ES2304396T3 - Nuevas formas cristalinas de un inhibidor del factor xa. - Google Patents
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Abstract
Una forma cristalina como un solvato, que consiste en un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) o una sal de adición de ácido del compuesto de fórmula (I) y un disolvente, en el que el disolvente es un disolvente polar prótico seleccionado de metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2-fluoroetanol, 2,2,2-trifluoroetanol, etilenglicol, 1propanol, 2-propanol, 2-metoxietanol, 1-butanol, 2-butanol, alcohol i-butílico, alcohol t-butílico, 2-etoxietanol, dietilenglicol, 1-, 2- o 3-pentanol, alcohol neo-pentílico, alcohol t-pentílico, monometiléter del dietilenglicol, monoetiléter del dietilenglicol, ciclohexanol, alcohol bencílico, fenol y glicerol o o un disolvente polar aprótico seleccionado de dimetilformamida, dimetilacetamida, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, N-metilpirrolidinona, formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrilo, dimetolsulfóxido, propionitrilo, formiato de etilo, acetato de metilo, hexacloroacetona, acetona, etil-metil-cetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de t-butilo, dioxano, sulfolana, N,N-dimetilpropionamida, nitrometano, nitrobenceno y hexametilfosforamida.
Description
Nuevas formas cristalinas de un inhibidor de
factor Xa.
La presente invención se refiere a nuevas formas
cristalinas de un inhibidor del Factor Xa, y a su producción y
uso.
El Factor Xa es la penúltima enzima en la
cascada de coagulación. La inhibición del Factor Xa se puede lograr,
por ejemplo, por formación directa de complejo entre un inhibidor
adecuado y la enzima y por lo tanto es independiente del cofactor
plasmático antitrombina III. La inhibición eficaz del Factor Xa se
puede lograr administrando los compuestos por administración oral,
infusión intravenosa continua, administración intravenosa de bolo o
cualquier otra ruta adecuada, de tal modo que se alcance
preferiblemente el efecto deseado de evitar la formación inducida
por el Factor Xa de trombina a partir de protrombina.
La terapia con anticoagulantes a menudo está
indicada para el tratamiento y profilaxis de una variedad de
afecciones trombóticas de la vasculatura tanto venosa como arterial.
En el sistema arterial, la formación anormal de trombos se asocia
principalmente con arterias de la vasculatura coronaria, cerebral y
periférica. Las enfermedades asociadas con la oclusión trombótica
de estos vasos incluyen, por ejemplo, el infarto agudo de miocardio
(IMA), angina inestable, tromboembolia, oclusión aguda de vasos
asociada a la terapia trombolítica y angioplastia coronaria
transluminal percutánea (PTCA, del inglés "percutaneous
transluminal coronary angioplasty"), ataques isquémicos
transitorios, infarto cerebral, claudicación intermitente y el
injerto de derivación de las arterias coronarias (IDAC) o
periféricas.
La terapia anticoagulante crónica también puede
ser beneficiosa para prevenir el estrechamiento luminal de los
vasos (es decir, reestenosis) que se produce frecuentemente después
de la PTCA o del IDAC, y en el mantenimiento de la abertura de
acceso vascular en pacientes de hemodiálisis a largo plazo. Con
respecto a la vasculatura venosa, la formación de trombos
patológicos se produce frecuentemente en las venas de las
extremidades inferiores después de cirugía abdominal, de rodilla y
de cadera (trombosis venosa profunda, o TVP). La TVP además
predispone al paciente a un riesgo mayor de tromboembolia pulmonar.
Frecuentemente se produce una coagulopatía intravascular diseminada
(CID) sistémica en ambos sistemas vasculares durante los choques
sépticos, determinadas infecciones víricas y en el cáncer. Esta
afección se puede caracterizar por un rápido consumo de factores de
coagulación y de sus inhibidores plasmáticos, lo cual puede dar
como resultado la formación de coágulos potencialmente mortales a
lo largo de la microvasculatura de varios sistemas de órganos. Las
indicaciones discutidas anteriormente incluyen algunas de las
situaciones clínicas posibles en las que se puede requerir terapia
anticoagulante, aunque no todas. Las personas con experiencia en
este campo son conscientes de las circunstancias que requieren una
terapia anticoagulante profiláctica aguda o crónica.
Tanto el Factor Xa libre como el Factor Xa
asociado en el complejo de protrombinasa (Factor Xa, Factor Va,
calcio y fosfolípido) pueden ser inhibidos por compuestos de tipo
N-[(aminometil)fenil]propil-amida. Un
compuesto particularmente prometedor de tipo
N-[(aminometil)fenil]propil-amida es
el
(2R,3R)-2-{3-[amino(imino)metil]bencil}-3-{[4-(1-óxido-4-piridinil)benzoil]amino}butanoato
de metilo, es decir, el compuesto de fórmula (I) (en lo sucesivo
denominado "Compuesto (I)"):
Los compuestos de tipo
N-[(aminometil)fenil]propil-amida,
incluyendo el Compuesto (I), se describen en la patente de EE.UU.
cedida comúnmente con la presente nº 6.080.767, que se basa en una
solicitud que reivindica el beneficio de prioridad de 35 U.S.C.
\NAK 371 de la solicitud internacional de nº de serie
PCT/US96/20770 (que designa los Estados Unidos) presentada el 23 de
diciembre, 1996, que a su vez reivindica el beneficio de prioridad
de la solicitud provisional de EE.UU. de nº de serie 60/009.485
presentada el 2 de enero, 1996.
El tratamiento y/o la prevención de las
afecciones patológicas anteriores se puede llevar a cabo
administrando una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto
(I) a un paciente que necesite dicho tratamiento y/o prevención. El
tratamiento con dichas formas del Compuesto (I) se puede llevar a
cabo usándolo solo, como un ingrediente de una composición
farmacéutica, o combinado con uno o más medicamentos distintos. El
Compuesto (I) se puede administrar por vía enteral o parenteral en
formas de dosificación sólidas o líquidas.
Las formas cristalinas del Compuesto (I) hasta
ahora no se sabía que existían. Son necesarias formas cristalinas
que puedan presentar propiedades químicas y físicas convenientes y
beneficiosas. También son necesarios métodos fiables y
reproducibles para fabricar, purificar y formular el Compuesto (I),
que permitan la comercialización práctica. La presente invención se
dirige a estos, así como a otros fines importantes.
Por consiguiente, la presente invención se
dirige a una forma cristalina como un solvato, que consiste en un
compuesto de fórmula (I):
o una sal de adición de ácido del
compuesto de fórmula
(I).
Estos y otros aspectos de la invención se harán
más evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.
La Figura 1 es una representación gráfica de un
termograma de una calorimetría diferencial de barrido del
hemisolvato de 2-butanol del hidrocloruro de
(2R,3R)-2-{3-[amino(imino)metil]bencil}-3-{[4-(1-oxido-4-piridinil)benzoil]amino}butanoato
de metilo.
La Figura 2 es una representación gráfica de un
patrón de difracción de rayos X de polvo del hemisolvato de
2-butanol del hidrocloruro de
(2R,3R)-2-{3-[amino(imino)metil]bencil}-3-{[4-(1-oxido-4-piridinil)benzoil]amino}buta-
noato de metilo.
noato de metilo.
La presente invención proporciona una forma
cristalina como un solvato, que consiste en un compuesto de fórmula
(I) (es decir, el
(2R,3R)-2-{3-[amino(imino)metil]bencil}-3-{[4-(1-oxido-4-piridinil)-benzoil]amino}butanoato
de metilo) o una sal de adición de ácido del compuesto de fórmula
(I) y un disolvente, en el que el disolvente es un disolvente polar
prótico seleccionado de metanol, etanol,
2-nitroetanol, 2-fluoroetanol,
2,2,2-trifluoroetanol, etilenglicol,
1-propanol, 2-propanol,
2-metoxietanol, 1-butanol,
2-butanol, alcohol i-butílico,
alcohol t-butílico, 2-etoxietanol,
dietilenglicol, 1-, 2-, o 3- pentanol, alcohol
neo-pentílico, alcohol t-pentílico,
monometiléter del dietilenglicol, monoetiléter del dietilengicol,
ciclohexanol, alcohol bencílico, fenol y glicerol o un disolvente
aprótico polar seleccionado de dimetilformamida, dimetilacetamida,
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
N-metilpirrolidinona, formamida,
N-metilacetamida, N-metilformamida,
acetonitrilo, dimetilsulfóxido, propionitrilo, formiato de etilo,
acetato de metilo, hexacloroacetona, acetona,
etil-metil-cetona, acetato de
etilo, acetato de isopropilo, acetato de t-butilo,
dioxano, sulfolano, N,N-dimetilpropionamida,
nitrometano, nitrobenceno y hexametilfosforamida.
