FI120389B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten difluoristatonianalogien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten difluoristatonianalogien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI120389B
FI120389B FI960051A FI960051A FI120389B FI 120389 B FI120389 B FI 120389B FI 960051 A FI960051 A FI 960051A FI 960051 A FI960051 A FI 960051A FI 120389 B FI120389 B FI 120389B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
amino
benzyloxy
valyl
benzyloxycarbonyl
difluoro
Prior art date
Application number
FI960051A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI960051A0 (fi
FI960051A (fi
Inventor
Daniel Schirlin
Celine Tarnus
Dorsselaer Viviane Van
Original Assignee
Aventis Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Inc filed Critical Aventis Inc
Publication of FI960051A0 publication Critical patent/FI960051A0/fi
Publication of FI960051A publication Critical patent/FI960051A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI120389B publication Critical patent/FI120389B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Phenolic Resins Or Amino Resins (AREA)
  • Air Bags (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)

Description

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten difluori-statonianalogien valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeutti-5 sesti käyttökelpoisten statonianalogien valmistamiseksi. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteita sekä niiden käyttöä viruksenvastaisina aineina.
Tämän keksinnön tausta
Retrovirukset ovat ryhmä viruksia, jotka kuljetta-10 vat geenimateriaalinsa ribonukleiinihappona eivätkä deoksi-ribonukleiinihappona, Retrovirukset ovat yhteydessä moniin erilaisiin ihmisillä esiintyviin sairauksiin, joista yksi on AIDS. Tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä ei ole tuotu esille aikaisemmin, vaikka muita viruksenvastaisia aineita, 15 jotka ovat käyttökelpoisia AIDSin hoidossa, onkin esitetty; tutustukaa esimerkiksi EP-hakemusjulkaisuihin 0 218 688 ja 0 352 000 sekä kansainväliseen patenttihakemukseen PCT/US 91/09 741. Patenttihakemus PCT/US 91/09 741 mainitaan täten viitteenä.
20 Tämän keksinnön kuvaus
Keksinnön kohteena on menetelmä uuden, terapeuttisesti käyttökelpoisen difluoristatonianalogin valmistamiseksi, jolla on kaava I
— Ρ.Ί Pi R, ONH-CH C-NH-CH" jj“CF£C™NRgR6 1 25 Lä J„o o o jossa
-~0-W-R
Pi on -Ci-6-alkyleeni — jossa W on Ci-g-alkyleeni ja R on fenyyli tai morfo-linyyli, sillä edellytyksellä, että ollessaan sitoutunut 30 suoraan ryhmän R sisältämään typpiatomiin W on C2-6-alky-leeni; P2 on Ci^e-alkyyli;
Ri on bentsyylioksi tai -(CH2)a-(2-, 3- tai 4-pyri- dyyli); R5 on Cv-15-alkyyli, -CH{ [ (CH2)a-O-CHaJx-Reh, haarau tunut C2-6-alkyleeni -Θ tai -CH(Y)(Z) , jossa 2 Y on Ci-i5-alkyyli ja Z on - (CH2) a-0-CHO, -C^-alky-leeni-O- (CH2)d- {0-CH2-CH2)e-0-Ci-6-alkyyli tai -(CH2)a-0- (CH2) 5 R6 on H; R7 on pyridyyli; R8 on pyridyyli tai fenyyli; a on 1 tai 2; d on 1 tai 2; 10 d' on 1 tai 2; e on 0 tai 1; ja x on 0 tai 1; ja sen stereoisomeerien, hydraattien ja farmaseut-15 tisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden isosteereihin kuuluvat yhdisteet, joissa (a) substituenttien Px ja P2 a-amino-happoryhmillä on konfiguraatio, joka ei ole niille luonnollinen (kun luonnollinen konfiguraatio on olemassa), tai (b) 20 normaali peptidinen karbamoyylisidos on muunnettu,
O
II
esimerkiksi ryhmän ~CH2NH- (pelkistetty), -C-N(CH3) (N-me~ tyyliamidi), -COCH2- (keto), -CH(OH)CH2- (hydroksyyli), 25 -CH(NH2)CH2- (amino) tai -CH2CH2- (hiilivety) muodostamiseksi. Edullisesti keksinnön mukaisen yhdisteen ei pitäisi olla isosteerisessä muodossa. Ellei toisin ole mainittu, a-aminohapolla on edullisesti L-konfiguraatio.
Keksinnön mukainen yhdiste voi olla vapaassa muo-30 dossa, esimerkiksi amfoteerisessa muodossa, tai suolan muodossa, esimerkiksi happoadditio- tai anionisen suolan muodossa. Vapaassa muodossa oleva yhdiste voidaan muuntaa suolan muotoon tunnetulla tavalla ja päinvastoin.
Kaavan I mukaisten peptidien farmaseuttisesti hy-35 väksyttäviin suoloihin (jotka voivat olla veteen tai öljyyn liukenevien tai dispergoitavissa olevien tuotteiden muodos- 3 sa) kuuluvat kyseisten peptidien tavanomaiset myrkyttömät suolat ja kvaternaariset ammoniumsuolat, joita muodostetaan esimerkiksi epäorgaanisista tai orgaanisista hapoista tai emäksistä. Esimerkkejä sellaisista happoadditiosuoloista 5 ovat asetaatti, adipaatti, alginaatti, aspartaatti, bentso-aatti, bentseenisulfonaatti, vetysulfaatti, butyraatti, sitraatti, kamferaatti, kamferisulfonaatti, sykiopentaani-propionaatti, diglukonaatti, dodekyylisulfonaatti, etaani-sulfonaatti, fumaraatti, glukoheptanoaatti, glyserofosfaat-10 ti, hemisulfaatti, heptanoaatti, heksanoaatti, hydroklori-di, hydrobromidi, hydrojodidi, 2-hydroksietaanisulfonaatti, laktaatti, maleaatti, metaanisulfonaatti, 2-naftaleenisul-fonaatti, nikotinaatti, oksalaatti, pamoaatti, pektinaatti, persulfaatti, 3-fenyylipropionaatti, pikraatti, pivalaatti, 15 propionaatti, sukkinaatti, tartraatti, tiosyanaatti, tosy-laatti ja undekanoaatti. Emässuoloihin kuuluvat ammoniumsuolat, alkalimetallisuolat, kuten natrium- ja kaliumsuo-lat, maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium- ja magnesium-suolat, suolat orgaanisten emästen kanssa, kuten disyklo-20 heksyyliamiini- ja N-metyyli-D-glukamiinisuolat, sekä suolat aminohappojen kanssa, kuten arginiinin, lysiinin jne. kanssa. Emäksiset typpeä sisältävät ryhmät voidaan myös kvaternisoida sellaisilla aineilla kuin alemmat alkyyliha-logenidit, kuten metyyli-, etyyli-, propyyli- ja butyyli-25 kloridi, -bromidi ja -jodidi; dialkyylisulfaatit, kuten di-metyyli-, dietyyli-, dibutyyli- ja dipentyylisulfaatti; pitkäketjuiset halogenidit, kuten dekyyli-, lauryyli-, my-ristyyli- ja stearyylikloridi, -bromidi ja -jodi; aryylial-kyylihalogenidit, kuten bentsyyli- ja fenyylietyylibromidi; 30 jne.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden hydraatit ovat hyd-ratoituneita yhdisteitä, joissa esiintyy osarakenne iV-'n-d
* HO OH
4 ja ovat loppukäyttösovelluksissaan yleensä aktiivisia muotoja.
Yleisesti ottaen termi "alkyyli" kattaa tässä käytettynä alkyyliryhmien suoraketjuiset, haarautuneet ja syk-5 liset ilmenemismuodot, ellei toisin ole ilmoitettu, erityisesti sellaiset ryhmät kuin metyyli, etyyli, isopropyyli, n-butyyli, t-butyyli-, -CH2-t-butyyli, syklopropyyli, n-pro-pyyli, pentyyli, syklopentyyli, n-heksyyli, sykloheksyyli ja sykloheksyylimetyyli. Termi "aryylialkyyli" tarkoittaa, 10 milloin sitä käytetään, aryyliryhmiä, jotka ovat sitoutuneina alkyleenisiltaryhmään, edullisesti metyyli- tai etyyli ryhmään.
Termi "aryyli" kattaa sekä karbosykliset että hete-rosykliset ryhmät, joista ensijaisesti fenyyli-, pyridyy-15 li-, pyrimidinyyli-, pyratsinyyli-, indolyyli-, indatsolyy-li-, furyyli- ja tienyyliryhmä ovat kiinnostavia; nämä ryhmät sulkevat sisäänsä paikkaisomeerinsa, joista ovat esimerkkejä 2~, 3- ja 4-pyridyyliryhmä, 2- ja 3-furyyli- ja tienyyliryhmä, 1-, 2- ja 3-indolyyli- ja 1- ja 3-indat-20 solyyliryhmä, samoin kuin furyyli- ja tienyyliryhmän dihyd-ro- ja tetrahydroanalogit. Termi "aryyli1' kattaa myös sei-laiset fuusioituneet karbosykliset ryhmät kuin pentalenyy-li, indenyyli, naftalenyyli, atsulenyyli, heptalenyyli, asenaftylenyyli, fluorenyyli, fenalenyyli, fenatrenyyli, 25 antrasenyyli, asefenantrylenyyli, aseantrylenyyli, trifeny-lenyyli, pyrenyyli, krysenyyli ja naftasenyyli. Termin "aryyli" sulkee sisäänsä myös sellaiset muut heterosykliset ryhmät kuin 2- ja 3-bentso [b] tienyyli, 2- ja 3-nafto[2,3- b] tienyyli, 2- ja 3-tiantrenyyli, 2H-pyran-3-, -4- ja -5-30 yyli, 1-isobentsofuranyyli, 2H-kromenyl-3-yyli, 2- ja 3-fenoksatinyyli, 2- ja 3-pyrrolyyli, 4- ja 3-pyratsolyyli, 2-pyratsinyyli, 2-pyrimidinyyli, 3-pyridatsinyyli, 2-indo-litsinyyli, 1-isoindolyyli, 4H-kinolitsin-2-yyli, 3-isoki-nolyyli, 2-kinolyyli, 1-ftalatsinyyli, 1,8-naftyridinyyli, 35 2-kinoksalinyyli, 2-kinatsolinyyli, 3-sinnolinyyli, 2-pte-ridinyyli, 4aH-karbatsol-2-yyli, 2-karbatsolyyli, β-karbo- 5 lin-3-yyli, 3-f enantridinyyli, 2-akridinyyli, 2-perimidi-nyyli, 1-fenatsinyyli, 3-isotiatsolyyli, 2-fenolitiatsinyy-li, 3-isoksatsolyyli, 2-fenoksatsinyyli, 3-isokromanyyli, 7-kromanyyli, 2-pyrrolin-3-yyli, 2-iinidatsolidinyyli, 2- 5 imidatsolin-4-yyli, 2-pyratsolidinyyli, 3-pyratsolin-3-yy-li, 2-piperidyyli, 2-piperatsinyyli, 1-indolinyyli, 1-iso-indolinyyli, 3-morfolinyyli, bentso[b]isokinolinyyli ja bentso[b]furanyyli niiden paikkaisomeerit mukaan luettuina, paitsi että beterosykliset ryhmät eivät voi olla sitoutu-10 neet suoraan typpiatominsa kautta yhden, kaksi tai kolme substituenttia, jona/joina kunakin erikseen tulevat kysymykseen Ci-6-alkyyli-, halogeenialkyyli-, alkoksyyli-, tio-alkoksyyli-, aminoalkyyliamino-, dialkyyliamino- ja hydrok-syyliryhmä, halogeeni, merkapto-, nitro-, karboksaldehydi-, 15 karboksyyli-, karboalkoksyyli- ja karboksamidiryhmä.
Vastaavasti termi "alkyleeni" kattaa suoraketjuiset ja haarautuneet ryhmät. Eräitä esimerkkejä haarautuneista alkyleeniryhmistä ovat etyylietyleeni-, 2-metyylitrimety-leeni- ja 2,2-dimetyylitrimetyleeniryhmä jne. Esimerkiksi 20 C3-alkyleeniryhmä voi tarkoittaa ryhmää CH3 ~CH2~CHz-CH2- tai -C- tai -CH2-CH- tai -CH-CH2-.
CH3 ch3 ch3
Kaikki Ci-15-ryhmät ovat edullisesti Ci-e-ryhmiä, ja kaikki Ci-g-ryhmät, kuten Ci-e-alkyyli-, Ci-6-allenyyli-, Ci-e-alkoksyyli- ja hydroksi-Ci_6~alkyyliryhmä, ovat edullisemmin 2 5 Ci-3-ryhmiä (jotka siis sisältävät 1-6 hiiliatomin sijasta 1-3 hiiliatomia}.
Fluorenyylimetoksyyliryhmä on ryhmä, josta käytetään yleensä lyhennettä FMOC, ja on fluorenyyliryhmä, jossa fluorenyyliosan 9-asemaan on sitoutuneena ryhmä -CH20-. 30 Muita tässä määriteltäviä termejä ovat piperatsinyyli ^ ja substituoitu piperatsinyyli 6 jossa substituutiota (*) esiintyy ainoastaan siinä typ-piatomissa, joka ei ole sitoutuneena loppuosaan molekyyliä {sitoutuminen typpiatomin kautta). Substituentti on jokin ryhmistä CHO, C(0)NHR,a, Ci-4-alkyyli ja CO2R4. Piperidyyli-5 ja morfolinyyliryhmä
-nO O
sitoutuvat kumpikin molekyylin loppuosaan oman typpiatomin-sa kautta, kun taas pyrimidinyyli-, pyridyyli- ja pyratsi-nyyliryhmä '£> Φ sitoutuvat molekyylin loppuosaan minkä tahansa muun aseman kautta kuin omien typpiatomiensa kautta.
Ryhmän P2 merkityksistä sellaiset ryhmät kuin -C(CH3>3-, -CH(CH3)2, ja -CH(CH3) (C2H5) ovat edullisia.
15 Kaavan 1 mukaiset yhdisteet voivat sisältää ryhmän, jota kutsutaan amino(ryhmän)suojausryhmäksi (Pg), jolloin Ri muodostaa yhdessä vieressään sijaitsevan karbonyyliryh-män kanssa sellaisen ryhmän kuin asetyyli (Ac), sukkinyyli (Sue), bentsoyyli (Bz), t-butoksikarbonyyli (Boc), bentsyy-20 lioksikarbonyyli (CBZ), tosyyli (Ts), dansyyli (DNS), iso-valeryyli (Iva), metoksisukkinyyli (MeOSuc), 1-adamantaani-sulfonyyli (AdS02) , 1-adamantaaniasetyyli- (AdAc), fenyyli-asetyyli, t-butyyliasetyyli (Tba), bis[(1-naftyyli)metyyli] asetyyli (BNMA) tai Rz, joka Rz on edellä kuvatun kal-25 täinen aryyliryhmä, joka mielellään sisältää 1-3 substi-tuenttia, jona/joina kunakin erikseen tulevat kysymykseen fluori, kloori, bromi, jodi ja trifluorimetyyli-, hydrok-syyli-, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyli-, 1-6 hiiliatomia sisältävä alkoksyyli-, alkyylikarbonyyliamino-, 30 jossa alkyyliosa sisältää 1-6 hiiliatomia, 5-tetratsolo-ja 1 - 15 hiiliatomia sisältävä asyylisylfonamidoryhmä (so. asyyliaminosulfonyyli- ja sulfonyyliaminokarbonyyliryhmä) sillä edellytyksellä, että ssyylisulfonamidoryhmän sisältä- 7 essä aryyliryhmän kyseinen aryyliosa on lisäksi substituoi-tu fluorilla, kloorilla, bromilla, jodilla tai nitroryhmäl-lä.
Tapauksissa, joissa esiintyy ryhmä Rz, on edullis-5 ta, että kyseinen Rz on asyylisulfonamidoryhmä, erityisesti sellainen, joka sisältää halogeenillä substituoidun aryyliryhmän (edullisesti fenyyliryhmän). Edullisia Rz-ryhmiä ovat 4-[(4-kloorifenyyli)sulfonyyliaminokarbonyyli]fenyyli-karbonyyli-, 4-[(4-bromifenyyli}sulfonyyliaminokarbonyyli]-10 fenyylikarbonyyli- ja 4-(fenyylisulfonyyliaminokarbonyyli)-fenyylikarbonyyliryhmä (joista voidaan käyttää vastaavasti lyhenteitä 4-Cl-0-SAC~Bz, 4-Br-0-SAC-Bz ja 4-0-SAC-Bz}.
Mahdollisiin aminosuojausryhmien ryhmiin kuuluvat (1) asyylityyppiä olevat suojausryhmät, kuten formyyli-, 15 trifluoriasetyyli-, ftalyyli-, p-tolueenisulfonyyli- (to-syyli-), bentseenisulfonyyli-, nitrofenyylisulfenyyli-, trityylisulfenyyli-, O~nitrofenoksiasetyyli- ja a-kloori-butyryyliryhmä; (2) aromaattiset, uretaanityyppiä olevat suojausryhmät, kuten bentsyylioksikarbonyyliryhmä ja sub-20 stituoidut bentsyylioksikarbonyyliryhmät, kuten p-kloori-bentsyylioksikarbonyyli-, p-metoksibentsyylioksikarbonyy-li~~, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-, p-bromibentsyylioksi-karbonyyli-, 1-(p-bifenylyyli)-1-metyylietoksikarbonyyli-, a,a-dimetyyli-3,5-dimetoksibentsyylioksikarbonyyli- ja 25 bentshydryylioksikarbonyyliryhmä; (3) alifaattiset uretaa-nityyppiä olevat suojausryhmät, kuten t-butoksikarbonyyli-(Boc-), di-isopropyylimetoksikarbonyyli-, isopropoksikarbo-nyyli-, etoksikarbonyyli- ja ailyylioksikarbonyyliryhmä; (4) sykloalkyyliuretaani tyyppiä olevat suojausryhmät, ku-30 ten syklopentoksikarbonyyli-, adamantyylioksikarbonyyli- ja sykloheksoksikarbonyyliryhmä; (5) tiouretaanityyppiä olevat suojausryhmät, kuten fenyylitiokarbonyyliryhmä; (6} alkyy-lityyppiä olevat suojausryhmät, kuten trifenyylimetyyli-(trityyli-) ja bentsyyliryhmä (Bzl) ; sekä (7) triahkyyli-35 silaanisuojausryhmät, kuten trimetyylisilaani, mikäli yhteensopivia. Edullisia α-aminoryhmän suojaavia ryhmiä ovat 8 t-butoksikarbonyyliryhmä (Boc) ja bentsyylioksikarbonyyli-ryhmä {CBZ}. Boc-ryhmän käyttöä aminohappojen a-aminoryhmän suojaavana ryhmänä ovat kuvanneet Bodansky et ai., The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berliini 5 1984, s. 20.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan yleensä valmistaa käyttämällä tavanomaisia kemiallisia reaktioita, joita vastaavia tunnetaan alalla.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksin-10 non mukaisesti siten, että käytetään yhdistettä, jolla on kaava l21 s1 R, CNHCH NR5Rg
