ES2256783T3 - Derivados de la quinolilpropiperidina y su empleo como agentes antimicrobianos. - Google Patents
Derivados de la quinolilpropiperidina y su empleo como agentes antimicrobianos.Info
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Abstract
Derivado de quinolilpropilpiperidina, caracterizado porque responde a la fórmula general (1) en la que: R1a es un átomo de hidrógeno o de halógeno o un radical hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxiamino, alquiloxiamino o alquilalquiloxiamino y R1b es un átomo de hidrógeno, o bien R1a y R1b forman un grupo oxo, R2 representa un radical carboxi, carboximetilo o hidroximetilo, R3 representa un radical alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) sustituido por un radical feniltio pudiendo llevar en sí 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo, alquiloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, ciano y amino, por un radical cicloalquiltio cuya parte cíclica contiene de 3 a 7 uniones pudiendo llevar en sí 1 o varios sustituyentes seleccionados a partir de halógeno y trifluorometilo, o por un radical heteroariltio de 5 a 6 uniones que comprenden 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre, pudiendo llevar en sí uno o varios sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo, alquiloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, ciano y amino o R3 representa un radical propargilo sustituido por un radical fenilo pudiendo llevar en sí mismo 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo, alquiloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, ciano y amino, o sustituido por un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 7 uniones, pudiendo llevar en sí 1 o varios sustituyentes seleccionados a partir de halógeno y trifluorometilo, o sustituido por un radical heteroarilo de 5 a 6 uniones que comprenden 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre y pudiendo llevar en sí uno o varios sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo, alquiloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, ciano y amino, y R4 representa un radical alquilo que contiene 1 a 6 átomos de carbono, alquenil-CH2- o alquinil-CH2- cuyas partes alquenilo o alquinilo contienen de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo o cicloalquilalquilo cuya parte cicloalquilo contiene de 3 a 8 átomos de carbono, en sus diferentes formas de isómeros, enantiómeros y diastereoisómeros, separados o en mezclas, así como sus sales.
Description
Derivados de la quinolilpropilpiperidina y su
empleo como agentes antimicrobianos.
La presente invención se refiere a derivados de
quinolilpropilpiperidina de fórmula general:
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que son activos como
antimicrobianos. La invención se refiere también a su procedimiento
e intermediarios de preparación y a los compuestos farmacéuticos
que contienen los
mismos.
En la solicitud de las patentes internacionales
Nos. WO 99/37635 y WO 00/43383 se han descrito derivados de
quinolilpropilpiperidina antimicrobianos, de fórmula general:
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en la que el radical R_{1} es
especialmente alcoxi (C1-C6), R_{2} es hidrógeno,
R_{3} está en la posición -2 ó -3 y representa un alquilo
(C1-C6) que se puede sustituir opcionalmente por 1 a
3 sustituyentes seleccionados a partir de tiol, halógeno,
alquiltio, trifluorometilo, carboxi, alquiloxicarbonilo,
alquilcarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquenilcarbonilo, hidroxi
opcionalmente sustituido por alquilo..., R_{4} es un grupo
-CH_{2}-R_{5} en el que R_{5} es seleccionado
a partir de alquilo, hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo,
tetrahidrofurilo, fenilalquilo opcionalmente sustituido,
fenilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido...,
n es un integro de 0 a 2, m es 1 ó 2, y A y B son especialmente
oxigeno, azufre, sulfinilo, sulfonilo, NR_{11}, CR_{6}R_{7} en
el que R_{6} y R_{7} representan H, tiol, alquiltio, halo,
trifluorometilo, alquenilo, alquenilcarbonilo, hidroxi, amino, y
Z_{1} a Z_{5} son N ó
CR_{1a}...
CR_{1a}...
Por otro lado, las solicitudes de las patentes
internacionales WO-A-0125227 y
WO-A-0240474 describen
respectivamente derivados de tipo quinolilpropilpiperidina
3-carboxi o 3-hidroximetilo pero
que no tienen ninguna sustitución en la posición 3 de la
quinoleína, y derivados de tipo quinolilpropilpiperidina
4-carboxi o 4-hidroximetilo que
tienen diversas posibilidades de sustitución en la posición 3 de la
quinoleína.
Finalmente, en la solicitud de la Patente Europea
EP30044 se han descrito derivados de quinoleína útiles como
cardiovasculares, que responden a la fórmula general:
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en la que R_{1} es especialmente
alquiloxi, A-B es
-CH_{2}-CH_{2}-,
-CHOH-CH_{2}-, -CH_{2}-CHOH-,
-CH_{2}-CO-, ó -CO-CH_{2}-,
R_{1} es H, OH o alquiloxi, R_{2} es etilo o vinilo, R_{3} es
especialmente alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, hidroxi,
alquenilo, alquinilo, tetrahidrofurilo, fenilalquilo, difenilalquilo
opcionalmente sustituido, fenilalquenilo opcionalmente sustituido,
benzoil o bencilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o
heteroarilalquilo opcionalmente sustituido y Z es H o alquilo o
forma con R_{3} un radical
cicloalquilo.
Se ha encontrado, lo que hace el objetivo de la
presente invención, que los productos de fórmula general (I) en los
que:
R_{1a} es un átomo de hidrógeno o de halógeno o
un radical hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxiamino,
alquiloxiamino o alquilalquiloxiamino y R_{1b} es un átomo de
hidrógeno, o R_{1a} y R_{1b} forman un grupo oxo,
R_{2} representa un radical carboxi,
carboximetilo o hidroximetilo,
R_{3} representa un radical alquilo (de 1 a 6
átomos de carbono) sustituido por un radical feniltio que puede
llevar en sí mismo 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del
grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo, alquiloxi,
trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, ciano
y amino, por un radical cicloalquiltio cuya parte cíclica contiene
3 a 7 uniones, pudiendo llevar en sí mismo uno o muchos
sustituyentes seleccionados a partir de halógeno y trifluorometilo,
o por un radical heteroariltio de 5 a 6 uniones que comprenden de 1
a 4 heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y
azufre, pudiendo llevar en sí mismo uno o muchos sustituyentes
seleccionados a partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi,
alquilo, alquiloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi,
alquiloxicarbonilo, ciano, y amino, o R_{3} representa un radical
propargilo sustituido por un radical fenilo pudiendo llevar en sí
mismo 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que
consiste en halógeno, hidroxi, alquilo, alquiloxi, trifluorometilo,
trifluorometoxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, ciano y amino, o
sustituido por un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 7
uniones pudiendo llevar en sí mismo uno o muchos sustituyentes
seleccionados a partir de halógeno y trifluorometilo, o sustituido
por un radical heteroarilo de 5 a 6 uniones que comprenden de 1 a 4
heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre
y pudiendo llevar en sí uno o muchos sustituyentes seleccionados a
partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo,
alquiloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi,
alquiloxicarbonilo, ciano y amino, y
R_{4} representa un radical alquilo que
contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
alquenilo-CH_{2}- o
alquinilo-CH_{2}- cuyas partes alquenilo o
alquinilo contienen de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo o
cicloalquilalquilo cuya parte cicloalquilo contiene de 3 a 8 átomos
de carbono,
en sus formas de isómeros, enantiómeros y
diastereoisómeros, separados o en mezclas, así que sus sales, son
agentes antibacterianos potentes.
Se entiende que los radicales y partes alquilo
están en forma de cadena lineal o ramificada y contienen, salvo
mención especial, de 1 a 4 átomos de carbono, y que en el caso
alternativo en el que R_{1} representa un átomo de halógeno o
cuando R_{3} lleva un sustituyente halógeno, éste puede ser
seleccionado a partir de flúor, cloro, bromo o yodo, siendo
preferente el flúor.
En la fórmula general anterior, cuando R_{3}
lleva un sustituyente heteroarilo, este último puede ser
seleccionado, a titulo no limitativo, a partir de tienilo, furilo,
pirolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo,
oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo y
pirimidinilo.
En particular, la invención tiene como objetivo
los derivados de fórmula general (I) tal como se ha definido
anteriormente, en la que R_{1a} es un radical hidroxi y R_{2a}
es un átomo de hidrógeno, aquellos en la que R_{1a} y R_{2a}
forman un grupo oxo, aquellos en la que R_{4} representan un
radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,
especialmente metilo, aquellos en la que R_{2} representa un
radical carboxi y aquellos en la que R_{3} representa un radical
alquilo, especialmente etilo, sustituido por un radical feniltio,
cicloalquiltio o heteroariltio opcionalmente sustituidos tales como
se ha definido anteriormente, más particularmente aquellos en la
que R_{3} representa un radical etilo sustituido por un radical
tieniltio, feniltio sustituido por halógeno, especialmente flúor, o
por trifluorometilo, ciclohexiltio o ciclopentiltio.
Más particularmente, la invención tiene como
objetivo los derivados de fórmula general (I) cuyos nombres son tal
como sigue:
Ácido
4-[3-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidina-3-
carboxílico;
carboxílico;
Ácido
4-[3-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2-tienilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxílico;
en sus diferentes formas
isoméricas, separadas o en mezclas, así que sus
sales.
\newpage
Según la invención, se pueden obtener los
productos de fórmula general (I) por condensación de la cadena
R_{3} sobre el derivado de la quinolilpropilpiperidina de fórmula
general:
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en la que R_{4} es tal como se ha
definido anteriormente, R'_{1a} representa un átomo de hidrógeno o
un radical hidroxi y R_{1b} representa un átomo de hidrógeno, o
bien R'_{1a} y R_{1b} forman un grupo oxo y R'_{2} representa
un radical carboxi o carboximetilo protegido, para obtener un
derivado de quinolilpropilpiperidina de fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R'_{1a}, R_{1b},
R'_{2} y R_{4} son tal como se ha definido más arriba y R_{3}
es tal como se ha definido
anteriormente,
luego, si es necesario, halogenación del derivado
en el que R'_{1a} es un radical hidroxi y R_{1b} es un átomo de
hidrógeno, si se requiere obtener un derivado en el que R'_{1a} es
un átomo de halógeno,
o bien, si es necesario, una transformación del
radical hidroxi representado por R'_{1a} en un radical oxo,
luego, si es necesario, transformación de éste en un radical
hidroxiimino o alquiloxiimino, para obtener un derivado de
quinolilpropilpiperidina de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R'_{2}, R_{3} y
R_{4} son tal como se ha definido anteriormente, y R_{5} es un
átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y reducción en amina del
derivado de fórmula general (IV) en la que R_{5} es un átomo de
hidrógeno, y opcionalmente transformación en una amina de
monoalquilo o dialquilo, u opcionalmente reducción en hidroxiamina
del derivado de fórmula general (IV) en la que R_{5} es un átomo
de hidrógeno, o en alquiloxiamina del derivado de fórmula general
(IV) en la que R_{5} es un radical alquilo, luego, si es
necesario, para obtener el derivado en el que R_{1a} es alquilo
alquiloxi amino, transformación mediante alquilación del derivado
obtenido en el que R_{1a} es
alquiloxiamino,
luego transformación de R'_{2} en un radical
carboxi o carboximetilo, y/o, si es necesario, reducción del
radical carboxi así obtenido o del radical carboxi protegido que
puede representar R'_{2} en un radical hidroximetilo y, si es
necesario, la transformación de éste en un radical carboximetilo
según los métodos habituales,
luego, si es necesario, la separación de los
isómeros, si es necesario, la eliminación del radical protector de
ácido, y/o, si es necesario, la transformación del producto obtenido
en una sal.
\newpage
La condensación de la cadena R_{3} sobre la
piperidina se realiza de modo ventajoso por acción de un derivado
de fórmula general:
(V)R_{3}-X
en la que R_{3} es tal como se ha
definido anteriormente y X representa un átomo de halógeno, un
radical metilsulfoniloxi, un radical trifluorometilsulfoniloxi o
p-toluenosulfoniloxi, operando en medio anhidro,
preferentemente inerte (por ejemplo, nitrógeno o argón) en un
disolvente orgánico tal como amida (por ejemplo, dimetilformamida),
cetona (por ejemplo, acetona) o nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo)
en presencia de una base tal como una base orgánica de nitrógeno
(por ejemplo, trietilamina) o una base mineral (carbonato alcalino:
por ejemplo carbonato potásico) a una temperatura comprendida entre
20ºC y la temperatura de reflujo del disolvente. De modo
preferente, se hace reaccionar un derivado en el que X es un átomo
de bromo o
yodo.
Se describen derivados de fórmula (V) o se pueden
preparar tal como se describe, por ejemplo, en las solicitudes WO
200125227 ó 200240474.
Cuando R_{3} representa propargilo sustituido
por fenilo, cicloalquilo o heteroarilo, puede ser preferente también
condensar un halogenuro de propargilo, luego sustituir la cadena por
un radical fenilo, cicloalquilo o heteroarilo. En este caso
alternativo, la condensación de la cadena propargílica se realiza
mediante bromuro de propargilo en las condiciones mencionadas más
arriba, si es necesario, en presencia de ioduro de metal álcali
como por ejemplo ioduro de potasio o de sodio.
Cuando se trata de la sustitución por un radical
fenilo o heteroarilo, la reacción se realiza por acción de un
halogenuro derivado de un radical cíclico a sustituir, en presencia
de trietilamina, en medio anhidro, opcionalmente sin disolvente o
en un disolvente tal como amida (por ejemplo, dimetilformamida) o
un nitrilo (por ejemplo, acetonitrilo) y en presencia de una sal de
paladio como, por ejemplo, paladio de tetrakistrifenilfosfina y de
ioduro de cobre (I), a una temperatura comprendida entre 20ºC y la
temperatura de reflujo del disolvente.
Cuando se trata de la sustitución por un grupo
cicloalquilo, la reacción se realiza por acción de un compuesto de
organolitio tal como n-butillitio o
tert-butillitio sobre el derivado propargílico
obtenido anteriormente, en medio anhidro en un éter como por
ejemplo el tetrahidrofurano a una temperatura comprendida entre
-78ºC y 0ºC, luego por acción de una cicloalcanona seguida por la
desoxigenación del alcohol intermediario según los métodos
clásicos.
Es aparente que, cuando los radicales alquilo
representados por R_{3} llevan sustituyentes carboxi o amino,
estos últimos son previamente protegidos, luego liberados después de
la reacción. Se trabaja según los métodos habituales que no alteran
el resto de la molécula, especialmente según los métodos descritos
por T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis (2ª edición), A. Wiley - Interscience Publication (1991),
o por Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press
(1973).
Se puede seleccionar el radical carboxi o
carboximetilo protegido representado por R'_{2} entre los
ésteres que son fácilmente hidrolizables. A título de ejemplo, se
pueden citar los ésteres metílicos, bencílicos, tertiobutílicos, o
bien los ésteres de alilo o de fenilpropilo. Opcionalmente la
protección del radical carboxi se realiza de modo simultáneo con la
reacción. En este caso, el producto de fórmula general (II)
producido lleva un radical R'_{2} = carboxi o carboximetilo.
Se puede llevar a cabo la halogenación que
conduce a un derivado en el que R_{1a} es un átomo de halógeno
en presencia de trifluoruro de aminoazufre (por ejemplo, trifluoruro
de dietilaminoazufre, trifluoruro de
bis(2-metoxietil)amino azufre
(Deoxofluor®), trifluoruro de morfolinoazufre) o de modo
alternativo, en presencia de tetrafluoruro de azufre. También, se
puede llevar a cabo la reacción de fluoración por acción de un
agente de fluoración como fluoruro de azufre [por ejemplo,
trifluoruro de morfolinoazufre, tetrafluoruro de azufre (J. Org.
