RU2361867C2 - Диметансульфонат n-гидрокси-4{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1, 3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина - Google Patents
Диметансульфонат n-гидрокси-4{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1, 3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2361867C2 RU2361867C2 RU2007123614/04A RU2007123614A RU2361867C2 RU 2361867 C2 RU2361867 C2 RU 2361867C2 RU 2007123614/04 A RU2007123614/04 A RU 2007123614/04A RU 2007123614 A RU2007123614 A RU 2007123614A RU 2361867 C2 RU2361867 C2 RU 2361867C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzamidine
- isopropyl
- pentoxy
- phenoxy
- hydroxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к диметансульфонату N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина, способу его получения, фармацевтическим композициям на его основе, пероральной фармацевтической композиции. 6 н. и 3 з.п. ф-лы, 5 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к диметансульфонату N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина, к способу получения этого соединения и фармацевтической композиции, его включающей.
Предшествующий уровень техники
N-Гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидин обладает превосходной эффективностью в лечении и предупреждении остеопороза (выкладка патентной заявки Кореи № 10-2003-0008654), в лечении переломов костей (патентная заявка Кореи № 10-2005-0060425) и в лечении и предупреждении аллергических заболеваний (патентная заявка Кореи № 10-2005-0060439).
Для специалистов в данной области, в общем, известно, что активные ингредиенты, используемые в фармацевтических композициях, должны быть очень хорошо растворимы в воде или водном растворе с широким диапазоном значений pH. Однако поскольку N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидин характеризуется слабой растворимостью, для увеличения биологической доступности соединения необходимо создавать его солевые формы, обладающие высокой растворимостью.
В этом отношении настоящие заявители провели интенсивное и всестороннее исследование для разработки новой солевой формы N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина, которая характеризуется высокой растворимостью и стабильностью. В результате исследования было найдено, что диметансульфонат N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина обладает превосходными физико-химическими свойствами (стабильность, растворимость и биологическая доступность) и что способ получения этого соединения хорошо воспроизводим, посредством чего и осуществляется настоящее изобретение.
Раскрытие изобретения
Таким образом, целью настоящего изобретения является диметансульфонат N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина.
Другой целю настоящего изобретения является способ получения диметансульфоната N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина.
Следующей целью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для предупреждения и лечения остеопороза, переломов костей и аллергических воспалительных заболеваний, включающая диметансульфонат N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина и фармацевтически приемлемый носитель.
Лучший вариант осуществления изобретения
С одной стороны, настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой, диметансульфонату N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина.
N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидин и его фармацевтически приемлемые соли описаны в выкладке патентной заявки Кореи № 10-2003-0008654 и в публикации международной патентной заявки № WO/03007947. Настоящее изобретение относится к диметансульфонату бензамидинового соединения. Термин "диметансульфонат" относится к соединению, в котором две молекулы метансульфоновой кислоты связаны с одним свободно-основным соединением, образуя соль, и по отношению к настоящим объектам означает диметансульфонат N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина.
Было обнаружено, что соль диметансульфоновой кислоты, в которой две молекулы метансульфоновой кислоты связаны с N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидином, обладающим слабой растворимостью, характеризуется более высокой растворимостью и проявляет заметно более высокую биологическую доступность in vivo, чем соль монометансульфоновой кислоты, в которой одна молекула метансульфоновой кислоты связана с бензамидиновым соединением.
Подробнее, диметансульфонат N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина согласно настоящему изобретению демонстрировал растворимость приблизительно в 8,5 раз выше в дистиллированной воде и приблизительно в 3 раза выше при pH 4,0, чем монометансульфонат. Также при применении к человеку или животному диметансульфонат демонстрирует высокую биологическую доступность, более чем на 46% по сравнению с монометансульфонатом бензамидинового соединения.
Диметансульфонат N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина, соответствующий настоящему изобретению, может быть в кристаллическом или некристаллическом виде. Предпочтительна кристаллическая форма диметансульфоната N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина.
С другой стороны, настоящее изобретение относится к способу получения диметансульфоната N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина.
Подробнее, настоящее изобретение предлагает способ получения диметансульфоната N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина, включающий реакцию N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина и метансульфоновой кислоты в инертном растворителе.
В настоящем способе использовалась метансульфоновая кислота, соль которой одобрена US FDA для использования в лекарственных средствах, представляющая собой бесцветную стабильную жидкость, не гигроскопичную и не коррозионную. Также метансульфоновая кислота не токсична, что обеспечивает сохранность окружающей среды в процессе производства, проста в обращении и, таким образом, может легко производиться в больших масштабах.
