 ¡344,37 345,1
6- ( (7- (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -1- naf tal encarboxamida 752 ¡C28H28FN3?5 505,54 506,2
-fluoro- 6- ( (6- (metoxi) -7- ( (3- ( -morfolinil) propil) oxi) -4- quinolinil) oxi) -1- naftalencarboxamida 753 |C2oH14N202 314,34315,1
6- (6-quinoliniloxi) -1- naftalenearboxamida 754 P22Hi8N2?g 374,39 375,1
6 - ( ( 6 , 7 -bis (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -1- naftalencarboxamida
757 C22H?7N3?4 ¡387,39388,3
4- ( (5- (aminocarbonil) -2- naf talenil) oxi) -7- (metoxi) -6- quinolincarboxamida 758 C22H16EN3C 405,38 406,3
4- ( (5- (aminocarbonil) -1-fluoro- 2-naftalenil) oxi) -7- (metoxi) -6- quinolincarboxamida
Ejemplo 7- (6,7-dimetoxiquinolin~4- 759 iloxi) -N- (3- (trifluorometil) fenil) -2,3- dihidrobenzo [b] [1.4]oxazin- 4 - c arboxami da
Etapa (a) Preparación de 2 -cloro-N- (2,4-dihidroxifenil) acetamida A una solución de clorhidrato de 4-aminoresorcinol (30 g, 0,1857 mol) en CH2C12 (460 ml) se le añadió TEA (77,6 ml, 0,557 mol) a 0°C. A la mezcla resultante se le añadió gota a gota cloruro de cloroacetilo (14,78 ml, 0,1857 mol) y la solución se agitó durante 60 h a TA. El producto bruto se lavó a través de un lecho de gel de sílice con CH2C12 y se purificó por cromatografía en columna usando CH2C12 al 100% -> 25% - 50% -> 75% 90:10:1 de CH2C12 :MeOH:?H4OH. La solución se concentró al vacío, dando el compuesto del título. EM (IE?, ion pos.) m/z: 202 (M+l). Masa cale, para C8H8C1?03: 201,02. Etapa (b) Preparación de 7-hidroxi-2H-benzo [b] [1.4] oxazin-3 (AH) -ona A una solución de 2 -cloro-N- (2, 4-dihidroxifenil) acetamida (20 g, 0,0995 mol) en CH2C12 (250 ml) se le añadió lentamente hidruro sódico (7,164 g, 0,2985 mol) a TA. La mezcla resultante se agitó durante 6 h antes de que se añadiera lentamente agua (10 ml) . La solución se concentró al vacío y se purificó con cromatografía en columna usando CH2C12 al 100% -> 25% -> 40% 90 : 10 : 1 de
CH2Cl2 :Me0H :?H40H, produciendo el compuesto del título . EM
( IE?, ion pos . ) m/z : 166 (M+l) . Masa cale , para C8H7?03 :
165 , 04 . Etapa (c) Preparación de 3 , -dihidro -2 Jí-benzo [b] [1.4] oxazin-7 -ol A una solución de 7-hidroxi-2H-benzo[b] [1.4] oxazin- 3 (4H) -ona (6 g, 36,36 mmol) en THF (50 ml) se le añadió lentamente BH3-THF (150 ml, 254,54 mmol) a TA. La reacción resultante se agitó durante 4 h a 60°C antes de que se añadiera agua (5 ml) . La solución se concentró al vacío y se purificó con cromatografía en columna usando CH2C12 al
100% - 25% -> 50% 90:10:1 de CH2Cl2 :MeOH:NH4OH, produciendo el compuesto del título. EM (IEN, ion pos.) m/z: 152 (M+l).
Masa cale, para C8H9N02: 151,06. Etapa (d) Preparación de 7- (6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) - 3,4-dihidro-2flf-benzo[b] [1.4] oxazina Una solución de 3,4-dihidro-2H-benzo [b] [1.4] oxazin-7-ol (2,5 g, 16,54 mmol), carbonato de cesio (16,167, 49,62 mmol) y 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinolina (5,534 g, 24,81 mmol) en DMF (30 ml) se agitó durante 15 h a 80°C. La solución se concentró al vacío y se purificó con cromatografía en columna usando CH2C12 al 100% - 10% 90:10:1 de
CH2Cl2:MeOH:NH4OH, produciendo el compuesto del título. EM
(IEN, ion pos.) m/z: 339 (M+l). Masa cale, para C?9H?8N204:
338,13. Etapa (e) Preparación de 7- (6, 7 -dimetoxiquinolin-4-iloxi) - N- (3- (trifluorometil) fenil) -2 , 3 -dihidrobenzo [b] [1.4] oxazin- 4-carboxamida A una solución de 7- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) - 3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1.4] oxazina (50 mg, 0,1478 mmol) en
CH2C1 (1 ml) se le añadió l-isocianato-3- (trifluorometil) benceno (31 µl, 0,2217 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a TA. La solución se concentró al vacío y se purificó con cromatografía en columna usando CH2C12 al 100% - 15% 90:10:1 de CH2Cl2:MeOH:NH4OH, produciendo el compuesto del título. EM (IEN, ion pos.) m/z: 526 (M+l). Masa cale, para C27H22F3N3?5 : 525,15. Los siguientes Ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 759.
761 |C2sH22ClN305 491,93492,1
7- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (3- clorofenil) -2, 3-dihidro-4H- 1, 4-benzoxazin-4-carboxamida 762 C26H22C1?305 491 , 93 492 , 1
7- ( (6, 7-bís (metiloxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (4- clorofenil) -2, 3-dihidro-4H- 1, 4-benzoxazin-4-carboxamida C27H25N305 471,51!472, 21
7- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4- quinolinil) oxi) -N- (4-metilfenil) -2, 3-dihidro-4H- , 4-benzoxazin-4-carboxamida C27H25?3Os 471, 511 472,1
7- ( (6, 7-bís (metiloxi) -4- quinolínil) oxi) -N- (3-metilfenil) -2,3-dihidro-4H- 1 , 4-benzoxazin-4-carboxamida
Ejemplo 7- (6,7-dimetoxiquinolin-4- 779 iloxi) -N-isopropil-2, 3- dihidrobenzo [b] [1.4] oxazin- 4 - carboxamida
Etapa (a) Preparación de 7- (6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -2,3-dihidrobenzotb] [1.4] oxazina-4-carboxilato de 4-nitrofenilo A una solución de 7- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) - 3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1.4] oxazina (400 mg, 1,182 mmol) y cloroformiato de p-nitrofenilo (262 mg, 1,300 mmol) en THF
(6 ml) se le añadió gota a gota DIPEA (245 µl, 1,419 mmol) a TA. La solución se agitó durante 1 h a TA antes de que la mezcla resultante se concentrara al vacío y el compuesto del título se usó en la siguiente reacción sin purificación. EM (IEN, ion pos.) m/z: 504 (M+l). Masa cale. para C26H2iN308 : 503,13. Etapa (b) Preparación de 7- (6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) - N-isopropil-2 , 3 -dihidrobenzo [bj [1.4] oxazin-4-carboxamida A una solución de 7- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) - 2,3-dihidrobenzo [b] [1.4] oxazina-4-earboxilato de 4-nitrofenilo (190 mg, 0,3777 mmol) en THF (4 ml) se le añadió isopropilamina (321 µl, 3,777 mmol) a TA. La reacción se agitó durante 1 h a TA antes de que la mezcla resultante se concentrase al vacío y se purificase por cromatografía en columna usando CH2C12 al 100% -> 10% - 20%
90:10:1 de CH2C12 :MeOH:?H4OH, produciendo el compuesto del título. EM (IE?, ion pos.) m/z: 424 (M+l). Masa cale, para
C23H25?305: 423,18 Ejemplo HJ 7 - (6, 7 -dimetoxiquinolin-4- 780 iloxi) -2 , 3- dihidrobenzo [b] [1.4] oxazin- 4 -carboxamida
Preparación de 7- (6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -2,3-dihidrobenzo [b] [1.4] oxazin-4-carboxamida A una solución de 7- (6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -3, 4-dihidro-2H-benzo[b] [1.4] oxazina (100 mg, 0,2955 mmol) en tolueno (2 ml) se le añadió isocianato de-tricloroacetilo (39 µl, 0,325 mmol) a TA. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 h a 60°C. La solución se enfrió a TA y se añadió HCl al 10%/H2O (5 ml) . La solución se concentró al vacío y se purificó con cromatografía en columna usando CH2C12 al 100% -> 10% - 20% - 30% 90:10:1 de CH2Cl2 :MeOH:NH4OH, produciendo el compuesto del título. EM (IEN, ion pos.) m/z: 382 (M+l). Masa cale, para C20H1gN3O5: 381,13.
Ejemplo 7-(6,7- 781 dimetoxiquinolin-4- iloxi) -N- (isoxazol-3- il) -2 , 3-dihidrobenzo [b] [1.4] oxazin-4- carboxamida Etapa (a) Preparación de isoxazol-3-ilcarbamato de 4-nitrofenilo Una solución de 3-aminoisoxazol (220 µl, 2,973 mmol) y cloroformiato de p-nitrofenilo (659 mg, 3,271 mmol) en THF (8 ml) se agitó durante 15 min a TA antes de que la solución se concentrase al vacío. El compuesto del título se usó inmediatamente en la siguiente reacción sin purificación adicional. EM (IEN, ion pos.) m/z: 250 (M+l). Masa cale, para C?oH7N305: 249,18. Etapa (b) Preparación de 7- (6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -N- (isoxazol-3-il) -2, 3-dihidrobenzo [b] [1.4] oxazin-4-c rboxamida A una solución de 7- (6 , 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) - 3,4-dihidro-2H-benzo[b] [1.4] oxazina (100 mg, 0,2955 mmol) y isoxazol-3-ilcarbamato de 4-nitrofenilo (294 mg, 1,182 mmol) en CH2C12 (3 ml) se le añadió DIPEA (269 µl, 2,069 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó a 35 °C durante 15 h antes de que la solución se concentrase al vacío y se purificase con cromatografía en columna usando EtOAc al 100% - 10% -> 30% - 50% 19:1 de EtOAc :MeOH, produciendo el compuesto del título. EM (IE?, ion pos.) m/z: 449 (M+l). Masa cale, para C23H20?4O6: 448,44. Los siguientes compuestos se prepararon de . manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 781.
Ejemplo N- (3-clorofenil) -6- (4- 783 piridiniloxi) -1- nafta1enearboxamida
Etapa (a) Preparación de ácido 6- (piridin-4-iloxi) -1-naftoico A una solución de ácido 6-hidroxi-l-naftoico (2 g, 10,6 mmol) en DMSO (5 ml) se le añadió Cs2C03 (14 g, 42,4 mmol) y se agitó a TA durante 10 min. Se añadió en una porción clorhidrato de 4-cloropiridina (1,9 g, 12,7 mmol) y la mezcla de reacción calentó a 140 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se diluyó con agua y se llevó a pH 5 usando HCl 6 ?, momento en el que se extrajo un precipitado pardo. El sólido se filtró y se aclaró con agua y hexanos, produciendo el compuesto del título. Etapa (b) Preparación de cloruro de 6- (piridin-4-iloxi) -1-naftollo Este compuesto se preparó de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 273 Etapa (a) . Etapa (c) Preparación de N- (3 -clorofenil) -6- (4-piridiniloxi) -1-naftalencarboxamida Se suspendió cloruro de 6- (piridin-4-iloxi) -1-naftoílo (50 mg, 0,18 mmol) en CH2Cl2 y se añadió NaHC03 sólido (exceso) . La mezcla se sometió a atmósfera de nitrógeno, se añadió 3-cloroanilina (18,6 µl, 0,18 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con CHC13 y agua (usando calor para disolver los sólidos) y la fase orgánica se lavó adicionalmente con salmuera, se secó con Na2S0 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó en CH2Cl2/hexanos , dando el compuesto del título en forma de un sólido pardo. EM (IEN ion pos.) m/z: 375,1 (M+H). Cale, para C22H15CIN2O2 - 374,82.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 783 y se purificaron por cromatografía en columna y/o cristalización.
791 C2 H24?2?2 396,48 397,1
N- (3-metil-4-(l- metiletil) fenil) -6- (4- piridiniloxi) -1- na f t al ene arboxami da 792 C24H2Q?202 368,43 369,1
N- (3, 4-dimetilf enil) -6- (4- piridiniloxi) -1- naf talencarboxamida
793 C23H?5F3?2?2 408 , 37 409 , 1
6- (4 -piridiniloxi ) -N- (4 - ( trif luorometil) fenil) -1- naf tal encarboxamida 794 C23H14ClF3?2?2 442,82 443,1
N- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) -6- (4-piridiniloxi) -1- naftalencarboxamida
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 783 etapa c.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 783, Etapa c, usando 1,5-1,8 equiv. amina.
Ejemplo 6- ( (6,7-bisímetiloxi) 801 4-quinolinil) oxi) -5- f luoro-N-fenil-1- na talencarboxamida
Etapa (a) Preparación de 6-hidroxi-l-naftoato de metilo A una solución enfriada de ácido 6-hidroxi-l-naftoico (TCI America) (50 g, 0,27 mmol) en metanol (500 ml) se le añadió lentamente cloruro de tionilo (29 ml, 0,40 mmol) . La temperatura se mantuvo de 15 a 30°C. La mezcla de reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante una noche. El disolvente se concentró al vacío y el residuo se destiló azeotrópicamente con benceno. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido rosa.
Etapa (b) Preparación de 5-fluoro-6-hidroxi-1-naftoato de metilo A una solución agitada de 6-hidroxi-l-naftoato de metilo (25 g, 123,8 mmol) en acetonitrilo anhidro (130 ml) se le añadió SelectFluor (45 g, 127,5 mmol) y el recipiente de reacción se cerró herméticamente (tubo cerrado herméticamente) . La mezcla de reacción se calentó a 85 °C durante 3 d. La mezcla de reacción se dejó enfriar a TA, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y después con salmuera, se secó con Na2S04, se filtró y se evaporó. La mezcla se purificó por cromatografía en columna usando cloruro de metileno como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido castaño. Etapa (c) Preparación de ácido 5-fluoro-6-hidroxi-l-naftoico Se disolvió hidróxido sódico (116 g, 2,9 mol) en 100 ml de agua y se añadió a una solución de 5-fluoro-6-hidroxi-1-naftoato de metilo (8,56 g, 38,9 mmol) en metanol
(200 ml) . La mezcla se calentó a reflujo a 80 °C durante 2 h. La mezcla se dejó enfriar a TA y después se vertió en
HCl 6 N en hielo. El pH se ajustó a 3, dando un sólido púrpura/rosa fino. El compuesto del título se aisló por centrifugación (con algunas sales) . Etapa (d) Preparación de ácido 6- (6,7-dimetoxiquinolin-4- iloxi) -5-fluoro-l-naftoico A una solución de ácido 5-fluoro-6-hidroxi-l-naftoico
(1 g, 4,87 mmol) en DMSO (5 ml) se le añadió en una porción
Cs2C03 (4,75 g, 14,61 mmol). La mezcla se agitó a TA 10 min. A la suspensión se le añadió 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina (1,09 g, 4,87 mmol) y la mezcla calentó a 140 °C durante una noche. La mezcla se dejó enfriar a TA, el pH se ajustó a 7 y el sólido resultante se filtró y se aclaró con agua. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido castaño. Etapa (e) Preparación de cloruro de 6- (6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -5-fluoro-1-naftollo Una suspensión de ácido 6- (6, 7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) -5-fluoro-1-naftoico (1,23 g, 3,12 mmol) en cloruro de tionilo (3 ml, exceso) se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se destiló azeotrópicamente con tolueno (x 2) , dando el compuesto del título en forma de un sólido pardo. Etapa (f) Preparación de 6- ( (6, 7-bis(metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-f luoro-N-fenil-1-naftalencarboxamida El compuesto del título se preparó de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo MHP-1 (c) . El producto se purificó por cromatografía en columna. EM (IE? ion pos.) m/z: 469,0 (M+H). Cale, para C28H2iF?2?- 468,48. Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 801 y se purificó por cromatografía en columna y/o cristalización.
Ejemplo Formula N° Estructura y Nombre Mol Masa M+H
802 C25H3F 2?5 450 , 46 451 , 0
6- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4- quinolinil) oxi) -5- f luoro-N- (2- (metiloxi) etil) -1- naftalencarboxamida 803 C25H2?F?2?4 432,44 433,0
6- ( (6, 7-bi (metiloxi) -A- quinolinil) oxi) -N- ciclopropil-5-fluoro-1- naftalencarboxamida C28H oF 204 486,47 487,1
6- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-f luoro-N- (3 -fluorofenil) -1- naf t al ene arboxami da 028H2QF2?204 486,47 487,1
6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-f luoro-N- (4 -fluorofenil) -1- naf tal ene arboxami da 812 C23H?9F?204 406,41 407,1
6- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4- quinolinil) oxi) -5-fluoro-N- metil-1-naf talencarboxamida 813 C25H18F?3?5 459,43 460,1
6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4- quinolinil) oxi) -5-f luoro-N- (3-isoxazolil) -1- naf alencarboxamida
Ejemplo N- (4-clorofenil) -5- 816 fluoro-6-((6- (metiloxi) -7- ( (3- (4- morfolinil) propil) oxi) -4- quinolinil) oxi) -1- naftalencarboxamida
Etapa (a) Preparación de ácido 5-fluoro-6- (6-metoxi-7- (3-morfolinpropoxi) quinolin-4-iloxi) -1-naftoico En un tubo para microondas, se agitaron ácido 5-fluoro-6-hidroxi-1-naftoico (300 mg, 1,48 mmol) y Cs2C03 (1,45 g, 4,44 mmol) en DMSO (1,5 ml) durante 3 min a TA. Se añadió 4-cloro-6-metoxi-7- (3-morfolinpropoxi) quinolina (500 mg, 1,48 mmol) y el recipiente se cerró herméticamente. La mezcla se sometió a microondas (Personal Chemistry) a 160 °C durante 15 min y después durante 30 min. El recipiente se abrió y la mezcla se agitó con una espátula, se cerró herméticamente de nuevo y se calentó durante 5 minutos más . La mezcla de reacción se llevó a -pH 7 con HCl 1 ? y se evaporó. El sólido residual se recogió en MeOH, se filtró y se evaporó. Después, el sólido se recogió en una mezcla de CH2Cl2/MeOH y se filtró. El filtrado se evaporó a sequedad y se trituró con acetato de etilo/hexanos y el compuesto del título se recogió en forma de un sólido amarillo.
Etapa (b) Preparación de N- (4-clorofenil) -5-fluoro-6- ( (6- ( etiloxi) -7- ((3- (4-morfolinil)propil) oxi) -4- quinolinil)oxi) -1-naftalenearboxamida El compuesto del título se preparó de manera similar al Ejemplo 421, Etapas b y c. EM (IE? ion pos.) m/z: 616,1 (M+H). Cale, para C34H31C1F?305- 616,08. Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 816
818 C34H3?ClF?305 616,0 616,1
N- (3-clorofenil) -5- fluoro-6- ( (6- (metiloxi) 7- ((3- (4- morfolinil) ropil) oxi) - 4-quinolinil) oxi) -1- naftalencarboxamida
Ejemplo 4-((5- 819 ( (eiclopropilamino) carbonil) 2-naftalenil) oxi) -7- (metiloxi) -6- quinolincarboxamida
Etapa (a) Preparación de 4-cloro-7-metoxiquinolin-6-carboxamida. La síntesis de este compuesto sigue el procedimiento descrito en la siguiente patente (patente ?° WO 00/050405, Solicitud ?° WO 2000-GB579) . Etapa (b) Preparación de ácido 6- (6-carbamoil-7-metoxiquinolin-4-iloxi) -1-naftoico.
El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 801, Etapa d. Etapa (c) Preparación de cloruro de 6- (6-carbamoil-7-metoxiquinolin-4-iloxi) -1-naf ollo El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 801, Etapa e. Etapa (d) Preparación de 4-((5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-naftalenil) oxi) -7- (metiloxi) -6-quinolincarboxamid . El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 273, Etapa e. EM (IEN ion pos.) m/z: 469,0 (M+H). Cale, para C28H2?FN204- 468,48. Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 819, Etapa d.
Ejemplo 4-((5- 821 ( (ciclopropilamino) carboníl) 2 -naftalenil) oxi) -N-metil-7 - (metiloxi) -6- quinolincarboxamida
Etapa (a) Preparación de 4-cloro-7-metoxi -N-metilquinolin- -carboxamida. La síntesis de este compuesto sigue el procedimiento descrito en la siguiente patente (patente ?° WO 00/050405, Solicitud ?° WO 2000-GB579) . Etapa (b) Ácido 6- (7-metoxi-6- (metilearbamoil) quinolin-4- iloxi) -1-naf oico. El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 801, Etapa d. Etapa (c) Preparación de 4-((5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-naftalenil) oxi) -N-metil-7 - ( etiloxi) -6-quinolincarboxamida. El compuesto del título se sintetizó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 273, Etapa e. Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 821.
Ej emplo] Estructura y Nombre Fórmula Masa M+H
Nc Mol 822 C26H25N305 459,5 460,2
N-metil-7- (metiloxi) -4- ( (5- ( ( (2- (metiloxi) etil) amino) carbonil) - 2-naftalenil) oxi) - 6-quinolincarboxamida 823 |C25H23 305 445, 47¡ 446,1
7- (metiloxi) -4- ( (5- ( ( (2- (metiloxi) etil) amino) carbonil) - 2-naftalenil) oxi) -6- quinolincarboxamida
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 120 y se purificaron por cromatografía en columna y/o cristalización .
18471 C28H21CI?2O41484,941485,11
N- (6- ( (6, 7-bí (metiloxi) -4- quinolinil) oxi) -1-naf talenil) clorobenzamida 18481 C28H2?Cl?204 ¡484,94 .485,11
N- (6- ( (6,7-bís(metiloxi) -4- quinolinil) oxi) -1-naftalenil) -2- clorobenzamida
U349 C28H21FN2?4 1468, 481469, 1|
N- (6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4- quinolinil) oxi) -1-naftalenil) -2- fluorobenzamida 850 C32H3o?2?4 506,6 507, 4
N- (6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4- quinolinil) oxi) -1 -naftalenil) -4- (1, 1-dimetiletil) benzamida 85?T C2gH?F3?2?4518, 49| 519,3
N- (6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4- quinolinil) oxi) -1-naftalenil) -A- (trifluorometil) benzamida 852 C29H24 2?5 480,52 481,3
N- (6- ( (6, 7 -bis (metiloxi) -4- quinolinil) oxi) -1-naf talenil) -3- (metiloxi) benzamida
C28H20Cl2 2O 519,38521,4
N- (6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4- quinolinil)oxi) -1-naf talenil) 2 , 3 -diclorobenzamida C gH2N20c 480,52: 481,1
N- (6- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -1-naf talenil) -4- (metiloxi) benzamida 2 H2 F3 2?4 518,49 519,3
N- (6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -1-naftalenil) -3- (trifluorometil) benzamida Ejemplo 856 6- (piridin-4- iloxi) aftalen-1-amina
Preparación de 6- (piridin-4-iloxi) naftalen-1-amina El compuesto del título se preparó de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 120 Etapa a. Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 120 Etapa b.
858 |C22H?5ClN202'374,821375,0
3 -cloro-N- (6- (4-piridiniloxi) - 1-naftalenil) benzamida
Ejemplo 859 6- ( (7- (metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- fenil- 1-naftalencarboxamida
Etapa (a) Preparación de 7-metoxiquinolin-4-ol A una solución de 1- (2-amino-4-metoxifenil) etanona [J Med Chem, 32 (4): 807-826 (1989)] (7,32 g, 44,3 mmol) en dioxano (150 ml) se le añadió ?aOt-Bu (9,8 g, 102 mmol) y se agitó a TA durante 30 min. El color cambió de verde lima a verde oscuro. Se añadió formiato de etilo (23,64 ml, 292 mmol) con 20 ml más de dioxano. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h, después de lo cual la mezcla se vertió en agua (20 ml) y el pH se ajustó a 7 con HCl 2 ?. La solución se evaporó un poco. El sólido rojo se filtró y se aclaró con agua. El sólido se trituró con 1:1 de EtOAc : hexanos y después se filtró, dando el compuesto del título en forma de un sólido pardo. Etapa (b) Preparación de 4-cloro-7-metoxiquinolina A una solución de POCl3 (11 ml, exceso) se le añadió 7-metoxiquinolin-4-ol (1,87 g, 10,67 mmol) y se calentó de TA a 90 °C. La mezcla se dejó enfriar a TA, se concentró al vacío y se enfrió en un baño de hielo durante el ajuste lento a pH 7 alternando con hielo y NaOH 1 N. El sólido se filtró y se aclaró con agua. El compuesto del título se aisló en forma de un sólido castaño. Etapa (c) Preparación de ácido 6- (7-metoxiquinolin-4-iloxi) -1-naftoico El compuesto del título se preparó de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 760 etapa (d) . Tratamiento: La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite® usando 95:5:0,5 de (CH2C12:MeOH:Ácido acético) como eluyente y se concentró al vacío antes de ajustar el pH. Etapa (d) Preparación de cloruro de 6- (7-metoxiquinolin-4-iloxi) -1-naftoílo El compuesto del título se preparó de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 273. Etapa (e) Preparación de 6- ( (7- (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N-fenil-1-naftalencarboxamida El compuesto del título se preparó de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 783 Etapa (c) . EM
(IE? ion pos.) m/z: 421,0 (M+H). Cale, para C27H2o 203 - 420,46.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 859 y se purificaron por cromatografía en columna y/o cristalización .
862 C24H2o?2?3 384,43 385,1
N-ciclopropil-6- ( (7- (metiloxi) -4- quinolinil) oxi) -1- naf talencarboxamida 863 C24H?7?303S 427,48 428,0
6- ( (7- (metiloxi) -4- quinol inil) oxi) -N- (1,3- tiazol-2-il) -1- naf talencarboxamida
Ejemplo 7- ( (6,7-bís(metiloxi) - 864 4-quinolinil) oxi) -N- (4- clorofenil) -4- quinolincarboxamida
Etapa (a) Preparación de 7- etoxiquinolin-4-carboxilato de metilo Los siguientes reactivos se pusieron en una cubierta de vidrio dentro de una bomba Parr: 4-cloro-7-metoxiquinolina (2 g, 10,33 mmol), Pd(OAC)2 (225 mg, 1,0 mmol), 1,3-difenilfosfinpropano [DPPE] (618 mg, 1,55 mmol), DMF (15 ml) , MeOH (3 ml) y TEA (2,87 ml, 20,66 mmol) y el recipiente se cerró herméticamente. El recipiente se presurizó a 344,737 kPa (50 psi) de CO y se agitó a 70°C (temperatura interna) durante 19 h. El recipiente se dejó enfriar a TA, se abrió cuidadosamente y los contenidos se transfirieron a un matraz de fondo redondo y se concentraron al vacío. Al sólido residual se le añadió una solución 2:1 de EtOAc :hexanos y el sólido se filtró (y se desechó) . El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna usando una mezcla de EtOAc/hexanos como eluyente. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido amarillo. Etapa (b) Preparación de ácido 7-hidroxiquinolina-4-carboxílico A una solución enfriada (0CC) de 7-metoxiquinolin-4-carboxilato de metilo (378 mg, 1,74 mmol) en CH2C12 se le añadió BBr3 (9 ml, exceso) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a TA. Después de 4 días, la mezcla se vertió en hielo y el sólido amarillo se recogió en forma del compuesto del título. Etapa (c) Preparación de ácido 7- (6,7-dimetoxiquinolin-4-iloxi) quinolina- -carboxilico El compuesto del título se preparó de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 783 etapa (a) usando ácido 7-hidroxiquinolina-4-carboxílico como reactivo . Etapa (d) Preparación de 7- ( (6,7-bis(metoxi) -4- quinolinil) oxi) -N- ( -clorofenil) -4-quinolincarboxamida El compuesto del título se preparó de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 357. EM (IE? ion pos.) m/z: 486,1 (M+H). Cale, para C27H2oCl?3?4 - 485,92. Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 864 y se purificaron por cromatografía en columna y/o cristalización.
