JP4262481B2 - キノリルプロピルピペリジン誘導体、その製造およびそれを含む組成物 - Google Patents

Description

本発明は、抗菌薬として活性のある一般式

のキノリルプロピルピペリジン誘導体に関する。本発明はまた、そのキノリルプロピルピペリジン誘導体の製剤およびそれらを含む組成物に関する。

特許出願WO 99/37635およびWO 00/43383において、一般式

［式中、基Ｒ₁は特に（Ｃ１−６）アルコキシであり、Ｒ₂は水素であり、Ｒ₃は２−または３−位であって（Ｃ１−６）アルキル（これは場合によりチオール、ハロゲン、アルキルチオ、トリフルオロメチル、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルケニルカルボニル、場合によりアルキルで置換されるヒドロキシル等から選択される１〜３の置換基で置換されてもよい）を表し、Ｒ₄は基−ＣＨ₂−Ｒ₅であってＲ₅はアルキル、ヒドロキシアルキル、アルケニル、アルキニル、テトラヒドロフリル、場合により置換されるフェニルアルキル、場合により置換されるフェニルアルケニル、場合により置換されるヘテロアリールアルキル、場合により置換されるヘテロアリール等から選択され、ｎは０〜２であり、ｍは１または２であり、そしてＡおよびＢは特に水素、硫黄、スルフィニル、スルホニル、ＮＲ₁₁、ＣＲ₆Ｒ₇であって、Ｒ₆およびＲ₇はＨ、チオール、アルキルチオ、ハロ、トリフルオロメチル、アルケニル、アルケニルカルボニル、ヒドロキシル、アミノを表し、そしてＺ₁〜Ｚ₅はＮまたはＣＲ_1aである等］
の抗菌薬、キノリルプロピルピペリジン誘導体が記載されている。

欧州特許出願EP30044において、心血管作動薬として有用であって、一般式

（式中、Ｒ₁は特にアルキルオキシであり、Ａ−Ｂは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨＯＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨＯＨ−、−ＣＨ₂−ＣＯ−または−ＣＯ−ＣＨ₂−であり、Ｒ₁はＨ、ＯＨまたはアルキルオキシであり、Ｒ₂はエチルまたはビニルであり、Ｒ₃は特にアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルケニル、アルキニル、テトラヒドロフリル、フェニルアルキル、場合により置換されるジフェニルアルキル、場合により置換されるフェニルアルケニル、場合により置換されるベンゾイルもしくはベンゾイルアルキル、場合により置換されるヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキルであり、そしてＺはＨもしくはアルキルであるか、またはＲ₃と共にシクロアルキル基を形
成する）に相当するキノリン誘導体が記載されている。

そこで、一般式（Ｉ）［式中、
Ｒ₁は水素もしくはハロゲン原子、またはヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アルキルオキシアミノもしくはアルキルアルキルオキシアミノ基であり、
Ｒ₂はカルボキシル、カルボキシメチルまたはヒドロキシメチル基であり、
Ｒ₃はアルキル（１〜６の炭素原子）基を表し、この基は、１〜４の置換基［ハロゲン
、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアノまたはアミノから選択される］をそれ自体有することができるフェニルチオ基で置換されるか、環状部分が３〜７員を含むシクロアルキルチオ基で置換されるか、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４のヘテロ原子を含みかつそれ自体場合により［ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアノまたはアミノで］置換される５〜６員の芳香族ヘテロシクリルチオ基で置換され、あるいはＲ₃はプロパルギル基を表し、この基は１〜４の置
換基［ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアノまたはアミノ］をそれ自体有することができるフェニル基で置換されるか、または３−〜７−員のシクロアルキル基で置換されるか、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４のヘテロ原子を含みかつそれ自体場合により［ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアノまたはアミノで］置換される５−〜６−員の芳香族へテロシクリル基で置換され、そして
Ｒ₄はアルキル（１〜６の炭素原子を含む）、アルケニル−ＣＨ₂−またはアルキニル−ＣＨ₂−（ここでアルケニルまたはアルキニル部分は２〜６の炭素原子を含む）、シクロ
アルキルまたはシクロアルキルアルキル（ここでシクロアルキル部分は３〜８の炭素原子を含む）基を表す］
の、そのジアステレオ異性体型もしくはその混合物および／またはそのシスもしくはトランス型における生成物ならびにそれらの塩が、強力な抗菌薬であることが見出され、これが本発明の主題を構成する。

アルキル基および一部が直鎖または分枝鎖形態であり、そして（別に述べない限り）１〜４の炭素原子を含み、そしてＲ₁がハロゲン原子を表す代替の場合においてかまたはＲ₃がハロゲン置換基を有する場合、後者はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択できることが理解される。好ましくは、フッ素である。
上記一般式において、Ｒ₃が芳香族へテロシクリル置換基を有する場合、後者はチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニリル、ピラジニルおよびピリミジニルから選択することができる（限定ではない）。

本発明によると、一般式（Ｉ）の生成物は、一般式

（式中、Ｒ₄は上記で定義される通りであり、Ｒ'₁は水素原子またはヒドロキシル基を表
し、そしてＲ'₂は保護されたカルボキシルまたはカルボキシメチル基を表す）のキノリルプロピルピペリジン誘導体とＲ₃鎖を縮合し、一般式

（式中、Ｒ'₁、Ｒ'₂およびＲ₄は上記の通りであり、そしてＲ₃は上記の通りである）のキノリルプロピルピペリジン誘導体を得て、

次いで、適当な場合、Ｒ₁がハロゲン原子であるキノリルプロピルピペリジン誘導体を
得ることを所望の場合、Ｒ'₁がヒドロキシル基である誘導体をハロゲン化するか、
または分子の残りの部分に悪影響を及ぼさない公知の方法により、Ｒ'₁によって表されるヒドロキシル基をオキソ基へ、次いでヒドロキシイミノ基またはアルキルオキシイミノ基へ変換し、一般式

（式中、Ｒ'₂、Ｒ₃およびＲ₄は上記で定義した通りであり、そしてＲ₅は水素原子またはアルキル基である）のキノリルプロピルピペリジン誘導体を得て、ならびに一般式（IV）（Ｒ₅が水素原子である）のアミンへの還元により、および場合によりモノアルキル化もしくはジアルキル化されたアミンへの変換によるかまたは場合により一般式（IV）（Ｒ₅が水素原子である）の誘導体のヒドロキシルアミンへの還元もしくは一般式（IV）（Ｒ₅
がアルキル基である）の誘導体のアルキルオキシアミンへの還元により、次いで適当な場合、得られた誘導体（Ｒ₁がアルキル−オキシアミノである）がアルキル化により変換され、Ｒ₁がアルキルアルキルオキシ−アミノである誘導体を得て、

および／または、適当な場合、保護されたカルボキシル基Ｒ'₂の、分子の残りの部分に悪影響を及ぼさない公知の方法による還元、次いで場合によりジアステレオ異性体の分離、シスおよびトランス型の分離、適当な場合、酸保護基の除去、および／または得られた生成物の塩への変換により、得ることができる。

鎖Ｒ₃のピペリジンとの縮合は、一般式
Ｒ₃−Ｘ （Ｖ）
（式中、Ｒ₃は上記の定義通りでありそしてＸはハロゲン原子、メチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表す）の誘導体の作用により有利に実施され、この手順は、無水、好ましくは不活性（例えば窒素またはアルゴン）媒質において、有機溶媒例えばアミド（例えばジメチルホルムアミド）、ケトン（例えばアセトン）またはニトリル（例えばアセトニトリル）中、塩基例えば窒素含有有機塩基（例えばトリエチルアミン）または無機塩基（炭酸アルカリ金属：例えば炭酸カリウム）の存在下、２０℃〜還流温度の溶媒温度で実施される。

好ましくは、Ｘが臭素またはヨウ素原子である誘導体が反応を起こす。

Ｒ₃がフェニル、シクロアルキルまたはへテロシクリルで置換されたプロパルギルを表
す場合、好ましくはハロゲン化プロパルギルを縮合し、次いでフェニル、シクロアルキルまたはヘテロシクリル基でその鎖を置換することができる。この代替の場合において、プロパルギル鎖の付加は、Ｒ₃について上記で示される条件下、ヨウ化アルカリ金属、例え
ばヨウ化カリウムまたはナトリウムの存在または不存在下で臭化プロパルギルにより実施される。

フェニルまたはヘテロシクリル基による置換が関係する場合、この反応は置換される環状基から誘導されるハロゲン化物の作用により、トリエチルアミンの存在下、無水媒質において、場合により溶媒なしかまたは溶媒、例えばアミド（例えばジメチルホルムアミド）またはニトリル（例えばアセトニトリル）中、およびパラジウム塩、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムおよびヨウ化銅（Ｉ）の存在下、２０℃〜還流温度の溶媒温度において実施される。

シクロアルキル基による置換が関係する場合、この反応は、無水媒質において、エーテル、例えばテトラヒドロフラン中、−７８℃〜０℃間の温度の媒質中で、上記で得られたプロパルギル誘導体に対する有機リチウム化合物、例えばｎ−ブチルリチウムまたは tert−ブチルリチウムの作用、そしてそれに引き続き従来の方法によるシクロアルカノンの作用、それに引き続く中間体アルコールの脱酸素により、実施される。

Ｒ₃によって表されるアルキル基はカルボキシル置換基またはアミノ置換基を有する場
合、後者は予め保護され、次いで反応後に放出されることが理解される。この手順は分子の残りの部分に悪影響を及ぼすことのない慣例の方法に従って実施され、特に T.W. Greene および P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (第2版), A. Wiley − Interscience Publication（1991) によるか、または Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press（1973) に記載される方法による。

Ｒ'₂によって表される保護されたカルボキシル基またはカルボキシメチル基は、容易に加水分解可能なエステルから選択することができる。例えば、上記メチルエステル、ベンジルエステルもしくは tert−ブチルエステルまたはアリルエステルもしくはフェニルプロピルエステルであり得る。場合により、カルボキシル基はこの反応と同時に保護される。この場合、用いられる一般式（II）の生成物は、基Ｒ'₂＝カルボキシルまたはカルボキシメチルを有する。

Ｒ'₁がヒドロキシルである誘導体からＲ₁がハロゲン原子であるキノリルプロピルピペリジン誘導体を得ることを意図するハロゲン化は、アミノ硫黄トリフルオリド（例えば三フッ化ジエチルアミノ硫黄、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Deoxofluor(R)）、モルホリノ硫黄トリフルオリド）の存在下、あるいはスルホテトラフルオリドの存在下で実施することができる。フッ素化反応はまた、フッ素化剤、例えば硫黄フルオリド［例えばモルホリノ硫黄トリフルオリド、硫黄テトラフルオリド（J. Org. Chem., 40, 3808（1975））、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（Tetrahedron, 44, 2875（1988））、ビス（２−メトキシエチル）−アミノ硫黄トリフルオリド（Deoxofluor(R））］、の作用により実施することができる。あるいは、フッ素化反応はまた、フッ素化剤、例えばヘキサフルオロプロピル−ジエチルアミン（JP 2 039 546）またはＮ−（２−クロロ−１,１,２−トリフルオロエチル）ジエチルアミンにより実施することができる。ハロゲン化反応はまた、試薬、例えばテトラアルキルアンモニウム、トリアルキルベンジル−アンモニウムまたはトリアルキルフェニルアンモニウムハライドを用いるかまたはクラウン・エーテルを用いて場合により置換されたハロゲン化アルカリ金属を用いて実施することができる。

テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物が使用される場合、後者は一例として、テトラ−メチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラプロピル−アンモニウム、テトラブチルアンモニウム（例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）、テトラペンチルアンモニウム、テトラシクロヘキシルアンモニウム、トリエチルメチルアンモニウム、トリブチルメチルアンモニウムまたはトリ−メチルプロピルアンモニウムハライドから選択することができる。

この手順は、有機溶媒、例えば塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロホルム）中、またはエーテル（例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン）中、−７８〜４０℃（好ましくは０〜３０℃）の温度でにおいて実施される。不活性媒質（特にアルゴンまたは窒素）において、上記手順を実施することが有利である。

０℃から還流温度である反応混合物の温度における、有機溶媒、例えば塩素系溶媒（例えばジクロロメタンまたはクロロホルム）中のハロゲン化剤、例えば塩化チオニルまたは三塩化リンを用いる、処置によりこの手順を実施することもまた可能である。

ヒドロキシル基のオキソ基への変換は、特に塩化オキサリルおよびジメチルスルホキシドの存在下、場合によりジクロロメタンのような溶媒、または溶媒なしにおける−６０〜２０℃の温度で、文献記載、例えば D. Swern oxidation, J.O.C., 44, 41-48（1979）による従来の酸化方法を使用して実施され、引き続きそのオキソ基をヒドロキシイミノ基またはアルキルオキシイミノ基に変換する。

オキソ基のヒドロキシイミノまたはアルキルオキシイミノ基への変換は、場合により塩酸塩形態における、ヒドロキシルアミン（例えばヒドロキシルアミン塩酸塩）またはアルキルオキシアミンの作用により、溶媒、例えばピリジンまたはアルコール（例えばメタノールまたはエタノール）中、および窒素塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下、０〜６０℃の温度において実施される。

Ｒ₅が水素である一般式（IV）の誘導体のアミンへの還元は、分子の残りの部分に悪影
響を及ぼさない慣例の方法に従って、特に還元剤、例えば水素化物（水素化ホウ素アルカリ金属：例えば水素化ホウ素ナトリウムもしくは水素化ホウ素カリウムまたは水素化アルミニウムおよび水素化リチウム）の作用により、酸化モリブデンの存在または非存在下で実施され、この手順は好ましくは不活性雰囲気（例えば窒素またはアルゴン）下、有機溶媒、例えばアルコール（例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノール）または塩素系溶媒（例えばジクロロメタン）中で、−１０〜４０℃の温度において実施することができる。

一般式（IV）の誘導体のヒドロキシルアミンまたはアルキルオキシアミンへの還元は、特に有機酸（例えば酢酸のようなカルボン酸）の存在下、還元剤、例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（場合によりin situ法で調製される）またはシアノ水素化ホウ
素ナトリウムから選択される水素化物のような還元剤の作用により、好ましくは不活性雰囲気（例えば窒素またはアルゴン）下で、有機溶媒、例えばアルコール（例えばメタノール、エタノールもしくはイソプロパノール）または塩素系溶媒（例えばジクロロメタン）中、−３０〜４０℃の温度において実施される。

Ｒ₁で表されるアミノ基のアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基への変換は、慣
例の方法に従って、特にハロゲン化アルキルの作用により、場合により塩基性媒質において、窒素塩基、例えばトリアルキルアミン（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）、ピリジンの存在下、または水素化アルカリ金属（水素化ナトリウム）の存在下、不活性溶媒、例えばアミド（例えばジメチルホルムアミド）またはオキシド（例えばジメチルスルホキシド）中、２０℃〜還流温度にある反応媒質の温度において実施される。

Ｒ₁により表されるアルキルオキシアミノ基のアルキルアルキルオキシアミノ基への変
換は、アミンのアルキル化に関する上記の方法に従って実施される。

適当な場合、Ｒ₂がカルボキシル基またはカルボキシメチル基であるキノリルプロピル
ピペリジン誘導体を得るための酸保護基の除去は、特にエステルＲ'₂の酸加水分解または鹸化により、通常の方法に従って実施される。特に水酸化ナトリウムは、水性有機媒質中、例えばメタノールのようなアルコールまたはジオキサンのようなエーテル中、２０℃〜還流温度にある反応混合物の温度において作用する。水性塩化水素媒質中、２０〜１００℃の温度で加水分解を行うこともまた可能である。