0 Jp OH O
jossa Pi, P2, Ri, R5 ja Re ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia, yhdiste hapetetaan ja tuloksena oleva hape-15 tettu yhdiste mahdollisesti muunnetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolakseen.
Yhdisteiden (1) valmistuksessa voidaan edullisesti käyttää hyväksi menetelmää, joka on esitetty pääpiirteittäin seuraavan reaktiokaavion avulla:
Reaktiokaavio A
9 ^ (a) i1
PgNHCH-CHO ---PgMHC«^BCF2jjOEt
BrCF2C02Et OH q (3) (A) (b)
Si S1
I (c) I
H2H-CB-(jH-CF2 -|HRgR6 <' ' 1....... PgNH~CB-Cfj CF2-|-NR5R6 OH O OH ° (6) (5) (6) r· f· r> R' C-HH-CH- ijH-CF2-jj“HR5Rfi R^jj-HH-CH- CH-CF2-jj-HR5R6 O O OH 0 0 OH 0 (7> Id) <8) (£) t u ?2 Pi Pi I I1 l1
Rjjj-HH-CH- (jj-NH-CH-tjj- CFj-jiHRgRg R^-HH-CH- £j-CF2-<jHR5R6
0 O O O O O O
IIA IIB
jossa Ri' tarkoittaa mahdollisia aminosuojausryhmiä, jotka 5 ovat edellä määritellyn kaltaisia, ja Ri, Pi, P2, R5 ja Rö ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia.
Sovellettaessa reaktiokaaviota A käytännössä prosessi käynnistetään toteuttamalla Reformatsky-tyyppinen reaktio, jossa aldehydi, jolla on kaava 3, kondensoidaan bro-10 midifluorietikkahapon esterin kanssa, edullisesti etyylies- 10 terin kanssa vedettömässä aproottisessa liuotteessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, eetterissä, dimetoksietaa-nissa tai vastaavassa, inertin typpi- tai argonkaasukehän alla sinkin ollessa läsnä. Reaktioseos kuumennetaan varo-5 vasti noin lämpötilaan 60 °C noin 1-12 tunniksi tai käsitellään ultraäänellä yhdisteiden 4 tuottamiseksi. Vaihe b yhdisteiden 5 aikaansaamiseksi voidaan toteuttaa suoraan tai epäsuorasti. Yhdessä tapauksessa esterit, joilla on kaava 4, hajotetaan suunnilleen huoneenlämpötilassa voimak-10 kaalia emäksellä {LiOH:lla, KOH:lla, NaOH:lla tai vastaavalla) veden läsnä ollessa käyttäen jotakin veden kanssa osaksi sekoittuvaa liuotetta (kuten tetrahydrofuraania, di-metoksietaania tai dioksaania). Näin saatu de-esteröity yhdiste aminoidaan sitten asianmukaisella R5, R6-substituoi-15 dulla amiinilla käyttämällä samankaltaista kytkentämenette-lyä kuin peptidisidosta muodostettaessa, ts. käyttämällä seka-anhydridimenetelmää, jossa käytetään DCC:tä ja hydrok-sibentsotriatsolia huoneenlämpötilassa jossakin liuotteessa, kuten CH2C12, tetrahydrof uraanissa tai dimetyyliforma-20 midissa. Vaihtoehtoisesti esterien 4 voidaan antaa reagoida suoraan asianmukaisen R5, Rg-substituoidun amiinin kanssa noin lämpötilassa 80 °C ilman liuotetta ja käyttämällä liuotetta (tetrahydrofuraania). Yhdisteiden 5 valmistuksen jälkeen suojausryhmät Pg voidaan poistaa helposti tavan-25 omaisin menettelytavoin, esimerkiksi hydraamalla tai happo-tai emäshydrolyysillä. Yhdisteille 6 tehdään peptidikytken-tä käyttämällä asianmukaisesti suojattua happoa, jonka kaava on RiCONH(P2)COOH tai RiCOOH, ja tässä kuvattuja menettelytapoja (tai jotakin muuta nykyisin käytettävissä olevaa 30 kytkentämenettelyä) yhdisteiden 7 tai vastaavasti 8 aikaansaamiseksi. Tässä vaiheessa Ri:n kanssa muodostetusta amidista voidaan haluttaessa poistaa suojaus tai kyseinen amidi voidaan haluttaessa korvata toisella amidilla Ri:n määritelmän puitteissa. Alkoholit 7 ja 8 hapetetaan sitten 35 vastaaviksi ketoneiksi, ja haluttaessa yhdisteet voidaan muuntaa farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloikseen.
11
Hapetus voidaan tehdä tunnetulla Swernin hapetusme-netelmällä tai 1,1,l-triasetoksi-2,1-bentsoksijodolilla (Dessin-Martinin reagenssilla). Kytkentäprosessit toteutetaan tavanomaisin menettelytavoin, jotka ovat alalla tun-5 nettuja.
"Swernin hapetus" on alalla tunnettu (ks. Synthesis 1981, 165). Se voidaan toteuttaa esimerkiksi antamalla noin 2-20 ekvivalentin dimetyylisulfoksidia (DMSO) reagoida noin 1-10 ekvivalentin kanssa trifluorimetyylietikkahap-10 poanhydridiä [(CF3CO)20] tai oksalyylikloridia [(COCl2)23 liuottaen mainitut reagoivat aineet inerttiin liuotteeseen, esimerkiksi dikloorimetaaniin (CH2CI2) , ja toteuttaen mainittu reaktio inertin kaasukehän {esim. typen tai vastaavalla tavalla toimivan kaasun) alla vedettömissä olosuh-15 teissä noin lämpötilassa -70 - -30 °C, jolloin muodostuu in situ sulfoniumaddukti, johon lisätään noin 1 ekvivalentti asianmukaista alkoholia, so. yhdistettä 7 tai 8. Alkoholi liuotetaan edullisesti inerttiin liuotteeseen, esimerkiksi CH2Cl2:iin tai tetrahydrof uraani in, tai mahdollisimman pie-20 neen määrään DMSO:a, reaktioseoksen annetaan lämmetä noin lämpötilaan -50 ~ 20 °C {noin 20 - 60 minuutin ajan) ja reaktio päätetään sitten lisäämällä noin 3-30 ekvivalenttia tertiääristä amiinia, esimerkiksi trietyyliamiinia, di-isopropyylietyyliamiinia, N-metyylimorfoliinia tms.
25 Vaihtoehtoinen menetelmä alkoholien muuntamiseksi toivotuiksi ketoneiksi on hapetusreaktio, jota kutsutaan "Dessin-Martinin hapetus" -reaktioksi ja jossa käytetään perjodaania (so. 1,1,l-triasetoksi-2,1-bentsoksijodolia) [ks. Dess ja Martin, J. Org. Chem. 48 (1983) 4155]. Tämä 30 hapetus toteutetaan saattamalla noin 1 ekvivalentti alkoholia kosketuksiin 1-5 ekvivalentin {edullisesti 1,5 ekvivalentin) kanssa perjodaania, joka reagenssi on suspendoi-tuna inerttiin liuotteeseen (esim. dikloorimetaaniin), inertin kaasukehän (edullisesti typen) alla vedettömissä 35 olosuhteissa lämpötilassa 0 - 50 °C ja antamalla reagoivien aineiden olla vuorovaikutuksessa noin 1-48 tuntia. Amino- 12 ryhmiä suojaavien ryhmien mahdollinen poisto voidaan haluttaessa tehdä sen jälkeen, kun ketonit on eristetty.
Muunnettu Jonesin hapetus voidaan yleensä toteuttaa kätevästi antamalla alkoholien reagoida pyridiniumdikromaa-5 tin kanssa niin, että reagoivat aineet saatetaan kosketuksiin keskenään veden erottavassa molekyyliseulajauheessa (esim. jauhettu 3 Ä:n molekyyliseula) jääetikan läsnä ollessa noin lämpötilassa 0-50 °C, edullisesti huoneenlämpötilassa, mitä seuraa eristys ja sen jälkeen mahdollisesti 10 aminoryhmiä suojaavien ryhmien poisto.
Vaihtoehtoisesti 1-5 ekvivalenttiin kromihappoan-hydridi-pyridiinikompleksia [so. in situ valmistettua Sa-rettin reagenssia; ks. Fieser ja Fieser, Reagents for Organic Synthesis, osa 1, sivu 145, ja Sarett et ai., 15 J.A.C.S. 25 (1953) 422], joka kompleksi valmistetaan in situ inertissä liuotteessa (esim. CH2Cl2:ssa) inertissä kaasukehässä vedettömissä olosuhteissa lämpötilassa 0 - 50 °C, lisätään 1 ekvivalentti alkoholia ja reagoivien aineiden annetaan olla vuorovaikutuksessa noin 1-15 tuntia, mitä 20 seuraa eristys ja sen jälkeen mahdollisesti aminoryhmiä suojaavien ryhmien poisto.
Tietyissä tapauksissa saattaa olla edullista tuoda molekyyliin asianmukainen Pi-ryhmä ryhmien R5 ja R6 liittämisen jälkeen. Sellaisissa tapauksissa Ρχ voi sisältää suo-25 jausryhmän, kunnes vaihe a on ohi. Ρχ voi yhdisteessä 3 olla esimerkiksi 4-(bentsyylioksi)bentsyyliryhmä, joka voidaan hydrata fenoliksi, edullisesti katalyyttisesti, vaiheen a tai b jälkeen. Loppuosa asianmukaisesta Ρχ-ryhmästä voidaan tuoda molekyyliin vaiheen b, d tai e jälkeen alky-30 loimalla emäksisissä olosuhteissa, esimerkiksi cesium- tai kaliumkarbonaatin ollessa läsnä, X-Cx-6-alkyleenillä, jossa X on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni tai triflaatti-ryhmä, liuotteen, kuten dioksaanin, tetrahydrofuraanin tai dimetyyliformamidin, ollessa läsnä.
13
Tarvittavien aldehydien 3 valmistuksessa sekä niiden happojen valmistuksessa, jotka on määrä kytkeä kaavan 6 mukaisiin amiineihin, käytetään vaihtoehtoisia alkylointi-menetelmiä sen mukaan, ovatko Pi- ja/tai P2-ryhmät luonnol-5 lisistä aminohapoista peräisin olevia ryhmiä vai eivät. Mitä tulee näiden välituotteiden valmistukseen, kun Pi~ tai p2-ryhmät ovat luonnollisista aminohapoista peräisin olevia ryhmiä (tai niiden lieviä muunnoksia, esimerkiksi Pi tai P2 on tyrosiinin metyylieetteri), yhdisteet ovat joko tunnet-10 tuja tai valmistetaan menetelmillä ja tekniikoilla, jotka ovat alalla tunnettuja.
Sellaisten välituotteiden valmistamiseen, joilla on kaava F3
PgHN~CHC02R9 (9) 15 jossa Pg on aminosuojausryhmä, P3 on joko ryhmä P'i tai P'2, jotka P'i ja P'2 ovat Piille ja vastaavasti P2:lle esitetyn määritelmän mukaisia, paitsi että ne ovat muista kuin luonnossa esiintyvistä aminohapoista peräisin olevia ryhmiä, ja R9 on ai kyy li ryhmä, edullisesti metyyliryhmä, kun P3 on 20 ryhmä P’i, ja etyyliryhmä, kun P3 on ryhmä P'2, voidaan käyttää vaihtoehtoisia menetelmiä.
Sellaisten välituotteiden valmistuksessa, joilla on jompikumpi kaavoista F', p< I 1 I 2
PgHN-CHCHO PgHN-CHCOOH
ί10Β) (10A) 25 voidaan käyttää hyväksi seuraavaa reaktiokaaviota:
Reaktiokaavio B
14 P3 l 3
PgNHCH2C02R9 {1) em-g ^ PgNHCHC02Rg iU) ^2) P3X ^ (12) jossa P3 on edellä esitetyn määritelmän mukainen, X on poistuva ryhmä, edullisesti halogeeni tai triflaattiryhmä, 5 ja R9 on metyyliryhmä, kun P3 on ryhmä P'lr ja etyyliryhmä, kun P3 on ryhmä P 12 ·
Yhdisteiden 12 valmistuksessa käytetään pohjimmiltaan Krapchon alkylointimenetelmää [Tetrahedron Letters 26 (1976) 2205], jossa yhdisteet 11 käsitellään emäksellä, 10 esimerkiksi LDA:11a (litiumdi-isopropyyliamidilla), mitä seuraa reaktio toivotun ?3X:n kanssa TMEDA:n (so. tetrame-tyylietyleenidiammin) läsnä ollessa liuotteessa (tetrahyd-rofuraanissa), mahdollisesti HMPA:ta (so. heptametyylifos-fonamidia) käyttäen, tavanomaisten Krapchon menetelmän olo-15 suhteiden mukaisesti. Alkyloinnin jälkeen yhdisteet pelkistetään sitten di-isobutyylialumiinihydridillä (DIBAL) liu-otteiden (esim. eetterin, tolueenin, heksaanin, tetrahydro-furaanin) seoksessa noin lämpötilassa -78 °C reaktioajan ollessa noin 1 tunti. Kaavan 10B mukaisten aldehydien val-20 mistuksen jälkeen yhdisteitä käytetään reaktiokaavion A mukaisissa prosesseissa.
Vaihtoehtoisesti yhdisteet 12 voidaan valmistaa ma-lonaattiin perustuvalla ja Curtius-tyyppiä olevalla reak-tiosarjalla [ks. Yamada et ai,, J. Amer. Chem. Soc. 94 25 (1972) 6203], jota valaisee seuraava reaktiokaavio:
Reaktiokaavio C
15 P3 i 3 t-BuO?CCELCO,R« ,,, .. t-Ba02CCH,C02Rg i i i a {1) etnas * £ * 3 _ _ „ . ;—:. .........
(11> (2)P3X <13> t~Bu:n poisto 'f T3 H02CCH2C02Rg (14)
Curtius-tyyppinen to isi in tuinus r (12) jossa t-Bu on t~butyyliryhmä, joskin voidaan käyttää muitakin selektiivisesti poistettavissa olevia haponsuojausryh-5 miä, ja P3X on edellä määritellyn kaltainen. Tämä reaktio sisältää malonaattiesterin 11 alkyloinnin, mitä seuraa t-butyylisuojausryhmän poisto selektiivisesti yhdisteiden 14 aikaansaamiseksi. Nämä yhdisteet muunnetaan sitten yhdisteiksi 12 käyttämällä hyväksi Curtius-tyyppistä toisiintu-10 mistä, mikä edellyttää niiden muuntamista suojatuksi amiiniksi välissä muodostettavien atsidien, isosyanaattien ja amiinien kautta, jotka sitten suojataan tavanomaisilla ami~ nosuojausryhmillä, edullisesti in situ.
Siinä tapauksessa, että P3 on ryhmä P'i, esteri 15 muunnetaan halutuksi aldehydiksi, jolla on kaava 3, DIBAL-pelkistyksessä tavanomaisin menettelytavoin, erityisesti tapauksessa, jossa Pi ei ole luonnollisesta aminohaposta peräisin oleva ryhmä. Vaihtoehtoisesti (niin kuin on edullista silloin, kun ?! on luonnollisesta aminohaposta peräi-20 sin oleva ryhmä} esteri hajotetaan vastaavaksi hapoksi, muunnetaan vastaavaksi hydroksamaatiksi ja hydroksamaatti muunnetaan litiumalumiinhydridillä käsittelyn jälkeen aldehydiksi. Siinä tapauksessa, että P3 on ryhmä P!2, yhdistei- 16 den 12 etyyliesterit poistetaan ja tulokseksi saatavat yhdisteet ovat valmiita kytkentään reaktiokaaviossa A esitetyllä tavalla.
Nyt, kun on kuvattu yleisesti menetelmiä tämän kek-5 sinnön mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, seuraavat erikoisesimerkit valaisevat kemiaa ja menettelytapoja, joilla valmistus voidaan toteuttaa.
Esimerkki 1 0~(3-pyridyylimetyyli)-D-valinoli
Vaihe A
N-trityyli-D-valinoli 15 Liuosta, joka sisälsi D-valinolia (4,95 g, 48,06 mmol}, trietyyliamiinia (7,4 ml, 52,87 mmol) ja trityyli-kloridia (14,47 g, 52,87 mmol) kuivassa dikloorimetaanissa (75 ml), sekoitettiin 17 tuntia huoneenlämpötilassa. Orgaaninen liuos pestiin kahdesti vedellä (2 x 75 ml) ja kuivat-20 tiin natriumsulfaatilla. Suodatuksen ja alipaineessa kuivauksen jälkeen tulokseksi saatu öljy (22,4 g) puhdistettiin flash-kromatografisesti (silikageeli, etyyliasetaatti-liuo-tebensiiniseos, 15:85), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä 81 %:n saannolla (13,5 g, kova öljy).
25 Rf - 0,45 (etyyliasetaatti-liuotebensiiniseos, 15:85).
vaihe B
N-tri tyyli -O- (3-pyridyylimetyyli) -D-valinoli
