JPS62230756A - レニン−阻害ペプチド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はレニン−阻害ペプチド、その製造方法及び薬剤
、殊に循環器に影響を及ぼす薬剤におけるその用途、並
びにアミノ酸誘導体及びアミノ−アルデヒド誘導体に関
する。 レニンは主に腎臓で産生され、そして血漿中に分泌され
る蛋白質分解酵素である、レニンは生体内においてアン
ジオテンシノーゲンからデカペプチド・アンジオテンシ
ンＩを分裂させることが公知である。またアンジオテン
シンＩは肺、腎臓または他の組織において減成され、血
圧に作用を有するオクタペプチド・アンジオテンシン■
を生成する。アンジオテンシン■の種々な効果、例えば
血管収縮、腎臓におけるＮａゝ停滞、副腎におけるアル
ドステロンの放出及び交感神経系の緊張増加は血圧増加
に関連して相乗的に作用する。 この理由のために、レニン−アンジオテンシン系は心臓
直管の恒常性の調節及び高血圧症の成る形態に重要な役
割を果す。 レニン−アンジオテンシン系の活性は、レニンまたはア
ンジオテンシン転化酵＃（ＡＣＥ）の活性を阻害するこ
とにより、そしてアンジオテンシン■レセプター（ｒｅ
ｃｅｐｔｏｒｓ　）を阻止することにより、薬理学的に
操作することができる。かくして、経口的に使用し得る
Ａ　ＣＥ阻害剤の開発は新規な抗高血圧剤（ａｎｔｉｈ
ｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｓ）をもたらした。 更に最近の用途は、殊に高度に特異的なペプチダーゼ・
レニンの阻害によって、早い時期にレニン−アンジオテ
ンシン・カスゲート（ｃａｓｃａｄｅ　）で干渉するこ
とである。 これまで基質同族体及び変、注ペプチドとして、種々な
タイプのレニン阻害剤、レニン−特異的抗体、リン脂質
、蛋白質のＮ−末端連続を有するペプチド、合成ペプチ
ドが開発された。 今日まで、最も効力のあるレニン阻害剤は上記の最後に
述べた２種類に属する。しかしながら、これらのものは
多くの欠点、例えば水に対する乏しい溶解度、低い生物
利用性（ｂｉｏｉｖａｉ　Ｉａｂｉ　Ｉ　ｉｔｙ　）、
非経口投与した際に短い持続期間または経口投与したと
しても１週間のみの活性を有している。 本発明は一般式（１） 式中、Ａは水素、Ｃ１〜Ｃ１−アルキル、０７〜Ｃ８−
アラルキル、フェニルスルホニル、トリルスルホニルま
たはＣ，−Ｃ，−アルキルスルホニルを表すか、或いは
アミノ−保護基を表し、 Ｂは直接結合を表すか、サルコシルを表すか、或いは　
式 ％式％ ａは数０．１２．３または４を表し、そしてＲ２は水素
、０１〜Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ＋　〜Ｃ２−
フルキル、式−ＣＬ−ＣＯ−ＮＨＲ’または−ＣＨ，−
Ｎｉｌ−８３の基を表し、ここに、Ｒ３は水素、Ｃ，〜
Ｃ，−Ｃルール、ｃ、〜ｃ１４−アラルキル、トリルス
ルホニル、フェニルスルホニルまたは０１〜ＣＭ−アル
キルスルホニルを表すか、或いはアミノ−保護基を表す
か、或いは Ｒ”はグアニジノメチル、メルカプトメチル、メチルチ
オメチル、カルボキシメチル、ｃｌ〜Ｃ６−アルコキシ
カルボニルメチル、０７〜Ｃ２４−アラルコキシカルボ
ニルメチル、ハロゲン、インドリルメチル、４−イミダ
ゾリルメチル、ピリジル、トリアゾリルメチル、ピラゾ
リルメチルまたはアリールを表し、該アリールはＣ３〜
Ｃ４−アルキル、Ｃ，〜Ｃ４−アルコキシ、■・リフル
オロメチル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ及び式 の基よりなる群からの同一もしくは相異なる置換基で随
時−１二または三置換されてい°てもよく、ここに、 Ｒ４及びＲ５は同一もしくは相異なるものであり、水素
、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール、アラルキル、フェ
ニルスルホニル、トリルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ６−アル
キルスルホニル、アセチルまたはベンゾイルを表すか、
或いはアミノ−保護基を表し、 Ｄは直接結合を表すか、または式 ％式％ Ｘはメチレン、エチレンまたは硫黄を表し、ＥはＢと同
様の意味を有し、そして骸晶と同一もしくは相異なるも
のであり、 ＧはＢと同様の意味を有し、そして骸晶と同一もしくは
相異なるものであり、 Ｒ’は式 ％式％ Ｒｓ　、　Ｈ？　、Ｒ＠、Ｒｓ及びＲ”は同一もしくは
相異なるものであり、水素、０１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ
１〜Ｃ６−アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヒドロキ
シル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、トリフルオロメチルチオまたはニトロを表すか、
或いは式 ％式％ Ｒ”及びＲ１２はＲ４及びＲ５と同一の意味を有し、そ
して骸晶と同一もしくは相異なる物であり、 粂件として、置換基Ｒａ　、Ｒ？　、Ｒａ　、　Ｒ９、
またはＲ１０の少なくとも１つはニトロまたは基−ＮＲ
”Ｒ”を表さなければならないものとし、Ｊ、Ｌ及びＭ
は各々の場合に同一もしくは相異なるものであり、Ｂと
同様の意味を有し、そして骸晶と同一もしくは相異なる
ものであり、そして Ｑは式−０Ｒ１３、Ｎ　ＨＲ１４，−Ｎ　Ｒ１４ＲＭＳ
または−ＮＨ−ＮＨＲ’の基を表し１．：こに、Ｒ”は
水素を表すか、随時鎖中に酸素原子が介在していてもよ
く且つハロゲン、ヒドロキシル、フェニルまたはピリジ
ルで置換されていてもよいＣ０〜Ｃ２゜−アルキルを表
し、Ｒ口は水素を表すか、ニトロ、Ｃ，−Ｃ４−アルキ
ル、ＣＩ〜Ｃ１−アルコキシ、ハロゲンもしくはシアン
からなる一連の置換基をもっていてもよいアリールで、
またはハロゲン、アダマンチル、キヌクリジン、ピペリ
ジン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−フェニルピペラジン
、Ｎ−ベンジルピペラジン、ピリジルもしくはモルホリ
ンで置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１゜−アルキルを表
すか、ニトロ、ハロゲン、０１〜Ｃ４−アルコキシ及び
Ｃ１〜０．−アルキルよりなる群からの同一もしくは相
異なる置換基で−、二または三置換されていてもよいア
リールを表し、該アルキルはヒドロキシル、アミノ、カ
ルボキシル及び／またはＣ１〜Ｃ１−アルコキシカルボ
ニルからなる一連の置換基をもっていてもよく、或いは
アダマメチルまなはキヌクリジンを表し、そしてＲ′５
は０１〜Ｃ６−アルキルを表すか、或いはＲ”及びＲ１
５は一緒になって５−乃至７−員環を形成し、鎖環は更
にヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子または基−ＮＨ
５−Ｎ−Ｃ。 〜Ｃ５−アルキル、−Ｎ−ジメチルアミノ−０１〜Ｃ４
−アルキル、−Ｎ−アリールまたは−Ｎ−アラルキルを
含んでいてもよいか、或いは０１〜Ｃ１−アルキルまた
はアラルキルで置換されていてもよく、そして Ｒ，３は上記の意味を有する、 の８個までのアミノ酸基を含むペプチド及びその生理学
的に許容し得る塩に関する。 は好ましくはフェニルまたはナフチルを表す。 本発明に関しては、アルキルは各々示した数の炭化原子
を有するｙｉ鎖状または分枝鎖状アルキル基を表す、ま
たアルキルにはシクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ルまたはアルキルシクロアルキルが含まれる。 本発明に関しては、アラルキルは炭素原子６〜１４個を
有し且つ炭素原子１〜６個のアルキル鎖を介して結合す
る芳香族炭化水素基を表す。アラルキルは好ましくはベ
ンジ立ル、フェネチルまたはナフチルメチルを表す。 本発明に間しては、アミノ−保護基はペプチド化学にお
いて用いられる普通のアミノ−保護基を表す。 これらの基には好ましくは次のものが含まれる：ベンジ
ルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボ
ニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロ
ロベンジルオキシカルボニル、ジクロロベンジルオキシ
カルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボ
ニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、
２．４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル シベンジノレオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル
、２−ニトロ−４．５−ジメトキシベンジルオキシカフ
レボニル、３，４．５−トリメトキシベンジルオキシカ
ルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イングロボキシ力ルボニル、ブ
トキシカルボニル、インブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ
　、−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、イ
ソペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニル、シク
ロヘキソキシカルボニル、オクトキシカルボニル、２−
エチルヘキソキシ力ルボニル、２−ヨードヘキソキシカ
ルボニル、２−ブロモエトキシカルボニル、２−クロロ
エトキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキ
シカルボニル、２，２，２，−トリクロロ−ｔｅｒＬ．
−ブトキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニ
ル、ビス−（４−メトキシフェニル）メトキシカルボニ
ル、フェナシルオキシカルボニル、２−トリメチルシリ
ルエトキシカルボニル、２−（ジ−ｎ−ブチル−メチル
シリル）エトキシカルボニル、２トリフ二二ルシリルエ
トキシカルボニル、２−（ジメチル−ｔｅｒｔ　、−ブ
チルシリル）エトキシカルボニル カルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカ
ルボニル、フェノキシカルボニル、トリルオキシカルボ
ニル、２，４−ジニトロフェノキシカルボニル、４−ニ
トロフェノキシカルボニル、２、４．５−トリクロロフ
ェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フル
オレニル−９−メトキシカルボニル、バレロイル、イソ
バレロイル、ブチリル、エチルチオカルボニル、メチル
チオカルボニル、ブチルチオカルボニル、ｔｅｒｔ　、
−ブチルチオカルボニル、フェニルチオカルボニル、べ
〉′ジルチオカルボニル、メチルアミノカルボニル、エ
チルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イ
ソ−プロピルアミノカルボニル、フォルミル、アセチル
、プロピオニル、ピバロイル、２−クロロアセチル、２
−ブロモアセチル、２−ヨードアセチル、２．２．２−
トリフルオロアセチル、２、２．２−トリクロロアセチ
ル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−メｌ〜キ
シベンゾイル、４−ニトロベンジル、４−ニトロベンゾ
イル、ナフチルカルボニル、フェノキシアセチル、アダ
マメチルカルボニル、ジクロロへキシルホスホリル、ジ
フェニルホスホリル、ジベンジルホスホリル、ジー（４
−二１〜口ベンジル）−ホスホリル、フェノキシフェニ
ルホスホリル、ジエチルホスフィニル、ジフェニルポス
フィニル、フタロイルまたはベンジルオキシカルボニル
、３．４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、
２−ニトロベンジルオキシカルボニル、３，４．５−ト
リメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、インブ
トキシカルキジカルボニル、２−ブロモエトキシカルボ
ニル、２−クロロエトキシカルボニル、フェノキシアセ
チル、ナフチルカルボニル、アルキルスルホニル、フタ
ロイル、２．２．２−）リクロローエトキシ力ルボニル
，２．２．２−トリクロロ−ｔｅｒｔ．−１１−キシカ
ルボニル、メチルオキシカルボニル、ビニルオキシカル
ボニル、アリルオキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル卓
−９−メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、１０
ピオニル、ピバロイル、２−クロロアセチル、２−ブロ
モアセチル、２　、２　、２　−　トリフルオロアセチ
ル、２。 ２、２−トリクロロアセデル、ベンゾイル、４−クロロ
ベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾ
イル、フタルイミドまたはイソバレロイル。 本発明による一般式（］）の化合物は数個の不斉炭素原
子を有する。これらのものは相互に独立して、Ｄ−また
はし＝型であることができる．本発明には光学的対掌体
並びに異性体混合物またはラセミ体が含まれる。 好ましくは、基Ｂ　、Ｄ　、Ｅ　、Ｇ，Ｊ　、Ｌ及びＭ
は相互に独立して、光学的純粋な型、好ましくはＬ−竪
である。 式 の基は２個の不斉炭素原子を有し、このものは相互に独
立して、Ｒ−またはＳ−立体配置であることができる。 この基１１好ましくは３Ｓ，４Ｓ−立体配置、３Ｓ，４
Ｓ−立体配置または３Ｓ．４Ｓ−もしくは３Ｓ，４Ｓ−
立体配置、殊に好ましくは３Ｓ．４Ｓ−または３Ｒ．４
Ｓ−立体配置である。 またこの基を３８．Ｓ．４Ｓ−立体配置の異性体混合物
として用いることもできる。 本発明による一般式（１）の化合物はその塩の形態で存
在することができる．これらの塩は無機酸または有機酸
或いは塩基による本発明の化合物の塩である．酸付加物
には好ましくは塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸
、硫酸またはリン酸による塩、カルボン酸、例えば酢酸
、１０ピオン酸、シュウ酸、グリコール酸、コハク酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸
、フマル酸、アジピン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸
、安息香酸、ケイ皮酸、乳酸、アスコルビン酸、サリチ
ル酸、２−アセトキシ安息香酸またはイソニコチン酸、
或いはスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンス
ルポン酸、ベンゼンスルホン酸、ｌ−ルエンスルホン酸
、ナフタレン−２−スルホン酸またはナフタレンジスル
ホン酸による塩が含まれる。 一般式（１）の好ましい化合物は、 Ａが水素、０１〜Ｃ４−アルキル、ベンジル、フェニル
スルホニル、トリルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ，−アルキル
スルホニルを表すか、またはアミノ−保護基を表し、 Ｂが直接結合或いはＤ−型、Ｌ−型またはＤ、し−異性
体混合物、好ましくはＬ−型における式 の基を表わし、ここに、 Ｒコは水素、Ｃ＋　”　Ｃａ−アルキル、ベンジル、フ
ェニルスルホニル、トリルスルホニルまたはＣ１〜Ｃ１
−アルキルスルホニルを表すか、或はアミノ−保護基を
表し、 Ｄが直接結合を表すか、或はＬ−型、Ｄ−型またはり、
Ｌ−１性体混合物としての式％式％ Ｅ及びＧが各々の場合に同一もしくは相異なるものであ
り、Ｂと同様の意味を有し、そして語基と同一もしくは
相異なるものであり、Ｒ１は式 の基を表し、ここに、 Ｒ’　、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ’及びＲ”は同一もしくは相異
なるものであり、水素、メチル、メトキシ、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、シアン、トリフルオ
ロメチル、またはニトロを表すか、或いは式 ％式％ Ｒ目及び）（ｌ　２は同一もしりＩ工相異なるものであ
り、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、フェニル、ベンジル
、フェニルスルホニル、トシル、Ｃ１〜Ｃ１−アルキル
スルホニルまたはアセチルを表すか、或はアミノ−保護
基を表し、 条件として、置換基Ｒ６、Ｒ７、Ｒ６、Ｒ９またはＲ”
の少なくとも１つはニトロまたは基−ＮＲ１’Ｒ′２を
表さなければならないものとし、 Ｊ、

【、及びＭが各々の場合に同一もしくは相異なるも
のであり、Ｂと同様の意味を有し、そして詰碁と同一も
しくは相異なるものであり、 Ｑが式−Ｑ　Ｒ＋　３、−　Ｎ　Ｈ−Ｎ　ＨＲコ、ＮＨ
Ｒ”。 Ｒ′３は水素または塩素、臭素、ヒドロキシもしくはフ
ェニルで置換されていてもよいＣＩ〜ＣＩ、Ｉ−アルキ
ルを表し、 Ｒ目は水素または随時ニトロ、メチルもしくはメトキシ
で！ｆｉされていてもよいフェニルで、またはフッ素、
塩素、臭素、ピリジル、アダマンチル、キヌクリジン、
ピペリジン、Ｎ−メチル−１Ｎ−フェニル−もしは＜Ｎ
−ベンジルピペラジンまたはベンンルシクロヘキシルで
Ｍｔ１４されたＣ７〜Ｃ１−アルキルを表すか、随時ニ
トロ、フッ素、塩素もしくはメトキシ、または随時ヒド
ロキシル、アミノ、カルボキシル及び“／または０１〜
Ｃ１−アルコキシカルボニルで置換されていてもよい０
１〜Ｃ１−アルキルで置換されていてもよいフェニルを
表すか、或はアダマンチルまたはキヌクリジンを表し、
そして ［（１ｓはＣ１〜Ｃ４−アルキルを表すか、或はＲ”及
びＲ１５は一耗になってピロリジン、ピペリジン、ベン
ジルピペリジン、モルホリン、ピペリジン、Ｎ−メヂル
ー、Ｎ−フェニル−１Ｎ−ベンジル−及びＮ−ジメチル
アミノエチルピペラジンからなる一連の環を形成し、そ
して Ｒ３は上記の意味を有する、 化合物及びその生理学的に許容し得る塩である。 一般式（１）の殊に好ましい化合物は、Ａが水素、メチ
ル、エチルまたはトシルを表すか、或は好ましくはベン
ジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジノレオキシ
カルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、３
．４．５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ、−ブトキシ
カルボニル、２−ブロモエトキシカルボニル、２−クロ
ロエトキシカルボニル、２，２．２−）リクロロエＩ・
キシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フェノキシ
カルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオ
レニル−９−メトキシカルボニル、アセチル、ピバロイ
ル、イソバレロ、イル、フタロイル、２．２．２−トリ
クロロアセチル、２　＋　２　＋　２−トリフルオロア
セチル、ベンジル、トシル、ベンゾイル、４−ニトロベ
ンゾイルまけフタルイミドからなる一連のアミノ−保護
基を表し、 Ｂが直接結合、或はＬ−型またはＤ−型、但し、好まし
くはＬ−型における随時保護基をもっていてもよいサル
コシル（Ｓａｒ＞　、グリシル（Ｇｌｙ）、アラニル（
Ａｌａ）、アルギニル（＾ｒｇ＞、ヒスチジル（Ｈｉｓ
）、ロイシル（Ｌｅｕ）、イソ口イシル（ｌ　Ｉｅ）　
、セリル（Ｓｅｒ）　、スレオニル（Ｔｈｒ）　、　）
リプトフィル（’ｒｒｐ）、チロシｌしくＴｙｒ）　、
バリル（Ｖａｌ）、リシル（Ｌｙｓ）、オルニチル（Ｏ
ｒｎ）、フェニルアラニル（Ｐｈｅ）、シスチル（Ｃｙ
ｓ）、アスパラギル（＾ｓｐ）　、アスパラギニル（＾
ｓｎ）　、グルタミル（［；ｌｕ）、グルタミニル （Ｇｌｎ）、フェニルグリシル（Ｐｈｇ）　、４−ニト
ロフェニルアラニル［Ｐｈｅ（４Ｎ０２）　］　、　］
３−ニトロフェニルアラニルＰｈｃ（３Ｎ０２）］、］
２−ニトロフェニル＊アラニルＰｈｅ（２ＮＯ２）］　
、　２−１３−もしくは４−アミノフェニルアラニル（
Ｐｈｅ（２Ｎ１１２）、Ｐｂｅ（３Ｎｉ１２）、Ｐｈｅ
（４Ｎｕ−）］、３．４−ジクロロフェニルアラニル［
Ｐｈｅ（３゜４−ＣＩ□）］、］４−ヨードフェニルア
ラニルＰｈｅ（４１）］　、］４−メトキシフェニルア
ラニルＰｈｅ（４０ＣＨ７）］　、　］１−トリアゾリ
ルアラニルＴｒｚ（１）］　、　］２−ピリジルアラニ
ルＰｙｒ（２）］　、］３−ピリジルアラニル　Ｐｙｒ
（３）コ、４−ピリジルアラニル［Ｐｙｒ（４）］、］
１−ナフチルアラニルＮａ１（１）］または］２−ナフ
チルアラニルＮａ１（２）］を表し、■）が直接結合を
表すか、戒は■）−またはし−プロピル（Ｐｒｏ　＞を
表し、 Ｅ及びＧが各々の場合に同一もしくは相異なるものであ
り、Ｂと同様の意味を有し、そして語基と同一もしくは
相異なるものであり、Ｒ１が２−１３−または４−位置
におい”Ｃニトロ基または式 のアミノ基をもつフェニル基を表し、こ、二にＲ１及び
Ｒ１２は同一もしくは相異なるものであり、水素、メチ
ル、エチルまたはアセチルを表すか、或は Ｒｌ　１は水素を表し、そして Ｒ”はアミノ−保護基を表すが、または２−メチル−３
−ニトロフェニル、４−メチル−３−二トロフェニル、
６−メチル−２−二トロフェニル、３−メチル−４−ニ
トロフェニルもしくは３，５−ジニトロフェニルを表し
、Ｊ、Ｌ及びＭが各々の場合に同一もしくは相異なるも
のであり、Ｂと同一の意味を有し、そして語基と同一も
しくは相異なるものであ　　　　　Ｉす、 Ｑが式−０ＲＩコ、−Ｎｌｌ−ＮＨにコ、−ＮＨＲ”ま
たはＲ′は水素、Ｌｅｒｔ、−ブトキシカルボニルよた
けベンジルオキシカルボニルを表し、　　　　　。 Ｒ”は水素、ベンジルまたは０１〜Ｃ４−アルキルを表
し、 ８口は水素、Ｃ３〜Ｃ４−アルキル、ベンジル、１−フ
ェニルエチル、２−フェニルエチル、アダマンチル、キ
ヌクリジル、ピリジルメチルまたは４−ベンジルシクロ
ヘキシルメチルを表し、そして ＲＩＳはＣ１〜Ｃ４−アルキルを表すか、或はＲ”及び
Ｒ′５は一緒になって環、例えば４−ベンジルピペリジ
ノ、Ｎ−ベンジル−もしくはＮ−フェネチルピペラジン
またはＮ−ジメチルアミノエチルピペラジンを形成する
ヒ合物及びその生理学的に許容し得る塩である。 一般式（１） り化合物は、 式中、Ａは水素、ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセチ
ル、クロロアセチル、インバレロイル、ベンゾイル、ト
シル、フェノキシカルボニル、フタロイルまたはフタル
イミドを表し、 Ｂは直接結合またはフェニルアラニル（Ｐｂｅ）を表し
、 Ｄは直接結合またはプロリル＜　１’ｒｏ　＞を表し、
Ｅは直接結合を表すか、或はチロシル（Ｔｙｒ）、フェ
ニルアラニル（Ｐｈｅ）　、１−ナフチルアラニル［Ｎ
ｉ１（１）１．４−ニトロフェニルアラニル［Ｐｈｅ（
４Ｎ０２）　］　、３．４−ジクロロフェニルアラニル
［Ｐｈｅ（３，４ＣｈＮ　、４−アミノフェニルアラニ
ル［Ｐｈｅ（４Ｎｔ（ｔ）　］　、］４−ヨードフェニ
ルアラニルＰｈｅ（４１）］　、　］４−メトキシフェ
ニルアラニル　Ｐｈｅ（４０ＣＨ＝）　］またはフェニ
ルグリシル（Ｐｈｇ　）を表し、Ｇは直接結合を表すか
、或は好ましくは、各々の場合に［、−型またはり、Ｌ
、−混合物として、フェニルアラニル（Ｐｈｅ）　、ヒ
スチジル（旧Ｓ）、３−ピリジルアラニル［Ｐｙｒ（３
）］またはアミノ基が随時ベンジルオキシカルボニル（
Ｚ　）　、　ｔｅｒｍ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏ
ｃ）もしくは−９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｅ　）
で保護されていてもよい４−アミノフェニルアラニル［
Ｐｈｅ（４ＭＨｚ）］を表すか、または１−トリアゾリ
ルアラニル［Ｔｒｚ　（１）　］を表し、 Ｒ１は２−１３−もしくは４−ニトロフェニルまたは２
−５３−もしくは４−アミノフェニル、３Ｓ、４Ｓ−立
体配置、３　Ｒ，４Ｓ−立体配置または３Ｒ３−４３−
異性体混合物における基 を表し、 Ｊは直接結合を表すか、或は好ましくは各々の場合にＬ
−型におけるフェニルアラニル（Ｐｈｅ　）ヒスチジン
（Ｈｉｓ）または４−二１−口フェニルアラニル［Ｐｈ
ｅ（４Ｎ０ｚ）］を表し、Ｍは直接結合を表し、そして Ｑはヒドロキシル、メｌ−キシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イン７０ボキシ、ｔｅｒｔ　、−ブトキシまたは
ベンジルオキシを表すか、或はアミノイベンジルアミノ
、１−フェニルエチルアミノ、２−フェニルエチルアミ
ノ、α−ピリジルメチルアミノ、β−ピリジルメチルア
ミノ、Ｔ−ピリジルメチルアミノ、４−ベンジルシクロ
へキシルメチルアミノ、４−ベンジルピペリジノ、４−
ベンジルピペラジノ、Ｎ−ジメチルアミノエチルピペラ
ジノ、１−アダマンチルアミノ、２−アダマンチルアミ
ノまたは３−キヌクリジンアミノを表す、よる次の化合
物が殊に挙げられる： グ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｌｌ）　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　噂ト、　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　ｏｌｌ　　　ｃ。 ＷＷ　　　　　　　　　ａＳＬＩ　　　　　　　　ＩＪ
！　　　　　　　　　リ　　　　　　　　　　　　　　
　　ｎ　　　　　の円 閂　　　　　　　　　　　　〒 また本発明は、式（１）の化合物のペプチド結合を、１
個またはそれ以上のアミノ酸基からなり且つ随時活性化
された状態で存在していてもよい遊離カルボキシル基を
もつ対応する７ラグメントと１個またはそれ以北のアミ
ノ酸基からなり且つ随時活性化させた状態であってもよ
いアミ７基をもつ補足７ラグメントとの反応によって生
ｔ＆させ、適当ならば、式（ｆ）の所望のペプチドがｇ
ＪＩ造されるまで、対応する７ラグメントによるこの操
作をくり返し行い、そして適当ならば、次に保護基を分
裂させるか、または他の保護基と交換することからなる
１〜８個のアミノ酸からなる本発明による一般式（【）
のペプチドの製造方法に関する。 追加の保護基、例えばアミノまたはヒドロキシル基を、
適当ならばＷ辿の保護基によって、７ラグメントの［１
において保護することができろ。 本発明における方法によって、 ａ）　　Ｃ−末端（これにＭＱが結合する）がらＮ−末
端（これに基Ａが結合する）まで、またはこの逆に、個
々の７ミ／Ｐｆ＆かＣ）Ｐｉ階的及び体系的に本発明に
よるペプチドを築き」二げるか、或いは１））　　本発
明によって別個に対応するノー、トリーまたはオリゴペ
プチド単位を合成し、そして式（１）の所望の化合物を
イ１ニ成させるために、これらの単位を異なる太ささの
単位と一工程で結合させることがｕｆ能である。 活性化されたカルボキシル基は好ましくは次のものであ
る：カルボン酸アット（例えば保護されたまたは未保ａ
ｆｊルボン酸ヒドラジドと亜硝酸、その場または亜硝酸
アルキル（例えば亜硝酸イソアミル）との反応によって
得られる）、または不飽和エステル、殊にビニルエステ
ル（例えば対応するエステルと酢酸ビニルとの反応によ
って得られる）、カルバモイルビニルエステル（例えば
対応する酸とインキサゾリウム試薬との反応によって得
られる）、アルフキジビニルエステル（例えば対応する
酸とフルコキシアセチレン、好ましくはエトキシアセチ
レンとの反応によって得られる）、またはアミツノエス
テル、例えばＮ、Ｎ’−もしくはＮ。 Ｎ−二置換されたアミトノエステル（例えば対応する酸
とＮ、Ｎ’−二置換されたカルボジイミド（好ましくは
ジシクロヘキシルカルボシイミド、ジインプロピルカル
ボジイミドまたはＮ−（３−ツメチル７ミノプロビルー
Ｎ′−エチルカルボッイミド塩酸塩）またはＮ、Ｎ−二
置換されたシアンアミドとの反応によって得られる）、
またはアリールエステル、殊に電子−吸引（ｅｌｅｃＬ
ｒｏｎ−ｗｉｔｈｄｒａｗｉｎｇ）ｊｉ？換基で置換さ
れたフェニルエステル、例工ば４−二トロフェニル、４
−メチルスルホニルフェニル、２．４．５−トリクロロ
フェニル、２．３，４，５．６−ペンタクロフェニル及
び４−フェニルノアゾ７工二ルエステル（例えば対応す
る酸と、適当ならば縮合剤、例見ばＮ、Ｎ′−ジシクロ
へキシルカルボッイミド、ジインプロピルカルボジイミ
ド、Ｎ−（３−シフチルアミ／プロピル）−Ｎ’−エチ
ルカルボッイミド塩酸塩、インブチルクロロホルメート
もしくは無水プロパンホスホン酸、またはベンゾトリア
ゾリルオキシトリス（ツメナルアミ／）ホスホニウムへ
キサフルオロホスフェートの存在下において、対応的に
置換されたフェノールとの反応によって得られる）、ま
たはシアノメチルエステル（例えば塩基の存在下におい
て対応する酸とクロロアセトニトリルとの反応によって
得られる）、またはチオエステル、殊にニトロフェニル
チオエステル（例えば適当ならば、縮合剤、例えばＮ、
Ｎ’−ジクロロへキシルカルボッイミド、クイソプロビ
ル力ルポノイミド、Ｎ−（３−ジメチルイミノプロピル
）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、インプチルク
ロロホル／−ト、無水プロパンホスホン酸またはベンゾ
トリアゾリルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェートの存在下において、対
応する酸とニトロチオ７エ／−ルとの反応によって得ら
れる）、またはアミ／もしくはアミドエステル（例えば
