ES2304396T3 - Nuevas formas cristalinas de un inhibidor del factor xa. - Google Patents

Abstract

Una forma cristalina como un solvato, que consiste en un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) o una sal de adición de ácido del compuesto de fórmula (I) y un disolvente, en el que el disolvente es un disolvente polar prótico seleccionado de metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2-fluoroetanol, 2,2,2-trifluoroetanol, etilenglicol, 1propanol, 2-propanol, 2-metoxietanol, 1-butanol, 2-butanol, alcohol i-butílico, alcohol t-butílico, 2-etoxietanol, dietilenglicol, 1-, 2- o 3-pentanol, alcohol neo-pentílico, alcohol t-pentílico, monometiléter del dietilenglicol, monoetiléter del dietilenglicol, ciclohexanol, alcohol bencílico, fenol y glicerol o o un disolvente polar aprótico seleccionado de dimetilformamida, dimetilacetamida, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, N-metilpirrolidinona, formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrilo, dimetolsulfóxido, propionitrilo, formiato de etilo, acetato de metilo, hexacloroacetona, acetona, etil-metil-cetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de t-butilo, dioxano, sulfolana, N,N-dimetilpropionamida, nitrometano, nitrobenceno y hexametilfosforamida.

Description

Nuevas formas cristalinas de un inhibidor de factor Xa.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevas formas cristalinas de un inhibidor del Factor Xa, y a su producción y uso.

Antecedentes de la invención

El Factor Xa es la penúltima enzima en la cascada de coagulación. La inhibición del Factor Xa se puede lograr, por ejemplo, por formación directa de complejo entre un inhibidor adecuado y la enzima y por lo tanto es independiente del cofactor plasmático antitrombina III. La inhibición eficaz del Factor Xa se puede lograr administrando los compuestos por administración oral, infusión intravenosa continua, administración intravenosa de bolo o cualquier otra ruta adecuada, de tal modo que se alcance preferiblemente el efecto deseado de evitar la formación inducida por el Factor Xa de trombina a partir de protrombina.

La terapia con anticoagulantes a menudo está indicada para el tratamiento y profilaxis de una variedad de afecciones trombóticas de la vasculatura tanto venosa como arterial. En el sistema arterial, la formación anormal de trombos se asocia principalmente con arterias de la vasculatura coronaria, cerebral y periférica. Las enfermedades asociadas con la oclusión trombótica de estos vasos incluyen, por ejemplo, el infarto agudo de miocardio (IMA), angina inestable, tromboembolia, oclusión aguda de vasos asociada a la terapia trombolítica y angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA, del inglés "percutaneous transluminal coronary angioplasty"), ataques isquémicos transitorios, infarto cerebral, claudicación intermitente y el injerto de derivación de las arterias coronarias (IDAC) o periféricas.

La terapia anticoagulante crónica también puede ser beneficiosa para prevenir el estrechamiento luminal de los vasos (es decir, reestenosis) que se produce frecuentemente después de la PTCA o del IDAC, y en el mantenimiento de la abertura de acceso vascular en pacientes de hemodiálisis a largo plazo. Con respecto a la vasculatura venosa, la formación de trombos patológicos se produce frecuentemente en las venas de las extremidades inferiores después de cirugía abdominal, de rodilla y de cadera (trombosis venosa profunda, o TVP). La TVP además predispone al paciente a un riesgo mayor de tromboembolia pulmonar. Frecuentemente se produce una coagulopatía intravascular diseminada (CID) sistémica en ambos sistemas vasculares durante los choques sépticos, determinadas infecciones víricas y en el cáncer. Esta afección se puede caracterizar por un rápido consumo de factores de coagulación y de sus inhibidores plasmáticos, lo cual puede dar como resultado la formación de coágulos potencialmente mortales a lo largo de la microvasculatura de varios sistemas de órganos. Las indicaciones discutidas anteriormente incluyen algunas de las situaciones clínicas posibles en las que se puede requerir terapia anticoagulante, aunque no todas. Las personas con experiencia en este campo son conscientes de las circunstancias que requieren una terapia anticoagulante profiláctica aguda o crónica.

Tanto el Factor Xa libre como el Factor Xa asociado en el complejo de protrombinasa (Factor Xa, Factor Va, calcio y fosfolípido) pueden ser inhibidos por compuestos de tipo N-[(aminometil)fenil]propil-amida. Un compuesto particularmente prometedor de tipo N-[(aminometil)fenil]propil-amida es el (2R,3R)-2-{3-[amino(imino)metil]bencil}-3-{[4-(1-óxido-4-piridinil)benzoil]amino}butanoato de metilo, es decir, el compuesto de fórmula (I) (en lo sucesivo denominado "Compuesto (I)"):

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Los compuestos de tipo N-[(aminometil)fenil]propil-amida, incluyendo el Compuesto (I), se describen en la patente de EE.UU. cedida comúnmente con la presente nº 6.080.767, que se basa en una solicitud que reivindica el beneficio de prioridad de 35 U.S.C. \NAK 371 de la solicitud internacional de nº de serie PCT/US96/20770 (que designa los Estados Unidos) presentada el 23 de diciembre, 1996, que a su vez reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional de EE.UU. de nº de serie 60/009.485 presentada el 2 de enero, 1996.

El tratamiento y/o la prevención de las afecciones patológicas anteriores se puede llevar a cabo administrando una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto (I) a un paciente que necesite dicho tratamiento y/o prevención. El tratamiento con dichas formas del Compuesto (I) se puede llevar a cabo usándolo solo, como un ingrediente de una composición farmacéutica, o combinado con uno o más medicamentos distintos. El Compuesto (I) se puede administrar por vía enteral o parenteral en formas de dosificación sólidas o líquidas.

Las formas cristalinas del Compuesto (I) hasta ahora no se sabía que existían. Son necesarias formas cristalinas que puedan presentar propiedades químicas y físicas convenientes y beneficiosas. También son necesarios métodos fiables y reproducibles para fabricar, purificar y formular el Compuesto (I), que permitan la comercialización práctica. La presente invención se dirige a estos, así como a otros fines importantes.

Sumario de la invención

Por consiguiente, la presente invención se dirige a una forma cristalina como un solvato, que consiste en un compuesto de fórmula (I):

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o una sal de adición de ácido del compuesto de fórmula (I).

Estos y otros aspectos de la invención se harán más evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es una representación gráfica de un termograma de una calorimetría diferencial de barrido del hemisolvato de 2-butanol del hidrocloruro de (2R,3R)-2-{3-[amino(imino)metil]bencil}-3-{[4-(1-oxido-4-piridinil)benzoil]amino}butanoato de metilo.

La Figura 2 es una representación gráfica de un patrón de difracción de rayos X de polvo del hemisolvato de 2-butanol del hidrocloruro de (2R,3R)-2-{3-[amino(imino)metil]bencil}-3-{[4-(1-oxido-4-piridinil)benzoil]amino}buta-
noato de metilo.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona una forma cristalina como un solvato, que consiste en un compuesto de fórmula (I) (es decir, el (2R,3R)-2-{3-[amino(imino)metil]bencil}-3-{[4-(1-oxido-4-piridinil)-benzoil]amino}butanoato de metilo) o una sal de adición de ácido del compuesto de fórmula (I) y un disolvente, en el que el disolvente es un disolvente polar prótico seleccionado de metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2-fluoroetanol, 2,2,2-trifluoroetanol, etilenglicol, 1-propanol, 2-propanol, 2-metoxietanol, 1-butanol, 2-butanol, alcohol i-butílico, alcohol t-butílico, 2-etoxietanol, dietilenglicol, 1-, 2-, o 3- pentanol, alcohol neo-pentílico, alcohol t-pentílico, monometiléter del dietilenglicol, monoetiléter del dietilengicol, ciclohexanol, alcohol bencílico, fenol y glicerol o un disolvente aprótico polar seleccionado de dimetilformamida, dimetilacetamida, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, N-metilpirrolidinona, formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, propionitrilo, formiato de etilo, acetato de metilo, hexacloroacetona, acetona, etil-metil-cetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de t-butilo, dioxano, sulfolano, N,N-dimetilpropionamida, nitrometano, nitrobenceno y hexametilfosforamida.