Suspensioon, joka sisälsi natriumhydridiä (1,3 g, 30 mmol; 55-%:inen öljydispersio, pesty ensin kahdesti pen-3 0 taanilla) kuivassa dimetyyliformamidissa (3 ml) , lisättiin typen alla ja samalla sekoittaen liuos, joka sisälsi N-trityyli-D-valinolia (3,45 g, 10 mmol) dimetyyliformamidissa (23 ml) . Reaktioseokseen, joka oli pidetty 30 minuuttia huoneenlämpötilassa ja jäähdytetty sen jälkeen lämpötilaan 35 0 °C, lisättiin tetrabutyyliammoniumjodidia (0,37 g, 1 mmol) 17 kiinteässä muodossa. Sen jälkeen kun oli lisätty kiinteä 3-pikolyylikloridihydrokloridi (1,81 g, 11 mmol) pienissä erissä 5 minuutin aikana, jäähdytyshaude poistettiin ja seosta sekoitettiin 17 tuntia huoneenlämpötilassa. Reak-5 tioseos, joka oli jäähdytetty ensin jäähauteessa, hydrolysoitiin vedellä (100 ml) ja uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla (2 x 100 ml) . Orgaaniset faasit pestiin neutraaleiksi vedellä (2 x 50 ml) , ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin natriumsulfaatilla. Suodatus ja väkevöin-10 ti alipaineessa tuottivat tulokseksi keltaista öljyä (4,8 g), joka puhdistettiin flash-kromatografisesti (sili-kageeli, dikloorimetaani-etyyliasetaattiseos, 9:1; Rf = 0,42). Otsikon mukainen yhdiste saatiin öljynä (3,4 g, saanto 78 %) .
15 vaihe C
O- (3-pyridyylimetyyli) -D-valinoli
Liuos, joka sisälsi N-trityyli-O-(3-pyridyylimetyy-li)-D-valinolia (3,63 g, 8,3 mmol) muurahaishapossa (30 ml), pidettiin 5,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen kun 20 muurahaishappo oli poistettu alipaineessa, jäännös liuotettiin veteen (100 ml) ja uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla (100 ml, 50 ml) trityylialkoholin poistamiseksi. Vesi-faasi tehtiin emäksiseksi kylläisellä natriumkarbonaatti-liuoksella (50 ml) ja 4 N natriumhydroksidillä (3 ml) ja 25 uutettiin etyyliasetaatilla (4 x 50 ml). Kylläisellä natri-umkloridiliuoksella (2 x 50 ml) neutraaleiksi pesemisen jälkeen yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin natrium-sulfaatilla. Tavanomaisen eristyskäsittelyn jälkeen tulokseksi saatu amiini käytettiin ilman lisäpuhdistusta (1,32 g, 30 saanto 82 %) .
Rf = 0,12 (silikageeli, dikloorimetaani-metanoli- seos, 8:2).
18
Esimerkki 2 O-(2-pyridyylimetyyli)-D-valinoli H,N D)__ XU0 5
Vaihe A
N-trityyli-O- (2-pyridyylimetyyli)-D-valinoli
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 81 %:n saannolla esimerkissä 1 vaiheessa A saadusta yhdisteestä käyt-10 tämällä esimerkissä 1 vaiheessa B kuvattua alkylointimenet-telyä ja 2-pikolyylikloridihydrokloridia 3-johdoksen sijasta .
Rf = 5,1 {silikageeli, dikloorimetaani-etyyliase- taattiseos, 9:1}.
15 Vaihe B
O-(2-pyridyylimetyyli)-D-valinoli
Otsikon mukainen amiini saatiin 80 %:n saannolla esimerkin 2 vaiheen A mukaisesta yhdisteestä käyttämällä esimerkissä 1 vaiheessa C kuvattua suojauksen poistoa muu-20 rahaishapolla.
Esimerkki 3 O-[2-(2-metoksietoksi)-1-etyyli]-D-valinoli 25
Vaihe A
N-trityyli-O-[2-(2-metoksietoksi)-1-etyyli]-D-valinoli
Otsikon mukainen johdos valmistettiin 86 %:n saan-30 nolla esimerkin 1 vaiheen A mukaisesta yhdisteestä käyttämällä esimerkissä 1 vaiheessa B kuvatussa alkylointimenet-telyssä reagenssina 2-(2-metoksietoksi)etyyli-1-bromidia.
19
Rf = 0,74 {silikageeli, asetoni-liuotebensiiniseos, 2:8) .
Vaihe B
O-[2-(2-metoksietoksi)-1-etyyli]-D-valinoli 5 Liuos, joka sisälsi N-trityyli-O-[2-(2-metoksietok si) -1-etyyli]-D-valinolia (1,0 g, 2,28 mmol) HCl-kaasulla kyllästetyssä kuivassa eetterissä (20 ml), pidettiin 2,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Alipaineessa väkevöinnin jälkeen tulokseksi saatu kiinteä aine (1,16 g) puhdistettiin 10 flash-kromatografisesti (silikageeli, ensin dikloorimetaani trityylialkoholin eluoimiseksi ja sen jälkeen dikloorime-taani-etyyliasetaattiseos, 95:5; Rf = 0,20), jolloin saa tiin otsikon mukaista vapaata amiinia värittömänä öljynä (0,46 g, saanto kvantitatiivinen).
15 Esimerkki 4 O-bentsyyli-D-valinoli
2 0 Vaihe A
N~t-butoksikarbonyyli-D-valinoli
Liuosta, joka sisälsi D-valinolia (5,1 g, 49,4 mmol) ja di-t-butyylidikarbonaattia (10,9 g, 50 mmol) me-tanolissa (60 ml) , sekoitettiin 17 tuntia huoneenlämpöti- 25 lassa. Alipaineessa väkevöinnin jälkeen jäännös puhdistettiin flash-kromatografisesti (silikageeli, etyyliasetaatti-liuotebensiiniseos, 3:7; Rf = 0,37), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä kvantitatiivisella saannolla (10,07 g, väritön öljy).
3 0 MS: MH+ = 204.
20
Vaihe B
N-t-butoksikarbonyyli-O-bentsyyli-D-valinoli
Liuokseen, joka sisälsi N-t-butoksikarbonyyli-D-valinolia (10 g, 49,3 mmol) ja bentsyylibromidia (5,86 ml, 5 49,3 mmol) vedettömässä dmf:ssa (50 ml), lisättiin lämpöti lassa -5 °C ja typen alla vähitellen kalium-t-butoksidia (11,06 g, 98,6 mmol) kiinteässä muodossa ja siten, että sisälämpötila ei ylittänyt arvoa +5 °C. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia lämpötilassa 0 °C, ja se laimennettiin 10 etyyliasetaatilla (2 x 300 ml) , uutettiin 1 N kaliumvety-sulfaattiliuoksella (50 ml) ja vedellä (250 ml) ja pestiin kahdesti vedellä (2 x 200 ml) . Sen jälkeen kun orgaaninen faasi oli kuivattu natriumsulfaatilla, suodatettu ja väke-vöity, tulokseksi saatu öljy puhdistettiin flash-kromato-15 grafisesti (silikageeli, etyyliasetaatti-liuotebensiini-seos, 1:9; Rf = 0,42), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä värittömänä öljynä (9,95 g, saanto 69 %) .
MS: MH+ = 294.
Vaihe C
20 O-bentsyylx-D-valinoli
Liuosta, joka sisälsi N-t-butyyli-O-bentsyyli-D-va-linolia (9,95 g, 34 mmol) muurahaishapossa (50 ml), sekoitettiin 4 tuntia huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen kun muurahaishappo oli poistettu alipaineessa, tahmea jäännös liu-25 otettiin veteen (100 ml) ja neutraloitiin kylläisellä nat-riumvetykarbonaattiliuoksella (100 ml), ja orgaaninen aines uutettiin kahdesti etyyliasetaatilla (2 x 200 ml). Orgaaniset faasit pestiin neutraaleiksi vedellä (2 x 100 ml) , ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin natriumsulfaa-30 tiliä. Suodatus ja liuotteen haihdutus alipaineessa tuottivat tulokseksi otsikon mukaista amiinia lievästi kellertävänä Öljynä (5,20 g, 79 %).
MS: MH'1' = 194.
21
Esimerkki 5
O-(2-metoksietoksimetyyli)-D-valinoli HJJDL A
5
Vaihe A
N~ t-butoksikarbonyyli-O-(2-metoksietoksimetyyli) -D- valinoli
Liuokseen, joka sisälsi N-t-butoksikarbonyyli-D-va-10 linolia {2,03 g, 10 mmol) vedettömässä dimetyyliformamidis-sa (20 ml) ja jota pidettiin typen alla lämpötilassa -10 °C, lisättiin 1-metoksietoksimetyylikloridia (1,37 ml, 12 ml) ja sen jälkeen kahdessa erässä kalium-t-butoksidi (1,35 g, 12 mmol; huuhdottu 10 ml:11a dimetyyliformamidia). 15 Jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin 3,5 tuntia huoneenlämpötilassa. Vedellä (noin 5 ml) hydro-lysoinnin jälkeen suurin osa liuotteesta poistettiin suuren alipaineen muodostavan pumpun avulla. Jäännös liuotettiin lievästi happamaan veteen (kaliumvetysulfaatti) ja uutet-20 tiin kahdesti etyyliasetaatilla (2 x 100 ml), ja orgaaniset faasit pestiin vedellä (2 x 50 ml) neutraaleiksi. Tavanomainen eristyskäsittely tuotti tulokseksi öljyn (2,8 g), joka puhdistettiin flash-kromatografisesti (silikageeli, liuotebensiini-etyyliasetaattiseos, 7:3; Rf = 0,43), jol- 25 loin saatiin otsikon mukaista eetteriä 37 %:n saannolla.
MS: MH+ = 292, MNH4+ = 309.
vaihe B
O-(2-metoksietoksimetyyli)-D-valinoli
Otsikon mukainen amiini saatiin 70 %:n saannolla 30 esimerkin 5 vaiheen A mukaisesta yhdisteestä käyttämällä esimerkissä 4 vaiheessa C kuvattua menettelyä ja suorittamalla pesut kylläisellä natriumkloridiliuoksella kyseisen amiinin häviämisen vesifaasiin välttämiseksi.
22
Esimerkki 6 4-( t-butoksikarbonyyli) amino-2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyylipentaanihapon etyylies-teri j°r BOC HN c 0Et
L Y
5 0
Vaihe A
K-t-butoksikarbonyyli-L-O-bentsyylityrosiini-Ν,Ο-dime t yy 1 i hydroksamaa 11 i 10 Seosta, joka sisälsi N-t-butoksikarbonyyli-L-O- bentsyylityrosiinia {37,1 g, 100 mmol), disykloheksyylikar-bodi-imidiä (20,6 g, 100 mmol) ja N-hydroksibentsotriatso-lihydraattia (15,3 g, 100 mmol) vedettömässä dikloorime-taanissa (350 ml) , sekoitettiin 10 minuuttia lämpötilassa 15 0 °C, Kyseiseen seokseen lisättiin lämpötilassa 0 °C N,0- dimetyylihydroksamaattihydrokloridia (9,75 g, 100 mmol) ja N-metyylimorfoliinia (10,1 g, 100 mmol). Lämpötilan annettiin kohota huoneenlämpötilaan, samalla kun sekoitusta jatkettiin 15 tuntia. Valkea sakka poistettiin suodattamalla 20 ja huuhdottiin dikloorimetaanilla. Suodos haihdutettiin kuiviin. Raakaseos puhdistettiin flash-kromatografisesti (silikageeli, etyyliasetaatti-sykloheksaaniseos, 2:8). Saatiin eristetyksi 34,3 g odotettua hydroksamaattia valkeana kiinteänä aineena (saanto 83 %) .
25 Rf = 0,36 (etyyliasetaatti-sykloheksaaniseos, 1:1).
23
Vaihe B
N-t-butoksikarbonyyli-L-Ο-bentsyylityrosinaali
Liuokseen, joka sisälsi N-t-butoksikarbonyyli-L-O-bentsyylityrosiini-N,O-dimetyylihydroksamaattia (18,2 g, 5 44 mmol) vedettömän dietyylieetterin ja dimetoksietaanin seoksessa (4:1, 300 ml), lisättiin lämpötilassa 0 °C vähitellen litiumalumiinihydridiä (1,82 g, 48 mmol). Sekoitusta jatkettiin 1,5 tuntia lämpötilassa 0 °C. Hydrolysointi tehtiin lisäämällä pisaroittain 1 M kaliumvetysulfaattiliuosta 10 (55 ml). Vesifaasi dekantoitiin ja uutettiin takaisin etyy liasetaatilla (2 x 200 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin 3 N suolahapolla (250 ml) ja kylläisellä natrium-kloridiliuoksella (200 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodatus ja liuotteen 15 poisto alipaineessa tuottivat tulokseksi odotetun aldehydin valkeana kiinteänä aineena. Uudelleenkiteytys etyyliase-taatti-pentaaniseoksesta antoi tuotteeksi 13 g kiteistä N-t-butoksikarbonyyli-L-O-bentsyylityrosinaalia.
Rf = 0,51 (silikageeli, etyyliasetaatti-syklohek- 20 saaniseos, 1:1).
Vaihe C
4-(t-butoksikarbonyyli)amino-2,2-difluori-3-hydrok-si-5-(4-bentsyylioksi)fenyylipentaanihapon etyyliesteri
Suspensioon, joka sisälsi sinkkiä (1,95 g, 30 mmol) 25 vedettömässä tetrahydrofuraanissa (5 ml) , lisättiin typen alla seos, joka sisälsi etyyli(bromidifluoriasetaattia) (6,09 g, 30 mmol) ja N-t-butoksikarbonyyli-L-O-bentsyylity-rosinaalia (3,55 g, 10 mmol) vedettömässä tetrahydrofuraanissa (25 ml) . Kun oli lisätty 2 ml kyseistä liuosta, 30 suspensiota kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteissa samalla sekoittaen. Kevyttä refluksoitumista pidettiin yllä lisäämällä hitaasti (pisaroittain) loppuosa aldehydia ja bromiesteriä sisältävästä liuoksesta. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin vielä 4 tuntia huoneenlämpötilassa, 35 Hydrolysointi tehtiin lisäämällä 1 M rikkihappoa (20 ml) ja seos uutettiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt 24 orgaaniset kerrokset pestiin kylläisellä natriumkloridiliu-oksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodatus ja liuotteen poisto alipaineessa tuottivat tulokseksi öljyn, joka puhdistettiin flash-kromatografisesti 5 (silikageeli, etyyliasetaatti-sykloheksaanigradientti suhteesta 1:9 suhteeseen 3:7). Saatiin eristetyksi 1,8 otsikon mukaista yhdistettä (saanto 38 %).
Rf = 0,55 ja 0,5 (etyyliasetaatti-sykloheksaaniseos, 1:1) .
10 Yhdisteen C2sH3iN06F2 alkuaineanalyysi:
Laskettu: C, 62,62; H, 6,52; N, 2,92 Todettu: C, 62,81; H, 6,67; N, 3,05 Esimerkki 7 N-[4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-15 2,2 -dif luori -1,3 -diokso-5- (4 -bent syylioksi) f enyylipentyy- li]-O- [ (3-pyridyyli)metyyli] -D-valinoli ϊ X vr
2 0 Vaihe A
N-[4-(t-butoksikarbonyyli)amino-2,2-difluori-3-hydroksi-l-okso-5-{4-bentsyylioksi)fenyylipentyyli]-O-[(3-pyridyyli)metyyli]-D-valinoli
Liuosta, joka sisälsi esimerkin 6 vaiheen C mukais-25 ta esteriä (1,14 g, 2,38 mmol) ja esimerkin 1 vaiheen C mukaista amiinia (1,32 g, 6,8 mmol) kuivassa tetrahydrofu-raanissa (1,5 ml), kuumennettiin palautusjäähdytysolosuh-teissä 2 vuorokautta. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (5 ml) ja pentaanilla (10 ml), 30 ja näin aikaansaatu sakka erotettiin suodattamalla ja huuh- 25 dottiin pentaanilla. Jäännös (1,25 g) kiteytettiin uudelleen seoksesta, joka sisälsi dikloorimetaania ja joitakin pisaroita metanoli-pentaaniseosta, ja saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkeana kiinteänä aineena (0,8 g, saanto 5 54 %) .
Rf = 0,5 (silikageeli, etyyliasetaatti).
MS: MH+ = 628.
Vaihe B
N- [4-aiuiiiO“2,2”difluori-3"hydroksi-l-okso-5“ (4-10 bentsyylioksi)fenyylipentyyli]-O-[(3-pyridyyli)metyyli]-D-valinoli
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 91 %:n saannolla esimerkin 7 vaiheen A mukaisesta karbamaatista noudattamalla esimerkissä 4 vaiheessa C kuvattua suojauksen-15 poistomenettelyä ja käyttämällä natriumkarbonaattia natri-umvetykarbonaatin sijasta.
MS: MH+ = 52 8.
Vaihe C
N- [4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli) amino-20 2,2-difluori*-3-hydroksi-l-okso-5- (4-bentsyylioksi)fenyyli“ pentyyli]-O-[(3-pyridyyli)metyyli3-D-valinoli
Liuokseen, joka sisälsi N-bentsyylioksikarbonyyli~ L-valiinia (0,101 g, 0,4 mmol) vedettömässä dimetyyliforma-midissa (2 ml) , lisättiin typen alla N-hydroksibentsotri-25 atsolihydraattia (0,115 g, 0,4 mmol) ja l-etyyli-3-(3-dime-tyyliaminopropyyli)karbodi-imidihydrokloridia (0,085 g, 0,44 mmol) käyttäen apuna dirnetyyliformamidia (1 ml). Reak-tioseokseen, jota oli sekoitettu 0,5 tuntia huoneenlämpötilassa, lisättiin esimerkin 7 vaiheen B mukaista amiinia 30 (0,211 g, 0,4 mmol) käyttäen apuna dirnetyyliformamidia (1 ml) . Sekoitusta jatkettiin 15 tuntia, reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (80 ml) ja pestiin kahdesti vedellä (2 x 80 ml) ja vesifaasit uutettiin toisen kerran etyyliasetaatilla (80 ml) . Yhdistetyt orgaaniset kerrokset 35 kuivattiin natriumsulfaatilla. Suodatuksen ja alipaineessa väkevöinnin jälkeen kiinteä jäännös (0,360 g) puhdistettiin 26 flash-kromatografisesti (silikageeli, dikloorimetään!-eta-noliseos, 95:5; Rf = 0,23), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä 85 %:n saannolla (0,260 g).
