PT1370550E - Derivados de quinolilpropilpiperidina, sua preparação e composições que os contêm. - Google Patents

Derivados de quinolilpropilpiperidina, sua preparação e composições que os contêm. Download PDF

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Michel Evers
Jean-Luc Malleron
Michel Tabart
Serge Mignani
Eric Bacque
Fabrice Viviani
Youssef El-Ahmad
Stephane Mutti
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Description

ΡΕ1370550 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE QUINOLILPROPILPIPERIDINA, SUA PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES QUE OS CONTÊM" O presente invento refere-se a derivados de quinolilpropilpiperidina de fórmula geral: i x,· -
x/V (I) que são activos como agentes antimicrobianos. O invento refere-se igualmente à sua preparação e às composições que os contêm.
Nos pedidos de patentes WO 99/37635 e WO 00/43383 foram descritos derivados de quinolilpropilpiperidina antimicrobianos de fórmula geral: ΡΕ1370550 2 na qual o radical Ri é nomeadamente alcoxi (Cl-6), R2 é hidrogénio, R3 está na posição 2- ou 3- e representa alquilo (Cl-6) podendo ser eventualmente substituídos com 1 a 3 substituintes escolhidos de entre tiol, halogéneo, alquiltio, trifluorometilo, carboxi, alquiloxi-carbonilo, alquilcarbonilo, alceniloxicarbonilo, alcenil-carbonilo, hidroxi eventualmente substituído com alquilo..., R4 é um grupo -CH2-R5 no qual R5 é seleccionado de entre alquil-hidroxialquilo, alcenilo, alcinilo, tetra-hidro-furilo, fenilalquilo eventualmente substituído, fenilal-cenilo eventualmente substituído, heteroarilalquilo eventualmente substituído, heteroarilo eventualmente substituído ..., né0a2, mélou2eAeB são, nomeadamente, oxigénio, enxofre, sulfinilo, sulfonilo, NRn, CR6R7 no qual R6 e R7 representam H, tiol, alquiltio, halo, trifluorometilo, alcenilo, alcenilcarbonilo, hidroxi, amino e Zi a Z5 são N OU CRia · . .
No pedido de patente europeia EP30044 foram descritos derivados de quinoleína úteis como agentes cardiovasculares, respondendo à fórmula geral:
\ H
na qual Ri é nomeadamente alquiloxi, A-B é -CH2- 3 ΡΕ1370550 CH2-, -CHOH-CH2-, -CH2-CHOH-, -CH2-CO- ou -CO-CH2-, Ri é H, OH ou alquiloxi, R2 é etilo ou vinilo, R3 é, nomeadamente, alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, hidroxi, alcenilo, alcinilo, tetra-hidrofurilo, fenilalquilo, difenilalquilo, eventualmente substituído, fenilalcenilo eventualmente substituído, benzoílo ou benzoilalquilo eventualmente substituído, heteroarilo ou heteroalquilo eventualmente substituído e Z é H ou alquilo ou forma com R3 um radical cicloalquilo.
Verificou-se agora, e é isso que é o objectivo do presente invento, que os produtos de fórmula geral (I) para os quais:
Ri é um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidro-xiamino, alquiloxiamino ou alquilalquiloxiamino, R2 representa um radical carboxi, carboximetilo ou hidroximetilo, R3 representa um radical alquilo (1 a 6 átomos de carbono) substituído com um radical feniltio podendo este mesmo ter de 1 a 4 substituintes (escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, alquilo, alquiloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, ciano ou amino), com um radical cicloalquiltio cuja parte cíclica contém de 3 a 7 anéis, ou com um radical heterocicliltio aromático de 5 a 6 anéis compreendendo de 1 a 4 hetero- 4 ΡΕ1370550 átomos escolhidos de entre o azoto, o oxigénio ou o enxofre e, eventualmente, este mesmo substituído (com halogéneo, hidroxi, alquilo, alquiloxi, trifluorometilo, trifluoro-metoxi, oxo, carboxi, alquiloxicarbonilo, ciano ou amino) e R4 representa um radical alquilo (contendo de 1 a 6 átomos de carbono), alcenil-CH2- ou alcinil-CH2- (em que as partes alcenilo ou alcinilo contêm de 2 a 6 átomos de carbono), cicloalquilo ou cicloalquilalquilo (cuja parte cicloalquilo contém de 3 a 8 átomos de carbono).
Nas suas formas diastereoisoméricas ou suas misturas e/ou sob as suas formas cis ou trans, assim como os seus sais, são potentes agentes antibacterianos.
Entende-se que os radicais e porções alquilo são de cadeia linear ou ramificada e contêm (salvo menção especial) 1 a 4 átomos de carbono, e que na alternativa em que Ri representa um átomo de halogéneo ou quando R3 tem um substituinte de halogéneo, estes podem ser escolhidos de entre o flúor, cloro, bromo ou iodo. Preferencialmente o flúor.
Na fórmula geral acima, quando R3 tem um substituinte heterociclilo aromático, podendo este último ser escolhido de entre tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazo-lilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo. ΡΕ1370550 5
Segundo o invento, os produtos de fórmula geral (I) podem ser obtidos por condensação da cadeia R3 com o derivado de quinolilpropilpiperidina de fórmula geral:
N na qual R4 é definido como anteriormente, R'i representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi e R'2 representa um radical carboxi ou carboximetilo protegido, para obter um derivado de quinolilpropilpiperidina de fórmula geral:
na qual R'i, R'2 e R4 são definidos como acima e R3 é definido como anteriormente, e depois em tais circunstâncias, halogenação do derivado em que R'i é um radical hidroxi, se se pretender obter um derivado de quinolilpropilpiperidina no qual Ri é um átomo de halogéneo, ou então, transformação do radical hidroxi representado por um R'i num radical oxo, e depois num radical 6 ΡΕ1370550 hidroxiimino ou alquiloxiimino, segundo os métodos conhecidos que não alteram o resto da molécula, para obter um derivado de quinolilpropilpiperidina de fórmula geral: \ ,.<S.^-o ''·<ν· -f Γ R*s
V v··"' N ÍIV) na qual R'2, R3 e R4 são definidos como ante-riormente e R5 é um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo e a redução do derivado de fórmula geral (IV) na qual R5 é um átomo de hidrogénio em amina e eventualmente a transformação numa amina monoalquilada ou dialquilada ou eventualmente a redução do derivado de fórmula geral (IV) na qual R5 é um átomo de hidrogénio em hidorxilamina, ou o derivado de fórmula geral (IV) na qual R5 é um radical alquilo em alquiloxiamina e depois em tais circunstâncias, para se obter o derivado no qual Ri é um alquil-alquiloxiamino, se transforma o derivado obtido no qual Ri é alquiloxiamino por alquilação, e/ou em tais circunstâncias redução do radical carboxi protegido R'2 num radical hidroximetilo segundo os métodos conhecidos que não alterem o resto da molécula, e depois eventualmente separação dos diaste-reoisómeros, separação das formas cis e trans, eliminação em tais circunstâncias do radical protector de ácido e/ou transformação do produto obtido num sal. 7 ΡΕ1370550 A condensação da cadeia R3 com a piperidina efectua-se, com vantagem, por acção de um derivado de fórmula geral: R3-X (V) na qual R3 é definido como anteriormente e X representa um átomo de halogéneo, um radical metilsulfo-niloxi, um radical trifluorometilsulfoniloxi ou p-toluenossulfoniloxi, trabalhando em meio anidro, de preferência inerte (azoto ou árgon, por exemplo), no seio de um solvente orgânico, tal como uma amida (dimetilformamida, por exemplo), uma cetona (acetona, por exemplo) ou um nitrilo (acetonitrilo, por exemplo) na presença de uma base, tal como uma base orgânica azotada (por exemplo, tri-etilamina) ou uma base mineral (carbonato alcalino: carbonato de potássio, por exemplo) a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo do solvente.
Preferencialmente, faz-se agir um derivado no qual X é um átomo de bromo ou de iodo.
Entende-se que, quando os radicais alquilo representados por R3 têm substituintes carboxi ou amino, estes últimos são previamente protegidos e depois libertados após a reacção. Trabalha-se de acordo com os métodos habituais que não alterem o resto da molécula, nomeadamente de acordo com os métodos descritos por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic ΡΕ1370550
Synthesis (2a ed.), A. Wiley - Interscience Publication (1991), ou por Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973) . O radical carboxi ou carboximetilo protegido representado por R'2 pode ser escolhido de entre os ésteres facilmente hidrolisáveis. A titulo de exemplo podem ser citados os ésteres metilico, benzilico, terc-tiobutílico ou então os ésteres de alilo ou de fenilpropilo. Eventualmente a protecção do radical carboxi efectua-se simultaneamente à reacção. Neste caso o produto de fórmula geral (II) utilizado tem um radical R'2 = carboxi ou carboximetilo. A halogenação destinada a obter um derivado de quinolilpropilpiperidina na qual Ri é um átomo de halogéneo, a partir do derivado no qual R'i é hidroxi, pode ser utilizado na presença de um trifluoreto de amino-enxofre (trifluoreto de dietilamino-enxofre, trifluoreto de bis(-2-metoxietil)amino-enxofre (Deoxofluor®), trifluoreto de morfolino-enxofre, por exemplo) ou, alternativamente, na presença de tetrafluoreto de enxofre. A reacção de fluo-ração pode ser igualmente utilizada por acção de um agente de fluoração como um fluoreto de enxofre (por exemplo, trifluoreto de morfolino-enxofre, tetrafluoreto de enxofre (J. Org. Chem., 4_0, 3808 (1975)), trifluoreto de dietil-amino-enxofre (Tetrahedron, _^4, 2875 (1988)), trifluoreto de bis(2-metoxietil)amino-enxofre (Deoxofluor®). Alternativamente, a reacção de fluoração pode também efectuar-se por meio de um agente de fluoração como o hexafluo- 9 ΡΕ1370550 ropropildietilamino (JP 2 039 546) ou a N-(2-cloro-l,1,2-tricluoroetil)dietilamina. A reacção de halogenação pode igualmente efectuar-se através de um reagente como um halogeneto de tetra-alquilamónio, de trialquilbenzilamónio ou de trialquilfenilamónio ou através de um halogeneto de metal alcalino adicionado eventualmente com um éter coroa.
Quando se utiliza um halogeneto de tetra-alquilamónio, este último pode ser escolhido, a titulo de exemplo, de entre os halogenetos de tetrametilamónio, de tetraetilamónio, de tetrapropilamónio, de tetrabutilamónio (tetra-n-butilamónio, por exemplo), de tetrapentialmónio, de tetraciclo-hexilamónio, de trietilmetilamónio, de tri-butilmetilamónio ou de trimetilpropilamónio.
Trabalha-se no seio de um solvente orgânico, tal como um solvente clorado (por exemplo, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio) ou no seio de um éter (tetra-hidrofurano, dioxano, por exemplo) a uma temperatura compreendida entre -78 e 40°C (preferencialmente entre 0 e 30°C). É vantajoso trabalhar em meio inerte (nomeadamente árgon ou azoto). É igualmente possível trabalhar por tratamento com um agente de halogenação como o cloreto de tionilo ou o trocloreto de fósforo no seio de um solvente orgânico, tal como um solvente clorado (diclorometano, clorofórmio, por exemplo), a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional. 10 ΡΕ1370550 A transformação do radical hidroxi num radical oxo, efectua-se através dos métodos de oxidação clássicos, descritos na literatura, por exemplo, por oxidação de D. Swern, J.O.C., 4_4, 41-48 (1979), nomeadamente na presença de oxalilo e de sulfóxido de dimetilo, eventualmente no seio de um solvente como o diclorometano, ou sem solvente, a uma temperatura compreendida entre -60 e 20°C, e depois transformação do radical oxo num radical hidroxiimino ou alquiloxiimino. A transformação do radical oxo num radical hidroxiimino ou alquiloxiimino efectua-se por acção de hidroxilamina (cloridrato de hidroxilamina, por exemplo) ou de alquiloxiamina, eventualmente sob a forma de cloridrato, no seio de um solvente, tal como a piridina ou um álcool (tal como o metanol ou o etanol, por exemplo) e na presença de uma base azotada, tal como a trietilamina ou a piridina a uma temperatura compreendida entre 0 e 60°C. A redução do derivado de fórmula geral (IV), para a qual R5 é hidrogénio, em amina efectua-se de acordo com os métodos habituais que não alterem o resto da molécula, nomeadamente por acção de um agente redutor como, por exemplo, um hidreto (boro-hidreto alcalino: boro-hidreto de sódio ou de potássio, por exemplo, ou hidreto de alumínio e de lítio (na presença ou não de óxido de molibdénio, trabalhando, preferencialmente, sob atmosfera inerte (azoto ou árgon, por exemplo), no seio de um solvente orgânico 11 ΡΕ1370550 como um álcool (metanol, etanol, isopropanol, por exemplo) ou um solvente clorado (por exemplo, diclorometano) a uma temperatura compreendida entre -10 e 40°C. A redução do derivado de fórmula geral (IV) em hidroxilamina ou em alquiloxiamina efectua-se, nomeadamente, na presença de um ácido orgânico (ácido carboxilico como, por exemplo, o ácido acético), por acção de um agente redutor como, por exemplo, um hidreto escolhido de entre o triacetoxiboro-hidreto de sódio (eventualmente preparado in situ) ou o cianoboro-hidreto de sódio, preferencialmente, sob atomsfera inerte (azoto ou árgon, por exemplo), no seio de um solvente orgânico como um álcool (metanol, etanol, isopropanol, por exemplo) ou um solvente clorado (por exemplo, diclorometano) a uma temperatura compreendida entre -30°C e +40°C. A transformação do radical amino representado por Ri num radical alquilamino ou dialquilamino efectua-se, de acordo com os métodos habituais, nomeadamente, por acção de um halogeneto de alquilo, eventualmente em meio básico, na presença de uma base azotada como trialquilamina (tri-etilamina, diisopropiletilamina...), piperidina ou na presença de um hidreto de metal alcalino (hidreto de sódio) , no seio de um solvente inerte como uma amida (dimetilformamida, por exemplo) ou um óxido (sulfóxido de dimetilo, por exemplo), a uma temperatura compreendida entre 20 °C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional. 12 ΡΕ1370550 A transformação do radical alquiloxiamino representado por Ri num radical alquiloalquiloxiamino, efectua-se de acordo com o método descrito acima para a alquilação da amina. A eliminação, em tais circunstâncias, do radical protector de ácido para obter um derivado de quinolil-propilpiperidina, no qual R2 é um radical carboxi ou carboximetilo, efectua-se de acordo com os métodos habituais, nomeadamente por hidrólise ácida ou saponificação do éster R' 2. Nomeadamente, faz-se agir a soda em meio hidro-orgânico, por exemplo, no seio de um álcool, como o metanol ou um éter, como o dioxano, a uma temperatura compreendida entre 20 °C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional. Pode-se igualmente utilizar a hidrólise em meio de ácido clorídrico aquoso a uma temperatura compreendida entre 20 e 100°C.
Em tais circunstâncias, o derivado de fórmula geral (I) na qual R2 é hidroximetilo, pode ser preparado a partir do derivado no qual R'2 é carboxi protegido. Nomeadamente, trabalha-se por redução do produto protegido sob a forma de um éster R'2, de acordo com os métodos habituais que não alteram o resto da molécula, em particular por acção de um hidreto (hidreto de alumínio e de lítio ou hidreto de diisobutil-alumínio, por exemplo) no seio de um solvente, tal como um éter (tetra-hidrofurano, por exemplo) a uma temperatura compreendida entre 20 e 60°C. 13 ΡΕ1370550 O derivado de quinolilpropilpiperidina de fórmula geral (II) na qual R'2 representa um radical carboximetilo protegido, e R'i é um átomo de hidrogénio, pode ser preparado por hidrogenação selectiva do derivado de quinolilpropilpiperidina de fórmula geral: r '........< m w (Vi) na qual R4 é definido como anteriormente e R'^ é o radical carboxi protegido correspondente a R'2 e cuja função amina da piperidina é previamente protegida, sob uma pressão de 1 a 100 bar e a uma temperatura compreendida entre 20 e 80°C, no seio de um solvente tal como, nomeadamente, um álcool (etanol, por exemplo) ou uma amida (dimetilformamida, por exemplo) na presença de um catalisador, por exemplo, paládio sobre carbono ou paládio sobre sulfato de bário. A protecção da função amino da piperidina efectua-se de acordo com os métodos habituais que não alteram o resto da molécula e são compatíveis com a reacção; nomeadamente, de acordo com as referências citadas antes. O radical protector é, mais particularmente, o radical benziloxicarbonilo. Neste caso, a reacção de hidrogenação conduz directamente à desprotecção da amina. ΡΕ1370550 14 O derivado de quinolilpropilpiperidina de fórmula geral (VI) pode ser preparado por condensação de um derivado de quinoleina de fórmula geral:
X
?VG 1Λ/ (Vil) na qual R4 é definido como anteriormente e Hal representa um átomo de iodo ou de bromo, num derivado da piperidina de fórmula geral: V.
na qual Rn2 é definido como acima e R2 representa um radical protector de amino. A reacção efectua-se por acção sucessiva de um organoborano (9-borabiciclo[3.3.1]nonano, por exemplo) no seio de um solvente, tal como um éter (tetra-hidrofurano, dioxano, por exemplo) a uma temperatura compreendida entre -20 e 20°C e depois adição do derivado de quinoleina de fórmula geral (VII), por analogia com os métodos descritos por Suzuki et al., Pure and Appl. Chem., 57, 1748 (1985). A 15 ΡΕ1370550 reacçâo efectua-se geralmente na presença de um sal de paládio(cloreto de paládio difenilfosfinoferroceno, por exemplo) e de uma base como o fosfato de potássio a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo do solvente. 0 derivado de piperidina de fórmula geral (VIII) pode ser preparado por reacção de Wittig, por condensação de um ileto de fósforo (fosforano) com um derivado de piperidina de fórmula geral:
\ N-Rs- / ftX) na qual Rz é definido como acima.