El Compuesto (I) puede estar presente en los cristales nuevos en forma de la base libre o como una sal o solvato. De acuerdo con realizaciones preferidas, el Compuesto (I) está presente en los nuevos cristales en forma de una sal, preferiblemente una sal de adición de ácido. Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales de adición de ácido, incluyen preferiblemente los que cuando se combinan con la base libre, producen sales farmacéuticamente aceptables, de modo que las propiedades beneficiosas inherentes a la base libre no puedan viciarse por los efectos secundarios que pueden atribuirse a los que proporcionan los ácidos. A pesar de que se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables de la forma de base libre de los Compuestos (I), todas las sales de adición de ácido son útiles como fuentes de la forma de base libre, incluso si la sal particular, per se, se desea sólo como un producto intermedio, tal como por ejemplo, cuando la sal se forma sólo con fines de purificación y de identificación, o cuando se usa como producto intermedio para la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable mediante procedimientos de intercambio iónico.

Las sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención incluyen, por ejemplo, la sales obtenidas de los siguientes ácidos: ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido sulfámico; y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido quínico y otros similares. Preferiblemente, la sal de adición de ácido se obtiene de un ácido mineral, siendo preferidos el ácido clorhídrico y el ácido bromhídrico.

Las correspondientes sales de adición de ácidos comprenden las siguientes: hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartarato, malonato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato, respectivamente.

Las cantidades relativas del Compuesto (I) y el ácido en las sales de adición de ácido pueden variar y dependen, por ejemplo, del ácido particular seleccionado y los métodos usados para preparar las sales. Preferiblemente, las sales de la presente invención comprenden aproximadamente un equivalente de ácido por aproximadamente cada equivalente del Compuesto (I).

Las sales de adición de ácido del Compuesto (I) se pueden preparar disolviendo la base libre en solución acuosa o acuosa-alcohólica u otros disolventes adecuados que contengan el ácido adecuado o a los que se añada el ácido adecuado, y aislando la sal por evaporación de la solución, o haciendo reaccionar la base libre y el ácido en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se puede separar directamente y/o se puede obtener por concentración de la solución.

De acuerdo con las realizaciones de la invención, el Compuesto (I) está presente en los cristales nuevos como un solvato, en el que el disolvente es un disolvente polar prótico o un disolvente polar aprótico, como se ha definido anteriormente.

Los alcoholes adecuados para usar en la preparación de los solvatos del Compuesto (I) incluyen, por ejemplo, alcohol metílico, alcohol etílico, alcoholes propílicos, incluidos alcohol n-propílico y alcohol i-propílico, y alcoholes butílicos, incluidos alcohol n-butílico, alcohol t-butílico, alcohol iso-butílico y alcohol sec-butílico (es decir, 2-butanol). Los preferidos entre estos alcoholes son los alcoholes butílicos secundarios, siendo el más preferido el 2-butanol. El 2-butanol usado en los solvatos puede ser (R)-(-)-2-butanol, (S)-(+)-2-butanol o mezclas de los mismos.

La relación de Compuesto (I) a disolvente en los solvatos puede variar y depende, por ejemplo, del disolvente particular seleccionado y de los métodos para preparar los solvatos. Preferiblemente, los solvatos son monosolvatos o hemisolvatos, siendo preferidos los hemisolvatos.

De forma preferida, los cristales nuevos de la presente invención comprenden hidrocloruro de (2R,3R)-2-{3-[amino(imino)metil]bencil}-3-{[4-(1-oxido-4-piridinil)benzoil]amino}butanoato de metilo, hemisolvato de 2-butanol, es decir,el compuesto que tiene la Fórmula (I-i) (en lo sucesivo denominado "Compuesto (I-i)"):

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en la que 2-BuOH es 2-butanol. En algunas realizaciones preferidas de la presente invención, el 2-BuOH en el Compuesto (I-i) es (S)-(+)-2-butanol. En algunas otras realizaciones preferidas, el 2-BuOH en el Compuesto (I-i) es (R)-(-)-2-butanol. En algunas otras realizaciones preferidas, el 2-BuOH en el Compuesto (I-i) es una combinación de (S)-(+)-2-butanol y (R)-(-)-2-butanol.

Las diferentes formas descritas en esta memoria se pueden distinguir unas de otras usando las diferentes técnicas analíticas que conocen los expertos en la técnica. Dichas técnicas incluyen, pero no se limitan a, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral o aquiral, difracción de rayos X de polvo (XRD), calorimetría diferencial de barrido (DSC) y espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN). En una forma preferida, el Compuesto (I-i) se puede caracterizar por el espectro de resonancia magnética nuclear de ^{1}H que tiene resonancias en DMSO-d6 a 9,6-9,3 (d ancho, 4H, amidina), 8,55 (d, 1H), 8,38 (d, 2H), 7,96 (2H), 7,8-7,9 (m, 4H), 7,75 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,38 (-OH, 0,5H*), 3,50 (s, 3H), 3,48 (m, 0,5H*), 3,15 (m, 1H), 2,93,1 (m, 2H), 1,25-1,35 (m, 1H*) que se superpone con 1,29 (d, 3H), 1,0 (d, 1,5H*), 0,8 (t, 1,5H*), en los que * indica resonancia del 2-butanol. El Compuesto (I-i) también se puede caracterizar por el espectro de resonancia magnética nuclear de ^{13}C que tienen resonancias en d6-DMSO a 173,0, 165,7, 165,1, 140,6, 139,0 (2C), 138,0, 135,2, 134,4, 134,0, 128,9, 128,4, 128,2 (2C), 127,8, 126,0 (2C), 125,97, 123,9 (2C), 67,1 (*), 51,8, 51,5, 46,6, 33,3, 31,7 (*), 23,0 (*), 17,5, 10,0 (*), en los que* indica la resonancia del 2-butanol. El Compuesto (I-i) también se puede caracterizar por el termograma de la calorimetría diferencial de barrido que tiene un pico de inicio a aproximadamente 175ºC a aproximadamente 185ºC, preferiblemente aproximadamente 181,0ºC a 184ºC, y un pico a aproximadamente 185ºC a aproximadamente 192ºC. El Compuesto (I-i) también se puede caracterizar por el patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende dos o más valores 2\theta seleccionados de 5,0 \pm 0,2, 14,8 \pm 0,2, 15,1 \pm 0,2, 15,8 \pm 0,2, 16,6 \pm 0,2, 17,7 \pm 0,2, 17,9 \pm 0,2, 19,6 \pm 0,2, 24,9 \pm 0,2, 25,0 \pm 0,2 y 27,0 \pm 0,2.

Hablando en general, las nuevas formas cristalinas del Compuesto (I) se pueden preparar por una variedad de métodos, incluyendo, pero no limitado a la recristalización del Compuesto (I), preferiblemente en forma de sal, en un disolvente adecuado. Más preferiblemente, la forma cristalina del Compuesto (I) se obtiene directamente de una mezcla de reacción por la adición de un disolvente adecuado. En algunas realizaciones preferidas, el Compuesto (I) se obtiene por recristalización o adición de disolvente usando un disolvente que se incorpora en el solvato. Los disolventes adecuados incluyen los mencionados antes en relación con los solvatos.

El Compuesto (I) se puede preparar usando métodos conocidos para el experto en la síntesis orgánica, así como por métodos que se enseñan en la patente de EE.UU. cedida comúnmente con la presente nº 6.080.767, que reivindicaciones el beneficio de prioridad en 35 U.S.C. \NAK 371 de la solicitud internacional de nº de serie PGT/CTS96/20770 (que designa los Estados Unidos) presentada el 23 de diciembre, 1996, que a su vez reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud de patente provisional de EE.UU. nº de serie 60/009.485 presentada el 2 de enero, 1996.