Получение диметансульфоната N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина, соответствующего настоящему изобретению, является воспроизводимым процессом, даже если метансульфоновая кислота используется в избыточном количестве. В сравнение, если точные эквиваленты и условия не соблюдаются, соответствующая соль монометансульфоновой кислоты не получается в известном количестве. Таким образом, соответствующий диметансульфонат выгоден, так как его получение воспроизводимо. Вследствие того что диметансульфонат в отличие от монометансульфоната может легко производиться в больших масштабах благодаря своей воспроизводимости, она более предпочтительна для применения для лечения и предупреждения заболеваний.
Инертный растворитель, используемый в настоящем способе, включает этилацетат, метанол, этанол, изопропанол, ацетон, ацетонитрил, гексан и изопропиловый эфир. Из них наиболее предпочтителен этанол.
В инертном растворителе один эквивалент N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина реагирует с 2-4 эквивалентами, предпочтительно 2,1-2,5 эквивалентами метансульфоновой кислоты при температуре от -20°C до 40°C, предпочтительно от 0°C до 20°C, в течение от 10 мин до 5 час, предпочтительно от 30 мин до 2 час.
По настоящему способу диметансульфонат N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина может быть получен с высоким выходом, 88% или выше.
С другой стороны, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения и лечения остеопороза, включающей диметансульфонат N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина. Также настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения переломов костей, включающей диметансульфонат N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина. Кроме того, настоящее изобретение имеет отношение к фармацевтической композиции для предупреждения и лечения аллергических воспалительных заболеваний, включающей диметансульфонат N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина.
Термин "остеопороз", имеющий также название 'остеопения', означает состояние, характеризующееся чрезмерной потерей неорганического и органического матрикса кости с отсутствием структурной направленности в остающейся кости, приводя к тому, что кость становится полна крошечных отверстий, подобно губке, и, таким образом, становится сжимаемой и хрупкой. Превосходная клиническая эффективность N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина в предупреждении и лечении остеопороза подробна описана в выкладке патентной заявки Кореи № 10-2003-0008654 и международной патентной публикации № WO/03007947.
Термин "перелом кости" описывает состояние, в котором целостность костной ткани нарушается полностью или не полностью, включает разнообразные физические повреждения кости, которые классифицируются в соответствии с анатомическим расположением (эпифизарный, метафизарный, диафизарный и внутрисуставный, или проксимальный, медиальный и дистальный и т.д.), серьезностью перелома (полный, неполный и т.д.), направлением перелома (поперечный, косой перелом, спиральный, продольный и т.д.), наличием открытых ран (открытый, закрытый), количеством костных фрагментов (простой или линейный, осколочный, сегментарный и т.д.), стабильностью переломов (стабильный, нестабильный) и степенью сдвига фрагментов перелома. У крыс N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидин значительно уменьшает объем костной мозоли по сравнению с контрольными особями, которым не проводили лечение соответствующим бензамидиновым соединением, значительно увеличивает минеральное содержание кости и механическую прочность костной мозоли, значительно снижает содержание соединительной и мягких тканей в ткани костной мозоли и значительно повышает плотность костной ткани (заявка на патент Кореи № 10-2005-0060425).
Термин "аллергические воспалительные заболевания", использованный здесь, относится к неспецифическим воспалительным заболеваниям, вызванным различными аллергенами, и включает аллергический ринит, астму, аллергический конъюнктивит, аллергический дерматит, атопический дерматит, контактный дерматит, крапивницу, анафилаксию, аллергию на насекомых, пищевую аллергию и лекарственную аллергию. Превентивная и терапевтическая эффективность N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина по отношению к аллергическим воспалительным заболеваниям была подтверждена на модели астмы на мышах, которая индуцировалась постоянным воздействием овальбумина. Соединение бензамидина применялось в течение 18 дней, начиная с дня иммунизации овальбумином. Через 15 дней после иммунизации экспериментальные животные были стимулированы посредством овальбумина и через три дня умерщвлены для исследования массы легких, изменения в клеточном профиле жидкости бронхоальвеолярного лаважа и образцах периферической крови и гистопатологических изменений в легочной ткани. Оральное применение соединения бензамидина подавляло увеличение веса легких по сравнению с контрольным применением только стерильной дистиллированной воды. Общее количество лейкоцитов и эозинофилов существенно возрастало у астматических мышей по сравнению с обычными мышами, но значительно уменьшалось у астматических мышей, к которым применялось соответствующее бензамидиновое соединение дозозависимым образом по сравнению с астматическими мышами (контрольная группа), к которым не применялось соединение бензамидина. Также количество эозинофилов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа существенно возрастало у астматических мышей по сравнению с обычными мышами, но было существенно меньше у астматических мышей, к которым применялось соответствующее бензамидиновое соединение дозозависимым образом по сравнению с контрольной группой. Астматические мыши, к которым применялось соответствующее бензамидиновое соединение, демонстрировали значительное увеличение альвеолярной области по сравнению с контрольной группой (заявка на патент Кореи № 10-2005-0060439).
