CN1905871B - N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒2甲磺酸盐 - Google Patents

N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒2甲磺酸盐 Download PDF

Info

Publication number
CN1905871B
CN1905871B CN2005800017444A CN200580001744A CN1905871B CN 1905871 B CN1905871 B CN 1905871B CN 2005800017444 A CN2005800017444 A CN 2005800017444A CN 200580001744 A CN200580001744 A CN 200580001744A CN 1905871 B CN1905871 B CN 1905871B
Authority
CN
China
Prior art keywords
benzamidine
isopropyl
amoxy
thiazole
hydroxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2005800017444A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1905871A (zh
Inventor
柳济万
李振洙
申东赫
成承圭
赵顺纪
全赞锡
陈领艽
李基咏
郑世铉
赵恩希
安锡勋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dong Wha Pharm Co Ltd
Original Assignee
Dong Wha Pharm Ind Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36498212&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1905871(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Dong Wha Pharm Ind Co Ltd filed Critical Dong Wha Pharm Ind Co Ltd
Publication of CN1905871A publication Critical patent/CN1905871A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1905871B publication Critical patent/CN1905871B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

公开了N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒2甲磺酸盐，其具有优异的生物利用率。也公开了制备所述化合物的方法和包括所述化合物的药物组合物。

Description

N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒2甲磺酸盐
发明领域
本发明涉及N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒2甲磺酸盐、制备该化合物的方法以及包括该化合物的药物组合物。
背景技术
N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒化合物在治疗和预防骨质疏松(韩国已公开专利公开号10-2003-0008654)、治疗骨折(韩国专利申请号10-2005-0060425)以及治疗和预防过敏性疾病(韩国专利申请号10-2005-0060439)上具有优异的功效。
本领域普通技术人员通常知道，用在药物组合物中的有效成分必须是极易溶于水的，或者是具有宽范围pH值的水溶液。然而，因为N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒化合物具有低溶解度，所以需要开发其具有高溶解度的盐形式，以提高该化合物的生物利用率。
在这个方面，本发明人进行了深入和全面的研究，以开发极易溶解并且稳定的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的新型盐形式。研究发现，N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒2甲磺酸盐具有优异的物理化学性质(稳定性、溶解度和生物利用率)，并且该化合物的制备方法是高度可重复的，因此导致了本发明。
发明概述
因此，本发明的一个目的是提供N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒2甲磺酸盐。
本发明的另一个目的是提供制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒2甲磺酸盐的方法。
本发明的又一个目的是提供用于预防和治疗骨质疏松、骨折和过敏性炎症的药物组合物，其包括N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒2甲磺酸盐和药物学可接受载体。
本发明的最佳实施方案