Trabalha-se vantajosamente no meio de (trifenil-fosforanililideno) acetato de metilo, no seio de um solvente como, por exemplo, o tolueno, a uma temperatura compreendida entre 20 e 110°C. O derivado de 3-oxopiperidina de fórmula geral (IX) pode ser preparado de acordo com, ou por analogia com, o método descrito por Y. Takeuchi et coll., Synthesis, 10, 1814 (1999). O derivado de quinolilpropilpiperidina de fórmula geral (II), na qual R'2 é um radical carboxi e R'i é um átomo de hidrogénio pode ser preparado a partir do 16 ΡΕ1370550 derivado correspondente no qual R'2 é carboximetilo protegido, por redução deste radical em álcool, transformação num derivado de p-toluenosulfoniloxi, e depois transformação deste derivado num derivado vinilico por reacção de eliminação seguida de oxidação do derivado obtido.
De acordo com uma outra alternativa o derivado de quinolilpropilpiperidina de fórmula geral (II), na qual R'2 é um radical carboxi e R'i é um átomo de hidrogénio, pode ser preparado por condensação de um derivado de quinolina de fórmula geral (VIII), tal como definido anteriormente, num derivado de piperidina de fórmula geral: H-Rí W, CX) na qual Rz é definido como anteriormente e R'2 representa um radical carboxi protegido, tal como definido previamente, e depois elimina-se o radical Rz protector de amino. A reacção efectua-se em condições análogas às condições descritas para a reacção do derivado de quino-leína de fórmula geral (VII) e do derivado da piperidina de fórmula geral (VIII). A eliminação do radical Rz efectua-se segundo os 17 ΡΕ1370550 métodos conhecidos e citados anteriormente, citados nos exemplos ou descritos por T.W. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2a ed.), A. Wiley -Interscience Publication (1991), ou por Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973). O produto de fórmula geral (X) pode ser preparado de acordo com, ou por analogia com, o método descrito a seguir nos exemplos. A redução em álcool do ácido protegido sob a forma de um radical R'2 na posição 3- da piperidina, num radical hidroxietilo efectua-se de acordo com os métodos habituais que não alteram o resto da molécula, nomeadamente trabalha-se por acção de um hidreto (hidreto de alumínio e de lítio ou hidreto de diisobutil-alumínio, por exemplo) no seio de um solvente, tal como um éter (tetra-hidrofurano, por exemplo) a uma temperatura compreendida entre 20 e 60°C. A transformação do derivado de quinolilpropil-piperidina na qual R'2 é hidroxietilo num derivado de p-toluenossulfoniloxietilo efectua-se, nomeadamente, de acordo com o método descrito por L. F. Fieser e M. Fieser, Reagents for Organic Synthesis, vol 1, 1179 (1967), a partir de cloreto de p-toluenossulfonilo na presença de uma base, tal como amina terciária (por exemplo, a trietil-amina) ou aromático (por exemplo, a piridina), no seio de um solvente halogenado (diclorometano, por exemplo) ou sem solvente, a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C. 18 ΡΕ1370550 A transformação do derivado de p-toluenossulfo-niloxietilo em derivado vinilico efectua-se por reacção de eliminação, nomeadamente de acordo com o método descrito por A. Sharma et coll., Org. Prep. Proced. Int., 25(3), 330-333 (1993), na presença de uma base, como por exemplo, o t-butilato de potássio no seio de um solvente, tal como o sulfóxido de dimetilo, por exemplo, a uma temperatura compreendida entre 20 e 100°C. A transformação do derivado vinilico num derivado para o qual R'2 é carboxi, efectua-se através dos métodos de oxidação descritos na literatura, nomeadamente através do meta-periodato de sódio na presença de tricloreto de ruténio, numa mistura de solventes, como por exemplo, a mistura água/acetonitrilo, a uma temperatura compreendida entre 20 e 60°C. O derivado de quinolilpropilpiperidina de fórmula geral (II), na qual R'i é um radical hidroxi pode ser preparado por oxidação em meio básico do derivado correspondente para o qual R'i é um átomo de hidrogénio. A oxidação efectua-se por acção de oxigénio, preferencialmente no seio de um solvente inerte, tal como o sulfóxido de dimetilo na presença de terc-butanol e de uma base, tal como o terc-butilato de potássio ou de sódio, a uma temperatura compreendida entre 0 e 100°C.
Os derivados da quinoleina de fórmula geral (VII) para os quais Hal é um átomo de iodo, podem ser preparados 19 ΡΕ1370550 por analogia com os trabalhos de E. Arzel et al., Tetrahedron, 55, 12149-12156 (1999) a partir de 3-fluoro-6-metoxiquinoleína, por acção sucessiva de uma base e depois de iodo. Utiliza-se, por exemplo, o diisopropilamideto de litio no seio de um solvente, tal como um éter (tetra-hidrofurano) a uma temperatura compreendida entre -80 a 20°C. A 3-fluoro-6-metoxiquinoleina pode ser obtida por pirólise do 3-tetrafluoroborato ou o 3-hexafluorofosfato de diazónio de 6-metoxiquinoleína de acordo com a reacção de Balz-Schieman, Org. Synth., Coll 5, 133 (1973), a uma temperatura compreendida entre 100 e 240°C. O 3-tetrafluoroborato de diazónio de β-metoxiquinoleína ou o 3-hexafluorofosfato de diazónio de 6-metoxiquinoleína, podem ser obtidos a partir da 3-amino-6-metoxiquinoleína por acção de um nitrito alcalino (nitrito de sódio, por exemplo) em meio ácido (ácido tetrafluorobórico ou ácido hexaf luorofosfórico) no seio de um solvente, tal como a água, a uma temperatura compreendida entre -10 e +20°C, por analogia com os trabalhos de A. Roe et al., J. Am. Chem. Soc., 71, 1785-86 (1949) ou por acção de um nitrito de alquilo (como, por exemplo, um nitrito de isoamilo) e de um complexo de trifluroborato de éter dietílico no seio de um solvente, tal como um éter (tetra-hidrofurano, por exemplo) a uma temperatura compreendia entre -20 e +10°C. A 3-amino-6-metoxiquinoleína é preparada como descrito por N. Heindel, J. Med. Chem., 1_3, 760 (1970). O derivado de quinoleína de fórmula geral (VII) para o qual Hal é um átomo de bromo, podem ser igualmente preparados por analogia com este método. 20 ΡΕ1370550
Os intermediários dos derivados de quinolil-propilpiperidina para os quais R4 representa alcenil-CH2-, alcinil-CH2-, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, podem ser obtidos por analogia com a preparação de intermediários para os quais R4 é alquilo, por acção do derivado halo-genado correspondente ao derivado de quinoleina hidroxilada na posição 6.
Entende-se que os derivados de fórmula geral (I), (II), (III), (IV) ou os seus intermediários de partida podem existir sob a forma cis ou trans ao nível dos substituintes na posição 3- e 4- da piperidina. Os derivados de configuração trans podem ser obtidos a partir dos derivados de configuração cis de acordo com, ou por analogia com, o método descrito no pedido de patente internacional WO 99/37635.
Os derivados de quinolilpropilpiperidina de fórmula geral (I) podem ser purificados no caso presente através de métodos físicos, tais como a cristalização ou a cromatografia.
Por outro lado, entende-se que quando Ri é outro que não o átomo de hidrogénio, existem formas diaste-reoisoméricas e as formas diastereoisoméricas e as suas misturas entram também no domínio do presente invento. Estas últimas pode ser, nomeadamente, separadas por cromatografia sobre sílica ou através de Cromatografia 21 ΡΕ1370550 Líquida de Alta Eficiência (HPLC). Da mesma maneira, os derivados cis e trans podem ser separados por cromatografia sobre sílica ou através de Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (HPLC).
Os derivados de quinolilpropilpiperidina de fórmula geral (I) podem ser transformados em sais de adição com ácidos, através de métodos conhecidos. Entende-se que estes sais estão também no domínio do presente invento.
Como exemplos de sais de adição com ácidos farma-ceuticamente aceitáveis, podem ser citados os sais formados com ácidos minerais (cloridratos, bromidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos) ou com os ácidos orgânicos (succinatos, fumaratos, tartaratos, acetatos, propionatos, maleatos, citratos, metanossulfonatos, etanossulfonatos, fenilsulfo-natos, p-toluenossulfonatos, isetionatos, naftilsulfonatos ou canforsulfonatos, ou com derivados de substituição destes compostos).
Certos destes derivados de quinolilpropilpiperidina de fórmula geral (I) tendo um radical carboxi podem ser transformados no estado de sais metálicos ou em sais de adição com as bases azotadas de acordo com métodos conhecidos. Estes sais estão igualmente no domínio do presente invento. Os sais podem ser obtidos por acção de uma base metálica (por exemplo, alcalina ou alcalino-terrosa) , de amoníaco ou de uma amina, num produto de acordo com o invento, no seio de um solvente aporpriado, 22 ΡΕ1370550 tal como um álcool, um éter ou água, ou por reacçâo de permuta com um sal de um ácido orgânico. O sal formado precipita após concentração eventual da solução, este é separado por filtração, decantação ou liofilização. Como exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser citados os sais com metais alcalinos (sódio, potássio, litio) ou com metais alcalino-terrosos (magnésio, cálcio), o sal de amónio, os sais de bases azotadas (etanolamina, dietanolamina, trimetilamina, trietilamina, metilamina, propilamina, diisopropilamina, N,N-dimetiletanolamina, nezilamina, diciclo-hexilamina, N-benzil-p-fenetilamina, N, N'-dibenziletilenodiamina, difenilenodiamina, benzidril-amina, quinina, colia, arginina, lisina, leucina, dibenzil-amina).
Os derivados de quinolilpropilpiperidina de acordo com o invento são agentes antibacterianos particularmente interessantes.
In vitro, em germes gram positivos os derivados de quinolilpropilpiperidina de acordo com o invento mostraram-se activos com concentrações compreendidas entre 0,03 e 4 pg/ml em relação ao Staphylococcus aureus AS5155 resistente à meticilina, igualmente com concentrações compreendidas entre 0,06 e 8 pg/ml em relação ao Streptococcus penumoniae 6254-01 e com contrações compreendias entre 0,06 e 64 pg/ml em relação ao Enterococcus faecium H983401 e em relação aos germes gram negativos, mostraram-se activos com concentrações compreendias entre 0,12 e 32 pg/ml em relação 23 ΡΕ1370550 ao Moraxella catharrhalis IPA152; in vivo, mostraram-se activos em relação a infecções experimentais no rato de Staphylococcus aureus IP8203 com doses compreendidas entre 12 e 150 mg/kg por via subcutânea e para certos de entre estes para doses compreendidas entre 26 e 150 mg/kg por via oral.
Finalmente, os produtos de acordo com o invento são particularmente interessantes devido à sua fraca toxicidade. Nenhum dos produtos manifestou toxicidade com a dose de 100 mg/kg por via subcutânea no rato (2 administrações) .
De entre os produtos do invento, podem ser citados particularmente os derivados de quinolilpropil- quinoleína descritos a seguir: - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(2-feniltioetil)piperidino-3-carboxílico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3-fluorofeniltio)etil]-piperidino-3-carboxílico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio) -etil]piperidino-3-carboxilico 24 ΡΕ1370550 - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6- metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3,5-difluorofeniltio) -etil]piperidino-3-carboxilico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6- metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2,3,5-trifluorofeniltio) etil]piperidino-3-carboxilico - Ácido (3RS,4RS) OU (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6- metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(n-propiltio)propil]-piperidino-3-carboxílico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6- metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(n-butiltio)etil]piperi-dino-3-carboxílico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6- metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2- (ciclopropiltio)etil]piperidino-3-carboxilico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR, 4RS)-4-[3-(3-fluoro-6- metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclobutiltio)etil]pipe-ridino-3-carboxílico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6- metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclopentiltio)etil]pi-peridino-3-carboxílico 25 ΡΕ1370550 - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclo-hexiltio)etil]-piperidino-3-carboxílico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]pi-peridino-3-carboxílico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2 - (5-fluorotien-2-il)tioetil] piperidino-3-carboxílico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-3-il)tioetil]pi-peridino-3-carboxílico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-l-[2-(l,3-tiazol-2-il)tioetil]-piperidino-3-carboxílico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(piridin-2-il)tioetil]-piperidino-3-carboxilico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR, 4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3-fluoropiridin-2-il)tioetil] piperidino-3-carboxilico 26 ΡΕ1370550 - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R, S)-hidro-xi-3-(3 — fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(2-feniltio-etil)piperidino-3-carboxílico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidro-xi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1- [2 - (3-fluorofeniltio)etil]piperidino-3-carboxilico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidro-xi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]—1— [2— (2,5 — difluorofeniltio)etil]piperidino-3-carboxílico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidro-xi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]—1—[2—(3,5— difluorofeniltio)etil]piperidino-3-carboxilico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidro-xi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]—1—[2— (2,3,5 — trifluorofeniltio)etil]piperidino-3-carboxilico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidro-xi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]—1—[3—(n— propiltio)etil]piperidino-3-carboxilico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR, 4RS)-4-[3-(R,S)-hidro-xi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]—1—[3—(n— butiltio)etil]piperidino-3-carboxílico 27 ΡΕ1370550 - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R, S)-hidro-xi-3-(3 — fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-l-[2-(ciclo-propiltio)etil]piperidino-3-carboxílico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR, 4RS)-4-[3-(R,S)-hidro-xi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-l-[2-(ciclo-butiltio)etil]piperidino-3-carboxilico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidro-xi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-l-[2-(ciclo-pentiltio)etil]piperidino-3-carboxílico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR, 4RS)-4-[3-(R,S)-hidro-xi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-l-[2-(ciclo-hexiltio)etil]piperidino-3-carboxílico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidro-xi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]—1— [2— (5 — fluorotien-2-il)tioetil]piperidino-3-carboxilico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidro-xi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-l-[2-(tien-3-il)tioetil]piperidino-3-carboxilico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidro-xi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]—1— [2— (3 — fluoropiridin-2-il)tioetil]piperidino-3-carboxilico 28 ΡΕ1370550 - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR, 4RS)-4-[3-(R,S)-hidro-xi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(piridin- 2- il)tioetil]piperidino-3-carboxílico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-fluoro- 3- (3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2- (2,5-difluorofeniltio)tio]etil]piperidino-3-carboxilico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-fluoro-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3,5- difluorofeniltio)tio]etil]piperidino-3-carboxílico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-fluoro- 3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclo-pentiltio)tio]etil]piperidino-3-carboxilico -Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-fluoro-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-l-[2-(tien-2-il)tioetil]piperidino-3-carboxílico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R, S)-fluoro-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-l-[2-(l,3-tiazol- 2- il)tioetil]piperidino-3-carboxilico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-fluoro- 3- (3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(piridin-2-il) tioetil]piperidino-3-carboxilico 29 ΡΕ1370550 - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(2-feniltio-etil)piperidino-3-carboxílico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3-fluoro-feniltio)etil]piperidino-3-carboxilico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]—1— [2— (2,5 — difluorofeniltio)etil]piperidino-3-carboxílico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3,5-difluorofeniltio)etil]piperidino-3-carboxílico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2- (2,3,5-trifluorofeniltio)etil]piperidino-3-carboxilico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR, 4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3- (n-propiltio)propil]piperidino-3-carboxílico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(n-butil-tio)etil]piperidino-3-carboxilico 30 ΡΕ1370550 - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclopro- piltio)etil]piperidino-3-carboxílico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2 - (ciclobu-tiltio)etil]piperidino-3-carboxilico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclopen-tiltio)etil]piperidino-3-carboxilico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR, 4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclo-hexiltio)etil]piperidino-3-carboxílico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-2- il) tioetil]piperidino-3-carboxilico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(5-fluoro-tien-2-il)tioetil]piperidino-3-carboxilico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-l-[2-(tien-3- il)tioetil]piperidino-3-carboxílico 31 ΡΕ1370550 - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(1,3-tiazol- 2- il)tioetil]piperidino-3-carboxílico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino- 3- (3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(piridin-2-il)tioetil]piperidino-3-carboxilico - Ácido (3RS,4RS) OU (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(piridin-3-il)tioetil]piperidino-3-carboxilico - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6- metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(2-feniltioetil)piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3-fluorofeniltio) etil] -piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2, 5-difluorofeniltio)-etil]piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3, 5-difluorofeniltio)-etil]piperidino-3-acético 32 ΡΕ1370550 - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2,3,5-trifluorofenil-tio)etil]piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(n-propiltio)propil]-piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(n-butiltio)etil]pipe-ridino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclopropiltio)etil]-piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclobutiltio)etil]-piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclopentiltio)etil]-piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6- metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2 - (ciclo-hexiltio)etil]pi-peridino-3-acético 33 ΡΕ1370550 - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(5-fluorotien-2-il)tio-etil]piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-3-il)tioetil]pi-peridino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6- metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(1,3-tiazol-2-il)tioetil]-piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(piridin-2-il)tioetil]-piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3-fluoropiridin-2-il) tioetil] piperidino-3-acético - Ácido (3RS, 4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidro-xi-3-(3 — fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(2-fenil-tioetil)piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidro-xi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2- (3-fluorofeniltio)etil]piperidino-3-acético 34 ΡΕ1370550 - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR, 4RS)-4-[3-(R,S)-hidro-xi-3-(3 — fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]—1— [2— (3,5 — difluorofeniltio)etil]piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidro-xi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-l-[2-(2,3,5-trifluorofeniltio)etil]piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidro-xi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(n-propiltio)propil]piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidro-xi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]—1—[2— (n— butiltio)etil]piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidro-xi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-l-[2-(ciclo-propiltio)etil]piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR, 4RS)-4-[3-(R,S)-hidro-xi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]—1— [ 2 — (ciclobutiltio)etil]piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidro-xi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-l-[2-(ciclo-hexiltio)etil]piperidino-3-acético 35 ΡΕ1370550 - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R, S)-hidro-xi-3-(3 — fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]—1— [2— (5 — fluorotien-2-il)tioetil]piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidro-xi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-l-[2-(tien-2-il)tioetil]piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidro-xi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]—1— [2— (1,3 — tiazol-2-il)tioetil]piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-hidro-xi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(piridin- 2- il)tioetil]piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR, 4RS)-4-[3-(R,S)-hidro-xi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-l-[3-(tien-3-il)-prop-2-inil]piperidino-3-acético -Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-fluoro- 3- (3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]—1—[2—(2,5 — difluorofeniltio)etil]piperidino-3-acético -Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-fluoro-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]—1—[2— (3,5 — difluorofeniltio)etil]piperidino-3-acético 36 ΡΕ1370550 - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-fluoro-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclopentiltio)etil]piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-fluoro-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclo-hexiltio)etil]piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-fluoro-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-2- il)tioetil]piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-fluoro-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(1,3-tiazol- 2- il)tioetil]piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-fluoro- 3- (3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(piridin-2-il)tioetil]piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(2-feniltio-etil)piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2 - (3-fluoro-feniltio)etil]piperidino-3-acético 37 ΡΕ1370550 - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil] -1-[2-(3, 5- difluorofeniltio)etil]piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-l-[2-(2,3,5-trifluorofeniltio)etil]piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3- (n-propil-tio)propil]piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(n-butil-tio)etil]piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclopro-piltio)etil]piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2 - (ciclobutil-tio) etil]piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclopen- tiltio)etil]piperidino-3-acético 38 ΡΕ1370550 - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-l-[2-(ciclo-hexiltio)etil]piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(5—fluoro-tien-2-il)tioetil]piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R, S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-l-[2-(tien-3- il)tioetil]piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-l-[2-(l,3-tiazol- 2- il)tioetil]piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR, 4RS)-4-[3-(R,S)-amino- 3- (3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(piridin-2-il)tioetil]piperidino-3-acético - Ácido (3RS,4RS) ou (3SR,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)tioetil]piperidino-3-acético assim como os seus sais.