Кроме указанного компонента, настоящая композиция может также включать один или более фармацевтически приемлемых носителей. Фармацевтически приемлемые носители могут включать эксципиенты, дезинтегранты, смачивающие вещества, наполнители, загустители, связующие вещества, смазывающие вещества, антиоксиданты, буферные агенты, поверхностно-активные вещества, диспергирующие агенты и комбинации двух из них или более.
Настоящая композиция может применяться орально или парентерально. Для орального применения композиция может быть составлена в виде твердых форм, например таблетки, капсулы, пилюли или порошки, или жидких формах, например суспензии, сиропы или растворы. Для парентерального применения (например, внутривенного, подкожного, внутрибрюшинного, интраназального и т.д.) композиция может быть составлена в виде инъекций, мазей, пластырей или подобного. Эти препаративные формы могут быть подходящим образом изготовлены в зависимости от типа заболевания или ингредиентов в соответствии с подходящим способом, известным в данной области, или способом, описанным в литературе: Remington's Pharmaceutical Science (последняя версия), Mack Publishing Company, Easton PA.
Предпочтительно пероральные препаративные формы могут быть получены с использованием одного карбоната или более, выбранных из группы, состоящей из карбонатов щелочных металлов, бикарбонатов щелочных металлов и щелочноземельных карбонатов и/или одного дезинтегранта или более, выбранных из группы, состоящей из натриевой соли гликолята крахмала, кармеллозы кальция и кармеллозы натрия. Такой состав увеличивает скорость реализации (высвобождения) соответствующего диметансульфоната и заметно увеличивает биодоступность диметансульфоната посредством подавления превращения в гель соли диметансульфоновой кислоты путем контакта с водой на ранней стадии высвобождения. Вышеуказанные карбонат и/или дезинтегрант формируют локальный нейтральный pH или слабощелочную среду в диффузионном слое, контактирующем с водой, в процессе высвобождения диметансульфоната или быстро диспергируют композицию посредством эффективного подавления образования геля, вызываемого гидратацией на ранней стадии высвобождения.
Карбонат, используемый в составе для орального применения, выбирается из группы, состоящей из карбонатов щелочных металлов, таких как карбонат натрия, карбонат калия или подобные; бикарбонатов щелочных металлов, таких как бикарбонат натрия, бикарбонат калия или подобные; и карбонатов щелочноземельных металлов, таких как карбонат кальция, карбонат магния или подобные. Бикарбонат натрия или карбонат кальция предпочтительны. Карбонат может содержаться в количестве от приблизительно 0,4 до 6 вес.ч., предпочтительно от 0,5 до 2 вес.ч., на весовую часть диметансульфоната. Если карбонат используется в количестве, меньшем чем 0,4 вес.ч. скорость высвобождения соответствующего соединения не увеличивается. Более чем 6 весовых частей карбоната вызывает выделение газа в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, вызывает вздутие живота.
Дезинтегрант, один или более, использованный в составе для орального применения, выбирается из группы, состоящей из натриевой соли гликолята крахмала, кроскармеллозы кальция и кроскармеллозы натрия. Натриевая соль гликолята крахмала или кроскармеллоза натрия предпочтительны. Дезинтегранты быстро абсорбируют воду и в значительной степени набухают на ранней стадии высвобождения, диспергируя частицы соединения с вышеуказанной формулой, таким образом, эффективно подавляют образование геля, начинающееся на поверхности состава, что приводит к увеличению скорости высвобождения соответствующего соединения. Содержание дезинтегранта лежит в области от 0,5 до 5 вес.ч. на вес.ч. диметансульфоната с вышеуказанной формулой. Если дезинтегрант используется в количестве менее чем 0,5 вес. Ч., то лекарственное средство не диспергируется равномерно, что приводит к снижению эффекта подавления носителем образования геля на ранней стадии высвобождения, приводя в конечном итоге к отсутствию какого-либо увеличения скорости высвобождения лекарственного средства. Количество дезинтегранта более чем 5 вес.ч. уже не приводит к какому-либо увеличению скорости высвобождения лекарственного средства, но увеличивает объем препаративной формы, таким образом приводя к неудобству при всасывании лекарственного средства и к нарушениям режима приема лекарственного средства пациентом.
