JPH0331278A - レニン阻害性ペプチド、その製造方法及びその薬剤の使用 - Google Patents

レニン阻害性ペプチド、その製造方法及びその薬剤の使用

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JPH0331278A
JPH0331278A JP2148826A JP14882690A JPH0331278A JP H0331278 A JPH0331278 A JP H0331278A JP 2148826 A JP2148826 A JP 2148826A JP 14882690 A JP14882690 A JP 14882690A JP H0331278 A JPH0331278 A JP H0331278A
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ボルフガング・ベンダー
Gunter Dr Schmidt
グンター・シユミツト
Andreas Knorr
アンドレアス・クノル
Johannes-Peter Stasch
ヨハネス―ペーター・シユタツシユ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なレニン阻害性ペプチド、その製造方法及
びその薬剤、殊に循環器系に影響する薬剤における使用
に関する。
レニンは主に腎臓で生成され、そして血漿中に分泌され
る蛋白質分解酵素である。レニンは生体内でアンジオテ
ンシノーゲンからデカペプチドアンジオテンシン■を除
去することが知られている。
またアンジオテンシンは腎臓または他の組織中で分解し
て血圧に効果を有するオクタペプチドアンジオテンシン
■を生成させる。アンジオテンシン■の異なった効果例
えば血管収縮、腎臓中のＮａ中保持、アドレナール腺に
おけるアルドステロン放出及び交感神経系の緊張の上昇
は血圧の上昇の意味で相乗的に作用する。
レニン−アンジオテンシン系の活性はレニンまたはアン
ジオテンシン転化酵素（ＡＣＥ）の活性の阻害及びまた
アンジオテンシン■レセプターのブロックにより薬理学
的に処理し得る。かくて経口投与可能なＡＣＥ阻害剤は
新規な抗高血圧剤を生成させる（ドイツ国特許出顯公開
第３，６２８．６５０号、Ａｍ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、　７
７．６９０．１９８４参照）。
比較的新規なアプローチは早期の時点で、即ち高度に特
異的なペプチダーゼレニンを阻害することによりレニン
−アンジオテンシンカスケード中に起こる。
従来具なったタイプのレニン阻害剤が開発された：レニ
ン特異性抗体、リン脂質、プロレニンのＮ−末端基を有
するペプチド、基質同族体及び改質化されたペプチドと
しての合成ペプチド。
ヨーロッパ特許出願公開環Ａ２０．２７３，６９６号、
同第Ａ２０，２７８，１５８号及びＰＣＴｗｏ　　８６
１０４，９０１において、レニン阻害性ペプチドが記載
され、その際にＲ２の意味の範囲（本発明による化合物
参照）は複素環式基も含むが、特異的な１．３−ジチア
ランもしくは１．３ジチオン基またはこの群の物質の実
際的な代表例の記載はない。通常のアミノ酸基−Ｈｌｓ
　（ヒスチジン）が１．３−ジチオランまたは１，３−
ジチオン基で置換され、そして驚くべきことに良好なレ
ニン阻害作用を有するペプチドが見い出されｌこ。
本発明は一般式（Ｉ） Ｈ 式中、Ｒ１は水素を表わすか、 炭素原子８個までを有するアルコキシカルボニルまたは
ペンジルオキシヵルポニルヲ表わすか、或いは 式１？”−Ｃｏ−の基を表わし、ここにＲ３はモルホリ
ノまたは基 （ＣＨ３）３Ｃ−ＳＯ□−ＣＨ，−ＣＨ−ＣＨ，−Ｃ，
Ｈ。
または（ＣＨｘ：ｈＣ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨｚＣ
ｓＨｓ を表わすか、 式−ＮＲ’Ｒ’の基を表わし、ここに Ｒ４及びＲｓは同一もしくは相異なり、且つ水素、炭素
原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたはフェニルを表わすか、或いは Ｌは０、■または２の数を表わし、 ＢはそのＬ型、Ｄ型の状態か、またはり、Ｌ−異性体混
合物として、直接結合を表わすが、式 のアミノ酸基を表わし、ここに Ｒ３は随時ヒドロキシル、カルボキシＬ、炭素原子６個
までを有するアルコキシまたはアルコキシカルボニルで
置換されていテモよい炭素原子８個までを有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル、またはベンジルオキシを
表わすか、或いは Ｂはプロリンを表わし、 Ｒ’はに時ハロゲン、ニトロ、シアン、ヒドロキシル、
炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシ、アセトキシまたはベンジルオキシよりなる群
からの同一もしくは相異なる置換基またはＲ７が炭素原
子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を表わす弐〇−Ｃｏ−Ｒ’の基で１〜３Ｉｉ！換されて
いてもよい、炭素原子６〜１０個を有するアリールを表
わし、 Ｗは０またはｌの数を表わし、 Ａは−ＣＨ，−または−ＣＨ２−ＣＨ，−基を表わし、
Ｄ及びＥは同一もしくは相異なり、且つ直接結合を表わ
すか、または そのＬ型、Ｄ型またはり、Ｌ−異性体混合物として式 （７）７ミノ酸基を表わし、ここに Ｒ６／はＲ′の上記の意味を有し、そしてこのものと同
一もしくは相異なり、 Ｘはヒドロキシル、ベンジルオキシまたは炭素原子８個
までををするアルコキシまたはモルホリノを表わすか、
或いは 式−ＮＨＲ’の基を表わし、ここに Ｒ６は水素を表わすか、 随時ヒドロキシル、フェニル、ピリジンまたは式 の基で置換されていてもよい、炭素原子ｌＯ個までを有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、或
いは 式 ％式％ のペプチド及びその生理学的に許容し得る塩に関する。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は数個の不斉炭素原
子を何する。従ってこれらのものは相互に独立してＤま
たはＬ型で存在し得る。本発明は光学的対字体並びに異
性体混合物またはラセミ体を含む。好ましくは、アミノ
基は相互に独立して光学的に純粋な形態、好ましくはＬ
型で存在する。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物はその塩の状態で存
在し得る。これらのものは無機または有機酸または塩基
との本発明による化合物の塩であり得る。酸付加生成物
には好ましくは塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸
、リン酸、カルボン酸例えば酢酸、プロピオン酸、シュ
ウ酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキ
シマレイン酸、メチルマレイン酸、７マール酸、アジピ
ン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮
酸、乳酸、アスコルビン酸、サリチル酸、２アセトキシ
安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、またはスルホ
ン酸例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレン−２
−スルホン酸またはナフタレンジスルホン酸との塩が含
まれる。
好適な一般式（Ｉ）の化合物はＲ１が水素を表わすか、
炭素原子６個までを有するアルコキシカルボニルまたは
ベンジルオキシカルボニルを表わすか、或いは式Ｒ’−
Ｇｏ−の基を表わし、ここにＲ３がモルホリノまたは基 （ＣＨ＞）ｚＣ−５Ｏｚ−ＣＨｚ−ＣＨ−ＣＨｚ−Ｃｓ
Ｈｓ またはＣＣＨｓ）ｓＣ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＨ−（ ＣＨｚＣｓＨｓ を表わすか、或いは式−ＮＲ’Ｒ’の基を表わし、ここ
にＲ′及びＲ′は同一もしくは相異なり、且つ水素、炭
素原子６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルまたはフェニルを表わすか、０、ｌまたは２の数を
表わし、Ｂが直接結合を表わすか、そのＬ型、Ｄ型また
はり、Ｌ＝異異性体合金物しての式 のアミノ酸基またはプロリンを表わし、ここにＲ′が随
時ヒドロキシル、炭素原子４個までを有するアルコキシ
またはベンジルオキシで置換されていてもよい炭素原子
６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
表わし、Ｒ２が随時フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒド
ロキシル、ニトロ、炭素原子６個までを有する直鎖状も
しくは分校鎖状のアルコキシ、アセトキシまたはベンジ
ルオキシで１〜３置換されていてもよいフェニルまたは
ナフチルを表わし、Ｗが０またはｌの数を表わし、Ａが
−ＣＨ１−または−ＣＨ，−ＣＨ，−基を表わし、Ｄ及
びＥが同一もしくは相異なり、且つ直接結合を表わすか
、或いはそのＬ型、Ｄ型またはり、Ｌ−異性体混合物と
しての式 ％式％ のアミノ酸基を表わし、ここにＲ６′がＲ６の上記の意
味を有し、且つこのものと同一もしくは相異なり、Ｘが
ヒドロキシル、ベンジルオキシまたは炭素原子６個まで
を有するアルコキシまたはモルホリノを表わすか、或い
は式−ＮＨＲ”の基を表わし、ここにＲ８が水素または
随時ヒドロキシル、フェニル、ピリジンまたは式 Ｒ３がモルホリノ、基（ＣＨｓ）ｓｃ−３Ｏ２−ＣＨｚ
−ＣＨＣ，）Ｉｓ または式−ＮＲ’Ｒ’の基を表わし、ここにＲ４及びＲ
６が同一もしくは相異なり、且つ水素、炭素原子４個ま
でを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはフ
ェニルを表わすか、或いは基の基で置換されていてもよ
い、炭素原子８１’［までを有する直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルを表わずか、或いは式 たは２の数を表わし、Ｂが直接結合を表わすか、或いは
そのＬ型、Ｄ型またはり、Ｌ−異性体混合物としての式 の基を表わすもの及びその生理学的に許容し得る塩であ
る。
殊に好適な一般式（Ｉ）の化合物はＲ１が水素を表わす
か、炭素原子４債までを有するアルコキシカルボニルま
たはベンジルオキシカルボニルを表わすか、或いは式Ｒ
”−Ｃｏ−の基を表わし、ここにのアミノ酸基またはプ
ロリンを表わし、ここにＲ″が随時ヒドロキシル、で置
換されていてもよい炭素原子４個までを有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表わし、Ｒ２が随時フッ素
、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、（−ブトキシ、ベンジルオキシまた
はアセトキシで１〜３置換されていでもよいフェニルま
たはナフチルを表わし、Ｗが０またはｌの数を表わし、
Ａが−ＣＨ２−または−ＣＨ，−ＣＨ２−基を表わし、
Ｄ及びＥが同一もしくは相異なり、且つ直接結合を表わ
すか、或いはそのＬ型、Ｄ型またはり、Ｌ−異性体混合
物としての式（ ％式％ のアミノ酸基を表わし、ここにＲ”がＲ１の上記の意味
を有し、且つこのものと同一もしくは相異なり、Ｘがヒ
ドロキシル、炭素原子４個までを有するアルコキシまた
はモルホリノを表わすか、式−ＮＨＲ’の基を表わし、
ここにＲ８が水素を表わすか、或いは随時ヒドロキシル
、フェニル、ピリジンまｔ；は式 の基で置換されていてもよい、炭素原子６個までを有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わずか、或い
はＸが式 の基を表わすもの及びその生理学的に許容し得る塩であ
る。
本発明による化合物と塩生成基との塩はそれ自体公知の
方法で、例えば酸性基を含む本発明による化合物を対応
する塩基とか、または塩基性基を含む本発明による化合
物を対応する酸と、各々の場合に好ましくは上記の塩基
または酸と対応させることにより製造し得る。
立体異性体混合物、殊にジアステレオマー混合物はそれ
自体公知の方法で、例えば分別結晶化またはクロマトグ
ラフィーにより個々の異性体に分離し得る。
ラセミ体はそれ自体公知の方法で、光学的対掌体をジア
ステレオマーに転化することにより分割し得る。
式 ［Ａ］一般式（Ｉｆ） ０Ｈ の基は相互に独立してＲ−またはＳ−立体配置で存在し
得る３個の不斉炭素原子を有する。好ましくは、この基
は５Ｒ，３５，４５−立体配置、５Ｒ，３Ｒ，４Ｓ−立
体配置、５Ｓ、３Ｓ、４Ｓ−立体配置または５Ｓ、３Ｒ
，４Ｓ−立体配置、殊に好ましくは５Ｒ１３Ｓ、４Ｓ−
または５Ｓ１３Ｓ、４５−立体配置で存在する。また基
は異性体混合物としても用いる。
本発明による一般式（Ｉ） 式中、Ｄ、Ｅ及びＸは上記の意味を有し、そして ２はアミノ保護基を表わす、 の化合物を最初に常法により基Ｚを除去することにより
アミンに転化させ、次に不活性溶媒中でカルボン酸の活
性化と共に一般式（ＩＩＩ）Ｈ 式中、Ｂ、Ｄ、Ｅ％Ａ、Ｒ’　　Ｒ”、Ｗ及びＸは上記
の意味を有する、 の化合物は 式中、Ａは上記の意味を有し、そして Ｚ′はＺの上記の意味を有し、且つこのものと同一もし
くは相異なる、 の化合物と反応させて一般式（Ｉａ） Ｈ 式中、Ｚ′、Ａ、Ｄ、Ｅ及びＸは上記の意味を有する、 の化合物を生成させ、保護基２′を常法により除去し、
更なる工程で適当ならば上記のカルボン酸の活性化と共
に該化合物を一般式（ＩＶ）式中、Ｒ１、Ｂ、ｗ及びＲ
２は上記の意味を有する、 の化合物と縮合させ、そして適当ならば対応するエステ
ルを常法により加水分解するか、または−般式（ＩＩＩ
）及び（ＩＶ）の化合物を上記の方法により最初に反応
させ、次に更にペプチド結合を一般式（ＩＩ）の化合物
を用いて結合させるか、［Ｂ］一般式（Ｉ　ｂ） Ｈ 式中、ＡｌＢ、Ｒ’、Ｒ２、ｗ、　Ｄ及びＥは上記の意
味を有し、そして Ｇは炭素原子８個までを有するアルコキシカルボニルを
表わす、 の化合物を最初に常法により対応する酸に加水分解し、
そして更なる工程で補助剤の存在下にて一般式（Ｖ）の
アミン、式（ＶＩ）のモルホリンまたは式（■）のＮ−
ベンジルピペラジン （Ｖ）　　　　　（Ｖｌ）’　　　　　　　（■）式中
、Ｒａは上記の意味を有する、 と結合させるか、或いは ［Ｃ］一般式（Ｉ　ｃ） ０Ｈ 式中、Ａ％Ｂ、Ｒ’、Ｗ及びＲ１は上記の意味を有し、
そして Ｘ′は炭素原子６個までを有するアルコキシまたはベン
ジルオキシを表わす の化合物または一般式を（Ｉ　ｄ） Ｈ 式中、Ｚ′、Ａ及びＸ′は上記の意味を有する、 の化合物のいずれかを最初に常法により対応する酸に加
水分解し、次に不活性溶媒中で、適当ならば補助剤の存
在下にて一般式（■） 式中、ＤＳＥ及びＸは上記の意味を有する、の７ラグメ
ントと反応させ、そして一般式（Ｉｄ）の化合物の場合
、次の工程において工程に［Ａ］記載した方法により、
それぞれ保護基Ｚ′の段階的除去と共に一般式（ＩＶ）
または（ＩＶａ）（ＩＶ） （ＩＶａ） 式中、Ｒ１、Ｂ、ｗ及びＲ２は上記の意味を有する、 の化合物と反応させる方法により得られる。
合成を例として次の反応式により説明し得る：［Ａ］ Ｄ−Ｅ−Ｘ　　　　　　（■） また本発明による化合物の製造は記載される他の通常の
変法により行われ［例えばホーベンーウエイルズ（Ｈｏ
ｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌｓ）　　ｒ有機化学の方法（Ｍｅｔ
ｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍ
ｉｅ）Ｊ　ＸＶ／　ｌ及び２；Ｍ、ポダンスズキ−（Ｂ
ｏｄａｎｓｚｋｙ）、Ａ、ボダンスズキ−［ペプチド合
成の実施（Ｔｈｅ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｅｐｔ
ｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ）Ｊ、スプリンゲル・ベル
ラグ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ　Ｖｅｒｌａｇ）、ベルリン、
１９８４：ジョージＲ，ペテイット（Ｇｅｏｒｇｅ　Ｒ
。
Ｐｅｔｔｉｔ）、［合成ペプチド（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
　Ｐｅｐｔｉｄｅ）Ｊ、第４巻、−エルセピア科学出版
会社（ＥｌｓｅｖｉｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ）、アムステルダムー
オクスフォードーニューヨーク、１９７６；Ｅ、グロス
（Ｇｒｏｓｓ）及びＪ、メインホツファ−（Ｍｅｉｅｎ
ｈｏｆｅｒ）　　（編集者）「ペプチド（ＴｈｅＰｅｐ
ｔ　１ｄｅｓ）Ｊ、第１〜３版、アカデミツク出版（Ａ
、ａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ）、ニューヨークーロンド
ンートロントーシー二一一すンフランシスコ、１９８１
；Ｍ、ボダンスズキ−「ペプチド合成の原理（Ｐｒｉｎ
ｃｉｐｌｅｓ　ｏｆ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ）Ｊ　、スプリンゲル・ベルラグ、ベルリン−ハイ
デルベルグニューヨーク−トーキヨー　１９８４；Ｒ，
ラーマン（Ｕｈｍａｎｎ）及びに、ラドシェイト（Ｒａ
ｄｓｃｈｅ　ｉ　ｔ　）、ドイツ国特許出願公開第３，
４１１．２４４号ＡＩ）またはＭ、ポダンスズキー、Ａ
、ポダンスズキー「ペプチド合成の実施」、スブリンゲ
ル・ベルラグ、ベルリン、１９８４に記載される［固相
法（Ｓｏｌｉｄ　Ｐｈａｓｅ　Ｍｅｔｈｏｄ）　Ｊ、或
いはＥ、グロス、Ｊ、メインホラファー編、「ペプチド
」、第２巻、３〜２５４頁、アカデミツク出版、ニュー
ヨークーロンドンートロントーシドニー−サンフランシ
スコ（Ｉ９８０）からのＧ、バラニー（Ｂａｒａｎｙ）
、Ｐ、Ｂ、メリフィールド（Ｍｅｒｒ　ｉ　ｆ　ｉｅ　
ｌｄ）、「同相ペプチド合成」、参照］。
工程変法［Ａ］、［Ｅ］及び［Ｃ］に適する溶媒には各
々の場合に選ばれる反応条件下で変化しない通常の不活
性溶媒がある。これらのものには水或いは有機溶媒例え
ばジエチルエーテル、グリコールメモノチルエーテルも
しくはグリコールメチルエーテル、ジオキサンもしくは
テトラヒドロフラン、或いは炭化水素例えばベンゼン、
トルエン、キシレン、シクロヘキサンもしくは鉱油フラ
クションまたはハロゲン化された炭化水素例えば塩化メ
チレン、クロロホルム、四塩化炭素またはアセトン、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメ
チルホスホルアミド、酢酸エチル、ピリジン、トリエチ
ルアミンまたはピコリンが含まれる。
同様に上記の溶媒の混合物を用いることができる。
テトラヒドロ７ラン、塩化メチレン、ジメチルホルムア
ミド及び酢酸エチルが好ましい。
工程変法［Ａ］、［Ｂ］及び［Ｃ］は通常適当な溶媒ま
たは希釈剤の存在下で、適当ならば補助剤または触媒の
存在下で、−８０〜３００°Ｃ１好ましくは一３０〜３