適当な場合、Ｒ₂がヒドロキシメチルである一般式（Ｉ）の誘導体は、Ｒ'₂が保護され
たカルボキシルである誘導体から調製することができる。特に、この手順は、分子の残りの部分に悪影響を及ぼすことのない慣例の方法により、エステルＲ'₂の形態において保護された生成物を還元することにより、特にエーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような溶媒中、２０〜６０℃の温度での水素化物（例えば水素化アルミニウムおよび水素化リチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム）の作用により、実施される。

Ｒ'₂が保護されたカルボキシメチル基を表し、そしてＲ'₁が水素原子である一般式（II）のキノリルプロピルピペリジン誘導体は、１〜１００barの圧力下でかつ２０〜８０℃の温度において、溶媒、例えば特にアルコール（例えばエタノール）またはアミド（例えばジメチルホルムアミド）中、触媒、例えば炭素上のパラジウムまたは硫酸バリウム上のパラジウムの存在下における一般式

（式中、Ｒ₄は上記で定義した通りであり、そしてＲ''₂はＲ'₂に相当する保護されたカルボキシル基であり、そしてピペリジンのアミン官能基は予め保護される）のキノリルプロピルピペリジン誘導体の選択的水素化により、製造することができる。

ピペリジンのアミノの保護は、特に上記参考文献に従って、分子の残りの部分に悪影響を及ぼすことがなく、そしてこの反応に適合性の慣例の方法に従って実施される。保護基は、より詳細にはベンジルオキシカルボニル基である。この場合、水素化反応はアミンの脱保護を直接導く。

一般式（VI）のキノリルプロピルピペリジン誘導体は、一般式

（Ｒ₄は上記の定義の通りであり、そしてＨａｌはヨウ素原子または臭素原子を表す）のキノリン誘導体を、一般式

（Ｒ''₂は上記の定義の通りであり、そしてＲｚはアミノ保護基を表す）のピペリジン誘導体と縮合することにより製造することができる。

この反応は、Suzukiら、Pure および Appi. Chem., 57, 1749(1985) により記載される方法と類似の方法により、溶媒、例えばエーテル（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン）中、−２０〜２０℃の温度における有機ボラン（例えば９−ボラビシクロ［３.３.１］ノナン）の連続作用、それに引き続く一般式（VII）のキノリン誘導体の付加により実施される。この反応は一般に、パラジウム塩（例えばパラジウムジフェニルホスフィノフェロセンクロリド）および塩基、例えばリン酸カリウムの存在下で、２０℃〜還流温度の溶媒温度において実施される。

一般式（VIII）のピペリジン誘導体は、Wittig反応により、ホスホラスイリドを、一般式

（式中、Ｒｚは上記の通りである）のピペリジン誘導体と縮合することにより製造することができる。

この手順は、溶媒、例えばトルエン中、２０〜１１０℃の温度でメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートを使用して有利に実施される。

一般式（IX）の３−オキソピペリジン誘導体は、Y. Takeuchiら, Synthesis, 10, 1814（1999）により記載された方法に従うか、またはこれと類似の方法により製造することができる。

Ｒ'₂がカルボキシル基であり、そしてＲ'₁が水素原子である一般式（II）のキノリルプロピルピペリジン誘導体は、Ｒ'₂が保護されたカルボキシメチルである対応する誘導体から、この基をアルコールに還元し、ｐ−トルエンスルホニルオキシ誘導体に変換し、次いで脱離反応、それに引き続き得られた誘導体の酸化によりこの誘導体をビニル誘導体に変換することにより、製造することができる。

別の代替によれば、Ｒ'₂がカルボキシル基であり、Ｒ'₁が水素原子である一般式（II）のキノリルプロピルピペリジン誘導体は、上記で定義される通りの一般式（VIII）のキノリン誘導体を、一般式

（式中、Ｒｚは上記の通りであり、そしてＲ'₂は上記の通り保護されたカルボキシル基を表す）のピペリジン誘導体と縮合し、その後アミノ保護基Ｒｚの除去により製造することができる。

この反応は一般式（VII）のキノリン誘導体および一般式（VIII）のピペリジン誘導体
の反応について記載される条件と類似の条件下で実施される。基Ｒｚの脱離は、上記で述べられるか、実施例において述べられるか、またはT.W. GreeneおよびP.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis（第２版), A. Wiley − Interscience Publication（1991) により、もしくは Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press（1973）により記載される公知の方法に従って実施される。

一般式（Ｘ）の生成物は、以下の実施例に記載される方法に従うかまたは類似の方法により製造することができる。

アルコール中の、ピペリジンの３位における基Ｒ'₂の形態において保護される酸のヒドロキシエチル基への還元は、分子の残りの部分に悪影響を及ぼすことのない慣例の方法に従って実施され、特にこの手順は、溶媒、たとえばエーテル（例えばテトラヒドロフラン）中、２０℃〜６０℃の温度において水素化物（例えば水素化リチウムおよび水素化アルミニウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム）の作用により実施される。

Ｒ'₂がヒドロキシエチルであるキノリルプロピルピペリジン誘導体のｐ−トルエンスルホニルオキシエチル誘導体への変換は、特に L.F. Fieser および M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, 第１巻, 1179（1967）により記載される方法に従って実施され
、塩基、例えば第三アミン（例えばトリエチルアミン）または芳香族アミン（例えばピリジン）の存在下、ハロゲン化溶媒（例えばジクロロメタン）中または溶媒なしで、０〜５０℃の温度においてｐ−トルエンスルホニルクロリドから出発する。

ｐ−トルエンスルホニルオキシ−エチル誘導体のビニル誘導体への変換は、脱離反応により、特に A. Sharmaら, Org. Prep Proced. Int., 25(3), 330−333（1993）に記載さ
れる方法に従って、例えばカリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、例えばジメチルスルホキシドのような溶媒中、２０〜１００℃の温度において実施される。

ビニル誘導体のＲ'₂がカルボキシルである誘導体への変換は、上記文献に記載される酸化方法により、特に三塩化ルテニウム水化物の存在下において、例えば水／アセトニトリル混合物のような溶媒の混合物中、２０〜６０℃の温度でメタ過ヨウ素酸ナトリウムを使用して実施される。

Ｒ'₁がヒドロキシル基である一般式（II）のキノリルプロピルピペリジン誘導体は、塩基性媒質中でＲ'₁が水素原子である対応する誘導体を酸化することにより製造することができる。この酸化は、酸素の作用により実施され、好ましくは不活性溶媒、例えばジメチルスルホキシド中、tert−ブタノールおよび塩基、例えばカリウムまたはナトリウム tert−ブトキシドの存在下で、０〜１００℃の温度において実施される。

Ｈａｌがヨウ素原子である一般式（VII）のキノリン誘導体は、３−フルオロ−６−メ
トキシキノリンから、塩基、次いでヨウ素の連続的作用により、E. Arzelら, Tetrahedron, 55, 12149−12156（1999）による作業と類似の作業により製造することができる。リチウムジイソプロピルアミドは、例えばエーテル（テトラヒドロ−フラン）のような溶媒中で、−８０〜２０℃の温度で使用される。３−フルオロ−３−メトキシキノリンは、６−メトキシキノリンジアゾニウム３−テトラ−フルオロボレートまたは３−ヘキサフルオロホスフェートの熱分解により、Balz−Schieman reaction, Org. Synth., Coll 5, 133(1973）に従って、１００〜２４０℃の温度で得ることができる。この６−メトキシキノリンジアゾニウム３−テトラフルオロボレートまたは６−メトキシキノリンジアゾニウム３−ヘキサフルオロホスフェートは、A. Roeら, J. Am. Chem. Soc., 71, 1785−86（1949）による作業と類似の作業による、酸性媒質（テトラフルオロホウ酸またはヘキサフルオロリン酸）において水のような溶媒中、−１０〜＋２０℃の温度において亜硝酸アルカリ金属（例えば亜硝酸ナトリウム）の作用により、または−１０〜＋１０℃の温度で、エーテル（例えばテトラヒドロフラン）のような溶媒中の亜硝酸アルキル（例えば亜硝酸イソアミルのような）の作用およびジエチルエーテルトリフルオロボレートの合成物の作用により、３−アミノ−６−メトキシキノリンから得ることができる。３−アミノ−６−メトキシキノリンは、N. Heindel, J. Med. Chem., 13, 760（1970）により記載されるように製造される。Ｈａｌが臭素原子である一般式（VII）のキノリン誘導体はまた、この方法と類似の方法により製造することができる。

Ｒ₄がアルケニル−ＣＨ₂−、アルキニル−ＣＨ₂−、シクロアルキルまたはシクロアル
キルアルキルを表すキノリルプロピルピペリジン誘導体の中間体は、Ｒ₄がアルキルであ
る中間体の製造と類似の製造法により、６位がヒドロキシル化されたキノリン誘導体に対する対応するハロゲン化された誘導体の作用により得ることができる。

一般式（Ｉ）、（II）、（III）、（IV）の誘導体またはそれらの出発中間体は、ピペ
リジンの３−および４―位の置換基のレベルにおけるシスまたはトランス型で存在することができる。このトランス配置の誘導体は、国際出願WO 99/37635に記載の方法に従うか
またはそれに類似の方法により得ることができる。
一般式（Ｉ）のキノリルプロピルピペリジン誘導体は、適当な場合、結晶化またはクロマトグラフィーのような物理的方法により精製することができる。

さらに、Ｒ₁が水素原子以外である場合、ジアステレオ異性体形態が存在し、そしてジ
アステレオ異性体形態およびその混合物はまた本発明の範囲内に入ることが理解される。後者は、特にシリカ上のクロマトグラフィーにより、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分離することができる。同様に、シスおよびトランス誘導体は、シリカにおけるクロマトグラフィーによるか、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分離することができる。

一般式（Ｉ）のキノリルプロピルピペリジン誘導体は、公知の方法により酸付加塩に変換することができる。これらの塩もまた、本発明の範囲内に入ることが理解される。

製薬上許容される酸付加塩の例として、無機酸により生成される塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩）または有機酸により生成される塩（琥珀酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、フェニルスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ナフチルスルホン酸塩もしくはカンフォスルホン酸塩、またはこれらの化合物の置換誘導体）が挙げられ得る。

カルボキシル基を有する一般式（Ｉ）のキノリルプロピルピペリジン誘導体のいくつかは、本質的に公知の方法に従って金属塩の形態または窒素塩基付加塩に変換することができる。これらの塩もまた、本発明の範囲に入る。これらの塩は、本発明による生成物に対する、適当な溶媒、例えばアルコール、エーテルまたは水中での、金属（例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属）塩基、アンモニアもしくはアミンの作用により、または有機酸の塩との交換反応により得ることができる。形成された塩は、溶液の任意の濃縮の後に沈殿し、濾過、デカンテーションまたは凍結乾燥により分離される。製薬上許容される塩の例としてはアルカリ金属（ナトリウム、カリウム、リチウム）またはアルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム）との塩、アンモニウム塩、窒素塩基の塩（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ,Ｎ−ジメチルエタノールアミン、ベンジルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、ジフェニレンジアミン、ベンズヒドリルアミン、キニン、クロリン、アルギニン、リシン、ロイシン、ジベンジルアミン）が挙げられる。

本発明によるキノリルプロピルピペリジン誘導体は、特に有利な抗菌薬である。

インビトロで、グラム−陽性細菌に対し、本発明によるキノリルプロピルピペリジン誘導体は、メチシリン−抵抗性 Staphylococcus aureus AS5155 に対して０.０３〜４μｇ
／mlの濃度で、また Streptococcus pneumoniae 6254−01 に対して０.０６〜８μｇ／mlの濃度で、そして Enterococcus faecium H983401 に対して０.０６〜６４μｇ／mlの濃
度で活性であることがわかり、そしてグラム−陰性細菌に対して、それらは Moraxella catharrhalis IPA152 に対して０.１２〜３２μｇ／mlの濃度で活性であることがわかり；インビボで、それらは Straphylococcus aureus IP8203 によるマウスの実験的感染に対して、皮下経路（ＣＤ₅₀）により１２〜１５０mg／kgの濃度で、およびそのマウスの数匹に対しては経口経路により２６〜１５０mg／kgの用量で、活性であることがわかった。

最終的に、本発明による生成物は、その低い毒性から特に有利である。この生成物は、マウスにおける皮下経路による１００mg／kgの用量において毒性を示さなかった（２回投与）。

本発明による生成物の中では、特に以下に記載されるキノリルプロピルピペリジン誘導体およびその塩が挙げられる：
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（２−フェニルチオエチル）ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２,５−ジフルオロフェニルチオ）
エチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３,５−ジフルオロフェニルチオ）
エチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２,３,５−トリフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（ｎ−プロピルチオ）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ｎ−ブチルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロプロピルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロブチルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロヘキシルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（５−フルオロチエン−２−イル）チ
オエチル］ピペリジン−３−カルボン酸

- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−３−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（１,３−チアゾール−２−イル）チ
オエチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３−フルオロフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２,５−ジフルオロフェニル）プロ
パ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３,５−ジフルオロフェニル）プロ
パ−２−イニル］−ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２,３,５−
トリフルオロフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−２−イル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−３−イル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（２−フェニルチオエチル）ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２,
５−ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３,
５−ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２,
３,５−トリフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（ｎ−プロピルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ｎ−ブチルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロプロピルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロブチルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロヘキシルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（５−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−３−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（１,
３−チアゾール−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３−フルオロフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２,
５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−イニル］−ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３,
５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２,
３,５−トリフルオロフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−２−イル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−３−イル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−フルオロ−３
−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２,５
−ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−フルオロ−３
−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３,５
−ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−フルオロ−３
−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−フルオロ−３
−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロヘキシルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−フルオロ−３
−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−フルオロ−３
−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（１,３
−チアゾール−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−フルオロ−３
−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−フルオロ−３
−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３,５
−ジフルオロ−フェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−フルオロ−３
−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２,３,５−トリフルオロフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−フルオロ−３
−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−２−イル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（２−フェニルチオエチル）ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２,５−
ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３,５−
ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２,３,５−トリフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（ｎ−プロピルチオ）プロピル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ｎ−ブチ
ルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロプロピルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸

- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロブチルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロヘキシルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（５−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−３−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（１,３−
チアゾール−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ピリジン−３−イル）チオエチル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３−フルオロフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２,５−
ジフルオロフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３,５−
ジフルオロフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２,３,５−トリフルオロフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−２−イル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−３−イル）−プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−カルボン酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（２−フェニルチオエチル）ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２,５−ジフルオロフェニルチオ）
エチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３,５−ジフルオロフェニルチオ）
エチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２,３,５−トリフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（ｎ−プロピルチオ）プロピル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ｎ−ブチルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロプロピルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロブチルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロヘキシルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（５−フルオロ−チエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−３−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（１,３−チアゾール−２−イル）チ
オエチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メト
キシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３−フルオロフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３,５−ジフルオロフェニル）プロ
パ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２,５−ジフルオロフェニル）プロ
パ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２,３,５−トリフルオロフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−２−イル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−３−イル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（２−フェニルチオエチル）ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３,
５−ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２,
３,５−トリフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（ｎ−プロピルチオ）プロピル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ｎ−ブチルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロプロピルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロブチルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロヘキシルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（５−フルオロチエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエ
ン−３−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（１,
３−チアゾール−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３−フルオロフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３,
５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸

- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２,
５−ジフルオロフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−２−イル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−
３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−３−イル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−フルオロ−３
−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２,５
−ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−フルオロ−３
−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３,５
−ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−フルオロ−３
−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−フルオロ−３
−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロヘキシルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−フルオロ−３
−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−フルオロ−３
−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（１,３
−チアゾール−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−フルオロ−３
−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−フルオロ−３
−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３,５
−ジフルオロ−フェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−フルオロ−３
−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２,３,５−トリフルオロフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−フルオロ−３
−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−２−イル）−プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（２−フェニルチオエチル）ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３,５−
ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２,３,５−トリフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸

- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（ｎ−プロピルチオ）プロピル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ｎ−ブチルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロプロピルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロブチルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロペンチルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロヘキシルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（５−フルオロ−チエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−３−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（１,３−
チアゾール−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（ピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（３−フルオロピリジン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３−フルオロフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２,５−
ジフルオロフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（３,５−
ジフルオロフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２,３,５−トリフルオロフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−２−イル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸
- （３ＲＳ,４ＲＳ）または（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（チエン−３−イル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−酢酸。
以下の実施例が本発明を例示する。

（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プ
ロピル］−１−［２−（チエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸ジヒドロクロリド
４８０mgのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノ
リン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−アセテート、５cm³のジオキサンおよび２.２５cm³の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
の溶液を、攪拌しながら約６０℃の温度で、１.５時間加熱する。減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で反応混合物を濃縮後、得られた残留物を５０cm³の水および２０cm³のエーテル中に取り上げる。水相を沈降後に分離し、次いで２回、１０cm³のエーテルにより洗浄する。次いで２.２５cm³の１Ｎ 塩酸を注ぐことにより酸性にする。形成された沈殿物を７５cm³のジクロロメタンを添加することにより溶解する。この有機相を沈降後に分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で濃縮する。次いで、得られた生成物を３０cm³のアセトン中で攪拌する。次いでジオキサン中の４cm³の４Ｎ 塩酸をこの溶液に注ぐ。反応混合物を、減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で濃縮し、次いで１５cm³のアセトンを添加する。この操作を黄色固体が得られるまで５回繰り返し、得られた固体を濾過し、次いで減圧下（１０Pa）、約４５℃の温度において乾燥器で乾燥する。３９５mgの（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸ジヒドロクロリドを、色がオフホワイトである固体形態で得る。
¹H NMRスペクトル（400 MHz, 393Kの温度において（CD₃)₂SO d6, ppmにおけるδ):1.40〜1.90（mt : 7H); 2.29（dd, J = 16および5.5 Hz : 1H); 2.46（分裂しないコンプレックス（unresolved complex） : 1H); 2.65〜3.45（mt : 5H); 3.09（ブロード t, J = 7.5 Hz : 2H) ;3.23（ブロード s : 4H); 3.99（s : 3H); 7.09（dd, J = 5.5および3.5 Hz : 1H); 7.27（dd, J = 3.5および1.5 Hz : 1H) ;7.38（d, J = 3 Hz : 1H); 7.40（dd, J = 9 および 3 Hz :1H); 7.62（dd, J = 5.5 および 1.5 Hz : 1H); 7.98（d,J = 9 Hz : 1H); 8.64（ブロード s : 1H).

メチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−アセテート
４０cm³のジメチルホルムアミド中の０.９５ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）および（３
ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）プロ
ピル］ピペリジン−３−アセテート、０.７ｇの炭酸カリウム、０.６８ｇの２−（２−ブロモエチルチオ）−チオフェンからなる懸濁物を、１６時間、約６０℃の温度において不活性雰囲気下で攪拌する。約２０℃まで冷却後、反応混合物を２００cm³の水および２０
０cm³の酢酸エチルに注ぐ。有機相を沈降後分離し、次いで５回、１００cm³の水、次に１００cm³の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで減圧下（５kPa）、約４０℃の温度において濃縮する。得られた蒸発残留物を５０kPaの窒素圧下、シリカゲルのカラム（粒径２０−４５μm；直径２cm；高さ４０cm）においてクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン−酢酸エチル（体積で６８／３２）混合物により溶出し、１５−cm³の画分を回収する。画分１５〜２１を濃縮する。４８０mgのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸を、オレンジ色の油状物の形態で得る。
¹H NMRスペクトル（300 MHz, （CD₃)₂SO d6, ppmにおけるδ: 1.15〜1.70（mt : 7H); 1.90〜2.05（mt :2H); 2.08（分裂しないコンプレックス: 1H); 2.17（ブロード dd, J= 16および4 Hz : 1H); 2.35〜2.80（mt : 5H); 2.90(mt : 2H); 3.07（ブロード t, J = 7.5 Hz : 2H); 3.57（s :3H); 3.97（s : 3H); 7.06（dd, J = 5.5および4 Hz :1H);7.17（dd, J = 4および1.5 Hz : 1H); 7.38（d, J = 3 Hz : 1H); 7.40（dd, J = 9および3 Hz : 1H); 7.62（dd, J = 5.5および1.5 Hz : 1H); 7.97（d, J = 9 Hz : 1H); 8.70（ブロードs : 1H) .

メチル（３ＲＳ,４ＲＳ）および（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−アセテート
２.６５ｇのメチル（４ＲＳ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−［３−（３−フ
ルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−イリデンアセテート、Ｚ異性体、４５cm³の無水エタノールおよび２６５mgの１０％の炭素上パラジウムをオートクレーブに導入する。この反応混合物を５barの水素下、２２℃で２４時間攪拌し、次いでスーパーセルにおいて濾過し、そして５回、２０cm³の無水エタノールでリンスする。この合わせたろ液を減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で濃縮する。１.８５ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）および（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−アセテートを、無色の油状形態で得る。
¹H NMRスペクトル（300 MHz, （CD₃)₂SO d6, ppmにおけるδ) : 1.10〜1.80（mt : 7H); 1.90〜2.30（mt :2H); 2.35〜2.60（mt : 3H); 2.65〜2.95（mt: 2H); 3.06（mt : 2H); 3.55および3.56（2s : 合計3H); 3.95および3.96（2s : 合計3H); 7.30〜7.45（mt : 2H); 7.96（d, J = 9 Hz : 1H); 8.70（ブロードs : 1H).

メチル（４ＲＳ）−１−ベンジルオキシカルボニル−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−イリデンアセテート,Ｚ異性体
１５cm³のテトラヒドロフラン中の５.８ｇのメチル（４ＲＳ）−４−アリル−１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イリデンアセテート（Ｚ異性体）の溶液を、約０℃の温度で攪拌しながら不活性雰囲気下、テトラヒドロフラン中の４５cm³の０.５Ｍ ９−ボラビシクロ［３.３.１］ノナン溶液にゆっくり添加する。次いで攪拌を４時間続ける間に、この混合物を約２０℃の温度にする。１００cm³のテトラヒドロフラン溶液中の５.５ｇの４−ヨード−３−フルオロ−６−メトキシキノリン、次いで１１.２ｇの三塩基リン酸カリウム、最後に３８６mgのパラジウムジフェニルホスフィノフェロセンクロリドを添加する。この反応混合物を２時間還流下で加熱し、次いで４８時間、室温で攪拌する。得られた懸濁物を濾過する。このろ液を濃縮し、２００cm³の酢酸エチル中に取り上げる。得られた溶液を２回、２００cm³の水、次いで２回、２００cm³の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で濃縮する。１５ｇの油状物を得て、この油状物を５０kPaの窒素圧下、シリカゲルのカラム（粒径２０−４５μm；直径６cm；高さ３８cm）においてクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン−酢酸エチル混合物（体積で８５／１５、体積で７０／３０まで勾配を作る）により溶出し、２００−cm³の画分を回収する。画分３１〜３４を合わせ、次いで濃縮する。４.７ｇのメチル（４ＲＳ）−１−ベンジルオキシ−カルボニル−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−ピペリジン−３−イリデンアセテート（Ｚ異性体）を無色の油状物の形態で得る。
赤外線スペクトル（CCl₄) : 3091; 3068; 3034; 1705; 1655; 1622; 1507; 1468; 1434; 1361; 1263; 1231; 1207; 1173; 1141; 1034; 909; 832および696cm^-1

メチル（４ＲＳ）−４−アリル−１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イリデンアセテート、Ｚ異性体
２００cm³のトルエン中に１６.３ｇの（４ＲＳ）−４−アリル−１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−オンを含む溶液を、還流下、メチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテートと共に不活性雰囲気下、１６時間攪拌する。約２０℃まで冷却後、反応混合物を減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で濃縮し、得られた残留物を熱い状態で５
０cm³のジクロロメタン中に溶解し、５０kPaの窒素圧下、シリカゲルのカラム（粒径２０−４５μm；直径１０cm；高さ４５cm）においてクロマトグラフィーにより精製し、シク
ロヘキサン−酢酸エチル（体積で８０／２０）混合物により溶出し、２５０cm³の画分を
回収する。画分１３〜１５を合わせ、次いで上記のように濃縮する。５.８ｇのメチル（
４ＲＳ）−４−アリル−ｌ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−イリデンアセテート（Ｚ異性体）を無色の油状物の形態で得る。
赤外線スペクトル（CCl₄) : 3068; 3034; 2949; 2853; 1722; 1705; 1655; 1643; 1434; 1260; 1200; 1174; 1144; 993; 918および696cm^-1。
（４ＲＳ）−４−アリル−１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−３−オンは、Synthesis 1999, 10, 1814に記載されるTakeuchi Yらに従って製造することができる。

（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−２−イルチオ）エチル］−ピペリジン−３−酢酸ジヒドロクロリド
７０mgのエチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−２−イルチオ）エチル］ピペリジン−３−アセテート、１cm³のジオキサンおよび０.３cm³の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の溶液を、約６０℃の温度で１時間攪拌しながら加熱する。減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で反応混合物を濃縮した後、得られた残留物を２５cm³の水および１０cm³のジクロロメタン中に取り上げる。この水相を沈降後に分離し、次いで０.３cm³の１Ｎ塩酸を注ぐことにより酸性にする。形成された沈殿物を２５cm³のジクロ
ロメタンを添加することにより溶解する。この有機相を１０cm³の飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（５kPa）、約４０℃の温
度で濃縮する。次いで得られた残留物を熱しい状態で２cm³のアセトン中に溶解する。ジ
オキサン中の０.０７cm³の４Ｎ塩酸を得られた溶液に注ぐ。得られた混合物を減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で濃縮する。７２mgの（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（チエン−２−イルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸ジヒドロクロリドを、白色の粉末形態で得る。
¹H NMRスペクトル（400 MHz, 373Kの温度で数滴のCD₃COOD d4を含む(CD3)2SO d6, ppm
におけるδ): 1.20〜2.00（mt : 7H); 2.00〜2.60（mt : 5H); 2.75〜3.20（mt : 6H); 3.94（s : 3H); 4.89(ブロード t, J = 7 Hz : 1H); 7.07（mt : 1H); 7.24（mt : 1H); 7.37（dd, J = 9および2.5 Hz : 1H); 7.60（ブロード d, J = 5 Hz : 1H); 7.90〜8.00（mt : 2H); 8.62 (ブロード s : 1H).

メチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）−エチル］ピペリジン−３−アセテート
３０cm³の無水ジメチルホルムアミド中の０.９２ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）および
（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−アセテートジヒドロクロリド、０.８５cm³のトリエチルアミン、５３５mgの２−（２−ブロモエチルチオ）チオフェンからなる溶液を、４時間３０分の間、約６０℃の温度において不活性雰囲気下で攪拌する。次いで、０.３cm³のトリエチルアミンを添加し、混合物を再度不活性雰囲気下で１５時間、６０℃で加熱する。約２０℃まで冷却後、反応混合物を１００cm³の水および１００cm³の酢酸エチルに注ぐ。有機相を沈降後に分離し、４回、１５cm³の水で、次いで２回、５０cm³の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で濃縮する。得られた残留物を５０kPaの窒素圧下、シリカゲルのカラム（粒径２０−４５μm；直径１cm；高さ４０cm）においてクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン−酢酸エチル（体積で５０／５０）混合物により溶出し、そして２０cm³の画分を回収する。画分１３〜１５を濃縮する。７０mgのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−アセテートを、黄色の油状物形態で得る。
赤外線スペクトル（CCl₄) : 3617; 2934; 2799; 2764; 1737; 1623; 1508; 1467; 1231; 1033; 1011; 834および698 cm^-1

メチル（３ＲＳ,４ＲＳ）および（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ
−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−アセテートジヒドロクロリド
２０cm³のメタノール中の９４０mgの（３ＲＳ,４ＲＳ）および（３ＳＲ,４ＲＳ）−４
−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−
イル）プロピル］−１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−３−酢酸の溶液を、約−２５℃の温度まで、攪拌しながら不活性雰囲気下で冷却する。０.４３cm³の塩化チオニルを５分間にわたりこの溶液に添加する。攪拌をさらに１.５時間続ける間にこ
の混合物を約２０℃の温度にする。この反応混合物を減圧下（５kPa）、約４０℃の温度
で濃縮し、次いで３０cm³のメタノールを添加する。この一連の操作を３回繰り返す。９
２０mgのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）および（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒ
ドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−アセテートジヒドロクロリドを、黄色泡状物の形態で得る。
赤外線スペクトル（KBr): 3249; 1949; 2503; 2020; 1731; 1622; 1604; 1555; 1497; 1457; 1420; 1308; 1242; 1200; 1175; 1080; 1014; 872; 832および795cm^-1

（３ＲＳ,４ＲＳ）および（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（tert−ブチルオキシ−カルボニル）ピペリジン−３−酢酸
１.１６ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）および（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フ
ルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−プロピル］−１−（tert−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−アセテート、１００cm³の無水ジメチルスルホキシドお
よび２５cm³の無水 tert−ブタノールの溶液を、不活性雰囲気下、水なしで２０℃において攪拌する。この無色溶液を、反応混合物が飽和するまで純粋な酸素を用いてパージする。次いで８cm³の無水tert−ブタノール中に、６８５mgのカリウム tert−ブトキシドを含む溶液を添加する。酸素を再度さらに３時間と３０分、激しく攪拌しながら泡立てることにより導入する。得られた黄色溶液を、窒素を用いてパージし、次いで０℃まで冷却する。次いで２０cm³の水中の０.５cm³の純粋な酢酸を添加し、引き続き２００cm³のエーテルを添加する。この有機相を沈降後に分離し、７回、２０cm³の水、および３回、２０cm³の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で濃縮する。粘性物質が得られ、これを２０cm³のエーテルに取り上げる。この媒質を再度上記と同条件下で濃縮する。９４５mgの（３ＲＳ,４ＲＳ）および（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（tert−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−酢酸を、白色泡状物の形態で得る。
赤外線スペクトル（KBr): 2973; 2932; 2864; 1693; 1668; 1623; 1510; 1468; 1429; 1366; 1232; 1166; 1030および831cm^-1
赤外線スペクトル（CH₂Cl₂) : 3600; 2982; 2939; 2867; 1710; 1682; 1623; 1509; 1468; 1429; 1367; 1231; 1162; 1030; 909; 896および834cm^-1

メチル（３ＲＳ,４ＲＳ）および（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−プロピル］−１−（tert−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−アセテート
１.８５ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）および（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フ
ルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−アセテート、０.７cm³のトリエチルアミンおよび４０cm³のジクロロメタンの溶液を、攪拌しながらアルゴン雰囲気下で約０℃の温度まで冷却する。４０cm³のジクロロメタン中に溶解された１.１６ｇのジ−tert−ブチルジカルボネートの溶液を、無色溶液に２０分間にわたり添加する。攪拌をさらに１０時間続ける間に、この混合物を約２０℃の温度にする。次いで２００cm³の水を、反応混合物に添加する。有機相を沈降後に分離し、１００cm³飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で濃縮する。油状物が得られ、これを５０kPaの窒素圧下、シリカゲルのカラム（粒径２０−４５μm；直径２cm；高さ２０cm）においてクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン−酢酸エチル（体積で７０／３０）混合物により溶出し、４０cm³の画分を回収する。画分８〜１２を合わせ、次いで上記のように濃縮する。２.１６ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）および（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−プロピル］−１−（tert−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−アセテートを、無色油状物の形態で得る。
赤外線スペクトル（CCl₄) 3006; 1740; 1695; 1622; 1507; 1468; 1428; 1366; 1231; 1166; 1034; 909および832cm^-1

（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−
プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸ヒドロクロリド
１９５mgのメチル（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノ
リン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−アセテート、２cm³のジオキサンおよび０.９cm³の１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液の溶
液を、攪拌しながら約６０℃の温度で１時間加熱する。減圧下（５kPa）で約４０℃の温
度で反応混合物を濃縮した後、得られた残留物を２０cm³の水および１０cm³のエーテル中に取り上げる。この水相を、沈降後に分離し、次いで０.９cm³の１Ｎ塩酸を添加することにより酸性にする。形成された沈殿物を、２０cm³のジクロロメタンを用いて溶解する。
この有機相を２回、１０cm³の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、濾過し、減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で濃縮する。次いで、得られた生
成物を２０cm³のアセトン中で攪拌する。ジオキサン中の２cm³の４Ｎ 塩酸溶液を、この溶液に対して注ぐ。反応混合物を減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で濃縮し、次いで５cm³のアセトンを添加する。この操作を４回繰り返す。１５５mgの（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸ヒドロクロリドを、色がオフホワイトである固体形態で得る。
¹H NMRスペクトル（300 MHz,(CD₃)₂SO d6, ppmにおけるδ): 1.15〜2.10（mt : 8H); 2.10（dd, J = 15および7.5 Hz : 1H); 2.47（dd, J = 15および4 Hz : 1H); 2.70〜2.95(mt : 2H); 3.07（ブロード t, J = 7 Hz : 2H); 3.20（mt :4H); 3.44（mt : 2H); 3.96,(s : 3H); 7.11（dd, J = 5.5および4 Hz : 1H); 7.32（dd, J = 4および1.5 Hz : 1H); 7.40(mt : 1H); 7.41（dd, J = 9および2.5 Hz : 1H); 7.72（dd,J = 5.5および1.5 Hz : 1H); 7.97（d, J = 9 Hz : 1H); 8.71(ブロード s : 1H); 9.85〜10.05（分裂しないコンプレックス: 1H).