Chem., 40, 3808 (1975)), trifluoruro de dietilaminoazufre
(Tetrahedron, 44, 2875 (1988)), trifluoruro de
bis(2-metoxietil)aminoazufre
(Deoxofluor®). De modo alternativo, se puede realizar también la
reacción de fluoración mediante un agente de fluoración como la
hexafluoropropildietilamina (JP 2 039 546) o la
N-(cloro-2-trifluoro-1,1,2-etil)dietilamina.
Se puede realizar también la reacción de halogenación mediante un
reactivo como halogenuro de tetraalquilamonio, de
trialquilbencilamonio o de trialquilfenilamonio o mediante un
halogenuro de metal álcali al que se le añade opcionalmente un éter
corona. Cuando se utiliza un halogenuro de tetraalquilamonio, se
puede seleccionar este último, a titulo de ejemplo, entre los
halogenuros de tetrametilamonio, de tetraetilamonio, de
tetrapropilamonio, de tetrabutlamonio (por ejemplo, tetra
n-butilamonio), de tetrapentilamonio, de
tetraciclohexilamonio, de trietilmetilamonio, de
tributilmetilamonio, o de trimetilpropilamonio.
Se puede llevar a cabo la reacción en un
disolvente orgánico tal como un disolvente clorado (por ejemplo,
diclorometano, dicloroetano, cloroformo) o en un éter (por ejemplo,
tetrahidrofurano, dioxano) a una temperatura comprendida entre -78
y 40ºC (preferentemente, entre 0 y 30ºC). Es ventajoso llevar a cabo
la reacción en medio inerte (especialmente argón o nitrógeno).
También es posible realizar la reacción por
acción de un agente de halogenación como el cloruro de tionilo o
tricloruro de fósforo en un disolvente orgánico tal como un
disolvente clorado (por ejemplo, diclorometano, cloroformo) a una
temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo de la
mezcla de reacción.
La transformación del radical hidroxi en un
radical oxo se realiza mediante los métodos clásicos de oxidación
descritos en la literatura, por ejemplo, por oxidación de D. Swern,
J.O.C., 44, 41-48 (1979), especialmente en
presencia de cloruro de oxalilo y de dimetilsulfóxido, opcionalmente
en un disolvente, por ejemplo diclorometano, a una temperatura
comprendida entre -60 y 20ºC.
La transformación del radical oxo en un radical
hidroxiimino o alquiloxiimino se realiza por acción de
hidroxilamina o alquiloxiamina, opcionalmente en forma de hidrato de
cloro, en un disolvente tal como la piridina o un alcohol (tal como
metanol o etanol) y en presencia de una base de nitrógeno tal como
trietilamina o piridina, a una temperatura comprendida entre 0 y
60ºC.
La reducción del derivado de fórmula general
(IV), en la que R_{5} es hidrógeno, en amina se realiza según los
métodos habituales que no alteran el resto de la molécula,
especialmente por acción de un agente reductor como por ejemplo un
hidruro (borohidruro alcalino: por ejemplo, borohidruro de sodio o
de potasio o hidruro de aluminio y de litio) en presencia o no de
óxido de molibdeno, trabajando de modo preferente bajo atmósfera
inerte (por ejemplo, nitrógeno o argón), en un disolvente orgánico
tal como alcohol (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol), o un
disolvente clorado (por ejemplo, diclorometano) a una temperatura
comprendida entre -10 y 40ºC.
La reducción del derivado de fórmula general (IV)
en hidroxilamina o en alquiloxiamina se lleva a cabo especialmente
en presencia de un ácido orgánico (ácido carboxílico como por
ejemplo ácido acético), por acción de un agente reductor, por
ejemplo, un hidruro seleccionado entre el triacetoxiborohidruro de
sodio (opcionalmente preparado in situ) y el
cianoborohidruro de sodio, preferentemente bajo atmósfera inerte
(por ejemplo, nitrógeno o argón), en un disolvente orgánico tal
como un alcohol (por ejemplo metano, etanol, isopropanol) o un
disolvente clorado (por ejemplo, diclorometano) a una temperatura
comprendida entre -30 y +40ºC.
La transformación del radical amino representado
por R_{1a} en un radical alquilamino o dialquilamino se lleva a
cabo según los métodos habituales, especialmente por acción de un
halogenuro de alquilo, opcionalmente en medio básico en presencia
de una base de nitrógeno como trialquilamina (por ejemplo,
trietilamina, diisopropiletilamina...), piridina, o en presencia de
un hidruro de metal álcali (hidruro de sodio), en un disolvente
inerte tal como amida (por ejemplo, dimetilformamida) o un óxido
(por ejemplo, dimetilsulfóxido), a una temperatura comprendida
entre 20ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
La transformación del radical alquiloxiamino
representado por R_{1a} en un radical alquilalquiloxiamino se
lleva a cabo según el método descrito anteriormente para la
alquilación de la amina.
La transformación de R'_{2} en un radical
carboxi o carboximetilo se lleva a cabo según los métodos
habituales, especialmente por hidrólisis ácida o saponificación del
éster R'_{2}. De modo especial, se hace reaccionar la sosa en
medio hidroorgánico, por ejemplo, en un alcohol tal como metanol o
un éter tal como dioxano, a una temperatura comprendida entre 20ºC
y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Se puede
llevar a cabo también la hidrólisis en medio acuoso clorhídrico a
una temperatura comprendida entre 20 y 100ºC.
La reducción en un radical hidroximetilo de un
derivado, en el que R'_{2} es carboxi protegido, puede realizarse
según los métodos habituales, conocidos por un experto en la
materia, que no alteran el resto de la molécula, en particular por
acción de un hidruro (por ejemplo, hidruro de aluminio y de litio o
hidruro de diisobutilaluminio) en un disolvente tal como éter (por
ejemplo, tetrahidrofurano) a una temperatura comprendida entre 20 y
60ºC.
Se puede llevar a cabo la reducción del ácido
libre según métodos igualmente conocidos por un experto en la
materia, por ejemplo, por hidrogenación en presencia de un
catalizador a base de rodio o de rutenio, por acción de hidroboruro
de sodio en presencia de ácido de Lewis o de hidruro de aluminio y
de litio en éter.
La transformación del radical hidroximetilo en
posición 3 de la piperidina en un radical carboximetilo se lleva a
cabo según los métodos habituales que no alteran el resto de la
molécula, especialmente por acción de un agente de halogenación
como por ejemplo cloruro de tionilo o tricloruro de fósforo o
tribromuro de fósforo, o de un agente de tosilación, luego de un
cianuro álcali, por ejemplo cianuro de potasio o cianuro de sodio,
para preparar el derivado cianometilo correspondiente, seguida por
la hidrólisis del nitrilo. Cuando el radical R_{1} es un radical
amino, es preferente proteger previamente este radical según los
métodos conocidos y citados anteriormente para R_{3}.
Se puede llevar a cabo la halogenación en un
disolvente clorado (por ejemplo, diclorometano o cloroformo), a una
temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo del
disolvente.
Se puede preparar el derivado de
quinolilpropilpiperidina de fórmula general (II), en la que
R'_{1a} es un radical hidroxi y R_{1b} es un átomo de
hidrógeno, por oxidación en medio básico partiendo de un derivado
correspondiente, en el que R'_{1a} y R_{1b} son átomos de
hidrógeno, la función amina de la piperidina está protegida de modo
intermediario y R'_{2} es tal como se ha definido anteriormente, o
representa un radical carboxi o carboximetilo y, si es necesario,
reprotección del radical carboxi o carboximetilo. La oxidación se
realiza por acción de oxígeno, preferentemente en medio de un
disolvente inerte tal como dimetilsulfóxido en presencia de
tert-butanol y de una base tal como
tert-butilato de potasio o de sodio a una
temperatura comprendida entre 0 y 100ºC.
Se puede preparar el derivado de
quinolipropilpiperidina de fórmula general (II), en la que R'_{1a}
y R_{1b} forman un grupo oxo, de modo similar a aquello indicado
anteriormente, mediante los métodos de oxidación clásicas,
partiendo de un derivado de fórmula general (II) en la que R'_{1a}
representa un radical hidroxi, protegiendo de modo intermediario el
nitrógeno de la piperidina.
Se puede preparar el derivado de
quinolilpropilpiperidina de fórmula general (II) en la que R'_{2}
representa un radical carboximetilo protegido, y R'_{1a} y
R_{1b} son átomos de hidrógeno, mediante hidrogenación selectiva
del derivado de quinolilpropilpiperidina de fórmula general:
en la que R_{4} es tal como se ha
definido anteriormente y R''_{2} es el radical carboxi protegido
correspondiendo a R'_{2}, y cuya función amina de la piperidina
está previamente protegida, bajo una presión de 1 a 100 bares y una
temperatura comprendida entre 20 y 80ºC, en un disolvente como
alcohol (por ejemplo, etanol) o una amida (por ejemplo,
dimetilformamida) en presencia de un catalizador, por ejemplo
paladio sobre carbón o paladio sobre sulfato de bario. La
protección del amino de la piperidina se lleva a cabo según los
métodos habituales que no alteran el resto de la molécula y
compatibles con la reacción especialmente según las referencias
relativas a grupos protectores citados anteriormente. El radical
protector es más particularmente el radical benciloxicarbonilo. En
este caso, la reacción de hidrogenación conduce directamente a la
desprotección de la
amina.
Se puede preparar el derivado de
quinolilpropilpiperidina de fórmula general (VI) por condensación
de un derivado de quinoleína de fórmula general:
en la que R_{4} es tal como se ha
definido anteriormente y Hal representa un átomo de yodo o de bromo,
sobre un derivado de la piperidina de fórmula
general:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R''_{2} es tal como se
ha definido anteriormente y R_{z} representa un radical protector
de
amino.
Se lleva a cabo la reacción por acción sucesiva
de un organoborano (por ejemplo,
9-borabiciclo[3,3,1]nonano) en un
disolvente tal como éter (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano) a
una temperatura comprendida entre -20 y +20ºC, luego de un derivado
de quinoleína de fórmula general (VII), por analogía con los métodos
descritos por Suzuki y otros, Pure and Appl. Chem., 57, 1749
(1985) y eliminación del radical Rz protector del amino. De modo
general, se lleva a cabo en presencia de una sal de paladio (por
ejemplo, cloruro de paladio difenilfosfinoferroceno) y de una base
como el fosfato de potasio a una temperatura comprendida entre 20ºC
y la temperatura de reflujo del disolvente.
La eliminación del radical Rz se lleva a cabo
según los métodos conocidos y comentados anteriormente, citados en
los ejemplos, o descritos por T. W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis (2^{a} edición), A. Wiley -
Interscience Publication (1991), o por Mc Omie, Protective Groups in
Organic Chemistry, Plenum Press (1973).
Se puede preparar el derivado de la piperidina de
fórmula general (VIII) mediante la reacción de Wittig, por
condensación de un iluro de fósforo sobre un derivado de piperidina
de fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Rz es tal como se ha
definido
anteriormente.
De modo ventajoso, se trabaja mediante
(trifenilfosforanilideno) acetato de metilo, en un disolvente tal
como tolueno, a una temperatura comprendida entre 20 y 100ºC.
Se puede preparar el derivado de
oxo-3-piperidina de fórmula general
(IX) según el método descrito por Y. Takeuchi y colaboradores,
Synthesis, 10, 1814 (1999), o por analogía del mismo.
Se pueden preparar los derivados de la quinoleína
de fórmula general (VII) según el método descrito en la solicitud
de la patente WO200240474-A2.
Se puede preparar el derivado de
quinolilpropilpiperidina de fórmula general (II), en el que R'_{2}
es un radical carboxi protegido y R'_{1a} y R_{1b} son átomos
de hidrógeno, a partir del derivado correspondiente en el que
R'_{2} es carboximetilo protegido, mediante la reducción de este
radical en un radical hidroxietilo, transformación en un derivado
de p-toluenosulfoniloxietilo, luego transformación
de este derivado en un derivado vinílico mediante la reacción de
eliminación seguida por la oxidación del derivado obtenido en
derivado carboxi y de la introducción del grupo protector sobre el
radical carboxi así obtenido.
Se lleva a cabo la reducción del ácido protegido
en un radical hidroxietilo según los métodos habituales que no
alteran el resto de la molécula, especialmente se trabaja por acción
de un hidruro (por ejemplo, hidruro de aluminio y de litio o
hidruro de diisobutilaluminio) en un disolvente tal como éter (por
ejemplo, tetrahidrofurano) a una temperatura comprendida entre 20 y
60ºC.
Se lleva a cabo la transformación del derivado
hidroxietilo en un derivado
p-toluenosulfoniloxietilo, especialmente según el
método descrito por L.F. Fieser y M. Fieser, Reagents for Organic
Synthesis, vol 1, 1179 (1967), a partir de cloruro de
p-toluenosulfonilo en presencia de una base tal como
amina terciaria (por ejemplo, trietilamina) o aromática (por
ejemplo, piridina), en un disolvente halogenado (por ejemplo,
diclorometano) o sin disolvente, a una temperatura comprendida
entre 0 y 50ºC.
La transformación del derivado
p-toluenosulfoniloxietilo en derivado vinílico se
lleva a cabo mediante la reacción de eliminación, especialmente
según el método descrito por A. Sharma y colaboradores, Org. Prep
Proced. Int., 25(3), 330-333 (1993), en
presencia de una base como por ejemplo el t-butilato
de potasio en un disolvente tal como por ejemplo, el
dimetilsulfóxido, a una temperatura comprendida entre 20 y
100ºC.
Se lleva a cabo la transformación del derivado
vinílico en un derivado carboxi mediante los métodos de oxidación
descritos en la literatura, especialmente mediante metaperiodato de
sodio en presencia de tricloruro de rutenio hidratado, en una
mezcla de disolventes tales como, por ejemplo, mezcla de
agua/acetonitrilo, a una temperatura comprendida entre 20 y
60ºC.
Según una alternativa, se puede preparar el
derivado de quinolilpropilpiperidina de fórmula general (II), en la
que R'_{1a} y R_{1b} son átomos de hidrógeno, mediante la
condensación de un derivado de quinoleína de fórmula general (VII)
tal como se ha definido anteriormente, sobre un derivado de
piperidina de fórmula general:
en la que Rz y R'_{2} son tal
como se ha definido anteriormente, para obtener un derivado de
fórmula general
XI
y eliminar el radical Rz protector
de
amino.
Se lleva a cabo la reacción en condiciones
análogas a las condiciones descritas para la reacción del derivado
de quinoleína de fórmula general (VII) y del derivado de la
piperidina de fórmula general (VIII).
La eliminación del radical Rz se lleva a cabo
según los métodos conocidos y citados anteriormente.
Según la invención, se pueden transformar los
derivados correspondientes a aquellos de la fórmula general (XI)
citada anteriormente, en la que R'_{2} representa un radical
carboxi protegido, en derivados en los que R'_{2} representa un
radical carboximetilo en condiciones análogas a aquellas descritas
anteriormente, es decir, mediante la reducción del carboxi
protegido en hidroximetilo y la transformación de éste en
carboximetilo.
Se puede preparar el derivado de piperidina de
fórmula general (X) por desoxigenación radicalaria mediante hidruro
de tributilestanio en presencia de
2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN) de un compuesto
de fórmula general (XII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R'' representa un radical
alquilo, preferentemente metilo, R'_{2} y Rz son tal como se ha
definido
anteriormente.
