CN107001240B - 二肽基酮酰胺化合物及其用于治疗和/或预防脂肪积累的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及二肽基酮酰胺化合物用于预防需要其的受试者中脂肪组织中甘油三酯的积累或用于减少需要其的受试者中脂肪组织中甘油三酯的量的用途以及新型二肽基酮酰胺化合物。

Description

二肽基酮酰胺化合物及其用于治疗和/或预防脂肪积累的 用途
发明领域
本发明涉及二肽基酮酰胺化合物用于预防需要其的受试者中脂肪组织中甘油三酯的积累或用于减少需要其的受试者中脂肪组织中甘油三酯的量的用途。
预防脂肪组织中甘油三酯的积累和减少脂肪组织中甘油三酯的量允许使用本发明的二肽基酮酰胺化合物控制体重增加，和/或治疗与肥胖症相关的状况，所述与肥胖症相关的状况选自由肥胖症、脂质贮积症(lipid storage disease)(特别是肝脂肪变性(hepatic steatosis))和高脂血症组成的组。本发明还涉及新型二肽基酮酰胺化合物的亚组。
发明背景
脂肪组织或体脂是主要包含脂肪细胞的疏松结缔组织。除了脂肪细胞以外，脂肪组织包含基质血管成分细胞(stromal vascular fraction(SVF)of cells)，包括前脂肪细胞(preadipocyte)、成纤维细胞、血管内皮细胞和多种免疫细胞(即脂肪组织巨噬细胞(ATM))。脂肪组织源自前脂肪细胞。脂肪组织的主要作用是以脂类的形式储存能量，尽管它也缓冲身体并使身体绝缘(insulate)。然而，脂肪组织中的脂肪过度积累是不受期望的并且可能首先导致美观问题，而且最终还导致病理学状况诸如肥胖症、脂质贮积症(特别是肝脂肪变性)和高脂血症。
本发明涉及二肽基酮酰胺化合物用于预防需要其的受试者中脂肪组织中甘油三酯的积累或用于减少需要其的受试者中脂肪组织中甘油三酯的量的用途。预防脂肪组织中甘油三酯的积累和减少脂肪组织中甘油三酯的量允许使用本发明的二肽基酮酰胺化合物控制体重增加，和/或治疗与肥胖症相关的状况，所述与肥胖症相关的状况选自由肥胖症、脂质贮积症(特别是肝脂肪变性)和高脂血症组成的组。
因此，本发明还涉及：i)用于通过施用某些二肽基酮酰胺化合物来减少未罹患肥胖症或其他与肥胖症相关的状况的受试者中的脂肪积累的非治疗方法，所述其他与肥胖症相关的状况诸如脂质贮积症(特别是肝脂肪变性)和高脂血症，ii)所述二肽基酮酰胺化合物用于预防和/或治疗与肥胖症相关的状况的用途，所述与肥胖症相关的状况选自由肥胖症、脂质贮积症(特别是肝脂肪变性)和高脂血症组成的组，和iii)用于在预防和/或治疗与肥胖症相关的状况中使用的所述二肽基酮酰胺化合物，所述与肥胖症相关的状况选自由肥胖症、脂质贮积症(特别是肝脂肪变性)和高脂血症组成的组。
肥胖症是对于特定年龄、性别和身高的体重过量，是能量摄入和能量消耗之间失衡的结果。肥胖症的主要原因是由于过食(overeating)、运动不足(inadequate exercise)或进食紊乱(eating disorder)、一些遗传紊乱、潜在的疾患(例如甲状腺功能减退)、某些药物、久坐不动的生活方式(sedentary lifestyle)、高血糖的饮食(即由导致高餐后血糖的膳食组成的饮食)、体重循环(由通过节食、饮食紊乱来减重的重复尝试引起)、压力和睡眠不足。
人超重的一个常见的指征(indication)是身体质量指数(BMI)，BMI是基于个体的质量和身高的相对重量的量度，并且被定义为个体的体重除以其身高的平方，其值普遍以单位kg/m2给出。
医学界(medical profession)通常认为，如果一个人的BMI不高于25kg/m2，则他不超重。另一方面，当一个人的BMI超过30kg/m2的值时，通常认为该人罹患肥胖症。在25kg/m2和30kg/m2之间，认为该人超重。
肥胖症的特征在于身体中不受控的脂肪组织质量，并且被认为是世界上增长最快的代谢紊乱。脂肪组织质量的增加可以是通过脂肪形成过程产生新的脂肪细胞和/或每细胞增加量的细胞质甘油三酯或脂滴的沉积的结果。脂肪形成是前脂肪细胞藉以成为脂肪细胞的细胞分化过程。在脂肪形成过程中，前脂肪细胞(preadipocytes)或前体脂肪细胞(precursor fat cells)的增殖之后，这些细胞需要分化为成熟脂肪细胞表型。成熟脂肪细胞中增加的脂质积累是肥胖症紊乱的最重要的特征。
脂肪以甘油三酯形式储存于脂肪组织中。通过抑制前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞减少新脂肪组织的形成及脂肪储备的形成可以是控制脂肪形成介导的疾病，特别是肥胖症的良好策略。因此，在人中调节脂肪形成可以引起肥胖症负担的减少。
低卡路里饮食和运动可以有助于减轻体重；然而，对于体重管理的长期方案，单独的饮食和运动未被证明是成功的。另外，补充抑制食欲、减少食物摄入、减少膳食脂肪吸收、增加能量消耗和影响营养分配或代谢的药物具有潜在的功效，但不幸的是，它们伴随着不利的副作用(C.A.Haller和N.L.Benowitz.,New England J.Medicine,2000,343,1833-1838)。几种药物已被处方用于治疗肥胖症(M.K.Sharma等人,European Journal ofMedicinal Chemistry,2014,79,298-339)。一个这类药物是苯丁胺(Fastin,Adipex P)，其被处方用于在体重控制中短期使用。然而，苯丁胺具有副作用诸如高血压、头疼、失眠、易怒和神经紧张。用于体重控制的另一种药物是奥利司他(由Roche以销售，以及由GlaxoSmithKline以销售)。对于奥利司他，也报道了大量不期望的副作用：产气(gasgeneration)、痉挛、腹泻和升高的血压。
因此，存在寻找在抗肥胖疗法中使用的新的药物的需求。
发明概述
本发明的发明人出乎意料地发现某些二肽基酮酰胺化合物能够减少脂肪形成和/或减少增加量的细胞质甘油三酯或脂滴在脂肪细胞中沉积，从而能够预防需要其的受试者中脂肪组织中甘油三酯的积累和/或减少需要其的受试者中脂肪组织中甘油三酯的量，这使它们成为用于治疗肥胖症和与肥胖症相关的其他状况的理想的候选者，所述与肥胖症相关的其他状况选自由脂质贮积症(特别是肝脂肪变性)和高脂血症组成的组。
在第一方面，本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
X选自由单键、氧原子和-NH-基团组成的组，
当X是O时，R1选自由以下组成的组：a)任选地被一个C1-8烷氧基基团取代的C1-8-烷基，b)C6-10-芳基-C1-4烷基，和c)C5-10杂芳基-C1-4烷基，其中所述C5-10杂芳基部分包含选自由氮、氧和硫组成的组的1个至3个杂原子，
当X是单键或-NH-基团时，R1选自由以下组成的组：d)任选地被选自由OH、NR5R6、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的苯基；e)任选地被选自由OH、NR5R6、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的萘基；f)C5-10杂环基-C0-2烷基，其中所述杂环基部分是饱和的或不饱和的并且包含选自由氮、氧和硫组成的组的1个至3个杂原子并且任选地被选自由OH、NR5R6、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代；g)任选地被一个C1-8烷氧基基团取代的C1-6直链或支链烷基，其和h)任选地被选自由OH、NR5R6、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的C3-6环烷基-C0-2烷基；
R2选自由以下组成的组：i)任选地被1个、2个或3个氟原子取代的C1-8-烷基，j)C1-8-烷氧基-O-C1-8-烷基，和k)C3-6环烷基-C0-2烷基，其中所述环烷基环任选地被1个、2个或3个氟原子取代；
R3选自由以下组成的组：l)C1-8-烷基和m)任选地被选自由C1-4-烷基、MeO、CN和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的苄基；
R4选自由以下组成的组：n)C1-8-烷基，o)任选地被C1-4-烷基取代的C3-6环烷基-C0-2烷基，和p)C1-8-烷氧基；并且
R5和R6独立地选自由氢原子和C1-6直链或支链烷基基团组成的组；
所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗和/或预防与肥胖症相关的状况，所述与肥胖症相关的状况选自由肥胖症、脂质贮积症(特别是肝脂肪变性)和高脂血症组成的组。
在第二方面，本发明涉及如在第一方面定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗和/或预防与肥胖症相关的状况的药物的用途，所述与肥胖症相关的状况选自由肥胖症、脂质贮积症(特别是肝脂肪变性)和高脂血症组成的组。
在第三方面，本发明涉及一种治疗和/或预防需要其的受试者中与肥胖症相关的状况的方法，所述与肥胖症相关的状况选自由肥胖症、脂质贮积症(特别是肝脂肪变性)和高脂血症组成的组，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如在第一方面定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在第四方面，本发明涉及如在第一方面定义的式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐用于减少未罹患肥胖症的受试者中脂肪积累的非治疗用途，例如以改善身体外观。
在第五方面，本发明涉及式(II)的化合物或其药学上可接受的盐
其中
X选自由单键、氧原子和-NH-基团组成的组，
当X是O时，R1a选自由以下组成的组：a1)任选地被一个C1-8烷氧基基团取代的C1-8-烷基，b1)C6-10-芳基-C1-4烷基，和c1)C5-10杂芳基-C1-4烷基，其中所述C5-10杂芳基部分包含选自由氮、氧和硫组成的组的1个至3个杂原子，
当X是单键时，R1a选自由以下组成的组：d1)任选地被选自由OH、NR5aR6a、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的苯基；e1)任选地被选自由OH、NR5aR6a、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的萘基；f1)C5-10杂环基-C0-2烷基，其中所述杂环基部分包含选自由氮、氧和硫组成的组的1个至3个杂原子并且任选地被选自由OH、NR5R6、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代；g1)任选地被一个C1-8烷氧基基团取代的C1-6直链或支链烷基，和h1)任选地被选自由OH、NR5aR6a、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的C3-6环烷基-C0-2烷基，所述取代基；
