KR20030038868A - 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체, 그 염, 제조방법 및용도 - Google Patents

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    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸(3-amido-1,2-benzoisoxazole)유도체, 그의 염, 제조방법 및 용도에 관한 것으로 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸의 아민기에 아미노산 잔기를 도입하여 생체이용율을 개선하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 류코트리엔-B-4 (Leukotriene-B-4)의 수용체 길항제, 골 흡수 억제 작용 및 골 형성 촉진 작용을 하는 골다공증의 억제 또는 치료에 유용하게 사용된다.
(상기 식에서, R1및 R2는 명세서 내에서 정의한 바와 같다.)

Description

3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체, 그 염, 제조방법 및 용도{A 3-AMIDO-1,2-BENZOISOXAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARATION, AND USE THEREOF}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸(3-amido-1,2-benzoisoxazole)유도체, 그의 염, 제조방법 및 용도에 관한 것으로 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸의 아민기에 아미노산 잔기를 도입하여 생체이용율을 개선하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1
(상기 식에서; R1은 수소, 하이드록시기, C1∼ C6인 직쇄 또는 분쇄상의 알킬기, 벤질기 또는 2-메틸티오에틸기이고;
R2은 수소 또는 -COC(NH2)R3이며; 및
R3는 수소, 하이드록시기, C1?? C6인 직쇄 또는 분쇄상의 알킬기, 벤질기 또는 2-메틸티오에틸기이다.)
본 발명자들은 LTB-4 (Leukotriene-B-4; 5(S),12(R)-Dihydroxy-6,14-cis-8,10-trans-eicosatetraenoic acid; 이하 LTB-4라고 약칭한다)와 관련된 각종 질병 치료를 위한 목적으로, 다양한 구조의 화합물들을 합성하여 LTB-4 수용체에 대하여 길항제로서의 효능과 골 형성 촉진 효과를 확인하는 작업 중, 하기 화학식 2의 3-아미노-1,2-벤조이소옥사졸 유도체를 합성하였고, 하기 화학식 2는 LTB-4 수용체에 대하여 길항작용을 나타냄과 동시에 골 형성을 촉진하는 효과가 있음이 확인되었으나 (대한민국특허 제1998-003138호; 미국특허 제6,150,390호), 생체 이용율이 좋지 않아 약물로 사용하기에 부적합하다는 단점이 있다.
(상기 식에서 n은 3 ∼ 5 이다.)
이에 본 발명자들은 상기 화학식 2의 낮은 생체 이용율을 극복하기 위하여 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸의 아민기에 아미노산 잔기를 도입하여 본 발명의 화학식 1로 표시되는 새로운 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체를 합성하였다. 또한, 본 발명의 화합물은 LTB-4 수용체에 대한 길항작용과 골 흡수 억제 및 골 형성을 촉진하는 효과를 보일 뿐만 아니라 물에 대한 용해도가 증가되었고 생체에 흡수율도 좋아 생체이용율이 개선됨을 확인하고 이에 약효가 증진됨을 알아냄으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸의 아민기에 아미노산 잔기를 도입하여 생체이용율이 개선된 화학식 1로 표시되는 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 화학식 1로 표시되는 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 1로 표시되는 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 유효성분으로 포함하는 LTB-4 수용체 길항용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 화학식 1로 표시되는 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 유효성분으로 포함하는 골다공증의 억제 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸의 아민기에 아미노산 잔기를 도입하여 생체이용율을 개선하기 위하여 하기 화학식 1로 표시되는 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체의 화합물을 제공한다.
화학식 1
(상기 식에서 R1은 수소, 하이드록시기, C1∼ C6인 직쇄 또는 분쇄상의 알킬기, 벤질기 또는 2-메틸티오에틸기이고;
R2는 수소 또는 -COC(NH2)R3이며; 및
R3는 수소, 하이드록시기, C1∼ C6인 직쇄 또는 분쇄상의 알킬기, 벤질기 또는 2-메틸티오에틸기이다.)
본 발명은 화학식 1에서 R1및 R2에 따라 하기와 같은 화합물을 얻을 수 있다.
I. R2가 수소이고,
R1이 수소, 하이드록시기, C1∼ C6인 직쇄 또는 분쇄상의 알킬기, 벤질기 또는 2-메틸티오에틸기인 경우,
1) N,N-디이소프로필-4-{4-[3-(2-아미노-1-옥소에틸)아미노벤조[d]이소옥사졸-6-일-옥시]부톡시}-3-메톡시벤즈아미드 (1a);
2) N,N-디이소프로필-4-{4-[3-(2-아미노-1-옥소프로필)아미노벤조[d]이소옥사졸-6-일-옥시]부톡시}-3-메톡시벤즈아미드(1b);
3) N,N-디이소프로필-4-{4-[3-(2-아미노-3-페닐-1-옥소프로필)아미노벤조[d]이소옥사졸-6-일-옥시]부톡시}-3-메톡시벤즈아미드(1c);
4) N,N-디이소프로필-4-{4-[3-(2-아미노-3-메틸-1-옥소부틸)아미노벤조[d]이소옥사졸-6-일-옥시]부톡시}-3-메톡시벤즈아미드(1d);
5)N,N-디이소프로필-4-{4-[3-(2-아미노-4-티오메틸-1-옥소부틸)아미노벤조[d]이소옥사졸-6-일-옥시]부톡시}-3-메톡시벤즈아미드(1e)이 있다.
