BR112017004563B1 - Compostos de dipeptidil cetoamida e seu uso para o tratamento e / ou prevenção do acúmulo de gordura - Google Patents

Compostos de dipeptidil cetoamida e seu uso para o tratamento e / ou prevenção do acúmulo de gordura Download PDF

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Abstract

compostos de dipeptidil cetoamida e seu uso para o tratamento e / ou prevenção do acúmulo de gordura. a presente invenção refere-se ao uso de compostos de dipeptidil cetoamida para a prevenção do acúmulo de triglicerídeos em tecido adiposo ou para a redução da quantidade de triglicerídeos no tecido adiposo em um indivíduo com necessidade do mesmo e aos novos compostos de dipeptidil cetoamida.

Description

Campo da Invenção
[0001] A invenção refere-se ao uso de compostos de dipeptidil cetoamida para prevenir o acúmulo de triglicerídeos no tecido adiposo ou para reduzir a quantidade de triglicerídeos no tecido adiposo em um indivíduo com necessidade do mesmo.
[0002] A prevenção do acúmulo de triglicerídeos e a redução da quantidade de triglicerídeos no tecido adiposo permitem a utilização dos compostos dipeptidil - cetoamida da invenção para controlar o ganho de peso e / ou para tratar uma condição relacionada com a obesidade selecionada a partir do grupo constituído por obesidade, armazenamento de lipídeos (em particular esteatose hepática) e hiperlipidemia. A invenção refere-se ainda a um subgrupo de novos compostos de dipeptidil - cetoamida.
Antecedentes da Invenção
[0003] O tecido adiposo ou gordura corpórea é o tecido conjuntivo frouxo composto principalmente de adipócitos. Além dos adipócitos, o tecido adiposo contém a fração vascular do estroma (SVF) de células que inclui pré- adipócitos, fibroblastos, células endoteliais vasculares e uma variedade de células imunes (isto é, macrófagos de tecido adiposo (ATMs)). O tecido adiposo é derivado de pré-adipócitos. A sua função principal consiste em armazenar energia na forma de lipídios, muito embora também amorteça e isole o corpo. No entanto, o acúmulo excessivo de gordura no tecido adiposo é indesejável e pode conduzir em primeira instância a problemas estéticos, mas também a condições patológicas tais como obesidade, enfermidade de armazenamento de lipídeos (em particular esteatose hepática) e hiperlipidemia.
[0004] A invenção refere-se à utilização de compostos de dipeptidil cetoamida para evitar o acúmulo de triglicerídeos no tecido adiposo ou para reduzir a quantidade de triglicerídeos no tecido adiposo em um indivíduo com necessidade do mesmo. A prevenção do acúmulo de triglicerídeos e a redução da quantidade de triglicerídeos no tecido adiposo permitem a utilização dos compostos dipeptidil cetoamida da invenção para controlar o ganho de peso e / ou para tratar uma condição relacionada com a obesidade selecionada a partir do grupo constituído por obesidade, armazenamento de lipídeos (em particular esteatose hepática) e hiperlipidemia.
[0005] Deste modo, a invenção também se refere a ai) um método não terapêutico para reduzir o acúmulo de gordura em um indivíduo que não sofre de obesidade ou outras condições relacionadas com a obesidade, tais como enfermidade de armazenamento de lipídeos (em particular esteatose hepática) e hiperlipidemia por meio de administração. de dipeptidil cetoamida, ii) a utilização dos referidos compostos de dipeptidil cetoamida para a prevenção e / ou tratamento de uma condição relacionada com obesidade selecionada a partir do grupo que consiste de obesidade, enfermidade de armazenamento de lipídeos (em particular, a esteatose hepática) e hiperlipidemia e iii) os referidos compostos de dipeptidil cetoamida para utilização na prevenção e / ou tratamento de uma condição relacionada com a obesidade selecionada a partir do grupo constituído por obesidade, enfermidade de armazenamento de lipídeos (em particular esteatose hepática) e hiperlipidemia.
[0006] A obesidade é compreendida pelo excesso de peso corpóreo para uma determinada idade, sexo e altura como conseqüência do desequilíbrio entre a ingestão de energia e o dispêndio de energia. A principal causa da obesidade é ou devida a excessos, exercício inadequado ou desordem alimentar, algumas enfermidades genéticas, enfermidades subjacentes (por exemplo, hipotireoidismo), determinados medicamentos, estilo de vida sedentário, uma dieta glicêmica elevada (ou seja, uma dieta que consiste em refeições que geram alto nível de açúcar no sangue pós- prandial) ciclos de peso (causados por repetidas tentativas de perder peso por dieta, distúrbios alimentares), estresse e sono insuficiente.
[0007] Uma indicação comum do excesso de peso de uma pessoa é compreendido pelo índice de massa corpórea (IMC) que é uma medida de peso relativo com base na massa e altura de um indivíduo e é definido como a massa corpórea do indivíduo dividida pelo quadrado da sua altura - sendo o valor dado universalmente em unidades de kg / m2.
[0008] É de um modo geral considerado dentro da profissão médica que uma pessoa não tem excesso de peso se ela tiver um IMC não superior a 25 kg / m2. Por outro lado, quando o IMC de uma pessoa excede um valor de 30 kg / m2, é de um modo geral considerado que a referida pessoa sofre de obesidade. Entre 25 kg / m2 e 30 kg / m2 a pessoa é considerada com excesso de peso.
[0009] A obesidade é caracterizada como a massa de tecido adiposo não controlada no corpo e reconhecida como um distúrbio metabólico de crescimento mais rápido no mundo. Um aumento na massa de tecido adiposo pode ser o resultado da produção de novas células de gordura através do processo de adipogênese e / ou a deposição de quantidades aumentadas de triglicerídeos citoplasmáticos ou gotículas lipídicas por célula. A adipogênese é o processo de diferenciação celular pelo qual os pré-adipócitos se tornam adipócitos. No processo de adipogênese, a proliferação de pré-adipócitos ou células precursoras de gordura necessita de ser seguida pela diferenciação destas células com o fenótipo adipócito maduro. O aumento do acúmulo de lipídeos nas células de adipócitos maduras é a característica mais importante do transtorno da obesidade.
[0010] A gordura é armazenada na forma de triglicerídeos no tecido adiposo. A redução da formação de novo tecido adiposo e a formação de reservas de gordura através da inibição da diferenciação de pré-adipócitos em adipócitos maduros pode ser uma boa estratégia para o controle de enfermidades mediadas pela adipogênese, especialmente a obesidade. Deste modo, a modulação da adipogênese em seres humanos pode conduzir a uma redução na carga de obesidade.
[0011] As dietas de baixo teor calórico e o exercício físico podem ajudar na perda de peso; não obstante, a dieta e o exercício sozinhos não provaram ser bem sucedidos para soluções a longo prazo no gerenciamento do peso. Além disso, a suplementação com fármacos que suprimem o apetite, reduzem a ingestão de alimentos, reduzem a absorção de gordura na dieta, aumentam o gasto de energia e o efeito de partição de nutrientes ou metabolismo têm eficácia potencial, mas infelizmente são acompanhados por efeitos colaterais prejudiciais (CA Haller e NL Benowitz. J. Medicine, 2000, 343, 1833-1838). Vários fármacos foram prescritos para o tratamento da obesidade (M. K. Sharma et al., European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 79, 298-339). Um desses fármacos, é a fentermina (Fastin, Adipex P), que é prescrito para uso de curto prazo no controle de peso. Não obstante, a fentermina provoca efeitos colaterais tais como pressão arterial elevada, dor de cabeça, insônia, irritabilidade e nervosismo. Outro fármaco para o controle de peso é o Orlistat (comercializado como Xenical® pela Roche e Alli® pela GlaxoSmithKline). Uma série de efeitos secundários indesejáveis também foram relatados para o Orlistat: geração de gás, cólicas, diarréia e pressão arterial elevada.
[0012] Deste modo, existe a necessidade de encontrar novos fármacos a serem utilizados na terapia anti-obesidade.
Sumário da Invenção
[0013] Surpreendentemente os inventores da presente invenção descobriram que determinados compostos de dipeptidil cetoamida são capazes de reduzir a adipogênese e / ou a deposição de quantidades aumentadas de triglicerídeos citoplasmáticos ou gotículas lipídicas em adipócitos, sendo deste modo capazes de impedir o acúmulo de triglicerídeos no tecido adiposo e / ou de reduzir a quantidade de triglicerídeos em tecido adiposo em um indivíduo com necessidade do mesmo, o que os torna candidatos ideais para o tratamento da obesidade e outras condições relacionadas com a obesidade selecionadas a partir do grupo que consiste de enfermidade de armazenamento de lipídeos (em particular esteatose hepática) e hiperlipidemia.
[0014] No primeiro aspecto, a invenção refere-se a um composto de fórmula (I): em que X é selecionado a partir do grupo que consiste de uma ligação única, um átomo de oxigênio e um grupo -NH-; quando X é compreendido por O, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de a) C1-8- alquila, opcionalmente substituído por um grupo C1-8 alcoxila, b) C6-10- aril -C1-4 alquila e c) C5-10 heteroarila -C1-4 alquila em que o restante de C5-10 heteroarila compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre, quando X é compreendido por uma ligação única ou um grupo -NH-, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de d) fenil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NR5R6, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado; C1-6 alcoxila linear ou ramificado e átomos de halogênio; e) naftil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NR5R6, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado, C1-6 alcoxila linear ou ramificado e átomos de halogênio; f) C5-10 heterociclil -C0-2 alquila em que o restante de heterociclil é saturado ou insaturado e compreende de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre e é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NR5R6, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado e átomos de halogênio; g) C1-6 alquila linear ou ramificado, opcionalmente substituído por um grupo C1-8 alcoxila e h) C3-6 cicloalquila -C0-2 alquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NH2, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado e átomos de halogênio; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de i) C1-8- alquila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor, j) C1-8 -alcoxila -O-C1-8 -alquila e k) C3-6 cicloalquila -C0-2 alquila em que o anel de cicloalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste de l) C1-8 -alquila e m) benzil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de C1-4 -alquila, MeO, CN e átomos de halogênio; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de n) C1-8 -alquila, o) C3-6 cicloalquila -C0-2 alquila opcionalmente substituído por C1-4 -alquila e p) C1-8 - alcoxila; e R5 e R6 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de átomos de hidrogênio e grupos C1-6 alquila lineares ou ramificados; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos para o uso no tratamento e / ou prevenção de uma condição relacionada com obesidade selecionada a partir do grupo que consiste de obesidade, enfermidade de armazenamento de lipídeos e hiperlipidemia. (em particular esteatose hepática) e hiperlipidemia.
[0015] De acordo com um segundo aspecto, a invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula (I) tal como definida no primeiro aspecto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a manufatura de um medicamento para o tratamento e / ou prevenção de uma condição relacionada com obesidade selecionada a partir do grupo que consiste de obesidade, enfermidade de armazenamento de lipídeos e hiperlipidemia. (em particular esteatose hepática) e hiperlipidemia.
[0016] De acordo com um terceiro aspecto, a invenção refere-se a um método de tratamento e / ou prevenção de uma condição relacionada com obesidade selecionada a partir do grupo que consiste de obesidade, enfermidade de armazenamento de lipídeos e hiperlipidemia. (em particular esteatose hepática) e hiperlipidemia em um indivíduo com necessidade do mesmo, que compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula (I) tais como definidos no primeiro aspecto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0017] De acordo com um quarto aspecto, a invenção refere-se à utilização não terapêutica de um composto de fórmula (I) como definido no primeiro aspecto,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para reduzir o acúmulo de gordura, por exemplo, para melhorar a aparência corpórea, em um indivíduo que não sofre de obesidade.
