CN1042540A - 制备苯并杂环化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(1)的新颖3-甲酰基-4-氧喹啉化合物及其药物上可接受的盐，式(1)为：式中R1为氢原子或低级烷酰基，R2为氢原子或低级烷基，R3为低级烷基，X为卤素原子。所述化合物具有优异的抗菌活性，因而可用作抗菌剂。本发明还公开了以所述化合物为活性成分的药用组合物。

Description

本发明涉及式[1]的新颖具有抗菌作用的苯并杂环化合物及其药物上可接受的盐。式[1]为：
式中R1为氢原子或低级烷酰基，R2为氢原子或低级烷基，R3为低级烷基，X为卤素原子。
式[1]的苯并杂环化合物及其盐对各种革兰阳性和革兰阴性菌具有优异的抗菌活性，因此可用于治疗因各种细菌引起的人、动物和鱼的感染性疾病，也可用作医学仪器等的外部抗菌剂或消毒剂。
Kondo等人[J.Med.Chem.，1988，31，221-225]揭示了下式[A]3-甲酰基喹诺酮衍生物的合成和抗菌活性。该化合物类似于本发明化合物，但主要区别是在喹诺酮环5位上没有烷基取代基。式[A]为：
Figure 891081402_IMG6
式中R为乙基或环丙基，R1为H或甲基。
英国专利公开2，188，317-A公开了具有抗菌活性的下式[B]1-环丙基-3-喹诺酮羧酸衍生物：
Figure 891081402_IMG7
式中R1为取代或未取代的环丙基，R2为5-至9-元饱和或不饱和杂环基，它包括取代或未取代的哌嗪基，R3为取代或未取代的低级烷基，X为卤素原子。
本发明的目的之一在于提供具有优异抗菌活性的式[1]的新颖苯并杂环化合物及其盐。本发明的目的之二在于提供以式[1]化合物或其药物上可接受的盐为活性成分的药用组合物，它可用来治疗多种感染性疾病。根据以下描述，本发明的上述及其它目的对专业人员而言是显而易见的。
本发明的新颖苯并杂环化合物具有上述通式[1]，并包括其药物上可接受的盐。
本说明书中，术语“卤素原子”包括氟、氯、溴或碘原子。
术语“低级烷基”包括直链或支链C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。
术语“低级烷酰基”包括直链或支链C1-C6烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等。
上式[1]的本发明化合物可通过多种方法制备，最好通过以下反应式所示的方法制备。
式中R1、R2、R3和X的定义同上。
在碱性化合物存在下，于适宜溶剂中，使化合物[2]与甲酸酯反应，可使化合物[2]转化成化合物[3]。甲酸酯包括低级甲酸烷酯，例如甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯等。对1mole化合物[2]而言，甲酸酯的用量至少为1mole，最好为1至10mole。溶剂包括卤代烃（如：二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等）、芳香烃（如苯、甲苯、二甲苯等）、醚（如：二甲氧乙烷、四氢呋喃、二乙醚等）、酯（如：乙酸乙酯、乙酸甲酯等）、酮（如：丙酮等）、非质子极性溶剂（如：二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷三酰胺等）、醇（如：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、3-甲氧基-1-丁醇、乙二醇单乙醚、乙二醇单甲醚等）、吡啶、乙腈，或这些溶剂的混合物。碱性化合物包括有机碱，例如三乙胺、三甲胺、吡啶、二甲苯胺、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬烯-5（DBN）、1，8-二氮杂环[5.4.0]十一碳烯-7（DBU）、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（DABCO）等，以及无机碱，例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、碳酸银、醇化物（如：甲醇钠、乙醇钠等）等。以上反应通常在室温至大约150℃，最好在室温至大约100℃下进行，时间大约为1至5小时。