Se lleva a cabo la reacción de desoxigenación
radicalaria con el hidruro de tributilestanio en presencia de AIBN
en un disolvente inerte tal como tolueno o benceno a una temperatura
comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo por analogía al
método descrito en J. Org. Chem., 1996, 61, 7189.
Se puede obtener el derivado de piperidina de
fórmula general (XII) por acción de un halogenuro de alquiloxalilo
tal como cloruro de metiloxalilo sobre un derivado de fórmula
general (XIII):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R'_{2} y Rz son tal
como se ha definido
anteriormente.
Se lleva a cabo esta reacción en presencia de una
base tal como 4-dimetilaminopiridina en un
disolvente inerte tal como acetonitrilo o diclorometano a una
temperatura comprendida entre 0ºC y 50ºC por analogía al método
descrito en J. Org. Chem., 1996, 61, 7189.
Se puede obtener el derivado de la piperidina de
fórmula general (XIII), en la que R'_{2} es un radical carboxi
protegido y Rz es tal como se ha definido anteriormente, mediante la
reacción de alilación del acetoéster de fórmula general (XIV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En la que R'_{2} y Rz son tal
como se ha definido
anteriormente.
Cuando R'_{2} representa un radical carboxi
protegido, se lleva a cabo esta reacción de alilación mediante
bromuro de alilo, de zinc y de cloruro de amonio en un disolvente
inerte tal como tetrahidrofurano o dioxano a una temperatura
comprendida entre 20ºC y el reflujo del disolvente por analogía al
método descrito en J. Chem. Soc. Chem. Comm., 1994, 1217, o bien
mediante bromuro de alilo en presencia de indio en una mezcla de
alcohol, tal como metanol o etanol y agua a una temperatura
comprendida entre 20ºC y 70ºC por analogía al método descrito en
Tetrahedron Letters, 1998, 54, 2347.
Cuando R'_{2} representa un radical
carboximetilo protegido, se puede llevar a cabo la alquilación
mediante una reacción de tipo Grignard, utilizando un reactivo
organometálico apropiado.
Los compuestos de fórmula general (XIV) son
conocidos o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos,
por ejemplo, a partir de
4-oxo-3-piperidinacarboxilato
de alquilo, preferentemente
4-oxo-3-piperidinacarboxilato
de metilo, mediante la aplicación o la adaptación del método
descrito en Tetrahedron Letters, 1991, 32, 3643, o bien a partir
del
4-oxo-3-piperidina
acetato de alquilo o del ácido
4-oxo-3-piperidina
acético, cuyo átomo de nitrógeno está protegido. Se describen los
derivados de este tipo, por ejemplo, en Chem. Pharm. Bull (1983),
31 (11), 4135-8 o en las solicitudes de las patentes
japonesas JP 54098771 ó 56038147.
Los diferentes intermediarios de tipo
quinolilpropilpiperidina en los que R_{4} representa
alquenil-CH_{2}-,
alquinil-CH_{2}-, cicloalquilo o alquilo de
cicloalquilo, se pueden obtener por analogía con la preparación de
intermediarios en los que R_{4} es alquilo, mediante la reacción
del derivado halogenado correspondiente con el derivado de
quinoleína hidroxilada en posición 6.
Se entiende que los derivados de fórmula general
(I), y también los intermediarios de fórmulas (II), (III), (IV) así
que sus intermediarios de preparación presentan una isomería
"cis/trans" a nivel de los sustituyentes en posición 3 y 4 de
la piperidina. Se pueden obtener los derivados de configuración
"trans" a partir de derivados de configuración "cis" según
el método descrito en la solicitud internacional WO 99/37635 o por
analogía con el mismo, o a partir de intermediarios que existen en
forma de mezclas, después de la separación según los métodos
conocidos.
Se pueden purificar los derivados de
quinolilpropilpiperidina de formula general (I), si es necesario,
mediante métodos físicos tales como la cristalización o la
cromatografía.
Por otro lado, se entiende también que, de una
parte, para los compuestos de fórmula general (I) cuando R_{1b}
es un átomo de hidrógeno y R_{1a} es otro que no sea átomo de
hidrógeno y, por otra parte, para los compuestos de fórmula general
(XII) y (XIII), existe igualmente formas enantiómeras y
diastereoisómeras, cuyas formas así que sus mezclas entran dentro
del marco de la invención. Estos últimos se pueden separar, si es
necesario, especialmente por cromatografía sobre sílice o por
cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Del mismo modo, se
pueden separar los derivados cis y trans por cromatografía sobre
sílice o por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC).
Se pueden transformar los derivados de
quinolilpropilpiperidina de fórmula general (I) en sales de adición
con los ácidos, mediante los métodos conocidos. Se entiende que
estas sales están también dentro del marco de la presente
invención.
Como ejemplos de sales de adición con ácidos
farmacéuticamente aceptables, se pueden citar las sales formadas
con los ácidos minerales (hidratos de cloro, hidratos de bromo,
sulfatos, nitratos, fosfatos) o con los ácidos orgánicos
(succinatos, fumaratos, tartratos, acetatos, propionatos, maleatos,
citratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, fenilsulfonatos,
p-toluenosulfonatos, isetionatos, naftilsulfonatos o
canforsulfonatos, o con derivados de sustitución de estos
compuesto).
Ciertos derivados de quinolilpropilpiperidina de
fórmula general (I) que llevan un radical carboxi pueden
transformarse al estado de sales metálicas o en sales de adición con
las bases de nitrógeno según los métodos conocidos en sí. Estas
sales están igualmente dentro del marco de la presente invención. Se
pueden obtener las sales por acción de una base metálica (por
ejemplo, alcalina o alcalinotérrea), del amoníaco o de una amina,
sobre un producto según la invención, en un disolvente apropiado tal
como alcohol, éter o agua, o mediante la reacción de intercambio
con una sal de un ácido orgánico. La sal formada precipita después
de una concentración opcional de la solución, se separa por
filtración, decantación o liofilización. Como ejemplos de sales
farmacéuticamente aceptables se pueden citar las sales con los
metales álcali (sodio, potasio, litio) o con metales
alcalinotérreos (magnesio, calcio), sal de amonio, sales a base de
nitrógeno (etanolamina, dietanolamina, trimetilamina, trietilamina,
metilamina, propilamina, diisopropilamina,
N,N-dimetiletanolamina, bencilamina,
diciclohexilamina,
N-bencil-\beta-fenetilamina,
N,N'-dibenciletilendiamina, difenilendiamina,
benzohidrilamina, quinina, colina, arginina, lisina, leucina,
dibencilamina).
Los derivados de quinolilpropilpiperidina según
la invención son agentes antibacterianos particularmente
interesantes.
In Vitro, sobre gérmenes gram positivos,
los derivados de quinolilpropilpiperidina, según la invención, se
muestran activos a concentraciones comprendidas entre 0,03 y 4
\mug/ml sobre Staphylococcus aureus AS5155 resistente a la
meticilina, igualmente a concentraciones comprendidas entre 0,06 y 8
\mug/ml sobre Streptococcus pneumoniae
6254-01, y a concentraciones comprendidas entre 0,06
y 64 \mug/ml sobre Enterococcus faecium H983401. Sobre
gérmenes gram negativos, han mostrados ser activos a concentraciones
comprendidas entre 0,12 y 32 \mug/ml sobre Moraxella
catharrhalis IPA152; in vivo han mostrado ser activos en
las infecciones experimentales de la rata a Staphylococcus
aureus IP8203 a dosis comprendidas entre 12 y 150 mg/kg por vía
subcutánea (DC_{50}) y para algunos de ellos a dosis comprendidas
entre 26 y 150 mg/kg por vía oral.
Además, los productos según la invención son
particularmente interesantes por su baja toxicidad. Ningún producto
manifestó toxicidad a la dosis de 100 mg/kg por vía subcutánea en la
rata.
Estas propiedades convierten dichos productos en
productos adecuados, así que sus sales de ácido y de base
farmacéuticamente aceptables, para utilizarse como medicamentos en
el tratamiento de enfermedades a gérmenes sensibles provocadas por
bacterias a gram^{(+)}, y especialmente en el de los
estafilococos, tales como septicemias a estafilococos,
estafilococos malignos de la cara o cutánea, piodermias, heridas
sépticas o inflamadas, ántrax, flemones, erisipeles, estafilococos
agudas primitivas o post gripales, bronconeumonías, inflamaciones
pulmonares.
Se pueden utilizar también estos productos como
medicamentos en el tratamiento de colibacilosis e infecciones
asociadas, en las infecciones a proteo, a klebsiella y a
salmonella y en otras infecciones provocadas por bacterias a
gram (-).
Por consiguiente, la presente invención tiene
también como objetivo, a título de medicamentos y especialmente
medicamentos destinados al tratamiento de infecciones bacterianas en
el hombre o en el animal, los compuestos de fórmula (I) tales como
se han definido anteriormente así como sus sales farmacéuticamente
aceptables, y especialmente los compuestos preferentes mencionados
más arriba.
La presente invención se refiere igualmente a
compuestos farmacéuticos que contienen, por lo menos, un derivado
de quinolilpropilpiperidina según la invención, si es necesario, en
forma de sal, al estado puro o en forma de una asociación con uno o
varios diluyentes o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente
aceptables.
Se pueden utilizar los compuestos según la
invención por vía oral, parenteral, tópica, rectal o en
aerosoles.
Como compuestos sólidos para administración oral,
se pueden utilizar comprimidos, píldoras, bolitas, polvos o
gránulos. En estos compuestos, se mezcla el producto activo según la
invención con uno o varios diluyentes o adyuvantes inertes, tales
como sacarosa, lactosa o almidón. Estos compuestos pueden comprender
sustancias que no sean diluyentes, por ejemplo, un lubricante tal
como estearato de magnesio o una envoltura destinada a una
liberación controlada.
Como compuestos líquidos para administración
oral, se puede utilizar soluciones farmacéuticamente aceptables,
suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires que contienen
diluyentes inertes tales como agua o aceite de parafinas. Estos
compuestos pueden contener también sustancias que no sean
diluyentes, por ejemplo, productos humectantes, edulcorantes o
aromatizantes.
Los compuestos para administración parenteral
pueden ser soluciones estériles o emulsiones. Como disolvente o
vehículo, se puede emplear agua, propilenglicol, polietilenglicol,
aceites vegetales, en particular aceite de oliva, ésteres orgánicos
inyectables, por ejemplo, oleato de etilo. Estos compuestos pueden
contener también adyuvantes, en particular agentes humectantes,
isotonificantes, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes.
Se puede realizar la esterilización de varios
modos, por ejemplo, con la ayuda de un filtro bacteriológico, por
irradiación o por calentamiento. Se pueden preparar también en forma
de compuestos sólidos estériles que se pueden disolver en el
momento de su empleo en agua estéril u otro medio estéril
inyectable.
Los compuestos para administración tópica pueden
ser por ejemplo cremas, pomadas, lociones o aerosoles.
Los compuestos para administración rectal son los
supositorios o las cápsulas réctales, que contienen además del
principio activo, excipientes tales como manteca de cacao,
gliceridas semi-sintéticas o polietilenglicoles.
Los compuestos pueden ser también aerosoles. Para
el uso de aerosoles líquidos, los compuestos pueden ser soluciones
estériles estables o compuestos sólidos disueltos, en el momento de
su empleo, en agua estéril no pirógeno, en un suero u otro vehículo
farmacéuticamente aceptable. Para el uso en forma de aerosoles
secos destinados a ser directamente inhalados, se divide finamente
el principio activo y se asocia a un diluyente o vehículo sólido
hidrosoluble de una granulometría de 30 a 80 \mum, por ejemplo,
dextrano, manitol o lactosa.
En terapéutica humana, los nuevos derivados de
quinolilpropilpiperidina, según la invención son particularmente
útiles en el tratamiento de infecciones de origen bacteriano. Las
dosis dependen del efecto buscado y de la duración del tratamiento.
El médico determinará la posología que él cree la más apropiada en
función del tratamiento, en función de la edad, del peso, del grado
de la infección y de otros factores propios del paciente que se
debe tratar. Generalmente, las dosis son comprendidas entre 750 mg y
3 gr del producto activo en 2 ó 3 tomas por día por vía oral o
entre 400 mg y 1,2 gr por vía intravenosa para un adulto.
El siguiente ejemplo describe un compuesto según
la invención.
