JPS62230756A - レニン−阻害ペプチド - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
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Description
本発明はレニン−阻害ペプチド、その製造方法及び薬剤
、殊に循環器に影響を及ぼす薬剤におけるその用途、並
びにアミノ酸誘導体及びアミノ−アルデヒド誘導体に関
する。 レニンは主に腎臓で産生され、そして血漿中に分泌され
る蛋白質分解酵素である、レニンは生体内においてアン
ジオテンシノーゲンからデカペプチド・アンジオテンシ
ンIを分裂させることが公知である。またアンジオテン
シンIは肺、腎臓または他の組織において減成され、血
圧に作用を有するオクタペプチド・アンジオテンシン■
を生成する。アンジオテンシン■の種々な効果、例えば
血管収縮、腎臓におけるNaゝ停滞、副腎におけるアル
ドステロンの放出及び交感神経系の緊張増加は血圧増加
に関連して相乗的に作用する。 この理由のために、レニン−アンジオテンシン系は心臓
直管の恒常性の調節及び高血圧症の成る形態に重要な役
割を果す。 レニン−アンジオテンシン系の活性は、レニンまたはア
ンジオテンシン転化酵#(ACE)の活性を阻害するこ
とにより、そしてアンジオテンシン■レセプター(re
ceptors )を阻止することにより、薬理学的に
操作することができる。かくして、経口的に使用し得る
A CE阻害剤の開発は新規な抗高血圧剤(antih
ypertensives)をもたらした。 更に最近の用途は、殊に高度に特異的なペプチダーゼ・
レニンの阻害によって、早い時期にレニン−アンジオテ
ンシン・カスゲート(cascade )で干渉するこ
とである。 これまで基質同族体及び変、注ペプチドとして、種々な
タイプのレニン阻害剤、レニン−特異的抗体、リン脂質
、蛋白質のN−末端連続を有するペプチド、合成ペプチ
ドが開発された。 今日まで、最も効力のあるレニン阻害剤は上記の最後に
述べた2種類に属する。しかしながら、これらのものは
多くの欠点、例えば水に対する乏しい溶解度、低い生物
利用性(bioivai Iabi I ity )、
非経口投与した際に短い持続期間または経口投与したと
しても1週間のみの活性を有している。 本発明は一般式(1) 式中、Aは水素、C1〜C1−アルキル、07〜C8−
アラルキル、フェニルスルホニル、トリルスルホニルま
たはC,−C,−アルキルスルホニルを表すか、或いは
アミノ−保護基を表し、 Bは直接結合を表すか、サルコシルを表すか、或いは
式 %式% aは数0.12.3または4を表し、そしてR2は水素
、01〜C6−アルキル、ヒドロキシ−C+ 〜C2−
フルキル、式−CL−CO−NHR’または−CH,−
Nil−83の基を表し、ここに、R3は水素、C,〜
C,−Cルール、c、〜c14−アラルキル、トリルス
ルホニル、フェニルスルホニルまたは01〜CM−アル
キルスルホニルを表すか、或いはアミノ−保護基を表す
か、或いは R”はグアニジノメチル、メルカプトメチル、メチルチ
オメチル、カルボキシメチル、cl〜C6−アルコキシ
カルボニルメチル、07〜C24−アラルコキシカルボ
ニルメチル、ハロゲン、インドリルメチル、4−イミダ
ゾリルメチル、ピリジル、トリアゾリルメチル、ピラゾ
リルメチルまたはアリールを表し、該アリールはC3〜
C4−アルキル、C,〜C4−アルコキシ、■・リフル
オロメチル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ及び式 の基よりなる群からの同一もしくは相異なる置換基で随
時−1二または三置換されてい°てもよく、ここに、 R4及びR5は同一もしくは相異なるものであり、水素
、C1〜C6−アルキル、アリール、アラルキル、フェ
ニルスルホニル、トリルスルホニル、C5〜C6−アル
キルスルホニル、アセチルまたはベンゾイルを表すか、
或いはアミノ−保護基を表し、 Dは直接結合を表すか、または式 %式% Xはメチレン、エチレンまたは硫黄を表し、EはBと同
様の意味を有し、そして骸晶と同一もしくは相異なるも
のであり、 GはBと同様の意味を有し、そして骸晶と同一もしくは
相異なるものであり、 R’は式 %式% Rs 、 H? 、R@、Rs及びR”は同一もしくは
相異なるものであり、水素、01〜C6−アルキル、C
1〜C6−アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヒドロキ
シル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、トリフルオロメチルチオまたはニトロを表すか、
或いは式 %式% R”及びR12はR4及びR5と同一の意味を有し、そ
して骸晶と同一もしくは相異なる物であり、 粂件として、置換基Ra 、R? 、Ra 、 R9、
またはR10の少なくとも1つはニトロまたは基−NR
”R”を表さなければならないものとし、J、L及びM
は各々の場合に同一もしくは相異なるものであり、Bと
同様の意味を有し、そして骸晶と同一もしくは相異なる
ものであり、そして Qは式−0R13、N HR14,−N R14RMS
または−NH−NHR’の基を表し1.:こに、R”は
水素を表すか、随時鎖中に酸素原子が介在していてもよ
く且つハロゲン、ヒドロキシル、フェニルまたはピリジ
ルで置換されていてもよいC0〜C2゜−アルキルを表
し、R口は水素を表すか、ニトロ、C,−C4−アルキ
ル、CI〜C1−アルコキシ、ハロゲンもしくはシアン
からなる一連の置換基をもっていてもよいアリールで、
またはハロゲン、アダマンチル、キヌクリジン、ピペリ
ジン、N−メチルピペラジン、N−フェニルピペラジン
、N−ベンジルピペラジン、ピリジルもしくはモルホリ
ンで置換されていてもよいC3〜C1゜−アルキルを表
すか、ニトロ、ハロゲン、01〜C4−アルコキシ及び
C1〜0.−アルキルよりなる群からの同一もしくは相
異なる置換基で−、二または三置換されていてもよいア
リールを表し、該アルキルはヒドロキシル、アミノ、カ
ルボキシル及び/またはC1〜C1−アルコキシカルボ
ニルからなる一連の置換基をもっていてもよく、或いは
アダマメチルまなはキヌクリジンを表し、そしてR′5
は01〜C6−アルキルを表すか、或いはR”及びR1
5は一緒になって5−乃至7−員環を形成し、鎖環は更
にヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子または基−NH
5−N−C。 〜C5−アルキル、−N−ジメチルアミノ−01〜C4
−アルキル、−N−アリールまたは−N−アラルキルを
含んでいてもよいか、或いは01〜C1−アルキルまた
はアラルキルで置換されていてもよく、そして R,3は上記の意味を有する、 の8個までのアミノ酸基を含むペプチド及びその生理学
的に許容し得る塩に関する。 は好ましくはフェニルまたはナフチルを表す。 本発明に関しては、アルキルは各々示した数の炭化原子
を有するyi鎖状または分枝鎖状アルキル基を表す、ま
たアルキルにはシクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ルまたはアルキルシクロアルキルが含まれる。 本発明に関しては、アラルキルは炭素原子6〜14個を
有し且つ炭素原子1〜6個のアルキル鎖を介して結合す
る芳香族炭化水素基を表す。アラルキルは好ましくはベ
ンジ立ル、フェネチルまたはナフチルメチルを表す。 本発明に間しては、アミノ−保護基はペプチド化学にお
いて用いられる普通のアミノ−保護基を表す。 これらの基には好ましくは次のものが含まれる:ベンジ
ルオキシカルボニル、4−ブロモベンジルオキシカルボ
ニル、2−クロロベンジルオキシカルボニル、3−クロ
ロベンジルオキシカルボニル、ジクロロベンジルオキシ
カルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボ
ニル、3,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、
2.4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル シベンジノレオキシカルボニル、4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニル
、2−ニトロ−4.5−ジメトキシベンジルオキシカフ
レボニル、3,4.5−トリメトキシベンジルオキシカ
ルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イングロボキシ力ルボニル、ブ
トキシカルボニル、インブトキシカルボニル、tert
、−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、イ
ソペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニル、シク
ロヘキソキシカルボニル、オクトキシカルボニル、2−
エチルヘキソキシ力ルボニル、2−ヨードヘキソキシカ
ルボニル、2−ブロモエトキシカルボニル、2−クロロ
エトキシカルボニル、2,2,2,−トリクロロエトキ
シカルボニル、2,2,2,−トリクロロ−terL.
−ブトキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニ
ル、ビス−(4−メトキシフェニル)メトキシカルボニ
ル、フェナシルオキシカルボニル、2−トリメチルシリ
ルエトキシカルボニル、2−(ジ−n−ブチル−メチル
シリル)エトキシカルボニル、2トリフ二二ルシリルエ
トキシカルボニル、2−(ジメチル−tert 、−ブ
チルシリル)エトキシカルボニル カルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカ
ルボニル、フェノキシカルボニル、トリルオキシカルボ
ニル、2,4−ジニトロフェノキシカルボニル、4−ニ
トロフェノキシカルボニル、2、4.5−トリクロロフ
ェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フル
オレニル−9−メトキシカルボニル、バレロイル、イソ
バレロイル、ブチリル、エチルチオカルボニル、メチル
チオカルボニル、ブチルチオカルボニル、tert 、
−ブチルチオカルボニル、フェニルチオカルボニル、べ
〉′ジルチオカルボニル、メチルアミノカルボニル、エ
チルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イ
ソ−プロピルアミノカルボニル、フォルミル、アセチル
、プロピオニル、ピバロイル、2−クロロアセチル、2
−ブロモアセチル、2−ヨードアセチル、2.2.2−
トリフルオロアセチル、2、2.2−トリクロロアセチ
ル、ベンゾイル、4−クロロベンゾイル、4−メl〜キ
シベンゾイル、4−ニトロベンジル、4−ニトロベンゾ
イル、ナフチルカルボニル、フェノキシアセチル、アダ
マメチルカルボニル、ジクロロへキシルホスホリル、ジ
フェニルホスホリル、ジベンジルホスホリル、ジー(4
−二1〜口ベンジル)−ホスホリル、フェノキシフェニ
ルホスホリル、ジエチルホスフィニル、ジフェニルポス
フィニル、フタロイルまたはベンジルオキシカルボニル
、3.4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル ベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニル、
2−ニトロベンジルオキシカルボニル、3,4.5−ト
リメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、インブ
トキシカルキジカルボニル、2−ブロモエトキシカルボ
ニル、2−クロロエトキシカルボニル、フェノキシアセ
チル、ナフチルカルボニル、アルキルスルホニル、フタ
ロイル、2.2.2−)リクロローエトキシ力ルボニル
,2.2.2−トリクロロ−tert.−11−キシカ
ルボニル、メチルオキシカルボニル、ビニルオキシカル
ボニル、アリルオキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ル、4−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル卓
−9−メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、10
ピオニル、ピバロイル、2−クロロアセチル、2−ブロ
モアセチル、2 、2 、2 − トリフルオロアセチ
ル、2。 2、2−トリクロロアセデル、ベンゾイル、4−クロロ
ベンゾイル、4−ブロモベンゾイル、4−ニトロベンゾ
イル、フタルイミドまたはイソバレロイル。 本発明による一般式(])の化合物は数個の不斉炭素原
子を有する。これらのものは相互に独立して、D−また
はし=型であることができる.本発明には光学的対掌体
並びに異性体混合物またはラセミ体が含まれる。 好ましくは、基B 、D 、E 、G,J 、L及びM
は相互に独立して、光学的純粋な型、好ましくはL−竪
である。 式 の基は2個の不斉炭素原子を有し、このものは相互に独
立して、R−またはS−立体配置であることができる。 この基11好ましくは3S,4S−立体配置、3S,4
S−立体配置または3S.4S−もしくは3S,4S−
立体配置、殊に好ましくは3S.4S−または3R.4
S−立体配置である。 またこの基を38.S.4S−立体配置の異性体混合物
として用いることもできる。 本発明による一般式(1)の化合物はその塩の形態で存
在することができる.これらの塩は無機酸または有機酸
或いは塩基による本発明の化合物の塩である.酸付加物
には好ましくは塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸
、硫酸またはリン酸による塩、カルボン酸、例えば酢酸
、10ピオン酸、シュウ酸、グリコール酸、コハク酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸
、フマル酸、アジピン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸
、安息香酸、ケイ皮酸、乳酸、アスコルビン酸、サリチ
ル酸、2−アセトキシ安息香酸またはイソニコチン酸、
或いはスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンス
ルポン酸、ベンゼンスルホン酸、l−ルエンスルホン酸
、ナフタレン−2−スルホン酸またはナフタレンジスル
ホン酸による塩が含まれる。 一般式(1)の好ましい化合物は、 Aが水素、01〜C4−アルキル、ベンジル、フェニル
スルホニル、トリルスルホニル、C1〜C,−アルキル
スルホニルを表すか、またはアミノ−保護基を表し、 Bが直接結合或いはD−型、L−型またはD、し−異性
体混合物、好ましくはL−型における式 の基を表わし、ここに、 Rコは水素、C+ ” Ca−アルキル、ベンジル、フ
ェニルスルホニル、トリルスルホニルまたはC1〜C1
−アルキルスルホニルを表すか、或はアミノ−保護基を
表し、 Dが直接結合を表すか、或はL−型、D−型またはり、
L−1性体混合物としての式%式% E及びGが各々の場合に同一もしくは相異なるものであ
り、Bと同様の意味を有し、そして語基と同一もしくは
相異なるものであり、R1は式 の基を表し、ここに、 R’ 、R’、R”、R’及びR”は同一もしくは相異
なるものであり、水素、メチル、メトキシ、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、シアン、トリフルオ
ロメチル、またはニトロを表すか、或いは式 %式% R目及び)(l 2は同一もしりI工相異なるものであ
り、水素、C1〜C4−アルキル、フェニル、ベンジル
、フェニルスルホニル、トシル、C1〜C1−アルキル
スルホニルまたはアセチルを表すか、或はアミノ−保護
基を表し、 条件として、置換基R6、R7、R6、R9またはR”
の少なくとも1つはニトロまたは基−NR1’R′2を
表さなければならないものとし、 J、
、殊に循環器に影響を及ぼす薬剤におけるその用途、並
びにアミノ酸誘導体及びアミノ−アルデヒド誘導体に関
する。 レニンは主に腎臓で産生され、そして血漿中に分泌され
る蛋白質分解酵素である、レニンは生体内においてアン
ジオテンシノーゲンからデカペプチド・アンジオテンシ
ンIを分裂させることが公知である。またアンジオテン
シンIは肺、腎臓または他の組織において減成され、血
圧に作用を有するオクタペプチド・アンジオテンシン■
を生成する。アンジオテンシン■の種々な効果、例えば
血管収縮、腎臓におけるNaゝ停滞、副腎におけるアル
ドステロンの放出及び交感神経系の緊張増加は血圧増加
に関連して相乗的に作用する。 この理由のために、レニン−アンジオテンシン系は心臓
直管の恒常性の調節及び高血圧症の成る形態に重要な役
割を果す。 レニン−アンジオテンシン系の活性は、レニンまたはア
ンジオテンシン転化酵#(ACE)の活性を阻害するこ
とにより、そしてアンジオテンシン■レセプター(re
ceptors )を阻止することにより、薬理学的に
操作することができる。かくして、経口的に使用し得る
A CE阻害剤の開発は新規な抗高血圧剤(antih
ypertensives)をもたらした。 更に最近の用途は、殊に高度に特異的なペプチダーゼ・
レニンの阻害によって、早い時期にレニン−アンジオテ
ンシン・カスゲート(cascade )で干渉するこ
とである。 これまで基質同族体及び変、注ペプチドとして、種々な
タイプのレニン阻害剤、レニン−特異的抗体、リン脂質
、蛋白質のN−末端連続を有するペプチド、合成ペプチ
ドが開発された。 今日まで、最も効力のあるレニン阻害剤は上記の最後に
述べた2種類に属する。しかしながら、これらのものは
多くの欠点、例えば水に対する乏しい溶解度、低い生物
利用性(bioivai Iabi I ity )、
非経口投与した際に短い持続期間または経口投与したと
しても1週間のみの活性を有している。 本発明は一般式(1) 式中、Aは水素、C1〜C1−アルキル、07〜C8−
アラルキル、フェニルスルホニル、トリルスルホニルま
たはC,−C,−アルキルスルホニルを表すか、或いは
アミノ−保護基を表し、 Bは直接結合を表すか、サルコシルを表すか、或いは
式 %式% aは数0.12.3または4を表し、そしてR2は水素
、01〜C6−アルキル、ヒドロキシ−C+ 〜C2−
フルキル、式−CL−CO−NHR’または−CH,−
Nil−83の基を表し、ここに、R3は水素、C,〜
C,−Cルール、c、〜c14−アラルキル、トリルス
ルホニル、フェニルスルホニルまたは01〜CM−アル
キルスルホニルを表すか、或いはアミノ−保護基を表す
か、或いは R”はグアニジノメチル、メルカプトメチル、メチルチ
オメチル、カルボキシメチル、cl〜C6−アルコキシ
カルボニルメチル、07〜C24−アラルコキシカルボ
ニルメチル、ハロゲン、インドリルメチル、4−イミダ
ゾリルメチル、ピリジル、トリアゾリルメチル、ピラゾ
リルメチルまたはアリールを表し、該アリールはC3〜
C4−アルキル、C,〜C4−アルコキシ、■・リフル
オロメチル、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ及び式 の基よりなる群からの同一もしくは相異なる置換基で随
時−1二または三置換されてい°てもよく、ここに、 R4及びR5は同一もしくは相異なるものであり、水素
、C1〜C6−アルキル、アリール、アラルキル、フェ
ニルスルホニル、トリルスルホニル、C5〜C6−アル
キルスルホニル、アセチルまたはベンゾイルを表すか、
或いはアミノ−保護基を表し、 Dは直接結合を表すか、または式 %式% Xはメチレン、エチレンまたは硫黄を表し、EはBと同
様の意味を有し、そして骸晶と同一もしくは相異なるも
のであり、 GはBと同様の意味を有し、そして骸晶と同一もしくは
相異なるものであり、 R’は式 %式% Rs 、 H? 、R@、Rs及びR”は同一もしくは
相異なるものであり、水素、01〜C6−アルキル、C
1〜C6−アルコキシ、アリール、ハロゲン、ヒドロキ
シル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、トリフルオロメチルチオまたはニトロを表すか、
或いは式 %式% R”及びR12はR4及びR5と同一の意味を有し、そ
して骸晶と同一もしくは相異なる物であり、 粂件として、置換基Ra 、R? 、Ra 、 R9、
またはR10の少なくとも1つはニトロまたは基−NR
”R”を表さなければならないものとし、J、L及びM
は各々の場合に同一もしくは相異なるものであり、Bと
同様の意味を有し、そして骸晶と同一もしくは相異なる
ものであり、そして Qは式−0R13、N HR14,−N R14RMS
または−NH−NHR’の基を表し1.:こに、R”は
水素を表すか、随時鎖中に酸素原子が介在していてもよ
く且つハロゲン、ヒドロキシル、フェニルまたはピリジ
ルで置換されていてもよいC0〜C2゜−アルキルを表
し、R口は水素を表すか、ニトロ、C,−C4−アルキ
ル、CI〜C1−アルコキシ、ハロゲンもしくはシアン
からなる一連の置換基をもっていてもよいアリールで、
またはハロゲン、アダマンチル、キヌクリジン、ピペリ
ジン、N−メチルピペラジン、N−フェニルピペラジン
、N−ベンジルピペラジン、ピリジルもしくはモルホリ
ンで置換されていてもよいC3〜C1゜−アルキルを表
すか、ニトロ、ハロゲン、01〜C4−アルコキシ及び
C1〜0.−アルキルよりなる群からの同一もしくは相
異なる置換基で−、二または三置換されていてもよいア
リールを表し、該アルキルはヒドロキシル、アミノ、カ
ルボキシル及び/またはC1〜C1−アルコキシカルボ
ニルからなる一連の置換基をもっていてもよく、或いは
アダマメチルまなはキヌクリジンを表し、そしてR′5
は01〜C6−アルキルを表すか、或いはR”及びR1
5は一緒になって5−乃至7−員環を形成し、鎖環は更
にヘテロ原子として酸素原子、硫黄原子または基−NH
5−N−C。 〜C5−アルキル、−N−ジメチルアミノ−01〜C4
−アルキル、−N−アリールまたは−N−アラルキルを
含んでいてもよいか、或いは01〜C1−アルキルまた
はアラルキルで置換されていてもよく、そして R,3は上記の意味を有する、 の8個までのアミノ酸基を含むペプチド及びその生理学
的に許容し得る塩に関する。 は好ましくはフェニルまたはナフチルを表す。 本発明に関しては、アルキルは各々示した数の炭化原子
を有するyi鎖状または分枝鎖状アルキル基を表す、ま
たアルキルにはシクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ルまたはアルキルシクロアルキルが含まれる。 本発明に関しては、アラルキルは炭素原子6〜14個を
有し且つ炭素原子1〜6個のアルキル鎖を介して結合す
る芳香族炭化水素基を表す。アラルキルは好ましくはベ
ンジ立ル、フェネチルまたはナフチルメチルを表す。 本発明に間しては、アミノ−保護基はペプチド化学にお
いて用いられる普通のアミノ−保護基を表す。 これらの基には好ましくは次のものが含まれる:ベンジ
ルオキシカルボニル、4−ブロモベンジルオキシカルボ
ニル、2−クロロベンジルオキシカルボニル、3−クロ
ロベンジルオキシカルボニル、ジクロロベンジルオキシ
カルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボ
ニル、3,5−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、
2.4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル シベンジノレオキシカルボニル、4−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、2−ニトロベンジルオキシカルボニル
、2−ニトロ−4.5−ジメトキシベンジルオキシカフ
レボニル、3,4.5−トリメトキシベンジルオキシカ
ルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イングロボキシ力ルボニル、ブ
トキシカルボニル、インブトキシカルボニル、tert
、−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、イ
ソペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニル、シク
ロヘキソキシカルボニル、オクトキシカルボニル、2−
エチルヘキソキシ力ルボニル、2−ヨードヘキソキシカ
ルボニル、2−ブロモエトキシカルボニル、2−クロロ
エトキシカルボニル、2,2,2,−トリクロロエトキ
シカルボニル、2,2,2,−トリクロロ−terL.
−ブトキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニ
ル、ビス−(4−メトキシフェニル)メトキシカルボニ
ル、フェナシルオキシカルボニル、2−トリメチルシリ
ルエトキシカルボニル、2−(ジ−n−ブチル−メチル
シリル)エトキシカルボニル、2トリフ二二ルシリルエ
トキシカルボニル、2−(ジメチル−tert 、−ブ
チルシリル)エトキシカルボニル カルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカ
ルボニル、フェノキシカルボニル、トリルオキシカルボ
ニル、2,4−ジニトロフェノキシカルボニル、4−ニ
トロフェノキシカルボニル、2、4.5−トリクロロフ
ェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、フル
オレニル−9−メトキシカルボニル、バレロイル、イソ
バレロイル、ブチリル、エチルチオカルボニル、メチル
チオカルボニル、ブチルチオカルボニル、tert 、
−ブチルチオカルボニル、フェニルチオカルボニル、べ
〉′ジルチオカルボニル、メチルアミノカルボニル、エ
チルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、イ
ソ−プロピルアミノカルボニル、フォルミル、アセチル
、プロピオニル、ピバロイル、2−クロロアセチル、2
−ブロモアセチル、2−ヨードアセチル、2.2.2−
トリフルオロアセチル、2、2.2−トリクロロアセチ
ル、ベンゾイル、4−クロロベンゾイル、4−メl〜キ
シベンゾイル、4−ニトロベンジル、4−ニトロベンゾ
イル、ナフチルカルボニル、フェノキシアセチル、アダ
マメチルカルボニル、ジクロロへキシルホスホリル、ジ
フェニルホスホリル、ジベンジルホスホリル、ジー(4
−二1〜口ベンジル)−ホスホリル、フェノキシフェニ
ルホスホリル、ジエチルホスフィニル、ジフェニルポス
フィニル、フタロイルまたはベンジルオキシカルボニル
、3.4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル ベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニル、
2−ニトロベンジルオキシカルボニル、3,4.5−ト
リメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、インブ
トキシカルキジカルボニル、2−ブロモエトキシカルボ
ニル、2−クロロエトキシカルボニル、フェノキシアセ
チル、ナフチルカルボニル、アルキルスルホニル、フタ
ロイル、2.2.2−)リクロローエトキシ力ルボニル
,2.2.2−トリクロロ−tert.−11−キシカ
ルボニル、メチルオキシカルボニル、ビニルオキシカル
ボニル、アリルオキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ル、4−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル卓
−9−メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、10
ピオニル、ピバロイル、2−クロロアセチル、2−ブロ
モアセチル、2 、2 、2 − トリフルオロアセチ
ル、2。 2、2−トリクロロアセデル、ベンゾイル、4−クロロ
ベンゾイル、4−ブロモベンゾイル、4−ニトロベンゾ
イル、フタルイミドまたはイソバレロイル。 本発明による一般式(])の化合物は数個の不斉炭素原
子を有する。これらのものは相互に独立して、D−また
はし=型であることができる.本発明には光学的対掌体
並びに異性体混合物またはラセミ体が含まれる。 好ましくは、基B 、D 、E 、G,J 、L及びM
は相互に独立して、光学的純粋な型、好ましくはL−竪
である。 式 の基は2個の不斉炭素原子を有し、このものは相互に独
立して、R−またはS−立体配置であることができる。 この基11好ましくは3S,4S−立体配置、3S,4
S−立体配置または3S.4S−もしくは3S,4S−
立体配置、殊に好ましくは3S.4S−または3R.4
S−立体配置である。 またこの基を38.S.4S−立体配置の異性体混合物
として用いることもできる。 本発明による一般式(1)の化合物はその塩の形態で存
在することができる.これらの塩は無機酸または有機酸
或いは塩基による本発明の化合物の塩である.酸付加物
には好ましくは塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸
、硫酸またはリン酸による塩、カルボン酸、例えば酢酸
、10ピオン酸、シュウ酸、グリコール酸、コハク酸、
マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸
、フマル酸、アジピン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸
、安息香酸、ケイ皮酸、乳酸、アスコルビン酸、サリチ
ル酸、2−アセトキシ安息香酸またはイソニコチン酸、
或いはスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンス
ルポン酸、ベンゼンスルホン酸、l−ルエンスルホン酸
、ナフタレン−2−スルホン酸またはナフタレンジスル
ホン酸による塩が含まれる。 一般式(1)の好ましい化合物は、 Aが水素、01〜C4−アルキル、ベンジル、フェニル
スルホニル、トリルスルホニル、C1〜C,−アルキル
スルホニルを表すか、またはアミノ−保護基を表し、 Bが直接結合或いはD−型、L−型またはD、し−異性
体混合物、好ましくはL−型における式 の基を表わし、ここに、 Rコは水素、C+ ” Ca−アルキル、ベンジル、フ
ェニルスルホニル、トリルスルホニルまたはC1〜C1
−アルキルスルホニルを表すか、或はアミノ−保護基を
表し、 Dが直接結合を表すか、或はL−型、D−型またはり、
L−1性体混合物としての式%式% E及びGが各々の場合に同一もしくは相異なるものであ
り、Bと同様の意味を有し、そして語基と同一もしくは
相異なるものであり、R1は式 の基を表し、ここに、 R’ 、R’、R”、R’及びR”は同一もしくは相異
なるものであり、水素、メチル、メトキシ、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、シアン、トリフルオ
ロメチル、またはニトロを表すか、或いは式 %式% R目及び)(l 2は同一もしりI工相異なるものであ
り、水素、C1〜C4−アルキル、フェニル、ベンジル
、フェニルスルホニル、トシル、C1〜C1−アルキル
スルホニルまたはアセチルを表すか、或はアミノ−保護
基を表し、 条件として、置換基R6、R7、R6、R9またはR”
の少なくとも1つはニトロまたは基−NR1’R′2を
表さなければならないものとし、 J、
【、及びMが各々の場合に同一もしくは相異なるも
のであり、Bと同様の意味を有し、そして詰碁と同一も
しくは相異なるものであり、 Qが式−Q R+ 3、− N H−N HRコ、NH
R”。 R′3は水素または塩素、臭素、ヒドロキシもしくはフ
ェニルで置換されていてもよいCI〜CI、I−アルキ
ルを表し、 R目は水素または随時ニトロ、メチルもしくはメトキシ
で!fiされていてもよいフェニルで、またはフッ素、
塩素、臭素、ピリジル、アダマンチル、キヌクリジン、
ピペリジン、N−メチル−1N−フェニル−もしは<N
−ベンジルピペラジンまたはベンンルシクロヘキシルで
Mt14されたC7〜C1−アルキルを表すか、随時ニ
トロ、フッ素、塩素もしくはメトキシ、または随時ヒド
ロキシル、アミノ、カルボキシル及び“/または01〜
C1−アルコキシカルボニルで置換されていてもよい0
1〜C1−アルキルで置換されていてもよいフェニルを
表すか、或はアダマンチルまたはキヌクリジンを表し、
そして [(1sはC1〜C4−アルキルを表すか、或はR”及
びR15は一耗になってピロリジン、ピペリジン、ベン
ジルピペリジン、モルホリン、ピペリジン、N−メヂル
ー、N−フェニル−1N−ベンジル−及びN−ジメチル
アミノエチルピペラジンからなる一連の環を形成し、そ
して R3は上記の意味を有する、 化合物及びその生理学的に許容し得る塩である。 一般式(1)の殊に好ましい化合物は、Aが水素、メチ
ル、エチルまたはトシルを表すか、或は好ましくはベン
ジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジノレオキシ
カルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニル、3
.4.5−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、tert、−ブトキシ
カルボニル、2−ブロモエトキシカルボニル、2−クロ
ロエトキシカルボニル、2,2.2−)リクロロエI・
キシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フェノキシ
カルボニル、4−ニトロフェノキシカルボニル、フルオ
レニル−9−メトキシカルボニル、アセチル、ピバロイ
ル、イソバレロ、イル、フタロイル、2.2.2−トリ
クロロアセチル、2 + 2 + 2−トリフルオロア
セチル、ベンジル、トシル、ベンゾイル、4−ニトロベ
ンゾイルまけフタルイミドからなる一連のアミノ−保護
基を表し、 Bが直接結合、或はL−型またはD−型、但し、好まし
くはL−型における随時保護基をもっていてもよいサル
コシル(Sar> 、グリシル(Gly)、アラニル(
Ala)、アルギニル(^rg>、ヒスチジル(His
)、ロイシル(Leu)、イソ口イシル(l Ie)
、セリル(Ser) 、スレオニル(Thr) 、 )
リプトフィル(’rrp)、チロシlしくTyr) 、
バリル(Val)、リシル(Lys)、オルニチル(O
rn)、フェニルアラニル(Phe)、シスチル(Cy
s)、アスパラギル(^sp) 、アスパラギニル(^
sn) 、グルタミル([;lu)、グルタミニル (Gln)、フェニルグリシル(Phg) 、4−ニト
ロフェニルアラニル[Phe(4N02) ] 、 ]
3−ニトロフェニルアラニルPhc(3N02)]、]
2−ニトロフェニル*アラニルPhe(2NO2)]
、 2−13−もしくは4−アミノフェニルアラニル(
Phe(2N112)、Pbe(3Ni12)、Phe
(4Nu−)]、3.4−ジクロロフェニルアラニル[
Phe(3゜4−CI□)]、]4−ヨードフェニルア
ラニルPhe(41)] 、]4−メトキシフェニルア
ラニルPhe(40CH7)] 、 ]1−トリアゾリ
ルアラニルTrz(1)] 、 ]2−ピリジルアラニ
ルPyr(2)] 、]3−ピリジルアラニル Pyr
(3)コ、4−ピリジルアラニル[Pyr(4)]、]
1−ナフチルアラニルNa1(1)]または]2−ナフ
チルアラニルNa1(2)]を表し、■)が直接結合を
表すか、戒は■)−またはし−プロピル(Pro >を
表し、 E及びGが各々の場合に同一もしくは相異なるものであ
り、Bと同様の意味を有し、そして語基と同一もしくは
相異なるものであり、R1が2−13−または4−位置
におい”Cニトロ基または式 のアミノ基をもつフェニル基を表し、こ、二にR1及び
R12は同一もしくは相異なるものであり、水素、メチ
ル、エチルまたはアセチルを表すか、或は Rl 1は水素を表し、そして R”はアミノ−保護基を表すが、または2−メチル−3
−ニトロフェニル、4−メチル−3−二トロフェニル、
6−メチル−2−二トロフェニル、3−メチル−4−ニ
トロフェニルもしくは3,5−ジニトロフェニルを表し
、J、L及びMが各々の場合に同一もしくは相異なるも
のであり、Bと同一の意味を有し、そして語基と同一も
しくは相異なるものであ Iす、 Qが式−0RIコ、−Nll−NHにコ、−NHR”ま
たはR′は水素、Lert、−ブトキシカルボニルよた
けベンジルオキシカルボニルを表し、 。 R”は水素、ベンジルまたは01〜C4−アルキルを表
し、 8口は水素、C3〜C4−アルキル、ベンジル、1−フ
ェニルエチル、2−フェニルエチル、アダマンチル、キ
ヌクリジル、ピリジルメチルまたは4−ベンジルシクロ
ヘキシルメチルを表し、そして RISはC1〜C4−アルキルを表すか、或はR”及び
R′5は一緒になって環、例えば4−ベンジルピペリジ
ノ、N−ベンジル−もしくはN−フェネチルピペラジン
またはN−ジメチルアミノエチルピペラジンを形成する
ヒ合物及びその生理学的に許容し得る塩である。 一般式(1) り化合物は、 式中、Aは水素、tert、−ブトキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセチ
ル、クロロアセチル、インバレロイル、ベンゾイル、ト
シル、フェノキシカルボニル、フタロイルまたはフタル
イミドを表し、 Bは直接結合またはフェニルアラニル(Pbe)を表し
、 Dは直接結合またはプロリル< 1’ro >を表し、
Eは直接結合を表すか、或はチロシル(Tyr)、フェ
ニルアラニル(Phe) 、1−ナフチルアラニル[N
i1(1)1.4−ニトロフェニルアラニル[Phe(
4N02) ] 、3.4−ジクロロフェニルアラニル
[Phe(3,4ChN 、4−アミノフェニルアラニ
ル[Phe(4Nt(t) ] 、]4−ヨードフェニ
ルアラニルPhe(41)] 、 ]4−メトキシフェ
ニルアラニル Phe(40CH=) ]またはフェニ
ルグリシル(Phg )を表し、Gは直接結合を表すか
、或は好ましくは、各々の場合に[、−型またはり、L
、−混合物として、フェニルアラニル(Phe) 、ヒ
スチジル(旧S)、3−ピリジルアラニル[Pyr(3
)]またはアミノ基が随時ベンジルオキシカルボニル(
Z ) 、 term−ブチルオキシカルボニル(Bo
c)もしくは−9−メトキシカルボニル(Fmoe )
で保護されていてもよい4−アミノフェニルアラニル[
Phe(4MHz)]を表すか、または1−トリアゾリ
ルアラニル[Trz (1) ]を表し、 R1は2−13−もしくは4−ニトロフェニルまたは2
−53−もしくは4−アミノフェニル、3S、4S−立
体配置、3 R,4S−立体配置または3R3−43−
異性体混合物における基 を表し、 Jは直接結合を表すか、或は好ましくは各々の場合にL
−型におけるフェニルアラニル(Phe )ヒスチジン
(His)または4−二1−口フェニルアラニル[Ph
e(4N0z)]を表し、Mは直接結合を表し、そして Qはヒドロキシル、メl−キシ、エトキシ、n−プロポ
キシ、イン70ボキシ、tert 、−ブトキシまたは
ベンジルオキシを表すか、或はアミノイベンジルアミノ
、1−フェニルエチルアミノ、2−フェニルエチルアミ
ノ、α−ピリジルメチルアミノ、β−ピリジルメチルア
ミノ、T−ピリジルメチルアミノ、4−ベンジルシクロ
へキシルメチルアミノ、4−ベンジルピペリジノ、4−
ベンジルピペラジノ、N−ジメチルアミノエチルピペラ
ジノ、1−アダマンチルアミノ、2−アダマンチルアミ
ノまたは3−キヌクリジンアミノを表す、よる次の化合
物が殊に挙げられる: グ Ll)
噂ト、
oll c。 WW aSLI IJ
! リ
n の円 閂 〒 また本発明は、式(1)の化合物のペプチド結合を、1
個またはそれ以上のアミノ酸基からなり且つ随時活性化
された状態で存在していてもよい遊離カルボキシル基を
もつ対応する7ラグメントと1個またはそれ以北のアミ
ノ酸基からなり且つ随時活性化させた状態であってもよ
いアミ7基をもつ補足7ラグメントとの反応によって生
t&させ、適当ならば、式(f)の所望のペプチドがg
JI造されるまで、対応する7ラグメントによるこの操
作をくり返し行い、そして適当ならば、次に保護基を分
裂させるか、または他の保護基と交換することからなる
1〜8個のアミノ酸からなる本発明による一般式(【)
のペプチドの製造方法に関する。 追加の保護基、例えばアミノまたはヒドロキシル基を、
適当ならばW辿の保護基によって、7ラグメントの[1
において保護することができろ。 本発明における方法によって、 a) C−末端(これにMQが結合する)がらN−末
端(これに基Aが結合する)まで、またはこの逆に、個
々の7ミ/Pf&かC)Pi階的及び体系的に本発明に
よるペプチドを築き」二げるか、或いは1)) 本発
明によって別個に対応するノー、トリーまたはオリゴペ
プチド単位を合成し、そして式(1)の所望の化合物を
イ1ニ成させるために、これらの単位を異なる太ささの
単位と一工程で結合させることがuf能である。 活性化されたカルボキシル基は好ましくは次のものであ
る:カルボン酸アット(例えば保護されたまたは未保a
fjルボン酸ヒドラジドと亜硝酸、その場または亜硝酸
アルキル(例えば亜硝酸イソアミル)との反応によって
得られる)、または不飽和エステル、殊にビニルエステ
ル(例えば対応するエステルと酢酸ビニルとの反応によ
って得られる)、カルバモイルビニルエステル(例えば
対応する酸とインキサゾリウム試薬との反応によって得
られる)、アルフキジビニルエステル(例えば対応する
酸とフルコキシアセチレン、好ましくはエトキシアセチ
レンとの反応によって得られる)、またはアミツノエス
テル、例えばN、N’−もしくはN。 N−二置換されたアミトノエステル(例えば対応する酸
とN、N’−二置換されたカルボジイミド(好ましくは
ジシクロヘキシルカルボシイミド、ジインプロピルカル
ボジイミドまたはN−(3−ツメチル7ミノプロビルー
N′−エチルカルボッイミド塩酸塩)またはN、N−二
置換されたシアンアミドとの反応によって得られる)、
またはアリールエステル、殊に電子−吸引(elecL
ron−withdrawing)ji?換基で置換さ
れたフェニルエステル、例工ば4−二トロフェニル、4
−メチルスルホニルフェニル、2.4.5−トリクロロ
フェニル、2.3,4,5.6−ペンタクロフェニル及
び4−フェニルノアゾ7工二ルエステル(例えば対応す
る酸と、適当ならば縮合剤、例見ばN、N′−ジシクロ
へキシルカルボッイミド、ジインプロピルカルボジイミ
ド、N−(3−シフチルアミ/プロピル)−N’−エチ
ルカルボッイミド塩酸塩、インブチルクロロホルメート
もしくは無水プロパンホスホン酸、またはベンゾトリア
ゾリルオキシトリス(ツメナルアミ/)ホスホニウムへ
キサフルオロホスフェートの存在下において、対応的に
置換されたフェノールとの反応によって得られる)、ま
たはシアノメチルエステル(例えば塩基の存在下におい
て対応する酸とクロロアセトニトリルとの反応によって
得られる)、またはチオエステル、殊にニトロフェニル
チオエステル(例えば適当ならば、縮合剤、例えばN、
N’−ジクロロへキシルカルボッイミド、クイソプロビ
ル力ルポノイミド、N−(3−ジメチルイミノプロピル
)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩、インプチルク
ロロホル/−ト、無水プロパンホスホン酸またはベンゾ
トリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェートの存在下において、対
応する酸とニトロチオ7エ/−ルとの反応によって得ら
れる)、またはアミ/もしくはアミドエステル(例えば
適当ならば、縮合剤、例えばN、N’−シンクロへキシ
ルカルボッイミド、ノイソプロビルカルポノイミド、N
−(3−ジメチルアミ/プロピル)−N′−エチルカル
ボジイミド塩酸塩、インブチルクロロホルメートまたは
無水プロパンホスホン酸の存在下において、対応する酸
とN−ヒドロキシアミ/またはN−ヒドロキシアミド化
合物、殊にN−ヒドロキシコハク酸イミド、N−ヒトミ
キシピペリジン、N−ヒドロキシ7タルイミド、N−ヒ
ドロキシ−5−フルボルネン−2,3−カルボン酸イミ
ドまたは1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとの反応に
よって得られる)、または酸の無水物、好ましくは対応
する酸の対称性または非肘祢性無水物、殊に無機酸によ
る無水物(例えば対応する酸とチオニルクロライド、五
塩化リンまたはオキサリルクロライドとの反応によって
得られる)、または炭酸半一誘導体例えば炭酸低級アル
キル半エステルによる無水物(例えば対応する酸とハロ
デ/ギ酸低級アルキルエステル、例えばクロロギ酸メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルらしくは
イソブチルと、または1−低級アルコキシカルボニル−
2−低級アルフキシ−1,2−ノヒドaキノリン、例見
ば1−メトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ノ
ヒドロキノリンとの反応によってイ(トられる)、また
はノハロデノリン酸による無水物(例えば対応する酸と
オキシ塩化リンとの反応によって得られる)、またはリ
ン酸誘導体もしくは亜リン酸誘導体[例えば無水プロパ
ンホス水ン酸、エイチ・ライスマン(H、WisqII
lann)及びエイチ・クエイ・フレイナー(■(。 J 、 K 1einer)、アンデハンテ−ヘミ−:
インjl −ナショナル・エディジョン(A Bew、
Che糟、I nt。 1じd、リー[,133(1980)Iによる無水物、
または41機カルボン酸による無水物(例えば対応する
酸と随時置換されていてもよい低級アルカン−またはフ
ェニルフルカンカルボン酸)1ライド、殊にフェニル酢
酸またはピバロイルもしくはトIJフルオロアセチルク
ロライドとの反応によって得られる)、または有機スル
ホン酸による無水物(例えば対応する酸のアルカリ金属
塩とスルホン酸))ライド、殊にメタン−、エタン−、
ベンゼン−またはトルエンスルホニルクロライドとの反
応によって得られろ)、または対称性無水物(例えば適
当ならば、縮合剤、例えばN、N’−ジシクロへキシル
カルボッイミド、シイツブaピルカルボッイミド、N−
(3−ジメチルアミ/プロピル)−N’−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩、インブチルクロロホルメート、無水プ
ロパンホスホン酸またはベンゾトリアゾリルオキシトリ
ス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェートの存在下において、対応する酸の縮合によって
得られる)。 反応性環式アミVは、殊に2個の窒素原子及び随時芳香
族特性をもっていてもよい5−貝のffl素環式基であ
り、好ましくはイミダゾールまたはピラゾールをイイす
る7ミド(例えば対応する酸とN。 N′−カルポニルイミグゾールとの反応または一適当な
らば縮合剤、例えばN、N’−ノシクロヘキシル力ルポ
ノイミド、N、N’−ノイソブロビルカルボノイミド、
N−(:(−ツメチルアミノプロピル)−N′−エチル
カルボッイミド塩酸塩、インブチルクロロホルメート、
無水プロパンホスホン酸もしくはベンゾトリアゾリルオ
キシトリス(ジメチルアミ/)ホスホニウムヘキサフル
オロオス7エートのイf在ドにおいて−例えば3.5−
ジメチルピラゾール、1,2.4−ンリアゾールもしく
(土テトラゾールとの反応によって得られろ)である。 ′fL離アミ7基をもつ補足7ラグメントは7ンモニア
、第一または第二アミンまたはアミノ酸或いけ下記方法
A及び13で製造したペプチド基である。 本発明による化合物の補足7ラグメントにおける反応に
関与するアミ7基は、特にこれと反応するカルボキシル
語を活性化された状態で用いる場合、好ましくはR&S
型である。しかしながら、またアミ7基自体を活性化す
ることもできる。かかる活性型は例えばイソシアネート
またはカルバミン醍ハライドである。 遊離アミ7基を有゛「る補足7ラグメントがアンモニア
または−もしくは二置換されたアミン(好ましくは基Q
f′)結合による)である場合、また対応するウレアは
このアミンの活性型とあることもできる。 本発明による方法はそれ自体公知の方法において??わ
れ、反応条件はカルボキシル基の活性化の性質に応じて
選ばれる。この方法は通常適当な溶媒または希釈剤の存
在ドにおいて、適当ならば補助剤の存在下において、−
80℃〜;)00℃、好ましくは一30°C〜200℃
の温度範囲で常圧下にて行われる。またこの方法を外圧
下また減圧下でイ1°うこともでさる。 まlこ塩基であり得る縮合剤は、特にカルボキシル基が
無水物として活性化された状態で存在する場合、好まし
くは補助剤として用いられる。この場合に好ましくは普
通の縮合剤、例えばカルボジイミド、例えばN t N
’−ノエチルー、N 、N’−ノプロピルー、N、N
’−ノイソブロビルーもしくはN、N′・ノンクロへキ
シルカル+lζノイミドまたはN−(3−51メチルア
ミ/イソプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸
塩、カルボニル化合物、例えばカルボニルノイミグゾー
ル、1,2−オキサゾリッム化合物、例えば2−エチル
−5−フェニル−1,2−iキサゾリウムjウ−スルホ
ネートまたは2−term、−ブチル−5−メナルーイ
ンキサゾリウム過塩素酸塩、7シル7ミノ化合物、例え
ば2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジ
ヒドロキ/リン、無水プロパンホスホン酸、インブチル
クロロホルメート、ベンゾトリ7ゾリルオキシートリス
(ツメチル7ミ/)ホスホニウムへキサフルオロオス7
二−ト、或いは塩基として、アルカリ金属炭り*塩例え
ば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたは重炭酸す
(リウムもしくは重炭酸カリウム、有機塩基、例えば)
+7フルキル7ミン、例えばトリエチルアミン、N−エ
チルモルホリンまたはN−メチルビペリノンを用いる。 適当な#媒は特定の選んだ反応条件下で、なかでも、ネ
デ定の選んだ活性化のJi法下で変化せぬ評辿の不活性
溶媒である。こtしらの溶媒には好ましくは水または有
機溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパツール
、インプロパ/−ル、ニーデル、例えばツメチルエーテ
ル、グリコールモノメチルもしくはツメチルエーテル、
ノオキサンもしくはテトラヒドロフラン、炭化水素、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサンま
たはイf油留分、ハロデノ炭化水素、例えば塩化メナレ
ン、クロロホルムもしくはl/’4t&&化炭素、或い
は7セトン、ツメナルスルホキシド、ジメチルホルム7
ミド、ヘキサメチルリン酸トリ7ミド、酢酸エチル、ビ
リノン、トリエチルアミン、1:たけビプリンが含まれ
る。また」−記溶媒の混合物を用いることが′r:I!
る。 塩−生成基をもつ本発明による化合物の塩をそれ自体公
知の方法において、例えば酸基を含む本発明による化合
物と対応する塩基との反応、或いは塩基fl:基を含む
本発明による化合物と対応する酸との反応によって製造
することができ、各々の場合に好ましくは上記の塩基ま
たは酸を用いる。 q体異性体混合物、妹にノアステレオマ−混合物をそれ
自体公知の方法においで、例えば5P別結晶またはクロ
マトグラフィーによって個々のy4性体に分割すること
ができる。 ラセミ体をそれ自体公知の方法において、例えば光学的
対掌体の転化によってノアステレオマ−に0峡させるこ
とがでさる。 また本発明による化合物の&!造は他の汁通の裡々な方
法をこよって1例疋ばホーベンーウエイルズ(Houh
Cn−Weyls)、1有磯化学のノj法J((” M
e tl+odsof Organic C:
bemisLry”)、第1XV/1及び2巻;エム・
ボダンスキイ(M 、Rodanszky)、エイ、ボ
タンスキイ(A、 Bodanszky)、1ペプチド
合成の’Atrl(“The Practice
or Peptide 5ynLl+esi=X″
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H−V erlalr)、ベルリン(Berlin)、
1984;ノヨージ・アール・ペチット(George
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グ・カンバニイ(Elsevier 5eienti
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1ペプチド類」(“i’l+e t’eptide5
”)、第1〜3巻、アカデミツク・プレス(Acide
n+ic)、ニューヨークーロンドンートロントーシド
ニイーサン7ランシスコ(New York−Lon
don−′「oronto−8ydney−8alt
Franciseo) 1981 ;エム・ボグンス
キイ、1ペプチド合成の原理J(”Pr1nciple
s of P eptide S ynthes
is″バスプリンが−・7エアラーク、ベルリン−ハイ
チルベルグーニューヨーク−東京、1984;並びにア
ール・ラーマン(R、LJ hmann )及びケイ・
ラツドシエイト(K、 Rmdsche i t )、
ドイツ国特許出願公闇明細$1)E3.411,244
All、或いは例えばエム・ボダンスキイ及びエイ
・ボグンスキイによって1ペプチド合成の実イrHスブ
リンが一7エアラーク、ベルリン、1984)に記載さ
れた1固相法」げ5olid pbase mct
bod”)、またはイー・グロス、ジエイ・メイエンホ
ツ7アー編集によるIペプチド類]、第2巻、3〜25
4真に記載された1同相ペプチド介J&1(“5oli
d−1月+ase Peptide 5yt1+e
sis″)(アカデミツク・プレス、ニューヨークーロ
ンドンートロントーシドニイーサン7ランシスコ、19
80 )によって行われる。 B、D、G、J、L及びMの定義において出発物質とし
て用いるアミノ酸は公知のものであるか、公知の方法に
よって得ることができるが、或いは天然pkのアミノ酸
である[ホーベンーウエイルズ、1有機化字の方法」、
第XV/ 1及び2巻」、保Sされた及び未保護型にお
けるアミノ酸1)L−1D−及II、−(1−トリアゾ
リル)アラニンは新規なものである。 、:れらのものは、ライ−ランド(Wieland)に
よってヘミツシエ・ベリヒテ(Cbe!1.B er、
)、■、194(195’7)に記載された如く、N
−7セチルーテ°ヒドロ7ラニンエチルエステル(エイ
チ・ヘルマン(H、Hcl Imann)、エイチ、テ
ィチ、ン(■]。 ′l″eiel+wann)及びエフ・りンデンス(k
’ 、 R1Hens)、ヘミツシエ・ベリヒテ、31
,2427−2431(195B>、)リアゾール及び
ナリトゥムから製造される。 出発物質として用いるアミノ−保護型及1エステルとし
ての双方における式(IE) 式中、l(’は式 の)bを表わし、ここに R’、I(’、IC”、■(及(/RI011”1l−
1+ L < (j:N%なるものであり、水素、C8
〜C6−アルキル、C1〜C6−フルコキン、へロデン
、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメチルシ、トリフルオロメチルチオまたはニトロ
を表わすか、或い11式 %式% ](1+及び1(I2は同一もしくは相y4なるらので
あり、水素、C1〜C6−アルキル、アリール、アラル
キル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、01〜
C0−フルキルスルホニル、アセナルまたはベンゾイル
を表わ動か、或いはアミ/−保護基を表わし、条件とし
て置換4に+< ’、R1,R’、1くりまたは1(1
0の少なくとも1つはニトロまたは基Nlじ11(1を
表わさなければならない6のとし、R1bは水素を表わ
すか、または随時鎖中に酸素原f・が介在していてもよ
い直鎖状または分枝鎖状C1〜Cl2−アルキルを表わ
し、そしてYは水素、CフルCl4−アラルキル、Cl
−Cl+−アルキル、フェニルスルホニル、トリルスル
ホニル、(ユ・、〜C6−フルキスルホニルを表わすか
、またはアミノ−保護基を表わす、 の7ミ7酸は新規なものであり、このものは一般式(I
II) υ 式中、R1は上記の意味を有し、そしてY′はYの意味
を有するが、但し、水素を表わさぬ、 のアルデヒドを不活性有機fR媒中で、適当ならば塩基
の存在ドにおいて一般式■ H3CC0OR’ ” (■)式
中、1り1′は炭素原子12個まで、好ましくは6個ま
でをイ1°L 、lLつ随時鎖中に酸素原子が介在して
いて#、よい+fL鎖状または分枝鎖状フルキルを表t
νす、 の酢酸エステルと反応させ、そして過当ならば、(シト
られる立体異性体混合物を汗通の方法で分割し、そして
過当ならば、保、241基を分裂させる方法によって*
Rすることができる。 使用し得る溶媒は反応条件ドで変化せぬ杼通の有機溶媒
である。これらの溶媒には好ましくはアルコール、例え
ばメタ/−ル、エタノール、フロパ/−ルまたはインプ
ロパツール、エーテル、例えばノエチルエーテル、ノオ
キサン、テトラヒドロ7ラン、またはグリコールモノ−
もしくはノエチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン
、トルエン、キシレンまたは石油留分、或いはジメチル
ホルムアミドまたはへキサメチルリン酸トリアミドが含
まれる。また上記溶媒の混合物を用いることもできる。 適当な塩基は汁通の無機または有機塩基である。 これらの塩基には好ましくはアルカリ−に属、例えばナ
トリウノいアルカリ金属水素化物例えば水素化ナトリウ
ムもしくは水素化カリウム、アルカリIk属アルコレー
ト、例えばナトリウムメチレートらしくはメチレート、
またはカリウムメチレートもしくはメチレート、または
カリウムtert、−ブチレート、アルカリを属7ミド
、例えばナトリウムアミドもしくはリチウムジインプロ
ピルアミド、リチウムへキサメナルジシラジド、育成金
属化合物、例えばn−1See−もしくはtert、−
ブチルリチウム、フェニルリチウム、或いはアルカリ金
属水酸化物例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ムが含まれる。 、二の反応を常圧下、昇圧下または減圧下で行うことが
できる。一般に反応を常圧下で行う。 この反応を一100℃〜50℃、好ましくは一80℃〜
20℃の温度範囲で訂う。 得られる異性体混合物を普通の方法によって、例えばイ
ー・エル・エリエル(E、L、E:fief)、[炭素
化合物の71体化学」(“S Lereocbemis
try ofCarbon Conpounds”
)、?−/クグロ一番ヒル(MeGraa+ Hil
lH1962)、に記載された方法によって分゛δjさ
れ、分割を好ましくは、例えばダプリュ・シイ・ステイ
ル(W 、 C、SL i l l ) ’%により、
ツヤ−ナル・才ブ・オーガニック・ケミストシイ(J、
(〕rH,Cbew、)43. 2 9 2 :((
1!3 7 8 ンに記載の如く、クロマトグラフ的
に打うつ Ja”tなC2ば、保護ノルを、存在する保護基の性質
に応じて、例えばホーベン−ウニイルX、IJO′Fl
l 化″゛fの方法]、#SXV/1及V2巻に記載さ
れた如き公知のノj法によって分裂させる。 −・殻に酢酸エステルをアルデヒド1モル当り0゜5〜
5モル、好ましくは1〜2モルの量で反応に用い、そし
て#酸エチル1モルちり塩基1〜5モル、好ましくは]
−1,6モルを用いる。 式(11)のアミノ酸の製造を次の反応式によって示す
ことがでさる: 本発明による式(11)のアミノ酸を製造する際の出発
物質として、好ましくは式(11)の立体化学的に純粋
な2S−または2 R−型、株に好ましくは2S−型を
用いる。 出発物質として用いる一般式(1■)のアルデヒドは新
規なものである。 これらのアルデヒドは、 1、AI一般式(iV) 式中、Y′及びEC’は上記の意味を有するのアルコー
ルを適当ならば塩基及び/または補助剤の存在下におい
てイに活性石aFl#煤中で酸化するか、或いは 1.8m−一般式(V) 式中、R’及びY′は上記のf、味を有し、そしてL(
1′はヒドロキシルを表わすか、C3〜C@−フルコキ
シを表わすか、ノー01〜C1−フルキルアミノまたは
1−イミダゾリルを表わすか、或いはN−/トキシーN
−メチルアミ7を表わす、 のアミノ酸誘導体を適当ならば補助剤の存在下において
還元する方法によって!!!遺される。 本発明によるこの方法を例えば次の反応式1こよって示
すことができる: 方法Aにおける酸は文献に記@された杼通の方法によっ
て行うことができる。これらの方法には次のものが含ま
れる:シイ・ニス・スタンフィールド(C、L’ 、
S tanf 1eld)、ノエイ・イー・ハーカ−(
J 、 E 、 P urker)及びビーカネリス(
P 、 K anel 1iq)により、ツヤ−ナル・
オプ◆オーがニックφケミストリイ、工則−14797
(1981)、イー・ジエイ・コレイ(E 、 J 、
Corey)及びシイ・シュミット(G 、S cl
+m1dt)により、テトラヘドロン・レターズ(’l
’ctral+edron Letters)、L一
旦ユ」−13!〕9、米国特許第4,39°1.78号
、またはホーベンーウエイルズ、1有磯化学の方法」、
補足服、第;(巻、287頁以下に記載された如く、−
80℃〜100℃、好ましくは一30℃〜50℃の温度
で、ハロゲン置換された炭化水素、例えば塩化メチレン
もしくはクロロホルム、炭化水素、例えばベンゼン、ト
ルエンもしくはヘキサン、またはエーテル、例えばジエ
チルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロ7ラン
中にてクロム(’/I)化合物、好ましくはクロロクロ
ム酸ピリノニウム、ジクロム酸ビリジニツムまたはビリ
ノン/ Cp O1による酸化;そして更に、ジエイ・
アル・パリ力(J、R、P arika)及びグプリュ
令イー・7オン・ドエリング(W、E、von Do
eriB)番、二より、ツヤ−ナル・オプ・ノ・アメリ
カン・ケミカル・ソサエティ(J 、A+a、CI+e
m、Soc、)、k’r−9,,5505(196°?