II. R2가 -COC(NH2)R3이며,
R1이 수소 또는 C1∼ C6인 직쇄 또는 분쇄상의 알킬기로서, 바람직하게는 수소이고 (상기 화합물 1a를 출발물질로 반응함),
R3가 수소, 하이드록시기, C1∼ C6인 직쇄 또는 분쇄상의 알킬기, 벤질기 또는 2-메틸티오에틸기인 경우,
6) N,N-디이소프로필-4-{4-{3-[2-(2-아미노-1-옥소에틸)아미노-1-옥소에틸]아미노벤조[d]이소옥사졸-6-일-옥시}부톡시}-3-메톡시벤즈아미드(1f);
7) N,N-디이소프로필-4-{4-{3-[2-(2-아미노-1-옥소프로필)아미노-1-옥소에틸]아미노벤조[d]이소옥사졸-6-일-옥시}부톡시}-3-메톡시벤즈아미드(1g);
8) N,N-디이소프로필-4-{4-{3-[2-(2-아미노-3-페닐-1-옥소프로필)아미노-1-옥소에틸]아미노벤조[d]이소옥사졸-6-일-옥시}부톡시}-3-메톡시벤즈아미드(1h);
9) N,N-디이소프로필-4-{4-{3-[2-(2-아미노-3-메틸-1-옥소부틸)아미노-1-옥소에틸]아미노벤조[d]이소옥사졸-6-일-옥시}부톡시}-3-메톡시벤즈아미드(1i);
10) N,N-디이소프로필-4-{4-{3-[2-(2-아미노-4-티오메틸-1-옥소부틸)아미노-1-옥소에틸]아미노벤조[d]이소옥사졸-6-일-옥시}부톡시}-3-메톡시벤즈아미드(1j);
III. R2가 -COC(NH2)R3이며,
R1이 C1∼ C6인 직쇄 또는 분쇄상의 알킬기로서, 바람직하게는 메틸기이고 (상기 화합물 1b를 출발물질로 반응함),
R3가 수소, 하이드록시기, C1∼ C6인 직쇄 또는 분쇄상의 알킬기, 벤질기 또는 2-메틸티오에틸기인 경우,
11) N,N-디이소프로필-4-{4-{3-[2-(2-아미노-1-옥소에틸)아미노-1-옥소프로필]아미노벤조[d]이소옥사졸-6-일-옥시}부톡시}-3-메톡시벤즈아미드(1k);
12) N,N-디이소프로필-4-{4-{3-[2-(2-아미노-1-옥소프로필)아미노-1-옥소프로필]아미노벤조[d]이소옥사졸-6-일-옥시}부톡시}-3-메톡시벤즈아미드(1l);
13) N,N-디이소프로필-4-{4-{3-[2-(2-아미노-3-페닐-1-옥소프로필)아미노-1-옥소프로필]아미노벤조[d]이소옥사졸-6-일-옥시}부톡시}-3-메톡시벤즈아미드(1m);
14) N,N-디이소프로필-4-{4-{3-[2-(2-아미노-3-메틸-1-옥소부틸)아미노-1-옥소프로필]아미노벤조[d]이소옥사졸-6-일-옥시}부톡시}-3-메톡시벤즈아미드(1n);
15) N,N-디이소프로필-4-{4-{3-[2-(2-아미노-4-티오메틸-1-옥소부틸)아미노-1-옥소프로필]아미노벤조[d]이소옥사졸-6-일-옥시}부톡시}-3-메톡시벤즈아미드(1o);
IV. R2가 -COC(NH2)R3이며,
R1이 벤질기이고 (상기 화합물 1c를 출발물질로 반응함),
R3가 수소, 하이드록시기, C1∼ C6인 직쇄 또는 분쇄상의 알킬기, 벤질기 또는 2-메틸티오에틸기인 경우,
16) N,N-디이소프로필-4-{4-{3-[2-(2-아미노-1-옥소에틸)아미노-3-페닐-1-옥소프로필]아미노벤조[d]이소옥사졸-6-일-옥시}부톡시}-3-메톡시벤즈아미드(1p);
17) N,N-디이소프로필-4-{4-{3-[2-(2-아미노-1-옥소프로필)아미노-3-페닐-1-옥소프로필]아미노벤조[d]이소옥사졸-6-일-옥시}부톡시}-3-메톡시벤즈아미드(1q);
18) N,N-디이소프로필-4-{4-{3-[2-(2-아미노-2-페닐-1-옥소프로필)아미노-3-페닐-1-옥소프로필]아미노벤조[d]이소옥사졸-6-일-옥시}부톡시}-3-메톡시벤즈아미드(1r);
19) N,N-디이소프로필-4-{4-{3-[2-(2-아미노-3-메틸-1-옥소부틸)아미노-3-페닐-1-옥소프로필]아미노벤조[d]이소옥사졸-6-일-옥시}부톡시}-3-메톡시벤즈아미드(1s);
20) N,N-디이소프로필-4-{4-{3-[2-(2-아미노-4-티오메틸-1-옥소부틸)아미노-3-페닐-1-옥소프로필]아미노벤조[d]이소옥사졸-6-일-옥시}부톡시}-3-메톡시벤즈아미드(1t);
V. R2가 -COC(NH2)R3이며,
R1이 C1∼ C6인 직쇄 또는 분쇄상의 알킬기로서, 바람직하게는 이소프로필기이고 (상기 화합물 1d를 출발물질로 반응함),
R3가 수소, 하이드록시기, C1∼ C6인 직쇄 또는 분쇄상의 알킬기, 벤질기 또는 2-메틸티오에틸기인 경우,
21) N,N-디이소프로필-4-{4-{3-[2-(2-아미노-1-옥소에틸)아미노-3-메틸-1-옥소부틸]아미노벤조[d]이소옥사졸-6-일-옥시}부톡시}-3-메톡시벤즈아미드(1u);
22) N,N-디이소프로필-4-{4-{3-[2-(2-아미노-1-옥소프로필)아미노-3-메틸-1-옥소부틸]아미노벤조[d]이소옥사졸-6-일-옥시}부톡시}-3-메톡시벤즈아미드(1v);
23) N,N-디이소프로필-4-{4-{3-[2-(2-아미노-3-페닐-1-옥소프로필)아미노-3-메틸-1-옥소부틸]아미노벤조[d]이소옥사졸-6-일-옥시}부톡시}-3-메톡시벤즈아미드(1w);
24) N,N-디이소프로필-4-{4-{3-[2-(2-아미노-3-메틸-1-옥소부틸)아미노-3-메틸-1-옥소부틸]아미노벤조[d]이소옥사졸-6-일-옥시}부톡시}-3-메톡시벤즈아미드(1x);
25) N,N-디이소프로필-4-{4-{3-[2-(2-아미노-4-티오메틸-1-옥소부틸)아미노-3-메틸-1-옥소부틸]아미노벤조[d]이소옥사졸-6-일-옥시}부톡시}-3-메톡시벤즈아미드(1y);
더욱 바람직하기로는 구체적으로 다음과 같다.
1) N,N-디이소프로필-4-{4-[3-(2-아미노-1-옥소에틸)아미노벤조[d]이소옥사졸-6-일-옥시]부톡시}-3-메톡시벤즈아미드 (1a);
2) N,N-디이소프로필-4-{4-[3-(2-아미노-1-옥소프로필)아미노벤조[d]이소옥사졸-6-일-옥시]부톡시}-3-메톡시벤즈아미드(1b) 등이다.
상기 화학식 1로 표시되는 본 발명의 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체는광학이성체 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다. 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 우마린산, 글루콘산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 메탄술폰산 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1 에 도시한 바와 같이 화학식 1로 표시되는 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 제조방법을 제공한다.
