ES2271119T3 - Derivados de heterociclilalquilpiperidina, su preparacion y composiciones que contienen los mismos. - Google Patents

Abstract

Un derivado de heterociclilalquilpiperidina de **fórmula**, para la que: X1, X2, X3, X4 y X5 representan respectivamente >C-R''1, a >C-R''5, R1, R''1, R''2, R''3, R''4, R''5, son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o de halógeno o un radical alquilo, alquiloxi, o representan un radical metileno sustituido por alquiloxi, R2 representa carboxi, alquiloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ciano, -CONRaRb (para el que Ra y Rb representan respectivamente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo, heterociclilo aromático mono o bicíclico, o uno de Ra o Rb representa hidroxi, alquiloxi, cicloalquiloxi, o Ra y Rb forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener opcionalmente otro heteroátomo elegido entre O, S o N y que lleva cuando sea apropiado un sustituyente alquilo, fenilo o heterociclilo aromático mono o bicíclico en el átomo de nitrógeno o cuando sea apropiado cuyo átomo de azufre se oxida al estado sulfinilo o sulfonilo), o R2 representa hidroximetilo, alquilo que contiene 1 ó 2 átomos de carbono sustituido por carboxi, alquiloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ciano o -CONRaRb para el que Ra y Rb se definen como anteriormente, o R2 representa un radical de estructura -CF2-Rc, - C(CH3)2-Rc, -CO-Rc, -CHOH-Rc, -C(cicloalquilo)-Rc, o -CH=CH-Rc para el que Rc es carboxi, alquiloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, o -CONRaRb para el que Ra y Rb se definen como anteriormente, entendiéndose que los radicales o porciones fenilo, bencilo, benzoílo o heterociclilo mencionados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos en le ciclo por 1 a 4 sustituyentes elegidos entre halógeno, hidroxi, alquilo, alquiloxi, alquiloxialquilo, halogenoalquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, carboxi, alquiloxicarbonilo, ciano, alquilamino, -NRaRb para el que Ra y Rb se definen como anteriormente, fenilo, hidroxialquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, entendiéndose que los radicales y porciones alquilo o acilo contienen (excepto mención especial) 1 a 10 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada y que los radicales cicloalquilo contienen 3 a 6 átomos de carbono, en sus formas enantioméricas o diastereoisoméricas o las mezcla de las mismas, y/o cuando sea apropiado en su forma sin o anti o mezcla de las mismas así como sales de las mismas.

Description

Derivados de heterociclilalquilpiperidina, su preparación y composiciones que contienen los mismos.

La presente invención se refiere a los derivados de heterociclilalquilpiperidina de fórmula general:

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que son activos como agentes antimicrobianos. La invención también se refiere a su preparación y las composiciones que los contienen.

En las solicitudes de patente WO 99/37635 y WO 00/43383 se describen derivados de quinolil propil piperidina antimicrobianos, de fórmula general:

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en la que el radical R_{1} es particularmente alcoxi (C1-6), R_{2} es hidrógeno, R_{3} está en posición -2 ó -3 y representa alquilo (C1-6) que puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 3 sustituyentes elegidos entre tiol, halógeno, alquiltio, trifluorometilo, carboxi, alquiloxicarbonilo, alquilcarbonilo, alqueniloxicarbonilo, alquenilcarbonilo, hidroxi opcionalmente sustituido por alquilo, R_{4} es un grupo -CH_{2}-R_{5} para el que R_{6} se selecciona entre alquilo hidroxialquilo, alquenilo, alquinilo, tetrahidrofurilo, fenilalquilo opcionalmente sustituido, fenilalquenilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, n es 0 a 2, m es 1 ó 2 y A y B son particularmente oxígeno, azufre, sulfinilo, sulfonilo, NR_{11}, CR_{6}R_{7} para el que R_{6} y R_{7} representan H, tiol, alquiltio, halo, trifluorometilo, alquenilo, alquenilcarbonilo, hidroxi, amino, y Z_{1} a Z_{5} son N o CR_{1a}. Estos productos muestran una actividad antimicrobiana. Sin embargo, no se había sintetizado hasta ahora ningún derivado de la piperidina disustituido en posición -4 y por consiguiente tampoco se había descubierto ninguna actividad biológica para dichos productos.

Modificaciones ligeras en las estructuras conocidas pueden acarrear importantes variaciones de actividad, no era evidente que los derivados de la piperidina disustituidos en posición -4 tuvieran también una actividad antibacteriana.

En la Solicitud de Patente Europea EP30044 se describen derivados de quinoleina útiles como cardiovasculares, que responden a la fórmula general:

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en la que R_{1} es particularmente alquiloxi, A-B es -CH_{2}-CH_{2}, -CHOH-CH_{2}-, -CH_{2}-CHOH-, -CH_{2}-CO- o -CO-CH_{2}-, R_{1} es H, OH o alquiloxi, R_{2} es etilo o vinilo, R_{3} es particularmente alquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, hidroxi, alquenilo, alquinilo, tetrahidrofurilo, fenilalquilo, difenilalquilo opcionalmente sustituido, fenilalquenilo opcionalmente sustituido, benzoílo o benzoilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo o heteroarilalquilo opcionalmente sustituido y Z es H o alquilo o forma con R_{3} un radical cicloalquilo.

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Se ha descubierto ahora, y este es el objeto de la presente invención, que los productos de fórmula general (I) para los que:

X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5} representan respectivamente >C-R'_{1} a >C-R'_{5},

R_{1},R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, R'_{4}, R'_{5}, son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o de halógeno o un radical alquilo, alquiloxi, o representan un radical metileno sustituido por alquiloxi,

R_{2} representa carboxi, alquiloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ciano, -CONRaRb (para el que Ra y Rb representan respectivamente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo, heterociclilo aromático mono o bicíclico, o uno de Ra o Rb representa hidroxi, alquiloxi, cicloalquiloxi, o Ra y Rb forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener opcionalmente otro heteroátomo elegido entre O, S o N y que porta cuando sea apropiado un sustituyente alquilo, fenilo o heterociclilo aromático mono o bicíclico en el átomo de nitrógeno o cuando sea apropiado cuyo átomo de azufre se oxida al estado sulfinilo o sulfonilo), o R_{2} representa hidroximetilo, alquilo que contiene 1 ó 2 átomos de carbono sustituido por carboxi, alquiloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ciano o -CONRaRb para el que Ra y Rb se definen como anteriormente, o R_{2} representa un radical de estructura -CF_{2}-Rc, -C(CH_{3})_{2}-Rc, -CO-Rc, -CHOH-Rc, -C(cicloalquilo)-Rc, o -CH=CH-Rc para el que Rc es carboxi, alquiloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, o -CONRaRb para el que Ra y Rb se definen como anteriormente,

R_{3} representa un radical fenilo, heterociclilo aromático mono o bicíclico, alq-R'_{3} para el que alq es un radical alquilo y R'_{3} representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquiltio, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilamino, N-cicloalquil-N-alquil-amino, -N-(cicloalquilo)_{2}, acilo, cicloalquilcarbonilo, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, fenilamino, N-alquil-N-fenil amino; N-cicloalquil-N-fenilamino, -N-(fenilo)_{2}, fenilalquiloxi, fenilalquiltio, fenilalquilsulfinilo, fenilalquilsulfonilo, fenilalquilamino, N-alquil-N-fenilaminoalquilo, N-cicloalquil-N-fenilalquilamino, benzoílo, heterociclilo aromático mono o bicíclico, heterocicliloxi, heterocicliltio, heterociclilsulfinilo, heterociclilsulfonilo, heterociclilamino, N-alquil-N-heterociclilamino, N-cicloalquil-N-heterociclilamino, heterociclilcarbonilo, heterociclilalquiloxi, heterociclilalquiltio, heterociclilalquilsulfinilo, heterociclilalquilsulfonilo, heterociclilalquilamino, N-alquil-N-heterociclilaminoalquilo, N-cicloalquil-N-heterociclilaminoalquilo, (siendo las partes heterociclilo citadas anteriormente aromáticas mono o bicíclicas), carboxi, alquiloxicarbonilo, -NRaRb o -CO-NRaRb para los que Ra y Rb se definen como anteriormente en la definición de R_{2}, o bien R'_{3} representa -CR'b=CR'c-R'a para el que R'a representa fenilo, fenilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo cuya parte heterociclilo es aromática mono o bicíclica, fenoxialquilo, feniltioalquilo, fenilsulfinilalquilo, fenilsulfonilalquilo, fenilaminoalquilo, N-alquil-N-fenilaminoalquilo, heterocicliloxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfinilalquilo, heterociclilsulfonilalquilo, heterociclilaminoalquilo, N-alquil-N-heterociclilaminoalquilo, heterocicliltio, heterociclilsulfinilo, heterociclilsulfonilo, (siendo las partes heterociclilo citadas anteriormente aromáticas mono o bicíclicas), feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, y para el que R'b y R'c representan hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o bien R'_{3} representa un radical -C\equivC-Rd para el que Rd es alquilo, fenilo, fenilalquilo, fenoxialquilo, feniltioalquilo, N-alquil-N-fenilaminoalquilo, heterociclilo aromático mono o bicíclico, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilaminoalquilo, N-alquil-N-heterociclilaminoalquilo, (siendo las partes heterocíclico citadas anteriormente aromáticas mono o bicíclicas), o bien R'_{3} representa un radical -CF_{2}-fenilo o -CF_{2}-heterociclilo aromático mono o bicíclico,

Y representa un radical >CH-Re para el que Re es hidrógeno, fluoro, hidroxi, alquiloxi, cicloalquiloxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, -NRaRb o -CO-NRaRb para los que Ra y Rb se definen como anteriormente para R_{2} o representan uno un átomo de hidrógeno y el otro un radical alquiloxicarbonilo, acilo, cicloalquilcarbonilo, benzoílo o heterociclilcarbonilo cuya parte heterociclilo es aromática mono o bicíclica, o bien Y representa un radical difluorometileno, carbonilo, hidroxiiminometileno, alquiloxiiminometileno, cicloalquiloxiiminometileno, o un radical cicloalquileno-1,1 que contiene 3 a 6 átomos de carbono, y

n es un número entero de 0 a 4

entendiéndose que los radicales o porciones fenilo, bencilo, benzoílo o heterociclilo mencionados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos en el ciclo por 1 a 4 sustituyentes elegidos entre halógeno, hidroxi, alquilo, alquiloxi, alquiloxialquilo, halogenalquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, carboxi, alquiloxicarbonilo, ciano, alquilamino, -NRaRb para el que Ra y Rb se definen como anteriormente, fenilo, hidroxialquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo,

en sus formas enantioméricas o diastereoisoméricas o las mezcla de las mismas, y/o cuando sea apropiado en su forma sin o anti o mezcla de las mismas así como sales de las mismas, son agentes antibacterianos potentes.

Se entiende que los radicales y porciones alquilo o acilo contienen (excepto mención especial) 1 a 10 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada y que Los radicales cicloalquilo contienen 3 a 6 átomos de carbono.

Se entiende también que los radicales que representan o llevan un átomo de halógeno representan un halógeno elegido entre flúor, cloro, bromo o yodo, preferiblemente flúor.

En la fórmula general anterior, cuando los radicales representan o llevan un sustituyente heterociclilo aromático mono o bicíclico, este último contiene 5 a 10 miembros y puede elegirse entre (sin limitación) tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridacinilo, piracinilo, pirimidinilo, indolilo, benzotienilo, benzofuranilo indazolilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnolilo, quinazolilo, quinoxalilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo que pueden estar opcionalmente sustituidos por los sustituyentes enumerados anteriormente.

De acuerdo con la invención, los productos de fórmula general (I) pueden obtenerse mediante condensación de la cadena R_{3} en el derivado de heterociclilalquilpiperidina de fórmula general:

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en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5}, R_{1}, R_{2}, Y y n se definen como anteriormente, y R_{2} que esta protegido cuando lleva un radical carboxi o amino, seguido cuando sea apropiado de la eliminación del radical protector de ácido o de amina y opcionalmente de la separación de las formas enantioméricas o diastereoméricas y/o cuando sea apropiado de las formas sin o anti y opcionalmente de la transformación del producto obtenido en una sal.

La condensación de la cadena R_{3} en la piperidina se realiza ventajosamente por acción de un derivado de fórmula general:

(IIa)R_{3}--X

en la que R_{3} se define como anteriormente y X representa un átomo de halógeno, un radical metilsulfonilo, un radical trifluorometilsulfonilo o p.toluenosulfonilo, eficaz en medio anhidro, preferiblemente inerte (por ejemplo nitrógeno o argón) en un disolvente orgánico tal como una amida (por ejemplo dimetilformamida), una cetona (por ejemplo acetona) o un nitrilo (por ejemplo acetonitrilo) en presencia de una base tal como una base orgánica nitrogenada (por ejemplo trietilamina) o una base mineral (carbonato alcalino: por ejemplo carbonato de potasio) a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo del disolvente. Se entiende que el átomo de nitrógeno de la piperidina del derivado de fórmula general (II) esta opcionalmente protegido de acuerdo con los procedimientos habituales que no alteran el resto de la molécula o la reacción; por ejemplo la protección se realiza mediante un radical protector elegido entre t.butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo.

Preferiblemente, se hace reaccionar con un derivado de fórmula general (IIa) para el que X es un átomo de bromo o de yodo.

Cuando R_{3} representa un radical fenilo, también es posible hacer reaccionar al R_{3}-X yodado o bromado en presencia de un catalizador de paladio de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Org. Chem., 6066 (1997) o Tet. Lett, 6359 (1997). El catalizador de paladio puede elegirse entre la tris dibencilidenacetona dipaladio, o el diacetato de paladio con un ligando como el 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo o el 2-(di-t-butilfosfino)bifenilo por ejemplo, una base como el tertiobutilato de sodio o el carbonato de cesio en un disolvente como el tetrahidrofurano, la tetraglima o el tolueno, en presencia opcionalmente de un éter corona como el 18-C-6(1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano). La reacción se realiza a una temperatura comprendida entre 20 y 110ºC.

Cuando R_{3} representa un radical -alq-R'_{3} para el que alq es un radical alquilo y R'_{3} representa -C\equivC-Rd en el que Rd es fenilo, fenilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo aromático mono o bicíclico, seguido preferiblemente de la condensación de un halogenuro de alquinilo: HC\equivC-alq-X para el que alq se define como anteriormente y X es un átomo de halógeno, después de sustituir la cadena por un radical fenilo, fenilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo.

En esta alternativa, la adición de la cadena alquinilo se realiza por medio de un halogenuro de alquinilo HC\equivC-alq-X para el que X es preferiblemente el átomo de bromo, en las condiciones enunciadas anteriormente para la condensación de la cadena R_{3}, en presencia o no de un yoduro de metal alcalino como por ejemplo el yoduro de potasio o de sodio.

La sustitución por un radical fenilo o heterociclilo se realiza por acción de un halogenuro derivado del radical cíclico a sustituir, en presencia de trietilamina, en medio anhidro en un disolvente tal como una amida (por ejemplo dimetilformamida) o un nitrilo (por ejemplo acetonitrilo) y en presencia de una sal de paladio como por ejemplo la tetraquis trifenilfosfina paladio y yoduro cuproso, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo del disolvente.

La sustitución por un radical fenilalquilo o heterociclilalquilo se realiza por acción del halogenuro correspondiente, en medio básico por ejemplo en presencia del hidruro de potasio o de sodio o de n-butillitio, en un disolvente como un éter (tetrahidrofurano) o una amida (dimetilformamida) a una temperatura comprendida entre -60ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción.

Se entiende que, si los radicales alquilo representados por R_{3} llevan sustituyentes carboxi o amino, estos últimos están previamente protegidos y se liberan después de la reacción. Se opera de acuerdo con los procedimientos habituales que no alteran el resto de la molécula, particularmente de acuerdo con los procedimientos descritos por T. W. Greene y P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2^{a} ed.). A. Wiley- Interscience Publication (1991), o por Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).

El radical carboxi protegido que lleva R_{2} puede elegirse entre los ésteres fácilmente hidrolizables. A modo de ejemplo pueden citarse los ésteres metílico, bencílico, tertiobutílico, o bien los ésteres de fenilpropilo o de alilo. Opcionalmente la protección del radical carboxi se realiza simultáneamente a la reacción.

Cuando sea apropiado, la protección del radical amino se realiza por medio de los radicales protectores habituales citados en las referencias anteriores.

La colocación y la eliminación de estos radicales protectores se realizan de acuerdo con los procedimientos habituales, mencionados anteriormente para R_{3}.

Cuando R_{3} representa un radical -alq-R'_{3} para el que alq es un radical alquilo y R'_{3} representa un radical fenoxi, feniltio, fenilamino, heterocicliloxi, heterocicliltio o heterociclilamino cuya parte heterociclilo es aromática, puede ser preferible construir la cadena paso a paso condensando primero una cadena HO-alq-X para la que X es un átomo de halógeno, preferiblemente yodo, en las condiciones descritas anteriormente para la reacción del producto de fórmula general (IIa), transformando después la cadena hidroxialquilo en una cadena halogenoalquilo, metanosulfonilalquilo o p.toluenosulfonilalquilo y finalmente haciendo reaccionar en medio básico con un derivado aromático de estructura Ar-ZH para el que Ar es un radical fenilo o heterociclilo aromático y Z es un átomo de azufre, de oxígeno o de nitrógeno.

La transformación de la cadena hidroxilada en cadena halogenoalquilo o p.toluenosulfonilo se realiza de acuerdo con los procedimientos habituales de halogenación o de sulfonilación, particularmente se hace reaccionar con un agente de halogenación como el cloruro de tionilo, los derivados halogenados del fósforo: tricloruro o tribromuro de fósforo por ejemplo) o un agente de sulfonilación como por ejemplo el cloruro de metanosulfonilo, el cloruro de p.toluenosulfonilo o el anhídrido trifluorometano-sulfónico. La reacción se realiza en un disolvente orgánico como un disolvente clorado (diclorometano o cloroformo por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 0 y 60ºC. En ciertos casos puede ser ventajoso operar en presencia de una base como la piridina o la trietilamina.

La reacción del derivado aromático Ar-ZH se realiza ventajosamente como se ha descrito anteriormente por la acción del derivado de fórmula general (IIa), en presencia de una base como una base nitrogenada por ejemplo, en un disolvente orgánico tal como una amida (por ejemplo dimetilformamida), una cetona (por ejemplo acetona) o un nitrilo (por ejemplo acetonitrilo) en presencia de una base tal como una base orgánica nitrogenada (por ejemplo trietilamina) o una base mineral (carbonato alcalino: por ejemplo carbonato de potasio) a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Puede ser ventajoso operar en presencia de yoduro de
potasio.

De acuerdo con la invención, los derivados quinolilalquilpiperidina de fórmula general (II) pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento de condensación descrito a continuación, después cuando sea apropiado pueden transformarse de acuerdo con uno de los procedimientos \ding{172} a \ding{177} siguientes, operando subsiguientemente a partir de uno de los derivados de fórmula general (II) ya obtenido, para preparar los derivados que responden a las diferentes alternativas de Y y/o de R_{1}, R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, R'_{4} o R'_{5}.

Se entiende que cuando los radicales ácido carboxílico están presentes en la molécula, estos últimos están previamente protegidos y se liberan después de la reacción de acuerdo con los procedimientos habituales que no alteran el resto de la molécula, particularmente de acuerdo con los procedimientos mencionados en las referencias citadas anteriormente. Se entiende también que previamente a las reacciones que puedan interferir con la amina de la piperidina del derivado de fórmula general (II), esta última está protegida y se libera después de la reacción. La protección se realiza de acuerdo con los procedimientos habituales, como se ha precisado anteriormente, particularmente por un radical t.butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo.

De acuerdo con la invención, la preparación de los productos de fórmula general (II) para los que Re en Y es un átomo de hidrógeno se realiza mediante condensación de un derivado heterocíclico de fórmula general:

5

en la que R_{1}, X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5} se definen como anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno, en un derivado de la piperidina de fórmula general:

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en la que Rz es un radical protector y R''_{2} se define como anteriormente o representa un radical protegido si R_{2} representa o lleva una función ácido carboxílico, seguida de la eliminación de los radicales protectores y/o seguida de la transformación, tratando subsiguientemente, los sustituyentes del biciclo del derivado de heterocicloalquilpiperidina de fórmula general (H) obtenido de esta manera, para conducir al derivado que lleva el radical R_{1}, R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, R'_{4}, R'_{5} esperado, y cuando sea apropiado eliminación del/de los radicales protectores presentes todavía en la molécula.

El radical Rz puede ser un grupo protector del átomo de nitrógeno compatible con la reacción (por ejemplo
t-butiloxi-carbonilo, benciloxicarbonilo). Los grupos protectores de las funciones ácidas se eligen entre los grupos habituales cuya colocación y eliminación no afectan al resto de la molécula, particularmente los mencionados en las referencias citadas anteriormente.

La reacción se realiza por acción sucesiva de un organoborano (9-borabiciclo[3,3,1]nonano por ejemplo) en un disolvente tal como un éter (por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano) a una temperatura comprendida entre -20 y 20ºC después del derivado bicíclico de fórmula general (III) para el que Hal representa preferiblemente un átomo de bromo o de yodo o un átomo de cloro, por analogía con los procedimientos descritos por Suzuki y col. Pure and Appl. Chem., 57, 1749 (1985). La reacción se realiza generalmente en presencia de una sal de paladio (por ejemplo cloruro de paladio difenilfosfinoferroceno) y de una base como el fosfato de potasio a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo del disolvente.

Las quinolilalquilpiperidinas de fórmula general (II) para las que Re en Y representa un radical hidroxi, pueden prepararse mediante oxidación en medio básico del derivado de heterociclilalquilpiperidina correspondiente de fórmula general (II) para el que Re en Y es un átomo de hidrógeno. La oxidación se realiza por acción del oxígeno, preferiblemente en el seno de un disolvente inerte tal como el dimetilsulfóxido en presencia de terc-butanol y de una base tal como terc-butilato de potasio o de sodio a una temperatura comprendida entre 0 y 100ºC. El derivado de quinolilalquilpiperidina para el que Re en Y es un átomo de flúor, se prepara mediante fluoración a partir del derivado para el que Re es hidroxi. La reacción se pone en práctica en presencia de un fluoruro de azufre [por ejemplo en presencia de un trifluoruro de aminoazufre (trifluoruro de dietilamino azufre (Tetrahedron, 44,2875 (1988), trifluoruro de bis(2-metoxietil)amino azufre (Deoxofluor® ), por ejemplo trifluoruro de morfolino azufre) o alternativamente en presencia de tetrafluoruro de azufre (J. Org. Chem., 40,3808 (1975)]; alternativamente la reacción de fluoración puede realizarse también por medio de un agente de fluoración como la hexafluoropropildietilamina (JP 2 039 546) o la N-(cloro-2 trifluoro-1,1,2 etil) dietilamina.

Se opera en un disolvente orgánico tal como un disolvente clorado (por ejemplo diclorometano, dicloroetano, cloroformo) o en un éter (por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano) a una temperatura comprendida entre -78 y 40ºC (preferiblemente entre 0 y 30ºC). Es ventajoso operar en medio inerte (argón o nitrógeno particularmente). El derivado de quinolilalquilpiperidina de fórmula general (II) para el que Re en Y es un radical alquiloxi o cicloalquiloxi, se prepara mediante acción de un halogenuro de alquilo o de cicloalquilo en el derivado correspondiente de fórmula general (H) para el que Re es hidroxi. La reacción se realiza generalmente por medio del bromuro o del cloruro, en un disolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido, en presencia de un aceptor de ácidos tal como una trialquilamina (trietilamina por ejemplo) o un hidruro de metal alcalino (hidruro de sodio por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 20 y 100ºC.

El derivado de quinolilalquilpiperidina de fórmula general (II) para el que Y es un radical carbonilo puede prepararse mediante oxidación del derivado correspondiente de fórmula general (II) para el que Re en Y es un radical hidroxi. Esta oxidación se realiza por ejemplo por medio de permanganato de potasio opcionalmente en una solución de sosa (por ejemplo sosa 3 N), a una temperatura comprendida entre -20 y 20ºC, o bien mediante acción de cloruro de oxalilo en presencia de dimetilsulfóxido, seguida de la adición de una amina tal como trietilamina, en un disolvente inerte tal como diclorometano, el dimetilsulfóxido a una temperatura comprendida entre -60 y 20ºC por analogía con el procedimiento descrito por D. SWERN y col., J. Org. Chem., 44, 4148 (1979).

El derivado de quinolilalquilpiperidina de fórmula general (II) para el que Y es un radical difluorometileno puede prepararse mediante dihalogenación del producto de fórmula general (II) para el que Y es carbonilo en condiciones análogas a las de la fluoración descrita anteriormente.

El derivado de quinolilalquilpiperidina de fórmula general (II) para el que Y es un radical hidroxiiminometileno puede prepararse mediante acción de la hidroxilamina en un derivado de fórmula general (II) para el que Y es un radical carbonilo. La reacción se realiza generalmente en un disolvente inerte como un alcohol (etanol, metanol) y opcionalmente en presencia de sosa (sosa 1 N por ejemplo) a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción.

El derivado de quinolilalquilpiperidina de fórmula general (II) para el que Y es un radical alquiloxiiminometileno o cicloalquiloxiiminometileno puede prepararse mediante acción de un halogenuro de alquilo o de cicloalquilo en el derivado correspondiente de fórmula general (II) para el que Y es hidroxiiminometileno. La reacción se realiza generalmente en el seno de un disolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido, en presencia de un aceptor de ácidos tal como trialquilamina (por ejemplo trietilamina) o un hidruro de metal alcalino (por ejemplo hidruro de sodio), a una temperatura comprendida entre 20 y 100ºC. Preferiblemente se utiliza un bromuro. El derivado de quinolilalquilpiperidina de fórmula general (II) para el que Re en Y es un radical -NRaRb puede prepararse a partir del derivado de tosiloxi correspondiente mediante acción de una amina HNRaRb (o cuando sea apropiado del amoniaco cuando Re es -NH_{2}) en un disolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción. Cuando se hace reaccionar con el amoniaco, se opera preferiblemente a presión (2 a 20 atmósferas) a una temperatura comprendida entre 20 y 100ºC. Cuando se opera por medio de una amina HNRaRb, la reacción se realiza opcionalmente en presencia de una base como una trialquilamina (por ejemplo trietilamina), la piridina o un hidruro de metal alcalino (por ejemplo hidruro de sodio). El derivado para el que Re en Y es tosiloxi, se obtiene a partir del producto de fórmula general (II) para el que Re en Y es hidroxi, mediante acción del cloruro de tiosilo en la piridina, a una temperatura comprendida entre -10 y 20ºC.

El derivado de quinolilalquilpiperidina de fórmula general (II) para el que Re en Y es un radical carboxi puede prepararse mediante acción de un cianuro alcalino en el derivado de tosiloxi correspondiente en un disolvente orgánico como dimetilformamida o dimetilsulfóxido, o en medio acuoso orgánico, por ejemplo una mezcla agua - alcohol, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción, seguida de la hidrólisis del nitrilo obtenido mediante acción de un ácido fuerte tal como el ácido clorhídrico, opcionalmente de un alcohol alifático inferior, a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición de la mezcla de reacción. Preferiblemente se utiliza el cianuro de sodio o de potasio.

El derivado de quinolilalquilpiperidina de fórmula general (II) para el que Re en Y es un radical alquiloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo o -CO-NRaRb puede prepararse mediante acción respectivamente del alcohol o de la amina correspondiente en el derivado de fórmula general (II) para el que Re en Y es un radical carboxi. La reacción se realiza en presencia de un agente de condensación como una carbodiimida (por ejemplo N,N'-diciclohexilcarbodiimida) o N.N'-diimidazolcarbonilo, en un disolvente inerte tal como un éter (por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano), una amida (N,N-dimetilformamida), un disolvente clorado (por ejemplo cloruro de metileno, dicloro-1,2-etano, cloroformo) o dimetilsulfóxido a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.

El derivado de quinolilalquilpiperidina de fórmula general (II) para el que Y es un radical cicloalquileno-1,1 puede prepararse mediante acción, en medio básico, de un producto de estructura Hal-Alq-Hal para el que Alq es el radical alquileno correspondiente al cicloalquileno esperado, en un derivado de heterociclilalquilpiperidina para el que Re en Y es un átomo de hidrógeno. La reacción se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido, en presencia de un aceptor de ácidos tal como un hidruro de metal alcalino (por ejemplo hidruro de sodio), a una temperatura comprendida entre 20 y 100ºC.

Los derivados de quinolilalquilpiperidina de fórmula general (II) para los que uno de R_{1}, R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, R'_{4}, R'_{5} representa un radical alquilo, pueden prepararse mediante acción de un derivado del boro de estructura R'_{i}B(OH)_{2}
(significando R'_{i} uno de los sustituyentes R_{1}, R_{1}, R'_{2}, R'_{3}, R'_{4} o R'_{5}) o de estructura 9-alquil-9-borabiciclo[3.3.1]nonano en un derivado de fórmula general (II) para el que el sustituyente R'_{i} es un átomo de bromo, de yodo o de cloro por analogía con los procedimientos descritos por F. DIEDERICH y P. J. STANG, Metal. Catalysed Cross-coupling Reactions, Wiley-VCH, (1997) en presencia de una sal de paladio (por ejemplo tetraquis trifenilfosfina o cloruro de paladio difenilfosfinoferroceno) y de una base como fosfato de potasio, en un disolvente inerte tal como una amida (por ejemplo N,N-dimetilformamida), un éter (por ejemplo tetrahidrofurano) o un nitrilo (por ejemplo acetonitrilo), a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.

Los derivados de quinolilalquilpiperidina de fórmula general (II) para los que uno de R_{1}, R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, R'_{4}, R'_{5} representa un radical alquiloxi, pueden prepararse mediante acción del alcohol correspondiente en el derivado de heterociclilalquilpiperidina para el que uno de los R'_{i} es un átomo de bromo, de yodo o de cloro. La reacción se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como un éter (por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano), una amida (por ejemplo N,N-dimetilformamida) o dimetilsulfóxido, en presencia de un aceptor de ácidos tal como una trialquilamina (por ejemplo trietilamina), un hidruro de metal alcalino (por ejemplo hidruro de sodio), metillitio o n-butilitio a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Los derivados de quinolilalquilpiperidina de fórmula general (II) para los que uno de R_{1}, R_{1}, R'_{2}, R'_{3}, R'_{4}, R'_{5} representa un radical hidroxi pueden prepararse a partir del derivado correspondiente para el que uno de los R'_{i} es metoxi mediante acción de un ácido fuerte tal como el ácido bromhídrico a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.

Los derivados de quinolilalquiliperidina de fórmula general (II) para los que uno de R_{1}, R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, R'_{4}, R'_{5} representa un radical alquiloxi, pueden obtenerse mediante acción del derivado de halógeno correspondiente en el derivado de fórmula general (II) para el que el R'_{i} a modificar es hidroxi. Se opera preferiblemente por medio del derivado bromado, en un disolvente inerte tal como un éter (por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano), una amida (por ejemplo N,N-dimetilformamida) o dimetilsulfóxido, en presencia de un aceptor de ácidos tal como una trialquilamina (por ejemplo trietilamina), un hidruro de metal alcalino (por ejemplo hidruro de sodio), metilitio, n-butilitio opcionalmente en presencia de una sal de paladio [por analogía con los procedimientos descritos en J. Am. Chem. Soc, 4369 (1999); Tetrahedron Lett., 8005 (1997); Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2047 (1998)], a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.

Los derivados de quinolilalquilpiperidina de fórmula general (II) sustituidos por un radical ciano pueden obtenerse a partir del derivado correspondiente para el que uno de los R'_{i} es un átomo de halógeno preferiblemente un átomo de bromo o de yodo mediante aplicación de los procedimientos descritos por HALLEY F. y col., Synth. Comm., 27, 7, 1199 (1997) y TSCHAEN D. M. y col., J. Org. Chem., 60, 14, 4324 (1995), en presencia de CuCN, de KCN opcionalmente en presencia de un catalizador.

Los derivados de quinolilalquilpiperidina de fórmula general (II) sustituidos por un radical carboxi, pueden prepararse a partir del derivado de ciano, de acuerdo con los procedimientos habituales de transformación en un ácido, en un éster y en una amida, que no afectan al resto de la molécula y cuyas condiciones de puesta en práctica se han recordado anteriormente. Particularmente, en presencia de una carbodiimida (N,N'-diciclohexilcarbodiimida) o N,N'-diimidazolcarbonilo, en un éter (tetrahidrofurano, dioxano), una amida (N,N-dimetilformamida) o un disolvente clorado (cloruro de metileno, dicloro-1,2-etano, cloroformo) a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.

Los derivados de quinolilalquilpiperidina de fórmula general (II) sustituidos por un radical hidroximetilo pueden obtenerse mediante reducción de un derivado de heterociclilalquilpiperidina de fórmula general (II) para el que uno de los R'_{i} representa un radical carboxi, por medio de un agente de reducción como por ejemplo el hidruro de litio y de aluminio, un borohidruro en un disolvente inerte tal como un éter (por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano) o un disolvente clorado (por ejemplo cloruro de metileno, dicloro-1,2-etano, cloroformo) a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.

Los derivados de quinolilalquilpiperidina de fórmula general (II) para los que uno de R_{1}, R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, R'_{4}, R'_{5} representa un radical alquiloximetilo pueden obtenerse mediante acción del derivado halogenado correspondiente (preferiblemente derivado de bromo) en el derivado de quinolilalquilpiperidina correspondiente, para el que el R'_{i} representa un radical hidroximetilo. La reacción se realiza generalmente en un disolvente inerte tal como un éter (por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano), una amida (por ejemplo N,N-dimetilformamida) o dimetilsulfóxido, en presencia de un aceptor de ácidos tal como una trialquilamina (por ejemplo trietilamina) o un hidruro de metal alcalino (por ejemplo hidruro de sodio), a una temperatura comprendida entre 20 y 100ºC.

Los derivados heterocíclicos de fórmula general (III) para los que Hal es un átomo de bromo, R_{1} se define como anteriormente, X_{1} a X_{4} representan respectivamente >C-R'_{1} a >C-R'_{4} y X_{5} representa >CH, pueden prepararse mediante bromación de las 4-hidroxiquinoleinas correspondientes por medio de un agente de bromación como el oxitribromuro de fósforo o el bromuro de tionilo sin disolvente, a una temperatura comprendida entre 20 y 115ºC. Las 4-hidroxiquinoleinas pueden prepararse mediante descarboxilación de las 3-carboxi-4-hidroxiquinoleinas correspondientes operando en un disolvente como el difeniléter a una temperatura comprendida entre 100 y 260ºC. Las 3-carboxi-4-hidroxiquinoleinas pueden prepararse por analogía con el procedimiento descrito en la Solicitud de Patente Europea EP 379 412 a partir del derivado de anilina deseado.

Los derivados heterocíclicos de fórmula general (III) para los que Hal es un átomo de bromo, R_{1}, se define como anteriormente, X_{1}, a X_{4} representan respectivamente >C-R'_{1} a >C-R'_{4} y X_{5} representa >C-Cl, pueden prepararse mediante bromación de la 3-cloro-4-hidroxiquinoleina correspondiente. La bromación se realiza generalmente con dibromuro de trifenilfosfina en acetonitrilo a una temperatura comprendida entre 20 y 85ºC. Las 3-cloro-4-hidroxiquinoleinas pueden prepararse mediante cloración de una 4-hidroxiquinoleina. La cloración se realiza por ejemplo por medio de N-clorosuccinimida en un disolvente como el ácido acético a una temperatura comprendida entre 20 y 100ºC.

Los derivados heterocíclicos de fórmula general (III) para los que Hal es un átomo de yodo, R_{1} es un radical metoxi, X_{1} a X_{4} representan respectivamente >C-R^{'}_{1} a >C-R'_{4} y X_{5} representa >C-F, pueden prepararse por analogía con los trabajos de E. Arzel y col., Tetrahedron, 55, 12149-12156 (1999) a partir de 3-fluoro-6-metoxiquinoleina, mediante acción sucesiva de una base después del yodo. Se utiliza por ejemplo el diisopropilamiduro de litio en un disolvente tal como un éter (tetrahidrofurano) a una temperatura comprendida entre -80 y 20ºC.