０°Ｃの温度範囲にて常圧で行う。同様に昇圧または減
圧で行うことができる。
工程変法［Ａ］、［Ｂ］及び［Ｃ］において適する活性
化されたカルボキシル基には例えばカルボニル酸アジド
（例えば保護または未保護のカルボン酸ヒドラジドと亜
硝酸、その塩または亜硝酸アルキル例えば亜硝酸イソア
ミルとの反応により得られる、または不飽和エステル、
殊にビニルエステル（例えば対応するエステルと酢酸ビ
ニルとの反応により得られる）、カルバモイルビニルエ
ステル（例えば対応する酸とイソキサゾリウム試薬との
反応により得られる）、アルコキシビニルエステル（例
えば対応する酸とアルコキシアセチレン、好ましくはエ
トキシアセチレンとの反応により得られる）またはアミ
ジノエステル例えばＮ、Ｎ’−もしくはＮ、Ｎ−２置換
されたアミジノエステル［例えば対応する酸とＮ、Ｎ’
−２置換されたカルボジイミド（好ましくはジシクロヘ
キシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド
たはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’エチル
カルボジイミド塩酸塩）またはＮ，Ｎ−２置換されたシ
アナミドとの反応により得られる］、またはアリールエ
ステル、殊に電子吸引性置換基で置換されるフェニルエ
ステル、例えば４−ニトロフェニル、４−メチルスルホ
ニルフェニル、２。
４、５−トリクロロフェニル、２．３．４．５。
６−ペンタクロロフェニルまたは４−フエニルジアゾフ
ェニルエステル［例えば適当ならば縮合剤例えばＮ，Ｎ
’−ジシクロへキシルカルボジイミド、ジイソプロピル
カルボジイミド、Ｎ−　（３−ジメチルアミノプロピル
）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、イソブチルク
ロロホルメート、無水プロパンホスホン酸またはヘキサ
フルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウムの存在下で対応する酸と適当
に置換されたフェノールとの反応により得られる）、ま
たはシアノメチルエステル（例えば塩基の存在下での対
応する酸とクロロアセトニトリルとの反応により得られ
る）、またはチオエステル、殊にニトロフェニルチオエ
ステル［例えば適当ならば縮合剤例えばＮ，Ｎ’−ジシ
クロへキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジ
イミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−
エチルカルボジイミド塩酸塩、インブチルクロロホルメ
ート、無水プロパンホスホン酸またはへキサフルオロリ
ン酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムの存在下での対応する酸とニトロチオ
フェノールとの反応により得られる）、またはアミノも
しくはアミドエステル［例えば適当ならば縮合剤例えば
Ｎ，Ｎ’ジシクロへキシルカルボジイミド、ジイソプロ
ピルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩、インブチル
クロロホルメートまたは無水ｎ−プロパンホスホン酸の
存在下での対応する酸とＮ−ヒドロキシアミノまたはＮ
−ヒドロキシアミド化合物との反応により得られる１、
または酸の無水物、好ましくは対応する酸の対称または
非対称無水物、殊に無機酸との無水物（対応する酸と塩
化チオニル、五酸化リンまたは塩化オキサリルとの反応
により得られる）、または炭酸手誘導体例えば炭酸低級
アルキル半エステルとの無水物（例えば対応する酸とハ
ロゲノギ酸低級アルキルエステル例えばクロロギ酸メチ
ル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル、クロロギ
酸イソプロピル、クロロギ酸ブチルもしくはクロロギ酸
イソブチルまたは１−低級アルコキシカルポニル−２−
低級アルコキシ−１，２−ジヒドロ−キノリン例えば１
−メトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒド
ロキノリンとの反応により得られる）、またはジハロゲ
ノリン酸との無水物（例えば対応する酸とオキシ塩化リ
ンとの反応により得られる）、またはリン酸誘導体また
は亜リン酸誘導体との無水物［例えば無水プロパンホス
ホン酸、Ｈ，ライスマン（Ｗｉｓｓｍａｎｎ）及びＨ，
Ｊ、フレイナー（Ｋｌｅｉｎｅｒ）、Ａｎｇｅｗ、　Ｃ
ｈｅｍ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　１９．１３３（Ｉ９８０
）］　、または有機カルボン酸との無水物（例えば対応
する酸と随時置換されていてもよい低級アルカン−また
はフェニルアルカン−カルボキシハロゲン化物、殊に塩
化フェニルアセチル、ピバロイルまたはトリフルオロア
セチルとの反応により得られる）、まｔ；は有機スルホ
ン酸との無水物（例えば対応する酸のアルカリ金属塩と
ハロゲン化スルホニル、殊に塩化メタン−、エタン−、
ベンゼン−またはトルエンスルホニルとの反応により得
られる）、または対称無水物［例えば適当ならば縮合剤
例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、ジ
イソプロピルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、ク
ロロギ酸イソブチル、無水プロパンホスホン酸またはヘ
キサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウムの存在下での対応する
酸の縮合により得られる］がある。
反応性環式アミドには殊に窒素原子２個及び随時芳香族
特性を有する５員の複素環を持つアミド、好ましくはイ
ミダゾールまたはピラゾールとのアミド［例えば対応す
る酸とＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまたは適当
ならば縮合剤例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド、Ｎ。
Ｎ′−ジイソプロピルカルボジイミド −ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイ
ミド プロパンホスホン酸、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリ
アゾリルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウ
ムの存在下での例えば３，５−ジメチルピラゾール、１
．２．４−１−リアゾールまたはテトラゾールとの反応
により得られる）がある。
適当なアミノ保護基にはペプチド化学に通常のアミン保
護基がある。
これらのものには次のものが含まれる：ベンジルオキシ
カルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、２
−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジ
ルオキシカルボニル、ジクロロベンジルオキシカルボニ
ル、３．４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３
．５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２．４−
ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベ
ンシルオキ・ンカルポニル、４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、２
−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、３，４．５−トリメトキシベンジルオキシカルボニ
ル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカ
ルボニル、ペントキシカルボニル、イソペントキシカル
ボニル、ヘキソキシカルボニル、シクロヘキソキシ力ル
ホニル、オクトキシカルボニル、２−エチルヘキソキシ
カルボニル、２−ヨードヘキソキシカルボニル、２−ブ
ロモエトキシカルボニル、２クロロエトキシカルボニル
、２．２．２−１−リクロロエトキシ力ルポニル、２，
２．２−トリクロロ−ｔ−ブトキシカルボニル、ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル、ビス−（４−メトキシフェ
ニル）−メトキシカルボニル、フェナシルオキシカルボ
ニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、’ｌ
　−　（’；　−　ｎ　−　フチルーメチルシリル）エ
トキシカルボニル、２−トリフェニルシリルエトキンカ
ルボニル、２〜（ジメチル−ｔ−ブチルシリル）エトキ
シカルボニル、メチルオキシカルボニル、ビニルオキシ
カルボニル、アリルオキシカルボニル、フェノキシカル
ボニル、トリルオキシカルボニル、２．４−ジニトロフ
ェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル
、２．４。
５−トリクロロフェノキシカルボニル、ナフチルオキシ
カルボニル、フルオレニル− カルボニル、エチルチオカルボニル、メチルチオカルボ
ニル、ブチルチオカルボニル、し−ブチルチオカルボニ
ル、フェニルチオカルボニル、ベンジルチオカルボニル
、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル ブチルチオカルボニル、ｔ−ブチルチオカルボニル、フ
ェニルチオカルボニル、ベンジルチオカルボニル、メチ
ルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、フロビ
ルアミノカルボニル、イソ−プロピルアミノカルボニル
、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、２
−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、２−ヨードア
セチル、２。
２、２−トリフルオロアセチル、２．２．２−トリクロ
ロアセチル、ベンゾイル、４１０ロベンゾイル、４−メ
トキシベンゾイル、４−ニトロベンジル、４−ニトロベ
ンゾイル、ナフチルカルボニル、フェノキシアセチル、
アダマンチルカルボニル、ジシクロへキシルホスホリル
、ジフェニルホスホリル、ジベンジルホスホリル、ジー
（４−ニトロベンジル）ホスホリル、フェノキシフェニ
ルホスホリル、ジエチルホスフィニル、ジフェニルホス
フィニル、フタロイルまたはフタルイミド。
殊に好適なアミン保護基はベンジルオキシカルボニル、
３．４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３．４
−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメ
トキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル ロベンジルオキシカルボニル、３．４．５−トリメトキ
シベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニル、インプロポ
キシカルボニル、ブトキシカルボニル、インブトキシカ
ルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、シクロヘキソキシ
カルボニル、ヘキソキシカルボニル、オクトキシカルボ
ニル、２−ブロモエトキシカルボニル、２−クロロエト
キシカルボニル、フェノキシアセチル、ナフチルカルボ
ニル、アダマンチルカルボニル、フタロイル、２、２．
２−１−リクロロエトキシ力ルポニル、２。
２、２−１−リクロローｔーブトキシカルボニル、メン
チルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリ
ルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニト
ロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシ
カルボニル、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバ
ロイル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、２
．２．２−トリフルオロアセチル、２．２．２−トリク
ロロアセチル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４
−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、フタルイ
ミドまたはイソバレロイルである。［Ｔｈ。
Ｗ．グリーン（　Ｇｒｅｅｎｅ）、有機合成における保
護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏ
ｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、ジョーン・ウィ
リー＆サンズ（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆Ｓｏｎｓ）、
ニューヨーク１９８１参照］。
用いる補助剤に殊に無水物としてカルボキシル基を活性
化させる場合、塩基であり得る縮合剤である。ここに好
ましくは、通常の縮合剤例えばカルボジイミド例えばＮ
，Ｎ’−’；エチ／ｌ／　−、Ｎ。
Ｎ′−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−もし
くはＮ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−
　（３−ジメチルアミノイソプロピル）Ｎ′−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩、カルボニル化合物例えばカルポニ
ルジイミダゾーノ呟　または１．２−オキサゾリウム化
合物例えば２−エチル−５−フェニル−１．２−オキサ
シリウム−３−サルフェートもしくは２−ｔ−ブチル−
５−メチル−オキサシリウムバークロレート、またはア
シルアミノ化合物例えば２−エトキシ−ｌ−エトキシカ
ルボニル−１．２−ジヒドロキノリン、または無水プロ
パンホスホン酸、またはクロロギ酸イソブチルまたはへ
キサフルオロリン酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリス
（ジメチルアミノ）ホスホニウム、塩基としてアルカリ
金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウムもしくは炭酸水素カリウム、或いは有機
塩基例えばトリアルキルアミン例えばトリエチルアミン
、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンもしく
はジイソプロピルエチルアミンる。
アミノ保護基の除去はそれ自体公知の方法で、酸または
塩基性条件下でか、または例えばＰｄ／Ｃを用いて有機
溶媒例えばエーテル例えばテトラヒドロフランもしくは
ジオキサンまたはアルコール例えばメタノール、エタノ
ールもしくはイソプロパツール中にて接触水素化により
還元的に行う。
カルボン酸エステルの加水分解は常法により上記の溶媒
の１つの中で、エステルを通常の塩基で処理することに
より行われ、その際に最初に生じる塩を酸で処理するこ
とにより遊離のカルボン酸に転化することができる。
加水分解に適する塩基は通常の無機塩基である。
これらのものには好ましくはアルカリ金属水酸化物また
はアルカリ土金属水酸化物例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、またはアルカリ
金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム
または炭酸水素ナトリウム、或いはアルカリ金属アルコ
ラード例えばナトリウムエチラート、ナトリウムメチラ
ート、カリウムエチラート、カリウムメチラートもしく
はカリウムｔ−ブチラードが含まれる。水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムを殊に好適に用いる。
加水分解は一般に０−１００℃、好ましくは２０〜８０
°Ｃの温度範囲で行なう。
一般に、加水分解は常法で行う。しかしながらまた、減
圧または昇圧下で行うこともできる（例えば０．５〜５
バール）。
加水分解を行う場合、塩基は一般にエステル１モルを基
準として１〜３モル、好ましくは１〜ｌ。
５モルの量で用いる。反応体は殊に好適なモル量で用い
る。
エステルの除去は同様に常法によりｔ−ブチルエステル
の場合は酸例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸を用いる
か、またはベンジルエステルの場合は水素化分解により
行い得る。
一般式（ＩＩ）、（ＩＴ）、（ＩＶａ）及び（■）の化
合物はそれ自体公知であるか、またはペプチド化学の常
法により、遊離のカルボキシル基を含む１つまたはそれ
以上のアミノ酸基からなる対応するフラグメントを適当
ならば活性化された状態で存在させて、適当ならば活性
化された状態の、アミノ基を含む１つのまたはそれ以上
のアミノ酸基からなる相補的７ラグメントと反応させ、
随時一般式（ｎ）、（ＴＶ）及び（ＩＶａ）の所望の生
成物が製造されるまで適当なフラグメントを用いてこの
工程をくり返し、続いて随時保護基を除去するか、また
他の保護基で置換することにより合成し得る。
これに関連して、フラグメントの側鎖中の追加の反応性
基例えばアミンまたはヒドロキシル基を通常の保護基に
より随時保護し得る［ホーベン−ウニイル、オイゲン・
ミュラー（Ｅｕｇｅｎ　Ｍｕｌｌｅｒ）、有機化学の方
法、第ＸＶ／　ｌ及びＸＶ／２巻、ゲオルグ・メーチ・
ベルラグ、ンユツツツカルト、１９７４参照１゜ （Ｖｌ）におけるモルホリン及び（■）におけるＮ−ベ
ンジルピペラジンまたは式（Ｖ）のアミンとの反応は一
般に上記の不活性溶媒中で上記の塩基の１種の存在下に
て、好ましくはトリエチルアミン及び塩化メチレン中に
て一４０〜０℃、好ましくは一２０°Ｃの温度及び常圧
で行う。
一般に、反応パートナ−１モルを基準として１〜５、好
ましくは１．５〜１モルのアミンを用いる。
一般式（ＩＩＩ） 式中、Ａ及び２′は上記の意味を有する、の化合物は新
規であり、且つ一般式（ＩＩ）式中、Ａは上記の意味を
有する、 の化合物を上記の方法［Ａ］により不活性溶媒中で塩基
、好ましくはジオキサン／水混合物中の水酸化ナトリウ
ムまたはジオキサン中のトリエチルアミンの存在下にて
、０〜５０℃の温度範囲、好ましくは室温及び常圧で試
薬例えば（Ｚ’　−０−ｃｏ）２ｏ。
ｚ’　−ｏ−ｃｏ−ｃａまたは（Ｚ’−０−Ｃ：０）−
０−Ｎ−スクシンイミドと反応させてアミン保護基２′
を導入する方法により製造し得る。
一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は新規であり、且