就其中R是氢原子的式[2]化合物而言，在上述条件下进行反应的同时，进行甲酰化，便得到其中R1为甲酰基的式[3]化合物，该产物较易从反应混合物中除去。
在氧化剂存在下，于适宜溶剂中，将化合物[3]转化为化合物[1]。氧化剂包括苯醌[如：2，3-二氯-5，6-二氰基苯醌、氯醌（即：2，3，5，6-四氯苯酮）等]、卤化剂（如：N-溴-琥珀酰亚胺、N-氯-琥珀酰亚胺、溴等）、金属氧化物（如：活性二氧化硒、二氧化锰等）、氢化催化剂（如：钯-碳、钯黑、氧化钯、阮内氏镍等）等。氧化剂用量未具体给出，但可以从很宽的范围内选择，通常对1mole化合物[3]而言，其用量通常大约为1至15mole，最好为大约1至10mole。将氢化催化剂用作氧化剂时，通常以催化量使用。溶剂包括醚（如：二噁烷、四氢呋喃、甲氧乙醇、二甲氧甲烷等）、芳香烃（如苯、甲苯、二甲苯等）、卤代烃（如：二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等）、醇（如：甲醇、乙醇、丁醇、戊醇、己醇等）、非质子极性溶剂（如：二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷三酰胺等）。该反应通常在室温至大约150℃，最好在室温至大约100℃下进行，时间大约为1至10小时。
通过水解，可将其中R1为低级烷酰基的式[1]化合物转化成其中R为氢原子的式[1]化合物。可按惯用水解时采用的相同条件实施所述水解。具体地说，水解在下述物质的存在下于适宜溶剂中进行。这些物质包括：碱性化合物（如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、碳酸钾等）、矿物酸（如：硫酸、盐酸、硝酸等）或有机酸（如：乙酸、芳族磺酸等）;这些溶剂包括水、醇（如：甲醇、乙醇、异丙醇等）、酮（丙酮、甲基乙基酮等）、醚（如：二噁烷、乙二醇二乙醚等）、乙酸，或这些溶剂的混合物。该反应通常在室温至大约200℃，最好在室温至大约150℃下进行，时间大约为0.1至30小时。
上述反应式Ⅰ中所用的起始化合物[2]可通过以下反应式Ⅱ中所示方法制得。
[反应式-Ⅱ]
Figure 891081402_IMG9
式中R1、R2、R3和X的定义同前。
将化合物[4]转化成化合物[2]的反应式在氢化还原剂的存在下，于适宜溶剂中进行。还原剂包括硼氢化钠等。对1mole化合物[4]而言，还原剂用量通常至少为1mole，最好为大约1至10mole。所述溶剂包括水、低级醇（如：甲醇、乙醇、异丙醇等）、醚（如：四氢呋喃、二乙醚、二甘醇二甲醚等）。反应通常在0℃至70℃，最好是0℃至50℃下进行，时间约为10分钟至大约5小时。
化合物[4]可通过多种方法制备，例如可通过以下反应式-Ⅲ和-Ⅳ中所示的方法制得。
[反应式-Ⅲ]
式中R3和X的定义同上，R为卤素原子或式
Figure 891081402_IMG12
基团（式中R1和R2的定义同上），R4为式-COR9基团（式中R9为低级烷基）或式-COOR10基团（式中R10为低级烷基），R5为低级烷基，R6为式
Figure 891081402_IMG13
基团（式中R11和R12各自为低级烷基）或低级烷氧基，X2和X3各自为卤素原子，R7和R8各自为低级烷基。
在有或没有溶剂参与的情况下，通过用卤化剂反应，实现化合物[5]的卤化。溶剂包括芳香烃（如苯、甲苯、二甲苯等）、卤代烃（如：二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等）、醚（如：二噁烷、四氢呋喃、乙二醚等）、二甲基甲酰胺（DMF）、二甲亚砜（DMSO）等。卤化剂可以是任何能使羧基上的羟基转化为卤素原子的惯用卤化剂，包括亚硫酰氯、磷酰氯、磷酰溴、五氯化磷、五溴化磷等。化合物[5]和卤化剂的用量没有特别限制，但在不采用溶剂的情况，卤化剂通常以大量过量使用;就采用溶剂的情况，而言每1mole化合物[5]的卤化剂用量通常至少1mole，最好是2至4mole。反应温度和反应时间也没有特别限制，但反应通常在室温至大约100℃下进行，时间约为30分钟至6小时。