一方面，本发明涉及由下式表示的化合物，N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒2甲磺酸盐。
Figure S05801744420060704D000021
N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒化合物及其药物学可接受载体公开在韩国已公开专利公开号10-2003-0008654和国际专利公开号WO/03007947中。本发明涉及苄脒化合物的2甲磺酸盐。如此处所用，“2甲磺酸盐(2 methanesulfonic acidsalt)”指的是其中两个甲磺酸分子与一个游离碱化合物结合而形成盐的化合物，谈到本发明目的，其表示N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的2甲磺酸盐。
本发明人发现，2甲磺酸盐——其中两个甲磺酸分子与具有低溶解度的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒化合物结合——具有比1甲磺酸盐更高的溶解度，并且在体内发挥出显著较高的生物利用率，在1甲磺酸盐中，一个甲磺酸与苄脒化合物结合。
详细地，根据本发明的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的2甲磺酸盐在蒸馏水中显示出比1甲磺酸盐高大约8.5倍的溶解度，在pH 4.0时表现出比1甲磺酸盐高大约3倍的溶解度。而且，当给予身体时，与苄脒化合物的1甲磺酸盐比较，2甲磺酸盐显示了大于46％的高生物利用率。
根据本发明的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的2甲磺酸盐可以为晶体或非晶体形式。优选的是N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的2甲磺酸盐的晶体形式。
在另一方面，本发明涉及制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的2甲磺酸盐的方法。
详细地，本发明提供了制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的2甲磺酸盐的方法，包括使N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒与甲磺酸在惰性溶剂中反应。
用在本方法中的甲磺酸是一种不吸湿、不腐蚀的无色稳定液体，其为一种已经被美国FDA认可用在药物中的盐。而且，甲磺酸是无毒的，因此在生产期间它提供了安全的环境，并且其易于处理，因此可以容易地进行大量生产。
即使在过量使用甲磺酸时，根据本发明的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的2甲磺酸盐的制备也是可重现的。相反，如果不满足精确的当量和条件，则不会获得确定数量的1甲磺酸盐。因此，2甲磺酸盐是有利的，因为其制备是可重现的。因为不像1甲磺酸盐，2甲磺酸盐由于其再现性而易于大量生产，所以就用于治疗或预防疾病而言，在工业应用中是更有益的。
用于本方法中的惰性溶剂包括乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙腈、己烷和异丙醚。在这些溶剂中，乙醇是最优选的。
在惰性溶剂中，一当量N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒与2至4当量，优选2.1至2.5当量甲磺酸，在-20℃至40℃，优选0℃至20℃下，反应10min至5hrs，优选30min至2hrs。
通过本方法，可以以88％或更高的收率生产N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的2甲磺酸盐。
在另一方面，本发明涉及用于预防和治疗骨质疏松的药物组合物，其包括N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的2甲磺酸盐。同样，本发明涉及用于治疗骨折的药物组合物，其包括N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的2甲磺酸盐。此外，本发明涉及用于预防和治疗过敏性炎症的药物组合物，其包括N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的2甲磺酸盐。
如此处所用，词语“骨质疏松(osteoporosis)”也被称为“骨量减少(osteopenia)”表示这样的状况，其特征为骨的无机和有机基质过量损失，而在剩下的骨中没有结构异常，导致骨充满像海绵一样的小洞，因此是可压缩而且脆性的。N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒化合物在预防和治疗骨质疏松中的优异临床功效在韩国已公开专利公开号10-2003-0008654中和国际专利公开号WO/03007947中得以详细地描述。
词语“骨折(bone fractures)”，如此处所用，描述了其中骨组织的连续性被完全或不完全中断的状态，包括骨的各种物理损伤，基于解剖位置(骺的、干骺端的、骨干的和关节内，或最近的、中间的和远侧的等)、骨折的严重程度(完全、不完全等)、骨折的方向(横向、倾斜、螺旋形、纵向等)、开放伤口的存在(开放的、闭合的)、骨折碎片的数量(简单或线性的、粉碎的、分节的等)、骨折的稳定性(稳定、不稳定)以及骨折碎片的位移程度对它们进行分类。在鼠身上，与未用苄脒化合物处理的对照相比，N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒化合物显著减少了愈伤组织体积(callus volume)，显著提高了愈伤组织的骨矿物质含量和机械强度，显著减少了愈伤组织中结缔组织和软组织(connective and soft tissue)的含量，并显著增加了骨组织密度(韩国专利申请号10-2005-0060425)。