Ejemplo 867 6- ( (6, 7 -bis{metoxi) -A - quinazolinil) oxi) -N- fenil-1- naftalencarboxamida
Etapa (a) Preparación de ácido 6- (6,7-dimetoxiquinazolin-4- iloxi) -1-naftoico El compuesto del título se preparó de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 477 Etapa (a) usando 4-cloro-6, 7-dimetoxiquinazolina como reactivo y K2C03 como base. Etapa (b) Preparación de 6- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4- quinazoliniDoxi) -N-fenil-1-naftalencarboxamida El compuesto del título se preparó de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 357. EM (IE? ion pos.) m/z: 452,1 (M+H). Cale, para C27H2??3?4 - 451,48.
Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en 867 y se purificaron por cromatografía en columna y/o cristalización.
E j emplo Estructura y Nombre ¡Fórmula Molí Masa M+H
872 C24H23?30s 433,46, 1434,1
6- ((6 , 7 -bis (metiloxi) -4- quinazolinil) oxi) -N- (2- (metiloxi) etil) -1- naftalencarboxamída 873 C22H 9?30 389,40; 1390,1
6- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4- quinazolinil)oxi) -N-metil-1- naftalencarboxamida
? j emplo 6- ( (6, 7 -bis(metiloxi) -4 - 875 quinazolinil) amino) -N- fenil-1- naf talencarboxamida
Etapa (a) Preparación de 6- (6,7-dimetoxiquinazolin-4- ilamino) -1-naftoato de metilo Los siguientes reactivos se combinaron en un matraz y se pusieron en un baño de aceite a TA que después se calentó a 90 °C: 4-Cloro-6, 7-dimetoxiquinazolina (954 mg, 4,24 mmol), 6-amino-1-naftoato de metilo (857 mg, 4,24 mmol) , TFA (098 ml, 12,7 mmol) e isopropanol (12 ml) . La reacción se realizó antes de que el baño alcanzara la temperatura deseada. La mezcla se diluyó con agua y se levó a pH básico con NaOH 6 N. El sólido se filtró y se aclaró con agua y Et20. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido rosa. Etapa (b) Preparación de ácido 6- (6,7-dimetoxisuinazolin-4- ilamino) -1-naftoico Se agitó 6- (6, 7-dimetoxiquinazolin-4-ilamino) -1- naftoato de metilo (500 mg, 1,28 mmol) con NaOH 6 N (10 ml) y MeOH (10 ml) a 70 °C durante 3 h. La mezcla se vertió en HCl 6 N/hielo y el pH se ajustó a 7. El sólido se recogió y se aclaró con agua, se agitó con MeOH (5 ml) y se filtró de nuevo. El compuesto del título se obtuvo (bruto) en forma de un sólido amarillo. Etapa (c) Preparación de 6- ( (6,7 -bi (metiloxi) -4- quinazolinil) amino) -N- fenil-1-naf alencarboxamida El compuesto del título se preparó de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 357. EM (IE? ion pos.) m/z: 451,1 (M+H). Cale, para C27H22?4?3 - 450,49. Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 875 y se purificó por cromatografía en columna y/o cristalización.
Ejemplo N- (4-clorofenil) -6- (4- 880 quinoliniloxi) -1- naftalencarboxamida
Etapa (a) Preparación de ácido 6- (quinolin-4-iloxi) -1-naftoico El compuesto del título se preparó de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 801 Etapa (d) . Etapa (b) Preparación de cloruro de 6- (quinolin-4-iloxi) -1-naftoílo El compuesto del título se preparó de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 273 Etapa (a) . Etapa (c) Preparación de N- (4-clorofenil) -6- (4-quinoliniloxi) -1-naftalencarboxamida El compuesto del título se preparó de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 783 Etapa (c) . EM (IE? ion pos.) m/z: 425,1 (M+H). Cale, para C26H?7Cl?2?2 -424,88. Los siguientes ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 880 y se purificaron por cromatografía en columna y/o cristalización.
Ejemplo Estructura y Nombre Formula PM Cale. M+H ?° 881 C2H18N2?2 390,44 ,391,1
N-fenil-6- (4-quinoliniloxi) -1- naf talencarboxamida
C23H2oN20; 372,42 373,2
N- (2- (metiloxi) etil) -6- (4- quinoliniloxi) -1- naftalencarboxamida p23H?8?2?2 354,41 355,2
N-ciclopropil-6- (4- quinoliniloxi) -1- naftalencarboxamida 1C25H17?3OJ 391,43 392,1
N-*(^3-Vpiridinil) -6- (4- quinoliniloxi) -1-
Ejemplo N- (6- ( (6, 7 -bis(metiloxi) -4- 886 quinolinil) oxi) -1- naftalenil)bencenosulfonamida
Se disolvieron 6- (6, 7-dimetoxiquinolin-4- iloxi) naftalen-1-amina (50 mg, 0,144 mmol) y cloruro de cloruro de bencenosulfonilo (25 mg, 0,144 mmol) en piridina ( 0 , 6 ml) y después se agitaron a TA durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El material bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH del 2% al 4% en DCM), dando N- (6- ( (6, 7-bí (metiloxi) -4- quinolinil) oxi) -1-naftalenil) bencenosulfonamida en forma de un sólido castaño. EM (IEN ion pos.) m/z: 487,1 (M+H). Cale, para C27H22N2O5S - 486,55. Los siguientes Ejemplos se prepararon de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 890.
Ejemplo Estructura y Nombre ¡Fórmula Molí Masa M+H
Nc 887 ¡C27H21FN2O5S 504,54 505,1
N- (6- ( (6, 7 -bis (metiloxi) -4- quinolinil) oxi) -1-naftalenil) -2- fluorobencenosulfonamida 888 C27H2?Cl?20sS 520,99 521,4
N- (6- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4- quinolinil) oxi) -1-naftalenil) -4- clorobencenosulfonamida 889 C27H2iFN205S 504,541505,2
N- (6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4- quinolinil) oxi) -1 -naf talenil) -4- fluorobencenosulf onamida 890 C2gH25?304S 475,566¡ 476,2
N-metil-4- ( (5- ( ( (A- (1- metiletil) fenil) sulfonil) amino) - 2-naftalenil) oxi) -2- piridincarboxamida
891 'C23H18C1N304S| 7,931| & 8,1
4-((5-(((4- clorofenil) sulfonil) amino) -2- naftalenil) oxi) -N-metil-2- piridincarboxamida 892 C 2H?8?4?4S 434,474 435,2
N-metil-4- ( (5- ( (3- piridinilsulfonil) amino) -2- naftalenil) oxi) -2- piridincarboxamida
Ejemplo 4-cloro-N-(6- (1H- 893 pirazol [3,4-b]piridin-4- iloxi) -1- naftalenil)benzamida
Etapa (a) Preparación de 4-yodo-liT-pirazol [3, 4-b] piridina.
Una solución 1 M de hidrazina en tetrahidrofurano (150 ml) se añadió lentamente a 2-fluoro-4-yodopiridin-3-carboxaldehído (10 g, 39,84 mmol), dando una solución transparente . La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío y el sólido restante se trituró con DCM, dando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (8 g) . El filtrado de DCM también se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío. El material bruto se purificó por trituración con DCM, dando más 4-yodo-liT-pirazol [3 , 4-b] piridina en forma de un sólido amarillo. EM (IEN, ion pos.) m/z: 245,9 (M+l). Etapa (b) Preparación de 6- (lH-pirazol [3,4-b]piridin-4-iloxi) aftalen-1-amina. Se disolvió 5-aminonaftalen-2-ol (356 mg, 2,24 mmol) en DMF (2,5 ml) y después se enfrió a 0°C. Se añadió lentamente hidruro sódico (94 mg) y la agitación se continuó durante 15 min a 0°C. Después, se añadió lentamente 4-yodo-lff-pirazol [3, 4-b] piridina (274 mg, 1,12 mmol) y la reacción se calentó a 100 °C durante 16 h, seguido de 4,5 h a 120 °C. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc y después se lavó con agua, NaOH acuoso 1 N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, dando 6- (lH-pirazol [3,4-b]piridin-4-iloxi) naftalen-1-amina en forma de un sólido pardo. EM (IEN, ion pos.) m/z: 277,1 (M+l). Etapa (c) Preparación de 4 -cloro-N- (6- (IH-pirazol [3,4-b] piridin-4-iloxi) -1-naftalenil) benzamida. Se disolvieron 6- (IH-pirazol [3 ,4-b]piridin-4-iloxi)naftalen-l-amina (25 mg, 0,09 mmol) ácido 4-clorobenzoico (16 mg, 0,10 mmol) y TBTU (35 mg, 0,108 mmol) en DMF (0,75 ml) . Después, se añadió base de Hunig (18 mg, 0,14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. A la reacción se le añadieron más ácido 4-clorobenzoico (6 mg, 0,036 mmol) y TBTU (12 mg, 0,036 mmol) y la agitación se continuó durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo pardo oscuro restante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH del 0% al 2% en DCM), produciendo 4 -cloro-N- (6- (lH-pirazol [3 , 4-b]piridin-4-iloxi) -1-naftalenil) benzamida en forma de un sólido blanquecino . EM (IE?, ion pos.) m/z: 415,0 (M+l). EM (IE? ion pos.) m/z: 415,0 (M+H). Cale, para C23H15C1?402 -414,85. El siguiente ejemplo se preparó de manera similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 114.
Ejemplo ácido 6- (6-metoxi-7- (3- 895 (piperidin-1- il)propoxi) quinolin-4- íloxi) -1-naftoico
Etapa (a) Preparación de 4-cloro-7- (3-cloropropoxi) -6-metoxi uinolina A una solución de 4-cloro-6-metoxiquinolin-7-ol (5,7 g, 0,027 mol) y l-bromo-3-cloropropano (13,2 ml, 0,14 mol) en DMF (150 ml) se le añadió carbonato potásico (30 g, 0,27 mol) . La mezcla se agitó a TA durante 20 h. La mezcla se concentró al vacío y después se diluyó con H20 (100 ml) . La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos se lavaron con H0 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró al vacio. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 5%/CH2Cl ) , produciendo los compuestos del título en forma de un sólido amarillo claro.
EM (IEN, ion pos.) m/z: 286 (M+l). Masa Cale. para C13H13C12N02 : 285,0. Etapa (b) Preparación de -cloro-6-metoxi-7- (3- (piperidin-1-il) propoxi) quinolina A una solución de 4-cloro-7- (3-cloropropoxi) -6-metoxiquinolina (3,1 g, 0,0108 mol), Nal (2,4 g, 0,0162 mol) y carbonato potásico (7,5 g, 0,054 mol) en DMF (100 ml) se le añadió piperidina (6,4 ml, 0,065 mol). La mezcla se calentó a 70°C durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío y después se diluyó con H20 (100 ml) . La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml) y los extractos orgánicos se lavaron con H20 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre
MgS04, se filtró y se concentró al vacío. El- residuo resultante se purifico por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 7, 5%/CH2Cl2) , produciendo los compuestos del título en forma de un sólido amarillo claro.
EM (IEN, ion pos.) m/z 335 (M+l). Masa Cale, para
C18H23C1N202: 334,1.
Etapa (c) Preparación de ácido 6- (6-metoxi-7- (3- (piperidin-l-il)propoxi) uinolin-4-iloxi) -1-naftoico El compuesto se preparó de acuerdo con el Ejemplo 732, etapa d, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido pardo claro. EM (IEN, ion pos.) m/z 487 (M+l). Masa Cale, para C29H30N2O5: 486,2. 900) Se preparó ácido 6- (6-metoxi-7- (3-pirrolidinopropoxi) quinolin-4-iloxi) -1-naftoico de manera similar al Ejemplo 899. 901) Se preparó ácido 6- (7- (benciloxi) -6-metoxiquinolin-4-iloxi) -1-naftoico usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 732, Etapa d: Los siguientes compuestos se prepararon mediante los procedimientos descritos anteriormente :
E j emplo Formula N° Estructura y Nombre Mol Masa M+H
896 C35H33F2N3Og 629 630
- fluoro-N- (5-fluoro-6- ( (6- (metoxi)-7- ( (3- (4- orfolinil) propil) oxi) -4- quinolinil) oxi) -2- naftalenil) -2- (metoxi) benzamida 897 C31H34F?305 547 548
N- (5-fluoro-6- ( (6- (metoxi) - 7-((3-(4- morfolinil) propil) oxi) -4- quinolinil) oxi) -2- naftalenil) butanamida 898 C3QH3O 4?405 602 603
N- (5-f luoro- 6- ( (6- (metoxi) - 7-((3-(4- morfolinil) propil) oxi) -4- quinolinil) oxi) -2- naftalenil) -N'- (2,2,2- trif luoroetil) urea 899 C32H37F?4?5 576 577
N- (5-fluoro-6- ( (6- (metoxi) - 7- ((3- temor f olinil) propil) oxi) -4- quinolinil) oxi) -2- naf talenil) -N'- (2- metilpropil ) urea
C32H3oFN306S 603 604
N- (5-fluoro-6- ( (7- ( ( (222) -2- hidroxi-3- (4- morfolinil) propil) oxi) -6- (metoxi) -4-quinolinil) oxi) - 2 -naftalenil) -3 - t iof encarboxamida C32H3oFN3OgS 603 604
N- ( 5-f luoro-6- ( (7- ( ( (2S) -2- hidroxi-3 - (4- morfolinil) propil) oxi) -6- (metoxi) -4-quinolinil) oxi) • 2-naftalenil) -3- tiofencarboxamida Otros compuestos incluidos en esta invención se muestran a continuación en las Tablas 3-6. Tabla 3
Ne R 140. 4-CF3-fenilo 141. 4- fluorofenilo 142. 3 -CF3 -fenilo 143. 3 -clorofenilo 144. 4-cloro-3-metilfenilo 145. 4-F-3-CF3-fenilo 146. 2-piridilo 147. 3 -isoxazolilo 148. 2-tiazolilo 149. ciclopropilo 150. metoxietilo 151. H 152. metilo Tabla 4
N£ R 153. 4-Cl-fenilo 154. 4 - fluorofenilo 155. -CF3- fenilo 156. 2-piridilo 157. 3-isoxazolilo 158. 2-tiazolilo 159. ciclopropilo 160. metoxietilo 161. H 162. metilo
Tabla 5
Ne R 163. 3 -CH3 -fenilo 164. 4-clorofenilo 165. 3-CF3-fenilo 166. 4-F-3-Cl-fenilo 167. fenil -NH- 168. 4 -metilf enilamino
Tabla 6
Tabla 6
Tabla 6
Tabla 6
Preparación de- 6 -cloro-NA (3- (dimetilamino) ropil) -N1-metil-4- (trifluorometil)benceno-1,2-diamina Una mezcla heterogénea de l-cloro-2-fluoro-3-nitro-5- (trifluorometil) benceno (1,25 ml, 8,2 mmol), K2C03 (3,44 g,
24,6 mmol), NAtrimetilpropano-l , 3-diamina (1,26 ml,
8,61 mmol) y THF se dejó en agitación a TA durante 45 mm.
El THF se retiró a presión reducida y se reconstituyó en
EtOAc (50 ml) . La fase orgánica se lavó con agua (20 ml) y salmuera (20 ml) , se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró hasta un aceite. El aceite concentrado se recogió en EtOH (20 ml) al que se le añadió níquel Raney (2,5 g húmedo, lavado) . La reducción se controló y después de 1 h, se añadió otra porción de níquel
Raney (3,8 g, húmedo, lavado). La reacción se dejó en agitación durante 30 min más, se filtró a través de Celite, se lavó con EtOH (10 ml) y se concentró. El residuo bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, gradiente de elución de MeOH del 0 al 25% en CH2C12) , proporcionando 6-cloro-N1- (3- (dimetilamino) propil) -N1-metil-4- (trifluorometil) benceno-1,2-diamina en forma de un aceite amarillo. EM m/z = 310,1 [M+H] X Cale. para
C13H19C1F3?3 : 309,8. Preparación de 1- (6-amino-3,3-dimetilindolin-l-il) etanona El compuesto del título se preparó de acuerdo con un procedimiento descrito en la Publicación de Patente de
Estados Unidos ?° 2003/0203922. Preparación de 4- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenil) tiomorfolina A una solución de l-fluoro-2-nitro-4- (trifluorometil) benceno (7,00 g, 33,48 mmol) en THF (250 ml) a TA se le añadieron tiomorfolina (3,45 g, 33,48 mmol) y bicarbonato sódico (3,66 g, 43,52 mmol). El recipiente se purgó con nitrógeno y se agitó a TA durante 48 h. Después de la retirada del disolvente a presión reducida, la mezcla se recogió en EtOAc y se filtró. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y después con salmuera y se secaron con sulfato de magnesio. La filtración y la concentración proporcionaron el compuesto del título en forma de un sólido naranja brillante. EM m/z: 293,1 (M+H+) ; PM cale. =
292,28. Preparación del sulfóxido de 4- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenil) tiomorfolina A una solución de 4- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenil) tiomorfolina (2,0 g, 6,84 mmol) en MeOH (60 ml) y agua (15 ml) se le añadió NaI04 (1,61 g,
7,53 mmol) . La mezcla se dejó en agitación a TA durante 12 h, momento en el que se filtró para retirar los precipitados sólidos blancos . La concentración proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido naranja. EM m/z: 309 (M+H+) ; PM cale. = 308,28. Preparación de sulfona de 4- (2-n?tro-4- (trifluorometil) fenil) tiomorfolina A una solución del sulfóxido de 4- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenil) tiomorfolina (170 mg, 0,55 mmol) en MeOH (50 ml) se le añadió KMn04 (96 mg, 0,61 mmol). La reacción se agitó a TA durante 15 min y después se interrumpió mediante la adición de bisulfato sódico acuoso saturado (20 ml) . La reacción se filtró y se concentró, proporcionando el producto sulfona. EM m/z: 325 (M+H+) ; PM cale. = 324,28. Los grupos de los Ejemplos 625-627 se redujeron en la amina correspondiente medi.ante procedji.mi.entos convencionales, tales como hidrogenación en presencia de un catalizador de paladio. Se descubrió que el producto de reducción del Ejemplo 625 tenía un EM (m/z) = 263,1 (M+H+) ; PM cale. = 262,30, y se descubrió que el producto de reducción del Ejemplo 627 tenía un EM (m/z) = 295,1 (M+H+) ; PM cale. = 294,30. Preparación de (4-metilpiperazin-l-il) (3-nitro-5-trifluorometil) fenil) -metanona Una solución de cloruro de tionilo (30 ml) y ácido 3-nitro-5- (trifluorometil) benzoico (10 g) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se trató con tolueno (10 ml) que después se retiró a presión reducida, proporcionando cloruro de 3-nitro-5- (trifluorometil) benzoílo. A una solución de cloruro de 3-nitro-5- (trifluorometil) benzoílo (2,35 g, 9,3 mmol) en CH2C12 (40 ml) a TA se le añadió N-metilpiperazina (1,26 ml, 9,3 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante 30 min. La reacción se concentró a presión reducida, se recogió en HCl 1 M (50 ml) y la fase acuosa se lavó con Et20 (2 x 20 ml) . La fase acuosa se basificó a un pH de aproximadamente 9 con ?aOH 6 ? y la fase acuosa se extrajo con Et20 (3 x 50 ml) .
Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua
(1 x 20 ml) seguido de salmuera (1 x 20 ml) , se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida, proporcionando (4-metilpiperazin-1-il) (3-nitro-5-trifluorometil) fenil) -metanona en forma de un aceite castaño, que se usó sin purificación adicional . Preparación de (3-amino-5- (trifluorometil) fenil) (4-metilpiperazin-1-il)metanona A una solución purgada con argón de (4-metilpiperazin-1-il (3-nitro-5-trifluorometil) fenil) -metanona (1,03 g, 3,25 mmol) se le añadió Pd/C (344 mg, 0,32 mmol, al 10%) . La mezcla se puso en una atmósfera de H2 durante 5 h. La reacción se purgó con argón y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando (3-amino-5- (trifluorometil) fenil) (4-metilpiperazin-l-il) metanona en forma de un sólido blanquecino. EM m/z = 288,1 [M+H]X Cale, para C13H?6F3N30: 287,3. Preparación de 7-amino-4,4-dimetil-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -carboxilato de tere-butilo El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del documento 2004085425. Preparación de 3,3-dimetil-6-nitroindolin-l-carboxilato de tere-butilo A una solución enfriada (baño de hielo) de 3,3-dimetil-6-nitroindolina (Publicación de Patente de Estados
Unidos N° 2003/0203922) (846 mg, 4,4 mmol) en CH2C12 (6 ml) se le añadieron trietilamina (2,45 ml, 17,6 mmol) y anhídrido de BOC (1,01 ml, 4,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se dejó calentar a TA durante 18 h. La mezcla se lavó con agua y salmuera, se secó con Na2S0 , se filtró y se evaporó. La mezcla se purificó por cromatografía en columna (usando EtOAc : hexanos como eluyente) y el compuesto del título se aisló en forma de un sólido pardo. Preparación de 6-amino-3,3-dimetilindolin-l-carboxilato de fcerc-butilo A una mezcla de 6-amino-3, 3-dimetilindolin-l-carboxilato de tere-butilo (500 mg, 1,9 mmol) en MeOH (25 ml) , en atmósfera de nitrógeno se le añadió Pd/C (peso en húmedo/MeOH) y la atmósfera se cambió a hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se evaporó, dando el compuesto del título en forma de un líquido pegajoso. Preparación de l-isopropil-4- (4-nitrofenil)piperazina. A un vial se le añadieron 4-fluoronitrobenceno (1,41 g, 1,06 ml, 0,01 mol), DIEA (1,92 ml, 0,011 mmol), isopropilpiperazina (1,41 g, 0,011 mmol) y DMF (10 ml) . La mezcla se calentó a 100°C durante 48 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de elución con MeOH del 0 al 10% en DCM) , proporcionando l-isopropil-4- (4-nitrofenil) iperazina. Preparación de 4- (4-isopropilpiperazin-l-il)bencenamina.