El Compuesto (I) puede estar presente en los
cristales nuevos en forma de la base libre o como una sal o solvato.
De acuerdo con realizaciones preferidas, el Compuesto (I) está
presente en los nuevos cristales en forma de una sal,
preferiblemente una sal de adición de ácido. Los ácidos que se
pueden usar para preparar las sales de adición de ácido, incluyen
preferiblemente los que cuando se combinan con la base libre,
producen sales farmacéuticamente aceptables, de modo que las
propiedades beneficiosas inherentes a la base libre no puedan
viciarse por los efectos secundarios que pueden atribuirse a los que
proporcionan los ácidos. A pesar de que se prefieren las sales
farmacéuticamente aceptables de la forma de base libre de los
Compuestos (I), todas las sales de adición de ácido son útiles como
fuentes de la forma de base libre, incluso si la sal particular,
per se, se desea sólo como un producto intermedio, tal como
por ejemplo, cuando la sal se forma sólo con fines de purificación
y de identificación, o cuando se usa como producto intermedio para
la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable mediante
procedimientos de intercambio iónico.
Las sales farmacéuticamente aceptables dentro
del alcance de la invención incluyen, por ejemplo, la sales
obtenidas de los siguientes ácidos: ácidos minerales, tales como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico y ácido sulfámico; y ácidos orgánicos, tales como ácido
acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido
malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido
ciclohexilsulfámico, ácido quínico y otros similares.
Preferiblemente, la sal de adición de ácido se obtiene de un ácido
mineral, siendo preferidos el ácido clorhídrico y el ácido
bromhídrico.
Las correspondientes sales de adición de ácidos
comprenden las siguientes: hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato,
fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartarato, malonato,
metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato,
respectivamente.
Las cantidades relativas del Compuesto (I) y el
ácido en las sales de adición de ácido pueden variar y dependen,
por ejemplo, del ácido particular seleccionado y los métodos usados
para preparar las sales. Preferiblemente, las sales de la presente
invención comprenden aproximadamente un equivalente de ácido por
aproximadamente cada equivalente del Compuesto (I).
Las sales de adición de ácido del Compuesto (I)
se pueden preparar disolviendo la base libre en solución acuosa o
acuosa-alcohólica u otros disolventes adecuados que
contengan el ácido adecuado o a los que se añada el ácido adecuado,
y aislando la sal por evaporación de la solución, o haciendo
reaccionar la base libre y el ácido en un disolvente orgánico, en
cuyo caso la sal se puede separar directamente y/o se puede obtener
por concentración de la solución.
De acuerdo con las realizaciones de la
invención, el Compuesto (I) está presente en los cristales nuevos
como un solvato, en el que el disolvente es un disolvente polar
prótico o un disolvente polar aprótico, como se ha definido
anteriormente.
Los alcoholes adecuados para usar en la
preparación de los solvatos del Compuesto (I) incluyen, por ejemplo,
alcohol metílico, alcohol etílico, alcoholes propílicos, incluidos
alcohol n-propílico y alcohol
i-propílico, y alcoholes butílicos, incluidos
alcohol n-butílico, alcohol
t-butílico, alcohol iso-butílico y
alcohol sec-butílico (es decir,
2-butanol). Los preferidos entre estos alcoholes son
los alcoholes butílicos secundarios, siendo el más preferido el
2-butanol. El 2-butanol usado en los
solvatos puede ser
(R)-(-)-2-butanol,
(S)-(+)-2-butanol o mezclas de los
mismos.
La relación de Compuesto (I) a disolvente en los
solvatos puede variar y depende, por ejemplo, del disolvente
particular seleccionado y de los métodos para preparar los solvatos.
Preferiblemente, los solvatos son monosolvatos o hemisolvatos,
siendo preferidos los hemisolvatos.
De forma preferida, los cristales nuevos de la
presente invención comprenden hidrocloruro de
(2R,3R)-2-{3-[amino(imino)metil]bencil}-3-{[4-(1-oxido-4-piridinil)benzoil]amino}butanoato
de metilo, hemisolvato de 2-butanol, es decir,el
compuesto que tiene la Fórmula (I-i) (en lo sucesivo
denominado "Compuesto (I-i)"):
en la que 2-BuOH es
2-butanol. En algunas realizaciones preferidas de la
presente invención, el 2-BuOH en el Compuesto
(I-i) es
(S)-(+)-2-butanol. En algunas
otras realizaciones preferidas, el 2-BuOH en el
Compuesto (I-i) es
(R)-(-)-2-butanol. En algunas
otras realizaciones preferidas, el 2-BuOH en el
Compuesto (I-i) es una combinación de
(S)-(+)-2-butanol y
(R)-(-)-2-butanol.
Las diferentes formas descritas en esta memoria
se pueden distinguir unas de otras usando las diferentes técnicas
analíticas que conocen los expertos en la técnica. Dichas técnicas
incluyen, pero no se limitan a, cromatografía líquida de alta
presión (HPLC) quiral o aquiral, difracción de rayos X de polvo
(XRD), calorimetría diferencial de barrido (DSC) y espectroscopía
de resonancia magnética nuclear (RMN). En una forma preferida, el
Compuesto (I-i) se puede caracterizar por el
espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H que tiene
resonancias en DMSO-d6 a 9,6-9,3 (d
ancho, 4H, amidina), 8,55 (d, 1H), 8,38 (d, 2H), 7,96 (2H),
7,8-7,9 (m, 4H), 7,75 (s, 1H), 7,70 (d, 1H),
7,46-7,52 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,38 (-OH, 0,5H*),
3,50 (s, 3H), 3,48 (m, 0,5H*), 3,15 (m, 1H), 2,93,1 (m, 2H),
1,25-1,35 (m, 1H*) que se superpone con 1,29 (d,
3H), 1,0 (d, 1,5H*), 0,8 (t, 1,5H*), en los que * indica resonancia
del 2-butanol. El Compuesto (I-i)
también se puede caracterizar por el espectro de resonancia
magnética nuclear de ^{13}C que tienen resonancias en
d6-DMSO a 173,0, 165,7, 165,1, 140,6, 139,0 (2C),
138,0, 135,2, 134,4, 134,0, 128,9, 128,4, 128,2 (2C), 127,8, 126,0
(2C), 125,97, 123,9 (2C), 67,1 (*), 51,8, 51,5, 46,6, 33,3, 31,7
(*), 23,0 (*), 17,5, 10,0 (*), en los que* indica la resonancia del
2-butanol. El Compuesto (I-i)
también se puede caracterizar por el termograma de la calorimetría
diferencial de barrido que tiene un pico de inicio a
aproximadamente 175ºC a aproximadamente 185ºC, preferiblemente
aproximadamente 181,0ºC a 184ºC, y un pico a aproximadamente 185ºC
a aproximadamente 192ºC. El Compuesto (I-i) también
se puede caracterizar por el patrón de difracción de rayos X de
polvo que comprende dos o más valores 2\theta seleccionados de
5,0 \pm 0,2, 14,8 \pm 0,2, 15,1 \pm 0,2, 15,8 \pm 0,2, 16,6
\pm 0,2, 17,7 \pm 0,2, 17,9 \pm 0,2, 19,6 \pm 0,2, 24,9
\pm 0,2, 25,0 \pm 0,2 y 27,0 \pm 0,2.
Hablando en general, las nuevas formas
cristalinas del Compuesto (I) se pueden preparar por una variedad de
métodos, incluyendo, pero no limitado a la recristalización del
Compuesto (I), preferiblemente en forma de sal, en un disolvente
adecuado. Más preferiblemente, la forma cristalina del Compuesto (I)
se obtiene directamente de una mezcla de reacción por la adición de
un disolvente adecuado. En algunas realizaciones preferidas, el
Compuesto (I) se obtiene por recristalización o adición de
disolvente usando un disolvente que se incorpora en el solvato. Los
disolventes adecuados incluyen los mencionados antes en relación con
los solvatos.
