ES2338102T3 - Derivados de 3-amido-1,2-benzoisoxazol, procedimiento para su preparacion y su empleo. - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
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- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Abstract
Derivados de 3-amido-1,2-benzoisoxazol o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, representados por la fórmula 1 siguiente **(Ver fórmula)** en donde R1 es hidrógeno, grupo hidroximetilo, grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, grupo bencilo o grupo 2-metiltioetilo; R2 es hidrógeno o -COCH(NH2) R3; y R3 es hidrógeno, grupo hidroximetilo, grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado, grupo bencilo o grupo 2-metiltioetilo.
Description
Derivados de
3-amido-1,2-benzoisoxazol,
procedimiento para su preparación y su empleo.
El presente invento se refiere a derivados de
3-amido-1,2-benzoisazol
y sus sales representados por la fórmula 1, procedimientos para su
preparación y empleo. Más particularmente se refiere a un método
para mejorar su biodisponibilidad introduciendo residuo aminoácido
al grupo amina de un
3-amido-1,2-benzoisoxazol.
en la fórmula
1
R_{1} es hidrógeno, grupo hidroximetilo, grupo
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, grupo
bencilo o grupo 2-metiltioetilo;
R_{2} es hidrógeno o
-COCH(NH_{2})R_{3}; y
R_{3} es hidrógeno, grupo hidroximetilo, grupo
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, grupo
bencilo o grupo 2-metiltioetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los presentes inventores sintetizaron derivados
de
3-amido-1,2-benzoisoxazol
representados por la fórmula 2 siguiente, si bien sintetizaron
compuestos de varias estructuras y verificaron su eficacia como
antagonistas frente al receptor de
Leucotrieno-B-4 (en lo sucesivo
denominado como LTB-4) y su efecto de estimulación
de osteogénesis con el fin de tratar varias enfermedades
relacionadas con LTB-4. Se ha encontrado que los
compuestos de la fórmula 2 siguiente tienen eficacia simultánea en
mostrar antagonismo frente al receptor de LTB-4 y
en estimular osteogénesis (Patente de Corea nº
1998-71076A; la patente US nº 6.150.390). Sin
embargo estos también tienen una desventaja de que son inadecuados
para utilizarse como un fármaco puesto que no es buena la
biodisponibilidad.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
n es un número entero de 3 a
5.
Sobre estos los presentes inventores
sintetizaron nuevos derivados de
3-amido-1,2-benzoisoxazol
representados por la fórmula 1 del presente invento introduciendo
residuo aminoácido al grupo amina de un
3-amido-1,2-benzoisoazol
con el fin de mejorar la biodisponibilidad de compuestos de la
fórmula anterior 2. En adición completaron este invento al
encontrar que los compuestos del presente invento no solo mostraron
eficacia como antagonistas frente al receptor de
LTB-4, inhibidores de osteólisis y estimuladores de
osteogénesis, sino que también aumentaron la solubilidad en agua y
mejoraron la biodisponibilidad al tener alta relación de absorción
in vivo y, por tanto, mejoraron su efecto médico.
Por consiguiente constituye un objeto del
presente invento proporcionar derivados de
3-amido-1,2-benzoisoxazol
o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables
representados por la fórmula 1, mejorar la biodisponibilidad
introduciendo residuo aminoácido al grupo amina de un
3-amido-1,2-benzoisoxazol.
Constituye otro objeto del presente invento el
proporcionar métodos de preparación de derivados de
3-amido-1,2-benzoisoxazol
o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables
representados por la fórmula 1.
Todavía es otro objeto del presente invento el
proporcionar composiciones farmacéuticas como antagonistas frente
al receptor de LTB-4, incluyendo derivados de
3-amido-1,2-benzoisoxazol
o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables
representados por la fórmula I, como ingredientes efectivos.
Constituye otro objeto el proporcionar las
composiciones farmacéuticas como inhibidores o terapéuticos de
osteoporosis, incluyendo derivados de
3-amido-1,2-benzoisoxazol
o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables
representados por la fórmula 1, como ingredientes efectivos.
\vskip1.000000\baselineskip
El presente invento proporciona derivados de
3-amido-1,2-benzoisoxazol
representados por la fórmula 1 siguiente, que mejoran la
biodisponibilidad introduciendo residuo aminoácido en el grupo amina
del
3-amido-1,2-benzoisoxazol.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la fórmula
1
R_{1} es hidrógeno, grupo hidroximetilo,
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, grupo
bencilo o grupo 2-metiltioetilo;
R_{2} es hidrógeno o
-COCH(NH_{2})R_{3}; y
R_{3} es hidrógeno, grupo hidroximetilo, grupo
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, grupo
bencilo o grupo 2-metiltioetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
El presente invento proporciona compuestos
representados por los siguientes, según R_{1} y R_{2} de fórmula
1.
I. R_{2} es hidrógeno,
R_{1} es hidrógeno, grupo hidroximetilo,
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, grupo
bencilo o grupo 2-metiltioetilo,
1)
N,N-diisopropil-4-{4-[3-(2-amino-1-oxoetil)aminobenzo-[d]isoxazol-6-il-oxi]butoxi}-3-metoxibenzamida(1a);
2)
N,N-diisopropil-4-{4-[3-(2-amino-1-oxopropil)aminobenzo-[d]isoxazol-6-il-oxi]butoxi}-3-metoxibenzamida(1b);
3)
N,N-diisopropil-4-{4-[3-(2-amino-3-fenil-1-oxopropil)-aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi]butoxi}-3-metoxibenzamida(1c);
4)
N,N-diisopropil-4-{4-[3-(2-amino-3-metil-1-oxobutil)aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi]butoxi}-3-metoxibenzamida(1d);
5)
N,N-diisopropil-4-{4-[3-(2-amino-4-tiometil-1-oxobutil)aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi]butoxi}-3-methoxi-benzamida(1e);
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.920000\baselineskip
II. R2 es
-COCH(NH_{2})R_{3},
R_{1} es hidrógeno, grupo hidroximetilo,
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, de
preferencia hidrógeno (un material de partida es el compuesto
1a),
R_{3} es hidrógeno, grupo hidroximetilo, grupo
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, grupo
bencilo o grupo 2-metiltioetilo.