)、またはワイ・ハマグ(Y 、 II armada
)及びティ・シオイリ(′l”、5hioiri)に
より、ケミカル、アンド・7アー7シユーテイカル・プ
レティン(Chc+++、P f+arm、HuI l
)、 −3<111 92 1(1982ン1こ記載
された如く、ハロゲン炭化水素、例えば塩化メチレンも
しくはクロロホルム、炭化水素、例えばベンゼン、トル
エンもしくはキシレン、エーテル、例えばジエチルエー
テル、ジオキサンもしくはテトラヒトミフラン、ヘキサ
メチルリン酸トリ7ミドまたは好ましくはジメチルスル
水えシト中にてビリノン/SO1または好ましくはビリ
ジセン/So3/)リエチルアミンによる酸化;或いは
ホーベンーウエイルズ、1゛有機化学の7j法1、補足
歳、第3巻、2 ’/ 5 Q以下に記載された如く、
−80’C−100℃、好ましく l! :4 (J
’C−50℃の温度で、適当ならばシシクロヘキシル
カルボノイミド、N−(3−ツノチル7ミノプロビル)
−N’−エチルカルボッイミド塩酸塩、無水トリフルオ
ロ酢酸、オキサリルクロライドまたは無水#酸の存在下
において、適当ならば塩基、例えばトリエチルアミンの
存在ドにおいて、ハロデフ炭化水素、例えば塩化メチレ
ンもしくはクロロホルム、エーテル、例えばジエチルエ
ーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロ7ラン中にて
7メチルスルホキシド、または過刺電ジメチルスルホキ
シドによる酸化。 方法Bによるカルボン酸の還元は文献に記載された普通
の方法によって行うことができる。この還元には好まし
くは次の方法が含まれる;イー・アダムス(E 、 A
dams)によりツヤ−ナル・オブ・パイ亨ロジカル
・ケミストリイ(J、Biol、Ches、)、g4:
/、 317(1955):ケイ・バレモビック(K、
Balemovic)等により、ジャーナル・オプ・オ
ーガニック・ケミストリイ、j8,297(1953)
または?」−1115(1956);グブリュ・リエド
(W、 R1ed)及びビー・ハエングー(P、Pae
nder )により、クエスタス・リービッヒス・アン
ナーレン・デフ・ヘミイ(J ustus J、 i
el+1HsA nn、 Cbes、 )、ル(生、1
1 ?(1961):sイナ・ウメザワ(H、Lf m
czawa)等により、ツヤ−ナル・オプ・アンティビ
オティクス(J 、 A ntibioLiC8)(東
京)、4−5,5]5(1972);工4す・セキ(I
(,8eki)、ケイ・コが(K、KoHa)及びニス
・ヤマグ(S、Yo細ada )により、ケミカル・ア
ンド・7アーマンユーテイカル・ブレティン、 4−3
、 :(081(19’/ 5)+ディ・エイナ・リ
ッチ(D 、 H。 1’(icb)、イー・ティ・サン(E、i’、5un
)及びエイチΦニス県ボパツシイ(l(、S、13op
aeei)により、ツヤ−ナル・オプ・オーがニック・
ケミストリイ、4−メー、3624(1978);7−
ル・ストロイルマン(R,S Lreulmann)及
びケイ・クロステルメイ7− (K 、 K Iost
erweycr)により、リービッヒX−7ンナーレン
・デフ・ヘミイ、↓」−1づ−12245;ケイ・イー
・リットル(K 、 F二、 R1ttle)、シイ・
エフ・ホミエク(C、l’ 、 II OIIIM i
ek )、シイ・ニス・ベナテイセ0(G、S、Pen
ticello)及びビー・イー ・エバンス(13、
I’、 、 Evans)により、ジャーナル・オプ・
オーガニック・ケミストリイ、4’j、3016(19
82);或いは米国特許第4,397゜786号に記@
された如く、−80℃〜100℃、好ましくは−30“
0〜50℃の温度範囲で、過当ならば、酸、例えば酢酸
、ジクロロ酢酸、トリプルオロ酢峻またはメタン−、ベ
ンゼン−もしくはトルエンスルホン酸の存在下において
、不活性溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテ
ル、ジオキサンもしくはテトラヒドロ7ラン、へロデフ
炭酸水素、例えば塩化メチレンもしくはクロロホルム、
または炭化水素、例えばベンゼン、トルエンもしくはキ
シレン中にて水素化物、例えば水素化リチウムアルミニ
ウム、水素化ツインブチルアルミニウム、14 )[2
、ノボラン、水素化ホウ素ナトリウム、シア/水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化トリブチルスズ、トリエチルシ
ランまた1土ツメチルフエニルシランによる還元、或い
は一り0℃〜100 ”C1好ましくは一30℃〜50
℃の温度で、不活性溶媒、例えばアルコール、例えばメ
タノール、エタノール、プロパ/−ルもしくはイソプロ
パ/−ル、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキ
サンもしくはテトラヒドロ7ラン、炭化水素、例えばベ
ンゼン、トルエンもしくはキシレン、または酢酸もしく
はトリフルオロ#酸中にて、適当ならば、酸例えば塩化
水素酸または酢酸、クロロ〜酸、ジクロロ酢酸、lJフ
ルオロ酢酸、メタン−、ベンゼン−もしくはトリエンス
ルホン酸の存在トにおいて、適当ならば、触媒、例えば
う・t・−ニッケル、パラジウム、パラジウム/獣炭ま
たは白金を用いて、水素の昇圧または減圧下(0,5〜
100パール)で水素による還元。 出発物質として用いるアルコール(fV )/lびアミ
ノ酸誘導体(V)は成る場合には公知のものであるか、
或いは公知のノj法によって製造することができるlシ
イ・7リーマン(C、)’ reeman)J、ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリイ、19iJ1
.4−μ、479?−4798;″a)7エレンツ(■
・′el+rentz、 、l 、A 、 )¥P1
シンセシス(S ynl、l+e*i!+)、676
−678(1983)、及びb)イト−(lto、A)
等、ケミカル・アンド・7アーマシユーテイカル・プレ
ティン玄1.3081−3087(1975)」。 遁鵜jコ1試1( ヒト血漿による内生レニンに対する本発明によるペプチ
ドの阻害能力を試験管内で測定した。プールし5たヒト
面嗅は、抗凝固剤としてエチレンノアミンテトフ酢酸(
E D TA )の添加によって得られ、このものを−
20℃で保存した。血漿レニン活性(PRA)を、37
℃で培養後、内生アンジオデンジ7−デン及びレニンか
らアンジオテンシン1の生成率として測定した6反応溶
液は種々な濃度で本発明による物質と共にまたは該物質
なしに、血漿15 (1ti l、6.6%8−ヒドロ
キシキノリンスルフェート溶[3μm、10%ツメチル
カブロール溶液3μm及びリン酸ナトリウム緩衝削(0
゜2M;EDTAO,1%;pH値5.63144μm
を含有する。単4.7時間当り生成したアンジオテンシ
ンlをラジオイム/アッセイ1ソルビン・ビf/デイカ
(S orin )3 io*nediea)、イタ
リア1によって測定した。血漿レニン活性の内°分率阻
害を、本発明による物質を用いて、または用いずに、生
成したアンジオテンシン]の糖の比較によって計算した
。 本発明による物質が血漿レニン活性の5()%till
害を示す濃度範囲は10−4乃至10−’M間であった
。 11を俸−内4幻次 当該′Il野の現状から、経り投与した際、本発明によ
る化合物が降圧作用を有することは予想されなかった、
本発明に関して、杆「コ投怪した際、本発明によるペプ
チド、例えば本発明による叉流側12の化合物は試験管
内においてレニン活性を阻害し、そして降圧作用を有す
ることは層くべきことである。例えば正気の自発性高+
IIt圧症ラフトにおいて、χ流側12化介物100闘
/kgを祿[1投lj した場合、予/11されなかっ
た降J:l−、作用が認められr:、(第1表参照)。 11(気の動物の頭圧を、ふくらませる、二とのできる
吸蔵カフス(inrlataNc ocelusio
n culI)及び超音パルス(infra−ton
e pulqe)記録計を用いて、尾において普通の
ft1l m測定法によって測定した1エイチ・ベロイ
ンデル(H、B reuniIIger):小動物にお
ける「1;上の無血液測定法(MeLhocls o
f hloodless measurement
of tbe blood pressur
e on 5lIIall animate)、
アルツナイミツテル7オルシユング(Arzneimi
ttelforschung)6.222−225(1
956)参照1゜本物質を1181管を用いて、1%タ
イロース(’I”ylose)溶液中の懸濁液として投
与した。収縮血圧を投与前及び投与後1゜2.4及び6
時間目に測定した。 また本化合物は、イナクチンqΩ(I nacLin■
)で麻酔したナトリウムイく足の自発性^血圧症ラット
にY1内投与した際1炊料水中の70セミド(furo
sewide)25 (Lay、/A ’l、11LI
6J動脈圧を減少させた。 第一ユー−一表 自発性^血性症ラットにおける実施例12の化合物の抗
高血圧作用100 wag/ kgの経口投薬量で収量
1IflLI上(nusllg)LZAir tle’
l!’投与後の時間(時)n M親な活性化合物の公知の方法において、不活性な無毒
性の製薬学的に適する賦形剤または溶媒を用いて、普通
の調整物、例えば錠剤、糖衣光、九剤、粒剤、エアロゾ
ル、シロップ、乳液、re!A31i液及び溶液に変え
ることができる。これについては、各治療的に活性物質
が全混合物の約0.5・−90重量%の濃度で、即ち指
示した投桑謙範1eftを達成するために1−分な鼠で
存在すべきである。 調製物は例えば随時乳化剤及び/または分散剤を用いて
、活性化合物を溶媒及V/または賦形剤で伸゛展するこ
とによって製造され、そして例えば希釈剤として水を用
いる場合、補助溶媒として場合によっては有機f&媒を
用いることができる。 挙げ得る補助剤の例は次のものである:水、無毒性の有
off!媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植
物油(例えば落花生油/ゴマ油)、アルコール(例えば
エチルアルコール及びグリセリン)、担体、例えば天然
岩石粉末(例えばカオリン、アルミナ、タルク及ゾチョ
ーク)、合成岩石粉末(例えば高分散ケイ酸及びシリケ
ート)及1糖M(例えばスクロース、ラクトース及びグ
ルコース)、乳化剤(例えばポリオキシエチレン脂肪酸
エステル、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテ
ル)、分散剤(例えばリグニン亜硫酸塩廃液、/チルセ
ルn−ス、澱粉及びポリビニルピロリドン)、並びに潤
滑剤(例えばスデアリン酸マグネシウム、タルク、ステ
アリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)。 投与はWi@の方法において、好ましくは経口的または
非経口的、殊に舌下的もしくは静脈内に打われる。経1
−1用途の場合、勿論、また錠剤には上記の賦形剤に加
えて、澱粉、好ましくはポテト澱粉、ゼラチン等の如き
種々な追加物質と共に、添加物、例えばクエン酸ナトリ
ウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含ませ
ることができる。更に、錠剤を製造する際に、潤滑剤、
例えばステアリン酸マグネシワム、ラウリル硫酸ナトリ
ウム及びタルクを用いることができる。水性懸濁液の場
合、4ヒ記の補助物質に加えて、活性化合物を種々な風
味改首削または11色剤を配合rることがでさる。 非経CI Jfl途の場合、適当な液体賦形剤を用いて
、活性化合物の溶液を使用することがでとる。 ・一般に静脈内投与の場合、効果的な成果を得るために
は、約0.01〜10 mg7 k+?体重、好ましく
は約()、1〜5ag/kg体眞の量を投与することが
有利ぐあることがわかり、そして経口投与の場合、投薬
量は約()、1〜200 #R/ kp(体重、好まし
くは1〜100 B/ kH体重である。しかしながら
、時には上記の投薬量からはずれる必要があり、特にそ
のことは文数動物の体lRまたは投与方法の特質、また
動物の種類及び薬剤に対するその個々の反応の理由によ
り、薬剤?ll1gIl物の特質及び投与を行う時期及
びfli1隔に依存する。かくして、ある場合には、上
記の最少投薬量よりも少ない量を用いて十分であり、一
方他の場合には、上記の上限を超えなければならないこ
とがある。比較的多M#。 に投与する場合には、i ttに数回に分けて投与する
ことが望ましい0人間の医薬としての投与に対して同様
な投薬量範囲が考えられる。これについては、上記の小
が同様に適用される。 *験部号における説明: 工、しqL: 外定」し 、メルク(M erek)T L Cf備被覆したプレ
ートシリカゾルe、ot2−254.5XiOcm、l
−厚さ0.2h mms カタログNo、5719゜I
洲−(i” ’I’ L (:、系」としての試験にお
いて)1 ”、 CH2CI2/ M eOH9:11
[:CHzC12/ MeOH95:51■:N H、
/ C)I 2CL/ MeOH2:14:1ON ”
、 If () A C/ に fl 、CI2/ M
eOH1”、14:10■:氷耐酸/ If−ブタ/
−ル/ H201:3: 1■1:トルエン、/ E
1.0 A c 4:1■1:酢酸エチ
ル(lシLOΔC) Vl : h: to A C/ 11−ヘキサン
5:lIX :CHxc L/ MeOH
98:2X:C1(2C1,/MeOI(7:3XI
:N tl 、/ CH、CI2/ MeOHO,2:
9.1)J :Cfl 2CL/ MeOHlo:IH
I)L C系: Hl) L C系■:カラム:メルク・リクロソルブ■
(L i Chror、orb” )旧J−8,25〇
=4.10μ槌、カタログNO,503 Hl) L、C1,li :カラム:メルク・リクaソ
ルブσすRL’1B、250’−4,10μ転 カタログNo、5 (+ 334 糸1及ゾIIに対する溶離剤 Δ:II[(値7.00リン酸塩緩(ilII剤、メル
ク、カタログNo、9439/H201:50 Bニア七ト二トリル 1/1としてA / B 、流J!!1:2+11/分
、検出:254nm T L C薄層クロマトグラフィー 1’ i’ L e 分収型厚層クロマトグラフ
ィーにC〃スクロマトグラフイー Hl’ L C高運銭体クロマトグラフィーCCカフム
クロマトグフフイー NMR核磁2(共鳴スペクトル(プロトン)M S
質Ft、スペクトル(電子W撃イオン化)(+
)l−’AL3−MS a%運原子愉撃貿量スペクト
ル、正イオン、マトリックス物質:劇−二 トロベンノルアルコール MS−DCI 質量スペクトル、化学的イオン化2.
7−文1衆− 一般に立体配置はアミノ酸略号の前にり、またはDを置
き、ラセミ体の場合にはり、L−によって示し、そして
簡単のために、立体配置指示をL−アミ7酸討しては省
略し、D−型またはり、I、−混合物の場合にのみ明確
な指示を示す。 a) 天然産のアミノ酸 Δla L−7ラニン Δr)I L、−フルギニン A*n I−−アスパラギン As;p L−アスパラギン酸 (二y9 1−一ンスティン Gln I−−グルタミン酸 Glu L−グルタミン酸 Gly L−グリシン Hi* 、L、−ヒスチジン 11e L−インロイシン Leu l−一ロイシン Lys L−リジン Met I、−7チオニン 0口I L−オルニチン 1’ lee l −−/エニルアラニン”<>c
:r 1、−セリン S ur L−サルコシン(N−メチルグリシン)
′l′1げ L、−スレオニン ′l’rp L)リプドアアン ’ryr L、−チロシン Val L−バリン 1+) 非天然産のアミノ酸 ローまたはし−Nal(1) β−(1−す7チ
ル)−β−土たは−L−アラニン 1)−またはL−NMl(2) β−(2−す7
チル)−D−または−L−アラニン 0−マたはL−I’he(2NOx) β−(2−二
トロフェニル)−β−または−1,−アラニン D−またはL−Pluセ(:lNO,) β−(ニド
ニトロフェニル)−β−または−L−アラニン ローまたは1.−Pt+e(4NO□) β−(4−
ニトロフェニル)−ローまた1土−L−アラニン トまたはL−l’l+e(2NH,) β−(2−7
ミ/フエニル)−トまたは−し一アラニン D−またはL−PI+e(38Hz) β−(3−7
ミノフエニル]−トまたは−し一アラニン 0−またはL−Pl+e(411Nz) β−(4−
7ミノフエニル)−β−または−L−アラニン β−またはL−1’he(3+4−C1z) β−(
3,4−ノクロロ7工二ル)−D−または−し−アラニ ン 11− * r: ハ1.−Plug D−* タは
l−7エ=ルグリシンロ−またはL−l’yr(2)
β−(2−ピリジル)−D−または−L−アラニン D−またはL4yr(3) β−(′、I−ビリノル
)−1)−または−1,−7ラニン β−またはL−Pyr(4) β−(4−ピリジル)
−β−まtユは−1,−アラニン 0−*たはL−’l’rz(1) β−(1−トリア
ゾリル)−D−または−L−アラニン β−または1.−1目!(41) β−(4−ヨード
フェニル)−β−または−L−アラニン トまたはL−Phe(40CH3) β−(4−、/
)キシフェニル)−β−または−1,−アラニン 5ゑ−、〜−周jりクイに濤9− )10 B ’r1−ヒドロキシベンゾトリアゾール+
10SON−ヒドロキシコハク酸イミド±ニークツプリ
yyg遺− DCCジシクロへキシルカルボクイミドD PP A
ジフェニルホスホリルアットPi)A H水n−
プロパンホスホン酸1.4 (、) +3 ベンゾ
トリアゾリルオキシ−トリス(ツメチルアミノ)ホスホ
ニウムへキサフ ルオロホスフェート 55−成一膚 N(・二WN−エチルモルホリン NMM N−メチルモルホリン 1’EA )ツメチルアミノ Tト’A )リフルオロ酢酸 0−、−溶一黄− 1−10A c 酢酸 1) M F ツメチルホルムアミド1とt0八C
酢酸エチル MeOHメタノール t: t、 ORエタノール THE’ テトラヒドロ7フン 1) M S Oジメチルスルホキシドtl M L3
′!’ へキサメチルリン酸トリアミド? 、−−
4′l:、r@−拵− 13oc tcrt、−ブトキシカルボニルZ
ベンジルオキシカルボニル 13 N l’ ノニトロフェニル 1’moc 9−フルオレニルメトキシカルボニル(
)1とL エチルエステル OMe メチルエステル リーーあり」[ LI CV N 、 N ’−ジシクシヘキシルツレ
ア健ゐ」例 天魔側 I L−(4−二トロフェニル)アラニン L−フェニルアラニン250g(1,5モル)を、水で
冷却しながら、濃硫酸750m1に溶解した。 温度が5℃を越えないようにしてドライアイス/アゼト
ンで冷却しながら、65%硝酸146.8を滴ドした。 次に混合物を更に15分分間性し、氷水1kgに注ぎ、
この反応混合物に注意して固体の水酸化ナトリウム50
()ビを加えた。混合物を濃アンモニア(25%)約1
7.でpH値7にした。 冷却後、沈澱した粗製の生成物を吸引枦別し、水’7
、51から再結晶させた。 収噴:188.11 ビ(1里論穢の 73.4%)融
点:245℃ ’H−NMt((Na()l)、200 M Hz):
δ=8.2(d。 2l−1);7.6(d、 21():3,6(m
、 IH):3.1 (−12!1)。 1’ 1.、、C系111:Rf=0.’71+V:I
(f=0.42 実施例 2 L−(4−二トロフェニル)アラニンメチルエステル塩
酸塩 +1 チオニルクロフィト21m1を分析級メタ/−ルIfi
Omlに一5°C1?滴ドした0次に5℃の温度でL−
(4−ニトロフェニル)アラニン105.1g(0゜5
モル)を一部づつ導入し、混合物をi流[で−夜攪件し
た。更に分析aメタノールI O(l mlを加え、混
合物を一5℃に冷却し、更にチオニルクロフィト231
を滴下した。混合物を還流下で更に41時1川攪拌し、
回転蒸発機でa lAt’+乾固させた。 $l[裂の
生成物をツタノール(i 00請1から再結晶させ、吸
引枦別し、そしてノエチルエーテルですスイだ。 収電:93g(理tQ喰の71.’7%)融点:232
℃、号解 ’ !−1−N M R(1) 0.20 (l Ml
(7,):IY =ン(,3(d。 2+−1);l、6(d、2t():4,6(檜、11
■)”、:(9(s、 311);3.5(is、2I
])’rL C系II : Rf = 0.54■:R
f=0.93 実施例 ;) N−term、−1トキシカルボニル−L−(4−、ト
ロフェニル)アラニルメチルエステル 1−(4−ニトロフェニル)7ラニルメチルエステル塩
酸塩81.4g(0,31モル)を無水ノオキサン63
13m1に溶解し、水で冷却しながら、まずトリエチル
アミン43.7ml、次:こノーLert、−ブチルビ
ロカルボネー)7Ei、Ogを滴下した。混合物を室温
で2時開攪拌し、pit値をトリエチルアミンで8.5
に調節し、混合物を室温で更に一夜反応させた。反応混
合物を冷却しながら、注意して希塩酸でpH(!l′N
:(にし、粗製の生成物を水の添加によって沈澱させた
。P2O,で乾燥した後、生成物をテトラヒドロ7−7
ン/11−ヘキサンから再結晶させた。 収量ニア5.9g(理論臥の74.6%)融点:94〜
96℃ ’ [4−N M l((CD(:la、200141
1Z):δ=8.1 5(d、 2H)ニア、3(d
、2H):5,1(d、 I H):4.65(@、
I H):3.75(s、3H):3.2<ml 21
1):1.4(s、 9H)。 実施例 4 N−1,erL、−ブトキシカルボニル−1、−(4−
二)07エ二ル)7ラニノール N−ter)、、−ブトキシカルボニル−し−(4−二
トロフェニル)アラニンメチルエステル40.(0,1
2モル)e+7析級’l” I(F’ 40 (l h
all:溶解し、NuBfl、 9.4g(20oモ
ル%)を加え、混合物を温和な還流下(50〜P15℃
)で15分分間性した1次にこの温度で1時間にわたり
分析縁メタノール99m1を注意して加えた。混合物を
室温で−夜攪拌し、水2471を加え、溶媒を回(#発
機でストリッピングした6残渣に飽和塩化ナトリツム溶
Q41)OIIllを加え、粗製の生成物をエーテル各
(300mlで:(同抽出した。合液した有機相を飽和
塩化す) l)ラム溶液で洗浄し、MHS Oaで乾燥
し、真空下で濃#it乾固させた。 収量:35,5ド(理論量の97.4%)M入1.+、
:l二)2℃ 1ト1−N M R(CDCI 、130ON+12
): δ=8.15(d、2H);7.40(d、2H
);4.85(d、IN ); A 、9 (s、巾広
い、I H);3.62(m、 2 )();2,9
7(m、2H):2,29(a、 I H):1 、
:(0(s、 9 H)1゛■、C系11:Rf=0.
51 実施例5 N−j e2 rj 、−ブトキシカルボニル−L−(
4−二1〜口フェニル)アラニナール 亙迭りづ ジメチルスルホキシド210m1’中のff1Niピリ
ジニウム32:3ml!の溶液をジメチルスルホキシド
210rnl中のN−tert、−ブトキシ力ルホニル
ーL−(p−ニトロフェニル)アラニノール20g (
67,5ミリモル)及びトリエチルアミン28.4mN
の溶液に室温で滴下した1次に混合物を15分間撹拌し
、氷水800m1に注ぎ、ジエチルエーテル各500m
1で3回抽出した。合液した有機相を順次、10%クエ
〉′酸で2回、水で2回、そして飽和重炭酸ナトリウム
溶液で2回洗浄し、硫酸マクネシウムで乾燥し、最高浴
温30℃にて回転蒸発機で濃縮し、残渣を高真空下で乾
燥した(油、2.4−ジニトロフェニルヒドラジンによ
り黄色)。 収量:18.8g (理論量の94.7%)’H−NM
R(CDCl 1.200MHz);δ=9.66(s
、LH);8.t8 (m、2H); 7.37 (d、2H)’5.13
(d−IH):4.45 (m、LH):3.25
(m、2H);1゜40(s、9H)。 T L、 C系11 : Rf=0.46M5(DCI
):m/z295(M+1)、m/z312 (M+N
H++) 方−法コト= 粉末にした水素化リチウムアルミニウム2.55FI
(125モル%)をテトラヒドロフラン250rnl中
のN −L er t、 、−ブI・キシカルボニル−
L−<4−二トロフェニル)アラニル−(N’−メトキ
シ)メチルアミド(実施例62)19y(54ミリモル
)の0℃に冷却された溶液に加えた。30分間撹拌した
後、TLCによるチェックによれば、反応が終了した。 このバッチに水200m1中の重硫酸ナトリウム水和物
131Fの溶液を注意して加え(水素ガスの発生)、混
合物を光時間撹拌し、次にジエチルエーテル300m(
lで2回抽出した1合液した有機相をIN塩酸、飽和重
炭酸ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸すl・リウムで覧燥し、真空下で濃縮した。 収t: 15.Qg (理論量の100%)分析デー
タは方法Aですでに示した。 実施例6 N−tert、−ブトキシカルボニル−48−アミノ−
3R,S−ヒドロキシ−5−(4−二l・ロフェニル)
ペンタン欣エチル H n−ブチルリチウム72.3ml (160モル%)
を窒素下にて一20℃で、分析級テトラヒドロワ9フ5
0m1中のジイソプロピルアミン15m1’(160モ
ル%)に滴下し、次に混合物をこの温度で15分間撹拌
した。このものを−80”Cに冷却しく冷却浴:アセト
〉′、ドライアイス及び液体窒素)、−75℃以下の温
度で酢酸エチル10.5ml (160モル%)を加え
た。10分後、テトラヒドロフラン70mN中のN−t
ert、−ブトキシカルボニル−L−<4−二トロフェ
ニル)アラニナール(実施例5)18.69 (63
ミリモル)の予冷した溶液を、反応混合物の温度が 一75℃以下に保持されるようにして、滴下した。 次に混合物を15分間撹拌し、2N塩#50m/と加え
た。混合物を10℃に加温し、2N塩酸でpH値2.5
にした。室温にて混合物をジエチルエーテル各600m
1で3回抽出し、合液した有機相を飽和塩化ナトリウム
溶液各100mN’で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、回転蒸発機で濃縮乾固させた。 粗収量:21.2g (理論量の83.3%)実施例7
及び8 N −1,er f、 、−ブトキシカルボニル−48
−アミノ−3S−及び3R−ヒドロキシ−5−(4−二
I・ロフェニル)ペンタン峻エチル Lll! 2種のジアステレオマー生成物を、メルクシリカゲル6
0、カタログNo、7734、粒径0.063〜0.2
mm上で、移動相系トルエン/゛酢酸エチル8:2を用
いて、実施例6による混合物のカラムクロマトグラフィ
ーによって分割しなく固定相/分割する混合物の比:
75:1)。 33.4S−異性体(実施例7)が最初に溶離され、次
にニー3R,4S−異性体(実施例8)が溶離された。 X菖渭駐らに一 ’H−NMR(CDCI 3.300MHz):δ−8
,15(d、2H);7.42 (d、2H);4.99 (d、IH);4、L4(q
、2H);3.95 (d、LH);3.79 (m、IH) :3.63
(S、(巾広い>LH); 3.04 (m、2H);2.60 (rn、LH); 2.39 (m、IH) ;1.3
9 (s、9H): 1.26(t、3H)。 ’l’ L、 C系VT: RC=0.21HP L
C5系+++ Rt、=5.31分融点: 114
・〜116℃ 栗J1例)jp、 E3−: ’ HN M R(CL) Cl 2.200 M H
7−) :δ−8,15(d、21()、7.42(
d 、 2 トr) :4. 62 (d
、 I H) ;4.20(q、2H):3.
90 (m、2H):3.60 (s、(巾広い)]、IH;
3.19 (■l、IH) ;2.90 (m、LH
);2.65 (nt、2H); 1.40−1.25(m、12H) ’1’ L C系■: Rf=0.13HPLC1系
n: Rt=4.66分融点: 171〜174℃ 実施例9 N−tert、−ブトキシカルボニル−48−アミノ−
3S−ヒドロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタ
ン酸 H N−term −プt・キシカルボニル−lI S −
アミノ−3S−ヒドロキシ−5−(4−ニトロフェニル
)ペンタン酸エチル3.6y (9,4ミリモル)を
ジオキサン/水1:1 50m1に懸濁させた。撹拌し
ながら、ン容液になるまでジオキサンを加え、この溶液
をLN水酸化ナトリウムでpH値12〜23にし、p
Hメータ調節によって、このpH値をIN水酸化ナトリ
ウムの添加によって保持した。T L Cによれば、4
時間後に反応はまだ終rしていなかった。エーテル10
m1を加え、pH値を13.5にし、次にこのバッチを
一夜撹拌した。反応混合物をIN塩酸でp H値6゜5
にし、ジオキサンを回転蒸発機でストリッピングし、残
渣を重炭酸ナトリウム溶液で再びアルカリ性CpH値1
1)にした、水相をジエチルエーテルで1回洗浄し、I
N塩酸でpH値3にし、酢酸エチルで抽出した。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発機で濃aK面させ
た。 収量:2.2y(理論量の66%) 融点: 168℃(分解) ’HNMR(CDCl j+DMSO1300MH7,
): δ=s、1t(d、2H)ニア、44 (d、2H): 5.55 (d、I H):3.96
(msLH); 3.81 (m、IH); 2.99 (m、2H);2.33−
2.48(m、2H): 1、 37 (s 、 9 H) 。 (4−))” Δ B−MS:m/z355 (
M”、 H) ;m /’ z 2 ’、)
9 ; m / z 255 ′r L C系1: Rf=(1,24V: R
f=0.75 実施料1O N −t、 c r t 、−ブトキシカルボニル−4
8−アミノ−3S−ヒドロキシ−5−(4−ニトロフェ
ニル)ペンタノイル−し−インロイシンメチルエステル υ■ N−メチルモルホリ:y0.49m1 (120モル
%)を塩化メチレン30m1!中のイソロイシンメチル
エステル塩酸塩0.73g (100モル%ンの懸濁液
に加えた。この溶液を撹拌しなからO’C・に冷却し、
N−tert、−ブトキシカルボニル−48−7ミ/−
33−ヒドロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタ
ンM1.3y (3,7ミリモル)、N−ヒドロキシ
コハク酸イミド0.6g (L’20モル%)及びDD
C(塩化メチレン15+nlに溶解した)0.83g
(110モル%)を加えた。 混合物を5℃で一夜撹拌し、DCLJから吸引P別し、
P液をドライアイスで冷却し、再びI) (? Uから
吸引P別した。枦液を各々の場合に2回づつ飽和硫酸す
i・リウム溶渣、冷0.IN塩酸及び飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
、回転蒸発機で濃縮転置させな。 収量: 1.89 (f!4論mのtoo%)融点:
73−77℃ ’H−NMR(CDC13,200MHz):δ=8.
15(d、214);7.45(d、2H); 6.6
3 (d、1H);5.10(cl、1)();4.’
55(rn、IH);3.90 (m、1)l);3.
73(s、3H);3.05 (m、2)1); 2.55 (m、1H);2.30
(m、IH);i、90 (m、LH); 1.40 (S、9H) ;1、
37 (rn 、 2H):0.92(m、6
H) 。 (+ ) ト’ A B −M S
: m / z 4 8 2 (M 十
H) 。 m/z504 (M+Na) ′rt、C系[: Rf=0.57 実施例11 48−アミノ−3S−ヒドロキシ−5−(4−二トロフ
ェニル)ペンタノイル−し−イソロイシンメチルエステ
ル塩酸塩 OI置 ジオキサン中の4N HCl1.15+nlをN−t
e r f、 、−ブトキシカルボニル−48−アミ
ノ−3S−ヒドロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペ
ンタノイル−し−インロイシンメチルエスチル1゜1g
(2,3ミリモル)に加え、この混合物を室温で撹拌
した。1/2時間後、このものを回転蒸発機で′a縮覧
固させ、残渣を高真空下で一夜乾燥した。 収量:1.1g (理論量の114%) (吸湿性)(
十 ) F’AB−MS : m/z382
(M+H)’r’ L C系1: Rf=
0.29’r L C系IV: Rf=0.8
7′l゛シC系■:lイf=0.79 ′I” L C系XI: Rf=0.51H
P t、C値、糸11: R,t=5.38分実施例
12 N−t、 e r L 、−ブトキシカルボニル−1、
−フェニルアラニル−し−ヒスチジル−48−アミノ−
3S−ヒドロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタ
ノイル−し−インロイシンメチルエステル4S−アミy
−33−ヒドロキシ−5−(4−二トロフェニル)ペン
タノイル−し−イソロイシンメチルエステル塩酸塩0.