El Compuesto (I) se puede preparar usando
métodos conocidos para el experto en la síntesis orgánica, así como
por métodos que se enseñan en la patente de EE.UU. cedida comúnmente
con la presente nº 6.080.767, que reivindicaciones el beneficio de
prioridad en 35 U.S.C. \NAK 371 de la solicitud internacional de
nº de serie PGT/CTS96/20770 (que designa los Estados Unidos)
presentada el 23 de diciembre, 1996, que a su vez reivindica el
beneficio de prioridad de la solicitud de patente provisional de
EE.UU. nº de serie 60/009.485 presentada el 2 de enero, 1996.
Una forma cristalina nueva particularmente
preferida del Compuesto (I) es el hemisolvato de
2-butanol de la sal de hidrocloruro, en lo sucesivo
denominado Compuesto (I-i). El Compuesto
(I-i), así como otras formas cristalinas, se puede
preparar por los métodos descritos en el Esquema 1. Una vez que se
ha hecho el compuesto objetivo, las formas cristalinas del
Compuesto (I) se pueden obtener por recristalización del producto
bruto, amorfo, o alternativamente por adición de un disolvente
adecuado después de la etapa química final del procedimiento
sintético.
Esquema
1
En el esquema sintético anterior, "TsOH"
significa ácido p-toluenosulfónico, "LHDMS"
significa hexametildisilaziduro de litio, "THF" significa
tetrahidrofurano, "TBTU" significa tetrafluoroborato de
O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
"NMM" significa
N-metil-morfolina, "DMF"
significa N,N-dimetilformamida, "MMPP"
significa monoperoxiftalato de magnesio y "MeOH" significa
metanol.
El Compuesto (II) se puede preparar usando
métodos que conocen bien los expertos en la síntesis orgánica, así
como por métodos que se enseñan en la solicitud de patente de EE.UU.
cedida comúnmente con la presente de nº de serie 09/491.548,
presentada el 26 de enero, 2000, que es una continuación de la
Solicitud Internacional de Patente nº PCT/US99/30366, presentada el
17 de diciembre, 1999, que a su vez, es una continuación en parte
de la solicitud de patente de EE.UU. de nº de serie 60/114.598,
presentada el 31 de diciembre, 1998, ahora abandonada.
Los procedimientos para la recristalización de
las formas cristalinas preferidas del Compuesto (I) los entenderán
fácilmente los expertos en la técnica, una vez que tengan la
presente descripción. A modo de guía general, el Compuesto (I) se
puede suspender y/o agitar en un disolvente adecuado para dar una
suspensión, que se puede calentar para promover la disolución. El
término "suspensión", como se usa en esta memoria, significa
una solución saturada del Compuesto (I) que también puede contener
una cantidad adicional del Compuesto (I) para dar una mezcla
heterogénea del Compuesto (I) y un disolvente a una temperatura
dada. En relación con esto, los disolventes adecuados incluyen
disolventes polares próticos y disolventes polares apróticos, y
mezclas de dos o más de estos.
Los disolventes polares próticos adecuados
incluyen, por ejemplo, alcoholes y glicoles, tales como metanol,
etanol, 2-nitroetanol,
2-fluoroetanol,
2,2,2-trifluoroetanol, etilenglicol,
1-propanol, 2-propanol,
2-metoxietanol, 1-butanol,
2-butanol, alcohol i-butílico,
alcohol t-butílico, 2-etoxietanol,
dietilenglicol, 1-, 2- o 3-pentanol, alcohol
neo-pentílico, alcohol t-pentílico,
monometiléter del dietilenglicol, monoetiléter del dietilenglicol,
ciclohexanol, alcohol bencílico, fenol y glicerol.
Los disolventes polares apróticos adecuados
incluyen, por ejemplo, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida
(DMAC),
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona
(DMPU),
1,3-dimetil-2-imidazolidinona
(DMI), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida,
N-metilacetamida, N-metilformamida,
acetonitrilo (ACN), dimetolsulfóxido, propionitrilo, formiato de
etilo, acetato de metilo, hexacloroacetona, acetona,
etil-metil-cetona, acetato de etilo,
acetato de isopropilo, acetato de t-butilo,
dioxano, sulfolana, N,N-dimetilpropionamida,
nitrometano, nitrobenceno y hexametilfosforamida.
Si la forma cristalina deseada es un solvato o
hemisolvato, los disolventes preferidos incluyen los que pueden ser
complementarios con el solvato deseado, es decir, disolventes que al
final pueden estar presentes en la propia red cristalina. Estos
incluyen disolventes de tipo alcohol tales como alcohol metílico,
alcohol etílico, alcoholes propílicos, incluidos alcohol
n-propílico y alcohol i-propílico, y
alcoholes butílicos, incluidos alcohol n-butílico,
alcohol t-butílico, alcohol
iso-butílico y alcohol sec-butílico
(es decir, 2-butanol). Entre estos disolventes son
más preferidos los alcoholes butílicos secundarios, siendo incluso
más preferido el 2-butanol, incluyendo sus formas R
y S. En el caso de disolventes alcohólicos, si es necesario o
conveniente, se puede usar un codisolvente, tal como agua, para
ayudar a la disolución. Se observará que la cantidad de dicho
codisolvente usada puede variar y depende del rendimiento deseado,
la pureza y otras consideraciones. A modo de guía general, se puede
usar aproximadamente 1% de codisolvente basado en la cantidad de
disolvente usada en la recristalización.
La cantidad de disolvente usada en la
recristalización puede variar y depende, por ejemplo, del disolvente
particular usado, así como de la forma del Compuesto (I), por
ejemplo, la base libre o la sal de adición de ácido. Hablando en
general, la cantidad de disolvente usada en la recristalización
puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 ml de disolvente
por gramo de Compuesto (I) a aproximadamente 50 ml de disolvente por
gramo de Compuesto (I), y todas las combinaciones y
subcombinaciones de intervalos y cantidades específicas de
disolvente de los mismos. En una forma preferida, la cantidad de
disolvente usada puede ser de aproximadamente 3 ml de disolvente
por gramo de Compuesto (I) a aproximadamente 10 ml de disolvente por
gramo de Compuesto (I).
Como se ha indicado antes, la combinación de
disolvente y Compuesto (I) se puede calentar para disolver más
eficazmente el compuesto en el disolvente, así como para mejorar la
conversión a la forma cristalina preferida. En relación con esto,
las temperaturas preferidas pueden estar en el intervalo de
aproximadamente 30ºC a aproximadamente el punto de ebullición (es
decir, la temperatura de reflujo) del disolvente implicado, y todas
las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y temperaturas
específicas de los mismos. Las temperaturas más preferidas pueden
estar en el intervalo de aproximadamente 60ºC a aproximadamente el
punto de ebullición del disolvente. A modo de ejemplo, el
calentamiento de 1 gramo de una sal del Compuesto (I),
preferiblemente la sal de HCl, en aproximadamente 6 ml de
2-butanol, a aproximadamente 85ºC a aproximadamente
90ºC da como resultado la disolución sustancialmente completa del
Compuesto (I). Los codisolventes, tales como el agua, se pueden
separar formando el azeótropo, preferiblemente hasta que la
cristalización ocurre de forma espontánea. La mezcla resultante de
disolvente y Compuesto (I) se puede enfriar para iniciar y/o
continuar la cristalización. La mezcla se puede enfriar
preferiblemente a una temperatura que está en el intervalo de
aproximadamente -20ºC a aproximadamente 20ºC, y todas las
combinaciones y subcombinaciones de intervalos y temperaturas
específicas de los mismos.
Se pueden añadir cristales semilla a cualquier
mezcla de cristalización para promover la cristalización. Como será
evidente para el experto en la técnica, la semilla se usa como medio
para controlar el crecimiento de un polimorfo particular o como
medio para controlar la distribución del tamaño de partículas del
producto cristalino. Por consiguiente, el cálculo de la cantidad de
semillas necesarias depende del tamaño de la semilla disponible y
del tamaño deseado de una partícula de producto media, como se
describe, por ejemplo, en "Programmed cooling of batch
crystallizers," J.W. Mullin and J. Nývlt, Chemical Engineering
Science, 1971, 26, 369-377. En general, se
necesitan semillas de tamaño pequeño para controlar eficazmente el
crecimiento de cristales en el lote. Las semillas de tamaño pequeño
se pueden generar por tamizado, molienda o micronización de
cristales mayores, o por microcristalización de soluciones. Debe
tenerse cuidado de que la molienda o el micronizado de cristales no
de como resultado ningún cambio en la cristalinidad de la forma
cristalina deseada (es decir, cambio a amorfo u otro polimorfo).