6)
N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-1-oxoetil)amino-1-oxoetil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}butoxi}-3-metoxibenzamida(1f);
7)
N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-1-oxopropil)amino-1-oxoetil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}butoxi}-3-metoxibenzamida(1g);
8)
N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-3-fenil-1-oxopropil)amino-1-oxoetil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}
butoxi}-3-metoxibenzamida(1h);
butoxi}-3-metoxibenzamida(1h);
9)
N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-3-metil-1-oxo-butil)amino-1-oxoetil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}-butoxi}-3-metoxibenzamida(1i);
10)
N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-4-tiometil-1-oxobutil)amino-1-oxoetil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}butoxi}-3-metoxibenzamida(1j);
\vskip1.000000\baselineskip
III. R_{2} es
-COCH(NH_{2})R_{3},
R_{1} es grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, de preferencia
el grupo metilo (un material de partida es el compuesto 1b),
R_{3} es hidrógeno, grupo hidroximetilo, grupo
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, grupo
bencilo o grupo 2-metiltioetilo,
11)
N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-1-oxoetil)amino-1-oxopropil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}butoxi}-3-methoxibenzamida(1k);
12)
N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-1-oxopropil)amino-1-oxopropil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}
butoxi}-3-metoxi-benzamida(1l);
butoxi}-3-metoxi-benzamida(1l);
13)
N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-3-fenil-1-oxo-propil)amino-1-oxopropil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}-butoxi}-3-metoxibenzamida(1m);
14)
N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-3-metil-1-oxobutil)amino-1-oxopropil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}butoxi}-3-metoxibenzamida(1n);
15)
N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-4-tiometil-1-oxo-butil)amino-1-oxopropil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}butoxi}-3-metoxibenzamida(1o);
\vskip1.000000\baselineskip
IV. R_{2} es
-COCH(NH_{2})R_{3},
R_{1} es el grupo bencilo (un material de
partida es el compuesto 1c),
R_{3} es hidrógeno, grupo hidroximetilo, grupo
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, grupo
bencilo o grupo 2-metiltioetilo,
16)
N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-1-oxoetil)amino-3-fenil-1-oxopropil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}butoxi}-3-metoxibenzamida(1p);
17)
N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-1-oxopropil)amino-3-fenil-1-oxopropil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}butoxi}-3-metoxibenzamida(1q);
18)
N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-3-fenil-1-oxopropil)amino-3-fenil-1-oxopropil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}butoxi}-3-metoxibenzamida(1r);
19)
N,N-diisopropil-4-(4-{3-[2-(2-amino-3-metil-1-oxobutil)amino-3-fenil-1-oxopropil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}butoxi)-3-metoxibenzamida(1s);
20)
N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-4-tiometil-1-oxobutil)amino-3-fenil-1-oxopropil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}butoxi}-3-metoxibenzamida(1t);
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
V. R_{2} es
-COCH(NH_{2})R_{3},
R_{1} es grupo alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, de preferencia
el grupo isopropilo (un material de partida es el compuesto
1d),
R_{3} es hidrógeno, grupo hidroximetilo, grupo
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, grupo
bencilo o grupo 2-metiltioetilo,
21)
N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-1-oxoetil)amino-3-metil-1-oxobutil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}butoxi}-3-metoxibenzamida(1u);
22)
N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-1-oxopropil)amino-3-metil-1-oxobutil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}butoxi}-3-metoxibenzamida(1v);
23)
N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-3-fenil-1-oxo-propil)amino-3-metil-1-oxobutil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}butoxi}-3-metoxibenzamida(1w);
24)
N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-3-metil-1-oxobutil)-amino-3-metil-1-oxobutil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}butoxi}-3-metoxibenzamida(lx);
25)
N,N-diisopropil-4-{4-{3-[2-(2-amino-4-tiometil-1-oxo-butil)amino-3-metil-1-oxobutil]aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi}butoxi}-3-metoxibenzamida(1y).
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferibles son los compuestos representados
por los 1a y 1b siguientes.
1)
N,N-diisopropil-4-{4-[3-(2-amino-1-oxoetil)aminobenzo
[d]iso-xazole-6-il-oxi]butoxi}-3-metoxibenzamida
(1a);
2)
N,N-diisopropil-4-{4-[3-(2-amino-1-oxopropil)aminobenzo[d]isoxazol-6-il-oxi]butoxi}-3-metoxibenzamida
(1b).
\vskip1.000000\baselineskip
Los derivados de
3-amido-1,2-benzoisoxazol
del presente invento, representados por la fórmula 1 pueden
utilizarse como isómeros ópticos o sales farmacéuticamente
aceptables, en donde las sales son sales de adición de ácido
preparadas con ácidos libres farmacéuticamente aceptables. Pueden
utilizarse como ácidos libres ácidos inorgánicos y ácidos
orgánicos. Los ácidos inorgánicos útiles en el presente invento
incluyen, pero sin limitación, ácido clorhídrico, ácido brómico,
ácido sulfúrico, ácido fosfórico. El ácido orgánico en el presente
invento incluye, pero sin limitación, ácido cítrico, ácido acético,
ácido láctico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido fumárico,
ácido glucónico, ácido succínico, ácido
4-toluensulfónico, ácido galacturónico, ácido
embónico, ácido glutámico, ácido metansulfónico o ácido
aspártico.
El presente invento proporciona también un
método para la preparación de derivados de
3-amido-1,2-b
enzoisoxazol o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables de fórmula 1, representados por el Esquema 1, 2
siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
En particular, el presente invento incluye
métodos para la preparación de derivados de
3-amido-1,2-benzoisoxazol
o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables
representados por la fórmula 1a, en donde R_{2} es hidrógeno de
conformidad con la fórmula 1 anterior, según el Esquema 1 que
sigue.
1) El compuesto de la fórmula 4 se prepara
condensando el compuesto de fórmula 2 con el compuesto de fórmula
3a,
2) El grupo protector (Boc) del compuesto de
fórmula 4 se desprotege mediante HX.
\newpage
Esquema
1
(en
donde,
R_{1} es hidrógeno, grupo hidroximetilo,
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, grupo
bencilo o grupo 2-metiltioetilo; HX es ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico o ácido
maleíco).