词语“过敏性炎症(allergic inflammatory diseases)”，如此处所用，指的是由多种过敏原引起的非特异性炎症(non-specific inflammatorydisease)，包括过敏性鼻炎(allergic rhinitis)、哮喘、过敏性结膜炎、过敏性皮炎、特应性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、过敏反应、昆虫过敏反应、食物过敏和药物过敏。N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒化合物对过敏性炎症的预防和治疗功效在哮喘的小鼠模型中得以证实，其中哮喘是通过长期暴露于卵清蛋白被诱导的。苄脒化合物被给予18天的时间，在用卵清蛋白免疫接种之日开始给予。免疫接种之后15天，用卵清蛋白激发实验动物，并在三天后杀掉，调查肺重量、支气管肺泡灌洗液(bronchoalvelar lavage fluid)和周边血样的细胞概况变化以及肺组织中的组织病理学变化。与仅给予无菌蒸馏水的对照相比，口服苄脒化合物抑制了肺重量的增加。与正常鼠相比，在患哮喘鼠身上的白细胞的总数和嗜酸性粒细胞的数量显著增加，但是与未给予苄脒化合物的患哮喘鼠(对照组)相比，以剂量依赖型方式给予苄脒化合物的患哮喘鼠身上的白细胞的总数和嗜酸性粒细胞的数量显著减少。而且，与正常鼠相比，在患哮喘鼠身上的支气管肺泡灌洗液中的嗜酸性粒细胞的数量显著增加，但是与对照组相比，以剂量依赖型方式给予苄脒化合物的患哮喘鼠身上的嗜酸性粒细胞的数量显著减少。与对照组相比，给予苄脒化合物的患哮喘鼠显示了显著增加的肺泡面积(alveolar area)(韩国专利申请号10-2005-0060439)。
除上述组分之外，本组合物可以进一步包括一种或多种药物学可接受载体。所述药物学可接受载体可以包括普通赋形剂、崩解剂、湿润剂、填料、增稠剂、粘合剂、润滑剂、抗氧化剂、缓冲剂、表面活性剂、分散剂以及它们的两种或多种的组合。
本组合物可以口服或肠胃外给药。对于口服，所述组合物可以被配制为固体形式，例如片剂、胶囊、丸剂或粉剂，或者配制为液体形式，例如悬液、糖浆或溶液。对于肠胃外给药(例如静脉内、皮下、腹膜内、鼻内等)，所述组合物可以被配制为注射剂、软膏、贴片或类似物。取决于疾病或成分的类型，根据本领域中已知的方法，或者在文献中描述的方法，对这些制剂可以进行适宜地配制：Remington′sPharmaceutical Science(recent version)，Mack Publishing Company，Easton PA。
优选地，使用一种或多种选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸盐的碳酸盐，和/或一种或多种选自羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钙(calcium carmellose)和交联羧甲基纤维素钠(sodiumcroscarmellose)的崩解剂，可以制备口服制剂。该制剂增加了2甲磺酸盐的释放速率，并通过抑制2甲磺酸盐在释放的早期阶段与水接触发生的凝胶化而显著提高了2甲磺酸盐的生物利用率。在2甲磺酸盐释放期间，上述碳酸盐和/或崩解剂在与水接触的扩散层，局部地形成了中性pH或弱碱性环境，或者快速分散组合物，因此有效地抑制了在释放的早期阶段由水合作用而引起的凝胶化。
用在口服制剂中的碳酸盐选自碱金属碳酸盐例如碳酸钠、碳酸钾或类似物；碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠、碳酸氢钾或类似物；和碱土金属碳酸盐，例如碳酸钙、碳酸镁或类似物。碳酸氢钠或碳酸钙是优选的碳酸盐。基于一份按重量计算的2甲磺酸盐，碳酸盐可以以按重量计算大约0.4至6份的量被包含在其中，优选按重量计算为0.5至2份。当碳酸盐以按重量计算小于0.4份的量被使用时，化合物的释放速率未被提高。按重量计算大于6份的碳酸盐在胃肠道中产生气体，因此引起腹部膨胀。
用在口服制剂中的崩解剂为一种或多种，选自羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钙和交联羧甲基纤维素钠(sodium croscarmellose)。优选羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠。崩解剂快速吸收水，并且主要在释放的早期阶段膨胀，以分散上式化合物的颗粒，因此有效地抑制了在制剂表面开始的凝胶化，导致化合物的释放速率增加。基于一份按重量计算的上式2甲磺酸盐，崩解剂的含量按重量计算在0.5至5份之间。当崩解剂以按重量计算小于0.5份的量被使用时，该药物不能均匀分散，导致载体对释放早期阶段的凝胶化的抑制效果下降，并最终导致药物的释放速率没有提高。按重量计算大于5份的崩解剂对药物的释放速率不再显示增强的效果，并且增大了制剂的体积，因此引起摄食药物的不便，并导致患者的依从性降低。