La 3-fluoro-6-metoxiquinoleina puede obtenerse mediante pirolisis del 3-tetrafluoroborato o del 3-hexafluorofosfato de diazonio de 6-metoxiquinoleina de acuerdo con la reacción de BaIz-Schieman, Org. Synth., Coll 5, 133 (1973), a una temperatura comprendida entre 100 y 240ºC. El 3-tetrafluoroborato de diazonio de 6-metoxiquinoleina o el 3-hexafluorofosfato de diazonio de 6-metoxiquinoleina pueden obtenerse a partir de la 3-amino-6-metoxiquinoleina mediante acción de un nitrito alcalino (nitrito de sodio por ejemplo) en medio ácido (ácido tetrafluorobórico o ácido hexafluorofosfórico) en un disolvente tal como agua a una temperatura comprendida entre -10 y +20ºC, por analogía con los trabajos de A. Roe y col., J. Am. Chem. Soc, 71,1785-86(1949) o mediante acción de un nitrito de alquilo (como por ejemplo el nitrito de isoamilo) y del complejo de trifluoroborato dietiléter en un disolvente tal como un éter (tetrahidrofurano por ejemplo) a una temperatura comprendida entre -10 y +10ºC.

La 3-amino-6-metoxiquinoleina se prepara como se describe por N. Heindel, J. Med. Chem. (1970) 13, 760.

Los compuestos de fórmula (III) cuyos nombres vienen a continuación:

la 4-cloro-3-fluoro-6-metoxi-quinoleina,

la 4-bromo-3-fluoro-6-metoxi-quinoleina,

la 4-yodo-3-fluoro-6-metoxi-quinoleina,

la 4-bromo-3-cloro-6-metoxi-quinoleina,

la 4-yodo-3-cloro-6-metoxi-quinoleina,

así como

la 4-hidroxi-3-cloro-6-metoxi-quinoleina y

la 3-fluoro-6-metoxi-quinoleina

son compuestos nuevos.

Los derivados de la piperidina de fórmula general (IV) para los que n = 0 y R''_{2} representa carboxi pueden prepararse a partir del derivado de piperidina correspondiente de fórmula general:

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en la que R''_{2} definido como anteriormente está previamente protegido y Rz se define como anteriormente, por analogía con los trabajos de Koppel, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 473 (1975) mediante reacción entre el derivado de piperidina con el sulfóxido de vinilo y de fenilo en presencia de una base (por ejemplo hidruro de sodio, diisopropilamiduro de litio o hexametildisililamiduro de litio) en un disolvente tal como un éter (por ejemplo tetrahidrofurano) a una temperatura comprendida entre 0 y 100ºC. El aducto intermedio obtenido se termolisa a continuación entre 60 y 150ºC en un disolvente inerte (por ejemplo cloroformo, tetrahidrofurano, tolueno o xileno). Rz es ventajosamente un grupo protector del átomo de nitrógeno como t-butiloxicarbonilo por ejemplo.

Los derivados de la piperidina de fórmula general (IV) para los que n = 1 ó 2 y R''_{2} representa carboxi pueden prepararse a partir del derivado de piperidina correspondiente de fórmula general (V) para el que R''_{2} está previamente protegido, de acuerdo o por analogía con los procedimientos descritos a continuación en los ejemplos. Particularmente se opera mediante acción sucesiva de una base como por ejemplo diisopropilamiduro de litio o n-butilitio, en un disolvente tal como un éter (por ejemplo tetrahidrofurano) a una temperatura comprendida entre -80 y 0ºC después de un halogenuro de alquenilo (halogenuro de alilo o halogen-1-but-3-eno).

Los derivados de la piperidina de fórmula general (IV) para los que n se define como anteriormente y R''_{2} es alquiloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, -CO-NRaRb, alquiloxicarbonilmetilo, alquiloxicarboniletilo, cicloalquiloxicarbonilmetilo, cicloalquiloxicarboniletilo, -CH_{2}-CONRaRb, -(CH_{2})_{2}-CONRaRb o para los que Rc en R_{2} representa alquiloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo o -CO-NRaRb, pueden prepararse a partir del derivado de ácido carboxílico correspondiente, de acuerdo con los procedimientos habituales de transformación en éster o en amida que no alteran el resto de la molécula. La preparación de los ésteres se realiza en presencia de un agente de condensación tal como una carbodiimida (por ejemplo N,N'-diciclocarbodiimida) o N,N'-carbonildiimidazol en un éter (por ejemplo tetrahidrofurano o dioxano), una amida (por ejemplo dimetilformamida) o un disolvente clorado (por ejemplo diclorometano, dicloro-1,2-etano, cloroformo) a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. La preparación de las amidas se realiza por acción de la amina correspondiente en condiciones idénticas a las descritas anteriormente. Particularmente también, cuando se trata de la preparación de un derivado para el que Rc en R''_{2} es un éster, por analogía con los procedimientos descritos por Saha y col., J. Chem. Soc. Perkin I, 505 (1985) mediante acción de un diazoalcano (diazometano por ejemplo) en un éter (por ejemplo dietiléter) a una temperatura comprendida entre -10 y 5ºC.

Los derivados de la piperidina de fórmula general (IV) para los que n se define como anteriormente y R''_{2} representa ciano, -CH_{2}-CN o -(CH_{2})_{2}-CN pueden prepararse a partir de las amidas correspondientes mediante acción de un agente de deshidratación, mediante adaptación de los procedimientos descritos por Bieron y col., Zabicky "The chemistry of amides" Wiley, págs. 274-283 (1970). La reacción se realiza en presencia de pentóxido de fósforo o de oxicloruro de fósforo con o sin disolvente, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.

Los derivados de la piperidina de fórmula general (IV) para los que n se define como anteriormente y R''_{2} representa hidroximetilo, cianometilo o carboximetilo pueden prepararse a partir del derivado de piperidina de fórmula general:

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en la que Rz y n se definen como anteriormente, y Ry representa un radical protector fácilmente hidrolizable, particularmente mediante acción de un hidruro (por ejemplo hidruro de aluminio y de litio o hidruro de diisobutilo de aluminio) en un disolvente tal como un éter (por ejemplo tetrahidrofurano) a una temperatura comprendida entre 20 y 60ºC para preparar el derivado de piperidina para el que R''_{2} es hidroximetilo, después de la transformación del radical hidroximetilo en un radical cianometilo y después carboximetilo de acuerdo con los procedimientos habituales que no alteran el resto de la molécula.

Cuando Ry representa un radical fácilmente hidrolizable puede elegirse particularmente entre alquilo (1 a 4 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada), bencilo, cicloalquilo, fenilpropilo o alilo.

La transformación en ácido puede ponerse en práctica particularmente a partir de este último, mediante acción de un agente de halogenación como por ejemplo el cloruro de tionilo o el tricloruro o el tribromuro de fósforo o mediante acción de un cloruro de alcanosulfonilo (por ejemplo cloruro de metanosulfonilo o cloruro de p-toluenosulfonilo) en un disolvente inerte (por ejemplo diclorormetano) después de la acción de un cianuro alcalino (por ejemplo cianuro de potasio o cianuro de sodio) e hidrólisis. La reacción de halogenación se realiza en un disolvente clorado (por ejemplo diclorometano, cloroformo), a una temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. La reacción del cianuro alcalino puede ponerse en práctica en el dimetilsulfóxido, una amida (por ejemplo dimetilformamida), una cetona (por ejemplo acetona), un éter (por ejemplo tetrahidrofurano) o un alcohol (por ejemplo metanol o etanol), a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. La hidrólisis del nitrilo se realiza de acuerdo con los procedimientos clásicos que no alteran el resto de la molécula, particularmente mediante acción del ácido clorhídrico en medio metanólico, a una temperatura comprendida entre 20 y 70ºC, seguida de la saponificación del éster obtenido (por ejemplo mediante hidróxido de sodio en una mezcla de dioxano y agua), o bien directamente mediante acción del ácido sulfúrico acuoso a una temperatura comprendida entre 50 y 80ºC.

Los derivados de la piperidina de fórmula general (IV) para los que n y Rz se definen como anteriormente y R''_{2} representa un radical 2-carboxietilo pueden prepararse a partir del derivado de fórmula general (IV) para el que R''_{2} representa un radical hidroximetilo a través del derivado halógeno (preparado como se ha descrito anteriormente) después de la condensación de la sal de sodio del malonato de dietilo seguida de la hidrólisis ácida en medio acuoso del producto obtenido.

Los derivados de la piperidina de fórmula general (IV) para los que n y Rz se definen como anteriormente y R''_{2} representa carboxihidroximetilo o carboxicarbonilo pueden prepararse mediante homologación del derivado de piperidina de fórmula general:

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en la que Rz y n se definen como anteriormente, mediante aplicación o adaptación de los procedimientos descritos por M. Mizuno y col., Tetrahedron Lett. 39, 9209 (1998). La reacción se realiza mediante acción de un fósforocianidato de dialquilo (por ejemplo fósforocianidato de dietilo) en presencia de una base orgánica (por ejemplo trietilamina) en un éter (por ejemplo tetrahidrofurano) a una temperatura comprendida entre -50 y 10ºC. El dicianofosfonato obtenido de esta manera se hidroliza a continuación en medio ácido (por ejemplo ácido clorhídrico concentrado) en un disolvente polar (por ejemplo agua) a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Los derivados para los que R''_{2} es carboxicarbonilo se obtienen mediante oxidación del éster correspondiente, mediante adaptación de los procedimientos descritos por Burhardt y col., Tetrahedron Lett., 29, 3433 (1988) seguida de la hidrólisis del producto obtenido. Particularmente mediante acción de un oxidante como el triacetoxi-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3(1H)-ona en un disolvente tal como un nitrilo o un derivado clorado (por ejemplo acetonitrilo o diclorometano) a una temperatura comprendida entre 0 y 40ºC, seguida de la hidrólisis mediante acción de una base (por ejemplo hidróxido de sodio) en un disolvente alcohólico acuoso (por ejemplo agua - metanol) a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.

Los derivados de la piperidina de fórmula general (IV) para los que n y Rz se definen como anteriormente y R''_{2} representa -CF_{2}-Rc pueden prepararse mediante acción de un agente de fluoración en un derivado de la piperidina de fórmula general (IV) para el que R''_{2} es un radical -CO-Rc, siendo Rc un éster, por analogía con los procedimientos descritos por M. Parisi y col., J. Org. Chem, 60, 5174 (1995), después de opcionalmente la hidrólisis de éster si se quiere obtener un derivado de la piperidina para el que Rc sea carboxi. Las condiciones de fluoración son similares a las descritas anteriormente para la preparación de derivados para los que Re en Y es un átomo de flúor. La hidrólisis se realiza mediante acción de una base en un disolvente alcohólico acuoso en las condiciones descritas anteriormente.

Los derivados de la piperidina de fórmula general (IV) para los que n y Rz se definen como anteriormente y R''_{2} representa un radical -CH=CH-Rc pueden prepararse mediante oxidación en aldehído del derivado de fórmula general (IV) para el que R''_{2} representa un radical hidroximetilo mediante adaptación de los procedimientos descritos en Org. Synth. Coll., Vol. II, p. 541, Coll. Vol. 5 p. 242 después de la transformación en un derivado para el que R''_{2} es -CH=CH-Rc o Rc es un éster mediante aplicación del procedimiento de Wittig después de opcionalmente la hidrólisis del éster obtenido en un ácido. La oxidación se realiza mediante acción de un oxidante (por ejemplo bicromato de potasio) en medio ácido (por ejemplo ácido sulfúrico) en un disolvente polar (por ejemplo agua) u óxido de cromo en presencia de una base (por ejemplo piridina) en un disolvente clorado (por ejemplo diclorometano) a una temperatura comprendida entre 0 y 20ºC. La transformación en un derivado insaturado se realiza mediante adaptación de los procedimientos descritos por Johnson en "Ylid Chemistry" Academic Press (1966) mediante acción de un iluro de fósforo (por ejemplo carbetoximetilentrifenilfosforano) en un hidrocarburo (por ejemplo tolueno) a una temperatura comprendida entre 60ºC y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. La hidrólisis se realiza de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente.

Los derivados de la piperidina de fórmula general (IV) para los que n y Rz se definen como anteriormente y R''_{2} representa un radical C(CH_{3})_{2}Rc o -C(cicloalq)Rc pueden prepararse a partir de un derivado de fórmula general (IV) para el que R''_{2} es un éster del ácido para el que R''_{2} es -CH_{2}COOH mediante adaptación de los procedimientos descritos por Ashutosh y col., Tetrahedron Lett, 40, 4733 (1999) y Sauers, J. Org. Chem., 57, 671 (1992) después de la hidrólisis opcional del éster obtenido. La reacción se realiza particularmente mediante acción sucesiva de un amiduro (por ejemplo diisopropilamiduro de litio después de un halogenuro de metilo (por ejemplo yoduro de metilo) o de un derivado de fórmula Hal-Alq-Hal (siendo Hal preferiblemente un átomo de bromo) en un disolvente polar (por ejemplo hexametilfosforotriamida) a una temperatura comprendida entre 0 y 60ºC.

Se entiende que los procedimientos enunciados anteriormente para la preparación de los derivados de piperidina de fórmula general (IV) pueden aplicarse también a los derivados de fórmula general (II) si se prefiere condensar en primer lugar la piperidina en el derivado heterocíclico de fórmula general (III) y después transformar el radical R_{2} en las condiciones descritas anteriormente.

Se entiende también que los procedimientos descritos a continuación en los ejemplos forman parte también de la presente invención.

Se entiende que los derivados de fórmula general (I) y (U), pueden existir en las formas enantioméricas o diastereoméricas o en forma sin o anti. Las formas enantioméricas o diastereoisoméricas y sin o anti y las mezclas de las mismas entran también en el ámbito de la presente invención. Estas formas pueden separarse de acuerdo con los procedimientos habituales. Particularmente mediante cromatografía sobre sílice o mediante Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC).

Los derivados de heterociclilalquilpiperidina de fórmula general (I) pueden purificarse cuando sea apropiado mediante procedimientos físicos tales como la cristalización o la cromatografía.

Los derivados de heterociclilalquilpiperidina de fórmula general (I) pueden transformarse cuando sea apropiado en sales de adición de ácidos, mediante los procedimientos conocidos. Se entiende que estas sales entran también en el ámbito de la presente invención.

Como ejemplos de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables, pueden citarse las sales formadas con los ácidos minerales (clorhidratos, bromhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos) o con los ácidos orgánicos (succinatos, fumaratos, tartratos, acetatos, propionatos, maleatos, citratos, metanosulfonatos, etanosulfonatos, fenilsulfonatos, p.toluenosulfonatos, isotionatos, naftilsulfonatos o canforsulfonatos, o con derivados de sustitución de estos compuestos).

Ciertos derivados de heterociclilalquilpiperidina de fórmula general (I) que llevan un radical carboxi pueden transformarse al estado de sales metálicas o en sales de adición con bases nitrogenadas de acuerdo con los procedimientos conocidos en si mismos. Estas sales también entran en el ámbito de la presente invención. Las sales pueden obtenerse mediante acción de una base metálica (por ejemplo alcalina o alcalinotérrea), del amoniaco o de una amina, en un producto de acuerdo con la invención, en un disolvente apropiado tal como un alcohol, un éter o agua, o mediante reacción de intercambio con una sal de un ácido orgánico. La sal formada precipita después de la concentración opcional de la solución, se separa mediante filtración, decantación o liofilización. Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables pueden citarse las sales con los metales alcalinos (sodio, potasio, litio) o con los metales alcalinotérreos (magnesio, calcio), la sal de amonio, las sales de bases nitrogenadas (etanolamina, dietanolamina, trimetilamina, trietilamina, metilamina, propilamina, diisopropilamina, NN-dimetilotanolamina, bencilamina, diciclohexilamina, N-bencilfenetilamina, NN'-dibenciletilenediamina, difenilenediamina, bencidrilamina, quinina, colina, arginina, lisina, leucina, dibencilamina).

Los derivados de heterociclilalquilpiperidina de acuerdo con la invención son agentes antibacterianos particularmente interesantes.

Los derivados de heterociclilalquilpiperidina de acuerdo con la invención se han mostrado activos in vitro sobre bacterias gram positivas a concentraciones comprendidas entre 0,03 y 4 \mug/ml sobre Staphylococcus aureus AS5155 resistente a la meticilina, así como la mayoría de ellos a concentraciones comprendidas entre 0,03 y 8 \mug/ml sobre Streptococcus pneumoniae 6254-01; también se han mostrado activos sobre las bacterias gram negativas como por ejemplo, y sin limitación, sobre Moraxella catarrhalis IPA 152, a concentraciones comprendidas entre 0,12 y 64 \mug/ml. In vivo, se han mostrado activos sobre las infecciones experimentales del ratón con Staphylococcus aureus IP8203 bien a dosis comprendidas entre 18 y 150 mg/kg por vía subcutánea (IC_{50}), bien a dosis comprendidas entre 20 y 150 mg/kg por vía oral.

Finalmente, los productos de acuerdo con la invención son particularmente interesantes debido a su débil toxicidad. Ninguno de los productos ha dado muestras de toxicidad a la dosis de 100 mg/kg por vía subcutánea en el ratón (2 administraciones).

En la fórmula general (I), los productos para los que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5} representan respectivamente >C-R'_{1}
a >C-R'_{5},

R_{1}, R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, R'_{4}, R'_{5}, son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o de halógeno o un radical alquilo, alquiloxi, o representan un radical metileno sustituido por alquiloxi

R_{2} representa carboxi, alquiloxicarbonilo, -CONRaRb (para el que Ra representa un átomo de hidrógeno y Rb representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxi) o R_{2} representa hidroximetilo, alquilo que contiene 1 ó 2 átomos de carbono sustituido por carboxi, alquiloxicarbonilo,

R_{3} representa un radical alq-R'_{3} para el que alq es un radical alquilo y R'_{3} representa hidrógeno, cicloalquilo, cicloalquiltio, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilamino, heterocicliloxi, heterocicliltio o bien R'_{3} representa -CR'b=CR'c-R'a para el que R'a representa fenilo, y para el que R'b y R'c representan hidrógeno,

Y representa un radical >CH-Re para el que Re es hidrógeno, flúor o hidroxi, n es un número entero de 2 a 3 entendiéndose que los radicales o porciones fenilo o heterociclilo mencionados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos en el ciclo por 1 a 4 halógenos, son particularmente interesantes, particularmente los derivados de quinolilalquilpiperidina de fórmula general (I) citados a continuación:

el ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]-piperidin-4-carboxílico,

el ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3,5-difluorofenoxi)etil]-piperidin-4-carboxílico,

el ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2-tiazol-2-tioetil)-piperidin-4-carboxílico,

el ácido 1-(2-ciclopentiltioetil)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxílico,

el ácido 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(3-fenilalil)-piperidin-4-carboxílico,

así como las sales de los mismos.

Los ejemplos siguientes proporcionados sin limitación ilustran la presente invención.

Ejemplo 1 Diclorhidrato del ácido-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,6 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo en 7,72 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N se lleva a una temperatura próxima a 100ºC, en agitación y en atmósfera inerte durante 2 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en 10 cm^{3} de una mezcla de diclorometano - metanol (90/10 en volumen). La mezcla se concentra a sequedad en las condiciones anteriores. Se obtienen 0,58 g de diclorhidrato del ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]-piperidin-4-carboxílico, en forma de una espuma de color beige que se funde a 130ºC con descomposición.

Espectro de ^{1}H RMN (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 a una temperatura de 100ºC (373K), \delta en ppm): de 1,50 a 2,30 (mts: 8H en total); de 2,70 a 3,80 (mts: 10H en total); 3,99 (s: 3H); 7,09 (dd, J = 5 y 3,5 Hz : 1H); 7,29 (d a, J = 3,5 Hz :
1 H); 7,40 (d, J = 2,5 Hz : 1 H); 7,46 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1 H); 7,64 (d a, J = 5 Hz : 1 H); 7,99 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,67 (s: 1H).

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo

Una mezcla de 0,6 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo, 0,36 g de 2-(2-bromoetiltio)tiofeno y 0,22 g de carbonato de potasio en 20 cm^{3} de acetonitrilo se calienta durante 16 horas a una temperatura próxima a 80ºC, en agitación y en atmósfera inerte. Después de la refrigeración a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtiene un residuo que se purifica por cromatografía, a una presión de nitrógeno de 100 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; diámetro 3,5 cm; altura 28 cm), se eluye con una mezcla de diclorometano-metanol (97,5/2,5 en volumen) y se recogen fracciones de 35 cm^{3}. Las fracciones 15 a 20 se reúnen y después se concentran a sequedad en las condiciones anteriores. Se obtienen 0,67 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo, en forma de un aceite viscoso de color naranja.

Espectro de infrarrojos (CCl_{4}) 2955; 1727; 1622; 1503; 1229; 1117; 833 y 698 cm^{-1}.

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo

A una solución de 2,05 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de bencilo en 50 cm^{3} de diclorometano, se le añaden en agitación y en atmósfera inerte, a una temperatura próxima a 20ºC, 1,27 cm^{3} de ácido trifluoroacético. Al cabo de 30 minutos, se le añaden de nuevo 1,27 cm^{3} de ácido trifluoroacético y después una vez más 1,27 cm^{3} al cabo de 30 minutos suplementarios. La reacción se completa mediante una última adición de 1,27 cm^{3} de ácido trifluoroacético. Después de una hora, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación se recoge en 50 cm^{3} de acetato de etilo y 20 cm^{3} de agua. Después de la adición de 5 g de carbonato de potasio y agitación durante 5 minutos, la mezcla se decanta, la fase orgánica se separa, se lava 2 veces en 10 cm^{3} de agua destilada y después en 20 cm^{3} de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10% (en peso). Después del secado sobre sulfato de magnesio, después filtración, la solución orgánica se concentra a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía, a una presión de nitrógeno de 100 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; diámetro 3,5 cm; altura 30 cm), se eluye con una mezcla de diclorometano-metanol-amoniaco al 32% (89/10/1 en volumen), y se recogen fracciones de 40 cm^{3}. Las fracciones 14 a 23 se reúnen y después se concentran a sequedad en las condiciones anteriores. Se obtienen 1,36 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo, en forma de un sólido de color beige que se funde
a 95ºC.

Espectro de infrarrojos (KBr) 2960; 1721; 1621; 1503; 1232; 1115; 829 y 744 cm^{-1}.

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de bencilo

Se enfrían a una temperatura próxima a -30ºC 1,98 g de 4-alil-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de bencilo y se le añaden en agitación y en atmósfera inerte 11,32 cm^{3} de una solución 0,5 M de 9-borabiciclo[3,3,1]nonano en el tetrahidrofurano. Después de la adición, la temperatura de la mezcla se hace volver a aproximadamente 20ºC. La solución obtenida se agita durante 4 horas más y después se le añaden 40 cm^{3} de dioxano, 0,183 g de cloruro de paladio difenilfosfinoferroceno, 2 g de 4-bromo-3-cloro-6-metoxiquinoleina y 3,0 g de fosfato de potasio tribásico. Después de 16 horas de agitación a una temperatura próxima a 60ºC, la mezcla de reacción se refrigera a aproximadamente 20ºC después se filtra. La fracción insoluble se lava 3 veces con 20 cm^{3} de acetato de etilo, después se reúnen el filtrado y las aguas de lavado y se agitan con 40 cm^{3} de agua y 100 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se lava 2 veces con 20 cm^{3} de agua, después con 40 cm^{3} de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10% (en peso), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía, a una presión de nitrógeno de 100 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; diámetro 3,5 cm; altura 30 cm), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol (98,5/1,5 en volumen), y se recogen fracciones de 35 cm^{3}. Las fracciones 22 a 29 se reúnen y después se concentran en las condiciones anteriores. Se obtienen 2,09 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de bencilo, en forma de un aceite espeso de color amarillo.

Espectro de infrarrojos (CCl_{4}) 2930; 1728; 1695; 1622; 1503; 1230; 1172; 833 y 697 cm^{-1}.

4-Alil-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de bencilo

A una solución de 20 g de ácido 4-alil-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxílico en 200 cm^{3} de dimetilformamida, se le añaden a una temperatura próxima a 20ºC, en agitación y en atmósfera inerte, 15,4 g de carbonato de potasio y después 10,6 cm^{3} de bromuro de bencilo. La mezcla se agita durante 16 horas a aproximadamente 20ºC y después se filtra. La fracción insoluble se lava 2 veces con 100 cm^{3} de acetato de etilo. Se reúnen el filtrado y las aguas de lavado, se añaden 250 cm^{3} de agua, después el conjunto se extrae 1 vez con 500 cm^{3} y 1 vez con 150 cm^{3} de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se reúnen, se lavan 2 veces con 125 cm^{3} de una solución acuosa al 10% (en peso) de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtiene un aceite que se purifica mediante cromatografía, a una presión de 100 kPa de nitrógeno, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; diámetro 7 cm; altura 30 cm), se eluye con una mezcla de diclorometano-metanol (99/1 en volumen) y se recogen fracciones de 200 cm^{3}. Las fracciones 6 a 16 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (5 kPa), a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 25 g de 4-alil-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de bencilo, en forma de un líquido de color amarillo claro.

Espectro de infrarrojos (CH_{2}Cl_{2}): 2980; 1725; 1683; 1426; 1171; 1142; 974 y 924 cm^{-1}.

Ácido 4-alil-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxílico

A una mezcla de 48,52 g de terc-butilato de potasio en 350 cm^{3} de tetrahidrofurano, enfriada a una temperatura próxima a 0ºC, se le añaden en agitación y en atmósfera inerte 4,44 cm^{3} de agua y después 30,62 g de 4-alil-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de etilo previamente solubilizados en 150 cm^{3} de tetrahidrofurano. Después de dejar que la temperatura volviera a aproximadamente 20ºC, la mezcla se agita durante 24 horas a esta temperatura. Se le añaden 300 cm^{3} de agua enfriada con hielo a la mezcla de reacción y después la mezcla se concentra a sequedad a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo acuoso se extrae con 300 cm^{3} de éter dietílico. Después de un periodo de reposo de 16 horas, la fase acuosa se acidifica a un pH próximo a 3-4 añadiendo aproximadamente 215 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso y después se extrae 3 veces con 300 cm^{3} de éter dietílico. Los extractos etéreos se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a sequedad a presión reducida (5 kPa), a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 26,1 g de ácido 4-alil-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxílico, en forma de un sólido de color crudo.

Espectro de masas: EI m/z = 269 M^{+} m/z = 168 (M-C_{5}H_{9}O_{2})^{+} m/z = 1 24 (m/z = 168 -CO_{2})^{+} m/z = 57 C_{4}H_{9}^{+} pico de base.

Alil-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de etilo

A 150 cm^{3} de tetrahidrofurano enfriados a una temperatura próxima a -70ºC, se le añaden en agitación y en atmósfera inerte 70 cm^{3} de una solución de butillitio en hexano (de concentración 2,5 M), después 50 cm^{3} de tetrahidrofurano y 23 cm^{3} de diisopropilamina previamente solubilizados en 300 cm^{3} de tetrahidrofurano. Después de una nueva adición de 50 cm^{3} de tetrahidrofurano, la mezcla se agita durante 15 minutos a aproximadamente -70ºC, después se le añaden 45,15 g de 1-(terc-butiloxicarbonil)isonipecotato de etilo previamente solubilizados en 400 cm^{3} de tetrahidrofurano, y finalmente 50 cm^{3} de este mismo disolvente. Después de 1 hora de agitación de la mezcla a una temperatura próxima a -70ºC, se le añaden 16,7 cm^{3} de bromuro de alilo previamente solubilizados en 150 cm^{3} de tetrahidrofurano, después la mezcla se lleva a aproximadamente 20ºC y se agita durante 17 horas. La mezcla se vierte en 200 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y después se extrae con aproximadamente 2 litros de acetato de etilo. Los extractos reunidos se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtiene un aceite que se purifica mediante cromatografía, a una presión de nitrógeno de 100 kPa, en una columna de gel de sílice (diámetro 12 cm; altura 50 cm), se eluye con una mezcla de diclorometano -
metanol (99,5/0,5 en volumen), y se recogen fracciones de 200 cm^{3}. Las fracciones 20 a 84 se reúnen y se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 27,85 g de 4-alil-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de etilo, en forma de un aceite de color amarillo.

Espectro de masas: EI m/z = 297 M^{+} m/z = 240 (M - C_{4}H_{9})^{+} m/z = 196(m/z = 240 - CO_{2})^{+} m/z = 168 (m/z = 240 -CO_{2}Ei)^{+} m/z = 124 (m/z = 168 - CO_{2})^{+}m/z = 57 C_{4}H_{g}^{+} pico de base.

1-(terc-Butiloxicarbonil)isonipecotato de etilo

A una solución de 100 g de isonipecotato de etilo en 1500 cm^{3} de diclorometano enfriada a una temperatura próxima a 5ºC, se le añaden en 1 hora, en agitación y en atmósfera inerte, 88,3 cm^{3} de trietilamina y después durante el mismo periodo de tiempo 166,6 g de di-terc-butildicarbonato previamente solubilizados en 300 cm^{3} de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante 16 horas dejando que la temperatura vuelva a aproximadamente 20ºC. Después de una adición complementaria de 41,6 g de di-terc-butildicarbonato disueltos en 70 cm^{3} de diclorometano, la mezcla de reacción se agita durante 3 días a aproximadamente 20ºC, después se lava 2 veces con 600 m^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 171 g de 1-(terc-butiloxicarbonil)isonipecotato de etilo, en forma de un aceite de color pardo.

Espectro de masas: DCI m/z = 275 MNH_{4}^{+} pico de base m/z = 258 MH^{+}.

El 2-(2-bromoetilsulfanil)tiofeno puede prepararse de acuerdo con SADYKHOV, K.l; ALIEV, S.M y SEIDOV, M.M. Khim. Geterotsikl. Soedin, 3, 344-5 (1975).

4-Bromo-3-cloro-6-metoxiquinoleina

Una mezcla de 20 g de 3-cloro-4-hidroxi-6-metoxiquinoleina en 1000 cm^{3} de acetonitrilo con adiciones de 80,8 g de dibromuro de trifenilfosfina se agita durante 2 horas 30 minutos a una temperatura próxima a 85ºC. La solución obtenida se enfría a aproximadamente 20ºC y después se agita durante 16 horas a esta misma temperatura. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC, después el residuo de evaporación se recoge en 200 cm^{3} de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y 200 cm^{3} de acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se lava 2 veces con 200 cm^{3} de agua destilada. La fase acuosa se extrae 1 vez más con acetato de etilo, después los extractos orgánicos se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen un producto que se purifica mediante cromatografía a una presión de nitrógeno de 100 kPa, en una columna de gel de sílice (diámetro 7,5 cm; masa de sílice 700 g) y se eluye con una mezcla de ciclohexano - acetato de etilo (70/30 en volumen). Se recogen las fracciones correspondientes al producto esperado. Estas se reúnen y después se concentran en las mismas condiciones que anteriormente.
Se obtienen 20,7 g de 4-bromo-3-cloro-6-metoxiquinoleina, en forma de un sólido blanco que se funde a 108ºC.

Espectro de masas: EI m/z = 271 M^{+} pico de base m/z = 256 (M-CH_{3})^{+} m/z = 228 (m/z = 256 - CO)^{+} m/z = 149 (m/z = 228-Br)^{+} m/z = 11.4(m/z = 149 - Cl)^{+}.

3-Cloro-4-hidroxi-6-metoxi quinoleina

A una mezcla de 17 g de 4-hidroxi-6-metoxiquinoleina en 700 cm^{3} de ácido acético se le añaden a una temperatura próxima a 20ºC, y en agitación, 14,26 g de N-clorosuccinimida y después se calienta la mezcla a una temperatura comprendida entre 50 y 70ºC durante 4 horas. La solución obtenida se enfría a continuación a aproximadamente 20ºC y después se concentra a sequedad a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo sólido se recoge en 250 cm^{3} de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se agita durante 1 hora. La fracción insoluble se filtra y se lava 3 veces con 250 cm^{3} de agua. Los cristales obtenidos se secan a presión reducida (10 Pa) durante 3 horas a una temperatura próxima a 20ºC. Se obtienen 20 g de 3-cloro-4-hidroxi-6-metoxiquinoleina, en forma de un sólido de color amarillo.

Espectro de masas: EI m/z = 209 M^{+} pico de base m/z = 194 (M-CH_{3})^{+} m/z = 166 (m/z = 194 - CO)^{+}.

4-Hidroxi-6-metoxiquinoleina

Una suspensión de 53,5 g de ácido 4-hidroxi-6-metoxiquinolein-3-carboxílico en 1000 cm^{3} de difenil éter se calienta en agitación a una temperatura comprendida entre 250 y 260ºC durante 2 horas 45 minutos. La mezcla de reacción se enfría a aproximadamente 20ºC. Después de 16 horas de agitación a esta temperatura, la mezcla se vierte en agitación en 1 litro de pentano y después se filtra. La torta obtenida se lava 3 veces con 100 cm^{3} de pentano y después 3 veces con 100 cm^{3} de éter diisopropílico. Se obtienen, después del secado al aire, 37 g de 4-hidroxi-6-metoxiquinoleina, en forma de un sólido de color beige.

Espectro de masas: DCI m/z = 176 MH^{+} pico de base

El ácido 4-hidroxi-6-metoxiquinolein-3-carboxílico puede prepararse de acuerdo con B.R. BAKER y RAY R. BRAMHALL, J. Med. Chem. 15, 230 (1972).

Ejemplo 2 Ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3,5-difluorofenoxi) etil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,7 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3,5-difluorofenoxi)etil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo en 10 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 5 M se agita durante 5 horas a una temperatura próxima a 100ºC. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a una presión de nitrógeno de 100 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; diámetro 2,5 cm; altura 35 cm), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco al 28% (89/10/1 en volumen) y se recogen fracciones de 25 cm^{3}. Se recogen las fracciones 16 a 25. Estas se reúnen y después se concentran en las condiciones anteriores. El residuo de evaporación obtenido se tritura en 10 cm^{3} de éter diisopropílico. El producto cristalizado resultante se filtra, se lava 2 veces con 5 cm^{3} del mismo disolvente y se seca al aire. Se obtienen 0,37 g de ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxi quinolin-4-il)propil]-1-[2-(3,5-difluorofenoxi)etil]-piperidin-4-carboxílico, en forma de un sólido blanco que se funde a 204ºC.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,20 a 2,15 (mt: 10H); 2,62 (t, J = 5,5 Hz : 2H); de 2,65 a 2,80 (mt: 2H); 3,18 (mt: 2H); 3,96 (s : 3H); 4,08 (t, J = 5,5 Hz : 2H); de 6,60 a 6,85 (mt: 3H); 7,38 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,46(dd, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz : 1 H) 8,68 (s: 1H).

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-1[2-(3,5-difluorofenoxi)etil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo

Una suspensión constituida por 1,36 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo, 0,95 g de 1-(2-bromoetoxi)-3,5-difluorobenceno (al 90% de pureza), 0,5 g de carbonato de potasio en 45 cm^{3} de acetonitrilo se calienta a una temperatura próxima a 80ºC durante 16 horas, en agitación y en atmósfera inerte. Después de la refrigeración a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se filtra, la fracción insoluble se lava con acetonitrilo. El filtrado y las aguas de lavado se reúnen y se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación se purifica mediante cromatografía a una presión de nitrógeno de 100 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mu diámetro 3,5 cm; altura 45 cm), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol (97/3 en volumen), y se recogen fracciones de 40 cm^{3}. Se recogen las fracciones 18 a 23. Estas se reúnen y después se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 1,56 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3,5-difluorofenoxi)etil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo, en forma de un aceite anaranjado.

Espectro de infrarrojos (CH_{2}Cl_{2}) 2955; 1723; 1622; 1599; 1229; 1153; 1116 y 843 cm^{-1}.

El 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo se preparó en el ejemplo 1.

Ejemplo 3 Ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(2-ciclohexietil)-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,6 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(2-ciclohexiletil)-piperidin-4-carboxilato de bencilo en 9,6 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 5 M se calienta a una temperatura próxima a 100ºC, en agitación durante 5 horas. La solución obtenida se concentra a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación obtenido se tritura en éter diisopropílico. El producto cristalizado resultante se filtra, se lava con el mismo disolvente y se seca en la estufa a una temperatura próxima a 60ºC, a presión reducida (10 Pa). Se obtienen un sólido que se purifica mediante cromatografía a una presión de nitrógeno de 100 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; diámetro 2,5 cm; altura 40 cm), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol -
amoniaco al 32% (89/10/1 en volumen), y se recogen fracciones de 25 cm^{3}. Las fracciones 16 a 25 se reúnen y después se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen un producto cristalizado que se agita en 5 cm^{3} de éter diisopropílico. El producto obtenido se filtra, se lava con el mismo disolvente y se seca al aire. Se obtienen 0,33 g de ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil)-1-(2-ciclohexiletil)-piperidin-4-carboxílico, en forma de un sólido blanco que se funde a 234ºC.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD d4, \delta en ppm): de 0,95 a 2,20 - 2,42 - de 2,90 a 3,15 y de 3,30 a 3,50 (respectivamente mt, d a J = 13,5 Hz, mt y mt: 29H en total); 4,11 (s : 3H); 7,52 (mt : 2H); 8,02 (d a, J = 9 Hz: 1H); 8.68(s:1H).