\vskip1.000000\baselineskip
Asimismo, el presente invento incluye un método
para la preparación de derivados de
3-amido-1,2-benzoisoxazol
o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables
representados por la fórmula 1b, en donde R_{2} es
-COCH(NH_{2})R_{3} de conformidad con
la fórmula 1 anterior, como se muestra en el Esquema 2 que
sigue.
1) Un material de partida es el compuesto de
fórmula 1a preparado mediante el esquema 1 anterior. El compuesto
de fórmula 5 se prepara condensando el material de partida anterior
con el compuesto de fórmula 3b,
2) El grupo protector (Boc del compuesto de
fórmula (5) se desprotege mediante HX.
Esquema
2
(en
donde,
R_{1} es hidrógeno, grupo hidroximetilo, grupo
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, grupo
bencilo o grupo 2-metiltioetilo;
R_{3} es hidrógeno, grupo hidroximetilo, grupo
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, grupo
bencilo o grupo 2-metiltioetilo; y HX es ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico o ácido
maleico).
\vskip1.000000\baselineskip
El método de preparación para cada etapa del
presente invento se explicará con mayor detalle a continuación.
El compuesto de fórmula 2 puede prepararse
aplicando el método conocido por los inventores del presente invento
(patente coreana nº 1998-3138).
El compuesto de la fórmula anterior 3a o 3b se
elige del grupo constituido por
N-(t-butoxicarbonil)glicina,
N-(t-butoxicarbonil)-L-alanina,
N-(t-butoxicarbonil)-L-fenil-alanina,
N-(t-butoxicarbonil)-L-valina
y
N-(t-butoxi-carbonil)-L-metionina.
Los derivados de
3-amido-1,2-isoxazol
de conformidad con el presente invento, incluyendo el residuo
aminoácido puede aumentar la absorción oral, finalmente mejorar sus
biodisponibilidades. Asimismo, los compuestos que incluyen el
residuo aminoácido de la cadena larga pueden prepararse
subsiguientemente con el mismo método que los materiales de partida
son derivados de
3-amido-1,2-benzoisoxazol,
el compuesto de fórmula 1a preparado con el Esquema 1.
El presente invento proporciona la composición
farmacéutica como un antagonista frente al receptor de
LTB-4, incluyendo los compuestos de la fórmula 1
como un ingrediente efectivo.
El presente invento proporciona también las
composiciones farmacéuticas como inhibidores o terapéuticos de
osteoporosis, incluyendo los compuestos de la fórmula 1 anterior
como un ingrediente efectivo.
Las composiciones farmacéuticas como
antagonistas del receptor de LTB-4, inhibidores o
terapéuticos de osteoporosis pueden administrarse a través de
varias vías de administración en la cantidad mínima. De preferencia
las composiciones farmacéuticas como antagonistas del receptor de
LTB-4, inhibidores o terapéuticos de osteoporosis
comprenden uno de los derivados de
3-amido-1,2-benzoisoxazol
de la fórmula 1, junto con el vehículo farmacéuticamente aceptable.
Mas particularmente, el vehículo farmacéuticamente aceptable es
cualquiera de los vehículos farmacéuticos corrientes utilizados en
las formulaciones farmacéuticas, tales como solución estéril,
comprimido, comprimido de recubrimiento y cápsula.
Conservativamente el vehículo se elige del grupo de excipientes
tales como almidón, leche, glucosa, arcilla específica, gelatina,
ácido esteárico, talco, aceite vegetal o grasa, goma, glicol, los
otros excipientes conocidos, agentes saborizantes, aditivos
pigmentarios y otros componentes.
Las composiciones farmacéuticas como
antagonistas del receptor de LTB-4, inhibidores o
terapéuticos de osteoporosis, que contienen derivados de
3-amido-1,2-benzoisoxazol
de fórmula 1 de conformidad con el presente invento se administran,
pero sin limitación, a través de vías conservativas tales como oral,
inyección intravenosa, inyección intramuscular, administración
transdermal. Por ejemplo, los derivados de
3-amido-1,2-benzoisoxazol
de conformidad con el presente invento pueden administrarse a un
cuerpo humano a través de varias formulaciones orales o
parenterales en pruebas prácticamente clínicas. Las formulaciones se
preparan utilizando aditivos disponibles tales como agentes de
envasado, agentes de carga, desintegrantes y tensoactivos, o
excipientes. Las formulaciones sólidas para administración oral se
proporcionan en varias formas incluyendo comprimidos, pildoras,
polvos, gránulos y cápsulas. Las formulaciones sólidas se preparan
mezclando uno o mas compuestos elegidos del grupo constituido por
derivados de
3-amido-1,2-benzoisoxazol
de la fórmula 1, y por lo menos un excipiente que se elige del
grupo constituido por almidón, carbonato cálcico, sucrosa o lactosa,
gelatina. Asimismo pueden utilizarse lubricantes tales como talco
de estearato de magnesio junto con agente diluyente simple. Las
formulaciones líquidas para administración oral se proporcionan en
suspensión, solución, emulsión y jarabe. En las formulaciones
líquidas pueden incluirse varios excipientes, por ejemplo agente
humectante, agente edulcorante, agente aromático y conservante,
junto con agente diluyente simple, comercialmente disponibles, tales
como agua, parafina líquida.
Asimismo, la composición farmacéutica del
presente invento puede administrarse a un cuerpo humano
parenteralmente. La administración parenteral se lleva a cabo
mediante inyección hipodérmica, inyección intravenosa o inyección
intramuscular. La formulación para administración parenteral se
prepara mezclando derivados de
3-amido-1,2-benzoxazol
con agentes estabilizantes o agentes amortiguantes en agua,
solución o suspensión de formulación y preparación de una forma de
dosificación unitaria, tal como ampolla o vial.
De conformidad con el presente invento los
derivados de
3-amido-1,2-benzoxazol
de fórmula 1 están contenidos en composiciones farmacéuticas en
gamas amplias. La dosis del componente médicamente efectiva de
conformidad con el presente invento se elige de conformidad con la
absortividad del componente activo in vivo, actividad, ratio
de excreción, edad, sexo y estado de los pacientes, seriedad de la
enfermedad bajo tratamiento. En general el componente efectivo
puede administrarse a un cuerpo una vez o muchas veces al día, de
preferencia, 10 \sim 1000 mg. La dosis precisa, vía de
administración y frecuencia de la preparación anterior dependen de
la propiedad del preparado, peso o estado del humado que recibe la
administración y propiedad de los derivados específicos.