Se añadió paladio al 10% sobre carbono (0,05 g) a una solución de la nitroanilina (0,001 mol) en EtOH (50 ml) en una atmósfera de H2 (g) (mediante un globo) . La mezcla de reacción se agitó a TA durante una noche y después se filtró a través de celite. El filtrado se concentró, proporcionando un aceite amarillo oscuro, se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando 100% isocrático de (90/10/1) (CH2Cl2/CH3OH/NH4OH) . EM m/z = 220
M+H. Cale, para C?3H2? 3 : 219,3. Preparación de 2-fcerc-butil-5-nitrobencenamina Se enfrió ácido sulfúrico concentrado (1 1) a -10°C con un baño de hielo seco-isopropanol en un matraz de fondo redondo de 3 bocas y de 2 1 equipado con un agitador mecánico y sonda de temperatura. Se añadió 2-t-butilanilina
(109 g, 730 mmol) , dando un sólido grande. Cuando la temperatura de la mezcla se estabilizó a -10°C, se añadió en porciones nitrato potásico (101 g, 1001 mmol) , en forma de un sólido, durante un periodo de 4 horas, manteniendo la temperatura entre -20 y -5°C. Cuando se añadió todo el nitrato potásico, la reacción se dejó en agitación durante una noche con calentamiento gradual a TA. La reacción se interrumpió por dilución con agua y después por extracción tres veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc se lavaron varias veces con NaHC03 saturado, hasta que cesó el desprendimiento de gas, y después con salmuera. Después, los extractos de EtOAc se combinaron, se secaron sobre
Na2S04 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida, dando un aceite negro. El aceite se eluyó a través de una columna de gel de sílice con un gradiente al 5-50% de EtOAc : hexanos . La evaporación del disolvente proporcionó 2-terc-butil-5-nitrobencenamina en forma de un sólido rojo. Preparación de 2 -bromo-N- (2- terc-butil-5-nitrofenil) acetamida Se disolvieron 2-terc-butil-5-nitrobencenamina (70 g, 359 mmol) y una cantidad catalítica de DMAP en THF (1,5 1) en atmósfera de ?2. Se añadió trietilamina (109 g, 1077 mmol) y la solución se enfrió a 0°C. Después, se añadió bromuro de bromoacetilo (207 g, 1023 mmol) y la reacción se agitó a TA durante 16 h. Después, la reacción se concentró parcialmente a presión reducida, se trató con agua y se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos de EtOAc se lavaron con salmuera, se combinaron, se secaron sobre ?a2S04 y se concentraron hasta un aceite negro. Este aceite se purificó usando cromatografía sobre sílice, 95:5:0,5 de CH2Cl2:MeOH:?H4OH, dando 2 -bromo-N- (2- erc-butil-5-nitrofenil) acetamida en forma de un sólido pardo. Preparación de N- (2-fcere-butil-5-nitrofenil) -2- (dimetilamino) acetamida Se combinaron 2-bromo-N- (2- ere-butil-5-nitrofenil) acetamida (80 g, 253, mmol) y carbonato potásico
(70 g, 506 mmol) en THF (1,75 1) y la mezcla se enfrió a
0°C. Después, a la mezcla se le añadió N,N-dimetilamina (40 ml de una solución 2 M en THF, 800 mmol) a través de un embudo de adición durante un periodo de 30 min. Después, la mezcla se agitó a TA durante 16 h. Después, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía sobre sílice usando EtOAc al 50%:hexanos como eluyente, dando N- (2-terc-butil-5-nitrofenil) -2- (dimetílamino) acetamida en forma de un sólido pardo . Preparación de N- (5-amino-2-fcere-butilfenil) -2-di etilamino) acetamida A una solución de N- (2-terc-butil-5-nitrofenil) -2- (dimetilamino) acetamida (25,8 g, 02 mmol) en 1,4-dioxano (200 ml) se le añadió Pd al 10%/C (2,5 g) en forma de una suspensión en una cantidad mínima de EtOH. La mezcla se evacuó, se purgó con H2 y después se agitó a TA durante 16 h. Después, la reacción se purgó con ?2 y se filtró a través de celite . El filtrado se concentró y se purificó usando cromatografía sobe sílice, de 97,5:2,5:0,25 a 95:5:0,5 de CH2C12 :MeOH:?H4OH, , proporcionando N- (5-amino-2-tere-butilfenil) -2-dimetilamino) acetamida en forma de un sólido pardo. EM (m/z) = 250,2 (M+H+) ; Calculado para C14H23?30: 249,4. Preparación de 1- (2-Fluoro-4-nitrofenil) -4-metilpiperazina Se enfrió N-metilpiperazina (30 ml, 27,1 g, 0,268 mol) en hielo/agua mientras se añadía 3,4-difluoronitrobenceno
(2,0 g, 0,0126 mol) con agitación. Después, la mezcla se calentó a 100 °C durante una noche, se evaporó para retirar todo el exceso de N-metilpiperazina y el residuo se disolvió en ácido clorhídrico 1 M (30 ml) . Después de lavar dos veces con porciones de 20 ml de DCM, la solución se basificó con hidróxido sódico 5 M (10 ml) . El producto se extrajo en DCM (dos veces con 20 ml) , se secó sobre sulfato sódico y se evaporó, dando 1,50 g de un aceite amarillo que solidificó tras un periodo de reposo Preparación de 1- (2-Fluoro-4-aminofenil) -4-metilpiperazina
El compuesto del título se obtuvo por hidrogenación sobre Pd al 10%/C de 1- (2-fluoro-4-nitrofenil) -4-metilpiperazina en EtOH. Preparación de l-metil-4- [ (4-nitrofenil) acetil] piperazina Se disolvió ácido 4-nitrofenilacético (2,00 g, 0,011 mol) en THF anhidro (20 ml) con adición gradual de cloruro de tionilo (1,03 ml, 0,0143 mol) y una cantidad catalítica de DMF (2 gotas) a TA y se agitó durante 24 h. Después de que se completara, la reacción se interrumpió in situ con N-metilpiperazina (3,85 g, 0,038 mol) añadida gota a gota en una solución de DCM (20 ml) a TA y se agitó durante una noche, dando una suspensión beige. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se repartió entre DCM (30 ml) e hidróxido sódico (1 ?, 30 ml) . La fase orgánica se lavó dos veces, se secó sobre sulfato sódico y se filtró. La retirada del disolvente al vacío proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite ámbar, 1,50 g (solidificó después de un periodo de reposo) . Preparación de 4- (4-metilpiperazin-l-il) carbonilmetilanilina Una solución de l-metil-4- [ (4-nitrofenil) acetil] piperazina (1,5 g, 5,70 mmol) en EtOH (30 ml) se redujo sobre paladio/carbono (al 10% en peso, humedad 50%, 150 mg) con hidrógeno a presión atmosférica y a TA durante 18 h. El catalizador se separó por filtración a través de Celite® y el disolvente se evaporó hasta el compuesto del título en forma de un aceite pardo, 1,12 g. Preparación de 4- [2- (4-metil-piperazin-l-il) etil] anilina Se trató 4- (4-metilpiperazin-l-il) carbonilmetilanilina
(596 mg, 2,55 mmol) en THF anhidro (20 ml) en atmósfera de nitrógeno con hidruro de litio y aluminio (291 mg, 2,67 mmol) durante una noche. La reacción se interrumpió con agua (3 x 0,29 ml) , hidróxido sódico al 15% (3 x 0,29 ml) y de nuevo agua (3 x 0,29 ml) . El precipitado resultante se retiró por filtración. La evaporación del filtrado proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite naranja, 380 mg. Preparación de 3- (2- (dimetilamino) etil) bencenamina El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 444. Preparación de N- (2-dimetilaminoetil) -3-nitrobenzamida Se cargó cloruro de 3-nitrobenzoílo (2 g, 10,77 mmol) en un matraz de fondo redondo, se puso en una atmósfera de
?2 y se disolvió en DCM anhidro (10 ml) . La mezcla se enfrió a 0°C y a la reacción se le añadió N, N-dimetiletilendia ina (0,98 ml, 8,98 mmol). La reacción se ^ _ dejo calentar a TA y se dejó en agitación durante 18 h.
Después de 18 h, la reacción dio un precipitado que se aisló por filtración y se lavó con DCM, dando 2,28 g de un sólido blanco, que se repartió entre DCM y una solución acuosa saturada de ?aHC03. La fase orgánica se retiró a presión reducida y después la fase acuosa se re-extrajo con DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2S04 y el disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo. Preparación de 3- (N- (2-dimetilaminoetilcarbamoil) ) anilina Se cargó paladio sobre carbono (200 mg, al 10% p/p) en un matraz de tres bocas y se añadió EtOH (1 ml) . Después, éste se equipó con un grifo de tres bocas con globo.
Después, el matraz se puso al vacío y después se purgó con nitrógeno, esto se repitió dos veces más. La amida (2,0 g,
8,4 mmol) se disolvió en EtOH (20 ml) y después se añadió a la reacción. Después, la reacción se puso al vacío y se purgó tres veces más con nitrógeno. Después, se puso de nuevo al vacío y después se purgó de nuevo con hidrógeno, esto se repitió una vez más dejando el globo cargado con hidrógeno. La reacción se dejó a TA durante una noche en una atmósfera de hidrógeno. Después, la solución de reacción se filtró a través de un lecho de Celite® lavando con EtOH. Los filtrados se combinaron y el disolvente se retiró, dando los compuestos del título en forma de un aceite incoloro transparente. Preparación de 4- (3-amino-5- (trifluorometil) fenil) -5,6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxílato de tere-butilo En un matraz de fondo redondo de 50 ml se puso 3-bromo-5- (trifluorometil) bencenamina (1 g, 4,16 mmol) y DMF
(10 ml) . A esto se le añadieron 4- (4,4, 5, 5-tetrametil- l,3,2-dioxaborolan-2-il) -5 , 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de tere-butilo (1,67 g, 5,4 mmol), diclorodifenilfosfinoferroceno paladio (183 mg, 0,24 mmol) y carbonato potásico (2,29 g, 16,6 mmol). Se dejó calentar a 80 °C con agitación durante 20 h. Tratamiento: La reacción se enfrió a TA y los disolventes se retiraron a presión reducida. Se purificó mediante una columna de sílice usando un gradiente de MeOH del 0 al 8% en DCM. Las mejores fracciones se reunieron y los disolventes se retiraron a presión reducida. Se proporcionó un aceite transparente. La
CL-EM (+) mostró una masa de 343 (M+H) según se esperaba para C17H21F3N202 , pm 342,36. Preparación de 3- (l-metil-l,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il) - 5- (trifluorometil) bencenamina En un matraz de fondo redondo de 100 ml se puso LAH
(1,518 g, 40 mmol) y se suspendió en THF (30 ml) . El matraz se puso en un baño de hielo. Se añade 4- (3-amino-5- (trifluorometil) fenil) -5, 6-dihidropiridin-l (2H) -carboxilato de terc-butilo (1,368 g, 4 mmol) a THF (10 ml) y a su vez esta solución a su vez se añadió gota a gota a la suspensión de LAH a 0°C. 15 min después de que se completara la adición, el matraz se equipa con un condensador de reflujo y se deja a temperatura de reflujo
h con agitación. Tratamiento: Se añade gota a gota agua
(1,5 g) y después NaOH al 15% (ac.) (p/p) (1,5 g) , seguido de agua (3 g) . Se forma un precipitado blanco después de 20 h de agitación, los sólidos se filtran y el disolvente se retira a presión reducida. No se realiza purificación adicional. La CL-EM (+) muestra una masa de 257 (M+H), según se esperaba para C?3H?5F3N2, pm 256,27.
Preparación de 3- (l-metilpiperidin-4-il) -5-(trifluorometil) bencenamina En un matraz de fondo redondo de 100 ml se pusieron 3-(1-metil-l, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il) -5- (trifluorometil) bencenamina (2,05 g, 8 mmol) y EtOH (40 ml) . El matraz se rocía con argón y después se añade paladio al 10% sobre carbono (100 mg) . El argón se retira, se reemplaza con hidrógeno mediante un globo y se agita durante una noche a TA. Tratamiento: La mezcla de reacción se filtra a través de Celite® en una atmósfera inerte. Los disolventes se retiran a presión reducida. Se purifica mediante una columna de sílice usando un gradiente del 0 al 100% de 90/10/1 de (DCM/Me0H/NH40H) en DCM. Se proporciona un aceite amarillo pálido. La CL-EM (+) muestra una masa de 259 (M+H), según se esperaba para C13H17F3N2, pm 258,28. Preparación de W2,N2-dimetilpiridina-2 , 5-diamina se combinaron 2-cloro-5-nitropiridin (3,57 g, 22,5 mmol), clorhidrato de dimetilamina (5,50 g, 67,5 mmol) y diisopropiletilamina (13,7 ml, 78,7 mmol) en DMSO (15 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 4 h. Después de enfriar a TA, se añadió agua y la N,N-dimetil-5-nitropiridin-2-amina deseada se aisló por filtración y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional . Se añadió paladio sobre carbono (200 mg) a una solución de N,N-dimetil-5-nitropiridin-2-amina (1,29 g,
7,75 mmol) en EtOH (40 ml) y EtOAc (40 ml) . La mezcla resultante se agitó durante 16 h en una atmósfera de H2, se filtró y se concentró al vacío, dando el compuesto del título . Preparación de N, l-dimetil-N- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenil) piperidin-4-amina A una solución de 1-fluoro-2-nitro-4- (trifluorometil) benceno (7,5 g, 36 mmol) en THF (180 ml) se le añadieron N, l-dimetilpiperidin-4-amina (5,5 g, 43 mmol) y ?aHC03 (6,0 g, 71 mmol) . La mezcla se agitó a TA y se controló por EMCL para determinar la desaparición del material de partida. La reacción se filtró, se concentró y se repartió entre H20 y CHC12. La fase acuosa se extrajo varias veces con CH2C12 y los extractos orgánicos se combinaron. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron, proporcionando el producto deseado. Preparación de N2-metil-N2- (l-metilpiperidin-4-il) -4- (trifluorometil) benceno-l,2-diamina A una solución de N, 1-dimetil-N- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenil)piperidin-4-amina (11,3 g, 35,6 mmol) en MeOH (260 ml) a TA se le añadió Pd al 10%/C (1,89 g) . Se burbujeó gas H2 a través de la solución durante 5 minutos y la reacción se agitó en una atmósfera de gas H2. La reacción se controló por EMCL y se añadió gas H2 periódicamente hasta que se consumió el material de partida. La mezcla se filtró a través de Celite® con MeOH y se concentró, proporcionando el producto deseado.
Preparación de clorhidrato de 1-metilciclopropilamina El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en patente WO 02/010116 A2. Preparación de cloruro de 4-metoxi-3-nitrobenzoílo Se calentaron juntos ácido 4-metoxi-3-nitrobenzoico (10,0 g, 0,051 mol) y cloruro de tionilo (25 g, 0,212 mol) a temperatura de reflujo durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se concentró a sequedad. El sólido blanquecino se llevó a la siguiente etapa. Preparación de 4-metoxi-3 -nitro-N- (piridin-2-il) benzamida Se dejaron en agitación cloruro de 4-metoxi-3-nitrobenzoílo (1,08 g, 0,005 mol), 2-aminopiridina (0,94 g, 0,01 mol) y DIPEA (1,8 ml, 0,01 mol) en DCM (10 ml) durante 48 h, formando 4-metoxi-3-nitro-N- (piridin-2-il) benzamida. El intermedio se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando EtOAc del 0 al 100% en hexano. Preparación de 3-amino-4 -metoxi-N- (piridina-3-il) benzamida
En un matraz de fondo redondo de 100 ml se pusieron 4-metoxi-3 -nitro-N- (piridin-2-il) benzamida (0,735 g, 2,69 mmol) , paladio al 10% sobre carbono (250 mg) , EtOH (50 ml) y ácido acético (10 ml) en una atmósfera inerte. Después, la atmósfera se intercambió con hidrógeno (mediante un globo) y se dejó en agitación durante 24 h a TA. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, se concentró a presión reducida y después se purificó por cromatografía en columna sobre sílice usando EtOAc del 0 al 100% en hexano.
EM /z = 244 [M+H]X Cale, para C?3H13?302: 243,3.
Preparación de l-metil-4- (2-nitro-4- ( rifluorometil) fenoxi) piperidina Se añadió l-metilpiperidin-4-ol (2,99 mmol, 344,4 mg) a una suspensión de tere-butóxido potásico en THF (5 ml) y se agitó a TA durante 30 minutos. Después, se añadió 2-fluoro-5-trifluorometilnitrobenceno (2,39 mmol, 500 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 h más a TA, momento en el que la CL-EM mostró la completa conversión en el producto deseado. La mezcla de reacción se concentró y el residuo pardo oscuro se recogió en cloruro de metileno
(25 ml) . Éste se lavó con agua (3 x 20 ml) , se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, dando el producto bruto en forma de un aceite amarillo. El material bruto
(pureza >90%) se tomó llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional CL-EM: 305,1 (M+H) Preparación de 2- (l-metilpiperidin-4-iloxi) -5- (trifluorometil) bencenamina Se puso paladio al 10% sobre carbono (100 mg) en un matraz de fondo redondo de 100 ml y se lavó abundante y minuciosamente con nitrógeno. Al matraz se le añadió lentamente EtOAc (30 ml) , seguido de la adición de 1-metil- 4- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenoxi) piperidina (800 mg, bruta) en forma de una solución en MeOH (3 ml) . El matraz se evacuó, se purgó varias veces con gas hidrógeno y después se dejó en agitación a TA en una atmósfera de hidrógeno durante 18 h. Después, el matraz se evacuó y se purgó varias veces con nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró, dando 2- (1-metilpiperidin-4-iloxi) -5- (trifluorometil) bencenamina en forma de un sólido amarillo (pureza >90%) que se usó sin purificación adicional (617,4 mg, 94% en 2 etapas). CL-EM: 275,1 (M+H) Síntesis de 3- ( (4-metilpiperazin-l-il)metil) -5- (trifluorometil) -bencenamina A LAH (1,84 g, 48,5 mmol) en THF (50 ml) a TA se le añadió (4-metilpiperazin-l-il) (3-nitro-5-trifluorometil) fenil) -metanona (1,54 g, 4,85 mmol) en THF
(10 ml) . La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C, momento en el que se añadieron sucesivamente agua (1,84 ml) , NaOH ac. al 15% (1,84 ml y agua (3,68 ml) . La mezcla resultante se dejó en agitación a TA durante 1 h. La mezcla se filtró a través de celite, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, MeOH del 0 al 25% en CHC12, gradiente de elución) , proporcionando 3- ( (4-metilpiperazin-l-il) metil) -5- (trifluorometil) bencenamina en forma de un aceite incoloro. EM m/z = 27 A [M+H] X Cale, para C13H?8F3N3 : 273,3. Preparación de 1- (3-amino-5- (trifluorometil) fenil)pirrolidin-2-ona. En un vial de 16 por 100 mm rociado con argón se añadieron 3-amino-5-bromobenzotrifluoruro (1 g, 4,16 mmol),
2-pirrolidinona (425 mg, 5 mmol), N, N' -dimetiletilendiamina
(37 mg, 0,416 mmol), carbonato potásico (1,15 g, 8,33 mmol), yoduro de cobre (I) (80 mg, 0,416 mmol) y tolueno (1 ml) . El vial se tapó y se calentó con agitación a 85°C durante 24 h. La reacción, se enfrió a TA, el disolvente se retiró a presión reducida, se reconstituyó en DCM y se filtró a través de sílice. Se proporciona un sólido gris. EM m/z = 245 [M+H] A Cale, para Qx ?.xl?^20 : 244,2 Preparación de 3 -cloro-2 , 2 -dimetil-N- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenil) propanamida. A una solución de 2-nitro-4- (trifluorometil) bencenamina (3,00 g, 14,9 mmol, 1,0 equiv.) en CH2C12 (90 ml) a 25 °C se le añadió cloruro de 3-cloro- 2,2-dimetilpropanoílo (3,9 ml, 29,8 mmol, 2,0 equiv.) seguido de trietilamina (4,2 ml, 29,8 mmol, 2,0 equiv.). La solución se calentó a 40°C. Después de 48 h, la solución se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml) . Después de la concentración al vacío, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (de 1:10 de hexanos :EtOAc a 1:5 de hexanos :EtOAc) , proporcionando 3-cloro-2,2-dimetil-N- (2-nitro-4- (trifluorometil') fenil) propanamida. EM- ?o se observó (MH+) . Preparación de 3 , 3 -dimetil-l- (2 -nitro-4- ( rifluorometil) fenil) azetidin-2 -ona A una mezcla de 3 -cloro-2 , 2 -dimetil-N- (2 -nitro-4- (trifluorometil) fenil) propanamida -(3, 24 g, 10,0 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (100 ml) se le añadió 2C03 (3,5 g, 25,0 mmol, 2,5 equiv.). La mezcla se calentó a 50°C durante 48 h. Después de filtrar, el disolvente se retiró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (de 1:10 de hexanos :EtOAc a 1:5 de hexanos : EtOAc) , proporcionando la lactama 3 . EM (MH+) 289 , 1 ; Calculado 289 , 1 para Ci2H?2F3N203. Preparación de 1- (2 -amino-4- (trifluorometil) fenil-3 , 3-dimetilazetidin-2-ona Una mezcla de 3 , 3-dimetil-l- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenil) azetidin-2-ona (1,67 g, 5,8 mmol, 1,0 equiv.) y Pd al 10%/C (300 mg) en MeOH (30 ml) se expuso a una atmósfera de H2. Después de que se consumiera el material de partida, la mezcla se filtró y se concentró, proporcionando 1- (2-amino-4- (trifluorometil) fenil-3 , 3-dimetilazetidin-2-ona, que se usó sin purificación adicional. EM (MH+) 259,1; Calculado 259,1 para C?2H14F3N20. Preparación de (R) -1- (2-nitro-4- (trifluorometil) fenil) -N,N-dimetilpirrolidin-3-amina A una solución de l-fluoro-2-nitro-4- (trifluorometil) benceno (0,67 ml, 4,78 mmol) en THF (25 ml) se le añadieron (R) -N,N-dimetilpirrolidin-3-amina (0,66 g, 5,74 mmol) y ?aHC03 (1,1 g, 13,15 mmol). La reacción se agitó a TA y se controló por EMCL para determinar la desaparición del material de partida y la formación del producto. La mezcla se concentró, se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con H20 y después con salmuera. El secado con MgS04 se siguió de filtración y concentración, proporcionando el producto en forma de un aceite naranja. Preparación de (R) -1- (2 -amino-4- (trifluorometil) fenil) -N,N-dimetilpirrolidin-3 -amina A una solución de (R) -N,N- dimetil-1- (2 -nitro- A - (trifluorometil) fenil) pirrolidin-3-amina (1, 75 g, 5 , 77 mmol) en MeOH (60 ml) se le añadió Pd al 10%/C (0,30 g, 0,29 mmol) . Se burbujeó gas H2 a través de la solución durante 5 minutos y la reacción se agitó a TA en una atmósfera de H2 gas . La reacción se controló por EMCL para determinar la desaparición del material de partida y la formación del producto. La mezcla se filtro a través de celite con MeOH y se concentró, proporcionando el producto en forma de un aceite naranja/rojo. Preparación de 1- (tiazol-2-il) etanamina A una solución de 1- (tiazol-2-il) etanona (5 g, 0,039 mol) en MeOH (100 ml) se le añadió acetato amónico (37,88 g, 0,492 mol) a TA y se agitó durante 20 min. A la mezcla resultante se le añadió cianoborohidruro sódico (1,73 g, 0,028 mol) y la solución se agitó durante 1 semana a TA. Después de inactivar con HCl 6 M (30 ml) , el producto bruto se extrajo con CH2C12 y se purificó por cromatografía en columna usando CH2C12 al 100% - 20% de 90:10:1 de de CH2Cl2:MeOH:NH4?H. La solución se concentró al vacío, dando el compuesto del título. EM (IEN, ion pos.) m/z: 129 (M+l). Masa cale, para C5N2S?H8 : 128,2. Aunque las propiedades farmacológicas de los compuestos de Fórmulas I-VII varían con el cambio estructural, en general, la actividad que poseen los compuestos de Fórmulas I-VII puede demostrarse in vivo. Las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención pueden confirmarse mediante una diversidad de ensayos farmacológicos in vitro. Los ensayos farmacológicos ejemplificados se han realizado con los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales. Los compuestos de la presente invención mostraron inhibición de Lck quinasa a dosis mejores de 10 µM. Los compuestos de la presente invención mostraron inhibición de c-Met quinasa a dosis menores de 10 µM. Los compuestos de la presente invención también mostraron inhibición de VEGFR quinasa a dosis menores de 10 µM. ENSAYO BIOLÓGICO A continuación se demuestra la eficacia de los compuestos de la invención como inhibidores de la actividad relacionada con Lck, VEGFR y/o HGF. Ensayo de receptor de c-Met Clonación, expresión y purificación del dominio quinasa de c-Met Se genera un producto de PCR que incluye los restos 1058-1356 de c-Met (dominio quinasa de c-Met) a partir del ADNc QuickClone™ de hígado humano (Invitrogen) usando el cebador directo 5 ' -ATTGACGGATCCATGCTAAATCCAGAGCTGGTCCAGGCA-3' (SEC ID N° 1) y el cebador inverso 5'-ACAACAGAATTCAATACGGAGCGACACATTTTACGTT-3' (SEC ID N° 2) . El producto PCR se clona en el vector de expresión pFastBacl modificado (que lleva el gen para glutatión S-transferasa de S. japonicum inmediatamente corriente arriba del sitio de clonación múltiple) usando técnicas convencionales de biología molecular. El gen del dominio de fusión quinasa
GST-c-Met (GST-Met) se transpone en ADN de baculovirus de longitud completa usando el sistema BacToBac™ (Invitrogen) . Las células High5 se infectan con el baculovirus recombinante durante 72 horas a 27°C. Las células infectadas se recogen por centrifugación y el sedimento se almacena a -80 °C. El sedimento se resuspende en tampón A (HEPES 50 mM, pH 8,0, NaCl 0,25 M, 2-mercaptoetanol 10 M, glicerol al 10% (p/v) , cóctel inhibidor de proteasa al 0,5% (v/v) (Sigma P8340) ) , se agita a 4°C hasta homogeneidad, y las células se interrumpen por microfluidización (Microfluidics) a 10.000 psi (68.947,57 kPa) . El lisado resultante se centrifuga a
.000 x g durante 90 minutos a 4°C, el sobrenadante se adsorbe en 10 ml de glutatión sefarosa™ 4B (Amersham) por el procedimiento de lotes . La suspensión se agita suavemente durante una noche a 4°C. La resina glutatión se recoge por centrifugación y se lava 3 veces con 40 ml de tampón A mediante el procedimiento de lotes. La resina se lava 3 veces con tampón B (tampón A ajustado a NaCl 0,1 M, menos inhibidores de proteasa) . La proteína se eluye con tampón B que contiene glutatión reducido 25 mM. Las fracciones eluidas se analizan por SDS-PAGE y se concentran a < 10 ml (~10 mg/ml de proteína total) . La proteína concentrada se separa por cromatografía de exclusión por tamaños Superdex™ 200 (Amersham) en tampón C (Tris 25 mM, pH 7,5, NaCl 0,1 M, 2-mercaptoetanol 10 mM, glicerol al
%) . Las fracciones se analizan por SDS-PAGE y las fracciones apropiadas se agrupan y se concentran a ~1 mg/ml. La proteína se dispensa en alícuotas y se almacena a
-80°C.
Purificación alternativa de GST-cMET humano a partir de células de Baculovirus Las células de baculovirus se rompen en 5x (volumen/peso) de tampón de lisis (HEPES 50 mM, pH 8,0,
NaCl 0,25 M, mercaptoetanol 5 mM, glicerol al 10% más
Inhibidores de Proteasa Completos (Roche (N° 10019600) , 1 comprimido por 50 ml de tampón) . La suspensión celular usada se centrifuga a 100.000 x g (29.300 rpm) en un rotor
Ti45 de ultracentrífuga Beckman durante 1 h. El sobrenadante se incuba con 10 ml de Glutatión Sefarosa 4B de Amersham Biosciences (N° 27-4574-01) . La incubación se realiza durante una noche a una temperatura fría
(aproximadamente 8°C) . La resina y el sobrenadante se vierten en una columna desechable de tamaño apropiado y se recogió el flujo a través del sobrenadante. La resina se lava con 10 volúmenes de columna (100 ml) de Tampón de Lisis. El GST-cMET se eluye con 45 ml de Glutatión 10 mM
(Sigma N° G-4251) en Tampón de Lisis. La elución se recoge como fracciones de 15 ml . Las alícuotas de las fracciones de elución se corren en SDS-PAGE (gel de Tris Glicina al
12%, Invitrogen N° EC6005BOX) . El gel se tiñe con tinción
Azul de Coomassie al 0,25%. Las fracciones con GST-cMET se concentran con un concentrador Vivaspin de 20 ml (N°
VS2002; límite 10,00 PM) a un volumen final de menos de 2,0 ml. La solución concentrada de GST-cMET se aplica a una columna Superdex 75 16/60 (Amersham Biosciences N° 17-1068- 01) equilibrada con Tris 25 mM, pH 7,54, NaCl 100 mM, mercaptoetanol 10 mM, glicerol al 10%. El GST-cMET se eluye con una carrera isocrática del tampón anterior, con el eluyente recogido en fracciones de 1,0 ml . Las fracciones con lecturas de DO280 significativas se corren en otro gen de Tris Glicina al 12%. Los tubos máximos con GST-cMET se agrupan y la D028o se lee con el tampón de columna indicado anteriormente como tampón blanco. La fosforilación de CST-cMET se realiza incubando la proteína durante 3 h a TA con lo siguiente Concentración final a) ATP 100 mM (Sigma N° A7699) 25 mM b) MgCl21,0 M (Sigma N° M-0250) 100 mM c) Ortovanadato sódico 200 M (Sigma N° 15 mM S-6508) d) Tris-HCl 1,0 M, pH 7,00 (fabricación 50 mM propia) e) H20 f) GST-cMET 0,2 - 0,5 mg/ml Después de la incubación, la solución se concentra en un concentrador Vivaspin de 20 ml a un volumen de menos de 2,00 ml . La solución se aplica a la misma columna Superdex
75 16/60 usada anteriormente después del reequilibrado. El
CST-cMET se eluye como se ha descrito anteriormente. Las fracciones de elución que corresponden al primer pico eluido en el cromatograma se corren en un gel de Tris
Glicina al 12%, como anteriormente, para identificar las fracciones con CST-cMET. Las fracciones se agrupan y la
D02so se lee con el tampón de columna usado como blanco.