[0018] De acordo com um quinto aspecto, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula (II) em que X é selecionado a partir do grupo que consiste de a ligação única, um átomo de oxigênio e um grupo -NH-; quando X é compreendido por O, R1a é selecionado a partir do grupo que consiste de a1) C1-8 -alquila, opcionalmente substituído por um grupo C1-8 alcoxila, b1) C6-10 -aril -C1-4 alquila e cl) C5-10 heteroarila -C1-4 alquila em que o restante de C5-10 heteroarila compreende de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre, quando X é compreendido por uma ligação única, R1a é selecionado a partir do grupo que consiste de d1) fenil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NR5R6, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado, C1-6 alcoxila linear ou ramificado e átomos de halogênio; e1) naftil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NR5R6, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado, C1-6 alcoxila linear ou ramificado e átomos de halogênio; f1) C5-10 heterociclil-C0-2 alquila em que o restante de heterociclil compreende de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre e é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NH2, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado e átomos de halogênio; g1) C1-6 alquila linear ou ramificado, opcionalmente substituído por um grupo C1-8 alcoxila e h1) C3-6 cicloalquila -C0-2 alquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NR5R6, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado e átomos de halogênio; quando X é compreendido por um grupo -NH-, R1a é selecionado a partir do grupo que consiste de d2) fenil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NH2, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado e átomos de halogênio; e2) naftil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NH2, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado e átomos de halogênio; f2) C5-10 heterociclil- C0-2 alquila em que o restante de heterociclil compreende de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre e é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NR5R6, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado e átomos de halogênio; g2) C1-6 alquila linear ou ramificado, opcionalmente substituído por um grupo C1-8 alcoxila e h2) C3-6 cicloalquila -C0-2 alquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NR5R6, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado e átomos de halogênio; R2a é selecionado a partir do grupo que consiste de i1) C1-8 -alquila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor, j1) C1-8 -alcoxila -C1-8 -alquila e k1) C3-6 cicloalquila -C0-2 alquila em que o anel de cicloalquila é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 átomos de flúor com a condição de que quando X é compreendido por O então R2a não é compreendido por um grupo isopropil; R3a é selecionado a partir do grupo que consiste de l1) C1-8 -alquila e m1) benzil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de C1-4 -alquila, MeO, CN e átomos de halogênio com a condição de que quando X é compreendido por uma ligação única e R1a é compreendido por um grupo C5-10 heterociclil-C0-2 alquila, R3a não é compreendido por um grupo etil; R4a é selecionado a partir do grupo que consiste de n1) C1-8 -alquila, o1) C3-6 cicloalquila -C0-2 alquila opcionalmente substituído por de Ci-4 -alquila e p1) Ci—8 - alcoxila; e R5 e R6 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de átomos de hidrogênio e grupos C1-6 alquila linear ou ramificado; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0019] De acordo com outro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) tais como definidos no primeiro aspecto, em particular de um composto da fórmula (II) tais como definidos no quinto aspecto, que compreende a reação de um composto de fórmula (IV) com periodinano de Dess-Martin tal como ilustrado em seguida
[0020] De acordo com outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (II) tais como definidos no quinto aspecto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Descrição da Invenção Definições
[0021] Estão incluídas algumas definições com a finalidade de facilitar a compreensão da invenção.
[0022] O termo “alquila” tal como empregado neste contexto isoladamente ou como uma parte de outro grupo designa uma cadeia de hidrocarboneto monovalente saturada, linear ou ramificada, que contém o número de átomos de carbono indicado em cada caso que é tipicamente de um a seis e preferencialmente de um a três átomos de carbono. Exemplos de alquilas são entendidos por metil, etil, propil, 2-propil, n-butil, isobutil, sec-butil, terc- butil, n-pentil, isopentil, sec-pentil, terc-pentil, neopentil e outros assemelhados.
[0023] O termo “alcoxila” tal como empregado neste contexto isoladamente ou como uma parte de outro grupo designa um grupo alquila tais como definidos anteriormente ligado através do oxigênio, ou seja, alquila -O-, em que o grupo alquila pode ser substituído por um grupo aril tais como definidos mais adiante. Exemplos dos quais incluem metoxi, etoxi, isopropoxi, terc-butoxi, benziloxi, e outros assemelhados.
[0024] O termo “aril” significa um grupo aromático mono- ou bicíclico, que contém o número de átomos de anel de carbono indicados em cada caso o qual varia tipicamente desde seis até dez, em que o anel monocíclico é aromático, e pelo menos um dos anéis no anel bicíclico é aromático. Exemplos representativos incluem fenil, naftil, e indanil, e outros assemelhados.
[0025] O termo “arilalquila” é usado na presente invenção para designar um grupo aril que está ligado a um grupo alquileno -(CH2) n-. Quando o n integral recebe um valor de zero o grupo arilalquila é com efeito um grupo aril. De um modo semelhante, o termo "heteroarilalquila" é utilizado na presente invenção para designar um grupo heteroaril que está ligado a um grupo alquileno - (CH2)n- e o termo cicloalquilalquila é utilizado na presente invenção para designar um grupo aril que está ligado a um grupo alquileno - (CH2)n-. Quando o n integral toma um valor de zero, o grupo heteroarilalquila é de fato um grupo heteroarila.
[0026] Os termos "halogênio" e "halo" referem-se a qualquer um de F, Cl, Br e I.
[0027] O termo “haloalquila” tal como empregado neste contexto isoladamente ou como uma parte de outro grupo designa um grupo alquila tais como definidos anteriormente substituído por um ou mais átomos de halogênio, de preferência um, dois, três ou quatro átomos de halogênio. Exemplos dos quais incluem bromometil, clorometil, fluorometil, trifluorometil, 1-bromoetil, 2- bromoetil, 1,2-dibromoetil, 1,1-dibromoetil, 2,2- dibromoetil, 1-cloroetil, 2-cloroetil, 1,2-dicloroetil, dicloroetil, 2,2-dicloroetil, 1-fluoroetil, 2-fluoroetil, 1,2-difluoroetil, 1,1-difluoroetil, 2,2-difluoroetil e outros assemelhados.
[0028] O termo “heteroaril” significa um sistema de anel monocíclico, monocíclico de 5- a 6- elementos ou bicíclico fundido de 8- a 10- elementos que contém um ou mais, de uma forma específica um, dois ou três heteroátomos de anel selecionados independentemente a partir de O, N e S, e sendo os átomos de anel remanescentes compreendidos por carbono. Os átomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados, e o heteroátomo de nitrogênio é opcionalmente quaternizado. No caso de grupos heteroaril monocíclicos o anel será aromático e no caso de grupos bicíclicos fundidos pelo menos um dos anéis fundidos será aromático. Exemplos de grupos heteroaril são compreendidos por piridinil, furanil, tiofenil, quinolinil, tetraidroquinolinil e outros assemelhados.
[0029] O termo “heterociclil” significa um grupo monocíclico saturado ou insaturado que contém o número de átomos do anel indicado em cada caso e é compreendido tipicamente por de 3 a 8, de preferência 5 a 7, ou um grupo bicíclico fundido saturado ou insaturado que contém o número de átomos de anel indicado em cada caso e é compreendido tipicamente por de 5 a 12 átomos de anel, em que um ou mais, especificamente um, dois ou três heteroátomos de anel são selecionados independentemente a partir de N, O e S. Os átomos de azoto e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio é opcionalmente quaternizado. O radical bicíclico fundido inclui sistemas de anel em ponte. Exemplos de heterociclil são compreendidos por morfolinil, piperidinil, piperazinil, pirrolidinil, oxolanil, tiolanil, oxanil, tianil, azepanil, oxepanil, tiepanil, tiomorfolinil, dioxanil, ditianil. O termo heterociclil também engloba os grupos heterocíclicos totalmente insaturados, isto é, os grupos heteroaromáticos. Exemplos de grupos heteroaromáticos são compreendidos por piridinil, pirazinil, piridazinil, pirimidinil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, oxazilil, isoxazolil, quinolinil e isoquinolinil.
[0030] As referências a grupos substituídos no composto da presente invenção referem-se à porção especificada que pode estar substituída em uma ou mais posições disponíveis por um ou mais grupos adequados, em particular por um, dois ou três substituintes.
[0031] O termo "sal" deve ser entendido como qualquer forma de composto de acordo com a presente invenção, em que o referido composto se encontra na forma iônica ou é carregado e acoplado a um contra-íon (um cátion ou anion) ou encontra-se na forma de solução. Esta definição inclui também os sais de amônio quaternário. A definição inclui em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis.
[0032] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” abrange sais com um ácido ou base farmaceuticamente aceitável, que são sintetizados a partir do composto de origem que contém uma porção ácida por adição de uma base farmaceuticamente aceitável ou que são sintetizados a partir do composto original que contém uma porção básica por adição de um ácido farmaceuticamente aceitável. Os ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem os ácidos inorgânicos, por exemplo, o ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, di-fosfórico, bromídrico, iodídrico e nítrico, e os ácidos orgânicos, por exemplo, o ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, tartárico, benzóico, acético, metanossulfônico (mesilato), etanossulfônico, benzenos sulfônico (besilato) ou p-toluenossulfônico (tosilato). As bases farmaceuticamente aceitáveis incluem os hidróxidos de metal alcalino (por exemplo, de sódio ou de potássio) e de metal alcalino terroso (por exemplo, cálcio ou magnésio) e bases orgânicas, tais como alquilaminas, arilalquilaminas e aminas heterocíclicas. Por exemplo, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos proporcionados neste contexto são sintetizados a partir do composto original que contém uma porção básica ou uma porção ácida por meio de métodos químicos convencionais. Geralmente, esses sais são compreendidos, por exemplo, por preparados por reação da base livre ou formas ácidas livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica do ácido ou base apropriado, respectivamente, em água ou em um solvente orgânico ou em uma mistura dos dois.
[0033] Todos os estereoisômeros do composto desta invenção são considerados seja isoladamente ou como misturas dos mesmos. O processo de preparação pode utilizar racematos, enantiômeros ou diastereômeros como materiais de partida. Quando se preparam produtos diastereoméricos ou enantioméricos, podem ser separados por meio dos métodos convencionais, por exemplo, cristalização cromatográfica ou funcional.
[0034] A não ser que de outro modo estabelecido, o composto da invenção também pretende incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, o composto com as estruturas atuais com exceção da substituição de um hidrogênio por um deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido em 13C ou 14C ou nitrogênio enriquecido em 15N estão dentro do âmbito desta invenção.
[0035] Determinados compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas bem como formas solvatadas, incluindo as formas hidratadas. De um modo geral, as formas solvatadas são equivalentes a formas não solvatadas e estão abrangidas dentro do âmbito da presente invenção.
[0036] Alguns compostos da presente invenção podem existir em múltiplas formas cristalinas ou amorfas. De um modo geral, todas as formas físicas são equivalentes para as utilizações consideradas pela presente invenção e pretendem estar dentro do âmbito da presente invenção.
[0037] O termo "prevenção", tal como aqui utilizado, refere-se à administração de um composto de fórmula (I) ou de um composto de fórmula (II) da invenção em uma fase inicial ou precoce de uma enfermidade ou condição, ou também para prevenir o seu início.
[0038] O termo "tratamento" é utilizado com a finalidade de designar a administração de um composto de fórmula (I) ou de um composto de fórmula (II) da invenção para controlar a progressão do transtorno antes ou depois da aparição dos sinais clínicos. Por controle da progressão do distúrbio pretende-se designar os resultados clínicos benéficos ou desejados incluindo, sendo que não se fica limitado aos mesmos, redução dos sintomas, redução da extensão do distúrbio, estado patológico de estabilização (evitando especificamente a deterioração adicional), atraso na progressão do distúrbio, melhora do estado patológico e remissão (parcial e total). De acordo com uma concretização particular da invenção, o composto da fórmula (I) ou da fórmula (II) da invenção é utilizado para controlar a progressão da enfermidade uma vez que pelo menos um dos sinais clínicos do distúrbio tenha aparecido.