Препаративная форма для орального применения может быть приготовлена путем смешивания диметансульфоната с дезинтегрантом и карбонатом. Комбинированное использование дезинтегранта и карбоната улучшает свойства высвобождения лекарственного средства относительно используемого в чистом виде. В случае комбинированного использования дезинтегранта и карбоната препаративная форма для орального применения, соответствующая настоящему изобретению, предпочтительно содержит дезинтегрант в количестве от 0,5 до 5 вес. ч. и карбонат в количестве от 0,1 до 6 вес.ч. на одну весовую часть диметансульфоната. Если дезинтегрант и карбонат используются в количествах, меньших чем 0,5 и 0,1 вес.ч., соответственно они не демонстрируют приемлемый эффект ингибирования образования геля. Если количества дезинтегранта и карбоната превышают 5 и 6 вес.ч., соответственно не достигается удовлетворительное соблюдение пациентом режима проводимого лечения.
Кроме того, препаративная форма для орального применения может также включать эксципиент. Для того чтобы увеличить скорость высвобождения лекарственного средства посредством эффективного ингибирования образования геля и, таким образом, быстро диспергировать лекарственное средство, эксципиентом предпочтительно является неорганический эксципиент, такой как бифосфат кальция, фосфат кальция, тяжелый оксид магния, осажденный карбонат кальция или карбонат магния. Более предпочтительны бифосфат кальция, фосфат кальция или тяжелый оксид магния. Для сравнения органические эксципиенты, такие как авицел (микрокристаллическая целлюлоза), маннит, кукурузный крахмал и лактоза, не обладают эффектом увеличения скорости высвобождения лекарственного средства.
Препаративная форма для орального применения может также содержать фармацевтически приемлемые простые добавки. Примеры добавок включают связующие вещества, смазывающие вещества, поверхностно-активные вещества, красители и вкус/запах маскирующие агенты. Фармацевтически приемлемые простые добавки и смазывающие вещества доступны. Связующими веществами являются, например, мальтоза, гуммиарабик и гидроксипропилцеллюлоза. Смазывающими веществами являются, например, карнаубский воск, легкая безводная кремниевая кислота, синтетические силикаты алюминия, стеариновая кислота, стеарат магния и тальк.
Кроме вышеупомянутых компонент настоящая композиция может включать фармацевтически приемлемый эксципиент или добавку и может быть составлена в твердые формы для орального применения, такие как таблетки, капсулы, гранулы или мелкие гранулы, посредством простых фармацевтических методик. Т.е. в соответствии с настоящим изобретением композиция может быть составлена в виде гранул, может быть дополнена смазывающим веществом и другими фармацевтически приемлемыми добавками и может сразу помещаться в твердые капсулы в виде порошка или гранул. Иным образом композиция может дополняться фармацевтическими добавками для изготовления таблеток и прессоваться в таблетки по известным способам.
Дозировка может варьироваться в зависимости от веса пациента, возраста, пола, состояния здоровья и питания, продолжительности приема, способов введения, скорости выделения/выведения, серьезности заболевания и подобного. Диметансульфонат N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-l,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина, содержащийся в настоящей композиции, может применяться, например, с суточной дозировкой от 1 до 1000 мг/кг, предпочтительно от 10 до 500 мг/кг. Суточная доза может быть разделена на один или более приемов.
Настоящая композиция может использоваться отдельно или в совокупности с хирургическим вмешательством, гормональной терапией, фармакотерапией и регуляторами биологического ответа для предупреждения и лечения остеопороза, переломов кости и аллергических воспалительных заболеваний.
Лучшего понимания настоящего изобретения можно добиться посредством ознакомления с приведенными далее примерами, иллюстрирующими, но не ограничивающими настоящее изобретение.
ПРИМЕРЫ
Диметансульфонат N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-l,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина согласно настоящему изобретению был получен, и растворимость, стабильность и биодоступность были оценены в следующих примерах.
ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР ПОЛУЧЕНИЯ 1: Получение N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-l,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина
N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-l,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидин был получен способом, описанным в литературе: SU Lee, Synthesis and Biological Activity of Natural Products and Designed New Hybrid Compounds for the treatment of LTB4 Related Disease, the doctoral thesis, the Graduate School, Busan National University, 1999 August).
ПРИМЕР 1: Получение диметансульфоната N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-l,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина
150 г (0,33 моль) N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-l,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина растворяли в 1,1 л этанола, смешивали с 47 мл (2,2 эквивалента) метансульфоновой кислоты при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 час. Раствор был затем смешан с 3 л ацетона и 1,1 л гексана при перемешивании в течение 1 час.