通过混合2甲磺酸盐与崩解剂和碳酸盐可以制备口服制剂。相对于单独使用，崩解剂和碳酸盐的组合使用改进了药物的释放特性。在组合使用崩解剂和碳酸盐的情况下，基于一份按重量计算的2甲磺酸盐，本发明的口服制剂优选含有按重量计算为0.5至5份的崩解剂，和按重量计算0.1至6份的碳酸盐。当崩解剂和碳酸盐分别以按重量计算小于0.5和0.1份使用时，它们对凝胶化不显示适当的抑制效果。当崩解剂和碳酸盐的量按重量计算分别超过5和6份时，未获得令人满意的患者依从性。
另外，口服制剂可以进一步包括赋形剂。为了通过有效抑制凝胶化而增加药物的释放速率，并因此快速分散药物，赋形剂优选为无机赋形剂，例如磷酸二氢钙、磷酸钙、重质氧化镁(heavy magnesiumoxide)、沉淀碳酸钙或碳酸镁。最优选的是磷酸二氢钙、磷酸钙或重质氧化镁。相反，有机赋形剂例如微晶纤维素、甘露糖醇、玉米淀粉和乳糖对药物的释放速率没有增强效果。
口服制剂可以进一步包括药物学可接受的普通添加剂。添加剂的例子包括粘合剂、润滑剂、表面活性剂、着色剂和味道/气味掩蔽剂。药物学可接受的普通粘合剂和润滑剂是可得的。粘合剂由麦芽糖、阿拉伯胶和羟丙基纤维素举例说明。润滑剂由巴西棕榈蜡、轻质无水硅酸(light anhydrous silic acid)、合成硅酸铝、硬脂酸、硬脂酸镁和滑石举例说明。
除了上述组分，本组合物可以包括药物学可接受的普通赋形剂或辅剂，并且可以通过普通制药方法，被配制为用于口服的固体制剂，例如片剂、胶囊、粒剂、细粒剂。即，根据本发明，该组合物可以被配制为粒剂，并可以被补充以润滑剂和其它药物学可接受的添加剂，并以粉末或颗粒形式直接填充到硬胶囊中。另外，所述组合物可以被补充以用于压片的药物学添加剂，并且根据已知的方法可以被压缩而产生片剂。
根据患者的体重、年龄、性别、健康状况和饮食、给药持续时间、给药方式、排泄速率、疾病的严重程度以及类似情况，剂量可以变化。例如可以以1至1,000mg/kg，优选10至500mg/kg的日剂量给予含在本组合物中的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的2甲磺酸盐。日剂量可以被分为一服或几服。
为预防和治疗骨质疏松、骨折和过敏性炎症本组合物，可以单独使用或结合外科手术、激素治疗、药物治疗和生物效应调节剂使用。
通过下面的实施例可以获得对本发明更好的了解，所述实施例的提出用于阐述，而并非被认为是对本发明的限制。
实施例
在下面的实施例中，制备了根据本发明的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的2甲磺酸盐，并对溶解度、稳定性和生物利用率进行了评价。
参考制备实施例1：N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的制备
根据在文献中描述的方法制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒：SU Lee，Synthesis and BiologicalActivity of Natural Products and Designed New Hybrid Compounds for thetreatment of LTB4 Related Disease，the doctoral thesis，the GraduateSchool，Busan National University，1999 August).
实施例1：N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的2甲磺酸盐的制备
将150g(0.33mol)N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒溶解在1.1L乙醇中，在室温下，与47mL(2.2当量)的甲磺酸在搅拌下混合1hr。然后将溶液与3L丙酮和1.1L己烷在搅拌下混合1hr。通过过滤回收所产生的固体，用丙酮洗涤，并在真空下干燥。因此，获得188g(收率：88％)N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒2甲磺酸盐，为白色固体。
对所获得的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒2甲磺酸盐，分析甲磺酸含量和熔点，结果在下面的表1中给出。
表1
    甲磺酸含量
    理论值     29.76％
    测量值     30.02％
熔点：156.4℃
对比实施例1：N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的1甲磺酸盐的制备
将10g(0.022mol)N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒溶解在50mL乙醇中，并与溶解在22mL乙醇中的1.43mL(1当量)甲磺酸在室温下搅拌下混合1hr。然后减压下除去溶剂。将反应混合物溶解在20ml乙醇中，然后与40mL丙酮和100mL己烷在搅拌下混合4hrs。通过过滤回收所产生的固体，用丙酮洗涤，并在真空下干燥。因此，获得9.8g(收率：81％)N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒1甲磺酸盐，为白色固体。
对所获得的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒1甲磺酸盐，分析甲磺酸含量和熔点，结果在下面的表2中给出。
表2
    甲磺酸含量
    理论值     17.48％
    测量值     17.68％
熔点：110.2℃