Se prepara según la técnica habitual un compuesto
líquido destinado al uso parenteral que comprende:
\bullet Ácido (3R,
4R)-4-[3-(S)-hidroxi-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)
{}\hskip0.6cm
etil]piperidina-3-carboxílico
\dotl1 gr
\bullet Glucosa
\dotlqsp 2,5%
\bullet Hidróxido de sodio
\dotlqsp pH = 4-4,5
\bullet Agua ppi
\dotlqsp 20 ml
Finalmente, la invención tiene como objetivo, a
título de nuevos productos industriales y especialmente a título de
productos intermediarios necesarios para la preparación de productos
de fórmula (I):
- -
- productos de fórmula (II) tales como se ha definido anteriormente;
- -
- productos de fórmula (A)
en la que R_{1a}, R_{1b},
R'_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se ha definido
anteriormente, correspondiendo a los productos de fórmula (III) o
obtenidos de modo intermediario mediante diferentes tratamientos
realizados en los productos de fórmula
(III);
- -
- productos de fórmula (IV) tal como se ha definido anteriormente;
- -
- productos de fórmula (VI) tal como se ha definido anteriormente;
- -
- productos de fórmula (XI) tal como se ha definido anteriormente;
Entre los productos según la invención, los más
interesantes de modo particular son los derivados de
quinolilpropilpiperidina citados a continuación, y especialmente
aquéllos descritos en los ejemplos, a título no limitativo:
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(2-feniltioetil)piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3-fluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2,3,5-trifluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(n-propiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(n-butiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclopropiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclobutiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclopentiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(cicloexiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(5-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(4-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-3-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(1,3-tiazol-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(piridin-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(4-fluoropiridin-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3-fluoropiridin-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(3-fluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(2,5-difluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\newpage
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(3,5-difluorofenil)prop-2-i-
nil]piperidina-3-carboxílico
nil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(2,3,5-trifluorofenil)prop-
2-inil]piperidina-3-carboxílico
2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(tien-2-il)-prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(5-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(4-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(3-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(tien-3-il)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(2-feniltioetil)piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,3,5-trifluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(n-propiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(n-butiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclopropil-
tio)etil]piperidina-3-carboxílico
tio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclobutil-
tio)etil]piperidina-3-carboxílico
tio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclopentil-
tio)etil]piperidina-3-carboxílico
tio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclohexil-
tio)etil]piperidina-3-carboxílico
tio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(5-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\newpage
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(4-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tien-3-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(1,3-tiazol-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(piridin-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(4-fluoropiridin-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluoropiridin-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(3-fluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(2,5-difluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(3,5-difluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(2,3,5-trifluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(tien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(5-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(4-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(3-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(tien-3-il)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2-feniltioetil)piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\newpage
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,3,5-trifluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(n-propiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(n-butiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclopropil-
tio)etil]piperidina-3-carboxílico
tio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclobutiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclopentil-
tio)etil]piperidina-3-carboxílico
tio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclohexiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(5-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(4-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tien-3-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(1,3-tiazol-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(piridin-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(4-fluoropiridin-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluoropiridin-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(3-fluorofenil)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(2,5-difluorofenil)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(3,5-difluorofenil)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(2,3,5-trifluorofenil)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\newpage
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(tien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(5-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(4-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(3-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(tien-3-il)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(2-feniltioetil)piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3-fluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2,3,5-trifluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(n-propiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(n-butiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclopropiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclobutiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclopentiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclohexiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(5-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(4-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\newpage
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-3-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(1,3-tiazol-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(piridin-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(4-fluoropiridin-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3-fluoropiridin-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(3-fluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(2,5-difluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(3,5-difluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(2,3,5-trifluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(tien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(5-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(4-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(3-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[3-(tien-3-il)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(2-feniltioetil)piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,3,5-trifluorofeniltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(n-propiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\newpage
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(n-butiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclopropiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclobutiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclopentiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclohexiltio)etil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(5-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(4-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tien-3-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(1,3-tiazol-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(piridin-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(4-fluoropiridin-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluoropiridin-2-il)tioetil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(3-fluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(2,5-difluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(3,5-difluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(2,3,5-trifluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(tien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(5-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\newpage
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(4-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(3-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(tien-3-il)prop-2-inil]piperidina-3-carboxílico
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2-feniltioetil)piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,3,5-trifluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(n-propiltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(n-butiltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclopropiltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclobutiltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclopentiltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(cicloexiltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(5-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(4-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tien-3-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(1,3-tiazol-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\newpage
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(piridin-2-il)tioe-
til]piperidina-3-acético
til]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(4-fluoropiridin-2-il)tioe-
til]piperidina-3-acético
til]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluoropiridin-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(3-fluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(2,5-difluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(3,5-difluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(2,3,5-trifluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(tien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(5-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(4-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(3-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(tien-3-il)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2-feniltioetil)piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3-fluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,3,5-trifluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(n-propiltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(n-butiltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclopropil-
tio)etil]piperidina-3-acético
tio)etil]piperidina-3-acético
\newpage
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclobutil-
tio)etil]piperidina-3-acético
tio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclopentil-
tio)etil]piperidina-3-acético
tio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclohexil-
tio)etil]piperidina-3-acético
tio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(5-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(4-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tien-3-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(1,3-tiazol-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(piridin-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(4-fluoropiridin-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluoropiridin-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(3-fluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(2,5-difluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(3,5-difluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(2,3,5-trifluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(tien-2-il)
prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(5-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(4-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(3-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\newpage
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(tien-3-il)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2-feniltioetil)piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,3,5-trifluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(n-propiltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(n-butiltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclopropil-
tio)etil]piperidina-3-acético
tio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclobutil-
tio)etil]piperidina-3-acético
tio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclopentil-
tio)etil]piperidina-3-acético
tio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclohexiltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(5-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(4-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tien-3-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(1,3-tiazol-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(piridin-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(4-fluoropiridin-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\newpage
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluoropiridin-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(3-fluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(2,5-difluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(3,5-difluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(2,3,5-trifluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(tien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(5-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(4-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(3-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-fluoro-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(tien-3-il)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2-feniltioetil)piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,3,5-trifluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(n-propiltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(n-butiltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclopropil-
tio)etil]piperidina-3-acético
tio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclobutiltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclopentil-
tio)etil]piperidina-3-acético
tio)etil]piperidina-3-acético
\newpage
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclohexiltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(5-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(4-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tien-3-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(1,3-tiazol-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(piridin-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(4-fluoropiridin-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluoropiridin-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(3-fluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(2,5-difluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(3,5-difluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(2,3,5-trifluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(tien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(5-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(4-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(3-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-(R,
S)-amino-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(tien-3-il)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2-feniltioetil)piperidina-3-acético
\newpage
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3,5-difluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,3,5-trifluorofeniltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(n-propiltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(n-butiltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclopropiltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclobutiltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclopentiltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(ciclohexiltio)etil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(5-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(4-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluorotien-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tien-3-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(1,3-tiazol-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(piridin-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(4-fluoropiridin-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluoropiridin-2-il)tioetil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(3-fluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\newpage
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(2,5-difluorofenil)
prop-2-inil]piperidina-3-acético
prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(3,5-difluorofenil)
prop-2-inil]piperidina-3-acético
prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(2,3,5-trifluorofenil)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(tien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(5-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(4-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS)o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(3-fluorotien-2-il)prop-2-inil]piperidina-3-acético
\bullet Ácido (3RS, 4RS) o (3SR,
4RS)-4-[3-oxo-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(tien-3-il)prop-2-i-
nil]piperidina-3-acético.
nil]piperidina-3-acético.
ácido (3R,
4R)-4-[3-(R)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-
piperidina-3-carboxílico
piperidina-3-carboxílico
ácido (3R,
4R)-4-[3-(S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxílico
ácido (3S,
4S)-4-[3-(S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxílico
ácido (3S,
4S)-4-[3-(R)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxílico
Los cuatro estereoisómeros se denominan A, B, C,
y D. Sus estereoquímicas absolutas no están conocidas.
Estereoisómero
A
A 390 mg de
4-[3-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxilato
de metilo (éster isómero A), en 10 cm^{3} de dioxano, se añaden 2
cm^{3} de una solución acuosa de hidróxido sódico 1 N. Luego, se
calienta el medio de reacción a 70ºC durante 5 horas, se deja
enfriar a 20ºC durante 18 horas y se calienta de nuevo a 70ºC
durante 2 horas. Después de volver a enfriar a 20ºC, se evapora el
medio de reacción bajo presión reducida (2 kPa; 45ºC). Se disuelve
el residuo en 25 cm^{3} de agua destilada y se extrae con 25
cm^{3} de éter dietílico. Se acidifica la fase acuosa con 1,9
cm^{3} de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y se
extrae 3 veces con 70 cm^{3} de acetato de etilo. Se seca la fase
orgánica mediante sulfato de magnesio, se filtra sobre placa
filtrante y se concentra bajo presión reducida (2 kPa; 45ºC). Se
disuelve el residuo en 25 cm^{3} de acetona y se concentra de
nuevo bajo presión reducida (2 kPa; 45ºC). Después de secar en un
esterilizador bajo presión reducida (10 kPa; 20ºC), se obtienen 340
mg de ácido
4-[3-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxílico
(isómero A) en forma de un sólido de color beige.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,34 (mt: 1H); de
1,50 a 1,85 (mt: 5H); 2,10 (mt: 1H); 2,28 (mt: 1H); 2,43 (d muy
ancho, J = 11,5 Hz: 1H); de 2,45 a 2,60 (mt: 1H); 2,65 (t, J = 7
Hz: 2H); 2,73 (mf: 1H); 2,86 (mf: 1H); 3,18 (mt: 2H); 3,90 (s: 3H);
5,47 (dd, J = 9 y 5 Hz: 1H); 6,03 (mf: 1H); 7,08 (mt: 1H); 7,27 (mt:
1H); 7,34 (mt: 1H); 7,44 (dd, J = 9 y 3 Hz: 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz:
1H); 8,21 (d, J = 3 Hz: 1H); 8,65 (s: 1H).
\alpha_{D}^{20} = 52,3º +/- 1,1 en metanol
al 0,5%.
\newpage
Estereoisómero
B
A 460 mg de
4-[3-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxilato
de metilo (éster isómero B), en 10 cm^{3} de dioxano, se añaden
2,4 cm^{3} de una solución acuosa de hidróxido sódico 1 N. Luego,
se calienta el medio de reacción a 70ºC durante 5 horas, se deja
enfriar a 20ºC durante 18 horas, luego se calienta de nuevo a 70ºC
durante 2 horas. Después de volver a enfriar a 20ºC, se evapora el
medio de reacción bajo presión reducida (2 kPa; 45ºC). Se disuelve
el residuo en 25 cm^{3} de agua destilada y se extrae con 25
cm^{3} de éter dietílico. Se acidifica la fase acuosa (pH = 6)
con 2,3 cm^{3} de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y
se extrae 3 veces con 70 cm^{3} de acetato de etilo. Se seca la
fase orgánica mediante sulfato de magnesio, se filtra sobre placa
filtrante y se concentra bajo presión reducida (2 kPa; 45ºC). Se
disuelve el residuo en 25 cm^{3} de acetona y se concentra de
nuevo presión reducida (2 kPa; 45ºC). Después de secar en un
esterilizador bajo presión reducida (10 kPa; 20ºC), se obtienen 310
mg de ácido
4-[3-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxílico
(isómero B) en forma de un sólido de color amarillo suave.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6 a una temperatura de 303 K, \delta en
ppm): de 1,20 a 1,40 (mt: 1H); de 1,50 a 1,85 (mt: 5H); de 2,00 a
2,15 (mt: 1H); de 2,20 a 2,55 (mf expandido: 2H); 2,60 (mt: 1H); de
2,60 a 3,05 (mt: 4H); 3,22 (mt: 2H); 3,90 (s: 3H); 5,46 (mt: 1H);
6,01 (d, J = 3,5 Hz: 1H); 7,10 (mt: 1H); 7,29 (mt: 1H); 7,36 (mt:
1H); 7,44 (dd, J = 9 y 3 Hz: 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,21 (d, J
= 3 Hz: 1H); 8,65 (s: 1H).
\alpha_{D}^{20} = -53,1º +/- 1,1 en metanol
al 0,5%.
Estereoisómero
C
A 270 mg de
4-[3-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxilato
de metilo (éster isómero C), en 10 cm^{3} de dioxano, se añaden
1,4 cm^{3} de una solución acuosa de hidróxido sódico 1 N. Luego,
se calienta el medio de reacción a 70ºC durante 5 horas, se deja
enfriar a 20ºC durante 18 horas, luego se calienta de nuevo a 70ºC
durante 4 horas. Después de volver a enfriar a 20ºC, se evapora el
medio de reacción bajo presión reducida (2 kPa; 45ºC). Se disuelve
el residuo en 25 cm^{3} de agua destilada y se extrae con 25
cm^{3} de éter dietílico. Se acidifica la fase acuosa (pH = 6)
con 1,3 cm^{3} de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y
se extrae 3 veces con 70 cm^{3} de acetato de etilo. Se seca la
fase orgánica mediante sulfato de magnesio, se filtra sobre placa
filtrante y se concentra bajo presión reducida (2 kPa; 45ºC). Se
disuelve el residuo en 25 cm^{3} de acetona y se concentra de
nuevo bajo presión reducida (2 kPa; 45ºC). Después de secar en un
esterilizador bajo presión reducida (10 kPa; 20ºC), se obtienen 310
mg de ácido
4-[3-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxílico
(isómero C) en forma de un sólido de color beige.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,20 a 1,40 (mt:
1H); de 1,45 a 1,90 (mt: 5H); de 2,05 a 2,30 (mt: 2H); 2,39 (d muy
ancho, J = 10,5 Hz: 1H); 2,56 (mt: 1H); 2,64 (t, J = 7 Hz: 2H); de
2,65 a 2,80 (mf: 1H); 2,92 (mt: 1H); 3,17 (mt: 2H); 3,90 (s: 3H);
5,45 (dd: J = 8,5 y 5 Hz: 1H); 6,01 (mf: 1H); 7,08 (mt: 1H); de
7,20 a 7,40 (mt: 2H); 7,43 (dd, J = 9 y 3 Hz: 1H); 7,94 (d, J = 9
Hz: 1H); 8,22 (d, J = 3 Hz: 1H), 8,64 (s: 1H).
\alpha_{D}^{20} = 60,1º +/- 1,2 en metanol
al 0,5%.
Estereoisómero
D
A 270 mg de
4-[3-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxilato
de metilo (éster isómero D), en 10 cm^{3} de dioxano, se añaden
1,4 cm^{3} de una solución acuosa de hidróxido sódico 1 N. Luego,
se calienta el medio de reacción a 70ºC durante 5 horas, se deja
enfriar a 20ºC durante 18 horas luego se calienta de nuevo a 70ºC
durante 4 horas. Después de volver a enfriar a 20ºC, se evapora el
medio de reacción bajo presión reducida (2 kPa; 45ºC). Se disuelve
el residuo en 25 cm^{3} de agua destilada y se extrae con 25
cm^{3} de éter dietílico. Se acidifica la fase acuosa (pH = 6)
con 1,3 cm^{3} de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y
se extrae 3 veces con 70 cm^{3} de acetato de etilo. Se seca la
fase orgánica mediante sulfato de magnesio, se filtra sobre placa
filtrante y se concentra bajo presión reducida (2 kPa; 45ºC). Se
disuelve el residuo en 25 cm^{3} de acetona y se concentra de
nuevo bajo presión reducida (2 kPa; 45ºC). Después de secar en un
esterilizador bajo presión reducida (10 kPa; 20ºC), se obtienen 200
mg de ácido
4-[3-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluorofenilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxílico
(isómero D) en forma de un sólido de color blanco.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,20 a 1,40 (mt:
1H); de 1,45 a 1,85 (mt: 5H); de 2,05 a 2,30 (mt: 2H); 2,39 (d muy
ancho, J = 10,5 Hz: 1H); 2,56 (mt: 1H); de 2,60 a 2,80 (mf: 1H);
2,64 (t, J = 7 Hz: 2H); 2,91 (mt: 1H); 3,17 (mt: 2H); 3,90 (s: 3H);
5,45 (dd: J = 8,5 y 5 Hz: 1H); 6,01 (mf: 1H); 7,08 (mt: 1H); de
7,20 a 7,40 (mt: 2H); 7,43 (dd, J = 9 y 3 Hz: 1H); 7,94 (d, J = 9
Hz: 1H); 8,22 (d, J = 3 Hz: 1H), 8,64 (s: 1H).
\alpha_{D}^{20} = -60,1º +/- 1,2 en metanol
al 0,5%.
(3RS, 4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxilato
de metilo
(3R,
4R)-4-[3-(R)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxilato
de metilo
(3S,
4S)-4-[3-(S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperi-
dina-3-carboxilato de metilo
dina-3-carboxilato de metilo
(3S,
4S)-4-[3-(R,)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxilato
de metilo
(3S,
4S)-4-[3-(S,)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxilato
de metilo
A continuación se denominan los cuatro
estereoisómeros A, B, C, y D. Sus estereoquímicas absolutas no están
conocidas.
A 2,35 gr de hidrato de cloro de (3RS,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidina-3-carboxilato
de metilo, solubilizado en 110 cm^{3} de acetonitrilo, se les
añaden 1,5 cm^{3} de trietilamina, 2,15 gr de carbonato de potasio
y 0,85 gr de ioduro de potasio. Luego se añaden 1,3 gr de
1-(2-bromoetilsulfanil)-2,5-difluoro)-benceno.
A continuación se lleva el medio de reacción a 60ºC durante 16
horas. Después se deja enfriar el medio de reacción a 20ºC, se
filtra sobre placa filtrante Nº 3 y se lava 2 veces con 20 cm^{3}
de acetonitrilo, luego se evapora bajo presión reducida (45ºC, 5
kPa). Se purifica el residuo por cromatografía, bajo una presión de
argón de 150 kPa, sobre una columna de gel de sílice (granulometría
de 0,065-0,2 \mum; diámetro de 2,5 cm; altura de
40 cm), utilizando como eluyente una mezcla de ciclohexano - acetato
de etilo (60/40 en volumen) y recogiendo fracciones de 50 cm^{3}.