De conformidad con ejemplos experimentales del
presente invento, farmacocinéticas, se examinó el número de las
células de osteoclasto y ratio de área de hueso trabecular respecto
a la composición farmacéutica como un antagonista frente a receptor
de LBT-4, un inhibidor o terapéutico de
osteoporosis, que tiene excelente efecto antagonístico del receptor
de LTB-4, reduce el número de la célula ostoclasta
generando osteolisis y estimula la osteogénesis.
El presente invento se explicará con mayor
detalle con referencia a los ejemplos que siguen. Sin embargo, los
ejemplos que siguen se proporcionan solo para ilustrar el presente
invento, y el presente invento no se limita a estos. La pureza y
estructuras de los materiales de conformidad con el presente invento
se deciden mediante espectro de resonancia magnética nuclear y
cromatografía.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 1
Se adicionaron 13,5 ml de
N-metil morfolina (122,9 mmol) y 15,9 ml de
isobutilcloroformato (122,9 mmol) a 21,5 g de
N-(t-butoxicarbonil)glicina (122,9 mmol
disuelto en 200 ml de cloruro de metileno a 0ºC, se agitó durante 5
min. Luego, de conformidad con el Esquema 1, se adicionó a la mezcla
anterior 14,0 g del compuesto de fórmula 2 (30,7 mmol) (preparado
con el método conocido, patente coreana nº
1998-3138), se agitó a la temperatura ambiente
durante 15 horas. Se lavó la mezcla agitada con solución de
bicarbonato sódico, se secó la fase orgánica resultante con sulfato
de magnesio anhidro, se separó el disolvente de la fase orgánica
para obtener 13,5 g de
t-butoxicarbonil({6-[4-(4-diisopropilcarbamoil-2-metoxi-fenoxi)-butoxi]-benzo[d]-isoxazole-3-ilcarbamoil}-metil)-carbamato
(rendimiento: 72%).
Rf: 0.33 (acetato de etilo: hexano = 2: 1)
Paso 2
Se disolvieron 13,3 g del compuesto (21,7 mmol)
preparado en el paso anterior en 100 ml de cloruro de metileno, se
le adicionaron lentamente 7.0 ml de ácido metansulfónico (108 mmol)
y se agitó durante 15 minutos. Luego se le adicionó lentamente éter
dietílico para dar una precipitación, se filtró bajo presión
reducida para obtener el residuo sólido. Después de purificarse el
residuo anterior mediante cromatografía de columna (cloruro de
metileno:metanol = 8: 1), se obtuvieron 9.5 g del compuesto del
epígrafe (rendimiento: 71%).
R_{f}: 0,03 (acetato de etilo:hexano = 2:
1)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,20-1,40(m, 12H), 1,90(m,
4H), 3,63(br, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.93(S, 2H),
4,10(m, 4H), 6,77-7,27 (m, 5H),
7,89(d, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el mismo método del ejemplo
1, utilizándose
N-(t-butoxicarbonil)-L-alanina
en lugar de N-(t-butoxicarbonil)glicina, se
obtuvo el compuesto del epígrafe (rendimiento: 71%).
R_{f}: 0,45 (cloruro de metileno: metanol = 5:
1)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,00-1,50 (m, 15H), 1,89(m, 4H),
3,58-3,75 (m, 6H),
4,02-4,24(m, 4H), 6,76-7,
20(m, 5H), 7,92 (d, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el mismo método del ejemplo
1, utilizándose
N-(t-butoxicarbonil)-L-fenilalanina
en lugar de N-(t-butoxicarbonil)glicina, se
obtuvo el compuesto del epígrafe (rendimiento: 65%).
R_{f}: 0,57 (cloruro de metileno: metanol = 8
: 1)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,23 (m, 12H), 1,90(m, 4H),
2,77-3,05 (m, 2H),
3,30-3,78(m, 6H),
4,02-4,14(m, 4H), 6,77-6,96
(m, 4H), 7,19-7,26(m, 6H), 7,84(d,
1H)
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el mismo método del ejemplo
1, utilizándose
N-(t-butoxicarbonil)-L-valina
en lugar de N-(t-butoxicarbonil)glicina, se
obtuvo el compuesto el epígrafe (rendimiento: 73%).
R_{f}: 0,02 (acetato de etilo:hexano = 2 :
1)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 0,76-0,95(m, 6H), 1,24(m,
12H), 1,89(m, 5H), 3,06 (m, 1H),
3,56-3,83(m, 5H),
4,03-4,14(m, 4H),
6,76-6,96(m, 4H), 7,20 (s, 1H),
7,89(d, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el mismo método del ejemplo
1, utilizándose
N-(t-butoxicarbonil)-L-metionina
en lugar de N-(t-butoxicarbonil)glicina, se
obtuvo el compuesto del epígrafe (rendimiento: 75%).
R_{f}: 0,68 (cloruro de metileno:metanol = 8 :
1)
1H-NMR (CDCl_{3}): \delta
0,78-1,11(m, 12H),
1,77-2,49(m, 11H), 2,80-3,63
(m, 5H), 3,7-4,04(m, 5H),
6,6-6,86 (m, 4H), 7,12(s, 1H), 7,77(d,
1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Paso 1
Se adicionaron 288 ml de N-metil
morfolina (2,624 mmol) y 127 ml de isobutilcloroformato (0,984 mmol)
a 172 mg de N-(t-butoxicarbonil)glicina
(0,984 mmol) disuelto en 20 ml de cloruro de metileno a 0ºC, agitado
durante 15 minutos. Luego se adicionó a la mezcla anterior 500 mg
del compuesto del Ejemplo 1 (0,82 mmol), se agitó a la temperatura
del ambiente durante 1 hora. Después de agitado se diluyó la mezcla
resultante con cloruro de metileno, se lavó con agua destilada. Se
secó la fase orgánica resultante con sulfato de magnesio anhidro,
se separó el disolvente de la fase orgánica para obtener 13,5 g de
t-butoxicarbonil{[({6-[4-(4-diisopropilcarbamoil-2-metoxi-fenoxi)-butoxi]-benzo-[d]isoxazol-3-ilcarbamoil}-metil)-carbamoil]-metil}-carbamato.