メチル（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イ
ル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−アセテート
４０cm³のジメチルホルムアミド中の０.９５ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）および（３
ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）プロ
ピル］ピペリジン−３−アセテート、０.７ｇの炭酸カリウム、０.６８ｇの２−（２−ブロモエチルチオ）−チオフェンからなる溶液を、１６時間、約６０℃の温度で不活性雰囲気下に攪拌する。約２０℃まで冷却後、反応混合物に２００cm³の水および２００cm³の酢酸エチルを補充する。有機相を沈降後に分離し、次いで５回、１００cm³の水および次い
で１００cm³の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、そして減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で濃縮する。得られた蒸発残留物を５０kPaの窒素圧下、シリカゲルのカラム（粒径２０〜４５μm；直径２cm；高さ４０cm）におい
てクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン−酢酸エチル（体積で６８／３２）混合物により溶出し、１５−cm³の画分を回収する。画分３３〜３６を濃縮する。１９５mgのメチル（３ＳＲ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−アセテートを、オレンジ色油状物の形態で得る。
¹H NMRスペクトル（300 MHz,(CD₃)₂SO d6, ppmにおけるδ) : 1.00〜1.80（mt : 9H); 1.89（非常にブロード t, J = 10.5 Hz: 1H); 2.07（dd, J = 15および7.5 Hz : 1H); 2.35〜2.55（mt : 3H); 2.65〜2.80（mt : 2H); 2.90（t, J= 7 Hz : 2H); 3.05（ブロード t, J = 6.5 Hz : 2H); 3.56(s : 3H); 3.95（s : 3H); 7.04（dd, J = 5および3.5 Hz : 1H); 7.17（dd, J = 3.5および1.5 Hz : 1H); 7.37（mt : 1H); 7.40（dd, J = 9および2.5 Hz : 1H); 7.60（dd, J = 5および1.5 Hz : 1H); 7.96（d, J = 9 Hz : 1H); 8.69(ブロード s : 1H) .

（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸
１.６６cm³の１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液および５cm³のジオキサン中の０.３５５ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−アセテートの混合物を、約６０℃の温度で攪拌しながら２時間加熱する。約２０℃まで冷却後、反応混合物を減圧下（２kPa）、約５０℃の温度で濃縮乾燥する。
得られた蒸発残留物を３０cm³の水および３０cm³のジエチルエーテル中に取り上げ、この
水相を沈降後に分離し、１.６６cm³の１Ｎ 塩酸水を用いて中和し、次いで２回、１００cm³の酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで上記の同条件により濃縮乾燥する。０.２３８ｇの（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸を、白色固体の形態で得る。
¹H NMRスペクトル:（300 MHz,(CD₃)₂SO d6, ppmにおけるδ) : 0.95〜2.80（mts: 16H); 2.87（mt : 2H); 3.93（s : 3H) ; 4.65（ブロード t, J = 7 Hz : 1H); 7.04（ブロード dd, J = 5.5および3.5 Hz : 1H); 7.16（ブロード d, J = 3.5 Hz : 1H); 7.37(非常にブロード d, J = 9.5 Hz : 1H) ; 7.60（ブロード d, J = 5.5Hz : 1H); 7.85（mt : 1H); 7.94（d, J = 9.5 Hz : 1H); 8.66（mt : 1H).

メチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−アセテート
０.６９５ｇの水素化ホウ素ナトリウムを、約−５℃まで冷却した５０cm³のメタノール中の０.９８ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−ヒドロキシイミノ−３−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］−ピペリジン−３−アセテートの混合物に、いくつかに分割して、攪拌しながら不活性雰囲気下で添加する。この反応は非常に発熱性であり、０℃近くにおいて、０.３６５ｇの三酸化モリブデンを１度に添加する。この反応混合物を約２０℃で２０時間攪拌し、次いで−６℃近くまで冷却し、そして０.６９５ｇの水素化ホウ素ナトリウムおよび０.３６５ｇの三酸化モリブデンを再度添加する。この反応塊を約２０℃の温度で５時間攪拌し、セライトにより濾過し、不溶物を２回、５０cm³のメタノールで洗浄する。このろ液を減圧下（２kPa）、約４０℃の温度で濃縮乾燥する。蒸発残留物を５０kPaのアルゴン圧下、シリカゲルのカラム（粒径４０−６０μｍ；直径３cm；高さ２５cm）においてクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン−酢酸エチル（体積で５０／５０）、酢酸エチルおよび次いでジクロロメタン−メタノール（体積で９０／１０）の連続混合物により溶出し、５０−cm³の画分を回収する。画分１７〜２０を合わせ、次いで上記の条件に従って濃縮乾燥する。０.３５５ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）アミノ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−アセテートを、無色油状物の形態で得る。
赤外線スペクトル:（CCl₄) 2932; 2765; 1736; 1623; 1508; 1230; 1167; 1033; 833および699cm^-1

メチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−ヒドロキシイミノ−３−（３−フルオロ−６−メ
トキシキノリン−４−イル）プロピル）−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−アセテート
０.３６３ｇのヒドロキシルアミンヒドロクロリドを、１０cm³のピリジン中の０.９９
ｇのメチル（３ＲＳ,ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキ
ノリン−４−イル）プロピル）−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−アセテートの混合物に、攪拌しながら不活性雰囲気下、いくつかに分割して添加し、そしてその全体を約６０℃で１６時間加熱する。約２０℃に冷却後、反応塊を減圧下（８kPa）、約５５℃の温度で濃縮乾燥する。蒸発残留物を、７５cm³の酢酸エチルおよび４０cm³の蒸留水中に取り上げる。この有機相を３回、４０cm³の蒸留水および４０cm³の飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で３０分間乾燥し、濾過し、そして減圧下（２kPa）、約４０℃の温度で濃縮乾燥する。０.９８ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−ヒドロキシイミノ−３−（フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−アセテートを、黄色粘性物質の形態で得る。
マススペクトル: EI m/z=528 [M−OH]⁺
m/z=514 [M-OCH₃]⁺
m/z=416 [M-C₅H₅S₂]⁺ ベースピーク
m/z=115 [C₄H₃S₂]⁺
DCI m/z=546 MH⁺

メチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノ
リン−４−イル）プロピル）−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−アセテート
１５cm³のジクロロメタン中４.７cm³のジメチルスルホキシドを、１０分間にわたり攪
拌しながら不活性雰囲気下、−７０℃まで冷却された４０cm³のジクロロメタン中の３.３cm³のオキサリルジクロリドの溶液に注ぐ。１０分後、２５cm³のジクロロメタン中４ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−アセテートの溶液を、１０分間にわたり注ぐ。２０分後、約−７０℃で、２０cm³のジクロロメタン中２１cm³のトリエチルアミンを、１５分間にわたり滴下により添加し、この反応混合物を１５分間、約−７０℃の温度において、次いで２時間、約２０℃の温度において攪拌する。１００cm³の蒸留水を反応塊に注ぎ、有機相を沈降後に分離して、１００cm³の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、２回、７５cm³の水および７５cm³の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で３０分間乾燥し、濾過し、減圧下（２kPa）、約４０℃の温度で濃縮乾燥する。得られた残留物を、５０kPaのアルゴン圧下、シリカゲルのカラム（粒径４０〜６０μm；直径３cm；高さ４０cm）においてクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン−酢酸エチル（体積で６０／４０）混合物により溶出し、５０cm³の画分を回収する。画分１１〜１６を合わせ、次いで上記条件に従って濃縮乾燥する。３.１６ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−アセテートを、黄色油状物の形態で得る。
赤外線スペクトル:（CCl₄) : 2930;1738; 1699; 1621; 1505; 1231; 1198; 1154; 1028; 834; 699cm^-1.

（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（２,５−ジフルオロフェニルチオ）エチル
］ピペリジン−３−酢酸ヒドロクロリド
３cm³のメタノール、３cm³のジオキサンおよび１.７７cm³の１０Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液中０.２ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−
（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−プロピル］−１−（２,５−ジフ
ルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−アセテートの混合物を、約６５℃の温度で攪拌しながら２２時間加熱する。２０℃近くに冷却後、反応混合物を、減圧下（２kPa
）、約５０℃の温度で濃縮乾燥する。得られた蒸発残留物を、１０cm³の蒸留水中に取り
上げ、そして十分量の濃酢酸溶液を用いて酸性にし、約５〜６のｐＨを得る。この混合物を２０cm³の酢酸エチルを用いて抽出し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
、そして上記条件に従って濃縮乾燥する。得られた油状物を１０cm³のアセトンおよび１
０cm³の塩酸ジオキサン溶液中に取り上げ、次いで減圧下（２kPa）、約４０℃の温度で濃縮乾燥する。この残留物を再度１０cm３のアセトンに取り上げ、次いで減圧下（２kPa）
、約４０℃の温度で濃縮乾燥し、次いで１８時間、乾燥器で乾燥する。０.１８１ｇの（
３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）プロピル］−１−（２,５−ジフルオロフェニルチオ）エチル
］−ピペリジン−３−酢酸ヒドロクロリドを、１２４℃近くで融解するオレンジ色の固体の形態で得る。
¹H NMRスペクトル（300 MHz,(CD₃)₂SO d6, ppmにおけるδ）.比率がおよそ６０／４０
の２つの立体異性体の混合物が観察される。
* 1.00〜3.85（mts : 18H); 3.89および4.07（2 ブロードs : 合計3H); 5.34および5.49
（2 mts : 合計1H); 7.05〜7.55（mts : 4H); 7.90 〜8.20（mt : 2H) ; 8.68および8.85（2 ブロード s : 合計1H); 9.65〜10.70（分裂しないコンプレックス : 合計2H).

メチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２,５−ジフルオロフェニル
チオ）エチル］ピペリジン−３−アセテート
２００cm³のアセトニトリル中の、６.５ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（
Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−プロ
ピル］ピペリジン−３−アセテートジヒドロクロリド、１０cm³のジメチルホルムアミド
中に溶解された３.９ｇの２−（２−ブロモエチルチオ）−１,４−ジフルオロベンゼン、２.３２ｇのヨウ化カリウム、５.８ｇの炭酸カリウムおよび３.９３cm³のトリエチルアミンの混合物を、攪拌しながら不活性雰囲気下、２２時間、約７０℃の温度で加熱する。約２０℃の温度まで冷却後、反応混合物を濾過し、不溶物を２回、３０cm³のアセトニトリ
ルで洗浄する。ろ液を減圧下（２kPa）、約４０℃の温度で濃縮乾燥する。蒸発残留物を
１００cm³の蒸留水および１５０cm³の酢酸エチル中に取り上げる。有機相を３回、１００cm³の蒸留水、２回、１００cm³の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、上記条件に従って濃縮乾燥する。得られた油状物を、５０kPaのアルゴン圧下、シリカゲルのカラム（粒径４０−６０μｍ；直径４cm）においてクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン−酢酸エチル（体積で５０／５０）の混合物で溶出し、そして６０−cm³画分を回収する。期待される生成物を含む画分を合わせ、次いで減圧下（２kPa）、約４０℃の温度で濃縮乾燥する。１.７ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２,５−ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−アセテートを、オレンジ色のポーラー粘性油状物の形態で得る。
¹H NMRスペクトル（300 MHz,（CD₃)₂SO d6, ppmにおけるδ). 比率がおよそ５０／５０の２つの立体異性体の混合物が観察される。
* 0.90〜2.60（mt : 14H); 2.60〜2.80（mt : 2H); 3.08（ブロード t, J = 7 Hz : 2H);
3.47および3.55(2 s : 合計3H); 3.89（s : 3H); 5.33（非常にブロード t, J = 7 Hz :
1H); 5.83（ブロード s : 1H); 7.05（mt : 1H) ; 7.15〜7.35（mt : 2H); 7.38（d mt,
J = 9 Hz : 1H); 7.90〜8.00（mt : 2H); 8.68（ブロード s : 1H).

（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２,５−ジフルオロフェニルチオ）エチ
ル］ピペリジン−３−酢酸ヒドロクロリド
０.３６cm³の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および３cm³のジオキサン中の０.０９ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２,５−ジフルオロフェニルチオ）
エチル］ピペリジン−３−アセテートの混合物を、約５５℃の温度で攪拌しながら不活性雰囲気下で４時間加熱する。２０℃近くに冷却後、反応混合物を減圧下（２kPa）、約５
０℃の温度において濃縮乾燥する。得られた蒸発残留物を、５cm³の蒸留水中に取り上げ
、そして標準塩酸水溶液で酸性にし、そして濃縮する。この水相を８cm³のジクロロメタ
ンを用いて洗浄し、次いで上記条件に従って濃縮する。得られた残留物を１０cm³のアセ
トン中に取り上げ、次いで焼結ガラスにより濾過する。０.０８１ｇの（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イ
ル）プロピル］−１−［２−（２,５−ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−
３−酢酸ヒドロクロリドを、白色固体の形態で得る。
¹H NMRスペクトル（400 MHz, 数滴のCD₃COOD d4を添加した(CD₃)₂SO d6, 383Kの温度において, ppmにおけるδ). 立体異性体の混合物を観察する。
* 1.20〜2.55（mt : 12H); 2.80〜3.60（mt : 6H); 4.03（s : 3H); 5.16（mt : 1H); 7.12（mt : 1H) ; 7.25（mt : 1H); 7.42（mt : 1H); 7.49（ブロード d, J = 9 Hz : 1H); 7.54（mt : 1H); 8.06（d, J = 9 Hz : 1H); 8.76(ブロード s : 1H).

メチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２,５−ジフルオロフェニルチオ
）エチル］ピペリジン−３−アセテート
０.２６１ｇの水素化ホウ素ナトリウムを、約−２℃の温度に冷却された２５cm³のメタノール中０.４ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−ヒドロキシイミノ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２,５−ジフル
オロフェニルチオ）−エチル］ピペリジン−３−アセテートの混合物に、攪拌しながら不活性雰囲気下、いくつかに分割して添加する。この反応塊を約０℃の温度で２０分間攪拌し、次いで０.１４ｇの三酸化モリブデンを添加する。反応混合物を約２０℃で２４時間
攪拌し、次いで−２℃近くに冷却し、０.２６１ｇの水素化ホウ素ナトリウムおよび０.１４ｇの三酸化モリブデンを再度添加する。この反応混合物を約２０℃の温度で１８時間攪拌し、次いでセライトにより濾過する。このろ液を減圧下（２kPa）、約４０℃の温度で濃縮乾燥する。蒸発残留物を５０kPaのアルゴン圧下、シリカゲルのカラム（粒径４０−６０μｍ；直径３cm）においてクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン−酢酸エチル（体積で５０／５０）および次いでジクロロメタン−メタノール（体積で９０／１０）の連続混合物により溶出し、そして１０cm³の画分を回収する。画分２６〜４１を合わせ、次いで上記条件に従って濃縮乾燥する。０.２０２ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−アミノ−３−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２,５−ジフルオロフェニルチオ）−エチル］ピペリジン−３−酢酸を無色油状物の形態で得る。
赤外線スペクトル:（CCl₄) 2938; 1736; 1623; 1507; 1484; 1230; 1189; 1168; 1033;
909および833cm^-1

メチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−ヒドロキシイミノ−３−（３−フルオロ−６−メ
トキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２,５−ジフルオロフェニルチオ
）エチル］ピペリジン−３−アセテート
０.３４７ｇのヒドロキシルアミンヒドロクロリドを、１０cm³のピリジン中１ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル）−１−［２−（２,５−ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペ
リジン−３−酢酸の混合物に、攪拌しながら不活性雰囲気下、分割して添加し、そしてその全体を約２０℃で２４時間、次いで約５０℃で２０時間、および約６２℃で１.２５時
間攪拌する。約２０℃に冷却後、反応塊を減圧下（１.５kPa）に約５０℃の温度で濃縮乾燥する。蒸発残留物を、７０cm³の酢酸エチルおよび４０cm³の蒸留水中に取り上げる。この有機相を沈降後に分離し、３回、４０cm³の蒸留水および４０cm³の飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下（２kPa）、約
４０℃の温度で濃縮乾燥する。蒸発残留物を、５０kPaのアルゴン圧下、シリカゲルのカ
ラム（粒径４０−６０μm；直径３cm）においてクロマトグラフィーにより精製し、シク
ロヘキサン−酢酸エチル（体積で６０／４０）および次いでジクロロメタン−メタノール（体積で９０／１０）の連続混合物により溶出し、そして１０cm³の画分を回収する。画
分１〜２１を合わせ、次いで上記条件に従って濃縮乾燥する。０.８１３ｇのメチル（３
ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−ヒドロキシイミノ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノ
リン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２,５−ジフルオロフェニルチオ）エチル］
ピペリジン−３−酢酸を、白っぽい粘性油状物の形態で得る。
赤外線スペクトル:（CCl₄)3585; 3174; 2930; 1738; 1621; 1506; 1484; 1229; 1189; 1167; 1029; 909および833cm^-1

メチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−フルオロ−６−メトキシ−キ
ノリン−４−イル）プロピル）−１−［２−（２,５−ジフルオロフェニルチオ）−エチ
ル］ピペリジン−３−アセテート
６cm³のジクロロメタン中１.８８cm³のジメチルスルホキシドを、−７０℃まで冷却さ
れた３０cm³のジクロロメタン中１.３２cm³のシュウ酸ジクロリドの溶液に攪拌しながら
不活性雰囲気下で１０分間にわたり注ぐ。１０分後、１５cm³のジクロロメタンにおける
１.７ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フ
ルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２,５−ジフルオ
ロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−アセテートの溶液を、１０分間にわたり注ぐ。１５分後、１０cm³のジクロロメタンにおける８.４cm³のトリエチルアミンを、滴下により１５分にわたり添加し、そしてこの反応混合物を４５分間、約−７０℃において、次いで２０時間、約２０℃において攪拌する。５０cm³の蒸留水を反応塊に注ぎ、有機相を沈降後に分離し、５０cm³の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、２回、３０cm³の蒸留水および３０cm³の飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄する。有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下（２kPa）、約４０℃の温度において濃縮乾燥する。得られた残留物を、５０kPaのアルゴン圧下、シリカゲルのカラム（粒径４０−６０μm；直径３cm）においてクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン−酢酸エチル（体積で６０／４０）混合物により溶出し、１０−cm³の画分を回収する。期待される生成物を含む画分をあわせ、次いで上記条件に従って濃縮乾燥する。１.３７ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−オキソ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２,５−ジフルオロフェニルチオ）エチル］ピペリジン−３−アセテートが得られる。
赤外線スペクトル:（CCl₄) 2930; 1737; 1701; 1621; 1506; 1484; 1468; 1232; 1189;
1166; 1028; 905および834cm^-1

（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（２,５−シクロペンタンチオ）エチルピペ
リジン−３−酢酸ヒドロクロリド
２cm³のジオキサンおよび０.６cm³の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中０.１２ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（２,５−シクロペンタンチオ）−エチル−
ピペリジン−３−アセテートの混合物を、約５５℃の温度において攪拌しながら１８時間加熱する。２０℃近くに冷却後、反応混合物を減圧下（２kPa）、約５０℃の温度で濃縮
乾燥する。蒸発残留物を５cm³の蒸留水中に取り上げ、十分量の１Ｎ塩酸水溶液により酸
性にし、ｐＨ約６を得る。この混合物を８cm³のジクロロメタンにより抽出し、有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして上記と同じ条件に従って濃縮乾燥する。この残留物をジオキサン中の５cm³のアセトンげおよび１cm³の４Ｎ塩酸溶液中に取り上げ、次いで減圧下（１kPa）、約５０℃の温度で濃縮乾燥する。この残留物を再度５cm³のアセトン中に取り上げ、上記条件に従って濃縮乾燥する。０.０７８ｇの（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−
イル）プロピル］−１−（２,５−シクロペンタンチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸
ヒドロクロリドを、１２５℃近くで融解するオレンジ色のポーラー粉末の形態で得る。
NMRスペクトル ¹H NMRスペクトル（400 MHz, 数滴のCD₃COOD d4を添加した（CD₃)₂SO d6, 383Kの温度において, ppmにおけるδ): 1.20〜2.55（mt : 18H); 2.89(mt : 2H); 3.00〜3.35（mt : 7H); 3.94（s : 3H) ; 5.39（mt : 1H); 7.39（dd, J = 9および2 Hz : 1H); 7.97（d, J = 9 Hz : 1H); 7.99（mt : 1H); 8.63（ブロード s : 1H).

メチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（２,５−シクロペンタン−チオ）エ
チルピペリジン−３−アセテート
３０cm³のアセトニトリルにおける１ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,
Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−プロピル］−ピペリジン−３−アセテートヒドロクロリド、０.４２４ｇの（２−クロロエチルチオ）シクロペンタン、０.３８８ｇのヨウ化カリウムｍ０.９７ｇの炭酸カリウムおよび０.６５６cm³のトリエチルアミンの混合物を、攪拌しながら１８時間、約６５℃の温度で加熱する。約２０℃の温度まで冷却後、反応混合物を濾過し、不溶物を、２回、２０cm³のアセトニトリルで洗浄する。このろ液を減圧下（１kPa）、約５０℃の温度で濃縮乾燥する。蒸発残留物を、２０cm³の蒸留水および３０cm³の酢酸エチル中に取り上げる。この有機相を２回、２０cm³の蒸留水および２回、２０cm³の飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして上記条件に従って濃縮乾燥する。得られた油状物を、５０kPaのアルゴン圧下、シリカゲルのカラム（粒径４０−６０μｍ；直径３cm）においてクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン−酢酸エチル（体積で６０／４０）次いでジクロロメタン−メタノール（体積で９０／１０）の連続混合物により溶出し、６−cm³の画分を回収する。画分６〜２５を合わせ、次いで減圧下（２kPa）、約４０℃の温度で濃縮乾燥する。０.４２ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（シクロペンタンチオ）エチル］ピペリジン−３−アセテートを、黄色油状物の形態で得る。
赤外線スペクトル:（CCl₄)3616; 2928; 2853; 1737; 1623; 1508; 1231; 1165; 1032; 907および834cm^-1
メチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）］プロピルピペリジン−３−アセテートヒドロクロリドの調製が上記されている。

４−［３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）−エチル］ピペリジン−３−酢酸の立体異性体の合成
以下でＩ、II、III、IV、Ｖ、VI、VIIと称される各立体異性体の絶対立体配置は分かっていない。

立体異性体Ｉ
１０cm³のジオキサンおよび３cm³の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液における０.６２５ｇ
のメチル４−［３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−（チエニルチオ）エチル）］ピペリジン−３−アセテート（立体異性体Ｉ）の溶液を、攪拌しながら約６０℃の温度において１時間加熱する。反応混合物を減圧下（５kPa）、約４０℃の温度において濃縮後、得られた残留物を１０cm³の水に取り上げ、１Ｎ塩酸水溶液で酸性にする。形成された沈殿物を濾過し、減圧下（１０Pa）、約２０℃の温度において１８時間、オーブンで乾燥する。次いで得られた生成物を３０cm³のアセトン中で攪拌し、そしてジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液を注ぐ。この混合物を減圧下（５kPa）、約４０℃の温度において濃縮し、次いで生成物を、各段階に上記条件に従って蒸発させることにより３回アセトン中に取り上げる。０.４２ｇの４−［３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸ジヒドロクロリド（立体異性体Ｉ）を、白色固体の形態で得る。(０.５％のメタノール中α_D ²⁰ = +56.9°+/-1.0)。
¹H NMRスペクトル（400 MHz, 数滴のCD₃COOD d4を添加した（CD₃)₂SO d6, 373Kの温度
において, ppmにおけるδ): 1.25〜2.65（mt : 9H); 2.33（dd, J = 15および5 Hz : 1H); 3.05〜3.40（mt : 8H); 3.94（s : 3H) ; 5.40（ブロード t, J = 7 Hz : 1H); 7.09（mt : 1H); 7.28(ブロード d, J = 3 Hz : 1H); 7.37（非常にブロード d, J = 9 Hz : 1H); 7.62（ブロード d, J = 5 Hz : 1H); 7.90〜8.00（mt : 2H); 8.61（ブロード s : 1H).

立体異性体II
１０cm³のジオキサンおよび２.６cm³の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液における０.５４５ｇのメチル４−［３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−（チエニルチオ）エチル）］ピペリジン−３−アセテート（立体異性体II）の溶液を、攪拌しながら約６０℃の温度において１時間加熱する。この反応混合物を減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で濃縮後、得られた残留物を１０cm³の水に取り上げ、１Ｎ塩酸水溶液を用いて酸性にし、６と同程度のｐＨを得る。懸濁物を２０cm³のジクロロメタンに取り上げ、次いで有機相を沈降後に分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（５kPa）、約４０℃の温度において濃縮する。次いで得られた生成物を２０cm³のアセトン中で攪拌し、そして４Ｎ 塩酸溶液をジオキサンに注ぐ。形成された沈殿物を濾過し、減圧下（１０Ｐａ）、約２０℃の温度において１８時間オーブンで乾燥する。次いで得られた残留物を、各段階上記条件に従って蒸発させる間アセトン中に数回取り上げる。０.４３ｇの４−［３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸ジヒドロクロリド（立体異性体II）を、白色固体の形態で得る。（０.５％のメタノール中α_D ²⁰ = +55.9°+/−0.9)。
¹H NMRスペクトル（400 MHz,数滴のCD₃COOD d4を添加した（CD₃)₂SO d6, 373Kにおいて, ppmにおけるδ): 1.25〜2.60（mt : 10H); 3.00〜3.40(mt : 8H); 3.94（s : 3H); 5.39（dd, J = 7および5 Hz : 1H); 7.09（dd, J = 5および3 Hz : 1H); 7.28（ブロード d,
J = 3 Hz : 1H); 7.38（dd, J = 9および2.5 Hz : 1H); 7.63(ブロード d, J = 5 Hz : 1H); 7.90〜8.05（mt : 2H) ; 8.63（ブロード s : 1H).

立体異性体III
１０cm³のジオキサンおよび２.２cm³の１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液における０.４５８ｇのメチル４−［３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−（チエニルチオ）エチル）］ピペリジン−３−アセテート（立体異性体III）の溶液を、攪拌しながら約６０℃の温度で１時間加熱する。反応混合物を、減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で濃縮後、得られた残留物を１０cm³の水に取り上げ、酢酸水溶液を用いて酸性にして６と同程度のｐＨを得る。この懸濁物を２０cm³のジクロロメタンに取り上げ、次いで有機相を沈降後に分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で濃縮する。次いで得られた生成物を２０cm³のアセトン中で攪拌し、そしてジオキサン中の４Ｎ 塩酸溶液を注ぐ。形成された沈殿物を濾過し、減圧下（１０Pa）に約２０℃の温度で１８時間、オーブンで乾燥する。次いで得られた残留物を、各段階上記条件に従って蒸発させる一方、数回アセトン中に取り上げる。０.４２ｇの４−［３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸（立体異性体III）を、白色固体の形態で得る(０.５％のメタノール中α_D ²⁰ = -46.9°+/-0.9)。
¹H NMRスペクトル（400 MHz, 数滴のCD₃COOD d4を添加した（CD₃)₂SO d6, 373Kの温度
において, ppmにおけるδ): 1.25〜2.60（mt : 10H) ; 3.00〜3.40(mt : 8H); 3.94（s :
3H); 5.39（ブロード t, J = 7 Hz : 1H); 7.09（mt : 1H); 7.28（ブロード d, J = 3 Hz : 1H) ; 7.38（非常にブロード d, J = 9 Hz : 1H); 7.63（ブロード d, J = 5 Hz : 1H); 7.90〜8.05（mt : 2H); 8.62(ブロード s : 1H).

立体異性体IV
１０cm³のジオキサンおよび２.２cm³の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中の０.４５４ｇのメチル４−［３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−（チエニルチオ）エチル）］ピペリジン−３−アセテート（立体異性体IV）の溶液を、攪拌しながら約６０℃の温度で１時間加熱する。反応混合物を減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で濃縮後、得られた残留物を１０cm³の水に取り上げ、酢酸水溶液により酸性にし、６と同程度のｐＨを得る。懸濁物を２０cm³のジクロロメタンに取り上げ、次いで有機相を沈降後に分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で濃縮する。次いで得られた生成物を２０cm³のアセトン中で攪拌し、そしてジオキサン中の４Ｎ 塩酸溶液を注ぐ。形成された沈殿物を濾過し、減圧下（１０Pa）、約２０℃の温度で１８時間オーブンで乾燥する。次いで得られた残留物を、各段階において上記条件に従って蒸発させる一方、数回アセトン中に取り上げる。０.３５ｇの４−［３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸ジヒドロクロリド（立体異性体IV）を、白色固体の形態で得る。（０.５％のメタノールにおけるα_D ²⁰ = -54.8°+/-1.1)。
¹H NMRスペクトル（400 MHz, 数滴のCD₃COOD d4を添加した（CD₃)₂SO d6, 373Kの温度
において, ppmにおけるδ): 1.25〜2.60（mt : 9H); 2.22（ブロード dd, J = 15および5
Hz : 1H); 3.00〜3.40（mt : 8H) ; 3.94（s : 3H); 5.40（mt : 1H); 7.10（mt : 1H);
7.29(ブロード d, J = 3 Hz : 1H); 7.38（非常にブロード d, J = 9 Hz : 1H); 7.64（ブロード d, J = 5 Hz : 1H); 7.90〜8.05（mt : 2H); 8.62（ブロード s : 1H).