La mezcla enfriada se puede filtrar a vacío, y
los sólidos aislados se pueden lavar con un disolvente adecuado,
tal como el disolvente de cristalización frío, y secar con un
purgado de nitrógeno para dar la forma cristalina deseada. Los
sólidos aislados se pueden analizar por una técnica espectroscópica
o analítica adecuada, tales como RMN, DSC, XRD, HPLC, o similares,
para asegurar la formación de la forma cristalina preferida del
producto. La forma cristalina resultante normalmente se produce en
una cantidad mayor que aproximadamente 70% de rendimiento de
aislado, pero preferiblemente mayor que 90% basado en la cantidad de
Compuesto (I) usado originalmente en el procedimiento de
cristalización. El producto se puede moler conjuntamente o pasar por
un tamiz para desaglomerar el producto, si es necesario.
Las formas cristalinas preferidas también se
pueden preparar directamente del medio de reacción de la etapa
final del procedimiento para preparar el Compuesto (I). Esto se
puede lograr, por ejemplo, usando en la etapa final del
procedimiento, un disolvente o mezcla de disolventes en la que se
puede hacer cristalizar el Compuesto (I). Alternativamente, las
formas cristalinas preferidas se pueden obtener por destilación o
técnicas de adición de disolvente que serán evidentes para el
experto en la técnica, una vez que tenga la presente descripción.
Preferiblemente, dichas técnicas se pueden llevar a cabo después de
la etapa final del procedimiento para prepara el Compuesto (I) por
adición de un disolvente adecuado para aislar el producto en forma
cristalina. Los disolventes adecuados para este propósito incluyen
cualquiera de los disolventes descritos en esta memoria.
A modo de guía general, la mezcla de reacción se
puede filtrar para separar cualquier impureza indeseada, sales
inorgánicos y similares, seguido de lavado con el disolvente de la
reacción o de cristalización. La solución resultante se puede
concentrar para separar el disolvente en exceso o constituyentes
gaseosos. Si se usa destilación, la cantidad final de destilado
recogida puede variar dependiendo de factores del procedimiento que
incluyen, por ejemplo, tamaño del recipiente, capacidad de
agitación, y similares, a modo de guía general, la solución de la
reacción se puede destilar a aproximadamente 1/10 del volumen
original antes de llevar a cabo la sustitución del disolvente. Se
pueden tomar muestras de la reacción y ensayar para determinar el
avance de la reacción y el % en peso de producto, de acuerdo con
técnicas de procesamiento estándar. Si se desea, se puede añadir o
eliminar disolvente de reacción adicional para optimizar la
concentración de la reacción. Preferiblemente, la concentración
final se ajusta a aproximadamente 50% en peso, punto en el que
normalmente resulta una suspensión.
El intercambio de disolvente se puede llevar a
cabo por la adición del disolvente de sustitución deseado. Si la
forma cristalina deseada es un solvato o hemisolvato, los
disolventes preferidos incluyen los que son complementarios con el
solvato deseado, es decir, disolventes que al final participan en la
propia red cristalina. Los disolventes incluso más preferidos
incluyen los disolventes polares discutidos anteriormente,
incluyendo alcoholes, preferiblemente alcoholes secundarios, éteres
y similares. El disolvente normalmente se añade para proporcionar
una concentración deseada, de modo que el Compuesto (I) se disuelva
sustancialmente por completo. La disolución se puede filtrar y
lavar para separar las impurezas adicionales o sales que pueden
haber precipitado durante la sustitución de disolvente, seguido de
la combinación de los filtrados. La disolución se puede destilar
más para separar tanto disolvente de reacción como sea posible. El
uso de disolvente de recristalización adicional puede ser necesario
para la destilación continuada, como comprenderá bien el experto en
la técnica, una vez que tenga la presente descripción.
Puede ser preferible añadir disolventes
directamente al recipiente de reacción sin destilar la mezcla de
reacción. Los disolventes preferidos para este propósito son
aquellos que al final pueden participar en la red cristalina como
se ha discutido anteriormente, en relación con el intercambio de
disolvente. Aunque la concentración final puede variar dependiendo
de la pureza deseada, la recuperación y similares, la concentración
final de (I) en disolución preferiblemente es de aproximadamente 4%
a aproximadamente 7%. Más preferido es de aproximadamente 4% a 6%
(I) en MeOH:disolvente de cristalización 1:6. La mezcla de reacción
se puede agitar después de añadir el disolvente y simultáneamente
calentar. A modo de ilustración, la mezcla de reacción se puede
agitar durante aproximadamente 1 hora mientras se calienta a
aproximadamente 70ºC. La reacción preferiblemente se filtra en
caliente y se lava con el disolvente de la reacción, el disolvente
añadido o una combinación de los mismos. Se pueden añadir cristales
semilla a cualquier disolución de cristalización para iniciar la
cristalización.
Después de la cristalización, la mezcla se puede
enfriar preferiblemente a una temperatura en el intervalo de
aproximadamente -20ºC a aproximadamente 20ºC, y todas las
combinaciones y subcombinaciones de intervalos y temperaturas
específicas de los mismos. El sólido resultante se puede filtrar a
vacío, lavar con un disolvente adecuado, tal como el disolvente de
recristalización frío, y secar con purgado de nitrógeno para dar la
forma cristalina deseada. Los sólidos se pueden analizar usando
técnicas analíticas adecuadas, incluyendo RMN, DSC, XRD, y HPLC
como se ha discutido anteriormente. La forma cristalina resultante
se produce normalmente con aproximadamente 70% de rendimiento
aislado. El producto se puede moler conjuntamente o pasar por un
tamiz para desaglomerar el producto.
Las nuevas formas cristalinas del Compuesto (I)
descritas en esta memoria, se pueden formular en composiciones
farmacéuticas y/o usar en métodos terapéuticos y/o profilácticos.
Estos métodos incluyen, pero no se limitan a la administración del
nuevo compuesto (I) cristalino, solo o combinado con uno o más
agentes farmacéuticamente activos distintos, incluyendo agentes que
pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos mencionados
en esta memoria. Si el Compuesto (I) se usa combinado con otro
medicamento, la combinación de compuestos descrita en esta memoria
puede dar como resultado una combinación sinérgica. La sinergia,
como describen por ejemplo Chou y Talalay, Adv. Enzyme
Regul. 22:27-55 (1984), ocurre cuando el efecto
de los compuestos cuando se administran combinados es mayor que el
efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un
solo agente. En general, un efecto sinérgico se demuestra de forma
más clara con concentraciones de los compuestos por debajo de las
óptimas.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas
de la presente invención pueden ser útiles para inhibir el Factor
Xa. Por consiguiente, la presente invención proporciona métodos para
el tratamiento y/o la prevención de una afección patológica que
puede ser modulada por inhibición de la producción de Factor Xa. La
expresión "afección patológica", tal como se usa en esta
memoria, se refiere a enfermedades, trastornos y/o afecciones en un
paciente, en particular aquellas en las que el Factor Xa puede tener
una función. El término "paciente", como se usa en esta
memoria, se refiere a animales, incluyendo mamíferos,
preferiblemente seres humanos. Los ejemplos de afecciones
patológicas que pueden ser tratadas con los compuestos y
composiciones de la presente invención incluyen, por ejemplo,
infarto de miocardio agudo (IMA), angina inestable, tromboembolia,
oclusión aguda de vasos asociada a la terapia trombolítica,
angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), ataques
isquémicos transitorios, infarto cerebral, claudicación intermitente
y reestenosis.
Las formas cristalinas del Compuesto (I)
descritas en esta memoria, pueden ser útiles, entre otros, para
inhibir la coagulación de la sangre en virtud de su capacidad
general para inhibir la penúltima enzima en la cascada de la
coagulación, el Factor Xa, antes que la trombina. Las nuevas formas
cristalinas del Compuesto (I) dentro del alcance de la presente
invención pueden presentar actividades farmacológicas notables de
acuerdo con los ensayos descritos en la bibliografía, que incluyen
ensayos in vivo y ensayos in vitro, de los cuales los
últimos se cree que se correlacionan con la actividad farmacológica
en seres humanos y otros mamíferos. Por ejemplo, pueden ser
inhibidos tanto el Factor Xa libre como el Factor Xa asociado en el
complejo con protrombinasa (Factor Xa, Factor Va, calcio y
fosfolípido). La inhibición del Factor Xa se puede obtener mediante
la formación directa de un complejo entre el inhibidor y la enzima,
y, por tanto, es independiente del cofactor plasmático antitrombina
III. La inhibición eficaz del Factor Xa se puede lograr
administrando el Compuesto (I) por administración oral, infusión
intravenosa continua, administración intravenosa de bolo o cualquier
otra ruta adecuada, de tal modo que se pueda alcanzar el efecto
deseado de evitar la formación inducida por el Factor Xa de trombina
a partir de protrombina.