Os exemplos seguintes ilustram o presente inven- ΡΕ1370550 39
Exemplo 1
Dicloridrato do ácido (3RS,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]piperi-dino-3-acético
Uma solução de 480 mg de (3RS,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-2-il)tio-etil]piperidino-3-acetato de metilo, 5 cm3 de dioxano e 2,25 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, é aquecida, sob agitação, a uma temperatura próxima de 60°C, durante 1 hora e 30 minutos. Após concentração da mistura reaccional sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 4 0°C, o residuo obtido é retomado em 50 cm3 de água e 20 cm3 de éter. A fase aquosa é decantada e depois lavada 2 vezes com 10 cm3 de éter. Esta é em seguida acidificada por adição de 2,25 cm3 de ácido clorídrico IN. O precipitado formado é dissolvido por adição de 75 cm3 de diclorometano. A fase orgânica é decantada, seca com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de de 40°C. O produto obtido é então agitado em 30 cm3 de acetona. Deita-se nesta solução 4 cm3 de ácido clorídrico 4N em dioxano. Concentra-se a mistura reaccional sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C e depois junta-se 15 cm3 de acetona. Renova-se esta operação 5 vezes, até à obtenção de um sólido amarelo que se enxuga e depois se seca no dissecador sob pressão reduzida (10 Pa), a uma temperatura de cerca de 45°C. 40 ΡΕ1370550
Obtém-se 395 mg de dicloridrato do ácido ácido (3RS,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2 - (tien-2-il)tioetil]piperidino-3-acético, sob a forma de um sólido de cor branca leve.
Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6 a uma temperatura de 393k, δ em ppm): de 1,40 a 1,90 (mt: 7H); 2,29 (dd, J = 16 e 5,5 Hz: 1H) ; 2,46 (mf: 1H) ; de 2,65 a 3,45 (mt: 5H) ; 3,09 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H); 3,23 (s largo: 4H); 3,99 (s: 3H); 7,09 (dd, J = 5,5 e 3,5 Hz: 1H); 7,27 (dd, J = 3,5 e 1,5
Hz: 1H); 7,38 (d, J = 3 Hz: 1H) ; 7,40 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1H) ; 7,62 (dd, J = 5,5 e 1,5 Hz: 1H) ; 7,98 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,64 (s largo: 1H). (3RS,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]piperidino-3-acetato de metilo
Uma suspensão composta por 0,95 g de (3RS,4RS) e (3SR, 4RSD)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidino-3-acetato de metilo, 0,7 g de carbonato de potássio, 0,68 g de 2-(2-bromoetiltio) tiofeno em 40 cm3 de dimetilformamida é agitada, durante 16 horas, a uma temperatura próxima de 60°C, sob atmosfera inerte. Após arrefecimento a cerca de 20°C, a mistura reaccional é deitada em 200 cm3 de água e 200 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica é decantada e depois lavada com 5 vezes 100 cm3 de 41 ΡΕ1370550 água e depois 100 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, filtrada, depois concentrada sob pressão reduzida (5 kPa) a uma temperatura próxima de 40°C. O resíduo da evaporação obtido é purificado por cromatografia, sob uma pressão de azoto de 50 kPa, numa coluna de sílica gel (granulometria 20-45 μ; diâmetro 2 cm; altura 40 cm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (68/32 em volume) e recolhendo fracções de 15 cm3. Concentram-se as fracções 15 a 21. Obtém-se 480 mg de (3RS,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquino-lin-4-il)propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]piperidino-3-acetato de metilo, sob a forma de um óleo de cor laranja.
Espectro de R.M.N. (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm) : de 1,15 a 1,70 (mt: 7H); de 1,90 a 2,05 (mt: 2H); 2,08 (mf, 1H) ; 2,17 (dd largo, J = 16 e 4 Hz: 1H); de 2,35 a 2,80 (mt: 5H); 2,90 (mt: 2H); 3,07 (t largo, J = 7,5 Hz: 2H); 3,57 (s: 3H); 3,97 (s: 3H); 7,06 (dd, J = 5,5 e 4 Hz: 1H); 7,17 (dd, J = 4 e 1,5 Hz: 1H); 7,38 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,40 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1H) ; 7,62 (dd, J = 5,5 e 1,5 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,70 (s largo: 1H). (3RS,4RS) e (3SR, 4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiqui-nolin-4-il)propil]-piperidino-3-acetato de metilo
Num autoclave, introduz-se 2,65 g de (4RS)-1-benziloxicarbonil-4-[3-(3—fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)pro- 42 ΡΕ1370550 pil]-piperidina-3-ilidenoacetato de metilo, isómero Z, 45 cm3 de etanol absoluto e 265 mg de paládio sobre carbono a 10%. A mistura reaccional é agitada sob uma atmosfera de 5 bar de hidrogénio, a 22°C, durante 24 horas, e depois filtrada em supercel, enxaguada com 5 vezes 20 cm3 de etanol absoluto. Os filtrados reunidos são concentrados sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. Obtém-se 1,85 g de (3RS,4RS) e (3SR, 4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidino-3-acetato de metilo, sob a forma de um óleo incolor.
Espectro de R.M.N. 3H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm) : de 1,10 a 1,80 (mt: 7H); de 1,90 a 2,30 (mt: 2H); de 2,35 a 2,60 (mt: 3H); de 2,65 a 2,95 (mt: 2H); 3,06 (mt: 2H); 3,55 e 3,56 (2s: 3H na totalidade); 3,95 e 3,96 (2s: 3H na totalidade); de 7,30 a 7,45 (mt: 2H); 7,96 (d, J = 9
Hz: 1H); 8,70 (s largo: 1H). (4RS)-l-benziloxicarbonil-4-[3-(3-fluoro-6-meto-xiquinolin-4-il)propil]-piperidina-3-ilidenoacetato de metilo, isómero Z.
Uma solução de 5,8 g de (4RS)-4-alil-l-benziloxi-carbonilpiperidin-3-ilidenoacetato de metilo (isómero Z) em 15 cm3 de tetra-hidrofurano é adicionada lentamente, a uma temperatura próxima de 0°C, sob agitação e sob atmosfera inerte, a 45 cm3 de uma solução 0,5 M de 9-borabiciclo- 43 ΡΕ1370550 [3.3.1]nonano em tetra-hidrofurano. A mistura é em seguida levada até uma temperatura próxima de 20°C, enquanto a agitação é continuada durante mais 4 horas. 5,5 g de 4-iodo-3-fluoro-6-metoxiquinoleína em solução em 100 cm3 de tetra-hidrofurano é adicionada, e depois 11,2 g de fosfato de potássio tribásico e no fim 386 mg de difenilfos-finoferroceno de cloreto de paládio. A mistura reaccional é aquecida durante 2 horas sob refluxo e depois agitada 48 horas à temperatura ambiente. A suspensão obtida é filtrada. 0 filtrado é concentrado e depois retomado em 200 cm3 de acetato de etilo. A solução obtida é lavada com 2 vezes 200 cm3 de água e depois com 2 vezes 200 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. Obtém-se 15 g de um óleo que se purifica por cromatografia, sob uma pressão de azoto de 50 kPa, numa coluna de silica gel (granulometria 20-45 μ; diâmetro 6 cm; altura 38 cm) , eluindo com uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (85/15 em volumes, com um gradiente até 70/30 em volumes) e recolhendo fracções de 200 cm3, recolhem-se e depois concentram-se as fracções 31 a 34. Obtém-se 4,7 g de (4RS)—l-benziloxicarbonil-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidino-3-acetato de meti-lo (isómero Z), sob a forma de um óleo incolor.
Espectro de infravermelhos (CC14) : 3091; 3068; 3034; 1705; 1655; 1622; 1507; 1468; 1434; 1361; 1263; 1231; 1207; 1173; 1141; 1034; 909; 832 e 696 cm'1 44 ΡΕ1370550
(4RS)-4-alil-l-benziloxicarbonilpiperidin-3-ilidenoacetato de metilo, isómero Z
Uma solução contendo 16,3 g de (4RS)-4-alil-l-benziloxicarbonilpiperidin-3-ona em 200 cm3 de tolueno é agitada sob refluxo com (trifenilfosforanilideno) acetato de metilo, sob atmosfera inerte, durante 16 horas. Após arrefecimento a cerca de 20°C, a mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C, o resíduo obtido é solubilizado em 50 cm3 de diclorometano a quente, é purificado por cromatografia, sob uma pressão de azoto de 50 kPa, numa coluna de sílica gel (granulometria 20-45 μ; diâmetro 10 cm; altura 45 cm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (80/20 em volumes) e recolhendo fracções de 250 cm3. As fracções 13 a 15 são reunidas e depois concentradas como acima. Obtém-se 5,8 g de (4RS)—4-alil-l-benziloxicarbonil-peridin-3-ilideno, sob a forma de um óleo incolor.
Espectro de infravermelhos (CCI4) : 3068; 3034; 2949; 2853; 1722; 1705; 1655; 1643; 1434; 1260; 1200; 1174; 1144; 993; 918 e 696 cm-1 A (4RS)-4-alil-l-benziloxicarbonilpiperidin-3-ona pode ser preparada segundo Takeushi Y et coll. descrito em Synthesis 1999, 10, 1814. 45 ΡΕ1370550
Exemplo 2
Dicloridrato do ácido (3RS, 4RS)-4-[3 (R, S) -hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-l-[2-(tien-2-iltio)etil]piperidino-3-acético
Uma solução de 70 mg de (3RS,4RS)-4-[3-(R, S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]piperidino-3-acetato de metilo, 1 cm3 de dioxano e 0,3 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, é aquecida sob agitação a uma temperatura próxima de 60°C durante 1 hora.
Após concentração da mistura reaccional sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de
40°C, o resíduo obtido é retomado em 25 cm3 de água e 10 cm3 de diclorometano. A fase aquosa é decantada e depois acificada por adição de 0,3 cm3 de ácido clorídrico IN. O q precipitado formado é dissolvido por adição de 25 cm de diclorometano. A fase orgânica é lavada com 10 cm de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. O resíduo obtido é então dissolvido a quente em 2 cm3 de acetona. A esta solução obtida, junta-se 0,07 cm3 de ácido clorídrico 4N em dioxano. Concentra-se a mistura resultante sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. Obtém-se 72 mg do dicloridrato do ácido (3RS,4RS)-4-[3(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4- 46 ΡΕ1370550 il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]piperidino-3-acético, sob a forma de um pó de cor branca.
Espectro de R.M.N. 3Η (400 MHz, (CD3)2SO d6, com algumas gotas de CD3COOD d4 a uma temperatura de 373K, δ em ppm): de 1,20 a 2,00 (mt: 7H); de 2,00 a 2,60 (mt: 5H); de 2,75 a 3,20 (mt: 6H); 3,94 (s: 3H); 4,89 (t gt, J = 7 Hz: 1H) ; 7,07 (mt: 1H) ; 7,24 (mt: 1H) ; 7,37 (dd, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); 7,60 (d largo, J = 5 Hz: 1H); de 7,90 a 8,00 (mt: 2H); 8,62 (s largo: 1H). 3(RS,4RS)-4-[3(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]pi-peridino-3-acetato de metilo
Uma solução composta de 0,92 g de dicloridrato de (3RS,4RS) e (3SR,4RS)-4-[3(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-meto-xiguinolin-4-il)propil]-piperidino-3-acetato de metilo, 0,85 cm3 de trietilamina, 535 mg de 2-(2-bromoetiltio)tio-feno em 30 cm3 de dimetilformamoda anidra é agitada, durante 4 horas e 30 minutos, a uma temperatura próxima de 60°C, sob atmosfera inerte. Junta-se então 0,3 cm3 de trietilamina e aquece-se ainda a 60°C, sob atmosfera inerte, durante 15 horas. Após arrefecimento a cerca de 20°C, a mistura reaccional é deitada em 100 cm3 de água e 100 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica é decantada, lavada 4 vezes com 15 cm3 de água e depois 2 vezes com 15 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, filtrada, concentrada sob 47 ΡΕ1370550 pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. O residuo obtido é purificado por cromatografia, sob uma pressão de azoto de 50 kPa, numa coluna de sílica gel (granulometria 20-45 μ; diâmetro 1 cm; altura 40 cm) , eluindo com uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (50/50 em volumes) e recolhendo fracções de 20 cm3. Concentram-se as fracções 13 a 15. Obtém-se 70 mg de 3(RS,4RS)-4-[3(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]piperidino-3-acetato de metilo sob a forma de um óleo de cor amarela.
Espectro de infravermelhos (CCI4) : 3617; 2934; 2799; 26-764; 1737; 1623; 1508; 1467; 1231; 1033; 1011; 834 e 698 cm"1
Dicloridrato de 3(RS,4RS) e (3SR, 4RS)-4-[3 (R, S) -hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]piperidino-3-acetato de metilo.
Uma solução de 940 mg de ácido (3RS,4RS) e (3SR, 4RS)-4-[3(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(terc-butiloxicarbonil)piperidino-3-acético em o 20 cm de metanol é arrefecida a uma temperatura próxima de -25°C, sob agitação e sob atmosfera inerte. A esta solução é adicionado, em 5 minutos, 0,43 cm3 de cloreto de tionilo. A mistura é levada até uma temperatura próxima de 20°C, enquanto a agitação continua durante 1 hora e 30 minutos. Concentra-se a mistura reaccional sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C e junta-se 30 cm3 48 ΡΕ1370550 de metanol. Repete-se esta série de operações 3 vezes. Obtém-se 920 mg de dicloridrato de 3(RS,4RS) e (3SR, 4RS)-4-[3(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)pro-pil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]piperidino-3-acetato de metilo, sob a forma de um merengue amarelo.