实施例2：评价N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的2甲磺酸盐的溶解度
测定了在实施例1中制备的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的2甲磺酸盐、在对比实施例1中制备的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的1甲磺酸盐，以及在参考制备实施例1中制备的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒在室温下，在各种溶剂中的溶解度(μg/mL)。结果在下面的表3中给出。
表3
溶剂 游离碱     使用的盐
    1甲磺酸盐     2甲磺酸盐
    蒸馏水     3.48     414.34     3,535.33
    pH 1.2     950.87     1,092.98     1,686.71
    pH 4.0     -     0.99     3.00
如在表3中所示，N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的2甲磺酸盐表现出比N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒及其1磺酸盐高的溶解度。在pH 4.0时，2甲磺酸盐显示出大约高3倍的溶解度，在蒸馏水中，显示出高大约9倍的溶解度。
实施例3：评价N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的2甲磺酸盐的稳定性
将在实施例1中制备的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的2甲磺酸盐放置在透明的玻璃瓶中，在开盖状态下加速条件(40±2℃/75±5％RH)下储存两周时间。之后，用HPLC(Waters Module 1)分析样品。使用填充十八烷基-甲硅烷基化的硅胶柱(Shiseido CAPCELL PAK C18，UG 120，粒径5μm)在下面的条件下进行分析：UV检测：256nm，注样体积：10μl，流动相流速：1.5mL/min。化合物的量被计算为面积百分比。结果在下面的图4中给出。
表4
    含量(％)
    早期阶段     99.85
    2天之后     99.86
    1周之后     99.87
    2周之后     99.86
如在表4中所示，40℃下的加速试验导致N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒2甲磺酸盐在蒸馏水中的含量没有变化。同样2甲磺酸盐被发现在高温下具有高的化学稳定性。
实施例4：N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的2甲磺酸盐的药代动力学评价
将在实施例1中制备的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的2甲磺酸盐、在比较实施例1中制备的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的1甲磺酸盐以及在参考制备实施例1中制备的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒单独给予SD大鼠，剂量为50mg/kg。在给定的时间点(0、0.5、1、1.5、2、3、5和8hrs)，用二乙醚适度麻醉大鼠，从眶静脉丛收集血样，并储存在-20℃，直到进行浓度分析。将血浆样品与等体积的内标物溶液(通过将倍他米松溶解在乙腈中产生30μg/ml的最终浓度制备)在搅拌下混合1min，并在12,000rpm离心10min。通过HPLC(型号：Waters Module 1)分析血浆样品的活性成分。根据所获得的数据，使用WinNonlin程序(Version 1.0，Scientific Consulting Inc.，美国)，通过非室性分析(noncompartmentanalysis)，计算药代动力学参数(最大血样浓度(Cmax))和血液浓度-时间曲线下的面积(AUC))。结果在下面的表5中给出。
表5
游离碱     使用的盐
    1甲磺酸盐     2甲磺酸盐
  剂量     50mg/kg     50mg/kg     50mg/kg
  大鼠编号     4     4     4
  Cmax(μg/ml)     1.09±0.17     1.40±0.11     1.67±0.32<sup>*</sup>
   AUC(μg/ml)     5.31±0.49     7.01±0.60<sup>*</sup>     10.28±0.80<sup>*，#</sup>
*P＜0.05(相对于游离碱)
#P＜0.05(相对于1甲磺酸盐)
如在表5中所示，在蒸馏水中，相对于1甲磺酸盐，N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒2甲磺酸盐表现出46％或更高的生物利用率。
工业实用性
如在上文中所述，相对于苄脒化合物的1甲磺酸盐，根据本发明的N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒的2甲磺酸盐具有优异的溶解度，因而具有提高的生物利用率。因此，甚至在低浓度下，2甲磺酸盐对骨质疏松、骨折和过敏性炎症是有效的，所以对于预防或治疗这些疾病是实用的。