MS: MH"1' = 761.
5 Yhdisteen C42H50N4O7F2 alkuaineanalyysi:
Laskettu: C, 66,38; H, 6,62; N, 7,36 Todettu: C, 66,68; H, 6,68; N, 7,40 Vaihe D
N-[4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli) amino-10 2,2-difluori-1,3-diokso-5-(4-bentsyylioksi)fenyylipen- tyyli]-O-[(3-pyridyyli)metyyli]-D-valinoli
Liuokseen, joka sisälsi oksalyylikloridia (0,23 ml, 2,63 mmol) vedettömässä dikloorimetaanissa (1 ml) ja jonka lämpötila oli -60 °C, lisättiin typen alla vastatislattua 15 dimetyylisulfoksidia (0,42 ml, 5,26 mmol) dikloorimetaanissa (2 ml). Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu 10 minuuttia lämpötilassa -60 °C, lämpötilan annettiin nousta arvoon -20 °C. Seokseen lisättiin välittömästi liuos, joka sisälsi esimerkin 7 vaiheen C mukaista alkoholia (0,2 g, 20 0,263 mmol) dikloorimetaanissa (7 ml) ja dimetyylisulfoksi- dissa (1 ml) , Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu 3,5 tuntia lämpötilassa -20 °C, se jäähdytettiin lämpötilaan -78 °C, hydrolysoitiin di-isopropyylietyyliamiinilla (1,24 ml, 8,94 mmol) ja pidettiin vielä 5 minuuttia lämpö-25 tilassa -78 °C. Jäahdytyshaude poistettiin ja seoksen annettiin lämmetä takaisin huoneenlämpötilaan. Dikloorime-taanilla (25 ml) laimennuksen jälkeen seos pestiin kahdesti vedellä (2 x 25 ml), ja vesikerrokset uutettiin takaisin dikloorimetaanilla (25 ml). Yhdistetyt orgaaniset faasit 30 kuivattiin natriumsulfaatilla. Suodatuksen ja alipaineessa väkevöinnin jälkeen jäännös (0,240 g) puhdistettiin flash-kromatograf isesti (silikageeli, dikloorimetaani-etyyliase-taattiseos, 30:70, ja sen jälkeen neutraali alumiinioksidi, aktiivisuusluokka III, tetrahydrofuraani-dikloorimetaani-35 vesiseos, 10:20:0,1, jäljellä olleen lähtöaineen poistami- 27 seksi), jolloin saatiin otsikon mukaista ketonia 37 %:n saannolla {0,075 g).
Rf = 0,23 (silikageeli, dikloorimetaani-etyyliase-taattiseos, 30:70).
5 MS: MH+ = 759.
Yhdisteen C4?H48N407F2-0,5H20 alkuaineanalyysi:
Laskettu: C, 65,70; H, 6,43; N, 7,30
Todettu: C, 65,49; H, 6,34; N, 7,14
Esimerkki 8 10 4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli) amino-2, 2 - difluori-3-okso-5-{4-bentsyylioksi)fenyyli-N-{1-isopro-pyyli-2-metyylipropaani)pentaaniamidi
Il o 0 0 0 15
Vaihe A
4-(t-butoksikarbonyyli)amino-2,2-di fluori-3-hydrok-si-5-(4-bentsyylioksi)f enyyli-N-(1-isopropyyli-2-metyyli-propaani)pentaaniamidi 20 Liuosta, joka sisälsi esimerkin 6 vaiheen C mukais ta esteriä (0,50 g, 1,04 mmol) 3-amino-2,4-dimetyylipen-taanissa (0,77 ml, 5,2 mmol), kuumennettiin 90 tuntia lämpötilassa 75 °C. Etyyliasetaatilla (15 ml) laimennuksen, 1 N kaliumvetysulfaatilla (15 ml) uuton ja vedellä (2 x 25 15 ml) pesun jälkeen, jotka vesifaasit uutettiin takaisin etyyliasetaatilla (15 ml) , yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin natriumsulfaatilla. Suodatus ja liuotteen haihdutus tuottivat tulokseksi jäännöksen (0,54 g), joka puhdistettiin flash-kromatografisesti (silikageeli, liuoteben- 28 siini-etyyliasetaattiseos, 75:25; Rf = 0,34), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä 42 %:n saannolla (0,24 g) MS: MH+ = 549.
Vaihe B
5 4-amino-2#2-di£luori-3-hydroksi-5-{4-bentsyyliok si ) f enyyl i-N-(l-i sopropyyl i - 2 -metyyl ipropaani) pentaaniamidi
Otsikon mukainen amiini saatiin 92 %:n saannolla esimerkin 8 vaiheen A mukaisesta yhdisteestä käyttämällä esimerkissä 7 vaiheessa B kuvattua suojauksenpoistomenetel-10 mää.
MS: MH+ = 449.
Vaihe C
4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli) amino-2,2-difluori-3-hydroksi-5-{4-bentsyylioksi)fenyyli-N-(1-isopro-15 pyyl i - 2 -metyyl ipropaani) pentaaniamidi
Liuokseen, joka sisälsi N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyylianhydridiä (0,181 g, 0,37 mmol) ja esimerkissä 8 vaiheessa B kuvattua amiinia (0,140 g, 0,31 mmol) vedettömässä dimetyyliformamidissa (3 ml) ja jota sekoitettiin, 20 lisättiin typen alla N-metyylimorfoliinia (0,041 ml, 0,37 mmol). Reaktioseos pidettiin yön yli huoneenlämpötilassa, laimennettiin vedellä (15 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 15 ml) , ja orgaaniset kerrokset pestiin toisen kerran vedellä (15 ml) ja kuivattiin sitten natrium-25 sulfaatilla. Suodatuksen, alipaineessa tehdyn liuotteen poiston ja jäännöksen (0,200 g) flash-kromatografisen puhdistuksen (silikageeli, dikloorimetaani-etyyliasetaatti-seos, 85:15; Rf = 0,16) jälkeen saatiin otsikon mukaista yhdistettä valkeana kiinteänä aineena (0,080 g, saanto 30 38 %).
MS: MH+ = 682.
29
vaihe D
4-{N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino~2,2-di fluori-3-okso-5-(4-bent syylioksi)fenyyli-N-{1-i sopropyy-li-2-metyylipropaani)pentaaniamidi 5 Otsikon mukainen yhdiste saatiin 51 %:n saannolla esimerkin 8 vaiheen C mukaisesta alkoholista käyttämällä esimerkissä 7 vaiheessa D kuvattua Swernin hapetusta.
MS: MH+ = 680, MNH4+ = 697.
Yhdisteen C39H41N3O6P2 alkuaineanalyysi: 10 Laskettu: C, 64,14; H, 6,97; N, 6,18
Todettu: C, 64,53; H, 6,57; N, 5,75
Esimerkki 9 4- [N-(3-pyridyylipropionyyli)-L-valyyli]amino-2#2-difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-{l-isopropyy-15 li-2-metyylipropaani)pentaaniamidi
O OOO
Vaihe A
20 4- (N-t“butoksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2/2-di- fluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-(1-isopro-pyyli-2-metyylipropaani)pentaaniamidi
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 76 %:n saannolla esimerkin 8 vaiheen B mukaisesta amiinista ja N-t-25 butoksikarbonyyli-L-valiinista käyttämällä esimerkissä 7 vaiheessa C kuvattua kytkentämenettelyä ja liuotteena dime-tyyliformamidin sijasta dikloorimetaania.
Rf - 0,17 (silikageeli, dikloorimetaani-etyyliase-taattiseos, 90:10).
30 MS: MH+ = 648.
30
vaihe B
4-(L-valyyli) amino-2,2-di£luori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi) fenyyli-N- (l-isopropyyli-2-metyylipropaani) -pentaani amidi 5 Otsikon mukainen amiini valmistettiin kvantitatii visella saannolla esimerkissä 9 vaiheessa A kuvatusta yhdisteestä käyttämällä esimerkissä 7 vaiheessa B kuvattua menettelyä.
MS: MH"1' = 548.
10 Vaihe C
4-[N-(3-pyridyylipropionyyli)-L-valyyli]amino-2,2-difluori-3-hydroksi-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-(1-iso-propyyl i - 2 -metyyl ipropaani) pent aani amidi
Otsikon mukainen yhdiste saatiin 84 %:n saannolla 15 esimerkin 9 vaiheen B mukaisesta amiinista ja 3-pyridyyli-propionihaposta käyttämällä esimerkissä 7 vaiheessa C kuvattua kytkentämenettelyä.
Rf = 0,16 (silikageeli, etyyliasetaatti).
MS: MH+ = 681.
20 Yhdisteen CseHsoN^sEp^alkuaineanalyysi:
Laskettu: C, 67,04; H, 7,40; N, 8,23
Todettu: C, 67,34; H, 7,60; N, 7,74
Vaihe D
4- EN- (3-pyridyylipropionyyli) -L-valyyli]amino-2,2-25 difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-(1-isopropyy-1i-2-metyylipropaani)pentaaniamidi
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 57 %:n saannolla esimerkin 9 vaiheen C mukaisesta alkoholista käyttämällä esimerkissä 7 vaiheessa D kuvattua Swernin hapetusta. 30 Rf = 0,20 (silikageeli, etyyliasetaatti).
Yhdisteen C38H48N4O5F2O, 75H2O alkuaineanalyysi:
Laskettu: C, 65,92; H, 7,21; N, 8,09
Todettu: C, 65,93; H, 7,21; N, 7,92 31
Esimerkki 10 N-[4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino- 2,2-di fluori-1,3 -diokso-5-(4-bent syyli oksi)fenyylipentyy-li]di{0-bentsyyli)serinoli 5 NH-T0^ ϊ x rrxjo) o o
Vaihe A
N-(t-butoksikarbonyyli)serinoli 10 Otsikon mukainen johdos valmistettiin valkeana kiinteänä aineena 94 %-.n saannolla kaupan olevasta se-rinolista käyttämällä esimerkissä 4 vaiheessa A kuvattua s uo j ausmene 11 elyä.
Rf = 0,33 (silikageeli, etyyliasetaatti).
15 Vaihe B
N-(t-butoksikarbonyyli)di(O-bentsyyli)serinoli
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 49 %:n saannolla N-(t-butoksikarbonyyli)serinolista käyttämällä esimerkissä 4 vaiheessa B kuvattua menettelyä mutta käyttämäl- 20 lä tetrahydrofuraania liuotteena, 2,2 ekvivalenttia bent-syylibromidia ja 2,2 ekvivalenttia kalium-t-butoksidia.
Rf = 0,17 (silikageeli, liuotebensiini-etyyliasetaat-tiseos, 90:10).
Vaihe C
25 Di(O-bentsyyli)serinoli
Otsikon mukainen amiini valmistettiin 80 %:n saannolla esimerkissä 10 vaiheessa B kuvatusta yhdisteestä noudattamalla esimerkissä 7 vaiheessa B kuvattua suojauksen-poistomenetelmää.
32
Vaihe D
N-[4-(t-butoksikarbonyyli)amino-2,2-difluori-3-hyd-roksi-l-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyylipentyyli]di(O-bents-yyli)serinoli 5 Liuosta, joka sisälsi esimerkin 6 vaiheen C mukais ta esteriä (0,256 g, 0,534 mmol) ja di(O-bentsyyli)serino-lia (0,43 g, 1,6 mmol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (2 ml), kuumennettiin palautusjäähdytysolosuhteissa 40 tuntia. Liu-otteen poiston jälkeen jäännös liuotettiin etyyliasetaat-10 tiin (15 ml) , uutettiin 1 N kaliumvetysulfaatilla (15 ml) ja pestiin kahdesti vedellä (2 x 15 ml), ja vesifaasit uutettiin takaisin etyyliasetaatilla (15 ml). Sen jälkeen kun orgaaniset kerrokset oli kuivattu natriumsulfaatilla, suodatettu ja väkevöity alipaineessa, jäännös (0,52 g) puhdis-15 tettiin flash-kromatografisesti (silikageeli, liuotebensii-ni-etyyliasetaattiseos, 70:30; Rf = 0,35), jolloin saatiin otsikon mukaista johdosta 52 %:n saannolla (0,33 g).
Vaihe E
N-[4-amino-2,2-difluori-3-hydroksi-l-okso-5-(4-2 0 bentsyylioksi)fenyylipentyyli]di(O-bentsyyli)serinoli
Otsikon mukainen amiini saatiin 92 %;n saannolla esimerkin 10 vaiheen D mukaisesta yhdisteestä käyttämällä esimerkissä 7 vaiheessa B kuvattua suojauksenpoistomenette-lyä.
2 5 Vaihe F
N- [4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli) amino-2, 2-di fluori-3-hydroksi-1-okso-5-(4-bentsyy1ioksi)fenyyli-pentyyli]di(O-bentsyyli)serinoli
Otsikon mukainen yhdiste saatiin 47 %:n saannolla 30 esimerkissä 10 vaiheessa E kuvatusta amiinista ja N-bent-syylioksikarbonyyli-L-valyylianhydridistä noudattamalla esimerkissä 8 vaiheessa C kuvattua kytkentämenettelyä ja käyttämällä liuotteenä dikloorimetaania.
Rf = 0,30 (silikageeli, dikloorimetaani-etyyliase- 35 taattiseos, 90:10).
MS: MH+ = 838, MWH4" = 855.
33
Vaihe G
N- [4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli) amino- 2,2-dif luori-1/ 3-diokso-5- (4-bentsyylioksi) fenyylipentyy-li]di(O-bentsyyli)serinoli 5 Otsikon mukainen johdos saatiin 26 %:n saannolla esimerkissä 10 vaiheessa F kuvatusta alkoholista käyttämällä esimerkissä 7 vaiheessa D kuvattua Swernin hapetusta.
Rf = 0,11 (silikageeli, liuotebensiini-etyyliase- taattiseos, 70:30).
10 MS: MH'" = 836.
Yhdisteen C48H51N3O8F2O, 5H20 alkuaineanalyysi:
Laskettu: C, 68,23; H, 6,20; N, 4,97
Todettu: C, 68,02; H, 6,16; N, 4,81
Esimerkki 11 15 4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2,2- difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-K-(a-L-metyy-li)bentsyylipentaaniamidi o O O o
20 Vaihe A
4-(t-butoksikarbonyyli)amino-2,2-difluori-3-hydrok-si-5- (4-bentsyylioksi) f enyyli-N- (a-L-metyyli)bentsyylipen-taaniamidi
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 75 %:n saan-2 5 nolla esimerkin 6 vaiheen C mukaisesta esteristä ja a-L-metyylibentsyyliamiinista noudattamalla esimerkissä 10 vaiheessa D kuvattua menettelyä.
Rf = 0,06 (silikageeli, liuotebensiini-etyyliase- taattiseos, 80:20).
34
Vaihe B
4-amino-2,2-dif ltiori-3-hydroksi-5- (4-bentsyylioksi) fenyyli-N- (a-L-metyyli)bentsyylipentaaniamidi
Otsikon mukainen amiini saatiin 92 %:n saannolla 5 esimerkissä 11 vaiheessa A kuvatusta johdoksesta käyttämällä esimerkissä 7 vaiheessa B kuvattua suojauksen poistoa muurahaishapolla.
Vaihe C
4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2,2-10 difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-(α-L-metyyli)-bent syy 1 ipent aani amidi
Otsikon mukainen yhdiste saatiin 87 %:n saannolla esimerkin 11 vaiheen B mukaisesta amiinista ja N-bentsyy-lioksikarbonyyli-L-valyylianhydridistä käyttämällä esimer-15 kissa 8 vaiheessa C kuvattua menettelyä ja liuotteena di-kloorimetaania.
Vaihe D
4 - {N-bent syylioksikarbonyyl i -L-valyyli) amino-2, 2-difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-(α-L-metyyli)-20 bentsyylipentaaniamiäi
Otsikon mukainen johdos saatiin alhaisella saannolla esimerkin 11 vaiheen C mukaisesta alkoholista käyttämällä esimerkissä 7 vaiheessa D kuvattua hapetusmenettelyä (lähtöalkoholista saatiin takaisin yli 50 % kahdesta peräk-25 käisestä Swernin hapetuksesta huolimatta).
Rf = 0,14 {silikageeli, liuotebensiini-etyyliase- taattiseos, 70:30).
Yhdisteen C39H41N3O6F20,5H20 alkuaineanalyysi:
Laskettu: C, 67,42; H, 6,09; N, 6,05 30 Todettu: C, 67,22; H, 5,91; N, 5,74 35
Esimerkki 12 N- [4_ (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)3111^-110- 2,2-di fluori-1,3-diokso-5-(4-bentsyylioksi)fenyylipentyy-li]-0-(2-metoksietoksimetyyli)-D-valinoli o o o 0
Vaihe A
N-[4-(t-butoksikarbonyyli)amino-2,2-difluori-3-hyä-10 roksi-l-okso-5-(4-bentsyylioksi)£enyylipentyyli]-O-{2-me-toksietoksimetyyli)-D-valinoli
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 56 %:n saannolla esimerkin 6 vaiheen C mukaisesta esteristä ja esimerkin 5 vaiheen B mukaisesta amiinista käyttämällä esimerkis-15 sä 10 vaiheessa D kuvattua substituointimenettelyä.
Rf = 0,35 (silikageeli, liuotebensiini-etyyliase- taattiseos, 55:45).
Vaihe B
N- [4-amino-2,2-difluori-3-hydroksi-l-oksO“5-(4-2 0 bent syylioksi) fenyylipentyyli] -O- (2-metoksietoksimetyyli) -D-valinoli
Otsikon mukainen amiini saatiin kvantitatiivisella saannolla esimerkin 12 vaiheen A mukaisesta yhdisteestä käyttämällä esimerkissä 7 vaiheessa B kuvattua suojauksen-25 poistomenetelmää ja pitämällä reaktiolämpötila arvossa 5 °C huoneenlämpötilan sijasta.