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(2-ciclohexiletil)-piperidin-4-carboxilato de bencilo

A una solución de 1,36 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo en 50 cm^{3} de acetonitrilo, se le añaden en agitación y en atmósfera inerte, a una temperatura próxima a 20ºC, 0,56 cm^{3} de bromuro de 2-ciclohexiletilo y 0,5 g de carbonato de potasio. La suspensión obtenida se calienta a aproximadamente 80ºC durante 16 horas, después de la refrigeración a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a una presión de nitrógeno de 100 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; diámetro 3,5 cm; altura 45 cm), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol (97/3 en volumen), y se recogen fracciones de 40 cm^{3}. Las fracciones 22 a 30 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 1,33 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(2-ciclohexiletil)-piperidin-4-carboxilato de bencilo, en forma de un aceite de color anaranjado. Espectro de infrarrojos (CCl_{4}): 2925; 1727; 1622; 1503; 1230; 1116; 833 y 697 cm^{-1}.

El 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo se preparó en el ejemplo 1.

Ejemplo 4 Diclorhidrato del ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(3-fenilpropil)-piperidin-4-carboxílico

Se calientan a una temperatura próxima a 100ºC, en agitación, durante 5 horas, 0,5 g de 4-[3-{3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(3-fenilpropil)-piperidin-4-carboxilato de bencilo en 8 cm^{3} de ácido clorhídrico 5 M. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la masa de reacción se concentra a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación obtenido se recoge en 6 cm^{3} de una mezcla de diclorometano - metanol (90/10 en volumen) y después la mezcla se concentra de nuevo a sequedad en las condiciones anteriores. Se obtienen una espuma que se tritura en 5 cm^{3} de éter diisopropílico. El producto cristalizado formado se filtra, se lava 3 veces con 5 cm^{3} del mismo disolvente y se seca en una estufa a presión reducida (10 Pa), a una temperatura próxima a 50ºC. Se obtienen 0,46 g de diclorhidrato del ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(3-fenilpropil)-piperidin-4-carboxílico, en forma de un sólido de color beige.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,40 a 2,25 y de 2,50 a 3,60 (mts : 20H en total); 3,96 (s : 3H); de 7,10 a 7,45 (mt : 5H); 7,39 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,47 (dd,J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 7,98 (d, J = 9 Hz: 1 H); 8,70 (s: 1H); 10,25 (m a: 1H).

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(3-fenilpropil)-piperidin-4-carboxilato de bencilo

Una mezcla constituida por 1,36 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidin-carboxilato de bencilo, 0,55 cm^{3} de 1-bromo-3-fenilpropano, 0,5 g de carbonato de potasio en 45 cm^{3} de acetonitrilo se calienta en agitación y en atmósfera inerte durante 16 horas a una temperatura próxima a 80ºC. Después de la refrigeración, la mezcla de reacción se filtra y después la fracción insoluble se lava con acetonitrilo. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen un aceite que se purifica mediante cromatografía a una presión de nitrógeno de 100 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; diámetro 3,5 cm; altura 30 cm), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol (97/3 en volumen) y se recogen fracciones de 40 cm^{3}. Las fracciones 21 a 25 se reúnen y después se concentran como anteriormente. Se obtienen 1 21 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(3-fenilpropil)-piperidin-4-carboxilato de bencilo, en forma de un aceite viscoso de color anaranjado.

Espectro de infrarrojos (CH_{2}Cl_{2}): 2948; 2812; 1722; 1622; 1504; 1229; 1118; 1029 y 834 cm^{-1}.

El 4-[3-{3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo se preparó en el ejemplo 1.

Ejemplo 5 Triclorhidrato del ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(piridin-2-il)tioetil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,4 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(piridin-2-il)tioetil]-piperidin-4-carboxilato de etilo en 7 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 5 M se lleva a una temperatura próxima a 100ºC, en agitación y en atmósfera inerte durante 4 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en 10 cm^{3} de una mezcla de diclorometano-metanol (90/10 en volumen). La mezcla se concentra a sequedad en las condiciones anteriores. Se obtienen 0,45 g de triclorhidrato del ácido 4-(3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(piridin-2-il)tioetil]-piperidin-4-carboxílico, en forma de una espuma que se funde a 132ºC con descomposición.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d.6, \delta en ppm): 1,59 (mt : 2H); de 1,65 a 1,95 (mt : 4H); 2,20 (d a,
J = 13,5 Hz : 2H); 2,86 (mt : 2H); de 3,10 a 3,65 (mt : 8H); 3,99 (s : 3H); 7,19 (dd a, J = 7,5 y 4,5 Hz : 1 H); de 7,35 a 7,50 (mt : 2H); 7,50 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1 H); 7,71 (t desdoblado, J = 7,5 y 1,5 Hz : 1 H); 8,01 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,48 (d a, J = 4,5 Hz: 1H); 8,74(s: 1H); 10,70 (m: 1H).

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-piridin-2-il)tioetil]-piperidin-4-carboxilato de etilo

El 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-piridin-2-il)tioetil]-piperidin-4-carboxilato de etilo se prepara por analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 a partir de clorhidrato de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo.

Espectro de infrarrojos (CCl_{4}): 2955; 1726; 1622; 1580; 1503; 1414; 1229; 1125; 1030 y 833 cm^{-1}.

Clorhidrato de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo

Una mezcla de 2,6 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de etilo en 40 cm^{3} de dioxano añadidos a 14 cm^{3} de dioxano clorhídrico 4 N se agita durante 16 horas a una temperatura próxima a 20ºC. La suspensión obtenida se diluye añadiendo 100 cm^{3} de éter dietílico, se agita a aproximadamente 20ºC durante 1 hora y después se filtra. La torta se lava 2 veces con 40 cm^{3} de éter dietílico y después se seca en un desecador a presión reducida (5 kPa). Se obtienen 1,9 g de clorhidrato de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, en forma de un sólido blanco.

Espectro de infrarrojos (KBr): 2965; 2474; 1720; 1620; 1584; 1416; 1241; 1119; 1019; 872 y 743 cm^{-1}.

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de etilo

A una solución de 2,96 g de 4-alil-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de etilo en 30 cm^{3} de tetrahidrofurano, agitada a una temperatura próxima a -10ºC en atmósfera inerte, se le añaden 30 cm^{3} de una solución 0,5 M de 9-borabiciclo[3,3,1]nonano en el tetrahidrofurano, manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC. Después de la adición, la temperatura de la mezcla se hace volver a aproximadamente 20ºC y después la mezcla se agita durante 4 horas más. Se le añaden 3,1 g de 4-bromo-3-cloro-6-metoxiquinoleina, después 50 cm^{3} de dioxano, 6,4 g de fosfato de potasio tribásico y 0,22 g de cloruro de paladio difenilfosfinoferroceno. La mezcla de reacción se calienta a una temperatura próxima a 50ºC durante 16 horas. Después de la refrigeración a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla se filtra y después la torta se lava 3 veces con 50 cm^{3} de acetato de etilo. El filtrado se lava con 100 cm^{3} de agua y después 2 veces con 50 cm^{3} de una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida (5 kPa), a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtiene un aceite pardo que se purifica mediante cromatografía, a una presión de 50 kPa de nitrógeno, en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 4,5 cm; altura 42 cm), se eluye con una mezcla de ciclohexano - acetato de etilo (80/20 en volumen). Se recogen las fracciones que contienen el producto esperado. Estas se reúnen y después se concentran a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 2,62 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de etilo, en forma de un aceite de color amarillo.

Espectro de infrarrojos: (CH_{2}Cl_{2}): 1720; 1682; 1622; 1504; 1423; 1367; 1229; 1174; 1027 y 834 cm^{-1}.

El 4-alil-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de etilo se preparó en el ejemplo 1.

Ejemplo 6 Sal de sodio del ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-heptilpiperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,48 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-heptilpiperidin-4-carboxilato de bencilo en 7 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 5 M se lleva a una temperatura próxima a 100ºC, en agitación y en atmósfera inerte durante 6 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se agita durante 24 horas después se evapora a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a una presión de nitrógeno de 100 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 \mu; diámetro 2,5 cm, altura 35 cm), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (84/15/1 en volumen) y se recogen fracciones de 40 cm^{3}, Las fracciones 19 a 24 se reúnen y después se concentran como anteriormente. El sólido obtenido se agita en 10 cm^{3} de éter diisopropílico, se filtra y se lava 3 veces con 5 cm^{3} de éter diisopropílico. Se obtienen 0,35 g de sal de sodio del ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-heptilpiperidin-4-carboxílico, en forma de un sólido que se funde a 223ºC.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, en ppm): 0,87 (t, J = 7 Hz : 3H); de 1,10 a 1,45 (mt : 12H); de 1,45 a 1,70 (mt : 4H); de 1,85 a 2,05 (mt :2H); 1,97 (d a, J =10,5 Hz : 2H); 2,17 (t a, J = 7,5 Hz: 2H); de 2,45 a 2,60 (mt : 2H); 3,15 (mt : 2H); 3,97 (s : 3H); 7,40 (mt : 1 H); 7,44 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1 H); 7,95 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,66 (s: 1H).

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-heptilpiperidin-4-carboxilato de bencilo

A una solución de 0,61 cm^{3} de 1-yodoheptano en 45 cm^{3} de acetonitrilo se le añaden a una temperatura próxima a 20ºC, en agitación y en atmósfera inerte, 1,36 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo y 0,5 g de carbonato de potasio. Después de calentar durante 18 horas a una temperatura próxima a 80ºC, se le añaden 1,17 cm^{3} de 1-yodoheptano suplementario. Después de calentar durante 40 horas a una temperatura próxima a 80ºC la mezcla de reacción se enfría a aproximadamente 20ºC, se filtra y se concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a una presión de nitrógeno de 100 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 \mu; diámetro 3,5 cm; altura 35 cm), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol (95/05 en volumen) y se recogen fracciones de 35 cm^{3}. Las fracciones 18 a 26 se reúnen y después se concentran como anteriormente. Se obtienen 0,36 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-heptilpiperidin-4-carboxilato de bencilo.

Espectro de infrarrojos (CH_{2}Cl_{2}): 2957; 2931; 1722; 1622; 1504; 1229; 1159; 1118; 1028 y 834 cm-^{-1}.

4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo se preparó como se describe en el ejemplo 1.

Ejemplo 7 Diclorhidrato del ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclopentiltio)etil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,55 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclopentiltio)etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo en 8 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 6 N se calienta a una temperatura próxima a 100ºC, en agitación y en atmósfera inerte, durante 5 horas. Después de 18 horas de agitación a una temperatura próxima a 20ºC la solución obtenida se concentra a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación obtenido se recoge en 10 cm^{3} de una mezcla de diclorometano - metanol (90/10 en volumen) y después se concentra en las mismas condiciones que anteriormente. Se obtienen 0,59 g del diclorhidrato del ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclopentiltio)etil]-piperidin-4-carboxílico, en forma de una espuma blanda que se funde a 129ºC.

Espectro RMN: ^{1}H (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, en ppm): de 1,30 a 2,10 (mt : 14H); 2,15 (d a, J = 13,5 Hz : 2H); de 2,65 a 3,00 (mt : 4H); de 3,05 a 3,40 (mt : 5H); 3,46 (d a, J = 12 Hz : 2H); 3,97 (s : 3H); 7,42 (d, J = 2,5 Hz:1H); 7,48 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1H); 7,99 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,72(s: 1H); de 10,55 a 10,90 (m : 1H).

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclopentiltio)etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo

A una solución de 0,607 g de (2 cloroetiltio)ciclopentano en 50 cm^{3} de acetonitrilo se le añaden a una temperatura próxima a 20ºC, en agitación y en atmósfera inerte, 1,2 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il) propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo y 0,51 g de carbonato de potasio y 0,61 g de yoduro de potasio. Después de calentar durante 20 horas a una temperatura próxima a 80ºC, la mezcla de reacción se enfría a aproximadamente 20ºC, se filtra y se concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a una presión de nitrógeno de 100 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 \mu; diámetro 3,5 cm), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol (98/2 en volumen) y se recogen fracciones de 35 cm^{3}. Las fracciones 25 a 31 se reúnen y después se concentran como anteriormente. Se obtienen 0,9 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclopentiltio)etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo.

Espectro de infrarrojos (CCl_{4}): 958; 1726; 1622; 1503; 1229; 1117; 1030 y 833 cm^{-1}.

El 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo se preparó como se describe en el ejemplo 5.

Ejemplo 8 Ácido 4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tien-2-il)tioetil]-piperidin-4-acético

Operando de manera análoga a los ejemplos anteriores, se prepara el ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(2-tien-2-il)tioetil]-piperidin-4-acético.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, en ppm): de 1,30 a 1,70 (mt : 8H); 2,14 (s : 2H); 2,33 (mt : 4H); de 2,45 a 2,60 (mt : 2H); 2,92 (t a, J = 7 Hz : 2H); 3,13 (mt : 2H); 3,96 (s : 3H); 7,05 (dd, J = 5,5 y 3,5 Hz : 1H); 7,18 (dd, J = 3,5 y 1 Hz: 1H); 7,39 (d, J = 3 Hz: 1H); 7,44 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1H); 7,60 (dd, J = 5,5 y 1 Hz: 1 H); 7,95 (d,
J = 9 Hz : 1 H); 8,66 (s : 1 H).

Ejemplo 9 {4-[3-{3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclopentiltio)etil]-piperidin-4-il}metanol

Operando de manera análoga a los ejemplos anteriores, se prepara el {4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(ciclopentiltio)etil]-piperidin-4-il}metanol.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, en ppm): de 1,15 a 1,75 (mt: 14H); 1,95 (mt : 2H); de 2,20 a 2,40 (mt : 4H); 2,44 (mt : 2H); 2,57 (mt : 2H); de 3,05 a 3,25 (mt : 5H); 3,97 (s : 3H); 4,38 (t, J = 5,5 Hz : 1H); 7,38 (d, J = 3 Hz : 1H); 7,45 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,68 (s : 1H).

Ejemplo 10 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[(3-fenilpropil)-piperidin-4-il]metanol

Operando de manera análoga a los ejemplos anteriores, se prepara el 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[(3-fenilpropil)-piperidin-4-il]metanol.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, en ppm): 1,59 (mt : 2H); de 1,65 a 1,95 (mt : 4H); 2,20 (d a, J = 13,5 Hz : 2H); 2,86 (mt : 2H); de 3,10 a 3,65 (mt : 8H); 3,99 (s : 3H); 7,19 (dd a, J = 7,5 y 4,5 Hz : 1H); de 7,35 a 7,50 (mt : 2H); 7,50 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1 H); 7,71 (t desdoblado, J = 7,5 y 1,5 Hz : 1 H); 8,01 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,48 (d a, J = 4,5 Hz : 1H); 8,74 (s : 1H); 10,70 (m: 1H).

Ejemplo 11 Ácido-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tien-2-il)-tioetil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,4 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tien-2-il)-tioetil]-piperidin-4-carboxilato de etilo en 5 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 5 N y 3 cm^{3} de dioxano se lleva a una temperatura próxima a 100ºC, en agitación y en atmósfera inerte durante 20 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. La mezcla se filtra, después se cromatografía, a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; diámetro 1,5 cm; masa 55 g), se eluye con una mezcla de cloroformo-metanol-amoniaco (12/3/0,5 en volumen) y se recogen fracciones de 15 cm^{3}. Las fracciones 5 a 12 se reúnen y después se concentran a sequedad en las condiciones anteriores. Se obtienen 0,26 g de ácido 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tien-2-il)-tioetil]-piperidin-4-carboxílico, en forma de un sólido cristalino blanco que se funde a 180ºC.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,31 (t muy a, J = 13 Hz : 2H); de 1,50 a 1,70 (mt : 4H); de 1,85 a 2,05 (mt : 4H); 2,45 (t a, J = 7 Hz : 2H); 2,60 (d a, J = 1 1 Hz :2H); 2,91 (t a, J = 7 Hz : 2H); 3,04 (t muy a, J = 6 Hz : 2H); 3,96 (s : 3H); 7,04 (dd, J = 5 y 3,5 Hz : 1H); 7,17 (dd, J = 3,5 y 1 Hz: 1H); 7,35 (d, J = 2,S Hz: 1H); 7,40 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1H); 7,60 (dd, J = 5 y 1 Hz : 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,70 (s a: 1H).

4-[3-(3-Fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]-piperidin-4-carboxilato de etilo

Una mezcla de 0,8 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, 0,6 g de 2-(2-bromoetiltio)-tiofeno y 1,5 g de carbonato de potasio en 10 cm^{3} de acetonitrilo se calienta durante 18 horas a una temperatura próxima a 80ºC, en agitación y en atmósfera inerte. Después de la refrigeración a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en diclorometano y agua. La fase orgánica se lava con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad en las condiciones anteriores. El residuo se purifica por cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 70-200 \mu; diámetro 3 cm; masa 50 g), se eluye con una mezcla de de acetato de etilo - éter de petróleo (40-65ºC) (75/25 en volumen) y se recogen fracciones de 30 cm^{3}. Las fracciones 3 a 5 se reúnen y después se concentran a sequedad en las condiciones anteriores. Se obtienen 0,7 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-2-il)-tioetil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, en forma de un aceite espeso incoloro.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,99 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,34 (t muy a, J = 12 Hz:2H); de 1,45 a 1,65 (mt: 4H); de 1,85 a 2,00 (mt: 4H); 2,44 (t a, J = 7 Hz : 2H); 2,59 (d a, J = 11,5 Hz: 2H); 2,89 (t a, J =
7 Hz : 2H); 3,03 (t muy a, J = 6,5 Hz : 2H); 3,94 (s : 3H); 3,96 (c, J = 7 Hz : 2H); 7,02 (dd, J = 5 y 3,5 Hz: 1H); 7,16 (dd, J = 3,5 y 1 Hz: 1H); 7,32 (d, J = 2,5 Hz : 1 H); 7,39 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1H); 7,58 (dd, J = 5 y 1 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,69 (s a : 1H).

4-[3-(3-Fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo

A una solución de 0,5 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de etilo en 10 cm^{3} de diclorometano, se le añaden en agitación y en atmósfera inerte, a una temperatura próxima a 5ºC, 2 cm^{3} de ácido trifluoroacético. Después de 45 minutos, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo se recoge con éter dietílico y con una solución de bicarbonato de potasio saturada y después con una solución de carbonato de potasio saturada. La fase orgánica se lava 2 veces con 5 cm^{3} de agua, después con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,26 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, en forma de un aceite espeso.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,02 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,28 (mt: 2H); de 1,45 a 1,70 (mt:4H); 1,90 (d a, J = 13,5 Hz: 2H); 2,46 (t a, J = 12 Hz : 2H); 2,79 (d mt, J = 12 Hz : 2H); 3,06 (t a, J = 6 Hz : 2H); 3,95 (s : 3H); 3,98 (c, J = 7 Hz : 2H); 7,35 (d, J = 2,5 Hz : 1H); 7,40 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1 H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,70(d, J = 1 Hz: 1H).

4-[3-(3-Fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de etilo

Se enfrían a una temperatura próxima a -30ºC 1,4 g de 4-alil-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de etilo y se le añaden en agitación y en atmósfera inerte 11 cm^{3} de una solución 0,5 M de 9-borabiciclo-[3,3,1]-nonano en el tetrahidrofurano. Después de la adición, la temperatura de la mezcla se hace volver a aproximadamente 20ºC. La solución obtenida se agita durante 4 horas más, después se le añaden 0,09 g de cloruro de paladio difenilfosfinoferroceno, 1,4 g de 4-yodo-3-fluoro-6-metoxi-quinoleina y 2,5 g de fosfato de potasio tribásico. Después de 16 horas de agitación a una temperatura próxima a 60ºC, la mezcla de reacción se refrigera a aproximadamente 20ºC después se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en acetato de etilo y agua, se decanta, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía, a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 70-200 \mu; diámetro 4,5 cm; masa 125 g), se eluye con una mezcla de diclorometano - acetato de etilo (98/2 en volumen), y se recogen fracciones de 20 cm^{3}. Las fracciones 98 a 170 se reúnen y después se concentran a sequedad en las condiciones anteriores. Se obtienen 1,5 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-
4-il)propil]-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de etilo, en forma de un aceite espeso de color pardo.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,02 (t, J =7 Hz : 3H); 1,30 (mt : 2H); 1,39 (s : 9H); de 1,45 a 1,70 (mt: 4H); 1,92 (d a, J = 13,5 Hz : 2H); 2,81 (mt : 2H); 3,05 (t a, J = 6,5 Hz : 2H); 3,69 (d a, J = 13,5 Hz : 2H); 3,95 (s : 3H); 4,00 (c, J = 7 Hz : 2H); 7,34 (d, J = 2,5 Hz : 1H); 7,40 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1 H); 7,97 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,70 (d, J - 1 Hz : 1 H).

4-Yodo-3-fluoro-6-metoxi-quinoleina

Se enfrían a una temperatura próxima a -75ºC 1,8 cm^{3} de diisopropilamina en 80 cm^{3} de tetrahidrofurano y se le añaden en agitación y en atmósfera inerte 7,7 cm^{3} de una solución 1,6 M de butilitio en hexano. Después de una agitación de 20 minutos a una temperatura próxima a -75ºC se le añaden una solución de 2,2 g de 3-fluoro-6-metoxi-quinoleina en 20 cm^{3} de tetrahidrofurano. La solución obtenida se agita durante 4 horas más y después se le añade una solución de 3,3 g de yodo bisublimado en 10 cm^{3} de tetrahidrofurano. Después de 2 horas de agitación a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se hidroliza con 200 cm^{3} de una mezcla tetrahidrofurano - agua 90/10, después con 100 cm^{3} de una solución saturada de cloruro de sodio y 150 cm^{3} de acetato de etilo. La mezcla se lava 3 veces con 80 cm^{3} de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 70-200 \mu; diámetro 5 cm; altura 35 cm), se eluye con una mezcla de éter de petróleo y de acetato de etilo 90/10. Las fracciones 66 a 95 se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,9 g de 4-yodo-3-fluoro-6-metoxiquinoleina en forma de un sólido crema.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 4,00 (s : 3H); 7,31 (d, J = 2,5 Hz : 1H); 7,47(dd, J = 9 y 2,5 Hz: 1 H); 8,01 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,64 (s: 1H).

3-Fluoro-6-metoxiquinoleina

Una mezcla de 1,35 g de 4-cloro-3-fluoro-6-metoxiquinoleina, 1,1 cm^{3} de trietilamina y 100 mg de paladio sobre carbón en 23 cm^{3} de metanol, se agita a una temperatura próxima a 20ºC a presión de 2 bares de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra y después se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 70-200 \mu; diámetro 3 cm; masa 40 g), se eluye con diclorometano - acetato de etilo (95/5 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen y después se concentran a sequedad de acuerdo con las condiciones anteriores. Se obtiene 1 g de 3-fluoro-6-metoxi-quinoleina.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SOd6, \delta en ppm): 3,92 (s : 3H); 7,40 (mt : 2H); 8,07 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,04(dd, J = 10 y 3 Hz: 1H); 8,77 (d, J = 3 Hz : 1H).

4-Cloro-3-fluoro-6-metoxi-quinoleina

Se enfrían a una temperatura próxima a -75ºC 1,3 cm^{3} de diisopropilamina en 50 cm^{3} de tetrahidrofurano y se le añaden en agitación y en atmósfera inerte 5,8 cm^{3} de una solución 1,6 M de butilitio en hexano. Después de una agitación de 20 minutos a una temperatura próxima a -75ºC se le añade una solución de 1,2 g de 4-cloro-6-metoxi-quinoleina en 20 cm^{3} de tetrahidrofurano. La solución obtenida se agita durante 4 horas más y después se le añade una solución de 2,9 g de N-fluorobencensulfonimida en 10 cm^{3} de tetrahidrofurano. Después de 2 horas de agitación a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se hidroliza con 200 cm^{3} de una mezcla de tetrahidrofurano - agua 90/10, después con 100 cm^{3} de una solución saturada de cloruro de sodio y 150 cm^{3} de acetato de etilo. La mezcla se lava 3 veces con 80 cm^{3} de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 70-200 \mu; diámetro 4 cm; masa 100 g) y se eluye con diclorometano. Las fracciones que contienen el producto se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,4 g de 4-cloro-3-fluoro-6-metoxiquinoleina.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 4,01 (s : 3H); 7,43 (d, J = 2,5 Hz : 1 H); 7,52 (dd, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 8,07 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,91 (d, J = 1 Hz : 1H).

4-Cloro-6-metoxi-quinoleina

Una mezcla de 12 g de 4-hidroxi-6-metoxi-quinoleina en 50 cm^{3} de oxicloruro de fósforo se lleva a una temperatura próxima a 100ºC, en agitación y en atmósfera inerte durante 2 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC después se hidroliza con hielo después se lleva a pH = 10 con la ayuda de una solución de sosa 5 N. La mezcla se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se cromatografía, a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 70-200 \mu) y se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol (85/15 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen y después se concentran a sequedad de acuerdo con las condiciones anteriores. Se obtienen 12 g de 4-cloro-6-metoxi-quinoleina en forma de un sólido blanco que se funde a 82ºC.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,958 (s : 3H); 7,45 (d, J = 2,5 Hz : 1 H); 7,53 (dd, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 7,76 (d, J = 4,5 Hz : 1H); 8,04 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,70 (d, J = 4,5 Hz : 1H).

El 4-alil-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de etilo se preparó en el ejemplo 1.

La 4-hidroxi-6-metoxi-quinoleina se preparó como se describe en el ejemplo 1.

Ejemplo 12 Ácido-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3,5-difluoro-6-fenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,4 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3,5-difluoro-6-fenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo en 6 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 5 N y 10 cm^{3} de dioxano se lleva a una temperatura próxima a 100ºC, en agitación y en atmósfera inerte durante 20 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se cromatografía, a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 70-200 \mu; diámetro 1,5 cm; masa 50 g), se eluye con una mezcla de cloroformo - metanol - amoniaco (12/3/0,5 en volumen) y se recogen fracciones de 15 cm^{3}. Las fracciones 10 a 15 se reúnen y después se concentran a sequedad de acuerdo con las condiciones anteriores. Se obtienen 0,2 g de ácido 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3,5-difluoro-6-fenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxílico, en forma de un sólido blanco que se funde a 175ºC.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,33 (muy a, J = 13 Hz : 2H); de 1,50 a 1,70 (mt : 4H); 1,95 (d a, J = 13 Hz : 2H); 2,05 (t a, J = 11,5 Hz : 2H); 2,60 (t, J = 6 Hz : 2H); 2,69 (d a, J = 11,5 Hz : 2H); 3,04 (mt : 2H); 3,96 (s : 3H); 4,06 (t, J = 6 Hz : 2H); de 6,65 a 6,85 (mt : 3H); 7,34 (d, J = 2,5 Hz : 1 H); 7,39 (dd, j = 9 y 2,5 Hz :
1 H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,69 (s a : 1 H).

4-[3-(3-Fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3,5-difluoro-6-fenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo

Una mezcla de 0,4 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, 0,3 g de 1-(2-bromoetoxi)-3,5-diflurobenceno, 0,18 g de yoduro de potasio y 0,74 g de carbonato de potasio en 10 cm^{3} de acetonitrilo se calienta durante 18 horas a una temperatura próxima a 75ºC, en agitación y en atmósfera inerte. Después de la refrigeración a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lava con agua y una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad en las condiciones anteriores. El residuo se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 70-200 \mu; diámetro 1,5 cm; masa 35 g) y se eluye con diclorometano. Las fracciones 7 a 11 se reúnen y después se concentran a sequedad de acuerdo con las condiciones anteriores. Se obtienen 0,4 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3,5-difluoro-6-fenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo en forma de un aceite espeso incoloro.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,00 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,38 (t muy a, J = 12 Hz : 2H); de 1,45 a 1,70 (mt : 4H); de 1,90 a 2,10 (mt : 4H); 2,60 (t, J = 6 Hz : 2H); 2,69 (d muy a, J = 12 Hz: 2H); 3,05 (t muy a, J = 6,5 Hz : 2H); 3,95 (s : 3H); 3,98 (c, J = 7 Hz : 2H); 4,06 (t, J = 6 Hz : 2H); de 6,65 a 6,85 (mt : 3H); 7,34(d, J = 2,5 Hz : 1H); 7,40 (dd, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,70 (s a : 1H).

El 4-alil-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de etilo se preparó en el ejemplo 1.

El 1-(2-bromoetoxi)-3,5-difluorobenceno puede obtenerse aplicando el procedimiento descrito en el ejemplo 16.

Ejemplo 13 Diclorhidrato del ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,3,5-trifluoro-6-fenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 1 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,3,5-trifluoro-6-fenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo en 50 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 5 N se lleva a una temperatura próxima a 100ºC, en agitación durante 20 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se recoge con 50 cm^{3} de acetona, se filtra, se lava 3 veces con 15 cm^{3} después se seca en un desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,88 g de diclorhidrato del ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,3,5-trifluoro-6-fenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxílico en forma de un sólido blanco que se funde a 170ºC.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,45 a 2,30 (mt : 8H); de 2,85 a 3,70 (mt : 8H); 3,97 (s : 3H); 4,50 (mt : 2H); 7,15 (mt : 2H); 7,40 (d, J = 3 Hz : 1H); 7,46 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,69 (s: 1H); 10,07 (m: 1H); de 12,50 a 13,10 (m a: 1H).

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,3,5-trifluoro-6-fenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo

Una mezcla de 1,4 g de clorhidrato de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo, 0,9 g de 1-(2-bromoetoxi)-2,3,5-trifluorobenceno, 0,6 g de yoduro de potasio y 2 g de carbonato de potasio en 100 cm^{3} de acetonitrilo se calienta durante 18 horas a una temperatura próxima a 75ºC, en agitación y en atmósfera inerte. Después de la refrigeración a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se filtra y se lava 3 veces con 30 cm^{3} de acetonitrilo. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 3 cm; altura :27 cm), se eluye con acetato de etilo y se recogen fracciones de 50 cm^{3}. Las fracciones 9 a 23 se reúnen y después se concentran a sequedad de acuerdo con las condiciones anteriores. Se obtienen 1,27 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,3,5-trifluoro-6-fenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo en forma de un aceite espeso amarillo.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,30 a 1,60 (mt : 4H); 1,72 (mt : 2H); de 1,95 a 2,15 (mt : 4H); 2,64 (t, J = 5,5 Hz : 2H); 2,71 (dm, J = 12 Hz : 2H); 3,13 (t a, J = 7,5 Hz : 2H); 3,93 (s : 3H); 4,16 (t, J = 5,5 Hz : 2H); 5,04 (s : 2H); de 6,95 a 7,15 (mt : 2H); de 7,20 a 7,30 (mt : 5H); 7,34 (d, J = 3 Hz : 1 H); 7,45 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1 H); 7,97 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,67 (s : 1 H).

Clorhidrato de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo

Una mezcla de 17,4 g de 1-terc-butiloxicarbonil-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo en 75 cm^{3} de ácido clorhídrico 5N en solución en dioxano y 200 cm^{3} de dioxano se agita a una temperatura próxima a 20ºC durante 20 horas. Se le añaden a la mezcla de reacción 200 cm^{3} de éter dietílico. El precipitado formado se filtra para obtener 14,26 g de clorhidrato de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,49 (mt : 2H); de 1,65 a 1,85 (mt : 4H); 2,11 (dm, J = 14 Hz : 2H); 2,78 (mt : 2H); de 3,10 a 3,25 (mt : 2H); 3,20 (t a, J = 7,5 Hz : 2H); 3,96 (s : 3H); 5,09 (s : 2H); 7,28 (mt :
5H); 7,43 (d, J = 3 Hz : 1 H); 7,53 (dd, J = 9 y 3 Hz: 1 H); 8,06 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,80 (s : 1 H); de 9,05 a 9,30 (m : 2H).

1-(2-Bromoetoxi)-2,3,5-trifluorobenceno

Una mezcla de 11,4 g de 2,3,5 trifluorofenol, 40,5 cm^{3} de dibromo-1,2-etano y 15,3 g de carbonato de potasio en 200 cm^{3} de acetonitrilo se calienta durante 18 horas a una temperatura próxima a 75ºC, en agitación y en atmósfera inerte. Después de la refrigeración a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se filtra y se lava 4 veces con 50 cm^{3} de acetonitrilo. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en 150 cm^{3} de éter de petróleo (40-65ºC), se filtra y se lava 3 veces con 30 cm^{3} de éter de petróleo (40-65ºC). El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 5 cm; altura: 33 cm), se eluye con éter de petróleo (40-65ºC) y se recogen fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 28 a 63 se reúnen y después se concentran a sequedad de acuerdo con las condiciones anteriores. Se obtienen 16,15 g de 1-(2-bromoetoxi)-2,3,5-trifluorobenceno en forma de un aceite espeso incoloro.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,83 (t a, J = 5,5 Hz : 2H); 4,45 (t a, J = 5,5 Hz : 2H); de 7,00 a 7,15 (mt : 2H).

El 4-alil-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de bencilo se preparó en el ejemplo 1.

Ejemplo 14 Ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-6-feniltio)-etil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 1,3 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-6-piperidin-4-carboxilato de bencilo en 15 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 5 N y 15 cm^{3} de dioxano se lleva a una temperatura próxima a 100ºC, en agitación y en atmósfera inerte durante 20 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se evapora a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se recoge con 4 veces de tolueno evaporando en entre cada lavado. El aceite obtenido se recoge en una mezcla de cloroformo -
metanol - amoniaco (12/3/0,5 en volumen), se decanta, se lava con agua y después se deja cristalizar durante 20 horas. El sólido obtenido se filtra y después se seca en un desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,6 g de ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-6-feniltio)-etil]-piperidin-4-carboxílico en forma de un sólido cristalino blanco que se funde a 205ºC.

Espectro de ^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,39 (m : 2H); 1,55 (mt : 2H); 1,70 (mt : 2H); de 1,90 a 2,20 (mt : 4H); de 2,40 a 2,85 (m a: 4H); de 3,05 a 3,25 (mt : 2H); 3,17 (t a, J = 7,5 Hz : 2H); 3,96 (s : 3H); 7,07
(mt : 1H); 7,26 (mt : 1H); 7,33 (mt : 1H); 7,38 (d, J = 2,5 Hz : 1H); 7,46 (dd, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,68(s: 1H); de 12,00 a 12,50 (m : 1H).

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-6-feniltio)-etil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo

Una mezcla de 1,4 g de clorhidrato de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo, 0,9 g de 1-(2-bromo-etiltio)-2,5-difluorobenceno, 0,6 g de yoduro de potasio y 2 g de carbonato de potasio en 100 cm^{3} de acetonitrilo se calienta durante 18 horas a una temperatura próxima a 75ºC, en agitación y en atmósfera inerte. Después de la refrigeración a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio y después se concentra a sequedad como anteriormente. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 70-200 \mu; diámetro 2,5 cm; masa: 50 g), se eluye con una mezcla de acetato de etilo y de diclorometano (05/95 en volumen) y se recogen fracciones de 15 cm^{3}. Las fracciones 21 a 100 se reúnen y después se concentran a sequedad de acuerdo con las condiciones anteriores. Se obtienen 1,35 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluoro-6-feniltio)-etil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo en forma de un sólido blanco que se funde a 95ºC.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,30 a 1,60 (mt : 4H); 1,71 (mt : 2H); de 1,85 a 2,05 (mt : 4H); de 2,40 a 2,60 (mt : 2H); 2,66 (dm, J = 12 Hz : 2H); de 3,05 a 3,20 (mt : 2H); 3,1 1 (t a, J = 7,5 Hz : 2H); 3,92 (s : 3H); 5,03 (s : 2H); 7,04 (mt : 1H); de 7,15 a 7,35 (mt : 7H); 7,35 (d, J = 3 Hz : 1H); 7,44 (dd, J = 9 y 3 Hz: 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,66 (s: 1H).

