JPH08512319A - ジフルオロスタトン類似体 - Google Patents

ジフルオロスタトン類似体

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JPH08512319A
JPH08512319A JP7504027A JP50402795A JPH08512319A JP H08512319 A JPH08512319 A JP H08512319A JP 7504027 A JP7504027 A JP 7504027A JP 50402795 A JP50402795 A JP 50402795A JP H08512319 A JPH08512319 A JP H08512319A
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ダニエル シルリン，
ドルセラエル， ヴィヴィアン ヴァン
セリーネ タルナス，
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メレル ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、新規なジフルオロスタトン類似体、それらの製造に有用な方法と中間体、及び抗ウイルス剤としてのそれらの用途に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称 ジフルオロスタトン類似体 本発明は新規なスタトン類似体、それらの製造に有用な方法及び中間体、及び 抗ウイルス剤としてのそれらの用途に関する。 本発明の背景 レトロウイルスは、その遺伝材料をデオキシリボ核酸としてではなく、リボ核 酸として運搬する種類のウイルスである。レトロウイルスは、ヒトの広範囲の病 気と関連しており、その一つがエイズである。エイズの治療に有用な他の抗ウイ ルス剤の開示があるが（例えは特許出願EP 0 218 688、EP 0 352 000、及びPCT/ US 91/09741を参照）、本発明化合物類は以前に開示されたものでない。PCT/US 91/09741は参照により、本明細書に取り入れる。 本発明の記載 より詳しくは本発明は、式 の新規なジフルオロスタトン類似体、その立体異性体類、ハイドレート類、イソ スター類及び製薬上受け入れられる塩に関する。式中 式中P1はＱ又はＢであり、ここでＢは であり、ここでＴは[(O])b-W-R]で、Ｔ’は[(O)b'-W'-R']又はＨであり、ここで ＷとＷ’の各々は独立にC1-6アルキレン又は何も存在しないことを表し、ＲとＲ ’は各々独立に-CH2CHO、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキ ル、C1-6アルキル、Ｑ、 又はR7であるが、但しＷがＲ中の窒素原子に直接に結合される時は、ＷはC2-6ア ルキレンであることを条件とし、またＷ’がＲ’中の窒素原子に直接に結合され る時は、Ｗ'はC2-6アルキレンであることを条件とし、Ｒ又はＲ'が各々独立にア リールの時には、Ｗ又はＷ’は各々独立にC1-6アルキレンであることを条件とし 、またＢがp-ヒドロキシベンジル又はp-アルコキシベンジル以外であることを条 件としている。 Ｐ2は、Ｃ1-6アルキル、シクロペンチル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、フェニ ル、ベンジル、又は3-テトラヒドロフリルであり、 Ｒ1は、ベンジルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、フェニル、ベン ジル、フェネチル、フルオレニルメチレノキシ、2-イソキノリニル、PDL、 N(R4)(ベンジル)及びN(R4)(PDL)、（但しPDLは-(CH2)a-2-、3-又は4-ピリジルで ある）又はp-置換ベンジロキシ（但しその置換はニトロ、OH、アミノ、Ｃ1-6ア ルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキレン、又はハロゲノによる）であり、 Ｒ3は、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1- 6 アルキル、又はOHであり、 Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、フェニル、又はベンジルであり、 Ｒ5は、Ｃ7-15アルキル、Ｃ7-15アルコキシ、ＣＨ([(ＣＨ2)d-Ｏ-ＣＨ2]x-R8)2 、 又はＣＨ(Y)(Z)であり、ここでＹはＣ1-15アルキル、ヒドロキシＣ1-15アルキル 、又は Ｚは(ＣＨ2)d-Ｏ-ＣＨＯ、Ｃ1-6アルキレン-Ｏ-(ＣＨ2 )d-(Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2)e-Ｏ-Ｃ1-6アルキル、 又は(ＣＨ2)d-Ｏ-(ＣＨ2)d'R7であるが、但しR7がピペラジニル、置換ピペラジ ニル、ピペリジル、又はモルホリニルの時にはd'=2であることを条件とし、 ＶはＯR4又はヒドロキシＣ1-6アルキルである。 R6はＨ又はＣ1-3アルキルである。 R7はピペラジニル、置換ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピリジル 、ピラジニル、ピリミジニル、又はフェニルであり、ここで置換ピペラジニルは その１個の窒素原子上でＣＨＯ、Ｃ(Ｏ)ＮＨR4、Ｃ1-Ｃ4アルキル、又はＣＯ2R4 で置換されたピペラジニルである。 R8はピリミジル、ピリジル、ピラジニル、又はフェニルである。 ａはゼロ、1、2、又は3； ｂとｂ’は各々独立に、ゼロ又は１； ｄとｄ’は各々独立に、1又は2； ｅとｅ’は各々独立に、ゼロ、1又は2であり；またｘはゼロ又は１である。 式Ｉはの化合物のイソスター類には（a）α−アミノ酸残基のＰ1及びＰ2置換 基が（天然の立体配置がある場合）それらの天然でない立体配置にあるもの、又 は（b） 正常なペプチドのカルバモイル結合が変更されている場合、例えば ド）、-COCH2-(ケト)、-CH(OH)CH2-(ヒドロキシ)、-CH(NH2)CH2-(アミノ)、-CH2 CH2-(炭化水素)を形成する場合を含んでいる。好ましくは本発明の化合物はイソ スター形であるべきではない。別に述べない限りα-アミノ酸は好ましくはL-立 体配置である。 本発明の化合物は遊離形例えば両性形、又は塩基例えば酸付加又は陰イオン塩 の形でありうる。遊離形の化合物はこの分野で知られた方法で塩形に変換できそ のまた逆もできる。 式Ｉのペプチドの製薬上受け入れられる塩（水又は油溶性又は分散可能生成物 の形態）は、例えば無機又は有機酸又は塩基から形成されるこれらのペプチドの 慣用の無毒の塩又は第四級アンモニウム塩を含む。そのような酸付加塩の例には 酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼ ンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンフォレート、カンファー スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグリコネート、ドデシル硫酸 塩、エタンスルホン酸塩、フマール酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩 、ヘミサルフェート、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸 塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩 、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸 塩、修酸塩、パモエート、ペクチネート、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩 、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオ シアン酸塩、トシレート及びウンデカノエートが含まれる。塩基塩はアンモニウ ム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウム及びカリウム塩、アルカリ土類金属塩 例えばカルシウム及びマグネシウム塩、有機塩基との塩例えばジシクロヘキシル アミン塩、N-メチル-D-グルカミン及びアミノ酸、例えばアルギニン、リジン等 との塩を含む。又塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド、例えばメチル、 エチル、プロピル及びブチルクロライド、ブロマイド及びアイオダイド；ジメチ ル、ジエチル、ジブチルなどのジアルキルサルフェート；及びジアミルサルフェ ート、長鎖ハライド類、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルク ロライド、ブロマイド及びアイオダイド、アラルキルハライド類、例えばベンジ ル及びフェネチルブロマイド及びその他等の試薬で第四級化できる。 式Ｉの化合物のハイドレートは部分構造 を有する水和された化合物であって、それらの最終用途においてはこれらは一般 に活性形である。 本明細書で使用する「アルキル」という用語は、別途示されない限り、一般に それらの直鎖、分枝鎖、及び環状形を含み、特にメチル、エチル、イソプロピル 、n-ブチル、t-ブチル、-CH2-t-ブチル、シクロプロピル、n-プロピル、ペンチ ル、シクロペンチル、n-ヘキシル、シクロヘキシル、及びシクロヘキシルメチル などの部分を含んでいる。使用される場合「アラルキル」という用語は、アルキ レン橋掛け部分、好ましくはメチル又はエチルに結合されたアリール部分を含ん でいる。 「アリール」は炭素環及び複素環双方の部分を包含し、そのフェニル、ピリジ ル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、インダゾリル、フリル、及びチエ ニル部分が主に興味のある基である。これらの部分は、例えば、2-、3-、又は4- ピリジル、2-又は3-フリル及びチエニル、1-、2-、又は3-インドリル、又は1-及 び3-インダゾリル、並びにフリルとチエニル部分のジヒドロ及びテトラヒドロ類 似体類のような位置異性体類を包含している。また、用語「アリール」に含まれ るものは、ペンタレニル、インデニル、ナフタレニル、アズレニル、ヘプタレニ ル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニル、アン トラセニル、アセフェナントリレニル、アセアントリレニル、トリフェニレニル 、ピレニル、 クリセニル、及びナフタセニルのような縮合炭素環部分である。また用語「アリ ール」に含まれるものは、他の複素環の基、例えば2-又は3-ベンゾ[b]チエニル 、2-又は3-ナフト[2,3-b]チエニル、2-又は3-チアントレニル、2H-ピラン-3-(又 は4-又は5-)イル、1-イソベンゾフラニル、2H-クロメニル-3-イル、2-又は3-フ ェノキサチイニル、2-又は3-ピロリル、4-又は3-ピラゾリル、2-ピラジニル、2- ピリミジニル、3-ピリダジニル、2-インドリジニル、1-イソインドリル、4H-キ ノリジン-2-イル、3-イソキノリル、2-キノリル、1-フタラジニル、1,8-ナフチ リジニル、2-キノキサリニル、2-キナゾリニル、3-シノリニル、2-ブテリジニル 、4aH-カルバゾール-2-イル、2-カルバゾリル、β-カルボリン-3-イル、3-フェ ナントリジニル、2-アクリジニル、2-ペリミジニル、1-フェナジニル、3-イソチ アゾリル、2-フェノチアジニル、3-イソキサゾリル、2-フェノキサジニル、3-イ ソクロマニル、7-クロマニル、2-ピロリン-3-イル、2-イミダゾリジニル、2-イ ミダゾリン-4-イル、2-ピラゾリジニル、3-ピラゾリン-3-イル、2-ピペリジル、 2-ピペラジニル、1-インドリニル、1-イソインドリニル、3-モルホリニル、ベン ゾ[b]イソキノリニル、及び、ベンゾ[b]フラニルであり、これらはその位置異性 体類を包含するが、但し複素環部分はその窒素を通して、C1-6アルキル、ハロア ルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノアルキルアミ ノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロ、メルカプト、ニトロ、カルボキサル デヒド、カルボキシ、カルボアルコキシ、及びカルボキサミドから独立に選ばれ る１個、２個又は３個の置換基に直接に結合できない。 同様に、用語「アルキレン」は直鎖又は分枝鎖部分を包含する。分枝鎖アルキ レン部分の幾つかの例は、エチルエチレン、2-メチルトリメチレン、2,2-ジメチ ルトリメチレン等である。例えば、C3アルキレンは を意味し得る。 すべての(C1-15)部分は好ましくは(C1-6)部分であり、C1-6アルキル、C1-6ア レニル、C1-6アルコキシ、及びヒドロキシC1-6アルキルのような、すべての(C1- 6 )部分では、より好ましくはC1-3部分（1-6個の炭素原子の代わりに1-3個の炭素 原子を含有する）である。 