Se prepara un tampón de reacción quinasa como se indica a continuación: Por 1 1 HEPES 60 M, pH Solución madre 16,7 60 ml 7,4 1 M X NaCl 50 mM Solución madre 100 X 10 ml 5 M MgCl2 20 mM Solución madre 50 X 20 ml 1 M MnCl2 5 mM Solución madre 200 X 5 ml 1 M Cuando se realiza el ensayo, se añade recién preparado : DTT 2 mM Solución madre 1 M 500 X BSA al 0,05% Solución madre al 100 X 5% Na3OV4 0,1 mM Solución madre 0,1 1000 X M El tampón de HTRF contiene: Tris-HCl 50 mM (pH 7,5), NaCl 100 mM, BSA al 0,1 %, Tween 20 al 0,05%, EDTA 5 mM. Se añade SA-APC recién preparado (PJ25S Phycolink
Streptavidin-Allophycocyanin Conjúgate, Prozyme Inc.) y Eu- PT66 (anticuerpo PT66 anti-fosforotirosina marcado con Eu- W1024, AD0069, Lote 168465, Perkin-Elmer Inc.) para alcanzar la concentración final : Concentración final de Eu PT66 0,1 nM Concentración final de SA-APC 11 nM Procedimientos : 1. Diluir la enzima GST-cMet (P) en tampón de quinasa como se muestra a continuación: Preparar la solución de trabajo de GST-cMET (P) 8 nM (7,32 µM a 8 nM, 915 X, 10 µl a 9,15 ml) . En una placa transparente de 96 pocilios [Costar N° 3365] añadir 100 µl en once columnas, en una columna añadir 100 µl de tampón de reacción quinasa solo. 2. Preparación de la placa de ensayo: Usar Biomek FX para transferir 10 µl de la enzima GST-cMet (P) 8 nM, 48,4 µl de tampón de reacción quinasa, 1,6 µl de compuesto (en DMSO) (concentración de partida a 10 mM, 1 mM y 0,1 mM, dilución secuencial 1:3 para alcanzar 10 puntos de ensayo) en una placa transparente costar de 96 pocilios [Costar N° 3365] , mezclar varias veces. Después incubar la placa a TA durante 30 min. 3. Preparar la solución de trabajo de Gastrina y ATP en el tampón de reacción de quinasa como se muestra a continuación: Preparar Gastrina 4 µM y la solución de trabajo de ATP 16 µM. Por 10 ml
Solución madre de (500 µM a 4 µM, 125 80 µl
Gastrina 4 µM X) Solución madre de ATP 16 (1000 µM a 16 µM, 160 µl µM 62,5 X) Uso de Biomek FX para añadir 20 µl de la solución de trabajo de ATP y Gastrina a la placa de ensayo para iniciar la reacción, incubar la placa a TA durante 1 h. 4. Transferir 5 µl del producto de reacción al final de 1 h en 80 µl de tampón de HTRF en una placa blanca [Costar N°
3356] , leer en Discover después de 30 min de incubación.
Resumen del estado del ensayo: „ ATP * - 6 µM [ATP] - 4 µM KM Gastrina/ (EY) - 3 , 8 µM [gastrina] - 1 µM [enzima] - 1 nM KM de ATP, KM de gastrina para diversas enzimas se determinó por los procedimientos de HTRF y de mareaje de HTRF/33P. Ensayo de autofosforilación basado en células de c-Met Se obtienen de ATCC células PC3 humanas y CT26 de ratón. Las células se cultivaron en un medio de cultivo que contenía RPMI 1640, penicilina/estreptomicina/glutamina (IX) y FBS al 5%. Se cultivaron 2 x 104 células por pocilio en medio, en una placa de 96 pocilios y se incubaron a 37"C durante una noche . Las células se mantuvieron sin suero reemplazando los medios de cultivo con medio básico (DMEM con glucosa baja + BSA 0,1, 120 µl por pocilio) a 37°C durante 16 h. Los compuestos (1 mM y 0,2 mM) en DMSO al 100% se diluyeron en serie (1:3) 3333 veces en una placa de 96 pocilios, diluyendo 1:3 con DMSO a partir de una columna 1 a 11 (las columnas 6 y 12 no reciben el compuesto) . Las muestras de compuesto (2,4 µl por pocilio) se diluyeron con medio básico (240 µl) en una placa de 96 pocilios. Las células se lavaron una vez con medio básico (GIBCO, DMEM 11885-076) después se añadió la solución del compuesto (100 µl) . Las células se incubaron a 37°C durante 1 h. Se diluyó una solución (2 mg/ml) de CHO-HGF (7,5 µl) con 30 ml de medio básico para proporcionar una concentración final de
500 ng/ml. Este medio que contenía HGF (120 µl) se transfirió a una placa de 96 pocilios. Los compuestos (1,2 µl) se añadieron al medio que contenía HGF y se mezclaron bien. La mezcla del medios/HGF/compuesto (100 µl) se añadió a las células (concentración final de HGF - 250 ng/ml) después se incubó a 37 °C durante 10 minutos. Se preparó un tampón de lisado celular (20 ml) que contenía Tritón X-100 al 1%, Tris 50 mM, pH 8,0, NaCl 100 mM, inhibidor de proteasa (Sigma, N° P-8340) 200 µl, inhibidor de proteasa de Roche (Complete, N° 1-697-498) 2 comprimidos, inhibidor de fosfatasa II (Sigma, N° P-5726) 200 µl, y una solución de vanadato sódico (que contenía 900 µl de PBS, 100 µl de
NaV03 300 mM, 6 µl de H202 (solución madre al 30%) y se agitó a TA durante 15 min) (90 µl) . Las células se lavaron una vez con hielo frío IX PBS (GIBCO, N° 14190-136) , después se añadió tampón de lisis (60 µl) y las células se incubaron en hielo durante 20 minutos. El ensayo IGEN se realizó como se muestra a continuación: se preincubaron perlas de estreptavidina Dynabeads M-280 con HGFR antihumano biotinilado (240 µl de HGFR anti-humano (R&D system, BAF527 o BAF328) a 100 µg/ml + 360 µl de perlas (IGEN N° 10029 + 5,4 µl de tampón - PBS/BSA al 1%/Tween20 al 0,1%) rotando durante 30 min a TA.
Se transfirieron perlas de anticuerpo (25 µl) a una placa de 96 pocilios. Se transfirió además a solución de lisado celular (25 µl) , y la placa se agitó a TA durante 1 h. Se añadió anti-fosfotirosina 4G10 (Upstate 05-321) (19,7 µl de anticuerpo + 6 ml IX PBS) (12,5 µl) a cada pocilio, después se incubó durante 1 h a TA. Se añadió a cada pocilio IgG anti-ratón marcada con ORÍ (ORIGEN N° 110087) (24 µl de anticuerpo + 6 ml de tampón) (12,5 µl) , después se incubó a TA durante 30 min. Se añadió a cada pocilio IX PBS (175 µl) y se leyó electroquimiolu iniscencia mediante un IGEN M8.
Los datos de partida se analizaron usando una ecuación de ajuste de 4 parámetros en XLFit. Después, se determinan los valores de CI50 usando el software Grafit. Los ejemplos 3- 4, 9, 25-27, 37-38, 41, 85, 91-93, 87-88, 90, 107-108, 111,
114-115 y 133 mostraron actividad en células PC3 con valores de CI50 inferiores a 1,0 µM. Los ejemplos 1, 3-4,
9, 25-27, 38, 40, 46, 50-51, 53-54, 64, 66, 70, 73, 76, 85,
88-91, 92-93, 87-90, 104-105, 107 y 109-111 mostraron actividad en células CT26 con valores de CI50 inferiores a
1,0 µm. Ensayo de proliferación de HUVEC Se adquirieron de Clonetics, Inc. células endoteliales de vena umbilical humanas en forma de células crioconservadas recogidas de un grupo de donadores . Estas células, en el paso 1, se descongelaron y expandieron en medio completo EBM-2 hasta el paso 2 o 3. Las células se tripsinaron, se lavaron en DMEM + FBS al 10% + antibióticos, y se centrifugaron a 1000 rmp durante 10 min. Antes de la centrifugación de las células, se recoge una pequeña cantidad para un recuento celular. Después de la centrifugación, se desecha el medio, y las células se resuspenden en el volumen apropiado de DMEM + FBS al 10% + antibióticos para conseguir una concentración de 3 x 105 células/ml . Se realiza otro recuento celular para confirmar la concentración celular. Las células se diluyen a 3 x 104 células/ml en DMEM + FBS al 10% + antibióticos, y se añaden 100 µl de células a una placa de 96 pocilios. Las células se incuban a 37°C durante 22 h. Antes de completar el periodo de incubación, se preparan las diluciones del compuesto. Se preparan en DMSO diluciones en serie de cinco veces y cinco puntos, a concentraciones 400 veces superiores a las concentraciones finales deseadas . Se diluyen 2,5 µl de cada dilución - de compuesto de forma adicional en un total de 1 ml de DMEM + FBS al 10% + antibióticos (dilución 400x) . El medio que contiene DMSO al 0,25% también se prepara para la muestra del compuesto 0 µM. En el punto temporal 22 h, el medio se retira de las células, y se añaden 100 µl de cada dilución de compuesto. Las células se incuban a 37 °C durante 2-3 h.
Durante el periodo de preincubación del compuesto, los factores de crecimiento se diluyen a las concentraciones apropiadas. Se preparan soluciones de DMEM + FBS al 10% + antibióticos, que contienen VEGF o bFGF en las siguientes concentraciones: 50, 10, 2, 0,4, 0,08, y 0 ng/ml. Para las células tratadas con compuesto, se preparan soluciones de VEGF a 550 ng/ml o bFGF a 220 ng/ml para concentraciones finales de 50 ng/ml o 20 ng/ml, respectivamente, ya que se añadirán a las células (110 µl de volumen final) 10 µl de cada uno. En el periodo de tiempo apropiado después de añadir los compuestos, se añaden los factores de crecimiento. Se añade VEGF a un grupo de placas, mientras que bFGF se añade a otro grupo de placas . Para las curvas de control del factor de crecimiento, los medios en los pocilios B4-G6 de las placas 1 y 2 se reemplazan con medios que contiene VEGF o bFGF en las diversas concentraciones ^ (50 - 0 ng/ml) . Las células se incuban a 37 °C durante 72 h más . Al terminar el periodo de incubación de 72 h, el medio se retira, y las células se lavan 2 veces con PBS. Después del segundo lavado con PBS, las placas se golpean suavemente para retirar el exceso de PBS, y las células se colocan a -70 °C durante al menos 30 min. Las células se descongelan y se analizan usando el tinte fluorescente CyQuant (Molecular Probes C-7026) , siguiendo las recomendaciones del fabricante. Las placas se leen en una estación de trabajo Victor/Wallac 1420 a 485 nm/530 nm
(excitación/emisión) . Los datos de partida se recogen y se analizan usando una ecuación de ajuste de 4 parámetros en
XLFit . Después , se determinan los valores de CI50. Los ejemplos 114-117 y 120-121 inhibieron la proliferación de HUVEC estimulada con VEGF a un nivel por debajo de 500 nM.
Modelo de Microbolsa de Neovascularización de Córnea de Rata Aspectos en vida: Ratas Sprague Dawley hembra con un peso de aproximadamente 250 g se agruparon aleatoriamente en uno de 5 grupos de tratamiento. El pretratamiento con el vehículo o compuesto se administró por vía oral, 24 h antes de la intervención quirúrgica y se continuó una vez al día durante 7 días más . En el día de la intervención quirúrgica, las ratas fueron anestesiadas temporalmente en una cámara de gas de isofluorano (administrando 2,5 litros/min de oxígeno + isofluorano al 5%) . Después, se colocó un otoscopio dentro de la boca del animal para visualizar las cuerdas bucales. Se introdujo un cable con la punta roma entre las cuerdas bucales y se usó como guía para colocar un tubo de teflón endotraqueal (Small Parts Inc. TFE-standard Wall R-SWTT-18) . Se conectó un ventilador controlado por volumen (Harvard Apparatus, Inc. Model 683) al tubo endotraqueal para administrar una mezcla de oxígeno y de isofluorano al 3%. Después de conseguir una anestesia profunda, se cortaron los bigotes y se lavaron suavemente las áreas de los ojos y los ojos con un jabón de Betadine y se aclararon con solución salina estéril . Las córneas se , , . . . . irrigaron con una a dos gotas de solución anestésica tópica oftálmica de Proparacaína HCl (0,5%) (Bausch and Lo b
Pharmaceuticals, Tampa FL) . Después, la rata se colocó en el microscopio de disección y se enfocó la superficie de la córnea. Se realizó una incisión vertical en la línea media de la córnea usando un bisturí con filo de diamante. Se creó una bolsa usando unas tijeras finas para separar las capas de tejido conectivo del estroma, avanzando hacia el limbo del ojo. La distancia entre el vértice de la bolsa y el limbo fue de aproximadamente 1,5 mm. Una vez hecha la bolsa, se insertó un filtro de disco de nitrocelulosa humedecido (Gelman Sciences, Ann Arbor MI.) bajo el borde de la bolsa. Este procedimiento quirúrgico se realizó en ambos ojos. Los discos humedecidos con rHu-bFGF se colocaron en el ojo derecho, y los discos humedecidos con rHu-VEGF se colocaron en el ojo izquierdo. Los discos humedecidos con el vehículo se colocaron en ambos ojos. El disco se introdujo en la posición a la distancia deseada de los vasos límbicos. Se aplicó una pomada antibiótica oftálmica al ojo para evitar el secado o la infección. Después de siete días, las ratas fueron sacrificadas mediante asfixia por C02, los ojos se enuclearon. El hemisferio retiniano del ojo se abrió para facilitar la fijación, y el ojo se colocó en formalina durante una noche . Aspectos Post Morte : Después de 24 h en fijador, la región de la córnea de interés se diseccionó del ojo, usando fórceps finos y una cuchilla. El hemisferio retiniano se cortó y el cristalino se extrajo y se desechó.
La cúpula de la córnea se diseccionó y se cortó la córnea superflua. El iris, la conjuntiva y las glándulas límbicas asociadas se separaron cuidadosamente. Los cortes finales se realizaron para generar un cuadrado 3x3 mm que contiene el disco, el limbo, y la zona entera de la neovascularización. Registro a una Imagen Amplia: Las muestras de la córnea se fotografiaron digitalmente usando una cámara
CatsEye DKC5000 de Sony (A.G. Heinz, Irvine CA) montada en un microscopi,o esté.reo Ni.kon SMZ-U (,A.G. Heinz) . Las córneas se sumergieron en agua destilada y se fotografiaron mediante trans-iluminación a aproximadamente 0,5 diámetros de magnificación. Análisis de la imagen: Los puntos finales numéricos se generaron usando micrográficos digitales recogidos a partir de las córneas montadas enteras después del corte, y se usaron para el análisis de la imagen en el sistema de análisis de imagen Metamorph (Universal Imaging
Corporation, West Chester PA) . Se tomaron tres mediciones: la distancia de desplazamiento del disco desde el limbo, el número de vasos que cortan una línea perpendicular de 2,0 mm en el punto medio de la distancia de colocación del disco, y porcentaje de área del vaso sanguíneo de la difusión determinado por el umbral . Formulaciones Generales: BSA al 0,1% en vehículo de PBS: Se añadieron 0,025 g de BSA a 25,0 ml de solución salina tamponada con fosfato IX estéril, se agitó suavemente hasta que se disolvió completamente, y se filtró a 0,2 µM. Se dispensaron en alícuotas muestras individuales de 1,0 ml, en 25 viales de uso único, y se almacenaron a -20°C hasta su uso. Para los discos de rHu-bFGF, se permitió descongelar a TA un vial de esta solución de BSA al 0,1%. Una vez descongelado, se añadieron 10 µl de una solución madre de DTT 100 mM a un vial de BSA de 1 ml para producir una concentración final de DTT de 1 mM en BSA al 0,1%. Diluciones de rHu-VEGF: Antes de la intervención quirúrgica para implantar el disco, se añadieron 23,8 µl del vehículo anterior de BSA al 0,1% a un vial liofilizado de rHu-VEGF de 10 µg proporcionando una concentración final de 10 µM. rHu-bFGF: concentración de la solución madre de 180 ng/µl:
R&D rHu- bFGF: se añadieron 139 µl del vehículo apropiado anterior a los 25 µg del vial liofilizado. 13,3 µl del vial de solución madre [180 ng/µl] y se añadieron 26,6 µl del vehículo para producir una concentración final de una concentración de 3,75 µM. Preparación del disco de nitrocelulosa: La punta de una aguja del calibre 20 se cortó en ángulo recto y se biseló con un papel de esmeril para crear un troquel . Después , esta punta se usó para recortar discos de = 0,5 mm de diámetro a partir de una hoja de papel de filtro de nitrocelulosa (Gelman Sciences) . Después, los discos preparados se colocaron en tubos Eppendorf de microfuga que contienen soluciones de BSA al 0,1% en vehículo de PBS, rHu-VEGF 10 µM (R&D Systems, Minneapolis, MN) , o rHu-bFGF 3,75 µM (R&D Systems, Minneapolis, MN) y se permitió que se humedecieran durante 45-60 min antes de su uso. Cada disco de filtro de nitrocelulosa absorbe aproximadamente 0,1 µl de solución.
En el ensayo de microbolsa de rata, los compuestos de la presente invención inhibirán la angiogénesis a una dosis de menos de 50 mg/kg/día. Modelo tumoral Las células a A431 (ATCC) se expanden en cultivo, se recogen y se inyectan por vía subcutánea en ratones desnudos hembra de 5-8 semanas de edad (CD1 nu/nu, Charles
River Labs) (n = 5-15) . La administración posterior del compuesto mediante una sonda oral (10 - 200 mpk/dosis) comienza en cualquier periodo de tiempo desde el día 0 hasta el día 29 después de la exposición de la célula tumoral y continúa generalmente una vez o dos veces al día mientras dure el experimento. La progresión del crecimiento tumoral se sigue mediante mediciones de calibre tridimensional y se registran como una función de tiempo.
El análisis estadístico inicial se realiza mediante análisis de mediciones repetidas de la varianza (RMANOVA) , seguido del ensayo Scheffe post hoc, para comparaciones múltiples. El vehículo solo (Ora-Plus, pH 2,0) es el control negativo. Los compuestos de la presente invención serán activos a dosis inferiores a 150 mpk. Las células tumorales de glioma humano (células U87MG,
ATCC) se expanden en cultivo, se recogen y se inyectan por vía subcutánea en ratones desnudos hembra de 5-8 semanas de edad (CD1 nu/nu, Charles River Labs) (n=10) . La administración posterior del compuesto mediante una sonda oral o mediante IP (10 -100 mpk/dosis) comienza en cualquier punto temporal desde el día 0 hasta el día 29 después de la exposición de la célula tumoral y continúa generalmente una vez o dos veces al día mientras dure el experimento. La evolución del crecimiento tumoral se continúa mediante mediciones de calibre tridimensional y se registran como una función de tiempo. El análisis estadístico inicial se realiza mediante análisis de mediciones repetidas de la varianza (RMANOVA) , seguido del ensayo Scheffe post hoc para comparaciones múltiples . El vehículo solo (captisol, o similares) es el control negativo. Los compuestos de la presente invención serán activos a dosis inferiores a 100 mpk. Ensayo de quinasa de fluorescencia de resolución en el tiempo homogénea LCK (HTRF) : El ensayo LCK HTRF comienza con LCK en presencia de ATP que fosforila la Gastrina peptídica biotinilada. La reacción se incuba durante 90 minutos. Para inactivar el ensayo, se añaden reactivos de detección que interrumpen la reacción diluyendo la enzima y quelando los metales debido a la presencia de EDTA. Una vez que se añaden los reactivos de detección, el ensayo se incuba durante 30 min para permitir el equilibrado de los reactivos de detección. El ensayo de LCK HTRF comprende 10 µl de compuesto en
DMSO al 100%, 15 µl de ATP y Gastpna biotmilada, y 15 µl de LCK KD GST (225-509) para un volumen final de 40 µl . La concentración final de gastrina es de 1,2 µM. La concentración final de ATP es de 0,5 µM (Km app= 0,6 µM+/- 0,1) y la concentración final de LCK es de 250 pM. Las condiciones de tampón son como se indican a continuación:
HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 50 mM, MgCl 20 mM, MnCl 5 mM, DTT 2 mM, BSA al 0,05%. El ensayo se inactiva y se interrumpe con 160 µl de reactivos de detección. Los reactivos de detección son como se indican a continuación: El tampón está hecho de Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, EDTA 3 mM, BSA al 0,05%, Tween20 al 0,1%. El compuesto añadido a este tampón antes de la lectura es Steptavidin aloficocianina (SA-APC) a una concentración final en el ensayo de 0,0004 mg/ml, y la anti-fosfotirosina europilada Ab (Eu-anti-PY) a una concentración final de 0,025 nM. La placa de ensayo se lee en un Discovery o un RubyStar. La eu-anti-PY se excita a 320 nm y emite a 615 nm para excitar a la SA-APC que a su vez emite a 655 nm. La relación de SA-APC a 655 nm (excitada debido a la proximidad con Eu-anti-PY debido a la fosforilación del péptido) y Eu-anti-PY libre a 615 nm proporcionará la fosforilación del sustrato. Reacción de linfocitos humanos mezclados (huMLR) : El propósito de este ensayo es ensayar la potencia de los inhibidores de activación de células T en un modelo in vitro de estimulación de células T alogénicas . Los lmfocitos de sangre periférica humana (hPBL; 2 x
105/pocillo) se incuban con células linfoblastoides B tratadas con mitomicina C (línea celular JY; 1 x
105/pocillo) como estimuladores alogénicos en presencia o ausencia de diluciones del compuesto inhibidor potencial en placas de 96 pocilios de cultivo tisular con fondo redondo.