보다 구체적으로, 하기 반응식 1에 따라
1) 화학식 2의 화합물을 화학식 3a의 카르보닐기를 포함하는 거대 치환기와 축합반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하고,
2) 상기 화학식 4를 HX로 탈보호하여 상기 화학식 1에서 R2가 수소인 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체 (I) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 산부가염을 제조하는 방법을 제공한다.
(상기 식에서 R1은 수소, 하이드록시기, C1∼ C6인 직쇄 또는 분쇄상의 알킬기, 벤질기 또는 2-메틸티오에틸기이고, R2가 수소이며, HX는 염산, 황산, 메탄술폰산, 말산 또는 말레인산이다)
또한, 하기 반응식 2에 의하여,
1) 상기 반응식 1에서 얻어진 화학식 1에서 R2가 수소인 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체를 출발물질로 하고, 화학식 3b의 카르보닐기를 포함하는 거대 치 환기와 축합반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하고,
2) 상기 화학식 5의 화합물을 HX로 탈보호하여 R2가 -COC(NH2)R3인 3-아미노-1,2-벤조이소옥사졸 유도체 (II ∼ V) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 산부가염을 제조하는 방법을 제공한다.
(상기 식에서, R1, R3및 HX는 앞에서 정의한 바와 같고, R2는 -COC(NH2)R3이다.)
본 발명의 각 단계의 제조방법을 구체적으로 설명하기로 한다.
상기 화학식 2의 화합물은 본 발명자에 의해 공지된 방법으로 제조할 수 있다(대한민국 특허 제 1998-003138호).
상기 화학식 3의 카르보닐기를 포함하는 거대 치환기는 N-(t-부톡시 카르보닐) 글라이신, N-(t-부톡시 카르보닐)-L-알라닌, N-(t-부톡시 카르보닐)-L-페닐알라닌, N-(t-부톡시 카르보닐)-L-발린 및 N-(t-부톡시 카르보닐)-L-메티오닌으로 이루어진 군에서 선택한다.
본 발명에서 3-아미도-1,2-이소옥사졸 유도체에서 다양한 아미노산 잔기를 붙임으로써 경구 흡수도가 증가되며 최종적으로 생체내의 이용율을 향상시킬 수 있다. 또한, 상기 반응식 1에서 합성된 R2가 수소인 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체인 화학식 1을 출발물질로 하고 동일한 제조방법을 통해 연속적으로 긴 사슬의 아미노산 잔기를 포함하는 표지화합물을 얻을 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 LTB-4수용체 길항용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 골다공증 억제 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 LTB-4 수용체 길항용 약학적 조성물 및 골다공증 치료 및 억제용 약학적 조성물은 각종의 투여 경로를 통하여 유효한 양으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 골다공증 억제 또는 치료용 조성물은 화학식 1로 표시되는 3-아미도-1,2-벤조이속사졸 유도체 중의 1 종과 약제학적으로 허용되는 담체를 함께 함유한다. 보다 구체적으로 약제학적으로 허용되는 담체로는 멸균용액, 정제, 코팅정 및캡슐과 같은 공지된 제형들에 사용될 수 있는 표준의 약제학적 담체라면 어느 것이든 가능하다. 통상적으로 담체는 전분, 밀크, 당, 특정종류의 클레이, 젤라틴, 스테아린산, 탈크, 식물성 기름 또는 오일, 검, 글리콜류 등의 부형제 또는 기타 다른 공지의 부형제를 포함할 수 있으며 또한 풍미제, 색소 첨가제 및 다른 성분들이 포함될 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체의 화합물을 함유하는 골다공증 억제 또는 치료용 조성물은 통상적인 방법으로 경구, 정맥내, 근육내, 경피 투여의 방법에 의해 투여할 수 있지만, 이들 방법에만 한정되는 것은 아니다. 그의 일례로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체는 실제 임상투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제 및 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화학식 1로 표시되는 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스 (sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제가 포함될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 비경구로 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사 또는 근육내 주사에 의한다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위해서는 상기 화학식 1로 표시되는 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제제한다.
본 발명을 실시함에 있어서, 약학적 조성물에 함유되는 화학식 1로 표시되는 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체 화합물의 양은 매우 광범위하다. 본 발명에 따른 유효성분의 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 물활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태, 치료할 질병의 중증 정도에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로 1 일에 1 회 내지 수회 나누어 투여할 수 있으며 바람직하기로는 10 ∼ 1000 mg이다. 상기 제제의 정확한 양, 투여경로 및 횟수는 제제의 특성, 투여대상의 체중 및 상태, 그리고 사용하고자 하는 특정유도체의 특성에 따라 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, LTB-4 수용체 길항용 약학적 조성물 및 골다공증 억제 또는 치료용 약학적 조성물에 대해 약동력학 실험, 파골세포의 수 및 지주골의 면적 비율에 대한 실험결과를 통하여, LTB-4 수용체에 대한 길항효과가 우수하고, 골 흡수를 일으키는 파골세포의 수가 감소할 뿐만 아니라 골 형성 촉진 효과가 탁월함을 알 수 있었다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서는 핵자기 공명 스펙트럼 및 액체 크로마토그래피법 등을 이용하여 물질의 순도 및 분자 구조를 확인하였다.
<실시예 1> {5-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-메틸-암모늄 메탄 술폰산염의 제조
(단계 1): t -부톡시카르보닐({6-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-메틸)-카바메이트의 제조
메틸렌클로라이드 200 ml에 녹아있는 N-(t-부톡시카르보닐)글라이신 21.5 g (122.9 mmol)에 N-메틸모르포린 13.5 ml (122.9 mmol)과 이소부틸클로로포르메이트 15.9 ml (122.9 mmol)을 0℃에서 첨가하고 5 분동안 교반시킨 후, 상기 반응식에서 화합물 2(대한민국특허 제1998-003138호 공지방법) 14.0 g (30.7 mmol)을 첨가하고 상온에서 15 시간동안 교반시켰다. 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 후에 얻은 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거하여 13.5 g(72 %)의t-부톡시카르보닐({6-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-메틸)-카바메이트 화합물을 얻었다. 이때, 에틸아세테이트:헥산 = 2:1의 조건으로 박층 크로마토그래피(TLC)를 실시한 결과, Rf가 0.33이였다.
(단계 2): {5-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-메틸-암모늄 메탄 술폰산염의 제조
상기에서 제조된 13.3 g (21.7mmol)의 화합물을 메틸렌클로라이드 100 ml에 녹이고 여기에 메탄 술폰산 7.0 ml (108 mmol)을 천천히 첨가하고 15 분동안 교반시킨 후 디에틸에테르를 천천히 첨가하여 침전물을 형성시킨후 감압 여과하여 얻은 잔사를 메틸렌클로라이드:메탄올 = 8:1을 전개액으로 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 9.5 g (71 %)의 표제화합물을 얻었다. 이때, 에틸 아세테이트:헥산 = 2:1의 조건으로 박층 크로마토그래피(TLC)를 실시한 결과, Rf가 0.03이였다.