フルオレニルメチロキシ部分は、その略字のFMOCで一般的に呼ばれる部分であ り、フルオレニル部分の９位置に結合された-CH2O-をもったフルオレニル部分で ある。本明細書で定義される他の用語は、 であり、置換(★)は分子の残りに結合されていない１個の窒素分子においてのみ 生ずる(窒素原子を経由する結合)。置換基はCHO、C(O)NHR4、C1-C4アルキル、又 はCO2R4の一つである。ピペリジルとモルホリニルは、いずれも 各々の窒素原子を経由して分子の残りに結合するが、ピリミジニル、ピリジル、 及びピラジニル は、各々の窒素原子以外の場所で分子の残りに結合する。 より詳しくはＰ2がＣ1-6アルキル、又はヒドロキシＣ1-6アルキルである場合 には、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH(CH3)(C2H5)、-C(OH)(CH3)2及び-CH(OH)CH3な どの部分が好ましい。「ヒドロキシＣ1-6アルキル」部分は-CH2-OHによって例示 され、「Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル」部分は-CH2-OCH3によって例示され（ しかし各場合に於てＣ1-6アルキレンは直鎖又は分枝鎖であり得、ヒドロキシル 基はアルキル部分の末端炭素原子に付くこと には限定されない）、 これらの各々はＲ3部分の１又は２で置換されることができる（そのような部分 は同じか又は異なるものであり得る）。 アミノ保護基(Ｐg)と呼ばれるものを有することがしばしば非常に有利である ので、式Ｉの化合物の範囲は以下のR1部分のものを含む。Ｒ1は隣接するカルボ ニル部分と共にアセチル(Ac)、サクシニル(Suc)、ベンゾイル(Bz)、t-ブチルオ キシカルボニル(Boc)、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、トシル(Ts)、ダンシル (DNS)、イソバレリル(Iva)、メトキシサクシニル(MeOSuc)、1-アダマンタンスル ホニル(AdSO2)、1-アダマンタンアセチル(AdAc)、フェニルアセチル、t-ブチル アセチル(Tba)、ビス[(1-ナフチル)-メチル]アセチル(BNMA)及びR2等の基を形成 する。ここでRzは以下の基から独立に選ばれる１〜３のもので適当に置換された 前に記載したアリール基である。フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフル オロメチル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素を含有しているアルキル、１〜６個の 炭素原子を含有しているアルコキシ、カルボキシ、アルキル基が１〜６個の炭素 を含有するアルキルカルボニルアミノ、5-テトラゾロ、及び１〜15個の炭素原子 を含有するアシルスルホンアミド （即ちアシルアミノスルホニル及びスルホニルアミノカルボニル）、但しアシル スルホンアミドがアリールを含有するときは、そのアリールはフルオロ、クロロ 、ブロモ、ヨード及びニトロから選ばれるもので更に置換され得る。 Ｒz部分が存在する場合にはＲzがアシルスルホンアミド、特にアシルスルホン アミドが、ハロゲンで置換されたアリール部分（好ましくはフェニル）を含有す るのが好ましい。好ましい-Rz部分は、4-[(4-クロロフェニル)スルホニルアミノ カルボニル]フェニルカルボニル、4-[(4-ブロモフェニル)スルホニルアミノカル ボニル]-フェニルカルボニル及び4-[フェニルスルホニルアミノカルボニル]-フ ェニルカルボニルである（これらの部分はそれぞれ4-Cl-φ-SAC-Bz、4-Br-φ-SA C-Bz及びφ-SAC-Bzと省略記号で表わされる）。 考えられるアミノ保護基の群の中でも(1)アシル型保護基例えばホルミル、ト リフルオロアセチル、フタリル、p-トルエンスルホニル（トシル）、ベンゼンス ルホニル、ニトロフェニルスルフェニル、トリチルスルフェニル、O-ニトロフェ ノキシアセチル及びα-クロロブチリル；(2)芳香族ウレタン型保護基例えばベン ジルオキシカルボニル及び置換ベンジルカルボニル、例えばp-クロロベンジルオ キシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジロキシ カルボニル、p-ブロモ ベンジルオキシカルボニル、1-(p-ビフェニリル)-1-メチルエトキシカルボニル 、α,α-ジメチル-3,5-ジメトキシベンジルオキシカルボニル、及びベンズヒド リルオキシカルボニル：(3)脂肪族ウレタン保護基、例えば第三ブチルオキシカ ルボニル(Boc)、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカル ボニル、エトキシカルボニル、及びアリロキシカルボニル；(4)シクロアルキル ウレタン型保護基、例えばシクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキ シカルボニル、及びシクロヘキシルオキシカルボニル；(5)チオウレタン型保護 基、例えばフェニルチオカルボニル：(6)アルキル型保護基、例えばトリフェニ ルメチル（トリチル）及びベンジル(Bzl)；(7)トリアルキルシラン保護基、例え ば適合性の場合のトリメチルシランが存在する。好ましいα-アミノ保護基は第 三ブチルオキシカルボニル(Boc)又はベンジルオキシカルボニル(CBZ)である。Bo cをアミノ酸のα-アミノ保護基として使用することは「ザ プラクティス オブ ペプチド シンセシス(The Practice of Peptide Synthesis)」中にボダンス キー(Bodansky)等によって記載されている：スプリンガーベルラーク(Springer- Verlag)、ベルリン(1984)、20頁。 一般に本発明の化合物はこの分野で知られたものと類似の標準化学反応を使用 して製造され得る。 式 ［式中Ｒ1、Ｐ2、Ｐ1、Ｒ5及びＲ6は前に定義した通りである］の化合物の製造 が望まれる場合には、次の反応経路で概略を示す方法が使用されると有利である 。 式中R'1は上に定義した通りの任意付加的に存在することもあり得るアミノ保護 基を表わしており、そしてＲ1、 Ｐ1、Ｐ2、Ｒ5及びＲ6部分は前に定義した通りである。 反応経路Ａを実施するにあたって、この方法は、式(3)のアルデヒドが、ブロ モジフルオロ酢酸のエステル、好ましくはエチルエステルと、亜鉛の存在下で無 水中性溶媒例えばテトラヒドロフラン、エーテル、ジメトキシエタン等の中で、 窒素又はアルゴン不活性雰囲気下で、縮合反応にかけられるデフォマスキー型の 反応を実施することによって開始される。反応は穏やかに約60℃に約１〜12時間 加熱されるかまたは超音波処理され、化合物(4)を生じる。化合物(5)を得る為の 段階(b)は直接又は間接的に実施できる。ある場合、式(4)のエステルは、水の存 在下で部分的に水混和性溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、 ジオキサン）を使用して、ほぼ室温において、強塩基（LiOH、KOH、NaOH等）を 使用して脱エステル化される。そのようにして得た脱エステル化化合物は、ペプ チド様のカップリング手順、即ちCH2Cl2、テトラヒドロフラン又はジメチルホル ムアミド等の溶媒中で室温でDCC及びヒドロキシベンゾトリアゾールを使用する 混合無水物方法を使用して、適当なＲ5Ｒ6-置換アミンで次にアミノ化される。 別の方法としてエステル(4)は約80℃で溶媒なしで、又は溶媒（テトラヒドロフ ラン）と共に適当なＲ5Ｒ6-置換アミンとの反応に直接かけられうる。化合物(5) を製造することに続いて保護基Pgは標準の手順例えば水素添加又は酸塩基加水分 解によって容易に除去できる。化合物(6)は本明細書に記載した手順を使用して （又は現在利用できる任意の他のカップリング手順によって）、式Ｒ1CONH(P2)C OOH又はR1CO2Hの適当に保護された酸とのペプチドカップリング手順にかけられ てそれぞれ化合物(7)と(8)を生じる。この時点で所望によりＲ1と形成されるア ミドは任意付加的に脱保護することができ、または所望によりそのアミドはＲ1 の範囲内の別のアミドと置き換えることができる。(7)及び(8)のアルコールを次 に対応するケトンに酸化し、そして所望によりその化合物はそれらの製薬上受け 入れられる塩に変えることが出来る。 酸化は良く知られたスウェルン(Swern)酸化手順によって行なうことが出来、 又は1,1,1-トリアセトキシ-2,1-ベンゾキシオドール（デス・マーチン試薬）で 行なうことが出来る。カップリング手順はこの分野で良く知られた標準手順に従 って実施される。 「スウェルン酸化」はこの分野でよく知られている［シンセシス(Synthesis)( 1981),165を参照］。例えば、スウェルン酸化は、約２〜20当量のジメチルスル ホキシド(DMSO)を約１〜10当量の無水トリフルオロメチル酢酸[(CF3CO)2O]又は 塩化オキザリル[(COCl)2]と反応させることによって実施され、この反応体は不 活性溶媒例えば塩化メチレン(CH2Cl2)中に溶解され、この反応は不活性雰囲気（ 例えば窒素又は均等に機能するガス）下で無 水条件下で約-70℃〜-30度の温度で行なわれて、その場でスルホンニウムアダク トを形成し、これに約１当量の適当なアルコール即ち化合物(7)及び(8)を加える 。好ましくはこれらのアルコールは不活性溶媒例えばCH2Cl2、テトラヒドロフラ ン、又は最少量のDMSO中に溶解され、反応混合物は約−50℃又は−20℃に（約10 〜20分間）温められ、次に反応は約３〜10当量の第三級アミン例えばトリエチル アミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン等を加えることによ って完了される。 アルコールを所望のケトンに変える別の方法は、デス・マーチン酸化反応と呼 ばれ、ペリオダン(periodane)（即ち1,1,1-トリアセトキシ-2.1-ベンゾキシオド ール(1,1,1-triacetox-2,1-benzoxiodol)）を用いる酸化反応である［デスマー チン(Dess Martin)、J．Org．Chem.，48，4155，(1983)を参照］。この酸化は約 １当量のアルコールを１〜５当量のペリオダン（好ましくは1.5当量）と接触さ せることによって実施されるが、この試薬は不活性溶媒（例えば塩化メチレン） 中に懸濁されており、不活性雰囲気（好ましくは窒素）下で無水条件下で０℃〜 50℃（好ましくは室温）で実施されそして反応体は約１〜48時間相互作用させら れる。任意付加的に行なってもよい脱保護は、ケトンが単離されたのちに所望に より実施することができる。 一般に、変更ジョーンズ酸化手順は、アルコール類を ピリジニウムジクロメートと、水捕捉用分子ふるい粉末、（例えば粉砕された３ オングストロームの分子ふるい）中で接触させてこれらの反応体を反応させるこ とで、都合よく実施できる。その場合、接触は約0℃〜50℃で、好ましくは室温 で氷酢酸の存在下に行なわれ、続いて単離し、必要ならばアミン保護基を取り除 く。 別の方法として１〜５当量の無水クロム酸-ピリジン錯体（即ち現場で製造さ れるサレット試薬）［フィーザーアンドフィーザー「Reagents for Organic Syn thesis」第１巻、145頁及びサレット(Sarett)等、J．A．C．S．25，422，(1953) 参照］が用いられ、上記錯体は０℃〜50℃で無水条件下で不活性雰囲気中で不活 性溶媒（例えばCH2Cl2）中でその場で製造され、この錯体に１当量の上記アルコ ールが加えられて反応体は約１〜15時間相互作用させられ、続いて単離され、任 意付加的にアミン保護基を除去しても良い。 ある場合には、R5R6基を結合させた後で、適当なP1基を導入することが好まし い。この場合、P1は段階(a)の後まで保護基からなるものであり得る。例えば、 化合物(3)でのP1は4-(ベンジロキシ)ベンジルでありうる。段階(a)又は(b)後、 これを好ましくは接触水素添加によって、フェノールに水素添加できる。適当な P1部分の残りの導入は、段階(b)、(d)又は(e)後、炭酸セシウム又は炭酸カリウ ムのような塩基性条件下に、ジオキサン、テ トラヒドロフラン、又はジメチルホルムアミドのような溶媒の存在下にX-C1-6ア ルキレンＲ［式中Ｘはハロゲノ又はトリフレートのような適当な離脱基である］ によるアルキル化によって達成できる。 必要な(3)のアルデヒドの製造の為には、そして式(6)のアミンと結合されるべ き酸の製造のためには、Ｐ1及び／又はＰ2部分が天然のアミノ酸の残基であるか ないかによって別のアルキル化手順が使用される。Ｐ1又はＰ2部分が天然のアミ ノ酸残基（又はそのわずかにしか変更を受けていないもの例えばＰ1又はＰ2がチ ロシンのメチルエステルであるもの）である中間体を製造する場合には、化合物 は知られているかこの分野で良く知られた方法及び技術によって製造される。 Pgがアミノ保護基であり、Ｐ3がP'1又はP'2部分であってP'1及びP'2がそれぞ れＰ1及びＰ2について定義した通りであるが但し天然のアミノ酸の残基以外のも のであり、そしてＲ9部分がアルキル基、好ましくはＰ3がP'1のときメチルであ り、Ｐ3がP'2であるときエチルである、式 の中間体を製造する為には別の方法が利用できる。 式 の中間体を造る為には次の反応経路を使用できる。 式中Ｐ3は前に定義した通りであり、Ｘは脱離基であり、好ましくはハロ又はト リフレートであり、Ｒ9はＰ3がP'1であるときにはメチルであり、Ｐ3がP'2であ るときはエチルである。 本質的に化合物(12)の製造はアルキル化のためのクラプチョ方法［Tetrahedro n Letters，26、2205(1976)］を使用するものであって、ここでは化合物(11)が 塩基、例えばLDA（リチウムジイソプロピルアミド）で処理され、続いて標準の クラブチョ条件に従ってHMPA（即ちヘキサメチルホスホンアミド）と共に、又は それなしで溶媒（テトラヒドロフラン）中でTMEDA（即ちテトラメチルエチレン ジアミン）の存在下で所望のP3Xと反応させられる。アルキル化に続いて化合物 は次に溶媒混合物例えばエーテル、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン中 で約-78℃で約１時間水素化ジイソプチルアルミニウム(Dibal)を使用して還元に かけられる。式(10B)のア ルデヒドの製造に続いて化合物は反応経路Ａのプロセスにかけられる。 別の方法として次の反応経路に説明されるように化合物(12)はマロネート／カ ーティス型の反応経路によって製造することができる［ヤマダ等、J．Amer．Che m．Soc.，（1972）94，6203］。 式中t-Buはt-ブチルであるが、他の選択的に除去でき る酸保護基を使用でき、そしてP3Xは前に定義した通りである。この反応はマロ ネートエステル(11)のアルキル化に続いてt-ブチル保護基を除去し、化合物(14) を製造することを含んでいる。これらの化合物は次にカーティス型の転移を使用 して(12)に変換される。この転移はアジド類、イソシアネート類、アミン類が中 間的に生成され、そのあとにこれらが現場で優先的に保護される標準のアミノ保 護基で保護されることを経由して、化合物が保護されたアミンへ転換されること を伴う。 Ｐ3がP'1部分を表わす場合には、エステルは、特にこの（Ｐ1が天然のアミノ 酸残基ではない）場合においては、標準のダイバル（Dibal）還元技術を使用し て式(3)の所望のアルデヒドに変換される。別の方法として（Ｐ1が天然のアミノ 酸の残基であるときに好ましいように）このエステルはその対応する酸に脱エス テル化され、その対応するヒドロキサメートに変換され、そしてそのヒドロキサ メートは水素化リチウムアルミニウムで処理されるとそのアルデヒドに変換され る。Ｐ3がP'2部分を表わすときには、化合物(12)のエチルエステルは除去され、 生じる化合物は反応経路Ａに概略を示すようにカプリングされる準備ができる。 本発明の化合物の製造の方法を一般的に記載したので、次の特定の実施例によ り合成が実施される化学方法技術を説明する。 実施例１ O-(3-ピリジルメチル)-(D)-バリノール 段階Ａ：N-トリチル-(D)-バリノール 乾燥ジクロロメタン(75mL)中の(D)-バリノール(4.95g，48.06mmol)、トリエチ ルアミン（7.4ml，52.87mmol）及び塩化トリチル（14.74g，52.87mmol）の溶液 を室温で17時間かきまぜた。有機溶液を水(2×75ml)で２回洗い、硫酸ナトリウ ムで乾燥した。濾過し、真空中で濃縮後、生ずる油（22.4g）をフラッシュ・ク ロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／石油エーテル：15/85）で精製する と、81％の収率で表題化合物（13.5g，固い油）を生じた。 Rf：0.45（酢酸エチル／石油エーテル：15/85） 段階Ｂ：N-トリチル-O-(3-ピリジルメチル)-(D)-バリノール 窒素下に、乾燥ジメチルホルムアミド（3ml）中の水素化ナトリウム（1.3g，3 0mmol，油中55％分散液）の懸濁液に、かきまぜながらジメチルホルムアミド（2 3ml）中のN-トリチル-(D)-バリノール（3.45g，10mmol）の溶液を加えた。反応 混合物を室温に30分保持し、次に0℃に冷却し、これにヨウ化テトラブチルアン モニウム（0.37g，1mmol）を固体として加えた。固体塩化3-ピコ リル塩酸塩（1.81g，11mmol）を少量ずつ５分間に添加後、冷却浴を除き、混合 物を室温で17時間かきまぜた。前もって氷浴中で冷却した反応混合物を水（100m l）で加水分解し、酢酸エチル（2×100ml）で２回抽出した。有機相を水（2×50 ml）で中性になるまで洗い、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾 過し、真空中で濃縮すると黄色の油（4.8g）を生じ、これをフラッシュ・クロマ トグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル：9/1、Rf：0.42）で精 製した。表題化合物は油（3.4g，収率78％）として得られた。 段階Ｃ：O-(3-ピリジルメチル)-(D)-バリノール 蟻酸（30ml）中のN-トリチル-O-(3-ピリジルメチル)-(D)-バリノール（3.63g ，8.3mmol）の溶液を室温に5.5時間保持した。蟻酸を真空下に除去後、残留物を 水（100ml）に溶解し、トリチルアルコールを除くために酢酸エチル（100ml，50 ml）で２回抽出した。水相を炭酸ナトリウム飽和溶液（50ml）と4N水酸化ナトリ ウム（3ml）で塩基性にし、酢酸エチル（4×50ml）で抽出した。塩水で中性まで （2×50ml）洗った後、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。通常の 仕上げ後、生ずるアミンを更に精製せずに使用した（1.32g．収率82％）。Rf：0 .12（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール：8/2）。 実施例２ O-(2-ピリジルメチル)-(D)-バリノール 段階Ａ：N-トリチル-O-(2-ピリジルメチル)-(D)-バリノール 実施例１、段階Ｂに述べたアルキル化手順で、3-誘導体の代わりに塩化2-ピコ リル塩酸塩を使用して、生成物は実施例１、段階Ａで得られた化合物から、収率 81％で調製された。Rf：5.1（シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル：9/1） 。 段階Ｂ：O-(2-ピリジルメチル)-(D)-バリノール 実施例１、段階Ｃに述べた蟻酸脱保護を使用して、表題のアミンは実施例１、 段階Ｃの化合物から収率80％で得られた。 実施例３ O-[2-(2-メトキシエトキシ)-1-エチル]-(D)-バリノール 段階Ａ：N-トリチル-O-[2-(2-メトキシエトキシ)-1-エチル]-(D)-バリノール 実施例１、段階Ｂに述べたアルキル化手順において2-(2-メトキシエトキシ)エ チル-1-ブロマイドを試薬として使用して、表題の誘導体は実施例１、段階Ａの 化合物 から収率86％で調製された。Rf：0.74（シリカゲル、アセトン／石油エーテル： 2/8）。 段階Ｂ：O-[2-(2-メトキシエトキシ)-1-エチル]-(D)-バリノール HClガス（20ml）で飽和させた乾燥エーテル(20ml)中のN-トリチル-O-[2-(2-メ トキシエトキシ)-1-エチル]-(D)-バリノール（1.0g，2.28mmol）の溶液を、室温 に2.5時間保持した。真空中で濃縮後、生ずる固体（1.16g）をフラッシュ・クロ マトグラフィ（シリカゲル、始めにトリチルアルコールを溶離するためにジクロ ロメタン、次にジクロロメクン／ジエチルアミン：95/5、Rf：0.20）で精製する と、表題の遊離アミンを無色の油（0.46g，定量的）として生じた。 実施例４ O-ベンジル-(D)-バリノール 段階Ａ：N-第三ブトキシカルボニル-(D)-バリノール メタノール（60ml）中の(D)-バリノール（5.1g，49.4mmol）とジ-第三ブチル ジカーボネート（10.9g，50mmol）の溶液を室温で17時間かきまぜた。真空中で 濃縮後、残留物をフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／石 油エーテル：3/7、Rf：0.37）で精製すると、表題化合物（10.07g，無色の油） を定量的な収率で 生じた。MS: MH+ = 204． 段階Ｂ：N-第三プトキシカルボニル-O-ベンジル-(D)-バリノール 無水DMF（50ml）中のN-第三プトキシカルボニル-(D)-バリノール（10g，49.3m mol）と臭化ベンジル（5.86ml，49.3mmol）の溶液に、-5℃で窒素下に、カリウ ム第三ブトキシド（11.06g，98.6mmol）を固体として少量ずつ、内部温度が+5℃ を越えないようにして添加した。反応混合物を0℃で２時間かきまぜ、酢酸エチ ル（2×300ml）で希釈し、1N硫酸水素カリウム溶液（50ml）と水（250ml）で抽 出し、水（2×200ml）で２回洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し 、真空中で濃縮後、生ずる油をフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカゲル、酢 酸エチル／石油エーテル：1/9、Rf：0.42）で精製すると、表題化合物を無色の 油（9.95g，収率69％）として生じた。MS: MH+ = 294． 段階Ｃ：O-ベンジル-(D)-バリノール 蟻酸（50ml）中のN-第三ブトキシカルボニル-D-ベンジル-(D)-バリノール（9. 95g．34mmol）の溶液を室温で４時間かきまぜた。蟻酸を真空中で除去後、粘着 性の残留物を水（100ml）に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液（100ml）で中和 し、有機材料を酢酸エチル（2×200ml）で２回抽出した。有機相を水（2×100ml ）で中性まで洗い、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾 過し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物をやや黄色の油（5.20g，79％ ）として生じた。MS: MH+ = 194． 実施例５ O-2-メトキシエトキシメチル-(D)-バリノール 段階Ａ：N-第三ブトキシカルボニル-O-(2-メトキシエトキシメチル)-(D)-バリ ノール 窒素下に-10℃に冷却された無水ジメチルホルムアミド（20ml）中のN-第三ブ トキシカルボニル-(D)-バリノール（2.03g，10mmol）の溶液に、塩化1-メトキシ -エトキシメチル（1.37g，12mmol）と、次に２回に分けたカリウム第三ブトキシ ド（1.35g，12mmol，ジメチルホルムアミド10mlですすぐ）を加えた。冷却浴を 除き、反応混合物を室温で3.5時間かきまぜた。水（〜5ml）で加水分解後、溶媒 の主要部分を高真空ポンプで除いた。残留物をやや酸性の水（硫酸水素カリウム ）中に取り上げ、酢酸エチル（2×100ml）で２回抽出し、有機相を中性になるま で水（2×50ml）で洗った。通常の仕上げにより油（2.8g）を生じ、これをフラ ッシュ・クロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：7/3；Rf ：0.43）で精製すると、表題のエーテルを収率37％で生じた。MS: MH+ = 292，M H4+ = 309． 段階Ｂ：O-(2-メトキシエトキシメチル)-(D)-バリノール 実施例４、段階Ｃに述べた手順を使用し、水相でこのアミンの損失を避けるた めに塩水での洗浄を行なって、表題のアミンは実施例５、段階Ａの化合物から収 率77％で得られた。 実施例６ 4-第三ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5(4 -ベンジロキシ)フェニルペンタン酸エチルエステル 段階Ａ：N-第三ブトキシカルボニル-L-O-ベンジルチロシン-N,O-ジメチルヒド ロキサメート 無水ジクロロメタン（350ml）中のN-第三ブトキシカルボニル-L-O-ベンジルチ ロシン（37.1g，100mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（20.6g，100mmol ）及びN-ヒドロキシベンゾトリアゾール水塩（15.3g，100mmol）の混合物を0℃ で10分かきまぜた。この混合物に、0℃で、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩 酸塩（9.75g，100mmol）とN-メチルモルフィリン（10.1g，100mmol） を加えた。かきまぜを続けながら、15時間に温度が室温に上がるようにした。白 色沈殿物を濾別し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を乾固まで蒸発させた。粗 製混合物をフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘ キサン：2/8）で精製した。予想されたヒドロキシメート34.3gを白色固体（収率 83％）として単離した。Rf：0.36（酢酸エチル／シクロヘキサン：1/1）。 段階Ｂ：N-第三ブトキシカルボニル-L-O-ベンジルチロシナール 無水ジエチルエーテルとジメトキシエタンとの4:1混合物（300ml）中のN-第三 ブトキシカルボニル-L-O-ベンジルチロシンN,O-ジメチルヒドロキサメート（18. 2g，44mmol）の溶液に、0℃で、水素化アルミニウムリチウム（1.82g，48mmol） を少量ずつ加えた。0℃でかきまぜを1.5時間続けた。硫酸水素カリウムの1M溶液 （55ml）を滴加して、加水分解を行なった。水相を傾斜させ、酢酸エチル（2×2 00ml）で再抽出した。一緒にした有機層を3N塩酸（250ml）と塩水（200ml）で洗 った。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を真空中で除去 すると、予想されたアルデヒドを白色固体として生じた。酢酸エチル／ペンタン から再結晶させると、結晶性N-第三ブトキシカルボニル-L-O-ベンジルチロシナ ール13gを生じた。Rf：0.51（シリカゲル、酢酸エチル ／シクロヘキサン：1/1）。 段階（Ｃ：4-第三ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5 -(4-ベンジロキシ)フェニルペンタン酸エチルエステル 無水テトラヒドロフラン（5ml）中の亜鉛（1.95g，30mg）の懸濁液に、無水テ トラヒドロフラン（25ml）中のブロモジフルオロ酢酸エチル（6.09，30mmol）と N-第三ブトキシカルボニル-L-O-ベンジルチロシナール（3.55g，10mmol）との混 合物を窒素下に加えた。更にこの溶液の追加2mlを添加後、懸濁液を還流下にか きまぜながら加熱した。アルデヒドとブロモエステルの溶液の残りを緩慢に添加 （滴加）することで、穏やかな還流を維持した。添加終了後、混合物を室温で更 に４時間かきまぜた。1M硫酸（20ml）の添加によって加水分解を行ない、混合物 を酢酸エチル（3×50ml）で抽出した。一緒にした有機層を塩水で洗い、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を真空中で除去すると油を生じ、これ をフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチル／シクロヘキサン： 1/9〜3/7への勾配）によって精製した。表題化合物1.8gを単離した（収率38％） 。Rf：0.55及び0.5（酢酸エチル／シクロヘキサン：1/1）。 分析：C25H31NO6F2の計算値：C，62.62；H，6.52；N，2.92．測定値：C，62.8 1；H，6.67；N，3.05． 実施例７ N-[4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-1,3-ジオ キソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-ペンチル]-O--[(3-ピリジル)メチル]-D-バリ ノール 段階Ａ：N-[4-第三ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ- 1-オキソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-ペンチル]-O-[(3-ピリジル）メチル]-D- バリノール 乾燥テトラヒドロフラン（1.5ml）中の実施例６、段階Ｃのエステル（1.14g， 2.38mmol）及び実施例１、段階Ｃのアミン（1.32g，6.8mmol）の溶液を還流下に ２日間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチル（5ml）とペンタン（10ml） で希釈し、こうし得られる沈殿物を濾別し、ペンタンですすいだ。残留物（1.25 g）をジクロロメタン／メタノール数滴／ペンタンの混合物から再結晶させた。 表題化合物は白色固体（0.8g，収率54％）として得られた。Rf：0.5（ンリカゲ ル、酢酸エチル）。MS: MH+ = 628． 段階Ｂ：N-[4-アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ- 1-オキソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-ペンチル]-O-[(3-ピリジル)メチル]-D- バリノール 重炭酸ナトリウムの代わりに炭酸ナトリウムを使用して、実施例４、段階Ｃに 述べた脱保護手順に従って、表題化合物は実施例７、段階Ａのカルバメートから 収率91％で調製された。MS: MN+ = 528． 段階Ｃ：N-[4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル）アミノ-2,2-ジフルオロ -3-ヒドロキシ-1-オキソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-ペンチル]-O-[(3-ピリジ ル)メチル]-D-バリノール 無水ジメチルホルムアミド（2ml）中のN-ベンジロキシカルボニル-L-バリン（ 0.101g，0.4mmol）の溶液に、窒素下に、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール水塩 （0.115g，0.4mmol）と1-エチル-3(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩（0.085g，0.44mmol）をジメチルホルムアミドの追加1mlとともに加えた 。反応混合物を室温で0.5時間かきまぜ、これにジメチルホルムアミド1mlをとと もに実施例７、段階Ｂのアミン（0.21g，0.4mmol）を添加した。かきまぜを15時 間続け、反応混合物を酢酸エチル（80ml）で希釈し、水（2×80ml）で２回洗い 、水相を酢酸エチル（80ml）で二度めに抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナト リウムで乾燥した。濾過し、真空中で濃縮後、固体残留物（0.360g）をフラッシ ュ・クロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／エタ ノール：95/5、Rf：0.23）で精製すると、表題化合物（0.260g）を収率85％で生 じた。MS: MH+ = 761． 分析：C42H50N4O7F2の計算値：C，66.38；H，6.62；N，7.36．測定値：C，66. 68；H，6.68；N，7.40． 段階Ｄ：N-[4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ- 1,3-ジオキソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル−ペンチル]-O-[-[(3-ピリジル)メチ ル]-D-バリノール 無水ジクロロメタン（1ml）中の塩化オキサリル（0.23ml，2.63mmol）の溶液 に、-60℃で窒素下に、ジクロロメタン2ml中の新たに蒸留したジメチルスルホキ シド（0.42ml，5.26mmol）を加えた。-60℃で10分かきまぜた後、温度が-20℃に 上がるようにした。この混合物に、ジクロロメタン（7ml）とジメチルスルホキ シド（1ml）中の実施例７、段階Ｃのアルコール（0.2g，0.263mmol）の溶液を直 ちに滴加した。-20℃で3.5時間かきまぜた後、反応混合物を-78℃に冷却し、ジ イソプロピルエチルアミン（1.24ml，8.94mmol）で加水分解し、-78℃で更に５ 分間保持した。冷却浴を除き、混合物を室温に戻した。ジクロロメタン（25ml） で希釈後、混合物を水（2×25ml）で２回洗い、水層をジクロロメタン（25ml） で再び抽出した。一緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過及び真空 中で濃縮後、残留物（0.240g）をフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカゲル、 ジクロロメタン／ 酢酸エチル：30/70、続いで残留出発材料を除くために中性アルミナact.III、テ トラヒドロフラン／ジクロロメタン／水：10/20/0.1）によって精製すると、収 率37％で表題のケトン（0.075g）を生じた。Rf：0.23（シリカゲル、ジクロロメ タン／酢酸エチル：30/70）。MS: NH+ = 759． 分析：C42H48N4O7F2・0.5H2Oの計算値：C，65.70；H，6.43；N，7.30．測定値 ：C，65.49；H，6.34；N，7.14． 実施例８ 4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-オキソ-5- (4-ベンジロキシ)フェニル-N(1-イソプロピル-2-メチル-プロパン)ペンタンアミ ド 段階Ａ：4-第三ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-( 4-ベンジロキシ)フェニル-N(1-イソプロピル-2-メチル-プロパン)ペンタンアミ ド 3-アミノ-2,4-ジメチルペンタン（0.77ml，5.2mmol）中の実施例６、段階Ｃの エステル（0.50g，1.04mmol）の溶液を、75℃で90分加熱した。酢酸エチル（15m l）で 希釈後、1N硫酸水素カリウム（15ml）で抽出し、水（2×15ml）で洗う。水相を 酢酸エチル（15ml）で再び抽出し、一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し た。濾過し、溶媒を濃縮すると、残留物（0.54g）を生じ、これをフラッシュ・ クロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：75/25、Rf：0.34 ）で精製すると、表題化合物（0.24g）を収率42％で生じた。MS：MH+ = 549． 段階Ｂ：4-アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-(4-ベンジロキシ)フェニ ル-N(1-イソプロピル-2-メチル-プロパン)ペンタンアミド 実施例７、段階Ｂに述べた脱保護法を使用して、表題のアミンは、実施例８、 段階Ａの化合物から、収率92％で得られた。MS: MH+ = 449． 段階Ｃ：4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3- ヒドロキシ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-N(1-イソプロピル-2-メチル-プロパン )ペンタンアミド 無水ジメチルホルムアミド（3ml）中のN-ベンジロキシカルボニル-L-バリル無 水物（0.181g，0.37mmol）と実施例８、段階Ｂに述べたアミン（0.140g，0.31mm ol）のかきまぜた溶液に、窒素下に、N-メチルモルホリン（0.041ml，0.37mmol ）を加えた。反応混合物を室温に一夜保持し、水(15ml)で希釈し、酢酸エチル（ 2×15ml）で抽出し、有機層を二度めに水(15ml)で洗い、硫酸ナトリウ ムで乾燥した。濾過後、溶媒を真空中で除去し、残留物（0.200g）をフラッシュ ・クロマトグラフィ(シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル：85/15、Rf：0. 16)で精製すると、表題化合物が白色固体(0.080g，収率38％)として得られた。M S: MH+ = 682． 段階Ｄ：4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3- オキソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-N(1-イソプロピル-2-メチル-プロパン）ペ ンタンアミド 実施例７、段階Ｄで述べたスエルン酸化を使用して、表題化合物は実施例８、 段階Ｃのアルコールから、収率51％で得られた。MS: MH+ = 680．MNH4 + = 697． 分析：C39H41N3O6F2の計算値：C，64.14；H，6.97；N，6.18．測定値：C，64. 53；H：6.57； N，6.75． 実施例９ 4-[N-(3-ピリジルプロピオニル)-L-バリル]アミノ-2,2-ジフルオロ-3-オキソ- 5-(4-ベンジロキシ)フェニル-N(1-イソプロピル-2-メチル-プロパン)ペンタンア ミド 段階Ａ：4-[N-第三ブトキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3- ヒドロキシ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-N(1-イソプロピル-2-メチル-プロパン )ペンタンアミド 溶媒としてジメチルホルムアミドの代わりにジクロロメタンを使用し、実施例 ７、段階Ｃに述べたカップリング手順を用いて、実施例８、段階ＢのアミンとN- 第三ブトキシカルボニル-L-バリンとから、収率76％で表題化合物を調製した。R f：0.17（シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル：90/10）。MS: MH+ = 648 段階Ｂ：4-(L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-(4-ベンジロキ シ）フェニル-N(1-イソプロピル-2-メチル-プロパン)ペンタンアミド 実施例７、段階Ｂの手順を使用して、実施例９、段階Ａに述べる化合物から、 定量的収率で表題のアミンを調製した。MS: MH+ = 548 段階Ｃ：4-[N-(3-ピリジルプロピオニル)-L-バリル]アミノ-2,2-ジフルオロ-3 -ヒドロキシ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-N(1-イソプロピル-2-メチルプロパン )ペンタンアミド 実施例７、段階Ｃに述べたカップリング法を使用して、実施例９、段階Ｂのア ミンと3-ピリジルプロピオン酸とから、表題化合物が収率84％で得られた。Rf： 0.16（シリカゲル、酢酸エチル）。MS: MH+ = 681 分析：C38H50N4O5F2の計算値：C，67.04；H，7.40；N，8.24．測定値：C，67. 34；H，7.60；N，7.74． 段階Ｄ：4-[N-(3-ピリジルプロピオニル)-L-バリル]アミノ-2,2-ジフルオロ-3 -オキソ-5-(4-ベンジロキシ）フェニル-N(1-イソプロピル-2-メチル-プロパン) ペンタンアミド 実施例７、段階Ｄに述べたスエルン酸化手順を使用して、実施例９、段階Ｃの アルコールから表題化合物を収率57％で調製した。Rf：0.2（シリカゲル、酢酸 エチル） 分析：C38H48N4O5F2・0.75H2Oの計算値：C，65.92；H，7.21；N，8.09．測定値 ：C，65.93；H，7.21；N，7.92． 実施例１０ N-[4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-1,3-ジオ キソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-ペンチル]-ジ（O-ベンジル)セリノール 段階Ａ：N-第三ブトキシカルボニルセリノール 実施例４、段階Ａに述べた保護手順を使用して、表題の誘導体は市販のセリノ ールから、白色固体として94％ の収率で調製された。Rf：0.33（シリカゲル、酢酸エチル） 段階Ｂ：N-第三ブトキシカルボニル-ジ（O-ベンジル）セリノール 実施例４、段階Ｂに述べた手順を使用するが、溶媒としてテトラヒドロフラン 、また2.4当量の臭化ベンジルと2.2当量のカリウム第三ブトキシドを使用して、 N-第三ブトキシカルボニルセリノールから表題化合物を収率49％で調製した。Rf ：0.17（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：90/10）。 段階Ｃ：ジ（O-ベンジル）セリノール 実施例７、段階Ｂに述べた脱保護法に従って、実施例１０、段階Ｂに述べた化 合物から、表題のアミンを収率80％で調製した。 段階Ｄ：N-[4-第三ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ- 1-オキソ-5-(4-ベンジロキシ）フェニル-ペンチル]-ジ（O-ベンジル）セリノー ル 乾燥テトラヒドロフラン(2ml)中の実施例６、段階Ｃのエステル（0.256g，0.5 34mmol）とジ(O-ベンジル)セリノール（0.43g，1.6mmol）の溶液を、還流下に40 時間加熱した。溶媒除去後、残留物を酢酸エチル(15ml)中に取り上げ、1N硫酸水 素カリウム(15ml)で抽出し、水（2×15ml）で２回洗い、水相を再び酢酸エチル1 5mlで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、真空中 で濃縮し、残留物（0.528）をフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカゲル、石 油エーテル／酢酸エチル：70/30、Rf：0.35）で精製すると、表題の誘導体（0.3 3g）を収率52％で生じた。 段階Ｅ：N-[4-アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-オキソ-5-(4-ベンジロ キシ)-フェニル-ペンチル]-ジ(O-ベンジル)セリノール 実施例７、段階Ｂに述べた脱保護手順を使用して、実施例１０、段階Ｄの化合 物から、表題のアミンが収率92％で得られた。 段階Ｆ：N-[4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ- 3-ヒドロキシ-1-オキソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-ペンチル]-ジ（O-ベンジ ル)セリノール 実施例８、段階Ｃに述べたカップリング手順に従い、溶媒としてジクロロメタ ンを使用して、表題化合物は実施例１０、段階Ｅに述べたアミンとN-ベンジロキ シカルボニル-L-バリル無水物とから、収率47％で得られた。Rf：0.30（シリカ ゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル：90/10）。MS: MH+ = 838，MNH4 + = 855． 段階Ｇ：N-[4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ- 1,3-ジオキソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-ペンチル]-ジ(O-ベンジル)セリノー ル 実施例７、段階Ｄに述べたスエルン酸化に従って、表 題の誘導体は実施例１０、段階Ｆに述べたアルコールから、収率26％で得られた 。Rf：0.11（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：70/30）。MS: MH+ = 836 分析：C48H51N3O8F2・0.5H2Oの計算値：C，68.23；H，6.20；N，4.97．測定値 ：C，68.02；H，6.16；N，4.81． 実施例１１ 4-(N-ベンジロキンカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-オキソ-5- (4-ベンジロキシ)フェニル-N(α-L-メチル)ベンジルペンタンアミド 段階Ａ：4-第三ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-( 4-ベンジロキシ）フェニル-N(α-L-メチル)ベンジルペンタンアミド 実施例１０、段階Ｄに述べた手順に従って、表題化合物は実施例６、段階Ｃの エステルとα-L-メチルベンジルアミンから、収率75％で調製された。Rf：0.06 （シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：80/20）。 段階Ｂ：4-アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-(4-ベンジロキシ)フェニ ル-N(α-L-メチル)ベンジルペ ンタンアミド 実施例７、段階Ｂに述べた蟻酸脱保護を用いて、表題のアミンは実施例１１、 段階Ａに述べた誘導体から、収率92％で得られた。 段階Ｃ：4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3- オキソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-N(α-L-メチル)ベンジルペンタンアミド 実施例８、段階Ｃに述べた手順及び溶媒としてシクロロメタンを使用して、表 題化合物は実施例１１、段階Ｂのアミン及びN-ベンジロキシカルボニル-L-バリ ル無水物から、収率87％で得られた。 段階Ｄ：4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3- オキソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-N(α-L-メチル)ベンジルペンタンアミド 実施例７、段階Ｄに述べた酸化手順（２度の逐次スエルン酸化にも関わらず、 出発アルコールの50％以上を回収）を使用して、表題の誘導体は実施例１１、段 階Ｃのアルコールから、低収率で得られた。Rf：0.14（シリカゲル、石油エーテ ル／酢酸エチル：70/30）。 分析：C39H41N3O6F2・0.5H2Oの計算値：C，67.42；H，6.09；N，6.05．測定値 ：C，67.22；H，5.91；N，5.74． 実施例１２ N-[4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-1,3-ジオ キソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニ ル-ペンチル]-O-(2-メトキシエトキシメチル)-D-バリノール 段階Ａ：N-[4-(第三ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ -1-オキソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-ペンチル]-O-(2-メトキシエトキシメチ ル)-D-バリノール 実施例１０、段階Ｄに述べた置換手順を使用して、表題化合物は実施例６、段 階Ｃのエステル及び実施例５、段階Ｂのアミシから、収率56％で調製された。Rf : 0.35(シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：55/45)。 段階Ｂ：N-[4-アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-オキソ-5-(4-ベンジロ キシ)フェニル-ペンチル]-O-(2-メトキシエトキシメチル)-D-バリノール 実施例７、段階Ｂに述べた脱保護法を使用し、反応温度を室温の代わりに５℃ に保持して、表題のアミンは実施例１２、段階Ａの化合物から、定量的な収率で 得られた。 段階Ｃ：N-[4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル） アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-オキソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル- ペンチル]-O-(2-メトキシエトキシメチル)-D-バリノール 実施例８、段階Ｃに述べた手順に従い、溶媒としてジクロロメタンを使用して 、表題の誘導体は実施例１２、段階ＢのアミンとN-ベンジロキシカルボニル-L- バリル無水物から、収率59％で調製された。Rf：0.25(シリカゲル、ジクロロメ タン／酢酸エチル：80/20)。MS: MH+ = 758．MNH4 + = 775． 段階Ｄ：N-[4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル）アミノ-2,2-ジフルオロ -1,3-ジオキソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-ペンチル]-O-(2-メトキシエトキシ メチル)-D-バリノール 実施例７、段階Ｄに述べたスエルン酸化を使用して、表題化合物は実施例１２ 、段階Ｃのアルコールから、収率73％で得られた。Rf：0.26(シリカゲル、ジク ロロメタン／酢酸エチル：70/30)。MS: MH+ = 770． 分析：C40H51N3O9F2の計算値：C，63.56；H，6.80；N，5.56．測定値：C，63. 55；H，6.78；N，5.49． 実施例１３ N-[4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-1,3-ジオ キソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-ペンチル]-O-ホルミル-D-バリノール 蟻酸(5ml)中の実施例１２、段階Ｄに述べた化合物（0.050g．0.0661mmol）の 溶液を室温で５時間かきまぜた。真空中で濃縮後、残留物(0.043g)をミクロフラ ッシュ・クロマトグラフィ（シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル：70/30 、Rf：0.49）で精製すると、表題化合物を収率44％で生じた。MS: MH+ = 696． 分析：C37H43N3O3F2の計算値：C，63.87；H，6.23；N，6.04．測定値：C，64. 15；H，6.35；N，5.78． 実施例１４ N-[4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-1,3-ジオ キソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-ペンチル]-O-[2-(2-メトキシエトキシ)-1-エ チル]-D-バリノール 段階Ａ：N-[4-(第三ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ -1-オキソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-ペンチル]-O-[2-(2-メトキシエトキシ) -1-エチル]-D-バリノール 実施例１０、段階Ｄに述べた手順を使用して、表題化合物は実施例６、段階Ｃ のエステルと実施例３、段階Ｂのアミンから、収率51％で調製された。Rf：0.37 （シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：30/70）。 段階Ｂ：N-[4-アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-オキソ-5-(4-ベンジロ キシ)フェニル-ペンチル]-O-[2-(2-メトキシエトキシ)-1-エチル]-D-バリノール 実施例７、段階Ｂに述べた脱保護法を使用して、表題のアミンは実施例１４、 段階Ａの化合物から、収率97％で得られた。MS：MH+ = 539． 段階Ｃ：N-[4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル）アミノ-2,2-ジフルオロ -3-ヒドロキシ-1-オキソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-ペンチル]-O-[2-(2-メト キシエトキシ)-1-エチル]-D-バリノール 実施例８、段階Ｃのカップリング手順と溶媒としてジクロロメタンを使用して 、表題の誘導体は実施例１４、段階ＢのアミンとN-ベンジロキシカルボニル-L- バリル無水物から、収毒74％で得られた。Rf: 0.19（3-ヒドロキシ官能基に主異 性体）及び0.13(副異性体)（シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル：60/40 ）。MS: MH+ = 772． 段階Ｄ：N-[4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ- 1,3-ジオキソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-ペンチル]-O-[2-(2-メトキシエトキ シ)-1-エチル]-D-バリノール 実施例７、段階Ｄに述べた酸化法を使用して、表題化合物は実施例１４、段階 Ｃのアルコールから、収率74％で調製された。Rf: 0.13(シリカゲル、ジクロロ メタン／酢酸エチル：70/30)。MS: MH+ = 770． 分析：C41H53N3O9F2の計算値：C，63.96；H，6.84；N，5.46．測定値：C，63. 94；H，6.86；N，5.38． 実施例１５ 4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-オキソ-5- (4-ベンジロキシ)フェニル-N-ビンズヒドリル-ペンタンアミド 段階Ａ：4-(第三ブトキシカルボニル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5 -(4-ベンジロキシ)フェニル-N-ビンズヒドリル-ペンタンアミド 実施例１０、段階Ｄに述べた手順を使用して、表題化合物は実施例６、段階Ｃ のエステルと、市販のビンズヒドリルアミン（水酸化カリウム上で蒸留したもの ）とから、収率45％で得られた。Rf: 0.50(シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸 エチル：1/1)。MS: MH+ = 617． 実施例Ｂ：4-アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-(4-ベンジロキシ)フェ ニル-N-ビンズヒドリルペンタンアミド 実施例７、段階Ｂに述べた脱保護法に従って、表題のアミンは実施例１５、段 階Ａの誘導体から、収率82％で得られた。 段階Ｃ：4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3- ヒドロキシ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-N-ビンズヒドリルペンタンアミド 実施例８、段階Ｃに述べたカップリング反応に従い、溶媒としてジクロロメタ ンを使用して、表題化合物は実施例１５、段階ＢのアミンとN-ベンジロキシカル ボニル-L-バリル無水物とから、収率83％で調製された。 Rf＝0.49（シリカゲル，シクロヘキサン／酢酸エチル：1/1）。 MS：MH+＝750 段階Ｄ：4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3- オキソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-N-ビンズヒドリルペンタンアミド 実施例７、段階Ｄに述べたスエルン酸化を使用して、 表題の誘導体は実施例１５、段階Ｃのアルコールから得られた。Rf: 0.47(シリ カゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル：1/1)。MS: MH+ = 748．MNH4 +＝765． 分析：C44H43N3O6F2の計算値：C，70.67；H，5.79；N，5.62．測定値：C，69. 88；H，5.89；N，5.49． 実施例１６ 4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-オキソ-5- (4-ベンジロキシ)フェニル-N[1,1-ジ(2-ピリジル）メチル]ペンタンアミド 段階Ａ：N-第三ブトキシカルボニル-1,1-ジ(2-ピリジル)メチルアミン 無水メタノール(60ml)中の市販のジ(2-ピリジル)ケトン(3.68g，20mmol)の容 液に、酢酸アンモニウム(15.40g，200mmol)と水素化シアノホウ素ナトリウム(0. 88g，14mmol)を加えた。室温で24時間かきまぜた後、反応混合物を37％塩酸でpH = 2まで加水分解し、溶媒を真空中で除去した。残留物を水(100ml)中に取り上 げ、ジエチルエーテル(2×60ml)で２回抽出し、一緒にした有機層を硫酸 マグネシウムで乾燥した。濾過し、溶媒を真空中で除去後、残留物を無水ジクロ ロメタン(50ml)中に取り上げ、ジ第三ブチルジカーボネート(2.80g，13mmol)を 加え、反応混合物を室温で16時間かきまぜた。溶媒を真空中で除去し、残留物を フラッシュ・クロマトグラフィ（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル：3/ 7）で精製すると、表題化合物を収率17％（0.90g）で生じた。Rf: 0.34（シリカ ゲル、酢酸エチル）。 段階Ｂ：1,1-ジ(2-ピリジル)メチルアミン 無水ジエチルエーテル(10ml)中の実施例１６、段階Ａの化合物（0.85g，3mmol ）の溶液に、0℃で、無水ジエチルエーテル中の塩化水素ガスの飽和溶液40mlを 加えた。反応混合物を0℃でかきまぜ、次に温度が一夜で室温に上がるようにし た。溶媒を真空中で除去し、残留物を酢酸エチル(100ml)中に取り上げ、炭酸ナ トリウム飽和溶液（3×30ml）で３回洗い、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し た。溶媒を真空中で除去すると、表題化合物(0.30g)を収率55％で生じた。 段階Ｃ：4-(第三ブトキシカルボニル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5 -(4-ベンジロキシ)フェニル-N-[1.1-ジ(2-ピリジル)メチル]ペンタンアミド 実施例１０、段階Ｄに述べた手順に従って、表題化合物は実施例６、段階Ｃの エステルと実施例１６、段階Ｂのアミンとから、収率43％で調製された。Rf: 0. 40（シ リカゲル、酢酸エチル）。MS: MH+ = 619． 段階Ｄ：4-アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-(4-ベンジロキシ)フェニ ル-N-[1,1-ジ(2-ピリジル)メチル]ペンタンアミド 実施例７、段階Ｂに述べた脱保護法を使用して、表題のアミンは実施例１６、 段階Ｃの化合物から、収率77％で得られた。 段階Ｅ：4-[N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3- ヒドロキシ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-N-[1,1-ジ(2-ピリジル)メチル]ペンタ ンアミド 実施例８、段階Ｃに述べたカップリング法を使用し、溶媒としてジクロロメタ ンを使用して、表題化合物は実施例１６、段階ＤのアミンとN-ベンジロキシカル ボニル-L-バリル無水物とから、収率70％で得られた。Rf: 0.49（シリカゲル、 酢酸エチル）。MS: MH+ = 752． 段階Ｆ：4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3- オキソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-N-[1,1-ジ(2-ピリジル)メチル]ペンタンア ミド 実施例７、段階Ｄに述べた酸化手順を使用して、表題化合物は実施例１６、段 階Ｅのアルコールから、収率42％で調製された。Rf: 0.39(シリカゲル、酢酸エ チル)。MS: MH+ = 750． 分析：C42H41N5O6F2・0.5H2Oの計算値：C，66.48；H， 5.58；N，9.23．測定値：C，66.37；H，5.55；N，8.91． 実施例１７ N-[4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-1,3-ジオ キソ-5-(4-{2-N-モルホリル}エチロキシ)フェニル-ペンチル]-O-[(3-ピリジル) メチル]-D-バリノール 段階Ａ：4-第三ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-( 4-ヒドロキシ)フェニルペンタン酸エチルエステル エタノール(50ml)中の実施例６、段階Ｃの化合物（0.719g，1.5mmol）の溶液 を、木炭上の10％パラジウム(0.074g)の存在下、水素雰囲気下に7.5時間保持し た。水素雰囲気を窒素雰囲気と交換し、懸濁液を濾別し、溶液を真空中で濃縮し た。こうして得られる表題化合物（0.500g，収率83％）を、そのまま次段階に使 用した。Rf: 0.51（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル：1/1）。 段階Ｂ：N-[4-第三ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ- 1-オキソ-5-(4-ヒドロキシ)フ ェニル-ペンチル]-O-[(3-ピリジル)メチル]-D-バリノール 実施例１０、段階Ｄに述べた手順に従って、表題化合物は実施例１７、段階Ａ のエステルと実施例１、段階Ｃのアミンとから、収率82％で得られた。Rf: 0.47 （シリカゲル、酢酸エチル）。 段階Ｃ：N-[4-第三ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ- 1-オキソ-5-(4-{2-N-モルホリル}エチロキシ)フェニル-ペンチル]-O-[(3-ピリジ ル)メチル]-D-バリノール 乾燥ジメチルホルムアミド(3ml)中の実施例１７、段階Ｂに述べたフェノール 誘導体（0.081g，0.15mmol）と4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩（0.039g， 0.21mmol）の溶液を窒素下に室温で、炭酸セシウム（0.166g，0.51mmol）とヨウ 化カリウム（0.0035mg，0.021mmol）の存在下に66時間かきまぜた。反応混合物 を酢酸エチル(15ml)で希釈し、水（2×15ml）で２回洗い、水相を再び酢酸エチ ル(15ml)で抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真 空中で濃縮後、残留物（0.117g）をフラッシュ・クロマトグラフィ（シリカゲル 、酢酸エチル／メタノール：90/10）で精製すると、表題化合物（0.050g）を収 率51％で生じた。MS: MH+ = 651． 段階Ｄ：N-[4-アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ- 1-オキソ-5-(4-{2-N-モルホリル}エチロキシ)フェニル-ペンチル]-O-[(3-ピリジ ル）メチル]-D-バリノール 実施例７、段階Ｂに述べた脱保護手順に従い、表題のアミンは実施例１７、段 階Ｃの誘導体から、定量的な収率で調製された。MS: MH+ = 551． 段階Ｅ：N-[4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ- 3-ヒドロキシ-1−オキソ-5-(4-{2-N-モルホリル}エチロキシ)フェニル-ペンチル ]-O-[(3-ピリジル)メチル]-D-バリノール 実施例７、段階Ｃに述べたカップリング法に従って、表題化合物は実施例１７ 、段階Ｄのアミンと、N-ベンジロキシカルボニル-L-バリンとから、収率53％で 得られた。Rf: 0.17（シリカゲル、ジクロロメタン／エタノール：95/5）。MS： MH+ = 784． 分析：C41H55N5O8F2・0.25H2Oの計算値：C，62.46；H，7.10；N，8.88．測定値 ：C，62.41；H，6.94；N，8.69． 段階Ｆ：N-[4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ- 1,3-ジオキソ-5-(4-{2-N-モルホリル}エチロキシ)フェニル-ペンチル]-O-[(3-ピ リジル)メチル]-D-バリノール 実施例７、段階Ｄに述べたスエルン酸化を使用して、表題化合物は実施例１７ 、段階Ｅに述べたアルコールから、収率25％で調製された。Rf: 0.06（シリカゲ ル、酢酸エチル／アセトン：8/2）。 分析：C41H53N5O8F2・H2Oの計算値：C，61.56；H，6.93；N，8.76．測定値：C ，61.56；H，6.80；N，8.26． 代わりの手順： 新しく蒸留したシクロロメタン(10ml)中の実施例１７、段階Ｅのアルコール（ 0.244g，0.31mmol）の溶液に、デス=マーチン試薬（0.528g，1.24mmol）と第三 ブタノール（0.06ml，0.62mmol）を加えた。室温で10分かきまぜた後、反応混合 物を2-プロパノール(1ml)で停止させ、真空中で濃縮した。白色固体残留物をジ クロロメタン(4ml、次にすすぎ用に2ml)に懸濁し、固体部分をフルオロポアフィ ルターに通して濾過した。真空中で濃縮すると残留物を生じ、これをフラッシュ ・クロマトグラフィ（シリカゲル、デス=マーチン試薬の副生物を除くためのジ クロロメタン／メタノール：98/2、次にジクロロメタン／メタノール96:4、最後 に所望の生成物を溶離するためのジクロロメタン／メタノール：90/10）によっ て精製した。表題のケトンは白色固体（0.148g）として収率61％で得られた。 分析：C41H53N5O8F2・0.5H2Oの計算値：C，62.26；H，6.88；N，8.86．測定値 ：C，62.49；H，6.98；N，8.97． 実施例１８ N-[4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-1,3-ジオ キソ-5-(4-{2-N-モルホリル}エチロキシ)フェニル-ペンチル]-O-[(2-ピリジル) メチル]- D-バリノール 段階Ａ：N-[4-第三ブトキシカルボニルアミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ- 1-オキソ-5-(4-{2-N-モルホリル}エチロキシ)フェニル-ペンチル]-O-[(2-ピリジ ル)メチル]-D-バリノール 実施例１０、段階Ａに述べた手順を使用して、表題化合物は実施例１７、段階 Ａのエステルと、実施例２、段階Ｂのアミンとから、収率67％で調製された。Rf : 0.29（シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル：3/7）。 実施例Ｂ：N-[4-アミノ-2,2-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-1-オキソ-5-(4-ヒドロ キシ)フェニル-ペンチル]-O-[(2-ピリジル)メチル]-D-バリノール 実施例７、段階Ｂに述べた脱保護法に従って、表題のアミンは実施例１８、段 階Ａの誘導体から、収率96％で得られた。MS: MH+ = 438． 段階Ｃ：N-[4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ- 3-ヒドロキシ-1-オキソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-ペンチル]-O-[(2-ピリジ ル)メ チル]-D-バリノール 実施例７、段階Ｃに述べたカップリング手順を使用して、表題の誘導体は実施 例１８、段階ＢのアミンとN-ベンジロキシカルボニル-L-バリンとから、収率47 ％で得られた。Rf: 0.31（シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチル：2/8）。M S: MH+ = 671． 段階Ｄ：N-[4-N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3 -ヒドロキシ-1−オキソ-5-(4-{2-N-モルホリル}エチロキシ)フェニル-ペンチル] -O-[(2-ピリジル)メチル]-D-バリノール 実施例１７、段階Ｃに述べたアルキル化手順を使用して、表題化合物は実施例 １８、段階Ｃのフェノール誘導体から得られる。 段階Ｅ：N-[4-N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-1 ,3-ジオキソ-5-(4-{2-N-モルホリル}エチロキシ)フェニル-ペンチル]-O-[(2-ピ リジル)メチル]-D-バリノール 実施例７、段階Ｄに述べた酸化法を使用して、表題の誘導体は実施例１８、段 階Ｄで述べた化合物から得られた。 本発明の化合物は複製に必要とされるレトロウイルスプロテアーゼ、特にHIV- 1及びHIV-2ウイルスプロテアーゼの阻害剤として、人免疫不全ウイルス(HIV)に よる感染の予防又は処置、及びHIVで感染することがありうる 哺乳類中の後天的免疫不全症侯群（エイズ）などのその結果としての病理学的な 症状の処置に有用である。エイズの治療、HIVによる感染の予防又はHIVによる感 染の処置は、限定するものではないが、広い範囲のHIV感染の状態：エイズ、ARC (エイズ関連併発症)、これらの症状のある及び症状のないものの両方及びHIVに 対する現実の暴露、又は暴露の可能性の状態の処置を含むものと定義される。例 えば本発明の化合物は、例えば輸血、事故による針差し又は手術の間の患者の血 液への暴露によるHIVに対する疑いある過去の暴露の後の、HIVによる感染を予防 するのに有用である。 用語「立体異性体」は、空間内での原子の方向においてのみ異なっている個々 の分子のすべての異性体類に対する一般的な用語である。これは、鏡像異性体（ エナンチオマー）、幾何（シス／トランス）異性体、及び互いに鏡像ではない一 つ以上のキラル中心をもった化合物類の異性体（ジアステレオマー）を包含して いる。アミノ酸類では、L/D又はR/Sの指定は、Eur．J．Biochem．138巻9-37頁（ 1984年）の生化学命名に関するIUPAC-IUB合同委員会で記述されたとおりに使用 できる。 これらの目的の為には本発明の化合物は慣用の無毒の製薬上受け入れられる担 体、助剤及び賦形剤を含有する投与単位形で、経口的に、非経口的（皮下注射、 静脈内、筋肉内、経皮、胸骨内注射又は注入技術を含む）に、吸 入スプレーにより、又は直腸内経路で投与できる。 この様に本発明に従ってHIV感染及びエイズを処置する為の処置方法及び製剤 組成物をさらに提供する。この処置はそのような処置を必要とする患者に製薬担 体、及び製薬上有効量の本発明の化合物又は製薬上受け入れられるその塩を投与 することを含む。 製剤組成物は経口投与出来る懸濁液又は錠剤の形態で、鼻用スプレーとして、 注射可能な滅菌製剤、例えば滅菌された注射可能な水性又は油性の懸濁液又は座 薬として又はそれらは経皮的に投与できる。 懸濁液として経口的に投与されるとき、これらの組成物は製剤処方の技術で良 く知られた技術に従って製造され、嵩を与える為の微結晶セルロース、アルギン 酸又は懸濁剤としてのアルギン酸ナトリウム、粘度増強剤としてのメチルセルロ ース及びこの分野で知られた甘味剤／香昧剤を含有できる。即座に放出する錠剤 としてこれらの組成物は微結晶セルロース、燐酸ジカルシウム、澱粉、ステアリ ン酸マグネシウム及び乳糖及び／又は他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希 釈剤及び潤滑剤を含有し得る。 鼻用エロゾル又は吸引剤として投与されるときは、こららの組成物は製剤処方 の技術で良く知られた技術に従って製造され、食塩水中の溶液として製造でき、 ベンジルアルコール又は他の適当な防腐剤を用いて、生物利用 性を強める為の吸収促進剤、フルオロカーボン及び／又はこの分野で知られた他 の可溶化又は分散剤を用いて造ることが出来る。 注射可能な溶液又は懸濁液はマンニットール、1,3-ブタンジオール、水、リン ガー溶液又は等張塩化ナトリウム溶液などの適当な無毒の非経口的に受け入れら れる希釈剤又は溶媒、又は合成モノ−又はジグリセリドを含めた滅菌された口当 りのよい不揮発油、及びオレイン酸を含めた脂肪酸等の適当な分散又は水和及び 懸濁剤を使用して、公知技術に従って処方され得る。 座薬の形態で直腸内に投与されるときは、これらの組成物はこの薬剤を、適当 な非刺激性の賦形剤例えばココアバター、合成グリセリドエステル又はポリエチ レングリコール類であって、常温で固体であるが、直腸の空所においては液化及 び／又は溶解し薬剤を放出するものと混合することによって製造できる。 １日当り0.02〜5.0又は10.0gのオーダーの投与水準は上記の症状を治療又は予 防するのに有用であり、経口投与では高い。例えばHIVでの感染は１日当り１〜 ３回、体重kg当り化合物の1〜50mlを投与することによって効果的に処置される 。しかしある任意特定の患者に対する特定の投与水準及び頻度は、使用される特 定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、年齢、体重、一般 的健康状態、性、食事、投与の方法及び時間、 分泌の速度、薬剤の組合せ、特定の症状のひどさ及び宿主が受けている治療を含 めた種々の要因に依存するであろう。 本発明はまたHIV1及びHIV2ウイルス感染を処置するのに適当な既知の抗ウイル ス剤、例えはAZTと共に、PNPアーゼ阻害剤と共に又はそれ無しに、又はDDI及びP NPアーゼ阻害剤との連係療法において、エイズの治療に有用な１又はそれ以上の 試薬との、HIVプロテアーゼ阻害化合物の組合せにも関するものである。 本発明の化合物は次の出版された技術を使用して、HIVプロテアーゼ阻害につ いて検定できる。 レトロウイルス酵素の調製及びプロテアーゼの阻害の検定 (A) レトロウイルス酵素の製造 組替えプロテアーゼを製造する為に、ヨーロピアンジャーナルオフファーマコ ロジー（European Journal of Pharmacology）、モレキュラーファーマコロジー セクション、172（1989）443-451中のC.ゲネット等の出版された研究によって大 腸菌を経由してHIVプロテアーゼが発現された。 (B) 組替えウイルスプロテアーゼの阻害の検定 プロテアーゼと、ペプチド基質［Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-lle-Val-NH2、Ｋm＝1m M］との反応の阻害は、37℃で１時間、50mMのNaアセテート、10%グリセロール、 5% エチレングリコール、pH5.5中で行なった。10μl DMSO中の阻害剤の種々の濃度 を80μlの検定溶液に加え、反応を10μl（1.6μg）の組替えプロテアーゼの添加 によって開始した。反応を16μlの4M過塩素酸で停止させた。反応生成物をHPLC で分離した（VVDACワイドポアー５cmC-18逆相、アセトニトリル勾配、0.1％トリ フルオロ酢酸）。反応の阻害の程度を生成物のピーク高さから測定した。独立に 合成した生成物のHPLCは、定量標準を提供し、そして生成物組成の確認を提供し た。 上に参照した技術に従って、並びに既知の技術を利用することによって、並び に上に述べた病気の状態の処置に有用であることが知られた化合物との比較によ って、当業者が本発明の実施をすることを可能にする為に適当な材料が人手でき ると信じられる。 製薬産業で有用であることがわかっている殆どの化合物のクラスがそうである ように、ある種のサブゼネリックな群及びある種の特定の化合物、例えば次の表 に例示されるものがより好ましい。本発明の概念内で好ましい化合物類は、R5が CH(V)(Z)であり、また特にT’がＨの時には、P1がＢである化合物類である。
【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９５年６月８日 【補正内容】 Ｐ2は、Ｃ1-6アルキル、シクロペンチル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、フェニ ル、ベンジル、又は3-テトラヒドロフリルであり、 Ｒ1は、ベンジルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、フェニル、ベン ジル、フェネチル、フルオレニルメチレノキシ、2-イソキノリニル、PDL、 N(R4)(ベンジル)、及びN(R4)(PDL)、（但しPDLは-(CH2)a-2-、3-又は4-ピリジル である）又はp-置換ベンジロキシ（但しその置換はニトロ、OH、アミノ、Ｃ1-6 アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキレン、又はハロゲノによる）であり、 Ｒ3は、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1- 6 アルキル、又はＯＨであり、 Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、フェニル、又はベンジルであり、 Ｒ5は、 Ｃ7-15アルキル、 Ｃ7-15アルコキシ、 CH([(CH2)d-O-CH2]x-R8)2 、 又はＣＨ(V)(Z)であり、ここでＹはＣ1-15アルキル、ヒドロキシＣ1-15アルキル 、又は Ｚは(ＣＨ2)d-Ｏ-ＣＨＯ、 C1-6アルキレン-O-(CH2)d-(O-CH2-CH2)e-O-C1-6アルキル、 又は(ＣＨ2)d−Ｏ-(ＣＨ2)d・R7であるが、但しR7がピペラジニル、置換ピペラジ ニル、ピペリジル、又はモルホリニルの時にはｄ'= 2であることを条件とし、 ＶはＯR4又はヒドロキシＣ1-6アルキルであり、 る方法であって、式 〔式中、Ｒ1、Ｐ2、Ｐ1、Ｒ5、及びＲ6は上に定義の通りである〕の化合物を使 用し、その化合物を酸化し、必要ならば生じた酸化された化合物をその製薬上受 入れられる塩に変換することからなる方法。 １３． 酸化段階がデス マーチン酸化を使用する、請求項１２に記載の方法。 １４． 酸化段階がスウェルン酸化を使用する、請求項１２に記載の方法。 １５． 化合物が、同時に、Ｒ6がＨ、Ｒ5が Ｐ1が4-(ベンジロキシ)ベンジル、Ｐ2がt-ブチル、Ｒ1がベンジロキシであるこ とはない、請求項１２に記載の方法。 １６． 同時に、Ｒ6がＨではなく、Ｐ2がt-ブチルではなく、Ｒ5が Ｐ1が4-(ベンジロキシ)ベンジルではなく、かつＲ1がベンジロキシではない、請 求項１２に記載の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＬＶ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ (72)発明者 タルナス， セリーネ フランス国 エフ―67000 ストラスブー ル グラン ルウ 63

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式 〔式中P1はＱ又はＢであり、ここでＢは であり、ここでＴは[(O)b-W-R]で、Ｔ’は[(O)b,-W'-R']又はＨであり、ここで ＷとＷ’の各々は独立にC1-6アルキレン又は何も存在しないことを表し、ＲとＲ ’は各々独立に-CH2CHO、ヒドロキシC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキ ル、C1-6アルキル、Ｑ、 又はR7であるが、但しＷがＲ中の窒素原子に直接に結合される時は、ＷはC2-6ア ルキレンであることを条件とし、またＷ’がＲ’中の窒素原子に直接に結合され る時は、Ｗ’はC2-6アルキレンであることを条件とし、Ｒ又はＲ’が各々独立に アリールの時には、Ｗ又はＷ’は各々独立にC1-6アルキレンであることを条件と し、またＢがp-ヒドロキシベンジル又はp-アルコキシベンジル以外である ことを条件としており、 Ｐ2は、Ｃ1-6アルキル、シクロペンチル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、フェニ ル、ベンジル、又は3-テトラヒドロフリルであり、 Ｒ1は、ベンジルオキン、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、フェニル、ベン ジル、フェネチル、フルオレニルメチレノキシ、2-イソキノリニル、PDL、 N(R4)(ベンジル)、及びN(R4)(PDL)、（ただしPDLは-(CH2)a-2-、3-又は4-ピリジ ルである）又はp-置換ベンジロキシ（但しその置換はニトロ、OH、アミノ、Ｃ1- 6 アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキレン、又はハロゲノによる）であり、 Ｒ3は、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1- 6 アルキル、又はＯＨであり、 Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、フェニル、又はベンジルであり、 Ｒ5は、Ｃ7-15アルキル、Ｃ7-15アルコキシ、 CH([(CH2)d-O-CH2]X-R8)2 、 又はＣＨ(V)(Z)であり、ここでＹはＣ1-15アルキル、ヒドロキシＣ1-15アルキル 、又は Ｚは(ＣＨ2)d-Ｏ-ＣＨＯ、 C1-6アルキレン-O-(CH2)d-(O-CH2-CH2)e-O-C1-6アルキル、 又は(ＣＨ2)d−Ｏ-(ＣＨ2)d,R7であるが、但しR7がピペラジニル、置換ピペラジ ニル、ビペリジル、又はモルホリニルの時にはｄ’＝ 2であることを条件とし、 ＶはＯＲ4又はヒドロキシＣ1-6アルキルである。 R6はＨ又はＣ1-3アルキルであり、 R7はピペラジニル、置換ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピリジル 、ピラジニル、ピリミジニル、又はフェニルであり、ここで置換ピペラジニルは その１個の窒素原子上でＣＨＯ、Ｃ(Ｏ)ＮＨＲ4、Ｃ1-Ｃ4アルキル、又はＣＯ2R4 で置換されたピペラジニルであり、 R8はピリミジル、ピリジル、ピラジニル、又はフェニルであり、 ａはゼロ、1、2、又は3； ｂとｂ’は各々独立に、ゼロ又は１； ｄとｄ’は各々独立に、１又は２； ｅとｅ’は各々独立に、ゼロ、１又は２であり；またｘはゼロ又は１である。 〕の化合物、その立体異性体類、ハイドレート類、イソスター類及び製薬上受け 入れられる塩。 ２．ｘが１である請求項１に記載の化合物。 ３．Ｐ1がＢである請求項１に記載の化合物。 ４．Ｐ2がＣ1-6アルキルである請求項１に記載の化合物。 ５．Ｒ5がＣＨ(Y)(Z)である請求項１に記載の化合物。 ６． N-[4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-1,3- ジオキソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-ペンチル]-O-[(3-ピリジル)メチル]-D- バリノール、 4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-オキソ-5- (4-ベンジロキシ)フェニル-N(1-イソプロピル-2-メチル-プロパン)ペンタンアミ ド、 4-[N-(3-ピリジルプロピオニル)-L-バリル]アミノ-2,2-ジフルオロ-3-オキソ- 5-(4-ベンジロキシ)フェニル-N(1-イソプロピル-2-メチル-プロパン)ペンタンア ミド、 N-[4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ−1,3-ジ オキソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-ペンチル]-ジ(O-ベンジル)セリノール、 4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2- ジフルオロ-3-オキソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-N(α-L-メチル)ベンジルペ ンタンアミド、 N-[4-(N-ベシジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-1,3-ジオ キソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-ペンチル]-O-(2-メトキシエトキシメチル)-D -バリノール、 N-[4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-1,3-ジオ キソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-ペンチル]-O-ホルミル-D-バリノール、 N-[4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-1,3-ジオ キソ-5-(4-ベンジロキシ)フェニル-ペンチル]-O-[2-(2-メトキシエトキシ)-1-エ チル]-D-バリノール、 4-(N-ベシジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-オキソ-5- (4-ベンジロキシ)フェニル-N-ビンズヒドリル-ペンタンアミド、 4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-3-オキソ-5- (4-ベンジロキシ)フェニル-N[1,1-ジ（2-ピリジル)メチル]ペンタンアミド、 N-[4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2,2-ジフルオロ-1,3-ジオ キソ-5-(4-{2-N-モルホリル}エチルオキシ)フェニル-ペンチル]-O-[(3-ピリジル )メチル]-D-バリノール、又は N-[4-(N-ベンジロキシカルボニル-L-バリル)アミノ-2, 2-ジフルオロ-1,3-ジオキソ-5-(4-{2-N-モルホリル}エチルオキシ)フェニル-ペ ンチル]-O-[(2-ピリジル)メチル]-D-バリノールである、請求項１に記載の化合 物。 ７．製薬活性化合物として使用する請求項１に記載の化合物。 ８．ＨＩＶ感染処置の為に使用する請求項１に記載の化合物。 ９．製薬上受入れられる担体と組合わせる場合もある請求項１に記載の化合物を 含む製剤組成物。 １０．ＨＩＶ感染処置の為の請求項７記載の製剤組成物。 １１．製薬上受入れられる担体と組合わせる場合もある、ＨＩＶ感染処置の為の 製剤組成物を製造する請求項１に記載の化合物の用途。 １２． 式 〔式中P1はＱ又はＢであり、ここでＢは であり、ここでＴは[(O)b-W-R]で、Ｔ’は[(O)b,-W'-R']又はＨであり、ここで Ｗと、Ｗ’の各々は独立にC1-6アル キレシ又は何も存在しないことを表し、ＲとＲ’は各々独立に-CH2CHO、ヒドロ キシC1-6アルキル、C1-6アルコキシC1-6アルキル、C1-6アルキル、Ｑ、 又はR7であるが、但しＷがＲ中の窒素原子に直接に結合される時は、ＷはC2-6ア ルキレンであることを条件とし、またＷ'がＲ'中の窒素原子に直接に結合される 時は、Ｗ'はC2-6アルキレンであることを条件とし、Ｒ又はＲ'が各々独立にアリ ールの時には、Ｗ又はＷ'は各々独立にC1-6アルキレンであることを条件とし、 またＢがp-ヒドロキシベンジル又はp-アルコキシベンジル以外であることを条件 としており、 Ｐ2は、Ｃ1-6アルキル、シクロペンチル、ヒドロキシＣ1-6アルキル、フェニ ル、ベンジル、又は3-テトラヒドロフリルであり、 Ｒ1は、ベンジルオキシ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキル、フェニル、ベン ジル、フェネチル、フルオレニルメチレノキシ、2-イソキノリニル、PDL、 N(R4)(ベンジル)、及びN(R4)(PDL)、（但しPDLは-(CH2)a-2-、3-又は4-ピリジル である）又はp-置換ベンジロキシ（但しその置換はニトロ、OH、アミノ、Ｃ1-6 アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキレン、又はハロゲノによる）であり、 Ｒ3は、Ｃ1-6アルケニル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、Ｃ1- 6 アルキル、又はＯＨであり、 Ｒ4は、Ｈ、Ｃ1-6アルキル、フェニル、又はベンジルであり、 Ｒ5は、Ｃ7-15アルキル、Ｃ7-15アルコキシ、ＣＨ([(ＣＨ2)d-Ｏ-ＣＨ2]x-R8)2 、 又はＣＨ(Y)(Z)であり、ここでＹはＣ1-15アルキル、ヒドロキシＣ1-15アルキル 、又は Ｚは(ＣＨ2)d-Ｏ-ＣＨＯ、Ｃ1-6アルキレン-Ｏ-(ＣＨ2)d-(Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2)e- Ｏ-Ｃ1-6アルキル、 又は(ＣＨ2)d-Ｏ-(ＣＨ2)d'R7であるが、但しR7がピペラジニル、置換ピペラジ ニル、ピペリジル、又はモルホ リニルの時にはｄ'＝2であることを条件とし、 ＶはＯR4又はヒドロキシＣ1-6アルキルであり、 R6はＨ又はＣ1-3アルキルであり、 R7はピペラジニル、置換ピペラジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピリジル 、ピラジニル、ピリミジニル、又はフェニルであり、ここで置換ピペラジニルは その１個の窒素原子上でＣＨＯ、Ｃ(Ｏ)ＮＨR4、Ｃ1-Ｃ4アルキル、又はＣＯ2R4 で置換されたピペラジニルであり、 R8はピリミジル、ピリジル、ピラジニル、又はフェニルであり、 ａはゼロ、1、2、又は3； ｂとｂ’は各々独立に、ゼロ又は１； ｄとｄ’は各々独立に、1又は2； ｅとｅ’は各々独立に、ゼロ、1又は2であり；またｘはゼロ又は１である。〕 の化合物、そのハイドレート類、イソスター類及び製薬上受け入れられる塩を製 造する方法であって、式 〔式中、Ｒ1、Ｐ2、Ｐ1、Ｒ5、及びＲ6は上に定義の通りである〕の化合物を使 用し、その化合物を酸化し、必要ならば生じた酸化された化合物をその製薬上受 入れられる塩に変換することからなる方法。 １３． 酸化段階がデス マーチン酸化を使用する、請求項１２に記載の方法。 １４． 酸化段階がスウェルン酸化を使用する、請求項１２に記載の方法。
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