当X是-NH-基团时，R1a选自由以下组成的组：d2)任选地被选自由OH、NH2、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的苯基；e2)任选地被选自由OH、NR5aR6a、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的萘基；f2)C5-10杂环基-C0-2烷基，其中所述杂环基部分包含选自由氮、氧和硫组成的组的1个至3个杂原子并且任选地被选自由OH、NR5aR6a、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代；g2)任选地被一个C1-8烷氧基基团取代的C1-6直链或支链烷基；和h2)任选地被选自由OH、NH2、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的C3-6环烷基-C0-2烷基；
R2a选自由以下组成的组：i1)任选地被1个、2个或3个氟原子取代的C1-8-烷基，j1)C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，和k1)C3-6环烷基-C0-2烷基，其中所述环烷基环任选地被1个、2个或3个氟原子取代，条件是当X是O时，则R2a不是异丙基基团，
R3a选自由以下组成的组：l1)C1-8-烷基，和m1)任选地被选自由C1-4-烷基、MeO、CN和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的苄基，条件是当X是单键且R1a是C5-10杂环基-C0-2烷基时，R3a不是乙基基团；
R4a选自由以下组成的组：n1)C1-8-烷基，o1)任选地被C1-4-烷基取代的C3-6环烷基-C0-2烷基，和p1)C1-8-烷氧基；并且
R5a和R6a独立地选自由氢原子和C1-6直链或支链烷基基团组成的组。
在另外的方面，本发明涉及一种用于制备如在第一方面定义的式(I)化合物，特别是如第五方面定义的式(II)化合物的方法，所述方法包括如下文示出的式(IV)的化合物与戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)的反应
戴斯-马丁过碘烷
在另外的方面，本发明涉及包含如在第五方面定义的式(II)的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
发明描述
定义
出于便于理解本发明的目的，包括了一些定义。
如本文中单独地或作为另一个基团的一部分使用的术语“烷基”指包含在每种情况下指定的碳原子数，通常从1个至6个碳原子，并且优选地从1个至3个的直链或支链的饱和单价烃链。烷基的实例是甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基等。
如本文中单独地或作为另一个基团的一部分使用的术语“烷氧基”指通过氧连接的如以上定义的烷基基团，即烷基-O-，其中烷基可以被如以下定义的芳基基团取代。其实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、苄氧基等。
术语“芳基”意指包含在每种情况下指定的碳环原子数，通常从6个至10个的单环或二环芳族基团，其中单环的环是芳族的，并且二环的环中的至少一个环是芳族的。代表性实例包括苯基、萘基和茚满基等。
术语“芳基”意指包含在每种情况下指定的碳环原子数，通常从6个至10个的单环或二环芳族基团，其中单环的环是芳族的，并且二环的环中的至少一个环是芳族的。代表性实例包括苯基、萘基和茚满基等。
在本发明中，使用术语“芳基烷基”来指被连接至亚烷基基团-(CH2)n-的芳基基团。当整数n取值0时，芳基烷基基团实际上是芳基基团。类似地，在本发明中，使用术语“杂芳基烷基”来指被连接至亚烷基基团-(CH2)n-的杂芳基基团，并且在本发明中，使用术语环烷基烷基来指被连接至亚烷基基团-(CH2)n-的环烷基。当整数n取值0时，杂芳基烷基基团实际上是杂芳基基团。
术语“卤素(halogen)”和“卤素(halo)”指F、Cl、Br和I中的任一个。
在本文中单独地或作为另一个基团的一部分使用的术语“卤代烷基”指被一个或更多个卤素原子，优选地1个、2个、3个或4个卤素原子取代的如以上定义的烷基基团。卤代烷基的实例包括溴甲基、氯甲基、氟甲基、三氟甲基、1-溴乙基、2-溴乙基、1,2-二溴乙基、1,1-二溴乙基、2,2-二溴乙基、1-氯乙基、2-氯乙基、1,2-二氯乙基、1,1-二氯乙基、2,2-二氯乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基等。
术语“杂芳基”意指单环的、5-元至6-元单环或8-元至10-元二环稠和的二环体系，其包含独立地选自O、N和S的一个或更多个，具体地1个、2个或3个环杂原子，并且剩余的环原子是碳。氮原子和硫原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子任选地被季铵化。在单环杂芳基的情况下，环将是芳族的并且在稠和二环基团的情况下，至少一个稠和环将是芳族的。杂芳基基团的实例是吡啶基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、四氢喹啉基等。
术语“杂环基”指包含在每个情况下指定的环原子数，通常为3个至8个，优选地5个至7个的饱和的或不饱和的单环基团，或指包含在每个情况下指定的环原子数，通常为5个至12个环原子的饱和或不饱和稠和二环基团，其中1个或更多个，具体地1个、2个或3个环杂原子独立地选自N、O和S。氮原子和硫原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子任选地被季铵化。稠和二环基团包括桥接环系(bridged ring system)。杂环基的实例是吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氧杂环戊烷基(oxolanyl)、硫杂环戊烷基(thiolanyl)、噁烷基(oxanyl)、硫杂环己烷基(thianyl)、氮杂环庚烷基(azepanyl)、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、硫杂环庚烷基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、二噁烷基(dioxanyl)、二噻烷基(dithianyl)。术语杂环基还包括完全不饱和的杂环基团，即杂芳族基团。杂芳族基团的实例是吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、喹啉基和异喹啉基。
提及本发明的化合物中的被取代的基团指可以在一个或更多个可用位置被一个或更多个合适的基团，特别是被1个、2个或3个取代基取代的指定部分。
术语“盐”必须被理解为根据本发明的化合物的任何形式，其中所述化合物呈离子形式或是带电荷的并且与反离子(阳离子或阴离子)偶联或处于溶液中。此定义还包括季铵盐。定义特别地包括药学上可用的盐。
术语“药学上可接受的盐”包括与药学上可接受的酸或碱形成的盐，其通过药学上可接受的碱加成由包含酸性部分的母体化合物来合成，或通过药学上可接受的酸加成由包含碱性部分的母体化合物来合成。药学上可接受的酸包括无机酸和有机酸二者，无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸，有机酸例如柠檬酸、富马酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、抗坏血酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲基磺酸(methanesulfonic)(甲磺酸(mesylate))、乙磺酸、苯磺酸(benzenesulfonic)(苯磺酸(besylate))或对甲基苯磺酸(p-toluenesulfonic)(对甲苯磺酸(tosylate))。药学上可接受的碱包括碱金属(例如钠或钾)氢氧化物和碱土金属(例如钙或镁)氢氧化物和有机碱，诸如烷基胺、芳基烷基胺和杂环胺。例如，本文提供的化合物的药学上可接受的盐通过常规化学方法由包含碱性或酸部分的母体化合物合成。通常，这样的盐，例如，通过使这些化合物的游离碱或游离酸形式分别与化学当量的量的合适的酸或碱在水或有机溶剂或二者的混合物中反应来制备。
预期本发明的化合物的所有立体异构体，或单独的或作为其混合物。制备方法可以使用外消旋体、对映异构体或非对映异构体作为起始材料。当制备非对映异构体或对映异构体产物时，它们可以通过常规方法，例如色谱或功能结晶(functionalcrystallization)来分离。
除非另有说明，否则本发明的化合物还意指包括仅在一个或更多个同位素富集的原子存在方面不同的化合物。例如，除了用氘或氚替换氢或用13C-或14C-富集的碳替换碳，或用15N-富集的氮替换氮，具有本发明的结构的化合物在本发明的范围内。
本发明的某些化合物可以以未溶剂化的形式以及溶剂化的形式，包括水合形式存在。通常，溶剂化的形式等效于未溶剂化的形式并且被涵盖在本发明的范围内。
本发明的某些化合物可以以多晶形或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本发明所预期的用途是等同的并且被意图在本发明的范围内。
如本文中使用的，术语“预防”指在疾病或状况的初始或早期阶段施用本发明的式(I)的化合物或式(II)的化合物，或也指预防其发作。
使用术语“治疗”指在出现临床征象之前或之后，施用本发明的式(I)的化合物或式(II)的化合物来控制紊乱进展。控制紊乱进展意指指定有益的或期望的临床结果，包括但不限于减轻症状、缩短紊乱的长度、稳定病理状态(特别是避免进一步恶化)、推迟紊乱的进展、改善病理状态和免除(部分和全部二者)。在本发明的特定实施方案中，在出现至少一种紊乱的临床征象后，使用本发明的式(I)或式(II)的化合物控制紊乱进展。
如本文中使用的，术语“药物”指本发明的药物组合物，其包含本发明的式(I)的化合物或式(II)的化合物。药物可以通过任何合适的途径施用。药物通过常规方法用药学上可接受的赋形剂制备。