つ工程［ＡＩ及び［Ｂ］に記載される方法により製造さ
れる。
また一般式（Ｉｄ）の化合物は新規であり、且つ一般式
（Ｉ［［） 式中、Ｚ′及びＡは上記の意味を有する、の化合物を保
護基Ｚの除去と共に一般式（Ｘ）Ｈ 式中、Ｚ及びＸ′は上記の意味を有する、の化合物と反
応させる方法により製造し得る。
一般式（Ｘ）の化合物は公知である［ポガー（Ｂｏｇｅ
ｒ）ら、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　２８．１７７９
〜１７９０（Ｉ９８５）参照］。
一般式（Ｕ）の化合物は公知であるか、または公知の方
法により製造し得る［Ｍ、Ｐ、マーテス（Ｍｅｒｔｅｓ
）、Ａ、Ａ、ラムゼー（Ｒａｍ５ｅｙ）、Ｊ、　Ｍａｄ
。
Ｃｈｅｍ、　１２．３４２　（Ｉ９６９）　］。
また一般式（Ｉｃ）の化合物は新規であり、且つ工程［
ＡＩに記載される通常のペプチドカップリング法による
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）及び（Ｘ）の化合物の反応によ
り製造される。
一般式（Ｖ）、（■）及び（ＩＩ）のアミンは公知であ
る［Ｇ、Ｃ，パレット（Ｉ３ａ、ｒｅｔｔ）、アミノ酸
の化学（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍ１ｎ
ｏ　Ａｃ１ｄｓ）、チャツプマンＱアンドψホール（Ｃ
ｈａｍｐｍａｎ　ａｎｄ　Ｈａｌｌ）、二：ｘ　−ヨー
　り、ロンドン、１９８８及びヨーロッパ特許出願公開
第Ａ２０，２７８，１５８号参照〕。
モルホリン及びＮ−ベンジルピペラジンは公知である。
本発明による化合物は循環器影響効果を有し、従って血
圧及び心臓疾患の治療に対する薬剤に使用し得る。
試験管内試験 ヒト血漿からの内因性レニンに対する本発明によるペプ
チドの阻害効能を試験管内で測定する。
貯蔵したヒト血漿を抗凝集剤としてエチレンジアミン四
酢酸を加えて得、そして−２０°Ｃで貯蔵する。血漿レ
ニン活性（ＰＲＡ）を内因性アンジオテンシン及びレニ
ンからのアンジオテンシンの生成の速度として３７°Ｃ
で培養することにより測定する。反応溶液は種々の濃度
の本発明による物質を有せるか、または有せずに、血漿
１５０μＱ１６．６％硫酸８−ヒドロキシキノリン溶液
３μＱ。
１０％ジメチルカブロール溶液３μａ及び硫酸ナトリウ
ム緩衝液（０，２Ｍ；　０．１％ＥＤＴＡ；ｐＨ５，６
）１４４μＱを含む。単位時間当りに生成するアンジオ
テンシン■をラジオイムノアッセイにより測定する（Ｓ
ｏｒｉｎ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａ、イタリア）。
血漿レニン活性を本明細書の特許請求の範囲の物質と比
較することにより計算する。本明細書の特許請求の範囲
の物質が血漿レニン活性の５０％阻害を示す濃度範囲は
１０−’乃至１０−１’Ｍ間である。
実施例Ｎｏ。
■ ■ χｍ ＶＩ Ｘ■ ｘｘ■ ｘｘｍ ０５０ １．１　　・ ７．０　・ ７．４　・ １．４　　・ ２．４　・ １．９　　・ １．５　　・ ２．２　・ ［Ｍ］ ０−７ １０−’。
ｉｏ−’ １０−’。
０−８ １０−’。
１０−’ ｏ−Ｉ０ 本発明による化合物は公知の方法において普通の調製物
、例えば不活性な無毒性の製薬学的に適当な賦形剤また
は溶媒を用いて、錠剤、被覆された錠剤、丸剤、粒剤、
エアロゾル、シロップ、乳剤、懸濁剤及び溶液に転化す
ることができる。各々の場合に、治療的に活性な化合物
が全混合物の約０．５〜９０重量％の濃度、即ち、指示
した投薬量範囲にするために十分な量で存在すべきであ
る。
調製物は例えば活性化合物を、適当ならば乳化剤及び／
または分散剤を用いて、溶媒及び／または賦形剤で伸展
することによって製造され、そして例えば希釈剤として
水を用いる場合、適当ならば補助溶媒として有機溶媒を
用いることができる。
挙げ得る補助剤の例は次のものである：水、無毒性の有
機溶媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植物油
（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（例えばエチ
ルアルコール及びグリセリン）及びグリコール（例えば
プロピレングリコール及びポリエチレングリコール）、
固体賦形剤、例えば天然岩石粉末（例えばカオリン、ア
ルミナ、タルク及びチョーク）、合成岩石粉末（例えば
高度に分散したシリカ及びシリケート）、糖（例えばス
クロース、ラクトース及びグルコース）、乳化剤（例え
ばポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ
レン調製物アルコールエーテル、アルキルスルホネート
及びアリールスルホネト）、分散剤（例えばリグニン、
亜硫酸塩廃液、メチルセルロース、殿粉及びポリビニル
ピロリドン）並びに潤滑剤（例えばステアリン酸マグネ
シウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリ
ウム）。
投与は普通の方法において、好ましくは経口的または非
経口的に、殊に舌下的または静脈内に行われる。経口用
途の場合、勿論、また錠剤には上記の賦形剤に加えて、
更に種々な物質、例えば殿粉、好ましくはポテト殿分、
ゼラチン等と共に、添加物、例えばクエン酸ナトリウム
、炭酸力ルンウム及びリン酸二カルシウムを含ませるこ
とができる。更に、錠剤を製造する際に、潤滑剤、例え
ばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
及びタルクを共に用いることができる。水性懸濁液の場
合、上記の補助剤に加えて、活性化合物を種々な風味−
改善剤または染料と混合することができる。
非経口投与の場合、活性化合物の溶液は、適当な液体賦
形剤を用いて使用することができる。
一般に静脈内投与の場合、効果的な成果を達成するため
に、１日当り約０．００．１　＝　ｌ　ｍｇ／ｋｇ体重
、好ましくは約０．０１”０．５ｍｇ／ｋｇ体重の量を
投与することが有利であることがわかり、一方、経口投
与の場合、投薬量は１日当り約ｏ、ｏｉ〜３０ｍｇ／ｋ
ｇ体重、好ましくはＯ，ｌ”ｌ　Ｏｍｇ／ｋｇ体重であ
る。
しかしながら、時には上記の量からはずれる必要があり
、殊にそのことは実験動物の体重または投与径路の特質
、しかしまた、動物の種類及び薬剤に対するその個々の
反応並びに投与する時期または間隔に依存する。かくし
て、ある場合には、上記の最少量より少なく用いて十分
であり、−万能の場合には、上記の上限を越えなければ
ならないことがある。多量を投与する場合、これを１日
に数回に分けて投与することが考えられる。人間の医薬
としての投与に対して、同一の投薬量範囲が考えられる
。その場合、上記の具体例が適用される。
出発化合物 実施例１（式■、保護基Ｂｏｃにより保護されたアミノ
官能基） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−インロイシン−（２
−ピコリル）アミド トリエチＪｌ、７ミ７４１９．１３モル（３，０２４モ
ル）を塩化メチレン１１中のＮ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル−し−インロイシンｌｏｏｇ（０，４３２モル）及び
２−ピコリルアミン４６．７２ｇ（０，４３２モル）の
溶液に０℃で加えた。混合物を１０分間撹拌し、−２０
’Ｏに冷却しくドライアイス／アセトン）、そして塩化
メチレン［ヘキスト（Ｈｏｅｃｈｓｔ）　Ａ　Ｇ　］中
の無水プロパンホスホン酸の５０％溶液３６５ｍβ（０
，５６１モル）をこの温度で加えた。混合物を更に一２
０°Ｃで１時間撹拌し・、そして−夜室温に放置した。
反応混合物を順次各時５％炭酸水素ナトリウム３００ｍ
βで３回、各時ｐＨ４の緩衝溶液［メルク（Ｍｅｒｃｋ
）、Ａｒｍ　ＮＱ、９４３５］　３００ｍｊ２で３回及
び最後に各時飽和塩化ナトリウム溶液３００ｍ１で２回
振盪させながら抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗製生成物をジエチ
ルエーテルと撹拌することにより結晶化させ、吸引濾過
し、次にジイソプロピルエーテル／ｎ−ヘキサンから再
結晶した。
収量：８５．９ｇ（理論値の６１．８％）ＴＬＣシステ
ムＩＩ　：　Ｒ［−０，３５ＴＬＣシステムｎ［：　Ｒ
ｆ　−０，４９ＴＬＣシステムＩＶ　：　Ｒ［−０，５
７実施例２（式■） Ｌ−イソロイシン−（２−ピコリル）アミドニ塩酸塩 ジオキサン中の４Ｎ塩酸（ガス）２５０−を実施例１か
らの化合物４０ｇ（０，１２４モル）に加え、そして混
合物を氷で冷却しながら撹拌した。
メタノールｌｏｍβを加えることにより懸濁液を溶解さ
せた。反応の完了後（ＴＬＣでチエツク）、混合物をロ
ータリーエバポレータ上で濃縮した。
ジエチルエーテルとくり返し共蒸発させた後、粗製生成
物をジエチルエーテルと共に撹拌し、吸引濾過し、そし
てデシケータ中にて水酸化カリウム上で乾燥した。
収量：３７．２ｇ（理論値の１００％）ＴＬＣシステム
：Ｒ「＝０．３０ 実施例３（式■） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４５−アミノヒドロキシ
−５−シクロヘキシルペンタノイルし一インロイシンー
（２−ピコリル）アミド塩化メチレン４２０ｍβをＮ−
ｔ−ブトキシカルボニル−４５−アミノ−５Ｓ−ヒドロ
キシ−シクロへキシル−ペンタノン酸［Ｊ、ポガー（Ｂ
ｏｇｅｒ）ら、Ｊ　、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　　２８．１
７７９（Ｉ９８５）］１３．２ｇ　（４１，８ミリモル
）及び実施例２からの化合物１３．５ｇに加えた。トリ
エチルアミン３ｌ−（２３０ミリモル）を加えることに
より懸濁液を溶解させ、そして−２０°Ｃに冷却した（
アセトン／ドライアイス）。塩化メチレン中の無水プロ
パンホスホン酸の５０％溶液３９−をこの温度で撹拌し
ながら滴下して加え、そして混合物を室温で一夜放置し
た。塩化メチレンをロークリエバポレータ上で除去し、
そして残渣を酢酸エチル４００−中に取り入れた。有機
相を順次飽和炭酸水素ナトリウム溶液２００−で１回、
各時緩衝溶液ｐＨ７（メルク、Ａｒｔ、　Ｎｏ、９４３
９）　２００ｎβで２回及び各時脱イオン化水２００ｍ
βで４回洗浄した。緩衝溶液を各々酢酸エチル１００　
＋ｏｉ、を用いて逆抽出した。−緒にした有機相を各時
飽和塩化ナトリウム溶液５００−を用いて２回洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、そしてロータリーエバポレ
ータ上で約１２５ａ＋１の容量に濃縮した。この溶液に
ｎ−ヘキサン１２５ｍ＋ｐ、を加え、このものを冷蔵庫
（５°Ｃ）中に一装置いた。晶出した生成物を吸引濾過
し、少量の冷酢酸エチル／ｎ−ヘキサン１：１で洗浄し
、そして真空中で乾燥した。
収量：１７．２ｇ（理論値の７９％） ＭＳ−ＤＣＩ　：　ｍ／ｅ　５１９　（Ｍ＋Ｈ）ＴＬＣ
システムｍ　　：Ｒｆ＝０．４８ＴＬＣシステムＩＶ　
　：Ｒｒ−０，６３ＴＬＣシステムＶ　　：Ｒｒ−０，
４８ＨＰＬＣシステムＩＩ　：　Ｒ，＝６．０２分実施
例４（式■） ４Ｓ−アミノ−５Ｓ−ヒドロキシ−５−シクロヘキシル
−ペンタノイル−し−インロイシン（２−ピコリル）ア
ミドニ塩酸塩 ジオキサン中の４Ｎ塩酸（ガス）１６０−を氷冷しなが
ら実施例３からの化合物１６ｇ（３（Ｌ８ミリモル）に
加えた。メタノール５ｍβを加えることにより懸濁液を
溶解させた。反応の完了後（ＴＬＣでチエツク）、混合
物をロータリー・エバポレータ上で濃縮した。ジエチル
エーテルと共にくり返して蒸発させた後、粗製生成物を
ジエチルエーテルと共に撹拌し、吸引拌過し、そしてデ
シケータ中にて水酸化ナトリウム上で乾燥した。
収量：１６．５ｇ（理論値の９５％） ＭＳ−ＤＣＩ　　　　　　　　　　：　　ｍ／ｅ　　４
１９　　（Ｍ十Ｈ）ＴＬＣシステムＩＩ［：　Ｒｆ　−
０，３５実施例５（弐■） ２−アミノ−２−Ｒ，５−２−［２−（Ｉ，３−ジチオ
ラノ）】酢酸［Ｍ、Ｐ、マーテス、Ａ、Ａ、ラムゼー、
Ｊ、Ｍｅｄ、ＣＨｅｍ、上２，３４２　（Ｉ９６９）１
１９．９　ｇ　（０，１１モル）をジオキサンｌｏｏ＋
Ｊに溶解し、そして水酸化ナトリウム６．６ｇ（０−１
６モル）及び炭酸ジ−ｔ−ブチル２９ｇ（０−１３モル
）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、そしてジオキ
サンをロータリーエバポレータ上で除去した。混合物を
水２００−で調製し、そしてエーテルで数回抽出した。
塩基性水相を塩酸でｐＨ３に調整し、そして塩化メチレ
ンで数回抽出した。
−緒にした有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で数回洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮した。
収量：１８．１ｇ（理論値の６０．６％）ＭＳ−ＤＣＩ
　：　ｍ／ｅ　２８０　（Ｍ＋Ｈ）　；　ｍ／ｅ　２９
７　（Ｍ＋ＮＨ４）ＴＬＣシステムｒｖ　：　Ｒ（＝０
．５５実施例６（式■） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４５−アミノ−５Ｓ−ヒ
ドロキシ−５−シクロへキシル−ペンタノイル−し−ロ
イシンエチルエステル ヘキシルペンタノイル−Ｌ−ロイシンエチルエステル塩
酸塩 Ｈ 無水プロパンホスホン酸をＮ−ｔ−ブトキシカルボニル
−４５−アミノ−５Ｓ−ヒドロキシ−５−シクロヘキシ
ルペンタノン酸［Ｊ、ポガーら、Ｊ　、Ｍｅｄ、Ｃｈｅ
ｍ、　２　ｇ、１７７９（Ｉ９８５）］　　４４．８ｇ
１５．２ミリモル）及びＬ−ロイシンエチルエステル塩
酸塩３．３ｇ（Ｉ６，７ミリモル）とカップリングさせ
ることにより実施例３と同様に標記の化合物が得られた
。
収：ｉ：６．４ｇ（理論値の９２％） ＴＬＣシステムＶｌ　：　Ｒｒ　＝　０．８５ＴＬＣシ
ステム■：Ｒｒ−０，１３ ＴＬＣシステム■：　Ｒｒ　−０，５５ＴＬＣシステム
Ｕ　：　Ｒ［＝０．２４実施例７（式■） ４Ｓ−アミノ−５Ｓ−ヒドロキシ−５−シクロＨ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル保護基を実施例６からの化
合物６．１　ｇ　（Ｉ３，３ミリモル）から除去するこ
とにより実施例４と同様に標記の化合物が得られた。
収量：５．１ｇ（理論値の９８％） （＋）　ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　３５７　（Ｍ＋Ｈ
）　；　ｍ／ｅ　３７９　（Ｍ＋Ｎａ）。
ＴＬＣシステムｍ　：　Ｒｆ−０，３７ＴＬＣシステム
ＩＶ　：　Ｒ「＝　０．２９ＴＬＣシステムＶＩ　：　
Ｒ（＝０．８５ＴＬＣシステム■：Ｒｆ−０，１３ ＴＬＣシステム■：Ｒｆ−０，５５ ＴＬＣシステムＩＩ　：　Ｒｆ−０，２４実施例８ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４８−アミノ−３Ｓ−ヒ
ドロキシ−５−シクロへキシル−ペンタノイル−（２Ｓ
−メチル）ブチルアミドヘキシルペンタノイル−（２Ｓ
−メチル）ブチ ルアミド塩酸塩 Ｈ 無水プロパンホスホン酸をＮ−ｔ−ブトキシカルボニル
−４５−アミノ−５ｓ−ヒドロキシ−５−シクロへキシ
ルペンタノン酸［Ｊ、ポガーら、Ｊ。
Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　２８．１７７９　（Ｉ９８５）］
　　４．８ｇ（Ｉ５，２ミリモル）及び（２−５−メチ
ル）ブチルアミン１．９ｍ１（Ｉ６，７ミリモル）をカ
ップリングさせることにより実施例３と同様に標記の化
合物が得られた。
収量：５．４ｇ（理論値の９２．４％）ＴＬＣシステム
ＩＴ　　：Ｒｆ−０，７２ＨＬＰＣシステムＩＩ　：　
Ｒ，−１３，５１分（＋）　ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ
　３８５　（Ｍ＋Ｈ）　；　ｍ／ｅ　３９１　（Ｍ＋Ｌ
ｉ）実施例９ ４Ｓ−アミノ−５Ｓ−ヒドロキシ−５−シクロＨ 実施例８からの化合物５．４ｇ（Ｉ４ミリモル）からＢ
ｏａ保護基を除去することにより実施例４と同様に標記
の化合物が得られた。
収量：５ｇ（＞理論値の１００％、ＨＣｌ−含有）ＴＬ
Ｃシステムｍ　：　Ｒｒ−０，２６（＋）　ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ　　　：　ｍ／ｅ　２８５　（Ｍ＋Ｈ）実施例１Ｏ Ｎ−フタロイル−２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２−（Ｉ
，３−ジチアン）］酢酸エチル 標記の化合物をα−７タルイミドマロンアルデヒドエチ
ルエステル７７．８　ｇ　（０，３モル）及び１．３−
ジメチルカプトプロパン９０ｍ！（０，９モル）から出
発する対応するジチオラン化合物に対する文献［Ｍ、Ｐ
、マーテス、Ａ、Ａ、ラムゼー　Ｊ。
Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　　１２．３４２　（Ｉ９６９）］
に記載の方法で製造した。粗製生成物を溶離液としてジ
クロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィによ
り精製した。
収量ニア４ｇ（理論値の７０％） ＴＬＣシステムＩｆ　　：Ｒｒ−０，８９ＴＬＣシステ
ＡＸＩ　　：Ｒｒ−０，４４ＨＰ’ＬＣシステムＩＩ　
：　Ｒｆ−６，６３分ＭＳ　：　ｍ／ｅ　３５２　（Ｍ
＋Ｈ）　；　ｍ／ｅ　２０４　；　ｍ／ｅ　１１９’Ｈ
−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ）　：δ：　７．
９２　（ｍ、４Ｈ）　；５．２５　（ｄ、ＩＨ）　；　
４．６２　（ｄ、ｌＨ）；４，１５　（ｑ、２Ｈ）　；
３．０３　（ｍ、ＩＨ）　；　２．７２　（ｍ、２Ｈ）
；２．５７　（＋ｎ、ｌＨ）　；１．９５　（ｍ、１１
）　；　１．７８　（ｍ、ＩＨ）；１．１４　（ｔ、３
Ｈ）。
実施例２ ２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２−（Ｉ，３−ジチアン）
］酢酸エチル 標記の化合物を実施例１０からの化合物７４ｇ（０，２
１モル）及びヒドラジン水和物１７ｍｊ２（０，３５モ
ル）から出発する対応するジチオラン化合物に対する文
献［Ｍ、Ｐ、マーテス、Ａ、Ａ。
ラムゼンー、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　　ｌ　２．３４
２　（Ｉ９６９）］に記載の方法で製造した。
収量：３０ｇ（理論値の６４％） ＴＬＣシステムｕ　：　Ｒｆ−０，８０（＋）　ＦＡＢ
−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　２２２　（Ｍ＋Ｈ）　；　ｍ／ｅ
　２２ｇ　ＣＭ＋Ｌｉ）；ｍ／ｅ　２４４　（Ｍ＋Ｎａ
）。
’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ）　：δ：　
４．１０　（ｍ、３Ｈ）　；３−６５　（ｄ、ＩＨ）　
；　２−８０　（ｍ、４Ｈ）　；　１．９２　（ｍ、３
Ｈ）；１−７８　（ｍ、ＩＨ）　；　１．１８　（ｔ、
３Ｈ）。
実施例１２ ２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２−（Ｉ，３−ジチアン）
］酢酸 標記の化合物をエタノール／ＫＯＨ中の実施例１１から
の化合物を沸騰させることにより対応するジチオラン化
合物に対する文献［Ｍ、Ｐ、マーテス、Ａ、Ａ、ラムゼ
ー、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　　１２．３４２（Ｉ９６
９）］に記載の方法で製造した。
ＴＬＣシステムＩｎ　二Ｒｆ　−０，０５ＴＬＣシステ
ムＶ　：　Ｒｆ−０，３５実施例１３ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２
−［２−（Ｉ，３−ジチアン）］酢酸と同様に得た。
ＴＬＣシステムＩ　：　Ｒ「＝０．１９ＴＬＣシステム
ＩＩ　：　Ｒｒ＝Ｏ，１２ＴＬＣシステムＩＶ　：　、
Ｒ［−０，５５ＴＬＣシステムＶ　：　Ｒｆ−０，８６
Ｍ５−ＤＣＩ　：　ｍ／ｅ　２９４　（Ｍ＋Ｈ）　；　
ｍ／ｅ　３１１　（Ｍ＋ＮＨ，）　；ｍ／ｅ　２５５ ’Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ）　：　ａ　
：　１２．８８　（巾広。
ＩＨ）　；　７．０　（ｄ、ＩＨ）　；　４．４４　（
ｍ、ＩＨ）　；　４−１１（ｄ、１）ｌ）　；　２．９
０　（ｍ、２Ｈ）　；　２．７０　（’ｍ、２Ｈ）　；
１．８６　（ｍ、２Ｈ）　；　１．３８　（ｓ、９Ｈ）
。
実施例１４ Ｎ−アセチル−２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２−（Ｉ，
３−ジチアン）］酢酸エチル 標記の化合物を実施例１２からの化合物を炭酸ジ−ｔ−
ブチルと反応させることにより実施例５実施例１１かも
の化合物２０ｇ（９０，５ミリモル）をジオキサン４０
０−に溶解し、そしてトリエチルアミンｌｏｍｊ（６９
ミリモル）及び最後に無水酢酸７．７ｍｌ、　（８１，
３ミリモル）を加えた。
混合物を室温で一夜撹拌し、ジオキサンを除去し、そし
て残渣をエーテル／ジカーボネート溶液で砕解した。残
渣を単離し、ジエチルエーテルで再び砕解し、吸引濾過
し、そして乾燥した。
収量：２０．９ｇ（理論値の８７．８％）ＴＬＣシステ
ムＩＶ　　：Ｒｆ＝０．７６ＴＬＣシステムＶ　　：Ｒ
ｆ−０，８９ＨＰＬＣシステムＩｔ　：　Ｒ，＝　１．
７８分ｕｓ−ＤＣ１；　ｍ／ｅ　２６４　（Ｍ＋Ｈ）実
施例ｌ５ Ｎ−アセチル−２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２−（Ｉ，
３−ジチオラン）］酢酸エチルラムゼー、Ｊ、Ｍｅｄ、
Ｃｈｅｍ、　　ｌ　２．３４２（Ｉ９６９）］から出発
する実施例１４と同様に標記の化合物が得られた。
ＴＬＣシステムｔ　　：Ｒｒ＝０．７５ＴＬＣシステム
ｎ　　：Ｒｆ−０，６７ＨＰＬＣシステムＩＩ　：　Ｒ
，−１，７３分ＭＳ−ＤＣＩ　　　　　　：　ｍ／ｅ　
２５０　（Ｍ＋Ｈ）実施例１６ Ｎ−エトキシカルボニル−し−フェニルアラニル−（２
−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２−（Ｉ，３−ジチアン）］
）酢酸エチル ２−　Ｒ、Ｓ−アミノ−２−［２−（Ｉ，３−ジチオラ
ン）］酢酸エチル［Ｍ、Ｐ、マーテス、Ａ、Ａ。
無水プロパンホスホン酸を実施例［ｌからの化合物（３
ｇ；１３ミリモル）及びＮ−エトキシカルボニル−Ｌ−
フェニルアラニンとカップリングすることにより実施例
１と同様に標記の化合物が得られた。
収量＝５ｇ（理論値の８７．４％） ＴＬＣシステムＩ　　：Ｒ［＝０．８７　　　両方ＨＰ
ＬＣシステムＩＩ　：　Ｒ，−４，５８分　立体異性体
（＋）　ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ＝　４４１　（Ｍ＋
Ｈ）　；　ｍ／ｅ＝　４６３　（Ｍ＋Ｎａ）実施例１７ Ｎ−エトキシカルボニル−し−フェニルアラニル−（２
−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２−（Ｉ，３−ジチアン）］
）酢酸 製造実施例（一般式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ及びＩｄ） 実施例１８ メチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−（３，５−
ショート−４−メトキシ）フェニルアラニナツト 実施例１６からの化合物（４ｇ；９．１ミリモル）の塩
基的加水分解及び標準的処理により標記の化合物が実施
例Ｘまたは実施例■と同様に得られた。
収量：３．７ｇ（理論値の９７％） ＴＬＣシステムＩＶ　：　Ｒｆ−’０．６３　（異性体
Ａ）：　Ｒ７−０，５４（異性体Ｂ） （＋）　　ＦＡＢ−ＭＳ　：　　ｍ／ｅ　　４１３　　
（Ｍ＋Ｍ）；　　ｍ／ｅ　　４１９　　（Ｍ＋Ｌｉ）。
Ｂｏｃ−Ｌ−３＋５−ショート−チロシン［１゜Ｏｇ、
　　１．８７ミリモル；ビツセンドルフ・パイオケミカ
ルズ（Ｂｉｓｓｅｎｄｏｒｆ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ
ｓ）　］　を乾燥した管を用いて水分から保護してヨウ
化メチル（３５２μ２．５．６１ミリモル）及びジメチ
ルホルムアミド（Ｉ０ｍｌＤＭＦ）中の炭酸カリウム（
０，７８ｇ、５．６１ミリモル）と共に３日間撹拌した
。蒸発後に反応混合物を水（Ｉ５０ｍｌで希釈し、そし
てエーテル３回（各５０ｍｊｌｔ）で抽出した。−緒に
した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発し
た。
収量：　ｌ　−１２ｇ　（理＋Ａ値’）＞　１００　％
、ＤＭＦを含む） ＴＬＣ−システムＩＶ　：　Ｒｆ−０，８９’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（２５０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ）　：δ＝　７．７　（
ｓ、２Ｈ）　；７．２８　（ｄ、ＩＨ）　；　４．１５
　（ｍ、１８）　；　３．７１　（ｓ、３）１）；３．
６２　（ｓ、３Ｈ）　；　２．９５　（ｄｄ、ＩＨ）　
；　２．７４　（ｄｄ。
ＩＨ）　；　１．３３　（ｓ、９Ｈ）。
実施例１９ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−（３，５−ショート
−４−メトキシ）フェニルアラニル収量：０．３３ｇ（
理論値の７５％） ＴＬＣ−システムＩＶ　：　Ｒｆ＝０．５６’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（２５０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）　：δ＝　１２．６５（
巾広、ｌＨ）；７．７１　（ｓ、２Ｈ）　；　７．０９
　（ｄ、ＩＨ）　；　４．０８　（ｍ、ｌＨ）；３．７
０　（ｓ、３Ｈ）　；　２．９６　（ｄｄ、ｌＨ）　；
　２．６９　（ｄｄ。
ＬＨ）　；　１．３２　（ｓ、９Ｈ）。
実施例Ｉ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２
−［２−（Ｉ，３−ジチオラン）］−］アセチルー４５
−アミノー５Ｓ−ヒドロキシ５−シクロヘキシル−ペン
タノイル−し−インロイシン−（２−ピコリル）アミド 実施例１８からの化合物（０，４５ｇ、　０．８０ミリ
モル）の塩基性加水分解及び標準的処理により標記の化
合物が実施例Ｘまたは実施例■と同様に得られた。
塩化メチレン２０ｍ１及びジイソプロピルエチルアミン
１８．３ｍｇ（Ｉ０５ミリモル）を実施例５からの化合
物４．４　ｇ　（Ｉ５，７ミリモル）及び実施例４から
の化合物７．３ｇ（Ｉ５ミリモル）に加えた。溶液を撹
拌し、そして−２０°Ｃ（ドライアイス／アセトン）に
冷却した。塩化メチレン（ヘキストＡＧ）中の無水プロ
パンホスホン酸の５０％溶液１１．７ｍＮをこの温度で
滴下しながら加え、そして混合物を室温に一夜放置した
。塩化メチレンをロータリーエバレータ上で除去し、モ
して残渣を酢酸エチル中に取り入れた。有機相を各時飽
和炭酸水素ナトリウム溶液、緩衝溶液ｐＨ４（メルク、
製品Ｎｏ、９４３５）及び飽和塩化ナトリウム溶液で３
回振盪することにより抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮し、そして高真空中で乾燥した。
収量＝９ｇ（理論値の７９．８％） （＋）　ＦＡＢ−）ＪＳ　：　ｍ／ｅ　６８０　（Ｍ＋
Ｈ）　；　ｍ／ｅ　６８６　（Ｍ＋Ｌｉ）ＴＬＣシステ
ムｍ　　：Ｒ（＝０．５９ＴＬＣシステムｒＶ　　：Ｒ
（−０，６７ＨＰＬＣシステムｎ　：　Ｒ，＝６．１６
分実施例■ ２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２−（Ｉ，３−ジチオラン
）］−］アセチルー４５−アミノー５Ｓ−ヒドロキシ５
−シクロへキシル−ペンタノイル−Ｌ−イソロイシン−
（２−ピコリル）−アミドニ塩酸塩 ジオキサン中の４Ｎ塩酸１５０ｍ１を氷で冷却しながら
実施例Ｉからの化合物９ｇ（Ｉ３，２４ミリモル）に加
え、そして混合物を４時間撹拌した。
ジオキサン／塩酸混合物をロータリーエバポレータ上で
の蒸留により除去した。ジエチルエーテルを用いるくり
返しの共蒸発により得られた生成物を吸引濾過し、ジエ
チルエーテルで洗浄し、モしてデシケータ中にて水酸化
カリウム上で乾燥した。
収量：８．６ｇ（理論値の１００％） （＋）　ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　５８０　（Ｍ＋Ｈ
）　；　ｍ／ｅ　６０２　（Ｍ＋Ｎａ）ＴＬＣシステム
ｍ　：　Ｒｒ＝０．３８　（異性体Ａ）Ｒｒ−０，３３
（異性体Ｂ） ＴＬＣシステムＩＶ　：　Ｒｆ　−０，２１実施例■ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラニル−
（２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２−（Ｉ゜３−ジチオラ
ン）１）−アセチル−４５−アミノ−５Ｓ−ヒドロキシ
−５−シクロヘキシルペンタノイル−し−インロイシン
−（２−ピコリル）アミド 塩化メチレン５〇−及びジイソプロピルエチルアミン１
ｌ−（６３ミリモル）を実施例■かもの化合物５−７ｇ
（９ミリモル）及びＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−
フェニルアラニン３．１　ｇ（Ｉ１，７ミリモル）に加
えた。溶液を撹拌し、そして−２０°Ｃ（ドライアイス
／アセトン）に冷却した。塩化メチレン（ヘキストＡＧ
）中の無水プロパンホスホン酸の５０％溶液８．２ｍＡ
　（Ｉ２。
６ミリモル）をこの温度で滴下しながら加え、そして混
合物を室温に一夜放置した。塩化メチレン１００ａｊｔ
を加え、そして混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
３回、緩衝溶液ｐＨ７（メルク、製品に９４３９）で３
回及び半飽和の塩化ナトリウム溶液で１回振盪すること
により抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濃縮し、そして高真空中で乾燥した。
収量ニア、２ｇ（理論値の９６％） （＋）　ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　８２７　（Ｍ＋Ｈ
）ＴＬＣシステムＩ　　：　Ｒｒ−０，４２（異性体Ａ
）Ｒ［−０，３８（異性体Ｂ） ＴＬＣシステムｍ　　：　Ｒｆ−０，６０（異性体Ａ）
Ｒｒ−０，５６（異性体Ｂ） ＨＰＬＣシステムＩＩ　：　Ｒ，−１４，３４分（異性
体Ａ）Ｒ，−１２，５９分（異性体Ｂ） 実施例■及び実施例Ｖ Ｎ−ｔ−−ｙ’トキシカルポニルーＬ−フェニルアラニ
ル−（２−５−アミノ−２−［２−（Ｉ，３−ジチオラ
ン）］）　−］アセチルー４５−アミノー５Ｓ−ヒドロ
キシ５−シクロへキシルベンタノイルーし一インロイシ
ンー（２−ピコリル）アミド（実施例■） Ｎ−ｔ−７’トキシカルポニルーＬ−フェニルアラニル
（２−Ｒ〜ルアミノ２−［２−（Ｉ，３−ジチオラン）
］）　−］アセチルー４５−アミノー３８〜ヒドロキシ
５−シクロヘキシルペンタノイル−し−インロイシン−
（２−ピコリル）アミド（実施例■） 木Ｓ−実施例９（異性体Ａ） ＊Ｒ−実施例１０（異性体Ｂ） 実施例■からの化合物７．２ｇを塩化メチレン／メタノ
ールのステップグラジェントを用いて（ｔｏｏｌｏ　；
　９９／１　；　９８／２　；　９７／３　；９５１５
；９／ｌ）シリカゲル６０（メルク、Ａｒｔ、　ｋｇ　
３８５）　０．０４０〜０．０６３ｍｍ　（２３０〜４
００メツシユ）上で分離した。検出は２１４ｎｍで行い
、そしてフラクションは薄層及び高速クロマトグラフィ
ーによりチエツクした。−緒にし、そしてロータリーエ
バポレータ上で除去した後、次のものが得られた：実施
例■からの化合物（異性体Ａ＝Ｓ）３．１　ｇ、実施例
■及び実施例Ｖからの化合物（Ａ及びＢの混合フラクシ
ョン）０．６ｇ、実施例Ｖからの化合物（異性体Ｂ−Ｒ
）２．９１ｇ。
異性体Ａに対する分析データ（実施例■）ＴＬＣシステ
ムＩＩＩ　　：Ｒｆ−０，６０ＨＰＬＣシステムｎ　：
　Ｒ，−１４，３４分（＋）　ＦＡＢ−ＭＳ　　　：　
ｍ／ｅ　８２７　（Ｍ＋Ｈ）異性体Ｂに対する分析デー
タ（実施例Ｖ）ＴＬＣシステムＩ［Ｉ　　：Ｒｆ−０，
５６ＨＰＬＣシステムＩＩ　：　Ｒ，−１２，５９分（
＋）　ＦＡＢ−ＭＳ　　　：　ｍ／ｅ　８２７　（Ｍ＋
Ｈ）実施例■ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２
−［２−（Ｉ，３−ジチオラン）］−］アセチルー４５
−アミノー５Ｓ−ヒドロキシ５−シクロへキシルペンタ
ノイル Ｌ−ロイシンエチ ルエステル 無水グロバンホスホン酸を実施例５からの化合物４：ｊ
　（Ｉ４，３ミリモル）及び実施例７からの化合物４．
６′ｉ　（Ｉ３ミリモル）とカップリングさせることに
より標記の化合物を実施飼犬と同様に得た。粗製生成物
（８，６，？）を塩化メチレン／メタノールのステップ
グラジェント（Ｉ００１０；９８／２；９５１５）を用
いてシリカゲル６０（メル）、製品Ｎｏ、９３８５　；
０．０４０〜０−０６３ｖｏ）４００．？を通して濾過
した。生成物含有フラクションを一緒にし、そして濃縮
した。
収量：５．７ｊ＋（理論値の６６％） ＴＬＣシステムＩＶ：Ｒ＋−０，８５ ＨＰＬＣシステムｎ：Ｒ，−１７，９１分（＋）ＦＡＢ
−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　６１８　（Ｍ＋Ｈ）　；ｍ／　ｅ
　６４０　（ｍ＋Ｎ　ａ） 実施例■ ２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２−（Ｉ，３−ジチオラン
）１−アセチル−４５−アミノ−５Ｓ−ヒドロキシ−５
−シクロへキシルペンタノイル−Ｌ−ロイシンエチルエ
ステル塩酸塩 ｔＪｔｌ （Ｊｔｌ 実施例■からの化合物５．３．？　　（８，６ミリモル
）からのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル保護基の除去によ
り標記の化合物が実施例■と同様に得られた。
収ｊｔ：４．７２（理論値の８５％） ＴＬＣシステムＩＩＩ　：　Ｒ，−０，７１（異性体Ａ
）Ｒ，−０，６４（異性体Ｂ） （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　５１８　（Ｍ＋Ｈ）
　；ｍ／ｅ５４０　（ｍ＋Ｎａ） 実施例■ Ｎ−ｔ−７’トキシカルボニルーＬ−フェニルアラニル
−（２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２−（Ｉ゜３ジチオラ
ノ）］）　−］アセチルー４−アミノー５Ｓ−ヒドロキ
シ５−シクロへキシルペンタノイル−Ｌ−ロイシンエチ
ルエステル Ｒ，Ｓ 無水プロパンホスホン酸をＮ−ｔ−ブトキシカルボニル
−し−フェニルアラニン１．７．？　　（６，６ミリモ
ル）及び実施例■からの化合物２．８９　　（５ミリモ
ル）とカップリングさせることにより標記の化合物が実
施例■と同様に得られた。
収量＝３２　（理論値の７８％） ＴＬＣシステムＩ　：　Ｒ１＝０．６５　（異性体Ａ）
Ｒ，＝０．５７（異性体Ｂ） ＨＰＬＣシステムＩ［：Ｒ，−３５，５８分（異性体Ａ
） Ｒ，＝３１．６４分（異性体 Ｂ） （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　７６５　（Ｍ十Ｈ）
　　；ｍ／ｅ７８７　（Ｍ＋Ｎａ） 実施例■ Ｎ−エトキシカルボニル−し−フェニルアラニル−（２
−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２−（Ｉ，３−ジチオラン）
］）　］アセチルー４５−アミノー３ｓ−ヒドロキシ５
−シクロヘキシルペンタノイルし一ロイシンエチルエス
テル ｍ／ｅ　７５９　　（Ｍ＋Ｎ　ａ） 実施例Ｘ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラニル−
（２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２−（Ｉ゜３−ジチオラ
ン）］）　］アセチルー４５−アミノー５Ｓ−ヒドロキ
シ５−シクロヘキシルペンタノイル−し−ロイシン 標記の化合物がＮ−エトキシカルボニル−Ｌ−フェニル
アラニン１．６９　（６，６ミリモル）及ヒ実施例■か
らの化合物２．８７　　（５ミリモル）がら実施例■と
同様に得られた。
収量：２．３２（理論値の６２％） ＴＬＣシステムｒ　：　Ｒ，＝０．６０　（両方の異性
体Ａ＋Ｂ） ＨＰＬＣシステムｎ　：　Ｒ，−１８，６６（異性体Ａ
）Ｒ，−１５，３１（異性体Ｂ） （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　７３７　（Ｍ＋Ｈ）
　；ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液４．３ｍＱを室温でジ
オキサン３０ｍａ中に溶解した実施例■からの化合物３
２　　（３，９モル）に加えた。混合物を室温で２日間
撹拌し、次にＩＮ水性塩酸を用いて酸性にした。有機溶
媒をロータリーエバポレータ上で除去し、残渣を濾別し
、水／アセトニトリル９５１５に再懸濁させ、そして懸
濁液を凍結し、凍結乾燥した。
収量：２゜９２　（理論値の９０％） （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　８０３　　（Ｍ＋
２Ｎａ　−Ｈ）　　；　ｍ／ｅ　８　１　９　　（Ｍ＋
Ｎａ＋に−Ｈ）　　。
実施例■ Ｎ−エトキシカルボニル− ルー（２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−　［２−　（Ｉ．３〜
ジチオラノ）］）　］アセチルー４Ｓーアミノー３Ｓヒ
ドロキシ５−シクロヘキシルペンタノイル−し−ロイシ
ン 標記の化合物が実施例■からの化合物２．３２（３．１
　ミリモル）の塩基性加水分解により実施例Ｘと同様に
得られた。
収量：２．５，？（理論値の８７％） （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ７７５　　（Ｍ＋２Ｎａ
　−２Ｈ）；ｍ／ｅ７９１　　（Ｍ＋２Ｎａ＋に一２Ｈ
）。
実施例■及び実施例ｘｍ Ｎ−エトキシカルボニル−し−フェニルアラニル−（２
−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−　［２−　（Ｉ．３−ジチオラ
ン）］）　］アセチルー４Ｓーアミノー３Ｓーヒドロキ
シ５−シクロヘキシルペンタノイルし一インロイシンー
（２−ピコリル）アミド（実施例■） Ｎ−エトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−（２
−Ｒ−アミノ−２−　［２−　（Ｉ．３−ジチオラン）
］）］アセチルー４Ｓーアミノー３Ｓーヒドロキシ５−
シクロヘキシルペンタノイル−し−イソロイシン−（２
−ピコリル）アミド（実施例ＸＩＩ［） 木Ｓ＝実施例ｆｆ（異性体Ａ） 零Ｒ＝実施例ＸＩ［ｌ　（異性体Ｂ） 標記の化合物が（実施例■及び実施例Ｖと同様に）Ｎ−
エトキシカルボニル−し−フェニルアラニン及び実施例
■からの化合物から実施例■と同様に合成された異性体
混合物のクロマトグラフィー分離により得られた。実施
例■が最初に溶出しく異性体Ａ，Ｓー異性体）、次に実
施例Ｘ■が溶出する（異性体Ｂ，Ｒー異性体）。
実施例■（異性体Ａ）に対する分析データＴＬＣシステ
ムｍ　：　Ｒ１−０．５　１ＨＰＬＣシステムｌＩ：Ｒ
，＝７．３５分（＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　＝７
　９　９　（Ｍ＋Ｈ）　；ｍ／ｅ＝８２１　　（Ｍ十Ｎ
ａ） 実施例χｍ（異性体Ｂ）ｌこ対する分析データＴＬＣシ
ステムＩ［［：Ｒ１＝０．４７ＨＰＬＣシステムｎ　：
　Ｒ．−５．８　１分（＋）Ｆ　ＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／
　ｅ　−　７　９　９　（Ｍ＋Ｈ）　；ｍ／ｅ　＝８　
２　１　（Ｍ＋Ｎａ） 実施例ＸＩＶ及び実施例ＸＶ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−（Ｉ−す−ｙチル）
アラニル−（２−Ｓ−アミノ−２−　［２−（ｌ，３−
ジチオラン）］）　］アセチルー４ｓーアミノー３Ｓー
ヒドロキシ５−シクロヘキシルペンタノイル−し−イン
ロイシン−（２−ピコリル）アミド（実施例ＸＩＶ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−（Ｉ−す７チル）ア
ラニル−（２−Ｒ−アミノ−２−　［２−（ｌ，３−ジ
チオラン）］）　］アセチルー４ｓーアミノー３Ｓーヒ
ドロキシ５−シクロヘキシルペンタノイル−し−インロ
イシン−（２−ピコリル）アミド（実施例ＸＶ） 本Ｓ−実施例（異性体Ａ） 本Ｓ−実施例（異性体Ｂ） 標記の化合物が（実施例■及び実施例Ｖと同様に）Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−（Ｉ−す７チル）アラニ
ン及び実施例■からの化合物から実施例■と同様に合成
された異性体混合物のクロマトグラフィー分離により得
られた。実施例ＸＩＶが最初に溶出しく異性体Ａ、Ｓ−
異性体）、次に実施例ＸＶ（異性体Ｂ、Ｒ−異性体）が
溶出した。
実施例ＸＩＶ（異性体Ａ）に対する分析データＴＬＣシ
ステムＩ：Ｒ，−０，５９ ＨＰＬＣシステムｎ：Ｒ，＝２４．３４分（＋）ＦＡＢ
−ＭＳ　：ｍ／ｅ＝８７７　　（Ｍ十Ｈ）；ｍ／ｅ＝８
９９　（Ｍ＋Ｎａ） 実施例ＸＶ（異性体Ｂ）に対する分析データＴＬＣシス
テムＩ：Ｒ１＝０．５５ ＨＰＬＣシステムＩＩ：Ｒ，−２０，４９分（＋）Ｆ　
ＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　＝　８７７　　（Ｍ十Ｈ）
　　；ｍ／ｅ＝８９９　（Ｍ＋Ｎａ） 実施例ＸＶＩ及び実施例Ｘ■ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−（４−メトキシ）フ
ェニルアラニル−（２−５−アミノ−２−［２−（Ｉ，
３−ジチオラン）］）　］アセチルー４５−アミノー５
Ｓ−ヒドロキシ５−シクロへキシルペンタノイル−Ｌ−
インロイシン−（２−ピコリル）アミド（実施例ＸＶＩ
） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−（４−メトキシ）フ
ェニルアラニル−（２−Ｒ−アミノ−２−［２−（Ｉ，
３−ジチオラン）］）］アセチルー４５−アミノー５Ｓ
−ヒドロキシ５−シクロヘキシルペンタノイル−し−イ
ンロイシン−（２−ピコリル）アミド（実施例Ｘ■） 本Ｓ−実施例ＸＶＩ（異性体Ａ） 本Ｓ−実施例Ｘ■（異性体Ｂ） 標記の化合物が（実施例■及び実施例Ｖと同様に）Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル−し−（４−メトキシ）フェニ
ルアラニン及び実施例■からの化合物から実施例■と同
様に合成された異性体混合物のクロマトグラフィー分離
により得られた。実施例ＸＶＩ（異性体ＡＳＳ−異性体
）が最初に、次に実施例Ｘ■（異性体Ｂ、Ｒ−異性体）
が溶出した。
実施例ＸＶＩ（異性体Ａ）に対する分析データＴＬＣシ
ステムＩ：Ｒ１＝０．５９ ＨＰＬＣシステムＩ［：Ｒ，−１１，７７分（＋）ＦＡ
Ｂ−ＭＳ　：ｍ／ｅ−８５７（Ｍ十Ｈ）；ｍ／　ｅ　＝
　８７９　（Ｍ＋Ｎ　ａ）実施例Ｘ■（異性体Ｂ）に対
する分析データＴＬＣシステムＩ　：　Ｒ，−０，５６
ＨＰＬＣシステムＩＩ：Ｒ，−１０，４９分（＋）ＦＡ
Ｂ−ＭＳ　：ｍ／ｅ＝８５７　（Ｍ十Ｈ）；ｍ／ｅ＝８
７９　（Ｍ＋Ｎａ） 実施例Ｘ■ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２
−［２−（Ｉ，３−ジチオラン）］−］アセチルー５Ｓ
−−ヒドロキシー５シクロヘキシルペンタノン酸メチル ｌｔｉ ＊Ｒ，Ｓ 無水プロパンホスホン酸を実施例５からの化合物２．２
＆　　（７，８ミリモル）及び４Ｓ−アミノ−５Ｓ−ヒ
ドロキシ−５−シクロへキシルペンタノン酸メチル塩酸
塩［４Ｓ−アミノ−５Ｓ−ヒドロキシ−５−シクロヘキ
シルペンタノン酸［Ｊ、ポガーら、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃ
ｈｅｍ、　２８．　１７７９　（Ｉ９８５）またはＰ、
　Ｆ、シニダ（Ｓｃｈｕｄａ）ら、Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃ
ｈｅｍ、１９８８．５３，８７３〜８７５］　とジアゾ
メタンとのエステル化及び塩酸塩としての沈澱により得
られる］　２．４．？（６，５モル）とカップリングさ
せ、続いてシリカゲルのクロマトグラフィーにより標記
の化合物が実施例Ｉと同様に純粋に得られた。
収量：３．６ｊｌ（理論値の８８％） （＋）ＦＡＢ　−ＭＳ　　：　ｍ／ｅ　４９７　　（Ｍ
＋Ｌ　　ｉ）　　；ｍ／ｅ４４　１　　；ｍ／ｅ３９７ 実施例ＸｒＸ ２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２−（Ｉ，３−ジチオラン
）１−アセチル−４５−アミノ−５Ｓ−ヒドロキシ−５
−シクロへキシルペンタノン酸メチル塩酸塩 ＵＩ′Ｉ ＊Ｒ，Ｓ 標記の化合物がＢｏｃ保護基を実施例Ｘ■からの化合物
３．５１　　（７，１ミリモル）から除去することによ
り実施例■と同様に得られた。
収量：３．０ＩＣ理論値の１００％） ＴＬＣシステムＩＩ［：　Ｒ１−０，４０（異性体Ａ）
０．３４（異性体Ｂ） （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　３９１　　（Ｍ＋Ｈ
）　　；ｍ／ｅ３９７　　（Ｍ＋Ｌｉ） 実施例ＸＸ及び実施例ｘｘｒ Ｎ−エトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−（２
−５−アミノ−［２−（Ｉ，３−ジチオラン）］）　−
］アセチルー４５−アミノー５ｓ−ヒドロキシ５−シク
ロヘキシル−ペンタノン酸メチル（実施例ＸＸ） Ｎ−エトキシカルボニル−し−フェニルアラニル−（２
−Ｒ−アミノ−［２−（Ｉ，３−ジチオラン）］）−］
アセチルー４３−アミノー５ｓ−ヒドロキシ５−シクロ
ヘキシル−ペンタノン酸メチル（実施例ＸＸＩ） Ｎ 本Ｓ＝実施例ＸＸ（異性体Ａ） ＊Ｒ−実施実施例ＸＸ具性体Ｂ） 標記の化合物が（実施例■及び実施例Ｖと同様に）Ｎ−
エトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン１．３＆　
　（５，５モル）及び実施例ｘｒ１からの化合物１．８
．９　　（４，６モル）から実施例■と同様に得られた
異性体混合物のクロマトグラフィー分離により得られた
。実施例ＸＸ（異性体Ａ、Ｓ−異性体）が最初に、次に
実施例ＸＸＩ　（異性体Ｂ１Ｒ−異性体）が溶出した。
異性体Ａに対する分析データ（実施例ＸＸ）：ＴＬＣシ
ステムＩ：Ｒ，−０，９０ ＨＰＬＣシステム■：Ｒ，−７，６４分（＋）ＦＡＢ−
ＭＳ　：　ｍ／ｅ　６１６　（Ｍ＋Ｌ　ｉ）　；ｍ／ｅ
　６３２　（Ｍ＋Ｎａ）。
異性体Ｂに対する分析データ（実施例ＸＸＴ）：ＴＬＣ
システムｒ　：　Ｒ，＝０．８６ＨＰＬＣシステムＩＩ
：Ｒ，＝６．６３分（±）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ６１６
　　（Ｍ＋Ｌｉ）；ｍ／ｅ　６３２　（Ｍ十Ｎａ）。
実施例■及び実施例ｘｘｍ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−（４−メトキシ）フ
ェニルアラニル−（２−５−アミノ−２−［２−（Ｉ，
３−ジチオラン）］）　−］アセチルー４３−アミノー
５Ｓ−ヒドロキシ５−シクロへキシルペンタノン酸メチ
ル（実施例ｘｘｎ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
（４−メトキシ）フェニルアラニル−（２−３−アミノ
−２−［２−（Ｉ，３−ジチオラン）］）　−］アセチ
ルー４５−アミノー５ｓ−ヒドロキシ５−シクロヘキシ
ルペンタノン酸メチル（実施例ｘｘｎ）ＪＨ ＊Ｓ−実施例ＸＸＩ［（異性体Ａ） 京Ｒ＝実施例ｘｘｍ（異性体Ｂ） 標記の化合物が実施例ＸＸ及び実施例ＸＸＩと同様にＮ
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−（４−メトキシ）フェ
ニルアラニン１．’ｌ　　（６，３モル）及び実施例Ｘ
ＩＩからの化合物２．４２　（５，７モル）から出発し
て得られた。
異性体Ａに対する分析データ（実施例ｘｘｎ）：ＴＬＣ
システムａ　：　Ｒｔ−ｏ　−５８ＨＰＬＣンステムｎ
：Ｒ，−１２，３３分（＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ６
６８　（Ｍ十Ｈ）異性体Ｂに対する分析データ（実施例
ＸＸＩＩ［）；ＴＬＣシステムｎ：Ｒ，＝０．５６ ＨＰＬＣシステムＩ［：Ｒ，＝１１．２５分（＋）Ｆ　
ＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　６６８　（Ｍ十Ｈ）実施例Ｘ
ＸＩＶ Ｎ−エトキシカルボニル−し−フェニルアラニル−（２
−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２−（Ｉ，３−ジチオラン）
１）−アセチル−４５−アミノ−５Ｓ−ヒドロキシ−５
−シクロへキシルペンタノン酸 実施例ＸＸ及び実施例ＸＸＩからの化合物の混合物４６
０ｍｌ　（０，７５４ミリモル）をジオキサン／水１：
Ｉ２０ｍＱに溶解し、５Ｎ　　ＮａＯＨ１８０μＱ　　
（Ｉ，４当りを加え、そして混合物を室温で一夜撹拌し
た。混合物をＩＮ　　ＭＣＩでｐＨ３に調整し、そして
ジオキサンをロータリーエバポレータ上で除去した。沈
澱を吸引濾過し、少量の水で洗浄し、そしてデシケータ
中にてＫＯＨ上で乾燥した。
収量：３３０ｍ、？（理論値の７３．５％）ＴＬＣシス
テムＩ：Ｒ１−０，３４ ＴＬＣシステムｒｖ　：　Ｒ，−０，７４（＋）ＦＡＢ
−ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　６３４　　（Ｍ＋Ｋ）　　；ｍ
／　ｅ　　（Ｍ＋　２　Ｋ　−Ｈ）　。
実施例ｘＸ■ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−（４−メトキシ）フ
ェニルアラニル−（２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２−（
Ｉ，３−ジチオラン）１）−アセチル−４５−アミノ−
５Ｓ−ヒドロキシ−５−シクロへキシルペンタノン酸 標記の化合物が実施例ＸＸＩＶと同様に実施例ＸＸ■及
び実施例ＸＸ■からの化合物の混合物７９０ｍｊｌ（Ｉ
，１８ミリモル）から得られた。
収量：５６０ｍ＆（理論値の７３％） Ｔ　Ｌ　Ｃシステムｒ　：　Ｒ１−０，１８ＴＬＣンス
テムｍ　：　Ｒｔ−０−０５ＴＬＣシステムＩＶ　：　
Ｒ，−０，８２（＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：’ｍ／ｅ−６６
０（Ｍ＋Ｌ　ｉ）；ｍ／ｅ＝６７６　（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例ＸＸＶＩ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２
−［２−（Ｉ，３−ジチオラン）】−アセチル−４５−
アミノ−５Ｓ−ヒドロキシ−５ンクロヘキシＪレーペン
タノイル−（２Ｓ−メチル）ブチルアミド 無水プロパンホスホン酸を実施例９からの化合物３．８
７　　（Ｉ２モル）及び実施例５からの化合物４１　（
Ｉ４，４ミリモル）とカップリングさせることにより標
記の化合物が実施例Ｉと同様に得られた。
収量：５．５ｊ（理論値の８２．５％）（＋）ＦＡＢ−
ＭＳ　：　ｍ／ｅ　５４５　　（Ｍ十Ｈ）　　；ｍ／ｅ
５５２　　（Ｍ＋Ｌ　　ｉ）　　；実施例ＸＸ■ ２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２−（Ｉ，３−ジチオラン
）１−アセチル−４５−アミノ−５Ｓ−ヒドロキシ−５
−シクロへキシルペンタノイル−（２Ｓ−メチル）−ブ
チルアミド塩酸塩 −ヒドロキシ−５−シクロへキシルペンタノイル−（２
Ｓ−メチル）−ブチルアミド（実施例ＸＸｆｆ） Ｂｏｃ保護基を実施例ＸＸＶＩからの化合物５゜４９　
　（９，９ミリモル）から除去することにより標記の化
合物が実施例■と同様に得られた。
収量：４．２５１（理論値の９５％） ＴＬＣシステムＩ　：　Ｒ１＝０．４１　（異性体Ａ）
Ｒ，−０，３５（異性体Ｂ） 実施例ＸＸ■及び実施例ＸＸＵ Ｎ−エトキシ−カルボニル−し−フェニルアラニン−（
２−５−アミノ−２−［２−（Ｉ，３ジチオラノ）］）
　］アセチルー４５−アミノー３Ｓヒドロキン５−シク
ロへキシルペンタノイル（２Ｓ−メチル）−ブチルアミ
ド（実施例ＸＸ■） Ｎ−エトキシ−カルボニル−し−フェニルアラニン−（
２−５−アミノ−２−［２−（Ｉ，３−ジチオラン）１
）アセチル−４５−アミノ−３Ｓ本Ｓ−実施例ＸＸ■（
異性体Ａ） 本尺−実施例ＸＸＩＩ（異性体Ｂ） 標記の化合物が（実施例■及び実施例Ｖと同様に）実施
例ＸＸ■からの化合物２．１２　　（４，７ミリモル）
　及びＮ−エトキシカルボニル−し−フェニルアラニン
１．３２　　（５，５モル）から実施例■と同様に得ら
れた異性体混合物のクロマトグラフィー分離により得ら
れた。実施例ＸＸ■（異性体Ａ、Ｓ−異性体）が最初に
、次に実施例ＸＸＩ！（異性体Ｂ、Ｒ−異性体）が溶出
した。実施例ＸＸ■及び実施例ＸＸｒ１の混合したフラ
クションが加えて得られた。
異性体Ａに対する分析データ（実施例ＸＸ■）：ＴＬＣ
システムＩ　：　Ｒ，＝０．６８ＨＰＬＣシステムＩＩ
：Ｒ，−１３，２７分（＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ
　＝６７１　（Ｍ＋Ｌ　ｉ）；ｍ／　ｅ　＝　６８７　
（Ｍ＋Ｎ　ａ）。
異性体Ｂに対する分析データ（実施例ＸＸＩＩ）：ＴＬ
ＣシステムＩ：Ｒ，−０，６５ ＨＰＬＣシステムＩＩ：Ｒ，−１１，１３１分（＋）Ｆ
ＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ　６７１　（Ｍ＋Ｌ　ｉ）　；
ｍ／　ｅ　＝　６８７　（Ｍ＋Ｎ　ａ）。
実施例ＸＸＸ及び実施例ＸＸＸ　Ｉ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−（４−メトキシ）フ
ェニルアラニル−（２−５−アミノ−２−［２−（Ｉ，
３−ジチオラン）］］アセチルー４５−アミノー５Ｓ−
ヒドロキシ５−シクロへキシルペンタノイル−（２Ｓ−
メチル）ブチルアミド（実施例ＸＸＸ） Ｎ−ｔ−ブトキシカフレボニル−Ｌ−（４−メトキシ）
フェニルアラニル−（２−３−アミノ−２−［２−（Ｉ
，３−ジチオラン）１アセチル−４５−アミノ−５Ｓ−
ヒドロキシ−５−シクロヘキシルペンタノイル−（２Ｓ
−メチル）ブチルアミド（実施例ＸＸＸ　Ｉ） すｈ 本Ｓ−実施例ＸＸＸ　（異性体Ａ） 本尺−実施例ＸＸＸＩ　（異性体Ｂ） 標記の化合物が実施例ＸＸ■及び実施例ＸＸｆｆと同様
に実施例ＸＸ■及びＮ−ｔ−ブＩ・キシカルボニル−Ｌ
−（４−メトキシ）フェニルアラニンからの化合物から
出発して得られた。また多量の混合テラクションが生じ
た。
実施例ＸＸＸに対する分析データ： ＴＬＣシステムｎ：Ｒ，−０，３８ ＨＰＬＣシステムＩ［：Ｒ，−２２，８０分（＋）ＦＡ
Ｂ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝７２９　（Ｍ＋Ｌｉ）施例ＸＸＸＩ
に対する分析データ： ＴＬＣシステムＩ［：Ｒ，−０，３４ ＨＰＬＣシステムＩＩ　：　Ｒ，−２２，８０分（＋）
ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ−７２９（Ｍ＋Ｌ　ｉ）実施例
ｘｘｘｎ及び実施例ｘｘｘｍ Ｎ−エトキシカルボニル−Ｌ−（４−メトキシ）フェニ
ルアラニル−（２−５−アミノ−２−［２−（Ｉ，３−
ジチオラン）１）−アセチル−４ｓアミノ−５Ｓ−ヒド
ロキシ−５−シクロヘキシルペンタノイル−し−インロ
イシン−（２−ピコリル）アミド（実施例ｘｘｘｎ） Ｎ−エトキシカルボニル−Ｌ−（４−メトキシ）フェニ
ルアラニル−（２−Ｒ−アミノ−２−［２−（Ｉ，３−
ジチオラン）］）　−］アセチルー４５−アミノー３８
−ヒドロキシ５−シクロヘキシルペンタノイル−し−イ
ソロイシン−（２−ピコリル）アミド（実施例ＸＸＸＩ
ＩＩ） 本Ｓ−実施例ＸＸＸＩ［（異性体Ａ） 車Ｒ＃実施例ＸＸＸＩ［Ｉ（異性体Ｂ）標記の化合物が
（実施例■及び実施例Ｖと同様に）Ｎ−エトキシカルボ
ニル−し−（４−メトキシ）−フェニルアラニン及び実
施例■からの化合物から実施例■と同様に合成された異
性体混合物のクロマトグラフィー分離により得られた。
実施例ＸＸＸＩ［（異性体Ａ、Ｓ−異性体）が最初に、
次に実施例ｘｘｘｍ　（異性体Ｂ、Ｒ−異性体）が溶出
した。
異性体Ａに対する分析データ（実施例ＸＸＸＩ［）：Ｔ
ＬＣシステムＩＩＩ：Ｒ＋−０−７２ＴＬＣシステムｒ
ｖ：Ｒ，−０，７９ ＨＰＬＣシステムＩＩ：Ｒｔ＝７．６２分（＋）ＦＡＢ
−ＭＳ　：ｍ／ｅ”８２９　　（Ｍ＋Ｈ）；ｍ／ｅ＝８
５１　　（Ｍ＋Ｎａ）。
異性体Ｂに対する分析データ（実施例ＸＸＸＩ［＋）：
ＴＬＣシステムｎ［：Ｒ，−０，６９ ＴＬＣシステムＩＶ　：　Ｒ，−０，７３ＨＰＬＣシス
テムＩ［：　Ｒ，−６，１０分（＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：
ｍ／ｅ＝８２９　　（Ｍ十Ｈ）；ｍ／ｅ−８５１（Ｍ十
Ｎａ）。
実施例ＸＸＸＩＶ Ｌ−フェニルアラニル−（２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［
２−（Ｉ，３−ジチオラン）］−］アセチルー４５−ア
ミノー５Ｓ−ヒドロキシ５−シクロヘキシルペンタノイ
ル−し−インロイシン−（２−ピコリル）アミド塩酸塩 ■及びＶからの化合物の混合物から除去することにより
標記の化合物が実施例■と同様に得られｔ；。
分析データ： ＴＬＣシステムＩＶ：Ｒ＋−０−４３（異性体ＡＳＳ−
異性体） Ｒ，−０，４０（異性体Ｂ、　Ｒ −異性体） ！ｌ！施例ｘｘｘｖ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−セリル−Ｌ−フェニ
ルアラニル−（２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２−（Ｉ，
３−ジチオラン）１−アセチル−４５−アミノ−５Ｓ−
ヒドロキシ−５−シクロヘキシルペンタノイル−し−イ
ンロイシン−（２−ピコリル）アミド ＢＯＣ保護基を実施例■の化合物または実施例標記の化
合物が実施例■と同様にＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｌ−セリン及び実施例ＸＸＸＩＶからの化合物から得ら
れた。
分析データ： ＴＬＣシステムＩＩ　：　Ｒ，−０，１６（異性体Ａ）
Ｒ，−０，１４（異性体Ｂ） ＨＰＬＣシステムｎ　：　Ｒ，＝５．０４　（異性体Ｂ
）Ｒ，−５，７０（異性体Ａ） （＋）ＦＡＢ−ＭＳ＋ｍ／ｅ　９１４　　（Ｍ十Ｈ）；
ｍ／ｅ９３６　（Ｍ＋Ｎａ）。
実施例ＸＸＸＶＩ Ｎ−［３−（３−ピリジル）プロピオニル１−Ｌ−フェ
ニルアラニル−（２−Ｒ−アミノ−２［２−（Ｉ，３−
ジチオラン）］）　−］アセチルー４５−アミノー５Ｓ
−ヒドロキシ５−シクロヘキシルペンタノイル−し−イ
ンロイシン−（２−ピコリル）アミド 無水グロバンホスホン酸を実施例ＸＸＸＩＶと同様にＢ
ｏｃ保護基を除去することにより３−（３−ピリジル）
プロピオン酸と実施例ＶのＲ−化合物から生成される二
塩酸塩とをカップリングさせることにより標記の化合物
が実施例ｘｘｘｖと同様に得られた。
分析データ： ＴＬＣシステムＩ［［：Ｒ１＝０．４７ＨＰＬＣシステ
ム■二Ｒ，＝６．３６分（＋）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ−
８，６０（Ｍ＋Ｈ）；ｍ／ｅ　＝８８２　（Ｍ＋Ｎａ）
。
実施例ＸＸＸ■ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−フェニルアラニル−
（２−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２−（Ｉ゜３−ジチオラ
ン）］）　−］アセチルー４３−アミノ３Ｓ−ヒドロキ
シ５−シクロヘキシルペンタノイル−し−ロイシンメチ
ルエステル Ｎ−エトキシカルボニル−し−７エニルアラニルー（２
−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２−（Ｉ，３〜ジチオラ／）
］）　］アセチルー４５−アミノー３５〜ヒドロキシ５
−シクロへキシルペンタノイル−Ｌ−ロイシンメチルエ
ステル ＵＩ′！ 標記の化合物が実施例■と同様に得られ、その際に実施
例６．７、■及び■の対応する化合物の合成に対するエ
チルエステルの代りにＬ−ロイシンメチルエステルを用
いた。
分析データ： ＴＬＣシフ、テムＩ　：　Ｒ＋＝０．８５　（異性体Ａ
、　Ｓ異性体） Ｒ，＝０．７８（異性体Ｂ、　Ｒ −異性体） （＋）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ　＝７５１　　（Ｍ＋Ｈ）
；ｍ／ｅ　７７３　（Ｍ＋Ｎａ）　；　ｍ／ｅ　６５１
゜実施例ｘＸｘ■ υＨ 標記の化合物が実施例ｘｘｘ　ｒと同様に得られ、その
際に実施例６．７、■及び■の対応する出発化合物の合
成に対するエチルエステルの代りにＬ−ロイシンメチル
エステルを用いた。
分析データ： ＴＬＣシステムＩ：Ｒ＋−０，８１（異性体Ａ％Ｓ異性
体） Ｒ，＝０．７３（異性体Ｂ、　Ｒ −異性体） ＨＰＬＣシステムｎ；Ｒ，−１１，６６分（異性体Ｂ） Ｒ，−１４，０８分（異性体 Ａ） （＋）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ、／ｅ　７２３　　（Ｍ＋）（
）　　；ｍ／ｅ　７４５　　（Ｍ＋Ｎａ）　　。
実施例ｘｘｘａ及び実施例ＸＬ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−
（２−８−アミノ−２−［２−（Ｉ，３ジチオラノ）コ
）アセチル−４５−アミノ−５Ｓ−ヒドロキシ−５−シ
クロヘキシルペンタノイル−し−ロイシン−（３−アミ
ノメチル）ベンジルアミド（実施例ｘ　ｘ　ｘ　ＴＸ） Ｎ−ｔ−７／トキシカルボニルーＬ−フェニルアラニル
−（２−８−アミノ−２−［２−（Ｉ，３ジチオラノ）
］）　］アセチルー４５−アミノー５Ｓ−ヒドロキシ５
−シクロヘキシルペンタノイル−し−ロイシン−（３−
アミノメチル）ベンジルアミド（実施例ＸＬ） 車Ｓ＝実施例ＸＸＸｆｆ（異性体Ａ） 本Ｓ−実施例ＸＬ（異性体Ｂ） 実施例Ｘからの化合物０．９５Ｉ　（Ｉ，２９ミリモル
）及び１．３−ビスアミノメチルベンゼン２゜５０ｍ１
２（Ｉ９，３５ミリモル）をＣＨ，ＣＩ、３０ｗｆｆに
溶解した。混合物を一２０°Ｃに冷却し、そしてＣＨ２
ＣＩ　！　（ヘキストＡＧ）中の無水ｎ−プロピルホス
ホン酸の５０％溶液１．１ｍ１２を加えた。
混合物を一夜室温で撹拌し、ジエチルエーテル３００ｍ
１２を加え、そして沈澱を吸引濾過した。残渣を再びジ
エチルエーテル３００ｍ１２と共に撹拌し、沈澱を吸引
濾過し、そして乾燥した。粗製生成物（Ｉ，８６２）を
塩化メチレン／メタノール／　Ｎ　Ｈｓ水溶液（２５％
）１００１０１０　；　９９／１１０゜２　；　９８／
２１０．２　；　９７／３１０．２及び９５１５１０．
２　（各０．５１２）のステップグラジェントを用いて
シリカゲル６０（メルク、Ａｒｔ、　Ｎｏ、９３８５）
０．０４０〜０．０６３ｍｍ（２３０〜４００メツシユ
）３００ｐ上で分離した。
実施例ＸＸＸＩＩ（異性体Ａ、Ｓ−異性体）が最初に、
次に実施例ＸＬ（異性体Ｂ、Ｒ−異性体）が溶出した。
異性体Ａに対する分析データ（実施例ＸＸＸｆｆ）：Ｔ
　Ｌ　ＣシステムＩ［Ｉ：Ｒ１−０，３２（＋）ＦＡＢ
−ＭＳ：ｍ／ｅ−８５５（Ｍ十Ｈ）　　；ｍ　／　ｅ　
−７’５５ ＨＰＬＣシステム■：溶出なしか、または極めて巾広い
ピーク。
異性体Ｂに対する分析データ（実施例ＸＬ）：ＴＬＣン
ステムＩ［Ｉ：Ｒ＋−０，２９（＋）Ｆ　ＡＢ−ＭＳ：
ｍ／ｅ　＝　８５５　　（Ｍ’十Ｈ）　　；ｍ／ｅ＝７
５５ ＨＰＬＣシステム■：溶出なしか、または極めて実施例
ＸＬＩ及び実施例ＸＬＩＩ Ｎ−エトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−（２
−８−アミノ−２−［２−（Ｉ，３−ジチオラン）］）
］アセチルー４５−アミノー５Ｓ−ヒドロキシ５−シク
ロへキシルペンタノイル−Ｌ−ロイシン−（３−アミノ
メチル）−ベンジルアミド（実施例ＸＬ　Ｉ） Ｎ−エトキシカルボニル−し−フェニルアラニル−（２
−Ｒ−アミノ−２−［２−（Ｉ，３−ジチオラン）］）
］アセチルー４５−アミノー５Ｓ−ヒドロキシ５−シク
ロヘキシルペンタノイルし一ロイシンー（３−アミノメ
チル）−ベンジルアミド（実施例ＸＬ１１） 巾広いピーク。
本Ｓ−実施例ＸＬＩ（異性体Ａ） ＊Ｒ−実施例ＸＬｎ　（異性体Ｂ） 標記の化合物が実施例ｘｘｘｕ及び実施例ＸＬと同様に
実施例Ｈの化合物から出発して得られた。
異性体Ａに対する分析データ（実施例ＸＬＩ）：ＴＬＣ
システムＩＩＩ：Ｒ１−０，２６ＨＰＬＣシステム１１
：Ｒ，−１２６分（＋）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ＝８２７
　（Ｍ＋Ｈ）；８４９（Ｍ十Ｎａ）。
異性体Ｂに対する分析データ（実施例ＸＬＩ［）：ＴＬ
Ｃシステムｔｕ：Ｒ，＝０．２３ ＨＰＬＣシステムＩＩ：Ｒ，二１０６分（＋）ＦＡＢ−
ＭＳ：ｍ／ｅ＝８２７　（Ｍ＋Ｈ）；８４９（Ｍ＋Ｎａ
）。
実施例ＸＬＩ［Ｉ及び実施例ＸＬＩＶ Ｎ−エトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−（２
−５−アミノ−２−［２−（Ｉ，３−ジチオラン）］）
　−］アセチルー４５−アミノー５Ｓ−ヒドロキシ５−
シクロヘキシルペンタノイルし一インロイシノール（実
施例ＸＬＩ［Ｉ）Ｎ−エトキシカルボニル−Ｌ−フェニ
ルアラニル−（２−Ｒ−アミノ−２−［２−（Ｉ，３−
ジチオラン）１）−アセチル−４８−アミノ−５Ｓ−ヒ
ドロキシ−５−シクロヘキシルペンタノイル−し−イン
ロイシノール（実施例ＸＬＩＶ）本Ｓ−異性体Ａ（実施
例ＸＬＩＩ［） 本Ｓ−異性体Ｂ（実施例ＸＬＩＶ） 無水ｎ−プロパンホスホン酸を実施例ＸＸＩＶからの化
合物とアミン成分としてのし一イソロイシン塩酸塩とを
カップリングさせることにより標記の化合物が実施例３
または実施例Ｉと同様に得られた。純粋な立体異性体の
製造はシリカゲルクロクトグラフイ−（実施例■及び実
施例Ｖと同様）或いはまたアセトニトリル／水混合物を
用いるＣ１相上の逆相ＨＰＬＣ（カラム、例えばメルク
ハイパー（Ｈｉｂａｒ）、Ｃａｔ、　Ｎｏ、　５１４４
１　％ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ、　ＲＰ−８（７ｐ　ｍ）
　、サイズ２５０−２５）により行った。シリカゲルク
ロマトグラフィーからの生成物含有７ラクシヨンを一緒
にし、ロータリーエバポレータ上か、または逆相クロ上
トゲラフイーを用いて濃縮し、アセトニトリルをロータ
リーエバポレータ上で除去し、そして生成物を凍結乾燥
した。
異性体Ａ（Ｓ−異性体）に対する分析データ（実施例Ｘ
ＬＩＩ［）　： ＴＬＣシステムＩ　：　Ｒｒ−０−５４ＴＣＬシステム
ｎ：Ｒ１−０，４４ ＴＣＬシステムＩＶ　：　Ｒ，＝０．６４ＨＰＬＣシス
テムｎ　：　Ｒ，−７，１０分（＋）Ｆ　ＡＢ−ＭＳ　
＋ｍ／　ｅ　＝　６９５　　（Ｍ＋Ｈ）　　；ｍ／ｅ−
７１７（Ｍ＋Ｎａ）　　。
異性体Ｂ（Ｒ−異性体）に対する分析データ（実施例Ｘ
ＬｒＶ）： ＴＬＣシステムｒ　：　Ｒ，−０，５４ＴＣＬシステム
ＩＩ　：　Ｒｒ−０，４２ＴＣＬシステムＩＶ：Ｒ，＝
０．６４ ＨＰＬＣシステムＩＩ　：　Ｒ，−５，７１分（＋）Ｆ
ＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｅ−６９５（Ｍ＋Ｈ）；ｍ／ｅ＝７１
７　　（Ｍ＋Ｎａ）　。
実施例ＸＬＶ及び実施例ＸＬＶＩ Ｎ−エトキシカルボニル−し−フェニルアラニル−（２
−８−アミノ−２−［２−（Ｉ，３−ジチオラン）】）
アセチル−４５−アミノ−５Ｓ−ヒドロキシ−５−シク
ロヘキシルペンタノイル−し−インロイシンイソプロピ
ルエステル＜実施５ＸＬＶ） Ｎ−エトキシカルボニル− ル−１２−Ｒ−アミノ−２−　［２−　（Ｉ．３−ジチ
オラン）］）］アセチルー４Ｓーアミノー３Ｓーヒドロ
キシ５−シクロヘキシルペンタノイル−し−イソロイシ
ンイソプロピルエステル（実施例ＸＬＶＩ） ＊Ｓ−異性体Ａ（実施例ＸＬＶ） ＊Ｒ−異性体Ｂ（実施例ＸＬＶＩ） 無水ｎ−プロピルホスホン酸をアミン成分としてＬ−イ
ンロイシンイソプロピルエステル塩酸塩を用いて実施例
ＸＸＩＶからの化合物とカップリングさせることにより
標記の化合物を実施例３または■と同様に製造した。純
粋な立体異性体の製造はクロマトグラフィーにより行っ
た（実施例ＸＬ■及びＸＬＩＶに記載の通り）。
異性体Ａに対する分析データ（Ｓ−異性体、実施例ＸＬ
Ｖ）： ＴＬＣシステムＩ　　：Ｒ，−０，６８ＴＬＣシステム
ｎ　　：Ｒ，−０，５７ＨＰＬＣシステムＩＩ　：　Ｒ
，−２７，６１分（＋）ＦＡＢ−ＭＳ　　　　：ｍ／ｅ
−７５１（Ｍ＋Ｈ）；ｒａｃｅ　−７７３（Ｍ　＋　Ｎ
ａ） 異性体Ｂに対する分析データ（Ｒ−異性体、実施例ＸＬ
ＶＩ）： ＴＬＣシステムＩ　　：Ｒ，−０，６８”ＴＬＣシステ
ムＩＩ　　：Ｒ，−０，５７ＨＰＬＣシステムＩ［：　
Ｒ，−２２，５１分（＋）ＦＡＢ−ＭＳ　　　：ｍ／ｅ
−７５１（Ｍ＋Ｈ）；ｍ／ｅ−７７３（Ｍ　十Ｎａ） 実施例ＸＬ■及び実施例ＸＬ■ Ｎ−エトキシカルボニル−し−フェニルアラニル−（２
−８−アミノ−２−［２−（Ｉ，３−ジチオラン）１）
アセチル−４８−アミノ−５Ｓ−ヒドロキシ−５−シク
ロヘキシルペンタノイル−し−イソロイシン−し−バリ
ン−（２−ピコリル）アミド（実施例ＸＬ■） Ｎ−エトキシカルボニル−し−フェニルアラニル−（２
−Ｒ−アミノ−２−［２−（Ｉ，３−ジチオラン）】）
アセチル−４５−アミノ−５Ｓ−ヒドロキシ−５−シク
ロヘキシルペンタノイル−し−イソロイシン−し−バリ
ン−（２−ピコリル）アミド（実施例ＸＬ■） 本Ｓ−異性体Ａ（実施例ＸＬ■） 本尺−異性体Ｂ（実施例ＸＬ■） 無水ｎ−プロパンホスホン酸をアミン成分としてＬ−イ
ソロイシン−し−バリン−（２−とフリル）アミド塩酸
塩を用いて実施例ＸＸＴＶがらの化合物とカップリング
させることにより標記の化合物を実施例３または■と同
様に製造した。純粋な立体異性体の製造はクロマトグラ
フィーにより行った（実施例ＸＬＩＩ［及びＸＬＩＶに
記載の通り）。
ＴＬＣシステムＩ　　：Ｒ１−０，’５２ＴＬＣシステ
ムＩＩ　　：Ｒ＋−０，４０ＨＰＬＣシステムｎ：Ｒ，
＝９．４８分（＋）ＦＡＢ　　ＭＳ　　　：ｍ、／ｅ＝
８９８　　（Ｍ＋Ｈ）；ＴＬＣシステムＩ　　：Ｒ１−
０，５２ＴＬＣシステムＩＩ　　：Ｒ＋’＝０．４０Ｈ
ＰＬＣシステムｎ：Ｒ，−８，０５分（＋）ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ　　　　：ｍ／ａ＝８９８　　（Ｍ＋Ｈ）　　；実施
例ＸＬＩＩ及び実施例し Ｎ−エトキシカルボニル−し−フェニルアラニル−（２
−８−アミノ−２−［２−（Ｉ，３−ジチオラン）］）
］アセチルー５Ｓ−ヒドロキシー５シクロペンノイル−
（２−メチル）プロピルアミド（実施例Ｘｌ４） Ｎ−エトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニル−１２
−Ｒ−アミノ−２−［２−（Ｉ，３−ジチオラン）］）
］アセチルー４５−アミノー５Ｓ−ヒドロキシ５−シク
ロへキシルペンタノイル−（２−メチル）プロピルアミ
ド（実施例し）υｉ 本Ｓ−異性体Ａ（実施例ＸＬＩＩ） 本尺−異性体Ｂ（実施例し） 無水ｎ−プロパンホスホン酸をアミン成分として（２−
メチル）プロピルアミンを用いて実施例ＸＸ■からの化
合物とカップリングさせることにより標記の化合物を実
施例３またはＩと同様に製造した。純粋な立体異性体の
製造はクロマトグラフィーにより行った（実施例ＸＬＩ
［Ｉ及びＸＬＩＶに記載の通り）。
異性体Ａに対する分析データ（Ｓ−異性体、実施例ＸＬ
ＩＩ）： ＴＬＣシステムＩ　　：Ｒ，−０，６６ＨＰＬＣシステ
ムＩＩ：Ｒ，−８，８４分（＋）ＦＡＢ−ＭＳ　　　：
ｍ／ｅ＝６５７　（Ｍ＋Ｌｉ）；異性体Ｂに対する分析
データ（Ｒ−異性体、実施例し）： ＴＬＣシステムｌ　：Ｒ□露０．６６ ＨＰＬＣシステムＩＩ：Ｒ，鱈７．７４分（÷）ＦＡＢ
−ＭＳ　　　：ｍ／ｅ−６５７（Ｍ＋Ｌｉ）；実施例Ｌ
Ｉ Ｎ−エトキシカルボニル−し−フェニルアラニル−（２
−Ｒ，Ｓ−アミノ−２−［２−（Ｉ，３−ジチオラン）
］）］アセチルー４５−アミノー５Ｓ−ヒドロキシ５−
シクロへキシルペンタノイル−Ｌ−インロイシン−（２
−ピコリル）アミド無水ｎ−プロパンホスホン酸をアミ
ン成分として実施例３からの化合物を用いて実施例１７
がらの化合物とカップリングさせることにより標記の化
合物を実施例３またはＩと同様に製造した。
分析データ： ＴＬＣシステムＵ　　：Ｒ，寓０．３２ＨＰＬＣシステ
ムＩＩ　：　Ｒ，−８，３４分２つの異性体は区別でき
なかった （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　　　：ｍ／ｅ＝８１３　（Ｍ＋Ｈ
）　；ｍ／ｅ＝　８３５　（Ｍ　＋　Ｎａ） 実施例Ｌ■及び実施例Ｌｍ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−（４−メトキシ）フ
ェニルアラニル−［２−３−アミノ−２−［２−（Ｉ，
３−ジチオラン）］）　］アセチルー４５−アミノー５
Ｓ−ヒドロキシ５−シクロヘキシルペンタノイル−（モ
ルホリン）アミド（実施例Ｌｌｌ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−（４−メトキシ）フ
ェニルアラニル−［２−Ｒ−アミノ−２［２−（Ｉ，３
−ジチオラン）１）アセチル−４５−アミノ−５Ｓ−ヒ
ドロキシ−５−シクロへキシルペンタノイル−（モルホ
リン）アミド（実施例ＬＩＩＩ） 異性体Ａに対する分析データ（Ｓ−異性体、実施例Ｌｍ
）： ＴＬＣシステムＩＩ　　：Ｒ，−０，３９ＨＰＬＣシス
テムＩ［：Ｒ，−７，７８分（＋）ＦＡＢ−ＭＳ　　　
、　　：ｍ／ｅ−７２３（Ｍ＋Ｈ）　　　；ｍ／ｅ−７
２９（Ｍ＋　Ｌ　ｉ）　； ｍ／ｅ＝　７４５　（Ｍ、＋　Ｎａ） υ■ 本Ｓ−異性体Ａ（実施例Ｌｎ） ネＲ＝異性体Ｂ（実施例ＬＯＩ） 無水ｎ−プロパンホスホン酸をアミン成分としてモルホ
リンを用いて実施例ＸＸｖからの化合物とカップリング
させることにより標記の化合物を実施例３または■と同
様に製造した。純粋な立体異性体の製造はクロマトグラ
フィーにより行った（実施例ＸＬＩＩ［及びＸＬＩＶに
記載の通り）。
ＴＬＣシステム…　：Ｒ１−０，３６ ＨＰＬＣニジステムｌＩ：Ｒ，−７，０７分（＋）ＦＡ
Ｂ−ＭＳ　　　：ｍ／ｅ＝７２３（Ｍ＋Ｈ）；ｍ／ｅ−
７２９（Ｍ＋Ｌｉ）； ｍ／ｅ＝　７４５　　ＣＭ　＋　Ｎａ）実施例ＬＩＶ及
び実施例ＬＶ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−（４−メトキシ）フ
ェニルアラニル−＋２−３−アミノ−２−［２−（Ｉ，
３−ジチオラン）］）］アセチルー４５−アミノー５Ｓ
−ヒドロキシ５−シクロへキシルペンタノイル−（４−
メトキシ）プチルアミド（実施例ＬＩＶ） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−（４−メトキシ）フ
ェニルアラニル−（２−Ｒ−アミノ−２−［２−（Ｉ，
３−ジチオラン）１）アセチル−４５−アミノ−５Ｓ−
ヒドロキシ−５−シクロへキシルペンタノイル−（４−
メトキシ）ブチルアミド（実施例ＬＶ） ＊Ｓ−異性体Ａ（実施例ＬＩＶ） ＊Ｒ−異性体Ｂ（実施例ＬＶ） 無水ｎ−プロパンホスホン酸をアミン成分として３−メ
チル−ブチルアミンを用いて実施例ｘＸ■からの化合物
とカップリングさせることにより標記の化合物を実施例
３または■と同様に製造した。純粋な立体異性体の製造
をクロマトグラフィーにより行った（実施例ＸＬＩＩＩ
及びＸＬＩＮに記載の通り）。
異性体Ａに対する分析データ（Ｓ−異性体、実施例ＬＴ
Ｖ）： ＴＬＣシステムｎ　　：Ｒ＋−０，３８ＨＰＬＣシステ
ムｎ　：　Ｒ，−２１，１４分（＋）ＦＡＢ−ＭＳ　　
　：ｍ／ｅ−７２９（Ｍ＋Ｌｉ）；異性体Ｂに対する分
析データ（Ｒ−異性体、実施例Ｌｌ／）： ＴＬＣシステムＩＩ　　：Ｒ，−０，３５ＨＰ　Ｌ　Ｃ
システムＩＩ　：　Ｒ，−２１，１４分（＋）ＦＡＢ−
ＭＳ　　　：ｍ／ｅ＝７２９　（Ｍ＋Ｌｉ）；実施例Ｌ
Ｖ’［及び実施例Ｌ■ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−（４−メトキシ）フ
ェニルアラニル−（２−３−アミノ−２−［２−（Ｉ，
３−ジチオラン）］）］アセチルー４５−アミノー５Ｓ
−ヒドロキシ５−シクロヘキシルペンタノイル−〇−へ
キシルアミド（実施例Ｌ■） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−（４−メトキシ）フ
ェニルアラニル−＋２−Ｒ−アミノ−２−［２−（Ｉ，
３−ジチオラン）］）　］アセチルー４５−アミノー５
Ｓ−ヒドロキシ５−シクロへキシルペンタノイル−ｎ−
へキシルアミド（実施例Ｌ■） ＨＰＬＣシステムＵ　：　Ｒ，−３４，１１分（＋）Ｆ
ＡＢ−ＭＳ　　　：ｍ／ｅ−７３７（Ｍ＋Ｈ）；ｍ／ｅ
　−７４３（Ｍ＋　Ｌ　ｉ）　　；ｍ／ｅ＝　７５９　
　（Ｍ　＋　Ｎａ）すｉ ネＳ−異性体Ａ（実施例ＬＶＩ） 木Ｒ−異性体Ｂ（実施例Ｌ■） 無水ｎ−プロパンホスホン酸をアミン成分としてｎ−ヘ
キシルアミン塩酸塩を用いて実施例ＸＸＶからの化合物
とカップリングさせることにより標記の化合物を実施例
３またはＩと同様に製造した。純粋な立体異性体の製造
はクロマトグラフィーにより行った（実施例ＸＬＩＩ［
及びＸＬＩＶに記載の通り）。
ＴＬＣシステム！！　　：Ｒ＋＝０．４５ＴＬＣシステ
ムｎ　　：Ｒ，−０，４１ＨＰＬＣシステムｎ　：　Ｒ
，−３４，１１分（＋）ＦＡＢ−ＭＳ　　　：ｍ／ｅ−
６５７（Ｍ＋Ｈ）；ｍ／ｅ＝７４３　　（Ｍ＋Ｌｉ）； ｒｎ／ｅ＝　７５９　　（Ｍ＋　Ｎ） 実施例Ｌ■及び実施例Ｌｆｆ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−（４−メトキシ）フ
ェニルアラニル−＋２−３−アミノ−２−［２−（Ｉ，
３−ジチオラン）１）アセチル−４５−アミノ−５Ｓ−
ヒドロキシ−５−シクロへキシルペンタノイル−（Ｎ−
ベンジルピペラジン）アミド（実施例Ｌ■） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−（４−メトキン）フ
ェニルアラニル−（２−Ｒ−アミノ−２−［２−（Ｉ，
３−ジチオラン）１）アセチル−４５−アミノ−５Ｓ−
ヒドロキシ−５−シクロへキシルペンタノイル−（Ｎ−
ベンジルピペラジン）アミド（実施例Ｉ４） ＊Ｓ−異性体Ｓ（実施例Ｌ■） ネＲ−異性体Ｂ（実施例ＬＩＩ） 無水ｎ−プロパンホスホン酸をアミン成分としてＮ−ベ
ンジルピペラジンを用いて実施例ＸＸｖからの化合物と
カップリングさせることにより標記の化合物を実施例３
または■と同様に製造した。
純粋な立体異性体の製造をクロマトグラフィーにより行
った（実施例ＸＬＩＩ［及びＸＬＩＶに記載の通り）。
異性体Ａに対する分析データ（Ｓ−異性体、実施例Ｌ■
）： ＴＬＣ−システムＩＩ：Ｒｆ−０，４４ＨＰ　Ｌ　Ｃ−
システムＩＩ　：　Ｒ１−３１，４６分（＋）ＦＡＢ−
ＭＳ　；ｍ／ｅ−８１８（Ｍ＋Ｌｉ）異性体Ｂに対する
分析データ（Ｒ−異性体、実施例ＬＩＩ）　： ＴＬＣ−システムＩＩ　：　Ｒｆ＝０．４４ＨＰＬＣシ
ステムＩ［：Ｒｔ−２９，９７分（＋）ＦＡＢ−ＭＳ　
：ｍ／ｅ＝８１８（Ｍ＋Ｌｉ）実施例ＬＸ メチル−２−Ｒ−アミノ−２−［２−（Ｉ，３−ジチオ
ラン）］　−］アセチルー４８−アミノー５Ｓ−ヒドロ
キシ５−シクロへキシルペンタノエート標記の化合物を
□実施例ＸＸＸＩＸ及びＸＬに記載の通り、塩化メチレ
ン／メタノール／ＮＨ，水溶液（２５％）のステップグ
ラジェントを用いてシリカゲル上で異性体混合物（遊離
塩基）を実施例ＸＩＸからクロマトグラフィー分離する
ことにより得た。
分析データ： ＴＬＣ−システムｍ　：　Ｒｆ−０，３４（＋）Ｆ　Ａ
Ｂ−ＭＳ　：　ｍ／ｅ−３９１（Ｍ＋Ｈ）；　ｍ／ｅ＝
３９７（Ｍ＋Ｌｉ）。
実施例ＬＸＩ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−Ｒ−アミノ−２−［
２−（Ｉ，３−ジチオラン）］　−］アセチルー４５−
アミノー５Ｓ−ヒドロキシ５−シクロへキシルペンタノ
ン酸メチル た。反応混合物を水及びＩＮ塩酸で希釈し、そして塩化
メチレンで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、そして濃縮した。かくて得られた粗製生成
物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ／塩化メチ
レン）により精製した。
分析データ： ＴＬＣ−ＩＶ　：　Ｒｆ＝０．８８ ＨＰ　Ｌ　Ｃ−システムＩＩ：Ｒｔ＝７．０６分（＋）
ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ＝４９７（Ｍ十Ｌｉ）実施例Ｌ
ＩＩ［ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−Ｒ−アミノ−２−［
２−（Ｉ，３−ジオチラノ）］−］アセチルー４５−ア
ミノー５Ｓ−ヒドロキシ５−シクロへキシル−ペンタノ
ン酸 実施例ＬＸからの化合物を塩基としてトリエチルアミン
及び溶媒としてジオキサンを用いて炭酸ジ−ｔ−ブチル
と反応させるこにより（実施例１４と同様）、標記の化
合物を実施例５と同様に得標記の化合物を実施例ＬＨか
らの化合物（２゜１ｇ；４．２８ミリモル）の塩基性加
水分解及び標準的処理により実施例Ｘまたは実施例■と
同様に得た。
収量：１．９５ｇ（理論値の９５．６％）ＴＬＣ−シス
テムＮ：Ｒｒ＝０．５７ （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ−４７７（Ｍ十Ｈ）、ｍ
／ｅ４２１　、ｍ／ｅ−３７７゜ 実施例ＬＸＩ１１ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−Ｒ−アミノ−２−［
２−（Ｉ，３−ジチオラン）］−］アセチルー４５−ア
ミノー５Ｓ−ヒドロキシ５−シクロへキシルペンタノエ
ート ■及び実施例Ｖと同様）。
分析データ： ＴＬＣ−ンステムＩｎ：Ｒｆ＝０．６５ＨＰＬＣ−シス
テムＩＩ　：　Ｒｆ＝６．５８分（＋）ＦＡＢ−ＭＳ　
：ｍ／ｅ−５８２（Ｍ＋Ｌｉ）。
実施例ＬＸＩＶ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−し−（４−メトキシ）フ
ェニルアラニル−＋２−Ｒ−アミノ−２−［２−（Ｉ，
３−ジチオラン））アセチル−４５−アミノ−５Ｓ−ヒ
ドロキシ−５−シクロヘキシルペンタノイル−し−ロイ
シン 無水ｎ−プロパンホスホン酸をアミン成分としてＬ−ロ
イシン塩酸塩を用いて実施例からの化合物とカップリン
グさせることにより標記の化合物を実施例３または実施
例と同様に得た。粗製生成物をクロマトグラフィーによ
り精製した（実施例標記の化合物を実施例ＬＸＩ１１か
らの化合物を用いて出発して、ａ）Ｂｏｃ−保護基を除
去しく実施例４と同様）、そしてｂ）かくして得られた
塩酸塩ヲＢｏｃ−Ｌ−（４−メトキシ）フェニルアラニ
ルと反応させる（実施例ＸＶＩ及び実施例ＸＶＩ＋と同
様）ことにより製造した。粗製生成物をクロマトグラフ
ィーにより精製した。
分析データ： ＴＬＣ−ＩＴ：　Ｒｆ＝０．５９ ＨＰＬＣ−システム■：　Ｒｆ−１２，８５分（＋）Ｆ
ＡＢ−ＭＳ　；ｍ／ｅ−７５９（Ｍ＋Ｌｉ）。
実施例ＬＸＶ ２−Ｒ−アミノ−２−（ｌ、３−ジチオラン）］−］ア
セチルー４５−アミノー５Ｓ−ヒドロキシ５−シクロヘ
キシルーペンタノイルーし一インロイシンー（２−ピコ
リル）−アミド （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｅ＝５８０（Ｍ＋Ｈ）、ｍ
／ｅ　　６０２　　（Ｍ＋Ｎａ）　　。
実施例ＬＸＶ＋ Ｌ−（４−メトキシ）フェニルアラニル−（２−Ｒ−ア
ミノ−２−［２−（Ｉ，３−ジチオラン）］）−］アセ
チルー４５−アミノー５ｓ−ヒドロキシ５−シクロヘキ
シルペンタノイル−し−インロイシン−（２−ピコリル
）アミドー二塩酸塩標記の化合物が実施例■からの化合
物のＲ，Ｓ−混合物を用いて出発してクロマトグラフィ
ーにより実施例ＬＸと同様に得られた。
分析データ： ＴＬＣ−システムＩＩＩ：Ｒｆ＝０゜３３標記の化合物
をＢｏａ保護基を実施例ＸＶＩ＋からの化合物から除去
することにより実施例ＸＸＸＩＶと同様に得た。
分析データ： ＴＬＣ−システムＩ［Ｉ：Ｒｆ＝０．３８実施例ＬＸＶ
Ｉ＋ Ｌ−（４−メトキシ）フェニルアラニル−（２−Ｒ，Ｓ
−アミノ−２−［２−（Ｉ，３−ジチオラン）］）］ア
セチルー４５−アミノー３５−ヒドロキシ５−シクロヘ
キシルペンタノイル−し−イソロイシン−（２−ピコリ
ル）アミド−二塩酸塩と同様に製造した。立体異性体の
精製及び／または分離はクロマトグラフィーにより行っ
た（実施例ＸＬＩＩ＋及びＸＬＩＶに記載の通り）。
標記の化合物をＢｏａ保護基を実施例ＸＶＩ及びＸＶｌ
ｌからの化合物の混合物から除去することにより実施例
ＸＸＸＩＶと同様に得た。
分析データ； ＴＬＣ−システムＩ［［：　Ｒｆ−０，４２；Ｒｒ＝０
．３８ 実施例ＬＸＶＩＩＩ−実施例ＬＸＸＶ＋　　（第１表）
第１表からの実施例のものは無水ｎ−プロパンホスホン
酸を対応するアミン化合物を用いて（実施例Ｌｌｌ〜Ｌ
ｆｆと同様）実施例ｘｘＶからの化合物とカップリング
させることにより実施例３またはＩ実施例ＬＸＸ■〜Ｌ
ＸＸＸＩ　（第２表）第２表から実施例のものは実施例
ＬＸＶＩ及び／または実施例ＬＸ■からの二塩酸塩をカ
ップリンフ試薬として無水ｎ−プロパンホスホン酸を用
いて対応する酸と反応させることにより実施例ＸＸＸＶ
Ｉと同様に得た。精製はクロマトグラフィーにより行っ
た。
実施例ＬＸＸＸＵ〜ＬＸＸＸＶＩ　（第３表）第３表か
らの実施例のものは無水ｎ−プロパンホスホン酸を（実
施例ＸＶＩ及びＸ■と同様に）実施例ＬＸＶからの化合
物を用いて対応するＢｏｃ−保護されたアミノ酸（Ｂ　
Ｉ　ＳＳＮＤＯＲＦＢＩＯＣＨＥＭＩＣＡＬＳ　　Ｇｍ
ｂＨ）とカップリングさせ、そしてクロマトグラフィー
精製により得ｊ二。
実施例ＬＸＸＸ■〜ＸＣ（第４表） 第４表からの実施例のものは無水ロープロパンホスホン
酸を用いて対応する酸（例えば実施例ＬＸＸＸＶＩ［〜
ｆｆｃ）を実施例ＬＸＶからの化合物とカフプリングさ
せるか、または実施例ＬＸＶからの化合物をトリエチル
アミン（実施例ＸＣ）の存在下でｒｚ−ＯＳＵＪと反応
させるかのいずれかで製造した。標準的な処理として（
すべでの化合物はクロマトグラフィーにより精製した。
酸は公知の合成方法により製造した。実施例ＬＸＸＸ■
の製造に用いた酸の合成は実施例ＬＸＸＸ■に記載する
。実施例ＬＸＸＸ■及びＩＩＣに体する酸の合成は別語
にう記載され［Ｌ　Ｘ　Ｘ　Ｘ■：Ｊ、Ｊ、グラットナ
ー（Ｏ１ａｔｔｎｅｒ）ら、Ｊ。
Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ、　１９８８、ｌ土、１８３９〜１
８４６〕、ｒＺ−ＯＳＵＪ　　［Ｎ−（ベンジルオキシ
カルボニルオキシ）−スクシンイミド］は市販されてい
る［アルドリッチ・ケミカルス（Ａ　１ｄｒｉｃｈＣｈ
ｅｍｉｃａｌｓ）　］。
実験部の説明； ＴＬＣシステム： 固定相 メルク製ＴＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ−２５４，５
ｘ　１０　ｃ　ｍ　ｓ層厚さ０．２５ｍｍ。
Ａｒｔ、　Ｎｏ、　５７１９゜ 移動層（ｒＴＬＣシステム」として本文における）Ｉ　
：　ＣＨＩＣＩＩ／ＭｅＯＨ９：　ＩＩＩ　：　ＣＨ２
Ｃｌ、／Ｍｅ　ＯＨ９５：　５ｍ　：　ＮＨｓ／ＣＨｚ
Ｃ１ｚ／Ｍｅ　ＯＨＯ，２：　９　：　ＩＮ：ＨＯＡｃ
／ＣＨｚＣ１ｚ／ＭｓＯＨｏ、２：９：　ＩＶ：氷酢酸
／ｎ−ブタノール／Ｈ２０１：３：ＩＶＩ：ＥｔＯＡｃ
／ｎ−ヘキサン　　　　　２：１■：ＥｔＯＡｃ／ｎ−
ヘキサン　　　　　ｌ：３■：ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサ
ン　　　　　ｌ：ｌ’ｆＸ　：　ＣＨｚＣ１ｔ／Ｍｅ　
ＯＨ９８：　２ｘ　：　ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ　ｏｆ（７
：　３１１：ＣＨ，ＣＩ□ ＨＰＬＣシステム： ＨＰＬＣシステムＩ：カラム、メルク Ｌ　１ｃｈｒｏｓｏｒｂｏＲＰ　−８，２５０−４、１
０μｍ。
Ｃａｔ、Ｎｏ、　　５０３　１　８Ｈ ＰＬＣシステム■：カラム、メルク Ｌ　１ｃｈｒｏｓｏｒｂ■ＲＰ−１３，２５０−４，１
０μｍ、 Ｃａｔ、Ｎｏ、５０３３４ システムＩ及び■に対する溶離液 Ａ：　　ｐＨ７，ｏＯロリン塩緩衝液、メルク、Ａｒｔ
、Ｎｏ、９４３９／Ｈ２０１：　５０Ｂ：　アセトニト
リル １／ｌとしてもＡ／Ｂ、流速：２ｍＱ１分、等溶媒、 用いた略記のインデックス ■、一般的分析法 ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー ＰＴＬＣ分取厚層クロマトグラフィー ＧＣガスクロマトグラフィー ＨＰＬＣ高速液体クロマトグラフィー ＣＣ力ラムクロマトグラフイー ＮＭＲ核磁気共鳴分光法（プロトン） ＭＳ　　質量分析法（電子衝撃イオン化）（＋）ＦＡＢ
−ＭＳ　　高速原子衝撃質量分析法、陽イオン、マトリ
ック物質二ｍ ニトロベンジルアルコール ＭＳ−ＤＣＴ　　質量分析法、化学イオン化２、保護基 ＢｏＣｔ−ブトキシカルボニル Ｚ　　　ベンジルオキシカルボニル ＤＮＰ　　ジニトロフェニル Ｆｍｏｃ　　９−フルオレニルメトキシカルボニル ＯＥｔ　　エチルエステル ＯＭ　ｅ　　メチルエステル ＥｔＯＣエトキシカルボニル 本明細書及び実施例は説明のためであり、本発明を限定
するものではなく、そして本発明の精神及び範囲内の他
の具体例は本分野に精通せる者により示唆されることは
理解されよう。
本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
１、一般式（Ｉ） 式中、Ｒ１は水素を表わすか、 炭素原子８個までを有するアルコキシカルボニルまたは
ベンジルオキシカルボニルを表わすか、或いは 式Ｒ３−Ｇｏ−の基を表わし、ここに Ｒ３はモルホリノまたは基 （ＣＨ，）、Ｃ−５Ｏ，−ＣＨ，−ＣＨ−ＣＨ，−Ｃ，
Ｈ。
または（ＣＨ３）３ＣＣＯＣＨｔ　　ＣＨＣＨ２Ｃａ　
Ｈｓを 表わすか、 式−ＮＲ’Ｒ’の基を表わし、ここに Ｒ４及びＲＳは同一もしくは相異なり、且つ水素、 炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルキルまたはフェニルを表わすが、或いは Ｌは０、ｌまは２の数を表わし、 ＢはそのＬ型、Ｄ型の状態か、またはり、Ｌ−異性体混
合物として、直接結合を表わすか、式 のアミノ酸基を表わし、ここに Ｒ６は随時ヒドロキシル、カルボキシル、炭素原子６個
までを有するアルコキシまたはアルコキシカルボニルで
置換されていてもよい炭素原子８個までを有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル、またはベンジルオキシを
表わすか、或いは Ｂはグロリンを表わし、 Ｒ２は随時ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、
炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシ、アセトキシまたはベンジルオキシよりなる群
からの同一もしくは相異なる置換基まｔ；はＲ′が炭素
原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルを表わす弐〇−Ｃｏ−Ｒ７の基で１〜３置換されてい
てもよい、炭素原子６〜ｌＯ個を有するアリールを表わ
し、 Ｗは０またはｌの数を表わし、 Ａは−ＣＨ，−または−ＣＨ，−ＣＨ２−基を表わし、 Ｄ及びＥは同一もしくは相異なり、且つ直接結合を表わ
すか、または そのＬ型、Ｄ型またはり、Ｌ−異性体混合物として式 のアミノ酸基を表わし、ここに Ｒ”はＲ６の上記の意味を有し、そしてこのものと同一
もしくは相異なり、 Ｘはヒドロキシル、ベンジルオキシまたは炭素原子８個
までを有するアルコキシまたはモルホリノを表わすか、
或いは 式−ＮＨＲ’の基を表わし、ここに Ｒａは水素を表わすか、 随時ヒドロキシル、フェニル、ピリジルまたは式 の基で置換されていてもよい、炭素原子１０個までを有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、或
いは 式 ％式％ のペプチド及びその生理学的に許容し得る塩。
２、Ｒ１は水素を表わすか、炭素原子６個までを有する
アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル
を表わすか、或いは式Ｒ’−Ｃ０の基を表わし、ここに
Ｒ３がモルホリノまたは基（ＣＨｓ）ｓＣＳｏｗ　　Ｃ
Ｈｘ　　ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５ または（ＣＨ３）３ＣＣＯＣＨ２ＣＨ−ＣＨ２Ｃ，Ｈ，
を 表わすか、或いは式−ＮＲ’Ｒ’の基を表わし、ここに
Ｒ４及びＲＳが同一もしくは相異なり、且つ水素、炭素
原子６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたはフェニルを表わすか、或いは基 ｌまたは２の数を表わし、Ｂが直接結合を表わすか、そ
のＬ型、Ｄ型またはり、Ｌ−異性体混合物としての式 ％式％ のアミノ酸基またはプロリンを表わし、ここにＲ６が随
時ヒドロキシル、炭素原子４＠まてを有スルアルコキシ
またはベンジルオキシで置換されていてもよい炭素原子
６個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
表わし、Ｒ２が随時フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒド
ロキシル、ニトロ、炭素原子６個までを有する直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルコキシ、アセトキシまたはベンジ
ルオキシで１〜３置換されていてもよいフェニルまたは
す７チルを表わし、Ｗが０またはｌの数を表わし、Ａは
−ＣＨ，−または−ＣＨ，−ＣＨ，−基を表わし、Ｄ及
びＥが同一もしくは相異なり、且つ直接結合を表わすか
、或いはそのＬ型、Ｄ型またはり、Ｌ−異性体混合物と
しての式のアミノ酸基を表わし、ここにＲ”がＲ６の上
記の意味を有し、且つこのものと同一もしくは相異なり
、Ｘがヒドロキシル、ベンジルオキシまたは炭素原子６
個までを有するアルコキシまたはモルホリノを表わすか
、式−ＮＨＲ’の基を表わし、ここにＲ８が水素または
随時ヒドロキシ、フェニル、ピリジルまたは式 の基で置換されていてもよい、炭素原子８個までを有す
る直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わずか、或い
は式 の基を表わす、上記ｌに記載の一般式（Ｉ）の化合物及
びその生理学的に許容し得る塩。
３、Ｒ１が水素を表わすか、炭素原子４個までを有する
アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル
を表わすか、或いは式Ｒ’−ＣＯ−の基を表わし、ここ
にＲ３がモルホリノ、基（ＣＨ３）３ＣＳｏ□−ＣＨ，
−ＣＨ−Ｃ，Ｈｌｌ または式−Ｎ　Ｒ’Ｒ’の基を表わし、ここにＲ４及び
Ｒ８が同一もしくは相異なり、且つ水素、炭素原子４個
までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは
フェニルを表わすか、或いは基ｌまたは２の数を表わし
、Ｂが直接結合を表わすか、或いはそのＬ型、Ｄ型また
はり、Ｌ−異性体混合物としての式 ％式％ のアミノ酸基またはプロリンを表わし、ここにＲ６が随
時ヒドロキシルで置換されていてもよい炭素原子４個ま
でを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わし
、Ｒ２が随時フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ
ル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔ−ブトキシ、
ベンジルオキシまたはアセトキシで１〜３置換されてい
てもよいフェニルまたはナフチルを表わし、Ｗが０また
はｌの数を表わし、Ａは−ＣＨ，−または−ＣＨ２ＣＨ
，−基を表わし、Ｄ及びＥが同一もしくは相異なり、且
つ直接結合を表わすか、或いはそのＬ型、Ｄ型またはり
、Ｌ−異性体混合物としての式％式％ のアミノ酸基を表わし、ここにＲ６′がＲ６の上記の意
味を有し、且つこのものと同一もしくは相異なり、Ｘが
ヒドロキシル、炭素原子４個までを有するアルコキシま
たはモルホリノを表わすか、式−ＮＨＲ’の基を表わし
、ここにＲ８が水素を表わすか、或いは随時ヒドロ、キ
シル、フェニル、ピリジルまたは式 の基で置換されていてもよい炭素原子６個までを有する
直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、或いは
Ｘが式 の基を表わす、上記ｌに記載の一般式（Ｉ）の化金物及
びその生理学的に許容し得る塩。
４、一般式（Ｉ） 式中、Ｒ１は水素を表わすか、 炭素原子８個までを有するアルコキシカルボニルまたは
ベンジルオキシカルボニルを表わすか、或いは 式Ｒ’−Ｃｏ−の基を表わし、ここに Ｒ１はモルホリノまたは基 （ＣＨ５）ｓＣＳ　Ｏｚ　　ＣＨｚ−ＣＨ−ＣＨ，−Ｃ
，Ｈ。
またはＣＣＨｓ）ｓＣ−Ｃｏ　　ＣＨ２ＣＨ−ＣＨｚ　
Ｃ＠　Ｈｓを 表わすか、 式−ＮＲ’Ｒ’の基を表わし、ここに Ｒ′及びＲｓは同一もしくは相異なり、且つ水素、炭素
原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ルまたはフェニルを表わすか、或いは Ｌは０．１まは２の数を表わし、 ＢはそのＬ型、Ｄ型の状態か、またはり、Ｌ−異性体混
合物として、直接結合を表わすか、式 のアミノ酸基を表わし、ここに Ｒ６は随時ヒドロキシル、カルボキシル、炭素原子６個
までを有するアルコキシまたはアルコキシカルボニルで
置換されていてもよい炭素原子８個までを有する直鎖状
もしくは分枝鎖状のアルキル、またはベンジルオキシを
表わすか、或いは Ｂはプロリンを表わし、 Ｒ２は随時ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、
炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
ルコキシ、アセトキシまたはベンジルオキシよりなる群
からの同一もしくは相異なる置換基またはＲ７が炭素原
子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
を表わす弐〇−Ｃｏ−Ｒ’の基で１〜３置換されていて
もよい、炭素原子６〜１０個を有するアリールを表わし
、 ＷはＯまたはｌの数を表わし、 Ａは−ＣＨ，−または−ＣＨ，−ＣＨ２−基を表わし、 Ｄ及びＥは同一もしくは相異なり、且つ直接結合を表わ
すか、または そのＬ型、Ｄ型またはり、Ｌ−異性体混合物として式 式−ＮＨＲ’の基を表わし、ここに Ｒ６は水素を表わすか、 随時ヒドロキシル、フェニル、ピリジルまたは式 の基で置換されていてもよい、炭素原子１０個までを有
する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、或
いは 式 のアミノ酸基を表わし、ここに Ｒ６′はＲ６の上記の意味を有し、そしてこのものと同
一もしくは相異なり、 Ｘはヒドロキシルベンジルオキシまたは炭素原子８個ま
でを有するアルコキシまたはモルホリノを表わすか、或
いは の基を表わす、 のペプチド及びその生理学的に許容し得る塩を製造する
際に、 ［Ａ］一般式（［） 式中、ＤＳＥ及びＸは上記の意味を有し、そして ２はアミノ保護基を表わす、 の化合物を最初に常法により基Ｚを除去することにより
アミンに転化させ、次に不活性溶媒中でカルボン酸の活
性化と共に一般式（ＩＩＩ）式中、Ａは上記の意味を有
し、そして Ｚ′はＺの上記の意味を有し、且つこのものと同一もし
くは相異なる、 の化合物と反応させて一般式（Ｉａ） 去し、更なる工程で適当ならば上記のカルボン酸の活性
化と共に該化合物を一般式（ＩＶ）ズｏ。
Ｒ’−Ｂ−（ＮＨＨ）ｗ　　　　　　　　　　（ＴＶ　
）式中、Ｒ１、Ｂ、ｗ及びＲ２は上記の意味を有する、 の化合物と縮合させ、そして適当ならば対応するエステ
ルを常法により加水分解するか、または−般式（Ｉ［Ｉ
）及び（ＩＶ）の化合物を上記の方法により最初に反応
させ、次に更にペプチド結合を一般式（ｎ）の化合物を
用いて結合させるか、［Ｂ］一般式（Ｉ　ｂ） Ｈ 式中、Ｚ’　、Ａ１Ｄ％Ｅ及びＸは上記の意味を有する
、 の化合物を生成させ、保護基Ｚ′を常法により除Ｈ 式中、Ａ、Ｂ、Ｒ’　　Ｒ”、ｗ、Ｄ及びＥは上記の意
味を有し、そして Ｇは炭素原子８個までを有するアルコキシカルボニルを
表わす、 の化合物を最初に常法により対応する酸に加水分解し、
そして更なる工程で補助剤の存在下にて一般式（Ｖ）の
アミン、式（Ｖｌ）のモルホリンまたは式（■）のＮ−
ベンジルピペラジン 式中、Ｒ３は上記の意味を有する、 と縮合させるか、或いは ［Ｃ］−数式（Ｉｃ） Ｈ 式中、Ａ、ＢＮ　Ｒ’、Ｗ及びＲ２は上記の意味を有し
、そして Ｘ′は炭素原子６個までを有するアルコキシまたはベン
ジルオキシを表わす、 の化合物または一般式（Ｉ　ｄ） Ｈ 式中、Ｚ’　、Ａ及びＸ′は上記の意味を有する、 の化合物のいずれかを最初に常法により対応する酸に加
水分解し、次に不活性溶媒中で、適当ならば補助剤の存
在下にて一般式（■） Ｄ−Ｅ−Ｘ　　　　　　（■） 式中、Ｄ、Ｅ及びＸは上記の意味を有する、のフラグメ
ントと反応させ、そして−数式（Ｉ　ｄ）の化合物の場
合、次の工程において工程［Ａ］に記載した方法により
、それぞれの保護基２′の段階的除去と共に一般式（Ｉ
Ｖ）または（ＩＶａ）式中、Ｒ’、Ｂ、ｗ及びＲ２は上
記の意味を有する、 の化合物と反応させることを特徴とする、−数式（Ｉ）
のペプチドの製造方法。
５、病気を防除する際に用いる、上記ｌに記載の一般式
（Ｉ）の化合物。
６、少なくとも１つの上記ｌに記載の一般式（Ｉ）の化
合物を含む薬剤。
７、上記ｌに記載の一般式（Ｉ）の化合物を適当ならば
通常の補助剤及び賦形剤を用いて投与に適する形態に転
化させることを特徴とする、薬剤の製造方法。
８、循環器に作用する薬剤の製造に対する上記ｌに記載
の一般式（Ｉ）の化合物。
９、−数式（Ｉｔｓ） 廿］ Ｈ，Ｎ　　′−ＣＯＯＨ（ｆｆ） 式中、Ａは上記の意味を有する、 の化合物を常法により不活性溶媒中で塩基の存在下にて
、０乃至５０℃間の温度でアミン保護基を導入する試薬
と反応させることを特徴とする、上記９に記載の一般式
（ＩＩＩ）の化合物の製造方法。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１は水素を表わすか、 炭素原子８個までを有するアルコキシカルボニルまたは
    ベンジルオキシカルボニルを表わすか、或いは 式Ｒ＾３−ＣＯ−の基を表わし、ここに Ｒ＾３はモルホリノまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ を表わすか、 式−ＮＲ＾４Ｒ＾５の基を表わし、ここに Ｒ＾４及びＲ＾５は同一もしくは相異なり、且つ水素、
    炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
    ルキルまたはフェニルを表わすか、或いは Ｒ＾３は基▲数式、化学式、表等があります▼を表わし
    、ここに Ｌは０、１まは２の数を表わし、 ＢはそのＬ型、Ｄ型の状態か、またはＤ，Ｌ−異性体混
    合物として、直接結合を表わすか、式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ のアミノ酸基を表わし、ここに Ｒ＾６は随時ヒドロキシル、カルボキシル、炭素原子６
    個までを有するアルコキシまたはアルコキシカルボニル
    で置換されていてもよい炭素原子８個までを有する直鎖
    状もしくは分枝鎖状のアルキル、またはベンジルオキシ
    を表わすか、或いは Ｂはプロリンを表わし、 Ｒ＾２は随時ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル
    、炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
    アルコキシ、アセトキシまたはベンジルオキシよりなる
    群からの同一もしくは相異なる置換基またはＲ＾７が炭
    素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
    キルを表わす式Ｏ−ＣＯ−Ｒ＾７の基で１〜３置換され
    ていてもよい、炭素原子６〜１０個を有するアリールを
    表わし、 ｗは０または１の数を表わし、 Ａは−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−基を表
    わし、 Ｄ及びＥは同一もしくは相異なり、且つ 直接結合を表わすか、または そのＬ型、Ｄ型またはＤ，Ｌ−異性体混合物として式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアミノ酸基を表わし、ここに Ｒ＾６′はＲ＾６の上記の意味を有し、そしてこのもの
    と同一もしくは相異なり、 Ｘはヒドロキシル、ベンジルオキシまたは炭素原子８個
    までを有するアルコキシまたはモルホリノを表わすか、
    或いは 式−ＮＨＲ＾８の基を表わし、ここに Ｒ＾８は水素を表わすか、 随時ヒドロキシル、フェニル、ピリジルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基で置換されていてもよい、炭素原子１０個までを有
    する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、或
    いは 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わす、 のペプチド及びその生理学的に許容し得る塩。 ２、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ｒ＾１は水素を表わすか、 炭素原子８個までを有するアルコキシカルボニルまたは
    ベンジルオキシカルボニルを表わすか、或いは 式Ｒ＾３−ＣＯ−の基を表わし、ここに Ｒ＾３はモルホリノまたは基 （ＣＨ＿３）＿３Ｃ−ＳＯ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ−ＣＨ
    ＿２−Ｃ＿６Ｈ＿５ または（ＣＨ＿３）＿３Ｃ−ＣＯ−ＣＨ＿２−ＣＨ−Ｃ
    Ｈ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５を 表わすか、 式−ＮＲ＾４Ｒ＾５の基を表わし、ここに Ｒ＾４及びＲ＾５は同一もしくは相異なり、且つ水素、
    炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のア
    ルキルまたはフェニルを表わすか、或いは Ｒ＾３は基▲数式、化学式、表等があります▼を表わし
    、ここに Ｌは０、１または２の数を表わし、 ＢはそのＬ型、Ｄ型の状態か、またはＤ，Ｌ−異性体混
    合物として、直接結合を表わすか、式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ のアミノ酸基を表わし、ここに Ｒ＾６は随時ヒドロキシル、カルボキシル、炭素原子６
    個までを有するアルコキシまたはアルコキシカルボニル
    で置換されていてもよい炭素原子８個までを有する直鎖
    状もしくは分枝鎖状のアルキル、またはベンジルオキシ
    を表わすか、或いは Ｂはプロリンを表わし、 Ｒ＾２は随時ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル
    、炭素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状の
    アルコキシ、アセトキシまたはベンジルオキシよりなる
    群からの同一もしくは相異なる置換基またはＲ＾７が炭
    素原子８個までを有する直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
    キルを表わす式Ｏ−ＣＯ−Ｒ＾７の基で１〜３置換され
    ていてもよい、炭素原子６〜１０個を有するアリールを
    表わし、 ｗは０または１の数を表わし、 Ａは−ＣＨ＿２−または−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３−基を表
    わし、 Ｄ及びＥは同一もしくは相異なり、且つ 直接結合を表わすか、または そのＬ型、Ｄ型またはＤ，Ｌ−異性体混合物として式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアミノ酸基を表わし、ここに Ｒ＾６′はＲ＾６の上記の意味を有し、そしてこのもの
    と同一もしくは相異なり、 Ｘはヒドロキシル、ベンジルオキシまたは炭素原子８個
    までを有するアルコキシまたはモルホリノを表わすか、
    或いは 式−ＮＨＲ＾８の基を表わし、ここに Ｒ＾８は水素を表わすか、 随時ヒドロキシル、フェニル、ピリジルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基で置換されていてもよい、炭素原子１０個までを有
    する直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表わすか、或
    いは 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わす、 のペプチド及びその生理学的に許容し得る塩を製造する
    際に、 ［Ａ］一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｄ、Ｅ及びＸは上記の意味を有し、そして Ｚはアミノ保護基を表わす、 の化合物を最初に常法により基Ｚを除去することにより
    アミンに転化させ、次に不活性溶媒中でカルボン酸の活
    性化と共に一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ａは上記の意味を有し、そして Ｚ′はＺの上記の意味を有し、且つこのものと同一もし
    くは相異なる、 の化合物と反応させて一般式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 式中、Ｚ′、Ａ、Ｄ、Ｅ及びＸは上記の意味を有する、 の化合物を生成させ、保護基Ｚ′を常法により除去し、
    更なる工程で適当ならば上記のカルボン酸の活性化と共
    に該化合物を一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、Ｒ＾１、Ｂ、ｗ及びＲ＾２は上記の意味を有する
    、 の化合物と縮合させ、そして適当ならば対応するエステ
    ルを常法により加水分解するか、または一般式（III）
    及び（IV）の化合物を上記の方法により最初に反応させ
    、次に更にペプチド結合を一般式（II）の化合物を用い
    て結合させるか、 ［Ｂ］一般式（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 式中、Ａ、Ｂ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ｗ、Ｄ及びＥは上記の
    意味を有し、そして Ｇは炭素原子８個までを有するアルコキシカルボニルを
    表わす、 の化合物を最初に常法により対応する酸に加水分解し、
    そして更なる工程で補助剤の存在下にて一般式（Ｖ）の
    アミン、式（VI）のモルホリンまたは式（VII）のＮ−
    ベンジルビペラジン Ｈ＿２Ｎ−Ｒ＾■（Ｖ）、▲数式、化学式、表等があり
    ます▼（VI）または▲数式、化学式、表等があります▼
    （VII）式中、Ｒ＾８は上記の意味を有する、 と縮合させるか、或いは ［Ｃ］一般式（ I ｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） 式中、Ａ、Ｂ、Ｒ＾１、ｗ及びＲ＾２は上記の意味を有
    し、そして Ｘ′は炭素原子６個までを有するアルコキシまたはベン
    ジルオキシを表わす、 の化合物または一般式（ I ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ） 式中、Ｚ′、Ａ及びＸ′は上記の意味を有する、 の化合物のいずれかを最初に常法により対応する酸に加
    水分解し、次に不活性溶媒中で、適当ならば補助剤の存
    在下にて一般式（VIII） Ｄ−Ｅ−Ｘ（VIII） 式中、Ｄ、Ｅ及びＸは上記の意味を有する、のフラグメ
    ントと反応させ、そして一般式（ I ｄ）の化合物の場
    合、次の工程において工程［Ａ］に記載した方法により
    、それぞれの保護基Ｚ′の段階的除去と共に一般式（I
    V）または（IVａ）▲数式、化学式、表等があります▼
    （IV）または▲数式、化学式、表等があります▼（IVａ
    ） 式中、Ｒ＾１、Ｂ、ｗ及びＲ＾２は上記の意味を有する
    、 の化合物と反応させることを特徴とする、一般式（ I
    ）のペプチドの製造方法。 ３、少なくとも１つの特許請求の範囲第１項記載の一般
    式（ I ）の化合物を含む薬剤。 ４、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合
    物を適当ならば通常の補助剤及び賦形剤を用いて投与に
    適する形態に転化させることを特徴とする、薬剤の製造
    方法。 ５、循環器に作用する薬剤の製造に対する特許請求の範
    囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物。
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