(rendimiento: 72%).
R_{f}: 0,40 (acetato de etilo: hexano = 2 :
1)
\newpage
Paso 2
El compuesto preparado en la etapa 1 anterior se
disolvió en 12 ml de cloruro de metileno, se le adicionó lentamente
0,16 ml de ácido metansulfónico (2,42 mmol) y se agitó durante 15
minutos. Luego se adicionó lentamente éter dietílico para dar una
precipitación, se filtró bajo presión reducida para obtener el
residuo sólido. Después de purificar el residuo anterior mediante
cromatografía de columna (cloruro de metileno:metanol = 8: 1), se
obtuvieron 400 mg del compuesto del epígrafe anterior (rendimiento:
50%).
R_{f}: 0.04 (acetato de etilo: hexano = 2:
1)
1H-RMN (CDCl_{3}): \delta
1,10-1,40(m, 12H), 1,89(m, 4H),
3,66-3,74 (m, 5H),
3,90-4,15(m, 8H),
6,77-7,22(m, 5H), 7,87 (d, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el mismo método del ejemplo
6, utilizándose
N-(t-butoxicarbonil)-L-alanina
en lugar de N-(t-butoxicarbonil)glicina, se
obtuvo el compuesto del epígrafe (rendimiento: 71%).
R_{f}: 0.02 (acetato de etilo: hexano = 2:
1)
1H-RMN (CDCl_{3}): \delta
0,84(d, 3H), 1,10-1,40(m, 12H),
1,88(m, 4H) 3,61-3,73(m, 5H), 3,82 (m,
1H), 4,02-4,13(m, 6H),
6,77-7,19 (m, 5H), 7,88(d, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el mismo método del ejemplo
6, utilizándose
N-(t-butoxicarbonil)-L-fenilalanina
en lugar de N-(t-butoxicarbonil)glicina, se
obtuvo el compuesto del epígrafe (rendimiento: 78%).
R_{f}: 0,01 (acetato de etilo: hexano = 2:
1)
1H-RMN (CDCl3): \delta
1,10-1,40(m, 12H), 1,89(m, 4H),
2,96-3,13 (m, 2H),
3,74-3,92(m, 6H),
4,06-4,13(m, 6H),
6,77-7,30(m, 10H), 7,87(d, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el mismo método del ejemplo
1, utilizándose
N-(t-butoxicarbonil)-L-valina
en lugar de N-(t-butoxicarbonil)glicina, se
obtuvo el compuesto el epígrafe (rendimiento: 25%).
R_{f}: 0,13 (cloruro de metileno: metanol = 8:
1)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 0,80(d, 3H), 0,89(d, 3H),
1,10-1,40 (m, 12H), 1,90(m, 5H),
3,03(d, 1H), 3,72(br, 2H), 3,75(s, 3H),
4,03-4,15(m, 6H),
6,77-6,97(m, 4H), 7,21(S, 1H),
7,86(s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el mismo método del ejemplo
6, utilizándose
N-(t-butoxicarbonil)-L-metionina
en lugar de N-(t-butoxicarbonil)glicina, se
obtuvo sal de ácido metan-sulfónico de
(1S)-1-[({6-[4-(4-diisopropilcarbamoil-2-metoxi-fenoxi)-butoxi]-benzo[d]isoxazol-3-ilcarbamoil}-metil)-carbamoil]-3-metilsulfanil-propil-amonio.
R_{f}: 0,20 (cloruro de metileno: metanol = 8:
1)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,10-1,40(m, 12H),
1,91-2,07(m, 6H),
2,30-2,70(m, 5H),
3,40-3,78(m, 6H),
4,00-4,26(m, 6H),
6,83-7,23(m, 5H), 7,87(d, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Utilizándose como un material de partida sal de
ácido metansulfónico de
(1S)-1-{5-[4-(4-diisopropilcarbamoil-2-metoxi-fenoxi)-butoxi]-benzo[d]isoxazol-3-ilcarbamoil}-etil-amonio,
el compuesto del Ejemplo 2, en lugar de ácido metansulfónico de
{5-[4-(4-diisopropilcarbamoil-2-metoxi-fenoxi)-butoxi]-benzo[d]isoxazol-3-ilcarbamoil}-metil-amonio
utilizado en el Ejemplo 6 anterior. De conformidad con el mismo
método que en el Ejemplo 6, se utilizó
N-(t-butoxicarbonil)glicina, obteniéndose el
compuesto del epígrafe, (rendimiento: 72%).
R_{f}: 0,02 (acetato de etilo: hexano = 2:
1)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,10-1,38(m, 12H), 1,39(d,
3H), 1,89(m, 4H), 3,63-3,74 (m, 7H),
4,03-4,15(m, 4H), 4,60(m, 1H),
6,77-7,22 (m, 5H), 7,84(d, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el mismo método del ejemplo
11, utilizándose
N-(t-butoxicarbonil)-L-alanina
en lugar de N-(t-butoxicarbonil)glicina, se
obtuvo el compuesto del epígrafe (rendimiento: 69%).
R_{f}: 0,02 (acetato de etilo: hexano = 2:
1)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,05-1,40(m, 18H), 1,89 (m, 4H),
3,70 (m, 2H), 3,74(s, 3H), 3,87(q, 1H),
4,03-4,15(m, 4H), 4,56 (m, 1H),
6,76-6,97(m, 4H), 7,21(S, 1H), 7,84
(d, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el mismo método del ejemplo
11, utilizándose
N-(t-butoxicarbonil)-L-fenilalanina
en lugar de N-(t-butoxicarbonil)glicina, se
obtuvo el compuesto del epígrafe (rendimiento: 76%).