如本文使用的，术语“受试者”指罹患本文公开的疾病或状况中的一种的任何动物或人。优选地，受试者是哺乳动物。如本文使用的，术语“哺乳动物”指任何哺乳动物物种，包括但不限于家养动物和农场动物(牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫或啮齿动物)、灵长类动物和人。优选地，哺乳动物是人类。
式(I)的化合物
在第一方面，本发明提供了用于在治疗和/或预防与肥胖症相关的状况中使用的式(I)的化合物，所述与肥胖症相关的状况选自由肥胖症、脂质贮积症(特别是肝脂肪变性)和高脂血症组成的组。
在一个实施方案中，本发明提供了用于在治疗和/或预防与肥胖症相关的状况中使用的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，所述与肥胖症相关的状况选自由肥胖症、脂质贮积症(特别是肝脂肪变性)和高脂血症组成的组，其中
X选自由单键、氧原子和-NH-基团组成的组，
当X是O时，R1选自由以下组成的组：a)C1-8-烷基，b)C6-10-芳基-C1-4烷基，和c)C5-10杂芳基-C1-4烷基，其中所述C5-10杂芳基部分包含选自由氮、氧和硫组成的组的1个至3个杂原子；
当X是单键或-NH-基团时，R1选自由以下组成的组：d)任选地被选自由OH、NR5R6、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的苯基；e)任选地被选自由OH、NR5R6、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的萘基；f)C5-10杂环基-C0-2烷基，其中所述杂环基部分是饱和的或不饱和的并且包含选自由氮、氧和硫组成的组的1个至3个杂原子并且任选地被选自由OH、NR5R6、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代；g)C1-6直链或支链烷基，和h)任选地被选自由OH、NR5R6、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的C3-6环烷基-C0-2烷基；
R2选自由以下组成的组：i)C1-8-烷基，j)C1-8-烷氧基-O-C1-8-烷基，和k)C3-6环烷基-C0-2烷基；
R3选自由以下组成的组：l)C1-8-烷基，和m)任选地被选自由C1-4-烷基、MeO、CN和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的苄基；
R4选自由以下组成的组：n)C1-8-烷基，和o)任选地被C1-4-烷基取代的C3-6环烷基-C0-2烷基；并且
R5和R6独立地选自由氢原子和C1-6直链或支链烷基基团组成的组。
在一个实施方案中，本发明提供了用于在治疗和/或预防与肥胖症相关的状况中使用的式(I)的化合物，所述与肥胖症相关的状况选自由肥胖症、脂质贮积症(特别是肝脂肪变性)和高脂血症组成的组，其中X是单键。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在治疗和/或预防与肥胖症相关的状况中使用的如本发明第一方面定义的式(I)的化合物，所述与肥胖症相关的状况选自由肥胖症、脂质贮积症(特别是肝脂肪变性)和高脂血症组成的组，其中X选自由单键和NH组成的组，并且所述R1基团选自由以下组成的组：d)任选地被选自由CN、CF3、C1-3直链或支链烷基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的苯基，和f)C5-10杂环基，其中所述杂环基部分是杂芳族的并且包含选自由氮、氧和硫组成的组的1个至3个杂原子并且任选地被选自由OH、NR5R6、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在治疗和/或预防与肥胖症相关的状况中使用的如本发明的第一方面定义的式(I)的化合物，所述与肥胖症相关的状况选自由肥胖症、脂质贮积症(特别是肝脂肪变性)和高脂血症组成的组，其中X选自由单键和NH组成的组，并且所述R1基团选自由以下组成的组：d)任选地被选自由CN、CF3、C1-3直链或支链烷基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的苯基，和f)C5-10杂芳基，所述C5-10杂芳基选自由吡啶基、嘧啶基和奎琳基组成的组，其全部任选地被选自由OH、NH2、N(CH3)2、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在治疗和/或预防与肥胖症相关的状况中使用的如本发明的第一方面定义的式(I)的化合物，所述与肥胖症相关的状况选自由肥胖症、脂质贮积症(特别是肝脂肪变性)和高脂血症组成的组，其中R1选自由以下组成的组：d)任选地被选自由OH、NR5R6、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基(优选地甲氧基)和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的苯基；和f)C5-10杂环基-C0-2烷基，其中所述杂环基部分是饱和的或不饱和的并且包含选自由氮、氧和硫组成的组的1个至3个杂原子并且任选地被选自由OH、NR5R6、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在治疗和/或预防与肥胖症相关的状况中使用的如本发明的第一方面定义的式(I)的化合物，所述与肥胖症相关的状况选自由肥胖症、脂质贮积症(特别是肝脂肪变性)和高脂血症组成的组，其中R1选自由以下组成的组：d)任选地被1个至3个C1-6直链或支链烷氧基取代基(优选地甲氧基)取代的苯基；和f)C5-10杂环基，其中所述杂环基部分是杂芳族的并且包含选自由氮、氧和硫组成的组的1个至3个杂原子并且任选地被选自由OH、NR5R6、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在治疗和/或预防与肥胖症相关的状况中使用的如本发明的第一方面定义的式(I)的化合物，所述与肥胖症相关的状况选自由肥胖症、脂质贮积症(特别是肝脂肪变性)和高脂血症组成的组，其中R1选自由以下组成的组：d)任选地被1个至3个C1-6直链或支链烷氧基取代基(优选地甲氧基)取代的苯基；和f)C5-10杂环基，其中所述杂环基选自由吡啶基、嘧啶基和喹啉基组成的组，其全部任选地被选自由OH、NH2、N(CH3)2、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在治疗和/或预防与肥胖症相关的状况中使用的如本发明的第一方面定义的式(I)的化合物，所述与肥胖症相关的状况选自由肥胖症、脂质贮积症(特别是肝脂肪变性)和高脂血症组成的组，其中所述R2基团选自由C2-5直链或支链烷基和C3-5环烷基组成的组。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在治疗和/或预防与肥胖症相关的状况中使用的如本发明的第一方面定义的式(I)的化合物，所述与肥胖症相关的状况选自由肥胖症、脂质贮积症(特别是肝脂肪变性)和高脂血症组成的组，其中所述R2基团选自由异丙基、丙基和环丙基组成的组，优选地为异丙基。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在治疗和/或预防与肥胖症相关的状况中使用的如本发明的第一方面定义的式(I)的化合物，所述与肥胖症相关的状况选自由肥胖症、脂质贮积症(特别是肝脂肪变性)和高脂血症组成的组，其中所述R3基团是任选地被选自由C1-4-烷基、MeO、CN和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的苄基。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在治疗和/或预防与肥胖症相关的状况中使用的如本发明的第一方面定义的式(I)的化合物，所述与肥胖症相关的状况选自由肥胖症、脂质贮积症(特别是肝脂肪变性)和高脂血症组成的组，其中所述R4基团选自由以下组成的组：C2-5直链或支链烷基和C3-5环烷基，二者都任选地被C1-4-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于在治疗和/或预防与肥胖症相关的状况中使用的如本发明的第一方面定义的式(I)的化合物，所述与肥胖症相关的状况选自由肥胖症、脂质贮积症(特别是肝脂肪变性)和高脂血症组成的组，其中所述R4基团选自由乙基、叔丁基和环丙基组成的组。
在第二方面，本发明涉及如以上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗和/或预防与肥胖症相关的状况的药物的用途，所述与肥胖症相关的状况选自由肥胖症、脂质贮积症(特别是肝脂肪变性)和高脂血症组成的组。
在第三方面，本发明涉及一种治疗和/或预防需要其的受试者中与肥胖症相关的状况的方法，所述与肥胖症相关的状况选自由肥胖症、脂质贮积症(特别是肝脂肪变性)和高脂血症组成的组，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的如以上定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
用于制备式(I)或(II)的化合物的方法
按照以下示出的合成方案，可以从式(VIII)的N-取代的3-氨基-2-羟基-酰胺盐酸盐开始，制备式(I)或(II)的化合物：
在第一步中，将式(VII)的被保护的氨基酸、HOBt(羟基苯并三唑)、EDC·HCl(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)和式(VIII)的N-取代的3-氨基-2-羟基-酰胺盐酸盐溶解于溶剂诸如二氯甲烷(DCM)中。然后加入DIPEA(N,N-二异丙基乙基胺)并使混合物放置进行反应以获得式(VI)的化合物。其他酰胺偶联剂是同样有效的，诸如在DMF中的DIPEA存在下的HATU，或在DMF中的NEt3的存在下的T3P。
使式(VI)的化合物在溶剂诸如1,4-二氧六环或DCM中与强酸诸如盐酸反应，并用TFA处理以获得式(V)的化合物。
当X是键时，将式(III)的化合物、HOBt(羟基苯并三唑)、EDC·HCl(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)和式(V)的化合物溶解于溶剂诸如DCM中。然后加入DIPEA(N,N-二异丙基乙基胺)并使混合物放置进行反应以获得式(IV)的化合物。其他酰胺偶联剂是同样有效的，诸如在DMF中的DIPEA存在下的HATU，或在DMF中的NEt3的存在下的T3P。