[0039] Da forma que é utilizado neste contexto, o termo “medicamento” refere-se a uma composição farmacêutica da invenção que compreende um composto da fórmula (I) ou um composto da fórmula (II) da invenção. O medicamento pode ser administrado por meio de qualquer via adequada. Ele é preparado por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0040] Da forma que é utilizado neste contexto, o termo “indivíduo” refere-se a qualquer animal ou ser humano que padece de uma das enfermidades ou condições expostas neste contexto. De preferência, o indivíduo é compreendido por um mamífero. Da forma que é utilizado neste contexto, o termo “mamífero” refere-se a qualquer espécie de mamífero, que inclui, sendo que não se fica limitado aos mesmos, animais domésticos e agrícolas (vacas, cavalos, porcos, ovelhas, cabras, cachorros, gatos ou roedores), primatas, e seres humanos. De preferência, o mamífero é compreendido por um ser humano.
Compostos da fórmula (I)
[0041] No primeiro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) para utilização no tratamento e / ou prevenção de uma condição relacionada com a obesidade selecionada a partir do grupo constituído por obesidade, enfermidade de armazenamento de lipídeos (em particular esteatose hepática) e hiperlipidemia.
[0042] De acordo com uma concretização, a presente invenção proporciona o composto de fórmula (I) para utilização no tratamento e / ou prevenção de uma condição relacionada com a obesidade selecionada a partir do grupo constituído por obesidade, enfermidade de armazenamento de lipídeos (em particular esteatose hepática) e hiperlipidemia, em que X é selecionado a partir do grupo que consiste de uma ligação única, um átomo de oxigênio e um grupo -NH-, quando X é compreendido por O, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de a) C1-8 -alquila, b) C6-10 — aril -C1-4 alquila e c) C5-10 heteroaril -C1-4 alquila em que o restante de C5-10 heteroarila compreende de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre, quando X é compreendido por uma ligação única ou um grupo -NH-, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de d) fenil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NR5R6, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado; C1-6 alcoxila linear ou ramificado e átomos de halogênio; e) naftil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NR5R6, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado, C1-6 alcoxila linear ou ramificado e átomos de halogênio; f) C5-10 heterociclil -C0-2 alquila em que o restante de heterociclil é saturado ou insaturado e compreende de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre e é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NR5R6, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado e átomos de halogênio; g) C1-6 alquila linear ou ramificado e h) C3-6 cicloalquila -C0-2 alquila opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NR5R6, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado e átomos de halogênio; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de i) C1-8 -alquila, j) C1-8 -alcoxila -O-C1-8 -alquila e k) C3—6 cicloalquila -C0-2 alquila; R3 é selecionado a partir do grupo que consiste de l) C1-8 -alquila e m) benzil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de C1-4 -alquila, MeO, CN e átomos de halogênio; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de n) C1-8 -alquila e o) C3-6 cicloalquila -C0-2 alquila opcionalmente substituído por C1-4 -alquila; e R5 e R6 são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de átomos de hidrogênio e grupos C1-6 alquila linear ou ramificado; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0043] De acordo com uma concretização, a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I) para utilização no tratamento e / ou prevenção de uma condição relacionada com a obesidade selecionada a partir de obesidade, enfermidade de armazenamento de lipídeos (em particular esteatose hepática) e hiperlipidemia, em que X é compreendido por uma ligação simples.
[0044] De acordo com outra concretização, a presente invenção proporciona compostos da fórmula (I), tais como definidos para o primeiro aspecto da invenção, para o uso no tratamento e / ou prevenção de uma condição relacionada com obesidade selecionada a partir do grupo que consiste de obesidade, enfermidade de armazenamento de lipídeos (em particular esteatose hepática) e hiperlipidemia, em que X é selecionado a partir do grupo que consiste de uma ligação simples e NH e o grupo R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de d) fenil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de CN, CF3, C1-3 alquila linear ou ramificado; e átomos de halogênio e f) C5-10 heterociclil em que o restante de heterociclil é heteroaromético e compreende de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre e é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NR5R6, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado e átomos de halogênio.
[0045] De acordo com outra concretização, a presente invenção proporciona compostos da fórmula (I), tais como definidos para for o primeiro aspecto da invenção, para o uso no tratamento e / ou prevenção de uma condição relacionada com obesidade-selecionada a partir do grupo que consiste de obesidade, enfermidade de armazenamento de lipídeos (em particular esteatose hepática) e hiperlipidemia, em que X é selecionado a partir do grupo que consiste de uma ligação simples e NH e o grupo R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de d) fenil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de CN, CF3, C1-3 alquila linear ou ramificado; e átomos de halogênio e f) a C5-10 heteroarila selecionado a partir do grupo que consiste de piridinil, pirimidinil e quinolinil todos eles opcionalmente substituídos por de 1 toa 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NH2,N(CH3)2, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado e átomos de halogênio.
[0046] De acordo com outra concretização, a presente invenção proporciona compostos da fórmula (I), tais como definidos para o primeiro aspecto da invenção, para o uso no tratamento e / ou prevenção de uma condição relacionada com obesidade selecionada a partir do grupo que consiste de obesidade, enfermidade de armazenamento de lipídeos (em particular esteatose hepática) e hiperlipidemia, em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de d) fenil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NR5R6, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado, C1-6 alcoxila linear ou ramificado (de preferência metoxi) e átomos de halogênio; e f) C5-10 heterociclil-C0-2 alquila, em que o restante de heterociclil é saturado ou insaturado e compreende de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre e é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NR5R6, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado e átomos de halogênio.
[0047] De acordo com outra concretização, a presente invenção proporciona compostos da fórmula (I), tais como definidos para o primeiro aspecto da invenção, para o uso no tratamento e / ou prevenção de uma condição relacionada com obesidade selecionado a partir do grupo que consiste de obesidade, enfermidade de armazenamento de lipídeos (em particular esteatose hepática) e hiperlipidemia, em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de d) fenil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes de C1-6 alcoxila linear ou ramificado (de preferência metoxi); e f) C5-10 heterociclil em que o restante de heterociclil é heteroaromático e compreende de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre e é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NR5R6, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado e átomos de halogênio.
[0048] De acordo com outra concretização, a presente invenção proporciona compostos da fórmula (I), tais como definidos para o primeiro aspecto da invenção, para o uso no tratamento e / ou prevenção de uma condição relacionada com obesidade selecionada a partir do grupo que consiste de obesidade, enfermidade de armazenamento de lipídeos (em particular esteatose hepática) e hiperlipidemia, em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste de d) fenil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes de C1-6 alcoxila linear ou ramificado (de preferência metoxi); e f) C5-10 heterociclil em que o heterociclil é selecionado a partir do grupo que consiste de piridinil, pirimidinil e quinolinil, todos eles opcionalmente substituídos por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NH2, N(CH3)2, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado e átomos de halogênio.
[0049] De acordo com outra concretização, a presente invenção proporciona compostos da fórmula (I), tais como definidos para o primeiro aspecto da invenção, para o uso no tratamento e / ou prevenção de uma condição relacionada com obesidade selecionada a partir do grupo que consiste de obesidade, enfermidade de armazenamento de lipídeos (em particular esteatose hepática) e hiperlipidemia, em que o grupo R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de C2-5 alquila linear ou ramificado e C35 cicloalquila.
[0050] De acordo com outra concretização, a presente invenção proporciona compostos da fórmula (I), tais como definidos para o primeiro aspecto da invenção, para o uso no tratamento e / ou prevenção de uma condição relacionada com obesidade selecionado a partir do grupo que consiste de obesidade, enfermidade de armazenamento de lipídeos (em particular esteatose hepática) e hiperlipidemia, em que o grupo R2 é selecionado a partir do grupo que consiste de isopropil, propil, e ciclopropil, de preferência isopropil.
[0051] De acordo com outra concretização, a presente invenção proporciona compostos da fórmula (I), tais como definidos para o primeiro aspecto da invenção, para o uso no tratamento e / ou prevenção de uma condição relacionada com obesidade selecionada a partir do grupo que consiste de obesidade, enfermidade de armazenamento de lipídeos (em particular esteatose hepática) e hiperlipidemia, em que o grupo R3 é compreendido por benzil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de C1-4 - alquila, MeO, CN e átomos de halogênio.
[0052] De acordo com outra concretização, a presente invenção proporciona compostos da fórmula (I), tais como definidos para o primeiro aspecto da invenção, para o uso no tratamento e / ou prevenção de uma condição relacionada com obesidade selecionado a partir do grupo que consiste de obesidade, enfermidade de armazenamento de lipídeos (em particular esteatose hepática) e hiperlipidemia, em que o grupo R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de C2-5 alquila linear ou ramificado e C3- 5 cicloalquila, os dois opcionalmente substituídos por C1-4 -alquila.
[0053] De acordo com outra concretização, a presente invenção proporciona compostos da fórmula (I), tais como definidos para o primeiro aspecto da invenção, para o uso no tratamento e / ou prevenção de uma condição relacionada com obesidade selecionada a partir do grupo que consiste de obesidade, enfermidade de armazenamento de lipídeos (em particular esteatose hepática) e hiperlipidemia, em que o grupo R4 é selecionado a partir do grupo que consiste de etil, terc-butil e ciclopropil.
[0054] De acordo com o segundo aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto da fórmula (I) tais como definidos anteriormente neste contexto, seu sal farmaceuticamente aceitável, para a manufatura de um medicamento para o tratamento e / ou prevenção de uma condição relacionada com obesidade selecionada a partir do grupo que consiste de obesidade, enfermidade de armazenamento de lipídeos (em particular esteatose hepática) e hiperlipidemia.
[0055] De acordo com o terceiro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratamento e / ou prevenção de uma condição relacionada com obesidade selecionada a partir do grupo que consiste de obesidade, enfermidade de armazenamento de lipídeos (em particular esteatose hepática) e hiperlipidemia em um indivíduo com necessidade do mesmo, que compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto da fórmula (I) tais como definidos anteriormente ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Processo para a preparação de compostos das fórmulas (I) ou (II)
[0056] Os compostos da fórmula (I) ou (II) podem ser preparados partindo-se dos cloridratos N- substituídos de 3-amino-2-hidroxi -amida da fórmula (VIII) seguindo-se o esquema sintético exposto em seguida:
[0057] Em uma primeira etapa o aminoácido protegido da fórmula (VII), HOBt (hidroxi benzotriazol), EDC^HCl (cloridrato de 1-etil -3-(3-dimetilaminopropl) carbodiimida) e os cloridratos de 3-amino-2-hidroxi-amida N-substituídos da fórmula (VIII) são dissolvidos em um solvente tal como diclorometano (DCM). DIPEA (N,N- diisopropiletil amina) é então adicionado e deixa-se a mistura reagir para se proporcionar o composto da fórmula (VI). Outros agentes de acoplamento de amida são igualmente efetivos, tais como HATU, na presença de DIPEA em DMF ou T3P na presença de NEt3 em DMF.
[0058] Fez-se o composto de fórmula (VI) reagir em um solvente tal como 1,4-dioxano com um ácido forte, tal como ácido clorídrico ou em DCM e tratou-se com TFA para se proporcionar o composto da fórmula (V).
[0059] Quando X é compreendido por uma ligação, o composto de fórmula (III, HOBt (hidroxibenzotriazol), EDC^HCl (cloridrato de 1-etil -3-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida) e o composto da fórmula (V) são dissolvidos em um solvente tal como DCM. DIPEA (N,N-diisopropil etilamina) é então adicionado e deixa-se a mistura reagir para se proporcionar o composto de fórmula (IV). Outros agentes de acoplamento de amida são igualmente efetivos tais como HATU na presença de DIPEA em DMF ou T3P na presença de NEt3 em DMF.
[0060] Quando X é compreendido por O, o composto da fórmula (IV) pode ser preparado partindo-se do composto (V) por meio de reação com um derivado de cloridrato de carbono (III’) em um solvente aprótico, tal como DCM ou por meio de reação com carbonil imidazol e o correspondente álcool.