36
Vaihe C
N-[4-{N-bent syylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2/2-difluori-3-hydroksi-l-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-pentyyli]-O-(2-metoksietoksimetyyli)-D-valinoli 5 Otsikon mukainen johdos valmistettiin 59 %:n saan nolla esimerkin 12 vaiheen B mukaisesta amiinista ja N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyylianhydridistä noudattamalla esimerkissä 8 vaiheessa C kuvattua menettelyä ja käyttämällä liuotteena dikloorimetaania.
10 Rf = 0,25 (silikageeli, dikloorimetaani-etyyliase- taattiseos, 80:20).
MS: MH"' = 758, MNH4+ = 775
Vaihe D
N- [4- (N-bent syylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-15 2,2-difluori-l,3-diokso-5-(4-bentsyylioksi)f enyylipentyy- li]-O-(2-metoksietoksimetyyli)-D-valinoli
Otsikon mukainen yhdiste saatiin 73 %:n saannolla esimerkin 12 vaiheen C mukaisesta alkoholista käyttämällä esimerkissä 7 vaiheessa D kuvattua Swernin hapetusta.
20 Rf = 0,26 (silikageeli, dikloorimetaani-etyyliase- taattiseos, 70:30).
MS: MH+ = 77 0.
Yhdisteen C40H51N3O9F2 alkuaineanalyysi:
Laskettu: C, 63,56; H, 6,80; N, 5,56 25 Todettu: C, 63,55? H, 6,78; N, 5,49 37
Esimerkki 13 N-[4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino- 2,2-dif luori-1, 3-diokso-5- (4-bentsyylioksi) f enyylipentyy-li]-O-formyyli-D-valinoli o O O 0
Liuosta, joka sisälsi esimerkissä 12 vaiheessa D kuvattua yhdistettä (0,050 g, 0,066 mmol) muurahaishapossa 10 (5 ml) , sekoitettiin 5 tuntia huoneenlämpötilassa. Alipai neessa väkevöinnin jälkeen jäännös (0,043 g) puhdistettiin flash-mikrokromatografiän avulla (silikageeli, dikloorime-taani-etyyliasetaattiseos, 70:30; Rf - 0,49), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä 44 %:n saannolla.
15 MS: MH+ = 696.
Yhdisteen C37H43N3O8F2 alkuaineanalyysi:
Laskettu: C, 63,87; H, 6,23; N, 6,04
Todettu: C, 64,15; H, 6,35; N, 5,78
Esimerkki 14 2 0 N- [4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli) amino- 2,2 -di fluori-1,3-diokso-5-(4-bentsyylioksi)fenyylipentyy-li]-0-[2-(2-metoksietoksi)-1-etyyli]-D-valinoli
Q O O O
38
Vaihe A
N-[4-<t-butoksikarbonyyli)ain,inO“2,2-di£luori-3-hyd-roksi-l-okso-5-{4-bentsyylioksi)£enyylipentyyli]-O-[2-(2-metoksietoksi)-1-etyyli]-D-valinoli 5 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 51 %:n saan nolla esimerkin 6 vaiheen C mukaisesta esteristä ja esimerkin 3 vaiheen B mukaisesta amiinista käyttämällä esimerkissä 10 vaiheessa D kuvattua menettelyä.
Rf = 0,37 (silikageeli, liuotebensiini-etyyliase- 10 taattiseos, 30:70).
Vaihe B
N-[4-amino-2,2-difluori-3-hydroksi-l-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyylipentyyli]-O-[2-(2-metoksietoksi)-1-etyyli]-D-valinoli 15 Otsikon mukainen amiini saatiin 97 %:n saannolla esimerkin 14 vaiheen A mukaisesta yhdisteestä käyttämällä esimerkissä 7 vaiheessa B kuvattua suojauksenpoistomenetel-mää.
MS: MH+ = 539.
2 0 Vaihe C
N- [4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)aittino- 2,2-d.if luori-3-hydroksi-l-okso-5- (4-bentsyylioksi) fenyylipentyyli] -O-[2-{2-metoksietoksi)-1-etyyli]-D-valinoli
Otsikon mukainen johdos valmistettiin 74 %:n saan-25 nolla esimerkin 14 vaiheen B mukaisesta amiinista ja N-bentsyy1ioks ikarbonyyli-L-valyylianhydridi s tä käyt tämällä esimerkissä 8 vaiheessa C kuvattua kytkentämenettelyä ja liuotteena dikloorimetaania.
Rf = 0,19 (pääisomeeri, jossa funktionaalinen 3- 30 hydroksyyliryhmä) ja 0,13 (toissijainen isomeeri) (silikageeli, dikloorimetaani-etyyliasetaattiseos, 60:40).
MS: MH+ = 772.
39
Vaihe D
N-[4-(H-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2 , 2-dif luori-1,3-diokso-5- (4-bentsyylioksi) fenyylipentyy-li]-O-[2-(2-metoksietoksi)-l-etyyli]-D-valinoli 5 Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 74 %:n saan nolla esimerkin 14 vaiheen C mukaisesta alkoholista käyttämällä esimerkissä 7 vaiheessa D kuvattua hapetusmenetelmää.
Rf = 0,13 (silikageeli, dikloorimetaani-etyyliase-taattiseos, 70:30).
10 MS: MH+ = 770.
Yhdisteen C43.H53N3O9F2 alkuaineanalyysi:
Laskettu: C, 63,96; H, 6,84; N, 5,46
Todettu: C, 63,94; H, 6,86; N, 5,38
Esimerkki 15 15 4 - (N-bent syylioksikarbonyyli -L-valyyli) amino- 2,2- di£luori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi) £enyyli-N-bentshydryy-lipentaaniamidi
fo J
fo J
C°Xo S 000 lo)
20 Vaihe A
4-(t-butoksikarbonyyli)amino-2,2-difluori-3-hydrok-si-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-bentshydryylipentaaniamidi
Otsikon mukainen yhdiste saatiin 45 %:n saannolla esimerkin 6 vaiheen c mukaisesta esteristä ja kaupan ole- 25 vasta bentshydryyliamiinistä (tislattu kaliumhydroksin päältä) käyttämällä esimerkissä 10 vaiheessa D kuvattua menettelyä .
Rf = 0,50 (silikageeli, sykloheksaani-etyyliase- taattiseos, 1:1).
30 MS: MH+ = 617.
40
Vaihe B
4-amino-2,2-difluori-3-hydroksi-5-{4-bent syyliok-si)fenyyli-N-bentshydryylipentaani amidi
Otsikon mukainen amiini saatiin 82 %:n saannolla 5 esimerkin 15 vaiheen A mukaisesta johdoksesta noudattamalla esimerkissä 7 vaiheessa B kuvattua suojauksenpoistomenetel-mää.
Vaihe C
4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli) amino-2,2-10 difluori-3-hydroksi-5-{4-bentsyylioksi)fenyyli-N-bentshyd-ryy 1 ipent aani ami di
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 83 %:n saannolla esimerkin 15 vaiheen B mukaisesta amiinista ja N-bentsyylioks ikarbonyyli-L-valyylianhydridi s ta käyttämällä 15 esimerkissä 8 vaiheessa C kuvattua kytkentäreaktiota ja liuotteena dikloorimetaania.
Rf = 0,49 {silikageeli, sykloheksaani-etyyliase- taattiseos, 1:1).
MS: MH+ = 750.
20 Vaihe D
4- (N-bent syylioksikarbonyyli-L-valyyli) amino-2,2-difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-bentshydryy-1ipentaani amidi
Otsikon mukainen johdos saatiin esimerkin 15 vai-25 heen C mukaisesta alkoholista käyttämällä esimerkissä 7 vaiheessa D kuvattua Swernin hapetusta.
Rf = 0,47 (silikageeli, sykloheksaani-etyyliase- taattiseos, 1:1).
MS: MH+ = 748, MNH4+ = 765.
3 0 Yhdisteen C44H43N3O6F2 alkuaineanalyysi:
Laskettu: C, 70,67; H, 5,79; N, 5,62
Todettu: C, 69,88; H, 5,89; N, 5,49 41
Esimerkki 16 4-{N-bentsyylioksikarbonyyli“L-valyyli)amino-2,2~ difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-[1/1-di(2-pyridyyli)metyyli]pentaani amidi O o O O Up 5
vaihe A
N-t-butoksikarbonyyli-1,1-di (2-pyridyyli)metyyli- amiini 10 Liuokseen, joka sisälsi kaupallista di(2-pyridyy- li)ketonia (3,68 g, 20 mmol) vedettömässä metanolissa (60 ml), lisättiin ammoniumasetaattia (15,40 g, 200 mmol) ja natriumsyaaniboorihydridiä (0,88 g, 14 mmol). Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu 24 tuntia huoneenläm-15 pötilassa, se hydrolysoitiin 37-%:isella suolahapolla (kunnes pH saavutti noin arvon 2) ja liuote poistettiin alipaineessa. Jäännös liuotettiin veteen (100 ml) ja uutettiin dietyylieetterillä (2 x 60 ml) , ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Suodatuksen ja 20 alipaineessa tehdyn liuotteen poiston jälkeen jäännös liuotettiin vedettömään dikloorimetaaniin (50 ml) ja lisättiin di-t-butyylidikarbonaattia (2,80 g, 13 mmol), ja reaktio-seosta sekoitettiin 16 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuote poistettiin alipaineessa ja jäännös puhdistettiin flash-25 kromatografisesti (silikageeli, sykloheksaani-etyyliase-taattiseos, 3:7), jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä 17 %:n saannolla (0,90 g).
Rf = 0,34 (silikageeli, etyyliasetaatti).
42
Vaihe B
I# 1-di (2 -pyridyyli) metyyliamiini
Liuokseen, joka sisälsi esimerkin 16 vaiheen A mukaista yhdistettä {0,85 g, 3 mmol) vedettömässä dietyyli-5 eetterissä (10 ml), lisättiin lämpötilassa 40 °C vetyklori-dikaasulla kyllästettyä vedetöntä dietyylieetteriä (40 ml). Reaktioseosta sekoitettiin lämpötilassa 0 QC, ja sen jälkeen lämpötilan annettiin nousta yön aikana huoneenlämpötilaan. Liuote poistettiin alipaineessa, jäännös liuotettiin 10 etyyliasetaattiin (100 ml) ja pestiin kolmesti kylläisellä natriumkarbonaattiliuoksella (3 x 30 ml) ja orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistettaessa liuote alipaineessa saatiin otsikon mukaista yhdistettä 55 %:n saannolla (0,30 g).
15 Vaihe C
4-(t-butoksikarbonyyli)amino-2,2-difluori-3-hydrok-si-5- (4-bentsyylioksi) fenyyli-N- [1,1-di (2-pyridyyli)metyyli 3pentaaniamidi
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 43 %:n saan-20 nolla esimerkin 6 vaiheen C mukaisesta esteristä ja esimerkin 16 vaiheen B mukaisesta amiinista noudattamalla esimerkissä 10 vaiheessa D kuvattua menettelyä.
Rf = 0,40 (silikageeli, etyyliasetaatti).
MS: MH+ = 619.
2 5 Vaihe D
4-amino-2,2-dif luori-3-hydroksi-5- (4-bentsyyliok-si)fenyyli-N- [1,1-di {2-pyridyyli) metyyli] pentaaniamidi
Otsikon mukainen amiini saatiin 77 %:n saannolla esimerkin 16 vaiheen C mukaisesta yhdisteestä käyttämällä 30 esimerkissä 7 vaiheessa B kuvattua suojauksenpoistomenetel-mää.
43
Vaihe £ 4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli) amino-2,2-di fluori - 3 -hydroksi - 5 - (4 -bent syyl ioksi) f enyyl i -N- [1,1-di(2-pyridyyli) metyyli ] pentaaniamidi 5 Otsikon mukainen yhdiste saatiin 70 %:n saannolla esimerkin 16 vaiheen D mukaisesta amiinista ja N-bentsyyli-oksikarbonyyli-L-valyylianhydridistä käyttämällä esimerkissä 8 vaiheessa C kuvattua kytkentämenetelmää ja liuotteena dikloorimetaania.
10 Rf = 0,49 (silikageeli, etyyliasetaatti).
MS: MH+ = 752.
Vaihe F
4 - (N-bent syylioksikarbonyyli-L-valyyli) amino-2,2 -difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-t1,1-di{2-py- 15 ridyyli) metyyli] pentaaniamidi
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 42 %:n saannolla esimerkin 16 vaiheen E mukaisesta alkoholista käyttämällä esimerkissä 7 vaiheessa D kuvattua hapetusmenettelyä.
Rf = 0,39 (silikageeli, etyyliasetaatti).
2 0 MS: MH+ = 750,
Yhdisteen C42H4aNsO6F2-0,5H2O alkuaineanalyysi:
Laskettu: C, 66,48; H, 5,58; N, 9,23
Todettu: C, 66,37; H, 5,55; N, 8,91
Esimerkki 17 25 N-{4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino- 2, 2 -di f luori- l,3-diokso-5- [4-(2-N-morfolinyyli)etoksiJ fe-nyylipentyyli} -O- [ (3-pyridyyli ) metyyli] -D-valinoli O 0 0 0 30 44
Vaihe A
4- {t-butoksikarbonyyli)amxno-2,2-difluori-3-hydrok-si-5-(4-hydroksi)fenyylipentaanihapon etyyliesteri
Liuos, joka sisälsi esimerkin 6 vaiheen C mukaista 5 yhdistettä (0,719 g, 1,5 mmol) etanolissa (50 ml), pidettiin 7,5 tuntia vetykaasukehän alla 10 % palladiumia hiili-kantajalla sisältävän katalyytin (0,074 g) ollessa läsnä, Vetykaasukehä vaihdettiin typpikaasukehään, suspensio suodatettiin ja liuos väkevöitiin alipaineessa. Näin saatu ot-10 sikon mukainen yhdiste (0,500 g, saanto 83 %) käytettiin sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
Rf = 0,51 (silikageeli, liuotebensiini-etyyliase- taattiseos, 1:1).
Vaihe B
15 N- [4- (t-butoksikarbonyyli)amino-2f 2-difluori-3-hyd- roksi-l-okso-5-(4-hydroksi)fenyylipentyyli]-O-[(3-pyridyy-li)metyyli]-D-vaXinoli
Otsikon mukainen yhdiste saatiin 82 %:n saannolla esimerkin 17 vaiheen A mukaisesta esteristä ja esimerkin 1 20 vaiheen C mukaisesta amiinista noudattamalla esimerkissä 10 vaiheessa D kuvattua menettelyä.
Rf = 0,47 (silikageeli, etyyliasetaatti).
Vaihe C
N-(4-(t-butoksikarbonyyli)amino-2 f 2-difluori-3-hyd-25 roksi-l-okso-5-[4-(2-N-morfolinyyli)etoksi]fenyylipentyy-li}-0-[(3-pyridyyli)metyyliJ-D-valinoli
Liuosta, joka sisälsi esimerkissä 17 vaiheessa B kuvattua fenolijohdosta (0,081 g, 0,15 mmol) ja 4-(2-kloo-rietyyli)morfoliinihydrokloridia (0,039 g, 0,21 mmol) kui-30 vassa dimetyyliformamidissa (3 ml), sekoitettiin typen alla huoneenlämpötilassa 66 tuntia cesiumkarbonaatin (0,166 g, 0,51 mmol) ja kaliumjodidin (0,035 mg, 0,021 mmol) ollessa läsnä. Reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (15 ml) ja pestiin kahdesti vedellä (2 x 15 ml) , ja vesifaasit uu~ 35 tettiin takaisin etyyliasetaatilla (15 ml) . Sen jälkeen kun yhdistetyt orgaaniset kerrokset oli kuivattu natriumsulfaa- 45 tiliä, suodatettu ja väkevöity alipaineessa, jäännös (0,117 g) puhdistettiin flash-kromatografisesti (silikagee-li, etyyliasetaatti-metanoliseos, 90:10; Rf = 0,27), jol loin saatiin otsikon mukaista yhdistettä 51 %:n saannolla 5 (0,050 g).
MS: MH+ = 651.
Vaihe D
N-{4-amino-2,2-difluori-3-hydroksi-l~okso-5-[4-(2-N-morfolinyyli)etoksi] fenyylipentyyliJ-O- [ (3-pyridyyli)rae-10 tyyli]-D-valinoli
Otsikon mukainen amiini valmistettiin kvantitatiivisella saannolla esimerkin 17 vaiheen C mukaisesta johdoksesta noudattamalla esimerkissä 7 vaiheessa B kuvattua suo-jauksenpoistomenettelyä.
15 MS: MH+ = 551.
Vaihe E
N-{4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino- 2,2-difluori-3-hydroksi-l-okso-5-[4-(2-N-morfolinyyli)etok-si]fenyylipentyyliJ-O-[(3-pyridyyli)metyyli]-D-valinoli 20 Otsikon mukainen yhdiste saatiin 53 %:n saannolla esimerkin 17 vaiheen D mukaisesta amiinista ja N-bentsyyli-oksikarbonyyli-L-valiinista käyttämällä esimerkissä 7 vaiheessa C kuvattua kytkentämenetelmää.
Rf - 0,17 (silikageeli, dikloorimetaani-etanoli- 25 seos, 95:5).
MS: MH+ = 784.
Yhdisteen Ο,ςιΗ^ΝςΟ^-Ο, 25H20 alkuaineanalyysi:
Laskettu: C, 62,46; H, 7,10; N, 8,88
Todettu: C, 62,41; H, 6,94; N, 8,69 3 0 vaihe F
N-{4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2, 2-difluori-1,3-diokso-5-[4-(2-N-morfolinyyli)etoksi]fe-nyylipentyyli}-0- [ {3-pyridyyli)metyyli] -D-valinoli
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 25 %:n saan-35 nolla esimerkissä 17 vaiheessa E kuvatusta alkoholista 46 käyttämällä esimerkissä 7 vaiheessa D kuvattua Swernin hapetusta .
Rf = 0,06 (silikageeli, etyyliasetaatti-asetoni- seos, 8:2).
5 Yhdisteen C^^NgOeFs-i^O alkuaineanalyysi:
Laskettu: C, 61,56; H, 6,93; N, 8,76 Todettu: C, 61,56; H, 6,80; N, 8,26 Vaihtoehtoinen menettely:
Liuokseen, joka sisälsi esimerkin 17 vaiheen E mu-10 kaista alkoholia (0,244 g, 0,31 mmol) vastatislatussa di-kloorimetaanissa (10 ml), lisättiin Dessin-Martinin rea-genssia (0,528 g, 1,24 mmol) ja t-butanolia (0,06 ml, 0,62 mmol). Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu 10 minuuttia huoneenlämpötilassa, siihen lisättiin 2-propa-15 nolia (1 ml) ja se väkevöitiin alipaineessa. Valkea kiinteä jäännös suspendoitiin dikloorimetaaniin (4 ml, sen jälkeen 2 ml huuhtomista varten), ja kiinteä osa poistettiin suodattamalla Fluoropore-suodattimella. Väkevöinti alipaineessa tuotti tulokseksi jäännöksen, joka puhdistettiin flash-20 kromatografisesti (silikageeli, etyyliasetaatti-metanoli-seos suhteessa 98:2 Dessin-Martinin reagenssin sivutuotteiden poistamiseksi, sen jälkeen dikloorimetaani-metanoliseos suhteessa 96:4 ja lopuksi dikloorimetaanimetanoliseos suhteessa 90:10 halutun tuotteen eluoimiseksi). Otsikon mukai-25 nen ketoni saatiin valkeana kiinteänä aineena 61 %:n saannolla (0,148 g) .
Yhdisteen C4iH53N5O8F2-0,5H20 alkuaineanalyysi: Laskettu: C, 62,26; H, 6,88; N, 8,86 Todettu: C, 62,49; H, 6,98; N, 8,97 47
Esimerkki 18 N- {4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli) amino- 2,2-difluori-l,3-diokso-5-[4-(2-N-morfolinyyli)etoksi]fe-nyylipentyyli} -O- [ (2-pyridyyli)metyyli] -D-valinoli 5
r^i T
^JvYNB|NH' o 0 0 0
vaihe A
N-{4-(t-butoksikarbonyyli)amino-2,2-di fluori-3-10 hydroksi-l-okso-5-[4-(2-N-morfolinyyli)etoksi]fenyylipen-tyyli)-O-[(2-pyridyyli)metyyli]-D-valinoli
Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin 67 %:n saannolla esimerkin 17 vaiheen A mukaisesta esteristä ja esimerkin 2 vaiheen B mukaisesta amiinista käyttämällä esimer-15 kissa 10 vaiheessa D kuvattua menettelyä.
Rf = 0,29 (silikageeli, dikloorimetaani-etyyliase-taattiseos, 3:7).
vaihe B
N-[4-amino-2,2-di£luori-3-hydroksi-l-okso-5-(4-hyd-2 0 roksi)fenyylipentyyli] -O- E (2-pyridyyli)metyyli] -D-valinoli
Otsikon mukainen amiini saatiin 96 %:n saannolla esimerkin 18 vaiheen A mukaisesta johdoksesta noudattamalla esimerkissä 7 vaiheessa B kuvattua suojauksenpoistomenette-lyä.
25 MS: MH+ = 438.
Vaihe C
N- [4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli) amino-2, 2-difluori-3-hydroksi-l-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-pentyyli]-O-[(2-pyridyyli)metyyli]-D-valinoli 30 Otsikon mukainen johdos saatiin 47 %:n saannolla esimerkin 18 vaiheen B mukaisesta amiinista ja N-bentsyyli- 48 oksikarbonyyli-L-valiinista käyttämällä esimerkissä 7 vaiheessa C kuvattua kytkentämenettelyä.
Rf = 0,31 (silikageeli, dikloorimetaani-etyyliase-taattiseos, 2:8).
5 MS: MH+ = 671.
vaihe D
N- {4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli) amino- 2,2-di fluori-3-hydroksi-1-okso-5- [4-(2-N-morfolinyyli)etok-si]fenyylipentyyli)-0-[(2-pyridyyli)metyyli]-D-valinoli 10 Otsikon mukainen yhdiste saatiin esimerkin 18 vai heen C mukaisesta fenolista käyttämällä esimerkissä 17 vaiheessa C kuvattua alky1ointimenetelmää.
vaihe E
N- {4- (N-bentsyylioksikarbonyyli-li-valyyli) amino-15 2,2-difluori-l,3-diokso-5-[4-(2-N-morfolinyyli)etoksi]fe-nyylipentyyli} -O- [ (2-pyridyyli)metyyli] -D-valinoli
Otsikon mukainen johdos saatiin esimerkissä 18 vaiheessa D kuvatusta yhdisteestä käyttämällä esimerkissä 7 vaiheessa D kuvattua hapetusmenetelmää.
20 Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia replikaation vaatimien retrovirusproteaasien inhibiittoreina, erityisesti HIV-1- ja HIV-2-virusproteaasien inhibiittoreina, immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttaman infektion ehkäisyssä tai hoidossa ja seurauksena olevien patologisten 25 tilojen, kuten AIDSin, hoitamisessa nisäkkäissä, jotka voivat saada ΗΙ-virusinfektion. AIDSin hoidon, HIV-infektion ehkäisyn tai HIV-infektion hoidon katsotaan sulkevan sisäänsä monien erilaisten HIV-infektiotilojen [AIDSin, ARC:n (AIDSiin liittyvän kompleksi), sekä symptomaattisen että 30 asymptomaattisen, sekä todellisen ja potentiaalisen HIV:lie altistumisen] hoitamisen. Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia esimerkiksi HIV-infektion ehkäisyssä sen jälkeen, kun epäillään tapahtunutta HIV:lie altistumista esimerkiksi verensiirron, vahingossa tapahtuneen 35 neulan piston tai leikkauksen aikana potilaan verelle alttiiksi joutumisen johdosta.
49
Ilmaisu "stereoisomeerit” on yleistermi yksittäisten molekyylien kaikille isomeereille, jotka poikkeavat toisistaan ainoastaan atomiensa avaruusorientaation suhteen. Se sulkee sisäänsä yhdisteiden peilikuvaisomeerit 5 (enantiomeerit), geometriset (cis/trans-) isomeerit ja isomeerit, jotka sisältävät useampia kiraalisia keskuksia kuin yhden eivätkä ole toistensa peilikuvia (diastereomeerit). Aminohappojen tapauksessa voidaan käyttää merkintöjä L/D tai R/S, kuten IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical 10 Nomenclature on esittänyt [Eur. J. Biochem. 138 (1984) 9 -37] .
Edellä mainittujen päämäärien saavuttamiseksi kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa suun kautta, pa-renteraalisesti (joka sulkee sisäänsä ihonalaiset injekti-15 ot, laskimonsisäiseen, lihaksensisäiseen, transdermaaliseen ja intrasternaaliseen injektointiin ja infusointiin soveltuvat tekniikat), inhalaatiosuihkeena tai peräsuolen kautta annostusyksikköformuloina, jotka sisältävät tavanomaisia, myrkyttömiä, farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantaja-ainei-20 ta, apuaineita ja väliaineita.
Yhdisteet (I) ovat käyttökelpoisia menetelmissä ja farmaseuttisissa koostumuksissa HIV-infektion ja AIDSin hoitamiseksi. Hoito käsittää farmaseuttisen koostumuksen, joka sisältää farmaseuttista kantaja-ainetta ja terapeutti-25 sesti vaikuttavan määrän tämän keksinnön mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, antamisen sellaisen hoidon tarpeessa olevalle potilaalle.
Kyseiset farmaseuttiset koostumukset voivat olla suun kautta annettaviksi soveltuvien suspensioiden tai tab-30 lettien, nenäsuihkeiden, steriilien, injektoitaviksi soveltuvien valmisteiden, esimerkiksi steriilien, injektoitaviksi soveltuvien, vettä tai öljyä sisältävien suspensioiden, tai peräpuikkojen muodossa tai ne voidaan antaa transder-maalisesti.
50
Suun kautta suspensiona antamista varten koostumukset valmistetaan menettelytavoin, jotka ovat lääkkeiden formuloinnin alalla tunnettuja, ja ne voivat sisältää jat-keaineena mikrokiteistä selluloosaa, suspendointiaineena 5 algiinihappoa tai natriumalginaattia, viskositeettia kohottavana aineena metyyliselluloosaa sekä alalla tunnettuja makeutteita/aromiaineita. Ollessaan vaikuttavan aineosan välittömästi vapauttavien tablettien muodossa nämä koostumukset voivat sisältää mikrobiteistä selluloosaa, dikal-10 siumfosfaattia, tärkkelystä, magnesiumstearaattia ja laktoosia ja/tai muita alalla tunnettuja täyteaineita, sideaineita, jatkeaineita, hajotusaineita, laimennusaineita ja liukasteita.
Nenäsumutteena tai inhalaationa antamista varten 15 koostumukset valmistetaan menettelytavoin, jotka ovat lääkkeiden formuloinnin alalla tunnettuja, ja niistä voidaan valmistaa liuoksia fysiologiseen suolaliuokseen käyttämällä bentsyylialkoholia tai muita sopivia säilöntäaineita, imeytymistä edistäviä aineita hyötyosuuden kohottamiseksi, per-20 fluorattuja hiilivetyjä ja/tai muita liukenemista edistäviä tai dispergoivia aineita, jotka ovat alalla tunnettuja.
Injektoitaviksi soveltuvat liuokset tai suspensiot voidaan muodostaa alalla tunnetuin tavoin käyttämällä sopivia, myrkyttömiä, parenteraaliseen käyttöön hyväksyttyjä 25 laimennusaineita tai liuotteita, kuten mannitolia, 1,3-butaanidiolia, vettä, Ringerin liuosta tai isotonista nat-riumkloridiliuosta, tai sopivia dispergointi- tai kostutus-ja suspendointiaineita, kuten steriilejä mauttomia rasvaöl-jyjä, esimerkiksi synteettisiä mono- tai diglyseridejä, ja 30 rasvahappoja, esimerkiksi öljyhappoa.
Rektaalisesti peräpuikkojen muodossa antamista varten kyseiset koostumukset voidaan valmistaa sekoittamalla lääkeaine sopivan ärsyttämättömän täyteaineen kanssa, kuten kaakaovoin, synteettisten glyseridiestereiden tai poly-35 eteeniglykolien kanssa, jotka ovat kiinteitä tavanomaisissa 51 lämpötiloissa mutta muuttuvat nestemäisiksi tai liukenevat peräsuolessa vapauttaen lääkeaineen.
Annostustasot, jotka ovat suuruusluokaltaan 0,02 grammasta 5,0 tai 10,0 grammaan vuorokaudessa, ovat käyttö-5 kelpoisia edellä mainittujen tilojen hoidossa tai ehkäisyssä, suun kautta annettavien annosten ollessa suurempia. Esimerkiksi HIV-infektiota hoidetaan tehokkaasti antamalla 1 - 50 milligrammaa yhdistettä kilogrammaa kohden ruumiinpainoa 1-3 kertaa vuorokaudessa. On kuitenkin huomattava, 10 että tarkka annostaso ja antotiheys voivat olla erilaisia kunkin eri potilaan tapauksessa ja määräytyvät monien eri seikkojen mukaan, joihin kuuluvat kulloinkin käytettävän yhdisteen aktiivisuus, kyseisen yhdisteen metabolinen stabiilisuus ja vaikutuksen kesto, ikä, ruumiinpaino, yleinen 15 terveydentila, sukupuoli, ravinto, antotapa ja -aika, erit-tymisnopeus, lääkeaineiden yhdistelmä, kulloisenkin tilan vakavuus ja hoidon kohde.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia myös yhdistelmissä, jotka sisältävät HIV-proteaasia inhi-20 hoivia yhdisteitä ja yhtä tai useampaa sellaista ainetta, joka on käyttökelpoinen AlDSin hoidossa, esimerkiksi tunnettua viruksenvastaista ainetta, joka soveltuu HIV-1- ja HIV-2-virusinfektioiden hoitoon, esimerkiksi AZT:tä, mahdollisesti PNPaasi-inhibiittorin kera, tai yhdistelmähoi™ 25 dossa DDI:n ja PNPaasi-inhibiittorin kanssa.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden HIV-proteaasia inhiboiva vaikutus voidaan testata käyttämällä seuraavia julkistettuja menettelytapoja.
Retrovirusentsyyniin valmistus ja testi proteaasin 30 inhibition määrittämiseksi A) Retrovirusentsyymin valmistus
Rekombinanttiproteaasin valmistamiseksi HIV-proteaasia ilmennettiin E. colin välityksellä C. Guenet'n et ai. tutkimuksen mukaisesti, joka on julkaistu lehdessä European 35 Journal of Pharmacology, Molecular Pharmacology Section 172 (1989) 443 - 451.
52 B) Testi rekombinanttivirusproteaasin inhibition, määrittämiseksi
Proteaasin ja peptidisubstraatin [Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-lle-Val-NH2, Km = 1 mmol/1) välisen reaktion inhibointi 5 toteutettiin 50 mM Na-asetaattliuoksessa, joka sisälsi 10 % glyserolia ja 5 % eteeniglykolia ja jonka pH oli 5,5, lämpötilassa 37 °C reaktioajan ollessa 1 tunti. Testiliuokseen (80 μΐ) lisättiin inhibiittoria erilaisina pitoisuuksina DMS0:ssa (10 μΐ) ja reaktio käynnistettiin lisäämällä re-10 kombinanttiproteaasia (10 μΐ, 1,6 pg) . Reaktio tukahdutettiin 4 M perkloorihapolla (16 μΐ) . Reaktion tuotteet erotettiin HPLC:n avulla (Vydac C~18-käänteisfaasikolonni, huokoskoko 5 cm, asetonitriiligradientti, 0,1 % trifluori-etikkahappoa). Reaktion inhibition suuruus määritettiin 15 tuotepiikkien korkeuden perusteella. Erikseen syntetisoitujen tuotteiden HPLC-grammista saatiin standardit kvantitatiivista määritystä ja tuotteiden koostumuksen vahvistusta varten.
Noudatettaessa menettelytapoja, joihin on viitattu 20 edellä, ja käytettäessä hyväksi muita tunnettuja menettelytapoja seka verrattaessa yhdisteisiin, joiden tiedetään soveltuvan edellä mainittujen tautitilojen hoitoon, uskotaan olevan käytettävissä riittävästi aineistoa, jotta alan normaalin ammattitaidon omaava henkilö kykenee soveltamaan tä-25 tä keksintöä käytännössä.
Kuten useimpien yhdisteryhmien tapauksessa, joiden on havaittu olevan käyttökelpoisia lääketeollisuudessa, määrätyt alaryhmät ja määrätyt yksittäiset yhdisteet ovat edullisia, kuten yhdisteet, joista on annettu esimerkkejä 30 ja joita on kuvattu seuraavassa taulukossa. Tästä keksinnöstä saatujen käsitysten perusteella pitää todeta, että edullisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R5 on CH(Y)(Z).
53 ο~λ ,(¾¾ Η (¾
1 8s A 4 <iA
Ή Ή ·Η
γΊ H 14 'T
i^ >, b ^ ^ m mm tn ™ 4J u H £
es s S
o) φ aj 5; i i i ·“ •H ·Η ·Η ’πί tn tn tn tn
Ai Ai Ai “ o o o 2 rt 1Ί -H -H ^
«7 H H H H
* ^ 1 ip h to en en w
U Ui U tJ
tf C G S
CU OJ <υ Ϊ
Xl <Q ^ 3^ ‘-rt’ W Nwf
Il 11 my «φ ^31
*H »H «H 1H
aj r-ί fH tH t—| Λ. r1> S1! &> w !>> Ei fp l>i
p. P, P. (A
o O o o
Vt Vt Vt Vt pj il (A & o o o o to tn tn en 4γΊ ή ή ή Η Ή ·Η Ή to tn tn tn
Ai Ai Ai Ai . o o o o r1 >h ·ι-ι ·η ·η W )H rH γΗ ι—( h ^ >· r~1 ί>ι mm m tn v> u p 4-1
Ö e P P
ai m tu <u rP Λ rQ i 54 «% χ s υ y > *
--Λ O O
« w 5 5
ί ^ >i= A
h » 5 e ϋ | Ή 1”-. .>“ H *i-fJ ^7t
fc ja J
s S I
c <U ^ rQ *H o
H **J
‘H >, 7* pT iä & £
^ O *H H
Ή H 3 HO ΓΓ h V £ ^ ^ iui U> Q £
4-1 Θ S
a i f S a z V Λ 1 "* γ ä £5μ
* ^ 1 H
^ ^ <* £
H H
H H .
, j ^Ί i^-A I
Pj p. a £ o o f? i-i ii y p- s- 5 0 O 1“
ω in I
•h -h u Ή
rH
>-, P-.
4J
ω ‘H -H
O w tn •jj .M ^
iH O O
h -H ·Η
£> H H
^ >i >1 f1 S>~, h » tn
>>1 4J -U
Pi R C
1 m oi tn rO ,ΰ 55
ί y)-^ ^ ryP
^ α ^ ^ * * ·ΜΑ •Η ·Η ·Η ·Η
O Η γΗ γ—I
!>ι Ϊ0 >1 |0 !="> >ι >> Ρ~> tn tn us m 0 0 0 0 a o c p 0) O) CU 0) i , J> I JS I ja I xt £'ηι »'ΐδ S'h.
T tfi m . m i en J-* I ^ I X ' Ai J| Jli
Aj (NO (No (N o ,(N o I_l 0 LI μ l—I 0 1—1 0 I O) j 0) I CU | di ** h vf q ^ q- -* q
H H H H
t^ r5"! ic~l q F! G 0 'H Ή ‘rl ‘rl
i—I O H H
O O O O
m m ch in 0 0 0 0 o o o o S g B fi Ή ·Η
H tH
F^> t3^ Ή H
(N i>> H H
Ai f-L pl i>\ o o i*, 0 0 0 0 PL CL, P 0 O O Λ J3 «s US l i •rl Ή 0 0 ‘rl ‘H Ή ‘H Ui (n tn w ,ώ
0si Hl O
O O O H
*H ‘rl *H H
•H H H H |0 « £ £ £ Sr tn tn tn 0 000 g F! Π a a) QJ o «j Λ ja ja js

Claims (8)

1. Menetelmä uuden, terapeuttisesti käyttökelpoisen difluoristatonianalogin valmistamiseksi, jolla on kaava I 5 r ^ t R,--C-NH-CH--C-NH-CH-jj-CF2-C-NRgR6 -S JxO o o jossa —j^O-W-R Pi on -Ci_6-alkyl eeni jossa W on Ci_6-alkyleeni ja R on fenyyli tai morfo-10 linyyli, sillä edellytyksellä, että ollessaan sitoutunut suoraan ryhmän R sisältämään typpiatomiin W on C2-6~alky-leeni; P2 on Ci-6-alkyyli; Ri on bentsyylioksi tai -(CH2)a-(2-, 3- tai 4-pyri- 15 dyyli} ; R5 on C7-is-alkyyli, -CH{ [ (CH2)d-0-CH2]x-R8}2i haarautunut C2-6~alkyleeni tai -CH(Y){Z), jossa Y on Ci_i5-alkyyli ja Z on - (CH2) ö-0-CHO, -Ci-6-alky-leeni-0-(CH2)d- (0-CH2-CH2) e-0-C^6-alkyyli tai - (CH2)d-0-(CH2) d.R7;
2. Rs on H; R7 on pyridyyli; Rg on pyridyyli tai fenyyli; a on 1 tai 2; d on 1 tai 2; 25 d1 on 1 tai 2; e on 0 tai 1; ja x on 0 tai 1; ja sen stereoisomeerien, hydraattien ja farmaseut- 3. tisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnet tu siitä, että käytetään yhdistettä, jolla on kaava r 'Ί ι1 R, CNHCH (|NHCH(p--CF2|™NR5R6 0 ρ OH O jossa Ρχ, P2, Ri, R5 ja R6 ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia, yhdiste hapetetaan ja tuloksena oleva hape-5 tettu yhdiste mahdollisesti muunnetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suoIäkseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hapetusvaiheessa käytetään Dessin-Martinin hapetusta.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että hapetusvaiheessa käytetään Swernin hapetusta .
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, 15 jossa x on 1.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa R5 on -CH(Y){Z), jossa Y ja z merkitsevät samaa kuin edellä.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan N-[4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino- 2.2- difluori-1,3-diokso-5-(4-bentsyylioksi)fenyylipentyyli] -O-[(3-pyridyyli)metyyli]-D-valinoli; 25 4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2,2- difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-(1-isopropyy-1i-2-metyylipropaani)pentaaniamidi; 4-[N-(3-pyridyylipropionyyli)-L-valyyli]amino-2,2-difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-(1-isopropyy- 30 1i-2-metyylipropaani)pentaaniamidi; N-[4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino- 2.2- difluori-1,3-diokso~5-(4-bentsyylioksi)fenyylipentyyli] di(O-bentsyyli)serinoli; 4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2,2-dif luori-3-okso-5~ (4-bentsyylioksi) fenyyli-N- (a-L-metyyli) -bentsyyli-pentaaniamidi; N-[4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-5 2,2-difluori-l,3-diokso-5-(4-bentsyylioksi)fenyylipentyy li] -O-(2-metoksietoksimetyyli)-D-valinoli; N-[4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L”Valyyli)amino-2, 2-difluori-l,3-diokso-5-(4-bentsyylioksi)fenyylipentyyli] -O-formyyli-D-valinoli;
10 N-[4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino- 2.2- difluori-l,3-diokso-5-(4-bentsyylioksi)fenyylipentyyli] -O-[2-(2-metoksietoksi)-1-etyyli]-D-valinoli; 4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2,2-difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-bentshydryyli-15 pentaani-amidi; 4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-2,2-difluori-3-okso-5-(4-bentsyylioksi)fenyyli-N-[1,1-di{2-py-ridyyli)-metyyli]pentaaniamidi; N-{4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino-20 2,2-difluori-l,3-diokso-5-[4-(2-N-morfolinyyli)etoksi]fe- nyy1ipentyy1i}-O-[(3-pyridyyli)metyy1i]-D-vaiinoli; tai N-{4-(N-bentsyylioksikarbonyyli-L-valyyli)amino- 2.2- difluori-l,3-diokso-5-[4-{2-N-morfolinyyli)etoksi]fe-nyylipentyyli}-O-[(2-pyridyyli)metyyli]-D-valinoli.
FI960051A 1993-07-08 1996-01-05 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten difluoristatonianalogien valmistamiseksi FI120389B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP93401785 1993-07-08
EP93401785 1993-07-08
US9406376 1994-06-07
PCT/US1994/006376 WO1995001958A1 (en) 1993-07-08 1994-06-07 Difluoro statone analogs

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI960051A0 FI960051A0 (fi) 1996-01-05
FI960051A FI960051A (fi) 1996-03-07
FI120389B true FI120389B (fi) 2009-10-15

Family

ID=8214732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI960051A FI120389B (fi) 1993-07-08 1996-01-05 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten difluoristatonianalogien valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5717093A (fi)
EP (1) EP0707564B1 (fi)
JP (1) JPH08512319A (fi)
KR (1) KR100316864B1 (fi)
CN (1) CN1126988A (fi)
AT (1) ATE196465T1 (fi)
AU (1) AU680009B2 (fi)
CA (1) CA2166693C (fi)
DE (1) DE69425971T2 (fi)
ES (1) ES2152982T3 (fi)
FI (1) FI120389B (fi)
HU (1) HUT73411A (fi)
IL (1) IL110227A0 (fi)
NO (1) NO306343B1 (fi)
NZ (1) NZ268202A (fi)
TW (1) TW288005B (fi)
WO (1) WO1995001958A1 (fi)
ZA (1) ZA944818B (fi)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1130898A (zh) * 1993-09-09 1996-09-11 默里尔药物公司 二氟斯特酮抗病毒类似物
TW200910648A (en) 2007-08-31 2009-03-01 Isotech Products Inc Forming process of resin lens of an LED component

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH672792A5 (fi) * 1985-02-19 1989-12-29 Sandoz Ag
US5066643A (en) * 1985-02-19 1991-11-19 Sandoz Ltd. Fluorine and chlorine statine or statone containing peptides and method of use
DE3674131D1 (de) * 1985-04-19 1990-10-18 Upjohn Co Substituierte dihalo-statin-reninhemmungsmittel.
GB8619182D0 (en) * 1986-08-06 1986-09-17 Sandoz Ltd Peptides & derivatives
NZ223148A (en) * 1987-01-16 1989-10-27 Merrell Dow Pharma Peptide derivatives having peptidase inhibition activity
FR2614533A1 (fr) * 1987-04-23 1988-11-04 Sandoz Sa Nouveaux derives peptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
FR2624513A1 (fr) * 1987-12-15 1989-06-16 Sandoz Sa Peptides contenant du silicium, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JPH03505875A (ja) * 1988-07-08 1991-12-19 スミスクライン・ベックマン・コーポレイション レトロウイルス・プロテアーゼ結合ペプチド
IL90872A0 (en) 1988-07-08 1990-02-09 Smithkline Beckman Corp Retroviral protease binding peptides
CA2010531A1 (en) * 1989-03-06 1990-09-06 Werner Neidhart Amino acid derivatives
US5151438A (en) * 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
ES2094344T3 (es) * 1991-01-02 1997-01-16 Merrell Pharma Inc Compuestos anti-virales.
HU9402744D0 (en) * 1992-03-25 1994-12-28 Pfizer Ltd Antiviral peptides
GB9210744D0 (en) * 1992-05-20 1992-07-08 Pfizer Ltd Antiviral peptides
EP1447398A1 (en) * 1992-05-21 2004-08-18 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
MX9700414A (es) * 1994-07-15 1998-05-31 Merrell Pharma Inc Agentes antivirales de difluoroestatona.
US9109741B2 (en) 2013-02-08 2015-08-18 Tait Towers Manufacturing, LLC Flying platform with visually transparent flexible support members

Also Published As

Publication number Publication date
TW288005B (fi) 1996-10-11
HU9503706D0 (en) 1996-02-28
KR100316864B1 (ko) 2002-11-13
DE69425971D1 (de) 2000-10-26
KR960703844A (ko) 1996-08-31
NO960048D0 (no) 1996-01-05
US5717093A (en) 1998-02-10
ZA944818B (en) 1995-02-22
CA2166693A1 (en) 1995-01-09
ATE196465T1 (de) 2000-10-15
IL110227A0 (en) 1994-10-21
EP0707564B1 (en) 2000-09-20
DE69425971T2 (de) 2001-05-23
FI960051A0 (fi) 1996-01-05
AU7100894A (en) 1995-02-06
HUT73411A (en) 1996-07-29
ES2152982T3 (es) 2001-02-16
NO306343B1 (no) 1999-10-25
FI960051A (fi) 1996-03-07
EP0707564A1 (en) 1996-04-24
CN1126988A (zh) 1996-07-17
NZ268202A (en) 1997-09-22
NO960048L (no) 1996-03-05
AU680009B2 (en) 1997-07-17
JPH08512319A (ja) 1996-12-24
CA2166693C (en) 1999-08-24
WO1995001958A1 (en) 1995-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH05503720A (ja) ペプチジル誘導体
FI106466B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten difluoristatonianalogien valmistamiseksi
US5145951A (en) Peptides retroviral protease inhibitors comprising 2-amino-2-methylpropionic acid
FI120389B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten difluoristatonianalogien valmistamiseksi
AU683927B2 (en) Difluoro statone antiviral analogs
US5559140A (en) Difluoro statone analogs
CA2249786C (en) Difluoro statone analogs
US6114380A (en) Difluoro statone analogs
JP2005508871A (ja) トリプターゼインヒビター
EP0742791B1 (en) Macrocyclic difluorostatone derivatives useful as antiviral agents

Legal Events

Date Code Title Description
PC Transfer of assignment of patent

Owner name: AVENTIS INC.

Free format text: AVENTIS INC.

FG Patent granted

Ref document number: 120389

Country of ref document: FI

PC Transfer of assignment of patent

Owner name: AVENTISUB II INC.

Free format text: AVENTISUB II INC.

MM Patent lapsed