Estos cultivos se incuban a 37 °C en C02 al 5% durante 6 días en total. La respuesta proliferativa de hPBL se mide mediante la incorporación de 3H-timidina durante una noche entre los días 5 y 6 después del inicio del cultivo. Las células se recogen en filtros de fibra de vidrio y la 3 incorporación de H-timidina en ADN se analiza mediante un contador de escintilación de líquidos. Los ejemplos 289, 314, 325, 342, 467, 541, 583, 589, 611, 657, 732, y 816, por ejemplo, inhibieron la activación de células T con valores de CI50 por debajo de 100 nM. Ensayo de proliferación/supervivencia de Jurkat: El propósito de este ensayo es ensayar el efecto anti-proliferativo/citotóxico general de compuestos en la línea de células T humana Jurkat. Las células Jurkat (1 x 105/pocillo) se cultivan en placas de cultivo tisular de fondo liso de 96 pocilios con o sin diluciones de compuesto y se cultivan durante 72 h a 37 °C en C02 al 5%. El número de células viables se determina durante al menos 4 h de cultivo añadiendo 10 µl/pocillo de tinte WST-1. La conversión del tinte WST-1 depende del transporte activo mitocondrial de electrones para la reducción del tinte de tetrazolio. La conversión del tinte se lee mediante DO a
450-600 nm. Ensayo de proliferación y secreción de células T IL-2 inducida por anti-CD3/CD28: El propósito de este ensayo es ensayar la potencia del receptor de células T (TCR; CD3) y los inhibidores de ruta de señalización de CD28 en células T humanas. Las células T se purifican a partir de los linfocitos de sangre periférica humana (hPBL) y se preincuban con o sin el compuesto antes de la estimulación con una combinación de un anticuerpo anti-CD3 y un anticuerpo anti-CD28 en placas de cultivo tisular de 96 pocilios (1 x 105 células
T/pocillo) . Las células se cultivan durante ~ 20 h a 37°C en C02 al 5%, después, la IL-2 secretada en los sobrenadantes se cuantifica or ELISA de citoquina
(Pierce/Endogen) . Después, las células que permanecen en los pocilios se someten a pulsos con 3H-timidina durante una noche para valorar la respuesta de la proliferación de las células T. Las células se recogen en filtros de fibra de vidrio y se analiza la incorporación de 3H-timidina en
ADN mediante un contador de escintilación de líquidos . Para los propósitos de comparación, puede usarse ácido de forbol mirístico (PMA) e ionóforo de calcio en combinación para inducir la secreción de IL-2 a partir de células T purificadas . Los compuestos inhibidores potenciales pueden ensayarse con respecto a la inhibición de esta respuesta como se ha descrito anteriormente para los anticuerpos anti-CD3 y anti-CD28. Pueden usarse en terapia de combinación otros compuestos descritos en las siguientes patentes y publicaciones de Patente: US 6.58.812, US 2003/0105091, WO
01/37820, US 6.235.764, WO 01/32651, US 6.630.500, US
6.515.004, US 6.713.485, US 5.521.184, US 5.770.599, US
.747.498, WO 02/68406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO
04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61422, US 5.990.141, WO 00/12089 y WO 00/02871. En algunas realizaciones, la combinación comprende una composición de la presente invención en combinación con al menos un agente anti-angiogénico. Los agentes incluyen, pero sin limitación, composiciones químicas preparadas sintéticamente in vitro, anticuerpos, regiones de unión a antígeno, radionúclidos y combinaciones y conjugados de los mismos. Un agente puede ser un agonista, antagonista, modulador alostérico, toxina o más generalmente, puede actuar para inhibir o estimular su diana (por ejemplo activación o inhibición del receptor o enzima) , y de esta forma fomentar la muerte celular y la detención del crecimiento celular. Los agentes anti-tumorales ilustrativos incluyen
HERCEPTIN™ (trastuzumab) , que puede usarse para tratar cáncer mama y otras formas de cáncer, y RITUXAN™
(rituximab) , ZEVALIN™ (ibritumomab tiuxetán) , y LYMPHOCIDE™
(epratuzumab) , que puede usarse para tratar el linfoma no
Hodgkin y otras formas de cáncer, GLEEVAC™ que puede usarse para tratar leucemia mieloide crónica y tumores estromales gastrointestinales, y BEXXAR™ (yodo 131 tositumomab) que puede usarse para el tratamiento de linfoma no Hodgkin. Los agentes anti-angiogénicos ilustrativos incluyen
ERBITUX™ (IMC-C225) , agentes inhibidores de KDR (receptor del dominio quinasa) (por ejemplo, anticuerpos y regiones de unión a antígeno que se unen específicamente al receptor de dominio quinasa) , agentes anti-VEGF (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a VEGF, o receptores de VEGF soluble o una región de unión a ligando de los mismos) tal como AVASTIN™ o VEGF-TRAP™, y agentes anti-receptor VEGF (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a los mismos) , agentes inhibidores de EGFR
(por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a los mismos) , tales como ABX- EGF (panitumumab) , IRESSA™ (gefitinib) , TARCEVA™
(erlotinib) , agentes anti-Angl y anti-Ang2 (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a los mismos o a sus receptores, por ejemplo, Tie2/Tek) , y agentes inhibidores de anti-quinasa
Tie2 (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a los mismos) . Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden incluir uno o más agentes (por ejemplo, anticuerpos, regiones de unión a antígeno, o receptores solubles) que unen e inhiben específicamente la actividad de factores de crecimiento, tal como antagonistas del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF, también conocido como factor de dispersión) y anticuerpos o regiones de unión a antigeno que se unen específicamente a su receptor
"c-Met" . Otros agentes anti-angiogénicos incluyen Campath, IL- 8, B-FGF, antagonistas de Tek (Ceretti y col., Publicación de Estados Unidos N° 2003/0162712; Patente de Estados
Unidos N° 6.413.932), agentes anti-TWEAK (por ejemplo, anticuerpos específicamente de unión o regiones de unión a antígeno, o antagonistas de receptor TWEAK solubles; véase, Wiley, Patente de Estados Unidos N° 6.727.225, dominio disintegrina ADAM para antagonizar la unión de la integrina a sus ligando (Fanslow y col . , Publicación de Estados
Unidos N° 2002/0042368) , anticuerpos anti-receptor de eph y/o anti-efrina de unión específica o regiones de unión a antígeno (Patentes de Estados Unidos N° 5.981.245;
.728.813; 5.969.110; 6.596.852; 6.232.447; 6.057.124 y miembros de la familia de patente de los mismos) , y antagonistas anti-PDGF-BB (por ejemplo, anticuerpos específicamente de unión o regiones de unión a antígeno) así como anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a los ligandos PDGF-BB, y agentes inhibidores de quinasa de PDGFR (por ejemplo, anticuerpos o regiones de unión a antígeno que se unen específicamente a los mismos) . Los agentes anti-angiogénicos/anti-tumorales adicionales incluyen: SD-7784 (Pfizer, Estados Unidos) cilengitida. (Merck KGaA, Alemania, documento EPO 770622) pegaptanib octasódico; (Gilead Sciences, Estados Unidos)
Alfastatina, (BioActa, UK) ; M-PGA, (Celgene, Estados
Unidos, US 5712291) ; ílomastat, (Arriva, Estados Unidos, US
5892112); emaxanib, (Pfizer, Estados Unidos, documento US
5792783) ; vatalanib, (Novartis, Suiza) ; 2-metoxiestradiol,
(EntreMed, Estados Unidos); TLC ELL-12, (Elan, Irlanda); acetato de anecortavo, (Alcon, Estados Unidos) ; Mab alfa- D148, (Amgen, Estados Unidos) ; CEP-7055, (Cephalon, Estados Unidos) ; Mab anti-Vn, (Crucell, Países Bajos) DAC:antiangiogénico, (ConjuChem, Canadá) ; Angiocidina, (InKine Pharmaceutical, Estados Unidos) ; KM-2550, (Kyowa Hakko, Japón) ; SU-0879, (Pfizer, Estados Unidos) ; CGP-79787, (Novartis, Suiza, EP 970070) ; tecnología ARGENT, (Ariad, Estados Unidos) ; YIGSR-Stealth, (Johnson & Johnson, Estados Unidos) ; fragmento de fibrinógeno-E, (BioActa, UK) ; inhibidor de angiogénesis, (Trigen, UK) ; TBC-1635, (Encysive Pharmaceuticals, Estados Unidos) ; SC-236, (Pfizer, Estados Unidos) ; ABT-567, (Abbott, Estados Unidos) ; Metastatina, (EntreMed, Estados Unidos) ; inhibidor de angiogénesis, (Tripep, Suecia) ; maspina, (Sosei, Japón) ; 2-metoxiestradiol, (Oncology Sciences Corporation, Estados Unidos); ER-68203-00, (IVAX, Estados Unidos); Benefin, (Lañe Labs, Estados Unidos) ; Tz-93, (Tsumura, Japón) ; TAN-1120, (Takeda, Japón) ; FR-111142, (Fujisawa, Japón, documento JP 02233610) ; factor de plaquetas 4, (RepliGen, Estados Unidos, documento EP 407122) ; antagonista del factor de crecimiento endotelial vascular, (Borean, Dinamarca) ; terapia para el cáncer, (University of South Carolina, Estados Unidos) ; bevacizumab (pINN) , (Genentech,
Estados Unidos) ; inhibidor de angiogénesis, (SUGEN, Estados
Unidos); XL 784, (Exelixis, Estados Unidos); XL 647,
(Exelixis, Estados Unidos); MAb, integrina alfa5beta3, segunda generación, (Applied Molecular Evolution, Estados
Unidos and Medlmmune, Estados Unidos) ; terapia génica, retinopatía, (Oxford BioMedica, UK) ; clorhidrato de enzastaurina (USAN), (Lilly, Estados Unidos); CEP 7055, (Cephalon, Estados Unidos and Sanofi-Synthelabo, Francia) ; BC 1, (Genoa Institute of Cáncer Research, Italia) ; inhibidor de angiogénesis, (Alchemia, Australia) ; antagonista de VEGF, (Regeneron, Estados Unidos) ; agente angiogénico derivado de rBPI 21 y BPI, (XOMA, Estados
Unidos) ; Pl 88, (Progen, Australia) ; cilengitida (pINN) ,
(Merck KGaA, Alemania; Munich Technical University,
Alemania, Scripps Clinic and Research Foundation, Estados
Unidos); cetuximab (INN) , (Aventis, Francia); AVE 8062,
(Ajinomoto, Japón) ; AS 1404, (Cáncer Research Laboratory,
Nueva Zelanda); SG 292, (Telios, Estados Unidos);
Endostatina, (Boston Childrens Hospital, Estados Unidos) ;
ATN 161, (Attenuon, Estados Unidos) ; ANGIOSTATIN, (Boston
Childrens Hospital, Estados Unidos) ; 2-metoxiestradiol,
(Boston Childrens Hospital, Estados Unidos) ; ZD 6474,
(AstraZeneca, UK) ; ZD 6126, (Angiogene Pharmaceuticals, UK) ; PPI 2458, (Praecis, Estados Unidos); AZD 9935,
(AstraZeneca, UK) ; AZD 2171, (AstraZeneca, UK) ; vatalanib
(pINN) , (Novartis, Switzerland and Schering AG, Alemania) ; inhibidores del factor de tejidos, (EntreMed, Estados
Unidos) ; pegaptanib (Pinn) , (Gilead Sciences, Estados
Unidos) ; xantorrizol, (Yonsei University, Corea del Sur) ; vaccine, basado en gen, VEGF-2, (Scripps Clinic and
Research Foundation, Estados Unidos); SPV5.2, (Supratek,
Canadá); SDX 103, (University of California en San Diego,
Estados Unidos) ; PX 478, (ProlX, Estados Unidos) ;
METASTATIN, (EntreMed, Estados Unidos) ; troponina I,
(Harvard University, Estados Unidos) ; SU 6668, (SUGEN, Estados Unidos); 0X1 4503, (OXiGENE, Estados Unidos); o-guanidinas, (Dimensional Pharmaceuticals, Estados Unidos) ; motuporamina C, (British Columbia University, Canadá) ; CDP 791, (Celltech Group, UK) ; atiprimod (pINN) ,
(GlaxoSmithKline, UK) ; E 7820, (Eisai, Japón); CYC 381,
(Harvard University, Estados Unidos) ; AE 941, (Aeterna,
Canadá) ; vacuna, angiogénesis, (EntreMed, Estados Unidos) ; inhibidor del activador de plasminógenos de uroquinasa,
(Dendreon, Estados Unidos) ; oglufanida (pINN) , (Melmotte, Estados Unidos) ; inhibidores de HIF-lalfa, (Xenova, UK) ; CEP 5214, (Cephalon, Estados Unidos); BAY RES 2622, (Bayer, Alemania) ; Angiocidina, (InKine, Estados Unidos) ; A6,
(Angstrom, Estados Unidos) ; KR 31372, (Korea Research Institute of Chemical Technology, Corea del Sur) ; GW 2286,
(GlaxoSmithKline, UK) ; EHT 0101, (ExonHit, Francia) ; CP
868596, (Pfizer, Estados Unidos) ; CP 564959, (OSI, Estados Unidos); CP 547632, (Pfizer, Estados Unidos); 786034,
(GlaxoSmithKline, UK) ; KRN 633, (Kirin Brewery, Japón); sistema de administración de fármacos, intraocular, 2-metoxiestradiol, (EntreMed, Estados Unidos) ; anginex,
(Maastricht University, Netherlands, and Minnesota
University, Estados Unidos) ; ABT 510, (Abbott, Estados
Unidos); AAL 993, (Novartis, Suiza); VEGI, (ProteomTech,
Estados Unidos) ; inhibidores del facto de necrosis tumoral alfa, (National Institute on Aging, Estados Unidos) ; SU
11248, (Pfizer, Estados Unidos and SUGEN Estados Unidos) ;
ABT 518, (Abbott, Estados Unidos) ; YH16, (Yantai Rongehang,
China) ; S-3APG , (Boston Childrens Hospital, Estados Unidos and EntreMed, Estados Unidos) ; MAb, KDR, (ImClone Systems, Estados Unidos) ; MAb, alfa5 betal, (Protein Design, Estados Unidos) ; inhibidor de quinasa KDR, (Celltech Group, UK, and Johnson & Johnson, Estados Unidos) ; GFB 116, (South Florida University, Estados Unidos and Yale University, Estados Unidos) ; CS 706, (Sankyo, Japón) ; profármaco de combretastatina A4, (Arizona State University, Estados Unidos) ; condroitinasa AC, (IBEX, Canadá) ; BAY RES 2690,
(Bayer, Alemania) ; AGM 1470, (Harvard University, Estados Unidos, Takeda, Japón, and TAP, Estados Unidos) ; AG 13925,
(Agouron, Estados Unidos) ; Tetratiomolibdato, (University of Michigan, Estados Unidos) ; GCS 100, (Wayne State University, Estados Unidos) CV 247, (Ivy Medical, UK) ; CKD 732, (Chong Kun Dang, Corea del Sur) ; MAb, factor de crecimiento endotelial vascular, (Xenova, UK) ; irsogladina
(INN) , (Nippon Shinyaku, Japón); RG 13577, (Aventis, Francia); WX 360, (Wilex, Alemania); ascualamina (pINN) ,
(Genaera, Estados Unidos) ; RPI 4610, (Sirna, Estados Unidos) ; terapia para el cáncer, (Marinova, Australia) ; inhibidores de heparanasa, (InSight, Israel) ; KL 3106,
(Kolon, Corea del Sur) ; Honokiol, (Emory University,
Estados Unidos) ; ZK CDK, (Schering AG, Alemania) ; ZK Angio,
(Schering AG, Alemania) ; ZK 229561, (Novartis, Switzerland, and Schering AG, Alemania); XMP 300, (XOMA, Estados
Unidos) ; VGA 1102, (Taisho, Japón) ; moduladores del receptor de VEGF, (Pharmacopeia, Estados Unidos) ; antagonistas de VE-caderina-2 , (ImClone Systems, Estados
Unidos) ; Vasostatina, (National Institutes of Health, Estados Unidos) ;vacuna, Flk-1, (ImClone Systems, Estados Unidos) ; TZ 93, (Tsumura, Japón) ; TumStatin, (Beth Israel Hospital, Estados Unidos) ; FLT 1 soluble truncado (receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 1) , (Merck & Co, Estados Unidos); ligandos de Tie-2, (Regeneron, Estados Unidos) ; e, inhibidor de trombospondina 1, (Allegheny Health, Education and Research Foundation, Estados Unidos) . FORMULACIONES Dentro de esta invención también se abarca una clase de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos de Fórmula I-VII, junto con uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes no tóxicos farmacéuticamente aceptables (en su conjunto referidos en este documento como materiales de "vehículo") y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente invención pueden administrarse mediante cualquier vía adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada para tal vía, y en una dosis eficaz para el tratamiento deseado. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, mucosal, tópica, rectal, pulmonar, tal como por pulverización para inhalación o por vía parenteral incluyendo por vía intravascular, intravenosa, intraperitoneal , subcutánea, intramuscular, intraesternal y técnicas de infusión, en formulaciones de unidad de dosificación que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables .
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención pueden procesarse de acuerdo con procedimientos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, incluyendo seres humanos y otros mamíferos. . ..
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se realizarse preferiblemente en forma de unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Los ejemplos de tales unidades de dosificación son comprimidos o cápsulas. Por ejemplo, pueden contener una cantidad de ingrediente activo de aproximadamente 1 a 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a 500 mg. Una dosis diaria adecuada para un ser humano u otro mamífero puede variar bastante dependiendo del estado del paciente y de otros factores, pero, de nuevo, puede determinarse usando procedimientos habituales . La cantidad de compuestos que se administra y el régimen de dosificación para tratar un estado de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta invención depende de diversos factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y el estado médico del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y frecuencia de administración y el compuesto particular empleado. De esta forma, el régimen de dosificación puede variar bastante, pero puede determinarse de forma habitual usando procedimientos convencionales. Una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg, o entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 20 mg/kg, o pueden ser adecuados de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis al día. Para propósitos terapéuticos, los compuestos activos de esta invención se combinan de forma habitual con uno o más adyuvantes apropiados para la vía de administración indicada. Si se administran per os, los compuestos pueden administrarse con lactosa, sacarosa, almidón en polvo, esteres de celulosa de ácidos alcanoicos, alquil esteres de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales sódicas y calcicas de ácidos fosfóricos y sulfúricos, gelatina, goma arábiga, alginato sódico, polivinil pirrolidona y/o alcohol polivinílico, y después, pueden comprimirse o encapsularse para la administración conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada que puede proporcionarse en una dispersión del compuesto activo de hidroximetilpropil celulosa. En el caso se psoriasis u otras afecciones cutáneas, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de compuestos de esta invención al área afectada de 2 a 4 veces al día. Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración en la piel, (por ejemplo, linimentos, lociones, pomadas, cremas o pastas) o gotas adecuadas para la administración al ojo, oído o nariz. Una dosis tópica adecuada del ingrediente activo de un compuesto de la invención es de 0,1 mg a 150 mg adminsitrada de una a cuatro, preferiblemente de una a dos veces al día. Para administración tópica, el ingrediente activo puede comprender del 0,001% al 10% en p/p, por ejemplo, del 1% al
2% en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como el 10% en p/p, aunque preferiblemente no más del 5% en p/p, y más preferiblemente del 0,1% al 1% de la formulación. Cuando se formulan en una pomada, los ingredientes activos pueden emplearse con una base de pomada parafínica o miscible en agua. Como alternativa, los ingredientes activos pueden formularse en una crema con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo al menos el 30% en p/p del alcohol polihídrico tal como propilenglicol, butano-1,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación tópica puede incluir de forma deseable un compuesto que mejore la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales mejoradores de la penetración dérmica incluyen DMSO y análogos relacionados . Los compuestos de esta invención también pueden administrarse mediante un dispositivo transdérmico. La administración preferiblemente transdérmica se realizará usando un parche de tipo depósito y membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo se administra de forma continua desde el depósito o microcápsulas a través de una membrana en el adhesivo permeable del agente activo, que está en contacto con la p el o la mucosa del receptor. Si. e.l agente acti.vo se absorbe a través de la piel, se administra un flujo controlado y predeterminado del agente activo al receptor.
En el caso de microcápsulas, el agente de encapsulación también puede funcionar como membrana. La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede constituirse a partir de ingredientes conocidos de una forma conocida. Aunque la fase puede comprender simplemente un emulsionante, puede comprender una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con ambos, una grasa y un aceite. Preferiblemente, un emulsionante hidrófilo se incluye junto con el emulsionante lipófilo que actúa como estabilizador. También se prefiere incluir ambos un aceite y una grasa. De forma conjunta, el emulsionante o emulsionantes con o sin el estabilizante o estabilizantes constituyen la llamada cera emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa constituyen la l^ad fcase de Pomada e^lsionante ^ foraa la ba e dispersa oleosa de las formulaciones de crema. Los emulsionantes y los estabilizantes de emulsión adecuados para uso en la formulación de la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, lauril sulfato sódico, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica. La elección de aceites o grasas adecuadas para la formulación se basa en conseguir las propiedades cosméticas deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de aceites que es probable que puedan usarse en formulaciones de emulsión farmacéuticas es mucho más baja.
De esta forma, la crema debe ser preferiblemente un producto no graso, no teñido y lavable con una consistencia adecuada para evitar fuga de los tubos u otros recipientes.
Pueden usarse esteres de alquilo mono o dibásicos de cadena lineal o ramificada tales como di-isodipato, estearato de isocetilo, diéster de propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, 2-etilhexil palimitato o una mezcla de esteres de cadena ramificada. Pueden usarse solos o en combinación dependiendo de las propiedades requeridas. Como alternativa, pueden usarse lípidos con puntos de fusión altos tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida u otros aceites minerales . Las formulaciones adecuadas para administración tópica al ojo también incluyen gotas para los ojos en las que los ingredientes activos se disuelven o suspenden en vehículo adecuado, especialmente un disolvente acuoso para los ingredientes activos . Los ingredientes activos están presentes preferiblemente en tales formulaciones en una concentración del 0,5 al 20%, de forma ventajosa del 0,5 al
% y particularmente de aproximadamente el 1,5% en p/p.
Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles isotónicas no acuosas . Esas soluciones y suspensiones pueden prepararse a partir de polvos o granulos estériles usando uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para uso en las formulaciones para administración oral o para usar otros agentes de dispersión o humectantes adecuados y agentes de suspensión. Los compuestos pueden disolverse en agua, polietilenglicol, propilenglicol, EtOH, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico, goma de tragacanto y/o diversos tampones . En la técnica farmacéutica se conocen bien y bastante otros adyuvantes y modos de administración. El ingrediente activo también puede administrarse mediante inyección en forma de una composición con vehículos adecuados incluyendo solución salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol) , solubilización del codisolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80) . La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de ringer y solución de cloruro sódico isotónica. Además, los aceites estériles, fijos, se emplean convencionalmente como disolvente o como medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo blanco, incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de agentes inyectables . Para la administración pulmonar, la composición farmacéutica puede administrarse en forma de un aerosol o con un inhalador incluyendo el aerosol de polvo seco. Los supositorios para administración rectal del fármaco pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente adecuado no irritante tal como manteca de cacao o polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas habituales pero líquidos a la temperatura rectal y que por lo tanto se fundirán en el recto y liberarán el fármaco. Las composiciones farmacéuticas pueden someterse a operaciones farmacéuticas convencionales tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, tampones, etc. Los comprimidos y pildoras pueden prepararse adicionalmente con recubrimientos entéricos . Tales composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes . Lo anterior es simplemente ilustrativo de la invención y no pretende limitar la invención a los compuestos descritos . Las variaciones y cambios que son obvios para un especialista en la técnica pretenden estar dentro del alcance y naturaleza de la invención que se definen en las reivindicaciones adjuntas. A partir de la descripción anterior, un especialista en la técnica puede determinar fácilmente las características esenciales de esta invención, sin alejarse del espíritu y alcance de la misma, puede realizar diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y estados. No se esperan efectos toxicológicos inaceptables cuando los compuestos de la presente invención se administren de acuerdo con la presente invención. Todas las referencias, patentes, solicitudes y publicaciones mencionadas se incorporan por la presente como referencia en su totalidad, como si estuviesen descritas en este documento.
Claims (71)
1. Un compuesto de Fórmula I' .X. XI, RJ A' R i' en la que R se selecciona entre arilo sustituido o sin sustituir, heterociclilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquenilo sustituido o sin sustituir, H, alquilo sustituido o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, alquinilo sustituido o sin sustituir, alquilaminocarbonilo, aminocarbonilo, y ciano; en la que R1 es a) donde el anillo T se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; donde Z se selecciona entre N o CRX; donde Rx se selecciona entre H, CN, NH2, F, alquilcarbonilamino y alquilaminocarbonilo; donde R10 es uno o más sustituyentes seleccionados entre H, alcoxi C -6 , haloalcoxi C?_6, alquil C?_6-amino-alcoxi C?_6, aril-alcoxi Ci-g, heterociclil-alcoxi Ca_6, cicloalquil-alcoxi C?_6, heterociclil- (hidroxialcoxi) C?_6, cicloalquil- (hidroxialcoxi) C?_6, aril- (hidroxialcoxi) C?_6, alcoxi Cx-g-alcoxi, ariloxi-alcoxi Ca_g, heterocicliloxi-alcoxi L_6, cicloalquiloxi-alcoxi C -6, ariloxi, heterocicliloxi y cicloalquiloxi; donde R11 se selecciona entre amino, alquilamino, alcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo y H; en la que A se selecciona entre los siguientes: c - - , r en al que X se selecciona entre O, S, NR2 y CR3R4; en la que Y se selecciona entre -NRb (CR3R4)P- , -NRbC(=0) (CR3R4)P-, -NRbC(=0)NRb(CR3R4)p-, -NRbC(=0) (CR3R4)pO-, -NRbC(=0)0(CR3R4)p-, -NRbC(=S) (CR3R4)P-, -NRbC(=NRa) (CR3R4)p-, -NRbS02-(CR3R4)p-, -0C(=O) (CR3R4)P-, -0(CR3R4)p-, -(CR3R4)p-S(=0)t-, -(CR3R4)P-, -S(=0)2NRb(CR3R4)p-, -S (=0) t (CR3R)p- , -C(=0) (CR3R4)P-, -C(=0)S(CR3R4)p-, -C (=NRa) NRb (CR3R4) p- , C(=S)NH(CR3R4)P- y -C(=0)NRb(CR3R4)p-; donde Y está en cualquier dirección; en la que cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo, heterociclilo, arilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, R5R5N- (C=0) - , y R5-(=0)-; donde cada uno de Ra y Rb está opcionalmente sustituido; en la que cada uno de Rc, Rd, Re y Rf se selecciona independientemente entre H y alquilo C?-3; donde cada uno de Rc, Rd, Re y Rf está opcionalmente sustituido; en la que R2 se selecciona entre H, alquilo, haloalquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo y R5-carbonilo; en la que cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre H, alquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, R6 y alquilo sustituido con Rs; en la que R5 se selecciona entre H, alquilo, haloalquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, heterociclilo, alquenilo, alquinilo y cicloalquilo; en la que R6 se selecciona entre ciano, -OR2, -SR2, halo, -S02R2, -C(=0)R2, -S02NR2R5, -NR5C (=0) OR2, NR5C(=0)NR5R2, -NR5C(=0)R2, -C02R2, -C(=0)NRR5 y -NR2R5; en la que R7 se selecciona entre H, halo y alquilo Cx_ 3; en la que R10 es uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi Ci-g, haloalcoxi C?_6, alquil C?_6-amino-alcoxi Ca_s, aril-alcoxi C?_e, heterociclil-alcoxi C?_6, cicloalquil-alcoxi Ci-g, heterociclil- (hidroxialcoxi) C?_6, cicloalquil- (hidroxialcoxi) C?-6, aril- (hidroxialcoxi) C?-6, alcoxi C?_6-alcoxi, ariloxi-alcoxi C?-6, heterocicliloxi-alcoxi C?-6, cicloalquiloxi-alcoxi C?-6, ariloxi, heterocicliloxi y cicloalquiloxi ; en la que p es 0, 1, 2 ó 3; y en la que t es 0 , 1 ó 2 ; en la que cada resto alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo y alcoxi de cualquier R, R1, R2, R3, R4, R5, Ra y Rb está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halo, -NH2, -OH, -C02H, alquil (C?-C6) -amino, alquilo (C?-C6) , alcoxi (C?-C6) , haloalquilo (C?-C6) , dialquil (C?~ C5) -amino, alquil (C?-C6) -amino-alquilo (C?-C6) , hidroxialquil (C-C6) -amino, alquil (C?-C6) -amino-alquil (C?-C6) -amino, fenilo y heterociclilo; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo; con la condición de que R no sea metilo cuando Y sea -C02- o -O- ; con la condición adicional de que R no sea H cuando Y sea (CH2)o cuando A sea naftilo o quinolinilo.
2. Compuesto de la reivindicación 1 en el que R se selecciona entre H, arilo de 6-10 miembros, heterociclilo de 4-10 miembros, cicloalquilo 4-6 miembros, alquilo C?_6, alquenilo C2-g y alquinilo C2-g; donde R está sustituido o sin sustituir.
3. Compuesto de la reivindicación 1 en el que R es fenilo opcionalmente sustituido o naftilo opcionalmente sustituido.
4. Compuesto de la reivindicación 1 en el que R es un anillo heterociclilo sustituido o sin sustituir seleccionado ente pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidrofurilo, 2,3-dihidrotiazolilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, 2, 3-dihidro-1,4-benzodioxinilo, 1, 3-benzodioxolilo, bencisoxazolílo, benztiazolilo, bencimidazolilo, benzotiadiazolilo, indolinilo, imidazo [1, 2-a] piridilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furanilo y tienilo.
5. Compuesto de la reivindicación 1 en el que R es cicloalquilo de 4-6 miembros seleccionado entre 1-metil-ciclopropilo, ciclopropilo, 2-fluorociclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciciohexilo.
6. Compuesto de la reivindicación 1 en el que R se selecciona entre metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, butilo y pentilo.
7. Compuesto de la reivindicación 1 en el que R se selecciona entre ciciohexenilo, etenilo y propenilo.
8. Compuesto de la reivindicación 1 en el que R es H.
9. Compuesto de la reivindicación 1 en el que R es dimetilamino.
10. Compuesto de la reivindicación 1 en el que A se selecciona entre d - y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
11. Compuesto de la reivindicación 1 en el que A es
12. Compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 se selecciona entre R10 ; donde el anillo T se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros; donde Z se selecciona entre N o CH; donde R10 es uno o más sustituyentes seleccionados entre R80-; y donde R8 se selecciona entre alquilo C?_e, haloalquilo C?-6, alquil C?_6-amino-alquilo C?-6, aril-alquilo C?-6, heterociclil-alquilo C?_6, cicloalquil-alquilo C?-6, heterociclil-C?_g- (hidroxialquilo) , cicloalquil-C?.g- (hidroxialquilo) , aril-C?-6- (hidroxialquilo) , alcoxi C?-6-alquilo, ariloxi-alquilo C?.g, heterocicliloxi-alquilo C?.e, cicloalquiloxi-alquilo C?.g, arilo, heterociclilo y cicloalquilo.
13. Compuesto de la reivindicación 1 en el que R se selecciona entre y donde R10 se selecciona entre alcoxi C?_3, alquil C?_3-amino-alcoxi C?_3, heterociclil de 5-6 miembros-alcoxi C?_3, cicloalquil C4-6-alcoxi C?-3, heterociclil de 5-6 miembros- (hidroxialcoxi) C?_3, cicloalquil C3-6- (hidroxialcoxi) C?.3/ fenil- (hidroxialcoxi) C?.3, alcoxi C_2-alcoxi C?_3, feniloxi-alcoxi C?_3, heterocicliloxi de 5-6 miembros-alcoxi C?_4, cicloalquiloxi-alcoxi C?_3, heterocicliloxi de 5-6 miembros y cicloalquiloxi C3_g.