Además de su uso en terapia anticoagulante, los
inhibidores del Factor Xa pueden ser útiles en el tratamiento o la
prevención de otras enfermedades en las que la generación de
trombina puede tener una función patológica. Por ejemplo, se ha
propuesto que la trombina contribuye a la morbosidad y mortalidad de
enfermedades crónicas y degenerativas tales como la artritis,
cáncer, aterosclerosis y enfermedad de Alzheimer, en virtud de su
capacidad para regular muchos tipos diferentes de células por la
escisión específica y activación de un receptor de trombina de la
superficie celular. La inhibición del Factor Xa puede bloquear de
forma eficaz la generación de trombina y, por tanto, neutralizar
cualquier efecto patológico de la trombina sobre diversos tipos de
células.
Los métodos preferiblemente comprenden
administrar a un paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de
los nuevos cristales de la presente invención, preferiblemente
combinados con uno o más vehículos y/o excipientes
farmacéuticamente aceptables. Las proporciones relativas de
principio activo y vehículo y/o excipiente se pueden determinar,
por ejemplo, por la solubilidad y la naturaleza química de los
materiales, la vía de administración elegida y la práctica
farmacéutica estándar.
Las nuevas formas cristales del Compuesto (I) se
pueden administrar a un paciente, por ejemplo, por vía enteral o
parenteral. El porcentaje de principio activo en las composiciones
farmacéuticas de la presente invención puede variar, siendo solo
necesario que constituya una proporción tal que se obtenga una
dosificación adecuada. Obviamente, pueden administrarse varias
formas de dosificación unitaria aproximadamente al mismo tiempo. El
médico puede determinar la dosis empleada, y puede depender del
efecto terapéutico deseado, de la ruta de administración y la
duración del tratamiento, y de la afección del paciente. La
dosificación de la nueva forma del Compuesto (I) que será la más
adecuada para la profilaxis o el tratamiento, puede variar con la
forma de administración, la nueva forma en particular del compuesto
elegida y las características fisiológicas del paciente particular
en tratamiento. En general, se pueden usar dosificaciones pequeñas
inicialmente, y si es necesario, aumentarlas mediante pequeños
incrementos hasta que se alcance el efecto deseado en las
circunstancias dadas.
Hablando en general, en el adulto, las dosis
adecuadas pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,01 a
aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, y todas las
combinaciones y subcombinaciones de los intervalos y dosis
específicas de los mismos. Las dosis preferidas pueden ser de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal
por día, por inhalación, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente
100, preferiblemente de 0,1 a 70, más preferiblemente de 0,5 a 10
mg/Kg de peso corporal por día por administración oral, y de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50, preferiblemente de 0,01 a
10 mg/Kg de peso corporal por día por administración intravenosa.
En cada caso particular, las dosis se pueden determinar de acuerdo
con los factores característicos del sujeto a tratar, tales como la
edad, el peso, el estado general de salud y otras características
que pueden influir en la eficacia del medicamento.
Los productos según la invención pueden
administrarse con tanta frecuencia como sea necesario, para obtener
el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder
con rapidez a una dosis mayor o menor y pueden encontrar adecuada
una dosis de mantenimiento mucho más débil. Para otros pacientes,
puede resultar necesario tener tratamientos a largo plazo con una
proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 dosis diarias,
según los requisitos fisiológicos de cada paciente concreto. En
general, el producto activo puede administrarse por vía oral de
aproximadamente 1 a aproximadamente 4 veces al día. Se entiende que,
para otros pacientes, puede no ser necesario prescribir más de una
o dos dosis diarias.
Las formas cristalinas y de solvato del
Compuesto (I) de esta invención se pueden administrar en formas de
dosificación orales tales como comprimidos, cápsulas (cada una de
las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de
liberación medida), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas,
suspensiones, jarabes y emulsiones. Las formas de dosificación
sólidas (composiciones farmacéuticas) adecuadas para administración
pueden contener en general de aproximadamente 1 mg a aproximadamente
1000 mg del Compuesto (I) por unidad de dosificación.
Para administración oral en forma sólida, tal
como un comprimido o cápsula, los nuevos cristales del Compuesto
(I) se pueden combinar con un vehículo inerte farmacéuticamente
aceptable, no tóxico, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa,
metilcelulosa, estearato magnésico, fosfato dicálcico, sulfato
cálcico, manitol, sorbitol y similares.
Preferiblemente, además del principio activo,
las formas de dosificación sólidas pueden contener una serie de
ingredientes adicionales denominados en esta memoria
"excipientes". Estos excipientes incluyen, entre otros
diluyentes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes y disgregantes.
También se pueden incorporar agentes colorantes. "Diluyentes"
como se usa en esta memoria, se refiere a agentes que pueden
impartir volumen a la formulación para hacer un comprimido con un
tamaño práctico para la compresión. Los ejemplos de diluyentes son
lactosa y celulosa. "Aglutinantes" como se usa en esta
memoria, se refiere a agentes que se pueden usar para impartir
cualidades cohesivas al material en polvo para ayudar a asegurar que
el comprimido permanece intacto después de la compresión, así como
para mejorar las cualidades de fluidez del polvo. Los ejemplos de
aglutinantes típicos incluyen lactosa, almidón y diferentes
azúcares. Los "lubricantes", como se usa en esta memoria,
tienen varias funciones incluyendo prevenir la adherencia de los
comprimidos al equipamiento de compresión y mejorar la fluidez de
la granulación antes de la compresión o encapsulación. En la mayoría
de los casos los lubricantes son materiales hidrófobos. Sin
embargo, no es conveniente el uso excesivo de lubricantes, ya que
puede dar como resultado una formulación con disgregación reducida
y/o disolución retrasada de la sustancia fármaco.
"Deslizantes", como se usa en esta memoria, se refiere a
sustancias que pueden mejorar las características de fluidez del
material de granulación. Los ejemplos de deslizantes incluyen talco
y dióxido de silicio coloidal. "Disgregantes", como se usa en
esta memoria, se refiere a sustancias o mezclas de sustancias
añadidas a la formulación para facilitar la rotura o disgregación
de la forma de dosificación sólida después de la administración.
Los materiales que pueden servir como disgregantes incluyen
almidones, arcillas, celulosa, alginas, gomas y polímeros
reticulados. En general, se usa un grupo de disgregantes denominados
"superdisgregantes" en un nivel bajo en la forma de
dosificación sólida, normalmente de 1% a 10% en peso respecto al
peso total de la unidad de dosificación. La croscarmelosa,
crospovidona y almidón-glicolato sódico representan
ejemplos de una celulosa reticulada, un polímero reticulado y un
almidón reticulado, respectivamente. Los
almidón-glicolatos sódicos se hinchan de siete a
doce veces en menos de 30 segundos disgregando eficazmente las
granulaciones
que contienen.
que contienen.
Para la administración oral en forma líquida, el
solvato o Compuesto (I) cristalino se puede combinar con cualquier
vehículo inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico tal como
etanol, glicerol, agua y similares. La composición líquida puede
contener un agente edulcorante para hacer las composiciones más
sabrosas. El agente edulcorante se puede seleccionar de un azúcar
tal como sacarosa, manitol, sorbitol, xilitol, lactosa etc. o un
sustituto de azúcar tal como ciclamato, sacarina, aspartamo, etc. Si
se seleccionan sustitutos de azúcar como el agente edulcorante, la
cantidad usada en las composiciones de la invención puede ser
sustancialmente menor que si se usan azúcares. Teniendo esto en
cuenta, la cantidad del agente edulcorante puede estar en el
intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso, y
todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y
cantidades específicas de los mismos. Las cantidades preferidas
están en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30%
en peso.