Espectro de infravermelhos (KBr): 3249; 1949; 1503; 2020; 1731; 1622; 1604; 1555; 1497; 1457; 1420; 1308; 1242; 1200; 1175; 1080; 1014; 872, 832 e 795 cm'1 Ácido 3(RS,4RS) e (3SR, 4RS)-4-[3(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(terc-butiloxi-carbonil)-piperidino-3-acético
Uma solução de 1,16 g de 3(RS,4RS) e (3SR,4RS)-4-[3(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(terc-butoxicarbonil)-piperidino-3-acetato de metilo, 100 cm3 de sulfóxido de dimetilo anidro e 25 cm3 de terc-butanol anidro é agitado sob atmosfera inerte isenta de água, a 20°C. Purga-se esta solução incolor com oxigénio puro até saturação da mistura reaccional. Junta-se então uma solução contendo 685 mg de terc-butóxido de potássio em o 8 cm de terc-butanol anidro. O oxigénio é de novo introduzido por borbulhamento durante ainda 3 horas e 30 minutos, sob forte agitação. A solução amarela obtida é purgada com azoto e depois arrefecida a 0°C. Junta-se em seguida 0,5 cm3 de ácido acético puro em 20 cm3 de água e depois 200 cm3 de éter. A fase orgânica é decantada, lavada com 7 vezes 20 cm3 de água e com 3 vezes 20 cm3 de uma 49 ΡΕ1370550 solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida (5 kPa) , a uma temperatura próxima de 40°C. Obtém-se uma goma que se retoma em 20 cm3 de éter. Concentra-se de novo nas mesmas condições que anteriormente. Obtém-se 845 mg de ácido 3(RS,4RS) e (3SR,4RS)-4-[3(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1- (terc-butiloxicarbonil)-piperidino-3-acético, sob a forma de um merengue branco.
Espectro de infravermelhos (KBr): 2973; 2932; 2864; 1693; 1668; 1623; 1510; 1468; 1429; 1366; 1232; 1166; 1030 e 831 cm'1
Espectro de infravermelhos (CH2CI2) : 3600; 2982; 2939; 2867; 1710; 1682; 1623; 1509; 1468; 1429; 1367; 1231; 1162; 1030; 909; 896 e 834 cm'1 3(RS,4RS) e (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiqui-nolin-4-il)propil]-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidino-3-acetato de metilo
Uma solução de 1,85 g de 3(RS,4RS) e (3SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidino-3-acetato de metilo, 0,7 cm3 de trietilamina e 40 cm3 de diclorometano é arrefecida a uma temperatura próxima de 0°C, sob agitação e sob atmosfera de árgon. A esta solução incolor junta-se, em 20 minutos, uma solução de 1,16 g de dicarbonato de di-terc-butilo dissolvido em 40 cm3 de 50 ΡΕ1370550 diclorometano. A mistura é levada até uma temperatura próxima de 20°C, enquanto a agitação é continuada durante ainda mais 10 horas. Junta-se então à mistura reaccional 200 cm3 de água. A fase orgânica é decantada, lavada com 100 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40 °C. Obtém-se um óleo que se purifica por cromatografia, sob uma pressão de azoto de 50 kPa, numa coluna de sílica gel (granulometria 20-45 μ; diâmetro 2 cm; altura 20 cm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (70/30 em volumes) e recolhendo fracções de 40 cm3. As fracções 8 a 12 são reunidas e depois concentradas como anteriormente. Obtém-se 2,16 g de 3(RS,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidino-3-acetato de metilo sob a forma de um óleo incolor.
Espectro de infravermelhos (CC14) : 3006; 1740; 1695; 1622; 1507; 1468; 1428; 1366; 1231; 1166; 1034; 909 e 832 cm-1
Exemplo 3
Cloridrato de ácido 3(SR, 4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidino-3-acético
Uma solução de 195 mg de 3(SR,4RS)-4-[3-(3-fluo- 51 ΡΕ1370550 ro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio) etil] -piperidino-3-acetato de metilo, 2 cm3 de dioxano e 0,9 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN é aquecida, sob agitação, a uma temperatura próxima de 60°C, durante 1 hora. Após concentração da mistura reaccional sob pressão reduzida (5 kPa,) a uma temperatura próxima de 40°C, o residuo obtido é retomado em 20 cm3 de água e 10 cm3 de éter. A fase aquosa é decantada e depois acidificada por adição de 0,9 cm3 de ácido clorídrico IN. O precipitado formado é dissolvido em 20 cm3 de diclorometano. A fase orgânica é lavada 2 vezes com 10 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, filtrada, concentrada sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. O produto obtido é então agitado em 20 cm3 de acetona. Deita-se nesta solução uma solução de 2 cm3 de ácido clorídrico 4N em dioxano.
Concentra-se a mistura reaccional sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C e depois junta-se 5 cm3 de acetona. Repete-se esta operação 4 vezes. Obtém-se 155 mg de cloridrato de ácido 3(SR, 4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2 - (2-tieniltio)etil]-piperidino-3-acético, sob a forma de um sólido de cor leve.
Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm): de 1,15 a 2,10 (mt: 8H); 2,10 (dd, J = 15 e 7,5 Hz: 1H); 2,47 (dd, J = 15 e 4 Hz: 1H); de 2,70 a 2,95 (mt: 2H); 3,07 (t largo, J = 7Hz: 2H); 3,20 (mt: 4H); 3,44 (mt: 2H); 3,96 (s: 3H); 7,11 (dd, J = 5,5 e 4 Hz: 1H); 7,32 (dd, J = 4 e 1,5 Hz: 1H); 7,40 (mt: 1H) ; 7,41 (dd, J = 9 e 2,5 Hz: 52 ΡΕ1370550 1Η) ; 7,72 (dd, J = 5,5 e 1,5 Hz: 1H) ; 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,71 (s largo; 1H); de 9,95 a 10,05 (mf: 1H) . 3(SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidino-3-acetato de metilo
Uma suspensão de 0,95 g de (3RS,4RS) e 3(SR,4RS)-4-[3- (3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidino-3-acetato de metilo, 0,7 g de carbonato de potássio, 0,68 g de 2-(2-bromoetiltio)tiofeno em 40 cm3 de dimetilformamida é agitada, durante 16 horas, a uma temperatura próxima de 60°C, sob atmosfera inerte. Após arrefecimento, a cerca de 20°C, a mistura reaccional é adicionada a 200 cm3 de água e 200 cm3 de etilo. A fase orgânica é decantada e depois lavada 5 vezes com 100 cm3 de água e depois com 100 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, filtrada, concentrada sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. O resíduo de evaporação obtido é purificado por cromatografia, sob uma pressão de azoto de 50 kPa, numa coluna de sílica gel (granulometria 20-45 μ; diâmetro 2 cm; altura 40 cm) , eluindo com uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (68/32 em volumes) e recolhendo fracções de 15 cm3. Concentram-se as fracções 33 a 36. Obtém-se 195 mg de 3(SR,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-l-[2-(2-tienilo)etil]-piperi-dino-3-acetato de metilo sob a forma de um óleo de cor laranj a. 53 ΡΕ1370550
Espectro de R.M.N. XH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm): de 1,0 a 1,80 (mt: 9H); 1,89 (t muito largo, J = 10,5 Hz: 1H) ; 2,07 (dd, J = 15 e 7,5 Hz: 1H) ; de 2,35 a 2,55 (mt: 3H); de 2,65 a 2,80 (mt: 2H); 2,90 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,05 (t largo, J = 6,5 Hz: 2H); 3,56 (s: 3H); 3,95 (s: 3H); 7,04 (dd, J = 5 e 3,m5 Hz: 1H); 7,17 (dd, J = 3,5 a 1,5 Hz: 1H) ; 7,37 (mt: 1H) ; 7,40 (dd, J = 9 e 2,5 Hz: 1H) ; 7,60 (dd, J = 5 e 1,5 Hz: 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 8,69 (s largo: 1H).
Exemplo 4 Ácido 3(RS,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-pipe-ridino-3-acético
Uma mistura de 0,355 g de 3(RS,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]—1—[2— (2 — tieniltio)etil]-piperidino-3-acetato de metilo em 1,66 cm3 de uma solução aquosa de soda IN e 5 cm3 de dioxano, é levada até uma temperatura próxima de 60°C, sob agitação, durante 2 horas. Após arrefecimento a cerca de 20°C, a mistura reaccional é concentrada a seco sob pressão reduzida (2 kPa), a uma temperatura próxima de 50°C. O resíduo de evaporação obtido é retomado em 30 cm3 de éter etílico, a fase aquosa é decantada e neutralisada por 1,66 cm3 de uma solução aquosa de ácido clorídrico IN e é em seguida extractado com 2 vezes 100 cm3 de acetato de 54 ΡΕ1370550 eteilo. A fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada a seco de acordo com as mesmas condições precedentes. Obtém-se 0,238 g de ácido 3(RS,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidino-3-acético, sob a forma de um sólido branco.
Espectro de R.M.N. 3H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm) : de 0,95 a 2,80 (mts: 16H) ; 2,87 (mt: 2H) ; 3,93 (s: 3H); 4,65 (t largo, J = 7 Hz: 1); 7,04 (dd largo, J = 5,5 e 3,5 Hz: 1H); 7,16 (d largo, J = 3,5 Hz: 1H); 7,37 (t muito largo, J = 9,5 Hz: 1H) ; 7,60 (d largo, J = 5,5 Hz: 1H) ; 7,85 (mt: 1H); 7,94 (d, J = 9,5 Hz: 1H); 8,66 (mt: 1H). (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidino-3-acetato de metilo A uma mistura de 0,98 g de 3(RS,4RS)-4-[3-hidro-xiamino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]—1—[2— (2— tieniltio)etil]-piperidino-3-acetato de metilo em 50 cm3 de metanol, arrefecido até próximo de -5°C, sob agitação e atmosfera inerte, junta-se em várias vezes 0,695 g de boro-hidreto de sódio. A reacção é muito exotérmica e a cerca de 0°C, junta-se numa única vez 0,365 g de trióxido de molibdénio. A mistura reaccional é agitada a cerca de 20°C, durante 20 horas e depois é arrefecida até cerca de -6°C e junta-se de novo 0,695 g de boro-hidreto de sódio e 0,365 g de trióxido de molibdénio. A massa reaccional é agitada, 55 ΡΕ1370550 durante 5 horas, a cerca de 20°C e depois é filtrada em celite e o insolúvel é lavado 2 vezes com 50 cm3 de metanol. O filtrado é concentrado a seco sob pressão reduzida (2 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. O residuo de evaporação é purificado por cromatografia sob pressão de árgon de 50 kPa, numa coluna de silica gel (granulometria 40-60 μ; diâmetro 3 cm; altura 25 cm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (50/50 em volumes), acetato de etilo e depois dicloro-metano-acetato de etilo (90/10 em volumes) e recolhendo fracções de 50 cm3. As fracções 17 a 20 são reunidas e depois concentradas a seco segundo as condições descritas anteriormente. Obtém-se 0,355 g de 3(RS,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2- (2-tieniltio)etil]-piperidino-3-acetato de metilo sob a forma de um óleo incolor.
Espectro de infravermelhos (CCI4) : 2932; 2765; 1736; 1623; 1508; 1230; 1167; 1033; 833 e 699 cm-1 (3RS,4RS)-4-[3-hidroxiimino-3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidino-3-acetato de metilo A uma mistura de 0,99 g de (3RS,4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)-etil]-piperidino-3-acetato de metilo em 10 cm3 de piridina, sob agitação e atmosfera inerte, junta-se 0,363 g de cloridrato de hidroxilamina em várias vezes e o conjunto é 56 ΡΕ1370550 aquecido, até próximo de 60°C, durante 16 horas. Após arrefecimento, até próximo de 20°C, a massa reaccional é concentrada a seco sob pressão reduzida (8 kPa) a uma temperatura próxima de 55°C. O residuo de evaporação é retomado em 75 cm3 de acetato de etilo e 4 0 cm3 de água destilada. A fase orgânica é lavada 3 vezes com 40 cm3 de água destilada e 40 cm3 de uma solução saturada em cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, durante 30 minutos, filtrada e concentrada a seco sob pressão reduzida (2 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. Obtém-se 0,98 g de (3RS, 4RS)-4-[3-hidroxiimino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidino-3-acetato de metilo, sob a forma de uma goma amarela.
Espectro de massa: EI m/z = 528 [M-OH]+ m/z = 514 [M-OCH3]+ m/z = 416 [M-C5H5S2]+ pico de base m/z = 115 [C4H3S2] + DCI m/z = 546 MH+ (3RS,4RS)-4-[3-OXO-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidino-3-acetato de metilo A uma solução de 3,3 cm3 de dicloreto de oxalilo em 40 cm3 de diclorometano arrefecida a -70°C, sob agitação e atmosfera inerte, deita-se 4,7 cm3 de sulfóxido de dimetilo em 15 cm3 de diclorometano em 10 minutos. No final 57 ΡΕ1370550 dos 10 minutos, deita-se uma solução de 4 g de (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidino-3-acetato de metilo em 25 cm3 de diclorometano em 10 minutos. No final de 20 minutos a cerca de -70°C, junta-se, gota a gota, 21 cm3 de trietilamina em 20 cm3 de diclorometano em 15 minutos e a mistura reaccional é agitada durante 15 minutos a uma temperatura próxima de -70°C e depois 2 horas a uma temperatura próxima de 20°C. Deita-se sobre a massa reaccional 100 cm3 de água destilada, a fase orgânica é decantada, lavada com 100 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, com 2 vezes 75 cm3 de água e 75 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. O extracto orgânico é seco com sulfato de magnésio durante 30 minutos, filtrado e concentrado a seco sob pressão
reduzida (2 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sob pressão de árgon de 50 kPa, numa coluna de sílica gel (granu- lometria 40-60 μ; diâmetro 3 cm; altura 40 cm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (60/40 em volumes), e recolhendo fracções de 50 cm3. As fracções 11 a 16 são reunidas e depois concentradas a seco segundo as condições descritas anteriormente. Obtém-se 3,16 g de 3(RS,4RS)-4-[3-oxo-3-(fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)etil]-piperidino-3-acetato de metilo sob a forma de um óleo amarelo.
Espectro de infravermelhos (CC14) : 2930; 1738; 1699; 1621; 1505; 1231; 1198; 1154; 1028; 834; 699 cm'1. 58 ΡΕ1370550
Exemplo 5
Cloridrato do ácido (3RS, 4RS)-4-[3-(R, S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(2,5-difluoro-feniltio)etil]-piperidino-3-acético
Uma mistura de 0,2 g de (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(2,5-difluorofeniltio)etil]-piperidino-3-acetato de metilo em 3 cm3 de metanol, 3 cm3 de dioxano e 1,77 cm3 de uma solução aquosa de soda 10N é levada até uma temperatura próxima de 65°C sob agitação, durante 22 horas. Após arrefecimento a cerca de 20°C, a mistura reaccional é concentrada a seco sob pressão reduzida (2 kPa), a uma temperatura próxima de 50°C. O residuo de evaporação obtido é retomado em 10 cm3 de água destilada e acidificado com um volume suficiente de uma solução de ácido acético concentrado para se obter um pH próximo de 5-6. Extracta-se com 20 cm3 de acetato de etilo, a fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a seco de acordo com as condições descritas anteriormente. O óleo obtido é retomado em 10 cm3 de acetona e 10 cm3 de uma solução clorídrica de dioxano e depois concentrada a seco sob pressão reduzida (2 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. O resíduo é mais uma vez retomado em 10 cm3 de acetona e depois concentrado a seco sob pressão reduzida (2 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C e depois seco num dissecador, durante 18 horas. Obtém-se 0,181 g de cloridrato do ácido 3RS, 4RS)-4-[3-(R,S)- 59 ΡΕ1370550 hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(2,5-difluorofeniltio)etil]-piperidino-3-acético, sob a forma de um sólido laranja que funde a cerca de 124°C.