14. Compuesto de la reivindicación 1 en el que R1 se selecciona entre pirrol [2, 3-d] irimidin-4-ilo, pirazol [3,4-b] piridina-4-ilo, 2-aminocarbonil-4-piridilo, 2-metilaminocarbonil-4-piridilo, 2-metilaminopirimidin-4-ilo, 2-aminopirimidin-4-ilo, 6, 7-dimetoxi-4-quinolinilo, 6-metoxi-7- (dimetilaminopropoxi) -4-quinolinilo, 6-metoxi-7- (4-morfolinilpropoxi) -4-quinolinilo, 6, 7-dimetoxi-4-quinazolinilo y 6-metoxi-7- (dimetilaminopropoxi) -4-quinazolinilo.
15. Compuesto de la reivindicación 1 en el que Y se selecciona entre -NH(CH2)P-, -NHC(=0) (CH2)P-, NHC(=0) (CH2)pO-, -NHC(=0)0(CH2)p-, - (CH2) p-NHC (=0) - , NHC(=0)NH-, -C(=0)0-, -NHS02- y -C (=0)NH (CH2) p- ; y en la que p es 0, 1 ó 2.
16. Compuesto de la reivindicación 1 en el que Y se selecciona entre -NH-, -NHCH2-, -NH(CH2)2-, -NH(CH2)3-, -NHC(=0)CH2-, -NHC(=0) (CH2)2-, -NHC(=0)-, -NHC (=0) CH20- , -NHC(=0)OCH2-, -NHC(=0)NH-, - (CH2) NHC (=0) - , -C(=0)0-, -NHS02-y -C(=0)NHCH2-.
17. Compuesto de la reivindicación 1 en el que R se selecciona entre etilo, isopropilo, (CH3)3CCH2-, etenilo y un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 2-pirrolidinilo, 2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 8-quinolinilo, 2, 3-dihidrobenzofur-7-ilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-5-ilo, l,3-benzodioxol-4-ilo, 4-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-tienilo y 2-tienilo; donde A es naftilo; donde X es -O- o -CH2-; donde Y se selecciona entre -NHC (=0) -, -NHC (=0) (CH2) -, -NHC (=0) (CH2) 2- , -(CH2)P-NHC(=0) -, -NHC(=0)NH- y -NHS02- ; y donde R1 se selecciona entre 6, 7-dimetoxi-4-quinolinilo, 6-metoxi-7- (dimetilaminopropoxi) -4-quinolinilo, 6, 7-dimetoxi-4-quinazolinilo y 6-metoxi-7- (dimetilaminopropoxi) -4-quinazolinilo; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo .
18. Compuesto de la reivindicación 1 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo seleccionado entre N- (6- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -2- (metiloxi) benzamida; N- (6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-fluoro-2-naftalenil) -2-tiofencarboxamida; N-{5-fluoro-6- [6-metoxi-7- (3-morfolin-4-il-propoxi) -quinolin-4-iloxi] -naftalen-2-il} -2-metoxi-benzamida; N- (6- (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil -7-fluoro-2 , 3 -dihidro-1 , 4-benzodioxin-5-carboxamida; N- (6- (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil -5-fluoro-2- (metiloxi) benzamida; N- (6- (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil -3-cianobenzamida; N- (6- (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil ciclobutancarboxamida; N- (6- (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil -2- (2-tienil) acetamida; N- (6- (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil -2- (etiloxi) benzamida; N- (6- (6, 7-bí (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil -4- (metiloxi) -3-tiofencarboxamida; N- (6- (6, 7-bís (metiloxi) -4-quinolinil)oxi) -2-naftalenil -3-metil-2-tiofencarboxamida; N- (6- (6, 7-bí (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil -5-cloro-2- (metiloxi) benzamida; N- (6- (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil -2- (metiloxi) -3-piridincarboxamida; N- (6- (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil -2-tiofencarboxamida; N- (6- (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil -3 -bromobenzamida; N- (6- ( (6, 7 -bis(metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -1-metil- 1H-imidazol-5-carboxamida; N- (6- ( (6, 7-bí (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -4- (metiloxi) benzamida; N- (6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-fluoro-2-naftalenil) -3-tiofencarboxamida; N- (6- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-fluoro-2-naftalenil) -4- (metiloxi) -3-tiofencarboxamida; N- (6- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-fluoro-2-naftalenil) -5-fluoro-2- (metiloxi) benzamida; N- (6- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-fluoro-2-naftalenil) -2- (metiloxi) benzamida; N- (6- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-fluoro-2-naftalenil) benzamida; N- (5-fluoro-6- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -2-tiofencarboxamida; N- (5-fluoro-6- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -3-tiofencarboxamida; 3- (acetilamino) -N- (6- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil)benzamida; N- (6- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-fluoro-2-naftalenil) -2- (metiloxi) -3-piridincarboxamida; y N- (6- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- (4-morfolinil)propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -2-tiofencarboxamida.
19. Un compuesto de la reivindicación 1 donde Ya se selecciona entre -NH (CH2) P- , -NHC (=0) (CH2) P- , NHC (=0) (CH2) P0- , - (CH2) P-NHC (=0) - , -NHC (=0) NH- , NHC(=0)0(CH2)P-, -C(=0)0-, -NHS02- y -C(=0)NH(CH2)p-; donde p es 0, 1, 2 ó 3; o Y es un enlace si R es tienilo; donde R' se selecciona entre H, alquilo C?_5, haloalquilo C?-3, alcoxi C?-3-alquilo C?_3, alcoxicarbonil C?_ 3-alquilo C?_3, cianoalquilo C?-5, aminocarbonil-alquilo C?-5, alquil C?-5-aminocarbonil-alquilo C?_5, amino-alquilo C?_5, alquil C?_5-amino-alquilo C?_5, alquil C?_5-sulfonil-alquilo C_5, fenil-alquilo C?-3, cicloalquil C3.6-alquilo C?_3, heterociclil de 5-6 miembros-alquilo C?_3 y un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, naftilo, 1,3-benzodioxolilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxinilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C5_g, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, dihidrotiazolilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, piperidinilo, 1-metil-oxopiridilo, tetrahidropiran-4-ilo, indolinilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetahidroisoquinolinilo, benzofurilo, benzo [1.2.5] tiadiazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furanilo y tienilo; donde R8 se selecciona entre H, fluoro, cloro y metilo; donde R9 se selecciona entre H, metilo y fluoro; y donde R10a es H o metoxi; y donde R10b se selecciona entre 4-morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il)propoxi, 3- (1,2, -triazol-1-il) propoxi, triazinilpropoxi, 3- (piperidin-4-il) propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo; con la condición de que R no sea metilo cuando Y sea -C02-.
20. Compuesto de la reivindicación 19 en el que Ya se selecciona entre -NHC (=0) -, -NHC (=0) (CH2) -, -NHC (=0) (CH2) 2-, -CH2-NHC(=0) -, -NHC(=0)NH- y -NHS02- ; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
21. Compuesto de la reivindicación 19 donde Ya es -NHC(=0)- o -NHC(=0)NH-; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
22. Compuesto de la reivindicación 19 en el que R10 es metoxi; y donde R10b se selecciona entre 4-morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il)propoxi, 3- (1, 2, 4-triazol-l-il) propoxi, triazinilpropoxi, 3- (piperidin-4-il) propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
23. Compuesto de la reivindicación 19 donde R8 es H; y donde R9 es H, metilo o - fluoro; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
24. Compuesto de la reivindicación 19 donde R' se selecciona entre H, metilo, etilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, isopropilo, propilo, cianometilo, aminocarbonilmetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, dimetilaminoetilo, 2-metoxi-1-metiletilo, metoxicarbonilmetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metilsulfoniletilo, dimetilaminoetilo, metoxicarbonilmetilo, etenilo, tiazol-2-il-CH (CH3) -, fenil-CH(CH3)-, 5-metilisoxazol-3-ilmetilo, pirrolidin-1-iletilo, tetrahidrofur-2-ilmetilo, 4-metil-2-oxo-oxazolidin-5-ilo, pirid-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, 2-trifluorometilpirid- 5-ilmetilo, trifluorometilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, 3,3,3- trifluoropropilo, (CH3)3CCH2-, pentafluoroetilo, CF3CH2CH-, ciclopropilmetilo, bencilo, 4-metilbencilo, 4-clorobencilo, (2-metoxifenil) etilo, 1-feniletilo, feniletilo, ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 2-fluorociclopropilo, 2-fenilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 5,5-dimetil-3-oxociclohexenilo, fenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 3, 4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-etilfenilo, 2-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-isopropil-3-metilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 2, 3-dimetilfenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 2, 3-difluorofenilo, 2, 6-diflusrofenilo, 2, 5-difluorofenilo, 3, 5-difluorofenilo, 2,4, 6-trifluorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3 ,4-dimetoxifenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 4-cloro-2-metoxifenilo, 2, 4-dimetoxifenilo, 2 , 6-dimetsxifenilo, 3, 5-dimetoxifenilo, 2-etoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-hidroxifenilo, 2, 5-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3 , 5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3 , 5-di (trifluorometil) -fenilo, 3,5-di (trifluorometil) -2-metilfenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-dimetilaminofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-cianofenilo, 4-metiltiofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 2-metilsulfonilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4- [l-isopropilpiperazinin-4-il] fenilo, 2-[(l-metilpirrolidin-3-il) -N(CH3) ] -5-trifluorometilfenilo, 5- [1-metilpiperazin-4-ilmetil] -3-trifluorometilfenilo, 5- [2-oxopirrolidin-1-il] -3-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-pentafluoroetilfenilo, -fluoro-3-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2-metil-3-trifluorometilfenilo, 2-metil-5-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2- [metilcarbonilamino] -5-trifluorometilfenilo, 3- [1-metilpiperidin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1-oxo-tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo-, 2-piperidin-1-il-5-trifluorometil-fenilo, 2- [ (3-dimetilaminopropil)metilamino] -5-trifluorometilfenilo, 2- (3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -5-trifluorometilfenilo, 3- (metilcarbonilamino) fenilo, 3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo, 2- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo, 2-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2- [1-metilpiperidin-4-iloxi] -5-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-fenilfenilo, 2-[3,3-dimetil-2-oxo-azetidin-l-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [morfolin-4-iletoxi] -5- erc-butilfenilo, 2-metoxi-5-fluorofenilo, 2-metoxi-5-terc-butilfenilo, 3- [dimetilaminometilcarbonilamino] -4-fcerc-butilfenilo, 2-metoxi-5- [2-piridilaminocarbonil] fenilo, 2-metoxi-5-fenila inocarbonilfenilo, 2- [metil- (l-metilpirrolidin-3-il) amino] -5-trifluorometilfenilo, 2, 2-difluorobenzodioxol-4-ilo, bifenilo, 2-naftilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilo, 7-fluoro-2, 3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, l-ísopropilpiperidin-4-ilo, 2-pirrolidinilo, l-metil-2-pirrolidinilo, 4-piperazinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 3-metil-isotiazol-5-ilo, 3-isotiazolilo, 4,5-dicloro-3-isotiazolilo, isoxazol-3-ilo, 5-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 4, 5-dimetil-isoxazol-3-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 5-tere-butil-isoxazol-3-ilo, 4-bromo-5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-oxazolilo, l-metilimidazol-5-ilo, 5-imidazolilo, 2-tienilo, 3-tienílo, 2-metilcarbonil-tien-3-ilo, 2-metilcarbonil-5-tere-butil-tien-3-ilo, 2-aminocarbonil-5- erc-butil-tien-3-ilo, 4-metoxi-5-cloro-3-tienilo, 3-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-metiltio-2-tienilo, 5-metilsulfonil-2-tienilo, 3-etoxi-2-tienilo, 3-cloro-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 3-bromo-2-tienilo, 5-bromo-2-tienilo, 4-metoxi-5-bromo-3-tienilo, 4-metoxi-3-tienilo, 2-furilo, 2-ciano-5-fenilfur-3-ilo, 4, 5-dimetil-2-furilo, 5-metil-2-trifluorometil-3-furilo, 3-furanilo, 1-metilpirrol-2-ilo, 2-pirrolilo, 2-pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2, 6-dimetoxi-4-pirimidinilo, 4- etoxi-6-metilpirimidin-2-ilo, 4-cloro-2-metiltiopirimidin-6-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-trifluorometilpiridin-2-ilo, 2-trifluorometilpiridin-5-ilo, 2-dimetilaminopiridin-5-ilo, 5-cloro-2-piridilo, 2-fluoro-3-piridilo, 2-cloro-3-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 2-etoxi-3-piridilo, 2-cloro-4-piridilo, 2, 5-dicloro-3-piridilo, 2- (dimetilaminoetoxi) -3-piridilo, 2-metoxi-5- piridilo, 2-metil-5-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 4-metoxi- 5-piridilo, 3-benciloxipiridin-2-ilo, 4-metilpiridin-2-ilo, 4-etilpiridin-2-ilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 3-cloropiridin- 5-ilo, 3-cloropiridin-6-ilo, 2-cloropiridin-5-ilo, 4- cloropiridin-2-ilo, l-metil-2-oxopirid-5-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 4, 5-dihidrotiazol-2-ilo, tiazol-2- ilo, 5-metil-tiazol-2-ilo, 4, 5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4- fcerc-butil-tiazol-2-ilo, 5- erc-butil-tiazol-2-ilo, 5- nitrotiazol-2-ilo, 5-bromotiazol-2-ilo, 5- [4-clorofenil] - tiazol-2-ilo, 4- [4-clorofenil] -tiazol-2-ilo, 4- [4- nitrofenil] -tiazol-2-ilo, 4-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, ' 2, 5-dimetil-4-tiazolilo, 2, 4-dimetil-5-tiazolilo, 5-terc- butil-1, 3 ,4-tiadiazol-2-ilo, 5- trif luorometil -1, 3 , 4- tiadiazol-2-ilo, 5-etil-l, 3, 4-tiadiazol-2-ilo, pirazol-5- ilo, 3-pirazolilo, 1, 3-difenil-pirazol-3-ilo, 1,3-dimetil- pirazol-3-ilo, 5-ciano-4-terc-butil-pirazol-3-ilo, 5-amino- 3 -metil -pirazol- 1-ilo, 3 -metil-1- ere- butil-pirazol- 3 -ilo, 5-amino-3- erc-butil -pirazol-1-ilo, l-etilpirazol-5-ilo, 3- terc-butil-pirazol-5-ilo, l-metil-3- erc-butil-pirazol-5- ilo, 4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 7- quinolinilo, 2,3-dihidrobenzofur-7-ilo, 3, 3-dimetil-l- metilcarbonilindolin-6-ilo, 3, 3-dimetil-2, 3-dihidro-indol- 6-ilo, 4- tere-butil- imidazo [1, 2-a]piridin-6-ilo, 3- quinolinilo, 2 -benzofurilo, benzo [1.2.5] tiadiazol-4-ilo, 7- metil-benzotiazol-2-ilo, 6-etoxi-benzotiazol-2-ilo, 6- fluoro-benzotiazol-2-ilo, 5, 6-dimetil-benzotiazol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, l-metil-bencimidazol-2-ilo, benzoxazol- 2-ilo, bencisoxazol-3-ilo, 4-metoxibencisoxazol-3-ilo y 2-metilbenzotiazol-5-ilo; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
25. Compuesto de la reivindicación 19 en el que R' es un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 2-pirrolidinilo, 2-pirrolilo, 5-imidazolilo, 5-pirazolilo, 2-pirazinilo, -pirimidinilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 8-quinolinilo, 2, 3-dihidrobenzofur-7-ilo, 2,3-dihidro-1, 4-benzodioxin-5-ilo, 1, 3-benzodioxol-4-ilo, 4-isoxazolilo, 3-isotiazolilo, 5-oxazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 3-tienilo y 2-tienilo; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
26. Compuesto de la reivindicación 19 en el que R8 es H; y donde R9 es H o fluoro; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos .
27. Compuesto de la reivindicación 19 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo seleccionado entre N- (5-fluoro-6- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -2-tiofencarboxamida; 5-fluoro-N- (5-fluoro-6- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- (4-morfolinil) ropil) oxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -2- (metiloxi) benzamida; N- (6- ( (7- ( (3- (dimetilamino) propil) oxi) -6- (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -3-tiofencarboxamida; N- (6- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- (4-morfolinil)propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -3-tiofencarboxamida; N-etil-N7 - (5-fluoro-6- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- (4-morfolinil) propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) urea; N- (6- ( (7- ( (3- (dimetilamino) propil) oxi) -6- (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-fluoro-2-naftalenil) -3-tiofencarboxamida; N-etil-N - (6- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- (4-morfolinil)propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil)urea; N- (6- ( (7- ( (2- (dimetilamino) etil) oxi) -6- (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) benzamida; N- (6- ( (7- ( (3- (dimetilamino) propil) oxi) -6- (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-fluoro-2-naftalenil) -2-tiofencarboxamida; N- (6- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- (4-morfolinil)propil) oxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -2-tiofencarboxamida; N- (5-fluoro-6- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- temorfolinil)propil) oxi) -4-quinolinil)oxi) -2-naftalenil) -3-tiofencarboxamida; N- (5-fluoro-6- ( (6- (metiloxi) -7- ( (3- temorfolinil) propil) oxi) - -quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -2- (metiloxi) benzamida; N- (5-fluoro-6- ( (7- ( ( (25) -2-hidroxi-3- (4- orfolinil) ropil) oxi) -6- (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -3-tiofencarboxamida; N- (6- ((7- ( ( (2R) -2-hidroxi-3- (4-morfolinil) propil) oxi) -6- (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -2-tiofencarboxamida; N- (6- ( (7- ( (3- (dimetilamino) propil) oxi) -6- (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-fluoro-2-naftalenil) -N7 - (2,2,2-trifluoroetil) urea; N- (6- ( (7- ( ( (25) -2-hidroxi-3- (4-morfolinil) propil) oxi) -6- (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naftalenil) -2-tiofencarboxamida; y N- (5-fluoro-6- ( (7- ( ( (2R) -2-hidroxi-3- (4-morfolinil) propil) oxi) -6- (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -2-naf alenil) -3-tiofencarboxamida.
28. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que Xa es O, ?R2 o CH2 ; donde R2 es alquilo C?_3 o H; en el que Ya se selecciona entre -?H(CH2)P-, -?HC(=0) (CH2)P-, -?HC(=0) (CH2)pO-, - (CH2) p-?HC (=0) - , ?HC(=0)?H-, -?HC(=0)0(CH2)p-, -C(=0)0-, -?HS02- y C (=0)?H(CH2)p- ; donde Y está en cualquier dirección; en el que p es 0, 1, 2 ó 3; en el que R' se selecciona entre H, alquilo C?-5, haloalquilo C?_3, alcoxi C?_3-alquilo C?_3, alcoxicarbonil C?_ 3-alquilo C?_3, cianoalquilo C?-5, aminocarbonil-alquilo C?-5, alquil C?_5-aminocarbonil-alquilo C_5, amino-alquilo C?-5, alquil C?_5-amino- lquilo C?_5, alquil Ca.5-sulfonil-alquilo C?-5, fenil-alquilo C?_3, cicloalquil C3-6-alquilo Ca-3, heterociclil de 5-6 miembros-alquilo C?-3 y un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, naftilo, 1,3-benzodioxolilo, 2, 3 -dihidro-1,4-benzodioxinilo, cicloalquilo C3_6, cicloalquenilo C5-6, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, dihidrotiazolilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, piperidinilo, 1-metil-oxopiridilo, tetrahidropiran-4-ilo, indolinilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, tetahidroisoquinolinilo, benzofurilo, benzo [1.2.5] tiadiazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, isoxazolilo, ísotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furanilo y tienilo; en el que R1 se selecciona entre 4-quinolinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi C?-3, alquil C?~3-amino-alcoxi C?_3, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, fenil-alcoxi C?-3, heterociclil de 5-6 miembros-alcoxi C2_3 y cicloalquil C4.6-alcoxi C?_3. 4-quinazolinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alcoxi C?_3, alquil C?-3-amino-alcoxi C?_3, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, fenil-alcoxi C?_3, heterociclil de 5-6 miembros-alcoxi C?_3 y cicloalquil C4.g-alcoxi C?_3. 4-pirrol [2, 3-b] piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C?-3, alcoxi C?_3, alquil C?-3-amino-alcoxi C?_3, fenil-alcoxi C?_3, heterociclil de 5-6 miembros-alcoxi C?_3 y cicloalquil C4-6-alcoxi Ca_3. 4-pirazol [3,4-b] piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C?_ 3, alcoxi C?_3, alquil C?_3-amino-alcoxi C?_3 , fenil-alcoxi C?_ 3, heterociclil de 5-6 miembros-alcoxi C?-3 y cicloalquil C4_ 6-alcoxi C?_3. 4-pirimidinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre amino, metilamida y metilamino, y 4-piridinilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre metilamida y metilamino; en el que R8 se selecciona entre H, fluoro, cloro y metilo; y en el que R9 se selecciona entre H, metilo y fluoro; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
29. Compuesto de la reivindicación 28 en el que R' se selecciona entre H, metilo, etilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, isopropilo, propilo, cianometilo, aminocarbonilmetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, dimetilaminoetilo, 2-metoxi-l-metiletilo, metoxicarbonilmetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metilsulfoniletilo, dimetilaminoetilo, metoxicarbonilmetilo, etenilo, tiazol-2-il-CH (CH3) - , fenil-CH(CH3)-, 5-metilisoxazol-3-ilmetilo, pirrolidin-1-iletilo, tetrahidrofur-2-ilmetilo, 4-metil-2-oxo-oxazolidin-5-ilo, pirid-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, 2-trifluorometilpirid-5-ilmetilo, trifluorometilo, 2,2, 2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, (CH3)3CCH2-, pentafluoroetilo, CF3CH2CH2-, ciclopropilmetilo, bencilo, 4-metilbencilo, 4-clorobencilo, (2-metoxifenil) etilo, 1-feniletilo, feniletilo, ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 2-fluorociclopropilo, 2-fenilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 5, 5-dimetil-3-oxociclohexenilo, fenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 3, 4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-etilfenilo, 2-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-isopropil-3-metilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4-üerc-butilfenilo, 2, 3-dimetilfenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 2, 3-difluorofenilo, 2 , 6-difluorofenilo, 2, 5-difluorofenilo, 3 , 5-difluorofenilo, 2,4, 6-trifluorofenilo, 3-bromofenilo, -bromofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 4-cloro-2-metoxifenilo, 2, 4-dimetoxifenilo, 2, 6-dimetoxifenilo, 3 , 5-dimetoxifenilo, 2-etoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-hidroxifenilo, 2, 5-dislorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 3 , 5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4- trifluorometilfenilo, 3, 5-di (trifluorometil) -fenilo, 3,5-di (trifluorometil) -2-metilfenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-dimetilaminofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-cianofenilo, 4-metiltiofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 2-metilsulfonilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4- [l-isopropilpiperazinin-4-il] fenilo, 2-[(l-metilpirrolidin-3-il) -N(CH3) ] -5-trifluorometilfenilo, 5- [1-metilpiperazin-4-ilmetil] -3-trifluorometilfenilo, 5- [2-oxopirrolidin-1-il] -3-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-pentafluoroetilfenilo, -fluoro-3-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2-metil-3-trifluorometilfenilo, 2-metil-5-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2- [metilcarbonilamino] -5-trifluorometilfenilo, 3-[l-metilpiperidin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1-oxo-tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2-[(3-dimetilaminopropil) metilamino] -5-trifluorometilfenilo, 2- (3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -5-trifluorometilfenilo, 3- (metilcarbonilamino) fenilo, 3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo, 2- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo, 2-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2- [1-metilpiperidin-4-iloxi] -5-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-fenilfenilo, 2-[3,3-dimetil-2-oxo-azetidin-l-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [morfolin-4-iletoxi] -5- terc-butilfenilo, 2-metoxi-5-f luorof enilo, 2 -metoxi- 5 - terc-butilfenilo, 3- [dimetilaminometilcarbonilamino] -4- terc-butilfenilo, 2-metoxi-5- [2-piridilaminocarbonil] fenilo, 2-metoxi-5-fenilaminocarbonilfenilo, 2- [metil- (l-metilpirrolidin-3 -il) amino] -5-trif luorometilf enilo, 2 , 2-difluorobenzodioxol- 4-ilo, bifenilo, 2-naftilo, 2 , 3-dihidro-l, 4-benzodioxin-6-ilo, 7-fluoro-2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-6-ilo, 1, 3-benzodioxol-4-ilo, l-isopropilpiperidin-4-ilo, 2-pirrolidinilo, l-metil-2-pirrolidinilo, -piperazinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 3-metil-isotiazol-5-ilo, 3-isotiazolilo, 4, 5-dicloro-3-isotiazolilo, isoxazol-3-ilo, 5-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 4 , 5-dimetil-isoxazol-3-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 5-terc-butil-isoxazol-3-ilo, 4-bromo-5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-oxazolilo, l-metilimidazol-5-ilo, 5-imidazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-metilcarbonil-tien-3-ilo, 2-metilcarbonil-5-terc-butil-tien-3-ilo, 2-aminocarbonil-5-terc-butil-tien-3-ilo, 4-metoxi-5-cloro-3-tienilo, 3-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-metiltio-2-tienilo, 5-metilsulfonil-2-tienilo, 3-etoxi-2-tienilo, 3-cloro-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 3-bromo-2-tienilo, 5-bromo-2-tienilo, 4-metoxi-5-bromo-3-tienilo, 4-metoxi-3-tienilo, 2-furilo, 2-ciano-5-fenilfur-3-ilo, 4, 5-dimetil-2-furilo, 5-metil-2-trifluorometil-3-furilo, 3-furanilo, 1-metilpirrol-2-ilo, 2-pirrolilo, 2-pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2, 6-dimetoxi-4-pirimidinilo, 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo, 4-cloro-2-metiltiopirimidin- 6-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-trif luoromet ilpiridin-2 -ilo, 2-trifluorometilpiridin-5-ilo, 2-dimetilaminopiridin-5-ilo, 5-cloro-2-piridilo, 2-fluoro-3-piridilo, 2-cloro-3-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 2-etoxi-3 -piridilo, 2-cloro-4-piridilo, 2, 5-dicloro-3-piridilo, 2- (dimetilaminoetoxi) -3 -piridilo, 2-metoxi-5-piridilo, 2-metil-5-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 4-metoxi-5-piridilo, 3-benciloxipiridin-2-ilo, 4-metilpiridin-2-ilo, 4-etilpiridin-2-ilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 3-cloropiridin-5-ilo, 3-cloropiridin-6-ilo, 2-cloropiridin-5-ilo, 4-cloropiridin-2-ilo, l-metil-2-oxopirid-5-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 4, 5-dihidrotiazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 5-metil-tiazol-2-ilo, , 5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-terc-butil-tiazol-2-ilo, 5- erc-butil-tiazol-2-ilo, 5-nitrotiazol-2-ilo, 5-bromotiazol-2-ilo, 5- [4-clorofenil] -tiazol-2-ilo, 4- [4-clorofenil] -tiazol-2-ilo, 4- [4-nitrofenil] -tiazol-2-ilo, 4-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2, 5-dimetil-4-tiazolilo, 2, 4-dimetil-5-tiazolilo, 5-terc-butil-1, 3,4-tiadiazol-2-ilo, 5 -trifluorometil- 1, 3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-etil-l,3, 4-tiadiazol-2-ilo, pirazol-5-ilo, 3-pirazolilo, 1, 3-difenil-pirazol-3-ilo, 1,3-dimetil-pirazol-3-ilo, 5-ciano-4- terc-butil-pirazol-3-ilo, 5-amino-3-metil-pirazol-l-ilo, 3 -metil-1- erc-butil -pirazol-3- ilo, 5-amino-3-terc-butil-pirazol-l-ilo, l-etilpirazol-5-ilo, 3-terc-butil-pirazol-5-ilo, l-metil-3-terc-butil-pirazol-5-ilo, 4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 7-quinolinilo, 2, 3-dihidrobenzofur-7-ilo, 3,3-dimetil-l-met ilcarbonilindolin- 6 - ilo , 3 , 3 -dimet il -2,3 -dihidro- indol -6-ilo, 4- terc-butil-imidazo [l,2-a]piridin-6-ilo, 3-quinolinilo, 2-benzofurilo, benzo [1.2.5] tiadiazol-4-ilo, 7-metil-benzotiazol-2-ilo, 6-etoxi-benzotiazol-2-ilo, 6-fluoro-benzotiazol-2-ilo, 5, 6-dimetil-benzotiazol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, l-metil-bencimidazol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, bencisoxazol-3-ilo, 4-metoxibencisoxazol-3-ilo y 2-metilbenzotiazol-5-ilo; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
30. Compuesto de la reivindicación 28 en el que Xa es O;
31. Compuesto de la reivindicación 28 en el que R1 se selecciona entre 2-aminopirimidin-4-ilo, 2-metilamino-pirimidin-4-ilo, 2-metilaminocarbonil-piridin-4-ilo, 4-pirazol [3, 4-b] piridinilo y 4-pirrol [2, 3-b]piridinilo; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
32. Compuesto de la reivindicación 28 en el que R1 es donde R10 se selecciona entre H, metoxi, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo; y donde R10b se selecciona entre 4-morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4-metilpiperazin-l-il)propoxi, 3- (4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3- (1, 2, -triazol-1-il) propoxi, triazinilpropoxi, 3- (piperidin-4-il)propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi.