当X是O时，可以通过在非质子溶剂诸如DCM中与carbono hydrochloride衍生物(III’)的反应，或通过与羰基咪唑和相应的醇的反应由化合物(V)开始制备式(IV)的化合物。
当X是NH时，可以通过在非质子溶剂诸如DCM或甲苯中与异氰酸酯衍生物(III”)的反应由化合物(V)开始制备式(IV)的化合物。
最后，将式(IV)的化合物溶解于溶剂诸如DCM、DMF或它们的混合物中，并加入戴斯-马丁过碘烷以获得式(I)的化合物。其他氧化剂诸如DMSO中的DCC是同样可用的。
按照以下示出的合成方案，可以由式(XIII)的被保护的氨基醛开始获得式(VIII)的N-取代的3-氨基-2-羟基-酰胺盐酸盐：
在第一步中，将式(XIII)的被保护的氨基醛溶解于溶剂诸如1,4-二氧六环中，并且加入亚硫酸氢钠，然后加入氰化钾水溶液以获得式(XII)的化合物。
将式(XII)的化合物溶解于浓酸水溶液诸如浓盐酸中并回流以获得式(XI)的化合物。
例如用氢氧化钠将式(XI)的化合物的水溶液调至碱性pH(优选地在10-12的范围内)，并且加入Boc2O(二碳酸二叔丁酯)。完全转化后，例如用KHSO4将混合物酸化，并用不与水互溶的溶剂诸如乙酸乙酯提取式(X)的化合物。
将式(X)的化合物、HOBt(羟基苯并三唑)、EDC·HCl(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)溶解于溶剂诸如无水DCM中。然后加入DIPEA(N,N-二异丙基乙基胺)和式(XV)的胺并使混合物放置进行反应8至24小时以获得式(VIII)的化合物。也可以使用T3P或HATU代替EDC·HCl和HOBt，获得良好的结果)。
使式(IX)的化合物在溶剂诸如1,4-二氧六环中与强酸诸如盐酸反应以获得式(V)的化合物。
在也在先前的方案中说明的可选择的合成途径中，将式(XIII)的被保护的氨基醛溶解于溶剂诸如无水DCM中，并加入酸诸如乙酸和式(XIV)的异氰化合物，并在惰性气氛诸如氩气氛下、在室温放置进行反应。然后除去溶剂，并用乙酸乙酯提取所得化合物并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将产物溶解于THF(四氢呋喃)和MeOH(甲醇)的混合物中，并用氢氧化锂水溶液处理以获得式(IX)的化合物。
然后，如以上描述的，使式(IX)的化合物在溶剂诸如1,4-二氧六环中与强酸诸如盐酸反应以获得式(VIII)的化合物。
式(XIII)、(XIV)、(XV)、(VII)和(III)的起始化合物是商购可得的或可以通过文献中描述的方法获得。
因此，在另外的方面，本发明涉及一种用于制备如本文定义的式(II)的化合物的方法，所述方法包括式(IV)的化合物与戴斯-马丁过碘烷的反应
其中X、R1a、R2a、R3a和R4a如对于式(II)的化合物定义的。
式(I)或(II)的化合物的用途
非治疗用途
如以上定义的式(I)或(II)的二肽基酮酰胺化合物能够减少脂肪形成和/或减少增加的量的细胞质甘油三酯或脂滴在脂肪细胞中沉积，从而能够预防脂肪组织中甘油三酯的积累和/或降低脂肪组织中甘油三酯的量。此性质允许式(I)或式(II)的化合物的非治疗用途。
特别地，本发明的一个方面涉及如先前在本发明的第一方面定义的式(I)的化合物减少未罹患肥胖症或与肥胖症相关的其他病理学状况(诸如脂质贮积症(特别是肝脂肪变性)和高脂血症)的受试者中脂肪积累的非治疗用途，例如以改进身体外观。
治疗用途
如定义的式(I)或(II)的二肽基酮酰胺化合物降低脂肪形成和/或降低增加的量的细胞质甘油三酯或脂滴在脂肪细胞中沉积的能力还允许所述化合物在治疗和/或预防与肥胖症相关的状况中的治疗用途，所述与肥胖症相关的状况选自由肥胖症、脂质贮积症(特别是肝脂肪变性)和高脂血症组成的组，所述治疗用途通过向需要其的受试者，特别是罹患肥胖症或处于罹患肥胖症的风险的受试者施用所述化合物。
式(II)的化合物
在第五方面，本发明提供如先前定义的式(II)的化合物。式(II)的化合物是先前未被公开的式(I)的化合物的亚组。
在一个实施方案中，本发明提供如本发明的第五方面定义的式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X选自由单键、氧原子和-NH-基团组成的组，
当X是O时，R1a选自由以下组成的组：a1)C1-8-烷基，b1)C6-10-芳基-C1-4烷基，和c1)C5-10杂芳基-C1-4烷基，其中所述C5-10杂芳基部分包含选自由氮、氧和硫组成的组的1个至3个杂原子，
当X是单键时，R1a选自由以下组成的组：d1)任选地被选自由OH、NR5aR6a、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的苯基；e1)任选地被选自由OH、NR5aR6a、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基、C1-6直链或支链烷氧基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的萘基；f1)C5-10杂环基-C0-2烷基，其中所述杂环基部分包含选自由氮、氧和硫组成的组的1个至3个杂原子并且任选地被选自由OH、NR5R6、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代；g1)C1-6直链或支链烷基，和h1)任选地被选自由OH、NR5aR6a、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的C3-6环烷基-C0-2烷基；
当X是-NH-基团时，R1a选自由以下组成的组：d2)任选地被选自由OH、NH2、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的苯基；e2)任选地被选自由OH、NR5aR6a、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的萘基；f2)C5-10杂环基-C0-2烷基，其中所述杂环基部分包含选自由氮、氧和硫组成的组的1个至3个杂原子并且任选地被选自由OH、NR5aR6a、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代；g2)C1-6直链或支链烷基，和h2)任选地被选自由OH、NH2、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的C3-6环烷基-C0-2烷基；
R2a选自由以下组成的组：i1)C1-8-烷基，j1)C1-8-烷氧基-C1-8-烷基，和k1)C3-6环烷基-C0-2烷基，条件是当X是O时，则R2a不是异丙基基团，
R3a选自由以下组成的组：l1)C1-8-烷基，和m1)任选地被选自由C1-4-烷基、MeO、CN和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的苄基，条件是当X是单键且R1a是C5-10杂环基-C0-2烷基时，R3a不是乙基基团；
R4a选自由以下组成的组：n1)C1-8-烷基，和o1)任选地被C1-4-烷基取代的C3-6环烷基-C0-2烷基；并且
R5a和R6a独立地选自由氢原子和C1-6直链或支链烷基组成的组。
在一个实施方案中，本发明提供了如本发明的第五方面定义的式(II)的化合物，其中X是单键。
在另一个实施方案中，本发明提供了如本发明的第五方面定义的式(II)的化合物，其中i)X选自由O和NH组成的组并且所述R1a基团选自由以下组成的组：a1)C1-6-烷基，或者ii)X是单键并且所述R1a基团选自由以下组成的组：d1)任选地被选自由CN、CF3、C1-3直链或支链烷基、C1-3直链或支链烷氧基(优选地甲氧基)和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的苯基，和f1)C5-10杂环基，其中所述杂环基部分是杂芳族的并且包含选自由氮、氧和硫组成的组的1个至3个杂原子并且任选地被选自由OH、NR5R6、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基和卤素组成的组的1个至3个取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明提供了如本发明的第五方面定义的式(II)的化合物，其中X是单键并且所述R1a基团选自由以下组成的组：d1)任选地被1个至3个C1-3直链或支链烷氧基(优选地甲氧基)取代的苯基，和f1)C5-10杂环基，其中所述杂环基部分是杂芳族的并且包含选自由氮、氧和硫组成的组的1个至3个杂原子并且任选地被选自由OH、NR5R6、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基和卤素组成的组的1个至3个取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明提供了如本发明的第五方面定义的式(II)的化合物，其中i)X选自由O和NH组成的组并且所述R1a基团选自由以下组成的组：a1)C1-6-烷基，或者ii)X是单键并且所述R1a基团选自由以下组成的组：d1)任选地被选自由CN、CF3、C1-3直链或支链烷基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的苯基，和f1)C5-10杂环基，其中所述杂环基部分是杂芳族的并且包含选自由氮、氧和硫组成的组的1个至3个杂原子并且任选地被选自由OH、NR5R6、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基和卤素组成的组的1个至3个取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明提供了如本发明的第五方面定义的式(II)的化合物，其中i)X选自由O和NH组成的组并且所述R1a基团选自由以下组成的组：a1)C1-8-烷基，或者ii)X是单键并且所述R1a基团选自由以下组成的组：d1)任选地被选自由CN、CF3、C1-3直链或支链烷基、C1-3直链或支链烷氧基(优选地甲氧基)和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的苯基，和f1)C5-10杂环基，其中所述杂环基部分是杂芳族的并且选自由吡啶基、嘧啶基组成的组并且任选地被选自由OH、NH2、N(CH3)2、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基和卤素组成的组的1个至3个取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明提供了如本发明的第五方面定义的式(II)的化合物，其中X是单键并且所述R1a基团选自由以下组成的组：d1)任选地被1个至3个C1-3直链或支链烷氧基(优选地甲氧基)取代的苯基，和f1)C5-10杂环基，其中所述杂环基部分是杂芳族的并且选自由吡啶基、嘧啶基组成的组并且任选地被选自由OH、NH2、N(CH3)2、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基和卤素组成的组的1个至3个取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明提供了如本发明的第五方面定义的式(II)的化合物，其中i)X选自由O和NH组成的组并且所述R1a基团选自由以下组成的组：a1)C1-8-烷基，或者ii)X是单键并且所述R1a基团选自由以下组成的组：d1)任选地被选自由CN、CF3、C1-3直链或支链烷基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的苯基，和f1)C5-10杂环基，其中所述杂环基部分是杂芳族的并且选自由吡啶基、嘧啶基组成的组并且任选地被选自由OH、NH2、N(CH3)2、CN、CF3、C1-6直链或支链烷基和卤素组成的组的1个至3个取代基取代。