Una forma cristalina nueva particularmente preferida del Compuesto (I) es el hemisolvato de 2-butanol de la sal de hidrocloruro, en lo sucesivo denominado Compuesto (I-i). El Compuesto (I-i), así como otras formas cristalinas, se puede preparar por los métodos descritos en el Esquema 1. Una vez que se ha hecho el compuesto objetivo, las formas cristalinas del Compuesto (I) se pueden obtener por recristalización del producto bruto, amorfo, o alternativamente por adición de un disolvente adecuado después de la etapa química final del procedimiento sintético.

Esquema 1

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En el esquema sintético anterior, "TsOH" significa ácido p-toluenosulfónico, "LHDMS" significa hexametildisilaziduro de litio, "THF" significa tetrahidrofurano, "TBTU" significa tetrafluoroborato de O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, "NMM" significa N-metil-morfolina, "DMF" significa N,N-dimetilformamida, "MMPP" significa monoperoxiftalato de magnesio y "MeOH" significa metanol.

El Compuesto (II) se puede preparar usando métodos que conocen bien los expertos en la síntesis orgánica, así como por métodos que se enseñan en la solicitud de patente de EE.UU. cedida comúnmente con la presente de nº de serie 09/491.548, presentada el 26 de enero, 2000, que es una continuación de la Solicitud Internacional de Patente nº PCT/US99/30366, presentada el 17 de diciembre, 1999, que a su vez, es una continuación en parte de la solicitud de patente de EE.UU. de nº de serie 60/114.598, presentada el 31 de diciembre, 1998, ahora abandonada.

Los procedimientos para la recristalización de las formas cristalinas preferidas del Compuesto (I) los entenderán fácilmente los expertos en la técnica, una vez que tengan la presente descripción. A modo de guía general, el Compuesto (I) se puede suspender y/o agitar en un disolvente adecuado para dar una suspensión, que se puede calentar para promover la disolución. El término "suspensión", como se usa en esta memoria, significa una solución saturada del Compuesto (I) que también puede contener una cantidad adicional del Compuesto (I) para dar una mezcla heterogénea del Compuesto (I) y un disolvente a una temperatura dada. En relación con esto, los disolventes adecuados incluyen disolventes polares próticos y disolventes polares apróticos, y mezclas de dos o más de estos.

Los disolventes polares próticos adecuados incluyen, por ejemplo, alcoholes y glicoles, tales como metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2-fluoroetanol, 2,2,2-trifluoroetanol, etilenglicol, 1-propanol, 2-propanol, 2-metoxietanol, 1-butanol, 2-butanol, alcohol i-butílico, alcohol t-butílico, 2-etoxietanol, dietilenglicol, 1-, 2- o 3-pentanol, alcohol neo-pentílico, alcohol t-pentílico, monometiléter del dietilenglicol, monoetiléter del dietilenglicol, ciclohexanol, alcohol bencílico, fenol y glicerol.

Los disolventes polares apróticos adecuados incluyen, por ejemplo, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida (DMAC), 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona (DMPU), 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), N-metilpirrolidinona (NMP), formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrilo (ACN), dimetolsulfóxido, propionitrilo, formiato de etilo, acetato de metilo, hexacloroacetona, acetona, etil-metil-cetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de t-butilo, dioxano, sulfolana, N,N-dimetilpropionamida, nitrometano, nitrobenceno y hexametilfosforamida.

Si la forma cristalina deseada es un solvato o hemisolvato, los disolventes preferidos incluyen los que pueden ser complementarios con el solvato deseado, es decir, disolventes que al final pueden estar presentes en la propia red cristalina. Estos incluyen disolventes de tipo alcohol tales como alcohol metílico, alcohol etílico, alcoholes propílicos, incluidos alcohol n-propílico y alcohol i-propílico, y alcoholes butílicos, incluidos alcohol n-butílico, alcohol t-butílico, alcohol iso-butílico y alcohol sec-butílico (es decir, 2-butanol). Entre estos disolventes son más preferidos los alcoholes butílicos secundarios, siendo incluso más preferido el 2-butanol, incluyendo sus formas R y S. En el caso de disolventes alcohólicos, si es necesario o conveniente, se puede usar un codisolvente, tal como agua, para ayudar a la disolución. Se observará que la cantidad de dicho codisolvente usada puede variar y depende del rendimiento deseado, la pureza y otras consideraciones. A modo de guía general, se puede usar aproximadamente 1% de codisolvente basado en la cantidad de disolvente usada en la recristalización.

La cantidad de disolvente usada en la recristalización puede variar y depende, por ejemplo, del disolvente particular usado, así como de la forma del Compuesto (I), por ejemplo, la base libre o la sal de adición de ácido. Hablando en general, la cantidad de disolvente usada en la recristalización puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 ml de disolvente por gramo de Compuesto (I) a aproximadamente 50 ml de disolvente por gramo de Compuesto (I), y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y cantidades específicas de disolvente de los mismos. En una forma preferida, la cantidad de disolvente usada puede ser de aproximadamente 3 ml de disolvente por gramo de Compuesto (I) a aproximadamente 10 ml de disolvente por gramo de Compuesto (I).

Como se ha indicado antes, la combinación de disolvente y Compuesto (I) se puede calentar para disolver más eficazmente el compuesto en el disolvente, así como para mejorar la conversión a la forma cristalina preferida. En relación con esto, las temperaturas preferidas pueden estar en el intervalo de aproximadamente 30ºC a aproximadamente el punto de ebullición (es decir, la temperatura de reflujo) del disolvente implicado, y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y temperaturas específicas de los mismos. Las temperaturas más preferidas pueden estar en el intervalo de aproximadamente 60ºC a aproximadamente el punto de ebullición del disolvente. A modo de ejemplo, el calentamiento de 1 gramo de una sal del Compuesto (I), preferiblemente la sal de HCl, en aproximadamente 6 ml de 2-butanol, a aproximadamente 85ºC a aproximadamente 90ºC da como resultado la disolución sustancialmente completa del Compuesto (I). Los codisolventes, tales como el agua, se pueden separar formando el azeótropo, preferiblemente hasta que la cristalización ocurre de forma espontánea. La mezcla resultante de disolvente y Compuesto (I) se puede enfriar para iniciar y/o continuar la cristalización. La mezcla se puede enfriar preferiblemente a una temperatura que está en el intervalo de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 20ºC, y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y temperaturas específicas de los mismos.

Se pueden añadir cristales semilla a cualquier mezcla de cristalización para promover la cristalización. Como será evidente para el experto en la técnica, la semilla se usa como medio para controlar el crecimiento de un polimorfo particular o como medio para controlar la distribución del tamaño de partículas del producto cristalino. Por consiguiente, el cálculo de la cantidad de semillas necesarias depende del tamaño de la semilla disponible y del tamaño deseado de una partícula de producto media, como se describe, por ejemplo, en "Programmed cooling of batch crystallizers," J.W. Mullin and J. Nývlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 369-377. En general, se necesitan semillas de tamaño pequeño para controlar eficazmente el crecimiento de cristales en el lote. Las semillas de tamaño pequeño se pueden generar por tamizado, molienda o micronización de cristales mayores, o por microcristalización de soluciones. Debe tenerse cuidado de que la molienda o el micronizado de cristales no de como resultado ningún cambio en la cristalinidad de la forma cristalina deseada (es decir, cambio a amorfo u otro polimorfo).

La mezcla enfriada se puede filtrar a vacío, y los sólidos aislados se pueden lavar con un disolvente adecuado, tal como el disolvente de cristalización frío, y secar con un purgado de nitrógeno para dar la forma cristalina deseada. Los sólidos aislados se pueden analizar por una técnica espectroscópica o analítica adecuada, tales como RMN, DSC, XRD, HPLC, o similares, para asegurar la formación de la forma cristalina preferida del producto. La forma cristalina resultante normalmente se produce en una cantidad mayor que aproximadamente 70% de rendimiento de aislado, pero preferiblemente mayor que 90% basado en la cantidad de Compuesto (I) usado originalmente en el procedimiento de cristalización. El producto se puede moler conjuntamente o pasar por un tamiz para desaglomerar el producto, si es necesario.