1-(2-Bromo-etiltio)-2,5-difluorobenceno

Una mezcla de 5,8 g de S-(2,5)-difluoro-fenil-dimetil-tio-carbamato en 80 cm^{3} de una solución de hidróxido de potasio al 10% en metanol se calienta durante 1 hora a una temperatura próxima a 100ºC, en agitación y en atmósfera inerte. Después de la refrigeración a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en agua, se extrae con éter dietílico y después se acidifica con 40 cm^{3} de ácido clorhídrico 5 N. La fase acuosa se extrae 2 veces con 30 cm^{3} de éter dietílico. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y después se concentran a sequedad como anteriormente. El residuo obtenido se recoge en 30 cm^{3} de 1,2 dibromoetano y 0,5 g de aliquat 336 después se vierten 20 cm^{3} de una solución fría de sosa. La solución obtenida se agita durante 18 horas más a una temperatura próxima a 20ºC después se lava 2 veces con 15 cm^{3} de agua. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y después se concentran a sequedad como anteriormente. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 70-200 \mu; diámetro 2,5 cm; masa: 75 g), se eluye con éter de petróleo y se recogen fracciones de 50 cm^{3}. Las fracciones 4 a 13 se reúnen y después se concentran a sequedad de acuerdo con las condiciones anteriores. Se obtienen de 4,4 g de 1-(2-bromo-etiltio)-2,5-difluorobenceno en forma de un aceite fluido incoloro.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,50 (mt : 2H); 3,66 (mt : 2H); 7,15 (mt : 1H); 7,32 (t desdoblado, J = 9 y 4,5 Hz: 1H); 7,42 (ddd, J = 9 - 6,5 y 3 Hz : 1H).

S-(2,5)-Difluorofeniltiocarbamato de dimetilo

2 g de O-(2,5)-difluorofeniltiocarbamato de dimetilo se calientan a una temperatura próxima a 235ºC durante 40 minutos. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 70-200 \mu; diámetro 3 cm; masa: 25 g), se eluye con una mezcla de éter de petróleo y de diclorometano (50/50 en volumen) y se recogen fracciones de 15 cm^{3}. Las fracciones 6 a 11 se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 1,25 g de S-(2,5)-difluorofeniltiocarbamato de dimetilo en forma de un sólido blanco que se funde a 96ºC.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 2,96 (m : 3H); 3,08 (m : 3H); de 7,35 a 7,50 (mt : 3H).

O-(2,5)-Difluorofeniltiocarbamato de dimetilo

A una solución de 7,5 g de 2,5-difluorofenol en 120 cm^{3} de dimetilformamida se le añaden en agitación 14,1 g de cloruro de dimetil-tiocarbamato y 13 g de 1,4-diaza-(2,2,2)-triciclooctano. Después de 1 hora de agitación a una temperatura próxima a 20ºC la mezcla de reacción se recoge en 1 dm^{3} de agua y 100 cm^{3} de ácido clorhídrico se concentra a sequedad y se extrae con 400 cm^{3} de éter dietílico. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y después se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 70-200 \mu; diámetro 10 cm; masa: 400 g) y se eluye con una mezcla de éter de petróleo y de diclorometano (50/50 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 12,4 g de O-(2,5)-Difluorofeniltiocarbamato de dimetilo en forma de un sólido que se funde a 62ºC.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,35 (s : 3H); 3,40 (s : 3H); de 7,15 a 7,30 (mt : 2H); 7,42 (t desdoblado, J = 9,5 y 5,5 Hz : 1H).

El clorhidrato de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo se preparó en el ejemplo 13.

Ejemplo 15 Diclorhidrato del ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,6-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 1 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,6-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo en 50 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 5 N se lleva a una temperatura próxima a 100ºC, en agitación y en atmósfera inerte durante 20 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en 50 cm^{3} de acetona después se agita durante 1 hora a una temperatura próxima a 20ºC. La mezcla se filtra, se lava 3 veces con 15 cm^{3} de acetona después se seca en un desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,86 g de diclorhidrato de ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,6-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxílico en forma de un sólido blanco que se funde a 218ºC.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,59 (mt : 2H); 1,75 (mt : 2H); 1,82 (t muy a, J = 14 Hz : 2H); 2,22 (d a, J = 14 Hz : 2H); 2,98 (mt : 2H); 3,22 (t a, J = 7,5 Hz : 2H) de 3,45 a 3,70 (mt : 4H); 3.98 (s : 3H); 4,51 (t, J = 5 Hz : 2H); de 7,15 a 7,25 (mt : 3H); 7,42 (d, J = 3 Hz : 1H); 7,48 (dd, J = 9 y 3 Hz: 1H); 7.99 (d, J = 9 Hz :
1H); 8,72 (s: 1H); 10,66 (m : 1H).

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,6-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo

Una mezcla de 1,4 g de clorhidrato de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo, 0,82 g de 1-(2-bromo-etoxi)-2,6-difluorobenceno, 0,6 g de yoduro de potasio y 2 g de carbonato de potasio en 100 cm^{3} de acetonitrilo se calienta durante 18 horas a una temperatura próxima a 75ºC, en agitación y en atmósfera inerte. Después de la refrigeración a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se filtra y se lava 3 veces con 30 cm^{3} de acetonitrilo. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 3 cm; altura: 27 cm),se eluye en acetato de etilo y se recogen fracciones de 50 cm^{3}. Las fracciones 7 a 17 se reúnen y después se concentran a sequedad de acuerdo con las condiciones anteriores. Se obtienen 1,65 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,6-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo en forma de un aceite espeso amarillo.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,25 a 1,55 (mt : 4H); 1,70 (mt : 2H); de 1,90 a 2,10 (mt : 4H); 2,59 (t, J = 6 Hz : 2H); 2,66 (dm, J = 12 Hz : 2H); 3,13 (t a, J = 7,5 Hz : 2H); 3,93 (s : 3H); 4,14 (t, J = 6 Hz :
2H); 5,03 (s : 2H); de 7,05 a 7,20 (mt : 3H); 7,35 (mt : 5H); 7,35 (d, J - 3 Hz : 1 H); 7,46 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1H); 7,97 (d, J - 9 Hz : 1H); 8,67 (s : 1H).

1-(2-Bromo-etoxi)-2,6-difluorobenceno

Una mezcla de 10 g de 2,6-difluorofenol, 40,5 cm^{3} de dibromo-1,2-etano y 15,3 g de carbonato de potasio en 300 cm^{3} de acetonitrilo se calienta durante 18 horas a una temperatura próxima a 75ºC, en agitación y en atmósfera inerte. Después de la refrigeración a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se filtra y se lava 3 veces con 30 cm^{3} de acetonitrilo. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en 200 cm^{3} de éter de petróleo (40-65ºC), se filtra y se lava 3 veces con 30 cm^{3} de éter de petróleo (40-65ºC). El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 7 cm; altura: 28 cm), se eluye con éter de petróleo (40-65ºC) y se recogen fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 22 a 58 se reúnen y después se concentran a sequedad de acuerdo con las condiciones anteriores. Se obtienen 14,5 g de 1-(2-bromo-etoxi)-2,6-difluorobenceno en forma de un aceite espeso
incoloro.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,76 (t a, J = 6 Hz : 2H); 4,42 (t a, J = 6 Hz : 2H); de 7,10 a 7,25 (mt : 3H).

El clorhidrato de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo se preparó en el ejemplo 13.

Ejemplo 16 Diclorhidrato del ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 1 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo en 50 cm^{3} de ácido clorhídrico 5 N se lleva a una temperatura próxima a 100ºC, en agitación y en atmósfera inerte durante 20 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en 50 cm^{3} de acetona y después se agita durante 1 hora a una temperatura próxima a 20ºC. La mezcla se filtra, se lava 3 veces con 15 cm^{3} de acetona después se seca en un desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,8 g de diclorhidrato de ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxílico en forma de un sólido blanco que se funde a 180ºC.

Espectro de ^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,58 (mt : 2H); 1,72 (mt : 2H); 1,84 (t muy a, J = 14 Hz :
2H); 2,19 (d a, J = 14 Hz : 2H); 2,95 (mt : 2H); 3,22 (t a, J = 7,5 Hz : 2H); 3,53 (mt : 4H); 3,98 (s : 3H); 4,52 (t, J = 5 Hz : 2H); 6,84 (mt : 1H); 7,22 (ddd, J = 9 - 7 y 3 Hz : 1H); 7,30 (ddd, J = 10,5-9 y 4,5 Hz : 1H); 7,42 (d, J = 2,5 Hz : 1H); 7,49 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1H); 8,00 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,74 (s: 1H); 10,97 (m : 1H).

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo

Una mezcla de 1,4 g de clorhidrato de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo, 0,82 g de 1-(2-bromo-etoxi)-2,5-difluorobenceno, 0,6 g de yoduro de potasio y 2 g de carbonato de potasio en 100 cm^{3} de acetonitrilo se calienta durante 18 horas a una temperatura próxima a 75ºC, en agitación y en atmósfera inerte. Después de la refrigeración a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se filtra y se lava 3 veces con 30 cm^{3} de acetonitrilo. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 2,4 cm; altura: 26 cm), se eluye con acetato de etilo y se recogen fracciones de 30 cm^{3}. Las fracciones 7 a 14 se reúnen y después se concentran a sequedad en las condiciones anteriores. Se obtienen 1,6 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo en forma de un aceite espeso amarillo.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,35 a 1,60 (mt : 4H); 1,73 (mt : 2H); de 1,95 a 2,15 (mt : 4H); 2,63 (t, J = 5,5 Hz : 2H); 2,72 (dm, J = 12 Hz : 2H); 3,14 (t a, J = 7,5 Hz : 2H); 3,92 (s : 3H); 4,12 (t, J = 5,5 Hz : 2H); 5,04 (s : 2H); 6,75 (t t, J = 9 y 3 Hz : 1H); 7,13 (ddd, J = 10,5-7,5 y 3 Hz: 1H); de 7,20 a 7,30 (mt : 6H); 7,34 (d, J = 3 Hz : 1H); 7,45 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,67 (s: 1H).

1-(2-Bromo-etoxi)-2,5-difluorobenceno

Una mezcla de 10 g de 2,5-difluorofenol, 40,5 cm^{3} de dibromo-1,2-etano y 15,3 g de carbonato de potasio en 200 cm^{3} de acetonitrilo se calienta durante 18 horas a una temperatura próxima a 75ºC, en agitación y en atmósfera inerte. Después de la refrigeración a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se filtra y se lava 4 veces con 50 cm^{3} de acetonitrilo. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en 150 cm^{3} de éter de petróleo (40-65ºC), se filtra y se lava 3 veces con 30 cm^{3} de éter de petróleo (40-65ºC). El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 7 cm; altura: 49 cm), se eluye con éter de petróleo (40-65ºC) y se recogen fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 29 a 88 se reúnen y después se concentran a sequedad en las condiciones anteriores. Se obtienen 13,5 g de 1-(2-bromo-etoxi)-2,5-difluorobenceno en forma de un aceite fluido incoloro.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,85 (t a, J = 6 Hz : 2H); 4,44 (t a, J = 6 Hz : 2H); 6,82 (mt : 1H); 7,18 (ddd, J = 9 - 7 y 3 Hz : 1H); 7,29 (ddd, J = 11 - 9 y 5 Hz : 1H).

El clorhidrato de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo se preparó en el ejemplo 13.

Ejemplo 17 Diclorhidrato del ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,3-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 1 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,3-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo en 50 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 5 N se lleva a una temperatura próxima a 100ºC, en agitación y en atmósfera inerte durante 20 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en 50 cm^{3} de acetona después se agita durante 1 hora a una temperatura próxima a 20ºC. La mezcla se filtra, se lava 3 veces con 15 cm^{3} de acetona después se seca en un desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,9 g de diclorhidrato de ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,3-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxílico en forma de un sólido blanco que se funde a 259ºC.

Espectro de ^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,45 a 1,65 (mt :2H); 1,73 (mt : 2H); 1,81 (t muy a, J = 14 Hz : 2H); 2,20 (d a, J = 14 Hz : 2H); 2,97 (mt : 2H); 3,22 (t a, J = 7,5 Hz : 2H); de 3,45 a 3,60 (mt : 4H); 3,98 (s : 3H); 4,54 (t, J = 5 Hz : 2H); 7,09 (mt : 2H); 7,20 (mt : 1H); 7,42 (d, J = 2,5 Hz : 1H) 7,48 (dd, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 7,99 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,72 (s : 1H); 10,70 (m : 1H); de 12,40 a 13,30 (m a: 1H).

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,3-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo

Una mezcla de 1,4 g de clorhidrato de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo, 0,82 g de 1-(2-bromo-etoxi)-2,3-difluorobenceno, 0,6 g de yoduro de potasio y 2 g de carbonato de potasio en 100 cm^{3} de acetonitrilo se calienta durante 18 horas a una temperatura próxima a 75ºC, en agitación y en atmósfera inerte. Después de la refrigeración a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se filtra y se lava 3 veces con 30 cm^{3} de acetonitrilo. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 2,7 cm; altura: 32 cm), se eluye con acetato de etilo y se recogen fracciones de 30 cm^{3}. Las fracciones 7 a 21 se reúnen y después se concentran a sequedad en las condiciones anteriores. Se obtienen 1,6 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2-(2,3-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo en forma de un aceite espeso amarillo.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,35 a 1,55 (mt : 4H); 1,72 (mt : 2H); de 1,95 a 2,15 (mt : 4H); 2,64 (t, J = 6 Hz : 2H); 2,72 (dm, J = 12 Hz:2H); 3,13 (t a, J = 7,5 Hz : 2H); 3,93 (s : 3H); 4,15 (t, J = 6 Hz :
2H); 5,04 (s : 2H); de 6,90 a 7,20 (mts : 3H); 7,25 (mt : 5H); 7,35 (d, J = 3 Hz : 1 H); 7,46 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1 H); 7,97 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,67 (s : 1H).

1-(2-Bromo-etoxi)-2,3-difluorobenceno

Una mezcla de 10 g de 2,3-difluorofenol, 40,5 cm^{3} de dibromo-1,2-etano y 15,3 g de carbonato de potasio en 200 cm^{3} de acetonitrilo se calienta durante 48 horas a una temperatura próxima a 75ºC, en agitación y en atmósfera inerte. Después de la refrigeración a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se filtra y se lava 6 veces con 30 cm^{3} de acetonitrilo. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 7 cm; altura: 42 cm), se eluye con una mezcla de diclorometano y de acetato de etilo (90/10 en volumen) y se recogen fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 4 a 10 se reúnen y después se concentran a sequedad en las condiciones anteriores. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 5 cm; altura: 30 cm), se eluye con éter de petróleo (40-65ºC) y se recogen fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 34 a 82 se reúnen y después se concentran a sequedad de acuerdo con las condiciones anteriores. Se obtienen 13,6 g de 1-(2-bromoetoxi)-2,3-difluorobenceno en forma de un aceite fluido incoloro.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 3,85 (t a, J = 6 Hz : 2H); 4,44 (t a, J = 6 Hz:2H); 6,82 (mt : 1H); 7,18 (ddd, J = 9 - 7 y 3 Hz : 1H); 7,29 (ddd, J = 11 - 9 y 5 Hz : 1 H).

El clorhidrato de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo se preparó en el ejemplo 13.

Ejemplo 18 Ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2-tiazol-2-tioetil)-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,3 g de 4-|3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2-tiazol-2-tioetil)-piperidin-4-carboxilato de etilo en 6 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 5 N se lleva a una temperatura próxima a 100ºC, en agitación y en atmósfera inerte durante 6 horas. Después de la refrigeración y 16 horas de agitación a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en 10 cm^{3} de diclorometano al 10% de metanol y después se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 \mu; diámetro 2,5 cm; altura: 30 cm) y se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (89/10/1 en volumen). Las fracciones 18 a 41 se reúnen y después se concentran a sequedad en las condiciones anteriores. El residuo obtenido se recoge en 5 cm^{3} de éter isopropílico, se filtra y se seca en un desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,24 g de ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2-tiazol-2-tioetil)-piperidin-4-carboxílico en forma de un sólido blanco que se funde a 200ºC.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,34 (mt : 2H); 1,55 (mt : 2H); 1,69 (mt : 2H); de 1,85 a 2,15 (mt : 4H); 2,59 (t a, J = 7 Hz : 2H); 2,67 (dm, J = 12 Hz: 2H); 3,17 (t a, J = 6 Hz : 2H); de 3,20.a 3,50 (mt : 2H); 3,96 (s : 3H); 7,38 (s a : 1 H); 7,45 (dd a, J = 9 y 2,5 Hz : 1 H); 7,63 (d, J = 3 Hz : 1 H); 7,71 (d, J = 3 Hz : 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,68 (s : 1H); de 11,90 a 12,55 (m muy a : 1H).

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2-tiazol-2-tioetil)-piperidin-4-carboxilato de etilo

A una solución de 0,9 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-cloroetil]-piperidin-4-carboxilato de etilo en 50 cm^{3} de acetonitrilo se le añaden a una temperatura próxima a 20ºC, en agitación y en atmósfera inerte, 0,28 g de 2 mercaptotiazol y 0,33 g de carbonato de potasio y 0,39 g de yoduro de potasio. Después de calentar durante 20 horas a una temperatura próxima a 8OºC la mezcla de reacción se enfría a aproximadamente 20ºC, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a una presión de nitrógeno de 100 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 \mu; diámetro 3,5 cm; altura 35 cm), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol (95/0,5 en volumen) y se recogen fracciones de 40 cm^{3}. Las fracciones que contienen el producto se reúnen, después se purifican mediante cromatografía a una presión de nitrógeno de 100 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 \mu; diámetro 3,5 cm; altura 30 cm), se eluye con una mezcla de acetato de etilo - ciclohexano (75/25 en volumen) y se recogen fracciones de 30 cm^{3}. Las fracciones 23 a 40 se reúnen y después se concentran a sequedad como anteriormente. Se obtienen 0,75 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(2-tiazol-2-tioetil)piperidin-4-carboxilato de etilo.

Espectro ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,05 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,38 (mt :2H); 1,52 (mt : 2H); 1,68 (mt : 2H); de 1,90 a 2,05 (mt : 4H); 2,59 (t, J = 7 Hz : 2H); 2,68 (d a, J = 12 Hz : 2H); 3,17 (t a, J = 7,5 Hz : 2H); de 3,25 a 3,40 (mt : 2H); 3,97 (s : 3H); 4,00 (c, J = 7 Hz : 2H); 7,38 (d, J = 2,5 Hz : 1 H); 7,46 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1H); 7,63 (d, J = 3,5 Hz : 1H); 7,71 (d, J = 3,5 Hz : 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,68 (s : 1H).

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-cloroetil]piperidin-4-carboxilato de etilo

A una solución de 1,8 g de 4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-hidroxietil]piperidin-4-carboxilato de etilo en 40 cm^{3} de diclorometano, se le añaden en agitación, a una temperatura próxima a 20ºC, 1,21 cm^{3} de cloruro de tionilo. Después de 48 horas de agitación a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. El residuo se recoge en 50 cm^{3} de agua y 50 cm^{3} de acetato de etilo en agitación vigorosa a una temperatura próxima a 20ºC después se le añaden 10 g de carbonato de potasio. La fase orgánica se lava con 25 cm^{3} de agua, después con 25 cm^{3} de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. Se obtienen 1,8 g de 4-[3-{3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-cloroetil]piperidin-4-carboxilato de etilo.

Espectro de infrarrojos (CCl_{4}): 2957; 1726; 1622; 1503; 1230; 1116; 1029 y 833 cm^{-1}.

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-hidroxietil]piperidin-4-carboxilato de etilo

A una solución de 1,17 cm^{3} de 2 yodoetanol en 80 cm^{3} de acetonitrilo, se le añaden a una temperatura próxima a 20ºC, en agitación y en atmósfera inerte, 3,9 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]piperidin-4-carboxilato de etilo y 2,07 g de carbonato de potasio. Después de calentar durante 23 horas a una temperatura próxima a 80ºC, se le añaden 1,17 cm^{3} de 2 yodoetanol suplementario. Después de calentar durante 40 horas a una temperatura próxima a 80ºC la mezcla de reacción se enfría a aproximadamente 20ºC, se filtra y se concentra a presión reducida (1 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a una presión de nitrógeno de 100 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 \mu; diámetro 4 cm; altura 60 cm), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (89/10/1 en volumen) y se recogen fracciones de 50 cm^{3}. Las fracciones 14 a 17 se reúnen y después se concentran como anteriormente. Se obtienen 1,9 g de 4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(2-hidroxietil]piperidin-4-carboxilato de etilo.

Espectro de infrarrojos (CCl_{4}): 2439; 2952; 1726; 1622; 1503; 1230; 1116; 1029 y 833 cm^{-1}.

Ejemplo 19 Diclorhidrato de 4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-ciclopentiltio-etil)-piperidin-4-il]metanol

Una mezcla de 0,6 g de Diclorhidrato de {4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-piperidin-4-il}metanol, 0,24 g de 1-bromo-2-(ciclopentiltio)-etilo, 0,22 g de yoduro de potasio y 0,9 g de carbonato de potasio en 25 cm^{3} de acetonitrilo se calienta en agitación durante 20 horas a una temperatura próxima a 75ºC. Después de la refrigeración a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en 20 cm^{3} de agua después se extrae 3 veces con 20 cm^{3} de acetato de etilo. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y después se concentran a sequedad como anteriormente. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a una presión de nitrógeno de 50 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 3 cm; altura: 18 cm) y se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol. (90/10 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y después se concentran a sequedad en las condiciones anteriores. El residuo obtenido se recoge en 5 cm^{3} de acetona después se acidifica con 3 cm^{3} de una solución de ácido clorhídrico N en éter dietílico. La suspensión obtenida se diluye con 20 cm^{3} de éter dietílico, se agita a una temperatura próxima a 20ºC durante 3 horas, se filtra, se lava con éter dietílico y después se seca en un desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,4 g de diclorhidrato de 4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-ciclopentiltio-etil)-piperidin-4-il]metanol en forma de un sólido amarillo pálido que se funde a 120ºC.

Espectro de ^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 añadiendo alguna gotas de CD_{3}COOD d4 a una temperatura de 100ºC (373K), 6 en ppm): de 1,20 a 2,15 (mt : 16H); 2,93 (t a, J = 7,5 Hz : 2H); de 3,10 a 3,30 (mt : 7H); 3,33 (s a : 2H); 3,91 (s : 3H); 5,49 (mt : 1 H); 7,41 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1 H); 7,93 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,22 (d, J = 3 Hz : 1H); 8,60 (s: 1H).

Diclorhidrato de {4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-piperidin-4-il}metanol

Una mezcla de 1,5 g de 4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en 6,5 cm^{3} de ácido clorhídrico 5 N en solución en el dioxano y 30 cm^{3} de dioxano se agita a una temperatura próxima a 20ºC durante 17 horas. Se le añaden a la mezcla de reacción 100 cm^{3} de éter dietílico. El precipitado formado se filtra para obtener 1,24 g de diclorhidrato de {4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-piperidin-4-il}metanol en forma de un sólido amarillo pálido.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, 5 en ppm): de 1,20 a 2,10 (mt : 8H); de 2,85 a 3,10 (mt : 4H); 3,26 (s a : 2H); 3,91 (s : 3H); 5,45 (mt : 1 H); 7,47 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1 H); 7,98 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,23 (d, J = 3 Hz : 1 H); de 8,60 a 8,80 (m : 2H); 8,69 (s : 1 H).

4-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

Una solución de 5,26 g de 4-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en 300 cm^{3} de dimetilsulfóxido y 75 cm^{3} de terc-butanol se agita en atmósfera saturada en oxígeno a una temperatura próxima a 20ºC. Después de 5 minutos una solución de 2,1 g de terc-butilato de potasio en 30 cm^{3} de terc-butanol se añade a la mezcla de reacción. Después de 1 hora y media de burbujeo de oxígeno la mezcla de reacción se vierte cuidadosamente en una mezcla de 300 g de hielo, 300 cm^{3} de agua y 1,1 cm^{3} de ácido acético. La fase acuosa se extrae 3 veces con 300 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan 2 veces con 300 cm^{3} de agua, se secan sobre sulfato de magnesio después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a una presión de nitrógeno de 50 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 4 cm; altura: 27 cm), se eluye con una mezcla de ciclohexano - acetato de etilo (50/50 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y después se concentran a sequedad en las condiciones anteriores. Se obtienen 3,4 g de 4-(terc-butil-imetilsilaniloximetil)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-hidroxipropil]-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de una espuma blanca.

Espectro de masas:

EI m/z = 578 M^{+}

m/z = 521 C_{26}H_{38}ClN_{2}O_{5}Si^{+}

m/z = 465 C_{22}H_{30}ClN_{2}O_{5}Si^{+}

m/z = 421 C_{21}H_{30}ClN_{2}O_{3}Si^{+} pico de base

m/z = 57 C_{4}H_{9}^{+}

DCI m/z = 579 MH^{+}

m/z = 523 C_{26}H_{40}ClN_{2}O_{5}Si^{+}.

4-(terc-Butil-dimetil-silaniloximetil)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-1-carboxilato de terc- butilo

Una mezcla de 0,45 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-4-hidroximetilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo, 0,3 g de cloruro de terc-butildimetilsilil, 0,17 cm^{3} de trietilamina y 0,04 g de dimetilaminopiridina en 20 cm^{3} de diclorometano se agita en atmósfera inerte a una temperatura próxima a 20ºC. Después de 18 horas de agitación se le añaden 0,3 g de cloruro de terc-butildimetilsilil, 0,04 g de dimetilaminopiridina y 0,2 cm^{3} de trietilamina. La mezcla de reacción se recoge en 20 cm^{3} de agua. La fase acuosa se extrae 2 veces con 20 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan 2 veces con 300 cm^{3} de una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio y después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a una presión de nitrógeno de 50 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 2,5 cm; altura: 15 cm), se eluye con una mezcla de ciclohexano - acetato de etilo (70/30 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y después se concentran a sequedad en las condiciones anteriores. Se obtienen 0,48 g de 4-(terc-butildimetil-silaniloximetil)-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un barniz
incoloro.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm):-0,04 (s: 6H); 0,76 (s: 9H); 1,29 (mt : 4H); 1,39 (s : 9H); 1,58 (mt : 4H); 3,19 (mt : 2H); de 3,20 a 3,45 (mt : 6H); 3,95 (s: 3H); 7,41 (d, J = 3 Hz : 1H); 7,45 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,67 (s: 1H).

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-4-hidroximetil-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

A una solución de 12,3 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de etilo en 250 cm^{3} de tetrahidrofurano se le añaden en pequeñas porciones en agitación y en atmósfera inerte, a una temperatura próxima a -20ºC 1,05 g de hidruro de aluminio y de litio. Después de 2 horas de agitación a una temperatura próxima a 20º, se le añaden a la mezcla de reacción a una temperatura próxima a -20ºC 0,5 g de hidruro de aluminio y de litio. Después de 1 hora y media la mezcla de reacción se enfría a 0ºC, después se hidroliza con una adición sucesiva de 1,8 cm^{3} de agua, 1,3 cm^{3} de sosa 5 N y 5,7 cm^{3} de agua. Después de 30 minutos de agitación a una temperatura próxima a 20ºC la mezcla de reacción se filtra después se lava con 400 cm^{3} de acetato de etilo. El filtrado se lava con 200 cm^{3} de una solución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio después se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 10,9 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-4-hidroximetil-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,23 (mt : 2H); 1,32 (mt : 2H); 1,39 (s : 9H); 1,58 (mt : 4H); de 3,10 a 3,40 (mt : 6H); 3,22 (d, J = 5 Hz : 2H); 3,96 (s : 3 H); 4,50 (t, J = 5 Hz : 1H); 7,40 (d, J = 3 Hz : 1 H); 7,45 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1 H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,68 (s: 1 H).

El 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de etilo se preparó en el ejemplo 5.

Ejemplo 20 Ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-fluoropropil]-1-(3-fenil-propil)-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,5 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-fluoropropil]-1-(3-fenil-propil)-piperidin-4-carboxilato de metilo en 8 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 5 N se lleva a una temperatura próxima a 100ºC, en agitación durante 6 horas. Después de 18 horas de agitación a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se recoge con 10 cm^{3} de diclorometano y se filtra. El filtrado se concentra a sequedad como anteriormente, se recoge en éter diisopropílico después se seca en un desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a una presión de nitrógeno de 60 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45; diámetro 2,5 cm; altura: 40 cm) y se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (83/15/2). Las fracciones 13 a 20 se reúnen y después se concentran a sequedad en las condiciones anteriores. Se obtienen 0,24 g de ácido 4-[(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-fluoropropil]-1-(3-fenilpropil)-piperidin-4-carboxílico, en forma de un sólido blanco que se funde a 240ºC.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,20 a 2,35 y de 2,40 a 2,70 (mts : 18H en total); 3,94 (s a; 3H); 6,36 (2 mts, J_{HF} = 48 Hz : 1H); de 7,10 a 7,35 (mt : 5H); 7,52 (d a, J = 9 Hz : 1H); 7,57 (s a : 1H); 8,02 (d a, J = 9 Hz : 1H); 8,75 (s a : 1H).

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-fluoropropil]-1-(3-fenilpropil)-piperidin-4-carboxilato de metilo

A una solución de 0,66 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-1-(3-fenilpropil)-piperidin-4-carboxilato de metilo en 40 cm^{3} de diclorometano se le añaden en agitación y en atmósfera inerte, a una temperatura próxima a 15ºC 0,31 cm^{3} de trifluoruro de dietilaminoazufre. Después de 3 horas de agitación a una temperatura próxima a 20ºC, se le añaden a la mezcla de reacción 0,31 cm^{3} de trifluoruro de dietilaminoazufre y después 20 cm^{3} de una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada. La fase acuosa se extrae con 20 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a una presión de nitrógeno de 100 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 3,5 cm; altura: 35 cm) y se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol (97/3). Las fracciones 15 a 21 se reúnen y después se concentran a sequedad de acuerdo con las condiciones anteriores. Se obtienen 0,5 g de 4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-fluoropropil]-1-(3-fenilpropil)-piperidin-4-carboxilato de metilo en forma de un aceite pardo.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,30 a 2,35 y de 2,50 a 2,80 (mts : 18H en total); 3,54 (s : 3H); 3,93 (s : 3H); 6,36 (ddd, J_{HF} = 48 - 8,5 y 4,5 Hz: 1H); 7,19 (mt : 3H); 7,29 (t a, J = 7,5 Hz : 2H); 7,52 (mt : 2H); 8,04 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,75 (s a : 1 H).

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-1-(3-fenilpropil)-piperidin-4-carboxilato de metilo

Una mezcla de 1 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-piperidin-4-carboxilato de metilo, 0,58 g de 1-bromo-3-fenilpropano y 0,53 g de carbonato de potasio en 50 cm^{3} de acetonitrilo se calienta durante 22 horas a una temperatura próxima a 75ºC, en agitación y en atmósfera inerte. Después de la refrigeración a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se filtra y se lava con acetonitrilo. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a una presión de nitrógeno de 100 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 70-200 \mu; diámetro 3,5 cm; altura 40 cm) y se eluye con diclorometano - metanol (95/05). Las fracciones 21 a 48 se reúnen y después se concentran a sequedad en las condiciones anteriores. Se obtienen 0,7 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-1-(3-fenil-propil)-piperidin-4-carboxilato de metilo.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,20 a 2,35 y de 2,45 a 2,75 (mts : 18H en total); 3,48 (s : 3H); 3,88 (s : 3H); 5,40 (mt : 1H); 6,07 (d, J = 4 Hz : 1H); de 7,20 a 7,25 (mt : 3H); 7,27 (t a, J = 7,5 Hz:2H); 7,44 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1H); 9,96 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,14 (d, J = 3 Hz : 1H); 8.66 (s: 1H).

El 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-piperidin-4-carboxilato de metilo se preparó en el ejemplo 49.

Ejemplo 21

Se prepara el 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3,5-difluorofenilamino)-etil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo, en forma de aceite amarillo.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,35 a 1,60 (mt : 4H); 1,74 (mt : 2H); de 1,95 a 2,10 (mt : 4H); 2,40 (t, J = 7 Hz : 2H); de 2,60 a 2,75 (mt : 2H); 3,07 (mt : 2H); 3,15 (t a, J = 7,5 Hz : 2H); 3,94 (s : 3H); 5,05 (s : 2H); 6,05 (t a, J = 5 Hz : 1 H); de 6,15 a 6,30 (mt : 3H); 7,27 (mt : 5H); 7,36 (d, J = 2,5 Hz : 1 H); 7,47 (dd,
J = 9 y 2,5 Hz : 1 H); 7,98 (d, J - 9 Hz : 1 H); 8,68 (s : 1 H).

Ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3,5-difluorofenilamino)-etil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,73 g de 4-[3-{3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3,5-difluorofenilamino)-etil]-piperidin-4-carboxilato de bencilo en 12 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 5 N se lleva a una temperatura próxima a 100ºC en agitación durante 3,5 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se evapora a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. El residuo de evaporación obtenido se recoge en 50 cm^{3} de acetona y después se concentra a sequedad en las mismas condiciones que anteriormente. La espuma obtenida se purifica mediante cromatografía a una presión de argón de 50 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 2,5 cm; altura 38 cm) y se eluye con una mezcla de cloroformo - metanol - amoniaco (12/3/0,5 en volumen). Las fracciones 31 a 46 se reúnen y después se concentran a sequedad de acuerdo con las mismas condiciones que anteriormente. El polvo obtenido se seca en la estufa a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,28 g de ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3,5-difluorofenilamino)-etil]-piperidin-4-carboxílico, en forma de un sólido rosa pálido que se funde a 210ºC.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,45 (t a, J = 12,5 Hz : 2H); 1,56 (mt : 2H); 1,68 (mt : 2H); de 1,90 a 2,10 (mt : 4H); 2,41 (t, J = 6,5 Hz : 2H); 2,66 (d a, J = 12 Hz : 2H); 3,08 (mt : 2H); 3,18 (t a, J = 7,5
Hz : 2H); 3,97 (s : 3H); 6,08 (t a, J = 4,5 Hz : 1H); de 6,15 a 6,30 (mt : 3H); 7,38 (d, J = 2,5 Hz : 1 H); 7,45 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1 H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,68 (s : 1 H).

Ejemplo 22 4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tien-3-il)tioetil]-piperidin-4-il metanol

Una mezcla de 0,6 g de diclorhidrato de {4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-piperidin-4-il}metanol, 0,34 g de 2-(2-bromoetiltio)-tiofeno, 0,95 g de carbonato de potasio y 0,23 g de yoduro de potasio en 25 cm^{3} de acetonitrilo se calienta durante 17 horas a una temperatura próxima a 80ºC, en agitación y en atmósfera inerte. Después de la refrigeración a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se diluye con 30 cm^{3} de agua y después se extrae 2 veces con 30 cm^{3} de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El aceite obtenido se purifica mediante cromatografía a una presión de argón de 50 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 3 cm; altura 27 cm) y se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol (93/7 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen y después se concentran a sequedad en las condiciones anteriores. El aceite obtenido se acidifica con 2 cm^{3} de éter clorhídrico 1 N, se diluye con 20 cm^{3} de éter dietílico y se agita durante 1 hora a una temperatura próxima a 20ºC. El sólido se filtra, se lava con éter dietílico y después se seca en la estufa a presión reducida (10 kPa) a una temperatura de aproximadamente 40ºC. Se obtienen 0,28 g de clorhidrato de 4-[3-(R,S)-hidroxi-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tien-3-il)tioetil]-piperidin-4-il metanol en forma de un sólido amarillo que se funde a 118ºC volviéndose pastoso.

Espectro de ^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm). Se observa la mezcla de dos diastereoisómeros a las proporciones aproximadas 50/50.

* de 1,35 a 2,10 (mt : 8H); de 2,85 a 3,60 (mt; 10H); 3,86 y 3,87 (2 s : 3H en total); 5,41 (mt : 1 H); de 5,80 a 6,30 (m a: 1H); 7,10 (mt : 1H); 7,29 (mt : 1H); 7,43 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1H); 7,70 (mt : 1H); 7,94 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,19 (s a : 1H); 8,64 (s : 1H); 9,48 (m : 1H).

El diclorhidrato de {4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-piperidin-4-il}metanol se preparó en el ejemplo 19.

Ejemplo 23 4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(3-fenilpropil)-piperidin-4-carboxamida

A una mezcla de 0,75 g de ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(3-fenilpropil)-piperidin-4-carboxílico en forma de sal de sodio en 20 cm^{3} de diclorometano, se le añaden 15,6 cm^{3} de una solución de amoniaco 0,5 N en el dioxano, 0,26 g de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, 0,75 g de 1-[3-clorhidrato de (dimetilamino)-propil]-3-etilcarbodiimida y 0,55 cm^{3} de trietilamina. La suspensión obtenida se agita durante 17 horas a una temperatura próxima a 20ºC. La mezcla de reacción se diluye con 25 cm^{3} de agua, se agita y después se decanta. La fase acuosa se extrae 2 veces con 25 cm^{3} de diclorometano y los extractos orgánicos se reúnen, se lavan con 25 cm^{3} de salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación obtenido se purifica mediante cromatografía a una presión de argón de 50 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 3 cm; altura 21 cm) y se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol (90/10 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen y después se concentran a sequedad en las condiciones anteriores. Se obtienen 0,22 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(3-fenilpropil)-piperidin-4-carboxamida, en forma de un sólido blanco que se funde a 160ºC.