Espectro de R.M.N. ΧΗ (300 MHz, (CDshSO d6, δ em ppm) . Observa-se uma mistura de dois estereoisómeros em proporções aproximadas de 60/40. * de 1,00 a 3,85 (mts: 18H); 3,89 e 4,07 (2s largos: 3H na totalidade); 5,34 e 5,49 (2 mts: 1H na totalidade); de 7,05 a 7,55 (mts: 4H); de 7,90 a 8,20 (mt: 2H) ; 8,68 e 8,85 (2s largos: 1H na totalidade); de 9,65 a 10,70 (mfs: 2H na totalidade). (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(2,5-difluorofeniltio)etil]-piperidino-3-acetato de metilo
Uma mistura de 6,5 g de dicloridato de (3RS,4RS)-4-[3-(R, S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil] -piperidino-3-acetato de metilo, 3,9 g de 2— (2 — bromoetiltio)-1,4-difluorobenzeno dissolvido em 10 cm3 de dimetilformamida, 2,32 g de iodeto de potássio, 5,8 g de carbonato de potássio e 3,93 cm3 de trietilamina em 200 cm3 de acetonitrilo é aquecida, sob agitação e sob atmosfera inerte, durante 22 horas, a uma temperatura próxima de 70°C. Após arrefecimento a uma temperatura próxima de 20°C, a mistura reaccional é filtrada e o insolúvel é lavado com 2 vezes 30 cm3 de acetonitrilo. O filtrado é concentrado a 60 ΡΕ1370550 seco sob pressão reduzida (2 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. O resíduo de evaporação é retomado em 100 cm3 de água destilada e 150 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada 3 vezes com 100 cm3 de água destilada e 2 vezes com 100 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio e concentrada a seco de acordo com as condições previamente descritas. O óleo obtido é purificado por cromatografia sob pressão de árgon de 50 kPa, numa coluna de sílica gel (granulometria 40-60 pm; diâmetro 4 cm) , eluindo com uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (50/50 em volumes), e recolhendo fracções de 60 cm3. As fracções contendo o produto esperado são reunidas e depois concentra-se a seco sob pressão reduzida (2 kPa) , a uma temperatura próxima de 40°C. Obtém-se 1,7 g de 3(RS, 4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio) -etil]-piperidino-3-acetato de metilo sob a forma de um óleo viscoso laranja.
Espectro de R.M.N. 3H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm). Observa-se a mistura de dois estereoisómeros ne proporção 50/50. * de 0,90 a 2,60 (mt: 14H) ; de 2,60 a 2,80 (mt: 2H); 3,08 (t largo, J = 7 Hz: 2H); 3,47 e 3,55 (2s: 3H na totalidade); 3,89 (s: 3H) ; 5,33 (t muito largo, J = 7 Hz; 1H); 5,83 (s largo: 1H); 7,05 (mt: 1H); de 7,15 a 7,35 (mt: 2H) ; 7,38 (d mt, J = 9 Hz: 1H) ; de 7,90 a 8,00 (mt: 2H) ; 8,68 (s largo: 1H). 61 ΡΕ1370550
Exemplo 6
Cloridrato do ácido (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)etil]-piperidino-3-acético A uma mistura de 0,09 g de (3RS,4RS)-4-[3-(R, S)-amino-3-(3—fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]—1—[2—(2,5— difluorofeniltio)etil]-piperidino-3-acetato de metilo em 0,36 cm3 de uma solução aquosa de soda IN e 3 cm3 de dioxano, é lavada até uma temperatura próxima de 55°C, sob agitação e atmosfera inerte, durante 4 horas. Após arrefecimento, até cerca de 20°C, a mistura reaccional é concentrada a seco sob pressão reduzida (2 kPa), a uma temperatura próxima de 50°C. O resíduo de evaporação obtido é retomado em 5 cm3 de água destilada e é acidificado com uma solução aquosa de ácido clorídrico normal e é concentrado N. A fase aquosa é lavada com 8 cm3 de diclorometano e depois concentrada de acordo com as mesmas condições descritas previamente. Retoma-se o resíduo obtido em 10 cm3 de acetona e depois filtra-se sobre frita de vidro. Obtém-se 0,081 g de cloridrato do ácido (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)etil]-piperidino-3-acético, sob forma de um sólido branco.
Espectro de R.M.N. XH (400 MHz, (CD3)2SO d6 com junção de algumas gotas de CD3COOD d4, a uma temperatura de 383K, δ em ppm). Observa-se uma mistura de esteroisómeros. 62 ΡΕ1370550 * de 1,20 a 2,55 (mt: 12H) ; de 2,80 a 3,60 (mt: 6H); 4,03 (s: 3H); 5,16 (mt: 1H); 7,12 (mt: 1H); 7,25 (mt: 1H); 7,42 (mt: 1H); 7,49 (d largo, J = 9 Hz: 1H) ; 7,54 (mt: 1H); 8,06 (d, J = 9Hz: 1H); 8,76 (s largo: 1H). (3RS, 4RS)-4-[3-(R, S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)propil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)etil]-piperidino-3-acetato de metilo A uma mistura de 0,4 g de (3RS,4RS)-4-[3-hidro-xiamino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]—1—[2 — (2,5-difluorofeniltio)etil]-piperidino-3-acetato de metilo em 25 cm3 de metanol, arrefecido até próximo de -2°C, sob agitação e atmosfera inerte, junta-se em várias vezes 0,261 g de boro-hidreto de sódio. A massa reaccional é agitada, a uma temperatura próxima de 0°C, durante 20 minutos e depois junta-se 0,14 g de trióxido de molibdénio. A mistura reaccional é agitada, a cerca de 20°C, durante 24 horas e depois esta é arrefecida até cerca de -2°C e junta-se de novo 0,261 g de boro-hidreto de sódio e 0,14 g de trióxido de molibdénio. A mistura reaccional é agitada, durante 18 horas, a cerca de 20°C e depois é filtrada em celite. O filtrado é concentrado a seco sob pressão reduzida (2 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sob pressão de árgon de 50 kPa, numa coluna de sílica gel (granulometria 40-60 μιη; diâmetro 3 cm), eluindo com uma mistura sucessiva de ciclo-hexano-acetato de etilo (50/50 em volumes) e depois diclo- 63 ΡΕ1370550 rometano-metanol (90/10 em volumes) e recolhendo fracções de 10 cm3. As fracções 26 a 41 são reunidas e depois concentradas a seco de acordo com as condições descritas anteriormente. Obtém-se 0,202 g de (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)etil]-piperidino-3-acetato de metilo, sob forma de um óleo incolor.
Espectro de infravermelhos: (CCI4) 2938; 1736; 1623; 1507; 1484; 1230; 1189; 1168; 1033; 909 e 833 cm"1 (3RS,4RS)-4-[3-hidroxiimino-3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)propil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)etil]-piperidino-3-acetato de metilo A uma mistura de 1 g de (3RS,4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio) etil] -piperidino-3-acetato de metilo em 10 cm3 de piridina, sob agitação e atmosfera inerte, junta-se 0,347 g de cloridrato de hidroxilamina em várias vezes e o conjunto é agitado, a cerca de 20°C, durante 24 horas e depois 20 horas a cerca de 50°C e 1,25 horas a cerca de 62°C. Após arrefecimento, até cerca de 20°C, a massa reaccional é concentrada a seco sob pressão reduzida (1,5 kPa), a uma temperatura próxima de 50°C. O residuo de evaporação é retomado em 70 cm3 de acetato de etilo e 4 0 cm3 de água destilada. A fase orgânica é decantada, lavada 3 vezes com 40 cm3 de água destilada e 40 cm3 de uma solução saturada 64 ΡΕ1370550 de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a seco sob pressão reduzida (2 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. O resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sob pressão de árgon de 50 kPa, numa coluna de sílica gel (granulometria 40-60 pm; diâmetro 3 cm), eluindo com uma mistura sucessiva de ciclo-hexano-acetato de etilo (60/40 em volumes) e depois diclorometano-metanol (90/10 em volumes) e recolhendo fracções de 10 cm3. As fracções 1 a 21 são reunidas e depois concentradas a seco de acordo com as condições descritas anteriormente. Obtém-se 0,813 g de (3RS,4RS)-4-[3-hidroxiimino-3-(3—fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)etil]-piperidino-3-acetato de metilo, sob forma de um óleo viscoso esbranquiçado.
Espectro de infravermelhos: (CCI4) 3585; 3174; 2930; 1738; 1621; 1506; 1484; 1229; 1189; 1167; 1029; 909 e 833 cm-1 (3RS,4RS)-4-[3-oxo-3-{3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)etil]-piperidino-3-acetato de metilo A uma solução de 1,32 cm3 de dicloreto de oxalilo em 30 cm3 de diclorometano arrefecido a -70°C, sob agitação e atmosfera inerte, deita-se 1,88 cm3 de sulfóxido de dimetilo em 6 cm3 de diclorometano, em 10 minutos. No fim dos 10 minutos, deita-se uma solução de 1,7 g de (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)pro- 65 ΡΕ1370550 pil] -1-[2-(2, 5-difluorofeniltio)etil]-piperidino-3-acetato de metilo em 15 cm3 de diclorometano em 10 minutos. No final de 15 minutos, junta-se, gota a gota, 8,4 cm3 de trietilamina em 10 cm3 de diclorometano, em 15 minutos e a mistura reaccional é agitada, durante 45 minutos, a cerca de -70°C e depois 20 horas, a cerca de 20°C. Deita-se na massa reaccional 50 cm3 de água destilada, a fase orgânica é decantada, lavada com 50 cm3 de uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, com 2 vezes 30 cm3 de água destilada e 30 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. O extracto orgânico é seco com sulfato de magnésio, filtrado e concentrado a seco sob pressão reduzida (2 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. O residuo obtido é purificado por cromatografia sob uma pressão de árgon de 50 kPa, numa coluna de sílica gel (granulometria 40-60 pm; diâmetro 3 cm) , eluindo com uma mistura sucessiva de ciclo-hexano-acetato de etilo (60/40 em volumes) e recolhendo fracções de 10 cm3. As fracções contendo o produto esperado são reunidas e depois concentradas a seco de acordo com as condições descritas anteriormente. Obtém-se 1,37 g de (3RS, 4RS)-4-[3-oxo-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]—1— [2— (2,5 — difluorofeniltio)etil]-piperidino-3-acetato de metilo.
Espectro de infravermelhos: (CC14) 2930; 1737; 1701; 1621; 1506; 1484; 1468; 1232; 1189; 1166; 1028; 905 e 834 cm”1 66 ΡΕ1370550
Exemplo 7
Cloridrato do ácido (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(2,5-ciclo-pentanotio)-etil-piperidino-3-acético
Uma mistura de 0,12 g de (3RS, 4RS)-4-[3-(R, S) -hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1- (2,5-ciclopentanotio)-etil-piperidino-3-acetato de metilo em 2 cm3 de dioxano e 0,6 cm3 de numa solução aquosa de soda IN é levada até uma temperatura próxima de 55°C, sob agitação, durante 18 horas. Após arrefecimento a cerca de 20°C, a mistura reaccional é concentrada a seco sob pressão reduzida (2 kPa), a uma temperatura próxima de 50°C. O residuo de evaporação é retomado em 5 cm3 de água destilada, acidificado com um volume suficiente de uma solução aquosa de ácido clorídrico IN para se obter um pH próximo de 6. Faz-se extracção com 8 cm3 de diclorometano e a fase orgânica é seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a seco de acordo com as mesmas condições previamente descritas. O residuo é retomado em 5 cm3 de acetona e 1 cm3 de uma solução de ácido clorídrico 4N em dioxano e depois concentrou-se a seco sob pressão reduzida (1 kPa), a uma temperatura próxima de 50°C. O resíduo é, de novo, retomado em 5 cm3 de acetona e concentrado a seco de acordo com as condições descritas anteriormente. Obtém-se 0,078 g de cloridrato do ácido (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(2,5-ciclopentanotio)-etil-piperidino-3-acético, sob forma de um pó laranja e fundindo a cerca de 125°C. 67 ΡΕ1370550
Espectro de R.M.N. 3H (400 MHz, (CD3)2SO d6 com junção de algumas gotas de CD3COOD d4, a uma temperatura de 383K, δ em ppm): de 1,20 a 2,55 (mt: 18H); 2,89 (mt: 2H); de 3, ,00 a 3,35 (mt; 7H) ; 3,94 (s, 3H); 5,39 (mt: 1H) ; 7,39 (dd, J = 9 e 2 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 7, 99 (mt: 1H) ; 8,63 (s largo: 1H) . (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(2,5-ciclopentanotio)-etil-piperidino-3-acetato de metilo
Uma mistura de 1 g de cloridrato de (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidino-3-acetato de metilo, 0,424 g de (2-cloroetil-tio)-ciclopentano, 0,388 g de iodeto de potássio, 0,97 g de carbonato de potássio e 0,656 cm3 de trietilamina em 30 cm3 de acetonitrilo é aquecida sob agitação, durante 18 horas, a uma temperatura próxima de 65°C. Após arrefecimento, até uma temperatura próxima de 20°C, a mistura reaccional é filtrada e o insolúvel é lavado 2 vezes com 20 cm3 de acetonitrilo. O filtrado é concentrado a seco sob pressão reduzida (1 kPa), a uma temperatura próxima de 50°C. O resíduo de evaporação é retomado em 20 cm3 de água destilada e 30 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada 2 vezes com 20 cm3 de água destilada e 2 vezes com 20 cm3 de uma solução aquosa saturada em cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada a seco de acordo com as condições descritas previamente. O óleo 68 ΡΕ1370550 obtido é purificado por cromatografia sob pressão de árgon de 50 kPa, numa coluna de silica gel (granulometria 40-60 pm; diâmetro 3 cm), eluindo com uma mistura sucessiva de ciclo-hexano-acetato de etilo (60/40 em volumes) e depois diclorometano-metano (90/10 em volumes) e recolhendo frac-ções de 6 cm3. As fracções 6 a 25 são reunidas e depois concentradas a seco sob pressão reduzida (2 kPa), uma temperatura próxima de 40°C. Obtém-se 0,42 g de (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il) pro-pil]-1-[2-(ciclopentanotio)-etil]-piperidino-3-acetato de metilo, sob a forma de um óleo amarelo.
Espectro de infravermelhos: (CC14) 3616; 2928; 2853; 1737; 1623; 1508; 1231; 1165; 1032; 907 e 834 cm-1 A preparação do cloridrato de (3RS, 4RS)-4-[3-(R, S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidino-3-acetato de metilo foi descrito aqui antes.
Exemplo 8 Síntese de estereoisómeros do ácido 4-[3-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tienil-tio)-etil]-piperidino-3-acético A estereoquímica absoluta de cada estereoisómero a seguir designado por I, II, III, IV, V, VI, VII não é conhecida. ΡΕ1370550 69
Estereoisómero I
Uma solução de 0,625 g de 4-[3-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio) -etil]-piperidino-3-acetato de metilo (estereoisómero I) em 10 cm3 de dioxano e 3 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, é aquecida sob agitação, a uma temperatura próxima de 60°C, durante 1 hora. Após concentração da mistura reaccional sob pressão reduzida (5 kPa) , a uma temperatura próxima de 40°C, o resíduo obtido é retomado em 10 cm3 de água, acidificado por uma solução aquosa de ácido clorídrico IN. O precipitado formado é filtrado, seco numa estufa sob pressão reduzida (10 Pa), a uma temperatura próxima de 20°C, durante 18 horas. O produto obtido é em seguida agitado em 30 cm3 de acetona e deita-se uma solução de ácido clorídrico 4N em dioxano. A mistura reaccional é concentrada sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C e depois retoma-se o produto em acetona 3 vezes evaporando de acordo com as condições previamente descritas, em cada etapa. Obtém-se 0,42 g de dicloridrato do ácido 4-[3-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)-etil]-piperidino-3-acético (estereoisómero I) sob a forma de um sólido branco. (aD20= +56, 9°+/-l,0 em metanol a 0,5%).
Espectro de R.M.N. 3H (400 MHz, (CD3)2SO d6 com junção de algumas gotas de CD3COOD d4, a uma temperatura de 373K, δ em ppm): de 1,25 a 2,65 (mt: 9H); 2,33 (dd, J = 15 70 ΡΕ1370550 e 5 Hz: 1H); de 3,05 a 3,40 (mt: 8H); 3,94 (s: 3H); 5,40 (t largo, J = 7 Hz: 1H); 7,09 (mt: 1H); 7,28 (d largo, J = 3 Hz: 1H); 7,37 (d muito largo, J = 9 Hz: 1H); 7,62 (d largo, J = 5 Hz: 1H); de 7,90 a 8,00 (mt: 2H); 8,61 (s largo: 1H).
Estereoisómero II
Uma solução de 0,545 g de 4-[3-hidroxi-3-(3- fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)-etil]-piperidino-3-acetato de metilo (estereoisómero II) em 10 cm3 de dioxano e 2,6 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, é aquecida sob agitação, a uma temperatura próxima de 60°C, durante 1 hora. Após con centração da mistura reaccional sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C, o resíduo obtido é o retomado em 10 cm de água, acidificado por uma solução aquosa de ácido clorídrico IN com o fim de obter um pH igual a 6. A suspensão é retomada em 20 cm3 de diclo-rometano e depois a fase orgânica é decantada, seca com
sulfato de magnésio, filtrada, concentrada sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. O produto obtido é então agitado em 20 cm3 de acetona e deita-se uma solução de ácido clorídrico 4N em dioxano. O precipitado formado é filtrado, seco em estufa sob pressão reduzida (10 Pa), a uma temperatura próxima de 20°C, durante 18 horas. O residuo obtido é em seguida retomado em acetona várias vezes evaporando de acordo com as condições previamente descritas em cada etapa. Obtém-se 0,43 g de dicloridrato do ácido 4-[3-hidroxi-3-(3-fluoro-6- 71 ΡΕ1370550 metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)-etil]-pipe-ridino-3-acético (estereoisómero II) sob a forma de um sólido branco. (aD20= +55,9°+/-0,9 em metanol a 0,5%).
Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6 com junção de algumas gotas de CD3COOD d4, a uma temperatura de 373K, δ em ppm): de 1,25 a 2,60 (mt: 10H); de 3,00 a 3,40 (mt: 8H); 3,94 (s: 3H); 5,39 (dd, J = 7 e 5 Hz: 1H); 7,09 (dd, J = 5 e 3 Hz: 1H); 7,28 (d largo, J = 3 Hz: 1H) ; 7,38 (dd, J = 9 e 2,5 Hz: 1H); 7,63 (d largo, J = 5 Hz: 1H) ; de 7,90 a 8,05 (mt: 2H); 8,63 (s largo: 1H).
Estereoisómero III
Uma solução de 0,458 g de 4-[3-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)-etil]-piperidino-3-acetato de metilo (estereoisómero III) em 10 cm3 de dioxano e 2,2 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, é aquecida sob agitação, a uma temperatura próxima de 60°C, durante 1 hora. Após concentração da mistura reaccional sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C, o resíduo obtido é retomado em 10 cm3 de água, acidificado por uma solução aquosa de ácido acético com o fim de obter um pH igual a 6. A suspensão é retomada em 20 cm3 de diclorometano e depois a fase orgânica é decantada, seca com sulfato de magnésio, filtrada, concentrada sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. O produto obtido é então agitado em 20 cm3 de acetona e deita-se uma solução de 72 ΡΕ1370550 ácido clorídrico 4N em dioxano. O precipitado formado é filtrado, seco em estufa sob pressão reduzida (10 Pa), a uma temperatura próxima de 20°C, durante 18 horas. O resíduo obtido é em seguida retomado em acetona várias vezes evaporando de acordo com as condições previamente descritas em cada etapa. Obtém-se 0,42 g de dicloridrato do ácido 4-[3-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)pro-pil]-1- [2- (2-tieniltio)-etil]-piperidino-3-acético (este-reoisómero III) sob a forma de um sólido branco. (aD20= -46,9°+/-0,9 em metanol a 0,5%).
Espectro de R.M.N. (400 MHz, (CD3)2SO d6 com junção de algumas gotas de CD3COOD d4, a uma temperatura de 373K, δ em ppm): de 1,25 a 2,60 (mt: 10H); de 3,00 a 3,40 (mt: 8H); 3,94 (s: 3H); 5,39 (t largo, J = 7 Hz: 1H) ; 7,09 (mt: 1H) ; 7,28 (d largo, J = 3 Hz: 1H) ; 7,38 (d muito largo, J = 9 Hz: 1H); 7,63 (d largo, J = 5 Hz: 1H); de 7,90 a 8,05 (mt: 2H); 8,62 (s largo: 1H).
Estereoisómero IV
Uma solução de 0,454 g de 4-[3-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)-etil]-piperidino-3-acetato de metilo (estereoisómero IV) em 10 cm3 de dioxano e 2,2 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, é aquecida sob agitação, a uma temperatura próxima de 60°C, durante 1 hora. Após concentração da mistura reaccional sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C, o resíduo obtido é 73 ΡΕ1370550 retomado em 10 cm3 de água, acidificado por uma solução aquosa de ácido acético com o fim de obter um pH igual a 6. A suspensão é retomada em 20 cm3 de diclorometano e depois a fase orgânica é decantada, seca com sulfato de magnésio, filtrada, concentrada sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. O produto obtido é então agitado em 20 cm3 de acetona e deita-se uma solução de ácido clorídrico 4N em dioxano. O precipitado formado é filtrado, seco em estufa sob pressão reduzida (10 Pa), a uma temperatura próxima de 20°C, durante 18 horas. O resíduo obtido é, em seguida, retomado em acetona várias vezes evaporando de acordo com as condições previamente descritas em cada etapa. Obtém-se 0,35 g de dicloridrato do ácido 4-[3-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)pro-pil]-1-[2-(2-tieniltio)-etil]-piperidino-3-acético (este-reoisómero IV) sob a forma de um sólido branco. (aD20= -54,8°+/-l,l em metanol a 0,5%) .
Espectro de R.M.N. 3H (400 MHz, (CD3)2SO d6 com junção de algumas gotas de CD3COOD d4, a uma temperatura de 373K, δ em ppm): de 1,25 a 2,60 (mt: 9H); 2,22 (dd largo, J = 15 e 5 Hz: 1H) ; de 3,00 a 3,40 (mt: 8H) ; 3,94 (s: 3H) ; 5,40 (mt: 1H); 7,10 (mt: 1H); 7,29 (d largo, J = 3 Hz: 1H); 7,38 (d muito largo, J = 9 Hz: 1H) ; 7,64 (d largo, J = 5 Hz: 1H); de 7,90 a 8,05 (mt: 2H); 8,62 (s largo: 1H).
Estereoisómero V
Uma solução de 0,560 g de 4-[3-hidroxi-3-(3- 74 ΡΕ1370550 fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)-etil]-piperidino-3-acetato de metilo (estereoisómero V) em 10 cm3 de dioxano e 2,2 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN é aquecida, sob agitação, a uma temperatura próxima de 60°C, durante 2 horas. Após concentração da mistura reaccional sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C, o resíduo obtido é retomado em 10 cm3 de água, acidificado por uma solução aquosa de ácido acético com o fim de obter um pH igual a 6. A suspensão é retomada em 20 cm3 de diclorometano e depois a fase orgânica é decantada, seca com sulfato de magnésio, filtrada, concentrada sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. O produto obtido é então agitado em 20 cm3 de acetona e deita-se uma solução de ácido clorídrico 4N em dioxano. O precipitado formado é concentrado sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. O resíduo obtido é em seguida retomado em acetona várias vezes, evaporando de acordo com as condições previamente descritas em cada etapa e depois seco em estufa sob pressão reduzida (10 Pa), a uma temperatura próxima de 20°C, durante 120 horas. Obtém-se 0,4 g de dicloridrato do ácido 4-[3-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil] -1-[2-(2-tieniltio)-etil]-piperidino-3-acético (estereoisómero V) sob a forma de um sólido branco. (aD20= +83,4°+/-l,3 em metanol a 0,5%).
Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm) : 0,95 (mt: 1H) ; 1,41 (mt: 2H) ; de 1,65 a 2,15 (mt: 6H); 2,36 (dd, J = 16,5 e 3,5 Hz: 1H); de 2,70 a 2,90 (mt: 75 ΡΕ1370550 2Η); 3,13 (mt: 2Η); 3,20 (mt: 2H); de 3,35 a 3,55 (mt: 2H); 3,91 (s: 3H) ; 5,32 (t largo, J = 7,5 Hz: 1H); 7,10 (dd, J = 5,5 e 3,5 Hz: 1H); 7,28 (dd, J = 3,5 e 1 Hz: 1H); 7,38 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1H); 7,68 (dd, J = 5,5 e 1 Hz: 1H); 7,94 (mt: 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 8,70 (d, J = 1,5 Hz: 1H) ; 10,15 (mf: 1H).
Estereoisómero VI
Uma solução de 0,36 g de 4-[3-hidroxi-3-(3-fluo-ro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)-etil]-piperidino-3-acetato de metilo (estereoisómero VI) em 10 cm3 de dioxano e 1,7 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN é aquecida, sob agitação, a uma temperatura próxima de 60°C, durante 2 horas. Após concentração da mistura reaccional sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C, o residuo obtido é retomado em 10 cm3 de água, acidificado por uma solução aquosa de ácido acético com o fim de obter um pH igual a 6. A suspensão é retomada duas vezes em 10 cm3 de diclorometano e depois a fase orgânica é decantada, seca com sulfato de magnésio, filtrada, concentrada sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. O produto obtido é então agitado em 20 cm3 de acetona e deita-se uma solução de ácido clorídrico 4N em dioxano. O precipitado formado é concentrado sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. O resíduo obtido é em seguida retomado em acetona várias vezes, evaporando de acordo com as condições previamente descritas em cada etapa e depois seco em estufa sob pressão reduzida (10 Pa), a uma temperatura próxima de 76 ΡΕ1370550 20°C, durante 48 horas. Obtém-se 0,325 g de dicloridrato do ácido 4-[3-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)pro-pil]-1- [2- (2-tieniltio)-etil]-piperidino-3-acético (este-reoisómero VI) sob a forma de um sólido branco. (aD20= +29,8°+/-0,9 em metanol a 0,5%) .
Espectro de R.M.N. 3H (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm) : de 1,30 a 2,20 (mt: 9H) ; 2,46 (mt: 1H) ; de 2,70 a 2,95 (mt: 2H); de 3,10 a 3,30 (mt: 4H); de 3,35 a 3,65 (mt: 2H); 3,91 (s: 3H); 5,32 (dd, J = 8 e 6 Hz: 1H); 7,12 (dd, J = 5,5 e 1 Hz: 1H); 7,31 (dd, J = 3,5 e 1 Hz: 1H); 7,40 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1H); 7,72 (dd, J = 5,5 e 1 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H) ; 7,98 (mt: 1H) ; 8,70 (d, J = 1,5 Hz: 1H) ; 9, 93 (mf: 1H) .
Estereoisómero VII
Uma solução de 0,39 g de 4-[3-hidroxi-3-(3-fluo-ro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)-etil]-piperidino-3-acetato de metilo (estereoisómero VII) em 10 cm3 de dioxano e 1,8 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN é aquecida, sob agitação, a uma temperatura próxima de 60°C, durante 2 horas. Após concentração da mistura reaccional sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C, o resíduo obtido é retomado em 10 cm3 de água, acidificado por uma solução aquosa de ácido acético com o fim de obter um pH igual a 6. A suspensão é retomada em 20 cm3 de diclorometano e depois a fase orgânica é decantada, seca com sulfato de magnésio, filtrada, concentrada sob pressão reduzida (5 kPa), a uma 77 ΡΕ1370550 temperatura próxima de 40°C. O produto obtido é então agitado em 20 cm3 de acetona e deita-se uma solução de ácido clorídrico 4N em dioxano. O precipitado formado é concentrado sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. O resíduo obtido é, em seguida, retomado em acetona várias vezes, evaporando de acordo com as condições previamente descritas em cada etapa e depois seco em estufa sob pressão reduzida (10 Pa) , a uma temperatura próxima de 20°C, durante 48 horas. Obtém-se 0,4 g de dicloridrato do ácido 4-[3-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)-etil]-piperidino-3-acético (estereoisómero VII) sob a forma de um sólido branco. (aD20= -27,l°+/-0,7 em metanol a 0,5%).
Espectro de R.M.N. 3H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm) : de 1,30 a 2,20 (mt: 9H) ; 2,45 (mt: 1H) ; de 2,70 a 2.95 (mt: 2H); de 3,10 a 3,30 (mt: 4H); de 3,35 a 3,70 (mt: 2H); 3,91 (s: 3H); 5,32 (dd, J = 8 e 6 Hz: 1H); 7,10 (dd, J = 5,5 e 3,5 Hz: 1H) ; 7,30 (dd, J = 3,5 e 1 Hz: 1H) ; 7,39 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1H); 7,71 (dd, J = 5,5 e 1 Hz: 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz: 1H); 7,97 (mt: 1H); 8,68 (d, J = 1,5 Hz: 1H); 9.96 (mf: 1H). Síntese de estereoisómeros de 4-[3-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)-etil]-piperidino-3-acetato de metilo
Uma mistura de 11,9 g de dicloridrato de 4 — [3— hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperi-dino-3-acetato de metilo, 4,5 g de 2-(2-bromoetiltio)- 78 ΡΕ1370550 tiofeno, 3 g de iodeto de potássio, 7,5 g de carbonato de potássio e 5 cm3 de trietilamina em 200 cm3 de acetonitrilo e 100 cm3 de dimetilformamida é aquecida sob agitação, durante 16 horas, a uma temperatura próxima de 65°C. A mistura reaccional é filtrada. O filtrado é concentrado a seco sob pressão reduzida (1 kPa), a uma temperatura próxima de 50°C. o resíduo de evaporação é purificado por cromatografia sob pressão de árgon de 40 kPa, numa coluna de sílica (granulometria 40-60 pm; diâmetro 8 cm, altura 40 cm) , eluindo com uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (50/50 em volumes) recolhendo fracções de 200 cm3 após passagem de 3 dm3 de uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (50/50 em volumes) . As fracções 20 a 40 são reunidas e depois concentradas a seco sob pressão reduzida (2 kPa) , a uma temperatura próxima de 40°C, para obter 3,1 g de mistura de esteroisómeros I, II, III, IV, sob a forma de um óleo amarelo e as fracções 48 a 90 são reunidas e depois concentradas a seco sob pressão reduzida (2 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C, para se obter 3,8 g da mistura de estereoisómeros V, VI, vil, VIII, sob a forma de um óleo amarelo. A estereoquímica absoluta de cada estereoisómero (ésteres) a seguir designados I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII não é conhecida A partir da mistura de estereoisómeros I, II, III, IV previamente obtidos, a separação de cada estereoisómero efectua-se por HPLC: 79 ΡΕ1370550 A separação dos 2 pares de estereoisómeros (I+II) e (III+IV) é realizada numa fase estacionária quiral a partir de 2,7 g da mistura I, II, III, IV descrita previamente no exemplo 2 (tipo de fase: chiracel OD; granulometria 20 pmm; diâmetro 80 mm; massa da fase estacionária 1,2 kg), sob uma pressão de 600 kPa, a fase móvel é composta por uma mistura de heptano-2-propanol (90/10 em volumes) possuindo um caudal de 160 cm3 por minuto e o comprimento de onda do detector UV é fixado em 265 nm. As fracções contendo o primeiro par de diaste-reoisómeros designado (I+II) são reunidas e concentradas a seco sob pressão reduzida (2 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C e obtém-se 1,3 g sob a forma de um óleo com uma taxa de recuperação igual a 96%. As fracções contendo o segundo par de diastereoisómeros designado (III+IV) são reunidas e concentradas a seco sob pressão reduzida (2 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C e obtém-se 1,03 g sob a forma de um óleo com uma taxa de recuperação igual a 76%. Em seguida, os produtos de cada par de estereoisómeros (I-II e m-IV) são separados numa coluna chiralpak AD (granulometria 20 pmm; diâmetro 80 mm; massa da fase estacionária 1,2 kg), sob uma pressão de 800 kPa, a fase móvel é composta por uma mistura de heptano-etanol (90/10 em volumes) possuindo um caudal de 200 cm3 por minuto e o comprimento de onda do detector UV está fixado em 280 nm. As fracções contendo cada produto são isoladas e depois concentradas sob pressão reduzida (2 kPa) , a uma temperatura próxima de 40°C; assim obtém-se 0,632 g de estereoisómero I, 0,533 g de estereoisómero II, 0,463 g de estereoisómero III, 0,46 g de estereoisómero IV. 80 ΡΕ1370550
Espectro de R.M.N. do estereoisómero I: 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm) : de 0,85 a 1,55 (mt: 6H) ; de 1,75 a 2,10 (mt: 6H) ; de 2,35 a 2,55 (mt: 2H) ; de 2,55 a 2,80 (mt: 2H); 2,87 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,50 (s,: 3H) ; 3,89 (s: 3H); 5,33 (t largo, J = 7 Hz: 1H); 5,82 (s largo: 1H); 7.04 (dd, J = 5,5 e 3,5 Hz: 1H) ; 7,15 (dd, J = 3,5 e 1,5
Hz: 1H) ; 7,38 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1H) ; 7,60 (dd, J = 5,5 e 1.5 Hz: 1H) ; de 7,90 a 8,00 (mt: 2H) ; 8,68 (d, J = 2Hz: 1H) .
Condições de HPLC: coluna Chiralpack®, caudal 1 cm3/min, condição de eluição de 0 a 13 min: etanol-heptano (7/93 em volumes) de 13 a 28 min (em gradiente) etanol-heptano (15/93 em volumes) de 28 a 35 min (em gradiente) etanol-heptano (7/93 em volumes) tempo de retenção: 24,13 min
Espectro de R.M.N. do estereoisómero II: XH (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm): de 0,85 a 1,55 (mt: 6H) ; de 1,70 a 2,15 (mt: 6H); 2,21 (dd, J = 16 e 3 Hz: 1H); de 2,30 a 2,60 (mt: 2H) ; 2,67 (mt: 2H) ; 2,89 (t, J = 7 Hz: 2H) ; 3,59 (s,: 3H) ; 3,90 (s: 3H) ; 5,34 (mt: 1H) ; 5,83 (d muito largo, J = 3 Hz: 1H); 7,05 (dd, J = 5,5 e 3,5 Hz: 1H); 7,17 (dd largo, J = 3,5 e 1,5 Hz: 1H); 7,39 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1H) ; 7,61 (dd, J = 5,5 e 1,5 Hz: 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 7,99 (mt: 2H); 8,69 (s largo: 1H). 81 ΡΕ1370550
Condições de HPLC: coluna Chiralpack®, caudal 1 cm3/min, condição de eluição de 0 a 13 min: etanol-heptano (7/93 em volumes) de 13 a 28 min (em gradiente) etanol-heptano (15/93 em volumes) de 28 a 35 min (em gradiente) etanol-heptano (7/93 em volumes) tempo de retenção: 29,04 min
Espectro de R.M.N. do estereoisómero III: 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm) : de 1,00 a 1,55 (mt: 6H) ; de 1,70 a 2,15 (mt: 5H); 2,21 (dd, J = 16 e 3,5 Hz: 1H); de 2,30 a 2,60 (mt: 2H); de 2,67 (mt: 2H); 2,88 (t, J = 7 Hz: 2H) ; 3,58 (s, : 3H) ; 3,90 (s: 3H) ; 5,33 (mt: 1H) ; 5,82 (s largo: 1H); 7,04 (dd, J = 5,5 e 3,5 Hz: 1H); 7,16 (dd, J = 3,5 e 1,5 Hz: 1H); 7,38 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1H); 7,59 (dd, J = 5,5 e 1,5 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 7,97 (mt: 1H); 8,68 (d, J = 1,5 Hz: 1H).