Se reúnen las fracciones 8 a 16, y se concentran bajo presión
reducida (45ºC, 5 kPa). Se obtienen 2,15 gr de (3RS,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxilato
de metilo (mezcla de los isómeros A, B, C y D) en forma de un
aceite incoloro.
El
1-(2-bromoetilsulfanil)-(2,5-difluoro)-benceno
se prepara según la solicitud de la Patente Internacional
WO200
240474.
240474.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm). Se observa una
mezcla de diastereoisómeros en las proporciones 50/50.
* de 1,10 a 1,90 (mt: 6H); de 1,90 a 2,90 (mt:
7H); 2,37 (d ancho, J = 10,5 Hz: 1H); 3,10 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,40 y
3,55 (2s: 3H en total); 3,88 y 3,89 (2s: 3H en total); 5,44 (mt:
1H); 6,01 (s ancho: 1H); 7,05 (mt: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 2H);
7,44 (dd: J = 9 y 3 Hz: 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,19 (mt: 1H);
8,65 y 8,66 (2s: 1H en total).
A partir de la mezcla de los estereoisómeros A,
B, C, D obtenidos anteriormente, se realiza la separación de cada
estereoisómero por HPLC.
La separación de dos parejas de estereoisómeros
(A+B) y (C+D), se realiza sobre una fase estacionaria Simmetry C18
a partir de 2,7 gr de la mezcla A, B, C, D descrita anteriormente,
(granulometría de 7 \mum; diámetro de 60 mm; masa de la fase
estacionaria de 700 gr), bajo una presión de 500 kPa, la fase móvil
se compone de una mezcla de metanol-solución tampón
acuosa (pH = 4,9)-acetonitrilo (10/30/60 en volumen)
con un caudal de 120 cm^{3} por minuto y siendo fijada la
longitud de onda del detector de UV a 280 nm.
Se reúnen las fracciones que contienen el primer
par de enantiómeros nombrados (A+B) y se evaporan bajo presión
reducida (2 kPa) a una temperatura próxima de 40ºC. Se disuelve el
residuo obtenido en agua luego se extrae 2 veces con diclorometano.
La fase orgánica se seca mediante sulfato de magnesio, se filtra y
se evapora bajo presión reducida (2 kPa; 45ºC). Se obtienen 850 mg
del producto (mezcla A+B). Se reúnen las fracciones que contienen
el segundo par de enantiómeros nombrado por (C+D) y se evaporan bajo
presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima de 40ºC. Se
disuelve el residuo obtenido en agua luego se extrae 2 veces con
diclorometano. La fase orgánica se seca mediante sulfato de
magnesio, se filtra y se evapora bajo presión reducida (2 kPa;
45ºC). Se obtienen 540 mg del producto (mezcla C+D).
A continuación, se separan los productos de la
pareja de enantiómeros (A, B) sobre una columna chiralcel OD
(granulometría de 20 \mumm; diámetro de 80 mm; masa de la fase
estacionaria de 1250 gr) bajo una presión de 1000 kPa, la fase
móvil se compone de una mezcla de
heptano-isopropanol-metanol-trietilamina
(90/5/5/0,1 en volumen) utilizando un caudal de 150 cm^{3} por
minuto y siendo fijada la longitud de onda del detector UV a 280 nm.
Se aíslan las fracciones que contienen cada producto y luego se
concentran bajo una presión reducida (3 kPa) a una temperatura
próxima de 40ºC; se obtienen 0,391 gr del enantiómero A, y 0,459 gr
del enantiómero B.
Del mismo modo, se separan los productos de la
pareja de enantiómeros (C, D) sobre una columna chiralpak AD
(granulometría de 20 \mumm; diámetro de 80 mm; masa de la fase
estacionaria de 750 gr) bajo una presión de 1000 kPa, la fase móvil
se compone de una mezcla de
heptano-isopropanol-metanol-trietilamina
(80/10/10/0,1 en volumen) utilizando un caudal de 100 cm^{3} por
minuto y siendo fijada la longitud de onda del detector UV a 280
nm. Se aíslan las fracciones que contienen cada producto y luego se
concentran bajo una presión reducida (3 kPa) a una temperatura
próxima de 40ºC; se obtienen 0,27 gr del enantiómero C y 0,27 gr del
enantiómero D.
\newpage
Estereoisómero
A
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,10 a 1,30 (mt:
1H); 1,50 (mt: 1H); de 1,60 a 1,85 (mt: 4H); 2,08 (mt: 1H); 2,22
(mt: 1H); 2,36 (d muy ancho, J = 10,5 Hz: 1H); de 2,45 a 2,60 (mt:
3H); 2,63 (mt: 1H); 2,75 (mt: 1H); 3,10 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,40 (s:
3H); 3,88 (s: 3H); 5,44 (mt: 1H); 6,02 (d, J = 3,5 Hz: 1H); 7,05
(mt: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 2H); 7,43 (dd, J = 9 y 3 Hz: 1H); 7,95
(d, J = 9 Hz: 1H); 8,19 (d, J = 3 Hz: 1H), 8,65 (s: 1H).
\alpha_{D}^{20} = 40,2º +/- 0,9 en DMSO al
0,5%.
Condición de HPLC: columna Chiralcel OD, caudal 1
cm^{3}/min, condición de elución de 0 a 16 min:
heptano-isopropanol-etanol-trietilamina
(88/6/6/0,1 en volumen).
Tiempo de retención: 10,47 min.
Estereoisómero
B
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,10 a 1,30 (mt:
1H); 1,51 (mt: 1H); de 1,60 a 1,85 (mt: 4H); de 2,00 a 2,20 (mt:
1H); 2,23 (mt: 1H); 2,37 (d muy ancho, J = 10,5 Hz: 1H); de 2,45 a
2,60 (mt: 3H); 2,64 (mt: 1H); 2,75 (mt: 1H); 3,11 (t, J = 7 Hz: 2H);
3,41 (s: 3H); 3,89 (s: 3H); 5,45 (mt: 1H); 6,03 (d, J = 4 Hz: 1H);
7,07 (mt: 1H); de 7,20 a 7,35 (mt: 2H); 7,44 (dd, J = 9 y 3 Hz: 1H);
7,95 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,20 (d, J = 3 Hz: 1H), 8,66 (s: 1H).
\alpha_{D}^{20} = -38,3º +/- 0,9 en DMSO al
0,5%.
Condición de HPLC: columna Chiralcel OD, caudal 1
cm^{3}/min, condición de elución de 0 a 16 min:
heptano-isopropanol-etanol-trietilamina
(88/6/6/0,1 en volumen).
Tiempo de retención: 13,95 min.
Estereoisómero
C
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,30 a 1,55 (mt:
2H); de 1,55 a 1,90 (mt: 4H); 1,97 (mt: 1H); 2,19 (mt: 1H); 2,37 (d
muy ancho, J = 10,5 Hz: 1H); de 2,40 a 2,65 (mt: 3H); 2,68 (mt: 1H);
2,80 (mt: 1H); 3,11 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,55 (s: 3H); 3,90 (s: 3H);
5,45 (mt: 1H); 6,03 (d, J = 3,5 Hz: 1H); 7,06 (mt: 1H); de 7,20 a
7,35 (mt: 2H); 7,44 (dd, J = 9 y 3 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H);
8,20 (d, J = 3 Hz: 1H); 8,66 (s: 1H).
\alpha_{D}^{20} = 26,6º +/- 0,8 en DMSO al
0,5%.
Condición de HPLC: columna Chiralpak AD, caudal 1
cm^{3}/min, condición de elución de 0 a 20 min:
heptano-isopropanol-etanol-trietilamina
(88/5/7/0,1 en volumen).
Tiempo de retención: 13,01 min.
Estereoisómero
D
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,30 a 1,55 (mt:
2H); de 1,55 a 1,85 (mt: 4H); 1,97 (mt: 1H); 2,18 (mt: 1H); 2,37 (d
muy ancho, J = 10,5 Hz: 1H); de 2,40 a 2,65 (mt: 3H); 2,69 (mt: 1H);
2,79 (mt: 1H); 3,11 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,55 (s: 3H); 3,89 (s: 3H);
5,45 (mt: 1H); 6,03 (d, J = 3,5 Hz: 1H); 7,06 (mt: 1H); de 7,20 a
7,35 (mt: 2H); 7,44 (dd, J = 9 y 3 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H);
8,21 (d, J = 3 Hz: 1H); 8,66 (s: 1H).
\alpha_{D}^{20} = -27,4º +/- 0,8 en DMSO al
0,5%.
Condición de HPLC: columna Chiralpak AD, caudal 1
cm^{3}/min, condición de elución de 0 a 20 min:
heptano-isopropanol-etanol-trietilamina
(88/5/7/0,1 en volumen).
Tiempo de retención: 15,21 min.
A 5,08 gr de ácido (3RS,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(tert-butiloxicarbonil)-piperidina-3-carboxílico
en 110 cm^{3} de metanol, se añaden 3,1 cm^{3} de cloruro de
tionilo gota a gota durante 45 minutos, después de haber enfriado a
-25ºC mediante un baño de acetona y nieve carbónica, luego se deja
llegar a 20ºC durante 16 horas. A continuación, se evapora el medio
de reacción bajo presión reducida (45ºC; 5 kPa). Se disuelve el
residuo en 100 cm^{3} de éter isopropílico y se tritura hasta
obtención de un polvo fino. Luego se concentra bajo presión
reducida (45ºC; 5 kPA). Se solubiliza el producto obtenido en 100
cm^{3} de metanol. Se añaden 3,4 cm^{3} de cloruro de tienilo
después de haber enfriado a -20ºC. Se deja de nuevo agitar durante
16 horas, luego se concentra a sequedad bajo presión reducida
(45ºC; 5 kPA). Se disuelve el residuo en 60 cm^{3} de éter
isopropílico, se concentra a sequedad bajo presión reducida (45ºC; 5
kPA). Se obtienen 4,75 gr de (3RS,
4RS)-4-[3-(RS)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-H-piperidina-3-carboxilato
de metilo en forma de hidrato de cloro, sólido de color beige.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): se observa una
mezcla de 2 diastereoisómeros en las proporciones de 60/40.
De 1,05 a 2,20 (mt: 8H); de 2,80 a 3,35 (mt: 4H);
3,46 y 3,65 (2 s: 3H en total); 3,92 y 3,93 (2 s: 3H en total);
5,48 (mt: 1H); 7,47 (dd, J = 9 y 3 Hz: 1H); 7,98 (d, J = 9 Hz: 1H);
de 8,10 a 8,30 (mf: 1H); 8,23 (mt: 1H); 8,69 (s: 1H); de 9,00 a
9,35 (mf expandido: 1H en total).
IC: m/z 393 (M+H)^{+}.
A 5,55 gr de ácido (3RS,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(tert-butiloxicarbonil)-piperidina-3-carboxílico
en 450 cm^{3} de dimetilsulfóxido, se añaden 100 cm^{3} de
tert-butanol luego se satura el medio de reacción
en oxígeno durante 30 minutos. A continuación, se añade en 40
minutos una solución de 3,36 gr de tert-butóxido de
potasio en 40 cm^{3} de tert-butanol. Se deja
agitar durante 2 horas manteniendo el caudal de oxígeno luego se
enfría el medio de reacción a 0ºC para añadir 1,8 cm^{3} de ácido
acético en 30 cm^{3} de agua destilada. Luego se añaden sobre el
medio de reacción 1000 cm^{3} de agua destilada y 1000 cm^{3} de
acetato de metilo. Se lava la fase orgánica 8 veces con 250
cm^{3} de agua destilada luego dos veces con 100 cm^{3} de
cloruro de sodio. Las fases acuosas reunidas se extraen de nuevo con
500 cm^{3} de acetato de etilo. Se reúnen las dos fases orgánicas
luego se secan con sulfato de magnesio durante 1 hora. Se filtra
sobre placa filtrante luego se concentra bajo presión reducida (2
kPa; 45ºC). Se recoge el residuo en 250 cm^{3} de acetato de
etilo y 100 cm^{3} de agua. Se lava la fase orgánica 3 veces con
50 cm^{3} de agua destilada luego con 50 cm^{3} de una
solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se seca con sulfato de
magnesio durante una hora, se filtra sobre placa filtrante luego se
evapora bajo presión reducida (2 kPa; 45ºC). Se obtienen 5,08 gr de
ácido (3RS, 4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(tert-butiloxicarbonil)-piperidina-3-carboxílico.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm). Se observa una
mezcla de diastereoisómeros en las proporciones de 60/40.
* de 1,20 a 1,90 (mt: 6H); 1,38 (s ancho: 9H); de
2,00 a 2,20 (mt: 1H); 2,45 (mt: 1H); de 2,65 a 4,00 (mf expandido:
4H); 3,89 (s: 3H); 5,46 (mt: 1H); de 5,90 a 6,15 (mf expandido: 1H);
7,43 (dd, J = 9 y 3 Hz: 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,20 (mt: 1H);
8,64 y 8,65 (2s: 1H en total); de 12,70 a 12,20 (mf expandido:
1H).
EI m/z = 478 M+.
| m/z = 405 | [M-OtBu]^{+} | |
| m/z = 377 | [M-BOC]^{+} | |
| m/z = 223 | [C_{11}H_{10}O_{2}NCl]^{+} | |
| m/z = 194 | [223 - CHO]^{+} | |
| m/z = 57 | [C_{4}H_{9}]^{+} | pico de base |
DCI m/z= 479 MH^{+}
A 7,05 gr de (3RS,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(tert-butiloxicarbonil)-piperidina-3-carboxilato
de metilo, en 100 cm^{3} de dioxano, se añaden 60 cm^{3} de una
solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N. A continuación, se
calienta el medio de reacción a 60ºC durante dos horas luego se
concentra a sequedad bajo presión reducida (45ºC; 5 kPa). Se recoge
el residuo obtenido en 300 cm^{3} de éter dietílico y 500 cm^{3}
de agua destilada. Luego se lava la fase acuosa con 200 cm^{3} de
éter dietílico y se acidifica con 55 cm^{3} de una solución
acuosa de ácido clorhídrico 1 N. Se extrae de nuevo 2 veces con 250
cm^{3} de acetato de etilo. Se secan las fases orgánicas reunidas
con sulfato de magnesio durante 1 hora luego se filtran sobre placa
filtrante y se evaporan sobre presión reducida (45ºC; 2 kPa). Se
obtienen 5,5 gr de ácido (3RS,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(tert-butiloxicarbonil)-piperidina-3-carboxílico,
en forma de sólido blanco.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,35 a 1,95 (mt:
7H); 1,39 (s: 9H); de 2,45 a 2,60 (mt: 1H); de 2,85 a 4,00 (mt
expandido: 4H); 3,20 (t ancho, J = 6 Hz: 2H); 3,97 (s ancho: 3H);
7,38 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,45 (dd, J = 9 y 3 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9
Hz: 1H); 8,67 (s: 1H); de 11,90 a 12,50 (mf muy expandido: 1H).