在另一个实施方案中，本发明提供了如本发明的第三方面定义的式(II)的化合物，其中X是单键。
在另一个实施方案中，本发明提供了如本发明的第三方面定义的式(II)的化合物，其中所述R2a基团选自由C2-5直链或支链烷基和C3-5环烷基组成的组，条件是当X是O时，则R2a不是异丙基基团。
在另一个实施方案中，本发明提供了如本发明的第三方面定义的式(II)的化合物，其中所述R2a基团选自由异丙基、丙基和环丙基组成的组，优选地为异丙基，条件是当X是O时，则R2a不是异丙基基团。
在另一个实施方案中，本发明提供了如本发明的第三方面定义的式(II)的化合物，其中所述R3a基团是任选地被选自由C1-4-烷基、MeO、CN和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代的苄基。
在另一个实施方案中，本发明提供了如本发明的第三方面定义的式(II)的化合物，其中所述R4a基团选自由以下组成的组：C2-5直链或支链烷基和C3-5环烷基，二者都任选地被C1-4-烷基取代。
在另一个实施方案中，本发明提供了如本发明的第三方面定义的式(II)的化合物，其中所述R4a基团选自由乙基、叔丁基和环丙基组成的组。
药物组合物/制剂和施用
在另一个方面中，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含如上文定义的式(II)的化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐和一种或更多种药学上可接受的赋形剂。
术语“药学上可接受的赋形剂”指与活性成分一起施用的媒介物、稀释剂或佐剂。这样的药学赋形剂可以是无菌液体，诸如水和油，包括石油、动物、植物和合成来源的那些，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油和类似物。水或盐水溶液和右旋糖(dextrose)水溶液和甘油水溶液，特别是可注射溶液优选地被用作媒介物。合适的药学媒介物在E.W.Martin的“Remington’s Pharmaceutical Sciences”,第21版,2005中描述。
本发明的式(II)的化合物可以通过口服、舌下、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、经皮、经鼻、眼内和/或直肠途径施用。化合物可以单独地施用或与本发明的一种或更多种其他化合物或一种或更多种其他药物组合施用。
本发明的药物组合物可以包含在脂质体或微囊中的式(II)的化合物，并且可以呈分散体、溶液、洗剂、凝胶等的形式，包括局部制剂。
实施例
缩写
在实施例中使用以下缩写：
ACN：乙腈
Boc：叔丁氧羰基
conc：浓缩
Boc2O：二碳酸二叔丁酯
DCC：N,N’-二环己基碳二亚胺
DCM：二氯甲烷
DIPEA：N,N-二异丙基乙基胺
DMEM：Dulbecco/Vogt改良的Eagle最小必需培养基
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EDC·HCl：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
FBS：胎牛血清
HEPES：4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HATU：1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐
HOBt：羟基苯并三唑
MeOH：甲醇
Min：分钟
NEt3：三乙基胺
T3P：正丙基膦酸环酸酐/
TEA：三乙基胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
Tris-HCl：三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐
tR：保留时间
LC-MS：液相色谱-质谱
Leu-OH：亮氨酸
Sat：饱和的
HCl：盐酸
HBTU：N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
HSe：高丝氨酸
DCHA：二环己基胺
材料和方法
使用液相色谱偶联质谱法(LC-MS)表征实施例的产物。
使用以下三个程序中的一个进行HPLC-MS分析：
方法A：
在配置有2996光电二极管阵列检测器并偶联至micromass ZQ4000检测器LC/MS的Alliance HT 2795(Waters)色谱仪中，使用YMC-Pack ODS-AQ柱(50x4.6mm，S-3μm)并使用0.1％甲酸水溶液(A)和在乙腈中的0.1％甲酸溶液(B)的混合物作为洗脱液在50℃和1.6mL/min流速，使用以下洗脱条件实现分离：在3.5min内，5％至100％B。
在100-700的质量范围，将检测器设置为电喷雾正模式(ESI+)。锥电压：10V。源T：120℃。去溶剂化T：350℃。
方法B：
在配置有2996光电二极管阵列检测器并偶联至mass 3100检测器LC/MS的Alliance HT 2795(Waters)色谱仪中，使用XBridge C18柱(50x4.6mm，S-3.5μm)并使用pH＝9的10mM NH4HCO3水溶液(A)和乙腈(B)的混合物作为洗脱液在50℃和1.6mL/min流速，使用以下洗脱条件实现分离：在3.5min内，5％至100％B。
在100-700的质量范围，将检测器设置为电喷雾正模式(ESI+)。锥电压：10V。源温度：120℃。去溶剂化温度：350℃。
方法C：
在配置有PDA检测器并偶联至MS(SQD#M06SQD003W)的AcQuity UltraperformanceLC色谱仪中，使用ACQUITY UPLC BEH C18柱(50x 2.1mm，1.7μm)并使用10mM NH4HCO3水溶液(B)和乙腈(A)的混合物作为洗脱液在40℃和0.5mL/min流速，使用以下洗脱条件实现分离：在3.0min内，10％至90％A。将PDA检测器设置在190-400nm(在220nm和260nm读取样品)。
参考实施例1：(3S)-3-氨基-N-乙基-2-羟基-4-苯基丁酰胺(vi)的合成
步骤-1：((2S)-1-氰基-1-羟基-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(ii)
在0℃，向(S)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(i)(1.49g，5.98mmol)在1,4-二氧六环(5mL)的溶液中加入硫酸氢钠(4当量)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟并加入溶解于水(1mL)的氰化钾(4当量)。将反应混合物搅拌2小时。
加入水和EtOAc，分离层。合并的有机层用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥并在减压下浓缩。(1.2g,99％)
LC-MS(方法A)：tR＝2.73min；m/z＝277(MH+)。
步骤-2：(3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酸盐酸盐(iii)
将步骤-1中获得的化合物(ii)溶解于10ml浓HCl溶液中并回流2小时。然后，将溶液冷却并用NaOH 3N中和直到pH 11。用EtOAc提取。
将水层用于下一步骤而无需进一步纯化(定量收率)。
LC-MS(方法B)：tR＝0.88-1.00min；m/z＝196(MH+)。
步骤-3：(3S)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-羟基-4-苯基丁酸(iv)
向由步骤2得到的包含化合物(iii)的水层加入40ml 3M NaOH直到pH为11，并且然后加入4.2g Boc2O。将混合物在室温下搅拌2小时。完全转化完成后，将混合物用KHSO4酸化至pH 2并用EtOAc提取。将有机层蒸发，并将所得产物用于下一步骤，而无需进一步纯化。(0.44g，32％步骤2)。
LC-MS(方法B)：tR＝1.68min；m/z＝296(MH+)。
步骤-4：((2S)-4-(乙基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁 酯(v)
将(4mL)EDC.HCl(1.15当量)和HOBt(1.15当量)加至步骤3的产物(iv)(440mg，1.475mmol)在无水DCM的搅拌的溶液中。15min后，加入DIPEA(4当量)和乙基胺(2M，THF溶液,6当量)并在室温下搅拌所得混合物。
16h后，加入T3P(2当量)和DIPEA(另外2当量)。4h后，转化具有少许改进。允许在室温搅拌。
在真空下除去挥发物并用EtOAc提取粗品，用饱和NaHCO3溶液(2x 20mL)洗涤。
使用己烷/己烷:EtOH(8:2)作为溶剂、从0至10％B在ISCO Rf上纯化粗品，产物在10％B时被洗脱)。获得130mg。(130mg，收率27％)。
LC-MS(方法B)：tR＝2.3min；m/z＝323(MH+)。
步骤-5：(3S)-3-氨基-N-乙基-2-羟基-4-苯基丁酰胺盐酸盐(vi)
将在1,4-二氧六环中的HCl 4N加至(2S)-4-(乙基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(v)(0.83g，2.57mmol)并将混合物在室温搅拌3h。浓缩粗品并将所得产物用于下一步骤，而无需进一步纯化(定量收率)。
LC-MS(方法C)：tR＝1.07min；m/z＝223(MH+)。
参考实施例2：(2S)-2-氨基-N-(4-(乙基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2- 基)-4-甲基戊酰胺盐酸盐(ix)
步骤-1：((2S)-1-((4-(乙基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4- 甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(viii)
将(2S)-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酸(vii)(964mg，1.3当量)、EDC.HCl(856mg，1.5当量)、HOBt(684mg，1.5当量)和参考实施例1的化合物(vi)(770mg，2.98mmol)溶解于DCM(10ml)中，然后加入DIPEA(2ml，4当量)。将混合物在室温搅拌16h。将溶剂蒸发。将所得剩余物溶解于EtOAc中并用饱和NH4Cl溶液和饱和NaHCO3溶液洗涤。在减压下蒸发合并的有机层。使用DCM和MeOH作为溶剂通过ISCO Rf上的柱色谱，纯化产物(viii)。(1.35g，定量收率)。
LC-MS(方法B)：tR＝2.6min；m/z＝436(MH+)。
步骤-2：(2S)-2-氨基-N-(4-(乙基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-4- 甲基戊酰胺盐酸盐(ix)
将在1,4-二氧六环中的HCl 4N加至((2S)-1-((4-(乙基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸酯(viii)并将混合物在室温搅拌3h。浓缩粗品并将所得产物用于下一步骤，而无需进一步纯化(定量收率)。
LC-MS(方法B)：tR＝1.9-2.02min；m/z＝336(MH+)。
参考实施例3：(3S)-3-氨基-2-羟基-N-叔戊基-4-苯基丁酰胺盐酸盐(xli)
步骤-1：((2S)-3-羟基-4-氧代-4-(叔戊基氨基)-1-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔 丁酯(x)
按照与参考实施例1的步骤4中对产物(v)描述的程序类似的程序获得标题化合物，但使用叔戊基胺代替乙基胺作为起始材料(70mg，收率11％)。
LC-MS(方法A)：tR＝3.12min；m/z＝365(MH+)
步骤-2：(3S)-3-氨基-2-羟基-N-叔戊基-4-苯基丁酰胺盐酸盐(xli)
使用化合物(x)作为起始材料，以与参考实施例1的步骤5中对产物(vi)描述的方式类似的方式进行制备(105mg，定量收率)。
LC-MS(方法A)：tR＝1.70-1.78min；m/z＝265(MH+)
参考实施例4：(3S)-3-氨基-N-(叔丁基)-2-羟基-4-苯基丁酰胺盐酸盐(xiii)
步骤-1：((2S)-4-(叔丁基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基甲酸叔 丁酯(xii)
将乙酸(1.4ml，2当量)和异氰酸叔丁酯(xi)(1.5ml，1.1当量)加至(S)-1-氧代-3-苯基丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(i)(3.0g，1当量)在无水DCM(50mL)的溶液中并在氩气氛下在室温搅拌混合物。
1.5h后，在真空下除去溶剂并用EtOAc提取、用NaHCO3饱和水溶液洗涤。然后将其溶解于THF:MeOH(8:3)中并用1M LiOH溶液(1.0g，2当量)处理。30min后，在真空下干燥溶剂，产物用EtOAc提取、用NaHCO3饱和水溶液洗涤并通过柱色谱纯化：ISCO(12g，己烷/EtOH，从4％至5％EtOH)。产物在5％EtOH时被洗脱。获得2.48g(收率59％)。
LC-MS(方法B)：tR＝2.70min；m/z＝351(MH+)。
步骤-2：(3S)-3-氨基-N-(叔丁基)-2-羟基-4-苯基丁酰胺盐酸盐(xiii)
使用化合物(xii)作为起始材料，以与参考实施例1的步骤5中对产物(vi)描述的方式类似的方式进行制备(3.5g，定量收率)。
LC-MS(方法B)：tR＝1.97min；m/z＝251(MH+)。
参考实施例5：3-氨基-N-环丙基-2-羟基-4-苯基丁酰胺盐酸盐(xvi)
按照与参考实施例4中描述的程序类似的程序获得标题化合物，但使用环丙基异腈(cyclopropyl isocyanide)(xiv)作为起始材料(631mg,定量收率)。
LC-MS(方法B)：tR＝1.55-1.62min；m/z＝235(MH+)。
参考实施例6：3-氨基-N-环己基-2-羟基-4-苯基丁酰胺盐酸盐(xix)
按照与参考实施例4中描述的程序类似的程序获得标题化合物，但使用环己基异腈(cyclohexyl isocyanide)(xvii)作为起始材料(80mg，定量收率)。
LC-MS(方法B)：tR＝1.63min；m/z＝277(MH+)。
参考实施例7：3-氨基-N-苄基-2-羟基-4-苯基丁酰胺盐酸盐(xxii)
按照与参考实施例4中描述的程序类似的程序获得标题化合物，但使用苄异腈(benzyl isocyanide)(xx)作为起始材料(100mg，定量收率)。
LC-MS(方法B)：tR＝1.62min；m/z＝285(MH+)。
参考实施例8：(2S)-2-氨基-N-(4-(叔丁基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2- 基)-4-甲基戊酰胺盐酸盐(xxiv)
步骤-1：(2S)-1-(4-(叔丁基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基)-4-甲 基-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(xxiii)
将以上描述的化合物(xiii)(2.03g)与(2S)-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酸(vii)(2.13g)以与参考实施例2步骤1类似的方式偶联，得到2.97g(收率91％)。
LC-MS(方法B)：tR＝2.90min；m/z＝464(MH+)。
步骤-2：(2S)-2-氨基-N-(4-(叔丁基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)- 4-甲基戊酰胺盐酸盐(xxiv)
使用化合物(xxiii)作为起始材料，以与参考实施例1步骤5类似的方式进行制备。获得2.82g(定量收率，推测纯度为86％)，其用于下一步骤而无需进一步纯化。
LC-MS(方法B)：tR＝2.28-2.40min；m/z＝364(MH+)。
参考实施例9：(2S)-2-氨基-N-(4-(环丙基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2- 基)-4-甲基戊酰胺盐酸盐(xxvi)
按照与参考实施例8中描述的程序类似的程序获得标题化合物，但使用化合物(xvi)作为起始材料。(184mg，收率44％)
LC-MS(方法B)：tR＝1.93-2.03min；m/z＝348(MH+)。
参考实施例10：3-((S)-2-氨基-3-环丙基丙酰胺基)-N-(叔丁基)-2-羟基-4-苯基 丁酰胺盐酸盐(xxviii)
按照与参考实施例8中描述的程序类似的程序获得标题化合物，但使用化合物(xiii)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-环丙基丙酸(li)作为起始材料(130mg，定量收率)。
LC-MS(方法B)：tR＝1.7-1.79min；m/z＝362(MH+)。
参考实施例11：(S)-3-((S)-2-氨基-4-甲氧基丁酰胺基)-N-(叔丁基)-2-氧代-4- 苯基丁酰胺盐酸盐(xxxi)
按照与参考实施例8中描述的程序类似的程序获得标题化合物，但使用化合物(xiii)和(2S)-叔丁氧基羰基氨基-4-甲氧基-丁酸(xxix)的二环己基胺盐作为起始材料(250mg，定量收率)。
LC-MS(方法B)：tR＝1.6-1.75min；m/z＝366(MH+)。
参考实施例12：(S)-2-氨基-N-((S)-4-(叔丁基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷- 2-基)己酰胺盐酸盐(xxxiv)
按照与参考实施例8中描述的程序类似的程序获得标题化合物，但使用化合物(xiii)和(2S)-叔丁氧基羰基氨基-己酸(xxxiii)作为起始材料(315，定量收率)。
LC-MS(方法B)：tR＝1.72-1.82min；m/z＝364(MH+)。
参考实施例13：4-(((2S)-1-((4-(叔丁基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基) 氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(xxxix)
步骤-1：4-[1-(1-苄基-2-叔丁基氨基甲酰基-2-羟基-乙基氨基甲酰基)-3-甲基- 丁基氨基甲酰基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(xxxviii)
将1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(xxxvii)(37mg，1.5当量)、EDC.HCl(41mg，2当量)、HOBt.H2O(32mg，2当量)和化合物(xxiv)(50mg，0.11mmol)溶解于DCM(1ml)中，然后加入DIPEA(3当量)。将混合物在室温下搅拌16小时。
然后蒸发溶剂，并使用己烷和EtOH作为流动相在ISCO Rf上纯化粗品。标题化合物在4％EtOH时被洗脱(52mg，收率84％)。
LC-MS(方法B)：tR＝2.83min；m/z＝576(MH+)
步骤-2：4-(((2S)-1-((4-(叔丁基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)- 4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(xxxix)