Таким образом полученное твердое вещество было отделено фильтрованием, промывалось ацетоном и высушивалось в вакууме. В результате было получено 188 г (выход: 88%) диметансульфоната N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-l,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина в виде белого твердого вещества.
Выделенный диметансульфонат N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-l,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина был проанализирован на содержание метансульфоновой кислоты, и была измерена температура плавления, результаты приведены в таблице 1 ниже.
| Таблица 1 | |
| Содержание метансульфоновой кислоты | |
| Теоретическое значение | 29,76% |
| Полученное значение | 30,02% |
Т.пл: 156,4°C.
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ ПРИМЕР 1: Получение монометансульфоната N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-l,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина
10 г (0,022 моль) N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-l,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина растворяли в 50 мл этанола, смешивали с 1,43 мл (1 эквивалент) метансульфоновой кислоты, растворенной в 22 мл этанола, при перемешивании при комнатной температуре в течение 1 час. Растворитель был затем удален при пониженном давлении. Реакционная смесь была растворена в 20 мл этанола и затем смешана с 40 мл ацетона и 100 мл гексана при перемешивании в течение 4 час. Таким образом полученное твердое вещество было отделено фильтрованием, промывалось ацетоном, высушивалось в вакууме. В результате было получено 9,8 г (выход: 81%) монометансульфоната N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-l,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина в виде белого твердого вещества.
Полученный монометансульфонат N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-l,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина проанализировали на содержание метансульфоновой кислоты, была измерена температура плавления, результаты приведены в таблице 2 ниже.
| Таблица 2 | |
| Содержание метансульфоновой кислоты | |
| Теоретическое значение | 17,48% |
| Полученное значение | 17,68% |
Т.пл: 110,2°C.
ПРИМЕР 2: Оценка растворимости диметансульфоната N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-l,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина
Диметансульфонат, полученный в примере 1, и монометансульфонат, полученный в сравнительном примере 1, N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-l,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина и N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-l,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидин, полученный в ссылочном примере 1, были протестированы на растворимость (мкг/мл) в различных растворителях при комнатной температуре. Результаты приведены в таблице 3 ниже.
| Таблица 3 | |||
| Растворитель | Свободное основание | Используемые соли | |
| Монометансульфонат | Диметансульфонат | ||
| Дистиллированная вода | 3,48 | 414,34 | 3535,33 |
| рH 1,2 | 950,87 | 1092,98 | 1686,71 |
| рH 4,0 | - | 0,99 | 3,00 |
Как показано в таблице 3, диметансульфонат N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-l,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина демонстрирует большую растворимость, чем N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-l,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидин и его монометансульфонат. Диметансульфонат демонстрирует растворимость, приблизительно в 3 раза большую при pH 4,0 и приблизительно в 9 раз большую в дистиллированной воде.
ПРИМЕР 3: Оценка стабильности диметансульфоната N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-l,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина
Диметансульфонат N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-l,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина, полученный в примере 1, был помещен в прозрачный стеклянный сосуд и хранился в открытом виде (с открытой крышкой) в условиях “с запасом” (40±2°C/75±5% RH) в течение двух недель. После чего образец был проанализирован посредством HPLC (жидкостной хроматографии высокого разрешения) (Waters Module 1). Анализ проводился с использованием колонки, заполненной октадецилсилилированным силикагелем (Shiseido CAPCELL PAK C18, UG 120, Particle size 5 мкм/[Размер частиц 5 мкм]) в условиях: УФ-детектирование: 256 нм, объем инъекции: 10 мкл, скорость потока жидкости: 1,5 мл/мин. Количество соединения представлено в процентном отношении по отношению площадей пиков. Результаты приведены в таблице 4 ниже.
| Таблица 4 | |
| Содержание % | |
| Начальная стадия | 99,85 |
| Через 2 дня | 99,86 |
| Через 1 неделю | 99,87 |
| Через 2 недели | 99,86 |
Как показано в таблице 4, испытание “с запасом” при 40°C не привело к какому-либо изменению в содержании диметансульфоната N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-l,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина в дистиллированной воде.
Также было найдено, что диметансульфонат обладает стабильностью при высокой температуре.