化合物[6]和化合物[7]的反应在碱性化合物存在下，于适宜溶剂中进行。反应中所用溶剂可以是任何对反应不产生有害影响的惯用溶剂，包括水、醚（如：二乙醚、二噁烷、四氢呋喃、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等）、醇（如：甲醇、乙醇、异丙醇等）、芳香烃（如苯、甲苯、二甲苯等）、脂族烃（如：正己烷、庚烷、环己烷、石油醚等）、卤代烃（如：氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等）、非质子极性溶剂（如：DMF、DMSO、六甲基磷三酰胺（HMPA）等），以及这些溶剂的混合物。反应中所用的碱性化合物包括无机碱（如：金属钠、金属钾、金属镁、氢化钠、氨基钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等）、金属醇化物（如：甲醇钠、乙醇钠等）和有机碱（如：吡啶、哌啶、喹啉、三乙胺、N，N-二甲基苯胺等）。反应通常在大约0℃至150℃，最好是0℃至120℃下进行大约0.5至20小时。对1mole化合物[6]而言，化合物[7]的用量通常至少为1mole，最好是1至2moles。每用1mole化合物[6]，碱性化合物的用量通常至少为1mole，最好是1至2moles。
在碱性化合物存在下，于适宜溶剂中，使其中R4为式-COR9基团的化合物[8]脱去基因-COR9。反应中所用溶剂包括醚（如：二乙醚、二噁烷、四氢呋喃、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等）、芳香烃（如苯、甲苯、二甲苯等）、脂族烃（如：正己烷、庚烷、环己烷等）、非质子极性溶剂（如：DMF、DMSO、HMPA等）等。碱性化合物包括氨气、氨水、胺盐（如：氯化胺等）、伯胺或仲胺（如：乙胺、二乙胺、哌啶等）等。反应通常在大约0℃至150℃，最好是室温至大约100℃下进行约1至为20小时。
在酸性催化剂存在下，于水溶液中，使其中R4为-COOR10的化合物[8]脱去基因-COOR10。反应中所用酸性催化剂包括无机酸（如：盐酸、硫酸等）和有基酸（如：对甲苯磺酸等）。反应通常在大约0℃至150℃，最好是室温至大约100℃下进行大约1至20小时。
脱去了R4基团的化合物与化合物[9]之间的反应在适宜溶剂中进行。反应中所用溶剂可以是上述脱去R4基因的反应中所用的任何溶剂，此外也可以是诸如乙酸酐之类的链烷酸。反应通常在大约0℃至200℃，最好是大约0℃至150℃下进行大约0.5至10小时。化合物[9]通常以等摩尔至大量过量使用，最好1mole化合物[8]用1至2mole化合物[9]。当采用其中R6为低级烷氧基的化合物[9]时，也可将酸酐（如：乙酐酸）作为溶剂，及采用上述溶剂，于大约0℃至200℃，最好是大约0℃至170℃下进行反应。
化合物[10]和化合物[11]之间的反应于适宜溶剂中进行。该反应中所用溶剂可以是任何对反应不产生有害影响的惯用溶剂，例如包括醇（如：甲醇、乙醇、丙醇等）、醚（如：二乙醚、二噁烷、四氢呋喃、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等）、芳香烃（如苯、甲苯、二甲苯等）、脂族烃（如：正己烷、庚烷、环己烷、石油醚等）、卤代烃（如：氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等）、非质子极性溶剂（如：DMF、DMSO、HMPA等）等。该反应通常在大约0℃至150℃，最好是室温至大约100℃下进行大约0.1至15小时。对1mole化合物[10]而言，化合物[11]的用量通常至少为1mole，最好是1至2mole。在反应中，可任意地加入碱性化合物。这种碱性化合物可以是用于以上化合物[6]和化合物[7]之间反应的任何碱性化合物。