IC: m/z 463 (M+H)^{+}
A 72 cm^{3} de una solución 0,5 M de
9-borabiciclo [3,3,1]nonano en
tetrahidrofurano bajo agitación y bajo atmósfera inerte y después
de haber enfriado a 0ºC, se añaden 5,85 gr de (3RS,
4RS)-1-(tert-butiloxicarbonil)-4-alil-piperidina-3-carboxilato
de metilo (isómero A), solubilizado en 60 cm^{3} de
tetrahidrofurano. Luego, se lleva la mezcla a una temperatura
próxima de 20ºC, mientras que se mantiene la agitación durante 4
horas más. Se añaden 6,03 gr de
4-bromo-3-cloro-6-metoxiquinoleína
en forma de solución en 200 cm^{3} de tetrahidrofurano durante 45
minutos, después 440 mg de cloruro de paladio
difenilfosfinoferroceno y finalmente 12,8 gr de fosfato de potasio
tribásico. Se calienta la mezcla de reacción durante 15 horas a
reflujo luego se filtra en caliente sobre placa filtrante. Se
recoge el filtrado 4 veces en 20 cm^{3} de acetato de etilo y se
concentra a sequedad bajo presión reducida (45ºC, 5 kPa). Se recoge
el residuo con 250 cm^{3} de acetato de etilo y 200 cm^{3} de
agua. Se decanta la fase orgánica, se lava 3 veces con 50 cm^{3}
de agua destilada y 2 veces con 100 cm^{3} de una solución acuosa
saturada de cloruro de sodio, se seca con sulfato de magnesio, se
filtra, luego se concentra bajo presión reducida (45ºC, 5 kPa). Se
purifica el residuo por cromatografía, bajo una presión de argón de
150 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría de
20-45 \mu; diámetro de 8 cm; altura de 35 cm),
utilizando como eluyente una mezcla de
ciclohexano-acetato de etilo (73/27 en volumen) y
recogiendo fracciones de 200 cm^{3}. Se reúnen las fracciones 8 a
16, luego se concentran bajo presión reducida (45ºC; 5 kPa). Se
obtienen 9,5 gr de (3RS,
4RS)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-propil]-1-(tert-butiloxicarbonil)-piperidina-3-carboxilato
de metilo en forma de aceite incoloro.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,30 a 1,90 (mt:
7H); 1,37 (s: 9H); 2,63 (mt: 1H); de 2,70 a 3,25 (mf: 2H); 3,18 (t
ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 3,51 (s ancho: 3H); de 3,60 a 4,00 (mf:
2H); 3,97 (s: 3H); 7,38 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,45 (dd, J = 9 y 3 Hz:
1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,67 (s: 1H).
IE: m/z 476 (M^{+ \cdot}), m/z 375, 207, 194,
170, 58 (pico de base).
Se describe la
4-bromo-3-cloro-6-metoxiquinoleína
en la solicitud de la Patente Internacional WO20024074.
Síntesis de 2 parejas de estereoisómeros de
1-(tert-butiloxicarbonil)-4-alil-piperidina
-3-carboxilato de metilo.
(3RS,
4RS)-1-(tert-butiloxicarbonil)-4-alil-piperidina-3-carboxilato
de metilo(isómero A, racémico).
(3RS,
4SR)-1-(tert-butiloxicarbonil)-4-alil-piperidina-3-carboxilato
de metilo(isómero B, racémico).
Una solución de 32,43 gr de
1-(tert-butiloxicarbonil)-4-alil-4(metoxioxaliloxi)-hidroxi-piperidina-3-carboxilato
de metilo (racémico A) en 600 cm^{3} de tolueno bajo atmósfera
inerte se calienta a una temperatura de 110ºC. Luego se añaden
rápidamente 200 mg de AIBN, luego 35,06 cm^{3} de hidruro de
tributilestanio, y luego de nuevo 200 mg de AIBN. Se mantiene el
medio de reacción a 110ºC durante 4 horas. A continuación se enfría
la mezcla a una temperatura próxima de 20ºC durante 12 horas, luego
se añaden 300 cm^{3} de agua destilada. Se lava de nuevo la fase
orgánica 3 veces con 300 cm^{3} de agua destilada y se seca con
sulfato de magnesio, se filtra sobre placa filtrante, y se
concentra a sequedad bajo presión reducida (45ºC, 5 kPa). Se
purifica el residuo por cromatografía bajo una presión de nitrógeno
de 50 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría de 0,06 -
0,2 mm; diámetro de 12 cm; altura de 75 cm), utilizando como
eluyente una mezcla de ciclohexano - acetato de etilo (80/20 en
volumen) y recogiendo fracciones de 100 cm^{3}. Se reúnen las
fracciones 45 a 103, luego se concentran. Se obtienen 16,05 gr de
una mezcla de isómeros (A+B) de
1-(tert-butiloxicarbonil)-4-alil-piperidina-3-carboxilato
de metilo en forma de aceite de color amarillo
claro.
claro.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,38 (s: 9H); 1,43
(mt: 1H); 1,75 (mt: 1H); 1,66 (mt: 1H); 2,06 (mt: 2H); 2,61 (q, J =
5,5 Hz: 1H); de 2,75 a 3,15 (mf expandido: 1H); 3,20 (dd, J = 13,5
y 5,5 Hz: 1H); 3,59 (s ancho: 3H); de 3,60 a 4,10 (mf expandido:
2H); 5,01 (mt: 2H); 5,75 (mt: 1H).
IC: m/z 284 (M+H)^{+}.
A partir de la mezcla de isómeros (A+B) obtenidos
anteriormente, la separación de 2 parejas de isómeros se realiza
mediante HPLC.
La separación de A (racémico) y B (racémico) se
realiza sobre una fase estacionaria Kromasil C8 a partir de 16,08 gr
de la mezcla A+B descrita anteriormente, (granulometría de 10
\mum; diámetro de 80 mm; masa de la fase estacionaria de 1,25
Kg), bajo una presión de 600 kPa, la fase móvil se compone de una
mezcla de acetona-agua destilada (60/40 en volumen)
con un caudal de 126 cm^{3} por minuto y siendo fijada la longitud
de onda del detector de UV a 215 nm. Se reúnen las fracciones que
contienen el primer isómero A (racémico) y se evaporan bajo presión
reducida (2 kPa) a una temperatura próxima de 40ºC. Se obtienen 6,55
gr de (3RS,
4RS)-1-(tert-butiloxicarbonil)-4-alil-piperidina-3-carboxilato
de metilo. Se reúnen las fracciones que contienen el segundo
isómero B (racémico) y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa) a
una temperatura próxima de 40ºC. Se obtienen 2,35 gr de (3RS,
4SR)-1-(tert-butiloxicarbonil)-4-alil-piperidina-3-carboxilato
de metilo.
\newpage
Isómero A
(racémico)
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,38 (s: 9H); 1,43
(mt: 1H); 1,75 (mt: 1H); 1,66 (mt: 1H); 2,06 (mt: 2H); 2,61 (q, J =
5,5 Hz: 1H); de 2,75 a 3,15 (mf expandido: 1H); 3,20 (dd, J = 13,5 y
5,5 Hz: 1H); 3,59 (s ancho: 3H); de 3,60 a 4,10 (mf expandido: 2H);
5,01 (mt: 2H); 5,75 (mt: 1H).
IC: m/z 284 (M+H)^{+}.
Condición de HPLC: columna preparativa, Kromasil
C8, caudal de 1 cm^{3}/min, condición de elución de 0 a 16 min,:
acetonitrilo-agua destilada (60/40).
Tiempo de retención: 13,18 min.
Isómero B
(racémico)
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm), a una temperatura de
373K: 1,13 (mt: 1H); 1,43 (s: 9H); 1,73 (dq, J = 14 y 4 Hz: 1H);
1,87 (mt: 1H); 1,97 (mt: 1H); 2,15 (mt: 1H); 2,21 (t desdoblado, J
= 10 y 4 Hz: 1H); 2,83 (ddd, J = 13,5-12 y 3 Hz:
1H); 2,89 (dd, J = 13 y 11 Hz: 1H); 3,67 (s: 3H); 3,89 (d mt, J =
13,5 HZ: 1H); 4,02 (ddd, J = 13-4 y 2 Hz: 1H); 5,04
(mt: 2H); 5,76 (mt: 1H).
IC: m/z 284 (M+H)^{+}.
Condición de HPLC: columna preparativa, Kromasil
C8, caudal de 1 cm^{3}/min, condición de elución de 0 a 16 min,:
acetonitrilo-agua destilada (60/40).
Tiempo de retención: 11,37 min.
Bajo atmósfera inerte, se añaden 45,5 gr de
dimetilaminopiridina a una solución de 36,8 gr de
1-(tert-butiloxicarbonil)-4-alil-4-hidroxi-piperidina-3-carboxilato
de metilo en 400 cm^{3} de acetonitrilo, luego se añaden durante
30 minutos 35,32 cm^{3} de cloruro de oxalilo. Después de 20 horas
de agitación a una temperatura próxima de 20ºC, se recoge el medio
de reacción en 300 cm^{3} de acetato de etilo y 500 cm^{3} de
una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se decanta la
fase orgánica, se lava 6 veces con 300 cm^{3} de agua destilada,
luego 2 veces con 300 cm^{3} de una solución acuosa saturada de
cloruro de sodio. Asimismo se lava la fase acuosa 3 veces con 300
cm^{3} de acetato de metilo. Se secan las fases orgánicas
reagrupadas con sulfato de magnesio, se filtran sobre placa
filtrante. Se purifica el residuo por cromatografía, bajo una
presión de nitrógeno de 50 kPa, en una columna de gel de sílice
(granulometría de 40-60 \mum; diámetro de 8 cm;
altura de 60 cm), utilizando como eluyente una mezcla de
ciclohexano-acetato de etilo (70/30 en volumen) y
recogiendo fracciones de 250 cm^{3}. Se reúnen las fracciones 19 a
37, luego se concentran bajo presión reducida. Se obtienen 23,31 gr
de una mezcla de isómeros (A+B) de
1-(Tert-butiloxicarbonil)-4-alil-(metoxioxaliloxi)-hidroxi-piperidina-3-carboxilato
de metilo en forma de aceite de color amarillo claro.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm), se observa una
mezcla de diastereoisómeros en las proporciones 65/35.
* 1,39 y 1,42 (2s: 9H en total); 1,85 - 2,17 y
2,32 (2 mts: 2H en total); 2,65 (dd, J = 15 y 7,5 Hz: 0,35H); de
2,75 a 2,95 (mt: 1H); 3,01 (mt: 0,65H); 3,05 (dd, J = 15 y 7,5:
0,65H); 3,17 (mt: 0,35H); de 3,25 a 3,75 (mf: 4H); 3,61 (s ancho:
3H); 3,81 y 3,82 (2s: 3H en total); de 5,00 a 5,25 (mt: 2H); 5,78
(mt: 1H).
A partir de la mezcla de isómeros A+B obtenidos
anteriormente, la separación de dos parejas de isómeros se realiza
mediante HPLC sobre una fase estacionaria Kromasil C8 a partir de
196,59 gr de la mezcla A+B descrita anteriormente, (columna
preparativa; granulometría de 10 \mumm; diámetro de 80 mm; masa de
la fase estacionaria de 1,2 kg), bajo una presión de 600 kPa, la
fase móvil se compone de una mezcla de acetona-agua
destilada-metanol (60/30/10 en volumen) con un
caudal de 126 cm^{3} por minuto y siendo fijada la longitud de
onda del detector de UV a 215 nm. Las fracciones que contienen el
primer isómero A (racémico) se reúnen y se evaporan bajo presión
reducida (2 kPa) a una temperatura próxima de 40ºC, se obtienen
32,43 gr del isómero A en forma de aceite. Las fracciones que
contienen el segundo isómero B (racémico) se reúnen y se evaporan
bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima de 40ºC, se
obtienen 35,25 gr del isómero B en forma de aceite.
Isómero A
(racémico)
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,41 (s: 9H); 1,86
(mt: 1H); 2,33 (mt: 1H); 2,87 (dd ancho, J = 14,5 y 7,5 Hz: 1H); de
2,95 a 3,10 (mt: 2H); de 3,25 a 3,75 (mf expandido: 4H); 3,62 (s
ancho: 3H); 3,81 (s: 3H); de 5,10 a 5,25 (mt: 2H); 5,80 (mt:
1H).
IC: m/z 386 (M+H)^{+}, m/z 403
(M+NH_{4})^{+}.
\newpage
Condición de HPLC: columna preparativa, Kromasil
C8, caudal de 1 cm^{3}/min, condición de elución
de 0 a 10 min,: acetonitrilo-agua
destilada (60/40).
Tiempo de retención: 7,39 min.
Isómero B
(racémico)
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,39 (s: 9H); 2,18
(mt: 2H); 2,66 (dd, J = 15 y 7,5 Hz: 1H); 2,83 (dd, J = 15 y 7 Hz:
1H); de 2,85 a 3,10 (mt: 1H); 3,18 (mt: 1H); de 3,30 a 3,55 (mf:
1H); 3,66 (s muy ancho: 3H); de 3,75 a 3,95 (mf: 1H); 3,83 (s: 3H);
4,00 (d muy ancho, J = 13,5 HZ: 1H); 5,07 (dd, J = 18 y 1,5 Hz:
1H); 5,15 (dd, J = 10,5 y 1,5 Hz: 1H); 5,75 (mt: 1H).
IC: m/z 386 (M+H)^{+} (pico de base),
m/z 403 (M+NH_{4})^{+}.
Condición de HPLC: columna preparativa, Kromasil
C8, caudal de 1 cm^{3}/min, condición de elución
de 0 a 10 min,: acetonitrilo-agua
destilada (60/40).
Tiempo de retención: 7,98 min.
Ácido (3R,
4R)-4-[-(3R)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2-tienilsulfanil)etil]-piperidina-3-carboxílico
Ácido (3R,
4R)-4-[-(3S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2-tienilsulfanil)etil]-piperidina-3-carboxílico
Ácido (3S,
4S)-4-[-(3R)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2-tienilsulfanil)etil]-piperidina-3-carboxílico
Ácido (3S,
4S)-4-[-(3S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2-tienilsulfanil)etil]-piperidina-3-carboxílico
A continuación, se denominan los cuatro
estereoisómeros A, B, C, y D. Sus estereoquímicas absolutas no están
conocidas.
Estereoisómero
A
A 480 mg de
4-[3-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2-tienilsulfanil)etil]-piperidina-3-carboxilato
de metilo (éster isómero A), solubilizado en 10 cm^{3} de
dioxano, se añaden 2,7 cm^{3} de una solución acuosa de
hidróxido sódico 1 N. Luego, se calienta el medio de reacción a 70ºC
durante 5 h 30. Se deja enfriar a 19ºC durante 12 horas. Se evapora
bajo presión reducida (20 kPa; 45ºC). Se recoge el residuo en 25
cm^{3} de agua destilada y se extrae con 25 cm^{3} de éter
dietílico. Se acidifica la fase acuosa con 2,6 cm^{3} de una
solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (pH = 6) y se extrae esta
fase 3 veces con 70 cm^{3} de acetato de etilo. Se seca la fase
orgánica con sulfato de magnesio, se filtra sobre placa filtrante y
se evapora bajo presión reducida (20 kPa; 45ºC). Después de secar
al vacío (50 kPa) durante 4 horas, se obtienen 360 mg de ácido
4-[3-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2-tienilsulfanil)etil]-piperidina-3-carboxílico
en forma de un sólido de color amarillo pálido (isómero A).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, d en ppm): 1,34 (mt: 1H); de 1,45 a
1,90 (mt: 5H); de 2,00 a 2,15 (mt: 1H); de 2,15 a 2,35 (mt: 1H);
2,40 (d muy ancho, J = 10,5 Hz: 1H); de 2,45 a 2,60 (mt: 1H); 2,58
(t, J = 7,5 Hz: 2H); de 2,60 a 2,95 (mf: 2H); 2,96 (mt: 2H); 3,89
(s: 3H); 5,47 (mt: 1H); 6,09 (mf: 1H); 7,07 (dd, J = 5,5 y 3,5 Hz:
1H); 7,21 (dd, J = 3,5 y 1 Hz: 1H); 7,44 (dd, J = 9 y 3 Hz: 1H);
7,64 (dd, J = 5,5 y 1 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,20 (d, J =
3 Hz: 1H); 8,65 (s: 1H).
\alpha_{D}^{20} = 28,2º +/- 0,9 en metanol
al 0,5%.