ПРИМЕР 4: Фармакокинетическая оценка диметансульфоната N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-l,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина
Диметансульфонат, полученный в примере 1, и монометансульфонат, полученный в сравнительном примере 1, N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-l,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина и N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-l,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидин, приготовленный в ссылочном примере 1, были по отдельности введены SD крысам с дозировками 50 мг/кг. В определенные временные точки (0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 5 и 8 час) крысы были умеренно анестезированы диэтиловым эфиром, и образцы крови были отобраны из орбитального венозного сплетения и выдерживались при -20°C до проведения анализа на концентрацию. Образцы плазмы были смешаны с эквивалентным количеством раствора внутреннего стандарта (полученного растворением бетаметазона в ацетонитриле, с концентрацией получившегося раствора 30 мкг/мл) при перемешивании в течение 1 мин и центрифугировались при 12000 об./мин в течение 10 мин. Активные компоненты образца плазмы анализировались посредством HPLC (Model: Waters Module 1). Из полученных данных фармакокинетические параметры (максимальная концентрация в крови (Cmax) и площадь под кривой концентрация в крови - время (AUC) были рассчитаны без разделения на дискретные участки с использованием программы WinNonlin (Version 1.0, Scientific Consulting Inc., USA). Результаты приведены в таблице 5 ниже.
| Таблица 5 | |||
| Свободное основание | Использование соли | ||
| Монометансульфонат | Диметансульфонат | ||
| Дозировка | 50 мг/кг | 50 мг/кг | 50 мг/кг |
| Количество подопытных крыс | 4 | 4 | 4 |
| Cmax (мкг/мл) | 1,09±0,17 | 1,40±0,11 | 1,67±0,32* |
| AUC (мкг/мл) | 5,31±0,49 | 7,01±0,60* | 10,28±0,80*,# |
*P<0,05 (по отношению к свободному основанию).
#P<0,05 (по отношению к монометансульфонату).
Как показано в таблице 5, в дистиллированной воде диметансульфонат N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-l,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина демонстрирует биодоступность на 46% выше или более по сравнению с монометансульфонатом.
Промышленная применимость
Как было ранее описано, диметансульфонат N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-l,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина, соответствующий настоящему изобретению, обладает превосходной растворимостью по сравнению с монометансульфонатом бензамидинового соединения и, таким образом, увеличивает биодоступность. Так, диметансульфонат эффективен в случае остеопороза, переломов кости и аллергических воспалительных заболеваний даже при низких концентрациях и, таким образом, применим для предупреждения и лечения этих заболеваний.
Claims (9)
1. Диметансульфонат N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина.
2. Способ получения диметансульфоната N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина, включающий взаимодействие N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина с метансульфоновой кислотой в инертном растворителе.
3. Фармацевтическая композиция для предупреждения и лечения остеопороза, включающая диметансульфонат N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина в качестве активного агента и фармацевтически приемлемый носитель.
4. Фармацевтическая композиция для лечения переломов кости, включающая диметансульфонат N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина в качестве активного агента и фармацевтически приемлемый носитель.
5. Фармацевтическая композиция для предупреждения и лечения аллергических воспалительных заболеваний, включающая диметансульфонат N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина в качестве активного агента и фармацевтически приемлемый носитель.
6. Пероральная фармацевтическая композиция для предупреждения и лечения остеопороза или аллергических воспалительных заболеваний или для лечения переломов кости, включающая диметансульфонат N-гидрокси-4-{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина в качестве активного агента вместе с (а) карбонатом, выбранным из группы, состоящей из карбоната щелочного металла, бикарбоната щелочного металла и карбоната щелочноземельного металла; (b) дезинтегрантом, выбранным из группы, состоящей из натрий-крахмалгликолята, кармеллозы кальция и кроскармеллозы натрия; или вместе с комбинацией (а) и (b).
7. Пероральная препаративная форма по п.6, дополнительно содержащая неорганический эксципиент.
8. Пероральная препаративная форма по п.7, в которой неорганическим эксципиентом является бифосфат кальция, фосфат кальция, тяжелый оксид магния, осажденный карбонат кальция, карбонат магния или их смесь.