Claims (8)

1.N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒2甲磺酸盐。
2.一种制备N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒2甲磺酸盐的方法，包括使N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒与甲磺酸在惰性溶剂中反应。
3.一种用于预防和治疗骨质疏松的药物组合物，包括N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒2甲磺酸盐和药物学可接受载体。
4.一种用于治疗骨折的药物组合物，包括N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒2甲磺酸盐和药物学可接受载体。
5.一种用于预防和治疗过敏性炎症的药物组合物，包括N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒2甲磺酸盐和药物学可接受载体。
6.口服制剂，包括N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1，3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒2甲磺酸盐，以及选自下述的物质：(a)碳酸盐，选自碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱土金属碳酸盐；(b)崩解剂，选自羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钙和交联羧甲基纤维素钠；或者(a)和(b)的组合。
7.如权利要求6所述的口服制剂，其进一步包括选自下述的物质：磷酸二氢钙、磷酸钙、重质氧化镁或它们的混合物。
8.如权利要求6所述的口服制剂，其中所述碳酸盐是碳酸氢钠或碳酸钙，以及所述崩解剂是羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠。
CN2005800017444A 2004-11-23 2005-11-22 N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒2甲磺酸盐 Active CN1905871B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020040096390 2004-11-23
KR10-2004-0096390 2004-11-23
KR20040096390 2004-11-23
PCT/KR2005/003934 WO2006057501A1 (en) 2004-11-23 2005-11-22 N-hydroxy-4-{5-[4-(5-isopropyl-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)phenoxy]pentoxy}benzamidine 2 methansulfonic acid salt