6g (1,4ミリモル) t(よびN−メチルモルホ
リン (110モル%)をCH2C 12 1 5mlに懸
濁させ、この懸濁液を撹拌しなから0’Cに冷却し、次
にHOB”l’ 0.29g <150モル%少、D
ce 0.39f! (130モル%)及びN−I′
.c r t. 、−ブトキシカルボニル−し−フェニ
ルアラニル−L−ヒスチジン(1.69gを加えた。 反応混合物を一夜放置して室温にし、沈澱したDCUを
炉別し、r液をドライアイスで冷却し、沈澱したDCU
から吸引炉別した。P液を各々の場合に2[gIづつ飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄した.有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発機でストリッピングした
。生じた71I製の生成物(0.9g)を、シリカゲル
、メルクシリカゲル60、粒径0.063〜0.200
rom、カタログNo.7734、75g上で、移動相
糸鵬化メチレン/メタノール9515を用いてクロマト
グラフィーにかけた。生成物を含む純粋なフラクション
を合液し、そして′a縮屹固さぜた。 収量: 319mg (理論量の2 9 % )’
I’ L C系1 : l(f=0. 55H
P L C値:糸1: Rt=6.29分(+)
FAB−MS:m/z766 (M+H)。 実施例13 N−tert.−ブトキシカルボニル−L,−フェニル
アラニル−L−フェニルアラニル−4−8−アミノ−3
S−ヒドロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタノ
イル−し−イソロイシンメチルエステル 表題の化合物を実施例12と同様にして製造した.塩酸
塩(実施例1 1)0.3g (9.72ミリモル)か
ら出発して、クロマトグラフィーにかけた後、生成物1
90mgが得られた。 収it: 19omg (fg!.論量の33%)′
I” L C系1: Rf=0.68)IPLc値;
系1: Rt.=12.62分系[: Rt.=2
1.90分 (+)FAD−MS : m/z77f) (M+)(
)実施例14 N − t. e r t 、−ブトキシカルボニル−
48−アミノ−3R−ヒドロキシ−5−(4−二トロフ
ェニル)ペンタン酸 H 表題の化合物をN − t e r 1. 、−ブトキ
シカルボ二lレー48ーアミノ−3R−ヒドロキシ−5
−(4−ニトロフェニル)ペンタン酸エチル3g(7.
8ミリモル)から実施pA9と同様にして製造した。 収量:1.7g (理論量の01%) 融点: IQ8−204°0(分解)’l’EL系1
:Rf’=0.24 し)l−NM+((C1)Cl 3+l)MSO130
0MHz) : δ=8.]0(d、2H) ;7.4(d、2H);
5、50(d、 1 日) ;4、(+1(m、 LH
) ;3. 74(rn 、 LH) :
3. 1 5 (m 、 LH);2.
85(rn、LH):2.40− 2 、 60 (m、2)1);1.27(S、9
H) 。 (+)FAB−MS : m/z355 (M+
H);rn / z 299 ; m/z255 実施例15 N−tert、−ブトキシカルボニル−48−アミノ−
3R−ヒドロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタ
ノイル−し−インロイシンメチルエステル 表題の化合物を実施例14の生成物1,3g(3,4ミ
リモル)及びイソ1コインンメチルエスデル塩酸塩から
、実施例10と同様にして製造1゜た。 収量:1.4g (理陶量の85.5%)T I−C系
1 : Rf=0.61(+)FAB MS:
rn/z482<M十H)実施例16 4S−アミノ−3R−ヒドロキシ−5−(4−二1・1
コフエニル)ペンタノイル−1,−イソ1フイシンメチ
ルエステル塩酸塩 表題の化合物を実施例15の生成物1.18y(2,4
ミリモル)から、実施例11と同様にして製造しt二。 収量+1.2.3g (理論量の120%)(吸湿性) 融点: (+)F’AI(−MS:川、−” z
’う82(M+I() 実施例17 N−t、erし、−ブトキシカルボニル−1,、−フェ
ニルアラニル−L−ヒスチジル−48−アミノ−3)?
−ヒドロ斥シー5−(4−ニトロフェニル)ペンタノイ
ル−L−イソロイシンメチルエスラール表題の化合物を
実施例16の生成物0.61g(1,2ミリモル)かち
、実施例1と同様にして製造した。 収量:684mg (理論量の74%)融点ニー(非晶
質) TLC系1: Rf’雪0.56 Hl) L C政:系U: Rt、=5.94分(+
)FAB−MS : m/z766 (M+H)
実施例18 N −t e r F、、−ブトキシカルボニル−1−
、−(4−アミノフェニル)アラニン N−tert、−ブトキシカルボニル−L−(4−二ト
ロフェニル〉アラニン「エイ・ブイ・シャレイ(A 、
V 、 5ehally)等、ジャーナル・オブ・メ
デイシナル・ケミストリイ(J、 Med、 Chew
、) 。 L恒、828 (1973>136g (1]、Oミリ
モル)をメタノールら00m1に溶解し、木炭に担持さ
せたパラジウム(10%>5gを加え、水素添加を常圧
下で3日間行った。触媒をP別し、溶媒を真空計゛でス
トリッピングした。ジエチルエーテルから再結晶させ、
極めて純粋な形態で表題の化合物を得た。 収量:12.8g (理論嶽の4.0%)融点・ 14
5”c ’H−NMR(L)MSO1200MH7,):δ=6
゜9 [) (m、2H);6.40(m、2H):4
.Q3 (m、IH);3.37(巾広い、2H);2
.75 (dd、114): 2.65 (dd、LH): 1
.30 (s、9H)。 実施例1つ N−tert、−ブトキシカルボニル−L、−44−(
N−9−フルオレニルメトキシカルボニル)アミノフェ
ニル」アラニン N−tert、−ブトキシカルボニル−し−(4−アミ
ノフェニル)アラニン8.4g (30ミリモル)を
、炭酸ナトリウム3.5gの添加によって、水35!口
lに溶解した。9−フルオレニルメトキシ力ルホニルー
O−ヒドロキシコハク酸イミドニスデル(F m o
c −OS [J )の懸濁液を加え、反応混合物を室
温で3日間撹拌した。生じたかさばる沈澱物を吸引P別
し、そして水1eに懸濁させた。水相を塩酸でpH値4
にし、塩化メチレンi+300m1で2回抽出した。合
液した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、N転
蒸発機で濃縮した。非晶質の粗製の生成物を水/イソブ
17バノール7 : 3 800m1から再結晶させた
。 数種: 10.5y(JIJ!論量の77%)融点
: 115て〕 ′T L C値:系X: Rf=(1,80H−NM
+((1)MSO1300MHz):δ−12,55(
b、1.H);9.66(S、LH); 7.90 (
m、2日);7.23(m、2H);6.8(1− 7,50(m、]OH);4.44 (m、2H);4.29 <m、IH);4.06(m
、IH):2.96 (dd、LH): 2.78 (dd、])−1);
1.29 (s、9H)。 (+)FAR−MS +m/z503 (M+f();
m/z447; m / z 403 。 実施例2O N−tert、−ブトキシカルボニル−L−[4−(N
’−9−フルオレニルメトキシカルボニル)アミノフェ
ニル1アラニル−48−アミノ−3S−ヒドロキシ−5
−(4−ニトロフェニル)ペンタノイル−し−インロイ
シンメチルエステル+1H 表題の化合物を実施例】】の生成物0.48#(1ミリ
モル)及び実施例19の生成物0.60タ く1.2ミ
リモル)から、D CCC/ HOBT法(実施例12
の如くして)によって製造した。 シリカゲル上でCH2Clz/MeOH9: 1を用い
てクロマトグラフィーにかけ、純粋な状態で生成物を得
た。 収量:620tng (理論址の70%)融点; 非晶
質 ′I″LC系1: Rf=0.7 (+) FAB−MS : m/z866 (
M 十H) ;m/z888(M+Na); m/z787; m / z 766 。 実施例21 N−tert、−ブトキンカルボニル−L、−(4−ア
ミノフェニル)アラニル−48−アミノ−3S −h
Fロキジ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタノイル−
し−インロイシンメチルエステルR 表題の化合物が実施例24と同様にして、実施例20の
生成物55my (0,063ミリモル)からF m
o c−保護基を分裂させることによって得られた。 収量:20.6my(理論量の50%)T L C系I
: Rf=0.52T L C系H:
Rf=0.11HP’ L C値;系1: Rt
、=4.94分(+)FAB−MS : m/z777
(側+CylbNOi)−11J>) 実施例22 L−4−[N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル
)アミノフェニル]アラニルー48−アミノ−3S−ヒ
ドロキシ−5−<4−二トロフェニル〉ペンタノイル−
I、−イソロイシンメチルエステル塩酸塩 H 表題の化合物が実施例11に述べた如くして、酸条件下
で実施例20の生成物544mg<0.62ミリモル)
からα−アミノ−保護を分裂させることによって得られ
た。 収量:440mg <理論量の87%)融点: (非
晶質、吸湿性) 1゛
のであり、Bと同様の意味を有し、そして詰碁と同一も
しくは相異なるものであり、 Qが式−Q R+ 3、− N H−N HRコ、NH
R”。 R′3は水素または塩素、臭素、ヒドロキシもしくはフ
ェニルで置換されていてもよいCI〜CI、I−アルキ
ルを表し、 R目は水素または随時ニトロ、メチルもしくはメトキシ
で!fiされていてもよいフェニルで、またはフッ素、
塩素、臭素、ピリジル、アダマンチル、キヌクリジン、
ピペリジン、N−メチル−1N−フェニル−もしは<N
−ベンジルピペラジンまたはベンンルシクロヘキシルで
Mt14されたC7〜C1−アルキルを表すか、随時ニ
トロ、フッ素、塩素もしくはメトキシ、または随時ヒド
ロキシル、アミノ、カルボキシル及び“/または01〜
C1−アルコキシカルボニルで置換されていてもよい0
1〜C1−アルキルで置換されていてもよいフェニルを
表すか、或はアダマンチルまたはキヌクリジンを表し、
そして [(1sはC1〜C4−アルキルを表すか、或はR”及
びR15は一耗になってピロリジン、ピペリジン、ベン
ジルピペリジン、モルホリン、ピペリジン、N−メヂル
ー、N−フェニル−1N−ベンジル−及びN−ジメチル
アミノエチルピペラジンからなる一連の環を形成し、そ
して R3は上記の意味を有する、 化合物及びその生理学的に許容し得る塩である。 一般式(1)の殊に好ましい化合物は、Aが水素、メチ
ル、エチルまたはトシルを表すか、或は好ましくはベン
ジルオキシカルボニル、4−メトキシベンジノレオキシ
カルボニル、4−ニトロベンジルオキシカルボニル、3
.4.5−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、tert、−ブトキシ
カルボニル、2−ブロモエトキシカルボニル、2−クロ
ロエトキシカルボニル、2,2.2−)リクロロエI・
キシカルボニル、アリルオキシカルボニル、フェノキシ
カルボニル、4−ニトロフェノキシカルボニル、フルオ
レニル−9−メトキシカルボニル、アセチル、ピバロイ
ル、イソバレロ、イル、フタロイル、2.2.2−トリ
クロロアセチル、2 + 2 + 2−トリフルオロア
セチル、ベンジル、トシル、ベンゾイル、4−ニトロベ
ンゾイルまけフタルイミドからなる一連のアミノ−保護
基を表し、 Bが直接結合、或はL−型またはD−型、但し、好まし
くはL−型における随時保護基をもっていてもよいサル
コシル(Sar> 、グリシル(Gly)、アラニル(
Ala)、アルギニル(^rg>、ヒスチジル(His
)、ロイシル(Leu)、イソ口イシル(l Ie)
、セリル(Ser) 、スレオニル(Thr) 、 )
リプトフィル(’rrp)、チロシlしくTyr) 、
バリル(Val)、リシル(Lys)、オルニチル(O
rn)、フェニルアラニル(Phe)、シスチル(Cy
s)、アスパラギル(^sp) 、アスパラギニル(^
sn) 、グルタミル([;lu)、グルタミニル (Gln)、フェニルグリシル(Phg) 、4−ニト
ロフェニルアラニル[Phe(4N02) ] 、 ]
3−ニトロフェニルアラニルPhc(3N02)]、]
2−ニトロフェニル*アラニルPhe(2NO2)]
、 2−13−もしくは4−アミノフェニルアラニル(
Phe(2N112)、Pbe(3Ni12)、Phe
(4Nu−)]、3.4−ジクロロフェニルアラニル[
Phe(3゜4−CI□)]、]4−ヨードフェニルア
ラニルPhe(41)] 、]4−メトキシフェニルア
ラニルPhe(40CH7)] 、 ]1−トリアゾリ
ルアラニルTrz(1)] 、 ]2−ピリジルアラニ
ルPyr(2)] 、]3−ピリジルアラニル Pyr
(3)コ、4−ピリジルアラニル[Pyr(4)]、]
1−ナフチルアラニルNa1(1)]または]2−ナフ
チルアラニルNa1(2)]を表し、■)が直接結合を
表すか、戒は■)−またはし−プロピル(Pro >を
表し、 E及びGが各々の場合に同一もしくは相異なるものであ
り、Bと同様の意味を有し、そして語基と同一もしくは
相異なるものであり、R1が2−13−または4−位置
におい”Cニトロ基または式 のアミノ基をもつフェニル基を表し、こ、二にR1及び
R12は同一もしくは相異なるものであり、水素、メチ
ル、エチルまたはアセチルを表すか、或は Rl 1は水素を表し、そして R”はアミノ−保護基を表すが、または2−メチル−3
−ニトロフェニル、4−メチル−3−二トロフェニル、
6−メチル−2−二トロフェニル、3−メチル−4−ニ
トロフェニルもしくは3,5−ジニトロフェニルを表し
、J、L及びMが各々の場合に同一もしくは相異なるも
のであり、Bと同一の意味を有し、そして語基と同一も
しくは相異なるものであ Iす、 Qが式−0RIコ、−Nll−NHにコ、−NHR”ま
たはR′は水素、Lert、−ブトキシカルボニルよた
けベンジルオキシカルボニルを表し、 。 R”は水素、ベンジルまたは01〜C4−アルキルを表
し、 8口は水素、C3〜C4−アルキル、ベンジル、1−フ
ェニルエチル、2−フェニルエチル、アダマンチル、キ
ヌクリジル、ピリジルメチルまたは4−ベンジルシクロ
ヘキシルメチルを表し、そして RISはC1〜C4−アルキルを表すか、或はR”及び
R′5は一緒になって環、例えば4−ベンジルピペリジ
ノ、N−ベンジル−もしくはN−フェネチルピペラジン
またはN−ジメチルアミノエチルピペラジンを形成する
ヒ合物及びその生理学的に許容し得る塩である。 一般式(1) り化合物は、 式中、Aは水素、tert、−ブトキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセチ
ル、クロロアセチル、インバレロイル、ベンゾイル、ト
シル、フェノキシカルボニル、フタロイルまたはフタル
イミドを表し、 Bは直接結合またはフェニルアラニル(Pbe)を表し
、 Dは直接結合またはプロリル< 1’ro >を表し、
Eは直接結合を表すか、或はチロシル(Tyr)、フェ
ニルアラニル(Phe) 、1−ナフチルアラニル[N
i1(1)1.4−ニトロフェニルアラニル[Phe(
4N02) ] 、3.4−ジクロロフェニルアラニル
[Phe(3,4ChN 、4−アミノフェニルアラニ
ル[Phe(4Nt(t) ] 、]4−ヨードフェニ
ルアラニルPhe(41)] 、 ]4−メトキシフェ
ニルアラニル Phe(40CH=) ]またはフェニ
ルグリシル(Phg )を表し、Gは直接結合を表すか
、或は好ましくは、各々の場合に[、−型またはり、L
、−混合物として、フェニルアラニル(Phe) 、ヒ
スチジル(旧S)、3−ピリジルアラニル[Pyr(3
)]またはアミノ基が随時ベンジルオキシカルボニル(
Z ) 、 term−ブチルオキシカルボニル(Bo
c)もしくは−9−メトキシカルボニル(Fmoe )
で保護されていてもよい4−アミノフェニルアラニル[
Phe(4MHz)]を表すか、または1−トリアゾリ
ルアラニル[Trz (1) ]を表し、 R1は2−13−もしくは4−ニトロフェニルまたは2
−53−もしくは4−アミノフェニル、3S、4S−立
体配置、3 R,4S−立体配置または3R3−43−
異性体混合物における基 を表し、 Jは直接結合を表すか、或は好ましくは各々の場合にL
−型におけるフェニルアラニル(Phe )ヒスチジン
(His)または4−二1−口フェニルアラニル[Ph
e(4N0z)]を表し、Mは直接結合を表し、そして Qはヒドロキシル、メl−キシ、エトキシ、n−プロポ
キシ、イン70ボキシ、tert 、−ブトキシまたは
ベンジルオキシを表すか、或はアミノイベンジルアミノ
、1−フェニルエチルアミノ、2−フェニルエチルアミ
ノ、α−ピリジルメチルアミノ、β−ピリジルメチルア
ミノ、T−ピリジルメチルアミノ、4−ベンジルシクロ
へキシルメチルアミノ、4−ベンジルピペリジノ、4−
ベンジルピペラジノ、N−ジメチルアミノエチルピペラ
ジノ、1−アダマンチルアミノ、2−アダマンチルアミ
ノまたは3−キヌクリジンアミノを表す、よる次の化合
物が殊に挙げられる: グ Ll)
噂ト、
oll c。 WW aSLI IJ
! リ
n の円 閂 〒 また本発明は、式(1)の化合物のペプチド結合を、1
個またはそれ以上のアミノ酸基からなり且つ随時活性化
された状態で存在していてもよい遊離カルボキシル基を
もつ対応する7ラグメントと1個またはそれ以北のアミ
ノ酸基からなり且つ随時活性化させた状態であってもよ
いアミ7基をもつ補足7ラグメントとの反応によって生
t&させ、適当ならば、式(f)の所望のペプチドがg
JI造されるまで、対応する7ラグメントによるこの操
作をくり返し行い、そして適当ならば、次に保護基を分
裂させるか、または他の保護基と交換することからなる
1〜8個のアミノ酸からなる本発明による一般式(【)
のペプチドの製造方法に関する。 追加の保護基、例えばアミノまたはヒドロキシル基を、
適当ならばW辿の保護基によって、7ラグメントの[1
において保護することができろ。 本発明における方法によって、 a) C−末端(これにMQが結合する)がらN−末
端(これに基Aが結合する)まで、またはこの逆に、個
々の7ミ/Pf&かC)Pi階的及び体系的に本発明に
よるペプチドを築き」二げるか、或いは1)) 本発
明によって別個に対応するノー、トリーまたはオリゴペ
プチド単位を合成し、そして式(1)の所望の化合物を
イ1ニ成させるために、これらの単位を異なる太ささの
単位と一工程で結合させることがuf能である。 活性化されたカルボキシル基は好ましくは次のものであ
る:カルボン酸アット(例えば保護されたまたは未保a
fjルボン酸ヒドラジドと亜硝酸、その場または亜硝酸
アルキル(例えば亜硝酸イソアミル)との反応によって
得られる)、または不飽和エステル、殊にビニルエステ
ル(例えば対応するエステルと酢酸ビニルとの反応によ
って得られる)、カルバモイルビニルエステル(例えば
対応する酸とインキサゾリウム試薬との反応によって得
られる)、アルフキジビニルエステル(例えば対応する
酸とフルコキシアセチレン、好ましくはエトキシアセチ
レンとの反応によって得られる)、またはアミツノエス
テル、例えばN、N’−もしくはN。 N−二置換されたアミトノエステル(例えば対応する酸
とN、N’−二置換されたカルボジイミド(好ましくは
ジシクロヘキシルカルボシイミド、ジインプロピルカル
ボジイミドまたはN−(3−ツメチル7ミノプロビルー
N′−エチルカルボッイミド塩酸塩)またはN、N−二
置換されたシアンアミドとの反応によって得られる)、
またはアリールエステル、殊に電子−吸引(elecL
ron−withdrawing)ji?換基で置換さ
れたフェニルエステル、例工ば4−二トロフェニル、4
−メチルスルホニルフェニル、2.4.5−トリクロロ
フェニル、2.3,4,5.6−ペンタクロフェニル及
び4−フェニルノアゾ7工二ルエステル(例えば対応す
る酸と、適当ならば縮合剤、例見ばN、N′−ジシクロ
へキシルカルボッイミド、ジインプロピルカルボジイミ
ド、N−(3−シフチルアミ/プロピル)−N’−エチ
ルカルボッイミド塩酸塩、インブチルクロロホルメート
もしくは無水プロパンホスホン酸、またはベンゾトリア
ゾリルオキシトリス(ツメナルアミ/)ホスホニウムへ
キサフルオロホスフェートの存在下において、対応的に
置換されたフェノールとの反応によって得られる)、ま
たはシアノメチルエステル(例えば塩基の存在下におい
て対応する酸とクロロアセトニトリルとの反応によって
得られる)、またはチオエステル、殊にニトロフェニル
チオエステル(例えば適当ならば、縮合剤、例えばN、
N’−ジクロロへキシルカルボッイミド、クイソプロビ
ル力ルポノイミド、N−(3−ジメチルイミノプロピル
)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩、インプチルク
ロロホル/−ト、無水プロパンホスホン酸またはベンゾ
トリアゾリルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニ
ウムヘキサフルオロホスフェートの存在下において、対
応する酸とニトロチオ7エ/−ルとの反応によって得ら
れる)、またはアミ/もしくはアミドエステル(例えば
適当ならば、縮合剤、例えばN、N’−シンクロへキシ
ルカルボッイミド、ノイソプロビルカルポノイミド、N
−(3−ジメチルアミ/プロピル)−N′−エチルカル
ボジイミド塩酸塩、インブチルクロロホルメートまたは
無水プロパンホスホン酸の存在下において、対応する酸
とN−ヒドロキシアミ/またはN−ヒドロキシアミド化
合物、殊にN−ヒドロキシコハク酸イミド、N−ヒトミ
キシピペリジン、N−ヒドロキシ7タルイミド、N−ヒ
ドロキシ−5−フルボルネン−2,3−カルボン酸イミ
ドまたは1−ヒドロキシベンゾトリアゾールとの反応に
よって得られる)、または酸の無水物、好ましくは対応
する酸の対称性または非肘祢性無水物、殊に無機酸によ
る無水物(例えば対応する酸とチオニルクロライド、五
塩化リンまたはオキサリルクロライドとの反応によって
得られる)、または炭酸半一誘導体例えば炭酸低級アル
キル半エステルによる無水物(例えば対応する酸とハロ
デ/ギ酸低級アルキルエステル、例えばクロロギ酸メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルらしくは
イソブチルと、または1−低級アルコキシカルボニル−
2−低級アルフキシ−1,2−ノヒドaキノリン、例見
ば1−メトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ノ
ヒドロキノリンとの反応によってイ(トられる)、また
はノハロデノリン酸による無水物(例えば対応する酸と
オキシ塩化リンとの反応によって得られる)、またはリ
ン酸誘導体もしくは亜リン酸誘導体[例えば無水プロパ
ンホス水ン酸、エイチ・ライスマン(H、WisqII
lann)及びエイチ・クエイ・フレイナー(■(。 J 、 K 1einer)、アンデハンテ−ヘミ−:
インjl −ナショナル・エディジョン(A Bew、
Che糟、I nt。 1じd、リー[,133(1980)Iによる無水物、
または41機カルボン酸による無水物(例えば対応する
酸と随時置換されていてもよい低級アルカン−またはフ
ェニルフルカンカルボン酸)1ライド、殊にフェニル酢
酸またはピバロイルもしくはトIJフルオロアセチルク
ロライドとの反応によって得られる)、または有機スル
ホン酸による無水物(例えば対応する酸のアルカリ金属
塩とスルホン酸))ライド、殊にメタン−、エタン−、
ベンゼン−またはトルエンスルホニルクロライドとの反
応によって得られろ)、または対称性無水物(例えば適
当ならば、縮合剤、例えばN、N’−ジシクロへキシル
カルボッイミド、シイツブaピルカルボッイミド、N−
(3−ジメチルアミ/プロピル)−N’−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩、インブチルクロロホルメート、無水プ
ロパンホスホン酸またはベンゾトリアゾリルオキシトリ
ス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホス
フェートの存在下において、対応する酸の縮合によって
得られる)。 反応性環式アミVは、殊に2個の窒素原子及び随時芳香
族特性をもっていてもよい5−貝のffl素環式基であ
り、好ましくはイミダゾールまたはピラゾールをイイす
る7ミド(例えば対応する酸とN。 N′−カルポニルイミグゾールとの反応または一適当な
らば縮合剤、例えばN、N’−ノシクロヘキシル力ルポ
ノイミド、N、N’−ノイソブロビルカルボノイミド、
N−(:(−ツメチルアミノプロピル)−N′−エチル
カルボッイミド塩酸塩、インブチルクロロホルメート、
無水プロパンホスホン酸もしくはベンゾトリアゾリルオ
キシトリス(ジメチルアミ/)ホスホニウムヘキサフル
オロオス7エートのイf在ドにおいて−例えば3.5−
ジメチルピラゾール、1,2.4−ンリアゾールもしく
(土テトラゾールとの反応によって得られろ)である。 ′fL離アミ7基をもつ補足7ラグメントは7ンモニア
、第一または第二アミンまたはアミノ酸或いけ下記方法
A及び13で製造したペプチド基である。 本発明による化合物の補足7ラグメントにおける反応に
関与するアミ7基は、特にこれと反応するカルボキシル
語を活性化された状態で用いる場合、好ましくはR&S
型である。しかしながら、またアミ7基自体を活性化す
ることもできる。かかる活性型は例えばイソシアネート
またはカルバミン醍ハライドである。 遊離アミ7基を有゛「る補足7ラグメントがアンモニア
または−もしくは二置換されたアミン(好ましくは基Q
f′)結合による)である場合、また対応するウレアは
このアミンの活性型とあることもできる。 本発明による方法はそれ自体公知の方法において??わ
れ、反応条件はカルボキシル基の活性化の性質に応じて
選ばれる。この方法は通常適当な溶媒または希釈剤の存
在ドにおいて、適当ならば補助剤の存在下において、−
80℃〜;)00℃、好ましくは一30°C〜200℃
の温度範囲で常圧下にて行われる。またこの方法を外圧
下また減圧下でイ1°うこともでさる。 まlこ塩基であり得る縮合剤は、特にカルボキシル基が
無水物として活性化された状態で存在する場合、好まし
くは補助剤として用いられる。この場合に好ましくは普
通の縮合剤、例えばカルボジイミド、例えばN t N
’−ノエチルー、N 、N’−ノプロピルー、N、N
’−ノイソブロビルーもしくはN、N′・ノンクロへキ
シルカル+lζノイミドまたはN−(3−51メチルア
ミ/イソプロピル)−N′−エチルカルボジイミド塩酸
塩、カルボニル化合物、例えばカルボニルノイミグゾー
ル、1,2−オキサゾリッム化合物、例えば2−エチル
−5−フェニル−1,2−iキサゾリウムjウ−スルホ
ネートまたは2−term、−ブチル−5−メナルーイ
ンキサゾリウム過塩素酸塩、7シル7ミノ化合物、例え
ば2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジ
ヒドロキ/リン、無水プロパンホスホン酸、インブチル
クロロホルメート、ベンゾトリ7ゾリルオキシートリス
(ツメチル7ミ/)ホスホニウムへキサフルオロオス7
二−ト、或いは塩基として、アルカリ金属炭り*塩例え
ば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムまたは重炭酸す
(リウムもしくは重炭酸カリウム、有機塩基、例えば)
+7フルキル7ミン、例えばトリエチルアミン、N−エ
チルモルホリンまたはN−メチルビペリノンを用いる。 適当な#媒は特定の選んだ反応条件下で、なかでも、ネ
デ定の選んだ活性化のJi法下で変化せぬ評辿の不活性
溶媒である。こtしらの溶媒には好ましくは水または有
機溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパツール
、インプロパ/−ル、ニーデル、例えばツメチルエーテ
ル、グリコールモノメチルもしくはツメチルエーテル、
ノオキサンもしくはテトラヒドロフラン、炭化水素、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン、シクロヘキサンま
たはイf油留分、ハロデノ炭化水素、例えば塩化メナレ
ン、クロロホルムもしくはl/’4t&&化炭素、或い
は7セトン、ツメナルスルホキシド、ジメチルホルム7
ミド、ヘキサメチルリン酸トリ7ミド、酢酸エチル、ビ
リノン、トリエチルアミン、1:たけビプリンが含まれ
る。また」−記溶媒の混合物を用いることが′r:I!
る。 塩−生成基をもつ本発明による化合物の塩をそれ自体公
知の方法において、例えば酸基を含む本発明による化合
物と対応する塩基との反応、或いは塩基fl:基を含む
本発明による化合物と対応する酸との反応によって製造
することができ、各々の場合に好ましくは上記の塩基ま
たは酸を用いる。 q体異性体混合物、妹にノアステレオマ−混合物をそれ
自体公知の方法においで、例えば5P別結晶またはクロ
マトグラフィーによって個々のy4性体に分割すること
ができる。 ラセミ体をそれ自体公知の方法において、例えば光学的
対掌体の転化によってノアステレオマ−に0峡させるこ
とがでさる。 また本発明による化合物の&!造は他の汁通の裡々な方
法をこよって1例疋ばホーベンーウエイルズ(Houh
Cn−Weyls)、1有磯化学のノj法J((” M
e tl+odsof Organic C:
bemisLry”)、第1XV/1及び2巻;エム・
ボダンスキイ(M 、Rodanszky)、エイ、ボ
タンスキイ(A、 Bodanszky)、1ペプチド
合成の’Atrl(“The Practice
or Peptide 5ynLl+esi=X″
)、スプリンIf−−7エアラーク(S pring(
H−V erlalr)、ベルリン(Berlin)、
1984;ノヨージ・アール・ペチット(George
R,PeLtit)、I合成ペプチドMl(”S
ynthetie P eptides″)、ttS
4巻、エルシビア・サイオンテイフイク・パブリッシン
グ・カンバニイ(Elsevier 5eienti
fic P ublishinFICoa+pany
)、アムステルグムーオックスフォードーニューヨーク
(A+ssterdam−Oxf。 rd−N ew Y ork)、1976;イー・グ
ロス(E、Gros* )及Vシエイ・メイエンホツ7
アー(J、Meienl+ofer)(Jii集者)、
1ペプチド類」(“i’l+e t’eptide5
”)、第1〜3巻、アカデミツク・プレス(Acide
n+ic)、ニューヨークーロンドンートロントーシド
ニイーサン7ランシスコ(New York−Lon
don−′「oronto−8ydney−8alt
Franciseo) 1981 ;エム・ボグンス
キイ、1ペプチド合成の原理J(”Pr1nciple
s of P eptide S ynthes
is″バスプリンが−・7エアラーク、ベルリン−ハイ
チルベルグーニューヨーク−東京、1984;並びにア
ール・ラーマン(R、LJ hmann )及びケイ・
ラツドシエイト(K、 Rmdsche i t )、
ドイツ国特許出願公闇明細$1)E3.411,244
All、或いは例えばエム・ボダンスキイ及びエイ
・ボグンスキイによって1ペプチド合成の実イrHスブ
リンが一7エアラーク、ベルリン、1984)に記載さ
れた1固相法」げ5olid pbase mct
bod”)、またはイー・グロス、ジエイ・メイエンホ
ツ7アー編集によるIペプチド類]、第2巻、3〜25
4真に記載された1同相ペプチド介J&1(“5oli
d−1月+ase Peptide 5yt1+e
sis″)(アカデミツク・プレス、ニューヨークーロ
ンドンートロントーシドニイーサン7ランシスコ、19
80 )によって行われる。 B、D、G、J、L及びMの定義において出発物質とし
て用いるアミノ酸は公知のものであるか、公知の方法に
よって得ることができるが、或いは天然pkのアミノ酸
である[ホーベンーウエイルズ、1有機化字の方法」、
第XV/ 1及び2巻」、保Sされた及び未保護型にお
けるアミノ酸1)L−1D−及II、−(1−トリアゾ
リル)アラニンは新規なものである。 、:れらのものは、ライ−ランド(Wieland)に
よってヘミツシエ・ベリヒテ(Cbe!1.B er、
)、■、194(195’7)に記載された如く、N
−7セチルーテ°ヒドロ7ラニンエチルエステル(エイ
チ・ヘルマン(H、Hcl Imann)、エイチ、テ
ィチ、ン(■]。 ′l″eiel+wann)及びエフ・りンデンス(k
’ 、 R1Hens)、ヘミツシエ・ベリヒテ、31
,2427−2431(195B>、)リアゾール及び
ナリトゥムから製造される。 出発物質として用いるアミノ−保護型及1エステルとし
ての双方における式(IE) 式中、l(’は式 の)bを表わし、ここに R’、I(’、IC”、■(及(/RI011”1l−
1+ L < (j:N%なるものであり、水素、C8
〜C6−アルキル、C1〜C6−フルコキン、へロデン
、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメチルシ、トリフルオロメチルチオまたはニトロ
を表わすか、或い11式 %式% ](1+及び1(I2は同一もしくは相y4なるらので
あり、水素、C1〜C6−アルキル、アリール、アラル
キル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、01〜
C0−フルキルスルホニル、アセナルまたはベンゾイル
を表わ動か、或いはアミ/−保護基を表わし、条件とし
て置換4に+< ’、R1,R’、1くりまたは1(1
0の少なくとも1つはニトロまたは基Nlじ11(1を
表わさなければならない6のとし、R1bは水素を表わ
すか、または随時鎖中に酸素原f・が介在していてもよ
い直鎖状または分枝鎖状C1〜Cl2−アルキルを表わ
し、そしてYは水素、CフルCl4−アラルキル、Cl
−Cl+−アルキル、フェニルスルホニル、トリルスル
ホニル、(ユ・、〜C6−フルキスルホニルを表わすか
、またはアミノ−保護基を表わす、 の7ミ7酸は新規なものであり、このものは一般式(I
II) υ 式中、R1は上記の意味を有し、そしてY′はYの意味
を有するが、但し、水素を表わさぬ、 のアルデヒドを不活性有機fR媒中で、適当ならば塩基
の存在ドにおいて一般式■ H3CC0OR’ ” (■)式
中、1り1′は炭素原子12個まで、好ましくは6個ま
でをイ1°L 、lLつ随時鎖中に酸素原子が介在して
いて#、よい+fL鎖状または分枝鎖状フルキルを表t
νす、 の酢酸エステルと反応させ、そして過当ならば、(シト
られる立体異性体混合物を汗通の方法で分割し、そして
過当ならば、保、241基を分裂させる方法によって*
Rすることができる。 使用し得る溶媒は反応条件ドで変化せぬ杼通の有機溶媒
である。これらの溶媒には好ましくはアルコール、例え
ばメタ/−ル、エタノール、フロパ/−ルまたはインプ
ロパツール、エーテル、例えばノエチルエーテル、ノオ
キサン、テトラヒドロ7ラン、またはグリコールモノ−
もしくはノエチルエーテル、炭化水素、例えばベンゼン
、トルエン、キシレンまたは石油留分、或いはジメチル
ホルムアミドまたはへキサメチルリン酸トリアミドが含
まれる。また上記溶媒の混合物を用いることもできる。 適当な塩基は汁通の無機または有機塩基である。 これらの塩基には好ましくはアルカリ−に属、例えばナ
トリウノいアルカリ金属水素化物例えば水素化ナトリウ
ムもしくは水素化カリウム、アルカリIk属アルコレー
ト、例えばナトリウムメチレートらしくはメチレート、
またはカリウムメチレートもしくはメチレート、または
カリウムtert、−ブチレート、アルカリを属7ミド
、例えばナトリウムアミドもしくはリチウムジインプロ
ピルアミド、リチウムへキサメナルジシラジド、育成金
属化合物、例えばn−1See−もしくはtert、−
ブチルリチウム、フェニルリチウム、或いはアルカリ金
属水酸化物例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウ
ムが含まれる。 、二の反応を常圧下、昇圧下または減圧下で行うことが
できる。一般に反応を常圧下で行う。 この反応を一100℃〜50℃、好ましくは一80℃〜
20℃の温度範囲で訂う。 得られる異性体混合物を普通の方法によって、例えばイ
ー・エル・エリエル(E、L、E:fief)、[炭素
化合物の71体化学」(“S Lereocbemis
try ofCarbon Conpounds”
)、?−/クグロ一番ヒル(MeGraa+ Hil
lH1962)、に記載された方法によって分゛δjさ
れ、分割を好ましくは、例えばダプリュ・シイ・ステイ
ル(W 、 C、SL i l l ) ’%により、
ツヤ−ナル・才ブ・オーガニック・ケミストシイ(J、
(〕rH,Cbew、)43. 2 9 2 :((
1!3 7 8 ンに記載の如く、クロマトグラフ的
に打うつ Ja”tなC2ば、保護ノルを、存在する保護基の性質
に応じて、例えばホーベン−ウニイルX、IJO′Fl
l 化″゛fの方法]、#SXV/1及V2巻に記載さ
れた如き公知のノj法によって分裂させる。 −・殻に酢酸エステルをアルデヒド1モル当り0゜5〜
5モル、好ましくは1〜2モルの量で反応に用い、そし
て#酸エチル1モルちり塩基1〜5モル、好ましくは]
−1,6モルを用いる。 式(11)のアミノ酸の製造を次の反応式によって示す
ことがでさる: 本発明による式(11)のアミノ酸を製造する際の出発
物質として、好ましくは式(11)の立体化学的に純粋
な2S−または2 R−型、株に好ましくは2S−型を
用いる。 出発物質として用いる一般式(1■)のアルデヒドは新
規なものである。 これらのアルデヒドは、 1、AI一般式(iV) 式中、Y′及びEC’は上記の意味を有するのアルコー
ルを適当ならば塩基及び/または補助剤の存在下におい
てイに活性石aFl#煤中で酸化するか、或いは 1.8m−一般式(V) 式中、R’及びY′は上記のf、味を有し、そしてL(
1′はヒドロキシルを表わすか、C3〜C@−フルコキ
シを表わすか、ノー01〜C1−フルキルアミノまたは
1−イミダゾリルを表わすか、或いはN−/トキシーN
−メチルアミ7を表わす、 のアミノ酸誘導体を適当ならば補助剤の存在下において
還元する方法によって!!!遺される。 本発明によるこの方法を例えば次の反応式1こよって示
すことができる: 方法Aにおける酸は文献に記@された杼通の方法によっ
て行うことができる。これらの方法には次のものが含ま
れる:シイ・ニス・スタンフィールド(C、L’ 、
S tanf 1eld)、ノエイ・イー・ハーカ−(
J 、 E 、 P urker)及びビーカネリス(
P 、 K anel 1iq)により、ツヤ−ナル・
オプ◆オーがニックφケミストリイ、工則−14797
(1981)、イー・ジエイ・コレイ(E 、 J 、
Corey)及びシイ・シュミット(G 、S cl
+m1dt)により、テトラヘドロン・レターズ(’l
’ctral+edron Letters)、L一
旦ユ」−13!〕9、米国特許第4,39°1.78号
、またはホーベンーウエイルズ、1有磯化学の方法」、
補足服、第;(巻、287頁以下に記載された如く、−
80℃〜100℃、好ましくは一30℃〜50℃の温度
で、ハロゲン置換された炭化水素、例えば塩化メチレン
もしくはクロロホルム、炭化水素、例えばベンゼン、ト
ルエンもしくはヘキサン、またはエーテル、例えばジエ
チルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロ7ラン
中にてクロム(’/I)化合物、好ましくはクロロクロ
ム酸ピリノニウム、ジクロム酸ビリジニツムまたはビリ
ノン/ Cp O1による酸化;そして更に、ジエイ・
アル・パリ力(J、R、P arika)及びグプリュ
令イー・7オン・ドエリング(W、E、von Do
eriB)番、二より、ツヤ−ナル・オプ・ノ・アメリ
カン・ケミカル・ソサエティ(J 、A+a、CI+e
m、Soc、)、k’r−9,,5505(196°?
)、またはワイ・ハマグ(Y 、 II armada
)及びティ・シオイリ(′l”、5hioiri)に
より、ケミカル、アンド・7アー7シユーテイカル・プ
レティン(Chc+++、P f+arm、HuI l
)、 −3<111 92 1(1982ン1こ記載
された如く、ハロゲン炭化水素、例えば塩化メチレンも
しくはクロロホルム、炭化水素、例えばベンゼン、トル
エンもしくはキシレン、エーテル、例えばジエチルエー
テル、ジオキサンもしくはテトラヒトミフラン、ヘキサ
メチルリン酸トリ7ミドまたは好ましくはジメチルスル
水えシト中にてビリノン/SO1または好ましくはビリ
ジセン/So3/)リエチルアミンによる酸化;或いは
ホーベンーウエイルズ、1゛有機化学の7j法1、補足
歳、第3巻、2 ’/ 5 Q以下に記載された如く、
−80’C−100℃、好ましく l! :4 (J
’C−50℃の温度で、適当ならばシシクロヘキシル
カルボノイミド、N−(3−ツノチル7ミノプロビル)
−N’−エチルカルボッイミド塩酸塩、無水トリフルオ
ロ酢酸、オキサリルクロライドまたは無水#酸の存在下
において、適当ならば塩基、例えばトリエチルアミンの
存在ドにおいて、ハロデフ炭化水素、例えば塩化メチレ
ンもしくはクロロホルム、エーテル、例えばジエチルエ
ーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロ7ラン中にて
7メチルスルホキシド、または過刺電ジメチルスルホキ
シドによる酸化。 方法Bによるカルボン酸の還元は文献に記載された普通
の方法によって行うことができる。この還元には好まし
くは次の方法が含まれる;イー・アダムス(E 、 A
dams)によりツヤ−ナル・オブ・パイ亨ロジカル
・ケミストリイ(J、Biol、Ches、)、g4:
/、 317(1955):ケイ・バレモビック(K、
Balemovic)等により、ジャーナル・オプ・オ
ーガニック・ケミストリイ、j8,297(1953)
または?」−1115(1956);グブリュ・リエド
(W、 R1ed)及びビー・ハエングー(P、Pae
nder )により、クエスタス・リービッヒス・アン
ナーレン・デフ・ヘミイ(J ustus J、 i
el+1HsA nn、 Cbes、 )、ル(生、1
1 ?(1961):sイナ・ウメザワ(H、Lf m
czawa)等により、ツヤ−ナル・オプ・アンティビ
オティクス(J 、 A ntibioLiC8)(東
京)、4−5,5]5(1972);工4す・セキ(I
(,8eki)、ケイ・コが(K、KoHa)及びニス
・ヤマグ(S、Yo細ada )により、ケミカル・ア
ンド・7アーマンユーテイカル・ブレティン、 4−3
、 :(081(19’/ 5)+ディ・エイナ・リ
ッチ(D 、 H。 1’(icb)、イー・ティ・サン(E、i’、5un
)及びエイチΦニス県ボパツシイ(l(、S、13op
aeei)により、ツヤ−ナル・オプ・オーがニック・
ケミストリイ、4−メー、3624(1978);7−
ル・ストロイルマン(R,S Lreulmann)及
びケイ・クロステルメイ7− (K 、 K Iost
erweycr)により、リービッヒX−7ンナーレン
・デフ・ヘミイ、↓」−1づ−12245;ケイ・イー
・リットル(K 、 F二、 R1ttle)、シイ・
エフ・ホミエク(C、l’ 、 II OIIIM i
ek )、シイ・ニス・ベナテイセ0(G、S、Pen
ticello)及びビー・イー ・エバンス(13、
I’、 、 Evans)により、ジャーナル・オプ・
オーガニック・ケミストリイ、4’j、3016(19
82);或いは米国特許第4,397゜786号に記@
された如く、−80℃〜100℃、好ましくは−30“
0〜50℃の温度範囲で、過当ならば、酸、例えば酢酸
、ジクロロ酢酸、トリプルオロ酢峻またはメタン−、ベ
ンゼン−もしくはトルエンスルホン酸の存在下において
、不活性溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテ
ル、ジオキサンもしくはテトラヒドロ7ラン、へロデフ
炭酸水素、例えば塩化メチレンもしくはクロロホルム、
または炭化水素、例えばベンゼン、トルエンもしくはキ
シレン中にて水素化物、例えば水素化リチウムアルミニ
ウム、水素化ツインブチルアルミニウム、14 )[2
、ノボラン、水素化ホウ素ナトリウム、シア/水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化トリブチルスズ、トリエチルシ
ランまた1土ツメチルフエニルシランによる還元、或い
は一り0℃〜100 ”C1好ましくは一30℃〜50
℃の温度で、不活性溶媒、例えばアルコール、例えばメ
タノール、エタノール、プロパ/−ルもしくはイソプロ
パ/−ル、エーテル、例えばジエチルエーテル、ジオキ
サンもしくはテトラヒドロ7ラン、炭化水素、例えばベ
ンゼン、トルエンもしくはキシレン、または酢酸もしく
はトリフルオロ#酸中にて、適当ならば、酸例えば塩化
水素酸または酢酸、クロロ〜酸、ジクロロ酢酸、lJフ
ルオロ酢酸、メタン−、ベンゼン−もしくはトリエンス
ルホン酸の存在トにおいて、適当ならば、触媒、例えば
う・t・−ニッケル、パラジウム、パラジウム/獣炭ま
たは白金を用いて、水素の昇圧または減圧下(0,5〜
100パール)で水素による還元。 出発物質として用いるアルコール(fV )/lびアミ
ノ酸誘導体(V)は成る場合には公知のものであるか、
或いは公知のノj法によって製造することができるlシ
イ・7リーマン(C、)’ reeman)J、ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリイ、19iJ1
.4−μ、479?−4798;″a)7エレンツ(■
・′el+rentz、 、l 、A 、 )¥P1
シンセシス(S ynl、l+e*i!+)、676
−678(1983)、及びb)イト−(lto、A)
等、ケミカル・アンド・7アーマシユーテイカル・プレ
ティン玄1.3081−3087(1975)」。 遁鵜jコ1試1( ヒト血漿による内生レニンに対する本発明によるペプチ
ドの阻害能力を試験管内で測定した。プールし5たヒト
面嗅は、抗凝固剤としてエチレンノアミンテトフ酢酸(
E D TA )の添加によって得られ、このものを−
20℃で保存した。血漿レニン活性(PRA)を、37
℃で培養後、内生アンジオデンジ7−デン及びレニンか
らアンジオテンシン1の生成率として測定した6反応溶
液は種々な濃度で本発明による物質と共にまたは該物質
なしに、血漿15 (1ti l、6.6%8−ヒドロ
キシキノリンスルフェート溶[3μm、10%ツメチル
カブロール溶液3μm及びリン酸ナトリウム緩衝削(0
゜2M;EDTAO,1%;pH値5.63144μm
を含有する。単4.7時間当り生成したアンジオテンシ
ンlをラジオイム/アッセイ1ソルビン・ビf/デイカ
(S orin )3 io*nediea)、イタ
リア1によって測定した。血漿レニン活性の内°分率阻
害を、本発明による物質を用いて、または用いずに、生
成したアンジオテンシン]の糖の比較によって計算した
。 本発明による物質が血漿レニン活性の5()%till
害を示す濃度範囲は10−4乃至10−’M間であった
。 11を俸−内4幻次 当該′Il野の現状から、経り投与した際、本発明によ
る化合物が降圧作用を有することは予想されなかった、
本発明に関して、杆「コ投怪した際、本発明によるペプ
チド、例えば本発明による叉流側12の化合物は試験管
内においてレニン活性を阻害し、そして降圧作用を有す
ることは層くべきことである。例えば正気の自発性高+
IIt圧症ラフトにおいて、χ流側12化介物100闘
/kgを祿[1投lj した場合、予/11されなかっ
た降J:l−、作用が認められr:、(第1表参照)。 11(気の動物の頭圧を、ふくらませる、二とのできる
吸蔵カフス(inrlataNc ocelusio
n culI)及び超音パルス(infra−ton
e pulqe)記録計を用いて、尾において普通の
ft1l m測定法によって測定した1エイチ・ベロイ
ンデル(H、B reuniIIger):小動物にお
ける「1;上の無血液測定法(MeLhocls o
f hloodless measurement
of tbe blood pressur
e on 5lIIall animate)、
アルツナイミツテル7オルシユング(Arzneimi
ttelforschung)6.222−225(1
956)参照1゜本物質を1181管を用いて、1%タ
イロース(’I”ylose)溶液中の懸濁液として投
与した。収縮血圧を投与前及び投与後1゜2.4及び6
時間目に測定した。 また本化合物は、イナクチンqΩ(I nacLin■
)で麻酔したナトリウムイく足の自発性^血圧症ラット
にY1内投与した際1炊料水中の70セミド(furo
sewide)25 (Lay、/A ’l、11LI
6J動脈圧を減少させた。 第一ユー−一表 自発性^血性症ラットにおける実施例12の化合物の抗
高血圧作用100 wag/ kgの経口投薬量で収量
1IflLI上(nusllg)LZAir tle’
l!’投与後の時間(時)n M親な活性化合物の公知の方法において、不活性な無毒
性の製薬学的に適する賦形剤または溶媒を用いて、普通
の調整物、例えば錠剤、糖衣光、九剤、粒剤、エアロゾ
ル、シロップ、乳液、re!A31i液及び溶液に変え
ることができる。これについては、各治療的に活性物質
が全混合物の約0.5・−90重量%の濃度で、即ち指
示した投桑謙範1eftを達成するために1−分な鼠で
存在すべきである。 調製物は例えば随時乳化剤及び/または分散剤を用いて
、活性化合物を溶媒及V/または賦形剤で伸゛展するこ
とによって製造され、そして例えば希釈剤として水を用
いる場合、補助溶媒として場合によっては有機f&媒を
用いることができる。 挙げ得る補助剤の例は次のものである:水、無毒性の有
off!媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植
物油(例えば落花生油/ゴマ油)、アルコール(例えば
エチルアルコール及びグリセリン)、担体、例えば天然
岩石粉末(例えばカオリン、アルミナ、タルク及ゾチョ
ーク)、合成岩石粉末(例えば高分散ケイ酸及びシリケ
ート)及1糖M(例えばスクロース、ラクトース及びグ
ルコース)、乳化剤(例えばポリオキシエチレン脂肪酸
エステル、ポリオキシエチレン脂肪族アルコールエーテ
ル)、分散剤(例えばリグニン亜硫酸塩廃液、/チルセ
ルn−ス、澱粉及びポリビニルピロリドン)、並びに潤
滑剤(例えばスデアリン酸マグネシウム、タルク、ステ
アリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)。 投与はWi@の方法において、好ましくは経口的または
非経口的、殊に舌下的もしくは静脈内に打われる。経1
−1用途の場合、勿論、また錠剤には上記の賦形剤に加
えて、澱粉、好ましくはポテト澱粉、ゼラチン等の如き
種々な追加物質と共に、添加物、例えばクエン酸ナトリ
ウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含ませ
ることができる。更に、錠剤を製造する際に、潤滑剤、
例えばステアリン酸マグネシワム、ラウリル硫酸ナトリ
ウム及びタルクを用いることができる。水性懸濁液の場
合、4ヒ記の補助物質に加えて、活性化合物を種々な風
味改首削または11色剤を配合rることがでさる。 非経CI Jfl途の場合、適当な液体賦形剤を用いて
、活性化合物の溶液を使用することがでとる。 ・一般に静脈内投与の場合、効果的な成果を得るために
は、約0.01〜10 mg7 k+?体重、好ましく
は約()、1〜5ag/kg体眞の量を投与することが
有利ぐあることがわかり、そして経口投与の場合、投薬
量は約()、1〜200 #R/ kp(体重、好まし
くは1〜100 B/ kH体重である。しかしながら
、時には上記の投薬量からはずれる必要があり、特にそ
のことは文数動物の体lRまたは投与方法の特質、また
動物の種類及び薬剤に対するその個々の反応の理由によ
り、薬剤?ll1gIl物の特質及び投与を行う時期及
びfli1隔に依存する。かくして、ある場合には、上
記の最少投薬量よりも少ない量を用いて十分であり、一
方他の場合には、上記の上限を超えなければならないこ
とがある。比較的多M#。 に投与する場合には、i ttに数回に分けて投与する
ことが望ましい0人間の医薬としての投与に対して同様
な投薬量範囲が考えられる。これについては、上記の小
が同様に適用される。 *験部号における説明: 工、しqL: 外定」し 、メルク(M erek)T L Cf備被覆したプレ
ートシリカゾルe、ot2−254.5XiOcm、l
−厚さ0.2h mms カタログNo、5719゜I
洲−(i” ’I’ L (:、系」としての試験にお
いて)1 ”、 CH2CI2/ M eOH9:11
[:CHzC12/ MeOH95:51■:N H、
/ C)I 2CL/ MeOH2:14:1ON ”
、 If () A C/ に fl 、CI2/ M
eOH1”、14:10■:氷耐酸/ If−ブタ/
−ル/ H201:3: 1■1:トルエン、/ E
1.0 A c 4:1■1:酢酸エチ
ル(lシLOΔC) Vl : h: to A C/ 11−ヘキサン
5:lIX :CHxc L/ MeOH
98:2X:C1(2C1,/MeOI(7:3XI
:N tl 、/ CH、CI2/ MeOHO,2:
9.1)J :Cfl 2CL/ MeOHlo:IH
I)L C系: Hl) L C系■:カラム:メルク・リクロソルブ■
(L i Chror、orb” )旧J−8,25〇
=4.10μ槌、カタログNO,503 Hl) L、C1,li :カラム:メルク・リクaソ
ルブσすRL’1B、250’−4,10μ転 カタログNo、5 (+ 334 糸1及ゾIIに対する溶離剤 Δ:II[(値7.00リン酸塩緩(ilII剤、メル
ク、カタログNo、9439/H201:50 Bニア七ト二トリル 1/1としてA / B 、流J!!1:2+11/分
、検出:254nm T L C薄層クロマトグラフィー 1’ i’ L e 分収型厚層クロマトグラフ
ィーにC〃スクロマトグラフイー Hl’ L C高運銭体クロマトグラフィーCCカフム
クロマトグフフイー NMR核磁2(共鳴スペクトル(プロトン)M S
質Ft、スペクトル(電子W撃イオン化)(+
)l−’AL3−MS a%運原子愉撃貿量スペクト
ル、正イオン、マトリックス物質:劇−二 トロベンノルアルコール MS−DCI 質量スペクトル、化学的イオン化2.
7−文1衆− 一般に立体配置はアミノ酸略号の前にり、またはDを置
き、ラセミ体の場合にはり、L−によって示し、そして
簡単のために、立体配置指示をL−アミ7酸討しては省
略し、D−型またはり、I、−混合物の場合にのみ明確
な指示を示す。 a) 天然産のアミノ酸 Δla L−7ラニン Δr)I L、−フルギニン A*n I−−アスパラギン As;p L−アスパラギン酸 (二y9 1−一ンスティン Gln I−−グルタミン酸 Glu L−グルタミン酸 Gly L−グリシン Hi* 、L、−ヒスチジン 11e L−インロイシン Leu l−一ロイシン Lys L−リジン Met I、−7チオニン 0口I L−オルニチン 1’ lee l −−/エニルアラニン”<>c
:r 1、−セリン S ur L−サルコシン(N−メチルグリシン)
′l′1げ L、−スレオニン ′l’rp L)リプドアアン ’ryr L、−チロシン Val L−バリン 1+) 非天然産のアミノ酸 ローまたはし−Nal(1) β−(1−す7チ
ル)−β−土たは−L−アラニン 1)−またはL−NMl(2) β−(2−す7
チル)−D−または−L−アラニン 0−マたはL−I’he(2NOx) β−(2−二
トロフェニル)−β−または−1,−アラニン D−またはL−Pluセ(:lNO,) β−(ニド
ニトロフェニル)−β−または−L−アラニン ローまたは1.−Pt+e(4NO□) β−(4−
ニトロフェニル)−ローまた1土−L−アラニン トまたはL−l’l+e(2NH,) β−(2−7
ミ/フエニル)−トまたは−し一アラニン D−またはL−PI+e(38Hz) β−(3−7
ミノフエニル]−トまたは−し一アラニン 0−またはL−Pl+e(411Nz) β−(4−
7ミノフエニル)−β−または−L−アラニン β−またはL−1’he(3+4−C1z) β−(
3,4−ノクロロ7工二ル)−D−または−し−アラニ ン 11− * r: ハ1.−Plug D−* タは
l−7エ=ルグリシンロ−またはL−l’yr(2)
β−(2−ピリジル)−D−または−L−アラニン D−またはL4yr(3) β−(′、I−ビリノル
)−1)−または−1,−7ラニン β−またはL−Pyr(4) β−(4−ピリジル)
−β−まtユは−1,−アラニン 0−*たはL−’l’rz(1) β−(1−トリア
ゾリル)−D−または−L−アラニン β−または1.−1目!(41) β−(4−ヨード
フェニル)−β−または−L−アラニン トまたはL−Phe(40CH3) β−(4−、/
)キシフェニル)−β−または−1,−アラニン 5ゑ−、〜−周jりクイに濤9− )10 B ’r1−ヒドロキシベンゾトリアゾール+
10SON−ヒドロキシコハク酸イミド±ニークツプリ
yyg遺− DCCジシクロへキシルカルボクイミドD PP A
ジフェニルホスホリルアットPi)A H水n−
プロパンホスホン酸1.4 (、) +3 ベンゾ
トリアゾリルオキシ−トリス(ツメチルアミノ)ホスホ
ニウムへキサフ ルオロホスフェート 55−成一膚 N(・二WN−エチルモルホリン NMM N−メチルモルホリン 1’EA )ツメチルアミノ Tト’A )リフルオロ酢酸 0−、−溶一黄− 1−10A c 酢酸 1) M F ツメチルホルムアミド1とt0八C
酢酸エチル MeOHメタノール t: t、 ORエタノール THE’ テトラヒドロ7フン 1) M S Oジメチルスルホキシドtl M L3
′!’ へキサメチルリン酸トリアミド? 、−−
4′l:、r@−拵− 13oc tcrt、−ブトキシカルボニルZ
ベンジルオキシカルボニル 13 N l’ ノニトロフェニル 1’moc 9−フルオレニルメトキシカルボニル(
)1とL エチルエステル OMe メチルエステル リーーあり」[ LI CV N 、 N ’−ジシクシヘキシルツレ
ア健ゐ」例 天魔側 I L−(4−二トロフェニル)アラニン L−フェニルアラニン250g(1,5モル)を、水で
冷却しながら、濃硫酸750m1に溶解した。 温度が5℃を越えないようにしてドライアイス/アゼト
ンで冷却しながら、65%硝酸146.8を滴ドした。 次に混合物を更に15分分間性し、氷水1kgに注ぎ、
この反応混合物に注意して固体の水酸化ナトリウム50
()ビを加えた。混合物を濃アンモニア(25%)約1
7.でpH値7にした。 冷却後、沈澱した粗製の生成物を吸引枦別し、水’7
、51から再結晶させた。 収噴:188.11 ビ(1里論穢の 73.4%)融
点:245℃ ’H−NMt((Na()l)、200 M Hz):
δ=8.2(d。 2l−1);7.6(d、 21():3,6(m
、 IH):3.1 (−12!1)。 1’ 1.、、C系111:Rf=0.’71+V:I
(f=0.42 実施例 2 L−(4−二トロフェニル)アラニンメチルエステル塩
酸塩 +1 チオニルクロフィト21m1を分析級メタ/−ルIfi
Omlに一5°C1?滴ドした0次に5℃の温度でL−
(4−ニトロフェニル)アラニン105.1g(0゜5
モル)を一部づつ導入し、混合物をi流[で−夜攪件し
た。更に分析aメタノールI O(l mlを加え、混
合物を一5℃に冷却し、更にチオニルクロフィト231
を滴下した。混合物を還流下で更に41時1川攪拌し、
回転蒸発機でa lAt’+乾固させた。 $l[裂の
生成物をツタノール(i 00請1から再結晶させ、吸
引枦別し、そしてノエチルエーテルですスイだ。 収電:93g(理tQ喰の71.’7%)融点:232
℃、号解 ’ !−1−N M R(1) 0.20 (l Ml
(7,):IY =ン(,3(d。 2+−1);l、6(d、2t():4,6(檜、11
■)”、:(9(s、 311);3.5(is、2I
])’rL C系II : Rf = 0.54■:R
f=0.93 実施例 ;) N−term、−1トキシカルボニル−L−(4−、ト
ロフェニル)アラニルメチルエステル 1−(4−ニトロフェニル)7ラニルメチルエステル塩
酸塩81.4g(0,31モル)を無水ノオキサン63
13m1に溶解し、水で冷却しながら、まずトリエチル
アミン43.7ml、次:こノーLert、−ブチルビ
ロカルボネー)7Ei、Ogを滴下した。混合物を室温
で2時開攪拌し、pit値をトリエチルアミンで8.5
に調節し、混合物を室温で更に一夜反応させた。反応混
合物を冷却しながら、注意して希塩酸でpH(!l′N
:(にし、粗製の生成物を水の添加によって沈澱させた
。P2O,で乾燥した後、生成物をテトラヒドロ7−7
ン/11−ヘキサンから再結晶させた。 収量ニア5.9g(理論臥の74.6%)融点:94〜
96℃ ’ [4−N M l((CD(:la、200141
1Z):δ=8.1 5(d、 2H)ニア、3(d
、2H):5,1(d、 I H):4.65(@、
I H):3.75(s、3H):3.2<ml 21
1):1.4(s、 9H)。 実施例 4 N−1,erL、−ブトキシカルボニル−1、−(4−
二)07エ二ル)7ラニノール N−ter)、、−ブトキシカルボニル−し−(4−二
トロフェニル)アラニンメチルエステル40.(0,1
2モル)e+7析級’l” I(F’ 40 (l h
all:溶解し、NuBfl、 9.4g(20oモ
ル%)を加え、混合物を温和な還流下(50〜P15℃
)で15分分間性した1次にこの温度で1時間にわたり
分析縁メタノール99m1を注意して加えた。混合物を
室温で−夜攪拌し、水2471を加え、溶媒を回(#発
機でストリッピングした6残渣に飽和塩化ナトリツム溶
Q41)OIIllを加え、粗製の生成物をエーテル各
(300mlで:(同抽出した。合液した有機相を飽和
塩化す) l)ラム溶液で洗浄し、MHS Oaで乾燥
し、真空下で濃#it乾固させた。 収量:35,5ド(理論量の97.4%)M入1.+、
:l二)2℃ 1ト1−N M R(CDCI 、130ON+12
): δ=8.15(d、2H);7.40(d、2H
);4.85(d、IN ); A 、9 (s、巾広
い、I H);3.62(m、 2 )();2,9
7(m、2H):2,29(a、 I H):1 、
:(0(s、 9 H)1゛■、C系11:Rf=0.