Estereoisómero
B
A 478 mg de
4-[3-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2-tienilsulfanil)etil]-piperidina-3-carboxilato
de metilo (éster isómero B), solubilizado en 10 cm^{3} de
dioxano, se añaden 2,7 cm^{3} de una solución acuosa de
hidróxido sódico 1N. Luego se calienta el medio de reacción a 70ºC
durante 5 h 30. A continuación se deja enfriar a 19ºC durante 12
horas. Se evapora bajo presión reducida (20 kPa; 45ºC). Se disuelve
el residuo en 25 cm^{3} de agua destilada y se extrae con 25
cm^{3} de éter dietílico. Se acidifica la fase acuosa con 2,6
cm^{3} de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (pH = 6) y
se extrae esta fase 3 veces con 70 cm^{3} de acetato de etilo. Se
seca la fase orgánica con sulfato de magnesio, se filtra sobre placa
filtrante y se evapora bajo presión reducida (20 kPa; 45ºC).
Después de secar al vacío (50 kPa), se disuelve el residuo en 25
cm^{3} de acetona y se concentra de nuevo a presión reducida (20
kPa; 45ºC). Se seca bajo presión reducida (50 kPa; 20ºC) durante 4
horas y se obtienen 350 mg de ácido
4-[3-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2-tienilsulfanil)etil]-piperidina-3-carboxílico
(isómero B) en forma de un sólido de color amarillo suave (isómero
B).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,32 (mt: 1H); de
1,45 a 1,90 (mt: 5H); de 2,00 a 2,15 (mt: 1H); de 2,15 a 2,35 (mt:
1H); 2,37 (d muy ancho, J = 10,5 Hz: 1H); de 2,45 a 2,60 (mt: 1H);
2,59 (t, J = 7,5 Hz: 2H); de 2,65 a 3,00 (mt: 2H); 2,96 (mt: 2H);
3,90 (s: 3H); 5,46 (mt: 1H); 6,05 (mf: 1H); 7,07 (dd, J = 5,5 y 3,5
Hz: 1H); 7,21 (dd, J = 3,5 y 1 Hz: 1H); 7,43 (dd, J = 9 y 3 Hz:
1H); 7,64 (dd, J = 5,5 y 1 Hz: 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,20 (d,
J = 3 Hz: 1H); 8,65 (s: 1H); de 12,80 a 13,40 (mf expandido:
1H).
\alpha_{D}^{20} = -25,2º +/- 1,5 en metanol
al 0,5%.
Estereoisómero
C
A 300 mg de
4-[3-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2-tienilsulfanil)etil]-piperidina-3-carboxilato
de metilo (éster isómero C), solubilizado en 10 cm^{3} de
dioxano, se añaden 1,7 cm^{3} de una solución acuosa de
hidróxido sódico 1 N. Luego se calienta el medio de reacción a 70ºC
durante 5 h 30. Se deja enfriar a 19ºC durante 12 horas, luego se
calienta de nuevo a 70ºC durante 2 horas. Después se evapora bajo
presión reducida (20 kPa; 45ºC). Se recoge el residuo en 25
cm^{3} de agua destilada y se extrae con 25 cm^{3} de éter
dietílico. Se acidifica la fase acuosa con 1,6 cm^{3} de una
solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (pH = 6) y se extrae esta
fase 3 veces con 70 cm^{3} de acetato de etilo. Se seca la fase
orgánica con sulfato de magnesio, se filtra sobre placa filtrante y
se evapora bajo presión reducida (20 kPa; 45ºC). Después de secar
al vacío (50 kPa) se disuelve el residuo en 20 cm^{3} de acetona
luego se concentra de nuevo a presión reducida (20 kPa; 45ºC). Se
seca bajo presión reducida (50 kPa; 20ºC) durante 12 horas y se
obtienen 250 mg de ácido
4-[3-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2-tienilsulfanil)etil]-piperidina-3-carboxílico
en forma de un sólido de color amarillo pálido (isómero C).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,30 (mt: 1H); de
1,45 a 1,85 (mt: 5H); 2,19 (mt: 2H); 2,37 (d muy ancho, J = 11 Hz:
1H); de 2,45 a 2,80 (mt: 2H); 2,58 (t, J = 7,5 Hz: 2H); de 2,80 a
3,10 (mf: 1H); 2,96 (mt: 2H); 3,91 (s: 3H); 5,45 (mt: 1H); 6,10 (mf
expandido: 1H); 7,07 (dd, J = 5,5 y 3,5 Hz: 1H); 7,22 (dd, J = 3,5
y 1 Hz: 1H); 7,43 (dd, J = 9 y 3 Hz: 1H); 7,65 (dd, J = 5,5 y 1 HZ:
1H); 7,95 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,24 (d, J = 3 Hz: 1H), 8,65 (s:
1H).
\alpha_{D}^{20} = 88,1º +/- 1,5 en metanol
al 0,5%.
Estereoisómero
D
A 325 mg de
4-[3-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2-tienilsulfanil)etil]-piperidina-3-carboxilato
de metilo (éster isómero D), solubilizado en 10 cm^{3} de
dioxano, se añaden 1,8 cm^{3} de una solución acuosa de
hidróxido sódico 1 N. Se calienta el medio de reacción a 70ºC
durante 5 h 30. Se deja enfriar a 19ºC durante 12 horas, luego se
calienta de nuevo a 70ºC durante 2 horas. Se evapora el medio de
reacción bajo presión reducida (20 kPa; 45ºC). Se disuelve el
residuo en 25 cm^{3} de agua destilada y se extrae con 25 cm^{3}
de éter dietílico. Se acidifica la fase acuosa con 1,6 cm^{3} de
una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (pH = 6) y se extrae
esta fase 3 veces con 70 cm^{3} de acetato de etilo. Se seca la
fase orgánica con sulfato de magnesio, se filtra sobre placa
filtrante y se evapora bajo presión reducida (20 kPa; 45ºC). Después
de secar bajo presión reducida (50 kPa), se recoge el residuo en 20
cm^{3} de acetona y se concentra de nuevo bajo presión reducida
(50 kPa; 20ºC) durante 12 horas, y se obtienen 260 mg de ácido
4-[3-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2-tienilsulfanil)etil]-piperidina-3-carboxílico
en forma de un sólido de color amarillo pálido (isómero D).
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,30 (mt: 1H); de
1,40 a 1,85 (mt: 5H); 2,19 (mt: 2H); 2,37 (d muy ancho, J = 10,5 Hz:
1H); 2,58 (t, J = 7,5 Hz: 2H); de 2,60 a 2,75 (mt: 1H); de 2,80 a
3,05 (mt: 2H); 2,96 (mt: 2H); 3,90 (s: 3H); 5,45 (mt: 1H); 6,09 (mt:
1H); 7,07 (dd, J = 5,5 y 3,5 Hz: 1H); 7,22 (dd, J = 3,5 y 1 Hz:
1H); 7,43 (dd, J = 9 y 3 Hz: 1H); 7,64 (dd, J = 5,5 y 1 Hz: 1H);
7,95 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,23 (d: J = 3 Hz: 1H), 8,65 (s: 1H).
\alpha_{D}^{20} = -88,1º +/- 1,5 en metanol
al 0,5%.
(3R,
4R)-4-[(3R)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tienilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxilato
de metilo
(3R,
4R)-4-[(3S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tienilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxilato
de metilo
(3S,
4S)-4-[(3R,)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tienilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxilato
de metilo
(3S,
4S)-4-[(3S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tienilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxilato
de metilo
A continuación, los cuatro estereoisómeros se
denominan A, B, C, y D. Sus estereoquímicas absolutas no están
conocidas.
A 2,5 gr de hidrato de cloro de (3RS,
4RS)-4-[3-(R,
S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-H-piperidina-3-carboxilato
de metilo solubilizado en 110 cm^{3} de acetonitrilo, se añaden
1,5 cm^{3} de trietilamina, 2,15 gr de carbonato de potasio y 0,85
gr de ioduro de potasio. Siempre a 20ºC, se añaden 1,15 gr de
2-(bromoetilsulfanil)-tiofeno. A continuación se
lleva el medio de reacción a 60ºC durante 16 horas. Se enfría el
medio a 20ºC luego se evapora bajo presión reducida (45ºC, 5 kPa).
Se recoge el residuo en 200 cm^{3} de acetato de etilo y 100
cm^{3} de agua destilada. Se lava de nuevo la fase orgánica 2
veces con 100 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de
sodio, se seca con sulfato de magnesio durante 1 hora, se filtra
sobre placa filtrante luego se evapora bajo presión reducida (45ºC,
5 kPa). Se purifica el residuo por cromatografía, bajo una presión
de nitrógeno de 50 kPa, sobre una columna de gel de sílice
(granulometría de 0,065-0,2 \mu; diámetro de 2,5
cm; altura de 35 cm), utilizando como eluyente una mezcla de
ciclohexano - acetato de etilo (60/40 en volumen) y recogiendo
fracciones de 50 cm^{3}. Se reúnen las fracciones 6 a 9, y se
concentran bajo presión reducida (45ºC, 5 kPa). Se obtienen 1,95 gr
de (3RS,
4RS)-4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2-tienilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxilato
de metilo (mezcla de los isómeros A, B, C, D) en forma de un aceite
incoloro.
Se puede preparar El
2-(bromoetilsulfanil)-tiofeno según la solicitud de
la Patente Internacional WO200125227.
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm). Se observa una
mezcla de 2 diastereoisómeros en las proporciones 60/40.
* de 1,10 a 1,85 (mt: 7H); de 1,85 a 2,85 (mt:
7H); 2,89 (d ancho, J = 7,5 Hz: 2H); 3,42 y 3,56 (2s: 3H en total);
3,89 y 3,90 (2s: 3H en total); 5,45 (mt: 1H); 6,01 (s ancho: 1H);
7,05 (dd, J = 5,5 y 3,5 Hz: 1H); 7,18 (dd, J = 3,5 y 1,5 Hz: 1H);
7,44 (dd: J = 9 y 3 Hz: 1H); 7,61 (dd, J = 5,5 y 1,5 Hz: 1H); 7,95
(d, J = 9: 1H); 8,19 (mt: 1H); 8,65 y 8,66 (2s: 1H en total).
IE: m/z 534 (M^{+ \cdot}), m/z 504 (pico de
base).
A partir de la mezcla de los estereoisómeros A,
B, C, D obtenidos anteriormente, se realiza la separación de cada
estereoisómero por HPLC.
La separación de dos parejas de estereoisómeros
(A+B) y (C+D), se realiza en una fase estacionaria Symmetry C18 a
partir de 1,95 gr de la mezcla A, B, C, D descrita anteriormente,
(granulometría de 7 mm; diámetro de 60 mm; masa de la fase
estacionaria de 700 gr), bajo una presión de 500 kPa, la fase móvil
se compone de una mezcla de metanol-solución tampón
acuosa (pH = 4,9)-acetonitrilo (10/55/35 en volumen)
con un caudal de 120 cm^{3} por minuto y siendo fijada la
longitud de onda del detector de UV a 280 nm. Se reúnen las
fracciones que contienen el primer par de enantiómeros nombrado
(A+B) y se evaporan bajo presión reducida (2 kPa) a una temperatura
próxima de 40ºC. Se disuelve el residuo obtenido en agua luego se
extrae 2 veces con diclorometano. La fase orgánica se seca con
sulfato de magnesio, se filtra y se evapora bajo presión reducida
(2 kPa; 45ºC). Se obtienen 640 mg de
4-[3-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2-tienilsulfanil)etil]-piperidina-3-carboxilato
de metilo (mezcla A+B).
Se reúnen las fracciones que contienen el segundo
par de enantiómeros nombrado (C+D) y se evaporan bajo presión
reducida (2 kPa) a una temperatura próxima de 40ºC. Se disuelve el
residuo obtenido en agua luego se extrae 2 veces con diclorometano.
La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se
evapora bajo presión reducida (2 kPa; 45ºC). Se obtienen 620 mg de
4-[3-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tienilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxilato
de metilo (mezcla C+D).
A continuación, se separan los productos de la
pareja de enantiómeros (A, B) en una columna chiralcel OJ
(granulometría de 20 \mumm; diámetro de 35 mm; masa de la fase
estacionaria 700 gr) bajo una presión de 1510 kPa, la fase móvil se
compone de una mezcla de
heptano-etanol-trietilamina
(90/10/0,1 en volumen) utilizando un caudal de 120 cm^{3} por
minuto y siendo fijada la longitud de onda del detector UV a 254 nm.
Se aíslan las fracciones que contienen cada producto luego se
concentran bajo una presión reducida (2 kPa) a una temperatura
próxima de 40ºC; se obtienen 0,48 gr del estereoisómero A, y 0,478
gr del estereoisómero B.
Del mismo modo, los productos de la pareja de
enantiómeros (C, D) se separan en una columna chiralcel OD
(granulometría de 20 \mumm; diámetro de 80 mm; masa de la fase
estacionaria 1250 gr) bajo una presión de 1510 kPa, la fase móvil
se compone de una mezcla de
heptano-isopropanol-metanol-trietilamina
(93/4/3/0,1 en volumen) utilizando un caudal de 150 cm^{3} por
minuto y siendo fijada la longitud de onda del detector UV a 265
nm. Se aíslan las fracciones que contienen cada producto luego se
concentran bajo una presión reducida (2 kPa) a una temperatura
próxima de 40ºC; se obtienen 0,30 gr del estereoisómero C en forma
de sólido de color blanquecino, y 0,325 gr del estereoisómero D en
forma de sólido de color blanquecino.
Estereoisómero
A
Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,30 (mt: 1H); 1,53
(mt: 1H); de 1,65 a 1,85 (mt: 4H); 2,10 (mt: 1H); 2,22 (mt: 1H);
2,39 (dd, J = 12 y 4 Hz: 1H); de 2,45 a 2,60 (mt: 3H); 2,64 (mt:
1H); 2,73 (dd, J = 12 y 6,5 Hz: 1H); 2,91 (t, J = 7 Hz: 2H); 3,45
(s: 3H); 3,92 (s: 3H); 5,49 (mt: 1H); 5,79 (mf: 1H); 7,04 (dd, J =
5,5 y 3,5 Hz: 1H); 7,16 (dd, J = 3,5 y 1 Hz: 1H); 7,43 (dd, J = 9 y
3 Hz: 1H); 7,56 (dd, J = 5,5 y 1 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H);
8,21 (d: J = 3 Hz: 1H), 8,63 (s: 1H).
\alpha_{D}^{20} = -28,8º +/- 0,7 en
diclorometano al 0,5%.
Condición de HPLC: columna Chiralcel OJ, caudal
de 1 cm^{3}/min, condición de elución de 0 a 35 min:
etanol-heptano-trietilamina
(10/90/0,1 en volumen).