Los agentes edulcorantes más preferidos son los
azúcares y particularmente la sacarosa. Se ha encontrado que el
tamaño de partículas de la sacarosa en polvo usada tiene una
influencia significativa en el aspecto físico de la composición
acabada y su aceptación final para el sabor. El tamaño de partículas
del componente sacarosa cuando se usa, puede estar en el intervalo
de tamiz U.S. estándar de nº de malla aproximadamente 200 a menos
de aproximadamente 325, y todas las combinaciones y subcombinaciones
de intervalos y tamaños de partículas específicos de los mismos.
Se pueden preparar soluciones inyectables
estériles incorporando las nuevas formas cristalinas del Compuesto
(I) en las cantidades requeridas, en el disolvente adecuado, con
varios de los otros ingredientes enumerados en esta memoria, según
se requieran, seguido de esterilización por filtración. En general,
las dispersiones se pueden preparar incorporando el principio
activo esterilizado en un vehículo estéril que contiene el medio de
dispersión y cualesquiera otros ingredientes requeridos. En el caso
de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables
estériles, los métodos preferidos de preparación pueden incluir el
secado al vacío y la técnica de liofilización, que pueden dar un
polvo del principio activo más cualquier ingrediente adicional
deseado a partir de su disolución previamente esterilizada por
filtración.
Como será evidente para una persona experta en
la técnica, una vez que tenga las enseñanzas de la presente
descripción, cuando se disuelve, el Compuesto (I) pierde su
estructura cristalina y por lo tanto se considera que es una
disolución del Compuesto (I). Sin embargo, todas las formas de la
presente invención, se pueden usar para preparar formulaciones
líquidas en las que el Compuesto (I) puede estar, por ejemplo,
disuelto o suspendido. Además, las formas cristalinas del Compuesto
(I) se pueden incorporar en formulaciones sólidas.
Las composiciones líquidas también pueden
contener otros componentes usados de forma rutinaria en la
formulación de composiciones farmacéuticas. Un ejemplo de dichos
componentes es la lecitina. Su uso en las composiciones de la
invención como agente emulsionante puede estar en el intervalo de
aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1% en peso, y todas las
combinaciones y subcombinaciones de los intervalos y las cantidades
específicas de los mismos. Más preferiblemente, los agentes
emulsionantes se pueden usar en una cantidad de aproximadamente 0,1
a aproximadamente 0,5% en peso. Otros ejemplos de componentes que se
pueden usar son conservantes antimicrobianos, tales como ácido
benzoico o parabenes; agentes de suspensión, tales como dióxido de
silicio coloidal; antioxidantes; anestésicos orales tópicos;
agentes de sabor; y colorantes.
La selección de dichos componentes opcionales y
su nivel de uso de las composiciones de la invención estará a
criterio del experto en la técnica, y se apreciará mejor a partir de
los ejemplos de trabajo proporcionados en lo sucesivo.
El solvato del Compuesto (I) cristalino también
se puede acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármaco
dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir, por ejemplo, copolímero
de polivinilpirrolidina-pirano,
polihidroxipropilmetacrilamida-fenol,
polihidroxietil-aspartamidofenol o poli(óxido de
etileno)-polilisina sustituidos con restos de
palmitolilo. Además, el Compuesto (I) cristalino se puede acoplar
con una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la
liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poli(ácido
láctico), poli(ácido glicólico), copolímeros de poli(ácido láctico)
y poli(ácido glicólico), poliepsilon-caprolactona,
poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales,
polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros reticulados o
de bloques anfipáticos de hidrogeles.
Las cápsulas de gelatina del solvato o el
Compuesto (I) cristalino pueden contener el solvato o Compuesto (I)
cristalino y las composiciones líquidas o sólidas descritas en esta
memoria. Las cápsulas de gelatina también pueden contener vehículos
en polvo tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa,
estearato magnésico, ácido esteárico y similares. Se pueden usar
diluyentes similares para hacer comprimidos por compresión. Tanto
los comprimidos como las cápsulas se pueden fabricar como productos
de liberación sostenida para proporcionar la liberación continua de
la medicación a lo largo de un periodo de horas. Los comprimidos
pueden estar recubiertos con azúcar o película para enmascarar
cualquier sabor desagradable y proteger el comprimido de la
atmósfera o tener recubrimiento entérico para la disgregación
selectiva en el tracto gastrointestinal.
En general, el agua, un aceite adecuado,
solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) y disoluciones de
azúcares relacionadas y glicoles, tales como propilenglicol o
polietilenglicoles, pueden ser vehículos adecuados para soluciones
parenterales. Las disoluciones para las disoluciones parenterales se
pueden preparar disolviendo el solvato o Compuesto (I) cristalino
en el vehículo, y si es necesario, añadiendo sustancias de
tamponamiento. Los agentes antioxidantes, tales como bisulfito
sódico, sulfito sódico o ácido ascórbico sea solos o combinados,
pueden ser agentes estabilizantes adecuados. También se pueden usar
el ácido cítrico y sus sales y el EDTA de sodio. Las disoluciones
parenterales también pueden contener conservantes, tales como
cloruro de benzalconio, metil o propil-parabén y
clorobutanol.
Los vehículos, excipientes y diluyentes
farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical
Sciences, Mack Publishing Co., cuya descripción se incorpora en la
presente memoria por referencia, en su totalidad. Las formas de
dosificación farmacéutica útiles para administrar los compuestos de
esta invención se pueden ilustrar como sigue:
Se puede preparar un gran número de cápsulas
unitarias llenando cápsulas de gelatina dura de dos piezas, cada
una con 100 mg de principio activo en polvo (es decir, inhibidor del
Factor Xa), 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa, y 6 mg de
estearato de magnesio.
Se pueden preparar una mezcla del principio
activo en un aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de
semilla de algodón o aceite de oliva, e inyectarla mediante una
bomba de desplazamiento positivo en gelatina para formar cápsulas
de gelatina blanda que contienen 100 mg del principio activo. Las
cápsulas después se pueden lavar y secar.
Se puede preparar un gran número de comprimidos
por procedimientos convencionales, de modo que la unidad de
dosificación sea 100 mg de principio activo, 0,2 mg de dióxido de
silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa
microcristalina, 11 mg de almidón y 98,8 mg de lactosa. Se pueden
aplicar recubrimientos adecuados para aumentar la sabrosidad o
retrasar la absorción.
Se puede preparar una suspensión acuosa para
administración oral, de modo que cada 5 ml contengan 25 mg de
principio activo finamente dividido, 200 mg de carboximetilcelulosa
sódica, 5 mg de benzoato sódico, 1,0 g de solución de sorbitol,
U.S.P., y 0,025 mg de vainillina.
Se puede preparar una composición parenteral
adecuada para administrar por inyección, agitando 1,5% en peso del
principio activo en 10% en volumen de propilenglicol y agua.
Después, la disolución se puede esterilizar por técnicas usadas
habitualmente.
Se puede preparar una disolución acuosa de modo
que cada ml contenga 10 mg de principio activo, 1,8 mg de
metilparabén, 0,2 mg de propilparabén y 10 mg de metilcelulosa. La
disolución se puede dispensar en viales de 1 ml.
Se puede preparar una mezcla homogénea del
principio activo en polisorbato 80, de modo que la concentración
final del principio activo será 10 mg por envase y la concentración
final del polisorbato 80 en el envase será 1% en peso. La mezcla se
puede dispensar en latas, las válvulas se pueden doblar sobre la
lata y se puede añadir con presión la cantidad requerida de
propulsor, por ejemplo, diclorotetrafluoroetano.
La forma cristalina del Compuesto (I) preferida
puede servir como componente (a) de esta invención, y puede estar
independientemente en cualquier forma de dosificación, tales como
las descritas antes, y también se puede administrar en diferentes
combinaciones, como se ha descrito antes. En la siguiente
descripción, hay que entender que el componente (b) representa uno
o más agentes como se describen en esta memoria, adecuados para la
terapia de combinación.
Por lo tanto, el Compuesto (I) se puede usar
solo o combinado con otros agentes de diagnóstico, anticoagulante,
antiplaquetario, fibrinolítico, antitrombótico y/o profibrinolítico.