51 実施例5 N−j e2 rj 、−ブトキシカルボニル−L−(
4−二1〜口フェニル)アラニナール 亙迭りづ ジメチルスルホキシド210m1’中のff1Niピリ
ジニウム32:3ml!の溶液をジメチルスルホキシド
210rnl中のN−tert、−ブトキシ力ルホニル
ーL−(p−ニトロフェニル)アラニノール20g (
67,5ミリモル)及びトリエチルアミン28.4mN
の溶液に室温で滴下した1次に混合物を15分間撹拌し
、氷水800m1に注ぎ、ジエチルエーテル各500m
1で3回抽出した。合液した有機相を順次、10%クエ
〉′酸で2回、水で2回、そして飽和重炭酸ナトリウム
溶液で2回洗浄し、硫酸マクネシウムで乾燥し、最高浴
温30℃にて回転蒸発機で濃縮し、残渣を高真空下で乾
燥した(油、2.4−ジニトロフェニルヒドラジンによ
り黄色)。 収量:18.8g (理論量の94.7%)’H−NM
R(CDCl 1.200MHz);δ=9.66(s
、LH);8.t8 (m、2H); 7.37 (d、2H)’5.13
(d−IH):4.45 (m、LH):3.25
(m、2H);1゜40(s、9H)。 T L、 C系11 : Rf=0.46M5(DCI
):m/z295(M+1)、m/z312 (M+N
H++) 方−法コト= 粉末にした水素化リチウムアルミニウム2.55FI
(125モル%)をテトラヒドロフラン250rnl中
のN −L er t、 、−ブI・キシカルボニル−
L−<4−二トロフェニル)アラニル−(N’−メトキ
シ)メチルアミド(実施例62)19y(54ミリモル
)の0℃に冷却された溶液に加えた。30分間撹拌した
後、TLCによるチェックによれば、反応が終了した。 このバッチに水200m1中の重硫酸ナトリウム水和物
131Fの溶液を注意して加え(水素ガスの発生)、混
合物を光時間撹拌し、次にジエチルエーテル300m(
lで2回抽出した1合液した有機相をIN塩酸、飽和重
炭酸ナトリウム溶液及び塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸すl・リウムで覧燥し、真空下で濃縮した。 収t: 15.Qg (理論量の100%)分析デー
タは方法Aですでに示した。 実施例6 N−tert、−ブトキシカルボニル−48−アミノ−
3R,S−ヒドロキシ−5−(4−二l・ロフェニル)
ペンタン欣エチル H n−ブチルリチウム72.3ml (160モル%)
を窒素下にて一20℃で、分析級テトラヒドロワ9フ5
0m1中のジイソプロピルアミン15m1’(160モ
ル%)に滴下し、次に混合物をこの温度で15分間撹拌
した。このものを−80”Cに冷却しく冷却浴:アセト
〉′、ドライアイス及び液体窒素)、−75℃以下の温
度で酢酸エチル10.5ml (160モル%)を加え
た。10分後、テトラヒドロフラン70mN中のN−t
ert、−ブトキシカルボニル−L−<4−二トロフェ
ニル)アラニナール(実施例5)18.69 (63
ミリモル)の予冷した溶液を、反応混合物の温度が 一75℃以下に保持されるようにして、滴下した。 次に混合物を15分間撹拌し、2N塩#50m/と加え
た。混合物を10℃に加温し、2N塩酸でpH値2.5
にした。室温にて混合物をジエチルエーテル各600m
1で3回抽出し、合液した有機相を飽和塩化ナトリウム
溶液各100mN’で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、回転蒸発機で濃縮乾固させた。 粗収量:21.2g (理論量の83.3%)実施例7
及び8 N −1,er f、 、−ブトキシカルボニル−48
−アミノ−3S−及び3R−ヒドロキシ−5−(4−二
I・ロフェニル)ペンタン峻エチル Lll! 2種のジアステレオマー生成物を、メルクシリカゲル6
0、カタログNo、7734、粒径0.063〜0.2
mm上で、移動相系トルエン/゛酢酸エチル8:2を用
いて、実施例6による混合物のカラムクロマトグラフィ
ーによって分割しなく固定相/分割する混合物の比:
75:1)。 33.4S−異性体(実施例7)が最初に溶離され、次
にニー3R,4S−異性体(実施例8)が溶離された。 X菖渭駐らに一 ’H−NMR(CDCI 3.300MHz):δ−8
,15(d、2H);7.42 (d、2H);4.99 (d、IH);4、L4(q
、2H);3.95 (d、LH);3.79 (m、IH) :3.63
(S、(巾広い>LH); 3.04 (m、2H);2.60 (rn、LH); 2.39 (m、IH) ;1.3
9 (s、9H): 1.26(t、3H)。 ’l’ L、 C系VT: RC=0.21HP L
C5系+++ Rt、=5.31分融点: 114
・〜116℃ 栗J1例)jp、 E3−: ’ HN M R(CL) Cl 2.200 M H
7−) :δ−8,15(d、21()、7.42(
d 、 2 トr) :4. 62 (d
、 I H) ;4.20(q、2H):3.
90 (m、2H):3.60 (s、(巾広い)]、IH;
3.19 (■l、IH) ;2.90 (m、LH
);2.65 (nt、2H); 1.40−1.25(m、12H) ’1’ L C系■: Rf=0.13HPLC1系
n: Rt=4.66分融点: 171〜174℃ 実施例9 N−tert、−ブトキシカルボニル−48−アミノ−
3S−ヒドロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタ
ン酸 H N−term −プt・キシカルボニル−lI S −
アミノ−3S−ヒドロキシ−5−(4−ニトロフェニル
)ペンタン酸エチル3.6y (9,4ミリモル)を
ジオキサン/水1:1 50m1に懸濁させた。撹拌し
ながら、ン容液になるまでジオキサンを加え、この溶液
をLN水酸化ナトリウムでpH値12〜23にし、p
Hメータ調節によって、このpH値をIN水酸化ナトリ
ウムの添加によって保持した。T L Cによれば、4
時間後に反応はまだ終rしていなかった。エーテル10
m1を加え、pH値を13.5にし、次にこのバッチを
一夜撹拌した。反応混合物をIN塩酸でp H値6゜5
にし、ジオキサンを回転蒸発機でストリッピングし、残
渣を重炭酸ナトリウム溶液で再びアルカリ性CpH値1
1)にした、水相をジエチルエーテルで1回洗浄し、I
N塩酸でpH値3にし、酢酸エチルで抽出した。有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発機で濃aK面させ
た。 収量:2.2y(理論量の66%) 融点: 168℃(分解) ’HNMR(CDCl j+DMSO1300MH7,
): δ=s、1t(d、2H)ニア、44 (d、2H): 5.55 (d、I H):3.96
(msLH); 3.81 (m、IH); 2.99 (m、2H);2.33−
2.48(m、2H): 1、 37 (s 、 9 H) 。 (4−))” Δ B−MS:m/z355 (
M”、 H) ;m /’ z 2 ’、)
9 ; m / z 255 ′r L C系1: Rf=(1,24V: R
f=0.75 実施料1O N −t、 c r t 、−ブトキシカルボニル−4
8−アミノ−3S−ヒドロキシ−5−(4−ニトロフェ
ニル)ペンタノイル−し−インロイシンメチルエステル υ■ N−メチルモルホリ:y0.49m1 (120モル
%)を塩化メチレン30m1!中のイソロイシンメチル
エステル塩酸塩0.73g (100モル%ンの懸濁液
に加えた。この溶液を撹拌しなからO’C・に冷却し、
N−tert、−ブトキシカルボニル−48−7ミ/−
33−ヒドロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタ
ンM1.3y (3,7ミリモル)、N−ヒドロキシ
コハク酸イミド0.6g (L’20モル%)及びDD
C(塩化メチレン15+nlに溶解した)0.83g
(110モル%)を加えた。 混合物を5℃で一夜撹拌し、DCLJから吸引P別し、
P液をドライアイスで冷却し、再びI) (? Uから
吸引P別した。枦液を各々の場合に2回づつ飽和硫酸す
i・リウム溶渣、冷0.IN塩酸及び飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
、回転蒸発機で濃縮転置させな。 収量: 1.89 (f!4論mのtoo%)融点:
73−77℃ ’H−NMR(CDC13,200MHz):δ=8.
15(d、214);7.45(d、2H); 6.6
3 (d、1H);5.10(cl、1)();4.’
55(rn、IH);3.90 (m、1)l);3.
73(s、3H);3.05 (m、2)1); 2.55 (m、1H);2.30
(m、IH);i、90 (m、LH); 1.40 (S、9H) ;1、
37 (rn 、 2H):0.92(m、6
H) 。 (+ ) ト’ A B −M S
: m / z 4 8 2 (M 十
H) 。 m/z504 (M+Na) ′rt、C系[: Rf=0.57 実施例11 48−アミノ−3S−ヒドロキシ−5−(4−二トロフ
ェニル)ペンタノイル−し−イソロイシンメチルエステ
ル塩酸塩 OI置 ジオキサン中の4N HCl1.15+nlをN−t
e r f、 、−ブトキシカルボニル−48−アミ
ノ−3S−ヒドロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペ
ンタノイル−し−インロイシンメチルエスチル1゜1g
(2,3ミリモル)に加え、この混合物を室温で撹拌
した。1/2時間後、このものを回転蒸発機で′a縮覧
固させ、残渣を高真空下で一夜乾燥した。 収量:1.1g (理論量の114%) (吸湿性)(
十 ) F’AB−MS : m/z382
(M+H)’r’ L C系1: Rf=
0.29’r L C系IV: Rf=0.8
7′l゛シC系■:lイf=0.79 ′I” L C系XI: Rf=0.51H
P t、C値、糸11: R,t=5.38分実施例
12 N−t、 e r L 、−ブトキシカルボニル−1、
−フェニルアラニル−し−ヒスチジル−48−アミノ−
3S−ヒドロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタ
ノイル−し−インロイシンメチルエステル4S−アミy
−33−ヒドロキシ−5−(4−二トロフェニル)ペン
タノイル−し−イソロイシンメチルエステル塩酸塩0.
6g (1,4ミリモル) t(よびN−メチルモルホ
リン (110モル%)をCH2C 12 1 5mlに懸
濁させ、この懸濁液を撹拌しなから0’Cに冷却し、次
にHOB”l’ 0.29g <150モル%少、D
ce 0.39f! (130モル%)及びN−I′
.c r t. 、−ブトキシカルボニル−し−フェニ
ルアラニル−L−ヒスチジン(1.69gを加えた。 反応混合物を一夜放置して室温にし、沈澱したDCUを
炉別し、r液をドライアイスで冷却し、沈澱したDCU
から吸引炉別した。P液を各々の場合に2[gIづつ飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄した.有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を回転蒸発機でストリッピングした
。生じた71I製の生成物(0.9g)を、シリカゲル
、メルクシリカゲル60、粒径0.063〜0.200
rom、カタログNo.7734、75g上で、移動相
糸鵬化メチレン/メタノール9515を用いてクロマト
グラフィーにかけた。生成物を含む純粋なフラクション
を合液し、そして′a縮屹固さぜた。 収量: 319mg (理論量の2 9 % )’
I’ L C系1 : l(f=0. 55H
P L C値:糸1: Rt=6.29分(+)
FAB−MS:m/z766 (M+H)。 実施例13 N−tert.−ブトキシカルボニル−L,−フェニル
アラニル−L−フェニルアラニル−4−8−アミノ−3
S−ヒドロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタノ
イル−し−イソロイシンメチルエステル 表題の化合物を実施例12と同様にして製造した.塩酸
塩(実施例1 1)0.3g (9.72ミリモル)か
ら出発して、クロマトグラフィーにかけた後、生成物1
90mgが得られた。 収it: 19omg (fg!.論量の33%)′
I” L C系1: Rf=0.68)IPLc値;
系1: Rt.=12.62分系[: Rt.=2
1.90分 (+)FAD−MS : m/z77f) (M+)(
)実施例14 N − t. e r t 、−ブトキシカルボニル−
48−アミノ−3R−ヒドロキシ−5−(4−二トロフ
ェニル)ペンタン酸 H 表題の化合物をN − t e r 1. 、−ブトキ
シカルボ二lレー48ーアミノ−3R−ヒドロキシ−5
−(4−ニトロフェニル)ペンタン酸エチル3g(7.
8ミリモル)から実施pA9と同様にして製造した。 収量:1.7g (理論量の01%) 融点: IQ8−204°0(分解)’l’EL系1
:Rf’=0.24 し)l−NM+((C1)Cl 3+l)MSO130
0MHz) : δ=8.]0(d、2H) ;7.4(d、2H);
5、50(d、 1 日) ;4、(+1(m、 LH
) ;3. 74(rn 、 LH) :
3. 1 5 (m 、 LH);2.
85(rn、LH):2.40− 2 、 60 (m、2)1);1.27(S、9
H) 。 (+)FAB−MS : m/z355 (M+
H);rn / z 299 ; m/z255 実施例15 N−tert、−ブトキシカルボニル−48−アミノ−
3R−ヒドロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタ
ノイル−し−インロイシンメチルエステル 表題の化合物を実施例14の生成物1,3g(3,4ミ
リモル)及びイソ1コインンメチルエスデル塩酸塩から
、実施例10と同様にして製造1゜た。 収量:1.4g (理陶量の85.5%)T I−C系
1 : Rf=0.61(+)FAB MS:
rn/z482<M十H)実施例16 4S−アミノ−3R−ヒドロキシ−5−(4−二1・1
コフエニル)ペンタノイル−1,−イソ1フイシンメチ
ルエステル塩酸塩 表題の化合物を実施例15の生成物1.18y(2,4
ミリモル)から、実施例11と同様にして製造しt二。 収量+1.2.3g (理論量の120%)(吸湿性) 融点: (+)F’AI(−MS:川、−” z
’う82(M+I() 実施例17 N−t、erし、−ブトキシカルボニル−1,、−フェ
ニルアラニル−L−ヒスチジル−48−アミノ−3)?
−ヒドロ斥シー5−(4−ニトロフェニル)ペンタノイ
ル−L−イソロイシンメチルエスラール表題の化合物を
実施例16の生成物0.61g(1,2ミリモル)かち
、実施例1と同様にして製造した。 収量:684mg (理論量の74%)融点ニー(非晶
質) TLC系1: Rf’雪0.56 Hl) L C政:系U: Rt、=5.94分(+
)FAB−MS : m/z766 (M+H)
実施例18 N −t e r F、、−ブトキシカルボニル−1−
、−(4−アミノフェニル)アラニン N−tert、−ブトキシカルボニル−L−(4−二ト
ロフェニル〉アラニン「エイ・ブイ・シャレイ(A 、
V 、 5ehally)等、ジャーナル・オブ・メ
デイシナル・ケミストリイ(J、 Med、 Chew
、) 。 L恒、828 (1973>136g (1]、Oミリ
モル)をメタノールら00m1に溶解し、木炭に担持さ
せたパラジウム(10%>5gを加え、水素添加を常圧
下で3日間行った。触媒をP別し、溶媒を真空計゛でス
トリッピングした。ジエチルエーテルから再結晶させ、
極めて純粋な形態で表題の化合物を得た。 収量:12.8g (理論嶽の4.0%)融点・ 14
5”c ’H−NMR(L)MSO1200MH7,):δ=6
゜9 [) (m、2H);6.40(m、2H):4
.Q3 (m、IH);3.37(巾広い、2H);2
.75 (dd、114): 2.65 (dd、LH): 1
.30 (s、9H)。 実施例1つ N−tert、−ブトキシカルボニル−L、−44−(
N−9−フルオレニルメトキシカルボニル)アミノフェ
ニル」アラニン N−tert、−ブトキシカルボニル−し−(4−アミ
ノフェニル)アラニン8.4g (30ミリモル)を
、炭酸ナトリウム3.5gの添加によって、水35!口
lに溶解した。9−フルオレニルメトキシ力ルホニルー
O−ヒドロキシコハク酸イミドニスデル(F m o
c −OS [J )の懸濁液を加え、反応混合物を室
温で3日間撹拌した。生じたかさばる沈澱物を吸引P別
し、そして水1eに懸濁させた。水相を塩酸でpH値4
にし、塩化メチレンi+300m1で2回抽出した。合
液した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、N転
蒸発機で濃縮した。非晶質の粗製の生成物を水/イソブ
17バノール7 : 3 800m1から再結晶させた
。 数種: 10.5y(JIJ!論量の77%)融点
: 115て〕 ′T L C値:系X: Rf=(1,80H−NM
+((1)MSO1300MHz):δ−12,55(
b、1.H);9.66(S、LH); 7.90 (
m、2日);7.23(m、2H);6.8(1− 7,50(m、]OH);4.44 (m、2H);4.29 <m、IH);4.06(m
、IH):2.96 (dd、LH): 2.78 (dd、])−1);
1.29 (s、9H)。 (+)FAR−MS +m/z503 (M+f();
m/z447; m / z 403 。 実施例2O N−tert、−ブトキシカルボニル−L−[4−(N
’−9−フルオレニルメトキシカルボニル)アミノフェ
ニル1アラニル−48−アミノ−3S−ヒドロキシ−5
−(4−ニトロフェニル)ペンタノイル−し−インロイ
シンメチルエステル+1H 表題の化合物を実施例】】の生成物0.48#(1ミリ
モル)及び実施例19の生成物0.60タ く1.2ミ
リモル)から、D CCC/ HOBT法(実施例12
の如くして)によって製造した。 シリカゲル上でCH2Clz/MeOH9: 1を用い
てクロマトグラフィーにかけ、純粋な状態で生成物を得
た。 収量:620tng (理論址の70%)融点; 非晶
質 ′I″LC系1: Rf=0.7 (+) FAB−MS : m/z866 (
M 十H) ;m/z888(M+Na); m/z787; m / z 766 。 実施例21 N−tert、−ブトキンカルボニル−L、−(4−ア
ミノフェニル)アラニル−48−アミノ−3S −h
Fロキジ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタノイル−
し−インロイシンメチルエステルR 表題の化合物が実施例24と同様にして、実施例20の
生成物55my (0,063ミリモル)からF m
o c−保護基を分裂させることによって得られた。 収量:20.6my(理論量の50%)T L C系I
: Rf=0.52T L C系H:
Rf=0.11HP’ L C値;系1: Rt
、=4.94分(+)FAB−MS : m/z777
(側+CylbNOi)−11J>) 実施例22 L−4−[N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル
)アミノフェニル]アラニルー48−アミノ−3S−ヒ
ドロキシ−5−<4−二トロフェニル〉ペンタノイル−
I、−イソロイシンメチルエステル塩酸塩 H 表題の化合物が実施例11に述べた如くして、酸条件下
で実施例20の生成物544mg<0.62ミリモル)
からα−アミノ−保護を分裂させることによって得られ
た。 収量:440mg <理論量の87%)融点: (非
晶質、吸湿性) 1゛
【、C系f: Rf=0.68
(’−,)FAB3−MS : tn/’z766 (
M+H)実施例23 N−1,crt、−ブトキシカルボニル−し−フェニル
アラニル−L、−4−[N−(9−フルオレニルメトキ
シカルボニル)アミノフェニルコアラニル−48−アミ
ノ−3S−ヒドロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペ
ンタノイル−L−イソロイシンメチルエステル [)H 表題の化合物をD CC/’ HOB T法(実施例1
2と同様)によって、実施例22の生成物257my(
0,32ミリモル)及びN−tert、、−ブトキシカ
ルボニル−[う−フェニルアラニルから製造した。m製
の生成物から、シリカゲル上で、移動相混合物CHzC
It/MeOH98: 2を用いてクロマトグラフィー
により、分析的に純粋な状態で物質が得られた。 収量ニア5my(理論量の23%) 融点ニー(非晶質) T’ L C系IY: Rf=0.27(+)FAB
−MS : m/z 1035(M+Na);m/”2
913 ; m/z938 実施例24 N−tert、、−ブトキシカルボニル−1,−フェニ
ルアラニル−し−(4−アミノフェニル)アラニル−4
8−アミノ−3S−ヒドロキシ−5−(4−ニトロフェ
ニル)ペンタノイル−し、−イソロイシンメチルエステ
ル H 実施例230Fmoc−保護された化合物55m1?
(0,68ミリモル)をピペラジン1.5ml及びT
HF 61TII’の混合物中にて室温で4時間撹拌し
た。溶媒を真空下でストリッピングし、和製の生成物を
シリカゲルで、CI(2CI□/ell、0119;1
を用いて、20マドグラフイーによ−)で精製j7た。 収量: 30.9In9(理論片の57%)融点ニー
く非晶質) T LCM I : Rf =0 、65T L C
系11: Rr=0.38(+) FA B −八
りS : m / z 9 24((M+ C?
H9NO3)−820)実施例25 N −t e r t、 、−ブトキシカルボニル−−
ナフチル)アラニル−し、−14−N−(9−)ルオレ
ニルメトキシ力ルボニル)アミノフェニルコアラニル−
48−アミノ−3S−ヒドロキシ−5−(4−二I・ロ
フェニル)ペンタノイル−r−−インロイシンメチルエ
ステル 表題の化合物を、実施例37及び47と同様の無水グロ
バ/ホスホン酸法によって、実施例22の生成物139
mg (0,用37ミリモル)及びt、 e r t
、−ブトキシカルボニル−L−(1−ナルチル)アラニ
ルから製造した。粗製の生成物をエーテル/ヘキサンか
ら結晶させた。 収量ニア5mg (埋′dam、の40%)融点:−り
非晶質) ’T’ L C系1: Rf=0.5H)) 1.
C値;系1: Rt、=11.51(+)F’ 八
B−MS:m/zL06 3 (M+H);m /
z 963 実施例26 N −t、 e r t、 、−7トキンカルポニlレ
ーL−(1−ナフチル)アラニル−1,−(4−アミノ
フェニルλアラニルー4S−アミノ−3S−ヒドロキン
−5−(4−二トロフエニ、少)ペンタノイル−[。 −イ゛/Iフイシンメチルエステル リ■ 表題の化合物を実施例2 tlと同様にして、実施例2
5の生成物52my (0,05ミリモル)からFm
oc保護基を開裂させて装造した。 II製の生成物を
エーテル/ヘキサンから結晶させた。 収量:23m5<理論址の56%) 融点・−(非晶質) ’r L C系1: 1(f=0.60(+)FAB
−MS : m/z841 (M+H);m / z
741 実施例27 N −t e r t、 、−ブトキシカルボニル−L
−フェニルアラニル−し−ヒスチジルー48−アミノ−
3S−ヒドロキシ−5−(4−アミノフェニル)ペンタ
ノイル−1−−イソロイシン、メチルニスデルH 対応する二1・口化合物(実施例12)66mg(0,
086ミリモル)を酢酸エチル/メタノールト27.5
rr+1に溶解した。木炭に担持させた10%パラジウ
ム62m1/を加え、撹拌されたこの懸濁液を常圧上で
1時間水素添加した。触媒を戸別し、真空Fで濃縮した
。 収Jt: 57mfI <fl論址の90%)融点ニ
ー(非晶質) ’r +、 c系1: Rf=0.47HP L、
C値;糸1: R+、=3.98分(J−FAB−M
S : rn/′ z736 (M −ト
H) ;m / 7.869 ((M+C,H,No、)−H,0) 実施例28 N−terl、−ブトキシカルボニル−し−フェニルア
ラニル−1□−フエ:ユルアラニルー48−アミノ−3
S−ヒトI7キシー5−(4−アミノフェニル)ペンタ
ノイル−L−インロイシンメチルエステル H 表題の化合物を実施例】3の生成物52rng(0,0
ロアミリモル)から、触媒的水素添加によって(実施例
27に述べた如くして)製造した。 収量:43mg (理*量の86%) 融点ニー(非晶W) TLCMI: Rr=0.53 HP L C値:系[: I(L=7.32(+)F
AR−MS :m、/z869((M◆Cti15NO
z)−HzOン、rn / z 769 実施例2つ N −t、 e r t 、−11−キシ力!レボニル
−1−7−フェニルアラニル−L−ヒスチジル−48−
アミノ−3R−ヒドロキシ−5−(4−アミノフェニル
)ペンタノイル−し−イソロイシンメチルエステルH 表題の化合物を実施例17の生成物177rr+9<0
.23ミリモル)から、触媒的水素添加によって(実施
例27)に述べた如くして)製造した。 収に: 151.6mFI (理論量の90%〉融点
ニー(非晶質) ′l″LO系[: 1(f=0.48Hl) L C
値:糸];R1、=3.94分実施例3O N −t e r t、 、−ブトキシカルボニル−し
−フェニルアラニル−4S−アミノ−3S−ヒドロキシ
−5−<4−二トロフェニル)ペンタノイル−し−イソ
ロイシンメチルエステル 表題の化合物を、無水プロパンホスホン酸法によって(
実施例37及び47に述べた如くして)、実施例11の
生成物0.6y (1,4ミリモル)及びN −t
e r t、−ブトキシ力ルホ゛ニルーL−フェニルア
ラニン420mFI (1,6ミリモル)から製造した
。 収量:690rr+g (理論量の78%)融点ニー(
非晶質) i” l C系1: R,f=0.86HP L C
値;糸II : Rt=10.66分(+)FAR−
MS:m/z629 (M+H);m / 7.573
; m/7.529 実施例3】 L−(2−ニトロフェニル)アラニンメ千ルエスデル塩
酸塩 表題の化合物をL−(2−ニトロフェニル)アラニン塩
酸塩[アルビイ・エル・ディビス(^1ivis L、
Davies)等、ジャーナル・オブ・メデイシナル
・ケミストリイ、15−1325−327 (1973
)130.3g (0,12モル)から実施例2と同
様にして製造した。 収量: 15゜6y (理論量の50%)1’ L、
C系1: Rf−0,60′1’ L C系■:
Rf=0.76’H−NMI((1)MSO1250
M H7,)δ=8.95 (b、3)();s、04
(rn 、 LH) ; 7. 50−
7. 75(m 、 3H) ; 4. 20
(m 、 I H) :3.60 (S、3H);
3.4’8(m、2日) 。 実施例32 N −t e r −t、 、−ブトキシカルボニル−
■、−(2−ニトロフェニル)アラニンメチルエステル
表題の化合物を実施例31の生成物10.5R(0,0
4モル)から、実施例3と同様にして製造しな。 収量:1]、2y(理論量の87.6%)”l’ L
C系1: Rf=(1,72′I゛」、C系II:
Rf=O175IH−NMI((CDCI、、250
M)(7,):δ=7.90 (m、IH);7.30
−7.75(nt、3H):5.20 (d、LH):4.65 (m、IH);3.72 (
s、 3H):3.52 (m、1)(); 3.26 (m、IH);1.45
(s、9l−1) 。 実施例33 N−tert、−ブトキシカルボニル−し−(2−ニト
ロフェニル)アラニナール 表題の化合物を実施例32の生成物]、7.9#(55
ミリモル)から、実施例4と同様にして製造しt:。 収量:14.3g (理論嶽の87.7%)TLC系1
: Rf=0.32 ’HNMR(200MHz、CDCI*):δ=7.9
0 (m、IHi ニア、35−7.62(In、3
H);5.12 (d、LH);4.04 (m、IH);3.60(m
、2H);2.95− 3.30<In、2H);2.67 (巾広い、IH)、1.33 (S、9H) 。 (+) FAB−MS : rny′ Z
297 (M+H)実施例31I N −t e r t、 、−ブトキシカルボニル−1
,、−(2−二トロフェニル)アラニナール 表題の化合物を実施例33の生lIt物13.59(0
,14モル)から、実施例5と同様にして製造したゆ 収lt: 1]、3g (理論景の85%)’HNM
R(200MHz、CDCI 3):δで9.60(s
、1l−1);8.04(m 、 18) ;7
. 35−7. 62(rn、3H):5.40
(d、IH):4.5Q (m、LH);3.63 ((1d、IH):3.12 (dd、LH); 1.