Espectro de ^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,33 (t a, J = 12 Hz : 2H); 1,53 (mt : 2H); 1,67 (mt : 4H); 1,98 (mt : 4H); 2,20 (t, J = 7,5 Hz : 2H); de 2,40 a 2,60 (mt : 4H); 3,15 (t, J = 7,5 Hz : 2H); 3,97 (s : 3H); 6,87
(s : 1H); 7,10 (s : 1H); 7,17 (mt : 1H); 7,20 (d a, J = 7,5 Hz : 2H); 7,27 (t a, J = 7,5 Hz : 2H); 7,37 (d, J = 2,5 Hz : 1 H); 7,45 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1 H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,68 (s : 1 H).

El diclorhidrato del ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(3-fenilpropil)-piperidin-4-carboxílico se preparó en el ejemplo 4.

Ejemplo 24 Ácido 4-[3-(3-cloro-6,7-dimetoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2-(tiofen-2-iltio)-etil]-piperidin-4-carboxílico

A una solución de 1,47 g de 4-[3-(3-cloro-6,7-dimetoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-iltio)-etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo en 20 cm^{3} de dioxano, se le añaden en agitación y a una temperatura próxima a 20ºC, 26 cm^{3} de sosa acuosa 5 N y 20 cm^{3} de metanol y después se lleva el conjunto a una temperatura de aproximadamente 70ºC durante 21 horas. La mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a una presión de argón de 50 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; masa 60 g) y se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol -
amoniaco (12/3/0,5 en volumen). Las fracciones 11 a 25 se reúnen y después se concentran a sequedad en las condiciones anteriores. Se obtienen 1,03 g de ácido 4-[3-(3-cloro-6,7-dimetoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-iltio)-etil]-piperidin-4-carboxílico en forma de un sólido blanco que se funde a 214ºC.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1;27 (t muy a, J = 12 Hz : 2H); de 1,45 a 1,75 (mt : 4H); de 1,85 a 2,10 (mt : 4H); 2,44 (mt : 2H); de 2,50 a 2,65 (mt : 2H); 2,89 (t a, J = 7,5 Hz : 2H); 3,13 (mt : 2H); 3,93 (s : 3H); 3,96 (s : 3H); 7,02 (dd, J = 5,5 y 3,5 Hz : 1H); 7,15 (dd, J = 3,5 y 1 Hz: 1H); 7,30 (s a : 1H); 7,38 (s a : 1 H); 7,58 (dd, J = 5,5 y 1 Hz 1 H); 8,58 (s : 1 H).

4-[3-(3-Cloro-6,7-dimetoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-iltio)-etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo

Una mezcla de 1,65 g de 4-[3-(3-cloro-6,7-dimetoxiquinolin-4-il)-piperidin-4-carboxilato de etilo, 1,16 g de 2-(2-bromoetiltio)-tiofeno, 1,63 g de carbonato de potasio y 0,685 g de yoduro de potasio en 50 cm^{3} de acetonitrilo se agita durante 23 horas a una temperatura próxima a 20ºC. La suspensión se filtra y después el filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación se recoge en 50 cm^{3} de acetato de etilo, se lava 2 veces con 50 cm^{3} de agua y con 40 cm^{3} de una solución acuosa saturada en cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad en las condiciones anteriores. El aceite obtenido se purifica mediante cromatografía a presión de argón de 50 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; diámetro 4 cm) se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol - acetonitrilo (95/2,5/2,5 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 1,47 g de 4-[3-(3-cloro-6,7-dimetoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-iltio)-etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, en forma de un aceite.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,05 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,37 (t a, J = 12 Hz: 2H); 1,52 (mt : 2H); de 1,60 a 1,75 (mt : 2H); de 1,85 a 2,05 (mt : 4H); 2,46 (mt : 2H); 2,61 (d a, J = 12 Hz : 2H); 2,91 (mt : 2H); 3,15 (t a, J = 7,5 Hz : 2H); 3,95 (s : 3H); 3,97 (s : 3H); 4,00 (c, J = 7 Hz : 2H); 7,04 (dd, J = 5,5 y 3,5 Hz: 1H); 7,17(dd, J = 3,5 y 1 Hz: 1H); 7,31 (s a : 1 H); 7,40 (s a : 1H); 7,60 (dd, J = 5,5 y 1 Hz: 1H); 8,61 (s: 1H).

4-[3-(3-Cloro-6,7-dimetoxiquinolin-4-il)-piperidin-4-carboxilato de etilo

A una mezcla de 2,05 g de 4-[3-(3-cloro-6,7-dimetoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de etilo en 20 cm^{3} de diclorometano, se le añaden gota a gota 3 cm^{3} de ácido trifluoroacético en agitación y a una temperatura próxima a 20ºC. Al cabo de 2 horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo se recoge en 20 cm^{3} de agua y en 10 cm^{3} de acetato de etilo y después se extrae 2 veces con 10 cm^{3} de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N. La fase acuosa se basifica con una solución acuosa de sosa acuosa al 30% hasta que el pH sea de aproximadamente 10 y después se extrae 3 veces con 30 cm^{3} de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y después se concentran a sequedad como anteriormente. Se obtienen 1,65 g de 4-[3-(3-cloro-6,7-dimetoxiquinolin-4-il)-piperidin-4-carboxilato de etilo, en forma de un aceite amarillo.

Espectro de masas:

EI m/z = 420 M^{+} m/z = 364 C_{19}H_{23}ClNO_{4}^{+}

m/z = 264 C_{14}H_{15}ClNO_{2}^{+} m/z = 237 C_{12}H_{12}ClNO_{2}^{+} pico de base

m/z = 184 C_{10}H_{18}NO_{2}^{+}.

4-[3-(3-Cloro-6,7-dimetoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-carboxilato de etilo

Se enfrían a una temperatura próxima a 0ºC, 21 cm^{3} de una solución 0,5 M de 9-borabiciclo-[3,3,1]-nonano y se le añaden gota a gota, en agitación y en atmósfera inerte, 2,61 g de 4-alil-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de etilo en 26 cm^{3} de tetrahidrofurano manteniendo la temperatura a aproximadamente 0ºC. Después de la adición, la temperatura de la mezcla se hace volver a aproximadamente 20ºC. La solución obtenida se agita durante 4 horas más a esta temperatura, después se le añaden 37 cm^{3} de dioxano, 0,19 g de cloruro de paladio difenilfosfinoferroceno, 3,05 g de 4-bromo-3-fluoro-6-metoxiquinoleina y 5,58 g de fosfato de potasio tribásico. Después de 24,75 horas de agitación a una temperatura próxima a 60ºC, la mezcla de reacción se refrigera a aproximadamente 20ºC, se filtra y después el filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en 100 cm^{3} de acetato de etilo y en 100 cm^{3} de agua, se decanta y después con 100 cm^{3} de una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El aceite obtenido se purifica mediante cromatografía, a presión de argón de 50 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; volumen 690 cm^{3}) y se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol - acetonitrilo (98/1/1 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen y después se concentran a sequedad de acuerdo con las mismas condiciones que anteriormente. Se obtienen 2,16 g de 4-[3-(3-cloro-6,7-dimetoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-4-carboxilato de etilo, en forma de un gel amarillo.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,06 (t, J = 7 Hz : 3H); de 1,25 a 1,45 (mt : 2H); 1,39 (s :9H); 1,53 (mt : 2H); 1,69 (mt : 2H); 1,93 (d a, J = 13,5 Hz : 2H); 2,82 (m : 2H); 3,14 (t a, J = 7,5 Hz : 2H); 3,69 (d a, J = 13,5 Hz : 2H); 3,94 (s : 3H); 3,97 (s : 3H); 4,03 (c, J = 7 Hz : 2H); 7,31 (s a : 1H); 7,40 (s a: 1 H); 8,61 (s: 1H).

4-Bromo-3-cloro-6,7-dimetoxiquinoleina

A una solución de 5,39 g de 3-cloro-4-hidroxi-6,7-dimetoxiquinoleina en 270 cm^{3} de acetonitrilo, se le añaden en agitación y a una temperatura próxima a 20ºC, 19 g de dibromuro de trifenilfosfina. La mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 80ºC durante 8,25 horas. Después de la refrigeración a una temperatura próxima a 20ºC, la fracción insoluble se filtra. Se obtienen 5,67 g de 4-bromo-3-cloro-6,7-dimetoxiquinoleina, en forma de un sólido gris.

Espectro de masas: DCI m/z = 302 MH^{+}.

3-Cloro-4-hidroxi-6,7-dimetoxiquinoleina

A una solución de 6,7-dimetoxiquinolin-4-ol en 300 cm^{3} de ácido acético, se le añaden en agitación y a una temperatura próxima a 20ºC, 5,45 g de N-clorosuccinimida. La mezcla de reacción se calienta a una temperatura próxima a 50ºC durante 6 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC y agitación durante 18 horas a esta misma temperatura, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Al residuo de evaporación se le añade gota a gota 100 cm^{3} de una solución de hidrogenocarbonato de sodio y después la suspensión se agita durante 24 horas a aproximadamente 20ºC. La fracción insoluble se filtra y después se seca en la estufa a presión reducida (20 Pa). Se obtienen 5,39 g de 3-cloro-4-hidroxi-6,7-dimetoxiquinoleina, en forma de un sólido verde oscuro.

Espectro de masas: DCI m/z = 240 MH^{+}.

6,7-Dimetoxi-4-hidroxiquinoleina

Una mezcla de 9,24 g de ácido 4-hidroxi-6,7-dimetoxiquinolin-3-carboxílico en 185 cm^{3} de difenil éter se lleva, en agitación mecánica, a una temperatura próxima a 250ºC durante 1,3 horas. Después de la refrigeración de la mezcla de reacción a aproximadamente 20ºC, se le añaden 100 cm^{3} de éter diisopropílico. La suspensión se agita durante 8 horas, se filtra y la torta se lava 3 veces con 100 cm^{3} de éter diisopropílico. Se obtienen 7,96 g de 6,7-dimetoxiquinolin-4-ol, en forma de un sólido marrón.

Espectro de infrarrojos (KBr): 3242; 1605; 1548; 1500; 1273; 1239; 1220; 1075 y 822 cm^{-1}.

Ácido 4-hidroxi-6,7-dimetoxiquinolin-3-carboxílico

A una mezcla de 21,1 g de 2-[(3,4-dimetoxi-fenilamino)-metilen]-malonato de dietilo en 42 cm^{3} de nitrobenceno, se le añaden cuidadosamente, en agitación mecánica, 10,2 g de pentaóxido de fósforo. La mezcla de reacción se lleva a una temperatura próxima a 150ºC durante 4 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC y agitación durante 18 horas a esta misma temperatura, se vierten gota a gota 14 cm^{3} de agua y después la mezcla de reacción se calienta a aproximadamente 110ºC durante 7 horas. Después de la refrigeración a una temperatura próxima a 20ºC, se le añaden 42 cm^{3} de acetato de etilo. La suspensión se agita en estas condiciones durante 18 horas después se decanta, se filtra y la torta se lava 3 veces con 40 cm^{3} de acetato de etilo, 40 cm^{3} de etanol y 40 cm^{3} de agua. Se obtienen 9,25 g de ácido 4-hidroxi-6,7-dimetoxiquinolin-3-carboxílico, en forma de un sólido crema.

Espectro de infrarrojos (KBr): 2842; 1673; 1631; 1590; 1503; 1437; 1279; 1220; 1006; 807; 586 y 357 cm^{-1}.

2-[(3,4-Dimetoxifenilamino)-metilen]-malonato de dietilo

Una mezcla de 10 g de 3,4 dimetoxianilina en 13,2 cm^{3} de etoximetilenmalonato de dietilo se agita durante 1,5 horas a una temperatura próxima a 110ºC. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. Se obtienen 21,1 g de 2-[(3,4-dimetoxifenilamino)-metilen]-malonato de dietilo, en forma de un sólido marrón.

Espectro de masas: DCI m/z = 324 MH^{+}.

El 4-alil-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de etilo se preparó en el ejemplo 1.

Ejemplo 25 Monoclorhidrato del ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)- etil]-piperidin-4-carboxílico

A una solución de 0,6 g de (R,S)-3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-9-[2-(2,5-difluorofeniltio)-etil]-2-oxa-9-azaespiro[5.5]undecan-1-ona en 50 cm^{3} de acetona, se le añaden en agitación y a una temperatura próxima a 20ºC, 5 cm^{3} de sosa acuosa 5 N. Al cabo de 2horas, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación se tritura con 10 cm^{3} de éter dietílico, se filtra y La torta se lava con éter dietílico y después se seca en la estufa a presión reducida (10 Pa) a una temperatura próxima a 50ºC. El sólido se recoge en agua y se acidifica con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N hasta que el pH sea igual a 3. Se le añade, a una temperatura próxima a 20ºC, diclorometano con una agitación bastante fuerte y después el sólido se filtra. Se obtienen 0,32 g de monoclorhidrato del ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio}-etil]-piperidin-4-carboxílico, en forma de un sólido blanco.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,30 a 2,35 (mt : 8H); 2,84 (m : 2H); de 3,05 a 3,70 (mt : 6H); 3,90 (s a : 3H); 5,43 (m : 1 H); 6,16 (m : 1 H); 7,14 (m : 1 H); 7,33 (m : 1H); 7,46 (mt : 2H); 7,96 (d a, J = 9 Hz : 1H); 8,16 (s a : 1H); 8,67 (s a : 1H); de 10,20 a 10,60 (m a: 1H).

3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-9-[2-(2,5-difluorofeniltio)-etil]-2-oxa-9-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona

Una mezcla de 1,75 g de diclorhidrato de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-(R,S)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, 0,95 g de 2-(2-bromoetiltio)-1,4-difluorobenceno, 0,62 g de yoduro de potasio y 3,11 g de carbonato de potasio en 30 cm^{3} de acetonitrilo y 20 cm^{3} de dimetilformamida se calienta en agitación durante 18 horas a una temperatura próxima a 85ºC. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se filtra en celite y después el filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en agua y éter dietílico. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se concentra a sequedad como anteriormente. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 70-200 \mu; diámetro 4 cm) y se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol (97,5/2,5 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen y después se concentran a sequedad en las condiciones anteriores. Se obtienen 0,6 g de 3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-9-[2-(2,5-difluorofeniltio)-etil]-2-oxa-9-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona.

Espectro de masas: EI m/z = 532 M^{+} m/z = 373 C_{20}H_{22}ClN_{2}O_{3}^{+} pico de base

El 2-(2-bromoetiltio)-1,4-difluorobenceno se preparó en el ejemplo 14.

El 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-piperidin-4-carboxilato de metilo se preparó en el ejemplo 49.

Ejemplo 26 Ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-fluoropropil]-1-(2-(3,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,4 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-fluoropropil]-1-[2-(3,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de metilo en 6,6 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 5 N se lleva a una temperatura próxima a 100ºC en agitación durante 6 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se agita durante 20 horas a esta misma temperatura y después se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo se recoge en una mezcla de diclorometano - metanol (90/10 en volumen) después se concentra de nuevo a sequedad en las condiciones anteriores. El residuo de evaporación se purifica mediante cromatografía a una presión de argón de 60 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 \mu; diámetro 2,5 cm; altura 41 cm), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco al 28% (83/15/2 en volumen) y se recogen fracciones de 30 cm^{3}. Las fracciones 16 a 22 se reúnen y después se concentran a sequedad en las condiciones anteriores. El residuo se tritura con 10 cm^{3} de éter diisopropílico, se filtra y se seca. Se obtienen 0,21 g de ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-fluoropropil]-1-[2-(3,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxílico, en forma de un sólido crudo que se funde a 205ºC.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,20 a 1,70 (mt : 3H); de 1,80 a 2,40 (mt : 7H); de 2,30 a 2,80 (mt : 2H); 2,61 (t, J = 6 Hz : 2H); 3,92 (s : 3H); 4,17 (t, J = 6 Hz : 2H); 6;36 (d mt, J_{HF} = 48 Hz : 1H); de 6,65 a 6,85 (mt : 3H); 7,51 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1 H); 7,55 (s a : 1 H); 8,02 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,74 (s : 1 H).

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-fluoropropil]-1-[2-(3,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de metilo

A una solución de 1,1 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-1-[2-(3,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de metilo en 50 cm^{3} de diclorometano, se le añaden en agitación y en atmósfera inerte, a una temperatura próxima a -10ºC, 0,4 cm^{3} de trifluoruro de dietilaminoazufre. Después de 4 horas de agitación a una temperatura próxima a 20ºC, se le añaden a la mezcla de reacción 0,4 cm^{3} de trifluoruro de dietilaminoazufre después la mezcla se agita durante 20 horas a esta misma temperatura. Se le añaden 20 cm^{3} de una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturada. La fase acuosa se extrae con 25 cm^{3} de diclorometano. La fase orgánica se lava 2 veces con 25 cm^{3} de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10% (en peso), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El aceite obtenido se purifica mediante cromatografía a una presión de argón de 100 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 \mu; diámetro 3,5 cm; altura: 35 cm), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol (97/3) y se recogen fracciones de 35 cm^{3}. Las fracciones 20 a 21 se reúnen y después se concentran a sequedad en las condiciones anteriores. Se obtienen 0,62 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-fluoropropil]-1-[2-(3,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de metilo, en forma de un aceite anaranjado.

Espectro de infrarrojos (CH_{2}Cl_{2}): 2953; 1725; 1622; 1599; 1504; 1466; 1234; 1152; 1117 y 837 cm^{-1}.

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-1-[2-(3,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de metilo

A una mezcla de 1,1 g de 3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-9-[2-(3,5-difluorofenoxi)-etil]-2-oxa-9-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona en 20 cm^{3} de metanol enfriada a -20ºC, en agitación y atmósfera inerte, se le añaden gota a gota 0,47 cm^{3} de cloruro de tionilo y después el conjunto se agita durante 24 horas a una temperatura próxima a 20ºC. La mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo se recoge en 30 cm^{3} de acetato de etilo y en 15 cm^{3} de agua. Después de la adición de 5 g de carbonato de potasio y una agitación vigorosa durante 5 minutos, la mezcla se decanta, la fase orgánica se separa y se lava 3 veces con 15 cm^{3} de una solución acuosa de cloruro de sodio al 10% (en peso). Después del secado sobre sulfato de magnesio, y después de la filtración, la solución orgánica se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 1,12 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-1-[2-(3,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de metilo, en forma de un barniz pardo.

Espectro de infrarrojos (CCl_{4}): 3615; 2952; 1732; 1622; 1600; 1466; 1233; 1154; 1117; 841 y 671 cm^{-1}.

3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-9-(2-(3,5-difluorofenoxi)-etil)-2-oxa-9-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona

Una mezcla de 1 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-piperidin-4-carboxilato de metilo, 0,8 g de 1-(2-bromoetoxi)-3,5-difluorobenceno y de 0,42 g de carbonato de potasio en 45 cm^{3} de acetonitrilo se lleva a una temperatura de 80ºC, en agitación y atmósfera de argón durante 20 horas. La suspensión se filtra, la fracción insoluble se lava con acetato de etilo y después el filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo se purifica mediante cromatografía a una presión de argón de 100 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-60 \mu; diámetro 3,5 cm; altura: 38 cm), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol (97/4 en volumen) y se recogen fracciones de 35 cm^{3}. Las fracciones 9 a 20 se reúnen y después se concentran a sequedad en las condiciones anteriores. Se obtienen 1,1 g de 3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-9-[2-(3,5-difluorofenoxi)-etil]-2-oxa-9-aza-espiro[5.5]undecan-1-ona.

Espectro de infrarrojos (CCl_{4}): 2940; 1735; 1622; 1600; 1503; 1467; 1233; 1153 1117; 841 y 671 cm^{-1}.

El 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-hidroxipropil]-piperidin-4-carboxilato de metilo se preparó en el ejemplo 49.

El 1-(2-bromoetoxi)-3,5-difluorobenceno puede obtenerse aplicando el procedimiento descrito en el ejemplo 16.

Ejemplo 27 4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxamida

A una mezcla de 0,69 g de ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxílico en 30 cm^{3} de diclorometano, se le añaden, en agitación y atmósfera inerte, 13,4 cm^{3} de una solución de amoniaco 0,5 N en dioxano, 0,229 g de (hidrato de 1-hidroxibenzotriazol), 0,64 g de (clorhidrato 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida) y 0,46 cm^{3} de trietilamina .La suspensión obtenida se agita durante 17 horas a una temperatura próxima a 20ºC. La mezcla de reacción se diluye con 50 cm^{3} de agua, se agita y después se decanta. La fase acuosa se extrae 2 veces con 25 cm^{3} de diclorometano y los extractos orgánicos se reúnen, se lavan con 25 cm^{3} de una solución acuosa de cloruro de sodio saturada, se secan sobre sulfato de magnesio y después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El sólido se recoge en 20 cm^{3} de éter diisopropílico, se agita y después se filtra: Se obtienen 0,52 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxamida.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,34 (t a, J = 12,5 Hz : 2H); 1,54 (mt : 2H); 1,66 (mt : 2H); 2,02 (d a, J = 12,5 Hz : 2H); 2,12 (t a, J = 11 Hz : 2H); de 2,55 a 2,75 (mt : 4H); 3,16 (t a, J = 7,5 Hz : 2H); 3,97 (s : 3H); 4,08 (t, J = 6 Hz : 2H); de 6,65 a 6,85 (mt : 3H); 6,91 (s a : 1H); 7,15 (s a : 1H); 7,37 (d, J = 3 Hz : 1 H); 7,45 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1 H); 7,97 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,68 (s : 1 H).

El ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxílico se preparó en el ejemplo 2.

Ejemplo 28 Sal de sodio del ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(cinnamil)-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,72 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(cinnamil)-piperidin-4-carboxilato de etilo en 14 cm^{3} de dioxano, 14 cm^{3} de metanol y 14 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N se agita a una temperatura próxima a 20ºC. Al cabo de 2 horas, se le añaden de nuevo 14 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N y después una vez más 14 cm^{3}, al cabo de 18 horas suplementarias. La mezcla de reacción se lleva a una temperatura próxima a 70ºC durante 21 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la masa de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en 15 cm^{3} de agua destilada, se filtra y después se seca al aire libre durante 18 horas. Se obtienen 0,49 g de sal de sodio del ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(cinnamil)-piperidin-4-carboxílico, en forma de un sólido blanco que se funde a aproximadamente 230ºC.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,16 (t muy a, J = 12 Hz:2H); de 1,45 a 1,70 (mt : 4H); de 1,95 a 2,20 (mt : 4H); de 2,45 a 2,60 (mt : 2H); 2,99 (d, J = 6,5 Hz : 2H); 3,14 (t a, J = 7 Hz : 2H); 3,99 (s : 3H); 6,28 (dt, J = 15,5 y 6,5 Hz : 1 H); 6,48 (d, J = 15,5 Hz : 1H); 7,24 (t a, J = 7,5 Hz : 1H); 7,33 (t a, J = 7,5 Hz : 2H); de 7,40 a 7,50 (mt : 4H); 7,95 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,66 (s: 1H).

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(cinnamil)piperidin-4-carboxilato de etilo

Una mezcla de 1 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, 0,551 g de bromuro de cinnamilo, 0,42 g de yoduro de potasio y 1,05 g de carbonato de potasio en 20 cm^{3} de acetonitrilo se agita durante 18,5 horas a una temperatura próxima a 20ºC. La mezcla de reacción se filtra y la fracción insoluble se aclara con 20 cm^{3} de acetonitrilo y 2 veces con 30 cm^{3} de diclorometano. El filtrado se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a presión de argón de 50 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 40-63 \mu; diámetro 2,5 cm; masa 35 g), se eluye con una mezcla de ciclohexano - acetato de etilo (90/10 en volumen), después con una mezcla de ciclohexano - acetato de etilo (60/40 en volumen) y se recogen fracciones de 20 cm^{3}. Las fracciones que contienen el producto se reúnen y después se concentran a sequedad en las condiciones descritas anteriormente. Se obtienen 0,72 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(3-fenilalil)-piperidin-4-carboxilato de etilo, en forma de un aceite viscoso naranja.

Espectro de masas :

EI m/z = 506 M^{+}

m/z = 415 C_{23}H_{28}ClN_{2}O_{3}^{+}

m/z = 300 C_{19}H_{26}NO_{2}^{+}

m/z = 117 C_{9}H_{9}^{+} pico de base.

El 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo se preparó en forma de monoclorhidrato en el ejemplo 5.

Ejemplo 29 Ácido-4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il]-propil]-1-[2-(3,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-acético

Una mezcla de 0,18 g del éster metílico del ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-{3,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-il}-carboxilato en 10 cm^{3} de dioxano, 10 cm^{3} de metanol y 0,99 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N se agita a una temperatura próxima a 75ºC durante 17 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 45ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida progresiva hasta 9 kPa a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo pastoso se recoge en 3 cm^{3} de cloroformo - metanol - amoniaco (12/3/0,5 en volumen), después la fase orgánica se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; diámetro 2 cm; masa 5 g) y se eluye con una mezcla de cloroformo - metanol - amoniaco (12/3/0,5 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen, después se concentran a sequedad a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC y el producto se seca en la estufa a presión reducida (50 Pa) a una temperatura próxima a 50ºC. Se obtienen 0,15 g de ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-acético.

Espectro de ^{1}H RMN (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,39 (mt : 2H); 1,50 (mt : 2H); 1,61 (mt : 4H); 2,15 (s a : 2H); de 2,30 a 2,60 (mt : 4H); 2,63 (t a, J = 5,5 Hz : 2H); 3,12 (m : 2H); 3,94 (s : 3H); 4,06 (t a, J =5,5 Hz : 2H); de 6,65 a 6,75 (mt : 3H); 7,36 (s a : 1 H); 7,41 (d a, J = 9 Hz : 1 H); 7,93 (d, J = 9 Hz:1H); 8,64 (s: 1 H).

{4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-il}-acetato de metilo

Una mezcla de 0,35 g de {4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-il}-acetato de metilo, 0,318 g de 1-(2-bromoetoxi)-3,5-difluorobenceno, 0,15 g de yoduro de potasio y 0,62 g de carbonato de potasio en 20 cm^{3} de acetonitrilo se agita durante 18 horas a una temperatura próxima a 70ºC. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se filtra en un cartucho de sílice (bond elut) después se aclara 2 veces con 2 cm^{3} de acetonitrilo. La fase orgánica se concentra a sequedad a presión reducida (2,4 kPa) a una temperatura próxima a 45ºC. El residuo de evaporación obtenido se disuelve en 12 cm^{3} de dimetilformamida, después se purifica mediante 4 inyecciones de 3 cm^{3} mediante cromatografía, en un cartucho SCX de gel de sílice (masa 1 g) y se eluye con un gradiente de metanol puro para una mezcla de metanol amoniacal 4 N. Las fracciones que contienen el producto se reúnen y después se concentran a sequedad en aire comprimido a una temperatura próxima a 45ºC. El residuo de evaporación obtenido se recoge en diclorometano y se seca al aire libre durante 48 horas después se seca en la estufa a presión reducida (10 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. Se obtienen 0,195 g de {4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-il}-acetato de metilo.

Espectro de ^{1}H RMN (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, a una temperatura de 80ºC (353 K), S en ppm): de 1,45 a 2,70
(mt : 16H); 3,17 (mt : 2H); 3,51 (s : 3H); 3,96 (s : 3H); 4,24 (m : 2H); de 6,60 a 6,70 (mt : 3H); 7,38 (s a : 1H); 7,42 (d a, J = 9 Hz : 1 H); 7,94 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,62 (s a : 1 H).

{4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-il}-acetato de metilo

Una mezcla de 17 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-4-cianometil-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo en 100 cm^{3} de ácido clorhídrico acuoso 12 N (se concentra a sequedad) se lleva progresivamente a una temperatura próxima a 100ºC en agitación durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 60ºC. El aceite obtenido se recoge en acetona y el precipitado se filtra y se lava con acetona. Se obtienen 20,4 g de diclorhidrato de ácido (4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-il}-acético, en forma de un sólido grisáceo pegajoso que se funde a 181ºC. El producto anterior se disuelve en 400 cm^{3} de metanol y 10 cm^{3} de ácido sulfúrico, se concentra a sequedad, se agita y se calienta a aproximadamente 100ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. El aceite obtenido se recoge en 300 cm^{3} en agua en agitación, se neutraliza con hidrogenocarbonato de sodio, se basifica con carbonato de potasio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se decanta, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. La fase acuosa se basifica a pH 8 con una solución acuosa de sosa 5 N y se extrae con acetato de etilo, se decanta, se lava, se seca con sulfato de magnesio, y los extractos orgánicos se concentran a sequedad de acuerdo con las condiciones descritas anteriormente. Todos los residuos orgánicos de evaporación se reúnen y se purifican mediante cromatografía a presión de argón de 50 kPa en una columna de gel de sílice (granulometría 20-43 \mu; masa 200 g) y se eluyen con una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (40/5/0,5 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen y se concentran a sequedad como en las condiciones anteriores. Se obtienen 7,6 g de {4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-il}-acetato de metilo, en forma de un aceite de color anaranjado.

Espectro de masas: EI m/z = 390 M^{+} m/z = 207 C_{10}H_{10}ClNO^{+} m/z = 184 C_{10}H_{18}NO_{2}^{+}.

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-4-cianometilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo

Una mezcla de 30,58 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-4-metanosulfoniloximetilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo y 15,1 g de cianuro de potasio en 436 cm^{3} de dimetilsulfóxido, se calienta en agitación a una temperatura próxima a 100ºC durante 48 horas y después se agita a aproximadamente 20ºC durante 24 horas. Se vierten 2000 cm^{3} de agua enfriada con hielo en la mezcla de reacción, la suspensión se agita durante 1 hora a una temperatura próxima a 20ºC después se filtra y la torta se lava 3 veces con 200 cm^{3} de agua y después se seca al aire libre. El residuo se purifica mediante cromatografía a presión de argón de 50 kPa en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 9 cm; altura 45 cm), se eluye con una mezcla de ciclohexano - acetato de etilo (90/10 en volumen). Las fracciones de 40 a 100 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 45ºC. Se obtienen 19,25 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-4-cianometilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido amarillo que se funde a 160ºC.

Espectro de infrarrojos (KBr): 2968; 2924; 2235; 1684; 1622; 1505; 1414; 1230; 1166; 1151; 826 y 738 cm^{-1}.

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-4-metanosulfoniloximetil-piperidin-1-carboxilato de terc-butilo

Una mezcla de 24,8 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-4-hidroximetilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo en 400 cm^{3} de diclorometano y de 12,9 cm^{3} de trietilamina, se refrigera a aproximadamente 0ºC, en agitación y atmósfera inerte. Se vierten gota a gota el cloruro de metanosulfonilo previamente disuelto en 125 cm^{3} de diclorometano y después la mezcla de reacción se agita durante 18 horas a una temperatura próxima a 20ºC. Se vierten 200 cm^{3} de agua en la masa de reacción y después se le añaden una vez más 3000 cm^{3} de agua. Las fases se decantan y la fase acuosa se extrae con 200 cm^{3} de diclorometano. Los extractos orgánicos se lavan con 300 cm^{3} de una solución acuosa de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 45ºC. Se obtienen 30,6 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-4-metanosulfoniloximetilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo, en forma de un aceite de color anaranjado.

Espectro de masas:

DCI m/z = 507 MH^{+}

m/z = 431 M-CH_{3}SO_{3}

m/z = 397 431-Cl

m/z = 375 431-tBu

m/z = 331 431-BOC.

El 1-(2-bromoetoxi)-3,5-difluorobenceno puede obtenerse aplicando el procedimiento descrito en el ejemplo se preparó en el ejemplo 16.

El 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-4-hidroximetilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo se preparó en el ejemplo 19.

Ejemplo 30 Ácido {4-[3(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil)-1-[2-(2,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-il)-acético

Una mezcla de 0,35 g de {4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-il}-acetato de metilo en 10 cm^{3} de dioxano, 10 cm^{3} de metanol y 1,91 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N se agita a una temperatura próxima a 75ºC durante 17 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 45ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida progresiva hasta 9 kPa a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo pastoso se recoge en 3 cm^{3} de cloroformo - metanol - amoniaco (12/3/0,5 en volumen), después la fase orgánica se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 70-200 \mu; diámetro 2 cm; masa 5 g) y se eluye con una mezcla de cloroformo - metanol - amoniaco (12/3/0,5 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen, después se concentran a sequedad a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC y el producto se seca en la estufa a presión reducida (50 Pa) a una temperatura próxima a 50ºC. Se obtienen 0,27 g de ácido {4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-il}-acético.

Espectro de ^{1}H RMN (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,39 (mt : 2H); 1,50 (mt : 2H); 1,60 (mt : 4H); 2,15 (s a : 2H); de 2,30 a 2,60 (mt : 4H); 2,67 (t, J - 6 Hz: 2H); 3,12 (m : 2H); 3,93 (s : 3H); 4,12 (t, J = 6 Hz : 2H); 6,72 (mt : 1 H); 7,11 (mt : 1H); 7,21 (mt : 1H); 7,37 (s a : 1H); 7,41 (d a, J = 9 Hz : 1H); 7,93 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,64 (s: 1H).

{4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-il}-acetato de metilo

Una mezcla de 0,35 g de {4-[3-{3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-il}-acetato de metilo, 0,32 g de 2-(2-bromoetoxi)-1,4-difluorobenceno, 0,15 g de yoduro de potasio y 0,62 g de carbonato de potasio en 20 cm^{3} de acetonitrilo se agita durante 18 horas a una temperatura próxima a 70ºC. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se filtra en un cartucho de sílice (bond elut) y después se aclara 2 veces con 2 cm^{3} de acetonitrilo. La fase orgánica se concentra a sequedad a presión reducida (2,4 kPa) a una temperatura próxima a 45ºC. El residuo de evaporación obtenido se disuelve en 12 cm^{3} de dimetilformamida, después se purifica mediante 4 inyecciones de 3 cm^{3} mediante cromatografía en un cartucho SCX de gel de sílice (masa 1 g) y se eluye con un gradiente de metanol puro para una mezcla de metanol amoniacal 4 N. Las fracciones que contienen el producto se reúnen y después se concentran a sequedad en aire comprimido a una temperatura próxima a 45ºC.

El residuo de evaporación obtenido se recoge en diclorometano y se seca al aire libre durante 48 horas y después se seca en la estufa a presión reducida (10 Pa) a una temperatura próxima a 50ºC. Se obtienen 0,38 g de {4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-il}-acetato de metilo.

Espectro de ^{1}H RMN (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,30 a 1,65 (mt : 8H); 2,25 (s a : 2H); de 2,30 a 2,60 (mt : 4H); 2,69 (mt : 2H); 3,14 (mt : 2H); 3,47 (s a : 3H); 3,95 (s a : 3H); 4,12 (mt : 2H); 6,72 (mt : 1 H); 7,11 (mt : 1 H); 7,21 (mt : 1H); 7,38 (s a : 1H); 7,43 (d a, J = 9 Hz : 1H); 7,94 (d a, J = 9 Hz : 1H); 8,66 (s a: 1H).

El 2-(2-bromoetoxi)-1,4-difluorobenceno se preparó en el ejemplo 16.

El {4-(3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-il}-acetato de metilo se preparó en el ejemplo 29.

Ejemplo 31 Ácido 1-(2-ciclopentiltioetil)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,4 g de 1-(2-ciclopentiltioetil)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo en 3 cm^{3} de dioxano, 3 cm^{3} de metanol y 2,4 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N se agita a una temperatura próxima a 70ºC durante 17 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida sucesiva de 30 a 2,5 kPa y a una temperatura próxima a 45ºC. El residuo se recoge en 5 cm^{3} de una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (40/5/0,5 en volumen), después se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en un cartucho de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu: masa 10 g), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (40/5/0,5 en volumen) y después con una mezcla de cloroformo - metanol - amoniaco (13/3/0,5). Las fracciones que contienen un precipitado se reúnen, se filtran y después se lavan con metanol. El sólido obtenido se recristaliza con 15 cm^{3} de metanol hirviendo, se enfría, se filtra, se lava con metanol y se seca en la estufa a presión reducida (10 Pa) a aproximadamente 20ºC. Los jugos de filtración se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Los jugos una vez concentrados a sequedad, y el sólido obtenido anteriormente se reúnen y se obtienen 0,179 g de ácido 1-(2-ciclopentiltioetil)-4-(3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil)-piperidin-4-carboxílico en forma de un sólido blanco.