Por ejemplo, la administración coadyuvante de inhibidores del
Factor Xa con heparina estándar, heparina de bajo peso molecular,
inhibidores de trombina directos (es decir, hirudina), aspirina,
antagonistas del receptor de fibrinógeno, estreptoquinasa,
uroquinasa y/o activador de plasminógeno tisular, puede dar como
resultado una mayor eficacia antitrombótica o trombolítica. Los
nuevos cristales descritos en esta memoria, se pueden administrar
para tratar complicaciones trombóticas en una variedad de animales,
tales como primates, incluyendo seres humanos, ovejas, caballos,
ganado, cerdos, perros, ratas y ratones. La inhibición del Factor
Xa puede ser útil no sólo en la terapia anticoagulante de
individuos que presentan afecciones trombóticas, sino también cuando
puede ser necesaria la inhibición de la coagulación sanguínea de
tal modo que se prevenga la coagulación de sangre entera almacenada
y que se prevenga la coagulación en otras muestras biológicas para
ensayo o almacenamiento. Por lo tanto, cualquier inhibidor del
Factor Xa, incluyendo las nuevas formas cristalinas del Compuesto
(I) descritas en esta memoria, se puede añadir a o poner en
contacto con cualquier medio que contenga o se sospeche que contiene
el Factor Xa y en el que se desee inhibir la coagulación de la
sangre.
Los nuevos cristales de la presente invención se
pueden usar combinados con cualquier agente antihipertensivo o
agente de regulación del colesterol o de lípidos, o simultáneamente
en el tratamiento de reestenosis, aterosclerosis o hipertensión.
Algunos ejemplos de agentes que pueden ser útiles combinados con una
nueva forma del Compuesto (I) según la presente invención en el
tratamiento de la hipertensión incluyen, por ejemplo, compuestos de
la siguiente clase: bloqueadores-beta, inhibidores
de ACE, antagonistas de canal de calcio y antagonistas de receptor
alfa. Algunos ejemplos de agentes que pueden ser útiles combinados
con un compuesto de acuerdo con la invención en el tratamiento de
niveles altos de colesterol o de niveles de lípidos no regulados
incluyen los compuestos conocidos por ser inhibidores de HMGCoA
reductasa o compuestos de tipo fibrato.
Por consiguiente, los componentes (a) y (b) de
la presente invención se pueden formular juntos, en una sola unidad
de dosificación, es decir, combinados juntos en una cápsula,
comprimido, polvo o líquido, etc.) como un producto de combinación.
Cuando los componentes (a) y (b) no se formulan juntos en una sola
unidad de dosificación, el componente (a) se puede administrar al
mismo tiempo que el componente (b) o en cualquier orden; por
ejemplo, el componente (a) de esta invención se puede administrar
primero, seguido de la administración del componente (b), o se
pueden administrar en el orden inverso. Si el componente (b)
contiene más de un agente, estos agentes se pueden administrar
juntos o en cualquier orden. Cuando no se administran al mismo
tiempo, preferiblemente la administración de los componentes (a) y
(b) se hace con menos de una hora de diferencia. Preferiblemente,
la vía de administración de los componentes (a) y (b) es oral.
Aunque puede ser preferible que el componente (a) y el componente
(b) se administren ambos por la misma vía (es decir, por ejemplo,
ambos por vía oral) o forma de dosificación, si se desea, se puede
administrar cada uno por diferente vía (es decir, por ejemplo, un
componente del producto de combinación se puede administrar por vía
oral, y el otro componente se puede administrar por vía
intravenosa) o formas de dosificación.
Los kits farmacéuticos que pueden ser útiles
para el tratamiento de diferentes trastornos y que comprenden una
cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que
comprende una nueva forma del Compuesto (I) en uno o más envases
estériles, también están dentro del ámbito de la presente invención.
Los kits pueden comprender además componentes convencionales de los
kits farmacéuticos que serán rápidamente evidentes para los
expertos en la técnica, una vez que tengan la presente descripción.
La esterilización del envase se puede llevar a cabo usando una
metodología de esterilización convencional que conocen bien los
expertos en la técnica.
La presente invención se describe con más
detalle en los siguientes ejemplos. Todos los ejemplos son ejemplos
reales. Los ejemplos no deben considerarse limitantes del alcance de
las reivindicaciones adjuntas.
Se cargaron en un reactor el Compuesto (II)
(100,0 g) y THF anhidro (320 g). La suspensión resultante se enfrió
a -20 \pm 3ºC y se añadió LiHMDS (475,6 gramos, solución 1,3 M en
THF) a lo largo de 55 minutos y se agitó durante 20 minutos a 20
\pm 3ºC. Después se cargó una disolución de
\alpha-bromo-m-tolunitrilo en THF (65,1 g
en 181 g de THF) en el reactor a lo largo de 40 minutos mientras se
mantenía la temperatura a -20 \pm 3ºC y se agitó durante otros 30
minutos. Se cargó ácido benzoico (126,6 gramos) en forma de sólido
en el reactor. Después se añadió agua (1000 g) y la mezcla se
destiló a una temperatura de la camisa de 65 \pm 3ºC y vacío de
200-233 mbar. Después de destilar a una temperatura
constante del recipiente de 57ºC y una temperatura de la cabeza de
destilación constante de 45ºC, se paró la destilación. Se añadió
tolueno (432 g) a la solución caliente y se agitó mientras se
enfriaba a 10 \pm 2ºC. La suspensión resultante después se filtró
y la torta de filtración se lavó con agua (250 gramos) y tolueno
(432 gramos). El Compuesto (III) se secó a 45-50ºC
a \sim350 mbar de vacío en una corriente de nitrógeno durante 24
horas hasta peso constante. El sólido aislado pesaba 76,0 gramos
(62,0% de rendimiento).
El Compuesto (III) se repartió entre
diclorometano y disolución acuosa de carbonato de sodio. La fase
orgánica (que contenía la base libre de (III)) se lavó con
disolución acuosa de carbonato de sodio adicional y se destiló a
presión reducida y el disolvente se intercambió por dimetilformamida
(DMF). Se ensayó el contenido en p/p de (III) en esta disolución. A
una suspensión de (IV) (1,0 equivalente frente a (III)) en DMF se
añadieron 2 equivalentes de 4-metilmorfolina y 1,1
equivalentes de tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta
completarse la activación del éster (aproximadamente 90 minutos).
Se añadió la disolución de DMF del Compuesto (III) (1 equivalente) y
la disolución resultante se agitó durante una noche, después de lo
cual el HPLC indicaba que se había completado la reacción. Se añadió
agua a 75ºC y la mezcla se enfrió para cristalizar el producto. La
mezcla se enfrió a 5ºC, se filtró, y la torta de filtración se lavó
con agua. El producto se secó bajo presión reducida a 70ºC.
En un reactor bien agitado, se hicieron
reaccionar 45 g del Compuesto (V) en 450 ml de diclorometano durante
al menos 5 horas con 61 g de monoperoxiftalato de magnesio (66,4%
basado en el oxígeno disponible, 1,5 eq.) en 450 g de agua hasta
completarse la reacción. Las fase se separaron y la fase orgánica se
lavó sucesivamente con volúmenes iguales de agua, una disolución
acuosa de bicarbonato de sodio al 5% y agua. La solución resultante
se concentró a una disolución de aproximadamente 40% en peso y se
diluyó con 180 g de
metil-isobutil-cetona (MIBK). La
posterior destilación para separar el diclorometano residual, la
siembre con cristales apropiados y el enfriamiento dieron el
producto en forma de un sólido cristalino. Los cristales se
filtraron, se aclararon con 30 g de MIBK y se secaron a 50ºC a
presión reducida para dar 41,8 g de Compuesto (VI) (89,3% de
rendimiento).
En un matraz de reacción de 200 ml con camisa,
se cargaron el Compuesto (VI) (50,0 g, 116 mmol) y metanol (50 ml).
Esta mezcla se enfrió a -5ºC y se cerró después de establecer un
vacío parcial (aprox. 100 torr). Se añadió HCl anhidro (52,2 g,
1,43 mol) mientras se mantenía la temperatura de reacción a menos de
0ºC. La reacción se agitó a 0 \pm 1ºC en condiciones cerradas.
Después de 16 horas, la reacción se había completado (menos de 2%
de (VI) por HPLC). A la disolución del producto intermedio se le
añadió metanol anhidro (100 ml) mientras se mantenía la temperatura
a menos de 5ºC. La disolución se trató con NH_{3} (27,7 g, 1,62
mol) manteniendo la temperatura a menos de 0ºC. Antes de dejar
calentar la mezcla a temperatura ambiente, se hizo una comprobación
del pH de una parte alícuota disuelta en agua DI (un pH de
8-10 indica una carga suficiente de amoniaco). La
reacción se agitó a 20ºC durante una noche, momento en el que se
había completado la reacción.