33. Compuesto de la reivindicación 28 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo seleccionado entre N- (6- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -1-naftalenil) enzamida; 6- ( (6, 7-bí (metiloxi) -4-quinolínil) oxi) -N- (4-clorofenil) -1-naftalencarboxamida; 6- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3- (trifluorometil) fenil) -1-naftalencarboxamida; 6- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (4- (trifluorometil) fenil) -1-naftalencarboxamida; 6- ( (6 , 7 -bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N-etil-1-naftalencarboxamida; 6- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-fluoro-N-metil-1-naftalencarboxamida; Amida del ácido 4- (5-carbamoil-l-fluoro-naftalen-2-iloxi) -7-metoxi-quinolina-6-carboxílico; 6- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3-isoxazolil) -1-naftalencarboxamida; 6- ( (6 , 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N-metil-1-naftalencarboxamida; 6- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-fluoro-l-naftalencarboxamida; 6- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N-fenil-1-naftalencarboxamida; 6- ( (6, 7-bís (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (2-(metiloxi) etil) -1-naftalencarboxamida; 6- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-f luoro-N- (2-(metiloxi) etil) -1-naftalencarboxamida; Amida del ácido 4- (5-ciclopropilcarbamoil-l-fluoro-naftalen-2-iloxi) -7-metoxi-quinolina-6-carboxílico; 7- (metiloxi) -A- ( (5- ( ( (2-(metiloxi) etil) amino) carbonil) -2-naftalenil) oxi) -6-quinolincarboxamida; 6- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N-ciclopropil-1-naftalencarboxamida; 6- ( ( 6 , 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-f luoro-N- (3-isoxazolil) -1-naftalencarboxamida; 4- ( (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-naftalenil) oxi) -N-metil-7- (metiloxi) -6-quinolincarboxamida; 4- ( (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-naftalenil) oxi) -7- (metiloxi) -6-quinolincarboxamida; Amida del ácido 4- (5-carbamoil-naftalen-2-iloxi) -7-metoxi-quinolina-6-carboxílico; 6- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N-ciclopropil-1-naftalencarboxamida; 6- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -5-fluoro-N- (l,3-tiazol-2-il) -1-naftalencarboxamida; 6- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinoliníl) oxí) -1-naftalencarboxamida; 6- ( (6, 7-bis(metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N-ciclopropil-5-fluoro-1-naftalencarboxamida; ^- ( ( 6 , 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (6-(dimetilamino) -3-piridinil) -1-naftalencarboxamida; 6- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (4-cloro-3-(trifluorometil) fenil) -1-naftalencarboxamida; y 6- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (4- (1, 1-dimetiletil) fenil) -1-naftalencarboxamida.
34. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que Ya se selecciona entre -(CH2)P-?H-, -(CH2)P-C(=0)?H-, -(CH2)p-0C(=0)?H-, -C(=0)0- y -C (=0)?H (CH2)p- ; donde p es 0, 1, 2 ó 3 ; en el que Z es CRX o ?; en el que R' se selecciona entre H, alquilo C?-5 , haloalquilo C?-3 , alcoxi C?-3-alquilo C?-3 , alcoxicarbonil C?_ 3-alquilo C?_3 , cianoalquilo C?.s , aminocarbonil-alquilo C?-5 , alquil C?-5-aminocarbonil-alquilo C?_5 , amino-alquilo C?_5 , alquil C?-5-amino-alquilo C?-5 , alquil C?-5-sulfonil-alquilo C _5 , fenil-alquilo C?_3 , cicloalquil C3_6-alquilo C?_3 , heterociclil de 5-6 miembros-alquilo C?_3 y un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, naftilo, 1,3-benzodioxolilo, cicloalquilo C3.6, cicloalquenilo C5_6, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinílo, piridilo, quinolinilo, dihidrotiazolilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidro-l,4-benzodioxinilo, piperidinilo, 1-metil-oxopiridilo, tetrahidropiran-4-ilo, indolinilo, imidazo [1,2-a] piridinilo, quinolinilo, benzofurilo, benzo [1.2.5] tiadiazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furanilo y tienilo; en el que R8 se selecciona entre H, fluoro, cloro y metilo; en el que R9 se selecciona entre H, metilo y fluoro; y en el que Rx se selecciona entre H, CN, NH2, F, alquilcarbonilamino y alquilaminocarbonilo; en el que R10a es H o metoxi; y en el que R10b se selecciona entre 4-morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 3- (1, 2, -triazol-1-il)propoxi, triazinilpropoxi, 3- (piperidin-4-il) propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
35. Compuesto de la reivindicación 34 en el que Z es CH; donde R10a es metoxi; y donde R10b se selecciona entre 4-morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4-metilpiperazin-l-il)propoxi, 3- (4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 3- (1,2,4-triazol-l-il)propoxi, triazinilpropoxi, 3- (piperidin-4-il) propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi .
36. Compuesto de la reivindicación 34 en el que R' se selecciona entre H, metilo, etilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, isopropilo, propilo, cianometilo, aminocarbonilmetilo, dimetilaminocarbonil etilo, dimetilaminoetilo, 2-metoxi-1-metiletilo, metoxicarbonilmetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metilsulfoniletilo, dimetilaminoetilo, metoxicarbonilmetilo, etenilo, tiazol-2-il-CH(CH3) -, fenil-CH(CH3)-, 5-metilisoxazol-3-ilmetilo, pirrolidin-1-iletilo, tetrahidrofur-2-ilmetilo, 4-metil-2-oxo-oxazolidin-5-ilo, pirid-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, 2-trifluorometilpirid-5-ilmetilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, (CH3)3CCH2-, pentafluoroetilo, CF3CH2CH2-, ciclopropilmetilo, bencilo, 4-metilbencilo, 4-clorobencilo, (2-metoxifenil) etilo, 1-feniletilo, feniletilo, ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 2-fluorociclopropilo, 2-fenilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 5,5-dimetil-3-oxociclohexenilo, fenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-etilfenilo, 2-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-isopropil-3-metilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4- erc-butilfenilo, 2, 3-dimetilfenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3 , 4-difluorofenilo, 2, 3-difluorofenilo, 2, 6-difluorofenilo, 2, 5-difluorofenilo, 3 , 5-difluorofenilo, 2,4, 6-trifluorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3, -dimetoxifenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 4-cloro-2-metoxifenilo, 2, 4-dimetoxifenilo, 2, 6-dimetoxifenilo, 3, 5-dimetoxifenilo, 2-etoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-hidroxifenilo, 2, 5-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3 , 4-difluorofenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3, 5-di (trifluorometil) -fenilo, 3,5-di (trifluorometil) -2-metilfenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-dimetilaminofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-cianofenilo, 4-metiltiofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 2-metilsulfonilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4- [l-isopropilpiperazinin-4-il] fenilo, 2- [ (1-metilpirrolidin-3-il) -N(CH3)] -5-trifluorometilfenilo, 5- [1-metilpiperazin-4-ilmetil] -3-trifluorometilfenilo, 5- [2-oxopirrolidin-1-il] -3-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-pentafluoroetilfenilo, -fluoro-3-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2-metil-3-trifluorometilfenilo, 2-metil-5-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2- [metilcarbonilamino] -5-trifluorometilfenilo, 3- [1-metilpiperidin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1-oxo-tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2-[(3-dimetilaminopropil) metilamino] -5-trifluorometilfenilo, 2- (3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -5-trifluorometilfenilo, 3- (metilcarbonilamino) enilo, 3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo, 2- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo, 2-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2- [1-metilpiperidin-4-iloxi] -5-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-fenilfenilo, 2-[3,3-dimetil-2-oxo-azetidin-l-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [morfolin-4-iletoxi] -5- erc-butilfenilo, 2-metoxi-5-fluorofenilo, 2-metoxi-5- erc-butilfenilo, 3- [dimetilaminometilcarbonilamino] -4-terc-butilfenilo, 2-metoxi-5- [2-piridilaminocarbonil] fenilo, 2-metoxi-5-fenilaminscarbonilfenilo, 2- [metil- (l-metilpirrolidin-3-il) amino] -5-trifluorometilfenilo, 2, 2-difluorobenzodioxol-4-ilo, bifenilo, 2-naftilo, 2, 3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilo, 7-fluoro-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, l-isopropilpiperidin-4-ilo, 2-pirrolidinilo, l-metil-2-pirrolidinilo, 4-piperazinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 3-metil-isotiazol-5-ilo, 3-isotiazolilo, 4, 5-dicloro-3-isotiazolilo, isoxazol-3-ilo, 5-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 4, 5-dimetil-isoxazol-3-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 5- erc-butil-isoxazol-3-ilo, 4-bromo-5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-oxazolilo, l-metilimidazol-5-ilo, 5-imidazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-metilcarbonil-tien-3-ilo, 2-metilcarbonil-5-terc-butil-tien-3-ilo, 2-aminocarbonil-5- erc-butil-tien-3-ilo, 4-metoxi-5-cloro-3-tienilo, 3-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-metiltio-2-tienilo, 5-metilsulfonil-2-tienilo, 3-etoxi-2-tienilo, 3-cloro-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 3-bromo-2-tienilo, 5-bromo-2-tienilo, 4-metoxi-5-bromo-3-tienilo, 4-metoxi-3-tienilo, 2-furilo, 2-ciano-5-fenilfur-3-ilo, 4, 5-dimetil-2-furilo, 5-metil-2-trifluorometil-3-furilo, 3-furanilo, 1-metilpirrol-2-ilo, 2-pirrolilo, 2-pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2, 6-dímetoxi-4-pirimidinilo, 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo, 4-cloro-2-metiltiopirimidin-6-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-trifluorometilpiridin-2-ilo, 2-trifluorometilpiridin-5-ilo, 2-dimetilaminopiridin-5-ilo, 5-cloro-2-piridilo, 2-fluoro-3-piridilo, 2-cloro-3-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 2-etoxi-3-piridilo, 2-cloro-4-piridilo, 2, 5-dicloro-3-piridilo, 2- (dimetilaminoetoxi) -3-piridilo, 2-metoxi-5-piridilo, 2-metil-5-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 4-metoxi-5-piridilo, 3-benciloxipiridin-2-ilo, 4-metilpiridin-2-ilo, 4-etilpiridin-2-ilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 3-cloropiridin-5-ilo, 3-cloropiridin-6-ilo, 2-cloropiridin-5-ilo, 4-cloropiridin-2-ilo, l-metil-2-oxopirid-5-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 4 , 5-dihidrotiazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 5-metil-tiazol-2-ilo, 4 , 5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-terc-butil-tiazol-2-ilo, 5- terc-butil-tiazol-2-ilo, 5-nitrotiazol-2-ilo, 5-bromotiazol-2-ilo, 5- [4-clorof enil] -tiazol-2-ilo, 4- [4-clorofenil] -tiazol-2-ilo, 4- [4-nitrofenil] -tiazol-2-ilo, 4-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2 , 5-dimetil-4-tiazolilo, 2 , 4-dimetil-5-tiazolilo, 5- terc-butil-l, 3 , 4-tiadiazol-2-ilo, 5-trif luorometil-1, 3 , 4-tiadiazol-2-ilo, 5-etil-l, 3 , 4-tiadiazol-2-ilo, pirazol-5-ilo, 3-pirazolilo, 1, 3-dif enil-pirazol-3-ílo, 1, 3-dimetil-pirazol-3-ilo, 5-ciano-4- terc-butil-pirazol-3-ilo, 5-amino-3 -metil -pirazol -1 -ilo, 3 -metil-1- erc-butil-pirazol-3-ilo, 5-amino-3- erc-butil-pirazol-1-ilo, l-etilpirazol-5-ilo, 3-terc-butil-pirazol-5-ilo, l-metil-3- erc-butil-pirazol-5-ilo, 4 , 4-dimetil-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 7-quinolinilo, 2 , 3-dihidrobenzofur-7-ilo, 3 , 3-dimetil-l-metilcarbonilindolin-6-ilo, 3 , 3-dimetil-2 , 3 -dihidro- indol -6-ilo, 4- erc-butil-imidazo [l, 2-a] piridin-6-ilo, 3-quinolinilo, 2-benzof urilo, benzo [1.2.5] tiadiazol-4-ilo, 7-metil-benzotiazol-2-ilo, 6-etoxi-benzotiazol-2-ilo, 6-fluoro-benzotiazol-2-ilo, 5 , 6-dimetil-benzotiazol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, l-metil-bencimidazol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, bencisoxazol-3 -ilo, 4-metoxibencisoxazol-3-ilo y 2-metilbenzotiazol-5-ilo; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo .
37. Compuesto de la reivindicación 34 en el que R' se selecciona entre H, isopropilo, (CH3) 3CCH2- , bencilo, 4-metilfenilmetilo, 2-tiazolil-CH (CH3) -, fenil-CH (CH3) - , fenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 4-terc-butil-fenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, -cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-dimetilaminofenilo, bifenilo, 3-isotiazolilo y 2-tiazolilo; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
38. Compuesto de la reivindicación 34 en el que Ya es -C(=0)NH-.
39. Compuesto de la reivindicación 34 en el que R8 y R9 son los dos H.
40. Compuesto de la reivindicación 34 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo seleccionado entre 7- ( (6, 7-bis(metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N-fenil-2 , 3-dihidro- AH- 1 , A-benzoxazin-4-carboxamida; 7- ( (6, 7-bís (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (4-metilfenil) -2, 3-dihidro-4J?-l,4-benzoxazin-4-carboxamida; 7- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (4- (dimetilamino) fenil) -2, 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-carboxamida; 7- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3- (trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidro-4H-1, -benzoxazin-4-carboxamida; 7- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- ( (15) -1-feniletil) -2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-carboxamida; 7- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (4-clorofenil) -2 , 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-carboxamida; 7- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (4-(trifluorometil) fenil) -2, 3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-4-carboxamida; 7- ( (6, 7 -bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (A- (1, 1-dimetiletil) fenil) -2,3-dihidro-4H-l,4-benzoxazin-4-carboxamida; 7- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3-isoxazolil) -2, 3-dihidro- AH-1,4-benzoxazin-4-carboxamida; 7- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3-metilfenil) -2, 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-carboxamida; y 7- ( (6, 7-bi (metiloxi) - -quinolinil) oxi) -N- (3-clorofenil) -2 , 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-carboxamida.
41. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que Ya se selecciona entre -?H(CH2)P-, ?HC(=0) (CH2)P-, -?HC(=0) (CH2)pO-, - (CH2)p-?HC (=0) - , ?HC(=0)?H-, -?HC(=0)0(CH2)p-, -C(=0)0-, -?HS02- y C(=0)?H(CH2)p-; donde p es 0, 1, 2 ó 3; en el que Z es CRX o N; en el que R' se selecciona entre H, alquilo C?_5, haloalquilo C?_3, alcoxi C?_3-alquilo C?_3, alcoxicarbonil C?_ 3-alquilo C?-3, cianoalquilo C?_5, aminocarbonil-alquilo C?-5, alquil C?_5-aminocarbonil-alquilo C?_5, amino-alquilo C?-5, alquil C?-5-amino-alquilo C?_5, alquil C?-.5~sulfonil-alquilo C?_5, fenil-alquilo C?_3, cicloalquil C3_6-alquilo C?-3, heterociclil de 5-6 miembros-alquilo C?_3 y un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, naftilo, 1,3-benzodioxolilo, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C5-e, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, dihidrotiazolilo, 2 , 3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidro-1, 4-benzodioxinilo, piperidinilo, 1-metil-oxopiridilo, tetrahidropiran-4-ilo, indolinilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo, quinolinilo, benzofurilo, benzo [1.2.5] tiadiazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furanilo y tienilo; en el que R8 se selecciona entre H, fluoro, cloro y metilo; en el que R9 se selecciona entre H, metilo y fluoro; y en el que Rx se selecciona entre H, CN, NH2, F, alquilcarbonilamino y alquilaminocarbonilo; en el que R10a es H o metoxi; y en el que R10b se selecciona entre -morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il)propoxi, 3- (1, 2, 4-triazol-1-il)propoxi, triazinilpropoxi, 3- (piperidin-4-il) propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
42. Compuesto de la reivindicación 41 en el que Z es CH; donde R10a es metoxi; y donde R10b se selecciona entre 4-morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il)propoxi, 3- (1,2,4-triazol-l-il) propoxi, triazinilpropoxi, 3- (piperidin-4-il) propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi.
43. Compuesto de la reivindicación 41 en el que R' se selecciona entre H, metilo, etilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, isopropilo, propilo, cianometilo, aminocarbonilmetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, dimetilaminoetilo, 2-metoxi-l-metiletilo, metoxicarbonilmetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metilsulfoniletilo, dimetilaminoetilo, metoxicarbonilmetilo, etenilo, tiazol-2-il-CH (CH3) - , fenil-CH(CH3)~, 5-metilisoxazol-3-ilmetilo, pirrolidin-1-iletilo, tetrahidrofur-2-ilmetilo, 4-metil-2-oxo-oxazolidin-5-ilo, pirid-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, 2-trifluorometilpirid-5-ilmetilo, trifluorometilo, 2,2 ,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, (CH3)3CCH2-, pentafluoroetilo, CF3CH2CH2-, ciclopropilmetilo, bencilo, 4-metilbencilo, 4-clorobencilo, (2-metoxifenil) etilo, 1-feniletilo, feniletilo, ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 2-fluorociclopropilo, 2 -fenilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 5,5-dimetil-3-oxociclohexenilo, fenilo, 4-metilfenilo, 3 -metilfenilo, 2-metilfenilo, 3, 4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-etilfenilo, 2-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-isopropil-3-metilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 2, 3-dimetilfenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 2 , 3-difluorofenilo, 2, 6-difluorofenilo, 2, 5-difluorofenilo, 3, 5-difluorofenilo, 2,4, 6-trifluorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 4-cloro-2-metoxifenilo, 2, 4-dimetoxifenilo, 2, 6-dimetoxifenilo, 3, 5-dimetoxifenilo, 2-etoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-hidroxifenilo, 2, 5-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 3, 5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3, 5-di (trifluorometil) -fenilo, 3,5-di (trifluorometil) -2-metilfenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-dimetilaminofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-cianofenilo, 4-metiltiofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 2-metilsulfonilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-cloro-4- fluorofenilo, 4- [l-isopropilpiperazinin-4-il] fenilo, 2- [ (1-metilpirrolidin-3-il) -N(CH3) ] -5-trifluorometilfenilo, 5- [1-metilpiperazin-4-ilmetil] -3-trifluorometilfenilo, 5- [2-oxopirrolidin-1-il] -3-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-pentafluoroetilfenilo, -fluoro-3-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2-metil-3-trifluorometilfenilo, 2-metil-5-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2- [metilcarbonilamino] -5-trifluorometilfenilo, 3-[l-metilpiperidin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1-oxo-tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2-[(3-dimetilaminopropil)metilamino] -5-trifluorometilfenilo, 2- (3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -5-trifluorometilfenilo, 3- (metilcarbonilamino) fenilo, 3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo, 2- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo, 2-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2- [1-metilpiperidin-4-iloxi] -5-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-fenilfenilo, 2-[3,3-dimetil-2-oxo-azetidín-l-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [morfolin-4-iletoxi] -5- terc-butilfenilo, 2-metoxi-5-fluorofenilo, 2-metoxi-5- terc-butilfenilo, 3- [dimetilaminometilcarbonilamino] -4- erc-butilfenilo, 2-metoxi-5- [2-piridilaminocarbonil] fenilo, 2-metoxi-5-fenilaminocarbonilfenilo, 2- [metil- (l-metilpirrolidin-3-il) amino] -5-trifluorometilfenilo, 2,2-difluorobenzodioxol-4-ilo, bifenilo, 2-naftilo, 2, 3-dihidro-l, -benzodioxin-e-ilo, 7-fluoro-2,3-dihídro-l,4-benzodioxin-6-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo, l-isopropilpiperidin-4-ilo, 2-pirrolidinilo, l-metil-2-pirrolidinilo, 4-piperazinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 3-metil-isotiazol-5-ilo, 3-isotiazolilo, 4, 5-dicloro-3-isotiazolilo, isoxazol-3-ilo, 5-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 3,5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 4 , 5-dimetil-isoxazol-3-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 5-terc-butil-isoxazol-3-ilo, 4-bromo-5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-oxazolilo, l-metilimidazol-5-ilo, 5-imidazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-metílcarbonil-tien-3-ilo, 2-metilcarbonil-5-terc-butil-tien-3-ilo, 2-aminocarbonil-5- erc-butil-tien-3-ilo, 4-metoxi-5-cloro-3-tienilo, 3-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-metiltio-2-tienilo, 5-metilsulfonil-2-tienilo, 3-etoxi-2-tienilo, 3-cloro-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 3-bromo-2-tienilo, 5-bromo-2-tienilo, 4-metoxi-5-bromo-3-tienilo, 4-metoxi-3-tienilo, 2-furilo, 2-ciano-5-fenilfur-3-ilo, 4, 5-dimetil-2-furilo, 5-metil-2-trifluorometil-3-furilo, 3-furanilo, 1-metilpirrol-2-ilo, 2-pirrolilo, 2-pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo, -pirimidinilo, 2 , 6-dimetoxi-4-pirimidinilo, 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo, 4-cloro-2-me iltiopirimidin-6-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-trifluorometilpiridin-2-ilo, 2-trifluorometilpiridin-5-ilo, 2-dimetilaminopiridin-5-ilo, 5-cloro-2-piridilo, 2-fluoro-3 -piridilo, 2-cloro-3-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 2-etoxi-3-piridilo, 2-cloro-4-piridilo, 2, 5-dicloro-3- piridilo, 2- (dímetilaminoetoxi) -3-piridilo, 2-metoxi-5-piridilo, 2 -metil-5 -piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 4-metoxi-5-pirídilo, 3-benciloxipiridin-2-ilo, 4-metilpiridin-2-ilo, 4-etilpiridin-2-ilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 3 -cloropiridin-5-ilo, 3-cloropiridin-6-ilo, 2-cloropiridin-5-ilo, 4-cloropiridin-2-ilo, 1-metil -2 -oxopirid-5- ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 4 , 5-dihidrotiazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 5~metil-tiazol-2-ilo, 4 , 5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-terc-butil-tiazol-2-ilo, 5- terc-butil-tiazol-2-ilo, 5-nitrotiazol-2-ilo, 5-bromotiazol-2-ilo, 5- [4-clorofenil] -tiazol-2-ilo, 4- [4-clorofenil] -tiazol-2-ilo, 4- [4-nitrofenil] -tiazol-2-ilo, 4-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2 , 5-dimetil-4-tiazolilo, 2 , 4-dimetil-5-tiazolilo, 5- terc-butil-1 , 3 , 4-tiadiazol-2-ilo, 5-trif luorometil-1, 3 , 4-tiadiazol-2-ilo, 5-etil-l, 3 , 4-tiadiazol-2-ilo, pirazol-5-ilo, 3-pirazolilo, 1, 3-difenil-pirazol-3-ilo, 1 , 3 -dimetil-pirazol-3 -ilo, 5-ciano-4- terc-butil-pirazol-3-ilo, 5-amino-3 -metil -pirazol -1- ilo, 3 -metil-1- erc-butil -pirazol -3 -ilo, 5-amino-3- erc-butil-pirazol-1-ilo, l-etilpirazol-5-ilo, 3- terc-butil -pirazol- 5-ilo, l-metil-3- erc-butil-pirazol-5-ilo, 4 , 4-dimetil-l , 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 7-quinolinilo, 2 , 3-dihidrobenzofur-7-ilo, 3 , 3-dimetil-l-metilcarbonilindolin-6-ilo, 3 , 3-dimetil-2 , 3 -dihidro -indol - 6-ilo, 4 - terc-butil -imidazo [1 , 2-a] piridin-6-ilo, 3-quinolinilo, 2 -benzofurilo, benzo [1.2.5] tiadiazol-4-ilo, 7-metil-benzotiazol-2-ilo, 6-etoxi-benzotiazol-2-ilo, 6- fluoro-benzotiazol-2-ilo, 5 , 6-dimetil-benzotiazol-2-ílo, bencimidazol-2-ilo, l-metil-bencimidazol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, bencisoxazol-3-ilo, 4-metoxibencisoxazol-3-ilo y 2-metilbenzotiazol-5-ilo; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
44. Compuesto de la reivindicación 41 donde R' se selecciona entre 3-isopropilfenilo, 3-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-metoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo y 3 , 5-di (trifluorometil) fenilo; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
45. Compuesto de la reivindicación 41 en el que Ya es -C(=0)NH-.
46. Compuesto de la reivindicación 41 en el que R8 y R9 son H.
47. Un compuesto de la reivindicación 1 VI en el que Ya se selecciona entre -NH(CH2)P-, NHC(=0) (CH2)P-, -NHC(=0) (CH2)pO-, - (CH2) p-NHC (=0) - , NHC(=0)NH-, -NHC(=0)0(CH2)p-, -C(=0)0-, -NHS02- y C(=0)NH(CH2)p-; donde p es 0, 1, 2 ó 3; en el que Z es CRX o N; en el que R' se selecciona entre H, alquilo C?_5, haloalquilo C?_3, alcoxi C?-3-alquilo C?-3, alcoxicarbonil C?_ 3-alquilo C?-3, cianoalquilo Ca.5, aminocarbonil-alquilo C?_5, alquil C?_5-aminocarbonil-alquilo C?-5, amino-alquilo C?_5, alquil C?_5-amino-alquilo C?-5, alquil C?-s-sulfonil-alquilo C?.5, fenil-alquilo C?-3, cicloalquil C3_6-alquilo C?.3, heterociclil de 5-6 miembros-alquilo C?-3 y un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, naftilo, 1, 3-benzodioxolilo, cicloalquilo C3.6, cicloalquenilo C5~g, pirrolidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, dihidrotiazolilo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidro-1, 4-benzodioxinilo, piperidinilo, 1-metil-oxopiridilo, tetrahídropíran-4-ilo, indolinilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo, quinolinilo, benzofurilo, benzo [1.2.5] tiadiazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadíazolilo, furanilo y tienilo; en el que R8 se selecciona entre H, fluoro, cloro y metilo; en el que R9 se selecciona entre H, metilo y fluoro; y en el que Rx se selecciona entre H, CN, NH, F, alquilcarbonilamino y alquilaminocarbonilo; en el que R10a es H o metoxi; y en el que R10b se selecciona entre 4-morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi , 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4-metilpiperazin-1-il) propoxi, 3- (4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3- (1,2, 4-triazol-1-il)propoxi, triazinilpropoxi, 3- (piperidin-4-il) propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
48. Compuesto de la reivindicación 47 en el que Z es CH; donde R10a es metoxi; y donde R10b se selecciona entre 4-morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, ( -metilpiperazin-1-il)propoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-il)propoxi, 3- (1,2,4-triazol-l-iDpropoxi, triazinilpropoxi, 3- (piperidin-4-il) propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi.