9. Пероральная препаративная форма по любому из пп.6-8, в которой карбонатом является бикарбонат натрия или карбонат кальция, и дезинтегрантом является натрий-крахмалгликолят или кроскармеллоза натрия.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20040096390 | 2004-11-23 | ||
| KR10-2004-0096390 | 2004-11-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007123614A RU2007123614A (ru) | 2008-12-27 |
| RU2361867C2 true RU2361867C2 (ru) | 2009-07-20 |
Family
ID=36498212
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007123614/04A RU2361867C2 (ru) | 2004-11-23 | 2005-11-22 | Диметансульфонат n-гидрокси-4{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1, 3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20070254930A1 (ru) |
| EP (2) | EP1701722B1 (ru) |
| JP (2) | JP4774053B2 (ru) |
| KR (2) | KR100716389B1 (ru) |
| CN (3) | CN1905871B (ru) |
| AT (1) | ATE445397T1 (ru) |
| AU (2) | AU2005307994B2 (ru) |
| BR (2) | BRPI0517396A (ru) |
| CA (2) | CA2552766C (ru) |
| DE (1) | DE602005017118D1 (ru) |
| DK (1) | DK1701722T3 (ru) |
| ES (1) | ES2333739T3 (ru) |
| HK (1) | HK1094530A1 (ru) |
| IL (2) | IL180985A (ru) |
| NZ (1) | NZ555725A (ru) |
| PT (1) | PT1701722E (ru) |
| RU (1) | RU2361867C2 (ru) |
| WO (2) | WO2006057507A1 (ru) |
| ZA (2) | ZA200700485B (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006004370A1 (en) * | 2004-07-05 | 2006-01-12 | Dong Wha Pharmaceutical. Ind. Co., Ltd. | Composition for the prevention and treatment of allergic inflammatory disease |
| KR20060017929A (ko) * | 2004-08-04 | 2006-02-28 | 동화약품공업주식회사 | 티아졸 유도체가 치환된 신규한 벤즈아미딘 유도체, 그의제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물 |
| CN1905871B (zh) * | 2004-11-23 | 2010-07-07 | 同和药品株式会社 | N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒2甲磺酸盐 |
| KR101006254B1 (ko) * | 2007-04-19 | 2011-01-06 | 동화약품주식회사 | Ｎ-히드록시-4-｛5-〔4-（5-이소프로필-2-메틸-1,3-티아졸-4-일）페녹시〕펜톡시｝벤즈아미딘 2 에탄술폰산염, 이의제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 |
| JP5656258B2 (ja) * | 2011-03-09 | 2015-01-21 | 塩野義製薬株式会社 | ガランタミンを含有する口腔内崩壊錠剤 |
| WO2012166899A2 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-06 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
| JP6292744B2 (ja) * | 2012-09-19 | 2018-03-14 | 富士カプセル株式会社 | 医薬品組成物 |
| EP2952196A4 (en) * | 2013-01-31 | 2016-08-03 | Sawai Seiyaku Kk | MULTILAYER TABLET CONTAINING TELMISARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE |
| KR102512940B1 (ko) | 2014-08-28 | 2023-03-23 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법 |
| JP6792546B2 (ja) | 2015-02-25 | 2020-11-25 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | キノリン誘導体の苦味抑制方法 |
| WO2016140717A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
| EP3290037A4 (en) | 2015-04-28 | 2019-01-23 | Astellas Pharma Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ORAL ADMINISTRATION |
| US11369623B2 (en) | 2015-06-16 | 2022-06-28 | Prism Pharma Co., Ltd. | Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor |
| CA3073229A1 (en) * | 2017-08-18 | 2019-02-21 | Abbvie Inc. | Pharmaceutical formulations for treating endometriosis, uterine fibroids, polycystic ovary syndrome or adenomyosis |
| KR102276547B1 (ko) * | 2020-09-04 | 2021-07-13 | 주식회사유한양행 | 오메프라졸, 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 정제 형태의 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8518301D0 (en) * | 1985-07-19 | 1985-08-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Hydrodynamically explosive systems |
| EP0379579A4 (en) * | 1988-02-03 | 1991-01-02 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition having improved releasability |
| US5914329A (en) * | 1996-11-26 | 1999-06-22 | Pfizer Inc. | Dimesylate salts of neuropeptide Y ligands |
| UA74141C2 (ru) * | 1998-12-09 | 2005-11-15 | Дж.Д. Сірл Енд Ко. | Фармацевтическая композиция на основе тонкодисперсного эплеренона (варианты), способ ее получения и способ лечения расстройств, опосредованных альдостероном (варианты) |
| HUP0203161A3 (en) * | 1999-10-28 | 2003-12-29 | Sankyo Company Ltd Chuo Ku | Benzamidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use |
| KR100454767B1 (ko) * | 2001-07-19 | 2004-11-03 | 동화약품공업주식회사 | 4-[(4-티아졸릴)페녹시]알콕시-벤즈아미딘 유도체의골다공증 예방 및 치료제로서의 용도 |