化合物[12]的环化，在碱性化合物的存在下，于适宜溶剂中进行。该反应中所用溶剂可以是任何对反应不产生有害影响的惯用溶剂，包括醚（如：二乙醚、二噁烷、四氢呋喃、一甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚等）、脂族烃（如：正己烷、庚烷、环己烷、石油醚等）、卤代烃（如：氯仿、二氯甲烷、四氯化碳等）、非质子极性溶剂（如：DMF、DMSO、HMPA等）等。反应中所用的碱性化合物包括无机碱（如：金属钠、金属钾、氢化钠、氨基钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等）、金属醇化物（如：甲醇钠、乙醇钠等），有机碱（如：1，8-二氮杂二环[5.4.0]+-碳烯-7（DBU）、N-苄基三甲基氢氧化胺、四丁基氢氧化胺等），反应通常在大约0℃至200℃，最好是室温至大约150℃下进行大约0.5至15小时。碱性化合物的用量为：每用1mole化合物[12]，通常至少用1mole，最好是1至2mole碱性化合物。
可按照将其中R1为低级烷酰基的式[1]化合物转化成其中R1是氢原子的化合物反应时所用的条件，进行化合物[4a]的水解。
[反应式-Ⅳ]
Figure 891081402_IMG14
式中R1、R2、R3和X的定义同上，X为卤素原子，R13为氢原子或基团
Figure 891081402_IMG15
（式中R14和R15各自为烷基）。
进行化合物[4c]和化合物[13]之间的反应时，可在较宽比例范围内使用这两种化合物，即：每用1mole化合物[4c]时，通常至少用1mole，最好是大约1至5mole化合物[13]。该反应于惰性溶剂中进行。惰性溶剂包括：水、醇（如：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、异戊醇等）、芳香烃（如苯、甲苯、二甲苯等）、醚（如：四氢呋喃、二噁烷、二甘醇二甲醚等）、二甲基乙酰胺、DMF、DMSO、HMPA、N-甲基吡咯烷酮等，以及这些惰性溶剂的混合物。在这些溶剂中，优选的是DMF、DMSO、HMPA、N-甲基吡咯烷酮。该反应也可在脱酸剂的存在下实施。脱酸剂包括无机碳酸盐（如：碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等）、和有机碱（如：吡啶、喹啉、三乙胺等）。也可将碱金属卤化物（例如氟化钾）加到反应混合物中。反应通常在1至20atm、最好是1至10atm的压力下，于室温至大约250℃，最好在室温至大约200℃下进行，时间大约为10分钟至30小时。
通或用酸或碱处理其中R13为基团
Figure 891081402_IMG16
的化合物[4d]，分解螯形化合物，可使前者转化纬相应的其中R13为氢原子的化合物[4d]。反应中所用的酸包括无机酸（如：盐酸、硫酸等）和有机酸（如：乙酸、对甲苯磺酸等）。用于反应的碱包括无机碱（如：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾等）和有机碱（如：三乙胺等）。该反应宜于0℃至150℃，最好是约0℃至100℃下进行。每用1mole起始化合物，可至少用1mole、最好是1至10molo酸或碱。
通过用药物上可接受的酸或碱处理，可方便地将本发明的化合物[1]转化为其盐。所用酸包括无机酸（如：盐酸、硫酸、磷酸和氢溴酸）和有机酸（如：草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、乳酸、甲磺酸和丙酸）。所用碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钾等。
采用惯用方法，例如：用溶剂提取，稀释法，重结晶，柱层析和制备性薄层层析等，可容易地将所得化合物分离和提纯。
本发明的化合物还包括其立体异构体和旋光异构体。
本发明的化合物或其盐对下列菌种显示出优异的抗菌活性，这些菌种包括：支原体、绿脓杆菌、厌氧菌、对各种抗菌剂具有抗性的细菌、临床上分离的细菌和革兰阳性菌及革兰阴性菌（如：粪便肠球菌和白色酿脓葡萄球菌），因此，可作为抗菌剂，用以治疗因上述微生物引起的疾病。这些化合物还显示出低毒性，低副作用，具有良好的吸收性和持续活性。此外，该化合物极易通过尿排泄，因而可用来治疗泌尿感染疾病，并且由于它们能有效地迁移入肺组织，可用于治疗呼吸道感染疾病，又由于它们易于通过胆汁分泌，因此还可用以治疗肠道感染疾病。