1H-NMR (CDCl3): δ1.20∼1.40 (m,12H), 1.90(m,4H), 3.63(br,2H), 3.74(s,3H), 3.93(s,2H), 4.10(m,4H), 6.77∼7.27(m,5H), 7.89(d,1H)
<실시예 2> (1S)-1-{5-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-에틸-암모늄 메탄 술폰산염의 제조
N-(t-부톡시카르보닐)글라이신 대신에 N-(t-부톡시카르보닐)-L-알라닌을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 71 %의 수율로 표제화합물을 얻었다. 이 때, 메틸렌클로라이드:메탄올 = 5:1의 조건에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 실시한 결과, Rf가 0.45였다.
1H-NMR (CDCl3): δ1.00∼1.50(m,15H), 1.89(m,4H), 3.58∼3.75(m,6H), 4.02∼4.24(m,4H), 6.76∼7.20(m,5H), 7.92(d,1H)
<실시예 3> (1S)-1-{5-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-2-페닐-에틸-암모늄 메탄 술폰산염의 제조
N-(t-부톡시카르보닐)글라이신 대신에 N-(t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 65 %의 수율로 표제화합물을 얻었다. 이 때, 메틸렌클로라이드:메탄올 = 8:1의 조건에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 실시한 결과, Rf가 0.57이였다.
1H-NMR (CDCl3): δ1.23(m,12H), 1.90(m,4H), 2.77∼3.05(m,2H), 3.30∼3.78(m,6H), 4.02∼4.14(m,4H), 6.77∼6.96(m,4H), 7.19∼7.26(m,6H), 7.84(d,1H)
<실시예 4> (1S)-1-{5-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-2-메틸-프로필-암모늄 메탄 술폰산염의 제조
N-(t-부톡시카르보닐)글라이신 대신에 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예1과 동일한 방법으로 실시하여 73%의 수율로 표제화합물을 얻었다. 이 때, 에틸 아세테이트:헥산 = 2:1의 조건으로 박층 크로마토그래피(TLC)를 실시한 결과, Rf가 0.02였다.
1H-NMR (CDCl3): δ0.76∼0.95(m,6H), 1.24(m,12H), 1.89(m,5H), 3.06(m,1H), 3.56∼3.83(m,5H), 4.03∼4.14(m,4H), 6.76∼6.96(m,4H), 7.20(s,1H), 7.89(d,1H)
<실시예 5> (1S)-1-{5-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-3-메틸술파닐-프로필-암모늄 메탄 술폰산염의 제조
N-(t-부톡시카르보닐)글라이신 대신에 N-(t-부톡시카르보닐)-L-메티오닌을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예1과 동일한 방법으로 실시하여 75 %의 수율로 표제화합물을 얻었다. 이 때, 메틸렌클로라이드:메탄올 = 8:1의 조건에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 실시한 결과, Rf가 0.68였다.
1H-NMR (CDCl3): δ0.78∼1.11(m,12H), 1.77∼2.49(m,11H), 2.80∼3.63(m,5H),
3.7∼4.04(m,5H), 6.67∼6.86(m,4H), 7.12(s,1H), 7.77(d,1H)
<실시예 6>[({6-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-메틸)-카바모일]-메틸-암모늄 메탄 술폰산염의 제조
(단계 1): t -부톡시카르보닐{[({6-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-메틸)-카바모일]-메틸}-카바메이트의 제조
메틸렌클로라이드 20 ml에 녹아있는 N-(t-부톡시카르보닐)글라이신 172 mg(0.984 mmol)에 N-메틸모르포린 288 ml(2.624 mmol)과 이소부틸클로로포르메이트 127 ml(0.984 mmol)을 0℃에서 첨가하고 15 분동안 교반시킨 후 메틸렌클로라이드 20 ml에 녹아있는 500 mg (0.82 mmol)의 상기 실시예 1의 화합물을 첨가하고 상온에서 1 시간동안 교반하였다. 상기 교반 후, 메틸렌클로라이드로 희석시키고 증류수로 세척한 후 얻은 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거하여 13.5 g (72 %)의t-부톡시카르보닐{[({6-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-메틸)-카바모일]-메틸}-카바메이트를 얻었다. 이때, 에틸아세테이트:헥산 = 2:1의 조건으로 박층 크로마토그래피(TLC)를 실시한 결과, Rf가 0.40였다.
(단계 2): [({6-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-메틸)-카바모일]-메틸-암모늄 메탄 술폰산염의 제조
상기 단계 1에서 얻은 화합물을 메틸렌클로라이드 12 ml에 녹이고 여기에 메탄 술폰산 0.16 ml (2.42 mmol)을 천천히 첨가하고 15 분동안 교반시켰다. 상기 교반후, 디에틸에테르를 천천히 첨가하여 침전물을 형성시킨후 감압 여과하여 얻은 잔사를 메틸렌클로라이드:메탄올 = 8:1 전개액을 사용해 칼럼 크로마토그래피하여 정제하여 400 mg(50 %)의 표제화합물을 얻었다. 이 때, 에틸 아세테이트:헥산 = 2:1의 조건에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 실시한 결과, Rf가 0.04였다.
1H-NMR (CDCl3): δ1.10∼1.40(m,12H), 1.89(m,4H), 3.66∼3.74(m,5H), 3.90∼4.15(m,8H), 6.77∼7.22(m,5H), 7.87(d,1H)
<실시예 7>(1S)-1-[({6-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-메틸)-카바모일]-에틸-암모늄 메탄 술폰산염의 제조
N-(t-부톡시카르보닐)글라이신 대신에 N-(t-부톡시카르보닐)-L-알라닌을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 실시하여 71 %의 수율로 표제화합물을 얻었다. 이 때, 에틸 아세테이트:헥산 = 2:1의 조건에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 실시한 결과, Rf가 0.02였다.
1H-NMR (CDCl3): δ0.84(d,3H), 1.10∼1.40(m,12H), 1.88(m,4H), 3.61∼3.73(m,5H), 3.82(m,1H), 4.02∼4.13(m,6H), 6.77∼7.19(m,5H), 7.88(d,1H)
<실시예 8>(1S)-1-[({6-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-메틸)-카바모일]-2-페닐-에틸-암모늄 메탄 술폰산염의 제조
N-(t-부톡시카르보닐)글라이신 대신 N-(t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 실시하여 78 %의 수율로 표제화합물을 얻었다. 이 때, 에틸 아세테이트:헥산 = 2:1의 조건에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 실시한 결과, Rf가 0.01였다.
1H-NMR (CDCl3): δ1.10∼1.40(m,12H), 1.89(m,4H), 2.96∼3.13(m,2H), 3.74∼3.92(m,6H), 4.06∼4.13(m,6H), 6.77∼7.30(m,10H), 7.87(d,1H)
<실시예 9>(1S)-1-[({6-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-메틸)-카바모일]-2-메틸-프로필-암모늄 메탄 술폰산염의 제조
N-(t-부톡시카르보닐)글라이신 대신 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 실시하여 25 %의 수율로 표제화합물을 얻었다. 이 때, 메틸렌클로라이드:메탄올 = 8:1의 조건에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 실시한 결과, Rf가 0.13이였다.
1H-NMR (CDCl3) δ0.80(d,3H), 0.89(d,3H), 1.10∼1.40(m,12H), 1.90(m,5H), 3.03(d,1H), 3.72(br,2H), 3.75(s,3H), 4.03∼4.15(m,6H), 6.77∼6.97(m,4H), 7.21(s,1H), 7.86(s,1H)
<실시예 10> (1S)-1-[({6-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-메틸)-카바모일]-3-메틸술파닐-프로필-암모늄 메탄 술폰산염의 제조
N-(t-부톡시카르보닐)글라이신 대신 N-(t-부톡시카르보닐)-L-메티오닌인 것을 제외하고는, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 실시하여 (1S)-1-[({6-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-메틸)-카바모일]-3-메틸술파닐-프로필-암모늄 메탄 술폰산염를 제조하였다. 이 때, 메틸렌클로라이드:메탄올 = 8:1의 조건에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 실시한 결과, Rf가 0.20이였다.
1H-NMR (CDCl3): δ1.10∼1.40(m,12H), 1.91∼2.07(m,6H), 2.30∼2.70(m,5H), 3.40∼3.78(m,6H), 4.00∼4.26(m,6H), 6.83∼7.23(m,5H), 7.87(d,1H)
<실시예 11>((1S)-1-{6-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-에틸-카바모일)-메틸-암모늄 메탄 술폰산염의 제조
상기 실시예 6에서 사용한 {5-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-메틸-암모늄 메탄 술폰산염 대신에 상기 실시예 2의 화합물인 (1S)-1-{5-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-에틸-암모늄 메탄 술폰산염을 출발물질로하고, N-(t-부톡시카르보닐)글라이신을 사용하는 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 실시하여 72 %의 수율로 표제화합물을 제조하였다. 이 때, 에틸 아세테이트:헥산 = 2:1의 조건에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 실시한 결과, Rf가 0.02였다.
1H-NMR (CDCl3): δ1.10∼1.38(m,12H), 1.39(d,3H), 1.89(m, 4H), 3.63∼3.74(m,7H), 4.03∼4.15(m,4H), 4.60(m,1H), 6.77∼7.22(m,5H), 7.84(d,1H)
<실시예 12> (1S)-1-((1S)-1-{6-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-에틸-카바모일)-에틸-암모늄 메탄 술폰산염의 제조
N-(t-부톡시카르보닐)글라이신 대신에 N-(t-부톡시카르보닐)-L-알라닌을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 실시하여 69 %의 수율로 표제화합물을 얻었다. 이 때, 에틸 아세테이트:헥산 = 2:1의 조건에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 실시한 결과, Rf가 0.02였다.
1H-NMR (CDCl3): δ1.05∼1.40(m,18H), 1.89(m,4H), 3.70(m,2H), 3.74(s,3H), 3.87(q,1H), 4.03∼4.15(m,4H), 4.56(m,1H), 6.76∼6.97(m,4H), 7.21(s,1H), 7.84(d,1H)
<실시예 13> (1S)-1-((1S)-1-{6-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-에틸-카바모일)-2-페닐-에틸-암모늄 메탄 술폰산염의 제조
N-(t-부톡시카르보닐)글라이신 대신에 N-(t-부톡시카르보닐)-L-페닐알라닌을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 실시하여 76 %의 수율로 표제화합물을 얻었다. 이 때, 에틸 아세테이트:헥산 = 2:1의 조건에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 실시한 결과, Rf가 0.05였다.
1H-NMR (CDCl3): δ1.00∼1.40(m,15H), 1.84(m,4H), 2.95∼3.10(m,2H), 3.56(m,2H), 3.69(s,3H), 3.97∼4.09(m,5H), 4.57(m,1H), 6.76∼7.50(m,10H), 7.81(d,1H)
<실시예 14> (1S)-1-((1S)-1-{6-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-에틸-카바모일)-2-메틸-프로필-암모늄 메탄 술폰산염의 제조
N-(t-부톡시카르보닐)글라이신 대신에 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 실시하여 87 %의 수율로 목적화합물을 얻었다. 이 때, 에틸 아세테이트:헥산 = 2:1의 조건에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 실시한 결과, Rf가 0.02였다.
1H-NMR (CDCl3): δ1.31∼1.79(m,21H), 2.27(m,4H), 2.49(m,1H), 3.56(m,1H), 3.96∼4.09(m,5H), 4.42(m,4H), 4.70∼4.95(m,1H), 7.15∼7.32(m,5H), 8.10(d,1H)
<실시예 15> (1S)-1-((1S)-1-{6-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-에틸-카바모일)-3-메틸술파닐-프로필-암모늄 메탄 술폰산염의 제조
N-(t-부톡시카르보닐)글라이신 대신에 N-(t-부톡시카르보닐)-L-메티오닌을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 11과 동일한 방법으로 실시하여 48 %의 수율로 목적화합물을 얻었다. 이 때, 에틸 아세테이트:헥산 = 2:1의 조건에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 실시한 결과, Rf가 0.03이였다.
1H-NMR (CDCl3): δ1.00∼1.40(m,15H), 1.80∼2.00(m,6H), 2.33∼2.53(m,5H),3.56(m,2H), 3.69(s,3H), 3.87∼4.09(m,5H), 4.51(m,1H), 6.70∼7.15(m,5H), 7.77(d,1H)
<실시예 16>((1S)-1-{6-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-2-페닐-에틸-카바모일)-메틸-암모늄 메탄 술폰산염의 제조
상기 실시예 6에서 사용한 {5-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-메틸-암모늄 메탄 술폰산염 대신에 상기 실시예 3의 화합물인 (1S)-1-{5-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-2-페닐-에틸-암모늄 메탄 술폰산염을 출발물질로 사용하고, N-(t-부톡시카르보닐)글라이신을 사용하는 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 실시하여 80 %의 수율로 목적화합물을 얻었다. 이 때, 메틸렌클로라이드:메탄올 = 8:1의 조건에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 실시한 결과, Rf가 0.18이였다.