| KR100789567B1 (ko) * | 2001-11-06 | 2007-12-28 | 동화약품공업주식회사 | 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체, 그 염, 제조방법 및 용도 |
| EP1490024B1 (en) * | 2002-03-06 | 2012-01-18 | EffRx Pharmaceuticals SA | Effervescent compositions comprising alendronate |
| BR0309188A (pt) * | 2002-04-12 | 2005-02-09 | Pfizer | Compostos pirazolo como agentes antiinflamatórios e analgésicos |
| WO2003101431A1 (en) * | 2002-06-04 | 2003-12-11 | J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Pharmaceutical composition for controlled drug delivery system |
| JP4669391B2 (ja) * | 2003-03-18 | 2011-04-13 | 興和株式会社 | 制酸剤組成物 |
| CN1905871B (zh) * | 2004-11-23 | 2010-07-07 | 同和药品株式会社 | N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒2甲磺酸盐 |
-
2005
- 2005-11-22 CN CN2005800017444A patent/CN1905871B/zh active Active
- 2005-11-22 AU AU2005307994A patent/AU2005307994B2/en not_active Ceased
- 2005-11-22 JP JP2007523495A patent/JP4774053B2/ja active Active
- 2005-11-22 AU AU2005300239A patent/AU2005300239B2/en active Active
- 2005-11-22 DK DK05817697T patent/DK1701722T3/da active
- 2005-11-22 WO PCT/KR2005/003950 patent/WO2006057507A1/en active Application Filing
- 2005-11-22 KR KR1020050111543A patent/KR100716389B1/ko active IP Right Review Request
- 2005-11-22 PT PT05817697T patent/PT1701722E/pt unknown
- 2005-11-22 CA CA2552766A patent/CA2552766C/en active Active
- 2005-11-22 WO PCT/KR2005/003934 patent/WO2006057501A1/en active Application Filing
- 2005-11-22 US US11/577,469 patent/US20070254930A1/en not_active Abandoned
- 2005-11-22 US US10/584,984 patent/US20090176846A1/en not_active Abandoned
- 2005-11-22 NZ NZ555725A patent/NZ555725A/en unknown
- 2005-11-22 CN CN200580038889A patent/CN100574756C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-22 CA CA2585003A patent/CA2585003C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-22 KR KR1020050111779A patent/KR101047042B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-11-22 RU RU2007123614/04A patent/RU2361867C2/ru active
- 2005-11-22 ES ES05817697T patent/ES2333739T3/es active Active
- 2005-11-22 BR BRPI0517396-5A patent/BRPI0517396A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-11-22 BR BRPI0514386A patent/BRPI0514386B8/pt active IP Right Grant
- 2005-11-22 DE DE602005017118T patent/DE602005017118D1/de active Active
- 2005-11-22 CN CN2009101666678A patent/CN101693029B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-22 EP EP05817697A patent/EP1701722B1/en active Active
- 2005-11-22 AT AT05817697T patent/ATE445397T1/de active
- 2005-11-22 EP EP05821036A patent/EP1814593A4/en not_active Withdrawn
- 2005-11-22 JP JP2007542909A patent/JP4773456B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-01-17 ZA ZA200700485A patent/ZA200700485B/en unknown
- 2007-01-25 IL IL180985A patent/IL180985A/en active IP Right Grant
- 2007-02-08 HK HK07101468.4A patent/HK1094530A1/xx unknown
- 2007-04-18 IL IL182647A patent/IL182647A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-05-24 ZA ZA200704236A patent/ZA200704236B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2361867C2 (ru) | Диметансульфонат n-гидрокси-4{5-[4-(5-изопропил-2-метил-1, 3-тиазол-4-ил)фенокси]пентокси}бензамидина | |
| ES2243458T3 (es) | Sales de hidrocloruro de 5-(4-(2-(-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi) bencil)tiazolidin-2,4-diona. | |
| JP5473328B2 (ja) | ウイルス感染の予防および治療用の薬剤の製造のためのヒドロキシ安息香酸エステルおよび類似体の使用 | |
| CN1458844A (zh) | 二酮基哌嗪和包含它们的组合物的使用方法 | |
| CN105518000A (zh) | 用于治疗囊性纤维化的化合物 | |
| WO2006064906A1 (ja) | 非晶質性組成物 | |
| TWI721697B (zh) | 用於治療骨關節炎的化合物 | |
| CN1033454C (zh) | 4-[(2-苯并噻唑基)甲氨基]-α-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]-1-哌啶乙醇的制备方法 | |
| US8039635B2 (en) | N-hydroxy-4-{5-[4-(5-isopropyl-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl) phenoxy]pentoxy} benzamidine 2 ethansulfonic acid salt, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| CN110167535A (zh) | 包含噁嗪衍生物的药物组合物及其在治疗或预防阿尔茨海默病中的用途 | |
| JPWO2006082820A1 (ja) | 性器ヘルペス治療剤 | |
| WO2019143192A1 (ko) | 듀니온을 유효성분으로 포함하는 탈모의 예방 또는 개선용 조성물 | |
| TW202312994A (zh) | 汰癌勝結合物化合物、包含該化合物的醫藥組成物、及其等的使用方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |