HUT54385A - Process for producing renin-inhibitor peptides and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás renin-gátló peptidek és as azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények elöál1itására.

A renin proteolitikus enzim, amelyet -főleg a vese termeli és a vérplazmába üríti. Ismert, hogy a renin in vivő az angiotenzinogénről lehasitja az angiotenzin I dekapeptidet. Az angiotenzin I a tüdőben, a vesében és egyéb szövetekben a vérnyomásra ható angiotenzin II oktapeptiddé bomlik. Az angiotenzin II különböző hatásai , igy vazokonstrikció, Na*-retenció a vesében, aldoszeron -fel szabadi t ás a mellékvesében és a szimpatikus idegrendszer tónusának emelése szinergista módon vérnyomásemelés irányában hatnak.

A renin-angiotenzin-rendszer a renin aktivitásának, vagy az angiotenzin-konverzió enzim CACE) aktivitásának csökkentésével, vagy az angiotenzin II receptorok blokkolása utján farmakológiai1ag manipulálható. Az orálisan al kai mazható ACE-gátlók ki-fe j 1 esz tése uj vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítményekhez vezetett <3 623 650 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat, Am. J. Med. 77» 690, 1984).

Újabb próbálkozások iránya, hogy a renin-angiotenzinkaszkádba már korábbi időpontban nyúljanak, mégpedig a nagyon is -fajlagos renin peptidáz gátlásával.

Eddig különböző renin-inhibitorokat fejlesztettek kis reninre -fajlagos antitestek, fősz -föl i pi dek , a prorenin N-terminális szekvenciát tartalmazó peptidek, szubsztrátumanalógként használható szintetikus peptidek és módosított peptidek.

A 202 73 696 és a 202 79 159 sz. publikált európai szabadalmi bejelentések, valamint a WO 86/04901 szám alatt publikált F'CT bejelentés olyan renin-gátló peptideket írnak le, amelyek képletében R^a jelentése (lásd jelen bejelentés vegyűletei) heterociklusos csoportokra is kiterjed anélkül, hogy a konkrét 1,3-ditialánra vagy 1,3-ditioncsoportra vagy e vegyületcsoport egyéb konkrét képviselőjére utalás történt volna. Mi most olyan peptideket találtunk, amelyekben a -His (hisztidin) aminocsoport helyett 1,3-ditiolán- vagy ,3-di ti cincsoport szerepel.

A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű vegyületek - az (I) általános képletben

R¹ jelentése hi drogénatom, legfeljebb 8 szénatomos alkoxikarbonil- vagy benzi1o;·;ikarboni1 csoport vagy R^-COképletü csoport, amelyben

R® jelentése mórtólinocsoport, (a) vagy (b) képletű csoport vagy -NR'*R^!S képletű csoport, ahol R* és R^e azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport vagy -feni lesöpört, vagy R·³ további jelentése <c) általános képletű csoport, ahol L értéke 0, 1 vagy 2,

B jelentése vegyi kötés vagy (d), illetve (e) általános képletű aminosavesoport, ahol

R* jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu, legfeljebb 8 szénatomos alki 1 csoport, amely adott esetben hidroxil-, karboxil-, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi- vagy alkoxikarboni1 csoporttal vagy benziloxicsoporttal szubsztituált, vagy ö további jelentése prolincsoport L-, D- vagy D,L-izomerelegy alakjában

R^s jelentése 6--10 szénatcmos arilcsoport, amely adott esetén halogénatommal, nitro-, ciano-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó szénláncu, legfeljebb 8 szénatomos alkoxicsoporttal, acetoxi-, benziloxi- vagy -O-CO-R^T általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol

R³* jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu, legfeljebb 8 szénatomos alki 1 csoport, w értéke 0 vagy 1,

A metilén- vagy etiléncsoportot jelent, és E jelentése azonos vagy különböző, jelentésük kémiai kötés vagy (d·) képletű csoport, ahol R⁴*’ jelentése R* jelentésével azonos, és egy vegyületen belül a kettő azonos vagy különböző, és L-, D—, vagy L,D-izomerelegyként van jelen,

X jelentése hidroxil-, benziloxi-, vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport vagy morfolinocsoport vagy -NHR® képletű csoport, ahol

R® jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 10 szénatomos alki 1 csoport, amely adott esetben hidroxil-, fenil--, pi ri di 1 csoporttal vagy (f) képletű csoporttal szubsztituált, vagy X jelentése (g) képletű csoport és fiziológiailag elfogadható sóik elöállítására.

Az (I) általános képletű vegyül eteknek több aszimmetrikus szénatomja van, amelyek egymástól függetlenül D- vagy

L-formában lehet jelen. A találmány az optikai antipodokra, aminosavcsoportok előnyösen egymástól függetlenül optikailag tiszta formában, előnyösen az L-formában vannak jelen

A sók lehetnek szervetlen vagy szerves savval vagy bázissal képzett sók. A savaddiciós sókat előnyösen a alábbi kai képezzük: sósav, brómhidrogénsav, iodhidrogénsav kénav, főszforsav, vagypedig karbonsavak, igy ecetsav, p ropionsav, oxál sav , glikolsav, borostánykösav mai einsav, hi droxi maieinsav , meti1-maieinsav, fumársav adipinsav, a 1 — masav, borkősav, aszkorbinsav, szalicilsav, 2-acetoxibenzoesav, nikotinsav, i zoni kot i nsav, vagy szulfonsavak, igy metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav, toluolszülfonsav, naftalin szulfonsav vagy naftalin-di szültonsav.

Előnyösek az olyan (I) amelyekben

R* jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi karboni1 csoport, vagy (b) képletű benzo:·: i csoport vagy R’-CO- általános ahol R··® morf ol inocsoportot vagy <a) csoportot vagy -NR-^R® általános képletü csoportot jelent, ahol R* és R® jelentése azonos vagy különböző, és hidrogénatomot, egyenes vagy elágazó szénláncu, legfeljebb 6 szánatomos alki lesöpör tat vagy R’ további jelentése (c) Általános képletű csoport, ahol L értéke lehet 0, 1 vagy 2;

E-i jelentése kémiai kötés vagy (d) képletű csoport, ahol

R* egyenes vagy elágazó szénláncu, legfeljebb 6 szénatomos al ki1 csoportot jelent, amely adott esetben hidroxi1 csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy benziloxicsoporttal szubsztituált, vagy 8 további jelentése prolincsoport (D, L vagy D,L),

R² jelentése fenil- vagy naf t. i 1 csoport, mely csoportok adott esetben fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal, hidroxil-, nitro-, ciano-, egyenes vagy elágazó szénláncu, legfeljebb ó szénatomos alki 1 csoporttal, acetoxi- vagy benzi1oxicsoporttsl egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált, w jelentése 0 vagy 1,

A jelentése ~CHss~ vagy -CHeCH₃- csoport, mig

D és E jelentése azonos vagy különböző és kémiai kötést vagy (d,) képletű aminosavcsoport, ahol R⁶’ jelentése R* jelentésével azonos, és egy vegyűleten belül a kettő azonos vagy különböző, és L-, JO-, vagy L,D-isomerei egyként van jelen,

X jelentése hidroxil-, benziloxi- vagy legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport vagy mórfolinocsoport, vagy -NHR*⁵* általános képletű csoport, ahol R^ra jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, legfeljebb 10 szénatomos alki 1 csoport, amely adott esetben hidroxil-, fenil-, piridi1 csoporttal vagy <f) képletű csoporttal szubsztituált, vagy X jelentése (g) képletű csoport , és fiziológiai1ag elfogadható sóik.

Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

R¹ jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 4 szénatomos al kox i karboni 1 csoport vagy R³-CO- képletű csoport, ahol R··* morf ol i nocsoportot vagy <a) képletű csoportot vagy -NR^R® képletű csoportot jelent, ahol R* és R^s azonos vagy különböző jelentésű és hidrogénatomot vagy egyenes vagy elágazó szénláncu, legfeljebb 4 szénatomos al ki 1 csoportot vágyfeni 1 csoportot jelent, vagy R·¹⁸ jelentése Cc) képletű csoport, ahol L értéke 0, 1 vagy 2 lehet, ö jelentése kémiai kötés vagy (d) képletű aminosavcsoport, amelyben jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu, legfeljebb 4 szénatomos alki 1 csoport, amely adott esetben hidroxi1 csoporttal szubsztituált, vagy B jelentése prolincsoport (L, Ό vagy O,L formában) ,

R² jelentése fenil- vagy naf ti 1 csoport, amely adott esetben fluor-, klór-, jódatommal, hidroxil-, metoxi-, etoxi-, propoxi-, terc-butoxi-, benziloxi- vagy acetox icsoporttál egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan, azonosan vagy eltérően szubsztituált, w értéke 0 vagy 1,

A metilén- vagy eti1éncsoportot jelent

D és E jelentése azonos vagy eltérő, és lehet kémiai kötés, vagy (d’) általános képletű aminosavcsoport, amelyben R^A· R* jelentésével azonos, és egy vegyületen belül a kettő azonos vagy különböző, és L--, 13forma vagy L , D-i somerei egyként van jelen,

X jelentése hidrofil-, benziloxi- vagy legfeljebb 4 szénatomos alkoxicsoport vagy mórtólinocsoport vagy -NHR® képletű csoport, ahol R® jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu, legfeljebb 6 szénatomos alki 1 csoport, amely adott esetben hidroxil--, fenil-, piridi 1 csoporttal vagy (f) képletű csoporttal szubsztituált, vagy R® jelentése Cg) képletű csoport, valamint fiziológiailag elviselhető sóik.

A találmány szerint előállított vegyületek sóit ismert módon állíthatjuk elő, például oly módon, hogy savas csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet bázissal, illetve bázikus csoportot tartalmazó (I) általános képletet vegyületet savval reagál tatunk. A fent már felsorolt savakat előnyben részesítjük.

Sztereóizomerek, különösen diasztereomerek «legyeit önmagában ismert módon, például frakcionált kristályosítással vagy kramatográfiás módon szétválaszthatjuk izomerekké.

Racém «legyeket ismert módon, például az optikai antipodot diasztereomerré alakításával rezolválhatjuk.

A th) általános képletű molekularésznek három aszimmetrikus szénatomja van, amelyek R- vagy S-konfigurációjuak lehetnek. Előnyösek az alábbi konfiguráció-kombinációi:

5R, 3S, 4S; 5R, 3R, 4S; 5S, 3R, 4S; különösen a 5R,3S,4S, valamint a 5S,3S,4S kon+iguráció.

A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket - az (I) általános képletben ö, 0, E, A, R* , R²⁵, w és X jelentése a fenti - úgy állítjuk elő, hogy

a) egy (II) általános képletű vegyületet - a (II) általános képletben D, E és X jelentése a fenti, mig 7.

aminovédftcsoportot jelent - először az aminocsoport ismert módon végzett 1ehasitásával aminná alakítunk, ezt egy (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben A jelentése a -fenti, és Z · jelentése A jelentésével azonos, és egy vegyületen belül a kettő azonos vág/ különböző a karbonsav aktiválása mellett ismert m dón közömbös oldószerben reagál tatjuk, a kapctt (la) általános képi .tu vegyületröl -a: (la) általános képiéi jen Ζ», A, ü, E és X jelentése a fenti - a 1' védöcsöpört ismert módon lehasitjuk és a kapott terméket egy további lépésben (IV) általános képletű vegyülettel - a (IV) általános képletben R¹, >3, w és R- jelentése a -fenti - adott esetben a -fent, említett karbonsav-aktiválás mellett, kondenzáljuk, és kí vánt esetben egy kapott észtert el szappanos!tünk, vagy először a (III) és (IV) általános képletű vegyületet a fentiek szerint reagál tatjuk, majd a a termékhez (II) ál talános képletű vegyületet kapcsolunk további peptidkötés kialakításával, vagy

b) egy (Ib) általános képletű vegyületet -- az (I) általános képletben A, E<, R’, R³, w, D és E jelentése

- 10 a -fenti, és G legfeljebb 8 szénatomos al koxi karboni 1 csoportot jelent - először a megfelelő észterré elszappanositunk, majd egy további lépésben segédanyagok jelenlétében (V) általános képletű aminnal - ahol R^B jelentése a fenti - vagy morfolinnal vagy ben:i1-piperazinnal kondenzálunk, vagy

c) egy (Ic) általános képletű vegyületet - az (Ic) általános képletben A, B, R¹ , w és R³ jelentése a fenti, míg X legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport vagy benziloxi csoportot jelent - vagy egy (Id) általános képletű vegyületet - az (Id) általános képletben Z·, A és X· jelentése a fenti - megfelelő savval ismert módon elszappanositünk, majd a (VIII) általános képletű fragmenssel - a (VIII) általános képletben 0, E és X jelentése a fenti - közömbös oldószerben, adott esetben segédanyagok jelenlétében reagál tatjuk, és (Id) általános képletű vegyület esetén egy következő lépésben az a) alatt részletezett módon, a Ζ» védöcsoportok lépésenként! lehasitása mellett (IV) vagy (IVa) képletű vegyülettel reagál tatjuk.

A szintézisét, a csatolt A) reakci óvázlattal szemléltet hétjük.

Az (I) általános képletű vegyületeket a leirt eljárás további, szokásos változatai szerint is állíthatjuk elő (pl. Houben-Weyl, Methoden dér organischen Chemie, XV/1 és 2; M. Bodanszky, A. Bodanszky : The Practice of F'eptide Synthesis,Springer-Ver1ag, Berlin 1984; George R. Pettit, « ·

- 11 Synthetic Peptides, Volume 4, Elsevier Scientific Publishing Company, Amsterdam-Oxford-New York, 1976; E. Gross és J. Meienhofer /Editora/, The Peptides, Vol. 1-3, Academic Press, New York-London-Toronto-Sydney-Gan Francisco, 1981; M. Badanszky, F’rinciples of Peptide Syntheseis, Springer Verlag, Seriin-Heidélberg-New YorkTOKYO, 1984; R. Uhmann és K. Radscheit, 3 411 244 sz. NSZKLeli közrebocsátási irat). Lehetséges a szilérd hordozón végzett szintézis ( Sol i d-F'hase Peptide Synthesis, M. Godanszky, A. Bodanszky a The Practice of Peptide Synthesis c., E, Bross és J. Meienhofer szerkesztésében megjelent kötetben, 3-254. oldal, Academic Press, New York-LondonToronto-Sydney-San Francisco 19980) is.

Oldószerként az a), b) és c) eljárás során a szokásosan alkalmazott közömbös oldószereket alkalmazhatjuk. Ilyenek például: viz, valamint szerves oldószerek, igy dietil-éter, glikolmono- és -dimeti1-éter, dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy szénhidrogének, igy benzol, toluol, xilol, ciklohexán vagy ásványolaj frakciók, továbbá halogénezett szénhidrogének, igy diklórmetán, kloroform, széntetraklorid, vagy aceton, dimeti1-szülFoxid, hexameti1-foszforsav-triamid, etil-acetát, piridin, trietilamin vagy pikolin. A felsoroltak elegyeit is alkalmazhatjuk. Előnyösen tetrahidrofuránt, dikiór-metánt, dimeti1-forrnám!dót vagy éti 1-acetátot alkalmazzuk.

Az a), b) és c) eljárást rendszerint alkalmas oldóilletve higitószerek jelenlétében, adott esetben segéd12 anyagok vagy katalizátor jelenlétében, -80 °C és 300 ^eC közötti, előnyösen -30 ^QC és 30 ^aC közötti hőmérsékleten, légköri nyomáson végezzük. Lehetséges azonban az eljárás megvalósitása emelt nyomáson is.

Aktivált karboxi1 csoportként a találmány szerinti eljárásban például a karbonsavazidokat (védett vagy nem védett karbonsav-hidrazid és sálétromossav,nitrit vagy alkilnitrit reagáltatása utján kaphatók), vagy telítetlen észtert, különösen vinilésztert (előállítható a megfelelő észter és vinilacetát reagáltatása utján), karbamoi1vini1észtert (a meg-felelő sav és i zoxsz ól i um-reagens reagáltatásával állítható elő), alkoxivini 1 észtert (a megfelelő sav ás alkoxiaceti1 én, előnyösen etoxi-aceti1 én reagál tatásából) vagy amidinoésztert, igy pl. N,N’~ vagy N,N-diszubsztituált ami di noésztert (pl. a meg-felelő sav és N,IM’--di szubszt i tuál t karbodiimid, előnyösen diciklohexi1karbodiimid, diizopropilkarbodiimid vagy N-(3~dimeti1-aminopropi1)-hl*-éti 1-karbodi imid-hidrok1 őrid reagáltatása utján nyerhető), vagy arilésztert, különösen elektronvonzó szubsztituensekkel szubsztituált feni1 észtért, igy pl. 4-nitrofeni1-, 4-metilszul-foni 1-feni 1-, 2,4,5-tri ki ór-feni 1 -, 2,3,4,5,6-pentakl órfenil-~, 4—feni 1-diazafenilésztert (előállítható a megfelelő sav és megfelelően szubsztituált fenol származék adott esetben kondenzálószer, igy N,N--dicikiohexi1karbodiimid, di i zopropi1karbodi i mid, N-/3-di meti1 ami nopropi1/-N’-éti 1 karbodiimid-hidroklőrid, izobuti1-kioroformát, propán* ·

-13f oszf onsavanhi dr i d , benzotriazol i loxi -friss (di meti 1 ami no)foszfónium-hexafluorofoszfát jelenlétében végzett reagáltatása utján), vagy ciánmeti1 ész tért (pl. a megfelelő sav és kiór-acetonitri 1 bázis jelenlétében végzett reagáltatása utján nyerhető), vagy tiolésztert, főleg nitrofeni1tioésztert (előállítható pl. a megfelelő sav és nitrotiofenolszármazék adott esetben kondenzál ószer, igy N,N’-diciklokarbodiimid, diizopropi1karbodiimid, N-/3-di met i .1 ami nopropi1/-N’-et i1-karbodi imid-hidroklorid, i zobut i1-k1oro•formát, propántőszfonsavanhidrid, benzotriazoli1oxi-tri sz(di meti 1 ami no)-fősz f ónium-hexaf1uorofoszfát jeleniétében végzett reagáltatása utján), vagy amino-, illetve amidoésztereket (kapható például a megfelelő sav és N-hidrcxiamino-, illetve N-hi drox i-ami do--vegyül et, különösen Nhidroxi-szűkei ni mi d, N-hi drox i-piperi di η, N-hidrox i-ftálimi d, N-hi drox i-5-norbornen-2,3-di karbonsavimid vagy l-hidroxi-benzotriázol adott esetben kondenzál ószer, igy N,N’-dicikiohexi1karbodiimid, diizopropi1karbodiimid vagy N-(3-di meti1 aminopropi1)-N’-éti 1karbodi i mi d-hidroklori d izobuti1 kioroformát vagy n-propán-foszfonsavanhidrid jelelátáben végzett reagál tatása utján), vagy a savanhidridet, előnyösen szimmetrikus vagy nem szimmetrikus anhidridet, előnyösen szervetlen savval képzett anhidridet (előállítható pl. a megtel elősav és tioni1 kiorid, fosztorpentoxid vagy oxalilklorid reagáltatása utján), vagy szénsavfélszármazékokkal, igy szénsavai ki 1fél észterrel képzett anhidridet (előállítható például a megfelelő sav és haló14 gén-hangyasav-(rövid széniáncu)-észterek, igy kiórhangyasavmetilészter, -étilészter, -propi1 észtér , -izopropilészter, -butilészter vagypedig (rövid szénláncu) 1-al kioxi karboni 1 -2-(rövid szénláncu)-alkoxi-1,2-dihidrokinolin, igy pl.

-metox i karboni 1 -2-etox i -1 ,2-di hi droki noli n reagál tatása utján), vagy dihalogén-foszforsavval képzett anhidridet (előállítható pl. a megtel eldsav és 4osztoraxiklcrid reagál tatásával), továbbá foszforsavval vagy foszforossavval képzett anhidridet (pl. propánfoszfonsav-anhidrid, lásd H. Wissmann, H.J. Kleiner, Angew. Chem. Int. Ed. 19, 133 /1950/), vagy szerves karbonsavval képzett anhidridet (előállítható például a megfeleld sav és adott esetben szubsztituált rövid szénláncu alkán- vagy feni1alkánkarbon— savhalogenid , előnyösen feni 1 ecetsav-, pivalinsav- vagy trif1uorecetsav-klőrid reagál tatásával), vagy szerves szulfonsavval képzett anhidridet (kapható pl. a megfeleld sav alkálifémsójának és szülfonsavhalogenidnek, igy metán-, etán-, benzol- vagy toluolszülfonsav-klorid reagál tatásával ) , és a szimetrikus anhidridet (előállítható pl. a megfelelő sav adott esetben kondenzál ószer, igy N,N’-dicikiokarbodiimid, diizopropi1karbodiimid, N-/3-dimeti1 ami nopropi 1 /-N * -éti 1 - karbodi .i mi d-hi droki őri d , i zobut i 1 -kloroformét., propántoszfonsavanhidrid, benzotriazoliloxi-tr i sz(di meti 1 ami no)-főszf óni um-hexaf1uorofősz fát jelen1 étében végzett reagál tatásával) találtuk előnyösnek.

Reakcióképes ciklusos amidként említjük az öttagú, két heteroatcmot tartalmazó, adott esetben aromás heterociklusos * · ··

- 15 -amidokat, előnyösen imidazollal vagy pirazollal képzett amidokat (előállítható például a meg+eleld sav és N,N’karboni1diimidazol vagy - adott esetben kondenzálószer, igy N,N’-dicikiokarbodiimid, diizopropi1karbodiimid, N-/3-dimetilaminopropi1/-N’-eti1-karbodi imid-hi droklorid, i zobuti1-kioro•formát, propánf oszfonsavanhidrid, benzotriazoli1oxi-tri sz(di meti1 ami no)-foszfóni um-hexaf1uorolaszfát jelenlétében - pl. 3,5-di met i 1 ~p.i ráz ol , 1,2,4-tr 1 azol vagy tetrazol reagáltatása utján.

Aminovédőcsoportként a peptidkémiában szokásos aminovédöcsoportok alkai mazhatók. Példáiként az alábbiakat soroljuk Fel: benzi1oxikarboni 1 -, 4-bróm-benzi1oxikarboni1 -,

2~k1ór-benzi1ox i karboni1-,

3- klór-benziloxi karboni 1-, di kiór-benz i1ox ikarboni1-,

4- metoxi-benz i1ox i karboni1-,

2-ni tro-benz i1ox i karboni1-,

2-n.i tro-4,5-di meti 1 -benz i 1 ox

3.4- dimetoxi-benz i1ox i karboni1

3.5- dimetoxi-benzi1oxi karboni1

2,4-dimetox i-benzi1ox i karboni14-ni tro-benz i1dxi karboni1 metoxi karbonilesöpört, i karboni1-csoport,

3,4,5-tri metoxi-benz i1ox i karboni 1 -csoport, etoxikarboni1-, metoxikarboni1-, propoxikarboni1-, izopropox i karboni1-, butoxi karboni1-, i zobutox í karboni1-,, tere-bútoxi karboni1 -,, pentoxi karboni1 -,i zopentoxi karboni1 -, hexoxi karboni1 -, ci kiohexox i karboni1-, oktoxi karboni1-,

2-eti1-hex ox i karbon i1 -, 2-j ódhexox i karboni1-,

2-brómetoxi karboni1-, 2-klóretoxi karboni1-,

2,2,2-trikióretoxi karboni1-, 2,2,2-tri kiór-tere-bút4·4»

- 16 oxikarboni1-, benzhidri1oxikarboni1-, bisz(4-metoxif eni 1)-metox i ox i karbani 1 -, fenaci1oxikarbani1-, 2tri meti1sz i1i1etoxi karboni1-, 2-(di-n-buti1-met i1-szi1i1) — etoxi karboni1-, 2-tri feni 1szi1i1etoxi karboni1-,2-tri feni 1sz i1i1etoxi karboni1 —, 2- (di met i 1 -tere-bút i1sz i1i1)-etoxi karbonil-, menti1oxikarboni1-, vini 1oxikarbani1 -, alliloxikarbonil-, fenoxikarboni1-, toli1oxikarboni1-, 2,4-dinitro•fenox i karboni 1 -, 4-ni tro-+ enox i karboni 1 -, 2,4,5-triklórbenzi1oxikarboni1-, nafti 1-Fenoxikarboni1-, f1uoreni1-9-, metox i karboni1-, étiltiokarboni1-, meti1 tiokarboni1-, búti1tiokarboni1-, terc-buti 1-ti okarboni 1, feni 1 tiokarboni 1 -, benzilti okarboni 1, met i 1 ami nokarboni 1 , éti 1 aminokarboni1-, propi1 aminokarboni1 -, izopropi1 aminokarboni 1 -, formil-, acetil-, prcpionil-, pivaloil-, 2-klóraceti1-, 2-brómacet.il-, 2-jódaceti 1 - , 2,2,2-trif1uoraceti1-, 2,2,2triki óraceti1-, benzoil-, 4-klór-benzoi1-, 4-metoxibenzoil-, 4-nitrobenzoi1-, nafti 1karboni1-, fenoxiaceti.l-, adamant i 1 karboni 1 - , di ci ki ohex i 1 fősz tor i 1 -, difeni 1-foszfori1-, dibenzi1fősz Fóri1-, di-(4-nitrobenzi1)foszfőri 1-, fenoxifeni 1 faszfarί1-, dieti1-főszfinil-, difeniIfoszfini 1-, ftaloil- vág ftálimidocsoport.

Különösen előnyösek az alábbi védöcsoportoks benz i1ox i karboni1 -, 3,4-di metox i-benz i1ox i karboni1-,

3.5- di metoxi benz i1ox i karbon i1-,, 4-metox i benz i1ox i karban i1-,

4-ni tro-benzi1oxi karboni1-, 2-ni tro-benzi1oxi karboni 1 -,

3.4.5- trimetoxi-benz i 1 ox i karboni1-, metoxi karboni1-, etoxikarbonil-, propoxikarboni1 -, izopropDxikarboni1-, ···· «··» ·» «« • ♦ * · 4 « * • · · ♦·* · · • · · · · 4 1» Η ** · ···« ·» «>«

- 17 butoxikarboni1-, izobutoxikarboni 1 -, terc-butoxikarboni1-, ci klohexoxi karboni1-, hexoxi karboni1-, oktox i karboni1 -, 2~brómetoxikarboni1-, 2-klóretoxikarboni1-, tenoxaceti1-, natti1karboni1-, adamanti1karboni1-, itáloil-, 2,2,2tri ki óretox i karboni 1 - , 2,2,2--tr i ki ór-terc-butoxi karboni 1 - , menti 1oxikarboni1-, vini 1oxikarboni1-, al1i1oxikarboni1-, tenox i karboni 1 -, 4-ni tro tenox i karboni 1 - , t 1 uoreni 1 -9-metoxikarboni1-, formil-, acetil-, propionil-, pivalcil-, 2-klóraceti 1-, 2-brómaceti12,2,2-triki óraceti1 -, benzoil-, 4~klór-benzoi1-, 4-brómbenzoi1-, 4-nitro-benzoi1-, ttálimido- vagy i sóval erői 1 csoport (lásd: Th. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesi , John Wiley & Sons, New York 1981).

Segédanyagként tdleg kondenzálószereket alkalmazunk, különösen akkor, ha a karbox i 1 csoport. anhi cír i dként akti váltan van jelen. Alkalmas kondenzálószerek például az alábbiak: karbodiimidek, igy N,M’-di et i 1 -, N,N’-,dipropi1 N,N»-diizopropi1-, N,hb-dicikiohexi1karbodiimid, N-(5-di~ meti1 ami no-i zopropi1)-N·-éti 1karbodi i mi d-hi droki őri d, vagy karboni1 vegyül etek, igy karboni1-diimidazol, vagy 1,2oxazoliumvegyületek, igy 2-eti1-5-teni1-1,2-oxazolium-3szul + át vagy 2-terx-buti 1 --5-meti 1 -i sexazol i um-perklorát., vagy aci1 ami novegyül etek, igy 2-etoxi-l-etoxi-karbonil--1,2-di hidroki nol i η , vagy propánt oszt onsavanhi dr i d , továbbá izobuti1klorotormát, benzotriazoli1oxi-triszedi meti1 ami no) -fosst óni um-hexat1uorofosztát. Báz i sként alkálitém-karbonátok, igy nátrium- vagy kálium-karbonát, ·«·· ·♦·· «· • 4 ·· « · · · « · · ♦ · * ··· · · • ♦ · · · · · < ·· · «··· ««

- 18 vagy -hidrogénkarbonát, vagy szerves bázis, mint trialkilaminok, pl. trietilamin, N-eti1-morfolin, N-meti 1 -pi per i din vagy diizopropi1eti1 amin alkai mazhatók.

Az aminocsoport lehasitása önmagában ismert módon történik savas vagy bázikus közegben vagy redukáló körülmények között katalitikus hídrogénezése utján; az utóbbi esetben katalizátorként például aktivszén hordozóra felvitt palládiumot, szerves oldószerként étereket, pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt vagy alkohol okat, igy metanolt, etanolt vagy izopropanolt alkai mazhatunk.

A karbonsavész terek el szappanos!tása szintén ismert módon történik; az észtert bázissal kezeljük, és a keletkező sót kívánt esetben savval végzett kezelés utján szabad karbonsavvá alakítjuk. Az elszappanositás során bázisként a szokásosan alkalmazott szervetlen bázisokat használhatjuk Példaként az alábbiakat soroljuk fel: alkálifémhidroxidók vagy alkáliföldfémhidroxidók, igy pl. nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid vagy bárium-hidroxid, vagy alkálifémkarbonátok , igy nátrium- vagy kálium-karbonát, vagy nátrium-hidrogénkarbonát, vagy alkálifémalkohol átok, igy nátrium-etanolát, nátrium-metanolét, kálium-etanolát, kálium-metanolét vagy kálium-terc-butanolát. Különösen előnyös a nátrium-hidroxid és a kálium-hidroxid alkalíti5Z

Az el szappanos!tás általában 0 ^eC és 100 ^OC közötti, előnyösen 20 ^CTC és 80 ^raC közötti hőmérsékleten végezzük, előnyösen légköri nyomáson, bár a reagáltatás emelt vagy ··*· ···· ·· • · · « « · · • · · · •*· * »··♦ ·· · ·♦·· ·· «4 csökkent nyomás mellett (pl. 0,5-5 bar mellett) is elvégezhető.

Az el szappanos!tás során 1 mól észterre vonatkoztatva általában 1-3 mól, előnyösen 1-1,5 mól bázist alkalmazunk. Különösen előnyösen ekvimoláris mennyiségekben visszük reakcióba a komponenseket.

Az észtercsoportot lehasitása is ismert módon végezhető el, igy például a terc-butilésztert hídrogén-kloriddal vagy trif1uorecetsavval, a benzilésztert hidrogenolitikusan hasíthatjuk le.

A (II), (IV), (IVa) és (VIII) általános képletű vegyületek ismertek, és ismert peptidkémiai módszerekkel építhetők fel; a megfelelő, egy vagy több, a karboxi 1 csoportban esetleg aktivált aminosavmaradékot tartalmazó fragmenst reagáltatjuk a komplementer +’ragmenssel , amely adott esetben aktivált formában jelenlévő aminocsoportot tartalmazó aminosavmaradékokból áll. Ezt a fragmens-reagáltatást addig ismételjük, mig a kívánt (II), (IV), illetve (IVa) általános képletű peptidhez nem jutottunk. Erről kívánt esetben a védöcsoportot lehasitjuk vagy egyéb védőcsoporttal cserélj ü k 1 e.

Ennek során a fragmensek oldal 1áncaibán lévő további aktiv csoportokat, igy amino- vagy hidroxi1-csoportokat kívánt esetben a szokásos védöcsoportokkal védhetjük (vö.: Houben-Weyl , Eugen Müller, Methoden dér organischen Chemie, XV/1. és XV/2. kötet, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974).

A morfolinnal, N-benziIpiperazinnal, illetve az (V) ···· • · ·» *» •· •· •· •9 általános képletű aminokkal történő reagáltatás általában a fent megadott oldószerek valamelyikében, a felsorolt bázisok közül egynek vagy többnek a jelenlétében, előnyösen diklór-metánban trietilamin jelenlétében zajlik, -40 °C és 0 °C közötti, előnyösen -20 °C-on, légkörű nyomáson.

Az amint általában 1-5, előnyösen 1,5-1 mól mennyiségben alkalmazzuk 1 mól reakciópartnerre vonatkoztatva.

A (III) általános képletű vegyületek (ahol A és Z' jelentése a fenti) újak, és úgy állíthatjuk elő őket, hogy egy ( (IX) általános képletű vegyületet - e képletben A jelentése a fenti - a Z’ csoport bevitelére alkalmas reagenssel, például (Z·-0-CD)_Ξ0, Z»-O-CD-Cl vagy (Z’-0-C0'-□-N-szukcini middel a fent említett a) módszer szerint közömbös oldószerben, bázis jelenlétében, előnyösen vizis dioxánban nátrium-hidroxid jelenlétében vagy dioxán és trietilamin miegyében 0 °C és 50 ^eC közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten és légköri nyomáson reagáltatunk .

Az (la) és (lb) általános képletű vegyületek szintén újak, és az a), valamint a b) eljárás szerint állíthatók elő. Az (Id> általános képletű vegyületek szintén újak, és úgy állíthatjuk elööket, hogy egy (III) általános képletü vegyületet - a (III) általános képletben Z’ és A jelentése a fenti - egy (X) általános képletű vegyület tel - a (X) általános képletű vegyülettel - a (X) általános képletben Z és X’ jelentése a fenti - a Z védő csoport lehasitása közben reagál tatunk.

A (X) általános képletű vegyületek ismertek CBogner et al., J. Med. Chem. 28, 1779-1790 (1985)1.

A (IX) általános képletű vegyületek ismertek, illetve ismert eljárások segítségével állíthatók elő EH. P. Mertes, A. A. Ramsey, J. Med. Chem. 12., 342 (1969)1.

Az (Ic) általános képletű vegyületek szintén újak, és az a) eljárásban leírtak szerint állíthatók elő a (III), (IV) és (X) általános képletű vegyületek reagáltatásával.

Az (V), (VIII) és (IX) általános képletű aminok ismertek CG.C. Barrett, Chemistry of the Amino Acids, Chapman and Hall, New York, London, 1988, valamint 278 158 sz. európai szabadalmi leírási. Morfolin és N-benzi1-piperazin szintén ismert.

Az (I) általános képletű vegyületek befolyásolják a vérkeringést, ezért a gyógyászatban a vérnymás és a szívelégtelenség kezelésére alkalmazhatók.

In vitro teszt

Az (I) általános képletű vegyületek humán plazmából származó endogén remin ellen kifejtett gátló hatását in vitro határozzuk meg. összegyűjtött humán plazmához koagulációt gátló adalékként éti 1én-diamin-tetraecetsavat (EDTA) adunk. A -20 “C-on tárolt plazma renin-aktivitását (PRA) az endogén angiotenzinogénböl és remimből 37 “Ό-οη végzett inkubálás után képződött angiotenzin I mennyiségéből mérhetjük le. A reakcióoldat 150 pl plazmát, 3 jj.1 6,6 tXos 8-hidroxi ki nol in-szul f át oldatot, 3 pl 10 t'Z-os di oldat. A kiszerelés során közömbös, nem-toxikus, gyógyászatilag alkalmas hordozó anyagokat vagy oldószereket alkalmazunk. A terápiásán hatékony vegyület mintegy 0,5--90 t'/. mennyiségben van jelen a keverékben.

A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot az oldószerrel és/vagy a hordoz óanyaggal összekeverjük, adott esetben emuigeálószer és/vagy diszpergálószer adagolása melett. Amennyiben vivő fázisként vizet használunk, szerves oldószert használhatunk segédoldószer gyanánt.

Az alábbi segédanyagokat alkai mazhatjuk például: viz, nem-toxikus szerves oldószerek, igy paraffinok (pl. ásványolaj frakciók), növényi, eredetű olajak (pl. földimogyoró-, szeszámolaj), alkoholok (pl. etilalkohol, glicerin), hordozóanyagok, igy természetes ásványok őrleménye (pl. kaolin, agyagföld, talkum, kréta), szintetikus ásványporok (pl. nagydiszperzitásu kovasav, szilikátok), cukrok (pl. nád-, tej- és szőlöcukor), emuigeálószerek (pl. polioxiéti 1én-zsirsav-észtér), polioxiéti 1én-zsiralkoholéter pl. 1ignin-szulfit szennylugok, meti1 cél 1ulóz, keményítő és pol i vi ni 1 pi rrd i dón) , csúsztat ószerek (pl. magnézium-sztearát,tálkum, sztearinsav és nátrium-szulfát.

Az alkalmazás a szokásos módon történik, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, főleg per 1ingválisan vagy intravénásán. Orális alkai mázásnak szánt tabletták az említett adalékok mellett természetesen még egyéb adalékot, igy nátrium-citrátot, kaicium-karbonátot és dikaicium-fősz- 24 •Fátot, egyéb adalékkal, igy keményítővel, előnyösen burgonyakeményi tővel , zselatinnal stb. tártál mazhatnak. Emellett csúsztatószerek, igy magnézium-sztearát, nátrium-1auri1szulfát, talkum alkalmazása is lehetséges a tablettázás során. Vizes szuszpenziók esetén a fentemlitett segédanyagokon kívül még különböző izanyagokat vagy színezéket adagol hatunk.

Parenterális alkalmazásra a hatóanyagokat alkalmas folyékony hordozóanyagokban feloldhatjuk.

Általában előnyösnek bizonyult, ha intravénás alkalmazás esetén 0,001-1 mg/kg, előnyösen mintegy 0,01-0,5 mg/kg hatóanyagot, orális adagolás esetén mintegy 0,01-30 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg hatóanyagot adunk. Szükség lehet azonban arra, hogy az említett mennyiségektől eltérjünk, mégpedig a kísérleti állat testsúlyától, az adagolás módjától, az állat fajától, a gyógyszerrel szembeni egyedi viselkedésétől függően. így egyes esetekben elegendő lehet a fent megadott alsó határ alatti mennyiség adagolása, mig más esetben szükség lehet a felső határ túllépésére.

Nagyobb mennyiségek beadása esetén célszerű lehet, ha az összmennyiséget több egyszeri dózisra felosztjuk a napra. A humán gyógyászatban történő alkalmazás esetén a dózisok a fent megadottal azonosak, a fent elmondottak értelemszerűen a humán gyógyászatban való alkalmazásra is érvényesek. Kiindulási anyagok

1. példa (VIII) képletű vegyüket, az aminocsoport öoc védöcsopcrttal van védve

N-terc-butoxi karboni1-L-izoleucin-(2-pi koli1)-amid (1) képletű vegyület

100 g 0,432 mól) N-terc-butoxikarboni1-L-izoleucin és 46,72 g <0,432 mól) 2-pikoli1-amiη 1 liter diklór-metánnal készített oldatéhoz 0 °C-on 419,13 ml (3,024 mól) trietilamint adunk. Az elegyet 10 percig keverjük, majd szárazjég és aceton elegyével ~20 ^aC-ra lehűtjük. Ezen a hőfokon 365 ml (0,561 mól) 50 f/.-os di ki órmetános propánfoszfonsav-anhidrid-oldatot (Hoechst AG) csepegtetönk az elegyhez, amelyet ezt követően -20 “C-on még egy órán át keverünk, majd éjszakán a szobahömérsékieten állni hagyunk. Az oldatot 3x300 ml 5 7.-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal , 3x300 ml 4 pH-ju pufféróldattal (Merek, 99435 sz. cikk), végül 2x300 ml telített konyhasó oldattal kirázzuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szári tjük, majd vákuumban betöményitjük. A nyers terméket dieti1 éterrel összekeverve kristályosítjuk. A kristályokat leszivatjuk, és diizopropi1 éter/n-hexán elegyböl átkristályositjük.

Hozam: 85,9 g (az elméleti hozam 61,8 7.)

II. DC rendszer: R« ~ 0,35

III. DC rendszer: R, = 0,49

IV. DC rendszer: R, = 0,57

2. példa (VIII) képletű vegyület

L-izoleucin-(2-pi koli1)-ami d-dihidroklori d (2) képletű vegyület g (0,124 mól) 1. példa szerinti vegyület dioxános

2b oldatéhoz 250 ml 4 n dioxános sósavat adunk, és az elegyet jeges hűtés mellett keverjük. A szuszpenziót 10 ml metanol adagolásával oldattá alakítjuk. Amikor a vékonyréteg kromatográfiásan követett reakció befejeződik, az elegyet rotációs bepárlóban betöményitjük. Az elegyet diéti1 éterrel közösen többször bepároljuk, a nyers terméket diéti 1 éterrel összekeverjük, leszivatjuk és exszikkátorban kálium-hidroxi d felett szárítjuk.

Hozam: 37,2 g (az elméleti hozam 100 7.-a>

III. DC rendszer: R-. = 0,30

3. példa (II) képletű vegyület

N-terc-butoxi karboni1-4S-amino-3S-hi droxi-5-cikiohex i1pentanoi1-L-izoleuci n-(2-pi koli1)-ami d (3) képletö vegyület

13,2 g (41,8 mmol) N-terc-butoxikarbonil~4S-amino-4Samiηο-35-hidroxi-5-cikiohexi 1-pentánsav LJ. Boger et al., J. Med. Chem. 28, 1779 (1985)1 és 13,5 g (46 mmol) 2. példa szerinti vegyület 420 ml dikiór-metánnal készített szuszpenziójához 31 ml (230 mmol) trieti1 amint adunk, mire tiszta oldatot kapunk, amelyet szárazjég és aceton elegyével -20 °ü-ra hütünk. Ezen a hőmérsékleten keverés közben 39 ml 50 tX-D5, dikiór-metános propántőszFonsav--anhidridoldatot. adagolunk cseppenként. Az elegyet éjszakán át szobahömérsékleten állni hagyjuk. A dikiór-metánt rotációs bepárlóban betöményitjük, és a maradékhoz 400 ml etil-acetátat adunk. A szerves fázist egymás után 200 ml teli tett nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 2x200 ml 7 pH-ju puf_ — X / feroldattal (Merek, 9439 sz. cikk), majd 4x200 ml sómentesitett vízzel mossuk. A pufferőidatokat 100-100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített, szerves fázist 2x500 ml telített konyhasó oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal mossuk és rotációs bepárlón mintegy 125 ml térfogatra bepároljuk. Az oldathoz 125 ml n-hexánt adunk és éjszakán át hűtőbe (5 ^raC) állítjuk. A kivált terméket .leszivatjuk, kevés oldószer-eleggyel (etilacetát és n-hexán 1:1) mossuk, majd vákuumban szárítjuk.

Hozam: 17,2 g (az elméleti hozam 79 7.-a)

MS-DCI; m/z 519 (M+H)

III. DC rendszer; R₊ = 0,48

IV. E)C rendszer: R-r = 0,63

V. DC-rendszer: R«. = 0,48

II. HF'LC-rendsz er: Rt = 6,o2 perc

4. példa (II. képletű vegyület)

4S-ami no--3S-hi drox i-5-ci klohexi1-pentanoi1-L-izoleuc i n- (2-p i kol i 1) ami ddi hi drok1or i d g (30,8 mmól) 3. példa szerinti vegyűlethez jeges hűtés mellett 160 ml 4n sósavas dioxánt adunk. A szuszpenzióhoz 5 ml metanolt adva tiszta oldatot nyerünk. A reakció befejeztével (vékonyrétegkromatográfiásan követjük) az elegyet rotációs bepárlón betöményitjük, többszörösen dietilétert adagolunk és újra bepároljuk, végül a nyers terméket dietiléterrel összekeverjük, leszivatjuk és exszikkátorban káli umhi drox i d felett szárítjuk.

Hozam: 16,56 g (az elméleti hozam 95 7.--a) .

MS-DCI: m/z 419 (M+H)

III. DC-rendszer: R₊

0,35

5. példa <111. képlet)

N-terc-butoxi karhoni 1 -2R,S-ami no-2-C2-(1,3-di t i olano)7 — ecetsav

19,9 g (0,11 mól) 2-amino-2R,S-2-C2-(1,3-ditiolano)7ecetsav CM.F'. Mentes, A. A. Ramsey, J. Med. Chem. 12., 342 (1989)7 100 ml dioxánnal készített oldatához 8,8 g (0,16 mól) nátr i um-hi drox i dót és 29 g (0,13 mól) di -terc-but i 1 --karbonátot adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, utána a dioxánt rotációs bepárlón eltávolítjuk. A maradékot 200 ml vízzel feltöltjük és éterrel többszörösen extraháljuk. A lúgos vizes fázis pH-értékét sósavvaé 3-ra állítjuk, az oldot diki őr-metánnal többszörösen extraháljuk. Az egyesített szerves -Fázisokat telitett konyhasóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk.. 18,1 g (az elméleti hozam 80,6 7.-a) (5) képletű vegyületet kapunk.

MS-DCI: 280 (M+H)j m/z 297 (M+NH*)

IV. DC-rendszer: R«. = 0,55.

6. példa (II. képi.)

N-terc-butoxi karboni1-4S-ami no-3S-hi drox i-5-ci klohexilpentanoi1-L-leucin-éti1 ész tér (8) képletű vegyület

A 3. példa szerint 4,8 g (15,2 mmól) N-terc-butoxikarboni 1 -4S-ami ηο-38-hidroxi-5-ci klohex i1-pentánsavat CJ. Goger et al., J. Med. Chem. 28, 1779 (1985)7 és 3,3 g (18,7 mmól)

L-leuci n-meti1 ész tér-hi droki őri dót propánfosztonsav-anhidrides kapcsolásnak vetünk alá.

Hozam: 6,4 g (az elméleti hozam 92 %-a)

VI. DC-rendszer: R-f- = 0,85

VII. DC-rendszer: R·. - 0,13

VIII. DC-rendszer: R._f = 0,55

IX. DC-rendszer: R-r = 0,24

7. példa (II. képi.)

4S-amino-3S-hi drox i -5-ci k 1 ohex i 1 -pentanoi 1 -L -l euci n -et .i 1 észter-hidroklorid; (7) képletű vegyület

A 4. példa szerint eljárva 6,1 g (13,3 mmól) 6. példa szerinti termékről lehasitjuk az N-terc-butoxi karboni. 1 -védőcsoportot .

Hozam: 5,1 g (az elméleti hozam 98 X-a) ( + ) FAB-MS: m/z 357 (M+H); m/z 379 (M+Na).

III. DC-rendszer: R_e - 0,37

IV. DC-rendszer: R< =0,29

VI. DC-rendszer: R-r =0,35

VII. DC-rendszer: R₊ =0,13.

VIII. DC-rendszer: R._r =0,55

IX. DC-rendszer: R-e =0,24

8. példa

N-terc-butoxi karboni1-4S-ami no-3S-hi drox i-5-cikiohex i1-penta női 1 -(2S-meti1)-búti1 amid; (8) képi, vegyület

A 3. példa szerint eljárva 4,8 g (15,2 mmól) N-terc-butoxi karboni 1 -4S-am:i no-3S-hi droxi -5-ci ki ohex i 1 -pentánsavat CJ. Boger et al., J. Med. Chem. 28, 1779 (1985)1 és 1,9 ml (16,7 mmól) (2-G-meti1)-buti 1 amint propánfοξζfonsav-anhidrides kapcsolásnak vetünk alá.

Hozam: 5,4 g (az elméleti hozam 92,4 7.-a)

IV. DC-rendszer: R₊ = 0,72

11. HF'LC-rendszer: R_fe = 13,51 perc (+) FAB-MG: m/z 3G5 (M+H); m/z 391 (M+Li)

9. példa

4S-a.mino-3S-hidrox i -5-ci k. 1 ohexi 1 -pentanoi 1 - (2S-meti 1) --buti 1 amid~hidroklőrid; (9) képi, vegyület

A 4. példa szerint eljárva 5,4 g (14 mmól) 8. példa szerinti vegyületröl lehasitjuk a Hac-védöcsoportot.

Hozam: 5 g (> 100 7., HC1-tártálmú)

III. DC-rendszer: R₊ = 0,26

R-f =DC-rendszer: R₊ = 285 (M+H)

10. példa

N-ftáloi1-2R,S-ami no-2-E2-(1,3-di ti ano)lécétsav-éti1 észter (10) k.ép 1 etü vegyü 1 et

A megfeleld ditiol-vegyülettel kapcsolatban az irodalomból ismert módszer CM. P. Mertes, A. A. Ramsey, J. Med. Chem.

12, 342 (1969)1 szerint állítjuk éld a cim szerinti vegyületet 77,8 g (0,3 mól) ot-f tál i mi domal onal deh i d-et i 1 ész t er btil és 90 ml (0,9 mól) 1,3-dimerkaptopropánból kiindulva. A nyers terméket kovagélen dikiórmetánnal tisztítjuk.

Hozam: 74 g (az elméleti hozam 70 7.-a)

II. DC-rendszers R* = o,89

XI. DC-rendszer: = 0,44

II. HPLC-rendszer: Rt = 6,63 perc • ·

- 31 MS: m/z 352 (M+H), m/z 204; m/z 119 *H-NMR (250 MHz, DMSO)

S = 7,92	(m,	4H) ,	«=: ^5	(d,	1H) ,	4,62 (d,	1H) ,	4	, 15		2H)
3,03	(m,	1H) ,	2,72	'm,	2H) ,	2,57 (m,	1H) ,	1	,95	(m,	111)
1,78	(m,	1H> ,	1,14	<t,	3H) .

11. példa

2R,S-amino-2-C2-(1,3-ditiano)1-ecetsav-etilészter (11. képi.) A megfelelő ditiol-vegyülettel kapcsolatban az irodalomból ismert módszer CM. P. Mertes, A. A. Ramsey, J. Med. Chem. 12, 342 (1969)3 szerint állítjuk éld a cim szerinti vegyületet 74 g (0,21 mól) 10. példa szerinti vegyületböl és 17 ml (0,35 mól) hidrazin-hidrátból kiindulva.

Hozam: 30 g (az elméleti hozam 64 7.~a)

11. DC-rendszers R+ = 0,80 ( + ) FAB-MSs m/z 222 (M+H); m/z 228 (M+Li); m/z 244 ‘H-IMMR (250 MHz, DMSO) eí = 4,10 (m, 3H) , 3,65 (d, 1H) , 2,30 (m, 4H) , 1,92 (m, 3H)

1,78 (m, 1H), 1,IS (t, 3H).

12. példa

2R,S-amino-2--C2-(l ,3-di tiano) lecetsav: (12) képletű vegyület

A meg-felelő di ti ol-vegyül ettel kapcsolatban az irodalomból ismert módszer CM. P. Mertes, A. A. Ramsey, J. Med. Chem.

12, 342 (1969)1 szerint állítjuk elő a cim szerinti vegyületet a 11. példa szerinti vegyület kálium-hidroxidos etanolban végzett forralása utján.

III. DC-rendszer: = 0,05

V. DC-rendszer: = 0,35

<· -

13. példa

N-terc-butoxi karboni1-2R,S—amino-2— C2—(1,3-ditiano) 1ecetsav; (13) képletű vegyület

Az 5. példa szerint eljárva a 12. példa szerinti vegyületet di-terc-buti1-karbonáttal reagál tatjuk.

I.	DC-rendszer:	R.f = 0,19
II.	DC~rendszer:	R-r- — 0,1
IV.	DC-rendszer:	R<. = 0,55
V.	DC-rendszer:	R.f. — ο , S6

MS-DCI: m/z 294 (M+H);	m/z	31 1	(M+NH^); m/z 255
lH-NMR (250 MHz, DMSD)
0' = 12,88 (széles, IH)	, 7,	0 ) d,	IH) , 4,44 (m, IH) , 4,
(d, IH), 2,90 (m,	2H) ,	2,70	(m, 2H), 1,86 ím, 2H)

1,38 (s, 9H)

14. példa

N-acet i 1 -2R, S-ami no-2-- C 2- (1,3-di tiano) 1 ecet sav-e ti 1 észter (14) képi, vegyület g (90 mmól) 11. példa szerinti vegyület 400 ml dioxánnal készített oldatához 10 ml (69 mmól) trieti1-amint, majd

7,7 ml (81,3 mmól) ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet egy éjszakán át szobahömérsékleten keverjük, az oldószert, eltávolítjuk és a maradékot éter és hidrogén-karbonát-oldattál eldörzsöljük. A terméket elkülönítjük, újból dieti1 éterrel el dörzsöljük, leszivatjuk és szárítjuk.

Hozam: 20,9 g (az elméleti hozam 87,8 7.~a)

IV. DC-rendszer: R>. = ο,76

V. DC-rendszer: R< = 0,S9 • ·« — —

11. HF'LC-rendszer: Rt = 1,78 perc

MS-DCI; m/z 264 (N+H)

15. példa

N-aceti1-2R,S-amino-2-C2-(1,3-ditiolano)lecetsav-eti1 észter (15) képi, vegyület

A 14. példa szerint állítjuk elÖ a cim szerinti vegyületet 2R,S-amino-2-C2-(1,3-ditiolano)lecetsav-eti1 észterből kiindulva CM. F‘. Mertes, A. A. Ramsey, J. Med. Chem.

12, 342 (1969)1.

I. DC-rendszer; R^ = 0,75

II.

DC-rendsz er: R._F = 0,67

II. HF’LC-rendszers R_fc = 1,73 perc

MS-DCI: m/z = 250 (M+H)

16. példa

N-etcxi karboni1-L-feni1alani1-Í2R,S-amino-2-C2-(1,3-di atiano) 33· ecet sav-e ti1 észter; (16) képi, vegyület

Az I. példa szerint eljárva a 11. példa szerinti vegyületet (3 g; 13 mmól) és N-etoxikarboni1-L-feni1alanint propánfoszfonsavanhídrides kapcsolásnak vetünk alá.

Hozam: 5 g (az elméleti hozam 87,4 %-a)

I. DC-rendszer: R+ = 0,87 (mindkét )

II. HF'LC-rendszer: Fit = 4,58 perc (izomer ) ( + ) FAB-MS: m/z = 441 (M+H); m/z = 463 (M+Na>

17. példa

IM-etox i karboni 1 -L—fen i 1 al ani 1 - C2-R , S-ami no-2-C2- (1,3ditiano)11-ecetsav (17. képi, vegyület)

- 34 A X. vagy XI. példa szerint eljárva 4 g (9,1 mmól) 16.

példa szerinti vegyület lúgos elszappanositásával és az elegy szokásos feldolgozásával kapjuk a cim szerinti terméket 3,7 g (az elméleti hozam 97 7.-a) hozamban.

IV. DC-rendszer: R·, = 0,63 (A-izomer)

R-e = 0,54 (B-izomer) ( + ) FAB-MS: m/z = 413 (M+H); m/z = 419 (M+Li)

Az (I), (la), (Ibi, (Ic) és (Id) általános képletű veqyületek előállítása

18. példa

N-tercz-butox i karboni 1 -L- (3,5-di jodo-4-metox i ) -f eni 1alanin-meti1 ész tér (18. képi, vegyület)

1,0 g (1,87 mmól) Boc-L-3,5-~di jodo-t i roz i n (Bissendorf fiiochemicals), 325 μΐ (5,61 mmól) metil-jodid és 0,78 g (5,61 mmól) kálium-karbonát 10 ml dimetil~formamiddal készített elegyét a nedvesség kizárása mellett 3 napon keresztüá keverjük. Utána az elegyet betöményitjük, 150 ml vízzel hígítjuk, és 50-50 ml éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 1,12 g (> 100 7., DMF-t tartalmaz) 18. képletű terméket kapunk.

IV.	DC-	-rendszer:	R< —	0,89
	NMR	(250 MHz,	DMSŰ)
		S = 7,7	(s, 2H	, / , z.8	(d, IH) , 4	15 (m, 1H), 3,71
			3H) , 3	,62 (s,	3h , 2,95	(dd, IH), 2,74
		(dd	IH) ,	I ,33 < s	, vH)

·« • · « «

19. példa

N-terc-butox i karboni 1 -L- (3,5-di jodo-4-metox i ) -feni 1 alanin; (19). képi, vegyület

A X. vagy XI. példa szerint eljárva 0,45 g (0,80 mmol)

18. példa szerinti vegyület lúgos el szappanosatásával és a reakcióelegy szokásos feldolgozásával kapjuk a cim szerinti

vegyületet	0,33 g (az elméleti hozam 75 %-a)	hozamban
IV. DC-rend	szer: R.^ =	0,56.
*H-NMR (250	MHz, ÜMS0)		12,65	(széle	s, 1H)
í =	7, / 1 (s , 2	H), 7,09	(d, 1H) ,	4,08	i m , 1H f , 3 , / ö

(=, 3H) , 2,96 (dd, 1H), 2,69 (dd, 1H),

1,32 (s, 9Ή).

I. példa

N-terc-butoxikarboni1-2-R,S-aminc-2-£2-(1,3-diti olano)1-aceti1--43-ami no-3S-hidrox i-5-cikiohex i1-pentanoi1-L-izoleucin-(2-pikoli1)amid; (20) képi, vegyület

4,4 g (15,7 mmól) 5. példa szerinti vegyület és 7,3 g (15 mmól) 4. példa szerinti vegyület 20 ml dikiór-metánnal és

18,3 ml (105 mmol) diizopropi1-eti1-aminnal készített elegyét keverjük és -20 °C-ra hütjük (szárazjég/aceton).Ezen a hőmérsékleten 11,7 ml 50 Z-os dikiór-metános propánfoszforsavanhidrid-oldatot (Hoechst AG) adagolunk cseppenként, és az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni. A dikiór-metánt rotációs bepárlón eltávolítjuk és a maradékot eti1acetátban oldjuk. A szerves fázist telített nátrium hidrogén-karbonát-oldattal, 4 pH-jú puffer-oldattal (Merek,

9435. sz. cikk), majd telített konyhasó-oldattal 3-3szor mos*-*·« »*·# <99 • * » · ♦ · · • * · «·« » 9 ·«· · 999» *· · ·♦*· «« 9«

- 36 suk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, betöményitjük, és nagyvákuumban szárítjuk.

Hozam: 9 g (az elméleti hozam 79,8 7.-a) ( + ) FAB-MS: m/z = 680 (M+H) ; m/z - 686 (M+Li)

III. DC-rendszer: R^ = 0,59

IV, DC-rendszer: R«> = 0,67

II. HF’LC-rendszer: Rt = 6,16 perc

II. példa

2-R,S-ami no-2-C2-(1, 3-di tiolana)l~aceti1-4S-amino-3Shi droxi-5-cikiohexi1-pentanoi1-L-i zoleuci n-(2-pi kol i 1)-amiddihídroklorid; (21). képi, vegyület g (13,24 mmól) I. példa szerinti vegyülethez jeges hűtés közben 150 ml 4n sósavas dioxánt adunk, és az elegyet 4 órán át keverjük. A dioxán/sósav-elegyet rotációs bepárlón ledesztilláljuk. A terméket diéti 1 éterrel többszörösen bepároljuk, utána szűrjük, diéti 1 éterrel mossuk, majd exszikkátorban kálíum-hidroxid fellett szárítjuk.

Hozam: 8,6 g (100 7.) ( + ) FAB-MSs m/z = 580 (M+H); m/z = 602 (M+Na)

III. DC-rendszer: R^ = 0,38 (A-izomer), 0,33 (E-izomer)

IV. DC-rendszer: R^ = 0,21

III. példa

N-terc-butoxi karboni1-L-feni1alani1-<2-R,5-amino-2--C2(1,3-di ti olano) 3 3--acéti 1 -4S-amino-3S-hi droxi -5-ci ki ohex i 1 pentanoi 1-L-izoleucin-(2-pikoli1)amid; (22). képi.

5,7 g <9 mmól) II. példa szerinti vegyület és 3,1 g (11,7 mmól) N-terc-butoxikarboni1-L-feni1alanin 50 ml diklór-

• ••e «

• « »4 metánnal és 11 ml (63 mmol) diizopropi1-eti1-aminnal készített elegyét keverjük és -20 °C-ra hütjük (száraz jég/acetcn).

Ezen a hőmérsékleten 3,2 (12,6 mmol) ml 50 7.-os dikiór-metános propánfőszforsavanhidrid-oldatot (Hoechst AB) adagolunk cseppenként, és az elegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre hagyjuk emelkedni. 100 ml diklór-metán adagolása után az elegyet háromszor telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, háromszor 7 pH-jú pufféróldattal (Merek, 943'7 sz. cikk) és egyszer félig telitett konyhasó-oldattal kirázzuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, betöményitjük, majd nagyvékuumban szárítjuk. 7,2 g (az elméleti hozam 96 7.--3) cim szerinti terméket kapunk.

(+) FAB-MS: m/z 827	(M+H)
I,DC-rendszer: F> =	0,42	(A~i zomer)
I. DC-rendszer: R.r =	0,33	(B-izomer)

III. DC-rendszer: R^ == 0,60 (A-izomer)

III. DC-rendszer: R., = 0,56 (B-izomer)

II. HFLC-rendszer: R_t = 14,34 perc (A-izomer)

Rt = 12,59 perc (B-izomer)

IV. és V. példa

N-terc-butox i karbont 1 -L-feni 1 al ani 1 -C2--S-ami no-2~£2- (1,3-di tiDlano) 33-acet i 1 -4S-ami no-3S-hi drox i -5-c i ki oh ex i 1 -pentanoi1-L-izoleucin-(2-pikoli1)amid (IV. példa)

N-terc-butoxi karboni1-L-feni1alani1-Í2-R~amiΠΟ-2-Ε2-(1,3—di t i olano)13-acet i1-4S-ami no-3S-hi drox i-5-ci k1 ohex i1-pentanoi1-L-izoleucin-(2-pikoli1)amid (V. példa)

- 38 (23. sz. vegyület; *S = 9. példa, A-ízomer; *R = 10. példa, B-i zomer).

7,3 g III. példa szerint kapott terméket kovagélen (Merek Ki esel gél 60, 9385. sz. cikk, 0,040-0,063 mm szemcseméret = 230-400 mesh) dikiór-metánból és metanolból álló lépcsős gradienssel (100/0, 99/1, 98/2, 97/3, 95/5, 9/1) szétválasztjuk. A detektálást 214 nm hullámhossznál végezzük, a frakciókat vékonyréteg kromatográfiásan, valamint HPLC-val ellenőrizzük. A megfelelő frakciók egyesítése és az oldószer eltávolítása után

3,1 g IV. példa sz. vegyületet (A-izomer = S) és

0,6 g IV. és V. példa szerinti vegyület elegyét (azaz A és

B keverékét) és

2,91 g V. példa szerinti vegyületet (B-izomer - R) kapunk.

Az	A-izomer adatai:	(IV.	példa)
III	. DC-rendszer: Rf = 1	0,60
II.	HPLC-rendszer: Rfc =	14,	34 perc

í+) FAB-MS: m/z 827 (M+H)

B-izomer adatai; (V. példa)

III. 0,56

II. HFLC-rendszer: r_t = 12,59 perc (+) FAB-MS: m/z 827 (M+H)

VI. példa

N-terc-butox i karboni 1 -2-R,S-amino-2-C2- (.1,3-di ti ciano) 3aceti1-4S-amino-3S-hi drox i-5-cikiohexi1 -pentánoi1-L-leuci netilészter; (24) kép. vegyület

Az I. példa szerint eljárva 4 g (14,3 mmól) 5. példa sze·· · · · · * · • · ··· · · • · · · · · · ~ ···· ·· ··

- 39 rinti vegyületet és 4,6 g (13 mmól) 7. példa szerinti vegyüle-tét propánfosz+onsavanhidrides kapcsoló reakciónak vetünk alá, a nyersterméket (8,6 g) dikiórmetánból és metanolból álló lépcsős gradienssel (100/0, 98/2, 95/5) 400 g Kieselgel 60 márkájú kovagélen (Merek, 9385. sz. cikk, 0,040-0,063mm-es) szűrjük.A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és betöményitjük. 5,7 g (az elméleti hozam 66 X-a) cim szerinti terméket kapunk„

IV. DC-rendszer: R._e = 0,85

II. HF’LC-rendszer: = 17,91 perc ( + ) FAB-MS: m/z = 618 (M+H)j m/z = 640 (M+Na)

VII. példa

2-R,S-amino-2-C2-(1,3-ditiolano)1-acet i1-4S-amino-35-hi drox i -5-ci ki oh ex i 1 -pentanoi 1 -L.-1 euci n-et i 1 ész ter-hidroklorid; (25) képi, vegyület

A II. példa szerint eljárva 5,3 g (8,6 mmól) VI. példa szerinti vegyületröl lehasitjuk az IM-terc-butox i karboni 1-védö-

csoportot. Hozam:	4,7 g	(az	elméleti hozam 85
III. DC-rendszer:	Rt -	0,71	(A-i zomer)
III» DC-rendszer:	Rt =	0,64	(B-izomer)
(+) FAB-MS: m/z =	518	(M+H)	; m/z = 540 (M+Na)
VIII. példa

N-terc-butox i karboni 1 -L--+eni 1alan i1 -C2R,S-ami no-2-C2- (1,3-di ti ol ano) 3 ?> -acet i 1 -48-ami no--3S-hi drox i -5-ci ki oh ex il-pentanoi1-L-leucin-eti1 észtér; (26. képi, vegyület)

A III. példa szerint eljárva állítjuk elő a cim szerinti terméket 1,7 g (6,6 mmól) N-terc-butoxikarboni1-L—feni1alamin és 2,3 g <5 mmól) VII. példa szerinti vegyület propántoszfonsavanhi dri des összekapcsolásával.

Hozam: 3 g (az elméleti hozam 78 7,-a)

I. DC-rendszer: R.«= = 0,65 (A-izomer)

I. DC-rendszers R+ = 0,57 (B-izomer)

II. HPLC-rendszer: Rt - 35,58 perc (A-izcmer)

Rt = 31,64 perc (B-izomer) (+) FAB-MS: m/z = 765 (Μ+Ή); m/z = 787 (M+Na)

IX. példa

N-etox i karboni 1-L-feni1alani1 -Í2R, S-ami ηο-2-t (1,3-di ti ol ano) 2 Dacéti 1 -4S-ami no-3S-hi droxi -5-ci k 1 ohex i1-pentanoi1 -L-leucin-eti1 észtér; (27). képi, vegyület

A III. példa szerint eljárva állítjuk elő á cim szerinti terméket 1,6 g (6,6 mmól) N-etoxikarboni1-L-teni1alaninból és

2,8 g (5 mmól) VII. sz. példa szerinti vegyületböl.

Hozam: 2,3 g (az. elméleti hozam 62 7.-a)

I. DC-rendz seer: R* = 0,60 (mindkét izomer)

II. HF'LC-rendsz er: R_t = 18,66 (A-izomer)

Rt - 15,31 (B-iz omer) (+) FAB-MSs m/z = 737 (M+H); m/z = 759 (M+Na)

X. példa

N-terc-butox i karboni 1 -L-f eni 1 al ani 1 -<2R, S-amino-2-C2~·

- (1,3-di ti ol ano) 2?> -acet. i 1 -4S-amino-3S-hidroxi -5-ci ki ohexi 1 -pentanoi 1 -L--1 euci n (28. képi, vegyület) g (3,9 mmól) VIII. példa szerinti vegyületet szobahőmérsékleten 30 ml dioxánban feloldunk és az oldathoz 4,3 ml

IN vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 napon keresztül keverjük, majd IN vizes sósavoldattal megsavanyitjuk. A szerves oldószert rotációs bepár1 ón eltávolítjuk, a maradékot szűrjük, viz és aceton 95:5 arányú elegyében újból szuszpendáljuk, a szuszpenziót befagyasztjuk és lio-filizál juk.

Hazam: 2,9 g (az elméleti hozam 90 7.-a) ( + ) FAR-MS: m/z = 803 í'M+H); m/z = 81? (M+Na)

XI. példa

N-etoxi karboni1-L.....feni 1alani1-C2R,S-amiηο-2-C(1,3-dit i ol anoj 3 3aceti1 “4S-ami no-3S-hi droxi -5-ci ki oh ex i 1 -pentanoi 1 -L-leucin (29). képi, vegyület

A X. példa szerint eljárva kapjuk a cim szerinti terméket

2,3 g (3,1 mmól) IX. példa szerinti vegyület lúgos elszappanositásával.

Hozam: 2,5 g (az elméleti hozam 87 X--a) ( + ) FAB-MS: m/z = 775 (M+3Na-2H) ; m/z = 791 (M+2Na+k./2H)

XII. és XIII. példa

N-etoxi karboni1-L -+eni1alani 1 -C2S-ami πο-2-C(1,3-diti olano)3 3acéti 1-4S-ami ηο-35-hi droxi-5-ci ki ohex il-pentanoil-L-izoleucin-(2-pikoli1)amid (XII. példa)

N-etoxi karboni 1-L-teni lalani 1 -í2R-amiηο-2-C (1,3-di-·ti olano) 3 3 ac éti 1 -4S-ami no-3S-hi drox i -5-ci ki oh ex i 1 '-pentanoi 1 -L-izoleucin-(2-pi koli1)amid (XIII.példa) (30. sz. vegyület; *S =XII. példa, A-izomer; *R = XIII. példa, ö-izomer).

A III. példa szerint N-etoxikarboni1-L-feni1alaninból és a II. példa szerinti vegyületből előállított izomerelegyet a IV., illetve V. példában leirt módon kromatográfiásan szétválasztjuk. Először az A-izomer, utána a ö-izomer eluálódik.

Az A-izomer adatai; (XII. példa)

III. DC-rendszer: R^ = 0,51

II. HF'LC-rendszer: R_t = 7,35 perc ( + ) FAB-MSs m/z 799 (M+H); M/z = 821 (M+Na)

B-izomer adatai: (XIII. példa)

III. DC-rendzser: R₊ = 0,56

II. HFLC-rendszer: R_t = 5,81 perc (+) FAB-MS: m/z 799 (M+H); M/z = 821 (M+Na)

XIV. és XV. példa

N-terc-butox i karboni 1 --L- (1 -na+ti 1 ) al ani 1 -<2S-ami no-2-C2-1,3-di t i ol ano) 3Jaceti1 -4S~amino--3S-hi droxi -5-ci klohexilpentanoi1-L~izoleucin-(2-pikoli1)amid (XIV. példa)

N-terc-butoxi karboni 1 -l_- (l~nafti1)alani1 ···í2R-amino-2-C2- 1,3-di t. i ol ano) 3 Jacet i 1 -4S-ami ηο-35-hi drox i -5-ci ki oh ex i 1 pentanoi 1 -L-izoleucin-(2--pi kol i 1 ) amid ( XV. példa) (31. sz. vegyület; *3 =XIV. példa, A-izomer; *R = XV. példa, B-izomer).

A III. példa szerint N-terc-butoxikarboni1-L™(1-naíti 1) alaninból és a II. példa szerinti vegyületből előállított i zomerelegyet izomerelegyet a IV., illetve V. példában leirt módon kromatográfiásan szétválasztjuk. Először az A-izomer, utána a

B-izomer eluálódik.

Az fi-izomer adatai: (XIV. példa)

III. DC-rendszer: R> = 0,59

II. HPLC-rendszer: R_t = 24,34 perc (+) FAB-MS: m/z 877 (M+H); M/z = 899 (M+IMa)

B-izomer adatai; (XV. példa)

III. DC~rendzser: R<. = 0,55

II. HPLC-rendszer: R_t = 20,49 perc (+) FAB-MS: m/z 877 (M+H); M/z = 899 (M+Na)

XVI. és XVII. példa

N-terc-butox i karbon i 1 -L- (4-metox i ) f eni 1 alani 1 -<2S-ami no-2-C2- (1,3~di ti ol ano) 3 3-aceti 1 -4S-ami ηο-35-hi droxi -5-ci ki ohexi1-pentanoi 1 -L-izoleucin-(2-pikoli1)amid (XVI. példa)

N-terc-butox i karbon i 1 --L- (4-metox i)fenilalani 1-<2R-ami no-2-12-(1,3-ditiol ano)3 3 aceti1-4S-ami ηο-35-hi drox i-5-ci klohex i1-pentanoi 1 -L-izoleucin-(2-pikeli1)amid (XVII. példa) (32. sz. vegyület; *S =XVI. példa, A-izomer; *R = XVII.

példa, tí-izomer).

A III. példa szerint N“terc-butoxikarbonil-L~(4-metoxi)feni1alaninból és a II. példa szerinti vegyületböl előállított izomerelegyet a IV., illetve V. példában leírtak szerint kromatográfiásan szétválasztjuk. Először az A-izomer (XVI. példa, 5-izomer), utána a B-izomer (XVII. példa, R-izomer) eluálódik.

Az A-izomer adatai: (XVI. példa)

III. DC-rendszer: R«= =

0,59

II. HPLC-rendszer: R_t = 11,77 perc ( + ) FAB-MS: m/z 857 (M+H); M/z = 879 (M+Na)

B-izomer adatai: (XVII. példa)

III. DC-rendzser: R-_f = 0,56

II. HPLC-rendszer: R_t = 10,49 perc ( + ) FAB-MS: m/z 857 (M+H); M/z - 879 (M+Na)

XVIII. példa

N-terc-butoxi karbani1-2R,S-2-C2-(1,3-ditiolano)1-aceti1 -4S-ami no-3S- hi drox i - 5-c i k 1 oh ex i 1 -pentánsav -met i 1. észter (33) képi, vegyület

Az I. példa szerint állítjuk el a cim szerinti terméket

2,2 g (7,3 mmól) 5. példa szerinti vegyület és 2,4 g (6,5 mmol) 4S-ami no-3S-hi drox i -5-ci klohex i 1 pentánsav-met i 1 ész térhidroklorid propánfoszfonsavanhidrides kapcsoló reakcióval (az utóbbi vegyületet a 4S-amino-3S-hidroxi-5-ci klohexi 1 -pentánsav diazometánnal végzett észterezése, majd a hidroklorid kicsapása utján állítjuk elő J. E<oger et al., J. Med. Chem.

23, 1779 (1935), illetve P. F. Schuda et al., J. Org.

Chem. 1938, 53, 373-375, cikkek nyomán). A terméket kovagélen kromatográfáljuk.

Hozam: 3,6 g (az elméleti hozam 88 7.-a)

IV. DC-rendzser: R_f = 0,88 (az izomerek nem ku- li. HPLC-rendszer: R-t = 7,06 perc 1 önböz tethetö meg) (+) FAB-MS: m/z 497 (M+Li): M/z = 441; m/z 397

XIX. példa

2R,S-2-C2-(1,3-di ti olano)1-acet i1-48-ami no-3S-hidroxi-5-cikiohexi1-pentánsav-meti1 észter; (34) képi, vegyület

A II. példa szerint állítjuk elő a cim szerinti vegyületet 3,5 g (7,1 mmól) XVIII. példa szerinti vegyület £<ocvéddcsoportjainak a 1ehasitásával.

Hozam: 3,0 g (az elméleti hozam 100 7. III. DC-rendszer R^ = o,40 (A-izomer)	-a)
III. DC-rendszer	Re	= 0,34 (B-izomer)
(+) FAB-MS: m/z	391	(M+H); M/z = 397	(M+Li)

XX. és XXI. példa

N-etoxi karboni1-L- + eni1alani1 -C2-S-amino-2~E2-(1,3-ditiolano) 3 3-- acéti 1 -4S--amino-3S-hidroxi -5-ci klohexi 1 - pentán sav-metilészter (XX. péld .a)

N-etoxi karboni 1 -L-feni 1 al ani 1 -C2-R-ami no--2-C2- (1,3-di ti olano)1J-aceti1-4S-amino-3S-hidrox i-5-ci k1ohex i1-pentán sav-metilészter (XXI, példa) (35. sz. vegyület; *S =XX. példa, A-izomer; *R = XXI. példa, B-izomer).

A III. példa szerint 1,3 g (5,5 mmól) N-etoxikarbonil-L-feni1alaninból és 1,8 g (4,6 mmól) XIX. példa szerinti vegyületbdl előállított izomerelegyet a IV. és V. példa szerint kromatográfiásan szétválasztjuk. Először az A-izomer (XX. példa, S-izomer), utána a B-izomer (XXI. példa, R-izomer) eluálódik.

Az A-izomer adatai: (XX. példa)

I. DC-rendszer: F:_f = 0,90

II. HPLC-rendszers R_t = 7,64 perc ( + ) FAB-MS: m/z 616 (M+Li); M/z (M+Na)

B-izocner adatai: (XXI. példa)

I. DC-rendzser: R₊ = 0,86

II. HPLC-rendszer: R_t = 6,63 perc (+) FAB-MS: m/z 616 (M+Li); M/z = 632 (M+Na)

XXII. és XXIII. példa

N-terc-butoxi karboni1-L-(4-metoxi)feni1alani1-C2S—ami no -2-E2- (1,3-di tiolano) Dac etil -4S-ami no-3S-hi drox i -5-ci ki ohex il-peri tánsav-met i 1 észter (XXII. példa)

N-terc-butox i karboni 1 -L~ (4-metox i ) feni 1 al ani 1 - CZR-ami no -2- C2-(1,3-ditiolano)]laceti1 -45-amino-3S-hi droxi-5-ci k1ohexi1-pentánsav-meti1 észtér (XXIII. példa) (36. sz. vegyület; *S =XXII. példa, A-izomer; *R = XXIII. példa, B-izomer).

A XX. és XXI. példa szerint állítjuk elő a cim szerinti vegyületet 1,9 g (6,3 mmól) N-terc-butoxikarbonil~L-(4-metox i )-feni 1 al ani π és 2,4 g (5,7 mmól) XIX. példa szerinti vegyület reagál tatásával»

Az A-izotner adatai: (XXII. példa)

II. DC-rendszer: R-, = 0,58

II. HPLC-rendszer: = 12,32 perc (+) FAB-MS: m/z 668 (M+H);

B-izomer adatai: (XXIII. példa)

II.DC-rendzser: R^ = 0,56

II. HPLC-rendszer: R_t = 11,15 perc (+) FAB-MS: m/z 668 (M+H);

XXIV. példa

N-etox i karboni 1 -L-feni 1alani1-C2R, S-ami no-2-C2- (1,3-di ti ol ano) 3 3 -acet i 1 -4S-ami no-3S--hi drox i -5-ci ki oh ex i 1 -pentánsav; (37) képi, vegyület

460 g (0,754 mmOl ) XX. és XXI. példa szerinti vegyület elegyét 20 ml dioxán és viz 1:1 arányú elegyében feloldjuk. ISO pl (1,4 eq) 6n nátr i um-hi drox i d-al dat adagolása után az elegyet szobahömérsékleten egy éjszakán át keverjük, utána a pH-értéket In sósavval 3-ra állítjuk, a dioxánt rotációs bepárlón eltávolítjuk. A csapadékot leszivatjuk, kevés vízzel mossuk, majd exszikbátorban KDH felett szárítjuk.

Hozam: 330 mg (az elméleti hozam 73,5 %-a)

I. DC-rendszer R< = 0,34

IV. DC-rendszer R<. = 0,74 ( + ) FAB-MS: m/z 634 (M+K); M/z = 672 (M+2K-H)

XXV. példa

N-terc-butox i karboni 1 -L-- (4-metox í ) fení 1 al ani 1 - C2R , S-ami no-2-C2-(1,3-di ti olano)33 aceti1-4S-ami no-3S-hi droxi-5-ci kiohexi1-pentánsav; (38) képi, vegyület

A XXIV. példa szerint 790 mg (1,18 mmól) XXII. és XXIII. példa szerinti izomerelegyből állítjuk elő.

Hozam: 560 mg (az elméleti hozam 73 7.-a)

I. DC-rendszer R._f = 0,18

III. DC-rendszer R«= = 0,05

IV. DC-rendszer R_f = 0,92 (+) FAB-MS: m/z 660 (M+Li), M/z = 676 (M+Na)

XXVI. példa

M-tere-bútoxi karboni1-2R,S-ami no-2-C2-(1,3-di ti olano)Iacetil-4S-amino-3S-hidroxi-5-ciklohexi1-pentanoi1-(2S-meti1)butilamid; (39) képi, vegyület

Az I. példa szerint állítjuk elő a cim szerinti terméket 3,8 g (12 mmól) 9. példa szerinti vegyület és 4 g (14,4 mmól) 5. példa szerinti vegyület propán+osz-f-onsavanhidrides kapcsoló reakci ójával.

Hozam: 5,5 g (az elméleti hazam 82,5 7.-a)

I. DC-rendszer R_r = 0,52 (az izomerek nem ku- li. HF'LC-rendsz er: F:_t = 13,38 perc lenböznek) (+) FAB-MS: m/z 545 (M+H), M/z = 552 (M+Li) m/z 564 (M+Na)

XXVII. példa

R,S-amino-2-C2~(1,3-diti clano)]-aceti1-45-amino-3Shi drox i -5-ci ki oh ex i 1 -pentanoi 1 - (25-met i 1 í-buti 1 ami d-hi droklorid; (40) képi, vegyület

A II. példa szerint eljárva állítjuk elő a cim szerinti vegyületet 5,4 g (9,9 mmol) XXVI. példa szerinti vegyület Boc-véddcsoportjainak 1ehasitásával.

Hozam: 4,2 g (az elméleti hozam 95 ’/.-a)

III. DC-rendszer R^ - 0,41 (A-izomer)

III. DC-rendszer R-f = 0,35 (Ei-izomer>

XXVIII. és XXIX. példa

N-etox i karboni1-L-fenilalani1-í2S-ami no-2-C2-(1,3-ditiolano)I3-aceti1-4S-amiηο-35-hi droxi-5-ci ki ohex i1-pentanoi1-(28-meti1)-buti 1 amid (XXVIII. példa)

N-etoxi karboni1-L-feni1alani1-í2R-ami no-2-C 2-(1,3di tiolano) ll-aceti 1 -4S-amino-3S-hi dro:

i-5-ciklohexi1-pentanői 1-(2S-meti1)-buti 1 amid (XXIX. példa) (41. sz. vegyület; *S =XXVIII. példa, A-izomer; *R

XXIX példa, B-izomer)

A III. példa szerint 2,1 g (4,7 mmól) XXVII. példa szerinti vegyületböl és 1,3 g (5,5 mmól) N-etoxikarboni1-Lfeni 1 al ani nból kapott i zomer el egynek: a IV. és V. példa szerint elvégzett kromatográfiás szétválasztásával állítjuk elő a cim szerinti (XXVIII példa, S-izomer), majd utána a B-izomer (XXIX.

példa, R-izo mer) eluálódik. Ezenkívül egy kevert frakciót böl) is kapunk

Az A-izomer adatai;

(XXVIII). példa

I. DC-rendszer: R*

II. HF'Lu-rendszer: Rt

13,2/ perc (+) FAB-MS: m/z 671 (M+Li); M/

687 (M+Na)

B-izomer adatai (XXIX. példa)

0,65

II. HF’LC-rendszer: Rt

11,61 perc (+) FAB-MS: m/z 671 (M+Li); M/z

687 (M+Na)

XXX. és XXXI. példa

N-terc-butox i karboni 1 -L--(4-metox i ) feni 1 al ani 1--C2S--ami no-2-C2-(1,3-di ti ol ano)3 J aceti 1 -4S-ami no-3S-hidroxi-5-ci kio hexi1-pentanoi1-(28-meti1)-buti 1 amid (XXX. példa)

N-terc-butox i karboni 1 -L - (4-metox i)+enilalanil -í2R-ami •·» 9 • ♦ · no-2-C2-(1,3-di ti olano)13 aceti1-4S-ami no-3S-hi droxi-5-ci ki ohexi1-pentanoi1-(2S-meti1)-buti 1 amid (XXXI. példa) (42. sz. vegyület; *S =XXX. példa, A-izomer; *R = XXXI. példa, B--izomer).

A XXVIII. és XXIX. példa szerint állítjuk elő a cim szerinti vegyületeket a XXVII. példa szerinti vegyületből és N-terc-butox i karboni 1 -L~ (4-metox i ) -feni 1 al ani nból kiindulva. Szintén nagy kevert frakció keletkezik.

Az A-izomer adatai; (XXX). példa

II. DC-rendszers R.₍·. = 0,38

II. HPLC-rendszer: R_t = 13,63 perc (+) FfíB-MS: m/z 729 (M+Li);

B-izomer adatai; (XXXI. példa)

11. DC-rendzser: R._f = 0,34

II. HPLC-rendszer: R_t = 11,91 perc (+) FAB-MS: m/z 729 (M+Li)

XXXII. és XXXIII. példa

N-etox i karboni 1 -L-- (4-metox i ) feni 1 al ani 1 - C2S-ami no-212-(1,3-di ti ol ano) 13-acet i1 -4S-ami ηο-38-hi drox i -5-ci klohexi1-pentanoi1-L-izoleucin-(2-pikoli1)amid (XXXII. példa)

N-etox .i karboni 1 -L- (4-metox i)+enilalanil -C2R-ami no—2E2-(1,3-di ti olano)13-acet i1-4S-ami ηο-35-hidroxi-5-ci klohexi1-pentanoi1-L-izoleucin-(2-pikoli1)amid (XXXIII. példa) (43, sz. vegyület; *8 =XXXII. példa, A-izomer; *R = XXXIII. példa, B-izomer).

A III. példa szerint N-etoxikarboni1-L-(4-metoxi)-feni 1-

alaninból és II. példa szerinti vegyületből előállított izamerelegyet a IV. és V. példa szerint kromatográfiás szétválasztásnak vetjük alá . Először az A-izomer (XXXII. példa, S-izomer), utána a B-izomer (XXXIII. példa, R-izomer) eluál ódik.

Az A-izomer adatai; (XXXII). példa

III. DC-rendszer: R«> = 0,72

IV. DC-rendszer: R« = 0,79

II. HF'LC-rendszer: R_t = 7,62 perc ( + ) FAB-MS: m/z 829 (M+H); M/z = 851 <M+Na)

B-izomer adatai; (XXXIII. példa)

III. DC-rendzser: R* = 0,65

IV. DC-rendszer: R^ = 0,73

II. HF'LC-rendszer: F:_t = 6,10 perc ( + ) FAB-MS: m/z 829 (M+H); M/z = 851 (M+Na)

XXXIV. példa

L-feni 1 alani1-Í2R,S-ami no-2-C2-(1,3-di ti olano)1j-aceti1

45-amino-3S-hi droxi-5-ci kiohexi1-pentanoi1-L-izol énein-(2-pikoli1)amid-dihidroklorid; (44). képi, vegyület

A II. példa szerint állítjuk elő a cim szerinti vegyületet úgy, hogy a III. példa szerinti vegyületről vagy a IV. és V. példa szerinti vegyületek elegyéről a Boc-védőcsoportokat lehasitjuk.

IV. DC-rendszer R₊ - 0,43 (A-izomer, S-izomer)

IV. DC-rendszer R* = 0,40 (B-izomer, R-izomer)

XXXV. példa

N-terc-butox i karboni 1 -L--szeri 1 -L-feni lalani 1- I2R,S-ami -

ΟΖ no-2-12- < 1,3-di ti ol ano) 3 3-aceti 1 -4S~ami no-3S-hi droxi -5-ci ki ohex i 1 --pentanoi 1 -L-i zol euci n-(2-pi kol i 1 ) --ami d (45). képi.

A III. példa szerint állítjuk elő a cim szerinti vegyületet N-terc—butoxikarboni1-L-szerinböl és a XXXIV. példa szerinti vegyületböl.

II.DC-rendszer R-c = 0,16 (A-izomer)

11. DC-rendszer R-f - 0,14 (B-izcmer)

II. HPLC-rendszer: R_t = 5,04 (S-izomer)

Rt = 5,70 (A-izomer) (+) FAB-MS: m/z 914 (M+H); M/z = 936 (M+Na)

XXXVI. példa

N-C3-(3-piridi1)propioni13-L-fenilalani1-<2R-amino-2-12-(1,3-di ti olano) 33-aceti1-4S-ami ηο-35-hi droxi-5-ci klohexi1-pentanoi1-L-i zoleucin-(2-pi keli1)ami d (46) képi, vegyület

A XXXV. példa szerint állítjuk elő a cim szerinti vegyületet 3-(3-piridi1)-propionsav és az V. példa R-vegyülete Boc-véddcsoportjainak XXXIV. példa szerint végzett lehasitása során kapott dihidroklorid propánf őszfonsavanhidrides kapcsoló reakciójával.

III. DC-rendszer R< -0,47

II. HPLC-rendszer: Rt = 6,36 perc ( + ) FAB-MS: m/z 860 (M+H); M/z = 882 (M+Na)

XXXVII. példaB

N-terc-butoxi karboni1-L-feni1alani1-Í2R,S-amino-2-12(1 ,3-di ti ol ano) 3 3-aceti1-43-ami ηο-38-hí drox.i -5-ci ki ohexi 1 pentanoi1-L-leucin-metilészter; (47). képi, vegyület e ·>

A VIII. példa szerint járunk el, a 6. , 7., VI. és VII. képletű vegyületek szintéziséhez azonban az L-leucin-eti1észter helyett a meti1 ész tért használjuk.

I. DC-rendszer R-t· - 0,55 (A-izomer, S-izomer)

I. DC-rendszer R-r ~ 0,78 (B-izomer, R-izomer) ( + ) FAB-MS: m/z 751 (M+H); M/z = 651 (M+Na)

XXXVIII. példa

N-etox i kar bon i 1 -L-teni 1 al ani 1 -<2R, S--amino-2-C2- (1,3.....di ti olano)33-aceti 1 -4S-amino-3S~hidroxi-5-c i ki ohex i1-pentanoi1-L-leucin-metilészter; (48) képi, vegyület

A XXXI. példa szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet úgy, hogy a 6., 7., VI. és VII. példa szerinti kindulási anyagok szintéziséhez az etilészter helyett az L-leucinmetilésztert alkalmazzuk.

I.	DC-rendszer R+ =	0,81 (A-izomer,	S—i zomer)
I.	DC-rendszer R? =	0,73 (B-izomer,	R-i zomer)

II. HF'C-rendszer: R_t = 11,66 perc (B-izomer)

Rt = 14,08 perc (A-izomer) ( + ) FAB-MS: m/z 723 (M+H); M/z = 745 (M+Na)

XXXIX. és XL. példa

N-terc-butox i karboni 1 -L—feni 1 al ani 1 -<2S~a.mi no-2~C2-(1,3-di ti clano)33 -acet i1-4S-ami ηο-38-hidrox i-5-ci ki ohex i 1 -pentanoi1-L-leucin-(3-amino-meti1)benzi1 amid (XXXIX. példa)

N-terc-butox i karboni1-L-feni1alani1-£2R~ami no-2-C2-(1,3-di tiolano)33-aceti1-4S-amino-3S-hidrox i-5-ci ki ohexil-pentanoi1-L-leucin-(3-amino-meti1)benzi1 amid (XL. példa)

- 54 (49. sz . vegyület; *8 =XXXIX. példa, A-izomer; *R = XL.

példa, B-izomer).

0,95 g (1,29 mmól) X. példa szerinti vegyület és 2,50 ml (19,35 mmól) 1,3-bisz-aminőmeti1 benzol 30 ml diklór-metánnal készített oldatát -20 °C-ra hütjük és 1,1 ml 50 7.-os diklórmetános n-propi1-foszfonsavanhidrid-oldat (Hoechst) adagolása után az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. 300 ml dietiléter adagolása után a csapadékot leszivatjuk, a maradékot még egyszer 300 ml dietiléterrel összekeverjük és újból leszivatjuk, majd szárítjuk. A nyers terméket (1,86 g) 300 g kovagélen (Kieselgel 60, Merek, 9385 sz. cikk, 0,0400,063 mm) dikiórmetánból, metanolból és vizes ammónia-oldatból álló lépcsős gradienssel <100/0/0, 99/1/0,2, 98/2/0,2, 97/3/0,2 és 95/5/0,2; mindegyikből. 0,5 liter) tisztítjuk.

Először az A-izomer (XXXIX. példa, S-izomer), utána a

B-izomer (XL. példa, R-izomer) eluálódik.

Az A-izomer adatai; (XXXIX). példa

III. DC-rendszers R* = 0,32

II. HPLC-rendszer: R_t =nincs elució, igen széles csúcs (+) FAB--MS: m/z 855 (M+H); M/z = 755 (M+Na) B-izomer adatai; (XL. példa)

III. DC-rendzser: R-f = 0,29

II. HPLC-rendszer: Rt == nincs elució, igen széles csúcs ( + ) FAB-MS·. m/z 855 (MfH); M/z = 755 (M+Na)

XLI. és XLII. példa

N-etoxi karboni1-L-f eni1alani1-<28-aminc-2-£2-(1,3-di ti olano)]j-aceti1-4S-ami ηο-38-hi drox i-5-ci ki ohex i1-penta- 55 női 1-L-1eucin-(3-amino-meti1)-benzi1 amid (XLI. példa)

N-etoxi karboni 1 -L-feni 1 al ani 1 - f2R-ami no--2-C2- (1,3-di ti olano)J 3-acet i1-4S-ami no-3S-hi drox i-5-cikiohex i1-pentanoi1-L-leucin-'3-amino-meti1)-benzi1 amid (XLII. példa) (50. sz. vegyület; *S =XLI. példa, A-izomer; *R = XLII. példa, B-izomer).

A XXXIX. és XL. példa szerint járunk el a XI. példa szerinti vegyületből kiindulva.

Az A-izomer adatai; (XLI). példa

III. DC-rendszer: R₊ - 0,26

II. HF'LC-rendszer: R_fc = 126 perc (+) FAB-MS: m/z 927 (M+H); M/z = 949 (M+Na)

B-izomer adatai; (XLII. példa)

III. CC-rendzser: R_f - 0,23

II. HF'LC-rendszer: R_t 106 perc ( + ) FAB-MS: m/z 927 (M+H); M/z = 949 (M+Na)

XLIII. és XLIV. példa

N-etoxi karboni1-L-teni1alani1-C2S-amiηο-2-Ε2-(1,3-di t i ol ano) ]3-acet i1 -4S--ami no-3S~hi drox i -5-ci k 1 ohex i 1 -pentanői1-L-izoleucinol (XLIII. példa)

N-etoxi karboni1-L-+eni1alani1-C2R-ami no-2-C2-(1,3-di t i olano)33-acet i1-4S-amino-3S-hidroxi-5-ci k1ohex i1-penta— női1-L-izoleucinol (XLIV. példa) (51. sz. vegyület; *S «XLIII. példa, A-izomer; *R = XLIV.

példa, B-izomer).

• · » ♦ •χΛ « « ··» · ···♦ • * · · » r< *« « «

A 3. vagy I. példa szerint eljárva a XXIV. példa szerinti vegyületet L-izoleucinol-hídrokloridhoz kapcsoljuk n-propánfoszfonsavanhidrid segítségével. A sztereóizomerek szétválasztása kovagél kromatográfiásan (a IV. és V. példa szerint.), illetve fordított fázisú HFLC-vel (C_e-fázis, pl. Merek Hibar oszlop, 51441. katalógusszám, LiChrosorb,

RP-8 (7 j-tm) . 250-25, acetoni tri 1 -viz-eleggyel ) . A kovagélen végzett kromatográfiás szétválasztás esetén a terméket tartalmazó frakciókat egyesitjük és bepároljuk, a fordított fázisú krDmatográfia esetén az acetonitrilt rotációs bepárlón eltávolítjuk és a maradékot 1iofi1izáljuk.

Az A-izomer adatai: ÍXLIII). példa

I.	13C -r endsz er s R.r	= 0,54
II.	DC-rendszer R.f	= 0,44
IV.	DC-rendszer R<	= 0,64
II.	HPLC-r endsz er:	Rt = 7,10 perc
(+)	FAB-MS: m/z 695	(M+H); M/z = 717
ö-i	zomer adatai:	(XLIV. példa)
I.DC-rendzser: R* =	0,54
II.	DC-rendszer R*	= 0,42
IV.	DC-rendszer R-r	= 0,64
II.	HPLC-rendszer:	Rt = 5,71 perc

< + ) <M+Na)

FAB-MS: m/z 695 (M+H); M/z

717 (M+Na)

XLV. és XLVI. példa

N-etoxi karboni1-L-feni1alani1-C2S-amino

C2--(i,3

-ditiolano) 13-aceti 1 -4S--ami no-3S-hi drox i -5-ci ki ohex i 1 -pentanoi 1-L-i zol euci π-i zepropi 1 ész tér (XLV. példa)

4 • · ··♦ · · • · · · · « • ··»· ·· ·r

-57 N-etox i kar bon i 1-L-Fenilalanil- C2R--ami no-2- C2— (1,3—

-diti olano)]}-aceti1-4S-ami no-3S-hidroxi-5-ci kiohex i1-pentánon-L-i zol euci n-i zopropi 1 észter (XLVI. példa) (52. sz. vegyület; *S = XLV. példa, A-iz.omer; *R - XLVI. példa, B-izomer).

A 3. vagy I. példa szerint eljárva a XXIV. példa szerinti vegyületet L-izoleucin-izopropi1 észter-hidroklőridhoz kapcsoljuk n-propán+osz4onsavanhidrid segítségével. A sztereoizomerek szétválasztása kromatográfiásan történik (ahogy a XLIII. és XLIV. példában leírtuk).

Az A-izomer adatai: (XLV). példa

I. DC-rendszer: R., = 0,68

II. DL'-rendszer R? = 0,5/

II. HFLC-rendszer: R_t =27,61 perc (+) FAB-MS: m/z 751 B-izomer adatai:

I. DC-rendz ser: R-r =

II. DC-rendszer R>

II. HF'LC-r endsz er :

(M+H); M/z = 773 (M+Na) (XLVI. példa)

0,68 ‘ 0,57 e =22,51 perc ( + ) FAB-MS: m/z 751 (M+ll) ; M/z = 773 (M+Na)

XLVII. és XLVIII. példa

N-etoxi karboni 1 -L-Feni lalani 1 -í2S-amino-2- C2- (1,3-di ti olano) 1 ; -aceti 1 -4S-amino-3S-hidrox i -5-ci ki ohex i 1 -pentanoi1-L-izoleucin-L-valin-(2-pikoli1)amid (XLVII. példa)

N-etoxi karboni1-L-Feni1alani1-C2R-ami no-2-C2-(1,3-di ti olano) 1}-aceti 1 -4S-ami ηο-35-hi drox i -5-ci kiohex i 1 -perita• 4 ·· ··* · • · · ··*« ·· ·» női 1-L-izoleuciπ-L-valiη-(2-pikoli1)amid (XLVIII. példa) (53. sz. vegyület; *8 =XLVII. példa, A-izomer; *R = XLVIII. példa, β-i zomer).

A 3. vagy I. példa szerint eljárva a XXIV. példa szerinti vegyül etet L-i zol euci 1 -L--val in— (2—pi kol i 1 ) ami d-dihi dr okloridhoz kapcsoljuk n-propánfosz+cnsavanhidriddel. A sztereoizomerek sz ét vál asz tása kromatográ-f i ásan történik (ahogy a XLIII. és XLIV. példában leírtuk).

Az A-izomer adatai: (XLVII). példa

I. DC-rendszsr: R₊ = 0,52

11.	DC-rendszer R.f = 0,40
II.	HF'LC-rendszer: R-t= 9,48 perc
(+)	FAB-MS: m/z 898 (M+H)

B-izcmer adatai; (XLVIII. példa)

I.DC-rendzserí R_f = 0,52

11.	DC-rendszer R+ = 0,40

II. HPLC-rendszer: R_t = 8,05 perc (+) FAB-MS: m/z 898 (M+H);

XLIX. és L. példa

N-etox i karboni1-L-Feni1alani 1 - C2S-ami no-2-C2-<1,3—

-di ti ol ano) 13--acéti 1 -4S-ami no-3S-hidroxi -5-ci klohexi 1 -pentán sav-(2-meti1)propi1 amid (XLIX. példa)

N-etox i karboni 1 --L-teni 1 al ani 1 -<2R-amino-2-C2- (1,3-di ti ol ano) 13--ac éti 1 -4S-ami no-3S-hidrox i -5-ci ki ohexi1-pentánsav-(2-meti1)propi1 amid (L. példa)

A 3. vagy I. példa szerint eljárva a XXIV. példa sze59 ·· ·· rinti vegyületet ami ^komponensként (2-meti 1) --propi laminhoz kapcsoljuk n-propánfőszfonsavanhidrid segítségével. A sztereoizomerek szétválasztása kromatográfiásan történik (ahogy a XLIII. és XLIV. példában leírtuk)

Az A-izomer adatai;

(XLIX).példa

DC-rendszer: R<

II

HPLC-rendszer: R_t= 8,84 perc

FAB-MS; m/z 657 (M+Li)

B-izomer adatai (L). példa

II

HPLC-rendszer: R*

7,74 perc (+) FAB-MS: m/z 657 (M+Li)

LI. példa

N-etoxi karboni1-L-feni1alani 1 - C2R,b-amiπο-2-C2-(1,

-ditiolano)33-acetil -4S-ami no-3S-hi drox i-5-ciki ohex i1-penta női 1-L-izoleucin-(2-pikoli1)amid; (55) képi, vegyület vagy I. példa szerint állítjuk elő a cim szerinti vegyületet a 17. példa és aminkomponensként rinti vegyület n-propánfosztonsavanhidrides példa szekapcsolásával

II.

0,32 izomerek nem

II

HF'LC-rendsz er; R^ = 8,34 perc k ülönböznek

FAB-MS; m/z 813 (M+H); M/z

835 (M+Na)

LII. és Lili, példa

N-terc-butox i karboni1-L-(4-metoxi)feni1alani1-C2S-ami no

12- (1 ,3- di ti ol ano) 3 3 aceti 1 -4a-ami no-3S~hi drox i -5-ci ki o hexi1-pentánsav-(morfolin)amid (LII. példa)

N-terc-butox i karboni 1 -L- (4-metox i ) f eni1alani 1 -<2R-ami — no-2-C2-(1,3-di tiolano)3 3 aceti1-4S-ami no-3S-hidroxi-5-ci klohexi1-pentánsav-(mór Fölin)amid (Lili, példa) (56. sz. vegyület; *S =LII. példa, A-izomer; *R = LIII.

példa, B-izomer)

A 3. vagy I. példa szerint eljárva a XXV. példa szerinti vegyületet aminkomponensként morfolinhoz kapcsoljuk n-propánfoszfonsavanhidrid segítségével. A sztereóizomerek szétválasztása a XLIII. és XLIV. példában leírtak: szerint történi k.

Az A-izomer adatai; (LII). példa

II. DC-rendszer: Rt = 0,39

II. HPLC-rendszer; R-t = 7,78 perc ( + ) FAB-MSí m/z 723 (M+H); M/z = 729 (M+Li) M/z 745 (M+Na) B-izomer adatai; (Lili, példa)

II.DC-rendzser: Rt = 0,36

II. HPLC-rendszer: R_t = 7,07 perc (+) FAB-MS; m/z 723 (M+H); M/z = 729 (M+Li) M/z 745 (M+Na)

LIV. és LV. példa

N-terc-butoxi karboni1-L-(4-metox i)f eni 1alani1-<2S-amino-2-C2- (1,3-di ti ol ano) 33aceti 1 -4S-ami no-3S-hidrox i -5-ci klohexi1-pentánsav-(4-meti1)búti1 amid (LIV. példa)

N-terc-butox i karboni1-L -(4-metox i)feni1alani1-<2R-amino-2-C2-(1,3-di tiolano)3 3aceti1-4S~amino-3S-hidroxi-5-ci kiohexi1-pentánsav-(4-meti1)búti1 amid (LV. példa) (57. sz. vegyület; *S =LIV. példa, A-izomer; *R = LV.

példa, B-izomer)

A 3. vagy I. példa szerint eljárva a XXV. példa szerinti vegyületet 3--meti 1-buti 1 ami nhoz kapcsoljuk n-propán+osz f-onsavanhi dr i d segítségével. A sztereoizomerek szétválasztása a XLIII. és XLIV. példában leírtak szerint történi k.

Az A-izomer adatai: (LIV). példa

II. DC-rendszer: R._r = 0,33

II. HF'LC-rendszer: Rt = 21,14 perc ( + ) FAB-MS: m/z 729 (M+Li)

B-izcirier adatai : (LV.. példa)

II.DC-rendzser: R^ - 0,35

II. HF’LC-rendszer: Rt ~ 21,14 perc (+) FAB-MS: m/z 729 (M+Li)

LVI. és LVII. példa

N-terc-butoxi karbonil-L-(4-metoxi)fenilalani1-C2S-amino-2-C2-(1,3-di ti ol ano)3 3 aceti1-4S-amino-3S-hi droxi-5-ci ki ohexi1-pentánsav-n-hexi1 amid (LVI. példa)

N-terc-butox i karboni1-L-(4-metoxi)feni1alani1-C2R-amino-2-C2-- (1 ,3-di ti ol ano) 3 3· acet i 1 -4S-amino-3S-hidroxi -5-ci ki ohexi1-pentánsav-n-hexi1 amid (LVII. példa) (58. sz. vegyület; *S =LVI. példa, A-izomer; *R = LVII.

példa, B-izomer)

A 3. vagy I. példa szerint el járva a XXV. példa szerinti vegyületet n-hexi1 amin-hidroklőridhoz kapcsoljuk n-propán-Foszfonsavanhidrid segítségével. A sztereoizomerek

II. HPLC-rendszer: R_t = 31,46 perc ( + ) FAB-MS: m/z 818 (M+Li)

B-izomer adatai; (LIX. példa)

II.DC-rendzser! R-c = 0,44

II. HPLC-rendszer; Rt = 29,07 perc (+) FAB-MS; m/z 818 (M+Li)

LX. példa

Meti1-2R-ami no-2-E2-(1,3-di ti olano)J-acetil-4S-a.mino-3Shi drox i-5-c.i ki ohex i 1-pentanoát; (60). képi, vegyület

A cim szerinti vegyületet a XIX. példa szerint kapott izomerelegy (szabad bázis) kovagélen dikiór-metánból, metanolból és 25 7.-os vizes ammónia-oldatból álló lépcsős gradienssel (a XXXIX. és XL. példában leirtak szerint) végzett kromatográfiás szétválasztással kapjuk. Először az Siomer, majd a LX. példa szerinti R-izomer eluálódik.

III. DC-rendszer R._f = 0,34 (+) FAB-MS; m/z 391 (M+H); M/z = 397 (M+Li)

LXI. példa

Met i1-N-terc-butoxi karboni1-2R-ami no-2-E2-(1,3-di t i o1ano)1-aceti1-4S-ami no-3S-hidroxi-5-ci kiohex i1-pentanoát (61). képi, vegyület

Az 5. példa szerint reagáltatjuk. a LX. példa szerinti vegyületet trietil-amin jelenlétében dioxánban (a 14. példában leirtak szerint). A reakci óe.l egyet vízzel és In sósavval hígítjuk és dikiór-metánnal extraháljuk. A szerves -Fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szul 4-áttal szárítjuk, majd betöményitjuk. A terméket kovagélen dikiór-metánnal tisztit64 juk.

IV. DC-rendszer R-e = 0,88

II. HF'LC-rendszer: R_fe = 7,06 perc ( + ) FAB-MS: m/z 497 (M+Li)

LXII. példa

N-terc-butox i karboni1-2R-ami ηο-2~Ε2-(1,3-di ti olano)3aceti1-4S-ami no-3S-hi drox i-5-ci ki ohex i1-pentánsav (62) . képi, vegyület

2,1 g (4,28 mmól) LXI. példa szerinti vegyületet a X. vagy a XI. példában leírtak szerint lúgosán elszappanositünk, és a reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozzuk.

Hozam: 1,95 g (az elméleti hozam 95,6 7.-a)

VI. DC-rendszer Re = 0,57 (+> FAB-MS: m/z 477 (M+H), m/z 421, m/z 377

LXIII. példa

N-terc-butox i karboni1-2R-amino-2-C2-(1,3-di ti olano)3aceti1-4S-ami no-3S-hi drox i-5-ci kiohex i1-pentanoi1-L-1euci nol (63) . képi, vegyület

A 3. vagy I. példa szerint eljárva a LXII. példa szerinti vegyületet L-leucinol-hidrokloridhoz kapcsoljuk n-propánfos'zfonsavanhidrid segítségével. A terméket kromatográfiásan tisztítjuk (a IV. és V. példában leírtak szerint).

III. ÜC-rendszer Re — 0,65

II. HF'LC-rendszer: R_fc = 6,58 perc (+) FAB-MS: m/z 582 (M+Li)

LXIV. példa

N-terc-butox i karboni1-L-(4-metox i)feni 1alani1-<2-R-amino-2-E2-(1,3-di tiolano)?3-aceti1-4S-ami no-3S-hidroxi-5-ciki ohexi1-pentanoi1-L-leucinol; (64). képi, vegyület

A LXIII. példa szerinti vegyületröl a 4. példa szerint eltávolítjuk a Eoc-védöcsoportot, és a kapott hidrokloridot Boc-L- (4-metoxi ) feni 1 -al ani nnal (a XVI. és XVII. példa szerint) reagál tatjuk. A terméket kromatográfiásan tisztítjuk.

IV. DC-rendszer R._r = 0,59

II. HF'LC-rendsz er: R_t = 12,25 perc (+) FAB-MS: m/z 759 (M+Li)

LXV. példa

2R-smi ηα-2-ΕΞ-(1,3-di tiolano)1-aceti1-4S-ami no-3S—hi drox i-5-ci ki ohex i1-pentanoi1-L-izoleuci n- (2-pi koli1)-ami d (65). képi, vegyület

A LX. példa szerint eljárva a II. példa szerinti R,Selegyet kromatografáljuk. Először az S-, utána az R-izomer (LXV. példa) eluálódik.

III. DC-rendszer R₊ = 0,33 (+) FAB-MS: m/z 580 (M+H), m/z 602 (M+Na)

LXVI. példa

L-(4-metox i)f eni 1alani1-í2R-ami no-2-C2-(1,3-di tio1ano)]>-aceti1-4S-ami no-3S-hidroxi-5-ci kiohexi1-pentanoi1-Lizoleucin-(2-pikoli1)amid-dihidroklőrid; (66) képi, vegyül.

A XVII. példa szerinti vegyületröl a XXXIV. példa szerint lehasitjuk a Boc-védőcsoportot.

III. DC-rendszer R^ = 0,38

LXVII. példa

L-(4-metox i)fenilalani1-í2RS-amino-2-E2-(1, 3-di ti o1ano)]>-aceti 1 -4S-ami no-3S-hi drox i-3-ci kiohex i1-pentanoi1-Lizoleucin-(2-pikoli1)amid-dihidroklőrid; (67) képi, vegyül.

A XVI. és XVII. példa szerinti vegyületek elegyéröl a

XXXIV. példa szerint lehasitjuk a Boc-védöcsoportokat.

III. DC-rendszer R^ = 0,42 = 0,38

LXVIII. - LXXVI. példák

Az 1. táblázatban összefoglalt példák a 3. vagy I.

példa szerint készültek, a XXV. példa szerinti vegyület és a mindenkori aminkomponens propántosztonsavanhidrides kapcsolásával. A sztereóizomerek tisztítása és/vagy szétválasztása kromatográfiásan történik (a XLIII. és a XLIV. példában leírtak szerint).

1. táblázat

R*-B = Boc, A = CH_a, R^s = 4-metoxi-feni1 csoport,

D = E = vegyi kötés

Példa *	X	ÜL/ ,	Rf	HF'LC II Rt perc	( + ) MS	FAB- m/z
LXVIII	R	n~but i1 ami no	II:	0,33	16,21	709	(M+H)
						715	(M+Li)
LXIX	S	2-p i r i d i1 -	III:	0,59	8,70	744 (M+H)
LXX	R	met i1 ami no	III	: 0.54	8,57	766	(M+Na)
LXXI	8	2-pi ri di1 —	III:	0,58	10,08	758 (M+H)
LXX II	R	etil ami no	I 11	: 0,51	9,65	758	(M+H)

Példa	*	X	DC, R‘r	HPLC II Rt perc	( + ) FAB-
MS	m/z
LXXIII	R	(2-hi drox i-	Is	0,51	4,34	697	(M+H)
		etil)-amino				719	(M+H)
LXXIV	S		I:	0,52	4,67	697	(M+H)
						719	(M+H)
LXXV	R	R,S-(2-meti1-	IV s	0,71	23,04	723	(M+H)
		buti 1)-amino
LXXVI	R,S	(i ) képi.	I:	0,63	5,60	755	(M+H)
		csoport	I:	0,60	6,00	777	(M+Na)

LXXVII-LXXXI. példa (2. táblázat)

A 2. táblázatban felsorolt vegyületeket a XXXVI. példa szerint állítjuk elő úgy, hogy a LXVI. és/vagy LXVII. példa szerinti dihidrokloridót a megfelelő savval kapcsoljuk propánfoszfonsavanhidríd segítségével. A vegyületeket kromatográfiásan tisztítjuk.

A 2. táblázatban szereplő vegyületek olyan (I) általános képletű, R konfigurációjú vegyületek, amelyekben R-' = 4-metox i feni 1 csoport, R^x-B- = X’·,

A = -CHa- és -D-E-X = (j) képletű csoport

R_t perc MS m/z

2. táblázat

Példa

X¹

DC, R-r HPLC II

LXXVII	3-pi ri di1-karboni1-	I:	0,51	4,03	862	(M+H)
LXXVIII	3-piri di1-aceti1-	I:	0,47	6,37	876	(M+ll)
LXXIX	3--piridi 1-propioni1	I:	0,50	9,85	890	(M+H)
LXXX	2-piri di1-aceti1	III:	o, a /	5,11	876	(M+H)
LXXXI	4-pi r i di 1 --acet i 1	II:	Γ; 9A	5,34	876	(M+H)

LXXXII-LXXXVI. példák (.z>. táblázat)

A 3. táblázatban szereplő vegyületeket a megfelelő

Boc-védett aminosavak (Bissendorf Biochemicals GmbH) és a

LXV. példa szerinti vegyület propántoszfonsavanhidrides összekapcsolásával állítjuk elő. A terméket a XVI. és XVII. példában leírtak szerint kromatográtiásan tisztítjuk.

3. táblázat

Példa	X3	DC,	R-f	HPLC II Rt perc	(+) FAB-
MS	m/z
LXXXII	terc-but i1	IV:	0,73	26,35	905	(M+Li)
LXXXIII	aceti1	IV:	0,63	10,36	891	(M+Li)
LXXXIV	etil	IV:	0,74	17,63	877	(M+Li)
LXXXV	feni 1et i1	IV:	0,75	38,91		(M+H)
					939	(M+Li)
LXXXVI	H-	I:	0,69	5,31

• ··

-- 69 A 3. táblázatban szereplő vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

R*-B- = b_OC) a = -CH₃-, D-E-X = (j) képletű csoport és R2 = 4-(OX³)-feni lesöpört.

LXXXVII-XIC. példák (4. táblázat)

A 4. táblázatban összefoglalt vegyületeket a megfeleld sav (LXXXVII-IXC. példa) és a LXV. példa szer:nti vegyület n-propán-főszfonsavanhidrid segítségével végzett összekapcsolásával, vagy a LXV. példa szerinti vegyület Z-8S0-val, azaz (N-ben. i loxi karboni loxi ) -szűkei ni mii doe. trietilamin jelenlétében végzett reagál t-·tásával állítjuk e ö a XC. példa szerint. Az elegyet a szokásos módon feldolgoz...uk, és a terméket kromatográfiásan tisztítjuk.

A savakat ismert szintézis-módszerek segítségével állítjuk elő. A LXXXVII. példában alkalmazott sav előállítását a 19. példában irtuk le.

A LXXXVIII. és IX'C. példában szereplő sav előállítása a irodalomból ismert (LXXXVIII: □. J. F'lattner et al . , J. Med. Chem. 1988, 31 , 2277-2288; IXC: F‘. Buehlmayer et al. , J. Med Chem. 1988, 31. 1839-1846); Z-OSO a kereskedelemben kapható termék (Aldrich Chemicals).

- 70 4. táblázat: (IX) általános képletű vegyületek

Példa	X	DC, R+	HPLC II	( + ) FAB-
	képlete		Rt perc	MS	m/z
LXXXVII	(k) képi.	I: 0,53	38,58	11 15	(M+Li)
LXXXVIII	(1) képi.	IV: 0,63	4,79	840	(M+H)
				862	(M+Na)
IXC	(m) képi.	0.56	7,95	846	(M+H)
		III: 0,51	12,14	868	(M+Na)
xc	(n) kép1 .	I: 0,70	7,95
Magyarázatok	a kísérleti i	-észhez:
Vékonyréteg	kromatográf i a

Álló fázis

Kész lemezek Ki esel gél 60 F-254, 5x10 cm, rétegvastagság

0,25 mm; gyártja; Merek, 5719. sz.cikk.

Mozgó fázisok

I:	CHaCla/MeOH	9: 1
II:	CHsCla/MeOH	95:5
III:	NHs/CHaCla/MeOH	0,2:9:1
IV:	HÜAc/CH=C1=/Me0H	0,2:9:1
V:	jégecet/n-butanol/viz	1:3: 1
VI:	EtOAc /n-hex án	2: 1
VII:	EtOAc/n-hexán	1:3
VIII:	EtOAc/n-hex án	1: 1
IX:	CH=Cl=/MeOH	98: 2
X:	CHaCla/MeOH	7:3

XI: CH₂C1₃

HF'LC-rendszerek

I. HPLC'-rendszer: oszlop: Merek Lichrosorb RP-8, 250-4

p.m, katalógusszám 50318

II. HPLC-rendszer: oszlop: Merek Lichrosorb¹⁵* RP-18, 250-4

p.m, katalógusszám 50334

Mindkét rendszer eluense:

A: 7,00 ρΗ-jú +osz+átpuf+er (Merek, cikkszám 9439) és viz : 50

R: acetonitril

A:B = Isi, áramlási sebesség 2 ml/perc, izokrátikus detektálás: 254 nm.

A használt	rövidítések jegyzéke
DC	vékonyréteg kromatográfia
HF’LC	nagynyomású +olyadékkromatográ+ i a
MMR	magspinrezonanciás színkép (protonok)
MS	tömegspektrométria (elektronlökés ionizáció)
(+)FAB-MS	Fast-atomi c-bombardement tömegspektrométri a pozitív ionok, mátrixanyag; m-nitro-benzi1alkohol
MS-DCI	tömegspektrométria, kémiai ionizáció

Védőésöpörtok

Boc	terc-butoxikarboni1-	7	benzi1ox i karboni1-
DNP	di ni tro-f eni 1 -	Fmoc	9~f1uoreni1-metox i-
			karboni1 -
OEt	etil észter-	ÖMe	meti1 észter
EtOC	etox i karboni1-csoport.

* · ·

Claims (2)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás (I) általános képletű peptidek - az <I) általános képletben

   R* jelentése hidrogénatom, legfeljebb 8 szénatomos alkoxikarbonil- vagy benzi1oxikarboni1 csoport vagy R^:3—COképietü csoport, amelyben

   R³ jelentése morfolinocsoport, (a) vagy (b) képletii csoport vagy -NR**R^e képletii csoport, ahol

   R⁴*· és R^e azonosak vagy különbözőek, és jelentésük hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu, legfeljebb 8 szánatomos alkilcsoport vagy feni1 csoport, vagy R^-3 további jelentése (c) általános képletii csoport, ahol L értéke 0, 1 vagy 2,

   B jelentése vegyi, kötés vagy 'd) , illetve (e) általános képletii aminosavcsoport, ahol

   R^fe jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu, legfeljebb 8 szénatomos alki 1 csoport, amely adott esetben hidroxi!-, karboxil-, legfeljebb 6 szénatomos alkoxi” vagy alkoxikarboni1 csoporttal vagy benziloxicsoporttal szubsztituált, vagy B további jelentése prolincsoport L-, ü- vagy D,L-izomerelegy alakjában

   R^s jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport, amely adott esetén halogénatommal, nitro-, ciano-, hidroxil-, egyenes vagy elágazó szénláncu, legfeljebb 8 szénatomos al kox i. csoporttal , acetoxi-, benziloxi- vagy -O-CO-R·’’’ általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol

   R⁷ jelentése egyenes vagy elágazó szénláncu, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport, w értéke 0 vagy 1,

   A metilén- vagy etiléncsoportot jelent,

   D és E jelentése azonos vagy különböző, jelentésük kémiai kötés vagy (cL·) képletű csoport, ahol R⁶* jelentése R⁶ jelentésével azonos, és egy vegyületen belül a kettő azonos vagy különböző, és L-, D-, vagy L,D-izomerelegyként van jelen,

   X jelentése hidroxil-, benziloxi-, vagy 1-8 szénatomos alkoxicsoport vagy morfolinocsoport vagy -NHR⁸ képletű csoport, ahol

   R⁸ jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncu, legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxil-, fenil-, piridilcsoporttal vagy (f) képletű csoporttal szubsztituált, vagy X jelentése (g) képletű csoport és fiziológiailag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, ^a) egy (II) általános képletű vegyületet - a (II) általános képletben D, E és X jelentése a fenti, mig Z aminovédőcsoportot jelent - először az aminocsoport ismert módon végzett lehasitásával aminná alakítunk, ezt egy (III) általános képletű vegyülettel - a (III) általános képletben A jelentése a fenti, és Ζ» jelentése A jelentésével azonos, és egy vegyületen belül a kettő azonos vagy különböző » F

   9 · ♦ ··· · · ··« · ··»« ·· · ···· ·· ··

   - 74 a karbonsav aktiválása mellett ismert módon közömbös oldószerben reagál tatjuk, a kapott (la) általános képletű vegyületrül -az (la) általános képletben Ζ», A, D, E és X jelentése a fenti - a Z’ védöcsoport ismert módon lehasitjuk és a kapott terméket egy további lépésben (IV) általános képletű vegyülettel - a (IV) általános képletben R¹, B, w és R³ jelentése a fenti - adott esetben a fent említett karbonsav-aktiválás mellett, kondenzáljuk, és kívánt, esetben egy kapott észtert elszappanositünk, vagy először a (III) és (IV) általános képletű vegyületet a fentiek szerint reagál tatjuk, majd a a termékhez (II) általános képletű vegyületet kapcsolunk további peptidkötés kialakításával , vagy

   b) egy (Ib) általános képletű vegyületet - az (I) általános képletben A, B, R¹, R³, w, D és E jelentése a fenti, és G legfeljebb S szénatomos alkoxikarbonilcsoportot jelent - először a megfelelő észterré elszappanositunk, majd egy további lépésben segédanyagok jelenlétében (V) általános képletű aminnal - ahol R⁶⁹ jelentése a fenti - vagy morfolinnál vagy benzi1-piperazinnal kondenzálunk, vagy

   c) egy (Ic) általános képletű vegyületet - az (Ic) általános képletben A, E, R¹, w és R³ jelentése a fenti, mig X· legfeljebb 6 szénatomos alkoxicsoport vagy benziloxicsoportot jelent - vagy egy (Id) általános képletű vegyületet - az (Id) általános képletben Z’, A és X- jelentése a fenti - megfelelő savval ismert módon elszappanositünk,

   - 75 majd a (VIII) általános képletű -fragmenssel - a (VIII) általános képletben D, E és X jelentése a fenti - közömbös oldószerben, adott esetben segédanyagok jelenlétében reagál tat juk , és (Id) általános képletű vegyület esetén egy kővetkező lépésben az a) alatt részletezett módon, a Ζ» védöcsoportok lépésenként! lehasitása mellett (IV) vagy (IVa) képletű vegyülettel reagál tatjuk, és a kapott termékből kívánt esetben sót képzűnk.
2. 2. Eljárás gyógyszerkészítmények eldál1itására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1.igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - az (I) általános képletben R¹, R³, A, E<, D, E, X és w jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy -Fiziológiailag elviselhető sóját a gyógyszergyártásban szokásos hordozó és egyéb segédanyagokkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.