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1905871A CN1905871A (zh) 2007-01-31
CN1905871B true CN1905871B (zh) 2010-07-07

Family

ID=36498212

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2005800017444A Active CN1905871B (zh) 2004-11-23 2005-11-22 N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒2甲磺酸盐
CN200580038889A Expired - Fee Related CN100574756C (zh) 2004-11-23 2005-11-22 具有改善生物利用度的口服制剂
CN2009101666678A Expired - Fee Related CN101693029B (zh) 2004-11-23 2005-11-22 具有改善生物利用度的口服制剂

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200580038889A Expired - Fee Related CN100574756C (zh) 2004-11-23 2005-11-22 具有改善生物利用度的口服制剂
CN2009101666678A Expired - Fee Related CN101693029B (zh) 2004-11-23 2005-11-22 具有改善生物利用度的口服制剂

Country Status (19)

Country Link
US (2) US20090176846A1 (zh)
EP (2) EP1701722B1 (zh)
JP (2) JP4774053B2 (zh)
KR (2) KR100716389B1 (zh)
CN (3) CN1905871B (zh)
AT (1) ATE445397T1 (zh)
AU (2) AU2005307994B2 (zh)
BR (2) BRPI0514386B8 (zh)
CA (2) CA2552766C (zh)
DE (1) DE602005017118D1 (zh)
DK (1) DK1701722T3 (zh)
ES (1) ES2333739T3 (zh)
HK (1) HK1094530A1 (zh)
IL (2) IL180985A (zh)
NZ (1) NZ555725A (zh)
PT (1) PT1701722E (zh)
RU (1) RU2361867C2 (zh)
WO (2) WO2006057507A1 (zh)
ZA (2) ZA200700485B (zh)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2572898C (en) * 2004-07-05 2010-04-20 Dong Wha Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Composition for the prevention and treatment of allergic inflammatory disease
KR20060017929A (ko) * 2004-08-04 2006-02-28 동화약품공업주식회사 티아졸 유도체가 치환된 신규한 벤즈아미딘 유도체, 그의제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물
DK1701722T3 (da) * 2004-11-23 2010-01-11 Dong Wha Pharm Co Ltd N-Hydroxy-4-{5-[4-(5-isopropyl-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)phenoxy]pentoxy} benzamidin-2-methansulfonsyresalt
MX2009010339A (es) * 2007-04-19 2009-10-16 Dong Wha Pharm Co Ltd Sal del acido 2-etanosulfonico de n-hidroxi-4{5-[4-(5-isopropil-2- metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi]pentoxi} benzamidina, procedimiento para su preparacion, y composicion farmaceutica que comprende la misma.
JP5656258B2 (ja) * 2011-03-09 2015-01-21 塩野義製薬株式会社 ガランタミンを含有する口腔内崩壊錠剤
EP2714937B1 (en) 2011-06-03 2018-11-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds
HUE042611T2 (hu) † 2011-07-28 2019-07-29 Rigel Pharmaceuticals Inc Új (trimetoxifenilamino)pirimidinil készítmények
JP6292744B2 (ja) * 2012-09-19 2018-03-14 富士カプセル株式会社 医薬品組成物
JP6379044B2 (ja) * 2013-01-31 2018-08-22 沢井製薬株式会社 テルミサルタンとヒドロクロロチアジドとを含有する多層錠剤
ES2926687T3 (es) 2014-08-28 2022-10-27 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina muy puro y método para su producción
US20180028662A1 (en) 2015-02-25 2018-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative
CA2978226A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharpe & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
CN107530342A (zh) 2015-04-28 2018-01-02 安斯泰来制药有限公司 口服给药用医药组合物
CA2988707C (en) 2015-06-16 2023-10-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer
US12083227B2 (en) 2017-08-18 2024-09-10 Abbvie Inc. Solid pharmaceutical formulations for treating endometriosis, uterine fibroids, polycystic ovary syndrome or adenomyosis
EA202090461A1 (ru) 2017-08-18 2020-06-29 Эббви Инк. Фармацевтические препараты для лечения эндометриоза, миомы матки, синдрома поликистоза яичников или аденомиоза
KR102276547B1 (ko) * 2020-09-04 2021-07-13 주식회사유한양행 오메프라졸, 에스오메프라졸 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 정제 형태의 약학 조성물 및 이의 제조방법

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1533275A (zh) * 2001-07-19 2004-09-29 ����ҩƷ��ҵ��ʽ���� 4-[(4-噻唑基)苯氧基]烷氧基-苄脒衍生物用于治疗骨质疏松症的应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8518301D0 (en) * 1985-07-19 1985-08-29 Fujisawa Pharmaceutical Co Hydrodynamically explosive systems
EP0379579A4 (en) * 1988-02-03 1991-01-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition having improved releasability
US5914329A (en) * 1996-11-26 1999-06-22 Pfizer Inc. Dimesylate salts of neuropeptide Y ligands
UA74141C2 (uk) * 1998-12-09 2005-11-15 Дж.Д. Сірл Енд Ко. Фармацевтична композиція на основі тонкоподрібненого еплеренону (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування розладів, опосередкованих альдостероном (варіанти)
RU2222529C2 (ru) * 1999-10-28 2004-01-27 Санкио Компани, Лимитед Производные бензамидина
KR100789567B1 (ko) * 2001-11-06 2007-12-28 동화약품공업주식회사 3-아미도-1,2-벤조이소옥사졸 유도체, 그 염, 제조방법 및 용도
AU2003219999A1 (en) * 2002-03-06 2003-09-22 Lifizz, Inc. Effervescent compositions comprising bisphosphonates and methods related thereto
BR0309188A (pt) * 2002-04-12 2005-02-09 Pfizer Compostos pirazolo como agentes antiinflamatórios e analgésicos
WO2003101431A1 (en) * 2002-06-04 2003-12-11 J.B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical composition for controlled drug delivery system
CN100342860C (zh) * 2003-03-18 2007-10-17 兴和株式会社 抗酸剂组合物
DK1701722T3 (da) * 2004-11-23 2010-01-11 Dong Wha Pharm Co Ltd N-Hydroxy-4-{5-[4-(5-isopropyl-2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)phenoxy]pentoxy} benzamidin-2-methansulfonsyresalt