在本发明的化合物[1]中，优选的是其中X是氯或氟原子、最好是氟原子，R3是甲基或乙基、最好是甲基的化合物。
通过将本发明化合物转换成相应的盐（如：乳酸盐或盐酸盐），可提高该化合物在体内的吸收率。
本发明化合物通常以常用药剂形式使用。可将该化合物与惯用的药物上可接受的稀释剂或载体混合制得药剂，所述载体包括填充剂、湿胀剂、混合剂、湿润剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂。所述药剂包括各种适于治疗疾病的药剂，例如：片剂、丸剂、粉剂、溶液、混悬液、乳剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、注射液（如：溶液和混悬液）等。制备片剂时，可采用任何惯用载体，例如：乳糖，白糖，氯化钠，葡萄糖，尿素，淀粉，碳酸钙，高岭土，结晶纤维素和硅酸盐，混合剂，例如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾和聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂，例如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、昆布藻粉、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、甘油-硬脂酸酯、淀粉和乳糖，崩解抑制剂，例如白糖、硬脂精、可可白脱和氢化油，吸收促进剂，例如：季铵盐和十二烷基硫酸钠，湿润剂，例如甘油和淀粉，吸附剂，例如：淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶态硅酸盐，润滑剂，例如纯滑石粉、硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可用惯用包衣剂包覆片剂，例如片剂可呈糖衣片、明胶包衣片、薄膜包衣片、或双层或多层片等形式。制备丸剂时，可采用通用的载体，包括赋形剂，例如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可白脱、氢化植物油、高岭土和滑石粉，混合剂，例如阿拉伯树胶粉、黄蓍胶粉、朋胶和乙醇，崩解剂，例如昆布藻和琼脂，以及类似物。制备栓剂时，可采用通用的载体，例如聚乙二醇、可可白脱、高级醇、高级醇酯、明胶和半合成甘油酯。制备注射液时，将含有化合物的溶液、乳浊液或混悬液消毒灭菌，最好制成与血等渗的注射液。通过将活性化合物与惯用的稀释剂混合，可制得上述溶液、乳浊液或混悬液。所述稀释剂包括水、乳酸水溶液、乙醇、丙二醇、乙氧基异硬脂醇、聚氧异硬脂醇或聚氧乙烯脱水山梨糖醇酐脂肪酸酯。制剂还可与惯用的助溶剂、缓冲剂、麻醉剂混合，并进一步与着色剂、防腐剂、香料、调味剂、增甜剂和其它药物混和。用白凡士林、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土等作稀释剂，所制得的制剂可呈糊状、膏状或凝胶状。当活性成分化合物从注射液中沉淀时，可根据需要，任意地将甲磺酸、丙酸、盐酸、琥珀酸或乳酸等酸加到注射液中，使注射液保持稳定。
本发明的抗菌制剂还可呈输液或注射溶液的形式，这种溶液含上述化合物[1]或其盐（如：乳酸盐）和不产生沉淀的酸。这种不产生沉淀的酸包括乳酸、甲磺酸、丙酸、盐酸、琥珀酸等，其中优选的是乳酸。采用乳酸时，以上述输液或注射液重量计算，酸的用量通常占大约0.1%至10%（重量），优选的是约占0.5%至2%（重量）。采用乳酸以外的其它酸时，按上述溶液的重量计算，所用酸的数量通常占0.05%至4%（重量），优选的是约占0.3%至2%（重量）。上述输液或注射溶液中可任意地掺入惯用的添加剂。这些添加剂包括增稠剂、吸收促进剂或抑制剂、结晶抑制剂、复合成形剂、抗氧化剂、等渗调节剂或水合剂等。通过添加诸如氢氧化钠一类的碱，可适当地调节溶液的PH，其范围通常调节至PH2.5至7。由此制备的输液或注射液具有优异的稳定性，并能在溶液状态下保存较长时间。