35 (s、9■()。 実施例35 N−terL、−1トキシ力ルボニル−48−アミノ−
319S−ヒト
M+H)実施例23 N−1,crt、−ブトキシカルボニル−し−フェニル
アラニル−L、−4−[N−(9−フルオレニルメトキ
シカルボニル)アミノフェニルコアラニル−48−アミ
ノ−3S−ヒドロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペ
ンタノイル−L−イソロイシンメチルエステル [)H 表題の化合物をD CC/’ HOB T法(実施例1
2と同様)によって、実施例22の生成物257my(
0,32ミリモル)及びN−tert、、−ブトキシカ
ルボニル−[う−フェニルアラニルから製造した。m製
の生成物から、シリカゲル上で、移動相混合物CHzC
It/MeOH98: 2を用いてクロマトグラフィー
により、分析的に純粋な状態で物質が得られた。 収量ニア5my(理論量の23%) 融点ニー(非晶質) T’ L C系IY: Rf=0.27(+)FAB
−MS : m/z 1035(M+Na);m/”2
913 ; m/z938 実施例24 N−tert、、−ブトキシカルボニル−1,−フェニ
ルアラニル−し−(4−アミノフェニル)アラニル−4
8−アミノ−3S−ヒドロキシ−5−(4−ニトロフェ
ニル)ペンタノイル−し、−イソロイシンメチルエステ
ル H 実施例230Fmoc−保護された化合物55m1?
(0,68ミリモル)をピペラジン1.5ml及びT
HF 61TII’の混合物中にて室温で4時間撹拌し
た。溶媒を真空下でストリッピングし、和製の生成物を
シリカゲルで、CI(2CI□/ell、0119;1
を用いて、20マドグラフイーによ−)で精製j7た。 収量: 30.9In9(理論片の57%)融点ニー
く非晶質) T LCM I : Rf =0 、65T L C
系11: Rr=0.38(+) FA B −八
りS : m / z 9 24((M+ C?
H9NO3)−820)実施例25 N −t e r t、 、−ブトキシカルボニル−−
ナフチル)アラニル−し、−14−N−(9−)ルオレ
ニルメトキシ力ルボニル)アミノフェニルコアラニル−
48−アミノ−3S−ヒドロキシ−5−(4−二I・ロ
フェニル)ペンタノイル−r−−インロイシンメチルエ
ステル 表題の化合物を、実施例37及び47と同様の無水グロ
バ/ホスホン酸法によって、実施例22の生成物139
mg (0,用37ミリモル)及びt、 e r t
、−ブトキシカルボニル−L−(1−ナルチル)アラニ
ルから製造した。粗製の生成物をエーテル/ヘキサンか
ら結晶させた。 収量ニア5mg (埋′dam、の40%)融点:−り
非晶質) ’T’ L C系1: Rf=0.5H)) 1.
C値;系1: Rt、=11.51(+)F’ 八
B−MS:m/zL06 3 (M+H);m /
z 963 実施例26 N −t、 e r t、 、−7トキンカルポニlレ
ーL−(1−ナフチル)アラニル−1,−(4−アミノ
フェニルλアラニルー4S−アミノ−3S−ヒドロキン
−5−(4−二トロフエニ、少)ペンタノイル−[。 −イ゛/Iフイシンメチルエステル リ■ 表題の化合物を実施例2 tlと同様にして、実施例2
5の生成物52my (0,05ミリモル)からFm
oc保護基を開裂させて装造した。 II製の生成物を
エーテル/ヘキサンから結晶させた。 収量:23m5<理論址の56%) 融点・−(非晶質) ’r L C系1: 1(f=0.60(+)FAB
−MS : m/z841 (M+H);m / z
741 実施例27 N −t e r t、 、−ブトキシカルボニル−L
−フェニルアラニル−し−ヒスチジルー48−アミノ−
3S−ヒドロキシ−5−(4−アミノフェニル)ペンタ
ノイル−1−−イソロイシン、メチルニスデルH 対応する二1・口化合物(実施例12)66mg(0,
086ミリモル)を酢酸エチル/メタノールト27.5
rr+1に溶解した。木炭に担持させた10%パラジウ
ム62m1/を加え、撹拌されたこの懸濁液を常圧上で
1時間水素添加した。触媒を戸別し、真空Fで濃縮した
。 収Jt: 57mfI <fl論址の90%)融点ニ
ー(非晶質) ’r +、 c系1: Rf=0.47HP L、
C値;糸1: R+、=3.98分(J−FAB−M
S : rn/′ z736 (M −ト
H) ;m / 7.869 ((M+C,H,No、)−H,0) 実施例28 N−terl、−ブトキシカルボニル−し−フェニルア
ラニル−1□−フエ:ユルアラニルー48−アミノ−3
S−ヒトI7キシー5−(4−アミノフェニル)ペンタ
ノイル−L−インロイシンメチルエステル H 表題の化合物を実施例】3の生成物52rng(0,0
ロアミリモル)から、触媒的水素添加によって(実施例
27に述べた如くして)製造した。 収量:43mg (理*量の86%) 融点ニー(非晶W) TLCMI: Rr=0.53 HP L C値:系[: I(L=7.32(+)F
AR−MS :m、/z869((M◆Cti15NO
z)−HzOン、rn / z 769 実施例2つ N −t、 e r t 、−11−キシ力!レボニル
−1−7−フェニルアラニル−L−ヒスチジル−48−
アミノ−3R−ヒドロキシ−5−(4−アミノフェニル
)ペンタノイル−し−イソロイシンメチルエステルH 表題の化合物を実施例17の生成物177rr+9<0
.23ミリモル)から、触媒的水素添加によって(実施
例27)に述べた如くして)製造した。 収に: 151.6mFI (理論量の90%〉融点
ニー(非晶質) ′l″LO系[: 1(f=0.48Hl) L C
値:糸];R1、=3.94分実施例3O N −t e r t、 、−ブトキシカルボニル−し
−フェニルアラニル−4S−アミノ−3S−ヒドロキシ
−5−<4−二トロフェニル)ペンタノイル−し−イソ
ロイシンメチルエステル 表題の化合物を、無水プロパンホスホン酸法によって(
実施例37及び47に述べた如くして)、実施例11の
生成物0.6y (1,4ミリモル)及びN −t
e r t、−ブトキシ力ルホ゛ニルーL−フェニルア
ラニン420mFI (1,6ミリモル)から製造した
。 収量:690rr+g (理論量の78%)融点ニー(
非晶質) i” l C系1: R,f=0.86HP L C
値;糸II : Rt=10.66分(+)FAR−
MS:m/z629 (M+H);m / 7.573
; m/7.529 実施例3】 L−(2−ニトロフェニル)アラニンメ千ルエスデル塩
酸塩 表題の化合物をL−(2−ニトロフェニル)アラニン塩
酸塩[アルビイ・エル・ディビス(^1ivis L、
Davies)等、ジャーナル・オブ・メデイシナル
・ケミストリイ、15−1325−327 (1973
)130.3g (0,12モル)から実施例2と同
様にして製造した。 収量: 15゜6y (理論量の50%)1’ L、
C系1: Rf−0,60′1’ L C系■:
Rf=0.76’H−NMI((1)MSO1250
M H7,)δ=8.95 (b、3)();s、04
(rn 、 LH) ; 7. 50−
7. 75(m 、 3H) ; 4. 20
(m 、 I H) :3.60 (S、3H);
3.4’8(m、2日) 。 実施例32 N −t e r −t、 、−ブトキシカルボニル−
■、−(2−ニトロフェニル)アラニンメチルエステル
表題の化合物を実施例31の生成物10.5R(0,0
4モル)から、実施例3と同様にして製造しな。 収量:1]、2y(理論量の87.6%)”l’ L
C系1: Rf=(1,72′I゛」、C系II:
Rf=O175IH−NMI((CDCI、、250
M)(7,):δ=7.90 (m、IH);7.30
−7.75(nt、3H):5.20 (d、LH):4.65 (m、IH);3.72 (
s、 3H):3.52 (m、1)(); 3.26 (m、IH);1.45
(s、9l−1) 。 実施例33 N−tert、−ブトキシカルボニル−し−(2−ニト
ロフェニル)アラニナール 表題の化合物を実施例32の生成物]、7.9#(55
ミリモル)から、実施例4と同様にして製造しt:。 収量:14.3g (理論嶽の87.7%)TLC系1
: Rf=0.32 ’HNMR(200MHz、CDCI*):δ=7.9
0 (m、IHi ニア、35−7.62(In、3
H);5.12 (d、LH);4.04 (m、IH);3.60(m
、2H);2.95− 3.30<In、2H);2.67 (巾広い、IH)、1.33 (S、9H) 。 (+) FAB−MS : rny′ Z
297 (M+H)実施例31I N −t e r t、 、−ブトキシカルボニル−1
,、−(2−二トロフェニル)アラニナール 表題の化合物を実施例33の生lIt物13.59(0
,14モル)から、実施例5と同様にして製造したゆ 収lt: 1]、3g (理論景の85%)’HNM
R(200MHz、CDCI 3):δで9.60(s
、1l−1);8.04(m 、 18) ;7
. 35−7. 62(rn、3H):5.40
(d、IH):4.5Q (m、LH);3.63 ((1d、IH):3.12 (dd、LH); 1.
35 (s、9■()。 実施例35 N−terL、−1トキシ力ルボニル−48−アミノ−
319S−ヒト
【7キシー5−(2−二トロフェニル)
ペンタン酸エチル lH 表題の化合物を実施例6と同様にして、N−1、er1
5.−ブトキシカルボニル−1,(2−ニトロフェニル
ンアラニナール(実施例34)11.3g (38,4
ミリモル)及び酢酸エチルエステルのりチrンム塩から
製造した: !f11at :12.3g <理論址の
83.8%)。生じた立体異性体、即ちN −1,e
r t 、−ブ1−キシカルボニルー48−アミノ−3
R−及び3S−ヒドロキシ−5−(0−2−二トロフェ
ニル)ペンタン酸エチルは実施例7及び8と同様にして
カラムクt7マトグラフイーによって完全に分割されず
、従って、続いて加水分解を実施例つと同様にして、こ
のジアステレオマー混合物を用いて行った61” L
C系!/I: Rf=0.12−0.18HP L
C値;系l: ジアステレオマーA、1(L=4.22
分 ジアステレオ”ン− H,Rt=4.44分 直HNMR(200MHz 、 cuc It)
:δ”7.95(m、1l−();7.J、5−7.
60(m、3H);’i、13 (d 十d、LH):4.20 (m、I H) : 3. !J8 (nt、1H);
4.80 (巾広い、1.8);2.50−3.40(
m、4H):1.20− 1.35(m、12H)。 (+) FAB−MS:m/z383 <M+−H
) ;m / z 327 ; m / z ’、283 実施例36 N−Le r 1: 、−ブトキシカルボニル−48−
アミノ−3R8−ヒドロキシ−5−(2−ニトロフエニ
ル)ペンタン酸 OH 表題の化合物をN−tert、−ブトキシカルボニル−
48−アミノ−3R3−ヒドロキシ−5−(2−ニトロ
フェニル)ペンタン酸エチル(実施例35)2.25g
(5,9ミリモル)がら実施例9と同様にして製造
した。 収量:0.88y(理論量の42%) 融点ニー(非晶質) (+)FAB−MS :m/z355 (M+H):m
/z29q m/’z255 実、IA例:(7 N−1(・「t、−ブトキシカルボニル−48−7ミノ
ー 、’(r< S−ヒドロキシ−5−(2−二トロ7
工二ル)ペンタノイル−l−インロイシン メチルエス
テル 0!! トリエチルアミン1 、1 g(へ1.53悄1)を塩
化ノチレンIO+al中のイソロイシンメチルニスデル
塩酸j%0,5Jg(3ミリモル)及びN −LerL
−ブトキシカルボニル−48−7ミノー31(S−ヒ
トaキン−5−(2−二トロフェニル)ペンタノン酸〈
実施例:(6)0.7Fi<2 ミリモル)の悶濁液に
加えた。混合物を1()分間攪拌【2、−20℃に冷却
しくドライアイス/アセトン)、この温度で塩化メチレ
ン中の無水プロパンホスホン酸の5096溶液1゜43
m1(へ2.2ミリモル)を滴下した。このパッチを一
20℃で1時間、そして室温で一夜攪件した。反応混合
物を1次、5%重R酸す) +7ウム溶液各101で1
3回、IN塩酸各1(1mlで3111.5%爪炭酸ナ
トリウムm液101で1同そしで最後に飽和塩化す)
IJウム溶液10m1で1回振脅することによって抽出
した、有機相を硫酸マグネシウムL゛ぐ乾燥し、]空下
で製綿1.た。高置壁下で乾燥することによ一ノて非晶
室の泡状物として生成物が得られた。 収量:0.75g(理論風の78%) ’ H−N M L< (:(0(3M Hv +
I) MS O): δ= 8.13(d。 Itり:”/、89(m、 IH);7.37−7.6
8(a、3H):8.54(d)及τ76.44(d)
:111と共に;5.04(d)及び4.88(d):
illと共に:4,23(m*]H)::t85(s−
2N):3,61(s)及び3、(12(++):3!
Iと共に;3,28(s+、21();2.10−2.
85(s。 211);1.78(鐙、IH);+、08−1.46
(瞳、2H);1.IH(り及び1.22(++l:!
Eと共に:00i(:l(m、6H)。 (−ト ) )’ A Fl −M F、
:削/y4 8 2(M+LI);伯/ Z Fi
l)4 (M + Na)−2−’1426 ;M/
Z:(82゜HI) I、 C値;系I:ノアステレオ
マーAI(2−二トロフェニル)ペンタノイル部分に1
刻する3R1481R1= 5.70 ノアステレオマ−Hl (2−ニトロフェニル)ペンタ
フィル部分に関する:(S、+5IRt=6.32 実施例3B及び!(9 N −−1crt、、−ブトキシカルボニル−48−7
ミノー:(R−ヒドロキシ−5−〈2−ニド0フエニル
)ペンタノイル−1,−インロイシン メチルエステル
(実施例!(8)及びN−t、crt、−ブトキシカル
ボニル−(4S−7ミノー3S−ヒトa!trシー5−
(2−二トロフェニル)ペンタ/イル−1,−イソロイ
シン メチルエステル(実施例:(9)01! Iルク製の光ユズカラムl? I’ 8、サイズイ:(
4・tllつ 。 。−37>、IJ 9゜プいプ (■1.。!1.。。 r ? 11 ′[◇)l(P−8,40〜(+ :(
MW、カタログN++、10+i29、で移IM相混合
物水/7ヤトニトリル1:1を用い゛0実流側;(°7
によるジアステレオマー混合物の等溶媒(1qocra
口(=)分取型中間圧クロマトグラフィーによ−)で、
M粋な異性体として実施例;(8、及び39の2種の化
合物が得られた。 ト目)LC脩;系f:実施例:(8:F(L= 5.7
0実施例:< 9 :Rt= 6.32 実J畠例4()及び4】 N −−1,+・rt、−γL4tジカルボニルーI、
−フェニルアラニル−]、−]ヒス千ジルー48−アミ
ノー3(S−ヒトrjキシ−・5−(2−ニトロ7.1
ニル)ペンタ/イル−1,−イソロイシン メチルエス
テル(実へ例40)及びN−1erL、−ブトキシカル
ボニル−1,−フェニルアラニル−1,−ヒスチジル−
・+5−アミ、ノーz(S−ヒドロキシ−5−(2−ニ
トロフェニル)ベニlタノイル−L−4ソロイシン メ
チルニスプル(実施例41) N−1,ert、−ブトキシカルボニル−48−アミツ
ー:(l(S−ヒドロキシ−5−(2−二トロフェニル
)ペンタ/イル−17−インロイシンメチルエステル(
実施例1 ’7 ) 300轄((1,(’i3ミリモ
ル)をノオAサン中の4N llClと+(に191
4↑して、l(・f;、−ブトキンカルボ二ルイシ5説
括ヲ分裂−Lfl、−の混合物を洟術1し、残渣を^自
学トC1時間乾燥した。生じた一塩m塩を実施例12.
)に述べたall−で、I) CO,’ HOB ”r
法によってt3oc−1’ lee −Hi ++ −
(’) l((lj %i例48)とカブブリングさせ
、表題の化合物番号た。 メルク製の充填カラム、サイX″H(:(11) −2
■ 5)、5i02−リクロブレプ 5i60(40〜63
μ+11>、カタログNo、104(+1、で移動相混
合物CH2(ユ1../C+30 H9:1を用いて、
鋪帥な状9すて2種の表題化合物を得た。ト記のクロマ
トグラフィーにおいで、実権イ列11の化合物が°最初
に溶離さ八た。 収残:91B t十ンFA )3− fvり5ell/ 、!7 8
fi(M+)l)H13+、(〕値:遇%l:Rr
、=5.4.7実権例40.)収+1.: 1 Go
IN(+)[・’Alう − M S :翔/z7 6
f (M+H)I−11’ 1. CイIII
I; 鯖へ [:R1,= 5 、47 及 び
〜 5 、2 1)実梅例、喀2 N 1.+・r−管、−ブ)−Nジカルボニル−1,
−7二二ルアプニルー1、−ヒスチクル−4S −’7
’ミノー3 Rs−ヒドロキシ−5−(2−7ミノフエ
ニル)ペンタ/イル−L−イソロイシン メチルエステ
ル
ペンタン酸エチル lH 表題の化合物を実施例6と同様にして、N−1、er1
5.−ブトキシカルボニル−1,(2−ニトロフェニル
ンアラニナール(実施例34)11.3g (38,4
ミリモル)及び酢酸エチルエステルのりチrンム塩から
製造した: !f11at :12.3g <理論址の
83.8%)。生じた立体異性体、即ちN −1,e
r t 、−ブ1−キシカルボニルー48−アミノ−3
R−及び3S−ヒドロキシ−5−(0−2−二トロフェ
ニル)ペンタン酸エチルは実施例7及び8と同様にして
カラムクt7マトグラフイーによって完全に分割されず
、従って、続いて加水分解を実施例つと同様にして、こ
のジアステレオマー混合物を用いて行った61” L
C系!/I: Rf=0.12−0.18HP L
C値;系l: ジアステレオマーA、1(L=4.22
分 ジアステレオ”ン− H,Rt=4.44分 直HNMR(200MHz 、 cuc It)
:δ”7.95(m、1l−();7.J、5−7.
60(m、3H);’i、13 (d 十d、LH):4.20 (m、I H) : 3. !J8 (nt、1H);
4.80 (巾広い、1.8);2.50−3.40(
m、4H):1.20− 1.35(m、12H)。 (+) FAB−MS:m/z383 <M+−H
) ;m / z 327 ; m / z ’、283 実施例36 N−Le r 1: 、−ブトキシカルボニル−48−
アミノ−3R8−ヒドロキシ−5−(2−ニトロフエニ
ル)ペンタン酸 OH 表題の化合物をN−tert、−ブトキシカルボニル−
48−アミノ−3R3−ヒドロキシ−5−(2−ニトロ
フェニル)ペンタン酸エチル(実施例35)2.25g
(5,9ミリモル)がら実施例9と同様にして製造
した。 収量:0.88y(理論量の42%) 融点ニー(非晶質) (+)FAB−MS :m/z355 (M+H):m
/z29q m/’z255 実、IA例:(7 N−1(・「t、−ブトキシカルボニル−48−7ミノ
ー 、’(r< S−ヒドロキシ−5−(2−二トロ7
工二ル)ペンタノイル−l−インロイシン メチルエス
テル 0!! トリエチルアミン1 、1 g(へ1.53悄1)を塩
化ノチレンIO+al中のイソロイシンメチルニスデル
塩酸j%0,5Jg(3ミリモル)及びN −LerL
−ブトキシカルボニル−48−7ミノー31(S−ヒ
トaキン−5−(2−二トロフェニル)ペンタノン酸〈
実施例:(6)0.7Fi<2 ミリモル)の悶濁液に
加えた。混合物を1()分間攪拌【2、−20℃に冷却
しくドライアイス/アセトン)、この温度で塩化メチレ
ン中の無水プロパンホスホン酸の5096溶液1゜43
m1(へ2.2ミリモル)を滴下した。このパッチを一
20℃で1時間、そして室温で一夜攪件した。反応混合
物を1次、5%重R酸す) +7ウム溶液各101で1
3回、IN塩酸各1(1mlで3111.5%爪炭酸ナ
トリウムm液101で1同そしで最後に飽和塩化す)
IJウム溶液10m1で1回振脅することによって抽出
した、有機相を硫酸マグネシウムL゛ぐ乾燥し、]空下
で製綿1.た。高置壁下で乾燥することによ一ノて非晶
室の泡状物として生成物が得られた。 収量:0.75g(理論風の78%) ’ H−N M L< (:(0(3M Hv +
I) MS O): δ= 8.13(d。 Itり:”/、89(m、 IH);7.37−7.6
8(a、3H):8.54(d)及τ76.44(d)
:111と共に;5.04(d)及び4.88(d):
illと共に:4,23(m*]H)::t85(s−
2N):3,61(s)及び3、(12(++):3!
Iと共に;3,28(s+、21();2.10−2.
85(s。 211);1.78(鐙、IH);+、08−1.46
(瞳、2H);1.IH(り及び1.22(++l:!
Eと共に:00i(:l(m、6H)。 (−ト ) )’ A Fl −M F、
:削/y4 8 2(M+LI);伯/ Z Fi
l)4 (M + Na)−2−’1426 ;M/
Z:(82゜HI) I、 C値;系I:ノアステレオ
マーAI(2−二トロフェニル)ペンタノイル部分に1
刻する3R1481R1= 5.70 ノアステレオマ−Hl (2−ニトロフェニル)ペンタ
フィル部分に関する:(S、+5IRt=6.32 実施例3B及び!(9 N −−1crt、、−ブトキシカルボニル−48−7
ミノー:(R−ヒドロキシ−5−〈2−ニド0フエニル
)ペンタノイル−1,−インロイシン メチルエステル
(実施例!(8)及びN−t、crt、−ブトキシカル
ボニル−(4S−7ミノー3S−ヒトa!trシー5−
(2−二トロフェニル)ペンタ/イル−1,−イソロイ
シン メチルエステル(実施例:(9)01! Iルク製の光ユズカラムl? I’ 8、サイズイ:(
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MW、カタログN++、10+i29、で移IM相混合
物水/7ヤトニトリル1:1を用い゛0実流側;(°7
によるジアステレオマー混合物の等溶媒(1qocra
口(=)分取型中間圧クロマトグラフィーによ−)で、
M粋な異性体として実施例;(8、及び39の2種の化
合物が得られた。 ト目)LC脩;系f:実施例:(8:F(L= 5.7
0実施例:< 9 :Rt= 6.32 実J畠例4()及び4】 N −−1,+・rt、−γL4tジカルボニルーI、
−フェニルアラニル−]、−]ヒス千ジルー48−アミ
ノー3(S−ヒトrjキシ−・5−(2−ニトロ7.1
ニル)ペンタ/イル−1,−イソロイシン メチルエス
テル(実へ例40)及びN−1erL、−ブトキシカル
ボニル−1,−フェニルアラニル−1,−ヒスチジル−
・+5−アミ、ノーz(S−ヒドロキシ−5−(2−ニ
トロフェニル)ベニlタノイル−L−4ソロイシン メ
チルニスプル(実施例41) N−1,ert、−ブトキシカルボニル−48−アミツ
ー:(l(S−ヒドロキシ−5−(2−二トロフェニル
)ペンタ/イル−17−インロイシンメチルエステル(
実施例1 ’7 ) 300轄((1,(’i3ミリモ
ル)をノオAサン中の4N llClと+(に191
4↑して、l(・f;、−ブトキンカルボ二ルイシ5説
括ヲ分裂−Lfl、−の混合物を洟術1し、残渣を^自
学トC1時間乾燥した。生じた一塩m塩を実施例12.
)に述べたall−で、I) CO,’ HOB ”r
法によってt3oc−1’ lee −Hi ++ −
(’) l((lj %i例48)とカブブリングさせ
、表題の化合物番号た。 メルク製の充填カラム、サイX″H(:(11) −2
■ 5)、5i02−リクロブレプ 5i60(40〜63
μ+11>、カタログNo、104(+1、で移動相混
合物CH2(ユ1../C+30 H9:1を用いて、
鋪帥な状9すて2種の表題化合物を得た。ト記のクロマ
トグラフィーにおいで、実権イ列11の化合物が°最初
に溶離さ八た。 収残:91B t十ンFA )3− fvり5ell/ 、!7 8
fi(M+)l)H13+、(〕値:遇%l:Rr
、=5.4.7実権例40.)収+1.: 1 Go
IN(+)[・’Alう − M S :翔/z7 6
f (M+H)I−11’ 1. CイIII
I; 鯖へ [:R1,= 5 、47 及 び
〜 5 、2 1)実梅例、喀2 N 1.+・r−管、−ブ)−Nジカルボニル−1,
−7二二ルアプニルー1、−ヒスチクル−4S −’7
’ミノー3 Rs−ヒドロキシ−5−(2−7ミノフエ
ニル)ペンタ/イル−L−イソロイシン メチルエステ
ル
【!11
対応するニトロ化合物(賀流側4 (1)74I#g(
(1゜1ミリモル)をメタノール10a+lに溶hマ・
シ、木炭に411持させた1()%バフクラム551を
加え、水’J i JM ヲ常圧’F t’ I L?
fltltl’ Q f、:、 ′r1. C4に4f
flB&、触媒を炉別し、溶丼を濃縮した。 収’、fit : 47闘(理論量の64%)融点ニー
・(非晶質、ノアステレオマ−混合物)1(+何、(゛
〕値;糸[4,111分及び4.4:(分%I、j@例
4コ;; トJ−ベンゾイル−1)、!、−(、Inす7ゾリル)
7ラニルーー<S−7ミノー38−ヒドロキシ・−5−
(4−ニトロ7 J、ニル)ペンタノイル−1,−イソ
ロイシン メチルエステル に題の化合物を・l) にC,、/ L((I R′i
’法にL−〕で(゛−(殖例12に述べた如く)、天楢
例12)の生成物11 I B((1、26ミリモル)
及びN−ベンゾイル−+:++、−(1−Lトリアゾリ
ル)アフニン80,61#g(0゜31ミリモル)から
IJR2Nした。 相数Q:240+a* 1’1.C,系【ニドζL=11,5’/+(+11.
C値;歌1 :l<t =2.8 (IIl?及び:
(、+1 (1分(+) ド Δ L3−M S :鵜
/ z(i 2 4 (M + t()ア流側4:(
によろ全体の粗製の生成物をすSlこχ流側44及び・
t5で処理し、実施例44は実施例45のシ゛アステレ
オマーであったが、しかし、(1−トリアゾリル)アラ
ニンの不斉中心における正確な111体配置は決定(、
なかった。 実施例44 j& I/ 15 N−・ベンゾイル−11・−(+−)リアシリIし)ア
ブー=ル−/Lc;−ン′、ミノー:(F;−ヒドロキ
シ−?i −(4−ニドu7エ1.=〕1暑ペンタノイ
ル−4、−イソロイシン 、ノ羊ルエスデル(χ/an
44 )& ヒN−ベンゾイル−1,,−(1−)リ
アゾリル)アラニニル−48−アミノ−38−ヒドロキ
シ−5−(4−二トaフェニル)ペンタ/イル−1,−
イソロイシン メチルニスデル(実施例4 S )艮5
ノ幽例4 :(;、二本るtn′IIの/1も酸物を、
メルり製のff、Ql151−9’J’la7”kツブ
XP 8C40,−60μ噂)、サイ、ぐ]3、コ(
10〜2!+7、カタログNo、118+14、で、移
東り相ン昆今物アセトニトリル/水F+ i):h 1
1を用いて、中間1F、クロマドグ″7フイーによつで
精製1.た。涜1連は151/うtであり、7ラクシ3
ンサイズは151であった。個々の7ラクシ3ンをH1
,’ l C%視に従って合液しt−15凍結乾燥後、
表題の化合物が極めて純粋な状態で得ら11.た。 IP/Ycニア ?クレヨン13.14:18.5m1
(=iJj施例4流側) 7−)クション+ 5 :、’(4、2JT= l)
A、混合物(=実施例43) 7ラクシヨン16.17:31.71=χj^例45.
) 実施@44.) 11V拭:18.5+1) Htll、(’コイ;n:系1:l<+=2.87分(
−ト)ト” A I3 ++(8:細、/z
62 4 (M + H)′、と、)kA例45.
) iIv憧:31.’/a+1H HI’ L、 C4+tl : 系 r:RL=
2 、99 分(+)ビΔ14 tll S :
m/ zFi 24 (M 4何−()実施例46 N−ベンゾイル−1)TI−−(’−トリアゾリル)ア
ラニル−48−7ミノー;(S−ヒト0キシ−5−(4
−アミノ7エ二ル)ペンタ/イル−1,−イソロイシン
メチルエステル ン!題t7)化合物1士月応1−るアミノ化・ル物C実
施例44及174 、’1によ’−11’ v I−一
混合物、7アクシヨン152.’(1,2@H150ミ
リモル)の触媒的水素添加によ−J −CC実施例2
’/に述べた如くして)得られた1、和製の生成物を酢
酸エチルから14結晶さぜな。 11v旨:27.1 mH(理論量の91%)閾、1°
j::−(++・晶¥t) 1’1.ci I :l?f=0.4 ’7及C/ l
(r= 0.5 (ILr I“冒、C値:系1:Rc
、=2.0!分、メ、シ;11不i「能。 (+)F’Δ]う−MS:曽/7594(M+H)実残
例4°? N L (! r t、 、 −−11′キシカルボ
ニル−し−フェニルアラニル−1,−ヒスチジン メチ
ルニスデル11ne−I’be−Hisl、)C,I−
l。 t4−Lヒrl、、−1トギシカルボニル−1,−フェ
ニルアラニン4 :4 、73ド(1ri4ミリモル)
ノφび1.−ヒスチノンメチルエステルニ塩酸塩34.