R_{f}: 0,05 (acetato de etilo: hexano = 2:
1)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,00-1,40(m, 15H), 1,84(m,
4H), 2,95-3,10 (m, 2H), 3,56 (m, 2H),
3,69(s, 3H) 3,97-4,09(m, 5H), 4,57 (m,
1H), 6,76-7,50(m, 10H), 7,81(d,
1H)
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el mismo método del ejemplo
11, utilizándose
N-(t-butoxicarbonil)-L-valina
en lugar de N-(t-butoxicarbonil)glicina, se
obtuvo el compuesto del epígrafe (rendimiento: 87%).
R_{f}: 0,02 (acetato de etilo: hexano = 2:
1)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,31-1,79(m, 21H), 2,27(m,
4H), 2,49(m, 1H), 3,56(m, 1H),
3,96-4,09(m, 5H), 4,42(m, 4H),
4,70-4,95(m, 1H), 7,15-7,32
(m, 5H), 8,10(d, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el mismo método del ejemplo
11, utilizándose
N-(t-butoxicarbonil)-L-metionina
en lugar de N-(t-butoxicarbonil)glicina, se
obtuvo el compuesto del epígrafe (rendimiento: 48%).
R_{f}: 0,03 (acetato de etilo: hexano = 2:
1)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,00-1,40(m, 15H),
1,80-2,00(m, 6H),
2,33-2,53(m, 5H), 3,56(m, 2H),
3,69(s, 3H), 3,87-4,09 (m, 5H), 4,51 (m, 1H),
6,70-7,15(m, 5H), 7,77(d, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Se utilizó como un material de partida sal de
ácido metansulfónico de
(1S)-1-{5-[4-(4-diisopropilcarbamoil-2-metoxi-fenoxi)-butoxi]-benzo[d]isoxazole-3-ilcarbamoil}-2-feniletil-amonio,
el compuesto del Ejemplo 3, en lugar de ácido metansulfónico de
{5-[4-(4-diisopropilcarbamoil-2-metoxi-fenoxi)-butoxi]-benzo-[d]isoxazole-3-ilcarbamoil}-metil-amonio
utilizado en el ejemplo 6 anterior.
De conformidad con el mismo método del ejemplo
6, utilizándose N-(t-butoxicarbonil)glicina,
se obtuvo el compuesto del epígrafe (rendimiento: 80%).
R_{f}: 0,18 (cloruro de metileno: metanol = 8:
1)
^{1}H-RMN (CDCl3): \delta
1,09-1,39(m, 12H), 1,92(m, 4H),
3,03(m, 2H), 3,65-3,89 (m, 5H),
4,04-4,15(m, 6H), 4,91(m, 1H),
6,79-7,34 (m, 10H), 7,82(d, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el mismo método del ejemplo
16, utilizándose
N-(t-butoxicarbonil)-L-alanina
en lugar de N-(t-butoxicarbonil)glicina, se
obtuvo el compuesto del epígrafe (rendimiento: 47%).
R_{f}: 0,09 (cloruro de metileno: metanol = 8:
1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,24-1,37(m, 15H), 1,89(m,
4H), 2,98-3,15 (m, 2H),
3,15-3,84(m, 6H),
4,03-4,15(m, 4H), 4,68 (m, 1H),
6,77-7,37(m, 10H), 7,77(d, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el mismo método del ejemplo
16, utilizándose
N-(t-butoxicarbonil)-L-valina
en lugar de N-(t-butoxicarbonil)glicina, se
obtuvo el compuesto del epígrafe (rendimiento: 68%).
R_{f}: 0.54 (cloruro de metileno: metanol = 8:
1)
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 0,78-0,89(m, 6H),
1,09-1,39(m, 12H), 1,83-1,90
(m, 5H), 3,00-3,17(m, 2H),
3,59-3,74(m, 2H), 3,76-3,84
(m, 4H), 4,03-4,15(m, 4H), 4,91(m,
1H), 6,78-7,33(m, 10H), 7,79(d,
1H)
\vskip1.000000\baselineskip
De conformidad con el mismo método del ejemplo
16, utilizándose
N-(t-butoxicarbonil)-L-metionina
en lugar de N-(t-butoxicarbonil)glicina, se
obtuvo el compuesto del epígrafe (rendimiento: 73%).
R_{f}: 0,60 (cloruro de metileno: metanol = 8:
1)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}):
\delta 1,10-1,40(m, 12H),
1,80-2,02(m, 6H), 2,50-2,80
(m, 7H), 3,60-4,12 (m, 10H),
6,76-7,39(m, 10H), 7,76(d, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
1
La formulación líquida para inyección,
conteniendo 10 mg del componente activo se preparó con el proceso
siguiente.
Se disolvió en agua destilada 1 g del compuesto
del ejemplo 1, 0,6 g de cloruro sódico y 0,1 g de ácido ascórbico
en agua destilada, dando 100 mg de solución. Se dispuso la solución
en botella, esterilizándose mediante calentamiento a 20ºC durante
30 minutos.
La formulación líquida anterior para inyección
estuvo constituida por:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación
2
El comprimido conteniendo 15 mg del componente
activo se preparó con el procedimiento siguiente.
Se mezcló 250 g de sal clorhidrato del compuesto
del ejemplo 1 con 175,9 g de lactosa, 180 g de almidón de patata y
32 g de ácido silícico coloidal. Se adicionó gelatina al 10% a la
mezcla anterior. Se molturó la mezcla resultante, se pasó a través
del tamiz de 14 mallas y se secó. Se adicionaron 160 g de almidón de
patata, 50 g de talco y 5 g de estearato de magnesio, dando el
comprimido.
El comprimido anterior comprendió:
Como para el compuesto de fórmula 1 de
conformidad con el presente invento se examinaron diversas eficacias
farmacológicas con las pruebas siguientes.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
experimental
Se utilizaron ratas blancas macho
(Sprague-Dawley) con pesos corporales de 230 \sim
260 g, probándose 3 \sim 4 ratas respecto de un fármaco. Se
sometió a ayunas las ratas durante 18 \sim 20 horas antes de la
administración del fármaco. Se midió el peso de la rata el día del
experimento, administrándose el fármaco oralmente a las ratas de
conformidad con la dosis. Después de administración se anestesiaron
ligeramente las ratas con éter dietílico. Se recogió sangre de la
vena orbital de las ratas mediante canulación a 0,17, 0,5, 1,0, 1,5,
3,0, 5,0, 8,0 horas. Se centrifugó la sangre recogida y se aisló el
plasma. Para determinar la concentración del fármaco en plasma, se
llevó a cabo HPLC como sigue. Acetonitrilo conteniendo sustancia
estándar interna y el plasma aislado se mezcló en la misma
cantidad, seguido de centrifugación a 12.000 rpm. Se aplicó el
sobrenadante a HPLC, midiéndose la biodisponibilidad de los
compuestos preparados en los ejemplos analizando una concentración
de plasma del compuesto de fórmula 2.