49. Compuesto de la reivindicación 47 en el que R' se selecciona entre H, metilo, etilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, isopropilo, propilo, cianometilo, aminocarbonílmetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, dimetilaminoetilo, 2-metoxi-1-metiletilo, metoxicarbonilmetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metilsulfoniletilo, dimetilaminoetilo, metoxicarbonilmetilo, etenilo, tiazol-2-il-CH(CH3) -, fenil-CH(CH3)-, 5-metilisoxazol-3-ilmetilo, pirrolidin-1-iletilo, tetrahidrofur-2-ilmetilo, 4-metil-2-oxo-oxazolidin-5-ilo, pirid-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, 2-trifluorometilpirid-5-ilmetilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, (CH3)3CCH2-, pentafluoroetilo, CF3CH2CH2-, ciclopropilmetilo, bencilo, 4-metilbencilo, 4-clorobencilo, (2-metoxifenil) etilo, 1-feniletilo, feniletilo, ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 2-fluorociclopropilo, 2-fenilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 5 , 5-dimetil-3-oxociclohexenilo, fenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 3 , 4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-etilfenilo, 2-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, -isopropil-3-metilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4- erc-butilfenilo, 2, 3-dimetilfenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 2, 3-difluorofenilo, 2, 6-difluorofenilo, 2, 5-difluorofenilo, 3 , 5-difluorofenilo, 2,4, 6-trifluorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3 ,4-dimetoxifenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 4-cloro-2-metoxifenilo, 2, 4-dimetoxifenilo, 2 , 6-dimetoxifenilo, 3 , 5-dimetoxifenilo, 2-etoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-hidroxifenilo, 2, 5-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2, 3-diclorofenilo, 3, 5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3, 5-di (trifluorometil) -fenilo, 3,5-di (trifluorometil) -2-metilfenilo, -dime ilaminofenilo, 3-dimetilaminofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-cíanofenilo, 4-metiltiofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 2-metilsulfonilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4- [l-isopropilpiperazinin-4-il] fenilo, 2-[(l-metilpirrolidin-3-il) -N(CH3) ] -5-trifluorometilfenilo, 5- [1-metilpiperazin-4-ilmetil] -3-trifluorometilfenilo, 5- [2-oxopirrolidin-1-il] -3-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, -pentafluoroetilfenilo, -fluoro-3-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2-metil-3-trifluorometilfenilo, 2-metil-5-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2- [metilcarbonilamino] -5-trifluorometilfenilo, 3- [1-metilpiperidin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1, 1-dioxo-tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1-oxo-tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2-[(3-dimetilaminopropil) etilamino] -5-trifluorometilfenilo, 2- (3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -5-trifluorometilfenilo, 3- (metilcarbonilamino) fenilo, 3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo, 2- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo, 2-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2- [1-metilpiperidin-4-iloxi] -5-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5- trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-fenilfenilo, 2-[3,3- dimetil-2-oxo-azetidin-l-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [morfolin-4-iletoxi] -5- erc-butilfenilo, 2-metoxi-5- fluorofenilo, 2-metoxi-5- erc-butilfenilo, 3- [dimetilaminometilcarbonilamino] -4 - erc-butilfenilo , 2 -metoxi-5- [2-piridilaminocarbonil] fenilo, 2-metoxi-5-fenilaminocarbonilfenilo, 2- [metil- (l-metilpirrolidin-3-il) amino] -5-trifluorometilfenilo, 2 , 2-difluorobenzodioxol-4-ilo, bifenilo, 2-naftilo, 2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-6-ilo, 7-fluoro-2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-6-ilo, 1, 3-benzodioxol-4-ilo, l-isopropilpiperidin-4-ilo, 2-pirrolidinilo, l-metil-2-pirrolidinilo, 4-piperazinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 3 -metil-isotiazol-5-ilo, 3-isotiazolilo, 4 , 5-dicloro-3-isotiazolilo, isoxazol-3-ils, 5-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 3 , 5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 4 , 5-dimetil-isoxazol-3-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 5- terc-butil-isoxazol-3-ilo, 4-bromo-5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-oxazolilo, l-metilimidazol-5-ilo, 5-imidazolilo, 2-tienilo, 3 -tienilo, 2-metilcarbonil-tien-3-ilo, 2-metilcarbonil-5-terc-butil-tien-3 -ilo, 2-aminocarbonil- 5 - terc-butil -tien- 3 -ilo, 4-metoxi-5-cloro-3 -tienilo, 3-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-metiltio-2-tienilo, 5-metilsulf onil-2-tienilo, 3-etoxi-2-tienilo, 3 -cloro-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 3 -bromo- 2- tienilo, 5-bromo-2-tienilo, -metoxi -5 -bromo- 3 -tienilo, 4-metoxi-3 -tienilo, 2 -furilo, 2-ciano-5-fenilfur-3 -ilo, 4 , 5-dimetil-2-furilo, 5-metil-2-trifluorometil-3 -furilo, 3-furanilo, 1-metilpirrol-2-ilo, 2-pirrolilo, 2-pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo, 4 -pirimidinilo, 2 , 6-dimetoxi-4-pirimidinilo, 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo, 4-cloro-2-metiltiopirimidin- 6-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4- trifluorometilpiridin-2-ílo, 2-trifluorometilpiridin-5-ilo, 2-dimetilaminopiridin-5-ilo, 5-cloro-2-piridilo, 2-fluoro-3-piridilo, 2-cloro-3-piridilo, 2-metoxi-3 -piridilo, 2-etoxi-3-piridilo, 2-cloro-4-piridilo, 2, 5-dicloro-3-piridilo, 2- (dimetilaminoetoxi) -3 -piridilo, 2-metoxi-5-piridilo, 2-metil-5-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 4-metoxi-5-piridilo, 3-benciloxipiridin-2-ilo, 4-metilpiridin-2-ilo, 4-etilpiridin-2-ilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 3-cloropiridin-5 -ilo, 3-cloropiridin-6-ilo, 2-cloropiridin-5-ilo, 4-cloropiridin-2-ilo, l-metil-2-oxopirid-5-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 4, 5-dihidrotiazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 5-metil-tiazol-2-ilo, 4, 5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-terc-butil-tiazol-2-ilo, 5- erc-butil-tiazol-2-ilo, 5-nitrotiazol-2-ilo, 5-bromotiazol-2-ilo, 5- [4-clorofenil] -tiazol-2-ilo, 4- [4 -clorofenil] -tiazol-2-ilo, 4- [4-nitrofenil] -tiazol-2-ilo, 4-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2,5-dimetil-4-tiazolilo, 2, 4-dimetil-5-tiazolilo, 5-terc-butil-1, 3 , 4-tiadiazol-2-ilo, 5 -trif luoromet il-1, 3 , -tiadiazol-2-ilo, 5-etil-l, 3,4-tiadiazol-2-ilo, pirazol-5-ilo, 3-pirazolilo, 1, 3-dif enil -pirazol-3-ilo, 1,3-dimetil-pirazol-3-ilo, 5-ciano-4- erc-butil-pirazol-3-ilo, 5-amino-3 -metil -pirazol -1- ilo, 3 -metil-1- terc-butil -pirazol -3 -ilo, 5-amino-3-terc-butil-pirazol-l-ilo, l-etilpirazol-5-ilo, 3-terc-butil-pirazol-5-ilo, l-metil-3- erc-butil-pirazol-5-ilo, 4,4-dimetil-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 7-quinolinilo, 2, 3-dihidrobenzofur-7-ilo, 3,3-dimetil-l-metilcarbonilindolin-6-ilo, 3,3-dimetil-2, 3 -dihidro- indol -6-ilo, 4-terc-butil-imidazo[l,2-a]piridin-6-ilo, 3-quinolinilo, 2-benzofurilo, benzo [1.2.5] tiadiazol-4-ilo, 7-metil-benzotiazol-2-ilo, 6-etoxi-benzotiazol-2-ilo, 6-fluoro-benzotiazol-2-ilo, 5, 6-dimetil-benzotiazol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, 1-metil-bencimidazol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, bencisoxazol-3-ilo, 4-metoxibencisoxazol-3-ilo y 2-metilbenzotiazol-5-ilo; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
50. Compuesto de la reivindicación 47 en el que R' se selecciona entre metoxietilo, ciclopropilo, 3-isopropilfenilo, 4- erc-butil-fenilo, 4-isopropil-3-metilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-metoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 3-piridilo, 4-trifluorometil-2-piridilo, 3-isotiazolilo y 2-tiazolilo; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
51. Compuesto de la reivindicación 47 en el que Ya es -C(=0)NH-.
52. Compuesto de la reivindicación 47 en el que R8 y R9 son H.
53. Compuesto de la reivindicación 47 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo seleccionado entre 7- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3- fluorofenil) -2-naftalencarboxamida; 7- ( (6, 7-bís (metiloxi) - -quinolinil) oxi) -N-ciclopropil-2-naftalencarboxamida; 7- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3-(metiloxi) fenil) -2-naftalencarboxamida; 7- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3-isoxazolil) -2-naftalencarboxamida; 7- ( (6, 7-bi (metiloxi) -A-quinolinil) oxi) -N- (3-clorofenil) -2-naftalencarboxamida; 7- ( (6, 7-bí (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (4- (1, 1-dimetiletil) fenil) -2-naftalencarboxamida; 7- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (5- (1, 1-dimetiletil) -3-isoxazolil) -2-naftalencarboxamida; 7- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinoliníl) oxi) -N- (1,3-tiazol-2-il) -2-naftalencarboxamida; 7- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinoliníl) oxi) -N- (3-cloro-4-metilfenil) -2-naftalencarboxamida; 7- ( (6, 7-bí (metiloxi) - -quinolinil) oxi) -N- (4-( rifluorometil) -2-piridinil) -2-naftalencarboxamida; 7- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3- ( (trifluorometil) oxi) fenil) -2-naf alencarboxamida; 7- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3,4-difluorofenil) -2-naftalencarboxamida; 7- ( (6, 7-bi (metiloxi) - -quinolinil) oxi) -N- (3-metil-4- (1-metiletil) fenil) -2-naftalenearboxamida; 7- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3,4-diclorofenil) -2-naftalencarboxamida; 7- ( (6, 7-bis (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (4- ( (trifluorometil) oxi) fenil) -2-naftalencarboxamida; 7- ( (6, 7-bí (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3-(trifluorometil) fenil) -2-naftalencarboxamida; y 7- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (3-piridinil) -2-naftalencarboxamida.
5 . Un compuesto de la reivindicación 1 en el que Ya se selecciona entre -?H(CH2)P-, ?HC(=0) (CH2)P-, -?HC(=0) (CH2)pO-, - (CH2)p-?HC (=0) - , ?HC(=0)?H-, -?HC(=0)0(CH2)p-, -C(=0)0-, -?HS02- y C(=0)?H(CH2)p-; donde p es 0, 1, 2 ó 3; en el que Z es CRX o ?; en el que R' se selecciona entre H, alquilo C?-5, haloalquilo C?_3, alcoxi C?-3-alquilo C?_3, alcoxicarbonil Cx-3-alquilo C?_3, cianoalquilo C?_B, aminocarbonil-alquilo Cx-5 , alquil C?_5-aminocarbonil-alquilo C?-5, amino-alquilo C?_5, alquil C?.5-amino-alquilo C?_B, alquil C_5-sulfonil-alquilo C?-5, feníl-alquilo C_3, cicloalquil C3_6-alquilo C?_3, heterociclil de 5-6 miembros-alquilo C-3 y un anillo sin sustituir o sustituido seleccionado entre fenilo, naftilo, 1,3-benzodioxolilo, cicloalquilo C3.6, cicloalquenilo C3-g, pirrolidínilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridilo, quinolinilo, dihidrotiazolílo, 2, 3-dihidrobenzofurilo, 2,3-dihidro-1, 4-benzodioxinilo, piperidinilo, 1-metil-oxopiridilo, tetrahidropiran-4-ilo, indolinilo, imidazo [1, 2-a]piridinilo, quinolinilo, benzofurilo, benzo [1.2.5] tiadiazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadíazolilo, furanilo y tienilo; en el que R8 se selecciona entre H, fluoro, cloro y metilo; en el que R9 se selecciona entre H, metilo y fluoro; y en el que Rx se selecciona entre H, CN, NH, F, alquilcarbonilamino y alquilaminocarbonilo; en el que R10a es H o metoxi; y en el que R10b se selecciona entre 4-morfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3- (4-metilpiperazin-l-iDpropoxi, 3- (1,2, 4-triazol-l-il) propoxi, triazinilpropoxi, 3- (piperidin-4-il) propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
55. Compuesto de la reivindicación 54 en el que Z es CH; donde R10a es metoxi; y donde R10b se selecciona entre 4- orfolinpropoxi, 2-hidroxi-3-morfolin-4-il-propoxi, pirrolidin-1-ilpropoxi, 1-pirrolidiniletoxi, 4-piperidiniloxipropoxi, (4-metilpiperazin-l-il) propoxi, 3- (4-metilpiperazin-1-il)propoxi, 3- (1, 2,4-triazol-l-il)propoxi, triazinilpropoxi, 3- (piperidin-4-il) propoxi, dimetilaminoetoxi, dimetilaminopropoxi y metoxi.
56. Compuesto de la reivindicación 54 en el que R' se selecciona entre H, metilo, etilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, isopropilo, propilo, cianometilo, aminocarbonilmetilo, dimetilaminocarbonilmetilo, dimetilaminoetilo, 2-metoxi-1-metiletilo, metoxicarbonilmetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metilsulfoniletilo, dimetilaminoetilo, metoxicarbonilmetilo, etenilo, tiazol-2-il-CH(CH3) -, fenil-CH(CH3)-, 5-metilisoxazol-3-ilmetilo, pirrolidin-1-iletilo, tetrahidrofur-2-ilmetilo, 4-metil-2-oxo-oxazolidin-5-ilo, pirid-4-ilmetilo, pirid-2-ilmetilo, 2-trifluorometilpirid-5-ilmetilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, (CH3)3CCH2-, pentafluoroetilo, CF3CH2CH-, ciclopropilmetilo, bencilo, 4-metilbencilo, 4-clorobencilo, (2-metoxifenil) etilo, 1-feniletilo, feniletilo, ciclopropilo, 1-metilciclopropilo, 2-fluorociclopropilo, 2-fenilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, 5, 5-dimetil-3-oxociclohexenilo, fenilo, 4-metilfenilo, 3-metilfenilo, 2-metilfenilo, 3, 4-dimetilfenilo, 3,5-dimetilfenilo, 4-etilfenilo, 3-etilfenilo, 2-etilfenilo, 4-isopropilfenilo, 4-isopropil-3-metilfenilo, 3-isopropilfenilo, 4- erc-butilfenilo, 2, 3-dimetilfenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 2, 3-difluorofenilo, 2, 6-difluorofenilo, 2, 5-difluorofenilo, 3 , 5-difluorofenilo, 2,4, 6-trifluorofenilo, 3-bromofenilo, 4-bromofenilo, 4-clorofenilo, 3-clorofenilo, 2-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 2-metoxifenilo, 3, 4-dimetoxifenilo, 2,6-diclorofenilo, 3-fluoro-5-metoxifenilo, 3-cloro-5-metoxifenilo, 4-cloro-2-metoxifenilo, 2, 4-dimetoxifenilo, 2 , 6-dimetoxifenilo, 3 , 5-dimetoxifenilo, 2-etoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-hidroxifen lo, 2,5-diclorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3, 5-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3, 4-difluorofenilo, 3-trifluorometoxifenilo, -trifluorometoxifenilo, 3-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometilfenilo, 3, 5-di (trifluorometil) -fenilo, 3,5-di (trifluorometil) -2-metilfenilo, 4-dimetilaminofenilo, 3-dimetilaminofenilo, 3-nitrofenilo, 4-nitrofenilo, 3-cianofenilo, 4-metiltiofenilo, 3-metilsulfonilfenilo, 2-metilsulfonilfenilo, 3-cloro-4-metilfenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 4- [l-isopropilpiperazinin-4-il] fenilo, 2- [ (1-metilpirrolidin-3-il) -N(CH3) ] -5-trifluorometilfenilo, 5- [1-metilpiperazin-4-ilmetil] -3-trifluorometilfenilo, 5- [2-oxopirrolidin-1-il] -3-trifluorometilfenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 4-cloro-3-trifluorometilfenilo, 4-bromo-2-fluorofenilo, 2-trifluorometoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 4-pentafluoroetilfenilo, -fluoro-3-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2-metil-3-trifluorometilfenilo, 2-metil-5-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2- [metil carbonilamino] -5-trif luorometilf enilo, 3 - [1-metilpiperidin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [1 , 1-dioxo-tiomorfolin-4-il] -5-trif luorometilfenilo, 2- [1-oxo-tiomorfolin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2- [ tiomorf olin-4-il] -5-trifluorometilfenilo, 2-piperidin-l-il-5-trif luorometil- fenilo, 2 - [ (3-dimetilaminopropil) metilamino] -5 -trifluorometilfenilo, 2- (3-dimetilamino-pirrolidin-l-il) -5- trif luorometilf enilo, 3 - (metilcarbonilamino) fenilo, 3- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo, 2- (4-metilpiperazin-l-ilmetil) fenilo, 2-piperidin-l-il-5-trifluorometil-fenilo, 2- [1-metilpiperidin-4 -iloxi] -5-trifluorometilfenilo, 2-metoxi-5-trif luorometilf enilo, 2-metoxi-5-fenilf enilo, 2- [3 , 3-dimetil-2-oxo-azetidin-l-il] -5 -trif luorometilf enilo, 2- [morf olin-4-iletoxi] -5- erc-butilfenilo, 2-metoxi-5-f luorof enilo, 2-metoxi-5- erc-butilfenilo, 3- [dimetilaminometilcarbonilamino] -4- erc-butilfenilo, 2-metoxi-5- [2-piridilaminocarbonil] fenilo, 2 -metoxi- 5 -fenilaminocarbonilf enilo, 2- [metil- (l-metilpirrolidin-3 -il) amino] -5-trif luorometilf enilo, 2 , 2-difluorobenzodioxol-4-ilo, bifenilo, 2-naftilo, 2 , 3 -dihidro-l , 4-benzodioxin-6-ilo, 7-fluoro-2 , 3-dihidro-l , 4-benzodioxin-6-ilo, 1 , 3-benzodioxol-4-ilo, l-isopropilpiperidin-4-ilo, 2-pirrolidinilo, l-metil-2-pirrolidinilo, 4 -piperazinilo, 1-metilpiperidin-4-ilo, 3-metil-isotiazol-5-ilo, 3-isotiazolilo, 4 , 5-dicloro-3-isotiazolilo, isoxazol-3-ilo, 5-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-metil-isoxazol-3-ilo, 3 , 5-dimetil-isoxazol-4-ilo, 4 , 5-dimetil-isoxazol-3-ilo, 3-metil-isoxazol-5-ilo, 5-terc-butil-isoxazol-3-ilo, 4-bromo-5-metil-isoxazol-3-ilo, 5-oxazolilo, l-metilimidazol-5-ilo, 5-imidazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-metilcarbonil-tien-3-ilo, 2-metilcarbonil-5-terc-butil-tien-3-ilo, 2-aminocarbonil-5- erc-butil-tien-3-ilo, 4-metoxi-5-cloro-3-tienilo, 3-metil-2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-metiltio-2-tienilo, 5-metilsulfonil-2-tienilo, 3-etoxi-2-tienilo, 3-cloro-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 3-bromo-2-tienilo, 5-bromo-2-tienilo, 4-metoxi-5-bromo-3-tienilo, 4-metoxi-3-tienilo, 2-furilo, 2-ciano-5-fenilfur-3-ilo, 4, 5-dimetil-2-furilo, 5-metil-2-trifluorometil-3-furilo, 3-furanilo, 1-metilpirrol-2-ilo, 2-pirrolilo, 2-pirazinilo, 5-metil-2-pirazinilo, 4-pirimidinilo, 2, 6-dimetoxi-4-pirimidinilo, 4-metoxi-6-metilpirimidin-2-ilo, 4-cloro-2-metiltiopirimidin-6-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-trifluorometilpiridin-2-ilo, 2-trifluorometilpiridin-5-ilo, 2-dimetilaminopiridin-5-ilo, 5-cloro-2-piridilo, 2-fluoro-3-piridilo, 2-cloro-3-piridilo, 2-metoxi-3-piridilo, 2-etoxi-3-piridilo, 2-cloro-4-piridilo, 2, 5-dicloro-3-piridilo, 2- (dimetilaminoetoxi) -3-piridilo, 2-metoxi-5-piridilo, 2-metil-5-piridilo, 4-cloro-2-piridilo, 4-metoxi-5-piridilo, 3-benciloxipiridin-2-ilo, 4-metilpiridin-2-ilo, 4-etilpiridin-2-ilo, 2-cloropiridin-4-ilo, 3-cloropiridin-5-ilo, 3-cloropiridin-6-ilo, 2-cloropiridin-5-ilo, 4-cloropiridin-2-ilo, l-metil-2-oxopirid-5-ilo, tetrahidropiran-4-ilo, 4,5-dihidrotiazol-2-ilo, tiazol-2-ilo, 5-metil-tiazol-2-ilo, 4, 5-dimetil-tiazol-2-ilo, 4-terc-butil-tiazol-2-ilo, 5- terc-butil-tiazol-2-ilo, 5- nitrotiazol-2-ilo, 5-bromotiazol-2-ilo, 5- [4-clorofenil] -tiazol-2-ilo, 4- [4 -clorofenil] -tiazol-2-ilo, 4- [4-nitrofenil] -tiazol-2-ilo, 4-tiazolilo, 2-metil-4-tiazolilo, 2,5-dimetil-4-tiazolilo, 2, 4-dimetil-5-tiazolilo, 5-terc-butil-1, 3,4-tiadiazol-2-ilo, 5-trifluorometil-l, 3 , 4-tiadiazol-2-ilo, 5-etil-l,3,4-tiadiazol-2-ils, pirazol-5-ilo, 3-pirazolilo, 1, 3-difenil-pirazol-3-ilo, 1,3-dimetil-pirazol-3-ilo, 5-ciano-4- terc-butil-pirazol-3-ilo, 5-amino-3 -metil -pirazol -1- ilo, 3-metil -1- erc-butil -pirazol -3 -ilo, 5-amino-3- terc-butil-pirazol-1-ilo, l-etilpirazol-5-ilo, 3-terc-butil-pirazol-5-ilo, l-metil-3- terc-butil -pirazol-5-ilo, 4,4-dimetil-l, 2, 3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ilo, 7-quinolinilo, 2 , 3-dihidrobenzofur-7-ilo, 3 , 3-dimetil-l-metilcarbonilindolin-6-ilo, 3, 3-dimetil-2, 3 -dihidro- indol -6-ilo, 4- erc-butil -imidazo [1, 2-a] piridin-6-ilo, 3-quinolinilo, 2 -benzofurilo, benzo [1.2.5] tiadiazol-4-ilo, 7-metil-benzotiazol-2-ilo, 6-etoxi-benzotiazol-2-ilo, 6-fluoro-benzotiazol-2-ilo, 5, 6-dimetil-benzotiazol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, l-metil-bencimidazol-2-ilo, benzoxazol-2-ilo, bencisoxazol-3-ilo, 4-metoxibencisoxazol-3-ilo y 2-metilbenzotiazol-5-ilo; y derivados farmacéuticamente aceptables del mismo.
57. Compuesto de la reivindicación 54 en el que R' se selecciona entre metoxietilo, ciclopropilo, y 4-clorof enilo; y derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos.
58. Compuesto de la reivindicación 54 en el que Ya es -C(=0)NH-.
59. Compuesto de la reivindicación 54 en el que R8 y R9 son H.
60. Compuesto de la reivindicación 54 y sales farmacéuticamente aceptables del mismo seleccionado entre 7- ( (6, 7-bis(metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (4-clorofenil) -4-quinolincarboxamida; 7- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N-ciclopropil-4-quinolincarboxamida; y 7- ( (6, 7-bi (metiloxi) -4-quinolinil) oxi) -N- (2- (metiloxi) etil) -4-quinolincarboxamida.
61. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto como en cualquiera de las reivindicaciones 1-60.
62. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-60 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 61 para preparar un medicamento para el tratamiento del cáncer.
63. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-60 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 61 para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la angiogénesis.
64. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-60 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 61 para preparar un medicamento para el tratamiento de neoplasia.
65. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-60 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 61 para preparar un medicamento para el tratamiento de afecciones oftalmológicas .
66. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-60 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 61 para preparar un medicamento para el tratamiento de la proliferación celular.
67. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-60 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 61 para preparar un medicamento para reducir el flujo sanguíneo en un tumor.
68. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-60 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 61 para preparar un medicamento para reducir el tamaño de un tumor.
69. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-60 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 61 para preparar un medicamento para el tratamiento de retinopatía diabética.
70. Un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-60 o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un procedimiento de tratamiento terapéutico .
71. El uso de la reivindicación 62 que comprende una combinación con un compuesto seleccionado entre agentes de tipo antibiótico, agentes de alquilación, agentes antimetabolitos, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes de tipo interferón y diversos agentes .
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|---|---|---|---|
| US60/538,691 | 2004-01-23 |
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