制剂中可含任何量的活性化合物[1]或其盐，其含量通常占制剂总重量的1%至70%。
本发明的药剂可按任何方式施用。可根据剂型、病人年龄和性别、疾病的轻重程度等因素来选择适宜的用药方式。例如，可通过口服途径使用片剂、丸剂、溶液、混悬液、乳剂、颗粒剂和胶囊。注射用药时，可以以单一剂型或与液体助剂（如：葡萄糖或氨基酸溶液）结合的形式施用。注射液也可通过肌内、皮内、皮下或腹膜内注射等途径施用。通过直肠内给药途径应用栓剂。
本发明药剂的剂量随用药方式、病人年龄和性别、症状等因素而变化，通常为每天每公斤体重用大约0.2至100mg活性化合物[1]或其盐。通常每天分2至4次给出制剂。
通过以下对照实施例、实施例、实验和制备说明本发明。应当理解，本发明并不局限于这些实施例或实验，可作出多种改变和改进而不脱离本发明的范围和精神。
对照实施例1
将3-甲基哌嗪（0.65g）加到1-环丙基-6-氟-7-溴-5-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸（0.58g）的N-甲基-2-吡咯烷酮（5ml）液中，将该混合物于90℃加热20分钟，然后减压蒸除溶剂，将乙醇加到残留物中，过滤分离结晶，从乙酸乙酯-乙醇中重结晶，得到白色粉末结晶状的1-环丙基-6-氟-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-5-甲基-1，4-二氢-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸（310mg），m.p.206-208℃。
对照实施例2
按照类似于对照实施例1中所述的方法，用适宜的起始原料制得以下化合物：
7-（1-哌嗪基）-1-环丙基-6-氟-5-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸，m.p.231-233℃，白色粉末状结晶（用二甲基甲酰胺重结晶）。
对照实施例3
将1-环丙基-6-氟-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-5-甲基-1，4-二氢-4-氧喹啉-3-羧酸（8.0g），加到甲醇（450ml）中，于冰冷却、搅拌下，逐渐向该混合物中加入硼氢化钠（3.4g）。室温下，将该混合物搅拌一小时。反应结束后，用浓盐酸将反应混合物调节至PH1，并回流30分钟，减压蒸除甲醇。将水加到所得残余物中，用饱和的碳酸氢钠水溶液处理，使混合物呈碱性，并用氯仿提取。用硫酸钠干燥氯仿层，蒸除氯仿。用硅胶柱层析提纯所得残余物（洗脱剂，氯仿→氯仿∶甲醇＝50∶1），然后用二乙醚重结晶，得到黄色棱状1-环丙基-6-氟-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-5-甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢喹啉（6.3g），m.p.98-100℃。
对照实施例4
按对照实施例3中所述的相同方法，用适宜的起始原料制得以下化合物：
1-环丙基-6-氟-7-（1-哌嗪基）-5-甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢喹啉，m.p.113-115℃，黄色颗粒结晶（用二乙醚重结晶）。
对照实施例5
将1-环丙基-6-氟-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-5-甲基-4-氧-1，2，3，4-四氢喹啉（5.7g）溶解于二氯甲烷（200ml）中，然后逐渐将甲醇钠（6.8g）加到该混合物中，再向其滴入甲酸乙酯（9.3g）的二氯甲烷（100ml）液。将混合物于室温下搅拌一小时，然后回流一小时。冷却后，用水（200ml）和稀氢氧化钠水溶液（200ml）洗涤反应混合物，并提取。用水洗涤提取液，干燥，然后蒸除二氯甲烷。所得残余物经硅胶柱层析提纯（洗脱剂，氯仿），用二乙醚-异丙醇重结晶，得到1-环丙基-6-氟-7-（4-甲酰基-3-甲基-1-哌嗪基）-5-甲基-4-氧-3-甲酰基-1，2，3，4-四氢喹啉（4.4g），黄色粉末状结晶，m.p.148-150℃。