立体異性体Ｖ
１０cm³のジオキサンおよび２.２cm³の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液における０.５６０ｇのメチル４−［３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−（チエニルチオ）エチル）］ピペリジン−３−アセテート（立体異性体V）を、攪拌しながら約６０℃の温度で２時間加熱する。減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で反応混合物を濃縮後、得られた残留物を１０cm³の水に取り上げ、
酢酸水溶液を用いて酸性にし、６と同程度のｐＨを得る。懸濁物を２０cm³のジクロロメ
タン中に取り上げ、次いで有機相を沈降後に分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で濃縮する。次いで得られた生成物を２０cm³のアセトン中で攪拌し、ジオキサン中の４Ｎ 塩酸溶液を注ぐ。形成された沈殿物を減圧下（５kPa）、約４０℃の温度において濃縮する。次いで得られた残留物を、各段階上記条件に従って蒸発させる一方、数回アセトン中に取り上げ、、次いで減圧下（１０Pa）、約２０℃の温度で１２０時間乾燥する。０.４ｇの４−［３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸を、白色固体の形態で得る（立体異性体Ｖ）。(０.５％のメタノール中α_D ²⁰ = +83.4°+/-1.3)。
¹H NMRスペクトル（400 MHz, （CD₃)₂SO d6, ppmにおけるδ) : 0.95(mt : 1H); 1.41
（mt : 2H); 1.65〜2.15（mt : 6H) ; 2.36（dd, J = 16.5および3.5 Hz : 1H); 2.70〜2.90(mt : 2H); 3.13（mt : 2H); 3.20（mt : 2H); 3.35〜3.55（mt : 2H); 3.91（s : 3H); 5.32（ブロード t, J = 7.5 Hz : 1H); 7.10（dd, J = 5.5および3.5 Hz : 1H); 7.28（dd, J = 3.5および1 Hz : 1H); 7.38（dd, J = 9および3 Hz : 1H); 7.68（dd, J = 5.5および1 Hz : 1H); 7.94（mt : 1H); 7.96（d, J = 9 Hz : 1H); 8.70（d, J = 1.5 Hz : 1H); 10.15（分裂しないコンプレックス: 1H).

立体異性体VI
１０cm³のジオキサンおよび１.７cm³の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液における０.３６ｇのメチル４−［３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル
）プロピル］−１−［２−（２−（チエニルチオ）エチル）］ピペリジン−３−アセテート（立体異性体VI）の溶液を、攪拌しながら約６０℃の温度で２時間加熱する。減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で反応混合物を濃縮後、得られた残留物を１０cm³の水に取り上げ、酢酸水溶液を用いて酸性にし、６と同程度のｐＨを得る。この懸濁物を２回、１０cm³のジクロロメタンに取り上げ、次いで有機相を沈降後に分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で濃縮する。次いで得られた生成物を２０cm³のアセトン中で攪拌し、ジオキサン中の４Ｎ 塩酸溶液を注ぐ。形成された沈殿物を減圧下（５kPa）、約４０℃の温度において濃縮する。次いで得られた残留物を、各段階上記条件に従って蒸発させる一方、数回アセトン中に取り上げ、次いで減圧下（１０Pa）、約２０℃の温度で４８時間、オーブンで乾燥する。０.３２５ｇの４−［３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸ジヒドロクロリド（立体異性体VI）を、白色固体の形態で得る。（０.５％のメタノール中α_D ²⁰ = +29.8°+/−0.8)。
¹H NMRスペクトル（300 MHz,(CD₃)₂SO d6, ppmにおけるδ) : 1.30〜2.20（mt : 9H); 2.46（mt : 1H); 2.70〜2.95（mt : 2H); 3.10〜3.30（mt : 4H); 3.35〜3.65（mt : 2H); 3.91（s : 3H); 5.32（dd, J = 8および6 Hz : 1H); 7.12（dd, J = 5.5および3.5 Hz : 1H); 7.31(dd, J = 3.5および1Hz : 1H); 7.40（dd, J = 9および3 Hz : 1H); 7.72（dd, J = 5.5および1Hz : 1H); 7.96（d, J = 9 Hz : 1H); 7.98（mt : 1H); 8.70（d, J = 1.5 Hz : 1H); 9.93（分裂しないコンプレックス: 1H).

立体異性体VII
１０cm³のジオキサンおよび１.８cm³の１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液中の０.３９ｇのメチル４−［３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−（チエニルチオ）エチル）］ピペリジン−３−酢酸（立体異性体VII）の溶液を、攪拌しながら約６０℃の温度で２時間加熱する。減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で反応混合物を濃縮後、得られた残留物を１０cm³の水に取り上げ、酢酸水溶液を用いて酸性にし、６と同程度のｐＨを得る。この懸濁物を、２０cm³のジクロロメタンに取り上げ、次いで有機相を沈降後に分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で濃縮する。次いで得られた生成物を２０cm³のアセトン中で攪拌し、ジオキサン中の４Ｎ塩酸溶液を注ぐ。形成された沈殿物を減圧下（５kPa）、約４０℃の温度において濃縮する。次いで得られた残留物を各段階上記条件に従って蒸発させる一方、数回アセトン中に取り上げ、次いで減圧下（１０Pa）、約２０℃の温度で４８時間、オーブンで乾燥する。０.４ｇの４−［３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸ジヒドロクロリド（立体異性体VII）を、白色固体の形態で得る。（０.５％メタノールにおけるα_D ²⁰ = −27.1°+/-0.7)。
¹H NMRスペクトル（300 MHz,(CD₃)₂SO d6, ppmにおけるδ): 1.30〜2.20（mt : 9H); 2.45（mt : 1H); 2.70〜2.95（mt : 2H); 3.10〜3.30（mt : 4H); 3.35〜3.70（mt : 2H); 3.91（s : 3H); 5.32（dd, J = 8および6 Hz : 1H); 7.10（dd, J = 5.5および3.5 Hz : 1H); 7.30(dd, J = 3.5および1Hz : 1H); 7.39（dd, J = 9および3 Hz : 1H); 7.71（dd, J = 5.5および1Hz : 1H); 7.95（d, J = 9Hz : 1H); 7.97（mt : 1H); 8.68（d, J = 1.5 Hz : 1H) ; 9.96（分裂しないコンプレックス: 1H).

メチル４−［３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−（チエニルチオ）エチル）］ピペリジン−３−アセテートの立体異性体の合成
２００cm³のアセトニトリルおよび１００cm³のジメチルホルムアミドにおける１１.９
ｇのメチル４−［３−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−アセテートヒドロクロリド、４.５ｇの２−（２−ブロ
モエチルチオ）−チオフェン、３ｇのヨウ化カリウム、７.５ｇの炭酸カリウムおよび５cm³のトリエチルアミンの混合物を、攪拌しながら１６時間、約６５℃の温度で加熱する。この反応混合物を濾過し、ろ液を減圧下（１kPa）、約５０℃の温度で濃縮乾燥する。こ
の蒸発残留物を、４０kPaのアルゴン圧下、シリカゲルのカラム（粒径４０〜６０μm；直径８cm、高さ４０cm）においてクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン−酢酸エチル（体積で５０／５０）混合物により溶出し、３dm³のシクロヘキサン−酢酸エチル
（体積で５０／５０）混合物を通過させた後、２００cm³の画分を回収する。画分２０〜
４０を合わせ、次いで減圧下（２kPa）、約４０℃の温度で濃縮乾燥し、黄色油状物の形
態で３.１ｇの立体異性体Ｉ、II、III、IVの混合物を得て、そして画分４８〜９０をあわせ、次いで減圧下（２kPa）、約４０℃の温度で濃縮乾燥し、黄色油状物の形態で３.８ｇの立体異性体V、VI、VII、VIIIの混合物を得る。

以下でＩ、II、III、IV、Ｖ、VI、VII、VIIIと称される各立体異性体（エステル）の絶対立体配置は分かっていない。
上記で得られる立体異性体Ｉ、II、III、IVの混合物からはじめて、各立体異性体の分離はＨＰＬＣにより実施される：
立体異性体（Ｉ＋II）および（III＋IV）の２対の分離は、実施例２で上記される２２.７ｇのＩ、II、III、IV混合物から出発するキラル固定相（タイプ相：chiracel OD；粒径２０μｍｍ；直径８０ｍｍ；固定相の質量１.２kg）において、６００kPaの圧力下で実施され、移動相は、１分あたり１６０cm³の流速を有するヘプタン−２−プロパノール（体積で９０／１０）の混合物からなり、そしてＵV検出波長は、２６５nmに設定する。（Ｉ＋II）で表されるジアステレオ異性体の第１の対を含む画分を合わせ、減圧下（２kPa）約４０℃の温度で濃縮乾燥し、そして１.３ｇが油状物の形態で９６％と同程度の回収率で得られる。（III＋IV）で表されるジアステレオ異性体の第２の対を含む画分を合わせ、減圧下（２kPa）約４０℃の温度で濃縮乾燥し、そしてその１.０３ｇが油状物の形態で７６％と同程度の回収率で得られる。次に、立体異性体（Ｉ−IIおよびIII−IV）の各対の生成物を、chiralpak ADカラム（粒径２０μｍｍ；直径８０mm；固定相の質量１.２kg）において８００kPaの圧力下で分離し、移動相は、１分あたり２００cm³の流速を有するヘプタン−エタノール（体積で９０／１０）の混合物からなり、そしてＵV検出波長は、２８０ｎｍに設定する。各生成物を含む画分を単離し、次いで減圧下（２kPa）約４０℃の温度で濃縮し；従って、０.６３２ｇの立体異性体Ｉ、０.５５３ｇの立体異性体II、０.４６３ｇの立体異性体III、０.４６ｇの立体異性体IVを得る。

立体異性体IのNMRスペクトル: ¹H(300 MHz, （CD₃)₂SO d6, ppmにおけるδ): 0.85〜1.55（mt : 6H); 1.75〜2.10（mt : 6H); 2.35〜2.55（mt : 2H); 2.55〜2.80（mt : 2H); 2.87（t, J = 7 Hz : 2H); 3.50(s : 3H); 3.89（s : 3H); 5.33（ブロード t, J = 7 Hz : 1H) ; 5.82（ブロード s : 1H); 7.04（dd, J = 5.5および3.5 Hz : 1H); 7.15（dd, J = 3.5および1.5 Hz : 1H); 7.38（dd, J = 9および3 Hz : 1H); 7.60（dd, J = 5.5およ
び1.5 Hz : 1H); 7.90〜8.00（mt : 2H); 8.68（d, J = 2 Hz : 1H) .
HPLC条件: Chiralpack^(R)カラム、流速１cm³／分、溶出条件
０〜１３分：エタノール−ヘプタン（体積で７／９３）
１３〜２８分（勾配で）エタノール−ヘプタン（体積で１５／９３）
２８〜３５分（勾配で）エタノール−ヘプタン（体積で７／９３）
保持時間：２４.１３分

立体異性体IIのNMRスペクトル: ¹H(300 MHz, （CD₃)₂SO d6, ppmにおけるδ): 1.00〜1.55（mt : 6H); 1.70〜2.15（mt : 5H); 2.21（dd, J = 16および3 Hz : 1H) ; 2.30〜2.60（mt : 2H); 2.67（mt : 2H); 2.89（t, J = 7 Hz : 2H); 3.59（s : 3H); 3.90（s : 3H); 5.34(mt : 1H); 5.83（非常にブロード d, J = 3 Hz : 1H); 7.05(dd, J = 5.5および3.5 Hz : 1H); 7.17（ブロード dd, J = 3.5および1.5 Hz : 1H); 7.39（dd, J = 9および3 Hz : 1H); 7.61(dd, J = 5.5および1.5 Hz : 1H); 7.96（d, J = 9 Hz : 1H); 7.99（mt : 1H); 8.69（ブロード s : 1H).
HPLC条件: Chiralpack^(R)カラム、流速１cm³／分、溶出条件
０〜１３分：エタノール−ヘプタン（体積で７／９３）
１３〜２８分（勾配で）エタノール−ヘプタン（体積で１５／９３）
２８〜３５分（勾配で）エタノール−ヘプタン（体積で７／９３）
保持時間：２９.０４分

立体異性体IIIのNMRスペクトル: ¹H(300 MHz, （CD₃)₂SO d6, ppmにおけるδ) : 1.00〜1.55（mt : 6H); 1.70〜2.15（mt : 5H); 2.21（dd, J = 16および3.5 Hz : 1H) ; 2.30〜2.60（mt : 2H); 2.67（mt : 2H); 2.88（t, J = 7 Hz : 2H); 3.58（s : 3H); 3.90（s : 3H); 5.33(mt : 1H); 5.82（ブロード s : 1H); 7.04（dd, J = 5.5および3.5 Hz : 1H); 7.16（dd, J = 3.5および1.5 Hz : 1H); 7.38(dd, J = 9および3 Hz : 1H); 7.59（dd, J = 5.5および1.5 Hz : 1H); 7.96（d, J = 9 Hz : 1H); 7.97（mt : 1H); 8.68（ブロード d, J = 1.5 Hz : 1H).
HPLC条件: Chiralpack^(R)カラム、流速１cm³／分、溶出条件
０〜１３分：エタノール−ヘプタン（体積で７／９３）
１３〜２８分（勾配で）エタノール−ヘプタン（体積で１５／９３）
２８〜３５分（勾配で）エタノール−ヘプタン（体積で７／９３）
保持時間：２３分

立体異性体IVのNMRスペクトル: ¹H（300 MHz, （CD₃)₂SO d6, ppmにおけるδ) : 0.90〜1.55（mt : 6H); 1.75〜2.10（mt : 6H); 2.35〜2.55（mt : 2H); 2.55〜2.80（mt : 2H); 2.87（t, J = 7 Hz : 2H); 3.50(s : 3H); 3.90（s : 3H); 5.35（mt : 1H); 5.83（d, J = 3 Hz : 1H); 7.04（dd, J = 5.5および3.5 Hz : 1H); 7.15（ブロード dd, J = 3.5および1.5 Hz : 1H); 7.38（dd, J = 9および3 Hz : 1H); 7.60（ブロード dd, J = 5.5および1.5 Hz : 1H); 7.90〜8.00（mt : 2H); 8.69（ブロード s : 1H).
HPLC条件: Chiralpack^(R)カラム、流速１cm³／分、溶出条件
０〜１３分：エタノール−ヘプタン（体積で７／９３）
１３〜２８分（勾配で）エタノール−ヘプタン（体積で１５／９３）
２８〜３５分（勾配で）エタノール−ヘプタン（体積で７／９３）
保持時間：２５.３８分