A la suspensión de cloruro amónico del Ejemplo 4
se añadió 2-butanol (840 ml), y la mezcla resultante
se agitó durante 1 hora mientras se calentaba a 70ºC. El cloruro
amónico se separó por filtración en caliente, y la torta de
filtración se lavó con una disolución de 20 ml de metanol en 160 ml
de 2-butanol. Los filtrados se combinaron y se
añadieron 0,5 g de cristales semilla. La mezcla se dejó agitar a
temperatura ambiente durante una noche. La suspensión se enfrió a
-15ºC y se mantuvo durante 2 horas para asegurar la cristalización
completa. El sólido se filtró y el reactor y la torta de filtración
se lavaron con 165 ml de 2-butanol. El sólido se
secó a vacío a 45-50ºC con una corriente de
nitrógeno, dando 44,3 g (73,2%) del Compuesto (I-i)
en forma de un sólido cristalino blanquecino.
Después de llevar a cabo la síntesis del
Compuesto (I), como se ha expuesto antes en el Ejemplo 4, se separó
el cloruro amónico de la mezcla de reacción por filtración y la
torta de filtración resultante se lavó con metanol anhidro. La
solución resultante se concentró para separar el metanol y el
amoniaco residual hasta aproximadamente 1/10 del volumen de
reacción original. Se tomó una muestra de la mezcla de reacción y se
ensayó el % en peso de Compuesto (I). Se añadió metanol para
ajustar la concentración final a 50% en peso de Compuesto (I). A la
suspensión resultante se añadió 2-butanol y la
mezcla se agitó durante una hora. El cloruro amónico precipitado se
lavó con una disolución de metanol y 2-butanol. Los
filtrados se combinaron y se concentraron más, y se añadió
2-butanol adicional hasta que el metanol se redujo a
un nivel bajo. La temperatura de la cabeza de destilación durante
la destilación era aproximadamente 98ºC. Se añadieron cristales
semilla para iniciar la cristalización. La mezcla se dejó enfriar a
20ºC a lo largo de 2 horas y se mantuvo a esa temperatura durante 2
horas para asegurar la cristalización completa. Los sólidos se
aislaron por filtración y el reactor y la torta de filtración se
lavaron dos veces con 2-butanol. Los sólidos se
secaron en un horno a vacío de 50 a 60ºC para dar el Compuesto
(I-i) como un sólido blanquecino con 70% de
rendimiento.
El Compuesto (I) (50 g) en forma de una sal de
hidrocloruro amorfa (contenido de agua 1,2% en peso) se suspendió
en 2-butanol (300 g) que contenía agua (3 g). La
mezcla se calentó a ebullición y se produjo la disolución a
aproximadamente 85ºC a 90ºC. La muestra se concentró ligeramente
para separar el agua por formación del azeótropo y la
cristalización empezó de forma espontánea. La mezcla resultante se
enfrió para continuar la cristalización. Los cristales se
filtraron, se lavaron con 2-butanol y se secaron
durante una noche a 1,4 kg/cm^{2} de vacío con un purgado de
nitrógeno a 60ºC. Los cristales secos del Compuesto
(I-i) pesaban 48,3 gramos (91% de rendimiento).
RMN ^{1}H (DMSO-d6)
9,6-9,3 (d ancho, 4H, amidina), 8,55 (d, 1H), 8,38
(d, 2H), 7,96 (2H), 7,8-7,9 (m, 4H), 7,75 (s, 1H),
7,70 (d, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,38
(-OH, 0,5H*), 3,50 (s, 3H), 3,48 (m, 0,5H*), 3,15 (m, 1H),
2,9-3,1 (m, 2H), 1,25-1,35 (m, 1H*)
que se superpone con 1,29 (d, 3H), 1,0 (d, 1,5H*), 0,8 (t, 1,5H*),
en los que * indica la resonancia del 2-butanol.
RMN ^{13}C (d6-DMSO) a: 173,0,
165,7, 165,1, 140,6, 139,0 (2C), 138,0, 135,2, 134,4, 134,0, 128,9,
128,4, 128,2 (2C), 127,8, 126,0 (2C), 125,97, 123,9 (2C), 67,1 (*),
51,8, 51,5, 46,6, 33,3, 31,7 (*), 23,0 (*), 17,5, 10,0 (*), en los
que * indica la resonancia del 2-butanol.
Calorimetría diferencia de barrido (DSC)
(calentamiento de 25,0ºC a 220,0ºC a 10,0ºC/min): Lote 1: pico de
inicio a 176,4ºC, pico a 185,3ºC, y un pico endotérmico de
aproximadamente 76 J/g; Lote 2: pico de inicio a 183,2ºC, pico a
191,3ºC, y un pico endotérmico a 101,9 J/g.
Difracción de rayos X de polvo (XRD): 29 valores
a 5,0, 14,8,15,1, 15,8, 16,6, 17,7, 17,9, 19,6, 24,9, 25,0, y
27,0.
Análisis elemental:
| Calculado: | C 62,36%, | H 6,20%, | N 10,77%, | Cl 6,82% | |
| Encontrado: | C 62,33%, | H 6,19%, | N 10,64%, | Cl 6,70% |
Espec. de masas: pulverización iónica,
encontrado M+ a 477.
Claims (8)
1. Una forma cristalina como un solvato, que
consiste en un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal de adición de ácido del
compuesto de fórmula (I) y un disolvente, en el que el disolvente es
un disolvente polar prótico seleccionado de metanol, etanol,
2-nitroetanol, 2-fluoroetanol,
2,2,2-trifluoroetanol, etilenglicol,
1-propanol, 2-propanol,
2-metoxietanol, 1-butanol,
2-butanol, alcohol i-butílico,
alcohol t-butílico, 2-etoxietanol,
dietilenglicol, 1-, 2- o 3-pentanol, alcohol
neo-pentílico, alcohol t-pentílico,
monometiléter del dietilenglicol, monoetiléter del dietilenglicol,
ciclohexanol, alcohol bencílico, fenol y glicerol
o
o un disolvente polar aprótico seleccionado
de
dimetilformamida, dimetilacetamida,
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona,
1,3-dimetil-2-imidazolidinona,
N-metilpirrolidinona, formamida,
N-metilacetamida, N-metilformamida,
acetonitrilo, dimetolsulfóxido, propionitrilo, formiato de etilo,
acetato de metilo, hexacloroacetona, acetona,
etil-metil-cetona, acetato de etilo,
acetato de isopropilo, acetato de t-butilo,
dioxano, sulfolana, N,N-dimetilpropionamida,
nitrometano, nitrobenceno y hexametilfosforamida.
2. Forma cristalina como un solvato según la
reivindicación 1, en la que dicha sal de adición de ácido del
compuesto de fórmula (I) se selecciona de
hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato,
sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartarato, malonato,
metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato y
quinato.
3. Forma cristalina como un solvato según la
reivindicación 1, que consiste en un compuesto de fórmula
(I-i)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en forma de una sal de adición de
ácido clorhídrico y 2-butanol como solvato, y que
tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende dos
o más valores 2\theta seleccionados de 5,0 \pm 0,2, 14,8 \pm
0,2, 15,1 \pm 0,2, 15,8 \pm 0,2, 16,6 \pm 0,2, 17,7 \pm
0,2, 17,9 \pm 0,2, 19,6 \pm 0,2, 24,9 \pm 0,2, 25,0 \pm 0,2,
y 27,0 \pm
0,2.
4. Forma cristalina como un solvato según la
reivindicación 3, que se caracteriza por un patrón de
difracción de rayos X de polvo sustancialmente de acuerdo con el
mostrado en la Figura 2.
5. Forma cristalina como un solvato según la
reivindicación 3, en la que el 2-BuOH es
(S)-(+)-2-butanol.
6. Forma cristalina como un solvato según la
reivindicación 3, en la que el 2-BuOH es
(R)-(+)-2-butanol.
\newpage
7. Una composición farmacéutica que comprende
una forma cristalina como un solvato según las reivindicaciones 1 a
6, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. El uso de una forma cristalina como un
solvato según las reivindicaciones 1 a 6, para preparar productos
farmacéuticos para tratar o prevenir una afección patológica
seleccionada del grupo que consiste en infarto de miocardio, angina
inestable, tromboembolia, oclusión aguda de vasos asociada a la
terapia trombolítica, angioplastia coronaria transluminal
percutánea, ataques isquémicos transitorios, infarto cerebral,
claudicación intermitente y reestenosis.
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