对照实施例6
按对照实施例5中所述的相同方法，用适宜的起始原料制得以下化合物：
1-环丙基-6-氟-7-（4-甲酰基-1-哌嗪基）-5-甲基-4-氧-3-甲酰基-1，2，3，4-四氢喹啉，m.p.139-141℃，黄红色颗粒结晶。
实施例1
将1-环丙基-6-氟-7-（4-甲酰基-3-甲基-1-哌嗪基）-5-甲基-4-氧-3-甲酰基-1，2，3，4-四氢喹啉（4.0g）溶解于甲醇（150ml）中，向其中加入二氧化锰（9.3g），于室温下将混合物搅拌2小时。用硅藻土滤除二氧化锰之后，将滤液浓缩，所得残余物用乙醇重结晶，得到1-环丙基-6-氟-7-（4-甲酰基-3-甲基-1-哌嗪基）-5-甲基-3-甲酰基-1，4-二氢-4-氧喹啉（3.9g），浅黄色粉末状结晶，m.p.258-260℃。
实施例2
按实施例1中所述的相同方法，用适宜的起始原料制得以下化合物：
1-环丙基-6-氟-7-（4-甲酰基-1-哌嗪基）-5-甲基-3-甲酰基-1，4-二氢-4-氧喹啉，m.p.293-295℃，黄色粉末状结晶（用乙醇重结晶）。
实施例3
将3N盐酸（15ml）加到1-环丙基-6-氟-7-（4-甲酰基-1-哌嗪基）-5-甲基-3-甲酰基-1，4-二氢-4-氧喹啉（1.2g）中，并使混合物回流1小时。减压蒸除盐酸后，将水加到所得残余物中，。用饱和的碳酸氢钠水溶液处理，使混合物呈弱碱性，用氯仿提取。用水洗涤氯仿层，用硫酸钠干燥，减压蒸除氯仿。所得残余物经硅胶柱层析提纯（洗脱剂，氯仿→氯仿∶甲醇＝50∶1），用乙醇重结晶后，得到1-环丙基-6-氟-7-（1-哌嗪基）-5-甲基-3-甲酰基-1，4-二氢-4-氧喹啉（0.57g），浅黄色粉末状结晶，m.p.210-213℃（分解）。
实施例4
按实施例3中所述的相同方法，用适宜的起始原料制得以下化合物：
1-环丙基-6-氟-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-5-甲基-3-甲酰基-1，4-二氢-4-氧喹啉，m.p.191-194℃，白色粉末状结晶（用异丙醇重结晶）。
制剂制备1
从以下成分制得注射制剂。
成分        数量
7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1-环丙
基-6-氟-5-甲基-3-甲酰基-1，4-
二氢-4-氧喹啉        200mg
葡萄糖        250mg
注射用蒸馏水        适量
总计        5ml
将7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1-环丙基-6-氟-5-甲基-3-甲酰基-1，4-二氢-4-氧喹啉和葡萄糖溶解于注射用蒸馏水中，将该溶液加到5ml安瓿（经氮气清洗过）中，然后于121℃下消毒灭菌15分钟，得到注射用制剂。
制剂制备2
从以下成分制得薄膜包衣片。
成分        数量
7-（1-哌嗪基）-1-环丙基-6-氟-
5-甲基-3-甲酰基-1，4-二氢-4-
氧喹啉        100g
Avicel（微晶纤维素的商品名，由
Asahi        Chemical
Industry        Co.，Ltd.，
Japan生产）        40g
玉米淀粉        30g
硬脂酸镁        2g
TC-5（羟丙基甲基纤维素的商品名，
The        Shin-Etsu
Chemical        Co.，Ltd.，
Japan生产）        10g
聚乙二醇6000        3g
蓖麻油        40g
乙醇        40g