Las formas cristalinas preferidas también se pueden preparar directamente del medio de reacción de la etapa final del procedimiento para preparar el Compuesto (I). Esto se puede lograr, por ejemplo, usando en la etapa final del procedimiento, un disolvente o mezcla de disolventes en la que se puede hacer cristalizar el Compuesto (I). Alternativamente, las formas cristalinas preferidas se pueden obtener por destilación o técnicas de adición de disolvente que serán evidentes para el experto en la técnica, una vez que tenga la presente descripción. Preferiblemente, dichas técnicas se pueden llevar a cabo después de la etapa final del procedimiento para prepara el Compuesto (I) por adición de un disolvente adecuado para aislar el producto en forma cristalina. Los disolventes adecuados para este propósito incluyen cualquiera de los disolventes descritos en esta memoria.

A modo de guía general, la mezcla de reacción se puede filtrar para separar cualquier impureza indeseada, sales inorgánicos y similares, seguido de lavado con el disolvente de la reacción o de cristalización. La solución resultante se puede concentrar para separar el disolvente en exceso o constituyentes gaseosos. Si se usa destilación, la cantidad final de destilado recogida puede variar dependiendo de factores del procedimiento que incluyen, por ejemplo, tamaño del recipiente, capacidad de agitación, y similares, a modo de guía general, la solución de la reacción se puede destilar a aproximadamente 1/10 del volumen original antes de llevar a cabo la sustitución del disolvente. Se pueden tomar muestras de la reacción y ensayar para determinar el avance de la reacción y el % en peso de producto, de acuerdo con técnicas de procesamiento estándar. Si se desea, se puede añadir o eliminar disolvente de reacción adicional para optimizar la concentración de la reacción. Preferiblemente, la concentración final se ajusta a aproximadamente 50% en peso, punto en el que normalmente resulta una suspensión.

El intercambio de disolvente se puede llevar a cabo por la adición del disolvente de sustitución deseado. Si la forma cristalina deseada es un solvato o hemisolvato, los disolventes preferidos incluyen los que son complementarios con el solvato deseado, es decir, disolventes que al final participan en la propia red cristalina. Los disolventes incluso más preferidos incluyen los disolventes polares discutidos anteriormente, incluyendo alcoholes, preferiblemente alcoholes secundarios, éteres y similares. El disolvente normalmente se añade para proporcionar una concentración deseada, de modo que el Compuesto (I) se disuelva sustancialmente por completo. La disolución se puede filtrar y lavar para separar las impurezas adicionales o sales que pueden haber precipitado durante la sustitución de disolvente, seguido de la combinación de los filtrados. La disolución se puede destilar más para separar tanto disolvente de reacción como sea posible. El uso de disolvente de recristalización adicional puede ser necesario para la destilación continuada, como comprenderá bien el experto en la técnica, una vez que tenga la presente descripción.

Puede ser preferible añadir disolventes directamente al recipiente de reacción sin destilar la mezcla de reacción. Los disolventes preferidos para este propósito son aquellos que al final pueden participar en la red cristalina como se ha discutido anteriormente, en relación con el intercambio de disolvente. Aunque la concentración final puede variar dependiendo de la pureza deseada, la recuperación y similares, la concentración final de (I) en disolución preferiblemente es de aproximadamente 4% a aproximadamente 7%. Más preferido es de aproximadamente 4% a 6% (I) en MeOH:disolvente de cristalización 1:6. La mezcla de reacción se puede agitar después de añadir el disolvente y simultáneamente calentar. A modo de ilustración, la mezcla de reacción se puede agitar durante aproximadamente 1 hora mientras se calienta a aproximadamente 70ºC. La reacción preferiblemente se filtra en caliente y se lava con el disolvente de la reacción, el disolvente añadido o una combinación de los mismos. Se pueden añadir cristales semilla a cualquier disolución de cristalización para iniciar la cristalización.

Después de la cristalización, la mezcla se puede enfriar preferiblemente a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 20ºC, y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y temperaturas específicas de los mismos. El sólido resultante se puede filtrar a vacío, lavar con un disolvente adecuado, tal como el disolvente de recristalización frío, y secar con purgado de nitrógeno para dar la forma cristalina deseada. Los sólidos se pueden analizar usando técnicas analíticas adecuadas, incluyendo RMN, DSC, XRD, y HPLC como se ha discutido anteriormente. La forma cristalina resultante se produce normalmente con aproximadamente 70% de rendimiento aislado. El producto se puede moler conjuntamente o pasar por un tamiz para desaglomerar el producto.

Las nuevas formas cristalinas del Compuesto (I) descritas en esta memoria, se pueden formular en composiciones farmacéuticas y/o usar en métodos terapéuticos y/o profilácticos. Estos métodos incluyen, pero no se limitan a la administración del nuevo compuesto (I) cristalino, solo o combinado con uno o más agentes farmacéuticamente activos distintos, incluyendo agentes que pueden ser útiles en el tratamiento de los trastornos mencionados en esta memoria. Si el Compuesto (I) se usa combinado con otro medicamento, la combinación de compuestos descrita en esta memoria puede dar como resultado una combinación sinérgica. La sinergia, como describen por ejemplo Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984), ocurre cuando el efecto de los compuestos cuando se administran combinados es mayor que el efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un solo agente. En general, un efecto sinérgico se demuestra de forma más clara con concentraciones de los compuestos por debajo de las óptimas.

Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser útiles para inhibir el Factor Xa. Por consiguiente, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento y/o la prevención de una afección patológica que puede ser modulada por inhibición de la producción de Factor Xa. La expresión "afección patológica", tal como se usa en esta memoria, se refiere a enfermedades, trastornos y/o afecciones en un paciente, en particular aquellas en las que el Factor Xa puede tener una función. El término "paciente", como se usa en esta memoria, se refiere a animales, incluyendo mamíferos, preferiblemente seres humanos. Los ejemplos de afecciones patológicas que pueden ser tratadas con los compuestos y composiciones de la presente invención incluyen, por ejemplo, infarto de miocardio agudo (IMA), angina inestable, tromboembolia, oclusión aguda de vasos asociada a la terapia trombolítica, angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), ataques isquémicos transitorios, infarto cerebral, claudicación intermitente y reestenosis.

Las formas cristalinas del Compuesto (I) descritas en esta memoria, pueden ser útiles, entre otros, para inhibir la coagulación de la sangre en virtud de su capacidad general para inhibir la penúltima enzima en la cascada de la coagulación, el Factor Xa, antes que la trombina. Las nuevas formas cristalinas del Compuesto (I) dentro del alcance de la presente invención pueden presentar actividades farmacológicas notables de acuerdo con los ensayos descritos en la bibliografía, que incluyen ensayos in vivo y ensayos in vitro, de los cuales los últimos se cree que se correlacionan con la actividad farmacológica en seres humanos y otros mamíferos. Por ejemplo, pueden ser inhibidos tanto el Factor Xa libre como el Factor Xa asociado en el complejo con protrombinasa (Factor Xa, Factor Va, calcio y fosfolípido). La inhibición del Factor Xa se puede obtener mediante la formación directa de un complejo entre el inhibidor y la enzima, y, por tanto, es independiente del cofactor plasmático antitrombina III. La inhibición eficaz del Factor Xa se puede lograr administrando el Compuesto (I) por administración oral, infusión intravenosa continua, administración intravenosa de bolo o cualquier otra ruta adecuada, de tal modo que se pueda alcanzar el efecto deseado de evitar la formación inducida por el Factor Xa de trombina a partir de protrombina.

Además de su uso en terapia anticoagulante, los inhibidores del Factor Xa pueden ser útiles en el tratamiento o la prevención de otras enfermedades en las que la generación de trombina puede tener una función patológica. Por ejemplo, se ha propuesto que la trombina contribuye a la morbosidad y mortalidad de enfermedades crónicas y degenerativas tales como la artritis, cáncer, aterosclerosis y enfermedad de Alzheimer, en virtud de su capacidad para regular muchos tipos diferentes de células por la escisión específica y activación de un receptor de trombina de la superficie celular. La inhibición del Factor Xa puede bloquear de forma eficaz la generación de trombina y, por tanto, neutralizar cualquier efecto patológico de la trombina sobre diversos tipos de células.

Los métodos preferiblemente comprenden administrar a un paciente una cantidad farmacéuticamente eficaz de los nuevos cristales de la presente invención, preferiblemente combinados con uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. Las proporciones relativas de principio activo y vehículo y/o excipiente se pueden determinar, por ejemplo, por la solubilidad y la naturaleza química de los materiales, la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar.

Las nuevas formas cristales del Compuesto (I) se pueden administrar a un paciente, por ejemplo, por vía enteral o parenteral. El porcentaje de principio activo en las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede variar, siendo solo necesario que constituya una proporción tal que se obtenga una dosificación adecuada. Obviamente, pueden administrarse varias formas de dosificación unitaria aproximadamente al mismo tiempo. El médico puede determinar la dosis empleada, y puede depender del efecto terapéutico deseado, de la ruta de administración y la duración del tratamiento, y de la afección del paciente. La dosificación de la nueva forma del Compuesto (I) que será la más adecuada para la profilaxis o el tratamiento, puede variar con la forma de administración, la nueva forma en particular del compuesto elegida y las características fisiológicas del paciente particular en tratamiento. En general, se pueden usar dosificaciones pequeñas inicialmente, y si es necesario, aumentarlas mediante pequeños incrementos hasta que se alcance el efecto deseado en las circunstancias dadas.

Hablando en general, en el adulto, las dosis adecuadas pueden estar en el intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, y todas las combinaciones y subcombinaciones de los intervalos y dosis específicas de los mismos. Las dosis preferidas pueden ser de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día, por inhalación, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100, preferiblemente de 0,1 a 70, más preferiblemente de 0,5 a 10 mg/Kg de peso corporal por día por administración oral, y de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50, preferiblemente de 0,01 a 10 mg/Kg de peso corporal por día por administración intravenosa. En cada caso particular, las dosis se pueden determinar de acuerdo con los factores característicos del sujeto a tratar, tales como la edad, el peso, el estado general de salud y otras características que pueden influir en la eficacia del medicamento.

Los productos según la invención pueden administrarse con tanta frecuencia como sea necesario, para obtener el efecto terapéutico deseado. Algunos pacientes pueden responder con rapidez a una dosis mayor o menor y pueden encontrar adecuada una dosis de mantenimiento mucho más débil. Para otros pacientes, puede resultar necesario tener tratamientos a largo plazo con una proporción de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 dosis diarias, según los requisitos fisiológicos de cada paciente concreto. En general, el producto activo puede administrarse por vía oral de aproximadamente 1 a aproximadamente 4 veces al día. Se entiende que, para otros pacientes, puede no ser necesario prescribir más de una o dos dosis diarias.

Las formas cristalinas y de solvato del Compuesto (I) de esta invención se pueden administrar en formas de dosificación orales tales como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de liberación medida), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. Las formas de dosificación sólidas (composiciones farmacéuticas) adecuadas para administración pueden contener en general de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg del Compuesto (I) por unidad de dosificación.

Para administración oral en forma sólida, tal como un comprimido o cápsula, los nuevos cristales del Compuesto (I) se pueden combinar con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, no tóxico, tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato magnésico, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, manitol, sorbitol y similares.

Preferiblemente, además del principio activo, las formas de dosificación sólidas pueden contener una serie de ingredientes adicionales denominados en esta memoria "excipientes". Estos excipientes incluyen, entre otros diluyentes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes y disgregantes. También se pueden incorporar agentes colorantes. "Diluyentes" como se usa en esta memoria, se refiere a agentes que pueden impartir volumen a la formulación para hacer un comprimido con un tamaño práctico para la compresión. Los ejemplos de diluyentes son lactosa y celulosa. "Aglutinantes" como se usa en esta memoria, se refiere a agentes que se pueden usar para impartir cualidades cohesivas al material en polvo para ayudar a asegurar que el comprimido permanece intacto después de la compresión, así como para mejorar las cualidades de fluidez del polvo. Los ejemplos de aglutinantes típicos incluyen lactosa, almidón y diferentes azúcares. Los "lubricantes", como se usa en esta memoria, tienen varias funciones incluyendo prevenir la adherencia de los comprimidos al equipamiento de compresión y mejorar la fluidez de la granulación antes de la compresión o encapsulación. En la mayoría de los casos los lubricantes son materiales hidrófobos. Sin embargo, no es conveniente el uso excesivo de lubricantes, ya que puede dar como resultado una formulación con disgregación reducida y/o disolución retrasada de la sustancia fármaco. "Deslizantes", como se usa en esta memoria, se refiere a sustancias que pueden mejorar las características de fluidez del material de granulación. Los ejemplos de deslizantes incluyen talco y dióxido de silicio coloidal. "Disgregantes", como se usa en esta memoria, se refiere a sustancias o mezclas de sustancias añadidas a la formulación para facilitar la rotura o disgregación de la forma de dosificación sólida después de la administración. Los materiales que pueden servir como disgregantes incluyen almidones, arcillas, celulosa, alginas, gomas y polímeros reticulados. En general, se usa un grupo de disgregantes denominados "superdisgregantes" en un nivel bajo en la forma de dosificación sólida, normalmente de 1% a 10% en peso respecto al peso total de la unidad de dosificación. La croscarmelosa, crospovidona y almidón-glicolato sódico representan ejemplos de una celulosa reticulada, un polímero reticulado y un almidón reticulado, respectivamente. Los almidón-glicolatos sódicos se hinchan de siete a doce veces en menos de 30 segundos disgregando eficazmente las granulaciones
que contienen.

Para la administración oral en forma líquida, el solvato o Compuesto (I) cristalino se puede combinar con cualquier vehículo inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico tal como etanol, glicerol, agua y similares. La composición líquida puede contener un agente edulcorante para hacer las composiciones más sabrosas. El agente edulcorante se puede seleccionar de un azúcar tal como sacarosa, manitol, sorbitol, xilitol, lactosa etc. o un sustituto de azúcar tal como ciclamato, sacarina, aspartamo, etc. Si se seleccionan sustitutos de azúcar como el agente edulcorante, la cantidad usada en las composiciones de la invención puede ser sustancialmente menor que si se usan azúcares. Teniendo esto en cuenta, la cantidad del agente edulcorante puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso, y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y cantidades específicas de los mismos. Las cantidades preferidas están en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30% en peso.

Los agentes edulcorantes más preferidos son los azúcares y particularmente la sacarosa. Se ha encontrado que el tamaño de partículas de la sacarosa en polvo usada tiene una influencia significativa en el aspecto físico de la composición acabada y su aceptación final para el sabor. El tamaño de partículas del componente sacarosa cuando se usa, puede estar en el intervalo de tamiz U.S. estándar de nº de malla aproximadamente 200 a menos de aproximadamente 325, y todas las combinaciones y subcombinaciones de intervalos y tamaños de partículas específicos de los mismos.

Se pueden preparar soluciones inyectables estériles incorporando las nuevas formas cristalinas del Compuesto (I) en las cantidades requeridas, en el disolvente adecuado, con varios de los otros ingredientes enumerados en esta memoria, según se requieran, seguido de esterilización por filtración. En general, las dispersiones se pueden preparar incorporando el principio activo esterilizado en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión y cualesquiera otros ingredientes requeridos. En el caso de polvos estériles para la preparación de disoluciones inyectables estériles, los métodos preferidos de preparación pueden incluir el secado al vacío y la técnica de liofilización, que pueden dar un polvo del principio activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de su disolución previamente esterilizada por filtración.

Como será evidente para una persona experta en la técnica, una vez que tenga las enseñanzas de la presente descripción, cuando se disuelve, el Compuesto (I) pierde su estructura cristalina y por lo tanto se considera que es una disolución del Compuesto (I). Sin embargo, todas las formas de la presente invención, se pueden usar para preparar formulaciones líquidas en las que el Compuesto (I) puede estar, por ejemplo, disuelto o suspendido. Además, las formas cristalinas del Compuesto (I) se pueden incorporar en formulaciones sólidas.

Las composiciones líquidas también pueden contener otros componentes usados de forma rutinaria en la formulación de composiciones farmacéuticas. Un ejemplo de dichos componentes es la lecitina. Su uso en las composiciones de la invención como agente emulsionante puede estar en el intervalo de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 1% en peso, y todas las combinaciones y subcombinaciones de los intervalos y las cantidades específicas de los mismos. Más preferiblemente, los agentes emulsionantes se pueden usar en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5% en peso. Otros ejemplos de componentes que se pueden usar son conservantes antimicrobianos, tales como ácido benzoico o parabenes; agentes de suspensión, tales como dióxido de silicio coloidal; antioxidantes; anestésicos orales tópicos; agentes de sabor; y colorantes.

La selección de dichos componentes opcionales y su nivel de uso de las composiciones de la invención estará a criterio del experto en la técnica, y se apreciará mejor a partir de los ejemplos de trabajo proporcionados en lo sucesivo.

El solvato del Compuesto (I) cristalino también se puede acoplar con polímeros solubles como vehículos de fármaco dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir, por ejemplo, copolímero de polivinilpirrolidina-pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietil-aspartamidofenol o poli(óxido de etileno)-polilisina sustituidos con restos de palmitolilo. Además, el Compuesto (I) cristalino se puede acoplar con una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), copolímeros de poli(ácido láctico) y poli(ácido glicólico), poliepsilon-caprolactona, poli(ácido hidroxibutírico), poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros reticulados o de bloques anfipáticos de hidrogeles.

Las cápsulas de gelatina del solvato o el Compuesto (I) cristalino pueden contener el solvato o Compuesto (I) cristalino y las composiciones líquidas o sólidas descritas en esta memoria. Las cápsulas de gelatina también pueden contener vehículos en polvo tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato magnésico, ácido esteárico y similares. Se pueden usar diluyentes similares para hacer comprimidos por compresión. Tanto los comprimidos como las cápsulas se pueden fabricar como productos de liberación sostenida para proporcionar la liberación continua de la medicación a lo largo de un periodo de horas. Los comprimidos pueden estar recubiertos con azúcar o película para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger el comprimido de la atmósfera o tener recubrimiento entérico para la disgregación selectiva en el tracto gastrointestinal.

En general, el agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) y disoluciones de azúcares relacionadas y glicoles, tales como propilenglicol o polietilenglicoles, pueden ser vehículos adecuados para soluciones parenterales. Las disoluciones para las disoluciones parenterales se pueden preparar disolviendo el solvato o Compuesto (I) cristalino en el vehículo, y si es necesario, añadiendo sustancias de tamponamiento. Los agentes antioxidantes, tales como bisulfito sódico, sulfito sódico o ácido ascórbico sea solos o combinados, pueden ser agentes estabilizantes adecuados. También se pueden usar el ácido cítrico y sus sales y el EDTA de sodio. Las disoluciones parenterales también pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil o propil-parabén y clorobutanol.

Los vehículos, excipientes y diluyentes farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., cuya descripción se incorpora en la presente memoria por referencia, en su totalidad. Las formas de dosificación farmacéutica útiles para administrar los compuestos de esta invención se pueden ilustrar como sigue:

Cápsulas

Se puede preparar un gran número de cápsulas unitarias llenando cápsulas de gelatina dura de dos piezas, cada una con 100 mg de principio activo en polvo (es decir, inhibidor del Factor Xa), 150 mg de lactosa, 50 mg de celulosa, y 6 mg de estearato de magnesio.

Cápsulas de gelatina blanda

Se pueden preparar una mezcla del principio activo en un aceite digerible tal como aceite de soja, aceite de semilla de algodón o aceite de oliva, e inyectarla mediante una bomba de desplazamiento positivo en gelatina para formar cápsulas de gelatina blanda que contienen 100 mg del principio activo. Las cápsulas después se pueden lavar y secar.

Comprimidos

Se puede preparar un gran número de comprimidos por procedimientos convencionales, de modo que la unidad de dosificación sea 100 mg de principio activo, 0,2 mg de dióxido de silicio coloidal, 5 mg de estearato de magnesio, 275 mg de celulosa microcristalina, 11 mg de almidón y 98,8 mg de lactosa. Se pueden aplicar recubrimientos adecuados para aumentar la sabrosidad o retrasar la absorción.

Suspensiones

Se puede preparar una suspensión acuosa para administración oral, de modo que cada 5 ml contengan 25 mg de principio activo finamente dividido, 200 mg de carboximetilcelulosa sódica, 5 mg de benzoato sódico, 1,0 g de solución de sorbitol, U.S.P., y 0,025 mg de vainillina.

Composición inyectable

Se puede preparar una composición parenteral adecuada para administrar por inyección, agitando 1,5% en peso del principio activo en 10% en volumen de propilenglicol y agua. Después, la disolución se puede esterilizar por técnicas usadas habitualmente.

Pulverizador nasal

Se puede preparar una disolución acuosa de modo que cada ml contenga 10 mg de principio activo, 1,8 mg de metilparabén, 0,2 mg de propilparabén y 10 mg de metilcelulosa. La disolución se puede dispensar en viales de 1 ml.

Inhalador pulmonar

Se puede preparar una mezcla homogénea del principio activo en polisorbato 80, de modo que la concentración final del principio activo será 10 mg por envase y la concentración final del polisorbato 80 en el envase será 1% en peso. La mezcla se puede dispensar en latas, las válvulas se pueden doblar sobre la lata y se puede añadir con presión la cantidad requerida de propulsor, por ejemplo, diclorotetrafluoroetano.

La forma cristalina del Compuesto (I) preferida puede servir como componente (a) de esta invención, y puede estar independientemente en cualquier forma de dosificación, tales como las descritas antes, y también se puede administrar en diferentes combinaciones, como se ha descrito antes. En la siguiente descripción, hay que entender que el componente (b) representa uno o más agentes como se describen en esta memoria, adecuados para la terapia de combinación.

Por lo tanto, el Compuesto (I) se puede usar solo o combinado con otros agentes de diagnóstico, anticoagulante, antiplaquetario, fibrinolítico, antitrombótico y/o profibrinolítico. Por ejemplo, la administración coadyuvante de inhibidores del Factor Xa con heparina estándar, heparina de bajo peso molecular, inhibidores de trombina directos (es decir, hirudina), aspirina, antagonistas del receptor de fibrinógeno, estreptoquinasa, uroquinasa y/o activador de plasminógeno tisular, puede dar como resultado una mayor eficacia antitrombótica o trombolítica. Los nuevos cristales descritos en esta memoria, se pueden administrar para tratar complicaciones trombóticas en una variedad de animales, tales como primates, incluyendo seres humanos, ovejas, caballos, ganado, cerdos, perros, ratas y ratones. La inhibición del Factor Xa puede ser útil no sólo en la terapia anticoagulante de individuos que presentan afecciones trombóticas, sino también cuando puede ser necesaria la inhibición de la coagulación sanguínea de tal modo que se prevenga la coagulación de sangre entera almacenada y que se prevenga la coagulación en otras muestras biológicas para ensayo o almacenamiento. Por lo tanto, cualquier inhibidor del Factor Xa, incluyendo las nuevas formas cristalinas del Compuesto (I) descritas en esta memoria, se puede añadir a o poner en contacto con cualquier medio que contenga o se sospeche que contiene el Factor Xa y en el que se desee inhibir la coagulación de la sangre.

Los nuevos cristales de la presente invención se pueden usar combinados con cualquier agente antihipertensivo o agente de regulación del colesterol o de lípidos, o simultáneamente en el tratamiento de reestenosis, aterosclerosis o hipertensión. Algunos ejemplos de agentes que pueden ser útiles combinados con una nueva forma del Compuesto (I) según la presente invención en el tratamiento de la hipertensión incluyen, por ejemplo, compuestos de la siguiente clase: bloqueadores-beta, inhibidores de ACE, antagonistas de canal de calcio y antagonistas de receptor alfa. Algunos ejemplos de agentes que pueden ser útiles combinados con un compuesto de acuerdo con la invención en el tratamiento de niveles altos de colesterol o de niveles de lípidos no regulados incluyen los compuestos conocidos por ser inhibidores de HMGCoA reductasa o compuestos de tipo fibrato.

Por consiguiente, los componentes (a) y (b) de la presente invención se pueden formular juntos, en una sola unidad de dosificación, es decir, combinados juntos en una cápsula, comprimido, polvo o líquido, etc.) como un producto de combinación. Cuando los componentes (a) y (b) no se formulan juntos en una sola unidad de dosificación, el componente (a) se puede administrar al mismo tiempo que el componente (b) o en cualquier orden; por ejemplo, el componente (a) de esta invención se puede administrar primero, seguido de la administración del componente (b), o se pueden administrar en el orden inverso. Si el componente (b) contiene más de un agente, estos agentes se pueden administrar juntos o en cualquier orden. Cuando no se administran al mismo tiempo, preferiblemente la administración de los componentes (a) y (b) se hace con menos de una hora de diferencia. Preferiblemente, la vía de administración de los componentes (a) y (b) es oral. Aunque puede ser preferible que el componente (a) y el componente (b) se administren ambos por la misma vía (es decir, por ejemplo, ambos por vía oral) o forma de dosificación, si se desea, se puede administrar cada uno por diferente vía (es decir, por ejemplo, un componente del producto de combinación se puede administrar por vía oral, y el otro componente se puede administrar por vía intravenosa) o formas de dosificación.

Los kits farmacéuticos que pueden ser útiles para el tratamiento de diferentes trastornos y que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende una nueva forma del Compuesto (I) en uno o más envases estériles, también están dentro del ámbito de la presente invención. Los kits pueden comprender además componentes convencionales de los kits farmacéuticos que serán rápidamente evidentes para los expertos en la técnica, una vez que tengan la presente descripción. La esterilización del envase se puede llevar a cabo usando una metodología de esterilización convencional que conocen bien los expertos en la técnica.

La presente invención se describe con más detalle en los siguientes ejemplos. Todos los ejemplos son ejemplos reales. Los ejemplos no deben considerarse limitantes del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Ejemplos Ejemplo 1 Preparación del Compuesto (III)

5

Se cargaron en un reactor el Compuesto (II) (100,0 g) y THF anhidro (320 g). La suspensión resultante se enfrió a -20 \pm 3ºC y se añadió LiHMDS (475,6 gramos, solución 1,3 M en THF) a lo largo de 55 minutos y se agitó durante 20 minutos a 20 \pm 3ºC. Después se cargó una disolución de \alpha-bromo-m-tolunitrilo en THF (65,1 g en 181 g de THF) en el reactor a lo largo de 40 minutos mientras se mantenía la temperatura a -20 \pm 3ºC y se agitó durante otros 30 minutos. Se cargó ácido benzoico (126,6 gramos) en forma de sólido en el reactor. Después se añadió agua (1000 g) y la mezcla se destiló a una temperatura de la camisa de 65 \pm 3ºC y vacío de 200-233 mbar. Después de destilar a una temperatura constante del recipiente de 57ºC y una temperatura de la cabeza de destilación constante de 45ºC, se paró la destilación. Se añadió tolueno (432 g) a la solución caliente y se agitó mientras se enfriaba a 10 \pm 2ºC. La suspensión resultante después se filtró y la torta de filtración se lavó con agua (250 gramos) y tolueno (432 gramos). El Compuesto (III) se secó a 45-50ºC a \sim350 mbar de vacío en una corriente de nitrógeno durante 24 horas hasta peso constante. El sólido aislado pesaba 76,0 gramos (62,0% de rendimiento).

Ejemplo 2 Preparación del Compuesto (V)

6

El Compuesto (III) se repartió entre diclorometano y disolución acuosa de carbonato de sodio. La fase orgánica (que contenía la base libre de (III)) se lavó con disolución acuosa de carbonato de sodio adicional y se destiló a presión reducida y el disolvente se intercambió por dimetilformamida (DMF). Se ensayó el contenido en p/p de (III) en esta disolución. A una suspensión de (IV) (1,0 equivalente frente a (III)) en DMF se añadieron 2 equivalentes de 4-metilmorfolina y 1,1 equivalentes de tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completarse la activación del éster (aproximadamente 90 minutos). Se añadió la disolución de DMF del Compuesto (III) (1 equivalente) y la disolución resultante se agitó durante una noche, después de lo cual el HPLC indicaba que se había completado la reacción. Se añadió agua a 75ºC y la mezcla se enfrió para cristalizar el producto. La mezcla se enfrió a 5ºC, se filtró, y la torta de filtración se lavó con agua. El producto se secó bajo presión reducida a 70ºC.

Ejemplo 3 Preparación del Compuesto (VI)

7

En un reactor bien agitado, se hicieron reaccionar 45 g del Compuesto (V) en 450 ml de diclorometano durante al menos 5 horas con 61 g de monoperoxiftalato de magnesio (66,4% basado en el oxígeno disponible, 1,5 eq.) en 450 g de agua hasta completarse la reacción. Las fase se separaron y la fase orgánica se lavó sucesivamente con volúmenes iguales de agua, una disolución acuosa de bicarbonato de sodio al 5% y agua. La solución resultante se concentró a una disolución de aproximadamente 40% en peso y se diluyó con 180 g de metil-isobutil-cetona (MIBK). La posterior destilación para separar el diclorometano residual, la siembre con cristales apropiados y el enfriamiento dieron el producto en forma de un sólido cristalino. Los cristales se filtraron, se aclararon con 30 g de MIBK y se secaron a 50ºC a presión reducida para dar 41,8 g de Compuesto (VI) (89,3% de rendimiento).

Ejemplo 4 Preparación del Compuesto (I)

8

En un matraz de reacción de 200 ml con camisa, se cargaron el Compuesto (VI) (50,0 g, 116 mmol) y metanol (50 ml). Esta mezcla se enfrió a -5ºC y se cerró después de establecer un vacío parcial (aprox. 100 torr). Se añadió HCl anhidro (52,2 g, 1,43 mol) mientras se mantenía la temperatura de reacción a menos de 0ºC. La reacción se agitó a 0 \pm 1ºC en condiciones cerradas. Después de 16 horas, la reacción se había completado (menos de 2% de (VI) por HPLC). A la disolución del producto intermedio se le añadió metanol anhidro (100 ml) mientras se mantenía la temperatura a menos de 5ºC. La disolución se trató con NH_{3} (27,7 g, 1,62 mol) manteniendo la temperatura a menos de 0ºC. Antes de dejar calentar la mezcla a temperatura ambiente, se hizo una comprobación del pH de una parte alícuota disuelta en agua DI (un pH de 8-10 indica una carga suficiente de amoniaco). La reacción se agitó a 20ºC durante una noche, momento en el que se había completado la reacción.

Ejemplo 5 Preparación del Compuesto (I-i) por adición de disolvente

9

A la suspensión de cloruro amónico del Ejemplo 4 se añadió 2-butanol (840 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora mientras se calentaba a 70ºC. El cloruro amónico se separó por filtración en caliente, y la torta de filtración se lavó con una disolución de 20 ml de metanol en 160 ml de 2-butanol. Los filtrados se combinaron y se añadieron 0,5 g de cristales semilla. La mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente durante una noche. La suspensión se enfrió a -15ºC y se mantuvo durante 2 horas para asegurar la cristalización completa. El sólido se filtró y el reactor y la torta de filtración se lavaron con 165 ml de 2-butanol. El sólido se secó a vacío a 45-50ºC con una corriente de nitrógeno, dando 44,3 g (73,2%) del Compuesto (I-i) en forma de un sólido cristalino blanquecino.

Ejemplo 6 Preparación del Compuesto (I-i) por sustitución de disolvente

Después de llevar a cabo la síntesis del Compuesto (I), como se ha expuesto antes en el Ejemplo 4, se separó el cloruro amónico de la mezcla de reacción por filtración y la torta de filtración resultante se lavó con metanol anhidro. La solución resultante se concentró para separar el metanol y el amoniaco residual hasta aproximadamente 1/10 del volumen de reacción original. Se tomó una muestra de la mezcla de reacción y se ensayó el % en peso de Compuesto (I). Se añadió metanol para ajustar la concentración final a 50% en peso de Compuesto (I). A la suspensión resultante se añadió 2-butanol y la mezcla se agitó durante una hora. El cloruro amónico precipitado se lavó con una disolución de metanol y 2-butanol. Los filtrados se combinaron y se concentraron más, y se añadió 2-butanol adicional hasta que el metanol se redujo a un nivel bajo. La temperatura de la cabeza de destilación durante la destilación era aproximadamente 98ºC. Se añadieron cristales semilla para iniciar la cristalización. La mezcla se dejó enfriar a 20ºC a lo largo de 2 horas y se mantuvo a esa temperatura durante 2 horas para asegurar la cristalización completa. Los sólidos se aislaron por filtración y el reactor y la torta de filtración se lavaron dos veces con 2-butanol. Los sólidos se secaron en un horno a vacío de 50 a 60ºC para dar el Compuesto (I-i) como un sólido blanquecino con 70% de rendimiento.

Ejemplo 7 Preparación del Compuesto (I-i) por recristalización

El Compuesto (I) (50 g) en forma de una sal de hidrocloruro amorfa (contenido de agua 1,2% en peso) se suspendió en 2-butanol (300 g) que contenía agua (3 g). La mezcla se calentó a ebullición y se produjo la disolución a aproximadamente 85ºC a 90ºC. La muestra se concentró ligeramente para separar el agua por formación del azeótropo y la cristalización empezó de forma espontánea. La mezcla resultante se enfrió para continuar la cristalización. Los cristales se filtraron, se lavaron con 2-butanol y se secaron durante una noche a 1,4 kg/cm^{2} de vacío con un purgado de nitrógeno a 60ºC. Los cristales secos del Compuesto (I-i) pesaban 48,3 gramos (91% de rendimiento).

Datos físicos del Compuesto (I-i)

RMN ^{1}H (DMSO-d6) 9,6-9,3 (d ancho, 4H, amidina), 8,55 (d, 1H), 8,38 (d, 2H), 7,96 (2H), 7,8-7,9 (m, 4H), 7,75 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,46-7,52 (m, 2H), 4,45 (m, 1H), 4,38 (-OH, 0,5H*), 3,50 (s, 3H), 3,48 (m, 0,5H*), 3,15 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 2H), 1,25-1,35 (m, 1H*) que se superpone con 1,29 (d, 3H), 1,0 (d, 1,5H*), 0,8 (t, 1,5H*), en los que * indica la resonancia del 2-butanol.

RMN ^{13}C (d6-DMSO) a: 173,0, 165,7, 165,1, 140,6, 139,0 (2C), 138,0, 135,2, 134,4, 134,0, 128,9, 128,4, 128,2 (2C), 127,8, 126,0 (2C), 125,97, 123,9 (2C), 67,1 (*), 51,8, 51,5, 46,6, 33,3, 31,7 (*), 23,0 (*), 17,5, 10,0 (*), en los que * indica la resonancia del 2-butanol.

Calorimetría diferencia de barrido (DSC) (calentamiento de 25,0ºC a 220,0ºC a 10,0ºC/min): Lote 1: pico de inicio a 176,4ºC, pico a 185,3ºC, y un pico endotérmico de aproximadamente 76 J/g; Lote 2: pico de inicio a 183,2ºC, pico a 191,3ºC, y un pico endotérmico a 101,9 J/g.

Difracción de rayos X de polvo (XRD): 29 valores a 5,0, 14,8,15,1, 15,8, 16,6, 17,7, 17,9, 19,6, 24,9, 25,0, y 27,0.

Análisis elemental:

	Calculado:	C 62,36%,	H 6,20%,	N 10,77%,	Cl 6,82%
	Encontrado:	C 62,33%,	H 6,19%,	N 10,64%,	Cl 6,70%

Espec. de masas: pulverización iónica, encontrado M+ a 477.

Claims (8)

1. Una forma cristalina como un solvato, que consiste en un compuesto de fórmula (I)

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o una sal de adición de ácido del compuesto de fórmula (I) y un disolvente, en el que el disolvente es un disolvente polar prótico seleccionado de metanol, etanol, 2-nitroetanol, 2-fluoroetanol, 2,2,2-trifluoroetanol, etilenglicol, 1-propanol, 2-propanol, 2-metoxietanol, 1-butanol, 2-butanol, alcohol i-butílico, alcohol t-butílico, 2-etoxietanol, dietilenglicol, 1-, 2- o 3-pentanol, alcohol neo-pentílico, alcohol t-pentílico, monometiléter del dietilenglicol, monoetiléter del dietilenglicol, ciclohexanol, alcohol bencílico, fenol y glicerol o

o un disolvente polar aprótico seleccionado de

dimetilformamida, dimetilacetamida, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidinona, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, N-metilpirrolidinona, formamida, N-metilacetamida, N-metilformamida, acetonitrilo, dimetolsulfóxido, propionitrilo, formiato de etilo, acetato de metilo, hexacloroacetona, acetona, etil-metil-cetona, acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de t-butilo, dioxano, sulfolana, N,N-dimetilpropionamida, nitrometano, nitrobenceno y hexametilfosforamida.

2. Forma cristalina como un solvato según la reivindicación 1, en la que dicha sal de adición de ácido del compuesto de fórmula (I) se selecciona de

hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartarato, malonato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato.

3. Forma cristalina como un solvato según la reivindicación 1, que consiste en un compuesto de fórmula (I-i)

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en forma de una sal de adición de ácido clorhídrico y 2-butanol como solvato, y que tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende dos o más valores 2\theta seleccionados de 5,0 \pm 0,2, 14,8 \pm 0,2, 15,1 \pm 0,2, 15,8 \pm 0,2, 16,6 \pm 0,2, 17,7 \pm 0,2, 17,9 \pm 0,2, 19,6 \pm 0,2, 24,9 \pm 0,2, 25,0 \pm 0,2, y 27,0 \pm 0,2.

4. Forma cristalina como un solvato según la reivindicación 3, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente de acuerdo con el mostrado en la Figura 2.

5. Forma cristalina como un solvato según la reivindicación 3, en la que el 2-BuOH es (S)-(+)-2-butanol.

6. Forma cristalina como un solvato según la reivindicación 3, en la que el 2-BuOH es (R)-(+)-2-butanol.

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7. Una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina como un solvato según las reivindicaciones 1 a 6, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

8. El uso de una forma cristalina como un solvato según las reivindicaciones 1 a 6, para preparar productos farmacéuticos para tratar o prevenir una afección patológica seleccionada del grupo que consiste en infarto de miocardio, angina inestable, tromboembolia, oclusión aguda de vasos asociada a la terapia trombolítica, angioplastia coronaria transluminal percutánea, ataques isquémicos transitorios, infarto cerebral, claudicación intermitente y reestenosis.