Se midieron los parámetros de los
farmacocinéticos mediante análisis no compartimental, utilizando
WinNolin (ver. 1,0 Scientific Consulting Inc., USA). Se registró el
tiempo y máxima concentración de plasma con los datos observados,
calculándose la vida media mediante análisis de regresión lineal de
fase de eliminación terminal. Los resultados se dan en la Tabla 1
que sigue.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en la Tabla 1, comparado con el
derivado de
3-amino-1,2-benzoisoxazol
de fórmula 2(KR 1998-1076A), los derivados
de
3-amido-1,2-benzoisoxazol
o sales acídicas farmacéuticamente aceptables preparadas aplicando
residuo aminoácido al grupo amina de
3-amido-1,2-benzoisoxazol
de conformidad con el presente invento tuvieron excelente efecto en
una absorción de fármaco a un cuerpo, comparado con los derivados de
3-amino-1,2-benzoisoxazol
de fórmula 2 (patente coreana nº 1998-3138).
El compuesto de fórmula 2 disuelto en solución
de agua destilada y tween 80, cuando se administran a una rata, no
se absorbe fármaco por la rata. Cuando se administró la misma
cantidad disuelta en sulfóxido de dimetilo a una rata, la
concentración máxima de plasma (C_{max}) fue de 0,47 \mug/ml a
0,17 hora después de administración, observándose muy baja la
concentración de plasma. Cuando la misma cantidad del compuesto del
ejemplo 1 se administró a una rata, siendo la concentración máxima
de plasma (C_{max}) de 1,53 \mug/ml a 0,5 hora después de
administración, la concentración de plasma aumento mucho respecto a
la del compuesto de fórmula 2. Asimismo puede utilizarse fácilmente
in vivo puesto que puede administrarse disolviéndose en agua
destilada sin disolventes orgánicos tales como sulfóxido de
dimetilo. Asimismo, en caso del compuesto de fórmula 2, la vida
media (T_{1/2}) y el total de
área-bajo-curva (AUC) como índice de
biodisponibilidad fueron de 0,32 hora y 0,19 \mug\cdoth/ml,
respectivamente. Sin embargo, como para el compuesto de fórmula 1,
la vida media (T_{1/2}) y el total de
área-bajo-curva (AUC) fueron de 2,29
hora y 5,72 \mug\cdoth/ml, respectivamente. Por consiguiente, el
compuesto del presente invento mejoró la biodisponibilidad del
fármaco. Cuando se dobló la dosis del compuesto de la fórmula 1, en
una cantidad de 100 mg por kg, la vida media (T_{1/2}) y el total
de área-bajo-curva (AUC) fueron de
5,58 horas y 11,08 \mug\cdoth/ml, respectivamente. Todos los
parámetros del compuesto de fórmula 1 se aumentaron en dos veces,
por consiguiente la distribución interna del fármaco aumentó en
proporción al aumento de la dosis.
El compuesto del ejemplo 2 mostró resultado
farmacocinético similar al del compuesto del ejemplo 1. Como se
muestra en la Tabla 1 la concentración máxima de plasma (C_{max})
fue de 1,83 \mug/ml a 0,5 hora después de administración, vida
media (T_{1/2}) y área-bajo-curva
total (AUC) fueron de 1,27 hora y 8,75 \mug\cdoth/ml,
respectivamente. El compuesto del ejemplo 2 tuvo efecto excelente en
una absortividad de fármaco a un cuerpo, respecto al compuesto del
Ejemplo 1.
Por otra parte, cuando se administró el
compuesto del ejemplo 6 y 11 a una rata en una cantidad de 50 mg por
kg, la concentración máxima de plasma fue de 0,16 y 0,96
respectivamente, lo que mostró una diferencia significante respecto
de la fórmula 2. Sin embargo, el
área-bajo-curva total (AUC) fue de
0,38 \mug\cdoth/ml y 1,70 \mug\cdoth/ml respectivamente,
superior a las del compuesto de fórmula 2. El
área-bajo-curva total (AUC) de todos
los ejemplos del presente invento fue superior al del compuesto de
fórmula 2.
Todos los ejemplos del presente invento
aumentaron la concentración máxima de plasma (C_{max}), vida media
(T_{1/2}) y área-bajo-curva total
(AUC) así como la absorción oral, respecto al compuesto de fórmula 2
y mejoraron la absorción del sistema de cuerpo. Los compuestos del
presente invento mejoran la biodisponibilidad respecto del
compuesto de fórmula 2 aplicando residuo aminoácido al grupo
amina.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación del ejemplo
2
Para investigar el valor terapéutico de la
osteoporosis frente a ratas ovariectomizadas, se midió el cambio en
el número de células de osteoclasto y la relación de área de hueso
trabecular (volumen %).
Luego se ajustó a un nuevo ambiente 25 ratas
blancas hembras adquiridas de Charles River (Japón), temperatura de
20 \sim 25ºC y humedad relativa de 30 \sim 35%. 5 ratas se
dispusieron en una jaula, alimentaron (Sam Yang corporation) y se
suministró agua a las ratas. 20 ratas sufrieron la operación de la
extracción de un ovario, 5 ratas tuvieron la operación Sham para
abrir y suturar la cavidad abdominal, utilizado como grupo de
control Sham.
Asimismo, para comparar la eficacia del fármaco
del ejemplo y el compuesto de fórmula 2, 5 ratas con el ovario
extirpado se utilizaron como grupo experimental. El compuesto de
fórmula 2 se disolvió en agua destilada inyectable y se administró
a las ratas oralmente en una cantidad de 100 mg por kg durante 40
días a partir de 10 semanas después de la ovariectomía u operación
de Sham, utilizando sonda oral. Se administró 5 ml/kg a las ratas.