Espectro de ^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 añadiendo alguna gotas de CF_{3}COOD, \delta en ppm): 1,41 (mt : 2H); de 1,50 a 1,75 (mt : 8H); de 1,90 a 2,05 (mt : 4H); 2,20 (d a, J = 14 Hz : 2H); de 2,75 a 2,90 (mt : 4H); de 3,10 a 3,25 (mt : 1 H); 3,16 (t, J = 7 Hz : 2H); 3,29 (mt : 2H); 3,50 (d a, J = 14 Hz : 2H); 3,99 (s : 3H); 7,47 (d, J = 2,5 Hz : 1 H); 7,55 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1 H); 8,06 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,98 (s a : 1 H).

4-[3-(3-Fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo

Una mezcla de 0,5 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, 0,253 g de (2-cloroetiltio)-ciclopentano, 0,25 g de yoduro de potasio y 0,92 g de carbonato de potasio en 15 cm^{3} de acetonitrilo se agita durante 18 horas a una temperatura próxima a 70ºC. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se filtra y después se aclara 2 veces con 3 cm^{3} de acetonitrilo. La fase orgánica se concentra a sequedad a presión reducida (2,4 kPa) a una temperatura próxima a 45ºC. El residuo de evaporación obtenido se disuelve en una mezcla de acetato de etilo - éter de petróleo 40-60ºC (8/2 en volumen), después se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en un cartucho de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; masa 10 g) y se eluye con una mezcla de acetato de etilo - éter de petróleo 40-60ºC (8/2 en volumen). Las fracciones de 5 a 14 se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,43 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo.

Espectro de ^{1}H RMN (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,98 (t, J = 7 Hz: 3H); 1,36 (mt : 4H); de 1,40 a 1,70 (mt : 8H); de 1,80 a 2,00 (mt : 6H); de 2,30 a 2,65 (mt : 6H); 3,02 (mt : 2H); 3,09 (mt : 1 H); 3,92 (s : 3H); 3,94 (c,
J = 7 Hz : 2H); 7,31 (s a : 1H); 7,37 (d a, J = 9 Hz : 1H); 7,94 (d, J = 9 Hz: 1 H); 8,66 (s a : 1H).

El 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo se preparó en el ejemplo 11.

Ejemplo 32 Ácido 1-(2-ciclohexiletil)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,2 g de 1-(2-ciclohexiletil)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo en 3 cm^{3} de dioxano, 3 cm^{3} de metanol y 1,2 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N se agita a una temperatura próxima a 70ºC durante 22 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se evapora a presión reducida sucesiva de 30 kPa a 2,5 kPa y a una temperatura próxima a 45ºC. El residuo se recoge en 5 cm^{3} de una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (40/5/0,5 en volumen) después se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en un cartucho de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; masa 10 g), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (40/5/0,5 en volumen) y después con una mezcla de cloroformo - metanol - amoniaco (13/3/0,5). Las fracciones que contienen el producto se reúnen, se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC y se secan en un desecador (10 kPa). Se obtienen 0,14 g de ácido 1-(2-ciclohexiletil)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxílico en forma de un sólido blanco.

Espectro de ^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 añadiendo alguna gotas de CF_{3}COOD, \delta en ppm): de 0,80 a 1,00 (mt; 2H); de 1,05 a 1,35 (mt : 5H); de 1,40 a 1,75 (mt : 12H); 2,19 (d a, J = 14 Hz : 2H); 2,78 (t a, J = 12,5 Hz : 2H); 3,07 (mt : 2H); 3,20 (t a, J = 6,5 Hz : 2H); 3,45 (d a, J = 12,5 Hz : 2H); 4,00 (s : 3H); 7,52 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,60 (dd, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 8,10 (d, J = 9 Hz : 1H); 9,10 (d, J = 2 Hz : 1H).

1-(2-Ciclohexiletil)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo

Una mezcla de 0,4 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, 0,245 g de 1-bromo-2-ciclohexiletano, 0,18 g de yoduro de potasio y 0,737 g de carbonato de potasio en 15 cm^{3} de acetonitrilo se agita durante 18 horas a una temperatura próxima a 70ºC. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica en un cartucho de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; masa 12 g) y se eluye con una mezcla de acetato de etilo - éter de petróleo 40-60ºC (8/2 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,23 g de 1-(2-ciclohexil-etil)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo.

Espectro de ^{1}H RMN (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,84 (mt : 2H); 0,98 (t, J = 7 Hz : 3H); de 1,00 a 2,65 (mt : 25H); 3,02 (mt : 2H); 3,93 (s : 3H); 3,95 (c, J = 7 Hz : 2H); 7,31 (s a : 1 H); 7,35 (d a, J = 9 Hz : 1 H); 7,94 (d,
J = 9 Hz : 1H); 8,67 (s a: 1H).

El 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo se preparó en el ejemplo 11.

Ejemplo 33 Ácido-1-(2-ciclohexiltioetil)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,3 g de 1-(2-ciclohexiltioetil)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo en 3 cm^{3} de dioxano, 3 cm^{3} de metanol y 1,7 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N se agita a una temperatura próxima a 70ºC durante 17 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida sucesiva de 30 kPa a 2,5 kPa y a una temperatura próxima a 45ºC. El residuo se recoge en 5 cm^{3} de una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (40/5/0,5 en volumen), después se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en un cartucho de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; masa 10 g), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (40/5/0,5 en volumen) y después con una mezcla de cloroformo - metanol - amoniaco (13/3/0,5). Las fracciones que contienen el producto se reúnen, se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC y se secan en un desecador (10 kPa). Se obtienen 0,25 g de ácido t-(2-ciclohexiltioetil)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxílico en forma de un sólido blanco.

Espectro de ^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 añadiendo alguna gotas de CF_{3}COOD, \delta en ppm): de 1,15 a 1,35 (mt : 5H); de 1,50 a 1,75 (mt : 8H); de 1,80 a 2,05 (mt : 3H); 2,20 (d a, J = 14 Hz : 2H); de 2,65 a 2,90 (mt : 5H); 3,20 (t a, J = 7 Hz : 2H); 3,25 (mt : 2H); 3,50 (d a, J = 12 Hz : 2H); 4,00 (s : 3H); 7,50 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,59 (dd. J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 8,09 (d, J = 9 Hz : 1H); 9,07 (d, J = 2,5 Hz : 1H).

1-(2-Ciclohexiltioetil)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo

Una mezcla de 0,4 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, 0,23 g de 2-cloroetiltiociclohexano, 0,18 g de yoduro de potasio y 0,74 g de carbonato de potasio en 15 cm^{3} de acetonitrilo se agita durante 18 horas a una temperatura próxima a 70ºC. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica en un cartucho de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; masa 12 g) y se eluye con una mezcla de acetato de etilo - éter de petróleo 40-60ºC (8/2 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,32 g de 1-(2-ciclohexiletil)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo.

Espectro de ^{1}H RMN (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,97 (t, J = 7 Hz : 3H); de 1,05 a 1,70 (mt : 14H); de 1,75 a 2,00 (mt : 6H); de 2,25 a 2,60 (mt : 6H); 2,62 (mt : 1 H); 3,01 (mt : 2H); 3,91 (s : 3H); 3,94 (c, J = 7 Hz : 2H); 7,30 (s a : 1 H); 7,37 (d a, J = 9 Hz : 1 H); 7,93 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,66 (s a : 1 H).

El 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo se preparó en el ejemplo 11.

Ejemplo 34 Ácido 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(3-fenilpropil)-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,1 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(3-fenilpropil)-piperidin-4-carboxilato de etilo en 3 cm^{3} de dioxano, 3 cm^{3} de metanol y 0,6 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N se agita a una temperatura próxima a 70ºC durante 17 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida sucesiva de 30 kPa a 2,5 kPa y a una temperatura próxima a 45ºC. El residuo se recoge en 5 cm^{3} de una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (40/5/0,5 en volumen), después se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en un cartucho de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; masa 10 g), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (40/5/0,5 en volumen) y después con una mezcla de cloroformo - metanol - amoniaco (13/3/0,5). Las fracciones que contienen el producto se reúnen, se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC y se secan en un desecador (10 Pa). Se obtienen 0,25 g de ácido 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(3-fenilpropil)-piperidin-4-carboxílico en forma de un sólido blanco.

Espectro de ^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 añadiendo alguna gotas de CF_{3}COOD, \delta en ppm): de 1,50 a 1,75 (mt : 6H); de 1,85 a 2,05 (mt : 2H); 2,19 (d a, J = 14 Hz : 2H); 2,60 (t, J = 7,5 Hz : 2H); 2,81 (t a, J = 12,5 Hz : 2H); 3,07 (mt : 2H); 3,20 (t a, J = 7,5 Hz : 2H); 3,47 (d a, J = 12,5 Hz : 2H); 3,99 (s : 3H); de 7,15 a 7,35 (mt : 5H); 7,51 (d, J = 2,5 Hz : 1H); 7,59 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1H); 8,10 (d, J = 9 Hz : 1H); 9,08 (d, J = 2 Hz : 1H).

4-[3-(3-Fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(3-fenilpropil)-piperidin-4-carboxilato de etilo

Una mezcla de 0,4 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, 0,25 g de 1-bromo-3-fenilpropano, 0,181 g de yoduro de potasio y 0,74 g de carbonato de potasio en 15 cm^{3} de acetonitrilo se agita durante 18 horas a una temperatura próxima a 70ºC. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica en un cartucho de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; masa 12 g) y se eluye con una mezcla de acetato de etilo - éter de petróleo 40-60ºC (8/2 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,1 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(3-fenilpropil)-piperidin-4-carboxilato de etilo.

Espectro de ^{1}H RMN (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,97 (t, J = 7 Hz : 3H); de 1,25 a 2,00 (mt : 12H); de 2,25 a 2,70 (mt : 6H); 3,01 (mt : 2H); 3,91 (s : 3H); 3,94 (c a, J = 7 Hz : 2H); 7,15 (mt : 3H); 7,24 (t a, J = 7,5 Hz : 2H); 7,30 (s a : 1H); 7,36 (d a, J = 9 Hz : 1H); 7,93 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,66 (s a : 1H).

El 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo se preparó en el ejemplo 11.

Ejemplo 35 Ácido 1-[2-(2,5-difluorofeniltio)-etil]-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,26 g de 1-[2-(2,5-difluorofeniltio)-etil]-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo en 3 cm^{3} de dioxano, 3 cm^{3} de metanol y 1,4 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N se agita a una temperatura próxima a 70ºC durante 17 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida sucesiva de 30 kPa a 2,5 kPa y a una temperatura próxima a 45ºC. El residuo se recoge en 5 cm^{3} de una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (40/5/0,5 en volumen), después se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en un cartucho de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; masa 10 g), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (90/9/0,9 en volumen) y después con una mezcla de cloroformo - metanol - amoniaco (77,5/19,5/3). Las fracciones que contienen el producto se reúnen, se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC y se secan en un desecador (10 kPa). Se obtienen 0,3 g de ácido 1-[2-(2,5-difluorofeniltio)-etil]-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxílico en forma de un sólido blanco.

Espectro de ^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 añadiendo alguna gotas de CF_{3}COOD, \delta en ppm): de 1,50 a 1,75 (mt : 6H); 2,21 (d a, J = 14 Hz : 2H); 2,89 (t a, J = 12,5 Hz:2H); 3,16 (mt : 2H); de 3,25 a 3,50 (mt : 4H); 3,54 (d a,
J = 12,5 Hz : 2H); 3,99 (s : 3H); 7,14 (mt : 1 H); 7,30 (t desdoblado, J = 9 y 5 Hz: 1H); 7,39 (mt : 1 H); 7,47 (d, J = 2,5 Hz : 1 H); 7,54 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1 H); 8,07 (d,J = 9 Hz: 1 H); 8,97 (d, J = 2 Hz : 1 H).

1-[2-(2,5-Difluorofeniltio)-etil]-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo

Una mezcla de 0,4 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, 0,324 g de 2-(2-bromoetiltio)-1,4-difluorobenceno, 0,181 g de yoduro de potasio y 0,74 g de carbonato de potasio en 15 cm^{3} de acetonitrilo se agita durante 18 horas a una temperatura próxima a 70ºC. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica en un cartucho de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; masa 12 g) y se eluye con una mezcla de acetato de etilo - éter de petróleo 40-60ºC (8/2 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,27 g de 1-[2-(2,5-difluorofeniltio}-etil]-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo.

Espectro de ^{1}H RMN (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,97 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,31 (t a, J = 11 Hz : 2H); de 1,40 a 1,60 (mt : 4H); de 1,80 a 2, 00 (mt : 4H); de 2,35 a 2,70 (mt : 4H); 3,01 (mt : 2H); 3,07 (t a, J = 7 Hz:2H); 3,91 (s : 3H); 3,94 (c, J = 7 Hz : 2H); 7,00 (mt : 1H); 7,21 (mt : 1H); 7,26 (mt : 1 H); 7,30 (s a : 1 H); 7,37 (d a, J = 9 Hz : 1 H); 7,93 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,66 (s a : 1 H).

El 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo se preparó en el ejemplo 11.

1-(2-Bromoetiltio)-2,5-difluorobenceno se preparó en el ejemplo 14.

Ejemplo 36 Ácido 1-[2-(2,5-difluorofenoxi)-etil]-4-I3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,38 g de 1-[2-(2,5-difluorofenoxi)-etil]-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo en 3 cm^{3} de dioxano, 3 cm^{3} de metanol y 2,1 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N se agita a una temperatura próxima a 70ºC durante 17 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida sucesiva de 30 kPa a 2,5 kPa y a una temperatura próxima a 45ºC. El residuo se recoge en 5 cm^{3} de una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (40/5/0,5 en volumen) después se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en un cartucho de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; masa 10 g), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (90/9/0,9 en volumen) y después con una mezcla de cloroformo - metanol - amoniaco (77,5/19,5/3). Las fracciones que contienen el producto se reúnen, se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC y se secan en un desecador (10 kPa). Se obtienen 0,36 g de ácido 1-[2-(2,5-difluorofenoxi)-etil]-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxílico en forma de un sólido blanco.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,32 (t a, J = 13 Hz : 2H); de 1,50 a 1,70 (mt : 4H); 1,96 (d a, J = 13 Hz :2H); 2,09 (t a, J = 11,5 Hz : 2H); 2,64 (t, J = 6 Hz : 2H); 2,70 (d a, J = 11,5 Hz: 2H); 3,05 (t muy a, J = 6,5 Hz : 2H); 3,96 (s : 3H); 4,13 (t, J = 6 Hz : 2H); 6,75 (mt : 1H); 7,14 (mt : 1H); 7,24 (mt : 1 H); 7,34 (d, J = 2,5 Hz : 1 H); 7,41 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1 H); 7,97 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,69 (s a : 1 H).

1-[2-(2,5-Difluorofenoxi)-etil]-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo

Una mezcla de 0,4 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, 0,30 g de 2-(2-bromoetoxi)-1,4-difluorobenceno, 0,181 g de yoduro de potasio y 0,74 g de carbonato de potasio en 15 cm^{3} de acetonitrilo se agita durante 18 horas a una temperatura próxima a 70ºC. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica en un cartucho de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; masa 12 g), se eluye con una mezcla de acetato de etilo - éter de petróleo 40-60ºC (8/2 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,4 g de 1-[2-(2,5-difluorofenoxi)-etil]-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo.

Espectro de ^{1}H RMN (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,97 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,36 (t a, J = 11,5 Hz : 2H); de 1,40 a 1,60 (mt : 4H); de 1,80 a 2,10 (mt : 4H); 2,61 (t a, J = 5,5 Hz: 2H); 2,69 (d a, J = 11 Hz: 2H); 3,02 (mt : 2H); 3,92 (s : 3H); 3,94 (c, J = 7 Hz : 2H); 4,09 (mt : 2H); 6,71 (mt : 1H); 7,10 (mt : 1H); 7,19 (mt : 1H); 7,29 (s a : 1H); 7,37 (d a, J = 9 Hz : 1H); 7,93 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,66 (s a : 1H).

El 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo se preparó en el ejemplo 11.

El 2-(2-bromoetoxi)-1,4-difluorobenceno se preparó en el ejemplo 16.

Ejemplo 37 Ácido 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,3,5 -trifluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,42 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,3,5-trifluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo en 3 cm^{3} de dioxano, 3 cm^{3} de metanol y 2,3 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N se agita a una temperatura próxima a 70ºC durante 17 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida sucesiva de 30 kPa a 2,5 kPa y a una temperatura próxima a 45ºC. El residuo se recoge en 5 cm^{3} de una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (40/5/0,5 en volumen) después se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en un cartucho de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; masa 10 g), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (90/9/0,9 en volumen) y después con una mezcla de cloroformo - metanol - amoniaco (77,5/19,5/3). Las fracciones que contienen el producto se reúnen, se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC y se secan en un desecador (10 kPa). Se obtienen 0,39 g de ácido 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,3,5-trifluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxílico en forma de un sólido blanco.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,32 (t muy a, J = 12,5 Hz : 2H); 1,60 (mt : 4H); 1,95 (d a, J = 12,5 Hz : 2H); 2,09 (t a, J = 11 Hz : 2H); 2,64 (t, J = 5,5 Hz : 2H); 2,70 (d a, J = 11 Hz: 2H); 3,04 (t muy a, J =
6 Hz : 2H); 3,96 (s : 3H); 4,16 (t, J = 5,5 Hz : 2H); de 6,95 a 7,15 (mt : 2H); 7,34 (d, J = 2,5 Hz : 1 H); 7,40 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1 H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,69 (s a.: 1 H).

4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,3,5-trifluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo

Una mezcla de 0,4 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, 0,33 g de 1-(2-bromoetoxi)-2,3,5-trifluorobenceno, 0,181 g de yoduro de potasio y 0,74 g de carbonato de potasio en 15 cm^{3} de acetonitrilo se agita durante 18 horas a una temperatura próxima a 70ºC. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica en un cartucho de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; masa 12 g; volumen 25 cm^{3}) y se eluye con una mezcla de acetato de etilo - éter de petróleo 40-60ºC (8/2 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,43 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,3,5-trifluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo.

Espectro de ^{1}H RMN (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,98 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,34 (t a, J = 11,5 Hz : 2H); de 1,45 a 1,60 (mt : 4H); de 1,85 a 2,10 (mt : 4H); de 2,50 a 2,70 (mt : 4H); 3,02 (mt : 2H); 3,92 (s : 3H); 3,94 (c, J = 7 Hz : 2H); 4,14 (mt : 2H); 7,02 (mt : 2H); 7,30 (s a : 1 H); 7,37 (d a, J = 9 Hz : 1 H); 7,94 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,66
(s a :1H).

El 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo se preparó en el ejemplo 11.

El 1-(2-bromoetoxi)-2,3,5-trifluorobenceno se preparó como se describe en el ejemplo 13.

Ejemplo 38 Ácido 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-heptilpiperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,16 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-heptilpiperidin-4-carboxilato de etilo en 3 cm^{3} de dioxano, 3 cm^{3} de metanol y 1 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N se agita a una temperatura próxima a 70ºC durante 17 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida sucesiva de 30 kPa a 2,5 kPa y a una temperatura próxima a 45ºC. El residuo se recoge en 5 cm^{3} de una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (40/5/0,5 en volumen), después se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en un cartucho de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; masa 10 g), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (40/5/0,5 en volumen) y después con una mezcla de cloroformo - metanol - amoniaco (13/3/0,5). Las fracciones que contienen el producto se reúnen, se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC y se secan en un desecador (10 kPa). Se obtienen 0,07 g de ácido 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-heptilpiperidin-4-carboxílico en forma de un sólido blanco.

Espectro de ^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 añadiendo alguna gotas de CF_{3}COOD, \delta en ppm): 0,85 (t, J = 7 Hz:3H); de 1,15 a 1,35 (mt : 8H); de 1,50 a 1,75 (mt: 8H); 2,19 (d a, J = 14 Hz : 2H); 2,78 (t a, J = 12,5 Hz : 2H); 3,02 (mt : 2H); 3,19 (t a, J = 7 Hz : 2H); 3,45 (d a, J = 12,5 Hz : 2H); 4,00 (s : 3H); 7,50 (d, J = 2,5 Hz : 1 H); 7,58 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1 H); 8,09 (d, J = 9 Hz : 1 H); 9,04 (d, J = 2 Hz : 1 H).

4-[3-(3-Fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-heptilpiperidin-4-carboxilato de etilo

Una mezcla de 0,4 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, 0,23 g de 1-bromoheptano, 0,18 g de yoduro de potasio y 0,737 g de carbonato de potasio en 15 cm^{3} de acetonitrilo se agita durante 18 horas a una temperatura próxima a 70ºC. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica en un cartucho de gel de sílice (granulometría 70-200 \mu; masa 12 g) y se eluye con una mezcla de acetato de etilo - éter de petróleo 40-60ºC (8/2 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,2 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-heptilpiperidin-4-carboxilato de etilo.

Espectro de ^{1}H RMN (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,84 (t, J = 7 Hz : 3H); 0,98 (t, J = 7 Hz : 3H); de 1,10 a 1,30 (mt : 8H); 1,33 (mt :4H): de 1,40 a 1,60 (mt : 4H); 1,83 (t a, J = 11 Hz : 2H); 1,93 (d a, J = 13 Hz : 2H); 2,13 (mt : 2H); de 2,35 a 2,55 (mt : 2H); 3,01 (mt : 2H); 3,89 (s : 3H); 3,94 (mt : 2H); 7,31 (s a : 1H); 7,37 (d a, J = 9 Hz : 1 H); 7,94 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,67 (s a : 1 H).

El 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo se preparó en el ejemplo 11.

Ejemplo 39 Ácido 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2-feniltioetil)-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,39 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2-feniltioetil)-piperidin-4-carboxilato de etilo en 3 cm^{3} de dioxano, 3 cm^{3} de metanol y 2,3 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N se agita a una temperatura próxima a 70ºC durante 17 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida sucesiva de 30 kPa a 2,5 kPa y a una temperatura próxima a 45ºC. El residuo se recoge en 5 cm^{3} de una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (40/5/0,5 en volumen), después se purifica mediante cromatografía atmosférica, en un cartucho de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; masa 10 g), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (90/9/0,9 en volumen) y después con una mezcla de cloroformo - metanol - amoniaco (77,5/19,5/3). Las fracciones que contienen el producto se reúnen, se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC y se secan en un desecador (10 kPa). Se obtienen 0,3 g de ácido 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2-feniltioetil)-piperidin-4-carboxílico en forma de un sólido blanco.

Espectro de ^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 añadiendo alguna gotas de CF_{3}COOD, \delta en ppm): de 1,50 a 1,75 (mt : 6H); 2,20 (d a, J = 14 Hz: 2H); 2,87 (t a, J = 13 Hz: 2H); 3,16 (mt : 2H); 3,41 (s : 4H); 3,53 (d a, J = 13 Hz : 2H); 4,00 (s : 3H); 7,25 (t a, J = 7,5 Hz : 1H) de 7,30 a 7,45 (mt : 4H); 7,48 (d, J = 2,5 Hz : 1 H); 7,54 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1 H); 8,07 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,97 (d, J = 2 Hz : 1 H).

4[3-(3-Fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2-feniltioetil}-piperidin-4-carboxilato de etilo

Una mezcla de 0,4 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, 0,28 g de 2-bromoetilfenilazufre, 0,181 g de yoduro de potasio y 0,74 g de carbonato de potasio en 15 cm^{3} de acetonitrilo se agita durante 18 horas a una temperatura próxima a 70ºC. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica en un cartucho de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; masa 12 g) y se eluye con una mezcla de acetato de etilo - éter de petróleo 40-60ºC (8/2 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,4 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2-feniltioetil)-piperidin-4-carboxilato de etilo.

Espectro de ^{1}H RMN (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,97 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,33 (t a, J = 12,5 Hz : 2H); de 1,45 a 1,65 (mt : 4H); de 1,85 a 2,00 (mt : 4H); de 2,30 a 2,70 (mt : 4H); 3,01 (mt : 4H); 3,92 (s : 3H); 3,94 (mt : 2H); 7,15 (mt : 1 H); de 7,20 a 7,35 (mt : 5H); 7,37 (d a, J = 9 Hz : 1H); 7,93 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,66 (s a : 1 H).

El 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo se preparó en el ejemplo 11.

Ejemplo 40 Ácido 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluorofeniltio)-etil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,2 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2-feniltioetil)-piperidin-4-carboxilato de etilo en 3 cm^{3} de dioxano, 3 cm^{3} de metanol y 1,1 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N se agita a una temperatura próxima a 70ºC durante 17 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida sucesiva de 30 kPa a 2,5 kPa y a una temperatura próxima a 45ºC. El residuo se recoge en 5 cm^{3} de una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (40/5/0,5 en volumen), después se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en un cartucho de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; masa 10 g), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (90/9/0,9 en volumen) y después con una mezcla de cloroformo - metanol - amoniaco (77,5/19,5/3). Las fracciones que contienen el producto se reúnen, se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC y se secan en un desecador (10 kPa). Se obtienen 0,18 g de ácido 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluorofeniltio)-etil]-piperidin-4-carboxílico.

Espectro de ^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 añadiendo alguna gotas de CF_{3}COOD, \delta en ppm): de 1,50 a 1,75 (mt : 6H); 2,20 (d a, J = MHz: 2H); 2,89 (t a, J = 12,5 Hz : 2H); 3,18 (mt : 2H); de 3,25 a 3,45 (mt : 4H); 3,54 (d a,
J = 12,5 Hz: 2H); 3,99 (s : 3H); 7,05 (t desdoblado, J = 9 y 2,5 Hz : 1H); de 7,15 a 7,30 (mt : 2H); 7,38 (mt : 1H); 7,48 (d, J = 2,5 Hz : 1 H); 7,55 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1H); 8,08 (d, J = 9 Hz : 1H); 9,00 (d, J = 2 Hz : 1 H).

4-[3-(3-Fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2-feniltioetil)-piperidin-4-carboxilato de etilo

Una mezcla de 0,4 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, 0,30 g de 3-fluoro-2-bromoetilfenilsulfuro, 0,18 g de yoduro de potasio y 0,74 g de carbonato de potasio en 15 cm^{3} de acetonitrilo se agita durante 18 horas a una temperatura próxima a 70ºC. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación se purifica mediante cromatografía a presión de argón atmosférica en un cartucho de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; masa 12 g) y se eluye con una mezcla de acetato de etilo - éter de petróleo 40-60ºC (8/2 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen, después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,22 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2-feniltioetil)-piperidin-4-carboxilato de etilo.

Espectro de ^{1}H RMN (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,98 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,33 (t a, J = 12 Hz : 2H); de 1,45 a 1,65 (mt : 4H); de 1,85 a 2,00 (mt : 4H); de 2,30 a 2,70 (mt : 4H); 3,02 (mt : 2H); 3,07 (t, J = 6,5 Hz : 2H); 3,92 (s : 3H); 3,94 (c, J = 7 Hz : 2H); 6,94 (t a, J = 8,5 Hz :1 H); de 7,05 a 7,20 (mt : 2H); de 7,25 a 7,35 (mt : 2H); 7,37 (d a, J - 9 Hz : 1 H); 7,94 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,66 (s a : 1 H).

El 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo se preparó en el ejemplo 11.

El 3-fluoro-2-bromoetilfenilsulfuro se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 14.

Ejemplo 41 Ácido 1-[2-(3,4-difluorofenoxi)-etil]-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,38 g de 1-[2-(3,4-difluorofenoxi)-etil]-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo en 3 cm^{3} de dioxano, 3 cm^{3} de metanol y 2,1 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N se agita a una temperatura próxima a 70ºC durante 17 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida sucesiva de 30 kPa a 2,5 kPa y a una temperatura próxima a 45ºC. El residuo se recoge en 5 cm^{3} de una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (40/5/0,5 en volumen), después se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en un cartucho de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; masa 10 g), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (90/9/0,9 en volumen) y después con una mezcla de cloroformo - metanol - amoniaco (77,5/19,5/3). Las fracciones que contienen el producto se reúnen, se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC y se secan en un desecador (10 kPa). Se obtienen 0,3 g de ácido 1-[2-(3,4-difluorofenoxi)-etil]-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxílico en forma de un sólido blanco.

Espectro de ^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 añadiendo alguna gotas de CF_{3}COOD, \delta en ppm): de 1,50 a 1,75 (mt : 6H); 2,21 (d a, J = 14 Hz : 2H); 2,96 (t a, J = 13 Hz : 2H); 3,19 (t a, J = 6,5 Hz : 2H); de 3,50 a 3,65 (mt : 4H); 4,00 (s : 3H); 4,31 (t, J = 5,5 Hz : 2H); 6,82 (mt : 1H); 7,11 (mt : 1H); 7,35 (mt : 1H); 7,50 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,57(dd, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 8,09 (d, J = 9 Hz : 1H); 9,03 (d, J = 2 Hz : 1H).

1-[2-(3,4-Difluorofenoxi)-etil]-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo

Una mezcla de 0,4 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, 0,3 g de 4-(2-bromoetoxi)-1,2-difluorobenceno, 0,18 g de yoduro de potasio y 0,74 g de carbonato de potasio en 15 cm^{3} de acetonitrilo se agita durante 18 horas a una temperatura próxima a 70ºC. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica en un cartucho de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; masa 12 g) y se eluye con una mezcla de acetato de etilo - éter de petróleo 40-60ºC (8/2 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen, después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,4 g de 1-[2-(3,4-difluorofenoxi)-etil]-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo.

Espectro de ^{1}H RMN (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,98 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,36 (t a, J = 12 Hz: 2H); de 1,45 a 1,65 (mt : 4H); 1,93 (d a, J = 12 Hz : 2H); 2,00 (t a, J = 11,5 Hz : 2H); de 2,40 a 2,70 (mt : 4H); 3,02 (mt : 2H); 3,92 (s : 3H); 3,94 (c, J = 7 Hz : 2H); 3,99 (mt : 2H); 6,73 (mt : 1H); 7,03 (mt : 1 H); de 7,25 a 7,35 (mt : 2H); 7,37 (d a, J = 9 Hz : 1 H); 7,93 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,66 (s a : 1 H).

4-(2-Bromoetoxi)-1,2-difluorobenceno

Una mezcla de 15 g de 3,4-difluorofenol, 23,5 g de carbonato de potasio y 60 cm^{3} de 1,2-dibromoetano en 250 cm^{3} de acetonitrilo se agita a una temperatura próxima a 70ºC durante 18 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se filtra en celite y después se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica en una columna de gel de sílice (granulometría 70-200 \mu; diámetro 8 cm; masa 400 g) y se eluye con éter de petróleo 40-60ºC. Las fracciones que contienen el producto se reúnen, después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a aproximadamente 40ºC. Se obtienen 15,7 g de 4-(2-bromo-etoxi)-1,2-difluorobenceno, en forma de un aceite.

Espectro de infrarrojos (CCl_{4}):1609; 1516; 1264; 1253; 1215; 1206; 1162; 1019; 854 y 834 cm^{-1}.

El 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo se preparó en el ejemplo 11.

Ejemplo 42 Ácido 4-[3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-propil]-1-(2-fenoxietil)-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,39 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2-fenoxietil)-piperidin-4-carboxilato de etilo en 3 cm^{3} de dioxano, 3 cm^{3} de metanol y 2,4 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N se agita a una temperatura próxima a 70ºC durante 17 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida sucesiva de 30 kPa a 2,5 kPa y a una temperatura próxima a 45ºC. El residuo se recoge en 5 cm^{3} de una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (40/5/0,5 en volumen), después se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en un cartucho de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; masa 10 g), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (90/9/0,9 en volumen) y después con una mezcla de cloroformo - metanol - amoniaco (77,5/19,5/3). Las fracciones que contienen el producto se reúnen, se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC y se secan en un desecador (10 kPa). Se obtienen 0,33 g de ácido 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2-fenoxietil)-piperidin-4-carboxílico en forma de un sólido blanco.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 añadiendo alguna gotas de CF_{3}COOD, \delta en ppm): 1,36 (t a, J = 12,5 Hz : 2H); de 1,50 a 1,70 (mt : 4H); 1,96 (d a, J = 12,5 Hz : 2H); 2,08 (t a, J = 11,5 Hz : 2H); 2,62 (t, J = 6 Hz : 2H); 2,71 (d a, J = 11,5 Hz : 2H); 3,05 (t a, J = 6,5 Hz : 2H); 3,97 (s : 3H); 4,03 (t, J = 6 Hz : 2H); de 6,85 a 7,00 (mt : 3H); 7,29 (t a, J = 8 Hz : 2H); 7,35 (d, J = 2,5 Hz : 1 H); 7,40 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1 H); 7,97 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,70 (s a : 1H).

4-[3-(3-Fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2-fenoxi-etil)-piperidin-4-carboxilato de etilo

Una mezcla de 0,4 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, 0,26 g de 2-bromoetilfeniléter, 0,181 g de yoduro de potasio y 0,737 g de carbonato de potasio en 15 cm^{3} de acetonitrilo se agita durante 18 horas a una temperatura próxima a 7,0ºC. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica en un cartucho de gel de sílice (bond elut granulometría 70-200 \mu; masa 12 g) y se eluye con una mezcla de acetato de etilo - éter de petróleo 40-60ºC (8/2 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,4 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2-fenoxietil)-piperidin-4-carboxilato de etilo.

Espectro de ^{1}H RMN (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,99 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,37 (mt : 2H); de 1,45 a 1,65 (mt : 4H); de 1,85 a 2,10 (mt : 4H); de 2,35 a 2,75 (mt : 4H); 3,03 (mt : 2H); 3,93 (s : 3H); 3,96 (c, J = 7 Hz : 2H); 4,02 (mt : 2H); 6,90 (mt : 3H); 7,26 (t a, J = 7,5 Hz : 2H); 7,32 (s a : 1H); 7,38 (d a, J = 9 Hz : 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz: 1 H); 8,68 (s a: 1H).

El 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo se preparó en el ejemplo 11.

Ejemplo 43 Ácido 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,415 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo en 3 cm^{3} de dioxano, 3 cm^{3} de metanol y 2,4 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N se agita a una temperatura próxima a 70ºC durante 17 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, La mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida sucesiva de 30 kPa a 2,5 kPa y a una temperatura próxima a 45ºC. El residuo se recoge en 5 cm^{3} de una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (40/5/0,5 en volumen), después se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en un cartucho de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; masa 10 g), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (90/9/0,9 en volumen) y después con una mezcla de cloroformo - metanol - amoniaco (77,5/19,5/3). Las fracciones que contienen el producto se reúnen, se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC y se secan en un desecador (10 kPa). Se obtienen 0,34 g de ácido 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxílico en forma de un sólido blanco.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 añadiendo alguna gotas de CF_{3}COOD, \delta en ppm): 1,34 (t a, J = 12,5 Hz : 2H); de 1,50 a 1,70 (mt : 4H); 1,96 (d a, J = 12,5 Hz : 2H); 2,08 (t a, J = 11 Hz : 2H); 2,63 (t, J = 6 Hz : 2H); 2,70 (d a, J = 11 Hz : 2H); 3,05 (t a, J = 6,5 Hz : 2H); 3,97 (s : 3H); 4,06 (t, J = 6 Hz : 2H); de 6,70 a 6,90 (mt : 3H); de 7,25 a 7,40 (mt : 1H); 7,35 (d, J = 2,5 Hz : 1H); 7,40 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz: 1 H); 8,70 (s a: 1H).

4-[3-(3-Fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo

Una mezcla de 0,4 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, 0,281 g de 1-(2-bromoetoxi)-3-fluorobenceno, 0,181 g de yoduro de potasio y 0,737 g de carbonato de potasio en 15 cm^{3} de acetonitrilo se agita durante 18 horas a una temperatura próxima a 70ºC. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica en un cartucho de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; masa 12 g) y se eluye con una mezcla de acetato de etilo - éter de petróleo 40-60ºC (8/2 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,43 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3-fluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo.

Espectro de ^{1}H RMN (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, S en ppm): 0,98 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,35 (t a, J = 12 Hz : 2H); de 1,45 a 1,65 (mt : 4H); 1,92 (d a, J = 12 Hz : 2H); 2,00 (t a, J = 11,5 Hz : 2H); de 2,30 a 2,70 (mt : 4H); 3,02 (mt : 2H); 3,91 (s : 3H); 3,94 (c, J = 7 Hz : 2H); 4,01 (mt : 2H); de 6,65 a 6,80 (mt : 3H); de 7,20 a 7,30 (mt : 1 H); 7,28 (s a : 1 H); 7,36 (d a, J = 9 Hz : 1 H); 7,93 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,65 (s a : 1 H).