上記で得られる立体異性体Ｖ、VI、VII、VIIIの混合物から出発して、各立体異性体の
分離はＨＰＬＣにより実施される：
２対の立体異性体の分離は、上記される３.５ｇのＶ、VI、VII、VIII混合物から出発するＣ１８固定相において（相タイプ：KROMACIL^(R) C18；粒径７μm；直径４.６mm；固定
相の質量１kg）、５０００kPaの圧力下で実施され、移動相は、１分あたり１４０cm³の流速を有する水−アセトニトリル−メタノール−トリフルオロ酢酸（体積で６０／１５／２５／０.０５）の混合物からなり、そしてＵＶ検出波長は、２５４nmに設定する。（Ｖ＋VIII）で表される立体異性体の第１の対を含む画分を合わせ、減圧下（２kPa）、約４０℃の温度で濃縮乾燥し、そしてその１.８４ｇが油状物の形態で得られる。（VI＋VII）で表される立体異性体の第２の対を含む画分を合わせ、減圧下（２kPa）約４０℃の温度で濃縮乾燥し、そしてその１.４２ｇが油状物の形態で得られる。次に、立体異性体（Ｖ＋VIII）の対のエナンチオマーを、CHIRALPAK^(R) ASカラム（粒径２０μm；直径８０mm；固定相の質量１.２kg）において２９０kPaの圧力下で分離し、移動相は、１分あたり１１０cm³の流速を有するイソプロパノール−ヘプタン−トリエチルアミン（体積で１０／９０／０.１）の混合物からなり、そしてＵＶ検出波長は、２６５nmに設定する。各エナンチオマーを含む画分を単離し、次いで減圧下（２kPa）約４０℃の温度で濃縮し；従って、０.５ｇの立体異性体Vを得て、立体異性体VIおよびVIIの対のエナンチオマーを、OCタイプCHIRALCEL^(R)カラム（粒径１０μm；直径６０mm；固定相の質量６００ｇ）において２３０kPaの圧力下で分離し、移動相は、１分あたり９０cm³の流速を有するエタノール−ヘプタン−トリエチルアミン（体積で１０／９０／０.１）の混合物からなり、そしてＵV検出波長は、２６５ｎｍに設定する。各エナンチオマーを含む画分を単離し、次いで減圧下（２kPa）約４０℃の温度で濃縮し；従って、０.３６ｇの立体異性体VIおよび０.６８ｇの立体異性体VIIを得る。

立体異性体Ｖの¹H NMRスペクトル:（300 MHz,(CD₃)₂SO d6, ppmにおけるδ) ：0.80〜2.00（mt : 8H); 2.08（ブロード dd, J = 16.5および8 Hz : 1H); 2.35（dd, J = 16.5および4 Hz : 1H); 2.20〜3.30（mt : 8H); 3.55（s : 3H); 3.92(s : 3H); 5.33（mt : 1H); 5.88（d, J = 4 Hz : 1H); 7.08(dd, J = 5.5および3.5 Hz : 1H); 7.25（ブロード d, J = 3.5 Hz : 1H); 7.42（dd, J = 9および3 Hz : 1H); 7.68(dd, J = 5.5および1 Hz : 1H); 7.95（mt : 1H); 7.97（d, J = 9 Hz : 1H); 8.69（ブロード d, J = 1.5 Hz : 1H); 8.90〜10.00（分裂しないコンプレックス: 1H).
HPLC条件: Chiralpak AS 20μm相による分離.
溶出条件：ヘプタン、エタノール、トリエチルアミン（８５／１５／０.１％体積）；１ml／分；ＵＶ ２５４nm
保持時間：９.３７分

立体異性体VIの¹H NMRスペクトル:（300 MHz, （CD₃)₂SO d6, ppmにおけるδ): 1.00〜2.65（mt : 12H); 2.06（dd, J = 15.5および7.5 Hz : 1H); 2.40（dd, J = 15.5および4 Hz : 1H); 2.65〜2.90（mt : 2H); 2.91（ブロード t, J = 7 Hz : 2H); 3.54（s : 3H); 3.90（s : 3H); 5.32(mt : 1H); 5.84（d/ J = 4 Hz : 1H); 7.05（dd, J = 5.5および3.5 Hz : 1H); 7.16（dd, J = 3.5および1.5 Hz : 1H); 7.39（dd, J = 9および3 Hz : 1H); 7.61（dd, J = 5.5および1.5 Hz : 1H); 7.96（d, J = 9 Hz : 1H); 7.99（mt : 1H); 8.68（ブロード d, J = 1.5 Hz : 1H).
HPLC条件: Chiracel OC 10 μmタイプ相による分離
溶出条件：ヘプタン、エタノール、トリエチルアミン（体積で９０／１０／０.１％）；
１ml／分；ＵV ２５４nm
保持時間：１７.５分

¹H NMRスペクトル 立体異性体VII:（300 MHz, （CD₃)₂SO d6, ppmにおけるδ) : 1.00〜2.65（mt : 12H); 2.05（dd, J = 15および7.5 Hz : 1H); 2.40（dd, J = 15および4 Hz : 1H); 2.79（mt : 2H); 2.93（ブロード t, J = 7 Hz : 2H) ; 3.56（s : 3H); 3.90（s : 3H); 5.31（mt : 1H); 5.84（d, J = 4 Hz : 1H); 7.05（dd, J = 5.5および3.5 Hz : 1H); 7.19（ブロード d, J = 3.5 Hz : 1H); 7.40（dd, J = 9および3 Hz : 1H); 7.62（dd, J = 5.5および1 Hz : 1H); 7.96（d, J = 9 Hz : 1H); 7.99（mt : 1H); 8.68（ブロード d, J = 1.5 Hz : 1H).
HPLC条件: Chiracel OC 10μmタイプ相による分離
溶出条件：ヘプタン、エタノール、トリエチルアミン（体積で９０／１０／０.１％）；
１ml／分；ＵV ２５４nm.
保持時間：２３.７６分

（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２,３,５−トリフルオロフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−イル｝酢酸ジヒドロクロリド
３０cm³のジオキサンおよび４cm³の１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液における０.９７ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシ−キノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２,３,５−トリフルオロフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−イル−アセテートの混合物を、約５０
℃の温度で攪拌しながら１８時間加熱する。２０℃近くに冷却後、反応混合物を減圧下（２kPa）、約５０℃の温度で濃縮乾燥する。この蒸発残留物を、１０cm³の蒸留水に取り上げ、十分量の１Ｎ塩酸水溶液で酸性にし、約ｐＨ４を得る。この混合物を、２回、１５cm³のジクロロメタンで抽出し、そして有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして上記同じ条件によって濃縮乾燥する。この残留物を５cm³のアセトンおよびジオキサン中の１cm³の塩酸溶液中に取り上げ、次いで減圧下（１kPa）、約５０℃の温度で濃縮乾燥する。この残留物を、再度５cm³のアセトン中に取り上げ、そして上記同じ条件によって濃縮乾燥する。０.６９ｇの（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２,３,５−トリフルオロフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−イル−酢酸ジヒドロクロリドを、１３５℃近くで融解する固体形態で得る。
赤外線スペクトル:（KBrタブレット): 3126; 2938; 2541; 2022; 1720; 1628; 1604; 1555; 1498; 1448; 1421; 1308; 1243; 1180; 1141; 1097; 1000; 870および780cm^-1

メチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２,３,５−トリフルオロフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−イル−酢酸
１７cm³のトリエチルアミンにおける１.７ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−
（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロ
ピル］−１−（プロパ−２−イニル）ピペリジン−３−カルボキシレート、０.０７７ｇ
のヨウ化銅、１.２ｇの１−ブロモ−２,３,５−トリフルオロベンゼン、０.２３ｇの２−テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）の混合物を、約８０℃の温度で、攪拌しながら８時間加熱する。約２０℃に冷却後、反応混合物を減圧下（２kPa）、
約５０℃の温度で濃縮乾燥する。この蒸発残留物を、２０cm³の酢酸エチル中に取り上げ
、３回、１５cm³の蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして上記
同じ条件で濃縮乾燥する。この残留物を、５０kPaのアルゴン圧下、シリカゲルのカラム
（粒径４０〜６０μm；直径３cm）においてクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘ
キサン−酢酸エチル（体積で８０／２０）混合物により溶出し、そして１５−cm³の画分
を回収する。画分４８〜７８を合わせ、次いで上記同じ条件で濃縮乾燥する。０.９７ｇ
のメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［３−（２,３,５−トリフルオロフェニル）プロパ−２−イニル］ピペリジン−３−イル｝アセテートを、油状物の形態で得る。
赤外線スペクトル（CCl₄) : 3618; 3089; 2935; 2804; 2766; 2223; 1737; 1623; 1508; 1496; 1232; 1166; 1132; 1075; 999; 861および834cm^-1

（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸ジヒドロクロリド
６３０mgのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボキシレート、６cm³のジオキサンおよび３cm³の１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の溶液を、攪拌しながら、約６０℃の温度で２時間加熱する。３cm³の１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液を添加し、そしてこの溶液を１時間、６０℃で加熱する。反応混合物を、減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で濃縮後、得られた残留物を、２０cm³の水および２０cm³のジエチルエーテル中に取り上げる。水相を、沈降後に分離し、次いで６cm³の１Ｎ 塩酸を注入することにより酸性にする。形成された白色沈殿物を、１５０cm³の酢酸エチルで抽出する。この有機相を、２回、１０cm³の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で濃縮する。４９９mgの（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸を、白色のポーラー固体の形態で得る。
¹H NMRスペクトル（300 MHz, （CD₃)₂SO d6, ppmにおけるδ). 比率50／50の立体異性
体混合物が観察される。
* 0.90〜2.25（mt : 10H); 2.45〜2.65（mt : 2H); 2.70〜3.05（mt : 4H); 3.92（s : 3H); 5.31(mt : 1H); 5.50〜6.20（ブロード 分裂しないコンプレックス: 1H); 7.04（mt : 1H); 7.18（mt : 1H); 7.38(mt : 1H); 7.59（mt : 1H); 7.90〜8.05（mt : 2H); 8.67（mt : 1H); 11.50〜13.50（非常にブロード 分裂しないコンプレックス).

メチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）−エチル］ピペリジン−３−カルボキシレート
０.７４cm³のトリエチルアミンを、２０cm³のアセトニトリルおよび１０cm³のＤＭＦ中の１.１７ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３
−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボキシレートジヒドロクロリドからなる溶液に添加し、引き続き１０cm³のアセトニトリル中の
６３８mgの２−（２−ブロモエチルチオ）チオフェン、１ｇの炭酸カリウムおよび４３１mgのヨウ化カリウムを添加する。この混合物を１５時間、約６５℃の温度で不活性雰囲気下で攪拌する。約２０℃まで冷却後、反応混合物を焼結ガラスにおいて濾過する。ろ液を、１００cm³のアセトニトリルに取り上げ、そして減圧下（５kPa）で濃縮する。この残留物を２００cm³の酢酸エチルおよび１００cm³の水に取り上げる。この有機相を沈降後に分離し、２回、７５cm³の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で濃縮する。得られた残留物を、５０kPaの窒素圧下、シリカゲルのカラム（粒径２０〜４５μｍ；直径２cm；高さ４０cm）においてクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン−酢酸エチル（体積で２５／７５）の混合物により溶出し、そして５０−cm³の画分を回収する。画分６〜８を濃縮する。６３０mgのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボキシレートを、無色油状物の形態で得る。
赤外線スペクトル（CCl₄) : 3616; 2950; 2811; 2770; 1739; 1623; 1508; 1497; 1354; 1232; 1158; 1133; 1034; 907; 834および700cm^-1

メチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］ピペリジン−３−カルボキシレートジヒドロクロリド
５０cm³のメタノールにおける１.２６ｇの（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（tert−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸の溶液を、約−２５℃の温度において、攪拌しながら不活性雰囲気下で冷却する。１.６cm³の塩化チオニルをこの溶液に２５分間にわたり添加する。この混合物を、攪拌をさらに４８時間続ける間に約２０℃の温度にする。反応混合物を、減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で濃縮し、１００cm³のトルエンに取り上げ、そしてこの混合物を再度、減圧下（５kPa）で濃縮する。この残留物を、５０cm³のジイソプロピルエーテルに取り上げ、磨砕し、そして減圧下（５kPa）で濃縮する。１.１７ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−プロピル］ピペリジン−３−カルボキシレートジヒドロクロリドを、黄色粉末の形態で得る。
赤外線スペクトル（KBr タブレット):3415; 3129; 2949; 2772; 2473; 2022; 1733; 1622; 1603; 1555; 1496; 1420; 1307; 1242; 1172; 1019; 871および795cm^-1

（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−３−カルボン酸
１.７７ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−プロピル］−１−（tert−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート、１４０cm³の無水ジメチルスルホキシドおよび３０cm³の無水tert−ブタノールの溶液を、不活性雰囲気下、水なしで２０℃において攪拌する。この溶液を、反応混合物が飽和するまで純粋酸素を用いてパージする。次いで、１０cm³の無水 tert−ブタノールにおける１.７５ｇのカリウム tert−ブトキシドを含む溶液を添加する。酸素を再度、さらに１時間と１０分間、激しく攪拌しながら泡立てることにより導入する。得られた溶液を、窒素を用いてパージし、次いで０℃まで冷却する。次いで１００cm³の水中にある１cm³の純粋な酢酸を添加し、引き続き１００cm³の水および５００cm³のエーテルを添加する。この有機相を沈降後に分離し、７回、１００cm³の水、および３回、１００cm³の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。水相を４００cm³の酢酸エチルで抽出し、７回、７５cm³の水および３回、７５cm³の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。この２つの有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で濃縮乾燥する。１.２６ｇの（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−（tert−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸を白色泡状物の形態で得る。
¹H NMRスペクトル（400 MHz, （CD₃)₂SO d6, 383 Kの温度において, ppmにおけるδ).
立体異性体の混合物が観察される。
* 0.85〜2.30（mt : 16H); 2.60〜3.25（mt : 5H); 3.88（mt : 1H); 3.94（s : 3H); 4.00（ブロード dd, J = 14および3 Hz : 1H); 5.35（mt : 1H); 7.38（mt : 1H) ; 7.90〜8.00（mt : 2H); 8.63（ブロード s : 1H).

メチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イ
ル）−３−プロピル］−１−（tert−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレート
２０cm³のテトラヒドロフランにおける１.４５ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−４−アリルピペリジン−３−カルボキシレートの溶液を、ゆっくり約０℃の温度において攪拌しながら不活性雰囲気下でテトラヒドロフラン中の１６cm³の０.５ Ｍの９−ボラビシクロ［３.３.１］ノナン溶液に添加する。次いで、この混合物を、攪拌をさらに４時間続ける間に約２０℃の温度にする。４０cm³のテトラヒドロフラン溶液中の１.５２ｇの４−ヨード−３−フルオロ−６−メトキシキノリンを添加し、引き続き１００mgのパラジウムジフェニルホスフィノフェロセンクロリドおよび最後に３.１８ｇの三塩基リン酸カリウムを添加する。この反応混合物を１５時間、還流下で加熱し、次いで高温状態で焼結ガラスにおいて濾過する。ろ液を５０cm³の酢酸エチルに取り上げ、そして減圧下（５kPa）で濃縮乾燥する。残留物を７５cm³の酢酸エチルおよび４０cm³の水に取り上げる。有機相を沈降後に分離し、２回、４０cm³の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で濃縮する。この残留物を、５０kPaの窒素圧下、シリカゲルのカラム（粒径２０−４５μｍ；直径２.５cm；高さ４０cm）においてクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン−酢酸エチル（体積で７５／２５）の混合物により溶出し、５０−cm³の画分を回収する。画分１６〜２２を合わせ、次いで濃縮する。１.７７ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）−３−プロピル］−１−（tert−ブチルオキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボキシレートを、無色の油状物をの形態で得る。
¹H NMRスペクトル（300 MHz, （CD₃)₂SO d6, ppmにおけるδ) : 1.25〜1.90（mt : 16H
); 2.61（mt : 1H); 2.65〜3.25（mt : 4H); 3.47（ブロード s : 3H); 3.60〜4.05（mt : 2H); 3.96（s : 3H); 7.36（d, J = 3 Hz : 1H); 7.40（dd, J = 9および3 Hz : 1H); 7.97（d, J = 9 Hz : 1H); 8.70（ブロード s : 1H).

メチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−４−アリルピペリ
ジン−３−カルボキシレート
１１.３４ｇのトリブチルチンヒドリドを、不活性雰囲気下、２０℃近くの温度で２５
０cm³のトルエン中の１０.１ｇのメチル１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−４−アリル−４−（メトキサリル）ヒドロキシピペリジン−３−カルボキシレートの溶液に添加する。次いで２５mgのＡＩＢＮを添加し、そして反応混合物を溶媒の還流温度で１時間加熱する。この混合物を、２０℃近くまで冷却し、減圧下（５kPa）で濃縮乾燥する。残留
物を５０cm³のジクロロメタンに取り上げ、次いで５０kPaの窒素圧下、シリカゲルのカラム（粒径２０−４５μｍ；直径７cm；高さ４０cm）においてクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン−酢酸エチル（体積で７５／２５）の混合物により溶出し、２００−cm³の画分を回収する。画分６〜８を合わせ、次いで濃縮する。１.４ｇのメチル（３ＲＳ,４ＲＳ）−１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−４−アリルピペリジン−３−カ
ルボキシレートを、無色の油状物の形態で得る。
¹H NMRスペクトル（400 MHz, （CD₃)₂SO d6, 353 Kの温度において, ppmにおけるδ): 1.35〜1.50(mt : 1H); 1.40（s : 9H); 1.65〜1.80（mt : 1H); 1.89（mt : 1H); 1.95〜2.20（mt : 2H); 2.62（mt : 1H); 2.97（mt : 1H); 3.22（dd, J = 14および4 Hz : 1H)
; 3.60（s : 3H); 3.65〜3.80（mt : 1H); 3.91（ブロード dd, J = 14および5 Hz : 1H); 5.02（mt : 2H); 5.65〜5.85（mt : 1H).

メチル１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−４−アリル−４−（メトキサリル）ヒドロキシピペリジン−３−カルボキシレート
７.５７ｇのジメチルアミノピリジンを、不活性雰囲気下、１２０cm³のアセトニトリル中の９.４ｇのメチル１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−４−アリル−４−ヒドロ
キシ−ピペリジン−３−カルボキシレートの溶液に添加し、次いで５.７cm³のシュウ酸クロライドを、２０分間にわたって注ぐ。２０℃近くの温度で１５時間攪拌後、１.２２ｇ
のジメチルアミノ−ピリジン、引き続き０.９２cm³のシュウ酸クロライドを添加する。攪拌を、１５時間、同じ温度で維持する。この添加手順をもう１度繰り返し、攪拌を６時間続ける。反応混合物を２００cm³の酢酸エチルおよび２００cm³の飽和重炭酸ナトリウム水溶液に取り上げる。有機相を沈降後に分離し、２回、１００cm³の飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、焼結ガラスにおいて濾過する。このろ液を１時間、１１ｇのシリカと共に攪拌し、焼結ガラスにおいて濾過し、２０ｇのシリカおよび３００cm³の酢酸エチルに取り上げ、次いで減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で濃縮する。１２.１５ｇのメチル１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−４−アリル−４−（
メトキサリル）ヒドロキシピペリジン−３−カルボキシレートを、ベージュ色の油状物の形態で得る。
赤外線スペクトル（CCl₄) : 3082; 2980; 2954; 1775; 1748; 1699; 1641; 1424; 1392; 1367; 1245; 1202; 1162; 1142; 993および925cm^-1

メチル１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−４−アリル−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキシレート
１０１.６６ｇのメチル１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−４−オキソピペリジ
ン−３−カルボキシレートを、不活性雰囲気下、２０℃近くの温度において２.１５６リ
ットルの塩化アンモニウムおよびＴＨＦ（体積で１０／１）の飽和水溶液に添加する。次いで３４.７３cm³の臭化アリル、引き続き７７.５１ｇの亜鉛を添加し、その間３０℃以
下に温度を維持する。次いで５０cm³のＴＨＦにおける６９.４７cm³の臭化アリル溶液を
、滴下により注ぐ。３時間、２０℃近くの温度で攪拌後、反応は不完全である。７７.５
１ｇの亜鉛を再度添加し、次いで１０４cm³の臭化アリルを滴下により添加し、その間温
度を３０℃以下に維持する。攪拌を、２０℃近くまで１５時間維持する。反応は不完全である。３５ｇの亜鉛を再度添加し、次いで５５cm³の臭化アリルを滴下により注ぎ、その
間温度を３０℃以下に維持する。攪拌を、２０℃近くの温度で４時間維持する。反応は不完全である。１０ｇの亜鉛を再度添加し、次いで２５cm³の臭化アリルを滴下により添加
し、その間温度を３０℃以下に維持する。攪拌を２０℃近くの温度に２時間維持する。反応混合物を、９００cm³の１Ｎ ＨＣ１溶液および２リットルのエチルエーテル中に取り
上げ、そして焼結ガラスにおいて濾過する。このろ液を３回、５００cm³のエチルエーテ
ルで洗浄する。この有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下（５kPa）で濃縮乾燥する。黄色油状物が得られるが、これは５０kPaの窒素圧下、シリカゲルのカラム（粒径２０−４５μｍ；直径１２cm；高さ６０cm）においてクロマトグラフィーにより精製され、シクロヘキサン−酢酸エチル（体積で８０／２０）の混合物により溶出し、２００−cm³の画分を回収する。画分５１〜７５を合わせ、次いで濃縮する。６３.５ｇのメチル１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−４−アリル−４−ヒドロキシピペリジン−３−カルボキシレートを、淡黄色の油状物の形態で得る。
赤外線スペクトル（CCl₄) : 3513; 3078; 2980; 2954; 1697; 1641; 1423; 1392; 1366; 1200; 1163; 962および919cm^-1

メチル１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレート
６５.２７−cm³のトリエチルアミンアミンを、攪拌しながら９００−cm³のジクロロメ
タンにおける８９.９３ｇの３−メトキシカルボニル−４−ピペリドンヒドロクロリド（
純度９８％）の懸濁物に添加し、約０℃の温度まで冷却し、引き続き予め４００cm³のジ
クロロメタンに溶解された９１.１２ｇのジ−tert−ブチルジカルボネートを添加する。
この混合物を、１２時間、２０℃近くの温度で攪拌する。このトリエチルアミンアミンヒドロクロリドを濾過し、次いでこのろ液を３回、５００−cm³の水および２回、５００−cm³の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相をファインシリカを含む焼結材料において濾過し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、次いで減圧下（５kPa）、約４０℃の温度で濃縮する。１０１.６６ｇのメチル１−（tert−ブチルオキシカルボニル）−４−オキソピペリジン−３−カルボキシレートを、淡黄色の油状物の形態で得る。
赤外線スペクトル（CH₂Cl₂) : 2982; 2932; 2872; 1740; 1691; 1664; 1622; 1477; 1468; 1423; 1367; 1338; 1309; 1235; 1200; 1167; 1123; 1064cm^-1

本発明はまた、適当な場合、塩の形態、純粋状態、または適合性かつ製薬上許容される１つもしくはそれ以上の希釈剤もしくはアジュバントと組み合わされた形態である、本発明による少なくとも１つのキノリルプロピルピペリジン誘導体を含む医薬組成物に関する。

本発明による組成物は、経口的に、非経口的に、局所的に、直腸で、またはエアロゾルとして使用され得る。

経口投与のための固体組成物として、錠剤、丸薬、ゼラチンカプセル、粉剤または顆粒が使用され得る。これらの組成物において、本発明による活性生成物は、１つまたはそれ以上の不活性希釈剤またはアジュバント、例えばショ糖、乳糖またはデンプンと混合される。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑剤または制御放出が意図された被覆剤を含有することができる。

経口投与のための液体組成物として、水またはパラフィンオイルのような不活性な希釈剤を含む製薬上許容される懸濁液、乳濁液、シロップ剤およびエリキシル剤である溶液が
、使用され得る。これらの組成物はまた、希釈剤以外の物質、例えば加湿製品、甘味料または香味料を含むことができる。

非経口投与のための組成物は、滅菌しているかまたは乳濁液である溶液であり得る。溶媒またはビヒクルとして、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射可能有機エステル、例えばオレイン酸エチルが使用され得る。これらの組成物はまた、アジュバント、特に湿潤剤、等張剤、乳化剤、分散剤および安定化剤を含有することができる。

滅菌は、いくつかの方法、例えば細菌学的濾過を用いて、放射線照射により、または加熱により実施され得る。これらはまた、使用時に、滅菌水または任意の他の注射可能滅菌媒質に溶解することができる滅菌固体組成物の形態において製造することができる。

局所的投与のための組成物は、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはエアロゾルであることができる。
直腸投与のための組成物は、座剤または直腸カプセル剤であり、これは、活性成分に加えて、ココアバター、半合成グリセリドまたはポリエチレングリコールのような添加剤を含有する。

この組成物はまた、エアロゾルであり得る。液体エアロゾルの形態での使用のために、組成物は使用時に発熱物質なしの滅菌水、生理的食塩水または任意の他の製薬上許容されるビヒクル中に溶解される、安定な滅菌溶液または固体組成物でることができる。直接吸入されることが意図される乾燥エアロゾルの形態での使用のために、活性成分は、細粒にされ、そして３０〜８０μｍの粒径を有する水溶性固体希釈剤またはビヒクル、たとえばデキストラン、マンニトールまたはラクトースと組み合わされる。

ヒトの治療において、本発明による新規のキノリルプロピルピペリジン誘導体は、細菌が原因の感染の治療において特に有用である。この用量は、所望の効果および治療の所要時間に依存する。医者は、年齢、体重および感染の程度ならびに治療される患者の特定の他の因子に従って、彼らが最も適当であると判断する投与量を決定する。一般的に、用量は、経口経路により１日あたり２または３回の投与で７５０mg〜３ｇまたは成人に対し経静脈経路により４００mg〜１.２ｇである。

以下の実施例は、本発明による組成物を例示する。
〔実施例１〕
経口的使用のために意図される液体組成物は、慣例的技術により製造され、以下を含有する：
・（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル
）プロピル］−１−［２−（チエン−２−イル）チオエチル］ピペリジン−３−酢酸ジヒドロクロリド １２５mg
・グルコース ｑｓ ５％
・水酸化ナトリウム ｑｓ ｐＨ＝４〜４.５
・注射用水 ｑｓ ５０ｍ１

〔実施例２〕
非経口的使用のために意図された液体組成物は、慣例的技術により製造され、以下を含有する：
・（３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−酢酸ジヒドロクロリド １２５mg
・グルコース ｑｓ ５％
・水酸化ナトリウム ｑｓ ｐＨ＝４−４.５
・注射用水 ｑｓ ５０ｍ１

Claims (7)

1. 一般式：
   

   

   ［式中、
   Ｒ₁は水素、ハロゲン原子、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基であり、
   Ｒ₂はカルボキシル、カルボキシメチルまたはヒドロキシメチル基であり、
   Ｒ₃はアルキル（１〜６の炭素原子）基を表し、この基は、１〜４の置換基（ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアノまたはアミノから選択される）をそれ自体有していてもよいフェニルチオ基で置換されるか、環状部分が３〜７員を含むシクロアルキルチオ基で置換されるか、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４のヘテロ原子を含みかつそれ自体場合により（ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアノまたはアミノで）置換される５〜６員の芳香族ヘテロシクリルチオ基で置換され、あるいはＲ₃はプロパルギル基を表し、この基は、１〜４の置換基（ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアノまたはアミノから選択される）をそれ自体有していてもよいフェニル基で置換されるか、または３〜７員のシクロアルキル基で置換されるか、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４のヘテロ原子を含みかつそれ自体（ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、アルキルオキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、オキソ、カルボキシル、アルキルオキシカルボニル、シアノまたはアミノで）場合により置換される５〜６員の芳香族へテロシクリル基で置換され、そして
   Ｒ₄はアルキル（１〜６の炭素原子を含む）、アルケニル−ＣＨ₂−またはアルキニル−ＣＨ₂−（ここでアルケニルまたはアルキニル部分は２〜６の炭素原子を含む）、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキル（ここでシクロアルキル部分は３〜８の炭素原子を含む）基を表し、
   このアルキル基および部分が、直鎖または分枝鎖の形態であり、そして（特に述べない限り）１〜４の炭酸原子を含む］
   に相当することを特徴とするキノリルプロピルピペリジン誘導体、そのジアステレオ異性体型もしくはその混合物、またはそのシスもしくはトランス型キノリルプロピルピペリジン誘導体、或いはその塩。
2. （３ＲＳ,４ＲＳ）−４−［３−（Ｒ,Ｓ）−ヒドロキシ−３−（３−フルオロ−６−メトキシキノリン−４−イル）プロピル］−１−［２−（２−チエニルチオ）エチル］ピペリジン−３−カルボン酸、或いはその塩。
3. 請求項１に記載のキノリルプロピルピペリジン誘導体を製造する方法であって、請求項１で規定される鎖Ｒ₃が一般式
   

   

   （式中、Ｒ₄は請求項１で定義される通りであり、Ｒ'₁は水素原子またはヒドロキシル基を表し、そしてＲ'₂は保護されたカルボキシルまたはカルボキシメチル基を表す）のキノリルプロピルピペリジン誘導体と縮合し、一般式
   

   

   （式中、Ｒ'₁、Ｒ'₂およびＲ₄は上記で定義される通りであり、そしてＲ₃は請求項１で定義される通りである）のキノリルプロピルピペリジン誘導体を得て、
   次いで、適当な場合、Ｒ'₁がヒドロキシル基である誘導体がハロゲン化され、その結果Ｒ₁がハロゲン原子であるキノリルプロピルピペリジン誘導体を得るか、
   またはそのヒドロキシル基がオキソ基、次いでヒドロキシイミノ基に変換され、一般式
   

   

   （式中、Ｒ'₂は上記で定義される通りであり、Ｒ₃およびＲ₄は請求項１で定義される通りであり、そしてＲ₅は水素原子またはアルキル基である）のキノリルプロピルピペリジン誘導体を得て、一般式（IV）の誘導体（式中、Ｒ₅は水素原子である）はアミンに還元され、そして場合によりモノアルキル化もしくはジアルキル化されたアミンに変換されて、
   および／または、適当な場合、保護されたカルボキシル基Ｒ'₂がヒドロキシメチル基に還元され、
   次いで場合によりジアステレオ異性体が分離され、シスおよびトランス型が分離され、適当な場合、酸−保護基が除去され、および／または得られた生成物が塩に変換されることを特徴とする上記の方法。
4. ピペリジンとの鎖Ｒ₃の縮合が、一般式
   Ｒ₃−Ｘ
   （式中、Ｒ₃が請求項１に定義される通りであり、そしてＸがハロゲン原子、メチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基またはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を表す）
   の誘導体の作用により実施されることを特徴とする請求項３に記載の方法。
5. Ｒ₃がフェニル、シクロアルキルまたはへテロシクリルで置換されたプロパルギルを表す場合、ハロゲン化プロパルギルの縮合、次いでフェニル、シクロアルキルまたはへテロシクリル基による鎖の置換により実施されることを特徴とする請求項３または４に記載の方法。
6. 一般式
   

   

   （式中、Ｒ'₂は請求項３に定義される通りであり、Ｒ₃およびＲ₄は請求項１に定義される通りであり、そしてＲ₅は水素原子またはアルキル基である）
   のキノリルプロピルピペリジン誘導体。
7. 請求項１に記載の少なくとも１つの誘導体を含むことを特徴とする、純粋状態または適合性がありかつ製薬上許容される１つもしくはそれ以上の希釈剤もしくはアジュバントと組み合わされた医薬組成物。