将7-（1-哌嗪基）-1-环丙基-6-氟-5-甲基-3-甲酰基-1，4-二氢-4-氧喹啉、Avicel、玉米淀粉和硬脂酸镁混合、搅拌，用包糖用的常规杵（R＝10mm）（由Kikusui        Seisakusho        Co.，Ltd.，Japan生产）将混合物压成片。给由此得到的药片包上薄膜包衣剂（由TC-5、聚乙二醇6000、蓖麻油和乙醇组成），得到薄膜包衣片剂。
制剂制备3
从以下成分制得软膏剂。
成分        数量
7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1-环丙基-6-氟-
5-甲基-3-甲酰基-1，4-二氢-4-氧喹啉        2g
纯羊毛脂        5g
白蜂蜡        5g
白凡士林        88g
总计        100g
加热使白蜂蜡呈液态，并向其中加入7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1-环丙基-6-氟-5-甲基-3-甲酰基-1，4-二氢-4-氧喹啉、纯羊毛脂和白色凡士林，将混合物加热，直至其呈液体。搅拌该混合物，直至其固化，得到软膏。
实验（体内抗菌活性）
下面通过测定对小鼠的50%有效剂量（ED50），检验下述试验化合物的抗菌活性。
于37℃的营养介质中培养大肠杆菌No.29菌株，用相同介质稀释培养肉汤，并向其中加进等体积的6%粘蛋白液，制成细胞液。
将由此制备的细胞液（0.5ml）（大肠杆菌细胞：105-106细胞/鼠）经腹膜内给小鼠（10只/组）。注射后一小时，将试验化合物经口服给小鼠，观察一周。根据死亡小鼠和生存小鼠的数目，用概率单位法计算试验化合物的50%有效剂量（ED50）
结果如下：
试验化合物        ED50（mg/kg）
7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1-
环丙基-6-氟-5-甲基-3-甲酰基-
1，4-二氢-4-氧-喹啉        0.331

Claims (17)

1、下式的化合物或其药物上可接受的盐：
式中R1为氢原子或低级烷酰基，R2为氢原子或低级烷基，R3为低级烷基，X为卤素原子。
2、按权利要求1的化合物及其药物上可接受的盐，其中R1是氢原子，R2是氢原子或C1-C6烷基，R3是C1-C6烷基。
3、按权利要求1的化合物及其药物上可接受的盐，其中R1是C1-C6烷酰基，R2是氢原子或C1-C6烷基，R3是C1-C6烷基。
4、按权利要求2的化合物及其药物上可接受的盐，其中R2是氢原子。
5、按权利要求2的化合物及其药物上可接受的盐，其中R2是C1-C6烷基。
6、按权利要求3的化合物及其药物上可接受的盐，其中R2是氢原子。
7、按权利要求3的化合物及其药物上可接受的盐，其中R2是C1-C6烷基。
8、按权利要求4的化合物及其药物上可接受的盐，其中R3是甲基。
9、按权利要求5的化合物及其药物上可接受的盐，其中R2或R3均是甲基。
10、按权利要求6的化合物及其药物上可接受的盐，其中R3是甲基。
11、按权利要求7的化合物及其药物上可接受的盐，其中R2和R3均是甲基。
12、1-环丙基-6-氟-7-（1-哌嗪基）-5-甲基-3-甲酰基-1，4-二氢-4-氧喹啉。
13、1-环丙基-6-氟-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-5-甲基-3-甲酰基-1，4-二氢-4-氧喹啉。
14、一种抗微生物组合物，它包含有效量的作为基本活性成分的权利要求1的化合物以及与之混合的药物上可接受的载体或稀释剂。
15、按权利要求14的组合物，其中活性成分是权利要求12中所述的化合物。
16、按权利要求14的组合物，其中活性成分是权利要求13中所述的化合物。
17、一种制备下式化合物或其药物上可接受的盐的方法，该化合物为：
Figure 891081402_IMG3
式中R1为氢原子或低级烷酰基，R2为氢原子或低级烷基，R3为低级烷基，X为卤素原子，该方法的特征在于，用氧化剂处理下式化合物
式中R1、R2、R3和X的定义同前。
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