Tiempo de retención: 18,54 min.
Estereoisómero
B
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,05 a 1,35 (mt:
1H); 1,51 (mt: 1H); 1,72 (mt: 4H); de 2,00 a 2,25 (mt: 2H); 2,32 (d
ancho, J = 11 Hz: 1H); de 2,40 a 2,55 (mt: 3H); 2,64 (mt: 1H);
2,73 (mt: 1H); 2,89 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 3,41 (s: 3H); 3,88 (s: 3H);
5,45 (mt: 1H); 6,03 (d, J = 3,5 Hz: 1H); 7,05 (dd, J = 5,5 y 3,5
Hz: 1H); 7,18 (dd, J = 3,5 y 1 Hz: 1H); 7,44 (dd, J = 9 y 3 Hz: 1H);
7,62 (dd, J = 5,5 y 1 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,19 (d: J =
3 Hz: 1H), 8,65 (s: 1H).
\alpha_{D}^{20} = -31,7º +/- 0,8 en
diclorometano al 0,5%.
Condición de HPLC: columna Chiralcel OJ, caudal
de 1 cm^{3}/min, condición de elución de 0 a 35 min:
etanol-heptano-trietilamina
(10/90/0,1 en volumen).
Tiempo de retención: 24,31 min.
Estereoisómero
C
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,43 (mt: 2H); de
1,55 a 1,85 (mt: 4H); 1,96 (mt: 1H); 2,13 (mt: 1H); 2,32 (d muy
ancho, J = 11 Hz: 1H); de 2,35 a 2,60 (mt: 3H); 2,67 (mt: 1H); 2,76
(mt: 1H); 2,88 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 3,56 (s: 3H); 3,89 (s: 3H); 5,45
(mt: 1H); 6,02 (d, J = 3,5 Hz: 1H); 7,05 (dd, J = 5,5 y 3,5 Hz:
1H); 7,17 (dd, J = 3,5 y 1 Hz: 1H); 7,44 (dd, J = 9 y 3 Hz: 1H);
7,61 (dd, J = 5,5 y 1 Hz: 1H); 7,95 (dd, J = 9 Hz: 1H); 8,19 (d, J =
3 Hz: 1H), 8,66 (s: 1H).
\alpha_{D}^{20} = 27,8º +/- 0,8 en DMSO al
0,5%.
Condición de HPLC: columna Chiralcel OD, caudal
de 1 cm^{3}/min, condición de elución de 0 a 35 min:
heptano-isopropanol-etanol-trietilamina
(93/4/3/0,1 en volumen).
Tiempo de retención: 16,19 min.
Estereoisómero
D
Espectro de R.M.N. ^{1}H (300 MHz,
(CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,44 (mt: 2H); de
1,55 a 1,85 (mt: 4H); 1,97 (mt: 1H); 2,14 (mt: 1H); 2,32 (d muy
ancho, J = 11 Hz: 1H); de 2,35 a 2,60 (mt: 3H); 2,67 (mt: 1H); 2,76
(mt: 1H); 2,88 (t, J = 7,5 Hz: 2H); 3,56 (s: 3H); 3,89 (s: 3H); 5,44
(mt: 1H); 6,03 (d, J = 4 Hz: 1H); 7,06 (dd, J = 5,5 y 3,5 Hz: 1H);
7,18 (dd, J = 3,5 y 1 Hz: 1H); 7,44 (dd, J = 9 y 3 Hz: 1H); 7,62
(dd, J = 5,5 y 1 Hz: 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,20 (d, J = 3 Hz:
1H), 8,66 (s: 1H).
\alpha_{D}^{20} = -30,0º +/- 0,8 en DMSO al
0,5%.
Condición de HPLC: columna Chiralcel OD, caudal
de 1 cm^{3}/min, condición de elución de 0 a 35 min:
heptano-isopropanol-etanol-trietilamina
(93/4/3/0,1 en volumen).
Tiempo de retención: 19,41 min.
Claims (22)
1. Derivado de quinolilpropilpiperidina,
caracterizado porque responde a la fórmula general
en la
que:
R_{1a} es un átomo de hidrógeno o de halógeno o
un radical hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxiamino,
alquiloxiamino o alquilalquiloxiamino y R_{1b} es un átomo de
hidrógeno, o bien R_{1a} y R_{1b} forman un grupo oxo,
R_{2} representa un radical carboxi,
carboximetilo o hidroximetilo,
R_{3} representa un radical alquilo (de 1 a 6
átomos de carbono) sustituido por un radical feniltio pudiendo
llevar en sí 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo
que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo, alquiloxi,
trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, ciano
y amino, por un radical cicloalquiltio cuya parte cíclica contiene
de 3 a 7 uniones pudiendo llevar en sí 1 o varios sustituyentes
seleccionados a partir de halógeno y trifluorometilo, o por un
radical heteroariltio de 5 a 6 uniones que comprenden 1 a 4
heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre,
pudiendo llevar en sí uno o varios sustituyentes seleccionados a
partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo,
alquiloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi,
alquiloxicarbonilo, ciano y amino o R_{3} representa un radical
propargilo sustituido por un radical fenilo pudiendo llevar en sí
mismo 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que
consiste en halógeno, hidroxi, alquilo, alquiloxi, trifluorometilo,
trifluorometoxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, ciano y amino, o
sustituido por un radical cicloalquilo que contiene de 3 a 7
uniones, pudiendo llevar en sí 1 o varios sustituyentes
seleccionados a partir de halógeno y trifluorometilo, o sustituido
por un radical heteroarilo de 5 a 6 uniones que comprenden 1 a 4
heteroátomos seleccionados a partir de nitrógeno, oxígeno y azufre
y pudiendo llevar en sí uno o varios sustituyentes seleccionados a
partir del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo,
alquiloxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, carboxi,
alquiloxicarbonilo, ciano y amino, y
R_{4} representa un radical alquilo que
contiene 1 a 6 átomos de carbono,
alquenil-CH_{2}- o
alquinil-CH_{2}- cuyas partes alquenilo o
alquinilo contienen de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo o
cicloalquilalquilo cuya parte cicloalquilo contiene de 3 a 8 átomos
de carbono,
en sus diferentes formas de
isómeros, enantiómeros y diastereoisómeros, separados o en mezclas,
así como sus
sales.
2. Derivado de fórmula (I), según la
reivindicación 1, en la que R_{1a} es un radical hidroxi y
R_{2a} es un átomo de hidrógeno.
3. Derivado de fórmula (I), según la
reivindicación 1, en la que R_{1a} y R_{2a} forman un grupo
oxo.
4. Derivado de fórmula (I), según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en la que R_{4} representa un radical
alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono.
5. Derivado de fórmula (I), según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en la que R_{2} representan un radical
carboxi.
6. Derivado de fórmula (I), según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en la que R_{3} representa un radical
alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido por un
radical feniltio, cicloalquiltio o heteroariltio opcionalmente
sustituido, según la reivindicación 1.
7. Derivado de fórmula (I), según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en la que R_{3} representa un radical
etilo sustituido por un radical tieniltio, feniltio sustituido por
halógeno, ciclohexiltio o ciclopentiltio.
8. Cualquiera de los derivados de fórmula general
(I), según la reivindicación 1, cuyos nombres son tal como
sigue:
ácido
4-[3-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-fenilsulfanil)-etil]-piperidina-3-
carboxílico;
carboxílico;
ácido
4-[3-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2-tienilsulfanil)-etil]-piperidina-3-carboxílico;
en sus diferentes formas de
isómeros, separados o en mezcla, así que sus
sales.
9. Procedimiento de preparación del derivado de
quinolilpropilpiperidina, según la reivindicación 1,
caracterizado porque se condensa la cadena R_{3} definida
según la reivindicación 1, sobre el derivado de
quinolilpropilpiperidina de fórmula general
en la que R_{4} se define según
la reivindicación 1, R'_{1a} representa un átomo de hidrógeno o un
radical hidroxi y R_{1b} representa un átomo de hidrógeno o bien
R'_{1a} y R_{1b} forman un grupo oxo y R'_{2} representa un
radical carboxi o carboximetilo protegido, para obtener un derivado
de quinolilpropilpiperidina de fórmula
general:
en la que R'_{1a}, R_{1b},
R'_{2}, R_{3} y R_{4} son tal como se ha definido más
arriba,
luego, si es necesario, se trata el derivado, en
el que R'_{1a} es un radical hidroxi y R_{1b} es un átomo de
hidrógeno mediante un reactivo de halogenación,
o bien, si es necesario, se transforma por
oxidación el radical hidroxi representado por R'1a en un radical
oxo, luego, si es necesario, se transforma éste en un radical
hidroxiimino o alquiloxiimino, según los métodos conocidos, para
obtener un derivado de quinolilpropilpiperidina de fórmula
general:
en el que R'_{2}, R_{3} y
R_{4} son tal como se ha definido anteriormente, y R_{5} es un
átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y se reduce en amina el
derivado de fórmula general (IV) en la que R_{5} es un átomo de
hidrógeno, y si es necesario, se transforma en una amina monoalquilo
o dialquilo, o si es necesario, se reduce en hiroxilamina el
derivado de fórmula general (IV) en la que R_{5} es un átomo de
hidrógeno, o se reduce en alquiloxiamina el derivado de fórmula
general (IV) en la que R_{5} es un radical alquilo, luego si es
necesario, para obtener el derivado en el que R_{1a} es
alquilalquiloxiamino, se transforma el derivado obtenido en el que
R_{1a} es alquiloxiamino mediante
alquilación,
luego se transforma R'_{2} es un radical
carboxi o carboximetilo, y/o, el caso necesario, se reduce el
radical carboxi así obtenido o el radical carboxi protegido que
puede representar R'_{2} en un radical hidroximetilo y si es
necesario se transforma éste en un radical carboximetilo según los
métodos habituales,
luego, si es necesario, se separan los isómeros,
si es necesario, se elimina el radical protector de ácido, y/o, si
es necesario, se transforma el producto obtenido en una sal.
10. Procedimiento, según la reivindicación 9,
caracterizado porque se prepara el derivado de
quinolilpropilpiperidina de fórmula general (II), en la que
R'_{1a} es un átomo de hidrógeno, mediante oxidación en medio
básico de un derivado correspondiente en el que R'_{1a} y R_{1b}
son átomos de hidrógeno, siendo protegida la función amina de la
piperidina de modo intermediario, y R'_{2} es tal como se ha
definido anteriormente o representa un radical carboxi o
carboximetilo, y, si es necesario, reprotección del radical carboxi
o carboximetilo.
11. Procedimiento, según la reivindicación 9,
caracterizado porque se prepara el derivado de
quinolilpropilpiperidina de fórmula general (II) en la que R'_{1a}
y R_{1b} forman un grupo oxo mediante oxidación según los métodos
conocidos de un derivado de fórmula general (II) en la que R'1a
representa un radical hidroxi, obtenido, según la reivindicación
10.
12. Procedimiento, según la reivindicación 9,
caracterizado porque se prepara el derivado de
quinolilpropilpiperidina de fórmula general (II) en la que R'_{2}
representa un radical carboximetilo protegido, y R'_{1a} y
R_{1b} son átomos de hidrógeno, mediante un proceso según el cual
se condensa mediante reacción de Witting un iluro de fósforo
apropiado sobre un derivado de piperidina de fórmula general:
en la que Rz representa un radical
protector de amino, para obtener un derivado de
fórmula
en la que Rz es tal como se ha
definido anteriormente y R''_{2} representa un radical carboxi
protegido, que se condensa sobre un derivado de quinoleína de
fórmula
general:
en la que R_{4} es tal como se ha
definido en la reivindicación 1 y Hal representa un átomo de yodo o
de bromo, para obtener un derivado de quinolilpropilpiperidina de
fórmula
general:
en la que R''_{2} y Rz son tal
como se ha definido anteriormente que se someten a una hidrogenación
selectiva y, si es necesario, a una reacción de desprotección del
amino.
13. Procedimiento, según la reivindicación 12,
caracterizado porque se somete el compuesto de fórmula (II) a
una reducción del radical carboximetilo protegido en un radical
hidroxietilo, transformación de este último en un derivado
p-toluenosulfoniloxietilo, luego transformación de
este derivado en derivado vinílico mediante la reacción de
eliminación seguida por la oxidación del derivado obtenido y de la
introducción del grupo protector sobre el radical carboxi así
obtenido.
14. Procedimiento, según la reivindicación 9,
caracterizado porque se prepara el derivado de
quinolilpropilpiperidina de fórmula general (II), en la que
R'_{1a} y R_{1b} son átomos de hidrógeno, mediante alilación
del acetoéster de fórmula general (XIV)
en la que R'_{2} se define, según
la reivindicación 8, y Rz se define según la reivindicación 12, para
obtener un derivado de fórmula general
(XIII):
en la que R'_{2} y Rz son tal
como se ha definido anteriormente, que se hace reaccionar con un
halogenuro de alquiloxalilo para obtener un derivado de fórmula
general
(XII):
en la que R'' representa un radical
alquilo y R'_{2} y Rz son tal como se han definido anteriormente,
que se someten a una reacción de desoxigenación radicalaria, para
obtener un derivado de fórmula general
(X):
en la que R'_{2} y Rz son tal
como se ha definido anteriormente, que se condensa con un derivado
de quinoleína de fórmula general (VII) tal como se ha definido en
la reivindicación 10, para obtener un derivado de fórmula general
(XI):
luego se elimina el radical Rz
protector de
amino.
\newpage
15. A título de medicamentos, derivados de
quinolilpropilpiperidina definidos según la reivindicación 1, así
que sus sales farmacéuticamente aceptables.
16. A título de medicamentos, derivados de
quinolilpropilpiperidina definidos según cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 8, así que sus sales farmacéuticamente
aceptables.
17. Compuestos farmacéuticos que contienen, a
título de principio activo, por lo menos un medicamento, según
cualquiera de las reivindicaciones 15 y 16.
18. Derivado de quinolilpiperidina,
caracterizado porque responde a la fórmula general:
en la que R_{4} es tal como se ha
definido en la reivindicación 1, R'_{1a} representa un átomo de
hidrógeno o un radical hidroxi y R_{1b} representa un átomo de
hidrógeno, o bien R'_{1a} y R_{1b} forman un grupo oxo y
R'_{2} es tal como se ha definido en la reivindicación
9.
19. Derivado de quinolilpropilpiperidina,
caracterizado porque responde a la fórmula general:
en la que R_{1a}, R_{1b},
R_{3} y R_{4} son tal como se ha definido en la reivindicación 1
y R'_{2} es tal como se ha definido en la reivindicación
9.
20. Derivado de quinolilpropilpiperidina,
caracterizado porque responde a la fórmula general:
en la que R_{3} y R_{4} son tal
como se ha definido en la reivindicación 1, y R'_{2} y R_{5} son
tal como se ha definido en la reivindicación
9.
21. Derivado de quinolilpropilpiperidina,
caracterizado porque responde a la fórmula general:
en la que R_{4} es tal como se ha
definido en la reivindicación 1 y R''_{2} y Rz son tal como se ha
definido en la reivindicación
12.
22. Derivado de quinolilpropilpiperidina,
caracterizado porque responde a la fórmula general:
en la que R_{4} es tal como se ha
definido en la reivindicación 1, R'_{2} es tal como se ha definido
en la reivindicación 9 y Rz es tal como se ha definido en la
reivindicación
12.
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