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1533275A (zh) * 2001-07-19 2004-09-29 ����ҩƷ��ҵ��ʽ���� 4-[(4-噻唑基)苯氧基]烷氧基-苄脒衍生物用于治疗骨质疏松症的应用

Also Published As

Publication number Publication date
KR101047042B1 (ko) 2011-07-06
CN101056658A (zh) 2007-10-17
KR100716389B1 (ko) 2007-05-11
ATE445397T1 (de) 2009-10-15
IL180985A0 (en) 2007-07-04
AU2005300239A1 (en) 2006-07-06
DK1701722T3 (da) 2010-01-11
US20070254930A1 (en) 2007-11-01
ZA200700485B (en) 2007-11-28
ZA200704236B (en) 2008-11-26
EP1701722A1 (en) 2006-09-20
WO2006057507A1 (en) 2006-06-01
EP1701722A4 (en) 2007-05-16
IL180985A (en) 2012-02-29
EP1814593A1 (en) 2007-08-08
EP1701722B1 (en) 2009-10-14
DE602005017118D1 (de) 2009-11-26
CN101693029B (zh) 2011-11-02
AU2005300239B2 (en) 2009-08-06
KR20060057511A (ko) 2006-05-26
CN101693029A (zh) 2010-04-14
IL182647A (en) 2011-04-28
CN100574756C (zh) 2009-12-30
BRPI0517396A (pt) 2008-10-14
CA2585003C (en) 2010-08-17
JP2008508264A (ja) 2008-03-21
CA2585003A1 (en) 2006-06-01
CN1905871A (zh) 2007-01-31
WO2006057501A1 (en) 2006-06-01
BRPI0514386B1 (pt) 2021-02-09
BRPI0514386A (pt) 2008-06-10
CA2552766C (en) 2010-08-17
JP4773456B2 (ja) 2011-09-14
PT1701722E (pt) 2009-12-10
HK1094530A1 (en) 2007-04-04
RU2007123614A (ru) 2008-12-27
JP4774053B2 (ja) 2011-09-14
AU2005307994B2 (en) 2009-07-23
RU2361867C2 (ru) 2009-07-20
CA2552766A1 (en) 2006-06-01
AU2005307994A1 (en) 2006-06-01
NZ555725A (en) 2008-07-31
KR20060057514A (ko) 2006-05-26
BRPI0514386B8 (pt) 2021-05-25
EP1814593A4 (en) 2012-09-05
ES2333739T3 (es) 2010-02-26
JP2008520655A (ja) 2008-06-19
US20090176846A1 (en) 2009-07-09
IL182647A0 (en) 2007-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1905871B (zh) N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒2甲磺酸盐
KR102606253B1 (ko) 2-(tert-부틸아미노)-4-((1r,3r,4r)-3-하이드록시-4-메틸사이클로헥실아미노)-피리미딘-5-카복사마이드의 제형
CN107205961A (zh) 酚类trpv1激动剂的前药
CA2578356A1 (en) A new class of surfactant-like materials
CN112851666B (zh) 阿哌沙班与槲皮素共晶物及制备方法和其组合物与用途
WO2007011072A1 (ja) 早発排卵の防止剤
JP5844954B2 (ja) アリタソウの抽出物を含有する医薬組成物、それらの製造方法
TWI721697B (zh) 用於治療骨關節炎的化合物
CN101652355B (zh) N-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1,3-噻唑-4-基)苯氧基]戊氧基}苄脒2乙磺酸盐、其制备方法和包含其的药物组合物
JP2015051945A (ja) 晶癖を有する結晶及び該結晶を有効成分として含有する医薬組成物
TWI855481B (zh) 含有多西他賽或其藥學上可接受的鹽的藥學組合物及其製備方法
CN1283247C (zh) 依普黄酮分散片及制备方法
AU2022368370A1 (en) Pharmaceutical composition containing docetaxel or pharmaceutically acceptable salt thereof and preparation method therefor
CN104693190B (zh) 一种化合物的晶型b及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant