JP2997095B2 - レニン阻害活性を有するジペプチド誘導体 - Google Patents

レニン阻害活性を有するジペプチド誘導体

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JP2997095B2
JP2997095B2 JP3156764A JP15676491A JP2997095B2 JP 2997095 B2 JP2997095 B2 JP 2997095B2 JP 3156764 A JP3156764 A JP 3156764A JP 15676491 A JP15676491 A JP 15676491A JP 2997095 B2 JP2997095 B2 JP 2997095B2
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、レニン阻害作用を有す
るジペプチド誘導体に関するものである。
【従来技術】
【０００２】レニン（ＥＣ３.４.２３.１５）は血中の
アンギオテンシノーゲンを加水分解して生物化学的に不
活性なアンギオテンシンＩに変換する酵素である。この
アンギオテンシンＩは、次いで、肺血管内皮細胞に存在
するアンギオテンシン変換酵素の作用で生物化学的に活
性なアンギオテンシンIIに変換される。これらの一連の
系が生体内の血圧上昇系の１つである、レニン−アンギ
オテンシン系である。即ち、アンギオテンシンIIは末梢
血管の平滑筋を直接収縮させることにより、強い昇圧活
性を発現すると同時に、副腎からのアルドステロンの分
泌を刺激し、ナトリウムの排泄を抑制することにより血
圧増大の一因となる細胞外体液容量の増大を招き、これ
によっても血圧上昇を誘発することが知られている。従
って、上記のレニン−アンギオテンシン系を阻害する物
質は降圧活性を有すると考えられていた。このような観
点から、レニン−アンギオテンシン系に関与する酵素で
あるレニンの阻害機構を介して降圧作用を発揮する様々
なペプチド類似体が開発され、開示された(特公昭５８
−３９１４９号公報、特開昭６１−２３６７７０号公
報、特開昭６４−６３５５９号公報および特開平１−１
２１２５８号など)。
【０００３】
【発明が解決すべき課題】しかしながら、高血圧患者は
広範囲に及び、また、その合併症も深刻であることか
ら、新規で有用な降圧剤の開発が強く望まれている。中
でもレニン阻害作用に基づく降圧剤への要望は特に高い
ことから、さらに多くのレニン阻害物質を合成し、その
臨床適用の可能性を検討しなければならない。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、様々なペ
プチド類似体に検討を加えた結果、式(Ｉ)：
【化３】 ［式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ12 アルキル、Ｃ2〜Ｃ6 アルケ
ニル、Ｃ2〜Ｃ6 アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10 シクロアルキ
ル、アリールまたはヘテロ環基；Ｒ2は５員もしくは６
員のヘテロ環基、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−Ｓ−、Ｃ1〜Ｃ12
アルキル−Ｓ−ＣＨ2、アリール、Ｃ1〜Ｃ12アルキ
ル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル−Ｓ−またはカルバモイ
ル；Ｒ3はアリール、５員もしくは６員のヘテロ環基；
Ｒ4はＲ4'−ＳＯ2またはＲ4'−ＣＯ；Ｒ4'はＣ1〜Ｃ12
アルキル、Ｃ2〜Ｃ6 アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6 アルキニ
ル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、アリールまたはヘテロ
環基；ＸはＮＨ、Ｏ、ＳまたはＣＨ2；ＹはＣＯまたは
ＮＨＳＯ2を表す。ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4'は
さらにそれぞれＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロア
ルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヘテロ環基、
ヒドロキシ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6
アルキル、−ＳＯ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1〜
Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキレンジオキシ、−ＮＲ5Ｒ
6（式中、Ｒ5およびはＲ6はそれぞれ水素、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキルもしくはホルミルを表すかまたはＲ5またはＲ6が
一緒になって環状アミノを形成していてもよい）、−Ｃ
Ｏ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6、−
ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−ＮＲ5Ｒ
6（式中、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ前記と同意義であ
る）、−ＮＨＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＨＳＯ2−
Ｃ1〜Ｃ6アルキルおよび−ＣＮよりなる群から選択され
る１ないし３個の置換基によって置換されていてもよ
い。］で示されるジペプチド誘導体またはその酸付加塩
が、インビトロおよびインビボで優れたレニン阻害活性
を発現することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】本明細書において用いた定義は以下の意味
を有する。 Ｃ1〜Ｃ12アルキルとは、炭素数１〜１２個の直鎖状ま
たは分枝鎖状アルキル基を意味し、例えばＭe、エチ
ル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチ
ル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチ
ル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロ
ピル、n−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどを挙げ
ることができる。
【０００６】Ｃ1〜Ｃ6アルキルとは、前記アルキルの
内、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状アルキル基
を意味する。 Ｃ2〜Ｃ6アルケニルとは、炭素数２〜６個の二重結合を
１個以上含有するアルケニルを意味し、例えばビニル、
２−プロペニル、１−プロペニル、イソプロペニル、２
−ブテニル、１，３−ブタジエニル、２−ペンテニル、
１−ヘキセニルなどを挙げることができる。 Ｃ2〜Ｃ6アルキニルとは、炭素数２〜６個の三重結合を
１個以上含有するアルキニルを意味し、例えばエチニ
ル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、
１，３−ブタジイニル、２−ペンチニル、４−ペンチニ
ル、１−ヘキシニルなどを挙げることができる。
【０００７】Ｃ1〜Ｃ6アルキレンジオキシの例として、
メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリエチレンジ
オキシ、テトラメチレンジオキシ、ペンタメチレンジオ
キシ、ヘキサメチレンジオキシなどを挙げることができ
る。 Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキルの例として、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプテル、シクロオクテル、シクロノニル、シク
ロデシルなどを挙げることができる。
【０００８】アリールとは、炭素数６〜１０個のアリー
ルを意味し、例えばフェニル、インデニル、ナフチルな
どを挙げることができる。ハロゲンとは、フッ素、塩
素、臭素、沃素のようなハロゲン原子を指す。環状アミ
ノとは、炭素数２〜９個の一環性または二環性のＮ結合
環状アミノを意味し、例えばピロリジノ、２−ピラゾリ
ジニル、ピペリジノ、１−ピペラジニル、１−インドリ
ニル、２−インドリニル、モルホリノなどを挙げること
ができる。
【０００９】ヘテロ環基とは、窒素、酸素および／また
は硫黄を１個以上含有する５員もしくは６員の芳香族ヘ
テロ環基またはそのパーヒドロ体または縮合ヘテロ環基
を意味し、例えば２−チエニル、３−チエニル、２−フ
リル、３−フリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−
イミダゾリル、１−ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピ
リジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、３−ピリダジ
ニル、２−ピラジニル、３−トリアゾリル、２−チアゾ
リル、４−チアゾリル、５−テトラゾリル、３−イソチ
アゾリル、２−ピロリジニル、２−イミダゾリジニル、
４−ピラゾリジニル、４−ピペリジル、２−ピペラジニ
ル、４−インドリル、７−インドリル、５−キノリル、
８−キノリル、８−イソキノリルなどを挙げることがで
きる。
【００１０】５員または６員のヘテロ環基とは前記ヘテ
ロ環基の中で５員もしくは６員のものを意味する。カル
バモイルとは非置換カルバモイルまたは置換基がＣ1〜
Ｃ6アルキルまたはＣ3〜Ｃ10シクロアルキルであるモノ
置換もしくはジ置換カルバモイルを意味し、例えば、非
置換カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカル
バモイル、シクロヘキシルカルバモイルを挙げることが
できる。
【００１１】Ｒ1の定義において、好ましいＣ1〜Ｃ12ア
ルキルとして、Ｍe、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなど
を挙げることができ、好ましいＣ1〜Ｃ6アルキルとし
て、Ｍe、エチル、プロピル、イソプロピル、tert−ブ
チルなどを挙げることができ、好ましいＣ2〜Ｃ6アルケ
ニルとして、ビニルを挙げることができ、好ましいＣ2
〜Ｃ6アルキニルとして、エチニルを挙げることができ
る。好ましいＣ3〜Ｃ10シクロアルキルとして、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シルなどを挙げることができる。好ましいアリールとし
て、フェニル、ナフチルを挙げることができる。好まし
いヘテロ環基として、５員もしくは６員のヘテロ環基例
えば、２−チエニル、２−フリル、２−ピロリル、２−
チアゾリル、４−チアゾリル、５−テトラゾリル、４−
ピリジル、５−ピリミジニル、２−ピラジニル、２−ピ
ロリジニル、４−ピペリジル、結合ヘテロ環基例えば、
８−キノリルを挙げることができる。
【００１２】好ましいＲ1として、例えば非置換フェニ
ル、o−トリル、p−トリル、m−トリル、２−クロロフ
ェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、
２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニ
ル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブ
ロモフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２，６−ジ
ブロモフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロ
フェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロ
フェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−トリフル
オロメチル、３−トリフルオロメチル、４−トリフルオ
ロメチル、２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフ
ェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニ
ル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、
３，４−ジメトキシフェニル、３，４−メチレンジオキ
シフェニル、３−メチルアミノフェニル、３−（Ｎ−ホ
ルミル）メチルアミノフェニル、２−ジメチルアミノフ
ェニル、３−ジメチルアミノフェニル、４−ジメチルア
ミノフェニル、２−モルホリノフェニル、３−モルホリ
ノフェニル、４−モルホリノフェニル、２−(４−メチ
ルピペラジノ)フェニル、３−(４−メチルピペラジノ)
フェニル、４−(４−メチルピペラジノ)フェニル、２−
アセタミドフェニル、３−アセタミドフェニル、４−ア
セタミドフェニル、２−メチルスルホニルアミノフェニ
ル、３−メチルスルホニルアミノフェニル、４−メチル
スルホニルアミノフェニル、２−イソプロポキシカルボ
ニルフェニル、３−イソプロポキシカルボニルフェニ
ル、４−イソプロポキシカルボニルフェニル、２−モル
ホリノカルボニルフェニル、３−モルホリノカルボニル
フェニル、４−モルホリノカルボニルフェニル、２−モ
ルホリノカルボニルオキシフェニル、３−モルホリノカ
ルボニルオキシフェニル、４−モルホリノカルボニルオ
キシフェニル、２−モルホリノエトキシフェニル、３−
モルホリノエトキシフェニル、４−モルホリノエトキシ
フェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、
４−シアノフェニル、ナフチル、２−ピロリル、３−ピ
ロリル、１−Ｍe−２−ピロリル、５−テトラゾリル、
１−Ｍe−５−テトラゾリル、２−フリル、３−フリ
ル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−
ピリジル、４−ピリジル、１−Ｍe−４−ピリジル、２
−Ｍe−４−ピリジル、３−Ｍe−４−ピリジル、１−ク
ロロ−４−ピリジル、２−クロロ−４−ピリジル、３−
クロロ−４−ピリジル、１−フルオロ−４−ピリジル、
２−フルオロ−４−ピリジル、３−フルオロ−４−ピリ
ジル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ピラ
ジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−Ｍ
e−２−ピロリジニル、１−Ｍe−３−ピロリジニル、２
−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、１−
Ｍe−２−ピペリジル、１−Ｍe−３−ピペリジル、１−
Ｍe−４−ピペリジル、８−キノリル、Ｍe、エチル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ペプチル、オクチル、ジメチルアミノ
メチル、モルホリノメチル、１−モルホリノイソプロピ
ル、１−モルホリノエトキシイソプロピル、１−ピペリ
ジノメチル、シクロプロピル、シクロペンテン、シクロ
ヘキシル、シクロペプチル、シクロオクチル、２−モル
ホリノシクロヘキシル、３−モルホリノシクロヘキシ
ル、４−モルホリノシクロヘキシル、２−メチルアミノ
シクロヘキシル、３−メチルアミノシクロヘキシル、４
−メチルアミノシクロヘキシル、２−ジメチルアミノシ
クロヘキシル、３−ジメチルアミノシクロヘキシル、４
−ジメチルアミノシクロヘキシルなどを例示できる。
【００１３】好ましいＲ2として、例えばＭe、エチル、
イソプロピル、tert−ブチル、アミン、メチルアミン、
ジメチルアミン、ジエチルアミン、１−ピロリジニル、
もしくはピペリジノなどで置換されていてもよい４−イ
ミダゾリル、４−チアゾリル、４−(２−アミノチアゾ
リル)４−オキサゾリルなどの２個の窒素、窒素および
酸素または窒素および硫黄を含有する５員のヘテロ環
基、メチルチオ、エチルチオ、シクロヘキシルチオなど
のＣ1〜Ｃ12アルキルチオなどのＣ1〜Ｃ12アルキル−Ｓ
−、メチルチオメチルなどのＣ1〜Ｃ12アルキル−Ｓ−
ＣＨ2、または非置換カルバモイル、メチルカルバモイ
ル、ジメチルカルバモイルなどのカルバモイルを例示で
きる。
【００１４】好ましいＲ4として、例えばＭe、エチル、
イソプロピル、ジメチルアミノもしくはtert−ブチル、
Ｎ−モルホリノまたはＮ−モルホリノメチルなどで置換
されているスルホニルまたはカルボニルを例示できる。
より好ましいＲ1として、化４〜化６で示される基を挙
げることができる。
【化４】
【化５】
【化６】
【００１５】発明化合物の酸付加塩としては、鉱酸、例
えば塩酸、硫酸もしくはトシル酸などまたは、カルボン
酸、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸などとの
塩を上げることができる。とりわけ塩酸、硫酸もしくは
トシル酸などの鉱酸との塩が好ましい。
【００１６】本発明化合物は当該技術分野で既知の方法
を組み合わせて製造することができる。以下に、化合物
の種類に応じて代表的な製造工程［I］および［II］を
示す。下記の反応式において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4
は前記の定義と同意義であり、Ｒ2'は保護されていても
よいＲ2、Ｒ7はアミノ保護基を表す。
【００１７】Ｒ7で示されるアミノ保護基は、ペプチド
合成に通常用いられるものから適宜選択される。そのよ
うな保護基の例として、例えば、ベンジルオキシカルボ
ニル(Ｚと略称)、２，６−ジクロロベンジルオキシカル
ボニル(Ｚ(Ｃｌ2))、４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル(Ｚ(ＮＯ2))、４−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル(Ｚ(ＯＭe))、t−ブトキシカルボニル(Ｂoc)、t−
アミルオキシカルボニル(Ａoc)、イソボルニルオキシカ
ルボニル、アダマンチルオキシカルボニル(Ａdoc)、２
−(４−ビフェニル)−２−プロピルオキシカルボニル
(Ｂpoc)、９−フルオレニルメトキシカルボニル(Ｆmo
c)、メチルスルホニルエトキシカルボニル(Ｍsc)、トリ
フルオロアセチル、フタリル、ホルミル、２−ニトロフ
ェニルスルフェニル(ＮＰＳ)、ジフェニルホスフィノチ
オイル(Ｐpt)、ジメチルホスフィノチオイル(Ｍpt)など
を挙げることができる。
【００１８】Ｒ2'で示される、保護されていてもよいＲ
2として、ホルミル、ベンジル(Ｂzl)、ベンジルオキシ
カルボニル(Ｚ)、トシル(Ｔs)、トリチル(Ｔrt)、ジニ
トロフェニル(Ｄnp)、２，２，２−トリフルオロ−１−
ベンジルオキシカルボニルアミノエチル(Ｔfz)、２，
２，２−トリフルオロ−１−t−ブトキシカルボニル(Ｔ
fＢoc)、アダマンチルオキシカルボニル(Ａdoc)、ピペ
リジノカルボニル、t−ブトキシカルボニル(Ｂoc)など
で保護されていてる４−イミダゾイル、４−（２−アミ
ノチアゾリル）または、前記Ｒ2を挙げることができ
る。［I］ ＹがＣＯである化合物
【００１９】第１工程
【化７】 ａ） 第１工程の出発物質である光学活性アルデヒド
[１]は、文献［シオイリら(Ｔ.Ｓhioiri)、ジャーナル
・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhe
m.)、５２、１２５２(１９８７)およびボージャーら
(Ｊ.Ｂoger)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミ
ストリー（Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)、２８、１７７９(１９８
５)］記載の方法に従い、例えば、Ｂoc−Ｌ−フェニル
アラニンから、得ることができる。
【００２０】アルデヒド体[１]と芳香族メチルケトン
[２]とのアルドール反応を本発明者らが開発した新規な
立体選択的な方法で行う。これは、塩基として金属アミ
ドを用い、不活性な溶媒中、クラウンエーテルの存在
下、約−７８℃で反応を行うことにより、達成される。
本工程に用い得る金属アミドとしては、ソジウムビスト
リメチルシリルアミド(ＮaＮ(ＴＭＳ)2)、カリウムビス
トリメチルシリルアミド（ＫＮ(ＴＭＳ)2）、リチウム
ジイソプロピルアミドまたはリチウムビストリメチルシ
リルアミド、クラウンエーテルとしては、１５−クラウ
ン−５、１２−クラウン−４または１８−クラウン−６
等を挙げることができる。これらはいずれも立体選択的
アルドール反応に有用であるが立体選択性の比は、Ｎa
Ｎ(ＴＭＳ)2と１５−クラウン−５との組合わせで最も
良好な結果が得られ、ジアステレオ選択率は２Ｓ／２Ｒ
＝２.４〜１６.０である。その他の塩基を単独で用いた
り、または、他のクラウンエーテル類と併用した場合に
は、上記の比は２以下に止どまる。
【００２１】溶媒としては、テトラヒドロフラン(ＴＨ
Ｆ)、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテ
ル系溶媒が好ましく、ＴＨＦが特に好ましい。しかし、
トルエンでは、立体選択性の低下が認められる。反応温
度は−２０〜−１００℃が適当であり、特に−７８℃以
下であることが好ましい。
【００２２】ｂ） 立体選択的なアルドール縮合は、塩
基として金属アルコキシドを用い、不活性な溶媒中四級
アンモニウム塩の存在下、約−７８℃で反応させても上
記ａ）と同様に行うことができる。本工程に用い得る金
属アルコキシドとしては、第三級ブトキシカリウム（t
−ＢuＯＫ）、第三級アミルオキシカリウム（Ｅt(Ｍe)2
ＣＯＫ）又はナトリウムエトキサイド（ＥtＯＮa）、第
四級アンモンニウム塩としては、臭化テトラブチルアン
モニウム（（ｎ−Ｂｕ)4ＮＢr）、臭化テトラメチルア
ンモニウム（Ｍe4ＮＢr）又は臭化トリブチルアンモニ
ウム（Ｂn(n−Ｂu)3ＮＢr）等を挙げることができる。
これらはいずれも立体選択的アルドール反応に有用であ
るが立体選択性の比は、t−ＢuＯＫとn−Ｂu4ＮＢrとの
組み合わせで最も良好な結果が得られ、その場合のジア
ステレオ選択率は３Ｓ／３Ｒ＝３.３〜６.５である。４
級アンモニウム塩が存在しないときでも上記の比は、３
〜５を示し、かなり有用である。溶媒としてはＴＨＦ、
トルエン、ジクロロエタン、又はジクロロメタンが好ま
しく、ジクロロメタンが特に好ましい。しかしＴＨＦ、
トルエンでは、立体選択性の低下が認められる。反応温
度はａ）と同様である。
【００２３】このようにして得られる化合物［３］は立
体異性体の混合物である。この混合物から望ましい立体
異性体[３]−(２Ｓ)体を分離するには、シリカゲルクロ
マトグラフィーが有用である。より簡便には、ＴＨＦま
たはジクロロエタン中、触媒量のパラトルエンスルホン
酸または、そのピリジニウム塩の存在下、化合物［３］
を２−メトキシプロぺンまたは２，２−ジトメキシプロ
パンと一緒に室温ないし、加熱還流下、１〜８時間反応
させた後、酢酸エチルまたはジイソプロピルエーテルか
ら再結晶する。このような条件下では、目的とする望ま
しい立体異性体[４］のみが結晶化し、望ましくない立
体異性体[５]−(２Ｒ）は結晶性が悪いため母液部に残
るので、容易に分離することができる。化合物［４]が
結晶化しない場合はシリカゲルクロマトグラフィーで分
離することもできる。
【００２４】また、アセトナイドにせずに[３]をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにかけて［３］の２(Ｓ)体を分
離した後、脱保護し、直接[７]へ導くこともできる。上
記の如く、本工程では、ａ）またはｂ）法により、立体
選択的に所望の立体異性体(１Ｓ，２Ｓ体)［４］を効率
良く製造することができる。この化合物［４］は新規で
あり、本発明のジペプチド化合物（Ｉ）製造における重
要な中間体である。 従って本発明は一般式（II)：
【化８】 （式中、Ｒ1およびＲ7は前記と同意義である。）で示さ
れる中間体化合物を提供するものである。
【００２５】第２工程 化合物［１０］の製造第２ａ工程
【化９】 １）脱保護 第２a工程では、脱保護反応に先立って、Ｃ１位アミノ
基とＣ４位カルボニル基とが閉環してピロール環を形成
するのを避けるために、Ｃ４−ケトンをアルコールに還
元する。この反応は、通常の還元反応の条件で行うこと
ができるが、ケトン体[４]のエタノール、メタノール、
ＴＨＦまたはトルエン溶液を約１.０〜１.２モルの水素
化ホウ素ナトリウム、Ｌ−selectrideまたはＲed−Ａl
と室温または冷却下で０.５〜２時間反応させることに
よって効果的に実施される。
【００２６】[６]は２種類のジアステレオマーの混合物
（１：１〜３：１）として得られるが、このものは更に
精製することなく脱保護反応に付される。アミノ保護基
がＢocなどの場合には、ＴＨＦまたはジオキサンに溶解
し、６Ｎ−ＨＣｌを加え、室温で１〜４時間撹拌するこ
と、あるいは、アニソールの存在下、塩化アルミニウ
ム、トリフルオロ酢酸またはギ酸などの酸で処理するこ
とにより脱保護され、アミノジアルコール[７]を得るこ
とができる。アミノ保護基が、ベンジルオキシカルボニ
ル系保護基［Ｚ，Ｚ(Ｃｌ)2，Ｚ(ＮＯ2)]の場合はパラ
ジウム触媒による接触還元で、また、Ｆmoc（９−フル
オレニルメトキシカルボニル)、Ｍsc(メチルスルホニル
エトキシカルボニル)などの場合には、ピペリジン、ジ
エチルアミンなどで処理することにより脱離することが
でき[７]を得ることができる。
【００２７】２）カップリング反応 次いで、[７]を精製することなく縮合反応に付す。即
ち、縮合反応は、通常のペプチド合成法に従って行うこ
とができ、例えば[７]を適当な溶媒、例えばジクロロメ
タンに溶解し、例えば市販のＮ−Ｂoc−アミノ酸[８]ま
たはそのＤＣＨＡ塩を加えた後、カップリング試薬とし
て１.０〜１.３モル当量のシアノリン酸ジエチルとまた
必要に応じてＮ−メチルモルホリンなどの３級アミンを
用いて室温下、１〜４時間反応させることにより、カッ
プリング化合物[９]を得ることができる。カップリング
試薬としては、他にＤＣＣ、ＥＤＣ、ＤＥＰＡ、ＢＯ
Ｐ、ＤＣＣ−ＨＯＢt、ＤＣＣ−ＨＯＳu、クロロ炭酸エ
チル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸イソプロピ
ル、クロロリン酸ジエチル、クロロリン酸ジフェニルま
たは２−クロロ−４，６ジメトキシ−１，３，５−トリ
アジン等を用いることもできる。必要に応じて化合物
[８]におけるヘテロ環基が通常、ペプチド合成において
用いられる保護基で保護されたものを用いてもよい。
【００２８】３）酸化 [９]のジアステレオマーも分離することなく、ジクロロ
メタンまたはＤＭＦに溶解し、約３〜１０倍量の活性二
酸化マンガンを加え、室温にて２〜８時間反応させる
と、ケトン体[１０]が得られる。尚、この反応は出発原
料として結晶の［９］を用いれば迅速に進行する。この
反応では２個の水酸基のうちＣ４位ベンジル型水酸基の
みを選択的に酸化することができる点に特徴がある。
【００２９】第２ｂおよび第２ｃ工程
【化１０】 [１０]は又（化１０）で示すような方法によっても合成
することができる。第２ｂ工程 即ち、対応するジペプチドアルコールから［１］と同様
の製法により得れらるジペプチドアルデヒド[１４]と前
記[２]とのアルドール反応を第１工程と同様に行うこと
により[１０]を得ることができる。この場合、第１工程
のアルドール反応と異なり、[１０]の生成において、立
体選択性が見られず(２Ｓ／２Ｒ≒１)、[１０]−(２Ｓ)
はクロマトグラフィーで分離する必要がある。しかし、
この２b法は、２a法におけるＭnＯ2による選択酸化に抵
抗するような化合物の場合にも適用することができる点
に特徴がある。
【００３０】第２ｃ工程 ［１０］はまたクロルメチルケトン［１９］とアミン類
との反応により得ることが出来る。本方法の特徴は、Ｃ
末端部にＮ置換メチルケトン基を導入できる点にある。
【００３１】第３工程 化合物［１１］の製造
【化１１】 ケトン体[１０]の脱保護は工程２ａ記載の化合物[６]か
らアミノジアルコール[７]を得る方法に従って実施す
る。例えばアミノ保護基がＢocの場合、[１０]のアニソ
ール溶液に過剰の塩化アルミニウムを加え、氷冷〜室温
にて１〜３時間撹拌することにより実施する。あるいは
アニソール中、過剰のトリフルオロ酢酸または６Ｎ−Ｈ
Ｃｌ／ＴＨＦにても同様に脱保護し、[１１]を得ること
ができる。このようにして生成したケトン体は、Ｃ４位
にカルボニル基を有する新規物質であって、本発明の目
的化合物の重要な中間体である。
【００３２】第４工程 化合物（IＡ）の製造
【化１２】 化合物[１１］と、文献［スタントンら(Ｊ.Ｌ.Ｓtanto
n)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)、３１、１８３９(１９８８)］記載の
方法で得られるスルホニルプロピオン酸誘導体、Ｎ−ス
ルファミル、Ｎ−カルバモイルまたはＮ−アシルアミノ
酸[１２]とのカップリング反応を行った後、必要に応じ
て脱保護反応を行う。本工程により目的化合物(ＩＡ)が
得られる。カップリング反応は、ジクロロメタン溶媒
中、シアノリン酸ジエチル(ＤＥＰＣ)１.０〜１.３モル
当量を用い、Ｎ−メチルモルホリン(ＮＭＭ)の存在下、
室温で１〜８時間反応させることにより行うことができ
る。カップリング試薬としては、他にクロロ炭酸エチ
ル、クロロ炭酸イソブチル、クロロ炭酸イソプロピル、
クロロリン酸ジフェニル、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＢＯＰ、Ｄ
ＣＣ−ＨＯＢtまたは２−クロロ４，６−ジメトキシ−
１，３，５−トリアジン等も用いることができる。
【００３３】脱保護反応は、保護基の種類によって異な
るが、例えばＲ2’の保護基がトシル基の場合には、[１
３]のＤＭＦ溶液をピリジニウム−塩酸塩の５〜１２モ
ル当量存在下、室温にて１〜４時間撹拌することにより
実施される。また、トリフルオロ酢酸(１５℃、３０
分)、ＨＢr／酢酸(室温、３０分)、濃アンモニア(室
温、１時間)または濃塩酸などによっても脱保護できる。
【００３４】［II］ ＹがＮＨＳＯ2である化合物 第１工程 化合物２３
【化１３】 出発物質である光学活性アルデヒド［１］は上記製造法
［I］の場合と同様にして製造することができる。アル
デヒド［１］からシアンヒドリン［２０］を得る。反応
は、文献に従って行った。即ち［１］と酸性亜硫酸ソー
ダとを反応させて付加体をつくり、それを酢酸エチル溶
媒中室温でＫＣＮと反応させることにより、立体選択的
にシアンヒドリン［２０］を得ることができる。（２Ｒ
／２Ｓ＝３／１）。
【００３５】立体異性体の分離はシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより行うことができる。望ましい立体異性体
（２Ｒ体）はさらに再結晶により精製することができ
る。望ましくない立体異性体（２Ｓ体）は、油状物出で
ある。より簡便には、クロマトグラフィーにかける前
に、結晶の種を植えつけることにより再結晶を行い、２
Ｒ体を分離することもできる。シアンヒドリン［２０］
は、ニトリル基を還元することにより、アミノアルコー
ル体［２１］へ導くことができる。即ち［２０］のエー
テル系溶媒、好ましくはＴＨＦ溶液を約２〜２.５モル
のＬiＡlＨ4と反応させることにより効果的に実施され
る。
【００３６】アミノアルコール［２１］はさらに精製す
ることになしに、直ちに塩化スルホニル化合物類［２
２］と反応させる。即ち、［２１］を適当な溶媒、例え
ばＣＨ2Ｃl2に溶解し、第三級アミン類例えばトリエチ
ルアミンの存在下、［２２］を加え室温で一晩反応させ
ることによりスルホニルアミド化合物［２３］を得るこ
とができる。
【００３７】第２工程 化合物［２５］
【化１４】 第１工程で得た化合物［２３］の脱保護は上記方法
［I］に記載の脱保護と全く同様に行うことができる。
脱保護体［２４］は精製することなく、直ちに、適当な
溶媒、例えばＭｅＣＮに溶解し、［I］のカップリング
反応と同様にしてＮ−保護−アミノ酸［８］と縮合さ
せ、ジペプチド同族体［２５］を得ることが出来る。
【００３８】第３工程
【化１５】 第２工程で得た化合物［２５］の脱保護は方法［Ｉ］第
２工程の化合物［６］の脱保護と同様に行う。得られた
脱保護体［２６］は精製することなく直ちに修飾型カル
ボン酸［１２］との縮合反応に用い、最終生成物［Ｉ
Ｂ］を得る。縮合反応は方法［I］と全く同様にして行
うことが出来る。
【００３９】本発明化合物は、前記式で示されるよう
に、ジペプチド化合物であり、一方のペプチド結合は、
例えば工程１における、新規で、立体選択性の高いアル
ドール反応によって得られるオキサゾリジン誘導体[４]
からアミノジアルコール[７]を導き、該アミノジアルコ
ール[７]のアミノ基と例えばアミノ基を保護したアミノ
酸の遊離カルボキシ基とのカップリング反応により、形
成される。もう一方のペプチド結合は、例えば工程４で
示されるようにヒスチジンなどの脱保護された遊離のア
ミノケトン［１１］のアミノ基と、式[１２]で示される
例えばスルホニルプロピオン誘導体のカルボキシル基と
のカップリング反応により形成される。
【００４０】
【作用】本発明のジペプチド類は、後述するように、既
述のレニン阻害作用を介してレニン−アンギオテンシン
系を阻害することにより降圧作用を示すことが、インビ
ボおよびインビトロの実験で示された。従って、本発明
化合物は、低毒性であり、レニン阻害作用を通して、高
血圧症や心不全症等の治療に、経口または非経口投与で
有効である。本発明化合物の特徴は、特に経口投与で有
効な点にある。
【００４１】そのような治療を目的とする使用のために
は、薬学上許容される賦形剤と本発明化合物の有効量と
を、投与方法に適した剤形に製剤化する。投与は経口、
鼻内、静脈内または皮下的に行うことができる。経口投
与のための製剤は、活性化合物をこのために通常使用さ
れる添加物例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と
混合し、そして通常の方法により適当な投薬形態例えば
錠剤、被覆錠剤、硬質ゼラチンカプセル、水性、アルコ
ール性または油性懸濁物または水性、アルコール性また
は油性溶液にする。使用し得る不活性賦形剤の例とし
て、各種のサイクロデキストリン、好ましくはβ−サイ
クロデキストリン、アラビアゴム、炭酸マグネシウム、
りん酸カリウム、ラクトース、グルコース、マグネシウ
ムステアリルフマレート、澱粉または乳糖を挙げること
ができる。乾式および湿式顆粒のいずれも使用可能であ
る。油性賦形剤または溶媒の例は植物油または動物油例
えばひまわり油および魚の肝油である。
【００４２】皮下または静脈内投与のためには活性化合
物またはそれらの生理学的に許容し得る塩を所望によ
り、通常使用される物質例えば可溶化剤、乳化剤または
他の補助剤とともに溶液、懸濁物または乳濁液にする。
適当な溶媒の例として水、生理食塩溶液またはアルコー
ル例えば、エタノール、プロパンジオールもしくはグリ
セロール、糖溶液例えばグルコースまたはマンニトール
溶液もしくはその混合物またはＴween−８０を挙げるこ
とができる。また可溶化剤として、上述のサイクロデキ
ストリン、好ましくはβ−サイクロデキストリンを挙げ
ることができる。
【００４３】 本明細書中で使用する略語は以下の意味を有する。 Ｂoc：第３級ブチルオキシカルボニル Ｒed−Ａl：ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウ
ムナトリウム Ｌ−Ｓeledtride：トリー第二級ブチルボロヒドリドリ
チウム Ｂoc Ｈis(Ｔs)・ＤＣＨＡ：Ｎα−Ｂoc−Ｎτ−トシル
−Ｌ−ヒスチジンジシクロヘキシルアミン塩 ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリ
ス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェート ＤＣＣ−ＨＯＢt：ジシクロヘキシルカルボジイミド−
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＤＣＣ−ＨＯＳu：ジシクロヘキシルカルボジイミド−
Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド ＤＥＰＣ：シアノリン酸ジエチル ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン ＰＰＴＳ：ピリジニウムパラトルエンスルホネート Ｔala：（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン ｒｔ：室温 Ｔｓ：トシル ＴＭＳ：トリメチルシラン ＤＣＨＡ：ジシクロヘキシルアミン ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド ＤＥＰＡ：ジエチルホスホリルアジド ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリ
ス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホ
スフェート ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
【００４４】本文中で使用されるアミノ酸は特に記載さ
れてないときはすべてＬ−アミノ酸を意味する。以下に
実施例を挙げ、本発明をさらに詳しく説明する。実施例
で示すＮＭＲデーターは特記しない限りＣＤＣl3中ＴＭ
Ｓを内部標準として２００ＭＨzで測定されたものであ
る。また同様にＩＲデータはＣＨＣl3中で測定されたも
のである。
【００４５】製造例１ ３−Ｂoc−４−(Ｓ)−シクロヘ
キシルメチル−２，２−ジメチル−５(Ｓ)−[２−オキ
ソ−２−(４−ピリジル)エチル]オキサゾリジン[４ａ］
【化１６】 １）立体異性体混合物［３ａ］の製造 ａ）１Ｎ ＮaＮ(ＴＭＳ)2ＴＨＦ溶液 ３６ml(３６mmo
l、１.５eq.)中に窒素気流下、４−アセチルピリジン
[２a]４.３４g(３６mmol、１.５eq.)のＴＨＦ(２０ml)
溶液を−７８℃において１０分間で加える。さらに１０
分間撹拌後、１５−クラウン−５ ７.８９８g(３６mmo
l、１.５eq.)のＴＨＦ(１０ml)溶液を加え、５分間撹拌
する。次いで、Ｎ−Ｂoc−Ｌ−シクロヘキシルアラニナ
ール[１a]６.１０８g(２４mmol)のＴＨＦ(５０ml)溶液
を１５分間で加え、さらに１時間、−７８℃において撹
拌する。反応液を飽和塩化アンモニウム水と酢酸エチル
の混液中に撹拌下加えた後、酢酸エチルで３回抽出す
る。抽出液は飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧乾固する。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝９８.５：１.
５)によって精製し、Ｎ−(Ｂoc)−１(Ｓ)−シクロヘキ
シルメチル−２−ヒドロキシ−４−オキソ−４−(４−
ピリジル)ブチルアミン[３a]５.９４g(６６.０％)を、
無色粉末として得た。尚、このものはＨＰＬＣ分析の結
果、２(Ｓ)体（望ましい異性体）と２(Ｒ)体の比が５.
２４：１であった。
【００４６】ｂ)Ｎ−Ｂoc−Ｌ−シクロヘキシルアラニ
ナール［１a］３２g（１２５.３mmol）、４−アセチル
ピリジン［２a］２２.８g（１８８mmol，１.５eq.）、
およびテトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド６０.６
８ｇ（１８８mmol；１.５eq.）のＣＨ2Ｃl2（７００m
l）溶液中に−７８℃冷却、撹拌下、t−ＢuＯＫ２１.１
g（１８８mmol，１.５eq.）を４分割して１０分間隔で
加える。更に１.５時間、−７８℃において撹拌する。
反応液を飽和塩化アンモニウム水とＣＨ2Ｃｌ2の混液中
に撹拌下、加えた後、ＣＨ2Ｃｌ2で３回抽出しクエン酸
処理により塩基性部を精製すれば目的とする［３a］の
粗生成物３７g（７９％）を得る。２（Ｓ）／２（Ｒ）
＝７：１であった。
【００４７】２）［４ａ］２Ｓ体の分離 ａ）アルコール[３a] ５.９０８g(精製品、１５.７mmo
l)のＴＨＦ(５０ml)溶液に２−メトキシプロペン２ml
(２０.９mmol、１.３eq.)およびパラトルエンスルホン
酸一水和物２９９mg(１.５７mmol、０.１eq.)を加え４
時間還流する。反応液を減圧濃縮後、４％重曹水を加え
てアルカリ性とし、ジクロロメタンで３回抽出する。抽
出液を飽和食塩水で１回洗浄した後、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、減圧乾固する。残渣をシリカゲルの短いカ
ラムに通し(ジクロロメタン：アセトニトリル＝５：１)
て脱色した後、酢酸エチルより再結晶を行い、４.６６g
(６８.６％)の無色粒状晶として標記化合物[４a]を得
る。
【００４８】ｂ）アルコール［３a］７２g（１９６.５m
mol粗生成物）、２，２−ジメトキシプロパン１５０ml
（１２２.０mmol，６.２eq.）およびパラトルエンスル
ホン酸一水和物２.７３g（１.４４mmol，０.０７３eq.)
のジクロロエタン(１５０ml)溶液を１６時間還流する。
冷後、４％重曹水を加えて、アルカリ性とし、ジクロロ
メタンで３回抽出する。抽出液を飽和食塩水で１回洗浄
した後、ＭgＳＯ4上で乾燥し、減圧乾固する。得られた
粗生成物をイソプロピルエーテルより結晶化し２３.５g
（２９.２％）の白色結晶として［４a］を得る。母液部
をさらにシリカゲル（３００g）カラムで精製（ジクロ
ロメタン：酢酸エチル＝７：１）した後、同様にして結
晶化すれば２.５g（３.１％）の［４a］を得ることが出
来る。
【００４９】化合物［４ａ］の物性値を以下に示す。 m.p.＝１１５〜１１６℃。 ［α]D＝−１８.５°(Ｃ＝１.０、ＣＨＣl3，２３.５
℃)ＩＲνmax cm-1：１６９２、１５９６、１５５７、
１４７７、１４５０、１１７２、１０８６ ＮＭＲ δ：１.４８(９Ｈ，s)、１.５２(３Ｈ，s)、１.
６０(３Ｈ，s)、０.７８〜１.９０(１３Ｈ，m)、３.１
４(１Ｈ，dd，Ｊ＝１６.８，６.８Ｈz)、３.４１(１Ｈ，
dd，Ｊ＝１６.７，６.１Ｈz)、３.８４(１Ｈ，m)、４.５
２(１Ｈ，t 様 m)、７.７３(２Ｈ，m)、８.８３(２Ｈ，
m) 元素分析値；Ｃ24Ｈ36Ｎ2Ｏ4として 計算値；Ｃ:６９.２０，Ｈ:８.７１，Ｎ:６.７３ 実測値；Ｃ:６９.２０，Ｈ:８.７５，Ｎ:６.７６
【００５０】製造例２−２０ 製造例１と同様に処理し、対応する出発物質から式[３]
で示される立体異性体の混合物を得、さらに式[４]で示
される立体異性体を分離した。結果を表１−表４に示
す。製造例番号１３および１４のものについては、[４]
が結晶化しないため[３]をクロマトグラフィーで精製
し、[３]−(Ｓ)体を分離した。
【００５１】
【表１】
【表２】
【００５２】
【表３】
【表４】
【００５３】製造例２１ Ｂoc−Ｈis(Ｔs)−１(Ｓ)−
シクロヘキシルメチル−２(Ｓ)−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−４−(４−ピリジル)ブチルアミド[１０ａ］
【化１７】 製造例１で調製した３−Ｂｏｃ−４−(Ｓ)−シクロヘキ
シルメチル−２，２−ジメチル−５(Ｓ)−[２−オキソ
−２−(４−ピリジル)エチル]オキサゾリジン，[4a］
４.６６g(１１.１８mmol）のエタノール（２０ml)溶液
中に氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム５０８mg(１
３.４２mmol、１.２mol)を加え、室温で１時間反応す
る。減圧下にて溶媒を除いた後、氷水、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え、ＣＨ2Ｃl2で抽出(３回)する。有
機層を飽和食塩水で１回洗浄し、ＭgＳＯ4上で乾燥した
後、減圧乾固すると、３−Ｂoc−４(Ｓ)−シクロヘキシ
ルメチル−２，２−ジメチル−５(Ｓ)−[２−ヒドロキ
シ−２−(４−ピリジル)エチル]オキサゾリジン，[６a]
の無色粉末４.８８g(定量的)；ジアステレオマー比１：
１を得る。本化合物[６a]はさらに精製することなく、
４.８８gをＴＨＦ(２ml)に溶解し、６規定塩酸(１６ml)
を加え、室温において１時間撹拌する。６規定水酸化ナ
トリウム水で中和し、粉末重曹でアルカリ性とした後、
１０％メタノール含有ジクロロメタンで５回抽出する。
硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧乾固して、１(Ｓ)−
シクロヘキシルメチル−２(Ｓ)，４−ジヒドロキシ−４
−(４−ピリジル）ブチルアミン[７a]の無色粉末３.３g
(定量的：ジアステレオマー比１：１)を得る。本化合物
[７ａ]はさらに精製することなく３.３０ｇをジクロロ
メタン(１００ml)に溶解し、Ｂoc−Ｈis(Ｔs)・ＤＣＨ
Ａ[８a]８.３g(１４.０５mmol、１.３eq.)およびシアノ
リン酸ジエチル２.２９g(１４.０５mmol、１.３eq.)を
加え、室温において６時間撹拌する。反応液を減圧乾固
し、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン：
メタノール＝９５：５)で精製して、６.００g(８０％)
のＢoc−Ｈis(Ｔs)−１(Ｓ)−シクロロヘキシルメチル
−２(Ｓ)−４−ジヒドロキシ−４−(４−ピリジル)ブチ
ルアミド，[９a]を二種類のジアステレオアイソマーの
混合物として得る。
【００５４】[９a]の異性体をさらに分離精製すること
なく次の反応に用いることができる。 [９a](１.０g、１.４５mmol)のジクロロメタン（３ml)
溶液中に室温で、二酸化マンガン(５g)を加え、室温で
６時間撹拌する。黒色反応懸濁液を活性炭を表面に敷い
たセライト層上でろ過し、ＣＨ2Ｃl2−ＭeＯＨ(１０：
１)により不溶部を十分に洗い込む。ろ液を減圧乾固
後、シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン：
メタノール＝９５：５)にかけて精製し、６８３mg(６９
％)の標記化合物[１０a]を、無色粉末として得る。
【００５５】以下に化合物［１０ａ］の物性値を示す。 ＮＭＲ （δ）：１.３４(９Ｈ，s)、０.７０〜２.２０
(１３Ｈ，m)、２.４５(３Ｈ，s)、２.９９(２Ｈ，m)、
３.０３(１Ｈ，dd，Ｊ＝１７.８，２.３Ｈz)、３.３４
(１Ｈ，dd，Ｊ＝１７.８，９.６Ｈz)、４.０４(１Ｈ，dd
d，Ｊ＝8.7，8.7，8.7Ｈz)、４.２３(１Ｈ，m)、４.３０
(１Ｈ，ddd，Ｊ＝5.8，5.8，5.8Ｈz)、 ６.１６(１Ｈ，m)、６.４７(１Ｈ，d，Ｊ＝１０Ｈz)、
７.１１(１Ｈ，s)、７.３６(２Ｈ，d，Ｊ＝８Ｈz)、７.
８０(２Ｈ，m)、７.８１(２Ｈ，d，Ｊ＝８.６Ｈz)、７.
９２(１Ｈ，s)、８.８２(２Ｈ，d，Ｊ＝５Ｈz) ＩＲνmax cm-1：３６８０、３４２０、３３００(br)、
１７００、１６７０、１６２５、１５９８、１５５５、
１４９２、１４５０、１４１０、１３８５、１３７０、
１１８０、１０８０、１０１０
【００５６】製造例２２
【化１８】 Ｎ−Ｂoc−３−シクロヘキシル−アラニンメチルエステ
ル[１５a]、４.００g(１３.９３mmol)のＴＨＦ(１０ml)
溶液を６規定塩酸(４０ml)と室温において４時間撹拌す
る。粉末重曹でアルカリ性とした後、５％メタノール含
有ジクロロメタンで抽出する(１００ml×４)。ＭgＳＯ4
上で乾燥後、減圧乾固して３−シクロヘキシル−アラニ
ンメチルエステル[１６a]を油状物として定量的に得
る。本化合物はさらに精製することなく、ジクロロメタ
ン(５０ml)に溶解し、Ｂoc−Ｈis(Ｔs)・ＤＣＨＡ［８
a］、１０.７g(１８.１１mmol、１.３eq.)およびシアノ
リン酸ジエチル、２.９５g(１８.１mmol、１.３eq.)を
加え、室温において１.５時間撹拌する。反応液をその
ままシリカゲルクロマトグラフィー(ＳiＯ2：３００g、
ジクロロメタン：メタノール＝９９：１)で精製し、７.
４３g(収率：９３％)のＢoc−Ｈis(Ｔs)−３−シクロヘ
キシル−アラニンメチルエステル[１７a](油状物)を得
る。
【００５７】ジペプチドエステル[１７a]、３.０g(５.
２mmol)のＴＨＦ(６ml)および、エタノール(６ml)の混
合溶液中に氷冷撹拌下、水素化ホウ素リチウムのＴＨＦ
２規定溶液３ml(６mmol、１.１５mol)を加え、２０分間
撹拌後、更に室温で１時間反応する。減圧下に溶媒を除
いた後、氷水、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、Ｃ
Ｈ2Ｃl2で抽出(２０ml×３)する。有機層を飽和食塩水
で１回洗浄しＭgＳＯ4上で乾燥し、減圧乾固した後、シ
リカゲルクロマトグラフィー(ＳiＯ2：２００g、ジクロ
ロメタン：ＭeＯＨ＝９８:２)で精製し、２.０６g(収
率：７２％)のＢoc−Ｈis(Ｔs)−３−シクロヘキシル−
アラニノール[１８a](油状物)を得る。
【００５８】ジペプチドアルコール[１８a]、２.０g
(３.６５mmol)、トリエチルアミン、１.３０g(１２.８
５mmol、３.５eq.)およびＤＭＳＯ(６ml)の混合液中に
室温でＳＯ3・ピリジン、２.０３g(１２.７５mmol；３.
５eq.)のＤＭＳＯ(６ml)溶液を加え、３５分間撹拌す
る。反応液を氷上に注ぎ、酢酸エチル(２０ml×３)抽出
する。有機層は水、１０％クエン酸水、飽和食塩水(×
２)、７％重曹水および飽和食塩水で順次洗浄し、ＭgＳ
Ｏ4上乾燥後、減圧乾固する。残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィー(ＳiＯ2：１００g、ジクロロメタン：Ｍe
ＯＨ＝９５：５)で精製すれば、１.６７g(収率：８４
％)のＢoc−Ｈis(Ｔs)−３−シクロヘキシル−アラニナ
ール[１４a]（無晶形粉末）を得る。
【００５９】ポタシウムビストリメチルシリルアミド
（ＫＮ(ＴＭＳ)2）の０.５規定トルエン溶液、９.２ml
（４.６０mmol、２.５eq.)に窒素気流中、撹拌下、−７
８℃で、シクロヘキシルメチルケトン０.５８g(４.６０
mmol、２.５eq.)のＴＨＦ(９ml)溶液を１０分間にわた
って滴下し、同温で２０分間撹拌後、１８−クラウン−
６、１.２１６g(４.６０mmol、２.５eq.)のＴＨＦ(１０
ml)溶液を２分間で滴下する。次いでジペプチドアルデ
ヒド[１４a]、１.０g(１.８３mmol)のＴＨＦ(１０ml)溶
液を−７８℃で１５分間で滴下し、同温で１時間撹拌し
た後、酢酸、０.６０g(１０mmol、５.５eq.)のＴＨＦ
(１０ml)溶液を加えて反応を停止し、飽和塩化アンモニ
ウム水(３０ml)を加えた後酢酸エチル(５０ml×３)抽出
する。有機層は飽和食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4上で乾燥
し、減圧乾固後シリカゲルクロマトグラフィー(ローバ
ーカラム、ジクロロメタン：メタノール＝９５：５)で
精製すれば０.１８g(収率：１５％)のＢoc−Ｈis(Ｔs)
−１(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２(Ｓ)−ヒドロキシ
−４−オキソ−４−シクロヘキシル−ブチルアミド[１
０b](無晶形粉末)を得る。
【００６０】以下に化合物［１０ｂ］の物性値を示す。 ＮＭＲ（δ）：１.３０〜１.９０(２３Ｈ，m)、１.４０
(９Ｈ，s)、２.３２(１Ｈ，m)、２.４４(３Ｈ，s)、２.
５９(２Ｈ，m)、２.９３(１Ｈ，dd，Ｊ＝５.８，９.６
Ｈz)、３.０４(１Ｈ，dd，Ｊ＝５.８，９.６Ｈz)、３.８
９(１Ｈ，ddd，Ｊ＝8.4，8.4，8.4Ｈz)、３.９８(１Ｈ，
m)、４.３０(１Ｈ，ddd，Ｊ＝6.0，6.0，6.0Ｈz)、６.１
２(１Ｈ，d，Ｊ＝６.０Ｈz)、６.４７(１Ｈ，d，Ｊ＝
９.８Ｈz)、７.１０(１Ｈ，d，Ｊ＝０.８Ｈz)、７.３６
(２Ｈ，d，Ｊ＝８.０Ｈz)、７.８１(２Ｈ，d，Ｊ＝８.
４Ｈz)、７.９３(１Ｈ，d，Ｊ＝１.２Ｈz)
【００６１】製造例２３
【化１９】 シクロスタチン−メチルエステル[２７a]７００mg(３，
０５mmol)、Ｂoc−(４−チアゾリル)−Ｌ−アラニン[８
c]、８６９mg(３.１９mmol，１.０５eq)、ＨＯＢt４３
１mg(３.１９mmol，１.０５eq.）のＭeＣＮ(１０ml)溶
液中に氷冷、撹拌下、窒素気流中で、ＤＣＣ６６０mg
(３.２０mmol，１.０５eq)を加え、同温で１.５時間撹
拌後、室温で１４時間反応させる。ＡcＯＥtを加え析出
する結晶をろ去し、ろ液は減圧乾固後、シリカゲルクロ
マトグラフィーに付す(ＳiＯ2:１００g、溶媒;ＮＨ4Ｏ
Ｈ:ＭeＯＨ:ＣＨ2Ｃl2＝１:１０:９９０)。目的とする
Ｂoc−(４−チアゾリル)アラニル−シクロスタチン−メ
チルエステル[２８a]８３０mg(５９％)を油状物質とし
て得る。
【００６２】[２８a]８３０mg(１.７２mmol)のＭeＯＨ
(２ml)溶液に氷冷撹拌下、１ＮＬiＯＨ(１.９ml，１.９
mmol，１.１eq)を加えて１０分間撹拌し、さらに室温に
て２時間反応する。ＣＨ2Ｃl2洗浄にて中性物質を除い
た後、クエン酸酸性にて、ＡcＯＥt抽出し、ＭgＳＯ4上
で乾燥した後、減圧乾固すれば、目的とするカルボン酸
[２９a]を７００mg(８７％)得る。
【００６３】[２９a]７００mg(１.６７mmol)及びＮ−メ
チルモルホリン(ＮＭＭ，０.１７ml，１.６７mmol)のＴ
ＨＦ(１０ml)溶液中に、窒素気流中、撹拌下−１５〜−
１０℃にて、クロル炭酸イソブチル０.２ml(１.６７mmo
l)を加え、５０分間同温にて撹拌する。析出する結晶を
ろ去し、あらかじめ調製したジアゾメタン(２.２eq)の
Ｅt2Ｏ溶液中に−１０℃にて加え、さらに室温で３時間
反応させる。過剰のジアゾメタンを除くために、減圧濃
縮したのち、ＡcＯＥt(１０ml)を加え、−４０〜−３０
℃にて２Ｎ−ＨＣl(３ml)を加え、１時間反応する。飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、アルカリ性と
し、ＡcＯＥt層を分離しＭgＳＯ4上で乾燥した後、減圧
乾固すれば、８００mgのクロロメチルケトン[１９a]の
粗生成物を得る。本品は着色分解し易いため、精製する
ことなく、直ちに次の反応に用いる。
【００６４】[１９a]４００mgのＭeＣＮ(５ml)溶液にモ
ルホリン１５０mg、ＮaＩ(触媒量)を加え、室温にて２
時間撹拌する。クロマト処理にて目的とするＢoc−(４
−チアゾリル)アラニル−１(s)−シクロヘキシルメチル
−２(s)−ヒドロキシ−４−オキソ−４−(Ｎ−モルホリ
ノ)メチル−ブチルアミド[１０c](Ｚ＝０)１２０mg([２
９a]からの収率２９％)を得る。
【００６５】以下に化合物［１０ｃ］の物性値を示す。 ＮＭＲ（δ）:０.６〜２.００(１３Ｈ，m)，１.４３(９
Ｈ，s)，２.５５(４Ｈ，m)，３.２２(２Ｈ，dd，Ｊ＝
４.６，１４.８Ｈz)、３.２６(２Ｈ，s)，３.４３(１
Ｈ，dd，Ｊ＝５.４，１４.８Ｈz)，３.７６(４Ｈ，m)，
３.８９(１Ｈ，m)，３.９４(１Ｈ，m)，４.４４(１Ｈ，
ddd，Ｊ＝６.２Ｈz×３)，６.３８(１Ｈ，d，Ｊ＝９.８
Ｈz)，６.４８(１Ｈ，d，Ｊ＝７.５Ｈz)，７.１３(１
Ｈ，d，Ｊ＝１.８Ｈz)，８.７９(１Ｈ，d，Ｊ＝２Ｈz)
【００６６】製造例２４ 製造例２３と同様にして、Ｂoc−(４−チアゾリル)−Ｌ
−アラニル−１(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２(s)−
ヒドロキシ−４−オキソ−４−(Ｎ−ピペリジノ)メチル
−ブチルアミド[１０d](Ｚ＝ＣＨ2)を得る(最終工程収
率２９％)。 ＮＭＲ（δ）:０.６〜１.８３(１９Ｈ，m)，１.４４(９
Ｈ，s)，２.４６(４Ｈ，m)，３.１５(２Ｈ，s)，３.２
０(１Ｈ，dd，Ｊ＝５.６，１４.８Ｈz)，３.４４(１
Ｈ，dd，Ｊ＝５，１４.８Ｈz)，３.８９(２Ｈ，m)，４.
４７(１Ｈ，m)，６.４１(１Ｈ，bs)，６.４３(１Ｈ，
d，Ｊ＝９.８Ｈz)，７.１２(１Ｈ，d，Ｊ＝１.８Ｈz)，
８.７８(１Ｈ，d，Ｊ＝１.８Ｈz)
【００６７】製造例２５−５０ 製造例２−２０で製造した化合物［４］を出発物質し、
製造例２１と同様に処理してケトン体［１０］を得た。
結果を表５−表９に示す。
【表５】
【００６８】
【表６】
【表７】
【００６９】
【表８】
【表９】
【００７０】製造例５１−５７ 製造例２２と同様にジペプチド［１４］とメチルケトン
［２］とのアルドール反応により、ケトン体［１０］を
得た。結果を表１０、表１１に示す。
【表１０】
【００７１】
【表１１】
【００７２】製造例５８
【化２０】 Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩[３１a]４.
３１g(２０mmol)のＣＨ2Ｃl2(５０ml)懸濁液にＮ−メチ
ルモルホリン(６.７g，６６mmol，３.３eq)を加えたの
ち、Ｎ−モルホリノスルホニルクロリド[３０a]４.４４
g，２４mmol，１.２eq)のＣＨ2Ｃl2(４ml)溶液を加え、
次いでＤＭＡＰ２４４mg(２.０mmol，０.１eq)を加えた
のち、室温で一夜撹拌する。反応液を１ＮＨＣl及びＨ2
Ｏで洗浄後、ＣＨ2Ｃl2層をＭgＳＯ4上で乾燥し、減圧
乾固する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ＳiＯ2:１１０g，ＣＨ2Ｃl2:ＭeＯＨ＝２０:１)にか
け、５.１６g(７９％)の[３２a]を得る。
【００７３】i) [３２a]２.６６６g(８.１mmol)のＭe
ＯＨ(１２ml)溶液に１Ｎ−ＬiＯＨ(１２ml，１２mmol，
１.５eq)を加え、８０℃にて３０分間撹拌する。減圧下
でＭeＯＨを除いた後、反応液をＡcＯＥtで洗浄する。
脱色炭処理した後、１Ｎ塩酸にてpＨ３〜２に調整し、
ＡcＯＥt抽出する。抽出液は飽和食塩水にて洗浄し、Ｍ
gＳＯ4上で乾燥後、減圧乾固する。残渣をＡcＯＥt−n
−ヘキサンより再結晶すれば２.２６７g(８９％)の目的
化合物Ｎ−(Ｎ−モルホリノ)スルホニル−フェニルアラ
ニン[１２b]の結晶を得る。無色針状晶，m.p.＝１６４
〜１６６℃(分解)
【００７４】ii) [３２a](Ｅ＝Ｅt)９２０mg(２.７mmo
l)に６Ｎ−ＨＣl(９.２ml)及びＡcＯＨ(２ml)を加え、
１００℃の油浴中で１時間加熱撹拌する。冷却後、減圧
乾固し、飽和重曹水に溶解してアルカリ性とし、ＣＨ2
Ｃl2(１０ml×３)洗浄後、水層は脱色炭処理した後、６
Ｎ−ＨＣｌで中和する。次いで、１０％クエン酸水でp
Ｈ３とし、ＡcＯＥt(５０ml×３)抽出する。ＡcＯＥt層
を飽和食塩水(×２)で洗浄後、ＭgＳＯ4上で乾燥し、減
圧乾固すれば、結晶性残渣として、目的とする[１２ｂ]
を得る。収量６２０mg(７４％)。ＣＨ2Ｃl2−iＰr2Ｏで
再結晶すれば５４３mg(６４％)の白色結晶を得る。m.p.
＝１５７〜１５８℃。
【００７５】以下に化合物［１２ｂ］の物性値を示す。 [α]D＝−１７.７±０.６°(Ｃ＝１.０，ＭeＯＨ；２
５.０℃) ＩＲ max（cm-1）:３３２０，３２００〜２６００(b
r)，１７５０，１６０３，１５８５，１５００，１４５
５，１４００，１３５２，１３００ ＮＭＲ(δ):２.９３(５Ｈ，m)，３.１７(１Ｈ，dd，Ｊ
＝５.２，１４.２Ｈz)，３.５４(４Ｈ，m)，４.１１(１
Ｈ，dd，Ｊ＝５.２，８.６Ｈz)，７.３０(５Ｈ，m)
【００７６】製造例５９
【化２１】 a) Ｎ−Ｂoc−ω−ベンジル−Ｌ−アスパラギン酸メチ
ルエステル[３３a]５２.７g(０.１５６mmol)の水(１０m
l)、酢酸(１０ml)及び、ＭeＯＨ(１５０ml)の混合溶液
に１０％Ｐd−Ｃ(４.０g)を加え、Ｈ2ガスを通じなが
ら、室温、１気圧で撹拌しつつ接触還元を行う。３時間
後、触媒をろ去し、ろ液を減圧乾固する。残渣を飽和炭
酸水素ナトリウム水に溶解したのち、ＣＨ2Ｃl2で(５０
ml×３)洗浄し、クエン酸々性下(pＨ〜３)、ＮaＣlにて
塩析しつつ、ＡcＯＥt(２００ml×４)抽出する。ＡcＯ
Ｅt層はＭgＳＯ4上乾燥後、減圧乾固し、n−ヘキサンで
固化させれば目的とするカルボン酸[３４a]を３７.５g
(白色固形物９８％)得る。
【００７７】[３４a]１８.８g(７６mmol)及びＮ−メチ
ルモルホリン(ＮＭＭ)(７.８g、７７.１mmol，１.０eq)
のＥt2Ｏ(２００ml)溶液中にＮ2気流中撹拌下、−１５
〜−１０℃にてクロル炭酸イソブチル(９.９２ml，７
６.５mmol，１.０eq)を１０分間で加え、さらに３０分
間同温で撹拌する。析出するＮＭＭ・ＨＣlをろ去し、
ろ液はあらかじめ調製したＣＨ2Ｎ2のＥt2Ｏ溶液(ニト
ロソメチルウレア３７g，３５９mmolより)中に、撹拌
下、−１０℃で５分間を要して加える。室温でさらに
２.５時間撹拌後、過剰のＣＨ2Ｎ2を除くために、減圧
濃縮し、ＡcＯＥt(１５０ml)を加えたのち−４０〜−３
０℃にて２ＮＨＣl／ＡcＯＥt(４５ml)を滴下する。３
０分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、過
剰のＨＣlを中和し、ＡcＯＥt層を分離し、ＭgＳＯ4に
て乾燥後、減圧乾固し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ＳiＯ2:１５０g，ＡcＯＥt:ＣＨ2Ｃl2＝６:１)
で処理し、目的とするクロロメチルケトン[３６a]を油
状物として２０.３g(９５％)得る。
【００７８】[３６a]４０.３g(１４４.１mmol)のＭeＣ
Ｎ(１６０ml)溶液にＣaＣＯ3(２８g，２８０mmol，１.
９eq)、チオホルムアミド(ＨＣＳＮＨ2，１４g，２２
９.１mmol，１.６eq)を加え、Ｎ2気流下、室温にて１８
時間撹拌する。不溶物をろ去し、ろ液を減圧乾固後、残
渣をＣＨ2Ｃl2に溶解し、７％重曹水、１Ｎ−ＮaＯＨ、
及び水にて各２回洗浄して未反応ＨＣＳＮＨ2を除去す
る。次いで、ＣＨ2Ｃl2層をＭgＳＯ4上で乾燥した後、
減圧乾固し、クロマト処理し(ＳiＯ2:３７０g，ＭeＣ
Ｎ:ＣＨ2Ｃl2＝１:７)、目的とする(４−チアゾリル)−
Ｌ−アラニン誘導体[３７a]を油状物として、２９.１５
g(７１％)得る。
【００７９】[３７a]２９.１g(１０１.６mmol)のＭeＯ
Ｈ(１２０ml)溶液に氷冷撹拌下、１Ｎ−ＬiＯＨ(１１２
ml，１１２mmol，１.１eq)を加え、同温にて１０分間撹
拌した後、室温にて１時間反応する。３０℃以下の浴温
で、ＭeＯＨを減圧濃縮し、残渣にＣＨ2Ｃl2を加えて３
回洗浄する。水層を脱色炭処理したのち、クエン酸を加
え、pＨ３としたのち、ＡcＯＥtで抽出(１５０ml×３)
し、飽和食塩水にて洗浄(２回)する。ＡcＯＥt層にＭg
ＳＯ4−脱色炭を加え、ろ過する。ろ液を減圧乾固し、
結晶性粗生物[８b]を２６.９６g(９７％)得る。n−ヘキ
サンより再結晶し、純品の[８b]２６.２g(９５％)を得
る。m.p.＝９６〜９８℃
【００８０】以下に化合物［８ｂ］の物性値を示す。 [α]D＝−４.２°(c＝２，ＭeＯＨ；２４℃) ＮＭＲ(δ):１.４７(９Ｈ，s)，３.４１(１Ｈ，dd，Ｊ
＝５.６，１４.６Ｈz)，３.５６(１Ｈ，dd，Ｊ＝３.
４，１１.０Ｈz)，４.５９(１Ｈ，m)，３.６０(１Ｈ，
d，Ｊ＝３.６Ｈz)，７.１４(１Ｈ，d，Ｊ＝２Ｈz)，８.
９４(１Ｈ，d，Ｊ＝２Ｈz)
【００８１】b)
【化２２】 i)炭酸無水物の調製 [３４a]５００mg(２.０２mmol)及びＮＭＭ(２２５mg，
２.２２mmol，１.１eq)のトルエン(４ml)溶液に、−１
５〜−１０℃にて、Ｎ2気流下、撹拌しながらクロロ炭
酸イソプロピル(０.２５４ml，２.２２mmol，１.１eq)
を加え、１時間同温で撹拌する。炭酸無水物の生成と共
に、ＮＭＭ・ＨＣlの結晶が析出する。 ii)Ｃorey試薬(ジメチルスルホキソニウムメチリド)の
調製 トリメチルスルホキソニウムアイオダイド(１.０２４
g，４.６５mmol)のトルエン(９ml)とＤＭＳＯ(１ml)の
懸濁液中に、Ｎ2気流中、撹拌下、t−ＢuＯＫ(５２２m
g，４.６５mmol，１.０eq)を加え、７０〜７５℃の油浴
中で３０分間加熱撹拌する(橙色結晶が灰白色結晶へ変
わる)。
【００８２】綿栓を付した滴下ロートにi)の炭酸無水物
液を入れ、Ｎ2気流中、氷冷撹拌下、ii)のＣorey試薬液
中に滴下(１０分間にて)し、さらに室温で１時間撹拌
し、不溶物をろ去する。ろ液はＨ2Ｏにて抽出する(１０
ml×３)。次いで水層をＣＨ2Ｃl2で抽出する(１０ml×
４)。ＣＨ2Ｃl2層は各１回順次水洗し、ＭgＳＯ4上乾燥
し、減圧乾固すれば、６００mgの粗生成物を得る。クロ
マト処理(ＳiＯ2:４０g，３.５％ＭeＯＨ−ＣＨ2Ｃl2)
し、目的とするイリド[３８a]を油状物として５５４mg
(８５％)得る。
【００８３】[３８a]３.１６g(９.８３mmol)のジクロロ
エタン(２６ml)溶液に、−１０℃にて撹拌下、２Ｎ−Ｈ
Ｃl／ＡcＯＥt(４.９２ml，９.８４mmol)を加え１時間
撹拌する。次いで１００℃の油浴中で加温すれば、２分
後に沈澱が析出(ＨＣl付加体)するが、３.５分後に溶解
する。６分後再び白濁した時点で、反応を止め、直ちに
冷却し、クロマト処理(ＳiＯ2:１５g，ＡcＯＥt:ＣＨ2
Ｃl2＝１:７)すれば目的とするクロロメチルケトン[３
６a]を結晶性物質として２.３０８g(８４％)得る。
【００８４】[３６a]２.３０８g(８.２５mmol)、ＨＣＳ
ＮＨ2(１.２６g，２０.６２mmol，２.５eq)及びＣaＣＯ
3(２.４７５g，２４.７５mmol，３eq)のジクロロエタン
(２３ml)懸濁液をＮ2気流中、撹拌下、１５時間室温に
て撹拌する。更にＮaＩ(６２mg，０.４１４mmol，０.０
５eq)を加え２時間撹拌する。不溶物をろ去し、ＣＨ2Ｃ
l2にて洗浄。ろ液及び洗液を合し、飽和重曹水、１Ｎ−
ＮaＯＨ，Ｈ2Ｏ(×２)にて順次洗浄し、クロマト処理
(a)と同様)し、(４−チアゾリル)−Ｌ−アラニン誘導体
[３７a]を油状物として、１.８７８g(８０％)得る。
【００８５】[３７a]３.１６g(１１.０４mmol)のＭeＯ
Ｈ(６ml)溶液に、氷冷撹拌下１Ｎ−ＬiＯＨ(１３ml，１
３mmol，１.１８eq)を加え、室温にて１時間撹拌する。
a)と同様に処理し、[８b]の粗生成物を２.９g(９７％)
得る。Ｅt2Ｏ−n−ヘキサンより再結晶し、２.６g(８８
％)の無色結晶として純品の[８b]を得る。m.p.＝１１０
〜１１２℃、[α]D＝−４.８(c＝２.０，ＭeＯＨ：２５
℃)
【００８６】製造例６０，６１ 製造例５８と同様にして化合物［３０］からＮ−スルフ
ァミルアミノ酸［１２］を得た。結果を表１２に示す
【００８７】
【表１２】
【００８８】製造例６２，６３ 製造例５９と同様にして化合物［３６］から２−置換
（４−チアゾリル）−Ｌ−アラニン［８］を得た。結果
を表１３に示す
【００８９】
【表１３】
【００９０】製造例６４
【化２３】 アルデヒド[１a]１０.０８g(３９.５mmol)にＮaＨＳＯ3
１０.０８gの水中７０ml溶液を加え、氷冷下１６時間撹
拌する。この溶液にＫＣＮ６.３gの水中１６.８ml溶液
とＡcＯＥt１３７mlを加え、室温で４時間撹拌する。反
応混合物を分液し、ＡcＯＥt溶液を飽和ＮaＣl溶液で洗
滌し、乾燥した後留去する。残渣をローバーカラムサイ
ズＣを用いてカラムクロマトグラフィーにかける（溶
媒;ＣＨ2Ｃl2−アセトン、１９:１)。分離後、ヘキサン
より結晶化して目的の[２０a]を６.５１g(５８％)得
る。 [２０a]３.５６g(１２.６mmol)の無水ＴＨＦ５０ml溶液
をＬiＡlＨ4５７４mg(１.２mol)の無水ＴＨＦ３０ml溶
液へ、氷冷撹拌下３０分間で滴加する。さらに０℃１時
間撹拌し、反応混合物に僅かのＡcＯＥtと氷水を加えて
無機物を遊離させ、ろ過する。ろ液を減圧濃縮し、シリ
カゲル１２０gのカラムクロマトグラフィーで精製する
（溶媒;ＣＨ2Ｃl2−ＭeＯＨ−ＮＨ4ＯＨ，８０:２０:
２)。溶出分として[２１a]２.２１g(６１％)を得た。
【００９１】[２１a]１２.４９g(４３.６mmol)の無水Ｃ
Ｈ2Ｃl2２００ml溶液にＥt3Ｎ８.８g(２.０eq)とＮ−モ
ルホリノスルホニルクロリド１０.１g(１.２５eq)を加
え、室温で３時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮する。
酢酸エチルに溶解し、水洗、乾燥したのち溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲル２００gを用いるカラムクロマト
グラフィーで精製する（溶媒;ＣＨ2Ｃl2−ＭeＯＨ−Ｎ
Ｈ4ＯＨ，９０:１０:１)。溶出分として[２３a]１８.１
６g(９５％)を得た。以下に化合物[２３a]の物性値を示
す。 ＮＭＲ(δ):０.７０〜１.８５(１３Ｈ，m)，１.４５(９
Ｈ，s)，３.０２(１Ｈ，m)，３.１８(５Ｈ，m)，３.７
２(６Ｈ，m)，４.６２(１Ｈ，d，Ｊ＝９.２Ｈz)，５.５
８(１Ｈ，bt)
【００９２】製造例６５−７４ 製造例６４と同様にして化合物［２３ａ］を得る。結果
を表１４、表１５に示す。
【表１４】
【００９３】
【表１５】
【００９４】製造例７５
【化２４】 [２３a]１８.１６g(４１.６mmol)をＴＨＦ１５０mlと６
Ｎ−ＨＣl １５０mlとを一緒に室温で４時間撹拌す
る。反応液をＮa2ＣＯ3および飽和ＮaＨＣＯ3水溶液で
アルカリ性にし、ＣＨ2Ｃl2−ＭeＯＨ(９:１)混液で抽
出し、乾燥後溶媒を留去する。残渣をシリカゲル１００
gを用いるカラムクロマトグラフィー(溶媒;ＣＨ2Ｃl2−
ＭeＯＨ−ＮＨ4ＯＨ，８０:２０:２)にかけて精製す
る。溶出分として[２４a]１４.０g(定量的)を得た。 [２４a]１４.０g(４１.６mmol)に４−チアゾリル−Ｌ−
アラニン[８b]１２.０９g(１.１eq)、ＨＯＢt７.０４g
(１.２５eq)と無水ＭeＣＮ２００mlを加え、氷冷撹拌
下、ＤＣＣ１１.１８g(１.３eq)を加えて０℃で１時間
撹拌する。次いで、室温で１時間撹拌する。反応混合物
にＡcＯＥtを加えてろ過し、ろ液を減圧濃縮し、シリカ
ゲル６００gを用いるカラムクロマトグラフィーで精製
する（溶媒;ＣＨ2Ｃl2−ＭeＯＨ−ＮＨ4ＯＨ，９０:１
０:１)。溶出分として[２５a]２４.５g(定量的)を得
た。
【００９５】以下に化合物［２５a]の物性値を示す。 ＮＭＲ（δ）：０.７０〜１.８０(１３Ｈ，m)，１.４５
(９Ｈ，s)，２.４５(１Ｈ，bs)，２.９８(２Ｈ，m)，
３.１８(４Ｈ，m)，３.３０(２Ｈ，m)，３.７５(５Ｈ，
m)，４.０２(１Ｈ，m)，４.４６(１Ｈ，ddd，Ｊ＝６.４
Ｈz×３)，５.７２(１Ｈ，bt，Ｊ＝６.６Ｈz)，６.１６
(１Ｈ，d，Ｊ＝６.４Ｈz)，６.３６(１Ｈ，d，Ｊ＝９.
２Ｈz)，７.１５(１Ｈ，d，Ｊ＝１.８Ｈz)，８.８２(１
Ｈ，d，Ｊ＝２Ｈz)
【００９６】製造例７６−８６ 製造例７５と同様にして化合物［２５ａ］を得た。結果
を表１６−表１８に示す。
【表１６】
【００９７】
【表１７】
【表１８】
【００９８】実施例１ ３−第３ブチルスルホニル−２
(Ｓ)−フェニルメチルプロピオニル−Ｈis−１(Ｓ)−シ
クロヘキシルメチル−２(Ｓ)−ヒドロキシ−４−オキソ
−４−(４−ピリジル)ブチルアミド [Ｉa] １）Ｈis(Ｔs)−１(Ｓ)−シクロヘキシルメチル−２
(Ｓ)−ヒドロキシ−４−オキソ−４−(４−ピリジル)ブ
チルアミド [１１a]
【化２５】 製造例２１で調製したＢoc−Ｈis(Ｔs)−１(Ｓ)−シク
ロヘキシルメチル−２(Ｓ)−ヒドロキシ−４−オキソ−
４−(４−ピリジル)ブチルアミド，[１０a］１.３１０
ｇ(１.９６mmol)のアニソール(１３ml)溶液中に氷冷撹
拌下、トリフルオロ酢酸(１３ml)を加え、次いで室温に
おいて１時間撹拌する。減圧乾固後、氷を加え、エチル
エーテルで１回洗浄する。水層は、３Ｎ苛性ソーダ水に
より中和し、粉末Ｎa2ＣＯ3を加えてpＨ８に調整し、Ｃ
Ｈ2Ｃl2で３回抽出した後、ＣＨ2Ｃl2−ＭeＯＨ(１０：
１)で１回抽出する。抽出液は、飽和食塩水によって１
回洗浄しＭgＳＯ4上で乾燥後、減圧乾固し、残渣をシル
カゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノー
ル＝９５：５)で精製し、粗生成物８５０mg(７３％)を
得る。酢酸エチルで再結晶し、７５０mg(６５％)の標記
化合物[１１a]の針状晶を得る。m.p.＝１６１〜１６２
℃
【００９９】 ＮＭＲ（δ）：０.７５〜１.８０（１３Ｈ，m）、 １.９８(１Ｈ，br.s)、２.４４(３Ｈ，s)、 ２.７３(１Ｈ，dd，Ｊ＝１４.８，８.２Ｈz)、 ２.９５〜３.２４(３Ｈ，m)、 ３.６５(１Ｈ，dd，Ｊ＝８.４，４.２Ｈz)、 ４.０２(１Ｈ，m)、４.２７(１Ｈ，m)、 ７.１２(１Ｈ，d，Ｊ＝１.２Ｈz)、 ７.３６(２Ｈ，d，Ｊ＝７.８Ｈz)、 ７.５３(１Ｈ，d，Ｊ＝１０Ｈz)、 ７.７０(２Ｈ，m)、 ７.８１(２Ｈ，d，Ｊ＝８.４Ｈz)、 ７.９２(１Ｈ，d，Ｊ＝１.４Ｈz)、 ８.７９(２Ｈ，m) ＩＲνmax cm-1：３６８０、３３４０ 1６９０、１６５４、１６０２、１５９３、１５１５、
１４７５、１４５０ 元素分析値；Ｃ29Ｈ39Ｎ5Ｏ6Ｓとして 計算値；Ｃ:５９.０１，Ｈ:６.７５，Ｎ:１１.８７，
Ｓ:５.４３ 実測値；Ｃ:５９.１２，Ｈ:６.６９，Ｎ:１１.６８，
Ｓ:５.２１
【０１００】２）３−第３ブチルスルホニル−２(Ｓ)−
フェニルメチルプロピオニル−Ｈis(Ts)−１(Ｓ）−シ
クロヘキシルメチル−２(Ｓ)−ヒドロキシ−４−オキソ
−４−(４−ピリジル)ブチルアミド [１３a]
【化２６】 １)で調製したケトン体[１１a］３３４mg(０.５７mmol)
のＣＨ2Ｃl2(１ml)溶液中に、３−第３ブチルスルホニ
ル−２(Ｓ)−フェニルメチルプロピオン酸２２０mg(０.
７６mmol、１.３eq.)、Ｎ−メチルモルフォリン７７mg
(０.７６mmol、１.３eq.)を加え、次いでＤＥＰＣ１２
４mg(０.７６mmol、１.３eq.)を加えて、室温にて４時
間撹拌する。反応液を減圧乾固後、シルカゲルクロマト
グラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝９５：５)で
精製し、４１８mg(８９％)の標題の化合物[１３a]を無
色粉末として得る。
【０１０１】ＮＭＲ（δ）：０.７０〜２.１０(１４
Ｈ，m)、 １．３３(９Ｈ，s)、２.４３(３Ｈ，s)、 ２.７０〜３.２８(８Ｈ，m)、 ３.４５(１Ｈ，dd，Ｊ＝１２.９，９.４Ｈz)、 ４.００(１Ｈ，m)、４.１８(１Ｈ，m)、 ４.５３(１Ｈ，ddd，Ｊ＝5.8，5.8，5.8Ｈz)、 ６.３４(１Ｈ，d，Ｊ＝１０Ｈz)、 ７.１７(１Ｈ，d，Ｊ＝１.２Ｈz)、 ７.２２(５Ｈ，m)、 ７.３４(２Ｈ，d，Ｊ＝８.４Ｈz)、 ７.８１(２Ｈ，d，Ｊ＝８.５Ｈz)、 ７.８５(１Ｈ，d，Ｊ＝１.２Ｈz)、 ７.７５(２Ｈ，d，Ｊ＝６.０Ｈz)、 ８.８１(２Ｈ，d，Ｊ＝５.９Ｈz) ＩＲνmax cm-1：３６８０、３４７０、３３７０、１６
６５、１６００、１５２０、１４５０、１１７２、１１
１２、１０７５
【０１０２】３）３−第３ブチルスルホニル−２(Ｓ)−
フェニルメチルプロピオニル−Ｈis１(Ｓ)−シクロヘキ
シルメチル−２(Ｓ)−ヒドロキシ−４−オキソ−４−
(４−ピリジル)ブチルアミド [Ｉａ］
【化２７】 上記２）で調製した保護された化合物[１３a］７４０mg
(０.８９mmol)のＤＭＦ(４ml)溶液中に、ピリジニウム
ハイドロクロライド１.０３０ｇ(８.８７mmol、１０.０
eq.)を加え、室温において２時間撹拌する。氷および４
％ ＮaＨＣＯ3水を加え、pＨ７〜８に調整した後、ＣＨ
2Ｃl2で３回抽出する。抽出液は、飽和食塩水で１回洗
浄し、ＭgＳＯ4上で乾燥した後、減圧乾固する。得られ
た粗生成物をシルカゲルクロマトグラフィー(ジクロロ
メタン：メタノール：濃アンモニア水＝９５０：５０：
１)で精製し、５４３mg(９０％)の標題の化合物[Ｉa]を
得る。これは、ジイソプロピルエーテルで固化させる
と、無色粉末を与える。
【０１０３】 ＮＭＲ（δ）：０.６７〜１.８３(１３Ｈ，m)、 １.３３(９Ｈ，s)、 ２.８６(１Ｈ，d，Ｊ＝１３.５，８.４Ｈz)、 ２.９７(１Ｈ，dd，Ｊ＝１３.０，９.８Ｈz)、 ３.１０(５Ｈ，m)、３.２６(１Ｈ，m)、 ３.５６(１Ｈ，dd，Ｊ＝１３.０，９.８Ｈz)、 ４.０２(１Ｈ，m)、４.２０(１Ｈ，m)、 ４.５６(１Ｈ，ddd，Ｊ＝6.3，6.3，6.3Ｈz)、 ６.４４(１Ｈ，d，Ｊ＝１０Ｈz)、 ６.９０(１Ｈ，s)、７.２４(４Ｈ，m)、 ７.４８(１Ｈ，s)、７.４６(１Ｈ，bs)、 ７.７０(２Ｈ，m)、８.７８(２Ｈ，m) [α]D＝−２２.５°(Ｃ＝１.０、メタノール；２３℃) ＩＲνmax cm-1：３４６０、３３６０(br)、１６６２
(１６９０sh)、１６０３、１４９６、１４５０、１４１
０、１１１５ 元素分析値；Ｃ36Ｈ49Ｎ5Ｏ6Ｓ・3/4Ｈ2Ｏとして 計算値；Ｃ:６２.３６，Ｈ:７.３４，Ｎ:１０.１０，
Ｓ:４.６２ 実測値；Ｃ:６２.４２，Ｈ:７.３３，Ｎ:１０.２１，
Ｓ:４.４９
【０１０４】実施例２−５２ 製造例２１〜５８で調製した化合物[１０]を出発物質と
して、実施例１の工程１および２と同様に処理し化合物
［１３］を得る。この化合物［１３］はＲ1またはＲ2が
保護されていないときは本発明化合物（ＩＡ）に等し
い。しかしＲ2が保護されているときは上記実施例１の
工程３と同様に処理して脱保護し、目的化合物（ＩＡ）
を得た。結果を表１９−表６８に示す。以下の表におい
て化合物によっては物性値を別表に示した。表４１−４
９、および表５０−５３はいずれも、表３３−４０に記
載の化合物の物性値を示す。また表６２−６８は表５４
−６１記載の化合物のＮＭＲ値である。
【表１９】
【０１０５】
【表２０】
【表２１】
【０１０６】
【表２２】
【表２３】
【０１０７】
【表２４】
【表２５】
【０１０８】
【表２６】
【表２７】
【０１０９】
【表２８】
【表２９】
【０１１０】
【表３０】
【表３１】
【０１１１】
【表３２】
【表３３】
【０１１２】
【表３４】
【表３５】
【０１１３】
【表３６】
【表３７】
【０１１４】
【表３８】
【表３９】
【０１１５】
【表４０】
【表４１】
【０１１６】
【表４２】
【表４３】
【０１１７】
【表４４】
【表４５】
【０１１８】
【表４６】
【表４７】
【０１１９】
【表４８】
【表４９】
【０１２０】
【表５０】
【表５１】
【０１２１】
【表５２】
【表５３】
【０１２２】
【表５４】
【表５５】
【０１２３】
【表５６】
【表５７】
【０１２４】
【表５８】
【表５９】
【０１２５】
【表６０】
【表６１】
【０１２６】
【表６２】
【表６３】
【０１２７】
【表６４】
【表６５】
【０１２８】
【表６６】
【表６７】
【０１２９】
【表６８】
【０１３０】実施例５３
【化２８】 [２５a]２４.５g(４１.６mmol)にアニソール８９.７g
(２０eq)と無水ＣＨ2Ｃl2２５０mlを加え、氷冷撹拌
下、ＣＦ3ＣＯ2Ｈ２５０mlを３０分間に亘り滴加、その
後室温で１時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、Ｎ
a2ＣＯ3並に飽和ＮaＨＣＯ3水溶液でアルカリ性とし、
ＣＨ2Ｃl2−ＭeＯＨ(９:１)混液で抽出し、水洗し、乾
燥した後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲル６００g
を用いるカラムクロマトグラフィーで精製する(溶媒;Ｃ
Ｈ2Ｃl2−ＭeＯＨ−ＮＨ4ＯＨ，９０:１０:１)。溶出分
として［２６a]１４.６３g(７２％)を得た。 [２６a]１１.０４g(２２.５mmol)にＮ−(モルホリノス
ルホニル)−フェニルアラニン[１２ａ]８.５g(１.２e
q)、ＨＯＢｔ３.９６g(１.２５eq)と無水ＣＨ3ＣＮ２０
０mlを加え、氷冷撹拌下、ＤＣＣ６.０５g(１.３eq)を
加え０℃で１時間撹拌後、室温でさらに１時間撹拌す
る。反応混合物にＡcＯＥtを加えてろ過しろ液を減圧濃
縮し、シリカゲル６００gを用いるカラムクロマトグラ
フィーで精製する(溶媒;ＣＨ2Ｃl2−ＭeＯＨ，９７:
３)。溶出分をイソプロピルエーテルで処理して、[Ｉb]
１６.３３g(９２％)を得た。
【０１３１】[Ｉb]の物性 元素分析（Ｃ33Ｈ51Ｎ7Ｏ9Ｓ3・０.７５Ｈ2Ｏ・１.０Ｃ
Ｈ2Ｃl2として） 計算値；Ｃ:４９.２０；Ｈ:６.５７；Ｎ:１２.１３；
Ｓ:１１.９０ 実験値；Ｃ:４９.０５；Ｈ:６.２０；Ｎ:１１.９２；
Ｓ:１１.７８ [α]D＝−２２.５(c＝１，ＭeＯＨ；２４℃) ＩＲνmax cm-1 ３３７０，２７２０，１６６５，１５
３０，１５１０，１４５４，１３４０，１３３０，１２
６０，１１５５，１１１３，１０７３，９４３
【０１３２】ＮＭＲ（δ）： ０.７２(３Ｈ，m)，１.
１２(６Ｈ，m)，４.１６(１Ｈ，bd，Ｊ＝８Ｈz)，１.６
２(３Ｈ，bd，Ｊ＝８Ｈz)，２.２１(１Ｈ，bs)，２.４
７(２Ｈ，m)，２.７４(１Ｈ，dd，Ｊ＝１０.１４Ｈz)，
２.８０〜３.３３(４Ｈ，m)，３.２１(４Ｈ，m)，３.３
３〜３.６２(８Ｈ，m)，３.７５(４Ｈ，m)，３.９７(２
Ｈ，m)，４.６８(１Ｈ，m)，５.１６(１Ｈ，d，Ｊ＝５.
４Ｈz)，５.６４(１Ｈ，t，Ｊ＝６.８Ｈz)，６.５５(１
Ｈ，d，Ｊ＝９.２Ｈz)，７.１９(１Ｈ，d，Ｊ＝１.２Ｈ
z)，７.３５(５Ｈ，m)，８.９０(１Ｈ，d，Ｊ＝１.２Ｈ
z)，９.４０(１Ｈ，d，Ｊ＝６.８Ｈz)
【０１３３】実施例５４−７１ 実施例５３と同様にして表６９−７５に示す本発明化合
物［ＩＢ］を得る。
【表６９】
【０１３４】
【表７０】
【０１３５】
【表７１】
【０１３６】
【表７２】
【０１３７】上記の表６９−７２の記載の化合物ＮＭＲ
値を以下の表７３−７５に示す。
【表７３】
【０１３８】
【表７４】
【０１３９】
【表７５】
【０１４０】本発明化合物のインビトロおよびインビボ
でのレニン阻害作用を以下の実験例記載の方法で調べ
た。実験例１ インビトロ活性 市販のヒト乾燥血漿(Ｏrtho，Ｂi−Ｌevel Ｐlasma Ｒe
nin Ｃontrol)を水に溶解することにより再生し、これ
を用いた。血漿中の内因性レニンとアンギオテンシノー
ゲ，ンにより産生したアンギオテンシンＩ(ＡＩ)をＲＩ
Ａ法により定量し、血漿レニン作用をＡＩの生成率とし
て測定した。ダイナボット製レニンＲＩＡキット(レニ
ン・リアビーズR)を用いた。ＡＩ産生量測定のためのす
べての試薬はキット付属のものを用い、操作は指示書に
従った。血漿０.２mlに対しすべての試薬を混合した
後、エタノールに溶解した種々の濃度の試験薬を０.０
０２ml添加した。対照には０.００２mlのエタノール溶
液を添加した。６０分間インキュベートした後、産生し
たＡＩ量で測定した。産生ＡＩ量を対照と比較すること
により血漿レニン活性の抑制率を算出した。血漿レニン
活性を５０％抑制する試験化合物の濃度をＩＣ50値とし
た。結果を表７６に示す。
【０１４１】
【表７６】 インビトロでのレニン活性阻害作用 化合物の IC50 化合物の IC50 化合物の IC50 実施例番号 (nM) 実施例番号 (nM) 実施例番号 (nM) １ 6.09 ２２ 39.2 ４２ 13 ２ 5.87 ２３ 2.07 ４３ 0.51 ３ 4.44 ２４ 1.56 ４４ 1.53 ４ 3.21 ２５ 3.17 ４５ 0.31 ５ 29.0 ２６ 1.32 ４６ 3.16 ６ 4.22 ２７ 1.78 ４７ 5.90 ８ 6.17 ２８ 0.52 ４８ 1.98 ９ 12.0 ２９ 3.31 ４９ 2.34 １０ 10.9 ３０ 1.07 ５０ 14.8 １１ 9.1 ３１ 11.6 ５１ 4.51 １２ 4.56 ３２ 6.72 ５３ 0.36 １３ 53.9 ３３ 4.65 ５５ 0.60 １４ 9.3 ３４ 9.53 ５６ 0.70 １５ 12.6 ３５ 0.63 ５７ 0.80 １６ 71.3 ３６ 4.98 ５８ 0.19 １７ 259 ３７ 14.5 ５９ 0.41 １８ 22.8 ３８ 39.2 ６２ 1.24 １９ 3.75 ３９ 7.52 ６４ 0.70 ２０ 7.36 ４０ 18.1 ６９ 0.53 ２１ 2.73 ４１ 4.98 標品(１) (KRI-1314) 21.3標品(２) (ES-6864) 3.75
【化２９】
【０１４２】実験例２ インビボ活性 カニクイザル(体重２.８〜３.２kg)を低Ｎa食（Ｎa７
１.５mg／１００g食)で６日間飼育した。その間第２日
目より１日おきにフロセミド(２mg/kg)を大腿部に筋注
して高レニンとした。低Ｎa食開始第７日目にサルを覚
醒状態でモンキーチェアーに保定した。検体（１５mg／
kg）を０.１Ｍ クエン酸・生理食塩水に溶解するか、又
は検体に−βサイクロデキストリンを添加した水との懸
濁液として、胃ゾンデを用いて経口的に投薬した。投薬
前および投薬後０.５、１.５、２.５、４時間目に６％
ＥＤＴＡ・２Ｎa溶液 ３０μlで浸した注射筒を用い大
腿部静脈より２ml採血した。血液を試験管に移し、４
℃、３０００rpmで１０分間遠心し、その上清をレニン
測定用サンプルとした。血漿レニン活性はダイナボット
社製のラジオイムノアッセイキットを用いて測定し、ng
ＡＩ／ml／h値を求めた（インビトロ実験と同様)。レニ
ン活性抑制率は薬物投与前のレニン活性に対する百分率
として計算した。結果を表７７に示す。
【０１４３】
【表７７】 インビボでのプラズマレニン活性(ＰＲＡ)阻害作用(サル) 実施例 ＰＲＡ抑制率(％) 番 号 Ｍax ４h ６h ８h ２４h １ ３３ ２２ ２２ ２ ４９ ４６ ４９ ８ ６０ ５２ ６０ ２１ ５５ ３７ ５５ ２４ ９９ ９０ ７７ ５６ ４２ ２８ ２６ ８３ ７１ ６９ ９９ ２７ ８１ ６５ ８１ ７３ ６４ ２８ ２８ ９７ ７４ ９７ ８９ ８３ ５３ ３３ ９５ ８５ ６８ ８２ ３５ ３９ ３０ ３９ ２３ ２４ １４ ３９ ４６ ２８ １２ ４０ ４４ ３０ ４４ ４１ ９５ ８９ ８７ ７６ ５４ １８ ４３ ９８ ８６ ９５ ８３ ７０ １１ ４４ ９９ ９７ ９１ ８１ ７１ ２１ ４７ ５９ ４７ ５５ ６ １８ ３４ ４８ ９８ ８８ ８８ ６３ ３３ ０ ４９ ９２ ８４ ７８ ７２ ５１ １２ ５０ ９３ ５９ ５８ ４２ ２９ ０ ５１ ８０ ４８ ３５ ０ ０ ０ ５３ ９６ ８５ ９４ ７３ ５６ ９３ ７２ ８２ ８５ ５７ １００ ９７ ８９ ８０ ５８ ８３ ７１ ８２ ６７ (注)１)１のみ３０mg／kg投与 ２)２，８のみプロセミ
ド投与なし
【０１４４】上記の表に記載されていない他の本発明化
合物も同様の値を示した。また本発明化合物の経口投与
および静脈内投与（Ｔween-８０溶液）における降圧作
用についてサル無麻酔直接法で調べた。結果を表７８に
示す。
【表７８】 実施例 投与方法 投与量 最大降圧（-mmＨg） 番 号 (mg／Kg) ４３ p.o. １００ ３５ ３０ １０ １０ ５ ４３ i.v. ３ ― １ ２０ ０.３ ５ ４４ i.v. ３ ２０ １ ８ ０.３ ５
【０１４５】これらの結果は、本発明化合物がインビト
ロおよびインビボでレニン活性阻害作用を有することを
証明するものである。
【発明の効果】本発明化合物は、そのレニン阻害作用に
より高血圧症の治療に経口的に有効である。しかしなが
ら、他の投与法を採用することもでき、既述の如く、目
的に応じて適当な賦形剤または担体を用いて製剤化する
ことができる。本発明化合物を降圧剤として用いる場合
の投与量は、経口投与の場合、０.０１〜５０mg／kg、
より好ましくは０.０５〜１０mg／kg、非経口投与の場
合、１〜５０００μg／kg、より好ましくは５〜５００
μg／kgの範囲とすることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 277/30 Ｃ０７Ｄ 277/30 Ｃ０７Ｋ 5/027 Ｃ０７Ｋ 5/027 // Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｋ 31/00 ６０９Ｊ Ａ６１Ｋ 31/198 31/195 ６０３ 31/4172 31/415 ６１０ 31/4523 31/445 ６１０ 31/5375 31/535 ６０５ 38/55 (72)発明者 橋本 直文 大阪府大東市寺川５−13−７ (56)参考文献 特開 平３−204860（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−26596（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、Ｒ1はＣ1〜Ｃ12 アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニ
    ル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ10 シクロアルキル、
    アリールまたはヘテロ環基；Ｒ2は５員もしくは６員の
    ヘテロ環基、Ｃ1〜Ｃ12アルキル−Ｓ−、Ｃ1〜Ｃ12 ア
    ルキル−Ｓ−ＣＨ2、アリール、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ
    3〜Ｃ10シクロアルキル−Ｓ−またはカルバモイル；Ｒ3
    はアリール、５員もしくは６員のヘテロ環基；Ｒ4はＲ
    4'−ＳＯ2またはＲ4'−ＣＯ；Ｒ4'はＣ1〜Ｃ12 アルキ
    ル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜
    Ｃ10シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環基；Ｘは
    ＮＨ、Ｏ、ＳまたはＣＨ2；ＹはＣＯまたはＮＨＳＯ2を
    表す。ただし、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4'はさらにそれ
    ぞれＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル、ハ
    ロゲン、トリフルオロメチル、ヘテロ環基、ヒドロキ
    シ、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｓ−Ｃ1〜Ｃ6アルキ
    ル、−ＳＯ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ6ア
    ルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルキレンジオキシ、−ＮＲ5Ｒ6（式
    中、Ｒ5およびはＲ6はそれぞれ水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル
    もしくはホルミルを表すかまたはＲ5またはＲ6が一緒に
    なって環状アミノを形成していてもよい）、−ＣＯ−Ｏ
    −Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＯ−
    ＮＲ5Ｒ6、−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル−ＮＲ5Ｒ6（式中、
    Ｒ5およびＲ6はそれぞれ前記と同意義である）、−ＮＨ
    ＣＯ−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＨＳＯ2−Ｃ1〜Ｃ6アル
    キルおよび−ＣＮよりなる群から選択される１ないし３
    個の置換基によって置換されていてもよい。ただし、Ｒ
    1がＣ1〜Ｃ7 アルキルであり、Ｒ2が４−イミダゾリル
    であり、Ｒ3が−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6アルキルで置換されてい
    てもよいアリールであり、Ｒ4'が−ＣＯ−Ｏ−Ｃ1〜Ｃ6
    アルキルまたはピリジルで置換されていてもよいＣ1〜
    Ｃ7アルキルまたは飽和ヘテロ環基であり、ＸがＮＨ、
    Ｏ、またはＣＨ2であり、かつＹがＣＯである場合を除
    く。］で示されるジペプチド誘導体またはその酸付加
    塩。
  2. 【請求項２】 式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ1は前記と同意義であり、Ｒ7は水素またはア
    ミノ保護基を表す）で示される中間体化合物。
  3. 【請求項３】 式（Ｉ）において、Ｒ2が置換されてい
    てもよい５員または６員のヘテロ環基、Ｒ3が置換され
    ていてもよいアリール、Ｒ4がモルホリノスルホニル、
    およびＸ がＮＨである請求項１の化合物。
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