1-(2-Bromo-etoxi)-3-fluorobenceno

Una mezcla de 8,6 g de 3-fluorofenol, 15,3 g de carbonato de potasio y 40,5 cm^{3} de 1,2-dibromoetano en 200 cm^{3} de acetonitrilo se agita, en atmósfera inerte, a una temperatura próxima a 70ºC durante 25 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la suspensión se filtra, la fracción insoluble se aclara 3 veces con 50 cm^{3} de acetonitrilo y después el filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en 50 cm^{3} de éter dietílico después se filtra y los jugos de filtración se concentran a sequedad como en las condiciones anteriores. El aceite obtenido por evaporación se purifica mediante cromatografía a presión de argón de 50 kPa en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 4,5 cm; altura 22 cm) y se eluye con éter de petróleo 40-60ºC. Las fracciones 8 a 60 se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a aproximadamente 40ºC. Se obtienen 7,67 g de 1-(2-bromoetoxi)-3-fluorobenceno.

Espectro de infrarrojos (CCl_{4}): 1616; 1596; 1492; 1279; 1265; 1168; 1140; 1025; 853; 834 y 679 cm^{-1}.

El 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo se preparó en el ejemplo 11.

Ejemplo 44 Ácido 1-[2-(2,6-difluorofenoxi)-etil]-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,39 g de 1-[2-(2,6-difluorofenoxi)-etil]-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo en 3 cm^{3} de dioxano, 3 cm^{3} de metanol y 2,2 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N se agita a una temperatura próxima a 70ºC durante 17 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida sucesiva de 30 kPa a 2,5 kPa y a una temperatura próxima a 45ºC. El residuo se recoge en 5 cm^{3} de una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (40/5/0,5 en volumen), después se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en un cartucho de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; masa 10 g), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (90/9/0,9 en volumen) y después con una mezcla de cloroformo - metanol - amoniaco (77,5/19,5/3). Las fracciones que contienen el producto se reúnen, se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC y se secan en un desecador (10 kPa). Se obtienen 0,3 g de ácido 1-[2-(2,6-difluorofenoxi)-etil]-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin4-carboxílico en forma de un sólido blanco.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,33 (t a, J = 12,5 Hz : 2H); de 1,50 a 1,65 (mt : 4H); 1,91 (d a, J = 12,5 Hz : 2H); 2,05 (t a, J = 11 Hz : 2H); 2,60 (t, J = 6 Hz : 2H); 2,63 (mt : 2H); 3,05 (mt : 2H); 3,97 (s : 3H); 4,16 (t, J = 6 Hz : 2H); de 7,05 a 7,20 (mt : 3H); 7,35 (d, J = 2,5 Hz: 1 H); 7,40 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1 H); 7,97 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,70 (s a : 1 H).

1-[2-(2,6-Difluorofenoxi)-etil]-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo

Una mezcla de 0,4 g 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, 0,304 g de 1-(2-bromoetoxi)-3-fluorobenceno, 0,181 g de yoduro de potasio y 0,74 g de carbonato de potasio en 15 cm^{3} de acetonitrilo se agita durante 18 horas a una temperatura próxima a 70ºC. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica en un cartucho de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; masa 12 g) y se eluye con una mezcla de acetato de etilo - éter de petróleo 40-60ºC (8/2 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,4 g de 1-[2-(2,6-difluorofenoxi)-etil]-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo.

Espectro de ^{1}H RMN (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,97 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,26 (t a, J = 125 Hz : 2H); de 1,40 a 1,60 (mt : 4H); 1,88 (d a, J = 12 Hz : 2H); 1,98 (t a, J = 11 Hz : 2H); de 2,30 a 2,65 (mt : 4H); 3,00 (mt : 2H); 3,92 (s : 3H); 3,94 (mt : 2H); 4,11 (mt : 2H); de 6,95 a 7,10 (mt : 3H); 7,30 (s a : 1 H); 7,37 (d a, J = 9 Hz: 1H); 7,93 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,66 (s a : 1H).

El 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo se preparó en el ejemplo 11.

El 1-(2-bromoetoxi)-3-fluorobenceno se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 15.

Ejemplo 45 Ácido 1-[2-(2,3-difluorofenoxi)-etil]-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,42 g de 1-[2-(2,3-difluorofenoxi)-etil]-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo en 3 cm^{3} de dioxano, 3 cm^{3} de metanol y 2,4 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N se agita a una temperatura próxima a 70ºC durante 17 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida sucesiva de 30 kPa a 2,5 kPa y a una temperatura próxima a 45ºC. El residuo se recoge en 5 cm^{3} de una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (40/5/0,5 en volumen), después se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en un cartucho de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; masa 10 g), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (90/9/0,9 en volumen) y después con una mezcla de cloroformo - metanol - amoniaco (77,5/19,5/3). Las fracciones que contienen el producto se reúnen, se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC y se secan en un desecador (10 kPa). Se obtienen 0,32 g de ácido 1-[2-(2,3-difluorofenoxi)-etil]-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxílico en forma de un sólido blanco.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SOd6, \delta en ppm): 1,34 (t a, J = 12,5 Hz : 2H); de 1,50 a 1,70 (mt : 4H); 1,96 (d a, J = 12,5 Hz : 2H); 2,09 (t a, J = 11,5 Hz : 2H); 2,65 (t, J = 6 Hz : 2H); 2,71 (d a, J = 11,5 Hz : 2H); 3,05
(mt : 2H); 3,97 (s : 3H); 4,16 (t, J = 6 Hz : 2H); de 6,90 a 7,20 (mt : 3H); 7,34 (d, J = 2,5 Hz : 1 H); 7,40 (dd, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,70 (s a : 1H).

1-[2-(2,3-Difluorofenoxi)-etil]-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo

Una mezcla de 0,4 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, 0,3 g de 1-(2-bromoetoxi)-2,3-difluorobenceno, 0,181 g de yoduro de potasio y 0,74 g de carbonato de potasio en 15 cm^{3} de acetonitrilo se agita durante 18 horas a una temperatura próxima a 70ºC. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica en un cartucho de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; masa 12 g) y se eluye con una mezcla de acetato de etilo - éter de petróleo 40-60ºC (8/2 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen, después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,43 g de 1-[2-(2,3-difluorofenoxi)-etil]-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo.

Espectro de ^{1}H RMN (500 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,99 (mt : 3H); 1,34 (mt : 2H); de 1,40 a 1,60 (mt : 4H); 1,93 (d a, J = 12,5 Hz : 2H); de 1,95 a 2,10 (mt : 2H); de 2,45 a 2,70 (mt : 4H); 3,02 (mt : 2H); 3,93 (s : 3H); 3,95
(mt : 2H); 4,12 (mt : 2H); de 6,85 a 7,05 (mt : 2H); 7,09 (mt : 1H); 7,31 (s a : 1H); 7,37 (d a, J = 9 Hz : 1H); 7,94 (d, J =
9 Hz : 1 H); 8,66 (s a : 1H).

El 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo se preparó en el ejemplo 11.

El 1-(2-bromoetoxi)-2,3-difluorobenceno se preparó en el ejemplo 17.

Ejemplo 46 Ácido 4-[3-(3-fluoroquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tien-2-il)-tioetil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 1,29 g de 4-[3-(3-fluoroquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tien-2-il)-tioetil]-piperidin-4-carboxilato de etilo en 65 cm^{3} de dioxano, 65 cm^{3} de metanol y 8 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N se agita a una temperatura próxima a 70ºC durante 20 horas. Se añaden 8 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N a la mezcla de reacción que se agita a aproximadamente 70ºC durante 6 horas suplementarias. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la masa de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. El residuo se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 6 cm; altura 30 cm), se eluye con una mezcla de cloroformo - metanol - amoniaco (12/3/0,5 en volumen) y se recogen fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 8 a 24 se reúnen y se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El sólido blanco se recoge en 60 cm^{3} de éter diisopropílico y se agita durante 18 horas a una temperatura próxima a 20ºC. La suspensión se filtra, se lava 3 veces con 15 cm^{3} de éter diisopropílico, se centrifuga y después se seca a presión reducida (10 kPa) a aproximadamente 50ºC. Se obtienen 0,8 g de ácido 4-[3-(3-fluoroquino-
lin-4-il)-propil]-1-[2-(tien-2-il)-tioetil]-piperidin-4-carboxílico, en forma de un sólido blanco que se funde a 180ºC.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d.6, \delta en ppm): 1,27 (mt : 2H); 1,56 (mt : 4H); de 1,85 a 2,05 (mt : 4H); 2,44 (t a, J = 7 Hz : 2H); 2,57 (mt : 2H); 2,90 (t a, J = 7 Hz: 2H) 3,06 (m : 2H); 7,04 (dd, J = 5,5 y 3,5 Hz : 1H); 7.17 (dd, J = 3,5 y 1,5 Hz: 1H); 7,60 (dd, J = 5,5 y 1,5 Hz : 1H); 7,71 (t a, J = 7,5 Hz : 1 H); 7,77 (t a, J = 7,5 Hz: 1H); 8,08 (d a,
J = 7,5 Hz: 1H); 8,15 (d a, J = 7,5 Hz : 1H); 8,89 (d, J = 1,5 Hz: 1H).

4-[3-(3-Fluoroquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tien-2-il)-tioetil]-piperidin-4-carboxilato de etilo

A una mezcla de 1,8 g de monoclorhidrato 1-(2-cloroetil)-4-[3-(3-fluoroquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, 0,48 cm^{3} de tiofen-2-tiol, 2,8 g de carbonato de potasio y 0,75 g de yoduro de potasio en 200 cm^{3} de acetonitrilo anhidro se agita en atmósfera inerte durante 18 horas a una temperatura próxima a 70ºC. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la suspensión se filtra, se lava 3 veces con 30 cm^{3} de acetonitrilo y después el filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. El residuo de evaporación se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 6 cm; altura 30 cm), se eluye con acetato de etilo y se recogen fracciones de 50 cm^{3}. Las fracciones 25 a 52 se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 1,3 g de 4-[3-(3-fluoroquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tiofen-2-iltio)-etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, en forma de un aceite viscoso de color anaranjado.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, 8 en ppm): 0,99 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,34 (t muy a, J = 13 Hz:2H); 1,56 (mt : 4H); de 1,85 a 2,00 (mt : 4H); 2,45 (t a, J = 7 Hz : 2H); 2,59 (d a, J = 11,5 Hz : 2H); 2,90 (t a, J = 7 Hz : 2H); 3,07 (t a, J = 6,5 Hz : 2H); 3,95 (c, J = 7 Hz: 2H); 7,04 (dd, J = 5,5 y 3,5 Hz : 1H); 7,17 (dd, J = 3,5 y 1,5 Hz : 1 H); 7,60 (dd, J = 5,5 y 1,5 Hz : 1 H); 7,70 (t a, J = 7,5 Hz : 1 H); 7,77 (t desdoblado, J = 7,5 y 1,5 Hz: 1H); 8,08 (d a, J = 7,5 Hz : 1H); 8,13 (d a, J = 7,5 Hz : 1H); 8,89 (d, J = 1 Hz: 1H).

Clorhidrato de 1-(2-cloroetil)-4-[3-(3-fluoroquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo

A una solución de 1,55 g de 4-[3-(3-fluoroquinolin-4-il)-propil]-1-(2-hidroxietil)-piperidin-4-carboxilato de etilo en 35 cm^{3} de diclorometano, se le añaden en agitación a una temperatura próxima a 20ºC, 1,2 cm^{3} de cloruro de tionilo en 5 cm^{3} de diclorometano. Después de 42 horas de agitación a una temperatura próxima a 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (1,2 kPa) a aproximadamente 50ºC. La espuma obtenida se recoge 3 veces con 100 cm^{3} de ciclohexano, se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC y se seca en la estufa a presión reducida (10 kPa) a una temperatura próxima a 20ºC. Se obtienen 1,8 g de monoclorhidrato de 1-(2-cloroetil)-4-[3-(3-fluoroquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, en forma de un sólido de color crema.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,03 (t, J = 7 Hz : 3H); de 1,45 a 2,10 (mt : 6H); 2,16 (d a, J = 14 Hz : 2H); de 2,70 a 3,00 (mt : 2H); 3,12 (mt : 2H); de 3,40 a 3,55 (mt : 4H); de 3,95 a 4,10 (mt : 4H); 7,72 (t a, J = 7,5 Hz : 1H); 7,79 (t a, J = 7,5 Hz : 1H); 8,09 (d a, J = 7,5 Hz : 1H); 8,18 (d a, J = 7,5 Hz: 1 H); 8,92 (s a: 1H); de 10,10 a 10,35 (m: 1H).

4-[3-(3-Fluoroquinolin-4-il)-propil]-1-(2-hidroxietil)-piperidin-4-carboxilato de etilo

A una solución de 4,4 g de 4-[3-(3-fluoroquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo en 100 cm^{3} de acetonitrilo anhidro se le añaden a una temperatura próxima a 20ºC, en agitación vigorosa y atmósfera inerte, 1,14 cm^{3} de 2-yodoetanol y 1,9 g de carbonato de potasio. La mezcla de reacción se agita durante 18 horas a aproximadamente 20ºC, se filtra y se lava 3 veces con 30 cm^{3} de acetonitrilo. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. El residuo de evaporación se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 5 cm; altura 32 cm) se eluye con diclorometano - metanol - amoniaco (40/5/0,5 en volumen) y se recogen fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 8 a 12 se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 3,5 g de 4-[3-(3-fluoroquinolin-4-il)-propil]-1-(2-hidroxietil)-piperidin-4-carboxilato de etilo, en forma de un aceite viscoso de color anaranjado.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,99 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,36 (mt : 2H); 1,57 (mt : 4H); de 1,85 a 2,05 (mt : 4H); 2,29 (t, J = 6,5 Hz : 2H); 2,61 (d mt, J = 12 Hz : 2H); 3,08 (t a, J = 6 Hz : 2H); 3,45 (mt : 2H); 3,96 (c, J = 7 Hz:2H); 4,3.1 (t, J = 5,5 Hz : 1H); 7,70 (t a, J =7,5 Hz : 1 H); 7,77 (t desdoblado, J = 7,5 y 1,5 Hz: 1H); 8,08 (dd, J = 7,5 y 1,5 Hz: 1H); 8,14 (dd, J = 7,5 y 1,5 Hz : 1H); 8,89 (d, J = 1 Hz: 1H).

4-|3-(3-Fluoroquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo

A una solución de 8,7 g de 4-[3-(3-fluoroquinolin-4-il)-propil]-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de etilo en 150 cm^{3} de dioxano anhidro, se le añaden cuidadosamente 50 cm^{3} de una solución de de ácido clorhídrico en dioxano a una concentración de 4 M y la temperatura se mantiene por debajo de 30ºC durante la adición. Después de 18 horas de agitación a aproximadamente 20ºC, la suspensión se diluye con 250 cm^{3} de éter dietílico, se filtra, se lava 5 veces con 50 cm^{3} de éter dietílico y el sólido se seca en un desecador a presión reducida (2 kPa) y a una temperatura próxima a 20ºC. Le sólido se recoge en 50 cm^{3} de agua y se le añade una solución de sosa acuosa 5 N para que el pH esté a aproximadamente 10 después se extrae 5 veces con 100 cm^{3} de éter dietílico. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se recogen con carbón vegetal (3S), se filtran y se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. Se obtienen 4,7 g de 4-[3-(3-fluoroquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, en forma de un aceite viscoso de color anaranjado.

Espectro de masas:

EI m/z = 344 M^{+} m/z = 288 C_{17}H_{19}FNO_{2}^{+} m/z = 184 C_{10}H_{18}NO_{2}^{+}

pico de base m/z = 161 C_{10}H_{8}FN^{+}.

4-[3-(3-Fluoro-quinolin-4-il)-propil]-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de etilo

Se enfrían, a una temperatura próxima a -30ºC, 17,7 g de 4-alil-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de etilo en 200 cm^{3} de tetrahidrofurano y se le añaden en agitación y en atmósfera inerte 135 cm^{3} de una solución 0,5 M de 9-borabiciclo-[3,3,1]-nonano en tetrahidrofurano. Después de la adición, la temperatura de la mezcla se hace volver a aproximadamente 20ºC y esta se agita durante 2 horas. Se le añaden 14,8 g de 3-fluoro-4-yodoquinolina en 430 cm^{3} de tetrahidrofurano, 1,3 g de cloruro de paladio difenilfosfinoferroceno, 29,8 g de fosfato de potasio tribásico. La mezcla de reacción se calienta a continuación a aproximadamente 70ºC durante 20 horas. Después de la refrigeración a una temperatura próxima a 20ºC, la masa de reacción se filtra y se lava 3 veces con 100 cm^{3} de tetrahidrofurano. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación se recoge en 500 cm^{3} de éter dietílico, la fracción insoluble se lava 3 veces con 100 cm^{3} de éter dietílico y el filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El aceite obtenido se purifica mediante cromatografía, a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 6 cm; altura 45 cm), se eluye con una mezcla de diclorometano - acetato de etilo (90/10 en volumen), y se recogen fracciones de 120 cm^{3}. Las fracciones 30 a 76 se reúnen y después se concentran a sequedad de acuerdo con las mismas condiciones que anteriormente. Se obtienen 13,7 g de 4-[3-(3-fluoroquinolin-4-il)-propil]-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de etilo, en forma de un aceite viscoso de color anaranjado.

Espectro de masas:

EI m/z = 444 M^{+} m/z = 388 [M - tBu]+ m/z = 343 [M-BOC]+

m/z = 288 C_{17}H_{19}FNO_{2}^{+} m/z = 184 C_{10}H_{18}NO_{2}^{+} m/z = 161 C_{10}H_{8}FN^{+} m/z = 57 C_{4}H_{9}^{+}.

3-fluoro-4-yodo-quinolina

Se enfrían, a una temperatura próxima a -75ºC, 17,3 cm^{3} de diisopropilamina en 650 cm^{3} de tetrahidrofurano y se le añaden en agitación y en atmósfera inerte 76 cm^{3} de una solución 1,6 M de butilitio en hexano manteniendo la temperatura a aproximadamente -70ºC. Después de una agitación de 20 minutos a una temperatura próxima a -75ºC se le añade una solución de 11,9 g de 3-fluoroquinolina en 200 cm^{3} de tetrahidrofurano. La solución obtenida se agita durante 4 horas más a -75ºC, después se le añade una solución de 32,2 g de yodo bisublimado en 150 cm^{3} de tetrahidrofurano. Después de 2 horas de agitación a una temperatura próxima a -40ºC, la mezcla de reacción se hidroliza con 200 cm^{3} de una mezcla de tetrahidrofurano - agua (90/10 en volumen) y después con 200 cm^{3} de una solución saturada de cloruro de sodio. A aproximadamente 20ºC, la mezcla se diluye con 300 cm^{3} de acetato de etilo y se lava 2 veces con 250 cm^{3} de una solución saturada en cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 10 cm; altura 30 cm), se eluye con diclorometano y se recogen fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 45 a 80 se reúnen, después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 15,1 g de 3-fluoro-4-yodo-quinolina, en forma de un sólido de color crema que se funde a 110ºC.

Espectro de masas : EI m/z = 273 M^{+} pico de base m/z = 146 [M -I]^{+}.

3-Fluoro-quinolina

A 100 cm^{3} de ácido tetrafluorobórico enfriado a aproximadamente 0ºC, se añaden cuidadosamente en agitación vigorosa, 23,5 g de amino-3-quinolina, 12,1 g de nitrito de sodio en 20 cm^{3} de agua destilada y la mezcla de reacción se agita de esta manera durante 30 minutos. La suspensión se filtra, se centrifuga y se lava 3 veces con 30 cm^{3} de ácido tetrafluorobórico enfriado con hielo, 50 cm^{3} de etanol enfriado con hielo y 4 veces con 30 cm^{3} de éter dietílico. El sólido se seca en un desecador (2 kPa) a aproximadamente 20ºC, después se recoge en 200 cm^{3} de tolueno y se calienta a una temperatura próxima a 90ºC durante 1 hora y en agitación. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la masa de reacción se decanta y el aceite insoluble se lava 3 veces con 100 cm^{3} de tolueno y se recoge en 110 cm^{3} de agua y se basifica mediante adición lenta de hidrogenocarbonato de sodio para que el pH esté a aproximadamente 8. La fase acuosa se extrae 5 veces con 100 cm^{3} de éter dietílico y las fases orgánicas se reúnen, se lavan 2 veces 50 cm^{3} de agua, se secan sobre sulfato de magnesio y se recogen con carbón vegetal (3S), se filtran y se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 45ºC. El aceite se recoge en 50 cm^{3} de una mezcla de éter de petróleo 40-60ºC - acetato de etilo (90/10 en volumen) y la fracción insoluble se filtra, se aclara 2 veces con 25 cm^{3} de una mezcla de éter de petróleo 40-60ºC - acetato de etilo (90/10 en volumen) y se seca en un desecador a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 20ºC. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 5 cm; altura 45 cm), se eluye con una mezcla éter de petróleo 40-60ºC-acetato de etilo (90/10 en volumen) y se recogen fracciones de 100 cm^{3}. Las fracciones 20 a 31 se reúnen, después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 13 g de 3-fluoroquinolina, en forma de un líquido incoloro.

Espectro de masas: EI m/z = 147 M^{+} pico de base m/z = 127 [M - HF]^{+} m/z = 120 [M – HCN]^{+}.

El 4-alil-1-(terc-butoxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de etilo se preparó en el ejemplo 1.

Ejemplo 47

Se prepara el 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(piridin-2-iloxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, en forma de un aceite viscoso incoloro.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,04 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,39 (t muy a, J = 12 Hz: 2H); 1,51 (mt : 2H); 1,68 (mt : 2H); de 1,90 a 2,15 (mt : 4H); 2,60 (t, J = 6 Hz : 2H); 2,70 (d a, J = 12 Hz: 2H); 3,16 (t a, J =
7,5 Hz : 2H); 3,95 (s : 3H); 3,99 (q, J = 7 Hz : 2H); 4,31 (t, J = 6 Hz : 2H); 6,78 (d, J = 8 Hz : 1 H); 6,96 (dd a, J = 7,5 y 5 Hz : 1 H); 7,37 (d, J = 2,5 Hz : 1 H); 7,45 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1 H); 7,69 (ddd, J = 8 - 7,5 y 2 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,14 (dd a, J = 5 y 2 Hz: 1H); 8,67 (s : 1H).

Ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxi-quinolin-4-il)-propil]-1-[2-(piridin-2-iloxi)-etil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,12 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(piridin-2-iloxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo en 5 cm^{3} de dioxano, 5 cm^{3} de metanol y 1 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N se agita a una temperatura próxima a 70ºC durante 21 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la masa de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (5 kPa) a una temperatura próxima a 60ºC. El residuo se recoge en 5 cm^{3} de una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (40/5/0,5 en volumen) después se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 70-200 \mu; diámetro 1,5 cm; masa 20 g), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (40/5/0,5 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen, se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. La espuma se recoge en 2 cm^{3} de metanol, se filtra, se lava con 1 cm^{3} de metanol y 2 cm^{3} de éter dietílico después se seca en la estufa a presión reducida (10 kPa) a aproximadamente 50ºC. Se obtienen 0,115 g de ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(piridin-2-iloxi)-etil]-piperidin-4-carboxílico, en forma de un sólido blanco pegajoso que se funde a aproximadamente 70ºC.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, 5 en ppm): de 1,20 a 1,80 (mt : 6H); 1,98 (d muy a, J = 13,5 Hz : 2H);.2,09 (t muy a, J 11 Hz : 2H); 2,60 (t, J = 6 Hz : 2H); 2,67 (mt : 2H); 3,16 (mt : 2H); 3,98 (s : 3H); 4,32 (t, J = 6 Hz:2H); 6,80 (d, J = 8 Hz: 1H); 6,96 (ddd, J = 7,5-5 y 1 Hz : 1H); 7,39 (s a : 1H); 7,45 (dd, J = 9 y 2,5 Hz:1H); 7,70 (ddd, J = 8 - 7,5 y 2 Hz : 1H); 7,97 (d, J= 9 Hz : 1H); 8,16 (dd a, J = 5 y 2 Hz : 1H); 8,67(s:1H).

Ejemplo 48 Ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-fluoropropil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)-etil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,07 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-fluoropropil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)-etil]-piperidin-4-carboxilato de metilo en 3 cm^{3} de dioxano, 3 cm^{3} de metanol y 0,9 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N se lleva a una temperatura próxima a 70ºC durante 4 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo se cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 70-200 \mu; masa 10 g) y se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (40/5/0,5 en volumen). Las fracciones 10 a 15 se reúnen y después se concentran a sequedad de acuerdo con las mismas condiciones que anteriormente. Se obtienen 0,04 g de de ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-fluoropropil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)-etil]-piperidin-4-carboxílico, en forma de un sólido blanco.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,20 a 2,60 (mt : 12H); 2,66 (mt : 2H); 3,03 (t, J = 7 Hz : 2H); 3,93 (s : 3H); 6,38 (mt, J_{HF} = 48 Hz : 1H); 7,05 (mt : 1H); de 7,20 a 7,40 (mt : 2H); 7,52 (dd, J = 9 y 2,5 Hz :
1 H); 7,56 (d, J = 2,5 Hz : 1H); 8,04 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,75 (s a : 1H); de 12,30 a 12,70 (m a: 1H).

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-fluoropropil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)-etil]-piperidin-4-carboxilato de metilo

A una solución de 0,25 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)-etil]-piperidin-4-carboxilato de metilo en 10 cm^{3} de diclorometano se le añaden en agitación y en atmósfera inerte, a una temperatura próxima a 5ºC, 0,1 cm^{3} de trifluoruro de dietilaminoazufre. Después de 7 horas de agitación a una temperatura próxima a 20ºC, se le añaden a la mezcla de reacción una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada. La fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 70-200 \mu; masa :15 g), se eluye con 60 cm^{3} de diclorometano, después con 45 cm^{3} de una mezcla de acetato de etilo - diclorometano (1/9 en volumen), después con 30 cm^{3} de una mezcla de acetato de etilo - diclorometano (2/8 en volumen), después con 210 cm^{3} de una mezcla de acetato de etilo - diclorometano (3/7 en volumen) y después con acetato de etilo. Las fracciones 24 a 26 se reúnen y después se concentran a sequedad de acuerdo con las mismas condiciones que anteriormente. Se obtienen 0,08 g de 4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-fluoropropil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)-etil]-piperidin-4-carboxilato de metilo, en forma de un aceite espeso amarillo.

Espectro de ^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,20 a 2,60 (mt : 12H); de 2,55 a 2,75 (mt : 2H); 3,11 (t, J = 7 Hz : 2H); 3,54 (s : 3H); 3,93 (s : 3H); 6,36 (mt, J_{HF} = 48 Hz : 1H); 7,05 (mt : 1H); de 7,15 a 7,35 (mt : 2H); de 7,45 a 7,55 (mt : 2H); 8,03 (d, J =9 Hz : 1H); 8,75 (s : 1 H).

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)-etil]-piperidin-4-carboxilato de metilo

Una mezcla de 1,75 g de diclorhidrato de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, 0,95 g de 2-{2-bromoetiltio)-1,4-difluorobenceno, 0,622 g de yoduro de potasio y 3,11 g de carbonato de potasio en 30 cm^{3} de acetonitrilo y 20 cm^{3} de dimetilformamida se calienta en agitación durante 18 horas a una temperatura próxima a 85ºC. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se filtra en celite y después el filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en agua y éter dietílico. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se concentra a sequedad como anteriormente. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 70-200 \mu; diámetro 4 cm) y se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol (97,5/2,5 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen y después se concentran a sequedad de acuerdo con las mismas condiciones que anteriormente. Se obtienen 0,6 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-1-[2-(2,5-difluorofeniltio)-etil]-piperidin-4-carboxilato de metilo.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,20 a 2,15 (mt : 10H); de 2,45 a 2,55 (mt : 2H); 2,64 (mt : 2H); 3,12 (t, J = 7 Hz : 2H); 3,47 (s : 3H); 3,87 (s : 3H); 5,41 (mt : 1H); 6,10 (m : 1H); 7,04 (mt : 1H); de 7,15
a 7,35 (mt : 2H); 7,45 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,13 (d muy a, J = 2,5 Hz : 1H); 8,66 (s: 1H).

El 2-(2-bromoetiltio)-1,4-difluorobenceno puede obtenerse aplicando el procedimiento descrito en el ejemplo 14.

El 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-piperidin-4-carboxilato de metilo se preparó en el ejemplo 49.

Ejemplo 49 Ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-fluoropropil]-1-[2-(2,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carbo- xílico

Una mezcla de 0,15 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-fluoropropil]-1-[2-(2,S-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo en 3 cm^{3} de dioxano, 3 cm^{3} de metanol y 1 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N se lleva a una temperatura próxima a 70ºC durante 4 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo se cromatografía a una presión atmosférica de 60 kPa, sobre un bond elut de 60 cm^{3} de gel de sílice (granulometría 70-200 \mu; masa 25 g), se eluye con 60 cm^{3} de una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (40/5/0,5 en volumen) y después con una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (40/5/2 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y después se concentran a sequedad de acuerdo con las mismas condiciones que anteriormente. Se obtienen 0,04 g de ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-fluoropropil]-1-[2-(2,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxílico, en forma de un sólido blanco.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,20 a 2,40 (mt : 10H); 2,65 (t, J = 6 Hz : 2H); 2,72 (mt : 2H); 3,93 (s : 3H); 4,03 (t, J = 6 Hz : 2H); 6,37 (mt, J_{HF} = 48 Hz; 1 H); 6,75 (mt : 1 H); 7,14 (mt : 1 H); 7,25
(mt : 1 H); 7,52 (dd; J = 9 y 2,5 Hz : 1 H); 7,56 (d, J = 2,5 Hz; 1 H); 8,03 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,75 (d, J = 1 Hz : 1 H).

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-fluoro-propil]-1-[2-(2,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de metilo

A una solución de 0,5 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-1-[2-(2,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de metilo en 20 cm^{3} de diclorometano se le añaden en agitación y en atmósfera inerte, a una temperatura próxima a 3ºC, 0,2 cm^{3} de trifluoruro de dietilaminoazufre. Después de 7 horas de agitación a una temperatura próxima a 20ºC, se le añaden a la mezcla de reacción una solución de hidrogenocarbonato de sodio saturada. La fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 70-200 \mu; diámetro 1,5 cm; masa:15 g), se eluye con una mezcla de acetato de etilo - éter de petróleo (40-60ºC) (8/2 en volumen). Las fracciones 9 a 11 se reúnen, después se concentran a sequedad en las condiciones anteriores. Se obtienen 0,21 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-fluoropropil]-1-[2-(2,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de metilo, en forma de un aceite espeso amarillo.

Espectro de masas:

DCI m/z = 551 1 MH^{+}

Presencia de una impureza m' = 532.

4-[3-(3-Cloro-6-metoxi-quinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-1-[2-(2,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de metilo

Una mezcla de 1,55 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-hidroxipropil]-piperidin-4-carboxilato de metilo, 1,03 g de 1-(2-bromoetoxi)-2,5-difluorobenceno, 0,65 g de yoduro de potasio y 2,7 g de carbonato de potasio en 30 cm^{3} de acetonitrilo y 20 cm^{3} de dimetilformamida se calienta en agitación a una temperatura próxima a 85ºC durante 17 horas. Después de la refrigeración a una temperatura próxima a 20ºC, la suspensión se filtra en celite, el filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a aproximadamente 40ºC. El residuo de evaporación se recoge en diclorometano y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad como en las condiciones anteriores. El residuo se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 70-200 \mu; diámetro 4 cm), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol (97/3 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa), a una temperatura próxima a 40ºC de acuerdo con las mismas condiciones que anteriormente. Se obtienen 0,5 g de 4-[3-(3-
cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-1-[2-(2,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de metilo.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,20 a 2,20 (mt : 10H); de 2,60 a 2,80 (mt : 2H); 2,64 (t, J = 6 Hz : 2H); 3,48 (s : 3H); 3,88 (s : 3H); 4,12 (t, J = 6 Hz : 2H); 5,40 (mt : 1H); 6,10 (s a : 1H); 6,74 (mt : 1H); 7,13 (mt :1H); 7,24 (mt : 1H); 7,44 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,14 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 8,66 (s: 1H).

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-piperidin-4-carboxilato de metilo

Una mezcla de 2,95 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-carboxilato de metilo y 2,3 cm^{3} de ácido sulfúrico en 100 cm^{3} de metanol se calienta a una temperatura próxima a 80ºC durante 1 hora y media. Después de la refrigeración, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo se recoge en 10 cm^{3} de agua, se basifica a pH = 11 con una solución de bicarbonato de sodio saturada y después con una solución de carbonato de sodio saturada y se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 2 cm; volumen 80 cm^{3}) y se eluye con una mezcla de cloroformo - metanol - amoniaco (12/3/0,5 en volumen). Las fracciones 8 a 20 se reúnen y después se concentran a sequedad de acuerdo con las mismas condiciones que anteriormente. Se obtienen 1,37 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-piperidin-4-carboxilato de metilo, en forma de espuma crema.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,10 a 1,45 (mt : 3H); de 1,55 a 1,75 (mt : 1H); de 1,80 a 2,05 (mt : 4H); 2,40 (mt : 2H); 2,72 (mt : 2H); 3,50 (s : 3H); 3,90 (s : 3H); 5,42 (t a, J = 6,5 Hz : 1 H); 6,09 (mt : 1H); 7,45 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1H); 7,97 (d, J - 9 Hz : 1H); 8,15 (d, J = 3 Hz : 1H); 8,67 (s : 1H).

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-carboxilato de metilo

Una solución de 5 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de etilo en 400 cm^{3} de dimetilsulfóxido y de 120 cm^{3} de terc-butanol se agita en atmósfera saturada en oxígeno a una temperatura próxima a 20ºC. Después de 5 minutos, se añade a la mezcla de reacción una solución de 2,8 g de terc-butilato de potasio en 30 cm^{3} de terc-butanol. Después de 2 horas de burbujeo de oxígeno se le añaden cuidadosamente 300 cm^{3} de agua enfriada con hielo y 3,5 cm^{3} de ácido acético. La fase acuosa se extrae 2 veces con 200 cm^{3} de diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se lavan 4 veces con 1 dm^{3} de agua. La fase orgánica se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo se recoge en 200 cm^{3} de éter dietílico, se filtra, se lava con 20 cm^{3} de éter dietílico y después se seca en un desecador a presión reducida (0,1 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 3 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-3-(R,S)-hidroxipropil]-(terc-butiloxicarbonil)-piperidin-carboxilato de metilo, en forma de un sólido blanco que se funde a 222ºC.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,10 a 1,50 (mt : 3H); 1,39 (s : 9H); 1,70 (mt : 1H); de 1,80 a 2,10 (mt : 4H); 2,81 (mt : 2H); 3,69 (mt : 2H); 3,89 (s : 3H); 5,41 (dd, J = 9 y 5 Hz : 1H); de 5,80 a 6,30 (m a: 1H); 7,44 (dd, J = 9 y 3 Hz : 1H); 7,95 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,16 (d, J = 3 Hz : 1H); 8,65 (s : 1H); de 12,00 a 12,90 (m a: 1H).

El 1-(2-bromo-etoxi)-2,5-difluorobenceno se preparó en el ejemplo 16.

El 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-il)-propil]-1-(terc-butoxicarbonil)-piperidin-4-carboxilato de etilo se preparó en el ejemplo 5.

Ejemplo 50

Se prepara el 4-[3-{3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tiazol-2-iloxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,05 (t, J = 7 Hz :3H); 1,40 (t muy a, J = 12 Hz : 2H); 1,53 (mt : 2H); 1,69 (mt : 2H); de 1,90 a 2,15 (mt : 4H); 2,64 (t, J =5,5 Hz : 2H); 2,70 (d a, J = 11,5 Hz : 2H); 3,16 (t a, J = 7,5 Hz : 2H); 3,96 (s : 3H); 4,01 (c, J = 7 Hz : 2H); 4,42 (t, J = 5,5 Hz : 2H); 7,04 (d, J = 3,5 Hz : 1H); 7,17 (d, J =
3,5 Hz : 1H); 7,37 (d, J = 2,5 Hz : 1H); 7,46 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,67 (s :1 H).

Ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tiazol-2-iloxi)-etil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,68 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxi-quinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tiazol-2-iloxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo en 7 cm^{3} de dioxano, 9 cm^{3} de metanol y 2 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N se lleva a una temperatura próxima a 60ºC durante 20 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la masa de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se cromatografía a una presión de argón de 50 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 2.2 cm; masa 20 g) y se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol (70/30 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y después se concentran a sequedad en las condiciones anteriores. El residuo obtenido se recoge en 5 cm^{3} de acetato de etilo, se agita durante 1 hora a una temperatura ambiente, después se filtra y se aclara 3 veces con 3 cm^{3} de acetato de etilo y después 3 veces con 3 cm^{3} de pentano. Se obtienen 0,27 g de ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tiazol-2-iloxi)-etil]-piperidin-4-carboxílico, en forma de un sólido blanco que se funde a 188ºC.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,39 (t a, J = 12 Hz : 2H); de 1,50 a 1,65 (mt : 2H); 1,71 (mt : 2H); 1,98 (d a, J = 12 Hz : 2H); 2,12 (m : 2H); de 2,60 a 2,85 (mt : 4H); 3,17 (t a, J = 7,5 Hz : 2H); 3,96 (s : 3H); 4,45 (t muy a, J = 5,5 Hz : 2H); 7,05 (d, J = 3,5 Hz : 1H); 7,18 (d, J = 3,5 Hz : 1H); 7,37 (d, J = 2,5 Hz:1H); 7,46 (dd, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 7,97 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,68 (s: 1 H); de 11,80 a 12,70 (m a: 1H).

Ejemplo 51 Ácido 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(4,5-dihidrotiazol-2-iltio)-etil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,15 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(4,5-dihidrotiazol-2-iltio)-etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo en 5 cm^{3} de dioxano, 5 cm^{3} de metanol y 1 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N se lleva a una temperatura próxima a 75ºC durante 20 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; masa 7 g), se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (40/5/0,5 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen, se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC después se secan en la estufa a presión reducida (10 kPa) a aproximadamente 50ºC. Se obtienen 0,1 g de ácido 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(4,5-dihidrotiazol-2-iltio)-etil]-piperidin-4-carboxílico en forma de un sólido blanco.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,33 (t muy a, J = 11,5 Hz: 2H); 1,61 (mt : 4H); de 1,90 a 2,10 (mt : 4H); de 2,45 a 2,60 (mt : 2H); 2,63 (d a, J = 11,5 Hz : 2H); 3,05 (mt : 2H); 3,19 (t, J = 6,5 Hz : 2H); 3,44 (t, J = 8 Hz : 2H); 3,97 (s : 3H); 4,15 (t, J = 8 Hz : 2H); 7,35 (s a : 1H); 7,40 (d a, J = 9 Hz : 1H); 7,97 (d a, J = 9 Hz : 1 H); 8,69 (s a : 1H).

4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(4,5-dihidrotiazol-2-iltio)-etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo

Una mezcla de 0,7 g de diclorhidrato de 1-(2-cloroetil)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, 0,18 g de 2-mercaptotiazolina, 0,63 cm^{3} de trietilamina en 10 cm^{3} de dimetilformamida se agita en atmósfera inerte durante 23 horas a una temperatura próxima a 80ºC. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se recoge en agua, se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. A una solución de 0,18 g de 2-mercaptotiazolina, de 0,06 g de hidruro de sodio al 10% en 10 cm^{3} de dimetilformamida se le añaden el residuo de evaporación y después se calienta a una temperatura próxima a 80ºC durante 15 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se recoge en agua, se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica en una columna de gel de sílice (granulometría 70-200 \mu; diámetro 2 cm; masa 40 g), se eluye con una mezcla de diclorometano - etanol (95/5 en volumen) y se recogen fracciones de 10 cm^{3}. Las fracciones 11 a 24 se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,15 g 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(4,5-dihidrotiazol-2-iltio)-etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, en forma de un aceite pardo.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 añadiendo alguna gotas de CD_{3}COOD d4, \delta en ppm): 1,06 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,41 (mt : 2H); de 1,50 a 1,70 (mt : 4H); 1,98 (d a, J = 13,5 Hz : 2H); 2,14 (t a, J = 11,5 Hz : 2H); 2,66 (t, J =
7 Hz : 2H); 2,80 (d muy a, J = 11,5 Hz : 2H); 3,04 (t a, J = 6,5 Hz : 2H); 3,21 (t, J = 7 Hz : 2H); 3,42 (t, J = 8 Hz : 2H); 3,94 (s : 3H); 3,97 (c, J = 7 Hz : 2H); 4,12 (t, J = 8 Hz : 2H); 7,32 (d, J = 2,5 Hz : 1H); 7,38 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,66 (d, J = 1,5 Hz : 1H).

Diclorhidrato de 1-(2-cloroetil)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo

A una suspensión de 0,6 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2-hidroxietil}-piperidin-4-carboxilato de etilo en 10 cm^{3} de diclorometano en agitación, se le añaden gota a gota 5,73 cm^{3} de cloruro de tionilo a aproximadamente 20ºC y el conjunto se agita durante 24 horas a una temperatura próxima a 20ºC. La mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo se recoge 3 veces en 30 cm^{3} de ciclohexano y se evapora a sequedad como en las condiciones anteriores. Se obtienen 0,67 g de diclorhidrato de 1-(2-cloroetil)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, en forma de un sólido beige.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, {CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,05 (t, J = 7 Hz : 3H); de 1,45 a 2,00 (mt : 6H); 2,19 (d a, J = 14 Hz : 2H); de 2,75 a 2,95 (mt : 2H); 3,09 (mt : 2H); de 3,40 a 3,60 (mt : 4H); de 3,95 a 4,15 (mt : 2H); 3,96 (s : 3H); 4,05 (c, J = 7 Hz : 2H); 7,37 (d, J = 2,5 Hz : 1H); 7,42 (dd, J - 9 y 2,5 Hz : 1H); 7,99 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,73 (s a : 1H); 10,00 (m : 1H).

El 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2-hidroxietil)-piperidin-4-carboxilato de etilo se prepara por analogía con el procedimiento descrito en el ejemplo 46.

Ejemplo 52 Ácido 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3,4,5-trifluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,8 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3,4,5-trifluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo en 50 cm^{3} de dioxano, 50 cm^{3} de metanol y 4,4 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N se agita a una temperatura próxima a 70ºC durante 18 horas, se añaden una vez más 4,4 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N a la mezcla de reacción que se agita durante 6 horas a aproximadamente 70ºC. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la masa de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (1,1 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. El residuo se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 4 cm; altura 20 cm), se eluye con una mezcla de cloroformo - metanol - amoniaco (12/3/0,5 en volumen) y se recogen fracciones de 60 cm^{3}. Las fracciones 8 a 19 se reúnen, se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC y se secan en la estufa a presión reducida (10 kPa) a aproximadamente 50ºC. Se obtienen 0,59 g de ácido 4-|3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3,4,5-trifluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxílico, en forma de un sólido blanco que se funde a aproximadamente 120ºC.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,32 (muy a, J = 12 Hz: 2H); 1,59 (mt : 4H); 1,95 (d a, J = 12 Hz : 2H); 2,07 (t a, J = 11 Hz : 2H); 2,59 (t. J = 5,5 Hz: 2H); 2,68 (d muy a, J = 11 Hz : 2H); 3,04 (mt : 2H); 3,95 (s : 3H); 4,03 (t, J = 5,5 Hz : 2H); 6,97 (mt : 2H); 7,34 (d, J = 2,5 Hz : 1H); 7,39 (dd, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 7,96 (d, J - 9 Hz : 1 H); 8,69 (s a : 1H).

4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3,4,5-trifluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo

Una mezcla de 0,62 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, 0,505 g de 5-(2-bromoetoxi)-1,2,3-trifluorobenceno, 0,34 g de yoduro de potasio y 1,14 g de carbonato de potasio en 80 cm^{3} de acetonitrilo se agita en atmósfera inerte durante 18 horas a una temperatura próxima a 70ºC. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la suspensión se filtra y la fracción insoluble se lava 3 veces con 30 cm^{3} de acetonitrilo. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 3 cm; altura 21 cm), se eluye con acetato de etilo y se recogen fracciones de 40 cm^{3}. Las fracciones 9 a 24 se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,8 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(3,4,5-trifluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, en forma de un aceite viscoso de color amarillo claro.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 0,99 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,37 (t muy a, J = 12 Hz: 2H); de 1,45 a 1,70 (mt : 4H); de 1,90 a 2,10 (mt : 4H); 2,59 (t, J -5,5 Hz: 2H); 2,69 (d a, J = 12 Hz : 2H); 3,04 (t a, J = 7 Hz : 2H); 3,94 (s : 3H); 3,97 (c, J = 7 Hz : 2H); 4,03 (t, J = 5,5 Hz : 2H); 6,97 (mt : 2H); 7,33 (d, J = 2,5 Hz : 1 H); 7,39 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1 H); 7,97 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,69 (s a : 1 H).

El 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo se preparó en el ejemplo 11.

El 5-(2-bromoetoxi)-1,2,3-trifluorobenceno se preparó aplicando el procedimiento descrito en el ejemplo 13.

Ejemplo 53 Ácido 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tiazol-2-iltio)-etil]-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,15 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tiazol-2-iltio)-etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo en 3 cm^{3} de dioxano, 3 cm^{3} de metanol y 1 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N se agita a una temperatura próxima a 70ºC durante 18 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la masa de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC. El residuo se recoge 2 veces con 20 cm^{3} de tolueno y después se concentra a sequedad como en las condiciones anteriores. El sólido se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (bond elut; granulometría 70-200 \mu; masa 7 g), se eluye con una mezcla de cloroformo - metanol - amoniaco (84/14/2 en volumen) y se recogen fracciones de 5 cm^{3}.

Las fracciones 8 a 19 se reúnen, se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC y después se secan en la estufa a presión reducida (1.0 kPa) a aproximadamente 50ºC. Se obtienen 0,114 g de ácido 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tiazol-2-iltio)-etil]-piperidin-4-carboxílico, en forma de un sólido blanco.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,31 (t a, J = 12 Hz : 2H); de 1,45 a 1,70 (mt : 4H); de 1,90 a 2,10 (mt : 4H); 2,58 (t, J = 7 Hz : 2H); 2,65 (d a, J = 12 Hz : 2H); 3,04 (mt : 2H); de 3,25 a 3,45 (mt : 2H); 3,95 (s : 3H); 7,34 (d, J = 2,5 Hz : 1 H); 7,39 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1 H); 7,63 (d, J = 3,5 Hz : 1 H); 7,71 (d, J = 3,5 Hz : 1 H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,68 (d, J = 1 Hz : 1 H).

4-[3-(3-Fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tiazol-2-iltio)-etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo

Una mezcla de 0,65 g de diclorhidrato de 1-(2-cloroetil)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, 0,183 g de 2-mercaptotiazol, 0,21 g de yoduro de potasio y 0,88 g de carbonato de potasio en 50 cm^{3} de acetonitrilo se agita en atmósfera inerte durante 18 horas a una temperatura próxima a 70ºC. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la suspensión se filtra y la fracción insoluble se lava con acetonitrilo. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo de evaporación se recoge en una mezcla de acetato de etilo - éter de petróleo 40-60ºC (8/2 en volumen), se filtra y el filtrado se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica en una columna de gel de sílice (granulometría 70-200 \mu; diámetro 1,5 cm; masa 100 g), se eluye con acetato de etilo - éter de petróleo 40-60ºC (8/2 en volumen) y se recogen fracciones de 15 cm^{3}. Las fracciones 41 a 100 se reúnen y después se concentran a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. Se obtienen 0,15 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(tiazol-2-iltio)-etil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, en forma de un aceite espeso amarillo.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,00 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,36 (t a, J = 11,5 Hz : 2H); de 1,45 a 1,70 (mt : 4H); de 1,85 a 2,10 (mt : 4H); 2,59 (t, J = 7 Hz : 2H); 2,68 (d a, J = 12 Hz : 2H); 3,05 (t muy a, J = 7 Hz : 2H); 3,33 (mt : 2H); 3,96 (s : 3H); 3,98 (c, J = 7 Hz : 2H); 7,35 (d, J = 2,5 Hz : 1 H); 7,40 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1 H); 7,64 (d, J = 3,5 Hz : 1 H); 7,72 (d, J = 3,5 Hz : 1 H); 7,97 (d, J = 9 Hz 1 H); 8,70 (d, J = 1 Hz : 1 H).

El diclorhidrato de 1-(2-cloroetil)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo se preparó en el ejemplo 51.

Ejemplo 54 Ácido 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(3-fenilalil)-piperidin-4-carboxílico

Una mezcla de 0,13 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(3-fenilalil)-piperidin-4-carboxilato de etilo en 2 cm^{3} de dioxano, 2 cm^{3} de metanol y 1,32 cm^{3} de una solución acuosa de sosa 5 N se lleva a una temperatura próxima a 70ºC durante 18 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en 10 cm^{3} de agua, se acidifica con ácido acético, se extrae con acetato de etilo, se decanta y después se filtra y se aclara 2 veces con 10 cm^{3} de etanol. Se obtienen 0,12 g de de ácido 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(3-fenilalil)-piperidin-4-carboxílico, en forma de un sólido blanco que se funde a 240ºC.

Espectro de ^{1}H RMN {300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,35 (t a, J = 11,5 Hz : 2H); de 1,50 a 1,75 (mt : 4H); de 1,85 a 2,10 (mt : 4H); 2,63 (d a, J = 11,5 Hz : 2H); de 2,95 a 3,15 (mt : 4H); 3,96 (s : 3H); 6,26 (dt, J = 16 y 7 Hz: 1H); 6,50 (d, J = 16 Hz : 1H); de 7,10 a 7,50 (mt : 7H); 8,06 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,69 (s a : 1H).

4-[3-(3-Fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(3-fenilalil)-piperidin-4-carboxilato de etilo

A una mezcla de 0,31 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo, de 0,1 cm^{3} de trans-cinnamaldehído en 10 cm^{3} de etanol se le añaden 77 mg de complejo borano - piridina. La mezcla de reacción se lleva a una temperatura próxima a 77ºC durante 22 horas. Después de la refrigeración a aproximadamente 20ºC, la mezcla de reacción se concentra a sequedad a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se recoge en 10 cm^{3} de agua, se extrae 2 veces con 10 cm^{3} de diclorometano, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y después se concentra a sequedad en las condiciones anteriores. El residuo obtenido se cromatografía a una presión de argón de 60 kPa, en una columna de gel de sílice (granulometría 70-200 \mu; diámetro 2,5 cm; masa 20 g), se eluye con 500 cm^{3} de una mezcla de acetato de etilo - ciclohexano (40/60 en volumen), después de una mezcla de diclorometano - metanol (95/5 en volumen). Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y después se concentran a sequedad en las condiciones anteriores. Se obtienen 0,13 g de 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil)-1-(3-fenilalil)-piperidin-4-carboxilato de etilo, en forma de un aceite viscoso.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,01 (t, J = 7 Hz : 3H); 1,40 (t a, J = 11,5 Hz: 2H); de 1,45 a 1,75 (mt : 4H); de 1,90 a 2,05 (mt : 4H); 2,65 (d muy a, J = 12 Hz : 2H); 3,02 (d, J = 7 Hz : 2H); 3,05 (mt : 2H); 3,96 (s : 3H); 3,97 (c, J = 7 Hz : 2H); 6,25 (dt, J = 16 y 7 Hz : 1H); 6,51 (d, J = 16 Hz: 1 H); de 7,15 a 7,50 (mt : 7H); 7,96 (d, J = 9 Hz: 1H); 8,70 (d, J = 1 Hz: 1H).

El 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxilato de etilo se preparó en el ejemplo 11.

Ejemplo 55 Ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(3-fenilpropil)-piperidin-4-hidroxámico

Una solución de 0,1 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(3-fenilpropil)-piperidin-4-terc-butoxia-
mida carboxílico en 2 cm^{3} de ácido trifluoroacético se deja durante 60 días a una temperatura próxima a 20ºC. La solución se evapora a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC después se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en bond elut de sílice (granulometría 70-200 \mu; volumen 25 cm^{3}) y se eluye con una mezcla de diclorometano - metanol - amoniaco (40/5/0,3 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen y después se evaporan en las condiciones descritas anteriormente. Se obtienen 0,036 g de ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(3-fenilpropil)-piperidin-4-hidroxámico en forma de un aceite incoloro.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,33 (mt : 2H); 1,51 (mt : 2H); de 1,60 a 1,80 (mt : 4H); de 1,90 a 2,10 (mt : 4H); 2,18 (t, J = 7 Hz : 2H); de 2,45 a 2,65 (mt : 4H); 3,12 (t a, J = 7,5 Hz : 2H); 3,96 (s : 3H); de 7,15 a 7,25 (mt : 3H); 7,28 (t mt, J = 7,5 Hz : 2H); 7,36 (d, J = 2,5 Hz : 1H); 7,45 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1H); 7,96 (d,
J = 9 Hz : 1H); 8,56 (m : 1H); 8,67 (s: 1H); 10,37 (m : 1H).

4-[3-(3-Cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(3-fenilpropil)-piperidin-4-terc-butoxiamida

Una mezcla de 0,5 g de ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(3-fenilpropil)piperidin-4-carboxílico, 0,175 g de (hidrato de1-hidroxibenzotriazol), 0,498 g de (clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida) y 0,58 cm^{3} de trietilamina y 0,4 g de o-terc-butilo hidroxilamina se agita durante 48 horas a una temperatura próxima a 20ºC. El medio de reacción se diluye con 50 cm^{3} de agua, se agita y después se decanta. La fase acuosa se extrae 2 veces con 25 cm^{3} de diclorometano y los extractos orgánicos se reúnen, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y después se evaporan a presión reducida (2 kPa) a una temperatura próxima a 40ºC. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía a presión atmosférica, en una columna de gel de sílice (granulometría 20-45 \mu; diámetro 2,5 cm; masa 18 g) y se eluye con una mezcla de diclorometano metanol amoniaco (40/5/0,2 en volumen). Las fracciones que contienen el producto se reúnen y después se evaporan en las condiciones descritas anteriormente. Se obtienen 0,27 g de 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(3-fenilpropil)-piperidin-4-terc-butoxiamida.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,09 (s : 9H); 1,35 (mt : 2H); 1,54 (mt : 2H); 1,67 (mt : 4H); 1,95 (t a, J = 11 Hz : 2H); 2,08 (d a, J = 13,5 Hz : 2H); 2,19 (t, J = 7 Hz : 2H); de 2,50 a 2,65 (mt : 4H); 3,14 (t a, J = 7,5 Hz : 2H); 3,98 (s : 3H); de 7,10 a 7,25 (mt : 3H); 7,27 (t a, J = 7,5 Hz : 2H); 7,36 (d, J = 2,5 Hz: 1H); 7,45 (dd, J = 9 y 2,5 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,68 (s : 1 H); 10,06 (s a : 1H).

El diclorhidrato del ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(3-fenilpropil)-piperidin-4-carboxílico se preparó en el ejemplo 4.

El 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-(3-fenilpropil)-piperidin-4-carboxilato de bencilo se preparó en el ejemplo 4.

Ejemplo 56 Clorhidrato del ácido 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(2,5-difluorofenil)-prop-2-enil]-piperidin-4-carboxílico

Operando de manera análoga al ejemplo 54, se prepara el clorhidrato del ácido 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[3-(2,5-difluorofenil)-prop-2-enil]-piperidin-4-carboxílico.

Espectro de ^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6 añadiendo alguna gotas de CD_{3}COOD d4 a una temperatura de 110ºC (383K), \delta en ppm): 1,73 (mt : 6H); 2,22 (d a, J = 14 Hz : 2H); 3,01 (m : 2H); 3,11 (t a, J = 7 Hz : 2H); 3,42 (d muy a, J = 12 Hz : 2H); 3,94 (d, J = 7 Hz : 2H); 3,98 (s : 3H); 6,48 (dt, J = 16,5 y 7 Hz : 1 H); 6,93 (d, J = 16,5 Hz: 1H); de 7,10 a 7,30 (mt : 2H); 7,35 (s a : 1H); 7,40 (dd, J = 9 y 2,5 Hz : 1H); 7,44 (mt : 1H); 7,98 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,64 (s a : 1 H).

Ejemplo 57 Ácido 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-hidroxámico

Operando de manera análoga al ejemplo 55, se prepara el ácido 4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-hidroxámico.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,31 (muy a, J = 12,5 Hz : 2H); de 1,45 a 1,70 (mt : 4H); 2,02 (d a, J = 12,5 Hz : 2H); 2,10 (t a, J = 11 Hz : 2H); de 2,55 a 2,75 (mt : 4H); 3,00 (mt : 2H); 3,97 (s : 3H); 4,12 (t, J = 5,5 Hz: 2H); 6,75 (mt : 1H); 7,14 (mt : 1H); 7,24 (mt : 1H); 7,33 (d, J = 3 Hz : 1H); 7,40 (dd, J = 9 y 3 Hz: 1H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1H); 8,63 (m : 1H); 8,70 (d, J = 0,5 Hz : 1H); 10,40 (m : 1 H).

Ejemplo 58 Ácido 1-cinnamil-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-hidroxámico

Operando de manera análoga al ejemplo 55, se prepara el ácido 1-cinnamil-4-[3-(3-fluoro-6-metoxi-quinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-hidroxámico.

Espectro de ^{1}H RMN (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, añadiendo alguna gotas de CD_{3}COOD d4, a una temperatura de 100ºC (373K), \delta en ppm): de 1,50 a 1,75 (mt : 6H); 2,23 (d a, J = 14 Hz : 2H); 2,81 (t a, J = 11,5 Hz : 2H); 3,04 (mt : 2H); 3,22 (d a, J = 11,5 Hz : 2H); 3,69 (d, J = 7 Hz : 2H); 3,97 (s : 3H); 6,24 (dt, J = 16 y 7 Hz: 1H); 6,78 (d, J = 16 Hz: 1H); de 7,20 a 7,50 (mt : 7H); 7,96 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,62 (s a : 1H).

Ejemplo 59 4-[3-(3-cloro-6-trifluorometilquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de sodio

Operando de manera análoga al ejemplo 1, se prepara el 4-[3-(3-cloro-6-trifluorometilquinolin-4-il)-propil]-1-[2-(2,5-difluorofenoxi)-etil]-piperidin-4-carboxilato de sodio.

Espectro de ^{1}H RMN (300 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,09 (t muy a, J = 11,5 Hz : 2H); de 1,40 a 1,70 (mt : 4H); 1,98 (d a, J = 11,5 Hz : 2H); 2,14 (t, J = 10,5 Hz : 2H); de 2,50 a 2,70 (mt : 4H); 3,22 (t a, J = 7 Hz : 2H); 4,10(t, J = 5,5 Hz : 2H); 6,74 (mt : 1H); 7,12 (mt : 1H); 7,23 (mt : 1H); 8,06 (d a, J = 9 Hz : 1H); 8,26 (d, J = 9 Hz : 1 H); 8,54 (s a : 1H); 9,00 (s : 1H).

La presente invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un derivado de heterociclilalquilpiperidina de acuerdo con la invención, cuando sea apropiado en forma de sal, en estado puro o en forma de una asociación con uno o varios diluyentes y/o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones de acuerdo con la invención pueden utilizarse por vía oral, parenteral, tópica, rectal o en aerosoles.

Como composiciones sólidas para administración oral pueden utilizarse comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos o gránulos. En estas composiciones, el producto activo de acuerdo con la invención se mezcla con uno o varios diluyentes o adyuvantes inertes, tales como sacarosa, lactosa o almidón. Estas composiciones pueden comprender sustancias diferentes a los diluyentes, por ejemplo un lubricante tal como el estearato de magnesio o un revestimiento para una liberación controlada.

Como composiciones líquidas para administración oral, se pueden utilizar soluciones farmacéuticamente aceptables, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes tales como agua o el aceite de parafina. Estas composiciones pueden comprender también sustancias diferentes a los diluyentes, por ejemplo productos humectantes, edulcorantes o aromatizantes.

Las composiciones para administración parenteral, pueden ser soluciones estériles o emulsiones. Como disolvente o vehículo, puede emplearse agua, el propilenglicol, un polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo oleato de etilo. Estas composiciones pueden contener también adyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonificantes, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes.

La esterilización puede realizarse de varias formas, por ejemplo con la ayuda de un filtro bacteriológico, por irradiación o por calentamiento. También pueden prepararse en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse en el momento del empleo en agua estéril o cualquier otro medio estéril inyectable.

Las composiciones para administración tópica pueden ser por ejemplo cremas, pomadas, lociones o aerosoles.

Las composiciones para administración rectal son supositorios o las cápsulas rectales, que contienen además del principio activo, excipientes tales como la manteca de cacao, glicéridos semi-sintéticos o polietilenglicoles.

Las composiciones también pueden ser aerosoles. Para el uso en forma de aerosoles líquidos, las composiciones pueden ser soluciones estériles estables o composiciones sólidas disueltas en el momento del empleo en agua estéril sin pirógenos, en suero o cualquier otro vehículo farmacéuticamente aceptable. Para el uso en forma de aerosoles secos destinados a inhalarse directamente, el principio activo se divide finamente y se asocia a un diluyente o vehículo sólido hidrosoluble de una granulometría de 30 a 80 \mum, por ejemplo el dextrano, el manitol o la
lactosa.

En terapéutica humana, los nuevos derivados de heterociclilalquilpiperidina de acuerdo con la invención son particularmente útiles en el tratamiento de las infecciones de origen bacteriano. Las dosis dependen del efecto deseado y la duración del tratamiento. El médico determinará la posología que considere más apropiada en función del tratamiento, en función de la edad, del peso, del grado de la infección y de otros factores propios del sujeto a tratar. Generalmente, las dosis varían entre 750 mg y 3 g de producto activo en 2 ó 3 tomas por día por vía oral o entre 400 mg y 1,2 g por vía intravenosa para un adulto.

Claims (12)

1. Un derivado de heterociclilalquilpiperidina de fórmula general:

10

para la que:

X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5} representan respectivamente >C-R'_{1}, a >C-R'_{5},

R_{1}, R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, R'_{4}, R'_{5}, son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o de halógeno o un radical alquilo, alquiloxi, o representan un radical metileno sustituido por alquiloxi, R_{2} representa carboxi, alquiloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ciano, -CONRaRb (para el que Ra y Rb representan respectivamente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, fenilo, heterociclilo aromático mono o bicíclico, o uno de Ra o Rb representa hidroxi, alquiloxi, cicloalquiloxi, o Ra y Rb forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo de 5 ó 6 miembros que puede contener opcionalmente otro heteroátomo elegido entre O, S o N y que lleva cuando sea apropiado un sustituyente alquilo, fenilo o heterociclilo aromático mono o bicíclico en el átomo de nitrógeno o cuando sea apropiado cuyo átomo de azufre se oxida al estado sulfinilo o sulfonilo), o R_{2} representa hidroximetilo, alquilo que contiene 1 ó 2 átomos de carbono sustituido por carboxi, alquiloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ciano o
-CONRaRb para el que Ra y Rb se definen como anteriormente, o R_{2} representa un radical de estructura -CF_{2}-Rc, -C(CH_{3})_{2}-Rc, -CO-Rc, -CHOH-Rc, -C(cicloalquilo)-Rc, o -CH=CH-Rc para el que Rc es carboxi, alquiloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, o -CONRaRb para el que Ra y Rb se definen como anteriormente, R_{3} representa un radical fenilo, heterociclilo aromático mono o bicíclico, alq-R'_{3} para el que alq es un radical alquilo y R'_{3} representa hidrógeno, halógeno, hidroxi, alquiloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, cicloalquiloxi, cicloalquiltio, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfonilo, cicloalquilamino, N-cicloalquil N-alquil amino, -N-(cicloalquilo)_{2}, acilo, cicloalquilcarbonilo, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, fenilamino, N-alquil N-fenil amino, N-cicloalquilo N-fenil amino, -N-(fenilo)2, fenilalquiloxi, fenilalquiltio, fenilalquilsulfinilo, fenilalquilsulfonilo, fenilalquilamino, N-alquil N-fenil aminoalquilo, N-cicloalquil N-fenilalquil amino, benzoílo, heterociclilo aromático mono o bicíclico, heterocicliloxi, heterocicliltio, heterociclilsulfinilo, heterociclilsulfonilo, heterociclilamino, N-alquil N-heterociclil amino, N-cicloalquil N-heterociclil amino, heterociclilcarbonilo, heterociclilalquiloxi, heterociclilalquiltio, heterociclilalquilsulfinilo, heterociclilalquilsulfonilo, heterociclilalquilamino, N-alquil N-heterociclil aminoalquilo, N-cicloalquil N-heterociclil aminoalquilo, (siendo las partes heterocicliclo citadas anteriormente aromáticas mono o bicíclicas), carboxi, alquiloxicarbonilo, -NRaRb o -CO-NRaRb para los que Ra y Rb se definen como anteriormente en la definición de R_{2}, o bien R'_{3} representa -CR'b=CR'c-R'a para el que R'a representa fenilo, fenilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo cuya parte heterociclilo es aromática mono o bicíclica, fenoxialquilo, feniltioalquilo, fenilsulfinilalquilo, fenilsulfonilalquilo, fenilaminoalquilo, N-alquil N-fenil aminoalquilo, heterocicliloxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfinilalquilo, heterociclilsulfonilalquilo, heterociclilaminoalquilo, N-alquil N-heterociclil aminoalquilo, heterocicliltio, heterociclilsulinilo, heterociclilsulfonilo, (siendo las partes heterociclilo citadas anteriormente aromáticas mono o bicíclicas), feniltio, fenilsulfinilo, fenilsulfonilo, y para el que R'b y R'c representan hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, o bien R'_{3} representa un radical -C=C-Rd para el que Rd es alquilo, fenilo, fenilalquilo, fenoxialquilo, feniltioalquilo, N-alquil N-fenil aminoalquilo, heterociclilo aromático mono o bicíclico, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilaminoalquilo, N-alquil N-heterociclil aminoalquilo, (siendo las partes heterocicliclo citadas anteriormente aromáticas mono o bicíclicas), o bien R'_{3} representa un radical -CF_{2}-fenilo o -CF_{2}-heterociclilo aromático mono o bicíclico,

Y representa un radical >CH-Re para el que Re es hidrógeno, fluoro, hidroxi, alquiloxi, cicloalquiloxi, carboxi, alquiloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, -NRaRb o -CO-NRaRb para los que Ra y Rb se definen como anteriormente para R_{2} o representan uno un átomo de hidrógeno y el otro un radical alquiloxicarbonilo, acilo, cicloalquilcarbonilo, benzoílo o heterociclilcarbonilo cuya parte heterociclilo es aromática mono o bicíclica, o bien Y representa un radical difluorometileno, carbonilo, hidroxiiminometileno, alquiloxiiminometileno, cicloalquiloxiiminometileno, o un radical cicloalquileno-1,1 que contiene 3 a 6 átomos de carbono, y n es un número entero de 0 a 4

entendiéndose que los radicales o porciones fenilo, bencilo, benzoílo o heterociclilo mencionados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos en le ciclo por 1 a 4 sustituyentes elegidos entre halógeno, hidroxi, alquilo, alquiloxi, alquiloxialquilo, halogenoalquilo, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometiltio, carboxi, alquiloxicarbonilo, ciano, alquilamino, -NRaRb para el que Ra y Rb se definen como anteriormente, fenilo, hidroxialquilo, alquiltioalquilo, alquilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, entendiéndose que los radicales y porciones alquilo o acilo contienen (excepto mención especial) 1 a 10 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada y que los radicales cicloalquilo contienen 3 a 6 átomos de carbono, en sus formas enantioméricas o diastereoisoméricas o las mezcla de las mismas, y/o cuando sea apropiado en su forma sin o anti o mezcla de las mismas así como sales de las mismas.

2. Un derivado de heterociclilalquilpiperidina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} y X_{5} representan respectivamente >C-R'_{1} a >C-R'_{5},

R_{1}, R'_{1}, R'_{2}, R'_{3}, R'_{4}, R'_{5}, son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno o de halógeno o un radical alquilo, alquiloxi, o representan un radical metileno sustituido por alquiloxi,

R_{2} representa carboxi, alquiloxicarbonilo, -CONRaRb (para el que Ra representa un átomo de hidrógeno y Rb representa un átomo de hidrógeno o un radical hidroxi) o R_{2} representa hidroximetilo, alquilo que contiene 1 ó 2 átomos de carbono sustituido por carboxi, alquiloxicarbonilo,

R_{3} representa un radical alq-R'_{3} para el que alq es un radical alquilo y R'_{3} representa hidrógeno, cicloalquilo, cicloalquiltio, fenilo, fenoxi, feniltio, fenilamino, heterocicliloxi, heterocicliltio o bien R'_{3} representa -CR'b=CR'c-R'a para el que R'a representa fenilo, y para el que R'b y R'c representan hidrógeno, Y representa un radical >CH-Re para el que Re es hidrógeno, fluoro o hidroxi, n es un número entero de 2 a 3

entendiéndose que los radicales o porciones fenilo o heterociclilo mencionados anteriormente pueden estar opcionalmente sustituidos en el ciclo por 1 a 4 halógenos, y entendiéndose que los radicales y porciones alquilo o acilo contienen (excepto mención especial) 1 a 10 átomos de carbono en cadena lineal o ramificada y que los radicales cicloalquilo contienen 3 a 6 átomos de carbono,

en sus formas enantioméricas o diastereoisoméricas o la mezcla de las mismas, y/o cuando sea apropiado en su forma sin o anti o mezcla de las mismas así como sales de las mismas.

3. Un derivado de heterociclilalquilpiperidina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se trata del ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(tien-2-il)tioetil]-piperidin-4-carboxílico, así como las sales del mismo.

4. Un derivado de heterociclilalquilpiperidina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se trata del ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)propil]-1-[2-(3,5-difluorofenoxi)etil]-piperidin-4-carboxílico, así como las sales del mismo.

5. Un derivado de heterociclilalquilpiperidina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se trata del ácido 4-[3-(3-cloro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(2-tiazol-2-tioetil)-piperidin-4-carboxílico, así como las sales del mismo.

6. Un derivado de heterociclilalquilpiperidina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se trata del ácido 1-(2-ciclopentiltio-etil)-4-[3-(3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-piperidin-4-carboxílico, así como las sales del mismo.

7. Un derivado de heterociclilalquilpiperidina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque se trata del ácido 4-[3-{3-fluoro-6-metoxiquinolin-4-il)-propil]-1-(3-fenilalil)-piperidin-4-carboxílico, así como las sales del mismo.

8. Un procedimiento de preparación de un derivado de heterociclilalquilpiperidina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la cadena R_{3} definida en la reivindicación 1, se condensa en el derivado de heterociclilalquilpiperidina de fórmula general:

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11

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en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, X_{5}, R_{1}, R_{2}, Y y n se definen como anteriormente, y R_{2} está protegido cuando lleva un radical carboxi o amino, seguido cuando sea apropiado de la eliminación del radical protector de ácido o de amina, opcionalmente de la separación de las formas enantioméricas o diastereoisoméricas y/o cuando sea apropiado de las formas sin o anti y opcionalmente de la transformación del producto obtenido en una sal.

9. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque la condensación de la cadena R_{3} en la piperidina se realiza por acción de un derivado de fórmula general:

R_{3} -- X

en la que R_{3} se define como anteriormente y X representa un átomo de halógeno, un radical metilsulfonilo, un radical trifluorometilsulfonilo o p.toluenosulfonilo.

10. Un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 8 ó 9, caracterizado porque, cuando R_{3} representa un radical -alq-R'_{3} para el que alq es un radical alquilo y R'_{3} representa un radical -C\equivC-Rd en el que Rd es fenilo, fenilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo aromático mono o bicíclico, la reacción se realiza preferiblemente por condensación de un halogenuro de alquinilo: HC\equivC-alq-X para el que alq se define como anteriormente y X es un átomo de halógeno, y después sustitución de la cadena por un radical fenilo, fenilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo.

11. Un procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 8 ó 9, caracterizado porque, cuando R_{3} representa un radical -alq-R'_{3} para el que alq es un radical alquilo y R'_{3} representa un radical fenoxi, feniltio, fenilamino, heterocicliloxi, heterocicliltio o heterociclilamino cuya parte heterociclilo es aromática, la reacción se realiza preferiblemente por construcción de la cadena paso a paso condensando en primer lugar una cadena HO-alq-X para la que X es un átomo de halógeno, después transformando la cadena hidroxialquilo obtenida en una cadena halogenoalquilo, metanosulfonilalquilo o p.toluenosulfonilalquilo y finalmente haciendo reaccionar en medio básico con un derivado aromático de estructura Ar-ZH para el que Ar es un radical fenilo o heterociclilo aromático y Z es un átomo de azufre, de oxígeno o de nitrógeno.

12. Composición farmacéutica caracterizada porque contiene al menos un derivado de acuerdo con la reivindicación 1, en estado puro o en asociación con uno o varios diluyentes y/o adyuvantes compatibles y farmacéuticamente aceptables.