Para comparar con el compuesto de fórmula 2 los compuestos del
ejemplo 1 o 2 se prepararon en la misma concentración que el
compuesto de fórmula 2, disolvieron en solución PEG 100 (PEG 100:
tween 80: agua = 2 :3 : 15) y se administraron a través de
inyección intramuscular. Se administró a las ratas 5 ml/kg.
Después de terminada la administración se
extrajo el fémur y tibia de los animales y se fijaron en formalina
neutra al 10%. El tejido fijado se descalcificó en una solución
(solución mixta de 24,4% de ácido fórmico e hidróxido sódico 0,5 N)
durante 5 días, se embebió en parafina y se prepararon secciones de
3\sim4 \mum. Después las secciones preparadas se secaron
mediante hematoxilina-eosina.
Para investigar el efecto del compuesto del
ejemplo 1 y 2 en la osteoporosis se observó el cambio en el número
de células de osteoclasto y relación del área del hueso trabecular
que existe en la sección de tejido. El cambio en el número de
células de osteoclasto se calculó por medio de desviación estándar
+- a través del número de células de osteoclasto
existente dentro de un área de 1 mm^{2} en las 10 secciones. El
grupo de experimento administrado se comparó con el grupo de
control no y grupo Sham. Los resultados se muestran en la Tabla
2.
Asimismo, la relación del área del hueso
trabecular se calculó en la sección del fémur y tibia
respectivamente, a través de la ecuación. Los resultados se
muestran en la Tabla 3.
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Como se muestra en la Tabla 1 y Tabla 2, cuando
los compuestos del ejemplo 1 y 2 se administraron a las ratas
osteoporóticas inducido por ovariectomía, se observó que las células
de osteoclasto que inducen la osteólisis decrecieron de modo
significante en el grupo administrado con el fármaco y el ratio del
área de hueso trabecular aumentó de modo excelente comparado con el
grupo control. Se observó que los compuestos del ejemplo 1 y 2
tuvieron valor terapéutico considerable para las ratas inducidas de
osteoporosis mediante ovariectomía. Asimismo, como se muestra en la
Tabla 3, los compuestos del ejemplo 1 y 2 con aumento del ratio del
área del hueso trabecular tuvieron un valor terapéutico más
distinguido que el compuesto de la fórmula 2.
Como se ha expuesto antes, de conformidad con el
presente invento, los derivados de
3-amido-1,2-benzoisoxazol
de fórmula 1 preparados introduciendo el residuo aminoácido en el
residuo amino de
3-amido-1,2-benzoisoxazol,
o sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables no
solo muestran aumento en la solubilidad en agua, sino que también
aumentan el valor mas alto de la concentración de plasma después de
la administración, y mejoran la biodisponibilidad mostrando un
resultado aumentado en la vida y media y valor AUC total. En
adición, el antagonismo frente al receptor de LTB-4
es superior, y el número de las células de osteoclasto que generan
osteólisis decrece de modo significante. Además son también muy
eficientes como composiciones farmacéuticas utilizadas para inhibir
o tratar osteoporosis debido al aumento del área de hueso.
Claims (6)
1. Derivados de
3-amido-1,2-benzoisoxazol
o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables,
representados por la fórmula 1 siguiente
en
donde
R_{1} es hidrógeno, grupo hidroximetilo, grupo
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, grupo
bencilo o grupo 2-metiltioetilo;
R_{2} es hidrógeno o
-COCH(NH_{2}) R_{3}; y
R_{3} es hidrógeno, grupo hidroximetilo, grupo
alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, grupo
bencilo o grupo 2-metiltioetilo.
2. Derivados de
3-amido-1,2-benzoisoxazol
o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de
conformidad con la reivindicación 1, en donde R_{1} es hidrógeno,
grupo metilo, grupo isopropilo, grupo isobutilo, grupo bencilo o
grupo 2-metiltioetilo.
3. Un método para la preparación de derivados de
3-amido-1,2-benzoisoxazol
o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables
representados por la fórmula 1a, que comprende las etapas e
conformidad con el Esquema 1:
1) preparación de un compuesto de fórmula 4
mediante condensación de un compuesto de fórmula 2 con el compuesto
de fórmula 3a,
2) preparación de un compuesto de fórmula 1a
mediante desprotección de un grupo protector del compuesto de
fórmula 4 mediante HX
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
en donde, R_{1} es hidrógeno,
grupo hidroximetilo, alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, grupo bencilo o grupo
2-metiltioetilo; HX es ácido clorhídrico, ácido
sulfúrico, ácido metansulfónico o ácido
maleíco.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un método para la preparación de derivados de
3-amido-1,2-benzoisoxazol
o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables
representados por la fórmula 1b, que comprende las etapas de
conformidad con el Esquema 2:
1) preparación de un compuesto de fórmula 5
mediante condensación de un compuesto de fórmula 3b con un compuesto
de fórmula 1a preparado según la reivindicación 3,
2) preparación mediante desprotección de un
grupo protector del compuesto de fórmula 5 mediante HX
Esquema
2
en donde, R_{1} es hidrógeno,
grupo hidroximetilo, grupo alquilo C_{1}-C_{6}
lineal o ramificado, grupo bencilo o grupo
2-metiltioetilo; R_{3} es hidrógeno, grupo
hidroximetilo, grupo alquilo C_{1}-C_{6} lineal
o ramificado, grupo bencilo o grupo 2-metiltioetilo;
HX es ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico o
ácido
maleico.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un método para la preparación de derivados de
3-amido-1,2-benzoisoxazol
o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de
conformidad con la reivindicación 3 o 4, en donde el compuesto de
fórmula 3a y 3b se elige del grupo constituido por
N-(t-butoxi-carbonil)glicina,
N-(t-butoxicarbonil)-L-lanina,
N-(t-butoxicarbonil)-L-fenilalanina,
N-(t-butoxicarbonil)-L-valina
y
N-(t-butoxicarbonil)-L-metionina.
6. Una composición farmacéutica para la
inhibición o el tratamiento de osteoporosis, que comprende un
derivado de
3-amido-1,2-benzoisozazol
o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de
conformidad con la reivindicación 1, como un ingrediente
médicamente efectivo.
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