将步骤1中获得的化合物(xxxviii)溶解于DCM中。然后加入戴斯-马丁过碘烷。将混合物在此温度下搅拌2小时。将溶剂蒸发，并使用己烷和EtOH作为溶剂在ISCO Rf上纯化产物。标题化合物在2％EtOH时被洗脱(33mg，收率72％)。
LC-MS(方法B)：tR＝3.07min；m/z＝574(MH+)。
参考实施例14：(3S)-3-氨基-2-羟基-N-甲氧基-4-苯基丁酰胺盐酸盐(xlii)
按照与参考实施例3描述的程序类似的程序获得标题化合物，但使用甲氧基胺代替叔戊基胺作为起始材料。
实施例1：N-((2S)-1-((4-(乙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4- 甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺(1)
步骤-1：N-((2S)-1-((4-(乙基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)- 4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺(xxxvi)
将苯甲酸(xxxv)(21.3mg，1.3当量)、EDC.HCl(38.7mg，1.5当量)、HOBt(31mg，1.5当量)和化合物(ix)(50mg，0.134mmol)溶解于DCM(1ml)中，然后加入DIPEA(3当量)。将混合物在室温下搅拌2小时。
然后蒸发溶剂，并使用己烷和EtOH作为流动相在ISCO Rf上纯化粗品。标题化合物在30％EtOH时被洗脱(49 mg，收率83％)。
LC-MS(方法B)：tR＝2.63 min；m/z＝440(MH+)
步骤-2：N-((2S)-1-((4-(乙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲 基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺(1)
将步骤1中获得的化合物(xxxvi)溶解于DCM。然后加入戴斯-马丁过碘烷。将混合物在此温度下搅拌2小时。将溶剂蒸发，并使用己烷和EtOH作为溶剂在ISCO Rf上纯化产物。
使用HLB cartridge在碱性条件再次纯化产物(42.5 mg，收率87％)。
LC-MS(方法B)：tR＝2.65 min；m/z＝438(MH+)。
实施例2-20：
按照与实施例1中描述的程序类似的程序，但使用表中示出的相应起始材料获得实施例2-20的化合物。
表提供了每个化合物的化学(IUPAC)名称、按照实施例1中描述的方法用于制造化合物的式(III)和(V)的化合物、确定化合物的保留时间和质/荷比使用的LC-MS方法、保留时间和化合物的质/荷比(MH+)。
实施例21：N-((2S)-1-((4-(叔丁基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)- 4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)烟酰胺
步骤-1：N-((2S)-1-((4-(叔丁基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨 基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)烟酰胺(xxxviii)
将HBTU(343mg，0.89mmol)加至烟酸(xxxvii)(100mg，0.812mmol)在无水DCM(5mL)的溶液中。15min后，加入化合物(xxiv)(253mg，0.54mmol)和DIPEA(0.46mL，2.68mmol)在无水DCM(3ml)的溶液并在室温搅拌所得混合物。3h后，在真空下除去挥发物，并用EtOAc提取粗品、用NaHCO3饱和水溶液(15mL)洗涤并在真空下除去溶剂。
通过柱色谱纯化产物：ISCO(40g，己烷/EtOH，从2％至10％EtOH。产物在10％EtOH时被洗脱。获得124mg(收率49％)。
LC-MS(方法B)：tR＝2.30-2.37min；m/z＝470(MH+)
步骤-2：N-((2S)-1-((4-(叔丁基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4- 甲基-1-氧代戊烷-2-基)烟酰胺(21)
使用化合物(xxxviii)(124mg)作为起始材料，以与实施例1步骤2类似的方式进行制备。获得96.1mg(收率79％)。
LC-MS(方法B)：tR＝2.58min；m/z＝467(MH+)。
实施例22-62：
按照与实施例1中描述的程序类似的程序，但使用表中示出的相应起始材料获得实施例22-62的化合物。
表提供了每个化合物的化学(IUPAC)名称、按照实施例21中描述的方法用于化合物的制造式(III)和(V)的化合物、确定化合物的保留时间和质/荷比使用的LC-MS方法、保留时间和化合物的质/荷比(MH+)。
实施例63：N-((2S)-1-((4-(叔丁基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)- 4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)哌啶-4-甲酰胺盐酸盐
将在1,4-二氧六环的HCl 4N加至参考实施例13的化合物(xxxix)并将混合物在室温下搅拌3h。浓缩粗品。获得23.2mg(定量收率)。
LC-MS(方法B)：tR＝2.28min；m/z＝474(MH+)。
实施例64：(2S)-1-(4-(乙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基)-4-甲基- 1-氧代戊烷-2-基氨基甲酸叔丁酯。
使用化合物(viii)(100mg)作为起始材料，以与实施例1步骤2类似的方式进行反应。获得69mg(收率69％)。
LC-MS(方法B)：tR＝2.34min；m/z＝434(MH+)。
实施例65：(2S)-2-(3-叔丁基脲基)-N-(4-(乙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷- 2-基)-4-甲基戊酰胺。
步骤-1：(2S)-2-(3-叔丁基脲基)-N-(4-(乙基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基-丁 烷-2-基)-4-甲基戊酰胺(xl)
将(2S)-2-氨基-N-(4-(乙基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-4-甲基戊酰胺(ix)(40mg，0.12mmol)、2-异氰酸基-2-甲基丙烷(18μL，0.16mmol)和碳酸钾(49mg，0.36mmol)溶解于乙腈(1ml)中。将混合物在室温下搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂。通过柱色谱纯化产物：ISCO(12g)，己烷/EtOH，从10％至30％EtOH。产物在30％EtOH时被洗脱。获得19mg(收率36％)。
LC-MS(方法B)：tR＝2.35min；m/z＝435(MH+)。
步骤-2：(2S)-2-(3-叔丁基脲基)-N-(4-(乙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2- 基)-4-甲基戊酰胺。
将(2S)-2-(3-(叔丁基)脲基)-N-(4-(乙基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-4-甲基戊酰胺(xl)(19mg，0.04mmol)溶解于DCM(1mL)中。在室温下加入戴斯-马丁过碘烷(3当量)并将混合物搅拌2小时。在减压下蒸发溶剂。通过柱色谱纯化产物：ISCO Rf,己烷/EtOH,从10％至30％EtOH。产物在20-25％EtOH时被洗脱。获得14mg(收率74％)。
LC-MS(方法B)：tR＝2.58min；m/z＝433(MH+)。
实施例66：2-甲氧基乙基((2S)-1-((4-(乙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2- 基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸酯
步骤-1：2-甲氧基乙基((2S)-1-((4-(乙基氨基)-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2- 基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸酯(lii)
将化合物(xxiv)(40mg，0.12mmol)溶解于DCM(1ml)中并加入DIPEA(21μl，0.12mmol)。然后加入2-甲氧基乙基氯甲酸酯(2-methoxyethyl carbonochloridate)(21μl，0.12mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂。通过柱色谱纯化产物：ISCO(12g，己烷/EtOH)，从2％至10％EtOH。产物在8％EtOH时被洗脱。获得58mg(定量收率)。
LC-MS(方法B)：tR＝2.12min；m/z＝438(MH+)。
步骤-2：2-甲氧基乙基((2S)-1-((4-(乙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基) 氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸酯(66)
使用化合物(lii)(58mg)作为起始材料，以与实施例1步骤2类似的方式进行制备。通过柱色谱纯化产物：ISCO(12g，己烷/EtOH)，从1％至5％EtOH。产物在3％EtOH时被洗脱。
使用HLB盒在碱性条件进一步纯化产物(pH＝9的10mM NH4HCO3水溶液(A)和乙腈(B))。获得18.6mg(收率32％)。
LC-MS(方法B)：tR＝2.33min；m/z＝436(MH+)。
实施例67.[(1S)-1-(1-苄基-2-甲氧基氨基甲酰基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-3- 甲基-丁基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙酯
按照与实施例65中描述的程序类似的程序获得实施例67的化合物，但使用化合物(xlii)代替化合物(xxiv)。
LC-MS(方法B)：tR＝2.51min：m/z＝438(MH+)。
生物学数据
小鼠3T3-L1前脂肪细胞分化测定
细胞培养和处理
从ATCC购买小鼠(小家鼠(Mus musculus))3T3-L1前脂肪细胞系。
根据Choi KC等人“The role of ghrelin and growth hormone secretagoguesreceptor on rat adipogenesis”Endocrinol 144:754–759,2003以及一些修改进行脂肪细胞分化的诱导。
简而言之，将3T3-L1前脂肪细胞以3x104细胞/孔的密度接种到24孔培养板中的生长培养基(包含4.5g/L葡萄糖、1mM丙酮酸钠、2mM L-谷氨酰胺、100μg/mL链霉素/青霉素、25mM HEPES和10％小牛血清(热灭活)的DMEM)中。在以下描述的荧光的测量中，将所得溶液用作空白。
将细胞在37℃、95％湿度和10％CO2下孵育。达到汇合后两天(第9天)，将生长培养基改变为分化培养基(包含4.5g/L葡萄糖、2mM L-谷氨酰胺、100μg/mL链霉素/青霉素、25mMHEPES、10％FBS(热灭活)、1mM丙酮酸钠、0.5mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤、0.25μM地塞米松和5μg/mL胰岛素的DMEM)。48h后，将培养基替换为胰岛素培养基(包含4.5g/L葡萄糖、1mM丙酮酸钠、2mM L-谷氨酰胺、100μg/mL链霉素/青霉素、25mM HEPES、10％FBS(热灭活)和5μg/mL胰岛素的DMEM)，持续另外48h，并且然后在10％FBS/DMEM(与胰岛素培养基相同而不含胰岛素)中孵育4天直到它们完全分化。
将待被测试的化合物以25μM浓度加至分化培养基(2天)和胰岛素培养基(2天)。
孵育后，通过在用荧光染料尼罗红(9-二乙基氨基-5-苯并[α]吩噁嗪酮(phenoxazinone))染色脂质后测量荧光来定量细胞内储存的脂类。
为了进行所述脂类测量，在37℃、包含2μg/ml尼罗红(9-二乙基氨基-5-苯并[α]吩噁嗪酮)的低渗缓冲液(1mM Tris-HCl pH＝7.5)中裂解细胞15min。
将裂解的细胞均质化并通过在激光光谱荧光计中监测尼罗红荧光确定TAG含量。激发522nm；发射574nm。
对于待被检测的每个化合物，记录以下荧光测量：
·FC：在分化培养基和胰岛素培养基二者中，在化合物的存在下孵育的裂解细胞的样品的荧光。
·FB：生长培养基中的前脂肪细胞样品的空白样品的荧光。
·FNC：用不包含任何另外的化合物的分化培养基和胰岛素培养基孵育的裂解细胞的样品的荧光。
由以下等式计算在被试化合物的存在下，脂肪形成的抑制：
脂肪形成抑制的％＝100-[100x((FC-FB)/(FNC-FB))]
对每种化合物确定脂肪形成抑制的％(反映抗3T3-L1细胞分化为脂肪细胞的活力)，并且在25μM浓度的效果被选定为最具代表性的值，如在结构-活力表中示出的。
下表汇总了对于每个被试化合物获得的结果。在表中，使用以下符号代表脂肪形成抑制的％：
抑制在>1％和15％之间→+
抑制在>15％和30％之间→++
抑制在>30％和80％之间→+++
实施例 脂肪形成抑制得分
1 ++
4 +
6 ++
7 ++
8 +
10 +++
11 +++
15 +
18 ++
20 +++
21 +
25 +++
31 +
32 +++
52 ++
53 +++
54 +++
55 ++
56 ++
57 ++
58 +++
59 +++
60 +++
61 +++
62 +++
64 +++
65 ++
67 ++
上表中的结果示出了本发明的化合物能够抑制前脂肪细胞中的脂肪形成。

Claims (8)

1.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防肥胖相关的状况的药物中的用途，所述与肥胖症相关的状况选自由肥胖症、脂质贮积症和高脂血症组成的组：
其中
X是单键；
R1选自由以下组成的组：任选地被1个甲氧基取代的苯基和选自由吡啶基和嘧啶基组成的组的C5-10杂环基，其中所述杂环基部分任选地被选自由CF3、甲基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代；
R2是异丙基；
R3是苄基；
R4选自由以下组成的组：乙基、叔丁基和环丙基。
2.如权利要求1中定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于减少未患有肥胖症的受试者中的脂肪积累的非治疗用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其中减少脂肪积累是旨在改善所述受试者的身体外观。
4.式(II)的化合物，或其药学上可接受的盐
其中
X是单键；
R1a选自由以下组成的组：任选地被1个甲氧基取代的苯基和选自由吡啶基和嘧啶基组成的组的C5-10杂环基，其中所述杂环基部分任选地被选自由CF3、甲基和卤素原子组成的组的1个至3个取代基取代；
R2a是异丙基；
R3a是苄基；
R4a选自由以下组成的组：乙基、叔丁基和环丙基。
5.一种选自由以下组成的组的化合物：
-N-[(1S)-1-(1-苄基-2-甲氧基氨基甲酰基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-3-甲氧基-苯甲酰胺；
-N-((2S)-1-((4-(乙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺；
-N-((2S)-1-((4-(乙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)吡啶酰胺；
-N-((2S)-1-((4-(乙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；
-N-((2S)-1-((4-(叔丁基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-3-甲氧基苯甲酰胺；
-N-((2S)-1-((4-(叔丁基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)嘧啶-5-甲酰胺；
-N-((2S)-1-((4-(叔丁基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)喹啉-3-甲酰胺；
-N-((2S)-1-((4-(叔丁基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)异喹啉-5-甲酰胺；
-N-((2S)-1-((4-(叔丁基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)吡嗪-2-甲酰胺；
-N-((2S)-1-((4-(叔丁基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺；
-N-((2S)-1-((4-(环丙基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)苯甲酰胺；
-N-((2S)-1-((4-(叔丁基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)烟酰胺；
-N-((2S)-1-((4-(叔丁基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-6-甲基烟酰胺；
-N-((2S)-1-((4-(叔丁基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-5-氟烟酰胺；
-N-((2S)-1-((4-(叔丁基氨基)-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺；
-N-((1S)-1-(1-苄基-2-叔丁基氨基甲酰基)-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰胺；
-N-[(1S)-1-(1-苄基-2-环丙基氨基甲酰基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰胺；
-喹啉-3-羧酸[(1S)-1-(1-苄基-2-叔丁基氨基甲酰基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺；
-哒嗪-3-羧酸[(1S)-1-(1-苄基-2-叔丁基氨基甲酰基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺；
-N-[(1S)-1-(1-苄基-2-叔丁基氨基甲酰基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-2-甲基-苯甲酰胺；
-四氢-吡喃-4-羧酸[(1S)-1-(1-苄基-2-叔丁基氨基甲酰基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺；
-N-[(1S)-1-(1-苄基-2-环己基氨基甲酰基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-苯甲酰胺；
-N-[(1S)-1-(1-苄基-2-叔丁基氨基甲酰基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-4-氯-烟酰胺；和
-苯并[1,3]二噁唑-5-甲酸[(1S)-1-(1-苄基-2-甲氧基氨基甲酰基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-3-甲基-丁基]-酰胺。
6.一种用于制备如权利要求4所述的式(II)的化合物的方法，所述方法包括式(IV)的化合物与戴斯-马丁过碘烷的反应
其中X、R1a、R2a、R3a和R4a是权利要求4中定义的。
7.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求4所述的式(II)的化合物或权利要求5所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
8.权利要求4所述的式(II)的化合物或权利要求5所述的化合物在制备用于治疗和/或预防肥胖相关的状况的药物中的用途，所述与肥胖症相关的状况选自由肥胖症、脂质贮积症和高脂血症组成的组。
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