1H-NMR (CDCl3): δ1.09∼1.39(m,12H), 1.92(m,4H), 3.03(m,2H), 3.65∼3.89(m,5H), 4.04∼4.15(m,6H), 4.91(m,1H), 6.79∼7.34(m,10H), 7.82(d,1H)
<실시예 17> (1S)-1-((1S)-1-{6-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-2-페닐-에틸-카바모일)-에틸-암모늄메탄 술폰산염의 제조
N-(t-부톡시카르보닐)글라이신 대신에 N-(t-부톡시카르보닐)-L-알라닌을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 실시하여 47 %의 수율로 목적화합물을 얻었다. 이 때, 메틸렌클로라이드:메탄올 = 8:1의 조건에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 실시한 결과, Rf가 0.09였다.
1H-NMR (CDCl3): δ1.24∼1.37(m,15H), 1.89(m,4H), 2.98∼3.15(m,2H), 3.15∼3.84(m,6H), 4.03∼4.15(m,4H), 4.68(m,1H), 6.77∼7.37(m,10H), 7.77(d,1H)
<실시예 18> (1S)-1-((1S)-1-{6-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-2-페닐-에틸-카바모일)-2-메틸-프로필-암모늄 메탄 술폰산염의 제조
N-(t-부톡시카르보닐)글라이신 대신에 N-(t-부톡시카르보닐)-L-발린을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 실시하여 68 %의 수율로 목적화합물을 얻었다. 이 때, 메틸렌클로라이드:메탄올 = 8:1의 조건에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 실시한 결과, Rf가 0.54였다.
1H-NMR (CDCl3): δ0.78∼0.89(m,6H), 1.09∼1.39(m,12H), 1.83∼1.90(m,5H), 3.00∼3.17(m,2H), 3.59∼3.74(m,2H), 3.76∼3.84(m,4H), 4.03∼4.15(m,4H), 4.91(m,1H), 6.78∼7.33(m,10H), 7.79(d,1H)
<실시예 19> (1S)-1-((1S)-1-{6-[4-(4-디이소프로필카바모일-2-메톡시-페녹시)-부톡시]-벤조[d]이소옥사졸-3-일카바모일}-2-페닐-에틸-카바모일)-3-메틸술파닐-프로필-암모늄 메탄 술폰산염의 제조
N-(t-부톡시카르보닐)글라이신 대신에 N-(t-부톡시카르보닐)-L-메티오닌을 사용하는 것을 제외하고는, 상기 실시예 16과 동일한 방법으로 실시하여 73 %의 수율로 목적화합물을 얻었다. 이 때, 메틸렌클로라이드:메탄올 = 8:1의 조건에서 박층 크로마토그래피(TLC)를 실시한 결과, Rf가 0.60이였다.
1H-NMR (CDCl3): δ1.10∼1.40(m,12H), 1.80∼2.02(m,6H), 2.50∼2.80(m,7H), 3.60∼4.12(m,10H), 6.76∼7.39(m,10H), 7.76(d,1H)
<제제예 1> 주사액제의 제조
유효성분 10 mg을 함유하는 주사액제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
상기 실시예 1의 화합물 1 g, 염화나트륨 0.6 g 및 아스코르브산 0.1 g을 증류수에 용해시켜서 100 ㎖을 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20 ℃에서 30 분간 가열하여 멸균시켰다.
상기 주사액제의 구성성분은 다음과 같다.
실시예 1의 화합물· ··············1.0 g
염화나트륨···················0.6 g
아스코르브산··················0.1 g
증류수·····················정량
<제제예 2> 정제의 제조방법
유효성분 15 mg이 함유된 정제는 다음과 같은 방법으로 제조한다.
실시예 1 화합물ㆍ염산염 250 g을 락토오스 175.9 g, 감자전분 180 g 및 콜로이드성 규산 32 g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가시킨 후, 분쇄해서 14 메쉬체를 통과시켰다. 이것을 건조시키고 여기에 감자전분 160 g, 활석 50 g 및 스테아린산 마그네슘 5 g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다.
상기 정제의 구성성분은 다음과 같다.
실시예 1 화합물ㆍ염산염············ 250 g
락토오스 ···················175.9 g
감자전분 ····················180 g
콜로이드성 규산 ················ 32 g
10 % 젤라틴 용액
감자전분 ····················160 g
활석 ······················ 50 g
스테아르산 마그네슘 ··············· 5 g
본 발명의 화학식 1에 대한 실시예를 하기와 같은 실험하여 다양한 약리 효과를 조사하였다.
<실험예 1> 약동력학 시험
상기 실시예의 화합물를 이용하여 랫트에 대한 약동력학 시험을 하기 위하여 하기와 같이 실험하였다.
실험동물은 SD계 수컷 랫트를 사용하였으며 실험시 체중범위는 230 ∼ 260 g 으로 각 약물에 대한 동물수는 3 ∼ 4 마리씩 설정하였다. 모든 실험동물은 약물 투여전 18 ∼ 20 시간 절식시켰으며 실험당일 체중을 측정하여 각 약물을 용량별로 경구 투여하였다. 약물 투여후 일정 시간 간격으로(투여전, 0.17, 0.5, 1.0, 1.5, 3.0, 5.0, 8.0 시간) 랫트를 디에틸에테르(diethyl ether)로 가볍게 마취한 후 모세관을 이용하여 안와정맥에서 채혈하였다. 혈액은 원심분리하여 혈장을 분리한 후, HPLC 분석을 위해 각 약물의 내부표준물질이 포함된 아세토나이트릴과 동량 혼화한 후, 12,000 rpm에서 원심분리 한 후 상층액을 HPLC로 분석하여 혈중의 화학식 2의 화합물 농도를 정량화하여 실시예의 화합물들의 생체내 이용률을 평가하였다.
약동력학 파라미터는 WinNolin(ver. 1.0 Scientific Consulting Inc., USA)를 이용하여 넌컴파트멘탈 분석법(noncompartmental analysis)에 의해 측정하였다. 혈중 최고농도와 시간은 관찰되는 수치로 나타내었고 반감기는 최종 소실기(terminal elimination phase)에서 선형회귀분석으로 계산하였다. 상기 실시한 실험 결과를 표 1에 기재하였다.
골다공증 치료제로서의 랫트에 대한 약동력학 실험
Compounds 투여량 (mg/kg) 비히클a Cmax(㎍/mL) Tmax(시간) T1/2(시간) 총 AUC(μㆍghr/mL)
실시예 1 50 DW 1.53 0.50 2.29 5.72
실시예 1 100 DW 1.51 0.50 5.58 11.08
실시예 2 50 DW 1.83 0.50 1.27 8.75
실시예 3 50 DW 1.18 0.50 1.51 3.69
실시예 4 50 DW 0.98 0.50 1.11 2.45
실시예 5 50 DW 1.36 0.50 4.29 7.63
실시예 6 50 DW 0.16 0.25 1.66 0.38
실시예 9 50 DW 0.50 0.25 0.54 0.51
실시예 10 50 DW 0.24 0.25 ND ND
실시예 11 50 DW 0.96 0.25 1.17 1.70
실시예 12 50 DW 0.23 0.25 2.57 0.59
실시예 13 50 DW 1.00 0.25 1.69 1.28
실시예 14 50 DW 0.44 0.25 0.43 0.41
실시예 17 50 DW 0.26 0.25 2.73 1.43
화학식 2 50 DW+T 0.08 1.50 ND ND
화학식 2 50 DMSO 0.47 0.17 0.32 0.19
a DW: 증류수, T: 트윈 80, DMSO: 디메틸 설폭사이드ND: 본 연구결과 관찰되지 않음AUC: Area Under Curve
상기 표 1의 결과에 따르면, 상기 화학식 2의 3-아미노-1,2-벤조이소옥사졸 유도체(대한민국 특허 제1998-3138호)와 비교하면, 본 발명에서 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸의 아민기에 아미노산 잔기를 도입하여 얻은 화학식 1의 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 실시예의 화합물은 체내 흡수도가 화학식 2의 화합물에 비해 우수하였다.
화학식 2를 50 mg/kg 용량으로 증류수 및 트윈 80의 혼합용액에 녹여 투여하였을 때 거의 흡수가 일어나지 않았고 디메틸설폭사이드 용매에 녹여서 투여하였을 때, 투여 후 0.17 시간에 최고 혈중농도(Cmax: 0.47 ㎍/mL)로 매우 낮은 혈중농도를보인 반면, 실시예 1의 화합물을 동량으로 경구 투여하였을 때, 투여 후 0.5 시간에 최고 혈중농도(Cmax: 1.53 ㎍/mL)로 화학식 2에 비해 혈중농도가 매우 증가됨을 알 수 있었고, 디메틸설폭사이드의 유기용매가 아닌 증류수에 녹여 투여할 수 있으므로 생체 이용에 유리하다. 또한, 생체내 이용률의 지표인 반감기(T1/2)와 총 AUC 면에서도 화학식 2는 0.32 시간과 0.19 μㆍghr/mL로 매우 낮은 수치를 보인 것에 비해, 실시예 1의 화합물은 2.29 시간과 5.72 μㆍghr/mL로 체내흡수율도 또한 크게 개선시킨 결과를 보였다. 실시예 1의 화합물의 투여량을 100 mg/kg으로 2 배로 높였을 때, 반감기가 5.58 시간로 2 배 이상 증가하였고, 총 AUC도 11.08 μㆍghr/mL으로 2 배이상 증가하는 것으로 보아 용량증가에 비례하여 체내 분포가 증가되는 것을 알 수 있었다.
실시예 2의 화합물의 경우도 50 mg/kg 용량에서 실시예 1의 화합물과 유사한 약동력학 결과를 나타내었다. 표 1에 따르면, 투여 후 0.5 시간에 혈중 최고농도를 나타냈으며 (1.83 ㎍/mL) 반감기와 총 AUC는 각각 1.83 시간 및 8.75 μㆍghr/mL으로 실시예 1의 화합물에 비해 체내 흡수가 다소 우수한 것으로 나타났다.
반면에, 실시예 6 및 실시예 11의 화합물은 50 mg/kg이 투여 후 0.25 시간에 혈중 최고농도가 각각 0.16 및 0.96으로, 화학식 2의 그것과 비교하면 유의적인 차이를 나타내었다. 그러나 총 AUC는 각각 0.38 μㆍghr/mL 및 1.70 μㆍghr/mL으로써 화학식 2보다 높다. 또한, 본 발명의 모든 실시예의 경우 총 AUC가 화학식 2보다 효과적임을 알 수 있었다.
본 발명의 모든 실시예는 경구 흡수도의 증가뿐만 아니라, 생체이용율의 지표인 투여 후 최고 혈중농도(Cmax), 반감기(T1/2) 및 총 AUC 값들도 기존의 화학식 2보다 증가되어 체내흡수율이 개선되었음을 알 수 있었다. 따라서, 본 발명의 화합물들은 아미노산 잔기를 도입함으로써 기존의 화학식 2의 화합물보다 향상된 생체이용율의 결과를 보였다.
<실험예 2> 난소적출한 랫트에 대한 골다공증 치료효과 실험
실시예 1의 화합물과 실시예 2의 화합물이 골다공증이 유발된 랫트에 대해 골다공증 치료 효과를 관찰하기 위하여 조직내에 존재하는 파골세포(osteoclast cell)의 수와 지주골 (trabecular bone)이 차지하는 면적의 비율 (volume %)의 변화를 관찰하였다.
25 마리의 암컷 흰쥐를 Charles River (Japan)에서 구입하여 20 ∼ 25 ℃의 온도 및 30 ∼ 35 %의 상대습도 조건하에서 10 일간 실험실 환경에 적응시킨 후 실험에 사용하였다. 실험동물은 한 우리에 5 마리씩 위치하도록 하고 사료(삼양사)와 물은 자유롭게 공급하였다. 이 중 20 마리는 난소를 적출하였으며, 5 마리는 복강을 절개한 후 다시 봉합하는 Sham 수술을 실시하고 Sham 대조군으로 사용하였다.
또한 화학식 2와의 효과 비교를 위해 난소 적출한 쥐 5 마리를 사용하였다. 화학식 2는 주사용 멸균 증류수에 녹여 경구용 존대를 이용하여 100 mg/kg의농도로 난소적출 또는 sham 수술 10 주 후부터 매일 40 일동안 경구 투여하였으며, 투여량은 5 ml/kg으로 하였다. 상기 실시예 1의 화합물 또는 실시예 2의 화합물은 상기 화학식 2와의 효과를 비교하기 위해, 화학식 2와 동일농도로 준비하고, PEG 100 용액 (PEG 100:트윈 80:증류수 = 2:3:15)에 녹여 근육 주사하였으며, 투여량은 5 ml/kg으로 하였다.
투여 종료 후 흰쥐를 희생하여, 대퇴골과 경골을 적출하고, 10 % 중성 포르말린에 고정하였다. 고정된 조직은 탈회액 (24.4 % 포름산과 0.5 N 수산화나트륨이 혼합된 액)에서 5 일간 탈회시킨 다음 파라핀 포매를 거쳐 조직 절편을 제작하였다. 상기 제작된 조직절편은 hematoxylin-eosin 염색을 실시하였다.
실시예 1의 화합물과 실시예 2의 화합물이 골다공증에 미치는 영향을 관찰하기 위하여 조직내에 존재하는 파골세포의 수와 지주골이 차지하는 면적의 비율의 변화를 관찰하였다. 파골세포의 수적 변화는 1 mm2내 존재하는 세포의 숫자를 10 개부위에서 계산한 다음 평균 ±표준편차로 계산하였으며, 약물투여군과 약물을 투여하지 않은 대조군 및 Sham 군과 비교 검토하였다. 그 결과는표 2에 기재하였다.
또한 지주골의 면적 비율은 대퇴골과 경골의 일정 부분에서 계산하였으며, 하기의 수학식을 이용하여 계산하고표 3에 기재하였다.
파골세포의 수적 변화
투여 물질 대퇴골 경골
오른쪽 왼쪽 오른쪽 왼쪽
실시예 1 4.90 ±1.52*,# 5.10 ±2.38*,# 5.30 ±2.00*,# 5.40 ±2.76*,##
실시예 2 5.00 ±1.51*,## 4.50 ±1.69*,# 5.63 ±1.30*,# 4.50 ±1.60*,#
Sham 2.50 ±1.18 2.00 ±1.05 2.00 ±1.05 1.70 ±1.06
무처리 (대조군) 7.70 ±2.83* 8.50 ±2.80* 8.80 ±2.25* 8.60 ±2.88*
* Sham 군과 비교시 유의성이 있음 (p<0.01),# 대조군과 비교시 유의성 있음 (p<0.01) 및## 대조군과 비교시 유의성 있음 (p<0.05)
지주골의 면적비율의 변화
투여 물질 대퇴골 경골
오른쪽 왼쪽 오른쪽 왼쪽
실시예 1 34.59 ±8.77* 34.87 ±3.41*,## 34.58 ±14.52* 30.22 ±6.31*
실시예 2 33.93 ±3.71*,## 41.95 ±8.78# 35.58 ±9.55*,## 40.12 ±7.20**,#
Sham 54.09 ±8.37 50.88 ±6.38 52.44 ±6.02 57.74 ±9.25
무처리 (대조군) 23.76 ±7.07* 25.09 ±7.61* 21.22 ±6.44* 23.11 ±4.57*
화학식 2 31.69 ±9.83* 31.38 ±7.88*,## 29.35 ±11.37* 28.22 ±5.54*
* Sham 군과 비교시 유의성이 있음 (p<0.01),# 대조군과 비교시 유의성 있음 (p<0.01) 및## 대조군과 비교시 유의성 있음 (p<0.05)
상기 표 2와 표 3에 기재된 바와 같이, 난소적출을 통해 골다공증이 유발된 랫트에 대해, 실시예 1의 화합물과 실시예 2의 화합물을 투여하여 본 결과, 약물투여군에서 골 흡수를 일으키는 파골세포의 수가 현격히 줄어들었으며, 골의 면적도 대조군에 비해 상당한 증가가 있는 것을 관찰할 수 있었다. 상기 실시예 1의 화합물과 실시예 2의 화합물이 골다공증이 유발된 랫트에 대해 상당한 치료효과를 보임을 알 수 있다. 또한 상기 표 3에 기재된 바와 같이 화학식 2에 비해 골의 면적이상당히 증가되었으므로, 실시예 1의 화합물과 실시예 2의 화합물의 골다공증에 대한 효과가 더 우수함을 알 수 있다.
상기에서 살펴 본 바와 같이, 본 발명은 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸의 아민기에 아미노산 잔기를 도입하여 얻은 화학식 1의 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 산 부가염은 물에 대한 용해도가 증가하였을 뿐만 아니라, 투여 후 최고 혈중농도가 증가되고, 반감기 및 총 AUC 값이 증가된 결과를 보임으로써 생체이용율이 개선되었다. 또한, LTB-4 수용체에 대한 길항작용이 우수하고, 골 흡수를 일으키는 파골세포의 수가 현격히 줄고, 골의 면적이 증가하므로 골다공증 억제 또는 치료용 약학적 조성물로 효과적이다.

Claims (7)

  1. 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸의 아민기에 아미노산 잔기를 도입하여 생체이용율을 개선하는 방법.
  2. 하기 화학식 1로 표시되는 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 산 부가염.
    화학식 1
    (상기 식에서, R1은 수소, 하이드록시기, C1∼ C6인 직쇄 또는 분쇄상의 알킬기, 벤질기 또는 2-메틸티오에틸기이고;
    R2은 수소 또는 -COC(NH2)R3이며; 및
    R3는 수소, 하이드록시기, C1∼ C6인 직쇄 또는 분쇄상의 알킬기, 벤질기 또는 2-메틸티오에틸기이다.)
  3. 제 2 항에 있어서, R1은 수소, 메틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, 벤질기 또는 2-메틸티오에틸기인 것을 특징으로 하는 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 산 부가염.
  4. 1) 화학식 2의 화합물을 화학식 3a의 카르보닐기를 포함하는 거대 치환기와 축합반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하고,
    2) 상기 화학식 4을 HX로 탈보호하여 R2가 수소인 화학식 1의 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체 (I) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 제조하는 방법.
    반응식 1
    (상기 식에서 R1은 수소, 하이드록시기, C1∼ C6인 직쇄 또는 분쇄상의 알킬기, 벤질기 또는 2-메틸티오에틸기이고, R2가 수소이다)
  5. 1) 제 4 항에서 얻어진 R2가 수소인 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체인 화학식 I을 출발물질로 하고, 화학식 3b의 카르보닐기를 포함하는 거대 치환기와 축합반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하고,
    2) 상기 화학식 5의 화합물을 HX로 탈보호하여 R2가 -COC(NH2)R3인 화학식 1의 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체 (II ∼ V) 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 제조하는 방법
    반응식 2
    (상기 식에서, R1, R3및 HX는 앞에서 정의한 바와 같고, R2가 -COC(NH2)R3이다.)
  6. 제 4 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 3의 카르보닐기를 포함하는 거대 치환기가 N-(t-부톡시 카르보닐) 글라이신, N-(t-부톡시 카르보닐)-L-알라닌, N-(t-부톡시 카르보닐)-L-페닐알라닌, N-(t-부톡시 카르보닐)-L-발린 및 N-(t-부톡시 카르보닐)-L-메티오닌으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 2 항의 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체 또는 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 유효성분으로 포함하는 골다공증 억제 또는 치료용 약학적 조성물.
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