Condições de HPLC: coluna Chiralpack®, caudal 1 cm3/min, condição de eluição de 0 a 13 min: etanol-heptano (7/93 em volumes) de 13 a 28 min (em gradiente) etanol-heptano (15/93 em volumes) de 28 a 35 min (em gradiente) etanol-heptano (7/93 em volumes) tempo de retenção: 23 min 82 ΡΕ1370550
Espectro de R.M.N. do estereoisómero IV: 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm) : de 0,90 a 1,55 (mt: 6H) ; de 1,75 a 2,10 (mt: 6H) ; de 2,35 a 2,55 (mt: 2H); de 2,55 a 2,80 (mt: 2H); 2,87 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,50 (s,: 3H); 3,90 (s: 3H) ; 5,35 (mt: 1H); 5,83 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,04 (dd, J = 5,5 e 3,5 Hz: 1H); 7,15 (dd, J = 3,5 e 1,5 Hz: 1H); 7,38 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1H); 7,60 (dd, J = 5,5 e 1,5 Hz: 1H) ; de 7,90 a 8,00 (mt: 2H); 8,68 (s, largo: 1H).
Condições de HPLC: coluna Chiralpack®, caudal 1 cm3/min, condição de eluição de 0 a 13 min: etanol-heptano (7/93 em volumes) de 13 a 28 min (em gradiente) etanol-heptano (15/93 em volumes) de 28 a 35 min (em gradiente) etanol-heptano (7/93 em volumes) tempo de retenção: 25,38 min A partir da mistura de estereoisómeros V, VI, VII, VIII obtidos anteriormente, a separação de cada estereoisómero efectua-se por HPLC: A separação dos 2 pares de estereoisómeros realizou-se numa fase estacionária C18 a partir de 3,5 g da mistura V, VI, VII, VIII descrita anteriormente, (tipo de fase: KROMACIL® C18; granulometria 7 pm; diâmetro 4,6 mm; massa da fase estacionária 1 kg), sob uma pressão de 5000 kPa, a fase móvel é composta por uma mistura de água-acetonitrilo-metanol-ácido trifluoroacético (60/15/25/0,05 83 ΡΕ1370550
em volumes) possuindo um caudal de 140 cm3 por minuto e o comprimento de onda do detector UV é fixado em 254 nm. As fracções contendo o primeiro par de estereoisómeros designado (V+VIII) são reunidos e concentrados a seco sob pressão reduzida (2 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C obtém-se 1, 84 g sob a forma de um óleo. As fracções contendo 0 segundo par de estereoisómeros (VI+VII) são reunidas e concentradas a seco sob pressão reduzida (2 kPa) , a uma temperatura próxima de 40°C e obtém-se 1,42 g sob a forma de um óleo. Em seguida os enantiómeros do par de estereoisómeros (V+VIII) são separados numa coluna CHIRALPAK® AS (granulometria 20 pm; diâmetro 80 mm; massa da fase estacionária 1,2 kg) sob uma pressão de 290 kPa, a fase móvel é composta por uma mistura de isopropanol-heptano-trietilamina (10/90/0,1 em volumes) com um caudal de 110 cm3 por minuto os enantiómeros do par de estereoisómeros VI + VII são separados numa coluna CHIRACEL® tipo OC (granulometria 10 pm; diâmetro 60 mm; massa da fase estacionária 600 g) sob uma pressão de 230 kPa, a fase móvel é composta por uma mistura de etanol-heptano- trietilamina (10/90/0,1 em volumes) possuindo um caudal de 90 cm3 por minuto e o comprimento de onda do detector UV é fixado em 265 nm. As fracções contendo cada enantiómero são isoladas e depois concentradas sob pressão reduzida (2 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C; assim obtém-se 0,5 g do estereoisómero VI, 0,68 g do estereoisómero VII.
Espectro de R.M.N. ^ do estereoisómero V: (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm) : de 0,80 a 2,00 (mt: 8H); 2,08 84 ΡΕ1370550 (dd largo, J = 16,5 e 8 Hz: 1H); 2,35 (dd, J = 16,5 e 4 Hz: 1H) ; de 2, 20 a 3, 30 (mt: 8H) ; 3, 55 (s: 3H) ; 3,92 (s, 3H) ; 5,53 (mt: 1H) ; 5, 88 (d, J = 4 Hz : 1H); 7,08 (dd, J = 5 , 5 e 3,5 Hz: 1H); 7, 25 (d largo, J = 3,5 Hz: 1H) ; 7,42 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1H); 7 ,68 (dd, J = 5, , 5 e 1 Hz; : LH); 7 ,95 (mt: 1H) ; 7,97 (d, J ^ = 9 Hz: 1H) ; 8/ ,69 (d largo , J = 1,5 Hz: 1H) ; de 8, 90 a 10, , 0 (mfs: 1H) .
Condição HPLC: separação em fase Chiralpak AS 20 μιη.
Condição de eluição: heptano, etanol, trietil-amina (85/15/0,1% volume); 1 ml/min; UV 254 nm Tempo de retenção 9,37 min
Espectro de R.M.N. λΗ do estereoisómero VI: (300 MHz, (CD3) 2so d6, δ em ppm): de 1,00 a 2,65 (mt : 12H); 2,06 (dd, J = 15, 5 e 7, 5 Hz: : 1H) , 2,40 (dd, J = 15,5 e 4 Hz: 1H) ; de 2, 65 a 2,90 (mt: 2H) ; 2 ,91 (t largo, J = 7 Hz: 2H) ; 3,54 (s: 3H) ; 3,90 (s: 3H) ; 5 , 32 (mt : 1H) ; 5 ,84 (d, J = 4Hz : 1H) ; 7, 05 (dd, J = 5, 5 e 3,5 Hz: 1H) ; 7, 16 (dd, J = 3,5 e 1,5 Hz: : 1H); 7,39 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1H); 7,61 (dd, J = 5, 5 e 1, 5 Hz: 1H) ; 7,96 (d, J = 9 Hz : : 1H); 7, 99 (mt: 1H) ; 8,68 (d largo, J = 1,5 Hz: 1H) .
Condição de HPLC: separação em fase do tipo Chiracel OC 10 ym
Condição de eluição: heptano, etanol, trietil-amina (90/10/0,1% em volume); 1 ml/min; UV 254 nm 85 ΡΕ1370550
Tempo de retenção : 17,5 min
Espectro de R.M.N. XH do estereoisómero VII: (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm) : de 1,00 a 2,65 (mt: 12H) ; 2,05 (dd, J = 15,5 e 7,5 Hz: 1H); 2,40 (dd, J = 15 e 4 Hz: 1H); de 2,79 (mt: 2H) ; 2,93 (t largo, J = 7 Hz: 2H); 3,56 (s: 3H) ; 3,90 (s: 3H) ; 5,31 (mt: 1H) ; 5,84 (d, J = 4Hz: 1H) ; 7,05 (dd, J = 5,5 e 3,5 Hz: 1H); 7,19 (d largo, J = 3,5 Hz: 1H); 7,40 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1H); 7,62 (dd, J = 5,5 e 1 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 7,99 (mt: 1H); 8,68 (d largo, J = 1,5 Hz: 1H).
Condição de HPLC: separação em fase do tipo Chiracel OC 10 pm
Condição de eluição: heptano, etanol, trietil-amina (90/10/0,1% em volume); 1 ml/min; UV 254 nm
Tempo de retenção : 23,76 min
Exemplo 9
Dicloridrato do ácido (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidro-xi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)-etil]-piperidino-3-carboxílico
Uma solução de 630 mg de (3RS, 4RS)-4-[3-(R, S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2- 86 ΡΕ1370550 tieniltio)-etil]-piperidino-3-carboxilato de metilo, 6 cm3 de dioxano e 3 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN é aquecida, sob agitação, a uma temperatura próxima de 60°C, durante 2 horas. 3 cm3 de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN á adicionada e a solução é aquecida 1 hora a 60°C. Após concentração da mistura reaccional sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C, o resíduo obtido é retomado em 20 cm3 de água e 20 cm3 de éter dietílico. A fase aquosa é decantada e depois acidificada com 6 cm3 de ácido clorídrico IN. O precipitado branco formado é extraído com 150 cm3 de acetato de etilo. A fase orgânica é lavada 2 vezes com 10 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca com sulfato de magnésio, filtrada, e depois concentrada sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. Obtém-se 499 mg de ácido (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)-etil]-piperidino-3-carboxílico, sob a forma de um sólido branco.
Espectro de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm) . Observa-se uma mistura de estereoisómeros em proporções de 50/50. * de 0,90 a 2,25 (mt: 10H); de 2,45 a 2,65 (mt: 2H); de 2,70 a 3,05 (mt: 4H); 3,92 (s: 3H); 5,31 (mt: 1H); de 5,50 a 6,20 (mf aberto: 1H) ; 7,04 (mt: 1H); 7,18 (mt: 1H); 7,38 (mt: 1H); 7,59 (mt: 1H); de 7,90 a 8,05 (mt: 2H); 87 ΡΕ1370550 8,67 (mt: 1H); de 11,50 a 13,50 (mf muito aberto). (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)-etil]-piperidino-3-carboxilato de metilo A uma solução composta de 1,17 g de dicloridrato do ácido (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)propil]-piperidino-3-carboxilato de metilo em 20 cm3 de acetonitrilo e 10 cm3 de DMF, junta-se 0,74 cm3 de trietilamina e depois 638 mg de 2-(2-bromoetiltio(tiofeno) em 10 cm3 de acetonitrilo, 1 g de carbonato de potássio, 431 mg de iodeto de potássio. A mistura é agitada, durante 15 horas, a uma temperatura próxima de 65°C, sob atmosfera inerte. Após arrefecimento a cerca de 20°C, a mistura reaccional é filtrada sobre frita de vidro. O filtrado é retomado em 100 cm3 de acetonitrilo e concentrado sob pressão reduzida (5 kPa) . O residuo é retomado em 200 cm3 de acetato de etilo e 100 cm3 de água. A fase orgânica é decantada, lavada 2 vezes com 75 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, filtrada, concentrada sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. O residuo obtido é purificado por cromatografia, sob uma pressão de azoto de 50 kPa, numa coluna de sílica gel (granulometria 20-45 μ; diâmetro 2 cm; altura 40 cm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (25/75 em volumes) e recolhendo fracções de 50 cm3. Concentram-se as fracções 6 a 8. Obtém-se 630 mg de (3RS,4RS)-4-[3-(R, S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiqui-nolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tieniltio)-etil]-piperidino-3- 88 ΡΕ1370550 carboxilato de metilo, sob a forma de um óleo incolor.
Espectro de infravermelhos (CC14) : 3616; 2950; 2811; 2770; 1739; 1623; 1508; 1497; 1354; 1232; 1158; 1133; 1034; 907; 834 e 700 cm'1
Dicloridrato de (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidino-3-carboxilato de metilo
Uma solução de 1,26 g de ácido (3RS,4RS)-4-[3-(R, S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidino-3-carboxílico em 50 cm3 de metanol é arrefecida a uma temperatura próxima de -25°C, sob agitação e sob atmosfera inerte. A esta solução junta-se em 25 minutos 1,6 cm3 de cloreto de tionilo. A mistura é levada até uma temperatura próxima de 20°C, enquanto a agitação é continuada durante mais 48 horas. Concentra-se a mistura reaccional sob pressão reduzida (5 kPa) , a uma temperatura próxima de 40 °C, retoma-se em 100 cm3 de tolueno e concentra-se de novo a mistura sob pressão reduzida (5 kPa) . O residuo é retomado em 50 cm3 de óxido de diisopropilo, triturado e concentrado a seco sob pressão reduzida (5 kPa). Obtém-se 1,17 g de dicloridrato de (3RS, 4RS) -4-[3-(R, S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidino-3-carboxilato de metilo, sob a forma de um pó amarelo.
Espectro de infravermelhos (pastilha de KBr): 3415; 3129; 2949; 2772; 2473; 2022; 1733; 1622; 1603; 1555; 89 ΡΕ1370550 1496; 1420; 1307; 1242; 1172; 1019; 871 e 795 cm'1 Ácido (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidino-3-carboxílico
Uma solução de 1,77 g de (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(terc-butiloxicarbonil) -piperidino-3-carboxilato de metilo, 140 cm3 de sulfóxido de dimetilo anidro e 30 cm3 de terc-butanol anidro é agitada, sob atmosfera inerte isenta de água, a 20°C. Purga-se esta solução com oxigénio puro até à saturação da mistura reaccional. Junta-se então uma solução contendo 1,75 g de terc-butóxido de potássio em 10 cm3 de terc-butanol anidro. O oxigénio é de novo introduzido por borbulhamento durante ainda 1 hora e 10 minutos sob forte agitação. A solução obtida é purgada com azoto e depois arrefecida a 0°C. Junta-se em seguida 1 cm3 de ácido acético puro em 100 cm de água e depois 100 cm de água e 500 cm3 de éter. A fase orgânica é decantada, lavada 7 vezes com 100 cm3 de água e 3 vezes com 100 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase aquosa é extractada com 400 cm3 de acetato de etilo, lavada 7 vezes com 75 cm3 de água e 3 vezes 75 cm3 de uma solução aquosa de cloreto de sódio. As 2 fases orgânicas são reunidas, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas a seco sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. Obtém-se 1,26 g de ácido (3RS, 4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin- 90 ΡΕ1370550 4-il)propil]-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidino-3-carbo-xílico, sob a forma de um merengue branco.
Espectro de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, a uma temperatura de 383 K, δ em ppm). Observa-se uma mistura de estereoisómeros. * de 0, 85 a 2,30 (mt: 16H) ; de 2,60 a 3,25 5H) ; 3,88 (mt: 1H) ; 3,94 (s : 3H) ; 4,00 (dd largo, J = 3 Hz : 1H) ; 5, 35 (mt : 1H); 7,38 (mt: 1H) ; de 7,90 a (mt: 2H) ; 8, 63 (s largo: 1H) (mt: 14 e 8,00 (3RS,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-propil]-1-(terc-butiloxixarbonil)-piperidino-3-carboxilato de metilo
Uma solução de 1,45 g de (3RS,4RS)-1-(terc-butiloxicarbonil) -4-alil-piperidino-3-carboxilato de metilo em 20 cm3 de tetra-hidrofurano é adicionado lentamente, a uma temperatura próxima de 0°C, sob agitação e sob atmosfera inerte, a 16 cm3 de uma solução 0,5 M de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano em tetra-hidrofurano. A mistura é em seguida levada até uma temperatura próxima de 20°C, enquanto a agitação é prosseguida durante mais 4 horas. 1,52 g de 4-iodo-3-fluoro-6-metoxiquinoleina em solução em 40 cm3 de tetra-hidrofurano é adicionado, e depois 100 mg de difenilfosfinoferroceno de cloreto de paládio e finalmente 3,18 g de fosfato de potássio tribásico. A 91 ΡΕ1370550 mistura reaccional é aquecida, durante 15 horas sob refluxo e depois filtrada a quente sobre frita de vidro. O filtrado é retomado em 50 cm3 de acetato de etilo e concentrado a seco sob pressão reduzida (5 kPa). O resíduo é retomado em 75 cm3 de acetato de etilo e 40 cm3 de água. A fase orgânica é decantada, lavada 2 vezes com 40 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. O resíduo é purificado por cromatografia, sob uma pressão de azoto de 50 kPa, numa coluna de sílica gel (granulometria 20-45 μ; diâmetro 2,5 cm; altura 40 cm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (75/25 em volumes) e recolhendo fracções de 50 cm3. As fracções 16 a 22 são reunidas e depois concentradas. Obtém-se 1,77 g de (3RS,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-propil]-1-(terc-butoxicarbonil)-piperidino-3-carboxilato de metilo, sob a forma de um óleo incolor.