[0061] Quando X é compreendido por NH, o composto da fórmula (IV) pode ser preparado a partir do composto (V) por meio de reação com um derivado de isocianato (III’’) em um solvente aprótico tal como DCM ou tolueno.
[0062] Finalmente, o composto da fórmula (IV) é dissolvido em solventes tais como DCM, DMF ou uma mistura dos mesmos e periodinano de Dess-Martin é adicionado para se proporcionar o composto da fórmula (I). São igualmente úteis outros oxidantes tais como DCC em DMSO.
[0063] Os cloridratos de 3-amino-2-hidroxi- amida N-substituídos da fórmula (VIII) podem ser obtidos partindo-se dos amino aldeídos protegidos da fórmula (XIII) seguindo-se o esquema sintético exposto em seguida
[0064] De acordo com uma primeira etapa os amino aldeídos protegidos da fórmula (XIII) são dissolvidos em um solvente tal como 1,4-dioxano e bissulfito de sódio é adicionado seguido pela adição de uma solução aquosa de cianeto de potássio para se proporcionar o composto da fórmula (XII).
[0065] O composto da fórmula (XII) é dissolvido em uma solução aquosa de ácido concentrado, tal como ácido clorídrico e submetido a refluxo para se proporcionar o composto da fórmula (XI).
[0066] Uma solução aquosa do composto da fórmula (XI) é levada para um pH alcalino (de preferência na faixa de 10-12) por exemplo, com hidróxido de sódio e é então adicionado Boc2O (di-terc-butil dicarbonato). Depois de conversão total a mistura é acidulada, por exemplo, com KHSO4 e o composto da fórmula (X) é extraído com um solvente imiscível na água, tal como acetato de etil.
[0067] O composto da fórmula (X), HOBt (hidroxibenzotriazol), EDC^HCl (cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil) carbodiimida) são dissolvidos em um solvente tal como DCM anidro. DIPEA (N,N-diisopropil etilamina) e a amina da fórmula (XV) são então adicionados e deixa-se a mistura reagir durante 8 a 24 horas para proporcionar o composto da fórmula (VIII). No lugar de EDC.HCl e HOBt também podem ser usados T3P ou HATU com bons resultados).
[0068] O composto da fórmula (IX) foi levado a reagir em um solvente tal como 1,4-dioxano com um ácido forte, tal como ácido clorídrico para se proporcionar o composto da fórmula (V).
[0069] De acordo com um caminho sintético alternativo que também se encontra ilustrado no esquema anterior, os amino aldeídos protegidos da fórmula (XIII) são dissolvidos em um solvente tal como DCM anidro e um ácido tal como ácido acético e um composto de isocianeto da fórmula (XIV) são adicionados e deixa-se que reajam em uma atmosfera inerte tal como uma atmosfera de argônio sob a temperatura ambiente. Em seguida, remove-se o solvente e extrai-se o composto resultante com acetato de etil e lava- se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. O produto foi então dissolvido em uma mistura de THF (tetrahidrofurano) e MeOH (metanol) e tratado com uma solução aquosa de hidróxido de lítio para produzir o composto da fórmula (IX).
[0070] Em seguida, faz-se reagir o composto da fórmula (IX), como descrito anteriormente, em um solvente tal como 1,4-dioxano com um ácido forte, tal como ácido clorídrico, para se obter o composto da fórmula (VIII).
[0071] Os compostos de partida das formulas (XIII), (XIV), (XV), (VII) e (III) são ou encontrados disponíveis comercialmente ou podem ser obtidos por meio de métodos descritos na literatura.
[0072] Deste modo, de acordo com outro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula (II) tais como definidos neste contexto, que compreende a reação de um composto da fórmula (IV) com periodinano de Dess-Martinem que X, R1a, R2a, R3a e R4a são tais como definidos para os compostos da fórmula (II).
Uso dos compostos da fórmula (I) ou (II) Uso não terapêutico
[0073] Os compostos de dipeptidil cetoamida das fórmulas (I) ou (II) tais como definidos anteriormente neste contexto são capazes de reduzir a adipogênese e / ou a deposição de quantidades aumentadas de triglicerídeos citoplasmáticos ou gotículas lipídicas nos adipócitos, sendo assim capazes de evitar o acúmulo de triglicerídeos no tecido adiposo e / ou de reduzir a quantidade de triglicerídeos em tecido adiposo. Esta propriedade permite a utilização não terapêutica de um composto da fórmula (I) ou de fórmula (II).
[0074] Em particular, um aspecto da invenção refere-se à utilização não terapêutica de um composto da fórmula (I) tal como anteriormente definido no primeiro aspecto da invenção para reduzir o acúmulo de gordura, por exemplo, para aperfeiçoar a aparência corporal, em um indivíduo que não sofre de obesidade ou outras condições patológicas relacionadas à obesidade, tais como a enfermidade de armazenamento de lipídeos (em particular a esteatose hepática) e a hiperlipidemia.
Uso terapêutico
[0075] A capacidade do dipeptidil cetoamida da fórmula (I) ou (II) tais como definidos para reduzir a adipogênese e / ou a deposição de quantidades aumentadas de triglicerídeo citoplasmático ou gotículas lipídicas em adipócitos também permite o uso terapêutico dos referidos compostos no tratamento e / ou prevenção de uma condição relacionada com a obesidade, a enfermidade de armazenamento de lipídeos (em particular a esteatose hepática) e a hiperlipidemia por administração da referida substância a um indivíduo com necessidade do mesmo, com particularidade a um indivíduo sofrendo de obesidade ou sob risco de sofrer de obesidade.
Compostos da fórmula (II)
[0076] No quinto aspecto, a presente invenção proporciona um composto da fórmula (II) tal como definida anteriormente. Os compostos da fórmula (II) são compreendidos por um subgrupo de compostos da fórmula (I) que não foram expostos anteriormente.
[0077] De acordo com uma concretização, a presente invenção proporciona compostos da fórmula (II), como definido para o quinto aspecto da invenção, em que: X é selecionado a partir do grupo que consiste de uma única ligação, um átomo de oxigênio e um grupo -NH-, quando X é compreendido por O, R1a é selecionado a partir do grupo que consiste de a1) C1-8 -alquila, b1) C6-10 -aril -C1-4 alquila e cl) C5-10 heteroarila -C1—4 alquila, em que o restante de C5-10 heteroarila compreende de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre, quando X é compreendido por uma única ligação, R1a é selecionado a partir do grupo que consiste de d1) fenil opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NR5aR6a, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado, C1-6 alcoxila linear ou ramificado e átomos de halogênio; e1) naftil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NR5aR6a, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado, C1-6 alcoxila linear ou ramificado e átomos de halogênio; f1) C5-10 heterociclil-C0-2 alquila, em que o restante de heterociclil compreende de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre e é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NR5R6, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado e átomos de halogênio; g1) C1-6 alquila linear ou ramificado e h1) C3-6 cicloalquila -C0-2 alquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NR5aR6a, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado e átomos de halogênio; quando X é compreendido por um grupo -NH-, R1a é selecionado a partir do grupo que consiste de d2) fenil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NH2, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado e átomos de halogênio; e2) naftil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NR5aR6a, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado e átomos de halogênio; f2) C5-10 heterociclil-C0-2 alquila em que o restante de heterociclil compreende de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre e é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NR5aR6a, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado e átomos de halogênio; g2) C1-6 alquila linear ou ramificado e h2) C3-6 cicloalquila -C0-2 alquila opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NH2, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado e átomos de halogênio; R2a é selecionado a partir do grupo que consiste de i1) C1-8 -alquila, j1) C1-8-alcoxila -C1-8 -alquila e k1) C3-6 cicloalquila -C0-2 alquila com a condição de que quando X é compreendido por O então R2a não é compreendido por um grupo isopropil, R3a é selecionado a partir do grupo que consiste de l1) C1-8 -alquila e m1) benzil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de C1-4 -alquila, MeO, CN e átomos de halogênio com a condição de que quando X é compreendido por uma única ligação e R1a é compreendido por um grupo C5-10 heterociclil -C0-2 alquila, R3a não é compreendido por um grupo etil; R4a é selecionado a partir do grupo que consiste de n1) C1-8 -alquila e o1) C3-6 cicloalquila -C0-2 alquila opcionalmente substituído por C1-4 -alquila; e R5a e R6a são selecionados independentemente a partir do grupo que consiste de átomos de hidrogênio e grupos C1-6 alquila linear ou ramificado; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0078] De acordo com uma concretização a presente invenção proporciona compostos da fórmula (II), tais como definidos para o quinto aspecto da invenção, em que X é compreendido por uma única ligação.
[0079] De acordo com outra concretização a presente invenção proporciona compostos da fórmula (II), tais como definidos para o quinto aspecto da invenção, em que ou i) X é selecionado a partir do grupo que consiste de O e NH e o grupo R1a é selecionado a partir do grupo que consiste de a1) C1-6 -alquila ou ii) X é compreendido por uma única ligação e o grupo R1a é selecionado a partir do grupo que consiste de d1) fenil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de CN, CF3, C1-3 alquila linear ou ramificado, C1-3 alcoxila linear ou ramificado (de preferência metoxi) e átomos de halogênio e f1) C5-10 heterociclil, em que o restante de heterociclil é heteroaromático e compreende de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre e é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NR5R6, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado e halogênio.
[0080] De acordo com outra concretização a presente invenção proporciona compostos da fórmula (II), tais como definidos para o quinto aspecto da invenção, em que X é compreendido por uma única ligação e o grupo R1a é selecionado a partir do grupo que consiste de d1) fenil opcionalmente substituído por de 1 a 3 C1-3 alcoxila linear ou ramificado (de preferência metoxi), e f1) C5-10 heterociclil, em que o restante de heterociclil é heteroaromético e compreende de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre e é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NR5R6, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado e halogênio.
[0081] De acordo com outra concretização a presente invenção proporciona compostos da fórmula (II), tais como definidos para o quinto aspecto da invenção, em que ou i) X é selecionado a partir do grupo que consiste de O e NH e o grupo R1a é selecionado a partir do grupo que consiste de a1) C1-6 -alquila ou ii) X é compreendido por uma única ligação e o grupo R1a é selecionado a partir do grupo que consiste de d1) fenil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de CN, CF3, C1-3 alquila linear ou ramificado, e átomos de halogênio e f1) C5-10 heterociclil em que o restante de heterociclil é heteroaromático e compreende de 1 a 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste de nitrogênio, oxigênio e enxofre e é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NR5R6, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado e halogênio.
[0082] De acordo com outra concretização a presente invenção proporciona compostos da fórmula (II), tais como definido para o quinto aspecto da invenção, em que ou i) X é selecionado a partir do grupo que consiste de O e NH e o grupo R1a é selecionado a partir do grupo que consiste de a1) C1-8 -alquila ou ii) X é compreendido por uma única ligação e o grupo R1a é selecionado a partir do grupo que consiste de d1) fenil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de CN, CF3, C1-3 alquila linear ou ramificado, C1-3 alcoxila linear ou ramificado (de preferência metoxi), e átomos de halogênio e f1) a C5-10 heterociclil em que o restante de heterociclil é heteroaromático e é selecionado a partir do grupo que consiste de piridinil, pirimidinil e opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NH2, N(CH3)2, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado e halogênio.
[0083] De acordo com outra concretização a presente invenção proporciona compostos da fórmula (II), tais como definidos para o quinto aspecto da invenção, em que ou X é compreendido por uma única ligação e o grupo R1a é selecionado a partir do grupo que consiste de d1) fenil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes C1-3 alcoxila linear ou ramificado (de preferência metoxi) e f1) um C5-10 heterociclil em que o restante de heterociclil é heteroaromático e é selecionado a partir do grupo que consiste de piridinil, pirimidinil e opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NH2, N(CH3)2, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado e halogênio.
[0084] De acordo com outra concretização a presente invenção proporciona compostos da fórmula (II), tais como definidos para o quinto aspecto da invenção, em que ou i) X é selecionado a partir do grupo que consiste de O e NH e o grupo R1a é selecionado a partir do grupo que consiste de a1) C1-8 -alquila ou ii) X é compreendido por uma única ligação e o grupo R1a é selecionado a partir do grupo que consiste de d1) fenil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de CN, CF3, C1-3 alquila linear ou ramificado; e átomos de halogênio e f1) a C5-10 heterociclil em que o restante de heterociclil é heteroaromático e é selecionado a partir do grupo que consiste de piridinil, pirimidinil e opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de OH, NH2, N(CH3)2, CN, CF3, C1-6 alquila linear ou ramificado e halogênio.
[0085] De acordo com outra concretização a presente invenção proporciona compostos da fórmula (II),tais como definidos para o quinto aspecto da invenção, em que X é compreendido por uma única ligação.
[0086] De acordo com outra concretização a presente invenção proporciona compostos da fórmula (II), tais como definidos para o terceiro aspecto da invenção, em que o grupo R2a é selecionado a partir do grupo que consiste de C2-5 alquila linear ou ramificado e C3-5 cicloalquila com a condição de que quando X é compreendido por O então R2a não é compreendido por um grupo isopropil.
[0087] De acordo com outra concretização a presente invenção proporciona compostos da fórmula (II), tais como definidos para o terceiro aspecto da invenção, em que o grupo R2a é selecionado a partir do grupo que consiste de isopropil, propil e ciclopropil, de preferência isopropil, com a condição de que quando X é compreendido por O então R2a não é compreendido por um grupo isopropil.
[0088] De acordo com outra concretização a presente invenção proporciona compostos da fórmula (II), tais como definidos para o terceiro aspecto da invenção, em que o grupo R3a é compreendido por benzil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste de C1-4 -alquila, MeO, CN e átomos de halogênio.
[0089] De acordo com outra concretização a presente invenção proporciona compostos da fórmula (II), tais como definidos para o terceiro aspecto da invenção, em que o grupo R4a é selecionado a partir do grupo que consiste de C2-5 alquila linear ou ramificado e C3-5 cicloalquila sendo os dois opcionalmente substituídos por C1-4 -alquila.
[0090] De acordo com outra concretização a presente invenção proporciona compostos da fórmula (II), tais como definidos para o terceiro aspecto da invenção, em que o grupo R4a é selecionado a partir do grupo que consiste de etil, terc-butil e ciclopropil.
Composições / formulações farmacêuticas e administração
[0091] De acordo com outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (II) tal como definido acima, ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0092] O termo "excipiente farmaceuticamente aceitável " refere-se a um veículo, diluente, ou adjuvante que é administrado com o ingrediente ativo. Esses excipientes farmacêuticos podem ser compreendidos por líquidos estéreis, tais como água e óleos, incluindo os de petróleo, de origem animal, vegetal ou sintética, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e assemelhados. Utilizam-se de preferência como veículos água ou soluções aquosas salinas e soluções aquosas de dextrose e glicerol, com particularidade para as soluções injetáveis. Veículos farmacêuticos adequados encontram-se descritos em "Remington's Pharmaceutical Sciences" by E.W. Martin, 21st Edition, 2005.
[0093] Os compostos de fórmula (II) da invenção podem ser administrados por vias oral, sublingual, parenteral, subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, intraocular, e / ou retal. Os compostos podem ser administrados isoladamente ou em combinação com um ou mais outros compostos da invenção ou um ou mais outros fármacos.
[0094] As composições farmacêuticas da presente invenção podem compreender os compostos da fórmula (II) dentro de lipossomas ou microvesículas, e podem estar na forma de dispersões, soluções, loções, géis, e outros assemelhados. Incluindo preparados tópicos.
EXEMPLOS Abreviaturas
[0095] As abreviaturas seguintes são utilizadas nos exemplos: ACN: acetonitrila Boc: terc-butoxicarbonil conc: concentrado Boc2O: di-terc-butil dicarbonato DCC: N,N'-Dicicloexilcarbodiimide DCM: diclorometano DIPEA: N,N-Diisopropiletilamina DMEM: Meio essencial mínimo de Eagle modificado de Dulbecco/Vogt DMF: Dimetilformamida DMSO: dimetilsulfóxido EDC-HCl: cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida EtOAc: acetato de etil EtOH: etanol FBS: Soro bovino fetal HEPES: ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina etanossulfônico HATU: Hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]- 1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio 3-óxido HOBt:hidroxibenzotriazol MeOH: metanol Min: minutos NEt3: Trietilamina T3P: Anidrido cíclico de ácido n-propil fosfônico / TEA: trietilamina TFA: Ácido trifluoroacético THF: tetrahidrofurano Tris-HCl: Cloridrato de tris(hidroximetil) aminometano tR: tempo de retenção LC-MS: Cromatografia líquida - espectrometria de massa Leu-OH: Leucina Sat: saturado HCl: ácido clorídrico HBTU: Hexafluorofosfato de N,N,N‘,N‘-Tetrametil-O-(1H- benzotriazol-1-il) urônio HSe: Homosserina DCHA: Diciclohexilamônio
Matoriais e métodos
[0096] Os produtos dos exemplos foram caracterizados utilizando-se cromatografia líquida acoplada a espectroscopia de massa (LC-MS).
[0097] A análise de HPLC-MS foi realizada utilizando-se um dos três procedimentos seguintes:
Método A:
[0098] Em um cromatógrafo Alliance HT 2795 (Waters) equipado com detector de matriz de fotodiodos 2996 e acoplado a detector ZQ4000 de micromassa LC/MS. A separação foi obtida utilizando-se uma coluna YMC-Pack ODS- AQ (50x4.6 mm, S-3 μm) e utilizando-se misturas de uma solução aquosa de ácido fórmico a 0,1% (A) uma solução de ácido fórmico a 0,1% em acetonitrila (B) como eluentes a 50°C e taxa de fluxo de 1,6 mL/min. utilizando-se as seguintes condições de eluição: 5% a 100% B em 3,5 min.
[0100] O detector foi ajustado no modo positivo de eletro aspersão (ESI +) na gama de massa de 100-700. Tensão do cone 10 V. Fonte T: 120°C. De-solvatação T: 350°C.
Método B:
[0101] Em um cromatógrafo Alliance HT 2795 (Waters) equipado com detector de matriz de fotodiodos 2996 e acoplado a detector 3100 de massa LC/MS. A separação foi obtida utilizando-se uma coluna XBridge C18 (50x4.6 mm, S- 3,5 μm) e utilizando-se misturas de uma solução aquosa de 10 mM NH4CO3 de pH=9 (A) e acetonitrila (B) como eluentes a 50°C e taxa de fluxo de 1,6 mL/min. utilizando-se as seguintes condições de eluição: 5% a 100% B em 3,5 min.
[0102] O detector foi ajustado no modo positivo de eletro aspersão (ESI +) na gama de massa de 100-700. Tensão do cone 10 V. Fonte T: 120°C. De- solvatação T: 350°C.
Método C:
[0103] Em um cromatógrafo AcQuity Ultraperformance LC equipado com detector PDA e acoplado a MS (SQD#M06SQD003W), obteve-se a separação utilizando-se uma coluna ACQUITY UPLC BEH C18 (50 x 2,1 mm, 1,7 μm) e utilizando-se misturas de uma solução aquosa de 10 mM NH4HCO3 (B) e acetonitrila (A) como eluentes sob 40°C e taxa de fluxo de 0,5 mL/min. utilizando-se as seguintes condições de eluição: 10% a 90% A em 3,0 min. O detector de PDA foi ajustado sob 190-400 nm (as amostras foram lidas sob 220 e 260 nm).
[0104] Exemplo de referência 1: Síntese de (3S) -3 —amino -N-etil -2 -hidroxi -4 -fenilbutanamida (vi) ETAPA-1: terc -butil ((2S) -1 -ciano -1 -hidroxi -3 -fenilpropan -2 -il) carbamato (ii)
[0105] A uma solução de (S)-terc-butil 1-oxo-3-fenilpropan-2-ilcarbamato (i) (1,49 g, 5,98 mmol) in 1,4- dioxano (5 mL) sob 0°C, foi adicionado bissulfato de sódio (4 eq). A mistura de reação foi submetida a agitação sob 0°C durante 10 minutos e cianeto de potássio (4 eq) foi adicionado dissolvido em água (1 mL). A mistura de reação foi submetida a agitação durante 2 horas.
[0106] Água e EtOAc foram adicionados, as camadas foram separadas. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 sat. aq., submetidas a secagem e concentradas sob pressão reduzida. (1,2 g, 99%) LC-MS (Método A): tR = 2.73 min.; m/z = 277 (MH+).ETAPA-2: Cloridrato de ácido (3S)-3-amino-2-hidroxi-4-fenilbutanõico (iii)
[0107] O Composto (ii) obtido na etapa-1, foi dissolvido em 10 ml de solução de HCl conc. e submetido a refluxo durante 2 horas. Então, a solução foi resfriada e neutralizada com NaOH 3 N até obtenção de pH 11. Extraída com EtOAc.
[0108] A camada aquosa foi usada na etapa seguinte sem qualquer outra purificação (rendimento quantitativo). LC-MS (Método B): tR = 0,88-1,00 min.; m/z = 196 (MH+). ETAPA-3: Ácido (3S) -3 -((terc -butoxicarbonil)amino) -2 - hidroxi -4 -fenilbutanóico (iv)
[0109] À camada aquosa resultante da etapa-2 compreendendo o composto (iii) foram adicionados 40 ml de 3 M NaOH até o pH atingir 11 e então foram adicionados 4,2 g de Boc2O. A mistura foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 2 horas. Depois de ser obtida a conversão total a mistura foi acidulada com KHSO4 para pH 2 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi evaporada e o produto resultante foi usado para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. (0,44 g, 32% 2 etapas) LC-MS (Método B): tR = 1,68 min.; m/z = 296 (MH+). ETAPA-4: terc-butil ((2S)-4-(etilamino)-3-hidroxi-4-oxo-1-fenilbutan-2-il) carbamato (v)
[0110] (4 mL) de EDC.HCl (1,15 eq) e de HOBt (1,15 eq) foram adicionados a uma solução submetida a agitação do produto (iv) da etapa 3 (440 mg, 1,475 mmol) em DCM anidro. Depois de 15 min., DIPEA (4 eq) e etilamina (2M, solution de THF, 6 eq) foram adicionados e a mistura resultante foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente.
[0111] Depois de 16 h, T3P (2 eq) e DIPEA (mais 2 eq) foram adicionados. Depois de 4 h houve um leve melhoramento na conversão. Deixou-se que ela fosse submetida a agitação sob a temperatura ambiente.
[0112] Os voláteis foram removidos sob vacuo e o bruto extraído com EtOAc lavado com uma solução sat. de NaHCO3 (2 x 20 mL).
[0113] O produto em bruto foi purificado em ISCO Rf utilizando-se Hexanos/ Hexanos:EtOH (8:2) na forma de solventes, a partir de 0 até 10% em B, o produto foi eluído sob 10% em B). Obtiveram-se 130 mg. (130 mg,rendimento de 27%) LC-MS (Método B): tR = 2,3 min.; m/z = 323 (MH+).ETAPA-5: Cloridrato de (3S)-3-amino-N-etil-2-hidroxi-4- fenilbutanamida (vi)
[0114] HCl 4 N em 1,4-dioxano foi adicionado fenilbutan-2-ilcarbamato (v) (0,83 g, 2,57 mmol) e a mistura foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 3 h. O produto em bruto foi concentrado e o produto resultante foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação (rendimento quantitativo). LC-MS (Método C): tR = 1,07 min.; m/z = 223 (MH+). Exemplo de referência 2: Cloridrato de (2S) -2 -amino -N - (4 -(etilamino) -3 -hidroxi -4 -oxo -1 -fenilbutan -2 -il) -4 -metilpentanamida (ix) ETAPA-1: terc-butil ((2S)-1-((4-(etilamino)-3-hidroxi-4- oxo-1-fenilbutan-2-il)amino)-4-metil-1-oxopentan-2- il)carbamato (viii)
[0115] Dissolveram-se ácido (2S)-terc- butoxicarbonilamino-4-metil-pentanóico (vii) eq), EDC.HCl (856 mg, 1,5 eq), HOBt (684 mg, 1,5 eq) e o composto (vi) do exemplo de referência 1 (770 mg, 2,98 mmol) em DCM (10 ml) então, DIPEA (2 ml 4 eq) foi adicionado. A mistura foi submetida a agitação durante 16 h sob a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc e lavado com uma solução saturada de NH4Cl e uma solução saturada de NaHCO3. As camadas orgânicas combinadas pressão reduzida. O produto (viii) foi purificado através de cromatografia de coluna em ISCO Rf utilizando-se DCM e MeOH na forma de solventes. (1,35 g, rendimento quantitativo) LC-MS (Método B): tR = 2,6 min.; m/z = 436 (MH+). ETAPA-2: Cloridrato de (2S) -2 -amino -N -(4 -(etilamino) - 3 -hidroxi -4 -oxo -1 -fenilbutan -2 -il) -4 - metilpentanamida (ix)
[0116] HCl 4 N em 1,4-Dioxano foi adicionado a ((2S) -1 -((4 -(etilamino) -3 -hidroxi -4 -oxo -1 - fenilbutan -2 -il)amino) -4 -metil -1 -oxopentan -2 - il)carbamato (viii) e a mistura foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 3 h. O produto em bruto foi concentrado e o produto resultante foi usado na etapa seguinte sem qualquer outra purificação (rendimento quantitativo). LC-MS (Método B): tR = 1,9-2,02 min.; m/z = 336 (MH+). Exemplo de referência 3: Cloridrato de (3S) -3 -amino -2 - hidroxi -N -terc -pentil -4 -fenilbutanamida (xli) ETAPA -1: terc -butil ((2S) -3 -hidroxi -4 -oxo -4 -(terc - pentylamino) -1 -fenilbutan -2 -il) carbamato (x)
[0117] O composto do título foi obtido seguindo-se um procedimento semelhante àquele descrito para o produto (v) na etapa 4 do exemplo de referência 1, mas utilizando-se g terc-amilamina em vez de etilamina como material de partida (70 mg, rendimento de 11%). LC-MS (Método A): tR = 3,12 min.; m/z = 365 (MH+). ETAPA-2: Cloridrato de (3S) -3 -amino -2 -hidroxi -N -terc -pentil -4 -fenil butanamida (xli)
[0118] A preparação foi realizada de uma maneira análoga àquela descrita para o produto (vi) na etapa 5 do exemplo de referência 1 utilizando-se o composto (x) como o material de partida (105 mg, rendimento quantitativo). LC-MS (Método A): tR = 1,70-1,78 min.; m/z = 265 (MH+) Exemplo de referência 4: Cloridrato de (3S) -3 -amino -N - (terc -butil) -2 -hidroxi -4 -fenilbutanamida (xiii) ETAPA -1: terc -butil ((2S) -4 -(terc -butilamino) -3 - hidroxi -4 -oxo -1 -fenilbutan -2 -il) carbamato (xii)
[0119] Ácido acético (1,4 ml, 2 eq) e tercbutil isocianeto (xi) (1.5 ml, 1.1 eq) foram adicionados a uma solução de (S)-terc-butil 1-oxo-3-fenilpropan-2- ilcarbamato (i) (3.0 g, 1 eq) em DCM anidro (50 mL) e a mistura submetida a agitação sob atmosfera de argônio sob a temperatura ambiente.
[0120] Depois de 1,5 h, o solvente foi removido sob vácuo e foi extraído com EtOAc lavagem com solução saturada aquosa de NaHCO3. Ele foi, em seguida dissolvido em THF: MeOH (8:3) e tratado com solução 1M LiOH (1,0 g, 2 eq). Depois de 30 min., os solventes foram submetidos a secagem sob vácuo, o produto extraído em EtOAc lavagem com solução saturada aquosa de NaHCO3 e purificado através de cromatografia de coluna: ISCO (12 g, Hexanos/ EtOH, a partir de 4 a 5% em EtOH. Eluição do produto sob 5% em EtOH. Obtiveram-se 2,48 g (rendimento de 59%). LC-MS (Método B): tR = 2,70 min.; m/z = 351 (MH+). ETAPA-2: Cloridrato de (3S) 3 amino N (terc butil) 2 hidroxi 4 fenilbutanamida (xiii)
[0121] A preparação foi realizada de uma maneira análoga àquela descrita para o produto (vi) na etapa 5 do exemplo de referência 1 utilizando-se o composto (xii) na forma de material de partida (3,5 g, rendimento quantitativo). LC-MS (Método B): tR = 1,97 min.; m/z = 251 (MH+). Exemplo de referência 5: Cloridrato de 3-amino-Nciclopropil-2-hidroxi-4-fenilbutanamida (xvi)
[0122] O composto do título foi obtido seguindo se um procedimento semelhante àquele descrito para o exemplo de referência 4, mas utilizando-se isocianeto de ciclopropil (xiv) como material de partida (631 mg, rendimento quantitativo). LC-MS (Método B): tR = 1.55-1.62 min.; m/z = 235 (MH+). Cloridrato de 3 -amino -N - cicloexil -2 -hidroxi -4 -fenilbutanamida (xix)
[0123] O composto do título foi obtido seguindo se um procedimento semelhante àquele descrito para o exemplo de referência 4, mas utilizando-se isocianeto de cicloexil (xvii) como material de partida (80 mg, rendimento quantitativo). LC-MS (Método B): tR = 1,63 min.; m/z = 277 (MH+). Exemplo de referência 7: Cloridrato de 3 -amino -N -benzil -2 -hidroxi -4 -fenilbutanamida (xxii)
[0124] O composto do título foi obtido seguindo se um procedimento semelhante àquele descrito para o exemplo de referência 4, mas utilizando-se isocianeto de benzil (xx) como material de partida (100 mg, rendimento quantitativo). LC-MS (Método B): tR = 1,62 min.; m/z = 285 (MH+). Exemplo de referência 8: Cloridrato de (2S) -2 -amino -N - (4 -(terc -butilamino) -3 -hidroxi -4 -oxo -1 -fenilbutan - 2 -il) -4 -metilpentanamida (xxiv) ETAPA -1: terc -butil (2S) -1 -(4 -(terc -butilamino) -3 - hidroxi -4 -oxo -1 -fenilbutan -2 -ilamino) oxopentan -2 -ilcarbamato (xxiii)
[0125] O acoplamento do composto descrito (2,03 g) com ácido (2S)-terc- butoxicarbonilamino-4-metil-pentanóico (vii) (2.13 g) de uma maneira análoga ao Exemplo de referência 2 etapa 1 proporcionou 2,97 g (rendimento de 91%). LC-MS (Método B): tR = 2,90 min.; m/z = 464 (MH+). ETAPA-2: Cloridrato de (2S) -2 -amino -N -(4 -(terc - butilamino) -3 -hidroxi -4 -oxo -1 -fenilbutan -2 -il) -4 - metilpentanamida (xxiv) análoga ao Exemplo de referência 1 composto (xxiii) como material de partida. Obtiveram-se 2,82 g (rendimento quantitativo, pureza suposta de 86%) que foram usados para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. LC-MS (Método B): tR = 2,28-2.40 min.; m/z = 364 (MH+). Exemplo de referência 9: Cloridrato de (2S) -2 -amino -N - (4 -(ciclopropilamino) -3 -hidroxi -4 -oxo -1 -fenilbutan - 2 -il) -4 -metilpentanamida (xxvi)
[0126] A preparação ocorreu de uma maneira análoga ao Exemplo de referência 1 etapa 5 utilizando-se o composto (xxiii) como material de partida. Obtiveram-se 2,82 g (rendimento quantitativo, pureza suposta de 86%) que foram usados para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. LC-MS (Método B): tR = 2,28-2.40 min.; m/z = 364 (MH+). Exemplo de referência 9: Cloridrato de (2S) -2 -amino -N - (4 -(ciclopropilamino) -3 -hidroxi -4 -oxo -1 -fenilbutan - 2 -il) -4 -metilpentanamida (xxvi)
[0127] O composto do título foi obtido seguindo se um procedimento semelhante àquele descrito para o exemplo de referência 8, mas utilizando-se o composto (xvi) como material de partida. (184 mg, rendimento de 44 ) LC-MS (Método B): tR = 1,93-2,03 min.; m/z = 348 (MH+). Exemplo de referência 10: Cloridrato de 3 -((S) -2 -amino - 3 -ciclopropilpropanamido) -N -(terc -butil) -2 -hidroxi -4 -fenilbutanamida (xxviii)
[0128] O composto do título foi obtido seguindo se um procedimento semelhante àquele descrito para o exemplo de referência 8, mas utilizando-se composto (xiii) e ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil) amino)-3- ciclopropil propanóico (li) como material de partidas (130 mg, rendimento quantitativo) LC-MS (Método B): tR = 1,7-1,79 min.; m/z = 362 (MH+). Exemplo de referência 11: Cloridrato de (S) -3 -((S) -2 - amino -4 -metoxibutanamido) -N -(terc -butil) -2 -oxo -4 - fenilbutanamida (xxxi)
[0129] O composto do título foi obtido seguindo se um procedimento semelhante àquele descrito para o exemplo de referência 8, mas utilizando-se o composto (xiii) e o sal de diciclohexilamina de ácido (2S)-terc- butoxicarbonilamino-4-metoxi butírico (xxix) como material de partidas (250 mg, rendimento quantitativo) LC-MS (Método B): tR = 1,6-1,75 min.; m/z = 366 (MH+). Exemplo de referência 12: Cloridrato de (S) -2 -amino -N - ((S) -4 -(terc -butilamino) -3,4 -dioxo -1 -fenilbutan -2 - il) hexanamida (xxxiv)
[0130] O composto do título foi obtido seguindo se um procedimento semelhante àquele descrito para o exemplo de referência 8, mas utilizando-se o composto (xiii) e ácido (2S)-terc-Butoxicarbonilamino-hexanóico (xxxiii) como material de partidas (315, rendimento quantitativo). LC-MS (Método B): tR = 1.72-1.82 min.; m/z = 364 (MH+). Exemplo de referência 13: Terc -butil 4 -(((2S) -1 -((4 - (terc -butilamino) -3,4 -dioxo -1 -fenilbutan -2 -il)amino) -4 -metil -1 -oxopentan -2 -il) carbamoil) piperidina -1 - carboxilato (xxxix) ETAPA -1: Éster terc -butílico de ácido 4 -[1 -(1 -Benzil - 2 -terc -butilcarbamoil -2 -hidroxi -etilcarbamoil) -3 - metil -butilcarbamoil] -piperidina -1 -carboxílico (xxxviii)
[0131] Dissolveram-se ácido 1-(terc-butoxi- carbonil)piperidina-4-carboxílico (xxxvii) (37 mg, 1,5 eq), EDC.HCl (41 mg, 2 eq), HOBt.H2O (32 mg, 2 eq) e o composto (xxiv) (50 mg, 0.11 mmol) em DCM (1 ml), então, DIPEA (3 eq) foi adicionado. A mistura foi submetida a agitação durante 16 horas sob a temperatura ambiente.
[0132] O solvente foi então evaporado e o produto bruto foi purificado em ISCO Rf utilizando-se Hexano e EtOH como a fase móvel. O composto do título saiu sob 4% EtOH (52 mg, rendimento de 84%). LC-MS (Método B): tR = 2,83 min.; m/z = 576 (MH+). ETAPA-2: Terc -butil 4 -(((2S) -1 -((4 -(terc -butilamino) -3,4 -dioxo -1 -fenilbutan -2 -il)amino) -4 -metil -1 - oxopentan -2 -il)carbamoil)piperidina -1 -carboxilato (xxxix)
[0133] O Composto (xxxviii) obtido na etapa 1 foi dissolvido em DCM. Então, adicionou-se periodinano de Dess-Martin. A mistura foi submetida a agitação sob esta temperatura durante 2 horas. O solvente foi evaporado e o produto foi purificado em ISCO Rf utilizando-se Hexano e EtOH como solventes. O composto do título saiu como 2% EtOH (33 mg, rendimento de 72%) LC-MS (Método B): tR = 3,07 min.; m/z = 574 (MH+). Exemplo de referência 14: Cloridrato de (3S)-3-amino-2- hidroxi-N-metoxi-4-fenilbutanamida (xlii)
[0134] O composto do título foi obtido seguindo-se um procedimento semelhante àquele descrito para o exemplo de referência 3, mas utilizando-se metoxiamina em vez de terc-amilamina como material de partida. Exemplo 1: N -((2S) -1 -((4 -(etilamino) -3,4 -dioxo -1 - fenilbutan -2 -il)amino) -4 -metil -1 -oxopentan -2 - il)benzamida (1) (etilamino) -3 -hidroxi -4 –oxo
[0135] Dissolveram-se ácido benzóico (xxxv) (21,3 mg, 1,3 eq), EDC.HCl (38,7 mg, 1,5 eq), HOBt (31 mg, 1,5 eq) e composto (ix) (50 mg, 0,134 mmol) em DCM (1 ml) submetida a agitação durante 2 horas sob a temperatura ambiente.
[0136] O solvente foi então evaporado e o produto bruto foi purificado em ISCO Rf utilizando-se Hexano e EtOH como fase móvel. O composto do título saiu sob 30% EtOH (49 mg, rendimento de 83%). LC-MS (Método B): tR = 2,63 min.; m/z = 440 (MH+). ETAPA-2: N-((2S) -1 -((4 -(etilamino) -3,4 -dioxo -1 - fenilbutan -2 -il)amino) -4 -metil -1 -oxopentan -2 - il)benzamida (1)
[0137] O Composto (xxxvi) obtido na etapa 1 foi dissolvido em DCM. Então, adicionou-se periodinano de Dess-Martin. A mistura foi submetida a agitação sob este temperatura durante 2 horas. O solvente foi evaporado e o produto foi purificado em ISCO Rf utilizando-se Hexano e EtOH na forma de solventes.
[0138] O produto foi novamente purificado utilizando-se um cartucho HLB nas condições básicas (42,5 mg, rendimento de 87%).LC-MS (Método B): tR = 2,65 min. m/z = 438 (MH+). Exemplos 2-20:
[0139] Os compostos dos exemplos 2-20 foram obtidos seguindo-se um procedimento semelhante àquele descrito no Exemplo 1, mas utilizando-se os correspondente materiais de partida indicados na tabela.
[0140] Para cada composto a tabela proporciona o nome químico (IUPAC), os compostos das fórmulas (III) e (V) usadas para manufaturar os compostos seguindo-se o processo descrito no Exemplo 1, o método LC- MS usado para se determinar o tempo de retenção e a relação massa / carga do composto (MH+) do composto. Exemplo 21: N -((2S) -1 -((4 -(terc -butilamino) -3,4 - dioxo -1 -fenilbutan -2 -il)amino) -4 -metil -1 -oxopentan -2 -il)nicotinamida ETAPA -1: N -((2S) -1 -((4 -(terc -butilamino) -3 -hidroxi -4 -oxo -1 -fenilbutan -2 -il)amino) -4 -metil -1 - oxopentan -2 -il)nicotinamida (xxxviii)
[0141] Adicionou-se HBTU (343 mg, 0,89 mmol) a uma solução de ácido nicotínico (xxxvii) (100 mg, 0.812 mmol) em DCM anidro (5 mL). Depois de 15 min., foram adicionadas uma solução do composto (xxiv) (253 mg, 0,54 mmol) e DIPEA (0,46 mL, 2,68 mmol) em DCM anidro (3 ml) e a mistura resultante foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente. Depois de 3 h, os voláteis foram removidos sob vácuo e o produto bruto extraído em EtOAc lavagem com sol. sat. aq. de NaHCO3 (15 mL) e o solvente removido sob vácuo.
[0142] O produto foi purificado através de cromatografia de coluna: ISCO (40 g, Hexanos/ EtOH, a partir de 2 a 10% em EtOH. Produto eluído sob 10% em EtOH. Obtiveram-se 124 mg (rendimento de 49%). LC-MS (Método B): tR = 2,30-2,37 min.; m/z = 470 (MH+). ETAPA-2: N -((2S) -1 -((4 -(terc -butilamino) -3,4 -dioxo - 1 -fenilbutan -2 -il)amino) -4 -metil -1 -oxopentan -2 - il)nicotinamida (21)
[0143] A preparação foi realizada de uma maneira assemelhada ao Exemplo 1, Etapa 2, utilizando-se o (124 mg) como material de partida. Obtiveram-se 96,1 mg (rendimento de 79%). LC-MS (Método B): tR = 2,58 min.; m/z = 467 (MH+). Exemplos 22-62:
[0144] Os compostos dos exemplos 22-62 foram obtidos seguindo-se um procedimento semelhante àquele descrito no exemplo 1, mas utilizando-se os correspondente materiais de partida indicados na tabela.
[0145] Para cada composto a tabela proporciona o nome químico (IUPAC), os compostos das fórmulas (III) e (V) usados para manufaturar os compostos seguindo-se o processo descrito no Exemplo 21, o método LC- MS usado para determinar o tempo de retenção e a relação massa / carga do composto, (MH+). Exemplo 63: Cloridrato de N -((2S) -1 -((4 -(terc - butilamino) -3,4 -dioxo -1 -fenilbutan -2 -il)amino) -4 - metil -1 -oxopentan -2 -il)piperidina -4 -carboxamida
[0146] HCl 4 N em 1,4-Dioxano foi adicionado ao composto (xxxix) do Exemplo de referência 13 e a mistura foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 3 h. O produto em bruto foi concentrado. Obtiveram-se 23,2 mg (rendimento quantitativo). LC-MS (Método B): tR = 2,28 min.; m/z = 474 (MH+). Exemplo 64: terc -butil (2S) -1 -(4 dioxo -1 -fenilbutan -2 -ilamino)
[0147] A preparação foi realizada de uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 2, utilizando-se o composto (viii) (100 mg) como material de partida. Obtiveram-se 69 mg (rendimento de 69%). LC-MS (Método B): tR = 2,34 min.; m/z = 434 (MH+). Exemplo 65: (2S) -2 -(3 -terc -butilureido) -N -(4 - (etilamino) -3,4 -dioxo -1 -fenilbutan -2 -il) -4 - metilpentanamida. ETAPA -1: (2S) -2 -(3 -terc -butilureido) -N -(4 - (etilamino) -3 -hidroxi -4 -oxo -1 -fenil -butan -2 -il) -4 -metil pentanamida (xl)
[0148] (2S) -2 -amino -N -(4 -(etilamino) -3 -hidroxi -4 -oxo -1 -fenilbutan -2 -il) -4 -metil pentanamida (ix) (40 mg, 0,12 mmol), 2-isocianato-2- metilpropano (18 µL, 0,16 mmol) e carbonato de potássio (49 mg, 0,36 mmol) foram dissolvidos em acetonitrila (1 ml). A mistura foi submetida a agitação sob a temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto foi purificado através de cromatografia de coluna: ISCO (12 g), Hexanos/ EtOH, a partir de 10 a 30% em EtOH. O produto foi eluído a 30% em EtOH. Obtiveram-se 19 mg (rendimento de 36%). LC-MS (Método B): tR = 2,35 min.; m/z = 435 (MH+). ETAPA-2: (2S) -2 -(3 -terc -butilureido) -N -(4 - (etilamino) -3,4 -dioxo -1 -fenilbutan -2 -il) -4 -metil pentanamida.
[0149] Dissolveu-se (2S) -2 -(3 -(terc - butil) ureido) -N -(4 -(etilamino) -3 -hidroxi -4 -oxo -1 - fenilbutan -2 -il) -4 -metilpentanamida (xl) (19 mg, 0.04 mmol) em DCM (1 mL). Adicionou-se periodinano de Dess Martin (3 eq), foi adicionado sob a temperatura ambiente e a mistura foi submetida a agitação durante 2 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto foi purificado através de cromatografia de coluna: ISCO Rf, Hexanos/ EtOH, a partir de 10 a 30% em EtOH. O produto foi eluído sob 20-25% em EtOH. Obtiveram-se 14 mg (rendimento de 74%). LC-MS (Método B): tR = 2,58 min.; m/z = 433 (MH+). Exemplo 66: 2 -Metoxietil ((2S) -1 -((4 -(etilamino) -3,4 - dioxo -1 -fenilbutan -2 -il)amino) -4 -metil -1 -oxopentan -2 -il) carbamato ETAPA -1: 2 -metoxietil ((2S) -1 -((4 hidroxi -4 -oxo -1 -fenilbutan -2 -il)amino) -4 -metil -1 - oxopentan -2 -il)carbamato (lii)
[0150] Dissolveu-se o Composto (xxiv) (40 mg, 0,12 mmol) em DCM (1 ml) e adicionou-se DIPEA (21 μl, 0,12 mmol). Então, adicionou-se carbonocloridato de 2- metoxietil (21 μl, 0.12 mmol) e a mistura foi submetida a agitação durante 2 horas sob a temperatura ambiente. O solvente foi evaporado. O produto foi purificado através de cromatografia de coluna: ISCO (12 g, Hexanos/ EtOH) a partir de 2 a 10% em EtOH. O produto foi eluído sob 8% em EtOH. Obtiveram-se 58 mg (rendimento quantitativo). LC-MS (Método B): tR = 2,12 min.; m/z = 438 (MH+). ETAPA-2: 2 -metoxietil ((2S) -1 -((4 -(etilamino) -3,4 - dioxo -1 -fenilbutan -2 -il) amino) -4 -metil -1 -oxopentan -2 -il)carbamato (66)
[0151] A preparação foi realizada de uma maneira análoga ao Exemplo 1, Etapa 2, utilizando-se o composto (lii) (58 mg) como material de partida. O produto foi purificado através de cromatografia de coluna: ISCO (12 g, Hexanos/ EtOH) a partir de 1 a 5% em EtOH. O produto foi eluído sob 3% em EtOH.
[0152] O produto foi ainda purificado utilizando-se um cartucho HLB em condições básicas (10 mM NH4CO3 de solução aquosa de pH=9 (A) e acetonitrila (B)). Obtiveram-se 18,6 mg (rendimento de 32 %). LC-MS (Método B): tR = 2,33 min.; m/z = 436 (MH+). Exemplo 67. 2 -metoxi -etil éster de ácido [(1S) -1 -(1 - benzil -2 -metoxicarbamoil -2 -oxo -etilcarbamoil) -3 - metil -butil] -carbâmico
[0153] O composto do exemplo 66 foi obtido seguindo-se um procedimento semelhante àquele descrito no Exemplo 65. mas utilizando-se o composto (xlii) em vez do composto (xxiv).LC-MS (Método B): tR = 2,51 min.; m/z = 438 (MH+).
Dados biológicos Ensaio de diferenciação de células de pré-adipócitos de camundongo 3T3-L1 Cultura de Células e Tratamento
[0154] A linha celular pré-adipócito 3T3-L1 do camundongo (Mus musculus) foi adquirida na ATCC.
[0155] A indução da diferenciação de adipócitos foi realizada de acordo com Choi KC et al. "“The role of ghrelin and growth hormone secretagogues receptor on rat adipogenesis” Endocrinol 144: 754-759, 2003 com algumas modificações.
[0156] Resumidamente, os pré-adipócitos 3T3- L1 foram semeados em placas de cultura de 24 poços sob uma densidade de 3xlO4 células / poço em meio de crescimento (DMEM contendo 4,5 g / L de glicose, piruvato de sódio 1 mM, L-glutamina 2 mM, 100 ug / ML de estreptomicina / penicilina, HEPES 25 mM e 10% de soro de bezerro (inativado por meio de calor)). A solução resultante é utilizada como uma simulação na medida da fluorescência descrita em seguida.
[0157] As células foram incubadas a 37°C, 95% de umidade e 10% de CO2. Dois dias após a confluência (nono dia) o meio de crescimento foi mudado para meio de diferenciação (DMEM contendo 4,5 g / L de glicose, 2 mM de L-glutamina, 100 ug / ml de estreptomicina / penicilina, 25 mM de HEPES, 10% de FBS (inativado pelo calor) piruvato de sódio, 3-isobutil-1-metilxantina 0,5 mM, dexametasona 0,25 μM e insulina sob 5 μg / mL). Após 48 h, o meio foi substituído por meio de insulina (DMEM que continha 4,5 g / L de glicose, 1 mM de piruvato de sódio, 2 mM de L- glutamina, 100 μg / mL de estreptomicina / penicilina, 25 mM de HEPES, 10% de FBS (inativado) e 5 μg / ml Insulina) durante mais 48 horas e depois incubadas em FBS a 10% / DMEM (o mesmo meio de insulina sem a insulina) durante 4 dias até à sua completa diferenciação.
[0158] Os compostos a testar foram adicionados sob a concentração de 25 μM ao meio de diferenciação (2 dias) e ao meio de insulina (2 dias).
[0159] Depois da incubação, os lipídeos armazenados intracelulares foram quantificados por medição da fluorescência após coloração dos lipídeos com o corante fluorescente Nile Red (9-dietilamino-5-benzo [a] fenoxazinona).
[0160] Para realizar a referida medição de lipídeos, as células foram lisadas em tampão hipotônico (Tris-HCl 1 mM pH = 7,5) contendo 2 μg / ml de Nilo Red (9- dietilamino-5-benzo [a] fenoxazinona) durante 15 min. sob 37°C.
[0161] As células lisadas foram homogeneizadas e o conteúdo de TAG foi determinado por monitorização da fluorescência de Nile Red em um fluorômetro espectral de laser. Excitação 522 nm; Emissão 574 nm.
[0162] Para cada composto a ser testado foram registradas as seguintes medidas de fluorescência: • FC: Fluorescência de uma amostra de células lisadas incubadas na presença de o composto tanto no meio de diferenciação como no meio insulínico. • FB: Fluorescência de uma amostra de simulação da amostra de pré-adipócitos em meio de crescimento. • FNC: Fluorescência de uma amostra de células lisadas incubadas com o meio de diferenciação e o meio de insulina não compreendendo qualquer composto adicional.
[0163] A inibição de adipogênese na presença de os compostos testados é calculada a partir da seguinte equação: % de inibição de adipogênese = 100 - [100 x ((FC- FB)/(FNC-FB))]
[0164] Determinou-se a percentagem de inibição da adipogênese (que reflete a atividade contra a diferenciação de células 3T3-L1 em adipócitos) para cada composto, e o efeito na concentração de 25 μM foi escolhido como o valor mais representativo a ser mostrado na Tabela de estrutura - atividades.
[0165] A tabela exposta em seguida resume os resultados obtidos para o composto ensaiado. Na tabela foram utilizados os seguintes símbolos para representar a % da inibição da adipogênese: Inibição entre >1% e 15% ^ + Inibição entre >15% e 30% ^ ++ Inibição entre >30% e 80% ^ +++
[0166] Os resultados expostos na tabela anterior mostram que os compostos da invenção são capazes de proporcionar a inibição de adipogênese nas células de pré-adipócitos.

Claims (15)

1. Uso de um composto de fórmula (I): em que X é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação simples, um átomo de oxigênio e um grupo -NH-; quando X é O, R1 é C1-4 alquila, opcionalmente substituído por um grupo C1-3 alcoxila, quando X é uma ligação simples ou um grupo -NH-, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em d) fenil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em NR5R6, CN, C1-3 alquila linear ou ramificado; C1-3 alcoxila linear ou ramificado e átomos de halogênio; e) naftil; f) C5-10heterociclil em que o resto de heterociclil é saturado ou insaturado e compreende de 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio e oxigênio e é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em OH, CF3, C1-3 alquila linear ou ramificado e átomos de halogênio; g) C1-4 alquila linear ou ramificado; e h) C5-6 cicloalquila-C0-2 alquila; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em i) C2-5 alquila; j) C1-3-alcoxila-O-C1-3-alquila e k) C3-5 cicloalquila; R3 é benzil; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em n) C2-5 alquila, o) C3-5 cicloalquila e p) C1-3-alcoxila; e R5 e R6 são independentemente grupos C1-3 alquila lineares ou ramificados; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes, o uso caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma condição relacionada com obesidade selecionada a partir do grupo que consiste em obesidade, enfermidade de armazenamento de lipídeos e hiperlipidemia.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: X é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação simples, um átomo de oxigênio e um grupo -NH-, quando X é O, R1 é C1-4 alquila, quando X é uma ligação simples ou um grupo -NH-, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em d) fenil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em NR5R6, CN, C1-3 alquila linear ou ramificado; C1-3 alcoxila linear ou ramificado e átomos de halogênio; f) C5-10 heterociclil em que o resto de heterociclil é saturado ou insaturado e compreende de 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio e oxigênio e é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em OH, CF3, C1-3 alquila linear ou ramificado e átomos de halogênio; g) C1-4 alquila linear ou ramificado e h) C5-6 cicloalquila; R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em i) C2-5 alquila, j) C1-3-alcoxila-O-C1-3-alquila e k) C3-5 cicloalquila; R3 é benzil; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em n) C2-5 alquila e o) C3-5 cicloalquila; e R5 e R6 são independentemente grupos C1-3 alquila linear ou ramificado; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
3. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que X é uma ligação simples, R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em d) fenil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em NR5R6, CN, C1-3 alquila linear ou ramificado, C1-3 alcoxila linear ou ramificado e átomos de halogênio; e f) C5-10 heterociclil, em que o resto de heterociclil é saturado ou insaturado e compreende de 1 a 2 heteroátomos selecionado a partir do grupo que consiste em nitrogênio e oxigênio e é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em OH, CF3, C1-3 alquila linear ou ramificado e átomos de halogênio, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em C2-5 alquila e C3-5 cicloalquila, de preferência, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em isopropil, propil e ciclopropil, de preferência isopropil; R3 é benzil; e/ou R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em C2-5 alquila e C3-5 cicloalquila, de preferência selecionado a partir do grupo que consiste em etil, terc- butil e ciclopropil.
4. Uso não terapêutico do composto da fórmula (I), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste caracterizado pelo fato de ser para reduzir o acúmulo de gordura em um indivíduo que não sofre de obesidade.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a redução de acúmulo de gordura é direcionada no sentido de aperfeiçoar a aparência corpórea do dito indivíduo.
6. Composto de fórmula (II) caracterizado pelo fato de que X é selecionado a partir do grupo que consiste em ligação simples, um átomo de oxigênio e um grupo -NH-; quando X é O, R1a é C1-4 alquila, opcionalmente substituído por um grupo C3-8 alcoxila, quando X é uma ligação simples, R1a é selecionado a partir do grupo que consiste em d1) fenil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em NR5R6, CN, C1-3 alquila linear ou ramificado, C1-3 alcoxila linear ou ramificado e átomos de halogênio; e1) naftil; f1) C5-10 heterociclil em que o resto de heterociclil compreende de 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio e oxigênio e é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em OH, NH2, CF3, C1-4 alquila linear ou ramificado e átomos de halogênio; g1) C1-4 alquila linear ou ramificado e h1) C5-6 cicloalquila-C0-2 alquila; quando X é um grupo -NH-, Ria é Ci-6 alquila linear ou ramificado; R2a é selecionado a partir do grupo que consiste em i1) C2-5-alquila, j1) C1-3-alcoxila-C1-3-alquila e k1) C3-5 cicloalquila, com a condição de que quando X é O então R2a não é um grupo isopropil; R3a é benzil; R4a é selecionado a partir do grupo que consiste em n1) C2-5-alquila, o1) C3-5 cicloalquila e p1) C1-3-alcoxi; e R5 e R6 são independentemente grupos C1-6 alquila linear ou ramificado; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
7. Composto da fórmula (II), de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que: X é selecionado a partir do grupo que consiste em uma ligação simples, um átomo de oxigênio e um grupo -NH-, quando X é O, R1a é C1-4 alquila, quando X é uma ligação simples, R1a é selecionado a partir do grupo que consiste em d1) fenil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em NR5aR6a, CN, C1-3 alquila linear ou ramificado, C1-3 alcoxila linear ou ramificado e átomos de halogênio; e1) naftil; f1) C5-10 heterociclil em que o resto de heterociclil compreende de 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio e oxigênio e é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em OH, NH2, CF3, C1-3 alquila linear ou ramificado e átomos de halogênio; g1) C1-4 alquila linear ou ramificado e h1) C5-6 cicloalquila-C0-2 alquila; quando X é um grupo -NH-, Ria é Ci-6 alquila linear ou ramificado; R2a é selecionado a partir do grupo que consiste em i1) C2-5 alquila, j1) C1-3-alcoxila-C1-3-alquila e k1) C3-5 cicloalquila com a condição de que quando X é O então R2a não é um grupo isopropil, R3a é benzil; R4a é selecionado a partir do grupo que consiste em n1) C2-5 alquila e o1) C3-5 cicloalquila; e R5a e R6a são independentemente grupos C1-6 alquila linear ou ramificado; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
8. Composto da fórmula (II), de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 e 7, caracterizado pelo fato de que ou (i) X é selecionado a partir do grupo que consiste em O e NH e R1a é selecionado a partir do grupo que consiste em a1) C1-4 alquila ou ii) X é uma ligação simples e o grupo R1a é selecionado a partir do grupo que consiste em d1) fenil opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em CN, C1-3 alquila linear ou ramificado; e átomos de halogênio e f1) C5-10 heterociclil, em que o resto de heterociclil é heteroaromático e compreende de 1 a 2 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em nitrogênio e oxigênio e é opcionalmente substituído por de 1 a 3 substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em OH, NR5R6, CF3, C1-3 alquila linear ou ramificado e halogênio.
9. Composto da fórmula (II), de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que X é uma ligação simples.
10. Composto da fórmula (II), de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 9, caracterizado pelo fato de o grupo R2a ser selecionado a partir do grupo que consiste em C2-5 alquila linear ou ramificado e C3-5 cicloalquila, de preferência selecionado a partir do grupo que consiste em isopropil, propil e ciclopropil, de preferência isopropil, com a condição de que quando X é O então R2a não é um grupo isopropil.
11. Composto da fórmula (II), de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 10, caracterizado pelo fato de que o grupo R3a é benzil, o grupo R2a é selecionado a partir do grupo que consiste em isopropil, propil e ciclopropil, de preferência isopropil, com a condição de que quando X é O, então R2a não é um grupo isopropil, e/ou o grupo R4a é selecionado a partir do grupo que consiste em C2-5 alquila linear ou ramificado e C3-5 cicloalquila, de preferência é selecionado a partir do grupo que consiste em etil, terc-butil e ciclopropil.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que é dotado da seguinte fórmula: N-[(1S)-1-(1-benzil-2-metoxicarbamoil-2-oxo- etilcarbamoil)-3-metil-butil]-3-metoxi-benzamida.
13. Processo para a preparação do composto da fórmula (II), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 6 a 12, caracterizado pelo fato de que compreende a reação de um composto da fórmula (IV) com periodinano de Dess-Martinem que X, R1a, R2a, R3a e R4a são conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 6 a 12.
14. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (II), conforme definido em qualquer uma das reivindicações 6 a 12, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
15. Composto de fórmula (II), de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 12, caracterizado pelo fato de ser para uso na fabricação de um medicamento.
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