適当ならば、縮合剤、例えばＮ、Ｎ’−シンクロへキシ
ルカルボッイミド、ノイソプロビルカルポノイミド、Ｎ
−（３−ジメチルアミ／プロピル）−Ｎ′−エチルカル
ボジイミド塩酸塩、インブチルクロロホルメートまたは
無水プロパンホスホン酸の存在下において、対応する酸
とＮ−ヒドロキシアミ／またはＮ−ヒドロキシアミド化
合物、殊にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−ヒトミ
キシピペリジン、Ｎ−ヒドロキシ７タルイミド、Ｎ−ヒ
ドロキシ−５−フルボルネン−２，３−カルボン酸イミ
ドまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとの反応に
よって得られる）、または酸の無水物、好ましくは対応
する酸の対称性または非肘祢性無水物、殊に無機酸によ
る無水物（例えば対応する酸とチオニルクロライド、五
塩化リンまたはオキサリルクロライドとの反応によって
得られる）、または炭酸半一誘導体例えば炭酸低級アル
キル半エステルによる無水物（例えば対応する酸とハロ
デ／ギ酸低級アルキルエステル、例えばクロロギ酸メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルらしくは
イソブチルと、または１−低級アルコキシカルボニル−
２−低級アルフキシ−１，２−ノヒドａキノリン、例見
ば１−メトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ノ
ヒドロキノリンとの反応によってイ（トられる）、また
はノハロデノリン酸による無水物（例えば対応する酸と
オキシ塩化リンとの反応によって得られる）、またはリ
ン酸誘導体もしくは亜リン酸誘導体［例えば無水プロパ
ンホス水ン酸、エイチ・ライスマン（Ｈ、ＷｉｓｑＩＩ
ｌａｎｎ）及びエイチ・クエイ・フレイナー（■（。 Ｊ　、　Ｋ　１ｅｉｎｅｒ）、アンデハンテ−ヘミ−：
インｊｌ　−ナショナル・エディジョン（Ａ　Ｂｅｗ、
　Ｃｈｅ糟、Ｉ　ｎｔ。 １じｄ、リー［，１３３（１９８０）Ｉによる無水物、
または４１機カルボン酸による無水物（例えば対応する
酸と随時置換されていてもよい低級アルカン−またはフ
ェニルフルカンカルボン酸）１ライド、殊にフェニル酢
酸またはピバロイルもしくはトＩＪフルオロアセチルク
ロライドとの反応によって得られる）、または有機スル
ホン酸による無水物（例えば対応する酸のアルカリ金属
塩とスルホン酸））ライド、殊にメタン−、エタン−、
ベンゼン−またはトルエンスルホニルクロライドとの反
応によって得られろ）、または対称性無水物（例えば適
当ならば、縮合剤、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシル
カルボッイミド、シイツブａピルカルボッイミド、Ｎ−
（３−ジメチルアミ／プロピル）−Ｎ’−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩、インブチルクロロホルメート、無水プ
ロパンホスホン酸またはベンゾトリアゾリルオキシトリ
ス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェートの存在下において、対応する酸の縮合によって
得られる）。 反応性環式アミＶは、殊に２個の窒素原子及び随時芳香
族特性をもっていてもよい５−貝のｆｆｌ素環式基であ
り、好ましくはイミダゾールまたはピラゾールをイイす
る７ミド（例えば対応する酸とＮ。 Ｎ′−カルポニルイミグゾールとの反応または一適当な
らば縮合剤、例えばＮ、Ｎ’−ノシクロヘキシル力ルポ
ノイミド、Ｎ、Ｎ’−ノイソブロビルカルボノイミド、
Ｎ−（：（−ツメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル
カルボッイミド塩酸塩、インブチルクロロホルメート、
無水プロパンホスホン酸もしくはベンゾトリアゾリルオ
キシトリス（ジメチルアミ／）ホスホニウムヘキサフル
オロオス７エートのイｆ在ドにおいて−例えば３．５−
ジメチルピラゾール、１，２．４−ンリアゾールもしく
（土テトラゾールとの反応によって得られろ）である。 ′ｆＬ離アミ７基をもつ補足７ラグメントは７ンモニア
、第一または第二アミンまたはアミノ酸或いけ下記方法
Ａ及び１３で製造したペプチド基である。 本発明による化合物の補足７ラグメントにおける反応に
関与するアミ７基は、特にこれと反応するカルボキシル
語を活性化された状態で用いる場合、好ましくはＲ＆Ｓ
型である。しかしながら、またアミ７基自体を活性化す
ることもできる。かかる活性型は例えばイソシアネート
またはカルバミン醍ハライドである。 遊離アミ７基を有゛「る補足７ラグメントがアンモニア
または−もしくは二置換されたアミン（好ましくは基Ｑ
ｆ′）結合による）である場合、また対応するウレアは
このアミンの活性型とあることもできる。 本発明による方法はそれ自体公知の方法において？？わ
れ、反応条件はカルボキシル基の活性化の性質に応じて
選ばれる。この方法は通常適当な溶媒または希釈剤の存
在ドにおいて、適当ならば補助剤の存在下において、−
８０℃〜；）００℃、好ましくは一３０°Ｃ〜２００℃
の温度範囲で常圧下にて行われる。またこの方法を外圧
下また減圧下でイ１°うこともでさる。 まｌこ塩基であり得る縮合剤は、特にカルボキシル基が
無水物として活性化された状態で存在する場合、好まし
くは補助剤として用いられる。この場合に好ましくは普
通の縮合剤、例えばカルボジイミド、例えばＮ　ｔ　Ｎ
　’−ノエチルー、Ｎ　、Ｎ’−ノプロピルー、Ｎ、Ｎ
’−ノイソブロビルーもしくはＮ、Ｎ′・ノンクロへキ
シルカル＋ｌζノイミドまたはＮ−（３−５１メチルア
ミ／イソプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸
塩、カルボニル化合物、例えばカルボニルノイミグゾー
ル、１，２−オキサゾリッム化合物、例えば２−エチル
−５−フェニル−１，２−ｉキサゾリウムｊウ−スルホ
ネートまたは２−ｔｅｒｍ、−ブチル−５−メナルーイ
ンキサゾリウム過塩素酸塩、７シル７ミノ化合物、例え
ば２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジ
ヒドロキ／リン、無水プロパンホスホン酸、インブチル
クロロホルメート、ベンゾトリ７ゾリルオキシートリス
（ツメチル７ミ／）ホスホニウムへキサフルオロオス７
二−ト、或いは塩基として、アルカリ金属炭り＊塩例え
ば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたは重炭酸す
（リウムもしくは重炭酸カリウム、有機塩基、例えば）
＋７フルキル７ミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−エ
チルモルホリンまたはＮ−メチルビペリノンを用いる。 適当な＃媒は特定の選んだ反応条件下で、なかでも、ネ
デ定の選んだ活性化のＪｉ法下で変化せぬ評辿の不活性
溶媒である。こｔしらの溶媒には好ましくは水または有
機溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパツール
、インプロパ／−ル、ニーデル、例えばツメチルエーテ
ル、グリコールモノメチルもしくはツメチルエーテル、
ノオキサンもしくはテトラヒドロフラン、炭化水素、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサンま
たはイｆ油留分、ハロデノ炭化水素、例えば塩化メナレ
ン、クロロホルムもしくはｌ／’４ｔ＆＆化炭素、或い
は７セトン、ツメナルスルホキシド、ジメチルホルム７
ミド、ヘキサメチルリン酸トリ７ミド、酢酸エチル、ビ
リノン、トリエチルアミン、１：たけビプリンが含まれ
る。また」−記溶媒の混合物を用いることが′ｒ：Ｉ！
る。 塩−生成基をもつ本発明による化合物の塩をそれ自体公
知の方法において、例えば酸基を含む本発明による化合
物と対応する塩基との反応、或いは塩基ｆｌ：基を含む
本発明による化合物と対応する酸との反応によって製造
することができ、各々の場合に好ましくは上記の塩基ま
たは酸を用いる。 ｑ体異性体混合物、妹にノアステレオマ−混合物をそれ
自体公知の方法においで、例えば５Ｐ別結晶またはクロ
マトグラフィーによって個々のｙ４性体に分割すること
ができる。 ラセミ体をそれ自体公知の方法において、例えば光学的
対掌体の転化によってノアステレオマ−に０峡させるこ
とがでさる。 また本発明による化合物の＆！造は他の汁通の裡々な方
法をこよって１例疋ばホーベンーウエイルズ（Ｈｏｕｈ
Ｃｎ−Ｗｅｙｌｓ）、１有磯化学のノｊ法Ｊ（（”　Ｍ
　ｅ　ｔｌ＋ｏｄｓｏｆ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　　Ｃ：　
ｂｅｍｉｓＬｒｙ”）、第１ＸＶ／１及び２巻；エム・
ボダンスキイ（Ｍ　、Ｒｏｄａｎｓｚｋｙ）、エイ、ボ
タンスキイ（Ａ、　Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ）、１ペプチド
合成の’Ａｔｒｌ（“Ｔｈｅ　　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　　
ｏｒ　　Ｐｅｐｔｉｄｅ　　５ｙｎＬｌ＋ｅｓｉ＝Ｘ″
）、スプリンＩｆ−−７エアラーク（Ｓ　ｐｒｉｎｇ（
Ｈ−Ｖ　ｅｒｌａｌｒ）、ベルリン（Ｂｅｒｌｉｎ）、
１９８４；ノヨージ・アール・ペチット（Ｇｅｏｒｇｅ
　　Ｒ，ＰｅＬｔｉｔ）、Ｉ合成ペプチドＭｌ（”Ｓ　
ｙｎｔｈｅｔｉｅ　　Ｐ　ｅｐｔｉｄｅｓ″）、ｔｔＳ
４巻、エルシビア・サイオンテイフイク・パブリッシン
グ・カンバニイ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　　５ｅｉｅｎｔｉ
ｆｉｃ　　Ｐ　ｕｂｌｉｓｈｉｎＦＩＣｏａ＋ｐａｎｙ
）、アムステルグムーオックスフォードーニューヨーク
（Ａ＋ｓｓｔｅｒｄａｍ−Ｏｘｆ。 ｒｄ−Ｎ　ｅｗ　　Ｙ　ｏｒｋ）、１９７６；イー・グ
ロス（Ｅ、Ｇｒｏｓ＊　）及Ｖシエイ・メイエンホツ７
アー（Ｊ、Ｍｅｉｅｎｌ＋ｏｆｅｒ）（Ｊｉｉ集者）、
１ペプチド類」（“ｉ’ｌ＋ｅ　　ｔ’ｅｐｔｉｄｅ５
”）、第１〜３巻、アカデミツク・プレス（Ａｃｉｄｅ
ｎ＋ｉｃ）、ニューヨークーロンドンートロントーシド
ニイーサン７ランシスコ（Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ−Ｌｏｎ
ｄｏｎ−′「ｏｒｏｎｔｏ−８ｙｄｎｅｙ−８ａｌｔ　
　Ｆｒａｎｃｉｓｅｏ）　１９８１　；エム・ボグンス
キイ、１ペプチド合成の原理Ｊ（”Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅ
ｓ　　ｏｆ　　Ｐ　ｅｐｔｉｄｅ　　Ｓ　ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ″バスプリンが−・７エアラーク、ベルリン−ハイ
チルベルグーニューヨーク−東京、１９８４；並びにア
ール・ラーマン（Ｒ、ＬＪ　ｈｍａｎｎ　）及びケイ・
ラツドシエイト（Ｋ、　Ｒｍｄｓｃｈｅ　ｉ　ｔ　）、
ドイツ国特許出願公闇明細＄１）Ｅ３．４１１，２４４
　　Ａｌｌ、或いは例えばエム・ボダンスキイ及びエイ
・ボグンスキイによって１ペプチド合成の実イｒＨスブ
リンが一７エアラーク、ベルリン、１９８４）に記載さ
れた１固相法」げ５ｏｌｉｄ　　ｐｂａｓｅ　　ｍｃｔ
ｂｏｄ”）、またはイー・グロス、ジエイ・メイエンホ
ツ７アー編集によるＩペプチド類］、第２巻、３〜２５
４真に記載された１同相ペプチド介Ｊ＆１（“５ｏｌｉ
ｄ−１月＋ａｓｅ　　Ｐｅｐｔｉｄｅ　　５ｙｔ１＋ｅ
ｓｉｓ″）（アカデミツク・プレス、ニューヨークーロ
ンドンートロントーシドニイーサン７ランシスコ、１９
８０　）によって行われる。 Ｂ、Ｄ、Ｇ、Ｊ、Ｌ及びＭの定義において出発物質とし
て用いるアミノ酸は公知のものであるか、公知の方法に
よって得ることができるが、或いは天然ｐｋのアミノ酸
である［ホーベンーウエイルズ、１有機化字の方法」、
第ＸＶ／　１及び２巻」、保Ｓされた及び未保護型にお
けるアミノ酸１）Ｌ−１Ｄ−及ＩＩ、−（１−トリアゾ
リル）アラニンは新規なものである。 、：れらのものは、ライ−ランド（Ｗｉｅｌａｎｄ）に
よってヘミツシエ・ベリヒテ（Ｃｂｅ！１．Ｂ　ｅｒ、
　）、■、１９４（１９５’７）に記載された如く、Ｎ
−７セチルーテ°ヒドロ７ラニンエチルエステル（エイ
チ・ヘルマン（Ｈ、Ｈｃｌ　Ｉｍａｎｎ）、エイチ、テ
ィチ、ン（■］。 ′ｌ″ｅｉｅｌ＋ｗａｎｎ）及びエフ・りンデンス（ｋ
’　、　Ｒ１Ｈｅｎｓ）、ヘミツシエ・ベリヒテ、３１
，２４２７−２４３１（１９５Ｂ＞、）リアゾール及び
ナリトゥムから製造される。 出発物質として用いるアミノ−保護型及１エステルとし
ての双方における式（ＩＥ） 式中、ｌ（’は式 の）ｂを表わし、ここに Ｒ’、Ｉ（’、ＩＣ”、■（及（／ＲＩ０１１”１ｌ−
１＋　Ｌ　＜　（ｊ：Ｎ％なるものであり、水素、Ｃ８
〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−フルコキン、へロデン
、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメチルシ、トリフルオロメチルチオまたはニトロ
を表わすか、或い１１式 ％式％ ］（１＋及び１（Ｉ２は同一もしくは相ｙ４なるらので
あり、水素、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、アリール、アラル
キル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、０１〜
Ｃ０−フルキルスルホニル、アセナルまたはベンゾイル
を表わ動か、或いはアミ／−保護基を表わし、条件とし
て置換４に＋＜　’、Ｒ１，Ｒ’、１くりまたは１（１
０の少なくとも１つはニトロまたは基Ｎｌじ１１（１を
表わさなければならない６のとし、Ｒ１ｂは水素を表わ
すか、または随時鎖中に酸素原ｆ・が介在していてもよ
い直鎖状または分枝鎖状Ｃ１〜Ｃｌ２−アルキルを表わ
し、そしてＹは水素、ＣフルＣｌ４−アラルキル、Ｃｌ
−Ｃｌ＋−アルキル、フェニルスルホニル、トリルスル
ホニル、（ユ・、〜Ｃ６−フルキスルホニルを表わすか
、またはアミノ−保護基を表わす、 の７ミ７酸は新規なものであり、このものは一般式（Ｉ
ＩＩ） υ 式中、Ｒ１は上記の意味を有し、そしてＹ′はＹの意味
を有するが、但し、水素を表わさぬ、 のアルデヒドを不活性有機ｆＲ媒中で、適当ならば塩基
の存在ドにおいて一般式■ Ｈ３ＣＣ０ＯＲ’　”　　　　　　　　　　　（■）式
中、１り１′は炭素原子１２個まで、好ましくは６個ま
でをイ１°Ｌ　、ｌＬつ随時鎖中に酸素原子が介在して
いて＃、よい＋ｆＬ鎖状または分枝鎖状フルキルを表ｔ
νす、 の酢酸エステルと反応させ、そして過当ならば、（シト
られる立体異性体混合物を汗通の方法で分割し、そして
過当ならば、保、２４１基を分裂させる方法によって＊
Ｒすることができる。 使用し得る溶媒は反応条件ドで変化せぬ杼通の有機溶媒
である。これらの溶媒には好ましくはアルコール、例え
ばメタ／−ル、エタノール、フロパ／−ルまたはインプ
ロパツール、エーテル、例えばノエチルエーテル、ノオ
キサン、テトラヒドロ７ラン、またはグリコールモノ−
もしくはノエチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン
、トルエン、キシレンまたは石油留分、或いはジメチル
ホルムアミドまたはへキサメチルリン酸トリアミドが含
まれる。また上記溶媒の混合物を用いることもできる。 適当な塩基は汁通の無機または有機塩基である。 これらの塩基には好ましくはアルカリ−に属、例えばナ
トリウノいアルカリ金属水素化物例えば水素化ナトリウ
ムもしくは水素化カリウム、アルカリＩｋ属アルコレー
ト、例えばナトリウムメチレートらしくはメチレート、
またはカリウムメチレートもしくはメチレート、または
カリウムｔｅｒｔ、−ブチレート、アルカリを属７ミド
、例えばナトリウムアミドもしくはリチウムジインプロ
ピルアミド、リチウムへキサメナルジシラジド、育成金
属化合物、例えばｎ−１Ｓｅｅ−もしくはｔｅｒｔ、−
ブチルリチウム、フェニルリチウム、或いはアルカリ金
属水酸化物例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ムが含まれる。 、二の反応を常圧下、昇圧下または減圧下で行うことが
できる。一般に反応を常圧下で行う。 この反応を一１００℃〜５０℃、好ましくは一８０℃〜
２０℃の温度範囲で訂う。 得られる異性体混合物を普通の方法によって、例えばイ
ー・エル・エリエル（Ｅ、Ｌ、Ｅ：ｆｉｅｆ）、［炭素
化合物の７１体化学」（“Ｓ　Ｌｅｒｅｏｃｂｅｍｉｓ
ｔｒｙ　　ｏｆＣａｒｂｏｎ　　Ｃｏｎｐｏｕｎｄｓ”
）、？−／クグロ一番ヒル（ＭｅＧｒａａ＋　　Ｈｉｌ
ｌＨ１９６２）、に記載された方法によって分゛δｊさ
れ、分割を好ましくは、例えばダプリュ・シイ・ステイ
ル（Ｗ　、　Ｃ、ＳＬ　ｉ　ｌ　ｌ　）　’％により、
ツヤ−ナル・才ブ・オーガニック・ケミストシイ（Ｊ、
（〕ｒＨ，Ｃｂｅｗ、）４３．　２　９　２　　：（（
１！３　７　８　　ンに記載の如く、クロマトグラフ的
に打うつ Ｊａ”ｔなＣ２ば、保護ノルを、存在する保護基の性質
に応じて、例えばホーベン−ウニイルＸ、ＩＪＯ′Ｆｌ
ｌ　化″゛ｆの方法］、＃ＳＸＶ／１及Ｖ２巻に記載さ
れた如き公知のノｊ法によって分裂させる。 −・殻に酢酸エステルをアルデヒド１モル当り０゜５〜
５モル、好ましくは１〜２モルの量で反応に用い、そし
て＃酸エチル１モルちり塩基１〜５モル、好ましくは］
−１，６モルを用いる。 式（１１）のアミノ酸の製造を次の反応式によって示す
ことがでさる： 本発明による式（１１）のアミノ酸を製造する際の出発
物質として、好ましくは式（１１）の立体化学的に純粋
な２Ｓ−または２　Ｒ−型、株に好ましくは２Ｓ−型を
用いる。 出発物質として用いる一般式（１■）のアルデヒドは新
規なものである。 これらのアルデヒドは、 １、ＡＩ一般式（ｉＶ） 式中、Ｙ′及びＥＣ’は上記の意味を有するのアルコー
ルを適当ならば塩基及び／または補助剤の存在下におい
てイに活性石ａＦｌ＃煤中で酸化するか、或いは １．８ｍ−一般式（Ｖ） 式中、Ｒ’及びＹ′は上記のｆ、味を有し、そしてＬ（
１′はヒドロキシルを表わすか、Ｃ３〜Ｃ＠−フルコキ
シを表わすか、ノー０１〜Ｃ１−フルキルアミノまたは
１−イミダゾリルを表わすか、或いはＮ−／トキシーＮ
−メチルアミ７を表わす、 のアミノ酸誘導体を適当ならば補助剤の存在下において
還元する方法によって！！！遺される。 本発明によるこの方法を例えば次の反応式１こよって示
すことができる： 方法Ａにおける酸は文献に記＠された杼通の方法によっ
て行うことができる。これらの方法には次のものが含ま
れる：シイ・ニス・スタンフィールド（Ｃ、Ｌ’　、　
Ｓ　ｔａｎｆ　１ｅｌｄ）、ノエイ・イー・ハーカ−（
Ｊ　、　Ｅ　、　Ｐ　ｕｒｋｅｒ）及びビーカネリス（
Ｐ　、　Ｋ　ａｎｅｌ　１ｉｑ）により、ツヤ−ナル・
オプ◆オーがニックφケミストリイ、工則−１４７９７
（１９８１）、イー・ジエイ・コレイ（Ｅ　、　Ｊ　、
　Ｃｏｒｅｙ）及びシイ・シュミット（Ｇ　、Ｓ　ｃｌ
＋ｍ１ｄｔ）により、テトラヘドロン・レターズ（’ｌ
’ｃｔｒａｌ＋ｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、Ｌ一
旦ユ」−１３！〕９、米国特許第４，３９°１．７８号
、またはホーベンーウエイルズ、１有磯化学の方法」、
補足服、第；（巻、２８７頁以下に記載された如く、−
８０℃〜１００℃、好ましくは一３０℃〜５０℃の温度
で、ハロゲン置換された炭化水素、例えば塩化メチレン
もしくはクロロホルム、炭化水素、例えばベンゼン、ト
ルエンもしくはヘキサン、またはエーテル、例えばジエ
チルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロ７ラン
中にてクロム（’／Ｉ）化合物、好ましくはクロロクロ
ム酸ピリノニウム、ジクロム酸ビリジニツムまたはビリ
ノン／　Ｃｐ　Ｏ１による酸化；そして更に、ジエイ・
アル・パリ力（Ｊ、Ｒ、Ｐ　ａｒｉｋａ）及びグプリュ
令イー・７オン・ドエリング（Ｗ、Ｅ、ｖｏｎ　　Ｄｏ
ｅｒｉＢ）番、二より、ツヤ−ナル・オプ・ノ・アメリ
カン・ケミカル・ソサエティ（Ｊ　、Ａ＋ａ、ＣＩ＋ｅ
ｍ、Ｓｏｃ、）、ｋ’ｒ−９，，５５０５（１９６°？
）、またはワイ・ハマグ（Ｙ　、　ＩＩ　ａｒｍａｄａ
　）及びティ・シオイリ（′ｌ”、５ｈｉｏｉｒｉ）に
より、ケミカル、アンド・７アー７シユーテイカル・プ
レティン（Ｃｈｃ＋＋＋、Ｐ　ｆ＋ａｒｍ、ＨｕＩ　ｌ
　）、　−３＜１１１　９２　１（１９８２ン１こ記載
された如く、ハロゲン炭化水素、例えば塩化メチレンも
しくはクロロホルム、炭化水素、例えばベンゼン、トル
エンもしくはキシレン、エーテル、例えばジエチルエー
テル、ジオキサンもしくはテトラヒトミフラン、ヘキサ
メチルリン酸トリ７ミドまたは好ましくはジメチルスル
水えシト中にてビリノン／ＳＯ１または好ましくはビリ
ジセン／Ｓｏ３／）リエチルアミンによる酸化；或いは
ホーベンーウエイルズ、１゛有機化学の７ｊ法１、補足
歳、第３巻、２　’／　５　Ｑ以下に記載された如く、
−８０’Ｃ−１００℃、好ましく　ｌ！　　：４　（Ｊ
　’Ｃ−５０℃の温度で、適当ならばシシクロヘキシル
カルボノイミド、Ｎ−（３−ツノチル７ミノプロビル）
−Ｎ’−エチルカルボッイミド塩酸塩、無水トリフルオ
ロ酢酸、オキサリルクロライドまたは無水＃酸の存在下
において、適当ならば塩基、例えばトリエチルアミンの
存在ドにおいて、ハロデフ炭化水素、例えば塩化メチレ
ンもしくはクロロホルム、エーテル、例えばジエチルエ
ーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロ７ラン中にて
７メチルスルホキシド、または過刺電ジメチルスルホキ
シドによる酸化。 方法Ｂによるカルボン酸の還元は文献に記載された普通
の方法によって行うことができる。この還元には好まし
くは次の方法が含まれる；イー・アダムス（Ｅ　、　Ａ
　ｄａｍｓ）によりツヤ−ナル・オブ・パイ亨ロジカル
・ケミストリイ（Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｓ、）、ｇ４：
／、　３１７（１９５５）：ケイ・バレモビック（Ｋ、
Ｂａｌｅｍｏｖｉｃ）等により、ジャーナル・オプ・オ
ーガニック・ケミストリイ、ｊ８，２９７（１９５３）
または？」−１１１５（１９５６）；グブリュ・リエド
（Ｗ、　Ｒ１ｅｄ）及びビー・ハエングー（Ｐ、Ｐａｅ
ｎｄｅｒ　）により、クエスタス・リービッヒス・アン
ナーレン・デフ・ヘミイ（Ｊ　ｕｓｔｕｓ　　Ｊ、　ｉ
ｅｌ＋１ＨｓＡ　ｎｎ、　Ｃｂｅｓ、　）、ル（生、１
１　？（１９６１）：ｓイナ・ウメザワ（Ｈ、Ｌｆ　ｍ
ｃｚａｗａ）等により、ツヤ−ナル・オプ・アンティビ
オティクス（Ｊ　、　Ａ　ｎｔｉｂｉｏＬｉＣ８）（東
京）、４−５，５］５（１９７２）；工４す・セキ（Ｉ
（，８ｅｋｉ）、ケイ・コが（Ｋ、ＫｏＨａ）及びニス
・ヤマグ（Ｓ、Ｙｏ細ａｄａ　）により、ケミカル・ア
ンド・７アーマンユーテイカル・ブレティン、　４−３
　、　：（０８１（１９’／　５）＋ディ・エイナ・リ
ッチ（Ｄ　、　Ｈ。 １’（ｉｃｂ）、イー・ティ・サン（Ｅ、ｉ’、５ｕｎ
）及びエイチΦニス県ボパツシイ（ｌ（、Ｓ、１３ｏｐ
ａｅｅｉ）により、ツヤ−ナル・オプ・オーがニック・
ケミストリイ、４−メー、３６２４（１９７８）；７−
ル・ストロイルマン（Ｒ，Ｓ　Ｌｒｅｕｌｍａｎｎ）及
びケイ・クロステルメイ７−　（Ｋ　、　Ｋ　Ｉｏｓｔ
ｅｒｗｅｙｃｒ）により、リービッヒＸ−７ンナーレン
・デフ・ヘミイ、↓」−１づ−１２２４５；ケイ・イー
・リットル（Ｋ　、　Ｆ二、　Ｒ１ｔｔｌｅ）、シイ・
エフ・ホミエク（Ｃ、ｌ’　、　ＩＩ　ＯＩＩＩＭ　ｉ
ｅｋ　）、シイ・ニス・ベナテイセ０（Ｇ、Ｓ、Ｐｅｎ
ｔｉｃｅｌｌｏ）及びビー・イー　・エバンス（１３、
Ｉ’、　、　Ｅｖａｎｓ）により、ジャーナル・オプ・
オーガニック・ケミストリイ、４’ｊ、３０１６（１９
８２）；或いは米国特許第４，３９７゜７８６号に記＠
された如く、−８０℃〜１００℃、好ましくは−３０“
０〜５０℃の温度範囲で、過当ならば、酸、例えば酢酸
、ジクロロ酢酸、トリプルオロ酢峻またはメタン−、ベ
ンゼン−もしくはトルエンスルホン酸の存在下において
、不活性溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテ
ル、ジオキサンもしくはテトラヒドロ７ラン、へロデフ
炭酸水素、例えば塩化メチレンもしくはクロロホルム、
または炭化水素、例えばベンゼン、トルエンもしくはキ
シレン中にて水素化物、例えば水素化リチウムアルミニ
ウム、水素化ツインブチルアルミニウム、１４　）［２
、ノボラン、水素化ホウ素ナトリウム、シア／水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化トリブチルスズ、トリエチルシ
ランまた１土ツメチルフエニルシランによる還元、或い
は一り０℃〜１００　”Ｃ１好ましくは一３０℃〜５０
℃の温度で、不活性溶媒、例えばアルコール、例えばメ
タノール、エタノール、プロパ／−ルもしくはイソプロ
パ／−ル、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキ
サンもしくはテトラヒドロ７ラン、炭化水素、例えばベ
ンゼン、トルエンもしくはキシレン、または酢酸もしく
はトリフルオロ＃酸中にて、適当ならば、酸例えば塩化
水素酸または酢酸、クロロ〜酸、ジクロロ酢酸、ｌＪフ
ルオロ酢酸、メタン−、ベンゼン−もしくはトリエンス
ルホン酸の存在トにおいて、適当ならば、触媒、例えば
う・ｔ・−ニッケル、パラジウム、パラジウム／獣炭ま
たは白金を用いて、水素の昇圧または減圧下（０，５〜
１００パール）で水素による還元。 出発物質として用いるアルコール（ｆＶ　）／ｌびアミ
ノ酸誘導体（Ｖ）は成る場合には公知のものであるか、
或いは公知のノｊ法によって製造することができるｌシ
イ・７リーマン（Ｃ、）’　ｒｅｅｍａｎ）Ｊ、ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリイ、１９ｉＪ１
．４−μ、４７９？−４７９８；″ａ）７エレンツ（■
・′ｅｌ＋ｒｅｎｔｚ、　　、ｌ　、Ａ　、　）￥Ｐ１
　シンセシス（Ｓ　ｙｎｌ、ｌ＋ｅ＊ｉ！＋）、６７６
−６７８（１９８３）、及びｂ）イト−（ｌｔｏ、Ａ）
等、ケミカル・アンド・７アーマシユーテイカル・プレ
ティン玄１．３０８１−３０８７（１９７５）」。 遁鵜ｊコ１試１（ ヒト血漿による内生レニンに対する本発明によるペプチ
ドの阻害能力を試験管内で測定した。プールし５たヒト
面嗅は、抗凝固剤としてエチレンノアミンテトフ酢酸（
Ｅ　Ｄ　ＴＡ　）の添加によって得られ、このものを−
２０℃で保存した。血漿レニン活性（ＰＲＡ）を、３７
℃で培養後、内生アンジオデンジ７−デン及びレニンか
らアンジオテンシン１の生成率として測定した６反応溶
液は種々な濃度で本発明による物質と共にまたは該物質
なしに、血漿１５　（１ｔｉ　ｌ、６．６％８−ヒドロ
キシキノリンスルフェート溶［３μｍ、１０％ツメチル
カブロール溶液３μｍ及びリン酸ナトリウム緩衝削（０
゜２Ｍ；ＥＤＴＡＯ，１％；ｐＨ値５．６３１４４μｍ
を含有する。単４．７時間当り生成したアンジオテンシ
ンｌをラジオイム／アッセイ１ソルビン・ビｆ／デイカ
（Ｓ　ｏｒｉｎ　　）３　ｉｏ＊ｎｅｄｉｅａ）、イタ
リア１によって測定した。血漿レニン活性の内°分率阻
害を、本発明による物質を用いて、または用いずに、生
成したアンジオテンシン］の糖の比較によって計算した
。 本発明による物質が血漿レニン活性の５（）％ｔｉｌｌ
害を示す濃度範囲は１０−４乃至１０−’Ｍ間であった
。 １１を俸−内４幻次 当該′Ｉｌ野の現状から、経り投与した際、本発明によ
る化合物が降圧作用を有することは予想されなかった、
本発明に関して、杆「コ投怪した際、本発明によるペプ
チド、例えば本発明による叉流側１２の化合物は試験管
内においてレニン活性を阻害し、そして降圧作用を有す
ることは層くべきことである。例えば正気の自発性高＋
ＩＩｔ圧症ラフトにおいて、χ流側１２化介物１００闘
／ｋｇを祿［１投ｌｊ　した場合、予／１１されなかっ
た降Ｊ：ｌ−、作用が認められｒ：、（第１表参照）。 １１（気の動物の頭圧を、ふくらませる、二とのできる
吸蔵カフス（ｉｎｒｌａｔａＮｃ　　ｏｃｅｌｕｓｉｏ
ｎ　　ｃｕｌＩ）及び超音パルス（ｉｎｆｒａ−ｔｏｎ
ｅ　　ｐｕｌｑｅ）記録計を用いて、尾において普通の
ｆｔ１ｌ　ｍ測定法によって測定した１エイチ・ベロイ
ンデル（Ｈ、Ｂ　ｒｅｕｎｉＩＩｇｅｒ）：小動物にお
ける「１；上の無血液測定法（ＭｅＬｈｏｃｌｓ　　ｏ
ｆ　　ｈｌｏｏｄｌｅｓｓ　　ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ
　　ｏｆ　　ｔｂｅ　　ｂｌｏｏｄ　　ｐｒｅｓｓｕｒ
ｅ　　ｏｎ　　５ｌＩＩａｌｌ　　ａｎｉｍａｔｅ）、
アルツナイミツテル７オルシユング（Ａｒｚｎｅｉｍｉ
ｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ）６．２２２−２２５（１
９５６）参照１゜本物質を１１８１管を用いて、１％タ
イロース（’Ｉ”ｙｌｏｓｅ）溶液中の懸濁液として投
与した。収縮血圧を投与前及び投与後１゜２．４及び６
時間目に測定した。 また本化合物は、イナクチンｑΩ（Ｉ　ｎａｃＬｉｎ■
）で麻酔したナトリウムイく足の自発性＾血圧症ラット
にＹ１内投与した際１炊料水中の７０セミド（ｆｕｒｏ
ｓｅｗｉｄｅ）２５　（Ｌａｙ、／Ａ　’ｌ、１１ＬＩ
６Ｊ動脈圧を減少させた。 第一ユー−一表 自発性＾血性症ラットにおける実施例１２の化合物の抗
高血圧作用１００　ｗａｇ／　ｋｇの経口投薬量で収量
１ＩｆｌＬＩ上（ｎｕｓｌｌｇ）ＬＺＡｉｒ　ｔｌｅ’
ｌ！’投与後の時間（時）ｎ Ｍ親な活性化合物の公知の方法において、不活性な無毒
性の製薬学的に適する賦形剤または溶媒を用いて、普通
の調整物、例えば錠剤、糖衣光、九剤、粒剤、エアロゾ
ル、シロップ、乳液、ｒｅ！Ａ３１ｉ液及び溶液に変え
ることができる。これについては、各治療的に活性物質
が全混合物の約０．５・−９０重量％の濃度で、即ち指
示した投桑謙範１ｅｆｔを達成するために１−分な鼠で
存在すべきである。 調製物は例えば随時乳化剤及び／または分散剤を用いて
、活性化合物を溶媒及Ｖ／または賦形剤で伸゛展するこ
とによって製造され、そして例えば希釈剤として水を用
いる場合、補助溶媒として場合によっては有機ｆ＆媒を
用いることができる。 挙げ得る補助剤の例は次のものである：水、無毒性の有
ｏｆｆ！媒、例えばパラフィン（例えば石油留分）、植
物油（例えば落花生油／ゴマ油）、アルコール（例えば
エチルアルコール及びグリセリン）、担体、例えば天然
岩石粉末（例えばカオリン、アルミナ、タルク及ゾチョ
ーク）、合成岩石粉末（例えば高分散ケイ酸及びシリケ
ート）及１糖Ｍ（例えばスクロース、ラクトース及びグ
ルコース）、乳化剤（例えばポリオキシエチレン脂肪酸
エステル、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテ
ル）、分散剤（例えばリグニン亜硫酸塩廃液、／チルセ
ルｎ−ス、澱粉及びポリビニルピロリドン）、並びに潤
滑剤（例えばスデアリン酸マグネシウム、タルク、ステ
アリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）。 投与はＷｉ＠の方法において、好ましくは経口的または
非経口的、殊に舌下的もしくは静脈内に打われる。経１
−１用途の場合、勿論、また錠剤には上記の賦形剤に加
えて、澱粉、好ましくはポテト澱粉、ゼラチン等の如き
種々な追加物質と共に、添加物、例えばクエン酸ナトリ
ウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含ませ
ることができる。更に、錠剤を製造する際に、潤滑剤、
例えばステアリン酸マグネシワム、ラウリル硫酸ナトリ
ウム及びタルクを用いることができる。水性懸濁液の場
合、４ヒ記の補助物質に加えて、活性化合物を種々な風
味改首削または１１色剤を配合ｒることがでさる。 非経ＣＩ　Ｊｆｌ途の場合、適当な液体賦形剤を用いて
、活性化合物の溶液を使用することがでとる。 ・一般に静脈内投与の場合、効果的な成果を得るために
は、約０．０１〜１０　ｍｇ７　ｋ＋？体重、好ましく
は約（）、１〜５ａｇ／ｋｇ体眞の量を投与することが
有利ぐあることがわかり、そして経口投与の場合、投薬
量は約（）、１〜２００　＃Ｒ／　ｋｐ（体重、好まし
くは１〜１００　Ｂ／　ｋＨ体重である。しかしながら
、時には上記の投薬量からはずれる必要があり、特にそ
のことは文数動物の体ｌＲまたは投与方法の特質、また
動物の種類及び薬剤に対するその個々の反応の理由によ
り、薬剤？ｌｌ１ｇＩｌ物の特質及び投与を行う時期及
びｆｌｉ１隔に依存する。かくして、ある場合には、上
記の最少投薬量よりも少ない量を用いて十分であり、一
方他の場合には、上記の上限を超えなければならないこ
とがある。比較的多Ｍ＃。 に投与する場合には、ｉ　ｔｔに数回に分けて投与する
ことが望ましい０人間の医薬としての投与に対して同様
な投薬量範囲が考えられる。これについては、上記の小
が同様に適用される。 ＊験部号における説明： 工、しｑＬ： 外定」し 、メルク（Ｍ　ｅｒｅｋ）Ｔ　Ｌ　Ｃｆ備被覆したプレ
ートシリカゾルｅ、ｏｔ２−２５４．５ＸｉＯｃｍ、ｌ
−厚さ０．２ｈ　ｍｍｓ　カタログＮｏ、５７１９゜Ｉ
洲−（ｉ”　’Ｉ’　Ｌ　（：、系」としての試験にお
いて）１　”、　ＣＨ２ＣＩ２／　Ｍ　ｅＯＨ９：１１
［：ＣＨｚＣ１２／　ＭｅＯＨ９５：５１■：Ｎ　Ｈ、
／　Ｃ）Ｉ　２ＣＬ／　ＭｅＯＨ２：１４：１ＯＮ　”
、　Ｉｆ　（）　Ａ　Ｃ／　に　ｆｌ　、ＣＩ２／　Ｍ
　ｅＯＨ１”、１４：１０■：氷耐酸／　Ｉｆ−ブタ／
−ル／　Ｈ２０１：３：　１■１：トルエン、／　Ｅ　
１．０　Ａ　ｃ　　　　　　　　４：１■１：酢酸エチ
ル（ｌシＬＯΔＣ） Ｖｌ　：　ｈ：　ｔｏ　Ａ　Ｃ／　１１−ヘキサン　　
　　　　５：ｌＩＸ　　：ＣＨｘｃ　　Ｌ／　ＭｅＯＨ
９８：２Ｘ：Ｃ１（２Ｃ１，／ＭｅＯＩ（７：３ＸＩ　
：Ｎ　ｔｌ　、／　ＣＨ、ＣＩ２／　ＭｅＯＨＯ，２：
９．１）Ｊ　：Ｃｆｌ　２ＣＬ／　ＭｅＯＨｌｏ：ＩＨ
Ｉ）Ｌ　Ｃ系： Ｈｌ）　Ｌ　Ｃ系■：カラム：メルク・リクロソルブ■
（Ｌ　ｉ　Ｃｈｒｏｒ、ｏｒｂ”　）旧Ｊ−８，２５〇
＝４．１０μ槌、カタログＮＯ，５０３ Ｈｌ）　Ｌ、Ｃ１，ｌｉ　：カラム：メルク・リクａソ
ルブσすＲＬ’１Ｂ、２５０’−４，１０μ転 カタログＮｏ、５　（＋　３３４ 糸１及ゾＩＩに対する溶離剤 Δ：ＩＩ［（値７．００リン酸塩緩（ｉｌＩＩ剤、メル
ク、カタログＮｏ、９４３９／Ｈ２０１：５０ Ｂニア七ト二トリル １／１としてＡ　／　Ｂ　、流Ｊ！！１：２＋１１／分
、検出：２５４ｎｍ Ｔ　Ｌ　Ｃ薄層クロマトグラフィー １’　ｉ’　Ｌ　ｅ　　　　分収型厚層クロマトグラフ
ィーにＣ〃スクロマトグラフイー Ｈｌ’　Ｌ　Ｃ高運銭体クロマトグラフィーＣＣカフム
クロマトグフフイー ＮＭＲ核磁２（共鳴スペクトル（プロトン）Ｍ　Ｓ　　
　　　　質Ｆｔ、スペクトル（電子Ｗ撃イオン化）（＋
）ｌ−’ＡＬ３−ＭＳ　　ａ％運原子愉撃貿量スペクト
ル、正イオン、マトリックス物質：劇−二 トロベンノルアルコール ＭＳ−ＤＣＩ　　質量スペクトル、化学的イオン化２．
７−文１衆− 一般に立体配置はアミノ酸略号の前にり、またはＤを置
き、ラセミ体の場合にはり、Ｌ−によって示し、そして
簡単のために、立体配置指示をＬ−アミ７酸討しては省
略し、Ｄ−型またはり、Ｉ、−混合物の場合にのみ明確
な指示を示す。 ａ）　天然産のアミノ酸 Δｌａ　　　Ｌ−７ラニン Δｒ）Ｉ　　　Ｌ、−フルギニン Ａ＊ｎ　　　Ｉ−−アスパラギン Ａｓ；ｐ　　　Ｌ−アスパラギン酸 （二ｙ９　　１−一ンスティン Ｇｌｎ　　　Ｉ−−グルタミン酸 Ｇｌｕ　　　Ｌ−グルタミン酸 Ｇｌｙ　　　Ｌ−グリシン Ｈｉ＊　　　、Ｌ、−ヒスチジン １１ｅ　　　Ｌ−インロイシン Ｌｅｕ　　　ｌ−一ロイシン Ｌｙｓ　　　　Ｌ−リジン Ｍｅｔ　　　Ｉ、−７チオニン ０口Ｉ　　Ｌ−オルニチン １’　ｌｅｅ　　　ｌ　−−／エニルアラニン”＜＞ｃ
：ｒ　　　１、−セリン Ｓ　ｕｒ　　　Ｌ−サルコシン（Ｎ−メチルグリシン）
′ｌ′１げ　　Ｌ、−スレオニン ′ｌ’ｒｐ　　　Ｌ）リプドアアン ’ｒｙｒ　　　Ｌ、−チロシン Ｖａｌ　　　Ｌ−バリン １＋）　　非天然産のアミノ酸 ローまたはし−Ｎａｌ（１）　　　　β−（１−す７チ
ル）−β−土たは−Ｌ−アラニン １）−またはＬ−ＮＭｌ（２）　　　　β−（２−す７
チル）−Ｄ−または−Ｌ−アラニン ０−マたはＬ−Ｉ’ｈｅ（２ＮＯｘ）　　β−（２−二
トロフェニル）−β−または−１，−アラニン Ｄ−またはＬ−Ｐｌｕセ（：ｌＮＯ，）　　β−（ニド
ニトロフェニル）−β−または−Ｌ−アラニン ローまたは１．−Ｐｔ＋ｅ（４ＮＯ□）　　β−（４−
ニトロフェニル）−ローまた１土−Ｌ−アラニン トまたはＬ−ｌ’ｌ＋ｅ（２ＮＨ，）　　β−（２−７
ミ／フエニル）−トまたは−し一アラニン Ｄ−またはＬ−ＰＩ＋ｅ（３８Ｈｚ）　　β−（３−７
ミノフエニル］−トまたは−し一アラニン ０−またはＬ−Ｐｌ＋ｅ（４１１Ｎｚ）　　β−（４−
７ミノフエニル）−β−または−Ｌ−アラニン β−またはＬ−１’ｈｅ（３＋４−Ｃ１ｚ）　　β−（
３，４−ノクロロ７工二ル）−Ｄ−または−し−アラニ ン １１−　＊　ｒ：　ハ１．−Ｐｌｕｇ　　Ｄ−＊　タは
ｌ−７エ＝ルグリシンロ−またはＬ−ｌ’ｙｒ（２）　
　β−（２−ピリジル）−Ｄ−または−Ｌ−アラニン Ｄ−またはＬ４ｙｒ（３）　　β−（′、Ｉ−ビリノル
）−１）−または−１，−７ラニン β−またはＬ−Ｐｙｒ（４）　　β−（４−ピリジル）
−β−まｔユは−１，−アラニン ０−＊たはＬ−’ｌ’ｒｚ（１）　　β−（１−トリア
ゾリル）−Ｄ−または−Ｌ−アラニン β−または１．−１目！（４１）　　β−（４−ヨード
フェニル）−β−または−Ｌ−アラニン トまたはＬ−Ｐｈｅ（４０ＣＨ３）　　β−（４−、／
）キシフェニル）−β−または−１，−アラニン ５ゑ−、〜−周ｊりクイに濤９− ）１０　Ｂ　’ｒ１−ヒドロキシベンゾトリアゾール＋
１０ＳＯＮ−ヒドロキシコハク酸イミド±ニークツプリ
ｙｙｇ遺− ＤＣＣジシクロへキシルカルボクイミドＤ　ＰＰ　Ａ　
　ジフェニルホスホリルアットＰｉ）Ａ　　　Ｈ水ｎ−
プロパンホスホン酸１．４　（、）　＋３　　　ベンゾ
トリアゾリルオキシ−トリス（ツメチルアミノ）ホスホ
ニウムへキサフ ルオロホスフェート ５５−成一膚 Ｎ（・二ＷＮ−エチルモルホリン ＮＭＭ　　　Ｎ−メチルモルホリン １’ＥＡ　　　）ツメチルアミノ Ｔト’Ａ　　　　）リフルオロ酢酸 ０−、−溶一黄− １−１０Ａ　ｃ　　酢酸 １）　Ｍ　Ｆ　　　ツメチルホルムアミド１とｔ０八Ｃ
酢酸エチル ＭｅＯＨメタノール ｔ：　ｔ、　ＯＲエタノール ＴＨＥ’　　　テトラヒドロ７フン １）　Ｍ　Ｓ　Ｏジメチルスルホキシドｔｌ　Ｍ　Ｌ３
　′！’　　へキサメチルリン酸トリアミド？　、−−
４′ｌ：、ｒ＠−拵− １３ｏｃ　　　ｔｃｒｔ、−ブトキシカルボニルＺ　　
　ベンジルオキシカルボニル １３　Ｎ　ｌ’　　ノニトロフェニル １’ｍｏｃ　　９−フルオレニルメトキシカルボニル（
）１とＬ　エチルエステル ＯＭｅ　　メチルエステル リーーあり」［ ＬＩ　ＣＶ　　Ｎ　、　Ｎ　’−ジシクシヘキシルツレ
ア健ゐ」例 天魔側　Ｉ Ｌ−（４−二トロフェニル）アラニン Ｌ−フェニルアラニン２５０ｇ（１，５モル）を、水で
冷却しながら、濃硫酸７５０ｍ１に溶解した。 温度が５℃を越えないようにしてドライアイス／アゼト
ンで冷却しながら、６５％硝酸１４６．８を滴ドした。 次に混合物を更に１５分分間性し、氷水１ｋｇに注ぎ、
この反応混合物に注意して固体の水酸化ナトリウム５０
（）ビを加えた。混合物を濃アンモニア（２５％）約１
７．でｐＨ値７にした。 冷却後、沈澱した粗製の生成物を吸引枦別し、水’７　
、５１から再結晶させた。 収噴：１８８．１１　ビ（１里論穢の　７３．４％）融
点：２４５℃ ’Ｈ−ＮＭｔ（（Ｎａ（）ｌ）、２００　Ｍ　Ｈｚ）：
δ＝８．２（ｄ。 ２ｌ−１）；７．６（ｄ、　　　２１（）：３，６（ｍ
、　　ＩＨ）：３．１　（−１２！１）。 １’　１．、、Ｃ系１１１：Ｒｆ＝０．’７１＋Ｖ：Ｉ
（ｆ＝０．４２ 実施例　２ Ｌ−（４−二トロフェニル）アラニンメチルエステル塩
酸塩 ＋１ チオニルクロフィト２１ｍ１を分析級メタ／−ルＩｆｉ
Ｏｍｌに一５°Ｃ１？滴ドした０次に５℃の温度でＬ−
（４−ニトロフェニル）アラニン１０５．１ｇ（０゜５
モル）を一部づつ導入し、混合物をｉ流［で−夜攪件し
た。更に分析ａメタノールＩ　Ｏ（ｌ　ｍｌを加え、混
合物を一５℃に冷却し、更にチオニルクロフィト２３１
を滴下した。混合物を還流下で更に４１時１川攪拌し、
回転蒸発機でａ　ｌＡｔ’＋乾固させた。　＄ｌ［裂の
生成物をツタノール（ｉ　００請１から再結晶させ、吸
引枦別し、そしてノエチルエーテルですスイだ。 収電：９３ｇ（理ｔＱ喰の７１．’７％）融点：２３２
℃、号解 ’　！−１−Ｎ　Ｍ　Ｒ（１）　０．２０　（ｌ　Ｍｌ
（７，）：ＩＹ　＝ン（，３（ｄ。 ２＋−１）；ｌ、６（ｄ、２ｔ（）：４，６（檜、１１
■）”、：（９（ｓ、　３１１）；３．５（ｉｓ、２Ｉ
］）’ｒＬ　Ｃ系ＩＩ　：　Ｒｆ　＝　０．５４■：Ｒ
ｆ＝０．９３ 実施例　；） Ｎ−ｔｅｒｍ、−１トキシカルボニル−Ｌ−（４−、ト
ロフェニル）アラニルメチルエステル １−（４−ニトロフェニル）７ラニルメチルエステル塩
酸塩８１．４ｇ（０，３１モル）を無水ノオキサン６３
１３ｍ１に溶解し、水で冷却しながら、まずトリエチル
アミン４３．７ｍｌ、次：こノーＬｅｒｔ、−ブチルビ
ロカルボネー）７Ｅｉ、Ｏｇを滴下した。混合物を室温
で２時開攪拌し、ｐｉｔ値をトリエチルアミンで８．５
に調節し、混合物を室温で更に一夜反応させた。反応混
合物を冷却しながら、注意して希塩酸でｐＨ（！ｌ′Ｎ
：（にし、粗製の生成物を水の添加によって沈澱させた
。Ｐ２Ｏ，で乾燥した後、生成物をテトラヒドロ７−７
ン／１１−ヘキサンから再結晶させた。 収量ニア５．９ｇ（理論臥の７４．６％）融点：９４〜
９６℃ ’　［４−Ｎ　Ｍ　ｌ（（ＣＤ（：ｌａ、２００１４１
１Ｚ）：δ＝８．１　５（ｄ、　　２Ｈ）ニア、３（ｄ
、２Ｈ）：５，１（ｄ、　　Ｉ　Ｈ）：４．６５（＠、
Ｉ　Ｈ）：３．７５（ｓ、３Ｈ）：３．２＜ｍｌ　２１
１）：１．４（ｓ、　　９Ｈ）。 実施例　４ Ｎ−１，ｅｒＬ、−ブトキシカルボニル−１、−（４−
二）０７エ二ル）７ラニノール Ｎ−ｔｅｒ）、、−ブトキシカルボニル−し−（４−二
トロフェニル）アラニンメチルエステル４０．（０，１
２モル）ｅ＋７析級’ｌ”　Ｉ（Ｆ’　４０　（ｌ　ｈ
ａｌｌ：溶解し、ＮｕＢｆｌ、　　９．４ｇ（２０ｏモ
ル％）を加え、混合物を温和な還流下（５０〜Ｐ１５℃
）で１５分分間性した１次にこの温度で１時間にわたり
分析縁メタノール９９ｍ１を注意して加えた。混合物を
室温で−夜攪拌し、水２４７１を加え、溶媒を回（＃発
機でストリッピングした６残渣に飽和塩化ナトリツム溶
Ｑ４１）ＯＩＩｌｌを加え、粗製の生成物をエーテル各
（３００ｍｌで：（同抽出した。合液した有機相を飽和
塩化す）　ｌ）ラム溶液で洗浄し、ＭＨＳ　Ｏａで乾燥
し、真空下で濃＃ｉｔ乾固させた。 収量：３５，５ド（理論量の９７．４％）Ｍ入１．＋、
：ｌ二）２℃ １ト１−Ｎ　Ｍ　　Ｒ（ＣＤＣＩ　、１３０ＯＮ＋１２
）：　δ＝８．１５（ｄ、２Ｈ）；７．４０（ｄ、２Ｈ
）；４．８５（ｄ、ＩＮ　）；　Ａ　、９　（ｓ、巾広
い、Ｉ　Ｈ）；３．６２（ｍ、　　２　）（）；２，９
７（ｍ、２Ｈ）：２，２９（ａ、　　Ｉ　Ｈ）：１　、
：（０（ｓ、　９　Ｈ）１゛■、Ｃ系１１：Ｒｆ＝０．
５１ 実施例５ Ｎ−ｊ　ｅ２　ｒｊ　、−ブトキシカルボニル−Ｌ−（
４−二１〜口フェニル）アラニナール 亙迭りづ ジメチルスルホキシド２１０ｍ１’中のｆｆ１Ｎｉピリ
ジニウム３２：３ｍｌ！の溶液をジメチルスルホキシド
２１０ｒｎｌ中のＮ−ｔｅｒｔ、−ブトキシ力ルホニル
ーＬ−（ｐ−ニトロフェニル）アラニノール２０ｇ　（
６７，５ミリモル）及びトリエチルアミン２８．４ｍＮ
の溶液に室温で滴下した１次に混合物を１５分間撹拌し
、氷水８００ｍ１に注ぎ、ジエチルエーテル各５００ｍ
１で３回抽出した。合液した有機相を順次、１０％クエ
〉′酸で２回、水で２回、そして飽和重炭酸ナトリウム
溶液で２回洗浄し、硫酸マクネシウムで乾燥し、最高浴
温３０℃にて回転蒸発機で濃縮し、残渣を高真空下で乾
燥した（油、２．４−ジニトロフェニルヒドラジンによ
り黄色）。 収量：１８．８ｇ　（理論量の９４．７％）’Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ　１．２００ＭＨｚ）；δ＝９．６６（ｓ
、ＬＨ）；８．ｔ８ （ｍ、２Ｈ）；　７．３７　（ｄ、２Ｈ）’５．１３　
（ｄ−ＩＨ）：４．４５　　（ｍ、ＬＨ）：３．２５　
（ｍ、２Ｈ）；１゜４０（ｓ、９Ｈ）。 Ｔ　Ｌ、　Ｃ系１１　：　Ｒｆ＝０．４６Ｍ５（ＤＣＩ
）：ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋１）、ｍ／ｚ３１２　（Ｍ＋Ｎ
Ｈ＋＋） 方−法コト＝ 粉末にした水素化リチウムアルミニウム２．５５ＦＩ　
（１２５モル％）をテトラヒドロフラン２５０ｒｎｌ中
のＮ　−Ｌ　ｅｒ　ｔ、　、−ブＩ・キシカルボニル−
Ｌ−＜４−二トロフェニル）アラニル−（Ｎ’−メトキ
シ）メチルアミド（実施例６２）１９ｙ（５４ミリモル
）の０℃に冷却された溶液に加えた。３０分間撹拌した
後、ＴＬＣによるチェックによれば、反応が終了した。 このバッチに水２００ｍ１中の重硫酸ナトリウム水和物
１３１Ｆの溶液を注意して加え（水素ガスの発生）、混
合物を光時間撹拌し、次にジエチルエーテル３００ｍ（
ｌで２回抽出した１合液した有機相をＩＮ塩酸、飽和重
炭酸ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸すｌ・リウムで覧燥し、真空下で濃縮した。 収ｔ：　　１５．Ｑｇ　（理論量の１００％）分析デー
タは方法Ａですでに示した。 実施例６ Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−４８−アミノ−
３Ｒ，Ｓ−ヒドロキシ−５−（４−二ｌ・ロフェニル）
ペンタン欣エチル Ｈ ｎ−ブチルリチウム７２．３ｍｌ　　（１６０モル％）
を窒素下にて一２０℃で、分析級テトラヒドロワ９フ５
０ｍ１中のジイソプロピルアミン１５ｍ１’（１６０モ
ル％）に滴下し、次に混合物をこの温度で１５分間撹拌
した。このものを−８０”Ｃに冷却しく冷却浴：アセト
〉′、ドライアイス及び液体窒素）、−７５℃以下の温
度で酢酸エチル１０．５ｍｌ　（１６０モル％）を加え
た。１０分後、テトラヒドロフラン７０ｍＮ中のＮ−ｔ
ｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−Ｌ−＜４−二トロフェ
ニル）アラニナール（実施例５）１８．６９　　（６３
ミリモル）の予冷した溶液を、反応混合物の温度が 一７５℃以下に保持されるようにして、滴下した。 次に混合物を１５分間撹拌し、２Ｎ塩＃５０ｍ／と加え
た。混合物を１０℃に加温し、２Ｎ塩酸でｐＨ値２．５
にした。室温にて混合物をジエチルエーテル各６００ｍ
１で３回抽出し、合液した有機相を飽和塩化ナトリウム
溶液各１００ｍＮ’で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、回転蒸発機で濃縮乾固させた。 粗収量：２１．２ｇ　（理論量の８３．３％）実施例７
及び８ Ｎ　−１，ｅｒ　ｆ、　、−ブトキシカルボニル−４８
−アミノ−３Ｓ−及び３Ｒ−ヒドロキシ−５−（４−二
Ｉ・ロフェニル）ペンタン峻エチル Ｌｌｌ！ ２種のジアステレオマー生成物を、メルクシリカゲル６
０、カタログＮｏ、７７３４、粒径０．０６３〜０．２
ｍｍ上で、移動相系トルエン／゛酢酸エチル８：２を用
いて、実施例６による混合物のカラムクロマトグラフィ
ーによって分割しなく固定相／分割する混合物の比：　
　７５：１）。 ３３．４Ｓ−異性体（実施例７）が最初に溶離され、次
にニー３Ｒ，４Ｓ−異性体（実施例８）が溶離された。 Ｘ菖渭駐らに一 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３．３００ＭＨｚ）：δ−８
，１５（ｄ、２Ｈ）；７．４２ （ｄ、２Ｈ）；４．９９　（ｄ、ＩＨ）；４、Ｌ４（ｑ
、２Ｈ）；３．９５ （ｄ、ＬＨ）；３．７９　（ｍ、ＩＨ）　：３．６３　
（Ｓ、（巾広い＞ＬＨ）； ３．０４　　（ｍ、２Ｈ）；２．６０ （ｒｎ、ＬＨ）；　２．３９　（ｍ、ＩＨ）　；１．３
９　　（ｓ、９Ｈ）：　　１．２６（ｔ、３Ｈ）。 ’ｌ’　Ｌ、　Ｃ系ＶＴ：　　ＲＣ＝０．２１ＨＰ　Ｌ
　Ｃ５系＋＋＋　　Ｒｔ、＝５．３１分融点：　１１４
・〜１１６℃ 栗Ｊ１例）ｊｐ、　Ｅ３−： ’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＬ）　Ｃｌ　２．２００　Ｍ　Ｈ
７−）　　：δ−８，１５（ｄ、２１（）、７．４２（
ｄ　、　　２　トｒ）　　　：４．　　６２　　　（ｄ
　　、　　Ｉ　Ｈ）　　；４．２０（ｑ、２Ｈ）：３．
９０ （ｍ、２Ｈ）：３．６０　（ｓ、（巾広い）］、ＩＨ；
３．１９　（■ｌ、ＩＨ）　；２．９０　　（ｍ、ＬＨ
）；２．６５ （ｎｔ、２Ｈ）；　１．４０−１．２５（ｍ、１２Ｈ） ’１’　Ｌ　Ｃ系■：　　Ｒｆ＝０．１３ＨＰＬＣ１系
ｎ：　　Ｒｔ＝４．６６分融点：　１７１〜１７４℃ 実施例９ Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−４８−アミノ−
３Ｓ−ヒドロキシ−５−（４−ニトロフェニル）ペンタ
ン酸 Ｈ Ｎ−ｔｅｒｍ　−プｔ・キシカルボニル−ｌＩ　Ｓ　−
アミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−５−（４−ニトロフェニル
）ペンタン酸エチル３．６ｙ　　（９，４ミリモル）を
ジオキサン／水１：１　５０ｍ１に懸濁させた。撹拌し
ながら、ン容液になるまでジオキサンを加え、この溶液
をＬＮ水酸化ナトリウムでｐＨ値１２〜２３にし、ｐ　
Ｈメータ調節によって、このｐＨ値をＩＮ水酸化ナトリ
ウムの添加によって保持した。Ｔ　Ｌ　Ｃによれば、４
時間後に反応はまだ終ｒしていなかった。エーテル１０
ｍ１を加え、ｐＨ値を１３．５にし、次にこのバッチを
一夜撹拌した。反応混合物をＩＮ塩酸でｐ　Ｈ値６゜５
にし、ジオキサンを回転蒸発機でストリッピングし、残
渣を重炭酸ナトリウム溶液で再びアルカリ性ＣｐＨ値１
１）にした、水相をジエチルエーテルで１回洗浄し、Ｉ
Ｎ塩酸でｐＨ値３にし、酢酸エチルで抽出した。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発機で濃ａＫ面させ
た。 収量：２．２ｙ（理論量の６６％） 融点：　１６８℃（分解） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｊ＋ＤＭＳＯ１３００ＭＨ７，
）： δ＝ｓ、１ｔ（ｄ、２Ｈ）ニア、４４ （ｄ、２Ｈ）：　５．５５　（ｄ、Ｉ　Ｈ）：３．９６
　（ｍｓＬＨ）；　３．８１ （ｍ、ＩＨ）；　２．９９　（ｍ、２Ｈ）；２．３３−
２．４８（ｍ、２Ｈ）： １、　３７　　（ｓ　　、　９　Ｈ）　。 （４−））”　　Δ　Ｂ−ＭＳ：ｍ／ｚ３５５　　　（
Ｍ”、　　　Ｈ）　　　；ｍ　／’　ｚ　２　’、）　
９　； ｍ　／　ｚ　２５５ ′ｒ　Ｌ　Ｃ系１：　　Ｒｆ＝（１，２４Ｖ：　　　Ｒ
ｆ＝０．７５ 実施料１Ｏ Ｎ　−ｔ、　ｃ　ｒ　ｔ　、−ブトキシカルボニル−４
８−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−５−（４−ニトロフェ
ニル）ペンタノイル−し−インロイシンメチルエステル υ■ Ｎ−メチルモルホリ：ｙ０．４９ｍ１　　（１２０モル
％）を塩化メチレン３０ｍ１！中のイソロイシンメチル
エステル塩酸塩０．７３ｇ　（１００モル％ンの懸濁液
に加えた。この溶液を撹拌しなからＯ’Ｃ・に冷却し、
Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−４８−７ミ／−
３３−ヒドロキシ−５−（４−ニトロフェニル）ペンタ
ンＭ１．３ｙ　　（３，７ミリモル）、Ｎ−ヒドロキシ
コハク酸イミド０．６ｇ　（Ｌ’２０モル％）及びＤＤ
Ｃ（塩化メチレン１５＋ｎｌに溶解した）０．８３ｇ　
（１１０モル％）を加えた。 混合物を５℃で一夜撹拌し、ＤＣＬＪから吸引Ｐ別し、
Ｐ液をドライアイスで冷却し、再びＩ）　（？　Ｕから
吸引Ｐ別した。枦液を各々の場合に２回づつ飽和硫酸す
ｉ・リウム溶渣、冷０．ＩＮ塩酸及び飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
、回転蒸発機で濃縮転置させな。 収量：　　１．８９　（ｆ！４論ｍのｔｏｏ％）融点：
　　７３−７７℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３，２００ＭＨｚ）：δ＝８．
１５（ｄ、２１４）；７．４５（ｄ、２Ｈ）；　６．６
３　（ｄ、１Ｈ）；５．１０（ｃｌ、１）（）；４．’
５５（ｒｎ、ＩＨ）；３．９０　（ｍ、１）ｌ）；３．
７３（ｓ、３Ｈ）；３．０５ （ｍ、２）１）；　２．５５　（ｍ、１Ｈ）；２．３０
（ｍ、ＩＨ）；ｉ、９０ （ｍ、ＬＨ）；　　１．４０　（Ｓ、９Ｈ）　；１、　
　３７　　　（ｒｎ　、　　２Ｈ）：０．９２（ｍ、６
Ｈ）　。 （＋　　）　　　ト’　　Ａ　　Ｂ　　−Ｍ　　Ｓ　　
：　　ｍ　　／　　ｚ　　４　８　２　　　（Ｍ　　十
　Ｈ）　　　。 ｍ／ｚ５０４　　（Ｍ＋Ｎａ） ′ｒｔ、Ｃ系［：　　Ｒｆ＝０．５７ 実施例１１ ４８−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−５−（４−二トロフ
ェニル）ペンタノイル−し−イソロイシンメチルエステ
ル塩酸塩 ＯＩ置 ジオキサン中の４Ｎ　　ＨＣｌ１．１５＋ｎｌをＮ−ｔ
　ｅ　ｒ　ｆ、　、−ブトキシカルボニル−４８−アミ
ノ−３Ｓ−ヒドロキシ−５−（４−ニトロフェニル）ペ
ンタノイル−し−インロイシンメチルエスチル１゜１ｇ
　（２，３ミリモル）に加え、この混合物を室温で撹拌
した。１／２時間後、このものを回転蒸発機で′ａ縮覧
固させ、残渣を高真空下で一夜乾燥した。 収量：１．１ｇ　（理論量の１１４％）　（吸湿性）（
十　）　　　Ｆ’ＡＢ−ＭＳ　　：　　ｍ／ｚ３８２　
　　（Ｍ＋Ｈ）’ｒ’　Ｌ　Ｃ系１：　　　　　Ｒｆ＝
０．２９’ｒ　Ｌ　Ｃ系ＩＶ：　　　　　Ｒｆ＝０．８
７′ｌ゛シＣ系■：ｌイｆ＝０．７９ ′Ｉ”　Ｌ　Ｃ系ＸＩ：　　　　　　Ｒｆ＝０．５１Ｈ
Ｐ　ｔ、Ｃ値、糸１１：　　Ｒ，ｔ＝５．３８分実施例
１２ Ｎ−ｔ、　ｅ　ｒ　Ｌ　、−ブトキシカルボニル−１、
−フェニルアラニル−し−ヒスチジル−４８−アミノ−
３Ｓ−ヒドロキシ−５−（４−ニトロフェニル）ペンタ
ノイル−し−インロイシンメチルエステル４Ｓ−アミｙ
−３３−ヒドロキシ−５−（４−二トロフェニル）ペン
タノイル−し−イソロイシンメチルエステル塩酸塩０．
６ｇ　（１，４ミリモル）　ｔ（よびＮ−メチルモルホ
リン （１１０モル％）をＣＨ２Ｃ　１２　　１　５ｍｌに懸
濁させ、この懸濁液を撹拌しなから０’Ｃに冷却し、次
にＨＯＢ”ｌ’　　０．２９ｇ　＜１５０モル％少、Ｄ
ｃｅ　　０．３９ｆ！　（１３０モル％）及びＮ−Ｉ′
．ｃ　ｒ　ｔ．　、−ブトキシカルボニル−し−フェニ
ルアラニル−Ｌ−ヒスチジン（１．６９ｇを加えた。 反応混合物を一夜放置して室温にし、沈澱したＤＣＵを
炉別し、ｒ液をドライアイスで冷却し、沈澱したＤＣＵ
から吸引炉別した。Ｐ液を各々の場合に２［ｇＩづつ飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄した．有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発機でストリッピングした
。生じた７１Ｉ製の生成物（０．９ｇ）を、シリカゲル
、メルクシリカゲル６０、粒径０．０６３〜０．２００
ｒｏｍ、カタログＮｏ．７７３４、７５ｇ上で、移動相
糸鵬化メチレン／メタノール９５１５を用いてクロマト
グラフィーにかけた。生成物を含む純粋なフラクション
を合液し、そして′ａ縮屹固さぜた。 収量：　　３１９ｍｇ　　（理論量の２　９　％　）’
Ｉ’　Ｌ　Ｃ系１　：　　　　　ｌ（ｆ＝０．　５５Ｈ
　Ｐ　Ｌ　Ｃ値：糸１：　　Ｒｔ＝６．２９分（＋）　
ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ７６６　（Ｍ＋Ｈ）。 実施例１３ Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル−Ｌ，−フェニル
アラニル−Ｌ−フェニルアラニル−４−８−アミノ−３
Ｓ−ヒドロキシ−５−（４−ニトロフェニル）ペンタノ
イル−し−イソロイシンメチルエステル 表題の化合物を実施例１２と同様にして製造した．塩酸
塩（実施例１　１）０．３ｇ　（９．７２ミリモル）か
ら出発して、クロマトグラフィーにかけた後、生成物１
９０ｍｇが得られた。 収ｉｔ：　　１９ｏｍｇ　（ｆｇ！．論量の３３％）′
Ｉ”　Ｌ　Ｃ系１：　　Ｒｆ＝０．６８）ＩＰＬｃ値；
系１：　　Ｒｔ．＝１２．６２分系［：　　Ｒｔ．＝２
１．９０分 （＋）ＦＡＤ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ７７ｆ）　（Ｍ＋）（
）実施例１４ Ｎ　−　ｔ．　ｅ　ｒ　ｔ　、−ブトキシカルボニル−
４８−アミノ−３Ｒ−ヒドロキシ−５−（４−二トロフ
ェニル）ペンタン酸 Ｈ 表題の化合物をＮ　−　ｔ　ｅ　ｒ　１．　、−ブトキ
シカルボ二ｌレー４８ーアミノ−３Ｒ−ヒドロキシ−５
−（４−ニトロフェニル）ペンタン酸エチル３ｇ（７．
８ミリモル）から実施ｐＡ９と同様にして製造した。 収量：１．７ｇ　（理論量の０１％） 融点：　　ＩＱ８−２０４°０（分解）’ｌ’ＥＬ系１
：Ｒｆ’＝０．２４ し）ｌ−ＮＭ＋（（Ｃ１）Ｃｌ　３＋ｌ）ＭＳＯ１３０
０ＭＨｚ）　　： δ＝８．］０（ｄ、２Ｈ）　　；７．４（ｄ、２Ｈ）；
５、５０（ｄ、　１　日）　；４、（＋１（ｍ、　ＬＨ
）　　；３．　７４（ｒｎ　　、　　ＬＨ）　　　：　
　　３．　　１　５　　　（ｍ　　、　　ＬＨ）；２．
８５（ｒｎ、ＬＨ）：２．４０− ２　、　６０　　（ｍ、２）１）；１．２７（Ｓ、９　
Ｈ）　　。 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：　　　ｍ／ｚ３５５　　（Ｍ＋
Ｈ）；ｒｎ　／　ｚ　２９９　； ｍ／ｚ２５５ 実施例１５ Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−４８−アミノ−
３Ｒ−ヒドロキシ−５−（４−ニトロフェニル）ペンタ
ノイル−し−インロイシンメチルエステル 表題の化合物を実施例１４の生成物１，３ｇ（３，４ミ
リモル）及びイソ１コインンメチルエスデル塩酸塩から
、実施例１０と同様にして製造１゜た。 収量：１．４ｇ　（理陶量の８５．５％）Ｔ　Ｉ−Ｃ系
１　：　　Ｒｆ＝０．６１（＋）ＦＡＢ　　ＭＳ：　　
ｒｎ／ｚ４８２＜Ｍ十Ｈ）実施例１６ ４Ｓ−アミノ−３Ｒ−ヒドロキシ−５−（４−二１・１
コフエニル）ペンタノイル−１，−イソ１フイシンメチ
ルエステル塩酸塩 表題の化合物を実施例１５の生成物１．１８ｙ（２，４
ミリモル）から、実施例１１と同様にして製造しｔ二。 収量＋１．２．３ｇ　（理論量の１２０％）（吸湿性） 融点：　　　（＋）Ｆ’ＡＩ（−ＭＳ：川、−”　ｚ　
’う８２（Ｍ＋Ｉ（） 実施例１７ Ｎ−ｔ、ｅｒし、−ブトキシカルボニル−１，、−フェ
ニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−４８−アミノ−３）？
−ヒドロ斥シー５−（４−ニトロフェニル）ペンタノイ
ル−Ｌ−イソロイシンメチルエスラール表題の化合物を
実施例１６の生成物０．６１ｇ（１，２ミリモル）かち
、実施例１と同様にして製造した。 収量：６８４ｍｇ　（理論量の７４％）融点ニー（非晶
質） ＴＬＣ系１：　　Ｒｆ’雪０．５６ Ｈｌ）　Ｌ　Ｃ政：系Ｕ：　　Ｒｔ、＝５．９４分（＋
）ＦＡＢ−ＭＳ　：　　　ｍ／ｚ７６６　　（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８ Ｎ　−ｔ　ｅ　ｒ　Ｆ、、−ブトキシカルボニル−１−
、−（４−アミノフェニル）アラニン Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−Ｌ−（４−二ト
ロフェニル〉アラニン「エイ・ブイ・シャレイ（Ａ　、
　Ｖ　、　５ｅｈａｌｌｙ）等、ジャーナル・オブ・メ
デイシナル・ケミストリイ（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ
、）　。 Ｌ恒、８２８　（１９７３＞１３６ｇ　（１］、Ｏミリ
モル）をメタノールら００ｍ１に溶解し、木炭に担持さ
せたパラジウム（１０％＞５ｇを加え、水素添加を常圧
下で３日間行った。触媒をＰ別し、溶媒を真空計゛でス
トリッピングした。ジエチルエーテルから再結晶させ、
極めて純粋な形態で表題の化合物を得た。 収量：１２．８ｇ　（理論嶽の４．０％）融点・　１４
５”ｃ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｌ）ＭＳＯ１２００ＭＨ７，）：δ＝６
゜９　［）　（ｍ、２Ｈ）；６．４０（ｍ、２Ｈ）：４
．Ｑ３　（ｍ、ＩＨ）；３．３７（巾広い、２Ｈ）；２
．７５ （ｄｄ、１１４）：　２．６５　（ｄｄ、ＬＨ）：　１
．３０　（ｓ、９Ｈ）。 実施例１つ Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−Ｌ、−４４−（
Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノフェ
ニル」アラニン Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−し−（４−アミ
ノフェニル）アラニン８．４ｇ　　（３０ミリモル）を
、炭酸ナトリウム３．５ｇの添加によって、水３５！口
ｌに溶解した。９−フルオレニルメトキシ力ルホニルー
Ｏ−ヒドロキシコハク酸イミドニスデル（Ｆ　ｍ　ｏ　
ｃ　−ＯＳ　［Ｊ　）の懸濁液を加え、反応混合物を室
温で３日間撹拌した。生じたかさばる沈澱物を吸引Ｐ別
し、そして水１ｅに懸濁させた。水相を塩酸でｐＨ値４
にし、塩化メチレンｉ＋３００ｍ１で２回抽出した。合
液した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、Ｎ転
蒸発機で濃縮した。非晶質の粗製の生成物を水／イソブ
１７バノール７　：　３　８００ｍ１から再結晶させた
。 数種：　　１０．５ｙ（ＪＩＪ！論量の７７％）融点　
：　　　１１５て〕 ′Ｔ　Ｌ　Ｃ値：系Ｘ：　　Ｒｆ＝（１，８０Ｈ−ＮＭ
＋（（１）ＭＳＯ１３００ＭＨｚ）：δ−１２，５５（
ｂ、１．Ｈ）；９．６６（Ｓ、ＬＨ）；　７．９０　（
ｍ、２日）；７．２３（ｍ、２Ｈ）；６．８（１− ７，５０（ｍ、］ＯＨ）；４．４４ （ｍ、２Ｈ）；４．２９　＜ｍ、ＩＨ）；４．０６（ｍ
、ＩＨ）：２．９６ （ｄｄ、ＬＨ）：　２．７８　　（ｄｄ、］）−１）；
１．２９　　（ｓ、９Ｈ）。 （＋）ＦＡＲ−ＭＳ　＋ｍ／ｚ５０３　（Ｍ＋ｆ（）；
ｍ／ｚ４４７； ｍ　／　ｚ　４０３　。 実施例２Ｏ Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−Ｌ−［４−（Ｎ
’−９−フルオレニルメトキシカルボニル）アミノフェ
ニル１アラニル−４８−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−５
−（４−ニトロフェニル）ペンタノイル−し−インロイ
シンメチルエステル＋１Ｈ 表題の化合物を実施例】】の生成物０．４８＃（１ミリ
モル）及び実施例１９の生成物０．６０タ　く１．２ミ
リモル）から、Ｄ　ＣＣＣ／　ＨＯＢＴ法（実施例１２
の如くして）によって製造した。 シリカゲル上でＣＨ２Ｃｌｚ／ＭｅＯＨ９：　１を用い
てクロマトグラフィーにかけ、純粋な状態で生成物を得
た。 収量：６２０ｔｎｇ　（理論址の７０％）融点；　非晶
質 ′Ｉ″ＬＣ系１：　　Ｒｆ＝０．７ （＋）　　ＦＡＢ−ＭＳ　　：　　ｍ／ｚ８６６　　（
Ｍ　十Ｈ）　　；ｍ／ｚ８８８（Ｍ＋Ｎａ）； ｍ／ｚ７８７； ｍ　／　ｚ　７６６　。 実施例２１ Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブトキンカルボニル−Ｌ、−（４−ア
ミノフェニル）アラニル−４８−アミノ−３Ｓ　−ｈ　
Ｆロキジ−５−（４−ニトロフェニル）ペンタノイル−
し−インロイシンメチルエステルＲ 表題の化合物が実施例２４と同様にして、実施例２０の
生成物５５ｍｙ　　（０，０６３ミリモル）からＦ　ｍ
　ｏ　ｃ−保護基を分裂させることによって得られた。 収量：２０．６ｍｙ（理論量の５０％）Ｔ　Ｌ　Ｃ系Ｉ
　：　　　　　Ｒｆ＝０．５２Ｔ　Ｌ　Ｃ系Ｈ：　　　
　　Ｒｆ＝０．１１ＨＰ’　Ｌ　Ｃ値；系１：　　Ｒｔ
、＝４．９４分（＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ７７７
（側＋ＣｙｌｂＮＯｉ）−１１Ｊ＞） 実施例２２ Ｌ−４−［Ｎ−（９−フルオレニルメトキシカルボニル
）アミノフェニル］アラニルー４８−アミノ−３Ｓ−ヒ
ドロキシ−５−＜４−二トロフェニル〉ペンタノイル−
Ｉ、−イソロイシンメチルエステル塩酸塩 Ｈ 表題の化合物が実施例１１に述べた如くして、酸条件下
で実施例２０の生成物５４４ｍｇ＜０．６２ミリモル）
からα−アミノ−保護を分裂させることによって得られ
た。 収量：４４０ｍｇ　＜理論量の８７％）融点：　　（非
晶質、吸湿性） １゛

【、Ｃ系ｆ：　　Ｒｆ＝０．６８ （’−，）ＦＡＢ３−ＭＳ　：　ｔｎ／’ｚ７６６　（
Ｍ＋Ｈ）実施例２３ Ｎ−１，ｃｒｔ、−ブトキシカルボニル−し−フェニル
アラニル−Ｌ、−４−［Ｎ−（９−フルオレニルメトキ
シカルボニル）アミノフェニルコアラニル−４８−アミ
ノ−３Ｓ−ヒドロキシ−５−（４−ニトロフェニル）ペ
ンタノイル−Ｌ−イソロイシンメチルエステル ［）Ｈ 表題の化合物をＤ　ＣＣ／’　ＨＯＢ　Ｔ法（実施例１
２と同様）によって、実施例２２の生成物２５７ｍｙ（
０，３２ミリモル）及びＮ−ｔｅｒｔ、、−ブトキシカ
ルボニル−［う−フェニルアラニルから製造した。ｍ製
の生成物から、シリカゲル上で、移動相混合物ＣＨｚＣ
Ｉｔ／ＭｅＯＨ９８：　２を用いてクロマトグラフィー
により、分析的に純粋な状態で物質が得られた。 収量ニア５ｍｙ（理論量の２３％） 融点ニー（非晶質） Ｔ’　Ｌ　Ｃ系ＩＹ：　　Ｒｆ＝０．２７（＋）ＦＡＢ
−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　１０３５（Ｍ＋Ｎａ）；ｍ／”２
９１３　； ｍ／ｚ９３８ 実施例２４ Ｎ−ｔｅｒｔ、、−ブトキシカルボニル−１，−フェニ
ルアラニル−し−（４−アミノフェニル）アラニル−４
８−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−５−（４−ニトロフェ
ニル）ペンタノイル−し、−イソロイシンメチルエステ
ル Ｈ 実施例２３０Ｆｍｏｃ−保護された化合物５５ｍ１？　
（０，６８ミリモル）をピペラジン１．５ｍｌ及びＴ　
ＨＦ　６１ＴＩＩ’の混合物中にて室温で４時間撹拌し
た。溶媒を真空下でストリッピングし、和製の生成物を
シリカゲルで、ＣＩ（２ＣＩ□／ｅｌｌ、０１１９；１
を用いて、２０マドグラフイーによ−）で精製ｊ７た。 収量：　　３０．９Ｉｎ９（理論片の５７％）融点ニー
く非晶質） Ｔ　ＬＣＭ　Ｉ　：　　Ｒｆ　＝０　、６５Ｔ　Ｌ　Ｃ
系１１：　　Ｒｒ＝０．３８（＋）　　ＦＡ　Ｂ　−八
りＳ　　：　　ｍ　／　ｚ　９　２４（（Ｍ＋　　Ｃ？
Ｈ９ＮＯ３）−８２０）実施例２５ Ｎ　−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ、　、−ブトキシカルボニル−−
ナフチル）アラニル−し、−１４−Ｎ−（９−）ルオレ
ニルメトキシ力ルボニル）アミノフェニルコアラニル−
４８−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−５−（４−二Ｉ・ロ
フェニル）ペンタノイル−ｒ−−インロイシンメチルエ
ステル 表題の化合物を、実施例３７及び４７と同様の無水グロ
バ／ホスホン酸法によって、実施例２２の生成物１３９
ｍｇ　（０，用３７ミリモル）及びｔ、　ｅ　ｒ　ｔ　
、−ブトキシカルボニル−Ｌ−（１−ナルチル）アラニ
ルから製造した。粗製の生成物をエーテル／ヘキサンか
ら結晶させた。 収量ニア５ｍｇ　（埋′ｄａｍ、の４０％）融点：−り
非晶質） ’Ｔ’　Ｌ　Ｃ系１：　　Ｒｆ＝０．５Ｈ））　１．　
Ｃ値；系１：　　Ｒｔ、＝１１．５１（＋）Ｆ’　　八
　Ｂ−ＭＳ：ｍ／ｚＬ０６　３　　（Ｍ＋Ｈ）；ｍ　／
　ｚ　９６３ 実施例２６ Ｎ　−ｔ、　ｅ　ｒ　ｔ、　、−７トキンカルポニｌレ
ーＬ−（１−ナフチル）アラニル−１，−（４−アミノ
フェニルλアラニルー４Ｓ−アミノ−３Ｓ−ヒドロキン
−５−（４−二トロフエニ、少）ペンタノイル−［。 −イ゛／Ｉフイシンメチルエステル リ■ 表題の化合物を実施例２　ｔｌと同様にして、実施例２
５の生成物５２ｍｙ　　（０，０５ミリモル）からＦｍ
ｏｃ保護基を開裂させて装造した。　ＩＩ製の生成物を
エーテル／ヘキサンから結晶させた。 収量：２３ｍ５＜理論址の５６％） 融点・−（非晶質） ’ｒ　Ｌ　Ｃ系１：　　１（ｆ＝０．６０（＋）ＦＡＢ
−ＭＳ　：　ｍ／ｚ８４１　（Ｍ＋Ｈ）；ｍ　／　ｚ　
７４１ 実施例２７ Ｎ　−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ、　、−ブトキシカルボニル−Ｌ
−フェニルアラニル−し−ヒスチジルー４８−アミノ−
３Ｓ−ヒドロキシ−５−（４−アミノフェニル）ペンタ
ノイル−１−−イソロイシン、メチルニスデルＨ 対応する二１・口化合物（実施例１２）６６ｍｇ（０，
０８６ミリモル）を酢酸エチル／メタノールト２７．５
ｒｒ＋１に溶解した。木炭に担持させた１０％パラジウ
ム６２ｍ１／を加え、撹拌されたこの懸濁液を常圧上で
１時間水素添加した。触媒を戸別し、真空Ｆで濃縮した
。 収Ｊｔ：　　５７ｍｆＩ　＜ｆｌ論址の９０％）融点ニ
ー（非晶質） ’ｒ　＋、　ｃ系１：　　Ｒｆ＝０．４７ＨＰ　Ｌ、　
Ｃ値；糸１：　　Ｒ＋、＝３．９８分（Ｊ−ＦＡＢ−Ｍ
Ｓ　　：　　ｒｎ／′　ｚ７３６　　　（Ｍ　　−ト　
Ｈ）　　；ｍ　／　７．８６９ （（Ｍ＋Ｃ，Ｈ，Ｎｏ、）−Ｈ，０） 実施例２８ Ｎ−ｔｅｒｌ、−ブトキシカルボニル−し−フェニルア
ラニル−１□−フエ：ユルアラニルー４８−アミノ−３
Ｓ−ヒトＩ７キシー５−（４−アミノフェニル）ペンタ
ノイル−Ｌ−インロイシンメチルエステル Ｈ 表題の化合物を実施例】３の生成物５２ｒｎｇ（０，０
ロアミリモル）から、触媒的水素添加によって（実施例
２７に述べた如くして）製造した。 収量：４３ｍｇ　（理＊量の８６％） 融点ニー（非晶Ｗ） ＴＬＣＭＩ：　　Ｒｒ＝０．５３ ＨＰ　Ｌ　Ｃ値：系［：　　Ｉ（Ｌ＝７．３２（＋）Ｆ
ＡＲ−ＭＳ　：ｍ、／ｚ８６９（（Ｍ◆Ｃｔｉ１５ＮＯ
ｚ）−ＨｚＯン、ｒｎ　／　ｚ　７６９ 実施例２つ Ｎ　−ｔ、　ｅ　ｒ　ｔ　、−１１−キシ力！レボニル
−１−７−フェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジル−４８−
アミノ−３Ｒ−ヒドロキシ−５−（４−アミノフェニル
）ペンタノイル−し−イソロイシンメチルエステルＨ 表題の化合物を実施例１７の生成物１７７ｒｒ＋９＜０
．２３ミリモル）から、触媒的水素添加によって（実施
例２７）に述べた如くして）製造した。 収に：　　１５１．６ｍＦＩ　（理論量の９０％〉融点
ニー（非晶質） ′ｌ″ＬＯ系［：　　１（ｆ＝０．４８Ｈｌ）　Ｌ　Ｃ
値：糸］；Ｒ１、＝３．９４分実施例３Ｏ Ｎ　−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ、　、−ブトキシカルボニル−し
−フェニルアラニル−４Ｓ−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシ
−５−＜４−二トロフェニル）ペンタノイル−し−イソ
ロイシンメチルエステル 表題の化合物を、無水プロパンホスホン酸法によって（
実施例３７及び４７に述べた如くして）、実施例１１の
生成物０．６ｙ　　（１，４ミリモル）及びＮ　−ｔ　
ｅ　ｒ　ｔ、−ブトキシ力ルホ゛ニルーＬ−フェニルア
ラニン４２０ｍＦＩ　（１，６ミリモル）から製造した
。 収量：６９０ｒｒ＋ｇ　（理論量の７８％）融点ニー（
非晶質） ｉ”　ｌ　Ｃ系１：　　Ｒ，ｆ＝０．８６ＨＰ　Ｌ　Ｃ
値；糸ＩＩ　：　　Ｒｔ＝１０．６６分（＋）ＦＡＲ−
ＭＳ：ｍ／ｚ６２９　（Ｍ＋Ｈ）；ｍ　／　７．５７３
　； ｍ／７．５２９ 実施例３】 Ｌ−（２−ニトロフェニル）アラニンメ千ルエスデル塩
酸塩 表題の化合物をＬ−（２−ニトロフェニル）アラニン塩
酸塩［アルビイ・エル・ディビス（＾１ｉｖｉｓ　Ｌ、
　Ｄａｖｉｅｓ）等、ジャーナル・オブ・メデイシナル
・ケミストリイ、１５−１３２５−３２７　（１９７３
）１３０．３ｇ　　（０，１２モル）から実施例２と同
様にして製造した。 収量：　１５゜６ｙ　　（理論量の５０％）１’　Ｌ、
　Ｃ系１：　　Ｒｆ−０，６０′１’　Ｌ　Ｃ系■：　
　Ｒｆ＝０．７６’Ｈ−ＮＭＩ（（１）ＭＳＯ１２５０
Ｍ　Ｈ７，）δ＝８．９５　（ｂ、３）（）；ｓ、０４
（ｒｎ　　、　　ＬＨ）　　　；　　　７．　　５０−
７．　　７５（ｍ　、　３Ｈ）　　；　　４．　２０　
　（ｍ　、　Ｉ　Ｈ）　　：３．６０　（Ｓ、３Ｈ）；
　３．４’８（ｍ、２日）　。 実施例３２ Ｎ　−ｔ　ｅ　ｒ　−ｔ、　、−ブトキシカルボニル−
■、−（２−ニトロフェニル）アラニンメチルエステル
表題の化合物を実施例３１の生成物１０．５Ｒ（０，０
４モル）から、実施例３と同様にして製造しな。 収量：１］、２ｙ（理論量の８７．６％）”ｌ’　Ｌ　
Ｃ系１：　　Ｒｆ＝（１，７２′Ｉ゛」、Ｃ系ＩＩ：　
　Ｒｆ＝Ｏ１７５ＩＨ−ＮＭＩ（（ＣＤＣＩ、、２５０
Ｍ）（７，）：δ＝７．９０　（ｍ、ＩＨ）；７．３０
−７．７５（ｎｔ、３Ｈ）：５．２０ （ｄ、ＬＨ）：４．６５　（ｍ、ＩＨ）；３．７２　（
ｓ、　３Ｈ）：３．５２ （ｍ、１）（）；　３．２６　（ｍ、ＩＨ）；１．４５
　　（ｓ、９ｌ−１）　　。 実施例３３ Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−し−（２−ニト
ロフェニル）アラニナール 表題の化合物を実施例３２の生成物］、７．９＃（５５
ミリモル）から、実施例４と同様にして製造しｔ：。 収量：１４．３ｇ　（理論嶽の８７．７％）ＴＬＣ系１
：　　Ｒｆ＝０．３２ ’ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ＊）：δ＝７．９
０　（ｍ、ＩＨｉ　　ニア、３５−７．６２（Ｉｎ、３
Ｈ）；５．１２ （ｄ、ＬＨ）；４．０４　（ｍ、ＩＨ）；３．６０（ｍ
、２Ｈ）；２．９５− ３．３０＜Ｉｎ、２Ｈ）；２．６７ （巾広い、ＩＨ）、１．３３ （Ｓ、９Ｈ）　　。 （＋）　　　ＦＡＢ−ＭＳ　　　：　　ｒｎｙ′　Ｚ　
２９７　　　（Ｍ＋Ｈ）実施例３１Ｉ Ｎ　−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ、　、−ブトキシカルボニル−１
，、−（２−二トロフェニル）アラニナール 表題の化合物を実施例３３の生ｌＩｔ物１３．５９（０
，１４モル）から、実施例５と同様にして製造したゆ 収ｌｔ：　　１］、３ｇ　（理論景の８５％）’ＨＮＭ
Ｒ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣＩ　３）：δで９．６０（ｓ
、１ｌ−１）；８．０４（ｍ　、　　１８）　　　；７
．　　３５−７．　　６２（ｒｎ、３Ｈ）：５．４０　
（ｄ、ＩＨ）：４．５Ｑ　（ｍ、ＬＨ）；３．６３ （（１ｄ、ＩＨ）：３．１２　（ｄｄ、ＬＨ）；　１．
３５　（ｓ、９■（）。 実施例３５ Ｎ−ｔｅｒＬ、−１トキシ力ルボニル−４８−アミノ−
３１９Ｓ−ヒト

【７キシー５−（２−二トロフェニル）
ペンタン酸エチル ｌＨ 表題の化合物を実施例６と同様にして、Ｎ−１、ｅｒ１
５．−ブトキシカルボニル−１，（２−ニトロフェニル
ンアラニナール（実施例３４）１１．３ｇ　（３８，４
ミリモル）及び酢酸エチルエステルのりチｒンム塩から
製造した：　！ｆ１１ａｔ　：１２．３ｇ　＜理論址の
８３．８％）。生じた立体異性体、即ちＮ　−１，ｅ　
ｒ　ｔ　、−ブ１−キシカルボニルー４８−アミノ−３
Ｒ−及び３Ｓ−ヒドロキシ−５−（０−２−二トロフェ
ニル）ペンタン酸エチルは実施例７及び８と同様にして
カラムクｔ７マトグラフイーによって完全に分割されず
、従って、続いて加水分解を実施例つと同様にして、こ
のジアステレオマー混合物を用いて行った６１”　Ｌ　
Ｃ系！／Ｉ：　　Ｒｆ＝０．１２−０．１８ＨＰ　Ｌ　
Ｃ値；系ｌ：　ジアステレオマーＡ、１（Ｌ＝４．２２
分 ジアステレオ”ン− Ｈ，Ｒｔ＝４．４４分 直ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ　　、　ｃｕｃ　　Ｉｔ）　
　：δ”７．９５（ｍ、１ｌ−（）；７．Ｊ、５−７．
６０（ｍ、３Ｈ）；’ｉ、１３ （ｄ　十ｄ、ＬＨ）：４．２０ （ｍ、Ｉ　Ｈ）　：　３．　！Ｊ８　（ｎｔ、１Ｈ）；
４．８０　（巾広い、１．８）；２．５０−３．４０（
ｍ、４Ｈ）：１．２０− １．３５（ｍ、１２Ｈ）。 （＋）　　ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ３８３　　＜Ｍ＋−Ｈ
）　　；ｍ　／　ｚ　３２７　； ｍ　／　ｚ　’、２８３ 実施例３６ Ｎ−Ｌｅ　ｒ　１：　、−ブトキシカルボニル−４８−
アミノ−３Ｒ８−ヒドロキシ−５−（２−ニトロフエニ
ル）ペンタン酸 ＯＨ 表題の化合物をＮ−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−
４８−アミノ−３Ｒ３−ヒドロキシ−５−（２−ニトロ
フェニル）ペンタン酸エチル（実施例３５）２．２５ｇ
　　（５，９ミリモル）がら実施例９と同様にして製造
した。 収量：０．８８ｙ（理論量の４２％） 融点ニー（非晶質） （＋）ＦＡＢ−ＭＳ　：ｍ／ｚ３５５　（Ｍ＋Ｈ）：ｍ
／ｚ２９ｑ ｍ／’ｚ２５５ 実、ＩＡ例：（７ Ｎ−１（・「ｔ、−ブトキシカルボニル−４８−７ミノ
ー　、’（ｒ＜　Ｓ−ヒドロキシ−５−（２−二トロ７
工二ル）ペンタノイル−ｌ−インロイシン　メチルエス
テル ０！！ トリエチルアミン１　、１　ｇ（へ１．５３悄１）を塩
化ノチレンＩＯ＋ａｌ中のイソロイシンメチルニスデル
塩酸ｊ％０，５Ｊｇ（３ミリモル）及びＮ　−ＬｅｒＬ
　−ブトキシカルボニル−４８−７ミノー３１（Ｓ−ヒ
トａキン−５−（２−二トロフェニル）ペンタノン酸〈
実施例：（６）０．７Ｆｉ＜２　ミリモル）の悶濁液に
加えた。混合物を１（）分間攪拌【２、−２０℃に冷却
しくドライアイス／アセトン）、この温度で塩化メチレ
ン中の無水プロパンホスホン酸の５０９６溶液１゜４３
ｍ１（へ２．２ミリモル）を滴下した。このパッチを一
２０℃で１時間、そして室温で一夜攪件した。反応混合
物を１次、５％重Ｒ酸す）　＋７ウム溶液各１０１で１
３回、ＩＮ塩酸各１（１ｍｌで３１１１．５％爪炭酸ナ
トリウムｍ液１０１で１同そしで最後に飽和塩化す）　
ＩＪウム溶液１０ｍ１で１回振脅することによって抽出
した、有機相を硫酸マグネシウムＬ゛ぐ乾燥し、］空下
で製綿１．た。高置壁下で乾燥することによ一ノて非晶
室の泡状物として生成物が得られた。 収量：０．７５ｇ（理論風の７８％） ’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　　Ｌ＜　（：（０（３Ｍ　Ｈｖ　＋　
Ｉ）　ＭＳ　Ｏ）：　δ＝　８．１３（ｄ。 Ｉｔり：”／、８９（ｍ、　ＩＨ）；７．３７−７．６
８（ａ、３Ｈ）：８．５４（ｄ）及τ７６．４４（ｄ）
：１１１と共に；５．０４（ｄ）及び４．８８（ｄ）：
ｉｌｌと共に：４，２３（ｍ＊］Ｈ）：：ｔ８５（ｓ−
２Ｎ）：３，６１（ｓ）及び３、（１２（＋＋）：３！
Ｉと共に；３，２８（ｓ＋、２１（）；２．１０−２．
８５（ｓ。 ２１１）；１．７８（鐙、ＩＨ）；＋、０８−１．４６
（瞳、２Ｈ）；１．ＩＨ（り及び１．２２（＋＋ｌ：！
Ｅと共に：００ｉ（：ｌ（ｍ、６Ｈ）。 （−ト　）　）’　　Ａ　　Ｆｌ　　−Ｍ　　Ｆ、　　
：削／ｙ４　８　２（Ｍ＋ＬＩ）；伯／　Ｚ　　Ｆｉ　
　ｌ）４　（Ｍ　＋　Ｎａ）−２−’１４２６　；Ｍ／
Ｚ：（８２゜ＨＩ）　Ｉ、　Ｃ値；系Ｉ：ノアステレオ
マーＡＩ（２−二トロフェニル）ペンタノイル部分に１
刻する３Ｒ１４８１Ｒ１＝　５．７０ ノアステレオマ−Ｈｌ　（２−ニトロフェニル）ペンタ
フィル部分に関する：（Ｓ、＋５ＩＲｔ＝６．３２ 実施例３Ｂ及び！（９ Ｎ　−−１ｃｒｔ、、−ブトキシカルボニル−４８−７
ミノー：（Ｒ−ヒドロキシ−５−〈２−ニド０フエニル
）ペンタノイル−１，−インロイシン　メチルエステル
（実施例！（８）及びＮ−ｔ、ｃｒｔ、−ブトキシカル
ボニル−（４Ｓ−７ミノー３Ｓ−ヒトａ！ｔｒシー５−
（２−二トロフェニル）ペンタ／イル−１，−イソロイ
シン　メチルエステル（実施例：（９）０１！ Ｉルク製の光ユズカラムｌ？　Ｉ’　８、サイズイ：（
４・ｔｌｌつ　　　　。 。−３７＞、ＩＪ　９゜プいプ　（■１．。！１．。。 ｒ　？　１１　′［◇）ｌ（Ｐ−８，４０〜（＋　：（
ＭＷ、カタログＮ＋＋、１０＋ｉ２９、で移ＩＭ相混合
物水／７ヤトニトリル１：１を用い゛０実流側；（°７
によるジアステレオマー混合物の等溶媒（１ｑｏｃｒａ
口（＝）分取型中間圧クロマトグラフィーによ−）で、
Ｍ粋な異性体として実施例；（８、及び３９の２種の化
合物が得られた。 ト目）ＬＣ脩；系ｆ：実施例：（８：Ｆ（Ｌ＝　５．７
０実施例：＜　９　：Ｒｔ＝　６．３２ 実Ｊ畠例４（）及び４】 Ｎ　−−１，＋・ｒｔ、−γＬ４ｔジカルボニルーＩ、
−フェニルアラニル−］、−］ヒス千ジルー４８−アミ
ノー３（Ｓ−ヒトｒｊキシ−・５−（２−ニトロ７．１
ニル）ペンタ／イル−１，−イソロイシン　メチルエス
テル（実へ例４０）及びＮ−１ｅｒＬ、−ブトキシカル
ボニル−１，−フェニルアラニル−１，−ヒスチジル−
・＋５−アミ、ノーｚ（Ｓ−ヒドロキシ−５−（２−ニ
トロフェニル）ベニｌタノイル−Ｌ−４ソロイシン　メ
チルニスプル（実施例４１） Ｎ−１，ｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−４８−アミツ
ー：（ｌ（Ｓ−ヒドロキシ−５−（２−二トロフェニル
）ペンタ／イル−１７−インロイシンメチルエステル（
実施例１　’７　）　３００轄（（１，（’ｉ３ミリモ
ル）をノオＡサン中の４Ｎ　　ｌｌＣｌと＋（に１９１
４↑して、ｌ（・ｆ；、−ブトキンカルボ二ルイシ５説
括ヲ分裂−Ｌｆｌ、−の混合物を洟術１し、残渣を＾自
学トＣ１時間乾燥した。生じた一塩ｍ塩を実施例１２．
）に述べたａｌｌ−で、Ｉ）　ＣＯ，’　ＨＯＢ　”ｒ
法によってｔ３ｏｃ−１’　ｌｅｅ　−Ｈｉ　＋＋　−
（’）　ｌ（（ｌｊ　％ｉ例４８）とカブブリングさせ
、表題の化合物番号た。 メルク製の充填カラム、サイＸ″Ｈ（：（１１）　−２
■ ５）、５ｉ０２−リクロブレプ　５ｉ６０（４０〜６３
μ＋１１＞、カタログＮｏ、１０４（＋１、で移動相混
合物ＣＨ２（ユ１．．／Ｃ＋３０　Ｈ９：１を用いて、
鋪帥な状９すて２種の表題化合物を得た。ト記のクロマ
トグラフィーにおいで、実権イ列１１の化合物が°最初
に溶離さ八た。 収残：９１Ｂ ｔ十ンＦＡ　　）３−　ｆｖり５ｅｌｌ／　、！７　８
　　ｆｉ（Ｍ＋）ｌ）Ｈ１３＋、（〕値：遇％ｌ：Ｒｒ
、＝５．４．７実権例４０．）収＋１．：　１　Ｇｏ　
ＩＮ（＋）［・’Ａｌう　−　Ｍ　Ｓ　：翔／ｚ７　６
　ｆ　　（Ｍ＋Ｈ）Ｉ−１１’　　１．　　ＣイＩＩＩ
Ｉ；　鯖へ　［：Ｒ１，＝　　５　、４７　　及　び　
〜　５　、２　１）実梅例、喀２ Ｎ　　１．＋・ｒ−管、−ブ）−Ｎジカルボニル−１，
−７二二ルアプニルー１、−ヒスチクル−４Ｓ　−’７
’ミノー３　Ｒｓ−ヒドロキシ−５−（２−７ミノフエ
ニル）ペンタ／イル−Ｌ−イソロイシン　メチルエステ
ル

【！１１ 対応するニトロ化合物（賀流側４　（１）７４Ｉ＃ｇ（
（１゜１ミリモル）をメタノール１０ａ＋ｌに溶ｈマ・
シ、木炭に４１１持させた１（）％バフクラム５５１を
加え、水’Ｊ　ｉ　ＪＭ　ヲ常圧’Ｆ　ｔ’　Ｉ　Ｌ？
ｆｌｔｌｔｌ’　Ｑ　ｆ、：、　′ｒ１．　Ｃ４に４ｆ
ｆｌＢ＆、触媒を炉別し、溶丼を濃縮した。 収’、ｆｉｔ　：　４７闘（理論量の６４％）融点ニー
・（非晶質、ノアステレオマ−混合物）１（＋何、（゛
〕値；糸［４，１１１分及び４．４：（分％Ｉ、ｊ＠例
４コ；； トＪ−ベンゾイル−１）、！、−（、Ｉｎす７ゾリル）
７ラニルーー＜Ｓ−７ミノー３８−ヒドロキシ・−５−
（４−ニトロ７　Ｊ、ニル）ペンタノイル−１，−イソ
ロイシン　メチルエステル に題の化合物を・ｌ）　にＣ，、／　Ｌ（（Ｉ　Ｒ′ｉ
’法にＬ−〕で（゛−（殖例１２に述べた如く）、天楢
例１２）の生成物１１　Ｉ　Ｂ（（１、２６ミリモル）
及びＮ−ベンゾイル−＋：＋＋、−（１−Ｌトリアゾリ
ル）アフニン８０，６１＃ｇ（０゜３１ミリモル）から
ＩＪＲ２Ｎした。 相数Ｑ：２４０＋ａ＊ １’１．Ｃ，系【ニドζＬ＝１１，５’／＋（＋１１．
　Ｃ値；歌１　：ｌ＜ｔ　＝２．８　（ＩＩｌ？及び：
（、＋１　（１分（＋）　ド　Δ　Ｌ３−Ｍ　Ｓ　：鵜
／　ｚ（ｉ　　２　４　（Ｍ　＋　ｔ（）ア流側４：（
によろ全体の粗製の生成物をすＳｌこχ流側４４及び・
ｔ５で処理し、実施例４４は実施例４５のシ゛アステレ
オマーであったが、しかし、（１−トリアゾリル）アラ
ニンの不斉中心における正確な１１１体配置は決定（、
なかった。 実施例４４　ｊ＆　Ｉ／　１５ Ｎ−・ベンゾイル−１１・−（＋−）リアシリＩし）ア
ブー＝ル−／Ｌｃ；−ン′、ミノー：（Ｆ；−ヒドロキ
シ−？ｉ　−（４−ニドｕ７エ１．＝〕１暑ペンタノイ
ル−４、−イソロイシン　、ノ羊ルエスデル（χ／ａｎ
　４４　）＆　ヒＮ−ベンゾイル−１，，−（１−）リ
アゾリル）アラニニル−４８−アミノ−３８−ヒドロキ
シ−５−（４−二トａフェニル）ペンタ／イル−１，−
イソロイシン　メチルニスデル（実施例４　Ｓ　）艮５
ノ幽例４　：（；、二本るｔｎ′ＩＩの／１も酸物を、
メルり製のｆｆ、Ｑｌ１５１−９’Ｊ’ｌａ７”ｋツブ
ＸＰ　　８Ｃ４０，−６０μ噂）、サイ、ぐ］３、コ（
１０〜２！＋７、カタログＮｏ、１１８＋１４、で、移
東り相ン昆今物アセトニトリル／水Ｆ＋　ｉ）：ｈ　１
１を用いて、中間１Ｆ、クロマドグ″７フイーによつで
精製１．た。涜１連は１５１／うｔであり、７ラクシ３
ンサイズは１５１であった。個々の７ラクシ３ンをＨ１
，’　ｌ　Ｃ％視に従って合液しｔ−１５凍結乾燥後、
表題の化合物が極めて純粋な状態で得ら１１．た。 ＩＰ／Ｙｃニア　？クレヨン１３．１４：１８．５ｍ１
（＝ｉＪｊ施例４流側） ７−）クション＋　５　：、’（４、２ＪＴ＝　ｌ）　
Ａ、混合物（＝実施例４３） ７ラクシヨン１６．１７：３１．７１＝χｊ＾例４５．
） 実施＠４４．） １１Ｖ拭：１８．５＋１） Ｈｔｌｌ、（’コイ；ｎ：系１：ｌ＜＋＝２．８７分（
−ト）ト”　　Ａ　　Ｉ３　　　　＋＋（８：細、／ｚ
　６２　４　　（Ｍ　＋　Ｈ）′、と、）ｋＡ例４５．
） ｉＩｖ憧：３１．’／ａ＋１Ｈ ＨＩ’　　Ｌ、　　Ｃ４＋ｔｌ　　：　系　ｒ：ＲＬ＝
２　　、９９　　分（＋）ビΔ１４　　ｔｌｌ　Ｓ　：
ｍ／　ｚＦｉ　２４　（Ｍ　４何−（）実施例４６ Ｎ−ベンゾイル−１）ＴＩ−−（’−トリアゾリル）ア
ラニル−４８−７ミノー；（Ｓ−ヒト０キシ−５−（４
−アミノ７エ二ル）ペンタ／イル−１，−イソロイシン
　メチルエステル ン！題ｔ７）化合物１士月応１−るアミノ化・ル物Ｃ実
施例４４及１７４　、’１によ’−１１’　ｖ　Ｉ−一
混合物、７アクシヨン１５２．’（１，２＠Ｈ１５０ミ
リモル）の触媒的水素添加によ−Ｊ　−ＣＣ実施例２　
’／に述べた如くして）得られた１、和製の生成物を酢
酸エチルから１４結晶さぜな。 １１ｖ旨：２７．１　ｍＨ（理論量の９１％）閾、１°
ｊ：：−（＋＋・晶￥ｔ） １’１．ｃｉ　Ｉ　：ｌ？ｆ＝０．４　’７及Ｃ／　ｌ
（ｒ＝　０．５　（ＩＬｒ　Ｉ“冒、Ｃ値：系１：Ｒｃ
、＝２．０！分、メ、シ；１１不ｉ「能。 （＋）Ｆ’Δ］う−ＭＳ：曽／７５９４（Ｍ＋Ｈ）実残
例４°？ Ｎ　　Ｌ　（！　ｒ　ｔ、　、　−−１１′キシカルボ
ニル−し−フェニルアラニル−１，−ヒスチジン　メチ
ルニスデル１１ｎｅ−Ｉ’ｂｅ−Ｈｉｓｌ、）Ｃ，Ｉ−
ｌ。 ｔ４−Ｌヒｒｌ、、−１トギシカルボニル−１，−フェ
ニルアラニン４　：４　、７３ド（１ｒｉ４ミリモル）
ノφび１．−ヒスチノンメチルエステルニ塩酸塩３４．
５ｇＮ　　。 ４２ミリモル）を塩化メナレン４０！１ｍｌに採り入れ
た。トリエチルアミン１００ｇ（１モル）を攪拌し、な
がち−’；）Ｏ”Ｃ（７セトン／：／ライアイス浴）で
加えた。、この冷力１した混合物番ご７％水プロパンホ
スホンｆ’ｌ？ｍ８Ｍ（＃Ａ化メチレン中の５０％）ｌ
ｌｌｍｌ（０，１７１モル）を滴ドした。混合物を一夜
放置し、て室温にした。溶媒をストリッピングｌ５、゛
２！１製１”ｈ、　ｔ＃：　ａｋｌ　＃　ａ　Ｍ　−ｙ
−＋　ル、”＋　０　（ｌ　ｗ＋　Ｉに探り入れｌ−９
−ｒｆＩ壕相を１泡羽１重）虻酸ナトリ・ンム溶屑（各
２（〉Ｏい１τ・・１回、０．１Ｎ堪酸て゛；目ｐｌ、
そ１７で飽用堪イれナトリウム溶湘て・１　［ｉｊｌ洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾炸、Ｌ、そ１．て真空ド
で濃縮した。 ル覧疑：２　てう　、２　ｇ（」甲給電の　４９　％）
融入１．ｉ、　：（ジ１−晶τγ） ′ｌ’ｌ、（：ｊ％　ＭＲｒ＝０．５　（ＩＨ１〕１．
Ｃイｊｌｌ：ＡＩ”、Ｒｒ＝１０．６８分Ａｌｌ：Ｒ「
＝　１　ｆｉ、７３＋） 実施例４８ Ｎ　　１．ｐｒｔ、−ブトキシカルボニー　ルー　１．
−７　エニＩｋアブニルーｆ４−ヒスチノン　メチルニ
スデルＢ　　＋＞ｃ−Ｐ　　ｈｅ　　　１１　ｉ＋＋　
−（）　　８表題の仕合物を実施例４７の生成物からア
ルカリ加水分解に！、−１で背造１、た７このために、
該、メチルエステル４．１　ｆ’ｉｇ（＋　０ミリモル
）をゾオＡサン２　（１０＋ｎ１４び１Ｎ　　Ｎｎ（”
）　Ｈ２，ｌ）Ｍｌに溶解しｔ゛、。 二ノｉｐ　ｕｔｔ　ｔ／冨陵で２．５日間攪件し、ノオ
キナンを回転＃発戦でストリッピングＩ２、このバッチ
をＩＮＩ（／〕ｌン＋１＋ａｌＴ′ｈ中和１２、沈澱１
．た固体を吸引炉別した４、竺成物を水ですｔぎ、五酸
化リントで乾燥した。 収（１ｔ：２．７１ｒ（Ｊ￥！論量の６７％）一点：−
（非晶負） １冒、０系１　：ｌｌ’−’（＋、　Ｉ　Ｏ天ＩＡ例４
９ １）、１□−（１−トリアゾリル）アフニン＋１．Ｎ′
’ｆｆ１ｆｌ１１ ナトリウム〈）、６吋（０、００２（ｉそル）をメタ／
、−ル１５０哨１１Ｊ溶ガイした。トリ°？ゾール８．
５号（０，１２：号モル）キ加えｊ−ｏこの優拌された
混合物１′、τ−３’　／　−ル’Ｉ　、’＋　１１　
ｚｌｌニー溶Ｍ１．たＮ’７”ｌ−チルーデヒド目アヤ
ごン１エイチ・ルマン等、ヘミツシエ・ベリヒテ、（〕
１．２４２７〜・２４３１（１９５８）１１１．！ｉｌ
（＋１．１２３モル）を滴１した。 、：の混合物を還流ドｒ更に１時間上件し、次に溶媒を
魚介させｔこ１゜ 保護Ｊｋを分裂させろために、■４・−７セチルー１）
。 １、−（１−）リアゾリル）アラニンエナルエスデルの
残渣を半洟度塩酸中で８は、？間沸騰させた。塩酸を倦
仝させた。、　Ｊｌ＋竪の生成物を、妙すＪに水で；）
回、次にトルエンで２回、回忙蒸発磯で蒸発させて過剰
量の黒炭を除去した。＃４酸を含むＬｌ製の１）、１゜
−−（１）リアゾリル）゛？ブニンを熱水に溶解した、
この汁ｔτ夜の９１１値り・ジエチルアミンで７にした
。 冷却後、白φ、結品として沈澱した表題の化合物をル［
）１枦別ｌ１、メ−７ノ−ルて゛すすぎ、そ１．て乾燥
１゜た。 Ｉｆｉ量：’／、！ｉビ（埋θ戟の４８％）融点：２５
０℃（分解） ノＣｔ分析：Ｃ１（Ｎ　　　　　（”）計拮値：：（＋
（，４５，２：（５，９−夷ａ１り値：３　Ｈ，４５，
０：（５，８−実施例５Ｏ Ｎ・−ベンゾイル−１）、１、−（１−）す７ゾリル）
アラニン １１１．１．−１−　）リアゾリル）アラニン７．８＋
？（０゜（）５モル）を水酸化ナトリウム２Ｈ及び水２
：（ｎｌのｌｔ７：介物に暦解１．ｒこ。；考（ν°Ｃ
以ｒの温度て攪（トされたこの混合物に（水で冷１１１
）、ペンシルクａフィト′ｌイ（０，０Ｓモル）を７＾
ドし、混合物をこの温度でｖ４に４時間攪拌し、ぞ１．
て室温で−・夜装置した。 沈澱また粗製の生成物を１曖引枦別し、冷水ですすいだ
７残清をアセトンと共に沸ｍＦせて抽出し、生成物を熱
時吸引炉別し、アセトンですすぎ、そして乾燥（７た。 収＃、：　３．３　ｇ（理論量の２５．４％）１ル（人
に（：２　１　　ｆｉ　　−２２０’ＣＭＳ：ｍ／ｚ２
　　Ｇ　　Ｌｌ：ｍ／〕２　１　５：ｍ／’ｙ１９　１
　　：ｎ／′ｚ１４　’／　：Ｉｍ／　Ｚ’　＋　＋１
　！＋　（ベース・ピーク）：ｍ／１８°３；町／也’
７７；、負／２５１゜ 実施例５１ １、＝（３−ニトロフェニル）アラニン　メチルエステ
ル塩酸塩 ＋ＩＣＩ　　　Ｘ　　　Ｉｌｊ暢″　ゝＣ００ＣＩＩコ
表題の化合物を、■、−（３−ニトロフェニル）アラニ
ン塩酸塩１３４ｇ（０，Ｓ”１モル）から、二超流側２
と同様にしてＳＩ造した、 収量：１：’、３．６げ（埋跪量の９０％）１’　Ｌ　
Ｃ系ｒ：Ｒｒ＝１１．５８ ’　）（−Ｎ　　Ｍ　ＩＣ（い　Ｍ　Ｓ　　（）　＋　
２　　！；　　ＯＭ　Ｉ−１２）：　δ　；＝８．泪（
（ｂ。 ：（Ｉ（）：８．１６（＋ｓ、２１１）；γ、０７−’
７．）１２（ｍ、２１１）；４．４（１（輸、１＋１）
；３，７０（ｓ、３旧；：（，３４（ｌａｖ２Ｈ）−実
施例５２ Ｎ　　ＬＣｒｌ、−ブトＮジカルボニＩレ−１，−（３
−二・トロフェニル）アプニンメチルエステル雀ｙ肖の
化合物を、Ｌ−（：（−二トロフェニル）メチルエステ
ル塩酸塩（実施例５１）９：号、５ｇ（０，、’（にそ
ル）から、実施例！（と同様にしで製造した。 収＋ｉｔ　：　９　：（、（’ｙ号（Ｊ！ｌ！論量の８
２．４％）′ｒ■、Ｃ系ｒ　：ｌ＜ｒ＝（１，：（２実
施例５；） Ｎ　−ＬＣｒＬ、　・−ブトキンカルボニル−１，−（
：（−ニトロ−フェニル）ｒブニ／−ル 衣洋σ′―化合物を、Ｎ−１，１・ｒｌ、、−ブトキシ
カルボニルーｆ、−（：（−ニド「ｌ゛フエニル７フニ
ン／チル工入チル（実施例５２　＞！３（１，（１）、
２７モノト）から、実施例４とｉ；；１様に１．てＶ造
１．た。 収量：６０Ｉ？（Ｊ里＋’４ｒ鞭の７：（％）１’　Ｉ
−、Ｃ４（：　Ｒｒ　＝　＋１　、　（５Ｂ’ｌ’１．
（二系ＩＩ　：１Ｈ＝１）、７８′１′（、Ｃ糸１’／
：１（ｆ＝０．Ｉｌ（’Ｌｌ−ＮＭＲ（ＣＬ）Ｃ１０，
２５０ＭＨ７，１：δ＝８．０５（輪。 ２１１）；”／、！ｉ５（ｍ−０１１：’７．・Ｎ（＋
ｑ、　１１１）、”４．９８（ｂ＊ＩＩＩ）＋：ｌ、Ｗ
４（ｂ、　＋　旧、”、（、５９（ｍｇ＋’、！（）；
２，９２ｆ＋内＋　シ！ＩＩ）：Ｉ、：：：４１；、！
ｉｌ）、。 Ｊこ／Ａ例ｌ１４ Ｎ　　ｌｌｒ　ｒ　１．、−ブトＮジカルボニル−１，
−（：（−二トロフェニル）アラニナール ；＆題の化合物を、Ｎ−１ｅｒＬ、−ブトキシカルボニ
ル− 施例！１：（＋：＋ｏド（０．１モル）から、実施例５
と１・１碌に１，゛ζ製造１，た．。 収量：２　６，ｉビ（理冷喰の８’／Ｊ％）′ｒ　＋．
　ｃ最ＩＩ　：Ｒ１’＝　０，’／　２゛１”１，（：
系〜’！：ｌ（ｆ＝０．２９χ塵例；）弓 Ｎ−−ｌ＋・ｒｌ，−７’ｌｖＥ／／Ｉｌｌｚホ：／ｌ
−　　４８−／’　ミ／・：（　＋（　８・こドロＡシ
ー５・（：４・ニトロ７エ二ル）ペンタン酸エチルエス
テル 表題の化合物を、Ｎ−ｔｅｒＬ．−ブ）斗ンカルポニル
−１．．　−　（　：＜−ニトロフェニル）７ラニナ一
ルイ実施例Ｓ　４）２　ｒｉ，＋１！（８　ｒ＜、１ミ
リモル）及び酢酸エチルエステルのリチウム塩から、実
施例６と同様に製造した。 実施例５１３及び実施例５７ Ｎ　　Ｌ　（４ｒ　ｔ．−ブトキシカルボニル−４８−
ｒミツ一：（Ｓ−ヒドロキシ−５−（３−二トロフェニ
ル）ペンタン酸エチルニスデル及びＮ−ｔｅｒｌ．、　
　−１ト八ジカルボニル−＜８−アミノ−ｉ（１（−ヒ
トａキシ−５−（：（−ニトロフェニル）ペンタン酸エ
ナルエステル Ｏｆ＋ ２種のノアステレオマ−生成物を、実施例７及び８に述
べた条件ドで、Ｎ　−　１．ｐｒｌ．−プトキシ力ルボ
ニルー−ｔ　Ｓ−アミか−　３　＋＜　８−ヒトびキシ
＝５−Ｃ：（−二ト１１フェニｌし）ペンタン酸エチル
ニスデル（実施例５５）の混合物のカラムクロマトグラ
゛フィーにＪ：つて分閂した。 ３８．４８−異性体（実施例５６）が最初に溶離され、
次に３　Ｒ、４８−′ｉ４性体（実施例５７）が溶離さ
れた。 実施−＃ＩＩ　Ｎ−免、−５，，５’Ｈ，：’１１−Ｎ
　　Ｍ　　Ｒ（Ｃ；１）Ｃｌｔ＋２　５　　（ｌ　　Ｍ
Ｈｚ）：　δ　＝８．＋１９（璃。 ２Ｈ）、’７．ｂ（ｍｖｌ旧；７．４６（＋ａ、　１ｌ
ｌ）：４．９Ｈ（ｄ、　ＩＩ（）；４．１６（ｃｌｖＺ
＋ｉ　）；３．９）＋（鵠？　Ｉｌｌ　）；：１．７バ
Ｆａ、ＩＨ）；３，８１（ｂ、１ｌｌ）：：（，０２（
ｍ、２！Ｉ）；２，０１（＋＊、１旧：２．４０（＋１
１．１）１）；１．３Ｂ（９゜９１１）；１．２４（＋
、、ＩＨ）。 １’　　ｌ、（二　Ａ−■　二　１く　１　）　（１，
２５ＨＩＪ　１．　（？値、系Ｉｔ　：Ｉ（１’＝　５
．　：（１分０倫Ｎ−２，、、！ビ４−： ’ＨＮＭＩ＜（ＣＩ）Ｃｌｚ　、２５（１ＭＨ？）：　
δ　＝　８．０９（鎮。 ２Ｈ）；”７．５９（ｍ、１１１）ニア、４６（ｍ、１
１１）：４．８６（ｄ、ＩＩＩ）：４．＋８（ｎ＋　２
！Ｉ　）；４．０１（ｍｌ　Ｉｌｌ　）：８．８４（ｍ
＋　１！Ｉ　）：：Ｉ、　り９　（ｇｔ　Ｉｌｌ広い）
ＩＮ）＋：ｆ、　Ｉ（（ｍ、　１１１）＋２．８８ｒ層
、４１Ｂ；２．４ｔｉ−２．’７８（ｍ、２１１）；Ｌ
２！ｌ（ｓ、９１１）：１．２７（＋、：（ＩＩ）、。 ′Ｉ’　１．　Ｃ系■：Ｒｆ＝（１，２２１−１１３１
，Ｃ値、糸Ｉｔ　：ｌ’？　ｒ＝　４．７　：４分実）
４１１イ列に　）６ Ｎ−ｌｐｒｌ、−ブトキンカルボニル−４ト（−７ミノ
ー　：Ｉ　ｌ（８−ヒドロキン−５（３−ニトロ７エー
ル）ペンタン酸 表題の化合物を、Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブトキジカルボニ
ル−４５？−アミ、／−３１＜　８−ヒドロキシ−５−
（：（−二）　ｒｔ　７　：ｔニル）ずンタン酸エチル
（−（て）ａ例５５）の１１１製の？ｌ／介物：ご（１
，２Ｈ（５，’（ミリモル）から、実）／Ａ四９と１１
ｊ様にして製造した。 載置：　８　、’７６Ｈ（理論蟻の・１５％）’ｌ”Ｌ
ｃ！％Ｉ：ｌ＜ｆ＝０．４２ ’ｌ’　１．　Ｃ，糸１１：［＝０．２０実施例５！］ Ｎ　−Ｌｅｒｔ、　−−ブトキシカルボニル−４８−’
ｆミ／−：う）（Ｓ−ヒドロキン−５−（３−２１口７
工二ル・）ペンタ／イル−■、−イソロイシンメチルエ
ステル −Ａ！題の化合物を、Ｎ　−１，ｃｒｔ、−ブトキシカ
ッ１１ボ＝ルー４Ｓ−アミツー：（ＲＳ−ヒドロキシ−
５−（：（−二トロ７ユニル）ペンタンＩ１１？！（実
施例、’）　Ｈ）７　。 Ｉｇｃ２ｏミリモル）及びイソロイシンメチ／ｌ、ｊ−
スプル堪峻堪から、′欠流側：】７と同様に１２で製造
ｌ。 を−１゜ 収母：９ｇ（Ｊ！ｌｊ論拭の５〕（１％）’ｉ’ＬｃＭ
Ｉｌ：Ｒｆ＝ｉ３６　１　　＋　、＋４　性Ｇ４ｃＡ）
Ｒｆ　＝　１）　、　！ｉ　０　（％乳体Ｈ）実施例（
ｉ　０ ４６−７９　／−：（Ｒ８−ヒｒＵ”ｃｓｉ−５−Ｕ（
−二）ｒｊフェニル）ペンタ／イル−１，−イソロイシ
ンメチルエステル塙酸塩 ノ、＋ １１ｃＩ　Ｘ　１１２Ｎ　　　ｌ　　’Ｔ：０−１１ｅ
−ＯｃｌＩＩ−Ｉ’ｌ＞　％ｌ＋１の４１１合物を、　
ＦＪ　・−ｌ（：ｒｌ、、−ブトキシカルボニルー４ト
；　　’？ミノー：４　ＲＳ−ヒドロ’＜／−Ｓ　−（
：１−ニトロフェニル）ペンタノイル−１，−インロイ
シンメチルニスデル（実施例５９）８．９ｇ（１８゜５
ミリモル）から、’Ａ　）、６例１１と同様にして製造

【、た。 取量：’７．７ｇ（Ｊｔｌ！論礒の１Ｃ）０％）実施例
６１ Ｎ　−１ｃｒｔ、”ｌ　トＮジカルボニルーＬ−フェニ
ル′ｔう＝　ルー　１．−ヒスーｆｌルー　ｄ　Ｓ−’
７’　ミ／　−：（Ｒ８−ヒ）＋ロ十シー！’ｉ−（：
（−ニトロフェニル）ベン９ノイル−ｆ、−イソａイシ
ンメチルＬスナル表題の化合物を、４　！−？−’ｆミ
／−：（ＲＳ−ヒ１！【１４シー５（３−−＝　）口′
フェニル）ペンタフィル−１，−イソロイシンメチルエ
ステル 例６０）及びＨ　ｏｃ　　Ｐ　’ｎｃ−　Ｈ　ｉｓＯ　
Ｈ　（Ｗ流側４８）から、実施例１２と同様にし，で製
造しｒ二。 （＋）１・Ａ［３・−Ｍ　’ｉ：　：Ｍ／　Ｚ　７　６
ｎ　（Ｍ→■−１）’［’（：Ｌ循１　：Ｒ　Ｉ’＝　
＜１　、　：（　７ト１　１’　１．　Ｃ値；航１１：
Ｒｔ＝７．１１０３７（ｉ乳体Ａ）Ｒｔ＝’７，ｔｏ分
（Ｗ乳体１（） ′）！．施流側ｉ　２ Ｎ　−　ｊ．ｐｒＬ．−ブトキシカルボ−ルー１．．　
−　（　４−二ト１１７エ；ル）アブニル−Ｎ′−メト
キシノチルアミド 表題の化合物を、実施例４７に述べた１）ｌ）　Ａカッ
プリング法により、Ｎ−１．ｐｒＬ，−ブトキシカルボ
ニル・−＋．−（４−ニトロフェニル）−７４二ン（エ
イ・ブイ・ジャレイ（ｌ＼，　Ｖ，　Ｓｃｈａｌｌｙ）
等、ツヤ−ナル・オブ・メゾ・インナル・ｙミスドリー
、１６、８　２　８　（１　９　７　、Ｅ　）！８　０
ｇ（０．２　６モル）及びＮ，（）−ツメチルヒドロキ
シル゛？ミン塩酸塩（Ｅｇａ）：２　２　、６Ｒ（＋１
．２　ｌＩそル）から製造した。 ＪＩＶ　＃　ニア　　ｔ＋　、　２　ｑ（ＪＱｊ１％７
　＃　（７）　９　　Ｆｌ　％）’ｒ”Ｊ−ＮＭＲ（Ｃ
Ｉ）Ｃ１１．２０１１ＭＨｚ）：＃＝８，＋４　（ｔＬ
２　Ｈ　ｉ；’／，３　、＋　（ｄ．２　Ｈ）：！２　
”／　（ｄ．　ＩＮ’Ｊ＋　４，　５１　５（Ｉｌｌｙ
　Ｉ　Ｉｆ　）；：（　、　７　２　（ｓ＋；（　Ｈ）
：３。 １！メ（ｒ，、３ＬＩＤ；、’；　、　Ｉ　５（＋，ｉ
　Ｈ＞：２．９　Ｓ　（＋ｎ。 Ｉ　Ｈ）：１．＋（　ｆｉ（＋＋．９＋（）。 ′１川、（二糸１：Ｒｆ＝＋１．’／ｆｒＴ１．Ｃ４へ
Ｉｔ：Ｒｆ＝１３．８’／実施例６３ Ｎ　−　Ｌｅｒｌ．、−ブトキシカルボニル−４８−７
ミノー：（　＋＜Ｓ−ヒｌ″ａキシ−、５　−（、’（
−＝トＬ１　’７　工二ル）ペンタン酸１２ーエトキシ
）エチル）！０１！−ＮＨ　””’ｉ”−’（’．。。 Ｃ！１７ＣＩ＋，−。イ、ＩＩ，ＣＩ＋、表ｖｎの化合
物を、Ｎ　−　ｔｅｒｍ．−ブトキシカルボニル−１□
−１′−１−＝トけ゛７ユ°，ニルげフニナル（実楕イ
（１１ｓ）４１ｇ（：イ１ミリモル）及び酢酸（２−工
トキンエチルニスｔル）から、実施例６と同様に１，て
製造したつ 才１１　斗ｉ　ｌｉｉ：　Ｉ　　２　、　２　ｇ（’ｌ
！ａ　量のに　３％）′１゛（口、Ａ　Ｉ　ニド＜ｒ＝
　１１．５　（１　（３％性体を１メ別できない）１」
　ＩＪ　　１．　Ｃ：　イ！ｌ’ｌ　：　糸　ＩＭＲｒ
＝３，！ｌ：（（Ｙ４＋１’　体Ａ　）ＲＩ’＝＝４，
二（！５（異性体Ｂ）、比１。 １：１ 天楕例６４ Ｎ−１ｅｒ１．−１トキシヵル，に＝ルー４　３；　−
−　−ｒ　＝７−　：４　Ｒ　Ｓ−−ヒトａキシ−！；
　−（４−、＝　）　ｒｒ　７エ＝ル）べ、／タン酸 ０１！ 表題の化合物を、Ｎ−・ｔ　ｐ．　ｒ　ｔ．　、−ブト
キシカルボニル−　４８−アミ／−　３１＜Ｓ−ヒドロ
キシ−５−（４−ニトロフェニル）ペンタン酸エトキシ
エチル（実施例＋５　３　）！４．７Ｈ（１　（ｉミリ
モル）がら、実施例５）と同様にして製造した。 収量：４［（ＪＱｊ論城の７１，！５％）実施例（３５ Ｎ　−　１．（ｌＩ・ｔ．・−ブトキシカルボニル−１
−ｔフィンルーベンノルアミド Ｊ’　ａの化合物を実施例３７及び４７に述べた１ｊ１
ゝＡカツプリング法により、Ｎ　−　ｔｅｒｔ．−／　
）キシカルボニル−１，−ロイシン４６１ｒ（０．２モ
ル］及びベンジルアミン２　４　ＩＩＩｌ（０　、２　
２モル）からＶ遺１、？−１ 収甲：：（２、＋　、（Ｊ！！！論墳の５；）％）’Ｎ
−ＮＭＲ（１３ＭＳ０．２１）ＯＭＨｚ）：δ＝８．３
　　・’ｌ　　（Ｉａ、　Ｉ　　ＦＴ　　）；　　７　
　、２　２　　ｆ輪、　　！１　Ｈ）：６，８　　Ｂ（
ｄ、ＩＨ）：４．２　”：）（ｄｔ２　Ｈ）；４．０２
（ｓｗ　ｔ　Ｈ）；　ｔ　。 ：（ｌ）　−＋　、７０（Ｉｌｌ、、’（Ｈ）：　１　
、：（＋（（Ｆ、、べ目１　）：０　。 ８　ｆｉ　（ｒａＨｔｉ　ＩＩ　）。 ’Ｉ’！、（二Ａｉ：ｌ＜ｆ＝０．’／３′２施例Ｃ１
流側 ；　−口イシル−ベンツルアＥ　Ｆ　ｆｌＸ酸塩表題の
化合物を、Ｎ　　ＩＣｒｔ、−ブトキシカルボニル−１
，−ロイシル−ペンシルアミＦ（＊施ＮＯ！ｉ　）Ｘ（
２Ｈ（０，Ｉ　Ｔル）から、ｔ　ｅ　ｒ　、−プトギシ
力ルボニル保ｔａ氷を分家させろことによ−＞−Ｃ製造
した０２施例１１と同様）。 ＃′Ｉ址２３．１３Ｒ（理輪生の９２９６）１’　１．
、　Ｃ系Ｘ　ｒ　：　Ｒｒ＝　（３、７Ｒ゛に流口（−
？ Ｎ−ｔ＋・ｆｌ、−シトキシカルボニル−４８−７ミ／
−−：４　＠　８−ヒト１１キシ−５−（：（−＝　）
　ａ　７　ｓ　＝ルンベンタハイル−■、−ロイシル−
ベンノルアミ；ζ ＋１０。 表題の化合物を、Ｎ−１ｃｒｔ，−ブトへジカルボニル
ー４８ーアミ／　　：（　Ｒ　：’＋ーヒドロキシー５
−（４−ニトロフェニル）ペンタン酸（災嘱例６４）ｒ
５１ビ（Ｍ／，＋１ミリそル販び］うーａイシルーベン
ノルアミド塩Ｎｌ堪Ｃ爽残例６　５　）５．３．（２　
＜＞、七ｊミリモル）から、（゛実施例４”ｌと同様に
して）ＰＦＪＡ法によって製造１７た。 Ｉｌｌ（　２＋　　：’ｐ　　、　ニジ　シ＋（ｆｆ’
ｒ畠散の　４　・４　％）（１−）ｌ−“Ａ　Ｈ　−　
Ｍ　Ｓ：ｍ／　ｙへ”、’＋　７　（　Ｍ　＋ｔ−１　
＞　：＋＊／　Ｚ　５　’／９　（Ｍ　＋Ｎａ） １’１．ｃＭＸ　Ｉ：ｌ（ｆ＝（１．６７Ｈ　ｌ’　１
．　Ｃ値；系ＩＩ　：　Ｉ（　ｔ．　＝　（ｉ　、　７
分（′Ｉ４件体Ａ１１（　＋．　＝　’？　、　７分（
　、Ｖ４性休日）実施例６８ ４　８　−　７　ミ／−３Ｒ．　Ｓ−ヒト１１キシ−５
−（４−二ｌーｒ７フエニル）ペンタノイル−ｆ，　−
　ａビシルーベンジルアミ１ｒ塩酸塩 表題の化合ｑ７を、Ｎ−１ｃｒ　ｔ．−ブト井ジカルボ
ニルー４Ｆ；−アさ／−３　Ｒ　Ｆ号−ヒドロキシ−５
−・（４−、二）ｃｙ７．ｚ−二ｌし）ペンタ／イル−
１，−ロインルーペンシル７ミド ルそル）から実施例１１と同様にし′Ｃ１　ブトキシカ
ルボニル保ｆｉｄを分′５Ｊ．させることによーノで製
ｉｆｔ１５か．。 収′：ｉｔ．：４ｇ（理論ｔｉの１（）７％、吸温性）
’ｌ”Ｌ．ｃＡＸ　Ｉ　：Ｉｔｒ＝０．５＋１　１Ｊ　
ｌ　（’．値；系１１：ｉＮ＝７，ｆｉ１分（異性体を
区別できない） 実施例６９ Ｎ−會ｃａｒｔ．　−ブトＡ・ンカルボニルーｌ，ー’
フェニルアフニル−１，−ヒスナノルー４Ｓーアミ７　
−　：（　Ｒ８−ヒト１１シ−５−（４−ニトロフェニ
ル）ペンタ／イル−１，−０イシルーペンノルｉミ１を
表題の化合物を、Ｎ−瞳「１．−ブトＡ・シウルｊζニ
ル−１，−・フェニルアラニル−１，−ヒスチジル（実
施例４８）及び４Ｓ−７ミ７　−　：（　Ｕ　Ｓ−ヒド
ロキシ−５−（４−ニトロフェニル）ペンタノイル−１
。 ・−ロイシル−ペンシルアミｒ塩１’Ｉ！塩（￥流側６
８）から、実施例１２と同様に１，て５ツ遺１−ムユ。 （　−ト　）　　ト’　　Ａ　　ｌづ　ー　Ｍ　　ｇ　
　：ｍ／　２８　　４　　１　　（Ｍ　　＋　Ｉ（　　
）′１°ＩｃＭＸ　ｆ：Ｒ１’＝＝０，：（　９Ｈ　１
１　＋．　Ｃ　Ｉ，士、弔１１　：　Ｒ　ｊ＝　８　、
　’．）分、双Ｊｊの５°４性体（巾広いピーク） 実施例？　＋１ Ｎ−・ベンノルオキンカルボ；ル−１．−フェニルアラ
ニル−し−ヒスナシルー４Ｓ−７ミノー：（ｌ（Ｓ−ヒ
ドロキシ−５（４−二１０フェニル）ペンクツイル−［
、−口イシル−・ペンノルアミドＡＭの化合物を、Ｎ−
ペンシルオＮ・ジカルボニル・１，・／工；ルアうＪニ
ル・１，・ヒスチジン１７゜−１、−１’　Ｉｃｅ　／
ｌびＩｔ　ｉｓ　−ＯＣＩ（１を（′ｙ、ｊＱ例４７と
同様にし、で）ｈツブリングさせ、次に生成物を（実施
例１８とｌ＋Ｊ様に１．で）加水号解しで得られる１及
び４８−アミ／　−３１？　８−ヒトｔ７′ｆシー５−
（４−二トｆｆ’フェニル）ペンタノイル−１，−ロイ
シル−ベニ・ジルアミド）１１．酸塩（実施例６８）が
ら、実施例１２と同様にしてす遺１１．た。 （＋−）ト’　八　Ｈ−Ｍ　Ｓ　：ｍ／　ｙ、８　　°
７　５　（Ｍ＋Ｈ）、　ｍ　／　ｚ　１１９７（Ｍ−）
　　トｊｍ） Ｔ１．（：、！、ＸＩ：Ｉ＜ｒ、二＝０．４．らＦｌｌ
’＋（”　　で１１１１１　　！、　１）　二　Ｒｔ＝
１０．：（分戊）ｉの異性体（中ツムいビーク） ′−ど流側７１ Ｎ　ａ　Ｉ　Ｎ丁−ノーｌｅｒ　１．−ブトキンカルボ
ニル−Ｉ、−ヒスナノルー４Ｓ−アミ／　−３Ｓ−ヒト
ａキン５−（４−ニトロフェニル）ペンタ／（／シーＬ
−１ソロイシンーメチルエステル 表題の化合物本、４Ｓ−アミ、／　−：（＋＜　８−ヒ
トミキン−５−（４−ニトロフェニル）ペンタ／イル−
１，−イソロイシン−メチル−ステル塩酸塩（実施例１
１）及【ｌノー）ｅｒｌ、　−１トキシ力ルボニル−「
、−ヒスチジン、実施例１２と同様にしで製造した。 （＋）ＦＡＢ　　ＭＳ：ａ＋／ｚ’／　１９（Ｍ＋Ｈ）
；＋１／　７．６１　！３ ’ｒ１．（：ＡＬ：Ｒ「＝＋１．＋ｉ　　４１１Ｉパ１
．（：値、系ＩＩ　：Ｒ１＝　１３．４　’１分実施例
？　２ １、−ヒスナノルー４８−７ミノー：（Ｓ−ヒドロキシ
−５−（４−二ｌ−ｔ＊−／エニル）ペンタ／イル−１
＋−イソはイルルーメチルエステル−１塩酸ｍ表題の化
合物が、Ｎσ、Ｎτ−；ナーｊ、ｃｒ會、−ブトキシカ
ルボニル−１，−ヒスチジル−４８−７ミノ・−：イＳ
−ヒドロＡシー５−（４−二トロ７工二ル）ペンタノイ
ル−ｒ−−インロイシン−メチル二人チル（実施例７１
）から酸条件トで保護！、（を分賛さ姥ることにより、
二二（流側１１と同様に（７て得・らり、　ｒ、　＋ （１・　）ド　ノ〜　Ｈ−Ｍ　　ｓ　　：　鼾／２５　
１　　！“ｌ（Ｍ＋＋＋１”ｌ’　Ｌ　（：　Ａ　［：
　１０°＝１１へｌ：Ｒｒ＝０．コ（６ Ｘ［：Ｒ＋’＝１１，２＋ 実施例′ｌ：（ Ｎ　　１＋−）ツルスルホニル−１，−−フエニル゛ｒ
ラニルー１、−ヒスナシルー・１Ｓ−アミ／　−３８−
Ｌ−１／Ｉ７？ｃ　シー、’＋　　（４−ニトロフェニ
ル）ペンタノイル−１６−・インａイシンーメチルエス
ナル？Ｉ１２題の化合物が、Ｔ、−ヒスナノルー４Ｓ−
フミノー３８−ヒトａキシ−５−（４−ニトロ７エ二ル
）ペンタ／イル−ｆ、−インロインルーメチルエ　。 ステル塩酸塩（実施例７２）及びＮ−）シル−１，−フ
ェニルアラニンから出発１．で、Ｐｌ）Ａカッブリ゛ｌ
グ法によって４１７らノまた（実施Ｎ　：４　’／　Ｉ
Ｊ　（７Ａ　７　トｌＩ４１様）、。 ｃ＋）ト’Ａ　Ｉｓ　　ＭＳ：ｍ／：／）＋　２　＋１
（Ｍ　十Ｎ）；町／２８４２（Ｍ＋Ｎ１１） ’ｌ’　１．　Ｃ糸１：Ｒｆ＝０．５３ＩＶ　：ｌ（＋
’＝　（１，９８ ＸＩ：　ｌ（＋’＝　＋１　、４　９ ＨＩＪ　　ｌ。　ｒじ　値、　　系　ＩＩ　　：Ｒｔ、
＝　　６．８　０　　ラン実施例７・１ Ｎ−７タリルー１．・−フェニルアラニル−１，−ヒス
チノルー４　Ｓ　−７ミ／　−３８−ヒｐａキシ−５−
（４−ニトロ７Ｊ６ニル）ペンタノイル−１，−４ソロ
／１シンーメナルエステル ノζ題の化合物が、Ｃ１−ヒスチノルー・Ｉｂ　　ｔ５
ノー：（ｓ−ヒドロキシ−ｈ−（４−ニトロ７エ二ル）
ペンタノイル−【、−イソａイシンーメチルＬＸ　ｆ　
ル＋、ｌＢＨ￥１ＡｉＮ　７２　）及（７Ｎ　−７り＋
）　ルー　１゜−７ユニル７フニンから出発して、ｌ’
　ｔ’　Ａカップリング法番、：よ−ノで得られた（実
ｊＡ例：１°ｌ及び４８と同様）。 （＋））’Ａ　　Ｉ（−Ｍ　　Ｓ　：ｍ／ｚ７　９　　
ｆｉ（Ｍ＋）ｆ）′１Ｎ、（：系１　：ＲＩ’　＝　＋
１．５１１Ｖ　：ｌ＜　ｒ＝　０．９　８ Ｘ［：Ｒｒ−０，４６ １１１”　１．　（二値、系ＩＩ　：　！＜　ｆコ”６
．５１分実施例７５ Ｎ・１ｐｒｔ、・ブトギシ力ルボニルーｌ、・（、ｉ、
　・ｙ−ドフェニル）°？７ニルー１．−ヒス千ツルー
４８＝アミ／　−３８−ヒＩＦ　ａキシ！’）　　（４
＝　、＝　）　＋ｔ７エごル）ペンタノイル−１、−・
イソロイシンーメナルコ、ステル ＆題の・化合物が、１．−ヒスチクル−４Ｆドーアミ／
・−：）３；−ヒドロキン−５−（４−二１・ロ７ゴ、
ニル）ペンタ／イル−ｆ＋−イ〕ノロイシンーメチルエ
ステル゛〕塩峙塩及びＮ　−、−１１４ｒ　１．、−プ
リシヵル・にニル−１，−（４−クー　ドフェニル）ア
ラニンカラ出フして、Ｉ’　Ｉ’　、Ａカップリング法
によって得られた（実、慣例！（°？屑び４　’／と同
様）、。 （＋）ｔ’Ａ　　Ｉ−−Ｍ８：ｍ／ｚ８　５ｊ　　２　
１Ｍ＋Ｈ）；＋ａ／ｙ、９　１４（Ｍ＋Ｎａ） １’　Ｉ、ｃ　ｉｘ＋：＋？ｒ＝　（１、４８１４１）
１．　ＣＦｅＩＩ（、糸Ｉｆ　：Ｒ１＝　１１．６４分
′、２て１４１例　°１６゜ １、−フェニルアラニル−■、−ヒスチノルー４ｓ−７
Ｈ）−：＜Ｓ−ヒＩＰ　ａキシ−５−（４−ニドａフェ
ニルンベンタノイル−１，−イソロイシン−メチルエス
テル−塩酸地 （１！！ 表題の化０物が、Ｎ　　１．ｅ　ｒ　１．、−ブトキシ
カルＴＫニルーＬ−７：ｒニルアラニル−Ｌ、−ヒスデ
ジル−４Ｓ−アミ／−：４　Ｓ−ヒドロキシ−Ｆ、（４
−二）ロフェニル）ペンタ／イル−１、−−ｆソロイン
ンーＩチルニス）ル（実施例１２）がら、実施例１１と
同様にして、ブトキシカルボニル保護１ｈを分裂５９す
る二とによ−）でイｌＬられな、。 （ト）ＦＡＩ（−Ｍ８：躊／ｚ８ｆ）ｆ’；（Ｍト１１
）′１”１．ｃ系＋：＋＜ｔ　＝０．５２’ｒ　１．ｃ
４％Ｘｌ：Ｒ１＝＋１．　７！　２ＥＩ　　ＩＪ　　Ｉ
、（二噛／Ｉ、　　Ａｌｌ：Ｒｔ＝４．３　９　分−Ｋ
　ｉｉｔ例’？　７ Ｎ−７セナルー１、−フェニルアラニル−１，−ヒスナ
ノルー４Ｓ−フミノー３Ｓ−ヒｌ’　Ｉｊ　＊　ン−５
−（４−ニトロフェニル）ペンタノイル−１，−イソロ
イシン−メチルエステル 【）１！ １、−７　ｓ、ニル７″７ニルー１７−ヒスナノルー４
８−°？ミノ−！（Ｓ−ヒドロキシ−５−（４−二１・
ロア　、ｘ、　＝ル）ペンダノイル−１，−イソロイシ
ンーメザルエステル−，ｍ酸塩（実施移１’／ｆｉ）を
ＣＩ　、　（二１□１（１ｍｌに溶解し、ビリクン１１
５１ｅＲ（１，４３！！モル ミルそル）及び最ｊ凌に、無水ｌＩｌシ酸６８μｐｌ（
０，’７１５ミル千ル）を７ｊｌオ、この混合物を室τ
ｊ−で一夜攪件した。ＣＨ□（２ｌｙ　Ｉ　Ｏｍｌの添
加後、このバッチをｆｌ、＋Ｎ　　ｌ−ｌＣｌで洗浄し
て１３Ｈ値［ｉ　、！ｉにし、Ｉｆｆ炭酵ナトリウム溶
准及び水６１浄した。・ｑ機相を＃：ｉｆ　ｒ身す　　
ト　　リ　ウ　）、　て゛　乾ｔ２盲　１−　　、　　
ｔ　　Ｌ　　”ＣＧ　ｍ　　！、、　　ｌニー　、、　
　　工＠− ・ｔルｎ・ら直需こせｒ−後に（謙られｒ−嗣（ツの生
成物（２り）Ｅ’＋　、　：＜　ＰＪｐ−理べＩ量のｆ
ｉ４％）り・、メルク２０×２０　ｃｍ　ｌ’　ｉ”　
ｌ　、　（：、子４ｉ’ｉｌ　ヘ’Ｑ　’−たプレート
、シリカゲルｔ’＋　＋）ｌ・７、い層厄さ？ｌｌｌｌ
１１、カタログ賢荀、！ｉ７１′／。 にｉ　＝）で、８　＋Ｑ４１１４　Ｘ　Ｉ　（（：　Ｉ
Ｉ　ｖ（、：　ｌ、、／　Ｍｅ□　Ｈ／Ｎ　ＩＩ　７＝
　４）　／’　＋　、／　１１．２　）を用イテ、分取
型Ｊｃ／）＋４りａマドグラフィーによってう４割１．
た、物質を含む帯域を分離し、ＣＨ−ｓｃ　＋７．／　
Ｍ　ｅＯＨ９、／　１で抽出１．　？ユ。枦ｉを濃縮１
５、−＆題ノ化介ＱＩＪ　９２　、　！３　＋＋Ｈを得
た。。 収”−１）：９λ！、　、り　＋ｅＨ（埋、９寸の１１
０％）（−１戸・′八）（−Ｍ　Ｓ　、’ｍ７／　７７
（１８（〜１＋日）ＴＩ、Ｃ糸ｌ　：Ｒｆ＝ｔ１．：（
４ １冒、　ＣｉＸｌ：Ｒｌ’　＝　１１．５：（ＨＩＪ　
　Ｉ　、　（〕イｌｌ′１　、　　ＩＩミ　ｌｌ　　：
Ｒｒ＝　　２　　、　６０　分天流側’／　８ Ｎ−ペンノルオキンウルボニル−１，−フェニルアラ、
°ニルー■、−ヒスチ；メルー４８−７ミノー３　Ｓ　
−ヒトａ＊／　！’）−（４−ニトロ゛フェニル）ペン
タノイル−・１４−イソロイシンメチルエステル１、・
フェニルアフニルー■、・ヒスチノル・１Ｓ−アコノー
！（５］−ヒドロキシ−５−（４−ニトロ７、′１−ニ
ル）ペンタノイル−１，−イソロインンーメチルエステ
ル°塩酸堪く実施例７６）４８０ａ＋イ（（）。 １１５、ミルモル）を、トリエチルアミン２０　（ｌμ
Ｂ１４４：）ミル千ル）の添ノ、ＩＩｉ　ｉ−二上って
、’Ｉ’　［１１’　Ｉ　Ｏ＋ｎ　ｌ　ニー７２ｆｔ解
した。、Ｎ−（ベンノルオキシカルボシ）コハク酸イミ
）’　２　４　、ｉＢ（０．９　７　５ミルモル）の添
加後、混合物を室温で一夜侵件（、た６グリシン４　９
ｖ１１（（＋３，６　５　ミルモル）の添加後、このバ
ッチを市にＩ　Ｎ．ν間俺沖１，、次にＯＨ　２Ｃ　Ｌ
　Ｉ　Ｏ　＋ｉ＋ｌて・槍釈ｊ．実囚．例’ｉ”？と同
様にして処理１，た。和製のｆｌ−酸物（　２　）１　
９　、　９　ａＨ＝　ｎ．ｌＱキｉ，の５（シ％）をり
　ｌ”１、ｃｌ−かけ、−に、−ジの化合物８１１を得
た６収＋％ｉ：８　１　、　Ｉ　１ｍｌ（理論戚の１５
％）（ト）ｌ・°Ａ　１５−ＭＦ．；：ｎ／ｚ）＋　＋
１　０（Ｍ＋Ｈ）：ＩＴＩ／７８　２２　（Ｍ　＋　Ｎ
　＋＋） ′Ｉ゛１パ：ＡＸＩ：Ｒ（＝１１，（７′じ　【、　Ｃ
　系　［　　：ｆ．（　（＝　　＋１　　、　　！ｉ　
　：＜）口’　ｌ　、　（、”、　１１ｆ＋、糸ＩＭＩ
（１＝’／，３シλ沖、１（流側゛ｌ′） Ｎ　−　’７　」、、　−／　Ｑ　ン’７　セナル−１
．−−）　：Ｌ　ニル７　′７：ルー１、−ヒスチ：°
メルー・１ト；−アミ／−：（Ｓ−ヒど口Ａ−シー５−
（４−二）ロフェニル）ペンタ／イル−１、−イソロイ
シンメチルエステル 表題の化合物カｒ．Ｌー７′ｘ．ニルアラニル−１，−
ヒスチジル−Ａ　Ｓ　−　７　５ノー！（Ｓ−ヒドロキ
シ−５−（４−二）Ｃ７フェニル）ペンタノイル−１．
−　イソａインンーメチルエステル塩醍塩（実施例７６
）から、フェノキシｈ１′酸でｌ）　Ｃ　Ｃ　／　】１
　０　＋３　Ｔカップリングさせろ、二と番ごよー）て
（実施例に述べた如くし，て）イ！）　ラｉｔ　だ。′
−Ｊ！．！ＩＱ例７“７と同様！．．：　Ｌ　−（　＋
”！”　Ｉ。 （−：にかけた接、分析的に純粋な１Ｒ竹で化合物力Ｃ
得られた。 （＋）Ｉ−”ΔＨ　　ＭＳ：ｎ＋／ｌｉ（０（１（Ｍ＋
Ｉｉ）’Ｉ’　Ｌ　Ｃ糸

【：Ｒ＋’＝（１．３２’Ｉ’
１．Ｃ糸ＸＩ：Ｉｓｌ二＋１，５１）ｉ　ｌ’　ｌ、０
値、系ＩＩ　：ｌ（　１．＝　６　、　！＋　９分天楕
例８Ｏ Ｎ　＝　４ソバレロイルー■、−フェニルアラニル−■
、−ヒスチジル−、Ｉ　Ｓ−アミノ−；（８−ヒトａキ
シ−　５−（４・−ニトロ゛フェニル）ペンタノイル−
■、−イソロイシンメチルエステルし ｊｌｌｌ ｋ頁のイビ、６物が、ｌ、−７エ：−ルアヤニルー１．
−ヒス、ナノルー　４６−アミ／　−１８−ヒドロキシ
−！’）　−（４−ニドミーｙ工；ル）ペンタノイル−
１，−イソロインン７メチルエステル塩酸塩（実施例’
７　Ｆ；　）及びインバレリ７ン酸から、無水プロ／＜
ンホスＴＦ％ン酸とカップリングさせて（））１ゝＡ、
実施例３７及７１４８と同様に１−０４：１ら？ｌた、
（＋）ドＡ　）３・−Ｍ８：ｍ／ノ゛／ＳＯ（Ｍ　＋１
１＞ゴ１．　（］二　、ｆｉｔ　　二　１（看’−１１
、／Ｉ　Ｏ゛！゛］　、　Ｃ＃Ｘｌ：ＲＩ’＝　　０　
　、　　Ｓ　　ｌｌ１１ノ　■、　（二値、　糸　ＩＩ
　　：ＲＩ＝　　！ｉ　　、　Ｏｊ　　分゛へ、嘱例８
１ Ｎ　−１，ｅｒｔ　、−１１〜シカルボご、ルー１．−
７二二Ｂ、−゛？ブニルー【、−フェニルアラニル−１
，−ヒスチジル−／ＩＳ−アミツー：（Ｓ−ヒドロキシ
−５−（４−二トロフエニル）ペンクツイル−Ｌ　−イ
ソロイシンー　メチルニスチル Ｈ 表題の化合物が、１．−フェニル°？フニルー１．−ヒ
スチジル−４８−７ミノー５（Ｓ−ヒドロキシ−５−（
４−二トｌニアフェニル）ペンタノイｌレー！、−イソ
υ・イシンーメチルエステル−堪酸塩（実施例７６）及
びＮ　　１．ｅｒＬ、−ブトキシカルボニル−（、−フ
ェニルアラニルから、′火’！Ｄりｌ　４　’７しこ述
べｆ、ユｌ＋１１Ａカップリング法によって１１トられ
た。 （（・）Ｉ’　Ａ　ｌ２−Ｍ　Ｓ　：＋＊／　ｚ９１　
：４　（Ｍ　４−　Ｉｆ　）；＋ｎ／／！ｊ　、’（Ｓ
　（Ｍ　十Ｎ　ｎ　） １’ｌ、Ｃ糸１：１（ｒ＝＋１１．’（５’ｉ’１．、
’、二ｉＬＩ：１（ｒ＝（＋、５．ＩＨｌ）　　１．Ｃ
？ＯＴ　、　　　系　１１　　：＋＜　　＋＝”　　１
　　２．’／　　１１　２と実施例８２ Ｎ−ｊｅｒｋ、−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニル−し−ヒスチンルー４Ｓ−７ミノー３８−ヒドロ
キシ−５−（４−二トロフェニル）ペンタ／イル−Ｌ−
インロイシン 表題の化合物を、Ｎ−ｔａｒｔ、−ブトキシカルボニル
−Ｌ−ヒスナノルー４８−アミノ−３８−ヒドロキシ−
５−（４−ニトロフェニル）ペンタノイル−し−インロ
イシンメチルニスデル（実施例１２）＃−６、アルカリ
加水分解によって（実施例４８に述べた如くして）！ｌ
Ｉｎした。（＋）ＦＡ［１−Ｍ５：ｍ／ｚ７５２（Ｍ十
　ト１）：ｍ／ｚ７　４　４（Ｍ＋Ｎａ）’Ｉ’ＬＣｆ
ｉ　ｌ　：Ｒｆ＝（１，２５’ｒ　Ｌ　ＣＪ％　Ｉｆ　
：Ｒｆ＝　０．０５実施例８３ Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−■、−フェニル
アラニル−Ｌ−ヒスナノルー４Ｓ−フミ／−３８−ヒド
ロキシ−５−（４−ニトロフェニル）ペンタフィル−Ｄ
　、　Ｌ　−イソロイシンインプロピルエステル Ｎ−ＬｅｒＬ、−ブトキシカルボニル−Ｌ、−フェニル
７フニルー［、−ヒスチジル−４Ｓ−アミツー：うＳ−
ヒドロキシ−５−（４−二トロフェニル）ペンタノイル
−Ｌ−インロイシン（実施例８２）３５０ｍｇ（０，Ｓ
ミリモル）を塩化メチレン１０Ｍ１に溶解した。ｏｃｃ
ｔｏ　９ｍｇ（１１０モル％）、インプロパツール３３
μｍ（１１０モル％）及び最後にジメチルアミ７ピリノ
ン６０＋ｎｇ（１００モル％）を加え、このバッチを室
温で２１１間攪拌した。この混合物を塩化メチレン１０
ｚｌｌで希釈し、順次、重炭酸ナトリツム溶液、塩化ナ
トリウム溶液及び重硫酸ナトリツム溶液で洗浄した。有
機相の？ａＷＪ後に得られた粗製の生成［Ｆ］ 物を、メルク・リクロソルプ　ＲＩＪ　−８カラム、７
μｍ１　カタログＮｏ、５１４４１、で移動相混合物ア
セトニトリル／酢酸アンモニウム１０ミリモル（Ｎｔｌ
、でｐ）Ｉ値８．２にしたもの）５０１５０を用いて、
等溶媒商運液体クロマトグラフィーによって分割した。 ２種の異性体を含む７ラクシヨンを合液し、そして凍結
乾燥した。 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ：鹸／ｚ７９４（Ｍ＋１１）’Ｉ”
　Ｌ　Ｃ系１：ＲＩ’＝０．５４ＴＬＣ′ＡＩＩ：Ｒｆ
＝０．４７ ＨＰ　１．　Ｃ値、系ＩＩ　：Ｒｆ＝　１２．５８　（
異性体Ａ）ｌ？ｆ＝　１３．８６（％乳体Ｂ） 実施例８４ Ｎ−１ｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−Ｌ−（３，４−
ジクロロフェニル）アラニル−Ｌ−ヒスチジル−４８−
７ミ／−３８−ヒドロキシ−５−（４・ニトロフェニル
）ペンタノイル−Ｌ、−イソロインンメチルエステル表
題の化合物を、４Ｓ−７ミノー３Ｓ〜ヒドロキシ−！１
−（４−ニトロフェニル］ペンタ／イル−Ｌ−４ソロイ
シンーメチルエステル塩酸塩＜Ｘ）ＵＮ　１１　＞及び
Ｎ−ｔａｒｔ、−ブトキシカルボニル−Ｌ−（３，４−
ジクロロフェニル）アラニル−Ｌ−ヒスチジン［Ｎ　−
ｔｐｒｔ、−ブトキシカルボニル−Ｌ−（３，４−７ク
ロロフエニル）アラニン及びヒスチジンメチルエステル
のＰＰＡカップリング（実施例４７と同様）、次に生成
物の加水分解（′：Ｊｌ施例４流側同様）によって得ら
れるＪから実施例１２と同様にして製造した。 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ：ａ＋／ｚ８３４（Ｍ十〇）１’　
　Ｌ　　Ｃ系ＸＩＲｆ＝　　０　　、５　１１ＨＰ　Ｌ
　Ｃ値、系１１：Ｒｔ冨］　４．５５分実施例８５ Ｎ−ＬｅｒＬ、−ブトキシカルボニル−し−（１−す７
チル）７ラニルーＬ−ヒスナノルー４Ｓ−アミノー３Ｓ
−ヒドロキシ−５−（４−二トロフェニル）ペンタ／イ
ル−Ｌ−インロイシン−メチルエステル １、ｌｌ′Ｉ 表題の化合物を、４Ｓ−アミ／−３８−ヒドロキシ−５
−（４−二トロフェニル）ペンタノイル−■、−インロ
インンーメチルエステル塩酸塩（ｌｆｉ例１　１１＆び
Ｎ−ｔａｒｔ，　・ブトキシカルボニル−１，−（１−
ｆ７チル）７ラニルー］、−ヒスチジンＩＮ　（ｅｒａ
．−ブトキシカルボニル−１、−（１−す７チル）アラ
ニン及びヒスチジンメチルエステルのＰ　Ｐ　Ａカップ
リング（χ地側４７と同様）、次に生成物の加水分解（
実施例４日と同ａ）によって得られるＪから、χ流側１
２と同様にして製造した。 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ８　１　Ｇ（Ｍ＋１−１）
１’ＬｃＭＸｌ：Ｒｆ＝０．５　６ ＩＩ　ｌ’　Ｌ　Ｃ値、系１１：Ｉ（ｔ＝１１．９２分
実施例８６ Ｎ−ｔａｒｔ．−プＩ・キシカルボニル・し−（４−二
トロフェニル）アラニル−Ｌ−ヒスチジル−４Ｓ−７ミ
ノーコ（Ｓ−ヒドロキシ−５−（４−二トロフェニル）
ベン９／イル−Ｌ−インロイシン−メチルエステルｌ１
１ 表題の化合物を、４８−７ミ／−３Ｓ−ヒドロＡ・シー
５−（４−二トロフェニル）ペンタノイル−し一インロ
イシンーメチルエステル塩酸塩（実施例１１）及びＮ−
ｔｅｒｔ．−１トキシカルボニルーＬ−（４−ニトロフ
ェニル）アラニル−Ｌ−ヒスチジン［Ｎ　−ｔＣｒｔ．
　−７）Ｎジカルボニル−Ｌ−（４−二トロフェニル）
アラニン及びヒスチジンメチルエステルのＰＰＡカップ
リング（実施例４７と同様）、次に生成物の加水分解（
実施例４８と同様）によって得られる１から、実施例１
２と１１１様にして製造した。 （十）Ｌ’Ａｌｌ−ＭＳ：ｍ／ｚ８　１　１（Ｍ＋１［
１１’　Ｌ　Ｃ系ＸＩ：Ｒ「＝　０．４　８［Ｉ　Ｐ　
Ｌ、Ｃ値、系１１：ｌ？Ｌ＝６．７１分実施例８７ Ｎ−ｔａｒｔ、−ブトキシカルボニル−１）　、　ｌ、
　−７エニルグリシルーＬ−ビスチジルー４８−アミノ
−３８−ヒドロキシ−５−（４−二トロフェニル）ペン
タノイル−［−インロイシンメチルエステル （川 表題の化合物を、４Ｓ−７ミノー３８−ヒドロキシ−５
−（４−ニトロフェニル）ペンタノイル−し−インロイ
シン−メチルエステル塩酸塩（実ＭＭ１１）及びＮ−ｔ
ｅｒｍ、−ブトキシカルボニル−Ｄ、Ｌ−（フェニル）
グリシル−し−ヒスナジンＬＮ−ｔａｒｔ、−ブトキシ
ｈルボニルーＤ、Ｌ−フェニルグリシン及びヒスチジン
メチルエステルのＰＰＡカップリング（ｔ、Ａ地側４７
と同様）、次に生成物の加水分解（実施例４８と同様）
によって得られる［がら、実施例１２と同様にして製造
した。 （＋）ＦＡＤ　　ＭＳ：ａ＋／ｚ７５２（Ｍ＋Ｈ）：ｍ
／ｚ７６６（Ｍ十Ｎａ） ＋’ＬＣＡＸＩ：Ｒｆ＝０．５２（ｉ乳体Ａ）０．５０
及び（異性体１３） ＨｉＪ　Ｌ　Ｃ値、系１１　：Ｒｔ＝　５．４６分、区
別できなかった。 実施例８８ Ｎ−１ｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−し−プロリル−
し−７二二ル７ラニルーＬ−ヒスナノルー４８−フミノ
ー３８−１＝）？クキシー５−（４−二トロフェニル）
ペンタノイル〜Ｌ−インロイシンメチルニスデルυ１１ 表題の化合物を、４Ｓ−アミノ−３８−ヒドロキシ−５
−（４−二トロフェニル）ペンタ／イル−Ｌ−イソロイ
シン−メチルエステル塩酸塩（実施例１１）及びＮ−ｔ
ｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−し−プロリル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−し−ヒスチジン［実施例４７による生
成物から保護基の分裂（実施例１１と同様）％該生酸物
とＮ−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリン
との反応（実施例４７と同様）、次にカップリング生成
物の加水分Ｍ（実施例４８と同様）によって得られる１
から、実施例１２と同様にして製造した。 （＋）Ｌ’ＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ８　Ｇ　３（Ｍ十〇）ｉ
’　Ｌ　ＣＩＪ：Ｒｆ＝　０．５２ Ｈ）ノ　］、Ｃ値　、　　糸　ｕ　　二　Ｒｔ＝７．８
７５７災施例８９ Ｎ−エトキシカルボニル−°Ｌ−フェニル７？ニルーＬ
−ヒスチノルー４８−７ミノー３８−ヒドロキシ−５−
（４−二トロフエニル）ペンタ／イル−Ｌ−インロイシ
ンメチルエステル 表題の化合物を、４Ｓ−７ミノー；（Ｓ−ヒドロキシ−
５−（４−ニトロフェニル）ペンタノイル−Ｌ−イソロ
イシン−メチルエステル塩酸塩（実施例１１）Ａｔ／Ｎ
−二ＦキシカルボニルーＬ−フェニル７うニル−１，−
ヒスチジン（Ｎ−エトキシカルボニル−チル？プニン及
びヒスチジンメチルエステルのＰｌａ　Ａカップリング
（実施例４７と同様）、次に生成物の加水分解（実施例
４８と同様）によって得られる１から、実施例１２と同
様にＭ造した。 （＋３Ｆ”Ａ１３−ＭＳ：ｍ／ｚ７　３　Ｂ（Ｍ＋！−
１）’Ｉ’　Ｌ　Ｃ　ＡＸＩ：Ｒ　ｆ＝　０　、　５　
１Ｈ　））　Ｌ　Ｃ値、系■：Ｒｔ＝４．３３号実施例
９Ｏ Ｎ−ベンゾイル−Ｔ．、　−　フェニル７″７ニルーし
一ヒスチンルー４Ｓーアミノー３８−ヒドロキシ−５−
（４−二トロフェニル）ペンタノイル−Ｌ、−インロイ
シンメチルエステル 表題の化合物を、４Ｓ−アミノ−３８−ヒドロキシ−５
−（４−ニトロフェニル）ペンタノイル−Ｌ−インロイ
シン−メチルエステル塩酸塩（実施例１１）及びＮ−ベ
ンゾイル−Ｌ−フェニルアラニル−し−ヒスチノンＩＮ
−ベンゾイル−し一フェニルアラニン及びヒスチノンメ
チルエステルのＰ　Ｌ）　Ａカップリング（実施例４７
と同様）、次に生成物の加水分解（実施例４８と同様）
によって得られる１から、実施例１２と同様にして製造
した。 （＋）Ｆ’Ａ１３−Ｍ５：ａ＋／シフ７０（Ｍ−１−Ｈ
）１’１−ＣＡＸＧＩ（ｆ＝０．４８ ＩＩ　Ｐ　Ｉ−Ｃ値、系Ｉｔ　：Ｒｔ＝　５．７２分実
施例９１ Ｎ−ＬａｒＬ、−ブトキシカルボニル−Ｄ−７二二ル７
ラニルー■、−ヒスナノルー４８−アミ／−３８−ヒド
ロキシ−５−（４−二トロフェニル）ペンタ／イル−Ｌ
−４ソロイシンメチルエステル 表題の化合物を、４Ｓ−７ミノー３８−ヒドロキシ−５
−（４−二）０フエニル）ペンタノイル−Ｌ−イソロイ
シンメチルエステル塩酸塩（実施例１１）及びＮ−ｊｅ
ｒｋ、−ブトキシカルボニル−１）−フェニルアラニル
−し−ヒスチジンｊＮ−ｔｅｒｍ、−ブトキシカルボニ
ル−１）−フェニルアラニン及びヒスチノンメチルエス
テルの））ｆ１Δカップ１ノング（東Ａｔｉ（Ｍ４７と
同様）、次に生成物の加水分ＩＶＩＦ（実施例４８と同
様）によって得られる１がら、実施例１２と同様にして
製造した。 （＋）ＦＡ）３−ＭＳ：＋／ｚ７６６（Ｍ十旧ＴＬ（Ｊ
、ＸＩ：Ｒｆ＝０．４４ ｎ　ｐ　Ｌ　Ｃ値、Ｍｌ［：ｒ（ｔ＝７．１３分実施例
９２ Ｎ−ｔａｒｔ、−ブトキシカルボニル−Ｌ−７二二ルー
７ラニルー１４−ヒスチジル−４８−７ミノー３Ｒ８−
ヒドロキシ−５−（３−７ミ７フエニル）ペンタノイル
−Ｌ−インロイシンメチルエステル 表題の化合物が、Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル
−Ｌ　−フェニルアクニル−Ｌ−ヒスナノルー４８−”
？ミノー３Ｒ８−ヒドロキシー５−（３−二トロフェニ
ル）ペンタノイル−し−インロイシンメチルエステル施
ｒ！ＡＪ６１）から、触媒的還元によって、実施例４２
と同様にして得られた。 （＋）ｌ−’Ａ　　Ｂ−ＭＳ：纏／ｚ７　　：（６（Ｍ
　＋ｔｌ　）実施例９３ Ｎ−ｊｅｒｋ、−ブトキシカルボニル−４８−７ミ／−
３Ｕ　Ｓ−ヒドロキシ−５−（４−ニトロフェニル）ペ
ンタノイル−し−インロイシンメチルエステル０１丁 表題の化合物が、Ｎ−Ｌｅｒｔ、−ブトキンカルボニル
−４８−７ミノー３Ｒ８−ヒドロキシ−５−（４−ニト
ロフェニル）ペンタン１１１２＜実施例６４）及びイン
ロイシン−メチルエステルから出発してし、実施例１０
と同様にして得られた。 −Ｘ流側９４ ４Ｓ−アミ／−：（Ｒ３−１＝　ＩＦ　ｏ４シー５−（
４−ニトロフェニル）ペンタノイル−し−イソロイシン
メチルエステル塩酸塩 ■ 表題の化合物を、Ｎ−ＬｅｒＬ、−ブトキシカルボニル
−４Ｓ−７ミ／−：（ＲＳ−ヒｆ’ｕ＋シー５−（４−
？−）ロフエニル）ペンタノイル−し−インロイシン−
メチルエステル（実施例９３）から、実施例１１と同様
にして得られた。 実施例９５ Ｎ−ｔｅｒｍ、−ブトキシカルボニル−■、−チクシル
−１−ヒスチノルー４８−アミ／−３Ｒ８−ヒドロキシ
−５−（４−二トロフェニル）ペンタ／イル化−インロ
イシンーメチルエステル ＩＪｌｌ 表題の化合物を、４Ｓ−アミ／−：（Ｒ８−ヒドロキシ
−５−（４−ニドａフェニル〕ベンタフィル−Ｌ−イン
ロイシンーメチルエステル塩酸塩（実施例９４）及びＮ
　（ｃｒｔ、−ブトキシカルボニル−し−チロシルＬ−
ヒスチジンＩＮ−ｔｃｒｔ、〜ブトキシカルボニルーＬ
−チロシン及びヒスチジンメチルニスデルのＰＰ　Ａカ
ップリング（実施例４７と同様）、次に生成物の加水分
解（実施例４８と同様）によって得られるｊから、実施
例１２と同様にしてｙｌ造した。 （＋）Ｆ’ＡＢ−ＭＳ：＋ａ／ｚ７　８　２（Ｍ＋ｆｌ
）′Ｉ’ＬＣＭＸＩｆ：Ｒｆ＝０．２　５Ｈ　Ｌ’　Ｌ
　Ｃ値、糸１１：Ｉ（ｔ＝：づ、（）８分実施例９　ｆ
ｉ Ｎ−Ｌｃｒｔ．−１トキシ力ルボニルーＬ−（４−メト
キシフェニル）アラニル−Ｌ−ヒスナノルー４８−フミ
／−３１（Ｓ−ヒドロキシ−５−（４−二トロフェニル
）ペンタ／イル−Ｌ−インａインンメチルエスデルＪ１
１ 表題の化合物を、４Ｓ−アミノ−３ＲＳ−ヒドロキシ−
５−（４−ニトロフェニル）ペンタノイル−１−−イソ
ロイシン−メチルエステルｍ酸塩（実施例９４）及びＮ
　４ｅｒｔ．−ブトキシカルボニル−Ｌ−（４−メトキ
シフェニル）アラニル−Ｌ−ヒスチジン［Ｎ　−ｔｅｒ
ｔ。 ーブトキシカルボニル−し−（４−メトキシフェニル）
アブニン及びヒスチジンメチルニスデルのＰＰＡカップ
リング（実施例４７とＩＦ１１様）、次に生成物の加水
分解（実施例４８と同様）によって得られる１から実施
例１２と同様にして？ｌｉ！遺した。 （十］ピＡＢ−ＭＳ：ｗ／ｚ’／　！３　６（Ｍ十Ｈ）
１’　Ｌ　Ｃ系Ｘｌｌ：Ｒｆ＝０．３　３ＨｉＪ　ＬＣ
　値、　Ａｉｒ：Ｒｔ＝６，０　　５５弓−実施例９７ Ｎ−ｊｅｒｋ．−ブトキシカルボニル−し−プロリル−
Ｌ−（４−メトキシフェニル）アラニル−Ｌ−ヒスチジ
ル−４Ｓ−７ミノー３１（Ｓ−ヒドロキシ−５−（４−
ニトロフェニル）ペンタ／イル−Ｌ−インロインンメチ
ルエステル 篭用 表題の化合物が、Ｎ−Ｌｅｆｔ．−ブトキシカルボニル
−Ｊ，−（４−メトキシフェニル）アラニル−１，−ヒ
スナノルー４Ｓーアミｚ−３ＲＳ−ヒドロキシ−（４−
二トロフェニル）ペンタノイル−し−インロイシン−メ
チルエステル塩酸塩（実施例９６）から、Ｎ−末端保護
基の分裂（実施例７６と同様）、次にＮ　−Ｌｅｒｔ。 ーブトキシカルボニル−し一プロリンとのカップリング
（実施例８１と同様）によって得られた。 （＋）ｌ’ＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ８　　９　　３（Ｍ　　
十　〇）’Ｉ’　Ｌ　Ｃ　ｊ％Ｘｆｌ：Ｒ　ｆ　＝　０
　、４　５１１　Ｐ　Ｌ　Ｃ値、系１１：ＲＬ＝７．２
４分天施例９８ Ｎ−α−フェノキシ７セチルーＬ−ヒスナノルー４３−
フミノー３ｔｔｓ−ヒドロキシ−５−（４−ニトロ７エ
二ル）ペンタノイル−Ｌ−インａイシンメナルエステル 表題の化合物を、４Ｓ−７ミノー３ＲＳ−ヒドロキシ−
５−（４−二トロフェニル）ペンタノイル−Ｌ−イソロ
イシン−メチルエステル塩酸塩（実施例９４）及びＮ−
ａ−７二／キシアセチル−Ｌ−ヒスチジン１フエノキシ
酢酸及びヒスチジンメチルニスデルのＰＰ　Ａカップリ
ング（実施例４７と同様）、次に生成物の加水５１　１
ｎ　＜実施例４８と同様）によって得られる１から、χ
地側１２と同様にして”Ａｈした。 （＋ｌ）’Ａ　Ｂ−ＭＳ：ＩＩｌ／ｌｆｉ　５　３　（
Ｍ＋Ｉｌ）１’Ｌ．ｃ４Ｘｔｌ：Ｒｆ＝０．２　ｈＩＩ
　ｌ）　Ｌ　Ｃ値、系１１：Ｒｔ＝３．３５分実施例９
９ Ｎ−４ｅｒ↑、−ブトキシカルボニル−Ｌ−（４−メト
キシフェニルンアラニルー１．−ヒスナノルー４８−フ
ミ／−３Ｒ８−ヒドロキシ−５−（４−アミノフェニル
）ペンタ／イル−Ｌ−インロイシンメチルエステルυ１
１ 表題の化合物を、Ｎ−ｔｅｒＬ、−ブトキシカルボニル
−Ｌ−（４−メトギシフェニル）７ラニルーＬ−ヒスチ
ジル−４８−アミノ−３１＜　Ｓ−ヒドロキシ−５−（
４−ニトロフェニル）ペンタノイル−Ｌ−インロイシン
−メチルエステル（実施例９６）から、触媒的還元（実
施例２７と同様）によって得た。 （＋）ト’ＡＢ−ＭＳ：ａ＋／１７６６（Ｍ＋Ｈ）＋１
　）’　Ｌ　Ｃ値、系ＩＩ　：ＲＬ＝　３．５６分実施
例１００ Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−し−チロンルー
し−ヒスナノルー４８−フミノー３Ｒ８−ヒドロキシ−
５−（４−７ミノフエニル）ペンタノイル−１，−イソ
ロイシンメチルエステル 表題の化合物を、Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル
−１、−ｆａシル−Ｌ、−ヒスｆジルー４ｓ−７ミ／−
３ＲＳ−ヒドロキシ−（４−二）Ｉｊフェニル）ペンタ
／イル−１、−イソロイシンメチルエステル（＊Ｊ１ｍ
Ｈ９５）から、実施例９９と同様にして得た。 （＋）Ｌ’ＡＢ−ＭＳ：ｍ／１７５２（Ｍ十Ｈ）Ｈｌ）
　Ｌ　Ｃ値、系Ｉｆ　：Ｒｔ＝　２　、ｏ　（４分実施
例１０１ ４Ｓ−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−５−（４−二トロフ
ェニル）ペンタン酸エチル塩酸塩 表題の化合物が、　Ｎ−ＬｅｒＬ、−ブトキシカルボニ
ル−４Ｓ−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−５−（４−ニト
ロフェニル）ペンタン酸エチル（実施例７）から出発物
質して、実施例１１と同様にしてＬｅｒｔ、−ブトキシ
カルボニル保護基を分裂させて得られた。 Ｔ　Ｌ　Ｃ系１：Ｒｆ＝０．１９ 実施例１０２ Ｎ（ｔ：ｒｔ、−ブトキシカルボニル−Ｌ−７二二ルア
ラニルーし一ヒスチジルー４８−７ミ／−３８−ヒドロ
キシ−５−（４−ニトロフェニル）ペンタン酸エチルυ
１１ 表題の化合物が、Ｎ−ｔｅｒＬ、−ブトキシカルボニル
−Ｉ、−フェニルアラニル−１−ヒスチジンＣＸＭＡＨ
４８）及び４Ｓ−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシ−５−（４
−ニトロフェニル）ペンタン酸エチルｔａｔ　２　ｒＭ
　（’Ａ　Ｍ　９１１０１）ｊ！ｌ−ラｆｌ＋発シテ、
ＤＣＧ／ｌｌ０Ｌｌｉ’６’７ブリング、次シこクロマ
トグラフィーによって（実施例１２と同様）得られた。 １’ＬＣＭＩ：Ｒ１°＝０．４ｆ＋ ＴＬＣＡＩＶ：ＲＩ’＝０，８１ｌ１ １’Ｌ（４Ｖ：Ｒｆ＝０．６　１ １’Ｌ１％Ｘ＋：）（ｆ＝０．４３ ＩＩ　Ｐ　Ｌ　Ｃ値、系ＩＩ　：ｒ（ｔ＝　３　、　：
＋　２分実施例１０３ Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−４８−７ミノ
ー３８−ヒドロキシ−５−（４−二トロフェニル）ペン
タノイル−Ｌ−ロイシン７ミド 表題の化合物が、Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニ
ル−４８−７ミノー３８−ヒドロキシ−５−（４−ニト
ロフェニル）ペンタン酸（＊地側９）及（／。 イシンアミドから出発して、実施例３７と同様にしてＰ
ＰＡカップリング法によって得られた。 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋Ｈ）ｗａ／ｚ
４８９（Ｍ＋Ｎａ） ＴＬＣ系１：Ｒｆ＝０．４０ ＨＰＬＣ値、系１［：Ｒ［＝２．５７分実施例１０４ Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−４８−アミノ
−３８−ヒドロキシ−５−（４−二トロフェニル）ペン
タ／イル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル 表題の化合物が実施例１０３と同様にして、Ｎ−　ｔｅ
ｒｔ．−ブトキシカルボニル−４８−７ミノー３８−ヒ
ドロキシ−５−（４−ニトロフェニル）ベン９ン酸（実
Ｊｉ［　９　＞及びＬ−７二二ルアラニンメチルエ入チ
ル塩酸塩がら得られた。 （＋）ＦＡＢ　　　ＭＳ：ｍ／ｚ５１６（Ｍ＋Ｈ）：ｗ
／ｚ５３８（Ｍ＋Ｎａ） ＴＬＣ系Ｉ：Ｒｒ＝０．６７　　　　　′ＨＰＬＣ値、
糸ＩＩ：Ｒｒ＝７．１４分実施例１０５ Ｎ　−　Ｌｅｒｔ．−１トキシ力ルボニル−４８−７ミ
ノー３Ｓ−ヒトａキシ−５−（４−二トロフェニル）ペ
ンタノイル−Ｒ（＋）−ａ−メチルベンノルアミド 表題の化合物が実施例１０３と同様にして、Ｎ−ｔｅｒ
ｔ，−ブトキシカルボニル−４８−７ミノー３Ｓ−ヒド
ロキシ−５−（４−二トロフェニル）ペンタン酸（実施
例９）及びＲ−（＋）−α−メチルベンノルアミンから
得られた。 （＋）Ｆ　Ａ　Ｂ−ＭＳ：ｅ／ｚ４　５　８　（Ｍ＋Ｈ
）：ｍ／ｚ４　０２　、ｍ／ｚ３　５　８ ＴＬＣ系１：Ｒｆ＝０．６１ ＨＰＬＣ値、系Ｉ［：Ｒｆ＝６．２２分実施例１０６ Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
？ニルーＬーヒスチジル−４８−７ミノー３８−ヒドロ
キシ−５−（４−二トロフェニル）ペンタ／イル−Ｌ−
ロイシン７ミド 表題の化合物がＮ　−　ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニ
ル−４８−アミノ−３８−ヒドロキシ−５−（４−二ト
ロフエニル）ペンタノイル−し−ロイシンアミド（実施
例１０３）から出発して、実施例４０及び４１と同様に
して、保護基を分裂させ、次にＢｏａ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ
−ＯＨとカップリング（実施例４８）させて得られた。 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ７　　５　　１　　（Ｍ＋
Ｈ）ＴＬＣ糸１：Ｒｒ　＝０．６４ ＨＰＬＣ値、系［［：Ｒｒ＝３．１１分実施例１０７ Ｎ−ｔｅｒｔ．　　７’　）’ｔジカルボニルーＬーフ
ェニル７ラニルーＬ−ヒスチジル−４８−アミノ−３８
１：Ｉ’Ｕキシ−５−（４−ニトロフェニル）ペンタノ
イル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル表題の化合
物がＮ　−ｔｅｒｔ、−１トキシ力ルボニル−４８−７
ミノー３８−ヒドロキシ−５−（４−二トロフエニル）
ペンタノイル−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（
実施例１０４）から出発して、実施例４０及び４１と同
様にして、保護基を分ＩＪ！させ、次にＢｏａ−Ｐｈｅ
−Ｈｉｓ−ＯＨとカップリング（実施例４８）させて得
られた。 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ：ｓ／ｚ８　０　０（Ｍ　＋Ｈ）Ｔ
ＬＣ系１：Ｒｆ＝０．７２ ＨＰＬＣ値、系［１：Ｒｆ＝７．４５分実施例１０８ Ｎ　−Ｌｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニル
アラニル−し−ヒスナノルー４Ｓ−フミ／−３Ｓｈ）’
０キシー５−（４・−ニトロフェニル）ペンタノイル−
Ｒ（＋）−（１−メチルペンシルアミド表題の化合物が
Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−４８−アミノ
−３８−ヒドロキシ−５−（４−ニトロフェニル）ペン
タノイル−Ｒ（＋）−６−メチルペンシルアミド（実施
例１０５）から出発して、実施例４０及び４１と同様に
して、保護基を分裂させ、次にＢ　ｏｃ　−Ｐ　Ｉｃｅ
　−Ｈｉｓ　−ＯＨとカップリング（実施例４８）させ
て得られた。 ＴＬＣ系１：Ｒｒ＝０．６５ ＨＰＬＣ値、系１［：Ｒ（＝６．６５分実施例１０９ Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−４８−７ミ／−
３５−ヒドロキシ−５−（４−ニトロフェニル）ペンタ
ノイル−Ｌ−ロイシンｔｅｒｔ、−ブチルエステル 表題の化合物がＮ　−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル
−４８−７ミ／−３８−ヒドロキシ−５−（４−二）ロ
フェニル）ペンタンａ！（実施９１）及（／ロイシンｔ
ｅｒｔ、−ブチルエステル塩酸塩から出発して、実施例
３７と同様にしてＰＰＡカップリング法によって得られ
た。 ＴＬＣ系１：Ｒｆ＝ｏ、１６ ＨＰＬＣ値、系［：Ｒｆ＝２０．６分 実施例１１Ｏ Ｎ　−Ｌｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−４８−７ミノ
ー３８−ヒドロキシ−５−（４−二トロフェニル）ペン
タノイル−１，−ロインンベンジルエステル表題の化合
物がＮ　−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−４８−７
ミノー３８−ヒドロキシ−５−（４−二トロフェニル）
ペンタンｆ１１（’１１ｍ５４９）及ヒロイシンペンシ
ルエステルから出発して、実施例３７と同様にしてＰＰ
Ａカップリング法によって得られた。 ＴＬＣ系１：Ｒｒ＝０．８５ ＨＰＬＣ値、系１１：Ｒｒ　＝１９．９分実施例１１１ Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−Ｌ、−フェニ
ルアラニル−し−ヒスチジル−４８−７ミノー３８−ヒ
トロｉ’ｔシー５−（４−ニトロフェニル）ペンタノイ
ル−Ｌ−ロイシンｔｅｒｔ、−プチルエステル表題の化
合物を４８−７ミ／−３８−ヒ）′ａキンー５−（４−
ニトロフェニル］ペンタノイルーＬ−ロイシンｔｅｒｔ
、−ブチルエステル＜９１ＭｆＡ例−１１３）及びＢｏ
ａ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＯＨ（％地側４８）から、実施例
１２と同様にして製造した。 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ８　０　８（Ｍ＋Ｈ）ＨＰ
Ｊ、Ｃ値、１ｋｌｌ：Ｒｆ＝１３．２２分実施例１１２ Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニル
アラニル−１、−ヒスチクル−４８−７ミノー３８−ヒ
ドロキシ−５−（４−ニトロフェニル）ペンタ／イル−
Ｌ−ロイシンベンノルエステル表題の化合物がＮ　−ｔ
ｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−４５−７ミ／−３８−
ヒトａキシ−５−（４−ニトロフェニル）−ペンタノイ
ル−Ｌ−ロイシンベンジルエステル（実施例１１０）か
ら出発して、実施例４０及！Ｊ４１と同様にして、保護
基を分裂させ、次にＢｏｅ　　Ｐｈｅ　　Ｈｉｓ　　Ｏ
Ｈとカップリング（実施例４８）させて得られた。 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ８４２（Ｍ＋Ｈ）ＨＰＬＣ
値、系１１：Ｒｆ＝１４．６６分実劃１１３ ４Ｓ−アミノ−３８−ヒドロキシ−５−（４−二トロフ
ェニル）ペンタ／イル−Ｌ−ロイシンＬｅｒｔ。 −ブチルエステル Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−４８−７ミノ
ー３８−ヒドロキシ−５−（４−二トロ７工二ル）ペン
タ／イル−Ｌ−ロイシンｔａｒｔ、−ブチルエステル（
実施例１０９）１，８ｇ（３，５ミリモル）を塩化メチ
レン１５−１に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、こ
の混合物にトリプルオロ酢酸５゜２ｍＡ（１０００モル
％）を加え、混合物をこの温度で１時間攪拌した。この
パッチを水４０＠１に注ぎ、有機相を分離し、そしてす
てた、水相を希釈水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値９にし
、酢酸エチル２０ｍＡで２回抽出した６合液した有慌相
を５％重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空ｆ′？濃縮
した。 収量：１．０２ｇ（理論量の７０％） （＋）ＦＡ　　Ｂ−ＭＳ：曽／ｚ４　２　４（Ｍ＋Ｈ）
；ｓ／ｚ３　６ＴＬＣ系１：Ｒｒ＝０．３９ 実施例１１４ Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニル
７ラニルーＬ−ヒスチジル−４Ｓ−７ミノー３８−ヒド
ロキシ−５−（２−二トロフェニル）ペンタ／イル−Ｌ
−インクイシンメチルエステル表題の化合物がＮ　−ｔ
ｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−４８−７ミノー３Ｒ−
ヒドロキシ−５−（２−ニトロフェニル）ペンタ／イル
−Ｌ−イ’／ロイシンメチルエステル（実施例３８）か
ら出発して、実施例４０及び４１と同様にして、保護基
を分裂させ、次１こＢｅｅ　−Ｐｈｅ　−Ｈｉｓ　−Ｏ
Ｈとカップリング（実施例４８）させて得られた。 ＴＬＣ系１：Ｒｆ＝０．７ ＨＰＬＣ値、系１：Ｒｔ＝５．２０分 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ：ａｉ／ｚ７６６（Ｍ＋Ｈ）実施例
１１５ Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−４８−７ミノー
３Ｓ−ヒドロキシ−５−（３−二トロフェニル）ペンタ
ン酸 表題の化合物を実施例９と同様にして、Ｎ−ｔｅｒｔ、
−ブトキシカルボニル−４８−７ミノー３Ｓ−ｈドロ＊
シー５−（３−二）＋７フエニル）ペンタノン酸エチル
６．７ｇ（１８，２ミリモル）から製造した。 融点１４３℃ ＴＬＣ系１：Ｒｆ＝０．２５ ＴＬＣ系Ｘ：［（ｆ＝０．７０ 実施例１１６ Ｎ　−ｔｅｒｔ、−１トキシカルポニル−４８−アミ／
−３８−ヒトミルシー５−（３−ニトロフェニル）ペン
タ／イル−Ｌ−インロイシンメチルエステル表題の化合
物を実施例３７と同様にして、Ｎ−ｔｅｒｔ、−１トキ
シカルボニル−４８−アミ／−３８−ヒトａキン−５−
（３−二トロフェニル）ペンタン酸（実施例１１５）２
．６ｇ（７，３ミリモル）及Ｆ／Ｌ−イソロイシンメチ
ルエステル塩酸塩から製造した。 収量：３，２５ｇ（Ｉｌ論量の９２．５％）ＨＰ　Ｌ　
Ｃ値、系ｉ１：Ｒｔ＝６．６６分実施例１１７ ４Ｓ−７ミノー３８−ヒドロキシ−５−（３−二トロフ
ェニル）ペンタ／イル−Ｌ−４ソロイシンメチルエステ
ル塩醗塩 表題の化合物を実施例１１と同様にしで、Ｎ−ｔｅｒｔ
、−ブトキシカルボニル−４８−７ミノー３８−ヒドロ
キシ−５−（３−ニトロフェニル）ペンタ／イル−■、
−イソロイシンメチルエステル（実施例１１６）２．５
ｇ（５，２ミリモル）から製造した。 収量：２，９７ｇ（理論量の９５％） 実施例１１８ Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニル
アラニル−し−ヒスチジル−４Ｓ−フミノー３８−４）
’Ｏ＋シー５−（４−ニトロフェニル）ペンタノイル−
し−インロイシンメチルエステル表題の化合物を実施例
１２と同様にして、４Ｓ−アミノ−３８−ヒドロキシ−
５−（３−ニトロフェニル）ペンタノイル−し−イブロ
イシンメチルエステル塩酸塩（実施例１１７）及びＢｏ
ａ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＯＨ（実施例４８）から製造した
。 ＴＬＣ系Ｘｌ：Ｒ（＝０．７２ ＨＰＬＣ値、系■：Ｒｔ＝７．１０分 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ：ｓ＋／ｚ７６６（Ｍ＋Ｈ）実施例
１１９ Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニル
アラニル−Ｌ−ヒスチジル−４Ｓ−フミノー３８−ヒド
ロキシ−５−（３−７ミノフエニル）ペンタノイル−Ｌ
−イソロイシンメチルエステル表題の化合物がＮ　−ｊ
ｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニル７ラニル
ーＬ−ヒスチジル−４Ｓ−７ミノー３８−ヒドロキシ−
５−（３−二トロフェニル）ペンタノイル−し−インロ
イシンメチルエステル（実施例１１８）から、触媒的還
元（実施例２７と同様）によって得られた。 ’ｒ　１．　ｃ系Ｘｒ：Ｒｒ＝１）、３３ＨＰ　Ｌ　Ｃ
値、系１［：Ｒｔ＝３．８６分（＋）ＦＡＢ−ＭＳ：ｓ
＋／ｚ７　３　　Ｇ（Ｍ＋Ｈ）実施例１２Ｏ Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−４８−７ミノ
ー３Ｒ−ヒドロキシ−５−（４−ニトロフェニル）ペン
タノイルアミド Ｎ　　ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−４８−７ミ／
−３８−ヒドロキシ−５−（４−二トロ７工二ル）ペン
タン酸エチル８．４ｇ（２２ミリモル）をアンモニアで
飽和したメタ／−ル１５０＋１に溶解した。この溶液を
栓でｖｅ封したフラスコ中にて室温で３日間攪拌した。 白色沈殿物を吸引枦別し、ジエチルエーテルで洗浄し、
真空下にて五酸化リン上で乾燥した。 収量：４．３ｇ（理論量の５５％） ＴＬＣ系１：Ｒｆ＝０．５ １’　Ｌ　Ｃ系１１：Ｒｒ＝０．３ ＨＰＬＣ値、系１：Ｒｔ＝１．６３分 ’Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ＝８．１
２（ｄ、２Ｈ）；７．４５（ｄ、２Ｈ）；７．３０（ｓ
、巾広い＝Ｉ　Ｈ）：６．８２（ｓ、巾広い、ＩＨ）；
６，６９（ｄ。 １　　Ｈ）：５．　１　０（ｄ、Ｉ　　Ｈ）：３．　７
　８（ｍ、Ｉ　　Ｈ）：３、　５３（論、Ｉ　　Ｈ）；
３．　１　６（ｄｄ、Ｉ　　Ｈ）；２．　６　０（ｌｌ
ｌｄ−ＩＨ）；２．０５　　２．３Ｂ（＋ｓ、２Ｈ）：
１．２（ｓｔ　９　Ｈ）。 （＋）Ｆ　Ａ　Ｂ−ＭＳ　：＋ｓ／ｚ３５４　（Ｍ＋Ｈ
）；ｍ／ｚ２９４、ｍ／ｚ２５４゜ 実施例１２１ Ｎ　−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−４８−７ミノ
ー３３−ヒドロキシ−５−（４−二トロフェニル）ペン
タ／イルアミド 表題の化合物が実施例１２０と同様にして、実施例７の
生成物から出発して得られた。 （＋）ＦＡＢ　　　ＭＳ：ｍ／ｚ３　５　４（Ｍ＋Ｈ）
；鎗／ｚ２　９４；ｍ／ｚ２５４ 実施例１２２ Ｎ−ｔｅｒｔ、−１トキシ力ルボニルーＬ−フェニルア
ラニル−Ｌ−ヒスチジル−４Ｓ−７ミ／−３Ｓ−ヒｒｏ
ｗシー５−（４−二トロフェニル）ペンタ／イルアミド Ｎ−ｔｅｒｔ、−１トキシ力ルボニルーＬ−７二二ルア
ラニルーし一ヒスチノルー４８−７ミノー３ｓ−ヒドロ
キシ−５−（４−ニトロフェニル）ペンタノン酸エチル
（実施例１０２）１．５ｇ（２，３ミリモル）をアンモ
ニアで飽和したメタ／−ル９ｍｌに溶解した。この溶液
を栓で密封したフラスコ中にて室温で２日間攪拌した。 沈殿物を吸引枦別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そし
て乾燥した。かくして得られた粗製の生成物を、実施例
８３に述べた系を用いて、分取型ＨＰＬＣによって精製
した。純粋な生成物を含む７ラクシヨンを合液し、そし
て凍結乾燥した。 我＋ｉ：　８０　ｎｇ（理論鼠の５．５％）ＴＬＣｊ管
−１：Ｒｆ＝０．１０ ＨＰ　Ｌ　Ｃ値、糸ＩＩ　：Ｒｔ＝　２．２２分（＋）
Ｆ’Ａ　Ｂ−ＭＳ；ｍ／ｚ６３８　（Ｍ＋Ｈ）；ｍ／ｚ
５８２；ａ／ｚ５３Ｂ 実施例　１２３ Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−Ｌ−７二二ルア
ラニルーし一ヒスチノルー４Ｓ−７ミノー３８−ヒドロ
キシ−５−（４−二トロフェニル）ペンタン酸υ■ 表題の化合物をＮ−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−
Ｌ−フェニル７ラニルーＬ−ヒスナノルー４８−フミ／
−３８−ヒトａキシ−５−（４−二）　ａ７ｘニル）ペ
ンタン酸二チル（実施例１０２）から、アルカリ加水分
解（実施例４８に述べた如くして）によって製造した。 ＴＬＣ系Ｘ１ｌｌ：Ｒｆ＝　０．６８ （十　）ド　Ａ　　Ｂ−ＭＳ；Ｉ１１／２６　３　９　
　（Ｍ＋Ｈ）：ｎ／ｚ５　８３；請／ｚ５３　Ｌ：う 実施例　１２４ Ｎ−Ｌｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−Ｌ−（４−メト
キシフェニル）アラニル−Ｌ−ヒスチジル−４８−７ミ
ノー４［（Ｓ−ヒドロキシ−５−（２−ニトロフェニル
）ペンタノイル−［、−イソロイシンメチルエステルＩ
Ｉ 表題の化合物を実施例１２と同様にして、４Ｓ−７ミノ
ー３Ｒ８−ヒドロキン−５−（２−二トロ７工二ル）ペ
ンタ／イル−Ｌ−インロイシンメチルエステル塩酸塩［
実施例の生成物からＢｏｅ保護基を分裂させて得られる
（実施例１１と同様）１及びＮ　−Ｌｅｒｔ。 −フトキシカルボニルーＬ−（４−メトキシフェニル）
アラニル−Ｌ−ヒスチジン［Ｎ−Ｌｅｒｔ、−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−（４−７トキシフエニル）７ラニン及
ヒヒスチノンメチルエステルのｉ）　Ｐ　Ａカップリン
グ（実施例４７と同様）、次に生成物の加水分解（実施
例４８と同様）によって得られる」から！Ｉ！遺した。 １’　Ｌ　ＣＭＸｌ［：Ｒｆ＝　０　、４８　（ＩＫ別
テｉｆ　ナイ）ＨＰ　Ｌ　Ｃ値、系ＩＩ　：Ｒｆ＝　４
　、９　（ｉ分（区別できない）（＋）ＦＡＢ−ＭＳ；
ｍ／’２７９６（Ｍ＋Ｈ）実施例　１２５ Ｎ−Ｌｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリル−
し−（４−メトキシフェニル）アラニル−Ｌ−ヒスチジ
ン−４８−７ミ／−３１＜Ｓ−ヒドロキシ−５−（２−
二トロ７工二ル）ペンタ／イル−１−インロイシンメチ
ルエステル υ■ 表題の化合物がＮ−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−
し−（４−メトキシフェニル）アラニン−Ｌ−ヒスナノ
ルー４８−アミノ−３Ｒ８−ヒドロキシ−（２−二トロ
フェニ７し）ヘンタフィル−Ｌ−インロイシンメチルエ
ステル（実施例１２４）から、Ｎ−末端保護基を分裂さ
せ（実施例７６と同様）、次にＮ　−ｔｅｒｔ、−ブト
キシカルボニル−し−プロリンとカップリング（実施例
８１と同様）させて得られた。 （＋）ＦＡＢ−ＭＳ；ｎ／ｚ８９３（Ｍ十Ｈ）実施例　
１２６ Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−し−プロリル−
し−（４−メトキシフェニル）アラニル−Ｌ−ヒスチジ
ル−４ｓ−７ミ／−３ＫＳ−ヒドロキン−５−（’４−
アミ／７エ二ル）ペンタノイル−し−インロイシンメチ
ルエステル υＩＩ 表題の化合物がＮ−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−
Ｌ−７’ロリルーＬ−（４−メトキシフェニル）７ラニ
ルー１．５−ヒスチジル−４８−７ミノー３Ｒ８−ヒド
ロキシ−５−（４−二トロフェニル）ペンタ／イル−Ｌ
−インロイシンメチルエステル（実施例９７）から、触
媒的還元（実施例２７と同様）によって得られた。 ＴＬ（、ＭＸＩ；Ｒｆ＝０．３６（区別ｒきない）１−
Ｉ　Ｐ　Ｌ　Ｃ値、糸１：Ｒｔ＝４．１６分（区別でき
ない）（＋）Ｆ’ＡＢ−ＭＳ；ｍ／ｚ８　６　３（Ｍ＋
Ｈ）実施例　１２７ Ｎ−Ｑ−フェノキシアセチル−１−ヒスチジル−４Ｓ−
アミノ−３Ｒ８−ヒドロキシ−５−（４−７ミノ７エ二
ル）ペンタ／イル−Ｌ−イソロイシンメチルエステル 聞 表題の化合物がＮ−α−７エ／キシアセチル−Ｌ−ヒス
チクル−４Ｓ−７ミノー３１（Ｓ−ヒドロキシ−５−（
４−二トロフェニル）ペンタノイル−Ｌ−イソロイシン
メチルエステル（実施例９８）から触媒的還元（実施例
２７と同様）によって得られた。 １’ＬＣＭＸＩ；Ｒｆ＝０．３１：異性体ＡＲｆ＝０．
３４；異性体Ｂ ＨＰＬＣ値、系ＩＩ　：Ｒｔ＝　２．０９分（区別でき
ない）（十）ＦＡＢ−ＭＳ：ｍ／ｚ６２３（Ｍ＋Ｈ）実
施例　１２３（ Ｎ　（ｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニルア
ラニル−し−ヒスチジル−４８−７ミノー３８−ヒドロ
キシ−５−（４−ニトロフェニル）ペンタノイル−し−
インロイシン−１−７グマンチルアミド υ１１ 表題の化合物が、すでに述べた方法を行った後、次の工
程によって得られた： ａ）実施例３７と同様にして、Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブトキ
シカルボニル−４８−７ミノー３８−ヒドロキシ−５−
（４−二トロフェニル）ペンタン酸（’ｌ［例９）と１
、−イソロイシン−１−アダマチ水ルアミド塩酸塩［Ｎ
−Ｌｅｒｔ、−ブトキシカルボニル− １−７グマンチルアミンとカップリングさせ（実施例６
５と同様）、次に反応生成物からＮ−ｔｅｒｔ，−ブト
キシカルボニル保護基の酸量！！！（実施例６６と同様
）によって得られるｌとのカップリング、ｂ）工程ａ）
のカップリング生成物から保護基を１１１１１！！させ
、次に得られた塩酸塩とＢ　ｏｃ−　Ｐ　ｌ＋ｅ−　Ｈ
　ｉｓ−ＯＨとのカップリング（実施例４０及び４１と
同様）、 Ｃ）工程ｂ）によるカップリング生成物の実施例８３に
述べた系によるか攻撃Ｈ　Ｐ　Ｌ　Ｃ　。 １’　Ｌ　Ｃ′ＡＩ　：Ｒｆ＝　０．４　０ｆ（　）’
　　Ｌ　Ｃ　（１１７　、　Ｍｌｒ：Ｒｔ＝２　　２．
０　　４＃（　＋　）ＦＡＢ−ＭＳ：Ｔａ／ｚ８　　Ｂ
　　５（Ｍ＋　　ト１）実施例　１２９ Ｎ　−ｔｅｒｔ．−７　）　’＋ジカルボニルーＬーフ
ェニルアラニル−Ｌ−ヒスナノルー４８−フミノー３８
ーヒドロキシ−５−（４−ニトロフェニル）ペンタノイ
ル−Ｌ−インロイシン−２−７グマンチルアミド 表題の化合物が、すでに述べた方法を行った後、次の工
程によって得られた： ４）　実施例３７と同様にして、Ｎ−ｔｅｒｔ．−ブト
キシカルボニル−４８−７ミ／−３８−ヒトキロシー５
−（４−二トロフェニル）ペンタンｍｃ実施例９）とＬ
−イソロイシン−２−７ダマンチルアミド［Ｎ−ｔｅｒ
ｔ．−ブトキシカルボニル− グマンチルアミンとカップリングさせ（χ流側６５と同
様）、次に反応生成物からＮ−ｔｅｒｍ，−ブトキシカ
ルボニル保護基のＷｌ開裂（実施例６６と同様）によっ
て得られるＪとのカップリング、ｂ）工程ａ）のカップ
リング生成物から保護基を開裂させ、次に得られた塩酸
塩とＢｏａ−Ｐｈｅ−Ｈ　ｉｓ−ＯＨとのカップリング
（実施例４０及び４１と同様）、 Ｃ）　工程ｂ）によるカップリング生成物の実施例８３
に述ヘタ系ニヨル分子Ｐｔ型１−１　１”　Ｌ　Ｃ　。 ’ｌ’　Ｌ　Ｃ系ＸＩ：ｌｔｆ＝０．４９Ｈ　ｌ）　Ｌ
　Ｃ値、糸１；Ｒｔ＝２１．０４分（＋）ＦＡＢ−ＭＳ
；ｓ／ｚ８　８　５（Ｍ十Ｈ）実施例　１３０ Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−Ｌ−７二二ルア
ラニルーし一ヒスナシルー４Ｓ−７ミノー３８−ヒトキ
ロシ・５−（４−ニトロフェニル）ペンタノイル−（２
−Ｒ８−メチル）ブチル７ミド Ｈ 表題の化合物が、すでに述べた方法を行った後、次の工
程によって得られた： ａ）実施例３７と同様にして、Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブトキ
ンカルボニル−４８−７ミノー３８−ヒトキロシー５−
（４−ニトロフェニル）ペンタン酸（’Ｘｍ例９）とＲ
Ｓ　−２−メチルブチルアミンとのカップリング、ｂ）
　工程ａ）のカップリング生成物から保護基を開裂させ
、次に得られた塩酸塩とＢｏｃ−Ｐｂｅ−Ｈｉｓ−ＯＨ
との力・２プリング（実施例４０及び４１と同様）、 Ｃ）工程１））によるカップリング生成物の実施例８３
に述べた系による分取型ＨＰＬＣ。 ′ＦＬｃ４１　：Ｒ「＝０．４３（区別テキない）１１
　＋）　Ｌ、　Ｃ値、系■；Ｒｔ＝４．８３分（異性体
Ａ）Ｒｔ＝５．１３分（異性体Ｂ） （＋）ｌ’Ａ　Ｂ−ＭＳ；＋＊／ｚ７０８（Ｍ＋Ｈ）；
ｍ／ｚ６５２；随／　ｚ　６０８ 実施例　１：（１ Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−Ｌ　−フェニル
７フニルーＬ−ヒスチジル−４Ｓ−アミ／−３８−ヒト
キロシー５−（４−二トロフェニル）ペンタ／イル−１
４−インロイシン−１１−プロピルエステル ０■ 表題の化合物が、すでに述べた方法を行った後、次の工
程によって得られた： ａ）実施例３７と同様にして、Ｎ−ｔｅｒｔ、−１トキ
シ力ルボニル−４８−７ミノー３８−ヒトキロシー″５
−（４−ニトロフェニル）ペンタン酸（実施ａ　９　）
’Ｌ−インロイシンーｎ−プロピルエステル塩酸塩との
カップリング、 ］１）工程ａ）のカップリング生成物から保護基を開裂
させ、次に得られた塩酸塩とＢｏｃ−Ｌ）ｈｅ−Ｈ１ｑ
−ＯＨとのカップリング（実施例４０及び４１と同様）
、 ｃ）　　、−Ｊ１程ら）によるカップリング生成物の実
施例と３に述べた系による分取型ＨＰ　Ｌ　Ｃ。 Ｔ　Ｌ、　Ｃ系１　：Ｒｆ＝０．５５ Ｈｌ”　Ｉ−Ｃ値、系１１　；Ｒｔ＝　１０．０８分（
＋　））”Ａ　　Ｂ−ＭＳ：ｓ／ｚ’７　９　４（Ｍ＋
Ｈ）；ｍ／ｚ６　９実施例　１３２ ｐＪ−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニル
７ラニルーＬ−ヒスナノルー４Ｓ−フミ／−３８−ヒト
キロシー５−（４−ニトロフェニル）ペンタ／イル−Ｌ
−ロイシンエチルエステル 表題の化合物が、すでに述べた方法を行った後・次の工
程によって得られた： ａ）実施例３７と同様にして、Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブトキ
シカルボニル−４８−アミノ−３Ｓ−ヒトキロシー５−
（４−二トロフェニル）ペンタン酸（実施例９）と１、
−ロイシンエチルエステル塩ｅＩｔ塩とのカップリング
、 １】）工程ａ）のカップリング生成物から保、ｉｌ！基
を１ｍ　ｆｆ　ｆｉせ、次に得られた塩酸塩と）３ｏｃ
−Ｐｌ＋ｅ−Ｈ１ｓ−０１−１とのカップリング（実施
例４０及び４１と同様）、 ｅ）　　］−程ｂ）によるカップリング生成物の実施例
８３に述べた扇による分取型ＩｆＰＬＣ。 ］’　Ｌ、　ｃ系１：Ｒｆ＝０．４８ ＨＰ　Ｉ、Ｃ値；系Ｉｆ；Ｒｔ＝７．３８分（＋）Ｆ　
Ａ　　Ｕ−ＭＳ：ｍ／　ｚ７　８　０　（Ｍ＋Ｈ）実施
例　１：（３ Ｎ−Ｌｅｒｔ、−ブトキシカルボニル−Ｌ−フェニル７
ラニルーＬ−ヒスチジル−４８−７ミノー３Ｒ−ヒドロ
キシ−５−（２−７ミ７フエニル）ペンタフィル−１，
−インロイシンメチルエステル Ｕｔ＋ 表題の化合物が、Ｎ−ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル
−Ｌ　−１エニルアラニルーし一ヒスチジルー４Ｓ−７
ミか：３（（−ヒドロキシ−５−（２−二トロフェニル
）ペンタノイル−Ｉ、−インロイシンメチルエステル（
実施例１１４）から、触媒的還元（実施例２７と同様）
により一〇得られた。 特許出願人　バイエル・アクチェンデゼルシャフト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 式中、Ａは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿８−アルキル、Ｃ＿７〜
   Ｃ＿１＿４−アラルキル、フェニルスルホニル、トリス
   ルホニルまたはＣ＿１〜Ｃ＿８−アルキルスルホニルを
   表すか、或いはアミノ−保護基を表し、 Ｂは直接結合を表すか、サルコシルを表すか、或いは 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに、 ａは数０、１、２、３または４を表し、そしてＲ＾２は
   水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ＿１
   〜Ｃ＿２−アルキル、式−ＣＨ＿２−ＣＯ−ＮＨＲ＾３
   または−ＣＨ＿２−ＮＨ−Ｒ＾３の基を表し、ここに、
   Ｒ＾３は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿７〜Ｃ
   ＿１＿４−アラルキル、トリルスルホニル、フェニルス
   ルホニルまたはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキルスルホニルを
   表すか、或いはアミノ−保護基を表すか、或いは Ｒ＾２はグアニジノメチル、メルカプトメチル、メチル
   チオメチル、カルボキシメチル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アル
   コキシカルボニルメチル、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿４−アラル
   コキシカルボキシメチル、ハロゲン、インドリルメチル
   、４−イミダゾリルメチル、ピリジル、トリアゾリルメ
   チル、ピラゾリルメチルまたはアリールを表し、該アリ
   ールはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ア
   ルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ
   ル、ニトロ及び式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基よりなる群からの同一もしくは相異なる置換基で随
   時一、二または三置換されていてもよく、ここに、 Ｒ＾４及びＲ＾５は同一もしくは相異なるものであり、
   水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、アリール、アラルキ
   ル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６−アルキルスルホニル、アセチルまたはベンゾイ
   ルを表すか、或いはアミノ−保護基を表し、 Ｄは直接結合を表すか、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに、 Ｘはメチレン、エチレンまたは硫黄を表し、ＥはＢと同
   様の意味を有し、そして該基 と同一もしくは相異なるものであり、 ＧはＢと同様の意味を有し、そして該基と同一もしくは
   相異なるものであり、 Ｒ＾１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに、 Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は同一
   もしくは相異なるものであり、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
   アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ、アリール、ハ
   ロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、
   トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたは
   ニトロを表すか、或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに、 Ｒ＾１＾１及びＲ＾１＾２はＲ＾４及びＲ＾５と同一の
   意味を有し、そして該基と同一もしくは相異なる物であ
   り、 条件として、置換基Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９ま
   たはＲ＾１＾０の少なくとも１つはニトロまたは基−Ｎ
   Ｒ＾１＾１Ｒ＾１＾２を表さなければならないものとし
   、Ｊ、Ｉ、及びＭは各々の場合に同一もしくは相異なる
   ものであり、Ｂと同様の意味を有し、そして該基と同一
   もしくは相異なるものであり、そして Ｑは式−ＯＲ＾１＾３、−ＮＨＲ＾１＾４、−ＮＲ＾１
   ＾４Ｒ＾１＾５または−ＮＨ−ＮＨＲ＾３の基を表し、
   ここに、Ｒ＾１＾３は水素を表すか、随時鎖中に酸素原
   子が介在していてもよく且つハロゲン、ヒドロキシル、
   フェニルまたはピリジルで置換されていてもよいＣ＿１
   〜Ｃ＿２＿０−アルキルを表し、Ｒ＾１＾４は水素を表
   すか、ニトロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４−アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノからなる一
   連の置換基をもっていてもよいアリールで、またはハロ
   ゲン、アダマンチル、キヌクリジン、ピペリジン、Ｎ−
   メチルピペラジン、Ｎ−フェニルピペラジン、Ｎ−ベン
   ジルピペラジン、ピリジルもしくはモルホリンで置換さ
   れていてもよいＣ＿１〜Ｃ＿１＿０−アルキルを表すか
   、ニトロ、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ及び
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルよりなる群からの同一もしく
   は相異なる置換基で一、二または三置換されていてもよ
   いアリールを表し、該アルキルはヒドロキシル、アミノ
   、カルボキシル及び／またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキ
   シカルボニルからなる一連の置換基をもっていてもよく
   、或いはアダマンチルまたはキヌクリジンを表し、そし
   て Ｒ＾１＾５はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキルを表すか、或い
   はＲ＾１＾４及びＲ＾１＾５は一緒になって５−乃至７
   −員環を形成し、該環は更にヘテロ原子として酸素原子
   、硫黄原子または基−ＮＨ、−Ｎ−Ｃ＿１〜Ｃ＿６−ア
   ルキル、−Ｎ−ジメチルアミノ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アル
   キル、−Ｎ−アリールまたは−Ｎ−アラルキルを含んで
   いてもよいか、或いはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルまたは
   アラルキルで置換されていてもよく、そして Ｒ＾３は上記の意味を有する、 の８個までのアミノ酸基を含むペプチド及びその生理学
   的に許容し得る塩。 ２、Ａが水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、ベンジル、
   フェニルスルホニル、トリルスルホニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４−アルキルスルホニルを表すか、またはアミノ−保護
   基を表し、 Ｂが直接結合或いはＤ−型、Ｌ−型またはＤ、Ｌ−異性
   体混合物、好ましくはＬ−型における式▲数式、化学式
   、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼ の基を表わし、ここに、 Ｒ＿３は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、ベンジル、
   フェニルスルホニル、トリルスルホニルまたはＣ＿１〜
   Ｃ＿４−アルキルスルホニルを表すか、或はアミノ−保
   護基を表し、 Ｄが直接結合を表すか、或はＬ−型、Ｄ−型またはＤ、
   Ｌ−異性体混合物としての式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、 Ｅ及びＧが各々の場合に同一もしくは相異なるものであ
   り、Ｂと同様の意味を有し、そして該基と同一もしくは
   相異なるものであり、Ｒ＾１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに、 Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は同一
   もしくは相異なるものであり、水素、メチル、メトキシ
   、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、シアノ
   、トリフルオロメチルまたはニトロを表すか、或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに、 Ｒ＾１＾１及びＲ＾１＾２は同一もしはく相異なるもの
   であり、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、フェニル、
   ベンジル、フェニルスルホニル、、トシル、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４−アルキルスルホニルまたはアセチルを表すか、或
   はアミノ−保護基を表し、 条件として、置換基Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９ま
   たはＲ＾１＾０の少なくとも１つはニトロまたは基−Ｎ
   Ｒ＾１＾１Ｒ＾１＾２を表さなければならないものとし
   、 Ｊ、Ｌ及びＭが各々の場合に同一もしはく相異なるもの
   であり、Ｂと同様の意味を有し、そして該基と同一もし
   はく相異なるものであり、 Ｑが式−ＯＲ＾１＾３、−ＮＨ−ＮＨＲ＾３、ＮＨＲ＾
   １＾４または▲数式、化学式、表等があります▼の基を
   表し、ここに、 Ｒ＾１＾３は水素または塩素、臭素、ヒドロキシもしは
   くフェニルで置換されていてもよいＣ＿１〜Ｃ＿１＿８
   −アルキルを表し、 Ｒ＾１＾４は水素または随時ニトロ、メチルもしはくメ
   トキシで置換されていてもよいフェニルで、またはフッ
   素、塩素、臭素、ピリジル、アダマンチル、キヌクリジ
   ン、ピペリジン、Ｎ−メチル−、Ｎ−フェニル−もしは
   くＮ−ベンジルピペラジンまたはベンジルシクロヘキシ
   ルで置換されたＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルを表すか、随
   時ニトロ、フッ素、塩素もしはくメトキシ、または随時
   ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル及び／またはＣ＿
   １〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニルで置換されていても
   よいＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルで置換されていてもよい
   フェニルを表すか、或はアダマンチルまたはキヌクリジ
   ンを表し、そして Ｒ＾１＾５はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルを表すか、或は
   Ｒ＾１＾４及びＲ＾１＾５は一諸になってピロリジン、
   ピペリジン、ベンジルピペリジン、モルホリン、ピペラ
   ジン、Ｎ−メチル−、Ｎ−フェニル−、Ｎ−ベンジル−
   及びＮ−ジメチルアミノエチルピペラジンからなる一連
   の環を形成し、そして Ｒ＾３は上記の意味を有する、 特許請求の範囲第１項記載の一般式（１）の化合物及び
   その生理学的に許容し得る塩。 ３、Ａが水素、メチル、エチルまたはトシルを表すか、
   或は好ましくはベンジルオキシカルボニル、４−メトキ
   シベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキ
   シカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキ
   シカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
   ル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅ
   ｒｔ．−ブトキシカルボニル、２−ブロモエトキシカル
   ボニル、２−クロロエトキシカルボニル、２，２，２−
   トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
   ル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカル
   ボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、アセ
   チル、ピバロイル、イソバレロイル、フタロイル、２，
   ２，２−トリクロロアセチル、２，２，２−トリフルオ
   ロアセチル、ベンジル、トシル、ベンゾイル、４−ニト
   ロベンゾイルまたはフタルイミドからなる一連のアミノ
   −保護基を表し、 Ｂが直接結合、或はＬ−型またはＤ−型、但し、好まし
   くはＬ−型における随時保護基をもっていてもよいサル
   コシル（Ｓａｒ）、グリシル（Ｇｌｙ）、アラニル（Ａ
   ｌａ）、アルギニル（Ａｒｇ）、ヒスチジル（Ｈｉｓ）
   、ロイシル（Ｌｅｕ）、イソロイシル（Ｉｌｅ）、セリ
   ル（Ｓｅｒ）、スレオニル（Ｔｈｒ）、トリプトフィル
   （Ｔｒｐ）、チロシル（Ｔｙｒ）、バリル（Ｖａｌ）、
   リシル（Ｌｙｓ）、オルニチル（Ｏｒｎ）、フェニルア
   ラニル（Ｐｈｅ）、シスチル（Ｃｙｓ）、アスパラギル
   （Ａｓｐ）、アスパラギニル（Ａｓｎ）、グルタミル（
   Ｇｌｕ）、グルタミニル（Ｇｌｎ）、フェニルグリシル
   （Ｐｈｇ）、４−ニトロフェニルアラニル［Ｐｈｅ（４
   ＮＯ＿２）］、３−ニトロフェニルアラニル［Ｐｈｅ（
   ３ＮＯ＿２）］、２−ニトロフェニルアラニル［Ｐｈｅ
   （２ＮＯ＿２）］、２−、３−もしくは４−アミノフェ
   ニルアラニル［Ｐｈｅ（２ＮＨ＿２）、Ｐｈｅ（３ＮＨ
   ＿２）、Ｐｈｅ（４ＮＨ＿２）］、３，４−ジクロロフ
   ェニルアラニル［Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ＿２）］、４−
   ヨードフェニルアラニル［Ｐｈｅ（４Ｉ）、４−メトキ
   シフェニルアラニル［Ｐｈｅ（４ＯＣＨ＿３）］、１−
   トリアゾリルアラニル［Ｔｒｚ（１）］、２−ピリジル
   アラニル［Ｐｙｒ（２）］、３−ピリジルアラニル［Ｐ
   ｙｒ（３）］、４−ピリジルアラニル［Ｐｙｒ（４）］
   、１−ナフチルアラニル［Ｎａｌ（１）］または２−ナ
   フチルアラニル［Ｎａｌ（２）］を表し、 Ｄが直接結合を表すか、或はＤ−またはＬ−プロピル（
   Ｐｒｏ）を表し、 Ｅ及びＧが各々の場合に同一もしくは相異なるものであ
   り、Ｂと同様の意味を有し、そして該基と同一もしくは
   相異なるものであり、Ｒ＾１が２−、３−または４−位
   置においてニトロ基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアミノ基をもつフェニル基を表し、ここにＲ＾１＾１
   及びＲ＾１＾２は同一もしくは相異なるものであり、水
   素、メチル、エチルまたはアセチルを表すか、或は Ｒ＾１＾１は水素を表し、そして Ｒ＾１＾２はアミノ−保護基を表すか、または２−メチ
   ル−３−ニトロフェニル、４−メチル−３−ニトロフェ
   ニル、６−メチル−２−ニトロフェニル、３−メチル−
   ４−ニトロフェニルもしくは３，５−ジニトロフェニル
   を表し、Ｊ、Ｌ及びＭが各々の場合に同一もしくは相異
   なるものであり、Ｂと同一の意味を有し、そして該基と
   同一もしくは相異なるものであり、 Ｑが式−ＯＲ＾１＾３、−ＮＨ−ＮＨＲ＾３、−ＮＨＲ
   ＾１＾４または▲数式、化学式、表等があります▼の基
   を表し、ここに Ｒ＾３は水素、ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニルまたは
   ベンジルオキシカルボニルを表し、 Ｒ＾１＾３は水素、ベンジルまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−ア
   ルキルを表し、 Ｒ＾１＾４は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、ベンジ
   ル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、アダマ
   ンチル、キヌクリジル、ピリジルメチルまたは４−ベン
   ジルシクロヘキシルメチルを表し、そして Ｒ＾１＾５はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルを表すか、或は
   Ｒ＾１＾４及びＲ＾１＾５は一緒になって環、例えば４
   −ベンジルピペリジノ、Ｎ−ベンジル−もしくはＮ−フ
   ェネチルピペラジンまたはＮ−ジメチルアミノエチルピ
   ペラジンを形成する 特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物及
   びその生理学的に許容し得る塩。 ４、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ａは水素、ｔｅｒｔ．−ブトキシカルボニル、ベ
   ンジルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセチ
   ル、クロロアセチル、イソバレロイル、ベンゾイル、ト
   シル、フェノキシカルボニル、フタロイルまたはフタル
   イミドを表し、 Ｂは直接結合またはフェニルアラニル（Ｐｈｅ）を表し
   、 Ｄは直接結合またはプロリル（Ｐｒｏ）を表し、Ｅは直
   接結合を表すか、或はチロシル（Ｔｙｒ）、フェニルア
   ラニル（Ｐｈｅ）、１−ナフチルアラニル［Ｎａｌ（１
   ）］、４−ニトロフェニルアラニル［Ｐｈｅ（４ＮＯ＿
   ２）］、３，４−ジクロロフェニルアラニル［Ｐｈｅ（
   ３，４−Ｃｌ＿２）］、４−アミノフェニルアラニル［
   Ｐｈｅ（４ＮＨ＿２）］、４−ヨードフェニルアラニル
   ［Ｐｈｅ（４Ｉ）］、４−メトキシフェニルアラニル［
   Ｐｈｅ（４ＯＣＨ＿３）］またはフェニルグリシル（Ｐ
   ｈｇ）を表し、Ｇは直接結合を表すか、或は好ましくは
   、各々の場合にＬ−型またはＤ、Ｌ−混合物として、フ
   ェニルアラニル（Ｐｈｅ）、ヒスチジル（Ｈｉｓ）、３
   −ピリジルアラニル［Ｐｙｒ（３）］またはアミノ基が
   随時ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）、ｔｅｒｔ．−ブ
   チルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）もしくはフルオレニル
   −９−メトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）で保護されてい
   てもよい４−アミノフェニルアラニル［Ｐｈｅ（４ＮＨ
   ＿２）］を表すか、または１−トリアゾリルアラニル［
   Ｔｒｚ（１）］を表し、 Ｒ＾１は２−、３−もしくは４−ニトロフェニルまたは
   ２−、３−もしくは４−アミノフェニル、３Ｓ、４Ｓ−
   立体配置、３Ｒ、４Ｓ−立体配置または３ＲＳ−４Ｓ−
   異性体混合物における基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、 Ｊは直接結合を表すか、或は好ましくは各々の場合にＬ
   −型におけるフェニルアラニル （Ｐｈｅ）ヒスチジル（Ｈｉｓ）または４−ニトロフェ
   ニルアラニル［Ｐｈｅ（４ＮＯ＿２）］を表し、Ｍは直
   接結合を表し、そして Ｑはヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
   シ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ．−ブトキシまたはベン
   ジルオキシを表すか、或はアミノ、ベンジルアミノ、１
   −フェニルエチルアミノ、２−フェニルエチルアミノ、
   α−ピリジルメチルアミノ、β−ピリジルメチルアミノ
   、γ−ピリジルメチルアミノ、４−ベンジルシクロヘキ
   シルメチルアミノ、４−ベンジルピペリジノ、４−ベン
   ジルピペラジノ、Ｎ−ジメチルアミノエチルピペラジノ
   、１−アダマンチルアミノ、２−アダマンチルアミノま
   たは３−キヌクリジンアミノを表す、 の化合物及びその生理学的に許容し得る塩。 ５、ペプチド化学における普通の方法で製造することを
   特徴とする、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、Ａは水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿８−アルキル、Ｃ＿７〜
   Ｃ＿１＿４−アラルキル、フェニルスルホニル、トリル
   スルホニルまたはＣ＿１〜Ｃ＿９−アルキルスルホニル
   を表すか、或いはアミノ−保護基を表し、 Ｂは直接結合を表すか、サルコシルを表すか、或いは 式　 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに、 ａは数０、１、２、３または４を表し、そしてＲ＾２は
   水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ＿１
   〜Ｃ＿２−アルキル、式−ＣＨ＿２−ＣＯ−ＮＨＲ＾３
   または−ＣＨ＿２ＮＨ−Ｒ＾３の基を表し、ここに、Ｒ
   ＾３は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿７〜Ｃ＿
   １＿４−アラルキル、トリルスルホニル、フェニルスル
   ホニルまたはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキルスルホニルを表
   すか、或いはアミノ−保護基を表すか、或いは Ｒ＾２はグアニジノメチル、メルカプトメチル、メチル
   チオメチル、カルボキシメチル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アル
   コキシカルボニルメチル、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿４−アラル
   コキシカルボニルメチル、ハロゲン、インドリルメチル
   、４−イミダゾリルメチル、ピリジル、トリアゾリルメ
   チル、ピラゾリルメチルまたはアリールを表し、該アリ
   ールはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−ア
   ルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ
   ル、ニトロ及び式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基よりなる群からの同一もしくは相異なる置換基で随
   時一、二または三置換されていてもよく、ここに、 Ｒ＾４及びＲ＾５は同一もしくは相異なるものであり、
   水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、アリール、アラルキ
   ル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿６−アルキルスルホニル、アセチルまたはベンゾイ
   ルを表すか、或いはアミノ−保護基を表し、 Ｄは直接結合を表すか、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに、 Ｘはメチレン、エチレンまたは硫黄を表し、ＥはＢと同
   様の意味を有し、そして該基 と同一もしくは相異なるものであり、 ＧはＢと同様の意味を有し、そして該基と同一もしくは
   相異なるものであり、 Ｒ＾１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに、 Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は同一
   もしくは相異なるものであり、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
   アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ、アリール、ハ
   ロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、
   トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたは
   ニトロを表すか、或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに、 Ｒ＾１＾１及びＲ＾１＾２はＲ＾４及びＲ＾５と同一の
   意味を有し、そして該基と同一もしくは相異なるもので
   あり、 条件として、置換基Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９ま
   たはＲ＾１＾０の少なくとも１つはニトロまたは基−Ｎ
   Ｒ＾１＾１Ｒ＾１＾２を表さなければならないものとし
   、Ｊ、Ｌ及びＭは各々の場合に同一もしくは相異なるも
   のであり、Ｂと同様の意味を有し、そして該基と同一も
   しくは相異なるものであり、そして Ｑは式−ＯＲ＾１＾３、−ＮＨＲ＾１＾４、−ＮＲ＾１
   ＾４Ｒ＾１＾５または−ＮＨ−ＮＨＲ＾３の基を表し、
   ここに、Ｒ＾１＾３は水素を表すか、随時鎖中に酸素原
   子が介在していてもよく且つハロゲン、ヒドロキシル、
   フェニルまたはピリジルで置換されていてもよいＣ＿１
   〜Ｃ＿２＿０−アルキルを表し、Ｒ＾１＾４は水素を表
   すか、ニトロ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ
   ＿４−アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノからなる一
   連の置換基をもっていてもよいアリールで、またはハロ
   ゲン、アダマンチル、キヌクリジン、ピペリジン、Ｎ−
   メチルピペラジン、Ｎ−フェニルピペラジン、Ｎ−ベン
   ジルピペラジン、ピリジルもしくはモルホリンで置換さ
   れていてもよいＣ＿１〜Ｃ＿１＿０−アルキルを表すか
   、ニトロ、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ及び
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルよりなる群からの同一もしく
   は相異なる置換基で一、二または三置換されていてもよ
   いアリールを表し、該アルキルはヒドロキシル、アミノ
   、カルボキシル及び／またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキ
   シカルボニルからなる一連の置換基をもっていてもよく
   、或いはアダマンチルまたはキヌクリジンを表し、そし
   て Ｒ＾１＾５はＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキルを表すか、或い
   はＲ＾１＾４及びＲ＾１＾５は一緒になって５−乃至７
   −員環を形成し、該環は更にヘテロ原子として酸素原子
   、硫黄原子または基−ＮＨ、−Ｎ− Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、−Ｎ−ジメチルアミノ−Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、−Ｎ−アリールまたは−Ｎ−
   アラルキルを含んでいてもよいか、或いはＣ＿１〜Ｃ＿
   ４−アルキルまたはアラルキルで置換されていてもよく
   、そして Ｒ＾３は上記の意味を有する、 の８個までのアミノ酸基を含むペプチド及びその生理学
   的に許容し得る塩の製造方法。 ６、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合
   物を製造するにあたり、１個またはそれ以上のアミノ酸
   基からなり且つ遊離の随時活性化されていてもよいカル
   ボニル基を含む対応するフラグメントを１個またはそれ
   以上のアミノ酸基からなり且つアミノ酸基を含む随時活
   性化されていてもよい補足フラグメントと反応させ、適
   当ならば該反応を一般式 I の所望のペプチドが存在す
   るまで、くり返し行い、そして適当ならば、次に存在す
   る保護基を普通の方法で分裂させるか、または他の保護
   基と交換することからなる該一般式 I の化合物の製造
   方法。 ７、殊にアミノまたはヒドロキシル基におけるフラグメ
   ントの側鎖の反応性基を反応前に保護基によって不活性
   化する特許請求の範囲第１項記載の方法。 ８、フラグメントとして、普通の方法で製造し且つ一般
   式 I の所望の化合物を生成させるために一工程で反応
   するジ−、トリ−またはオリゴペプチド単位を用いる特
   許請求の範囲第５項記載の方法。 ９、活性化されたカルボキシル基をもつフラグメントを
   アミノ基含有フラグメントと反応させる特許請求の範囲
   第５項記載の方法。 １０、反応を不活性溶媒、例えば水または有機溶媒或は
   その混合物の存在下において且つ適当ならば、縮合剤の
   存在下において−８０℃乃至３００℃間の温度で行う特
   許請求の範囲第５〜９項のいずれかに記載の方法。 １１、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ＾１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに、 Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は同一
   もしくは相異なるものであり、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
   アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ、ハロゲン、ヒ
   ドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオ
   ロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたはニトロを表
   すか、或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに Ｒ＾１＾１及びＲ＾１＾２は同一もしくは相異なるもの
   であり、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿８−アルキル、アリール、
   アラルキル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルスルホニル、アセチルまたは
   ベンゾイルを表すか、或はアミノ−保護基を表し、条件
   として置換基Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９またはＲ
   ＾１＾０の少なくとも１つはニトロまたは基ＮＲ＾１＾
   １Ｒ＾１＾２を表さなければならないものとし、Ｒ＾１
   ＾６は水素を表すか、または随時鎖中に酸素原子が介在
   していてもよい直鎖状または分枝鎖状Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿
   ２−アルキルを表し、そして Ｙは水素、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿４−アラルキル、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿８−アルキル、フェニルスルホニル、トリスルホニ
   ル、Ｃ＿１〜Ｃ＿８−アルキルスルホニルを表すか、ま
   たはアミノ−保護基を表す、 の化合物。 １２、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに、 Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は同一
   もしくは相異なるものであり、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
   アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ、ハロゲン、ヒ
   ドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフフル
   オロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたはニトロを
   表すか、或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに Ｒ＾１＾１及びＲ＾１＾２は同一もしくは相異なるもの
   であり、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、アリール、
   アラルキル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルスルホニル、アセチルまたは
   ベンゾイルを表すか、或はアミノ−保護基を表し、条件
   として置換基Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９またはＲ
   ＾１＾０の少なくとも１つはニトロまたは基ＮＲ＾１＾
   １Ｒ＾１＾２を表さなければならないものとし、Ｒ＾１
   ＾６は水素を表すか、または随時鎖中に酸素原子が介在
   していてもよい直鎖状または分枝鎖状Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿
   ２−アルキルを表し、そして Ｙは水素、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿４−アラルキル、Ｃ＿１〜
   Ｃ＿８−アルキル、フェニルスルホニル、トリス ルホニル、Ｃ＿１〜Ｃ＿８−アルキルスルホニルを表す
   か、またはアミノ−保護基を表す、 の化合物を製造するにあたり、一般式（III）▲数式、
   化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ＾１は上記の意味を有し、そして Ｙ′はＹの意味を有するが、但し、水素を表さぬ、 のアルデヒドを不活性有機溶媒中で、適当ならば塩基の
   存在下において−１００℃乃至５０℃間の温度で一般式
   （IV） Ｈ＿３Ｃ−ＣＯＯＲ＾１＾６′（IV） 式中、Ｒ＾１＾６′は炭素原子１２個まで、好ましくは
   ６個までを有し且つ随時鎖中に酸素原子が介在していて
   もよい直鎖状または分枝鎖状アルキルを表す、 の酢酸エステルと反応させ、そして適当ならば、得られ
   る立体異性体混合物を普通の方法で分割し、そして適当
   ならば次に保護基を分裂させることを特徴とする上記一
   般式（II）の化合物の製造方法。 １３、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ＾１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに、 Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は同一
   もしくは相異なるものであり、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
   アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ、ハロ ゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、ト
   リフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたはニ
   トロを表すか、或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに Ｒ＾１＾１及びＲ＾１＾２は同一もしくは相異なるもの
   であり、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、アリール、
   アラルキル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アラルキルスルホニル、アセチルまた
   はベンゾイルを表すか、或はアミノ−保護基を表し、条
   件として置換基Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９または
   Ｒ＾１＾０の少なくとも１つはニトロまたは基ＮＲ＾１
   ＾１Ｒ＾１＾２を表さなければならないものとし、 Ｙ′はＣ＿１〜Ｃ＿８−アルキル、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿４
   −アラルキル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿８−アルキルスルホニルを表すか、また
   はアミノ−保護基を表す、 の化合物。 １４、一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ＾１は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに、 Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は同一
   もしくは相異なるものであり、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
   アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ、ハロゲン、ヒ
   ドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオ
   ロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたはニトロを表
   すか、或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに Ｒ＾１＾１及びＲ＾１＾２は同一もしくは相異なるもの
   であり、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、アリール、
   アラルキル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アラルキルスルホニル、アセチルまた
   はベンゾイルを表すか、或はアミノ−保護基を表し、条
   件として置換基Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９または
   Ｒ＾１＾０の少なくとも１つはニトロまたは基ＮＲ＾１
   ＾１を表さなければならないものとし、 Ｙ′はＣ＿１〜Ｃ＿８−アルキル、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿４
   −アラルキル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿８−アルキルスルホニルを表すか、また
   はアミノ−保護基を表す、 のアルデヒドを製造するにあたり、 ［Ａ］一般式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、Ｙ′及びＲ＾１は上記の意味を有するのアルコー
   ルを適当ならば塩基及び／または補助剤の存在下におい
   て不活性有機溶媒中で酸化するか、或は ［Ｂ］一般式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 式中、Ｒ＾１及びＹ′は上記の意味を有し、そして Ｒ＾１＾７はヒドロキシルを表すか、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−
   アルコキシを表すか、ジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルア
   ミノまたは１−イミダゾリルを表すか、或はＮ−メトキ
   シ−Ｎ−メチルアミノを表す、のアミノ酸誘導体を適当
   ならば補助剤の存在下において還元することを特徴とす
   る上記一般式（III）のアルデヒドの製造方法。 １５、少なくとも１種の特許請求の範囲第１項記載の一
   般式（ I ）の化合物を含有する薬剤。 １６、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化
   合物を、適当ならば普通の補助剤及び賦形剤を用いて、
   適当な投与形態に変えることを特徴とする薬剤の製造方
   法。 １７、病気の防除において特許請求の範囲第１項記載の
   一般式（ I ）の化合物の使用。 １８、循環器疾患の防除において特許請求の範囲第１項
   記載の一般式（ I ）の化合物の使用。 １９、高血圧症の防除において特許請求の範囲第１項記
   載の一般式（ I ）の化合物の使用。 ２０、循環器に作用を有する薬剤の製造において特許請
   求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物の使用。