Espectro de R.M.N. 3H (300 MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm) : de 1,25 a 1,90 (mt: 16H); 2,61 (mt: 1H); de 2,65 a 3,25 (mt: 4H); 3,47 (s largo: 3H); de 3,60 a 4,05 (mt: 2H); 3,96 (s: 3H); 7,36 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,40 (dd, J = 9 e 3 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,70 (s largo: 1H). (3RS,4RS)-1-(terc-butiloxicarbonil)-4-alil-piperidino-3-carboxilato de metilo
Junta-se 11,34 g de tributil-estanho a uma 92 ΡΕ1370550 solução de 10,1 g de 1-(terc-butiloxicarbonil)-4-alil-4-(metoxialil)-hidroxipiperidino-3-carboxilato de metilo em 250 cm3 de tolueno, sob atmosfera inerte, a uma temperatura próxima de 20°C. Junta-se em seguida 25 mg de AIBN e leva-se a mistura reaccional a refluxo do solvente durante 1 hora. A mistura é arrefecida até uma temperatura próxima de 20°C, concentra-se a seco sob pressão reduzida (5 kpa). O resíduo é retomado em 50 cm3 de diclorometano e depois purificado por cromatografia, sob uma pressão de azoto de 50 kPa, numa coluna de sílica gel (granulometria 20-45 μ; diâmetro 7 cm; altura 40 cm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (75/25 em volumes) e recolhendo fracções de 200 cm3. As fracções 6 a 8 são reunidas e depois concentradas. Obtém-se 1,4 g de (3RS, 4RS)-1-(terc-butiloxicarbonil)-4-alil-piperidino-3-carboxilato de metilo, sob a forma de um óleo incolor.
Espectro de R.M.N. 3H (300 MHz, (CD3)2SO d6, a uma temperatura de 353 k, δ em ppm): de 1,35 a 1,50 (mt: 1H); 1,40 (s: 9H); de 1,65 a 1,80 (mt: 1H) ; 1,89 (mt: 1H) ; de 1,95 a 2,20 (mt: 2H) ; 2,62 (mt: 1H) ; 2,97 (mt: 1H) ; 3,22 (dd, J = 14 e 4 Hz: 1H); 3,60 )S: 3h); de 3,65 a 3,80 (mt: 1H); 3,91 (dd largo, J = 14 e 5 Hz: 1H); 5,02 (mt: 2H) ; de 5,65 a 5,85 (mt: 1H) . 1-(terc-butiloxicarbonil)-4-alil-4-(metoxialil)-hidroxipiperidino-3-carboxilato de metilo
Junta-se, sob atmosfera inerte, 7,57 g de dime- 93 ΡΕ1370550 tilaminopiridina a uma solução de 9,4 g de l-(terc-butiloxicarbonil)-4-alil-4-hidroxipiperidino-3-carboxilato de metilo em 120 cm3 de acetonitrilo e depois deita-se, em 20 minutos, 5,7 cm3 de cloreto de oxalilo. Após 15 horas de agitação, a uma temperatura próxima de 20°C, junta-se 1,22 g de dimetilaminopiridina e depois 0,92 cm3 de cloreto de oxalilo. A agitação é mantida, durante 15 horas, à mesma temperatura. Repete-se ainda uma vez este processo de adição e continua-se a agitação durante 6 horas. A mistura reaccional é retomada em 200 cm3 de acetato de etilo e 200 cm3 de uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A fase orgânica é decantada, lavada 2 vezes com 100 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio, e filtrada em frita de vidro. O filtrado é agitado durante uma hora com 11 g de silica, filtrado em frita de vidro, retomado com 20 g de silica e o 300 cm de acetato de etilo, e depois concentrado sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. Obtém-se 12,15 g de 1-(terc-butiloxicarbonil)-4-alil-4-(metoxialil)-hidroxipiperidino-3-carboxilato de metilo sob a forma de um óleo bege.
Espectro de infravermelhos (CCI4) : 3802; 2980; 2954; 1775; 1748; 1699; 1641; 1424; 1392; 1367; 1245; 1202; 1162; 1142; 993 e 925 cm-1 1-(terc-butiloxicarbonil)-4-alil-4-hidroxi-piperidino-3-carboxilato de metilo 94 ΡΕ1370550
Junta-se sob atmosfera inerte e a uma temperatura próxima de 20°C, 101,66 g de 1-(terc-butiloxicarbonil)-4-oxopiperidino-3-carboxilato de metilo a 2,156 litros de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e de THF (10/1 volumes). Junta-se em seguida 34,73 cm3 de brometo de alilo e depois 77,51 g de zinco, mantendo a temperatura inferior a 30°C. Deita-se em seguida, gota a gota, uma solução de 69, 47 cm3 de brometo de alilo em 50 cm3 de THF. Após 3 horas de agitação, a uma temperatura próxima de 20°C, a reacção está incompleta. Junta-se de novo 77,51 g de zinco e deita-se, gota a gota, 104 cm3 de brometo de alilo mantendo a temperatura inferior a 30°C. A agitação é mantida a uma temperatura próxima de 20°C, durante 15 horas. A reacção está incompleta. Junta-se de novo 35 g de zinco e depois deita-se em seguida, gota a gota, 55 cm3 de brometo de alilo e mantendo a temperatura inferior a 30°C. A agitação é mantida a uma temperatura próxima de 20°C durante 4 horas. A reacção está incompleta. Junta-se de novo 10 g de zinco e depois deita-se em seguida, gota a gota, 25 cm3 de brometo de alilo mantendo a temperatura inferior a 30°C. A agitação é mantida a uma temperatura próxima de 20°C, durante 2 horas. A mistura reaccional é retomada em 900 cm3 de uma solução HC1 IN e 2 litros de éter etílico e filtra-se sobre frita de vidro. O filtrado é lavado 3 vezes com 500 cm3 de éter atílico. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de magnésio e concentrada a seco sob pressão reduzida (5 kPa). Obtém-se um óleo amarelo que é purificado por cromatografia, sob uma pressão de azoto de 95 ΡΕ1370550 50 kPa, numa coluna de sílica gel (granulometria 20-45 μ; diâmetro 12 cm; altura 60 cm), eluindo com uma mistura de ciclo-hexano-acetato de etilo (80/20 em volumes) e recolhendo fracções de 200 cm3. As fracções 51 a 75 são reunidas e depois concentradas. Obtém-se 63,5 g de l-(terc-butiloxicarbonil)-4-alil-4-hidroxi-piperidino-3-carboxilato de metilo, sob a forma de um óleo amarelo claro.
Espectro de infravermelhos (CC14) : 3513; 3078; 2980; 2954; 1697; 1641; 1423; 1392; 1366; 1200; 1163; 962 e 919 cm-1 1-(terc-Butiloxicarbonil)-4-oxo-piperidino-3-carboxilato de metilo A uma suspensão de 89,93 g de cloridrato de 3-metoxicarbonil-4-piperidona (com 98% de pureza) em 900 cm3 de diclorometano, arrefece-se até uma temperatura próxima de 0°C, junta-se sob agitação 65,27 cm3 de trietilamina, e depois 91,12 g de dicarbonato de di-terc-butilo, previamente solubilizados em 400 cm3 de diclorometano. A mistura é agitada, durante 12 horas, a uma temperatura próxima de 20°C. O cloridrato de trietilamina é filtrado, e depois o filtrado é lavado 3 vezes com 500 cm3 de água e depois 2 vezes com 500 cm3 de uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é filtrada em frita contendo sílica fina, seca com sulfato de sódio, filtrada e depois concentrada sob pressão reduzida (5 kPa), a uma temperatura próxima de 40°C. Obtém-se 101,66 de l-(terc- 96 ΡΕ1370550 butiloxicarbonil)-4-oxo-piperidino-3-carboxilato de metilo, sob a forma de um óleo amarelo claro.
Espectro de infravermelhos (CH2C12): 2982; 2932; 2872; 1740; 1691; 1664; 1622; 1477; 1468; 1423; 1367; 1338; 1309; 1235; 1200; 1167; 1123; 1064 cm'1 O presente invento refere-se igualmente às composições farmacêuticas que contêm, pelo menos, um derivado de quinolilpropilpiperidina de acordo com o invento, neste caso sob a forma de sal, no estado puro ou sob forma de uma associação com um ou vários diluentes ou auxiliares compatíveis e farmaceuticamente aceitáveis.
As composições de acordo com o invento podem ser utilizadas por via oral, parentérica, tópica, rectal ou em aerosóis.
Como composições sólidas para administração oral, podem ser utilizados comprimidos, pílulas, geles, pós ou granulados. Nestas composições, o produto activo de acordo com o invento é misturado com um ou vários diluentes ou auxiliares inertes, tais como a sacarose, lactose ou amido. Estas composições podem compreender outras substâncias para além dos diluentes, por exemplo um lubrificante, tal como o estearato de magnésio ou um revestimento destinado a uma libertação controlada. 97 ΡΕ1370550
Como composições liquidas para administração oral, podem utilizar-se soluções farmaceuticamente aceitáveis, suspensões, emulsões, xaropes e elixires, contendo diluentes inertes, tais como a água ou óleo de parafina. Estas composições podem compreender, igualmente, outras substâncias que não os diluentes, por exemplo, agentes de molhabilidade, adoçantes ou aromatizantes.
As composições para administração parentérica, podem ser soluções estéreis ou emulsões. Como solvente ou veiculo, pode-se empregar água, propilenoglicol, um poli-etilenoglicol, óleos vegetais, em particular azeite, ésteres orgânicos injectáveis, por exemplo, oleato de etilo. Estas composições podem conter igualmente auxiliares, em particular agentes de molhabilidade, isoto-nisantes, emulsionantes, dispersantes e estabilizadores. A esterilização pode fazer-se igualmente de várias maneiras, por exemplo, com o auxilio de um filtro bacteriológico, por irradiação ou por aquecimento. Estas podem igualmente ser preparadas sob a forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas no momento do emprego em água estéril ou qualquer outro meio estéril inj ectável.
As composições para administração tópica podem ser, por exemplo, cremes, pomadas, loções ou aerosóis. 98 ΡΕ1370550
As composições para administração rectal são os supositórios ou as cápsulas rectais que contêm para além do principio activo, excipientes tais como a manteiga de cacau, glicéridos semi-sintéticos ou polietilenoglicóis.
As composições pode ser igualmente aerosóis. Para utilização sob a forma de aerosóis líquidos, as composições podem ser soluções estéreis estáveis ou composições sólidas dissolvidas no momento do emprego em água estéril apiro-génica, em soro, ou qualquer outro veículo farmaceuti-camente aceitável. Para utilização sob forma de aerosóis secos destinados a serem directamente inalados, o princípio activo é finamente dividido e associado a um diluente ou veículo sólido hidrossolúvel com uma granulometria de 30 a 80 pm, por exemplo, o dextrano, o manitol ou a lactose.
Em terapia humana, os novos derivados de quino-lilpropilpiperidina de acordo com o invento, são particularmente úteis no tratamento das infecções de origem bacteriana. As doses dependem do efeito procurado e da duração do tratamento. O médico determinará a posologia que estima ser a mais apropriada em função do tratamento, em função da idade, do grau da infecção e de outros factores próprios do sujeito a tratar. Geralmente, as doses estão compreendidas entre 750 mg e 3 g de produto activo em 2 ou 3 tomas por dia por via oral ou entre 400 mg e 1,2 g por via intravenosa para um adulto. O exemplo seguinte ilustra uma composição de 99 ΡΕ1370550 acordo com o invento. EXEMPLO 1
Prepara-se de acordo com a técnica habitual uma composição liquida destinada à utilização parentérica compreendendo: • dicloridrato do ácido (3RS,4RS)-4-[3-(3-fluoro-6-meto- xiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]-pipe-ridino-3-acético.................................125 mg • glucose qbp 5% • hidróxido de sódio qbp pH = 4-4,5 • água ppi......................................qbp 50 ml EXEMPLO 2
Prepara-se de acordo com a técnica habitual uma composição liquida destinada à utilização parentérica compreendendo: • dicloridrato do ácido (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3- (3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-2-il) tioetil] -piperidino-3-acético.................125 mg • glucose qbp 5% • hidróxido de sódio qbp pH = 4-4,5 • água ppi......................................qbp 50 ml
Lisboa, 20 de Agosto de 2007

Claims (8)

  1. ΡΕ1370550 1 REIVINDICAÇÕES 1. Derivado de quinolilpropilpiperidina, carac-terizado por corresponder à fórmula geral
    no qual Ri é um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um radical hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidro- xiamino, alquiloxiamino ou alquilalquiloxiamino, R2 representa um radical carboxi, carboximetilo ou hidroximetilo, R3 representa um radical alquilo (1 a 6 átomos de carbono) substituído com um radical feniltio podendo este mesmo ter de 1 a 4 substituintes (escolhidos de entre halogéneo, hidroxi, alquilo, alquiloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, ciano ou amino), com um radical cicloalquiltio cuja parte cíclica contém de 3 a 7 anéis, ou com um radical heterocicliltio aromático de 5 a 6 anéis compreendendo de 1 a 4 hetero-átomos escolhidos de entre o azoto, o oxigénio ou o enxofre e eventualmente, este mesmo substituído (com halogéneo, 2 ΡΕ1370550 hidroxi, alquilo, alquiloxi, trifluorometilo, trifluoro-metoxi, oxo, carboxi, alquiloxicarbonilo, ciano ou amino) e R4 representa um radical alquilo (contendo de 1 a 6 átomos de carbono), alcenil-CH2- ou alcinil-CH2- (em que as partes alcenilo ou alcinilo contêm de 2 a 6 átomos de carbono), cicloalquilo ou cicloalquilalquilo (cuja parte cicloalquilo contém de 3 a 8 átomos de carbono) entendendo-se que os radicais e porções alquilo são de cadeia linear ou ramificada e contêm (salvo menção especial) 1 a 4 átomos de carbono sob formas diastereoisoméricas ou suas misturas e/ou sob as formas cis ou trans, assim como os seus sais.
  2. 2. Ácido (3RS,4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-flu-oro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]-piperidino-3-carboxílico, assim como os seus sais.
  3. 3. Processo de preparação do derivado de quinolilpropilpiperidina de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se condensar a cadeia R3 definida na reivindicação 1 no derivado de quinolilpropilpiperidina de fórmula geral R* A. •"V. ρ NH m X. .'X 3 ΡΕ1370550 na qual R4 é definido como anteriormente, R'i representa um átomo de hidrogénio ou um radical hidroxi e R' 2 representa um radical carboxi ou carboximetilo protegido, para obter um derivado de quinolilpropil-piperidina de fórmula geral: Rv ^ n ' .......< H-K w 1 Ri (Hl) na qual R'i, R'2 e R4 são definidos como acima e R3 é definido como anteriormente, e depois em tais circunstâncias, halogenação do derivado em que R'i é um radical hidroxi, para se obter obter um derivado de quinolil-propilpiperidina no qual Ri é um átomo de halogéneo, ou então, transformação do radical hidroxi representado por um R'i num radical oxo, e depois num radical hidroxiimino ou alquiloxiimino, segundo os métodos conhecidos que não alteram o resto da molécula, para obter um derivado de quinolilpropilpiperidina de fórmula geral:
  4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a condensação da cadeia R3 na piperidina se efectuar por acção de um derivado de fórmula geral: R3-X na qual R3 é definido como na reivindicação 1 e X 5 ΡΕ1370550 representa um átomo de halogéneo, um radical metilsul-foniloxi, um radical trifluorometilsulfoniloxi ou p-tolue-nossulfoniloxi
    4 ΡΕ1370550 na qual R'2 é definido como acima, R3 e R4 são definidos como na reivindicação 1 e R5 é um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo e a redução do derivado de fórmula geral (IV) no qual R5 é um átomo de hidrogénio em amina e eventualmente transformação numa amina monoal-quilada ou dialquilada ou eventualmente a redução do derivado de fórmula geral (IV) na qual R5 é um átomo de hidrogénio em hidroxilamina, ou 0 derivado de fórmula geral (IV) na qual R5 é um radical alquilo em alquiloxiamina e depois em tais circunstâncias, para se obter o derivado no qual Ri é um alquilalquiloxiamino, se transforma o derivado obtido no qual Ri é alquiloxiamino por alquilação, e/ou em tais circunstâncias redução do radical carboxi protegido R'2 num radical hidroximetilo segundo os métodos conhecidos, e depois eventualmente separação dos diastere-oisómeros, separação das formas cis e trans, eliminação em tais circunstâncias do radical protector de ácido e/ou transformação do produto obtido num sal.
  5. 5. Derivado de quinolilpropilpiperidina de fórmula geral:
    na qual r'2 é definido como na reivindicação 3, R3 e R4 são definidos como na reivindicação 1 e R5 é um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo.
  6. 6. Derivado de quinolilpropilpiperidina de fórmula geral:
    m na qual R'i e R'2 são definidos como na reivindicação 3 e R4 é definido como na reivindicação 1.
  7. 7. Derivado de quinolilpropilpiperidina de fór mula geral: 6 ΡΕ1370550 R,-©·-/'
    m na qual R'i e R'2 são definidos como na reivindicação 3 e R3 e R4 é definido como na reivindicação 1.
  8. 8. Composição farmacêutica caracterizada por esta conter, pelo menos, um derivado de acordo com a reivindicação, no estado puro ou em associação com um ou vários diluentes ou auxiliares compatíveis e farmaceu-ticamente aceitáveis. Lisboa, 20 de Agosto de 2007
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