5gN 。 42ミリモル)を塩化メナレン40!1mlに採り入れ
た。トリエチルアミン100g(1モル)を攪拌し、な
がち−’;)O”C(7セトン/:/ライアイス浴)で
加えた。、この冷力1した混合物番ご7%水プロパンホ
スホンf’l?m8M(#A化メチレン中の50%)l
llml(0,171モル)を滴ドした。混合物を一夜
放置し、て室温にした。溶媒をストリッピングl5、゛
2!1製1”h、 t#: akl # a M −y
−+ ル、”+ 0 (l w+ Iに探り入れl−9
−rfI壕相を1泡羽1重)虻酸ナトリ・ンム溶屑(各
2(〉Oい1τ・・1回、0.1N堪酸て゛;目pl、
そ17で飽用堪イれナトリウム溶湘て・1 [ijl洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾炸、L、そ1.て真空ド
で濃縮した。 ル覧疑:2 てう 、2 g(」甲給電の 49 %)
融入1.i、 :(ジ1−晶τγ) ′l’l、(:j% MRr=0.5 (IH1〕1.
Cイjll:AI”、Rr=10.68分All:R「
= 1 fi、73+) 実施例48 N 1.prt、−ブトキシカルボニー ルー 1.
−7 エニIkアブニルーf4−ヒスチノン メチルニ
スデルB +>c−P he 11 i++
−() 8表題の仕合物を実施例47の生成物からア
ルカリ加水分解に!、−1で背造1、た7このために、
該、メチルエステル4.1 f’ig(+ 0ミリモル
)をゾオAサン2 (10+n14び1N Nn(”
) H2,l)Mlに溶解しt゛、。 二ノip utt t/冨陵で2.5日間攪件し、ノオ
キナンを回転#発戦でストリッピングI2、このバッチ
をINI(/〕lン+1+alT′h中和12、沈澱1
.た固体を吸引炉別した4、竺成物を水ですtぎ、五酸
化リントで乾燥した。 収(1t:2.71r(J¥!論量の67%)一点:−
(非晶負) 1冒、0系1 :ll’−’(+、 I O天IA例4
9 1)、1□−(1−トリアゾリル)アフニン+1.N′
’ff1fl11 ナトリウム〈)、6吋(0、002(iそル)をメタ/
、−ル150哨11J溶ガイした。トリ°?ゾール8.
5号(0,12:号モル)キ加えj−oこの優拌された
混合物1′、τ−3’ / −ル’I 、’+ 11
zllニー溶M1.たN’7”l−チルーデヒド目アヤ
ごン1エイチ・ルマン等、ヘミツシエ・ベリヒテ、(〕
1.2427〜・2431(1958)111.!il
(+1.123モル)を滴1した。 、:の混合物を還流ドr更に1時間上件し、次に溶媒を
魚介させtこ1゜ 保護Jkを分裂させろために、■4・−7セチルー1)
。 1、−(1−)リアゾリル)アラニンエナルエスデルの
残渣を半洟度塩酸中で8は、?間沸騰させた。塩酸を倦
仝させた。、 Jl+竪の生成物を、妙すJに水で;)
回、次にトルエンで2回、回忙蒸発磯で蒸発させて過剰
量の黒炭を除去した。#4酸を含むLl製の1)、1゜
−−(1)リアゾリル)゛?ブニンを熱水に溶解した、
この汁tτ夜の911値り・ジエチルアミンで7にした
。 冷却後、白φ、結品として沈澱した表題の化合物をル[
)1枦別l1、メ−7ノ−ルて゛すすぎ、そ1.て乾燥
1゜た。 Ifi量:’/、!iビ(埋θ戟の48%)融点:25
0℃(分解) ノCt分析:C1(N (”)計拮値::(+
(,45,2:(5,9−夷a1り値:3 H,45,
0:(5,8−実施例5O N・−ベンゾイル−1)、1、−(1−)す7ゾリル)
アラニン 111.1.−1− )リアゾリル)アラニン7.8+
?(0゜()5モル)を水酸化ナトリウム2H及び水2
:(nlのlt7:介物に暦解1.rこ。;考(ν°C
以rの温度て攪(トされたこの混合物に(水で冷111
)、ペンシルクaフィト′lイ(0,0Sモル)を7^
ドし、混合物をこの温度でv4に4時間攪拌し、ぞ1.
て室温で−・夜装置した。 沈澱また粗製の生成物を1曖引枦別し、冷水ですすいだ
7残清をアセトンと共に沸mFせて抽出し、生成物を熱
時吸引炉別し、アセトンですすぎ、そして乾燥(7た。 収#、: 3.3 g(理論量の25.4%)1ル(人
に(:2 1 fi −220’CMS:m/z2
G Ll:m/〕2 1 5:m/’y19 1
:n/′z14 ’/ :Im/ Z’ + +1
!+ (ベース・ピーク):m/18°3;町/也’
77;、負/251゜ 実施例51 1、=(3−ニトロフェニル)アラニン メチルエステ
ル塩酸塩 +ICI X Ilj暢″ ゝC00CIIコ
表題の化合物を、■、−(3−ニトロフェニル)アラニ
ン塩酸塩134g(0,S”1モル)から、二超流側2
と同様にしてSI造した、 収量:1:’、3.6げ(埋跪量の90%)1’ L
C系r:Rr=11.58 ’ )(−N M IC(い M S () +
2 !; OM I−12): δ ;=8.泪(
(b。 :(I():8.16(+s、211);γ、07−’
7.)12(m、211);4.4(1(輸、1+1)
;3,70(s、3旧;:(,34(lav2H)−実
施例52 N LCrl、−ブトNジカルボニIレ−1,−(3
−二・トロフェニル)アプニンメチルエステル雀y肖の
化合物を、L−(:(−二トロフェニル)メチルエステ
ル塩酸塩(実施例51)9:号、5g(0,、’(にそ
ル)から、実施例!(と同様にしで製造した。 収+it : 9 :(、(’y号(J!l!論量の8
2.4%)′r■、C系r :l<r=(1,:(2実
施例5;) N −LCrL、 ・−ブトキンカルボニル−1,−(
:(−ニトロ−フェニル)rブニ/−ル 衣洋σ′―化合物を、N−1,1・rl、、−ブトキシ
カルボニルーf、−(:(−ニド「l゛フエニル7フニ
ン/チル工入チル(実施例52 >!3(1,(1)、
27モノト)から、実施例4とi;;1様に1.てV造
1.た。 収量:60I?(J里+’4r鞭の7:(%)1’ I
−、C4(: Rr = +1 、 (5B’l’1.
(二系II :1H=1)、78′1′(、C糸1’/
:1(f=0.Il(’Ll−NMR(CL)C10,
250MH7,1:δ=8.05(輪。 211);”/、!i5(m−011:’7.・N(+
q、 111)、”4.98(b*III)+:l、W
4(b、 + 旧、”、(、59(mg+’、!();
2,92f+内+ シ!II):I、:::41;、!
il)、。 Jこ/A例l14 N llr r 1.、−ブトNジカルボニル−1,
−(:(−二トロフェニル)アラニナール ;&題の化合物を、N−1erL、−ブトキシカルボニ
ル− 施例!1:(+:+oド(0.1モル)から、実施例5
と1・1碌に1,゛ζ製造1,た.。 収量:2 6,iビ(理冷喰の8’/J%)′r +.
c最II :R1’= 0,’/ 2゛1”1,(:
系〜’!:l(f=0.29χ塵例;)弓 N−−l+・rl,−7’lvE//Illzホ:/l
− 48−/’ ミ/・:( +( 8・こドロAシ
ー5・(:4・ニトロ7エ二ル)ペンタン酸エチルエス
テル 表題の化合物を、N−terL.−ブ)斗ンカルポニル
−1.. − ( :<−ニトロフェニル)7ラニナ一
ルイ実施例S 4)2 ri,+1!(8 r<、1ミ
リモル)及び酢酸エチルエステルのリチウム塩から、実
施例6と同様に製造した。 実施例513及び実施例57 N L (4r t.−ブトキシカルボニル−48−
rミツ一:(S−ヒドロキシ−5−(3−二トロフェニ
ル)ペンタン酸エチルニスデル及びN−terl.、
−1ト八ジカルボニル−<8−アミノ−i(1(−ヒ
トaキシ−5−(:(−ニトロフェニル)ペンタン酸エ
ナルエステル Of+ 2種のノアステレオマ−生成物を、実施例7及び8に述
べた条件ドで、N − 1.prl.−プトキシ力ルボ
ニルー−t S−アミか− 3 +< 8−ヒトびキシ
=5−C:(−二ト11フェニlし)ペンタン酸エチル
ニスデル(実施例55)の混合物のカラムクロマトグラ
゛フィーにJ:つて分閂した。 38.48−異性体(実施例56)が最初に溶離され、
次に3 R、48−′i4性体(実施例57)が溶離さ
れた。 実施−#II N−免、−5,,5’H,:’11−N
M R(C;1)Clt+2 5 (l M
Hz): δ =8.+19(璃。 2H)、’7.b(mvl旧;7.46(+a、 1l
l):4.9H(d、 II();4.16(clvZ
+i );3.9)+(鵠? Ill );:1.7バ
Fa、IH);3,81(b、1ll)::(,02(
m、2!I);2,01(+*、1旧:2.40(+1
1.1)1);1.3B(9゜911);1.24(+
、、IH)。 1’ l、(二 A−■ 二 1く 1 ) (1,
25HIJ 1. (?値、系It :I(1’= 5
. :(1分0倫N−2,、、!ビ4−: ’HNMI<(CI)Clz 、25(1MH?):
δ = 8.09(鎮。 2H);”7.59(m、111)ニア、46(m、1
11):4.86(d、III):4.+8(n+ 2
!I );4.01(ml Ill ):8.84(m
+ 1!I )::I、 り9 (gt Ill広い)
IN)+:f、 I((m、 111)+2.88r層
、41B;2.4ti−2.’78(m、211);L
2!l(s、911):1.27(+、:(II)、。 ′I’ 1. C系■:Rf=(1,221−1131
,C値、糸It :l’? r= 4.7 :4分実)
411イ列に )6 N−lprl、−ブトキンカルボニル−4ト(−7ミノ
ー :I l(8−ヒドロキン−5(3−ニトロ7エー
ル)ペンタン酸 表題の化合物を、N −tert、−ブトキジカルボニ
ル−45?−アミ、/−31< 8−ヒドロキシ−5−
(:(−二) rt 7 :tニル)ずンタン酸エチル
(−(て)a例55)の111製の?l/介物:ご(1
,2H(5,’(ミリモル)から、実)/A四9と11
j様にして製造した。 載置: 8 、’76H(理論蟻の・15%)’l”L
c!%I:l<f=0.42 ’l’ 1. C,糸11:[=0.20実施例5!] N −Lert、 −−ブトキシカルボニル−48−’
fミ/−:う)(S−ヒドロキン−5−(3−21口7
工二ル・)ペンタ/イル−■、−イソロイシンメチルエ
ステル −A!題の化合物を、N −1,crt、−ブトキシカ
ッ11ボ=ルー4S−アミツー:(RS−ヒドロキシ−
5−(:(−二トロ7ユニル)ペンタンI11?!(実
施例、’) H)7 。 Igc2oミリモル)及びイソロイシンメチ/l、j−
スプル堪峻堪から、′欠流側:】7と同様に12で製造
l。 を−1゜ 収母:9g(J!lj論拭の5〕(1%)’i’LcM
Il:Rf=i36 1 + 、+4 性G4cA)
Rf = 1) 、 !i 0 (%乳体H)実施例(
i 0 46−79 /−:(R8−ヒrU”csi−5−U(
−二)rjフェニル)ペンタ/イル−1,−イソロイシ
ンメチルエステル塙酸塩 ノ、+ 11cI X 112N l ’T:0−11e
−OclII−I’l> %l+1の411合物を、
FJ ・−l(:rl、、−ブトキシカルボニルー4ト
; ’?ミノー:4 RS−ヒドロ’</−S −(
:1−ニトロフェニル)ペンタノイル−1,−インロイ
シンメチルニスデル(実施例59)8.9g(18゜5
ミリモル)から、’A )、6例11と同様にして製造
(1゜1ミリモル)をメタノール10a+lに溶hマ・
シ、木炭に411持させた1()%バフクラム551を
加え、水’J i JM ヲ常圧’F t’ I L?
fltltl’ Q f、:、 ′r1. C4に4f
flB&、触媒を炉別し、溶丼を濃縮した。 収’、fit : 47闘(理論量の64%)融点ニー
・(非晶質、ノアステレオマ−混合物)1(+何、(゛
〕値;糸[4,111分及び4.4:(分%I、j@例
4コ;; トJ−ベンゾイル−1)、!、−(、Inす7ゾリル)
7ラニルーー<S−7ミノー38−ヒドロキシ・−5−
(4−ニトロ7 J、ニル)ペンタノイル−1,−イソ
ロイシン メチルエステル に題の化合物を・l) にC,、/ L((I R′i
’法にL−〕で(゛−(殖例12に述べた如く)、天楢
例12)の生成物11 I B((1、26ミリモル)
及びN−ベンゾイル−+:++、−(1−Lトリアゾリ
ル)アフニン80,61#g(0゜31ミリモル)から
IJR2Nした。 相数Q:240+a* 1’1.C,系【ニドζL=11,5’/+(+11.
C値;歌1 :l<t =2.8 (IIl?及び:
(、+1 (1分(+) ド Δ L3−M S :鵜
/ z(i 2 4 (M + t()ア流側4:(
によろ全体の粗製の生成物をすSlこχ流側44及び・
t5で処理し、実施例44は実施例45のシ゛アステレ
オマーであったが、しかし、(1−トリアゾリル)アラ
ニンの不斉中心における正確な111体配置は決定(、
なかった。 実施例44 j& I/ 15 N−・ベンゾイル−11・−(+−)リアシリIし)ア
ブー=ル−/Lc;−ン′、ミノー:(F;−ヒドロキ
シ−?i −(4−ニドu7エ1.=〕1暑ペンタノイ
ル−4、−イソロイシン 、ノ羊ルエスデル(χ/an
44 )& ヒN−ベンゾイル−1,,−(1−)リ
アゾリル)アラニニル−48−アミノ−38−ヒドロキ
シ−5−(4−二トaフェニル)ペンタ/イル−1,−
イソロイシン メチルニスデル(実施例4 S )艮5
ノ幽例4 :(;、二本るtn′IIの/1も酸物を、
メルり製のff、Ql151−9’J’la7”kツブ
XP 8C40,−60μ噂)、サイ、ぐ]3、コ(
10〜2!+7、カタログNo、118+14、で、移
東り相ン昆今物アセトニトリル/水F+ i):h 1
1を用いて、中間1F、クロマドグ″7フイーによつで
精製1.た。涜1連は151/うtであり、7ラクシ3
ンサイズは151であった。個々の7ラクシ3ンをH1
,’ l C%視に従って合液しt−15凍結乾燥後、
表題の化合物が極めて純粋な状態で得ら11.た。 IP/Ycニア ?クレヨン13.14:18.5m1
(=iJj施例4流側) 7−)クション+ 5 :、’(4、2JT= l)
A、混合物(=実施例43) 7ラクシヨン16.17:31.71=χj^例45.
) 実施@44.) 11V拭:18.5+1) Htll、(’コイ;n:系1:l<+=2.87分(
−ト)ト” A I3 ++(8:細、/z
62 4 (M + H)′、と、)kA例45.
) iIv憧:31.’/a+1H HI’ L、 C4+tl : 系 r:RL=
2 、99 分(+)ビΔ14 tll S :
m/ zFi 24 (M 4何−()実施例46 N−ベンゾイル−1)TI−−(’−トリアゾリル)ア
ラニル−48−7ミノー;(S−ヒト0キシ−5−(4
−アミノ7エ二ル)ペンタ/イル−1,−イソロイシン
メチルエステル ン!題t7)化合物1士月応1−るアミノ化・ル物C実
施例44及174 、’1によ’−11’ v I−一
混合物、7アクシヨン152.’(1,2@H150ミ
リモル)の触媒的水素添加によ−J −CC実施例2
’/に述べた如くして)得られた1、和製の生成物を酢
酸エチルから14結晶さぜな。 11v旨:27.1 mH(理論量の91%)閾、1°
j::−(++・晶¥t) 1’1.ci I :l?f=0.4 ’7及C/ l
(r= 0.5 (ILr I“冒、C値:系1:Rc
、=2.0!分、メ、シ;11不i「能。 (+)F’Δ]う−MS:曽/7594(M+H)実残
例4°? N L (! r t、 、 −−11′キシカルボ
ニル−し−フェニルアラニル−1,−ヒスチジン メチ
ルニスデル11ne−I’be−Hisl、)C,I−
l。 t4−Lヒrl、、−1トギシカルボニル−1,−フェ
ニルアラニン4 :4 、73ド(1ri4ミリモル)
ノφび1.−ヒスチノンメチルエステルニ塩酸塩34.
5gN 。 42ミリモル)を塩化メナレン40!1mlに採り入れ
た。トリエチルアミン100g(1モル)を攪拌し、な
がち−’;)O”C(7セトン/:/ライアイス浴)で
加えた。、この冷力1した混合物番ご7%水プロパンホ
スホンf’l?m8M(#A化メチレン中の50%)l
llml(0,171モル)を滴ドした。混合物を一夜
放置し、て室温にした。溶媒をストリッピングl5、゛
2!1製1”h、 t#: akl # a M −y
−+ ル、”+ 0 (l w+ Iに探り入れl−9
−rfI壕相を1泡羽1重)虻酸ナトリ・ンム溶屑(各
2(〉Oい1τ・・1回、0.1N堪酸て゛;目pl、
そ17で飽用堪イれナトリウム溶湘て・1 [ijl洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾炸、L、そ1.て真空ド
で濃縮した。 ル覧疑:2 てう 、2 g(」甲給電の 49 %)
融入1.i、 :(ジ1−晶τγ) ′l’l、(:j% MRr=0.5 (IH1〕1.
Cイjll:AI”、Rr=10.68分All:R「
= 1 fi、73+) 実施例48 N 1.prt、−ブトキシカルボニー ルー 1.
−7 エニIkアブニルーf4−ヒスチノン メチルニ
スデルB +>c−P he 11 i++
−() 8表題の仕合物を実施例47の生成物からア
ルカリ加水分解に!、−1で背造1、た7このために、
該、メチルエステル4.1 f’ig(+ 0ミリモル
)をゾオAサン2 (10+n14び1N Nn(”
) H2,l)Mlに溶解しt゛、。 二ノip utt t/冨陵で2.5日間攪件し、ノオ
キナンを回転#発戦でストリッピングI2、このバッチ
をINI(/〕lン+1+alT′h中和12、沈澱1
.た固体を吸引炉別した4、竺成物を水ですtぎ、五酸
化リントで乾燥した。 収(1t:2.71r(J¥!論量の67%)一点:−
(非晶負) 1冒、0系1 :ll’−’(+、 I O天IA例4
9 1)、1□−(1−トリアゾリル)アフニン+1.N′
’ff1fl11 ナトリウム〈)、6吋(0、002(iそル)をメタ/
、−ル150哨11J溶ガイした。トリ°?ゾール8.
5号(0,12:号モル)キ加えj−oこの優拌された
混合物1′、τ−3’ / −ル’I 、’+ 11
zllニー溶M1.たN’7”l−チルーデヒド目アヤ
ごン1エイチ・ルマン等、ヘミツシエ・ベリヒテ、(〕
1.2427〜・2431(1958)111.!il
(+1.123モル)を滴1した。 、:の混合物を還流ドr更に1時間上件し、次に溶媒を
魚介させtこ1゜ 保護Jkを分裂させろために、■4・−7セチルー1)
。 1、−(1−)リアゾリル)アラニンエナルエスデルの
残渣を半洟度塩酸中で8は、?間沸騰させた。塩酸を倦
仝させた。、 Jl+竪の生成物を、妙すJに水で;)
回、次にトルエンで2回、回忙蒸発磯で蒸発させて過剰
量の黒炭を除去した。#4酸を含むLl製の1)、1゜
−−(1)リアゾリル)゛?ブニンを熱水に溶解した、
この汁tτ夜の911値り・ジエチルアミンで7にした
。 冷却後、白φ、結品として沈澱した表題の化合物をル[
)1枦別l1、メ−7ノ−ルて゛すすぎ、そ1.て乾燥
1゜た。 Ifi量:’/、!iビ(埋θ戟の48%)融点:25
0℃(分解) ノCt分析:C1(N (”)計拮値::(+
(,45,2:(5,9−夷a1り値:3 H,45,
0:(5,8−実施例5O N・−ベンゾイル−1)、1、−(1−)す7ゾリル)
アラニン 111.1.−1− )リアゾリル)アラニン7.8+
?(0゜()5モル)を水酸化ナトリウム2H及び水2
:(nlのlt7:介物に暦解1.rこ。;考(ν°C
以rの温度て攪(トされたこの混合物に(水で冷111
)、ペンシルクaフィト′lイ(0,0Sモル)を7^
ドし、混合物をこの温度でv4に4時間攪拌し、ぞ1.
て室温で−・夜装置した。 沈澱また粗製の生成物を1曖引枦別し、冷水ですすいだ
7残清をアセトンと共に沸mFせて抽出し、生成物を熱
時吸引炉別し、アセトンですすぎ、そして乾燥(7た。 収#、: 3.3 g(理論量の25.4%)1ル(人
に(:2 1 fi −220’CMS:m/z2
G Ll:m/〕2 1 5:m/’y19 1
:n/′z14 ’/ :Im/ Z’ + +1
!+ (ベース・ピーク):m/18°3;町/也’
77;、負/251゜ 実施例51 1、=(3−ニトロフェニル)アラニン メチルエステ
ル塩酸塩 +ICI X Ilj暢″ ゝC00CIIコ
表題の化合物を、■、−(3−ニトロフェニル)アラニ
ン塩酸塩134g(0,S”1モル)から、二超流側2
と同様にしてSI造した、 収量:1:’、3.6げ(埋跪量の90%)1’ L
C系r:Rr=11.58 ’ )(−N M IC(い M S () +
2 !; OM I−12): δ ;=8.泪(
(b。 :(I():8.16(+s、211);γ、07−’
7.)12(m、211);4.4(1(輸、1+1)
;3,70(s、3旧;:(,34(lav2H)−実
施例52 N LCrl、−ブトNジカルボニIレ−1,−(3
−二・トロフェニル)アプニンメチルエステル雀y肖の
化合物を、L−(:(−二トロフェニル)メチルエステ
ル塩酸塩(実施例51)9:号、5g(0,、’(にそ
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べた条件ドで、N − 1.prl.−プトキシ力ルボ
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ル)ペンタン酸 表題の化合物を、N −tert、−ブトキジカルボニ
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ル′tう= ルー 1.−ヒスーflルー d S−’
7’ ミ/ −:(R8−ヒ)+ロ十シー!’i−(:
(−ニトロフェニル)ベン9ノイル−f、−イソaイシ
ンメチルLスナル表題の化合物を、4 !−?−’fミ
/−:(RS−ヒ1!【14シー5(3−−= )口′
フェニル)ペンタフィル−1,−イソロイシンメチルエ
ステル 例60)及びH oc P ’nc− H isO
H (W流側48)から、実施例12と同様にし,で製
造しr二。 (+)1・A[3・−M ’i: :M/ Z 7 6
n (M→■−1)’[’(:L循1 :R I’=
<1 、 :( 7ト1 1’ 1. C値;航11:
Rt=7.11037(i乳体A)Rt=’7,to分
(W乳体1() ′)!.施流側i 2 N − j.prL.−ブトキシカルボ−ルー1..
− ( 4−二ト117エ;ル)アブニル−N′−メト
キシノチルアミド 表題の化合物を、実施例47に述べた1)l) Aカッ
プリング法により、N−1.prL,−ブトキシカルボ
ニル・−+.−(4−ニトロフェニル)−74二ン(エ
イ・ブイ・ジャレイ(l\, V, Schally)
等、ツヤ−ナル・オブ・メゾ・インナル・yミスドリー
、16、8 2 8 (1 9 7 、E )!8 0
g(0.2 6モル)及びN,()−ツメチルヒドロキ
シル゛?ミン塩酸塩(Ega):2 2 、6R(+1
.2 lIそル)から製造した。 JIV # ニア t+ 、 2 q(JQj1%7
# (7) 9 Fl %)’r”J−NMR(C
I)C11.2011MHz):#=8,+4 (tL
2 H i;’/,3 、+ (d.2 H):!2
”/ (d. IN’J+ 4, 51 5(Illy
I If );:( 、 7 2 (s+;( H)
:3。 1!メ(r,、3LID;、’; 、 I 5(+,i
H>:2.9 S (+n。 I H):1.+( fi(++.9+()。 ′1川、(二糸1:Rf=+1.’/frT1.C4へ
It:Rf=13.8’/実施例63 N − Lerl.、−ブトキシカルボニル−48−7
ミノー:( +<S−ヒl″aキシ−、5 −(、’(
−=トL1 ’7 工二ル)ペンタン酸12ーエトキシ
)エチル)!01!−NH ””’i”−’(’.。。 C!17CI+,−。イ、II,CI+、表vnの化合
物を、N − term.−ブトキシカルボニル−1□
−1′−1−=トけ゛7ユ°,ニルげフニナル(実楕イ
(11s)41g(:イ1ミリモル)及び酢酸(2−工
トキンエチルニスtル)から、実施例6と同様に1,て
製造したつ 才11 斗i lii: I 2 、 2 g(’l
!a 量のに 3%)′1゛(口、A I ニド<r=
11.5 (1 (3%性体を1メ別できない)1」
IJ 1. C: イ!l’l : 糸 IMRr
=3,!l:((Y4+1’ 体A )RI’==4,
二(!5(異性体B)、比1。 1:1 天楕例64 N−1er1.−1トキシヵル,に=ルー4 3; −
− −r =7− :4 R S−−ヒトaキシ−!;
−(4−、= ) rr 7エ=ル)べ、/タン酸 01! 表題の化合物を、N−・t p. r t. 、−ブト
キシカルボニル− 48−アミ/− 31<S−ヒドロ
キシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタン酸エトキシ
エチル(実施例+5 3 )!4.7H(1 (iミリ
モル)がら、実施例5)と同様にして製造した。 収量:4[(JQj論城の71,!5%)実施例(35 N − 1.(lI・t.・−ブトキシカルボニル−1
−tフィンルーベンノルアミド J’ aの化合物を実施例37及び47に述べた1j1
ゝAカツプリング法により、N − tert.−/
)キシカルボニル−1,−ロイシン461r(0.2モ
ル]及びベンジルアミン2 4 IIIl(0 、2
2モル)からV遺1、?−1 収甲::(2、+ 、(J!!!論墳の5;)%)’N
−NMR(13MS0.21)OMHz):δ=8.3
・’l (Ia、 I FT ); 7
、2 2 f輪、 !1 H):6,8 B(
d、IH):4.2 ”:)(dt2 H);4.02
(sw t H); t 。 :(l) −+ 、70(Ill、、’(H): 1
、:(+((F、、べ目1 ):0 。 8 fi (raHti II )。 ’I’!、(二Ai:l<f=0.’/3′2施例C1
流側 ; −口イシル−ベンツルアE F flX酸塩表題の
化合物を、N ICrt、−ブトキシカルボニル−1
,−ロイシル−ペンシルアミF(*施NO!i )X(
2H(0,I Tル)から、t e r 、−プトギシ
力ルボニル保ta氷を分家させろことによ−>−C製造
した02施例11と同様)。 #′I址23.13R(理輪生の9296)1’ 1.
、 C系X r : Rr= (3、7R゛に流口(−
? N−t+・fl、−シトキシカルボニル−48−7ミ/
−−:4 @ 8−ヒト11キシ−5−(:(−= )
a 7 s =ルンベンタハイル−■、−ロイシル−
ベンノルアミ;ζ +10。 表題の化合物を、N−1crt,−ブトへジカルボニル
ー48ーアミ/ :( R :’+ーヒドロキシー5
−(4−ニトロフェニル)ペンタン酸(災嘱例64)r
51ビ(M/,+1ミリそル販び]うーaイシルーベン
ノルアミド塩Nl堪C爽残例6 5 )5.3.(2
<>、七jミリモル)から、(゛実施例4”lと同様に
して)PFJA法によって製造17た。 Ill( 2+ :’p 、 ニジ シ+(ff’
r畠散の 4 ・4 %)(1−)l−“A H −
M S:m/ yへ”、’+ 7 ( M +t−1
> :+*/ Z 5 ’/9 (M +Na) 1’1.cMX I:l(f=(1.67H l’ 1
. C値;系II : I( t. = (i 、 7
分(′I4件体A11( +. = ’? 、 7分(
、V4性休日)実施例68 4 8 − 7 ミ/−3R. S−ヒト11キシ−5
−(4−二lーr7フエニル)ペンタノイル−f, −
aビシルーベンジルアミ1r塩酸塩 表題の化合q7を、N−1cr t.−ブト井ジカルボ
ニルー4F;−アさ/−3 R F号−ヒドロキシ−5
−・(4−、二)cy7.z−二lし)ペンタ/イル−
1,−ロインルーペンシル7ミド ルそル)から実施例11と同様にし′C1 ブトキシカ
ルボニル保fidを分′5J.させることによーノで製
ift15か.。 収′:it.:4g(理論tiの1()7%、吸温性)
’l”L.cAX I :Itr=0.5+1 1J
l (’.値;系11:iN=7,fi1分(異性体を
区別できない) 実施例69 N−會cart. −ブトA・ンカルボニルーl,ー’
フェニルアフニル−1,−ヒスナノルー4Sーアミ7
− :( R8−ヒト11シ−5−(4−ニトロフェニ
ル)ペンタ/イル−1,−0イシルーペンノルiミ1を
表題の化合物を、N−瞳「1.−ブトA・シウルjζニ
ル−1,−・フェニルアラニル−1,−ヒスチジル(実
施例48)及び4S−7ミ7 − :( U S−ヒド
ロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタノイル−1
。 ・−ロイシル−ペンシルアミr塩1’I!塩(¥流側6
8)から、実施例12と同様に1,て5ツ遺1−ムユ。 ( −ト ) ト’ A lづ ー M g
:m/ 28 4 1 (M + I(
)′1°IcMX f:R1’==0,:( 9H 1
1 +. C I,士、弔11 : R j= 8 、
’.)分、双Jjの5°4性体(巾広いピーク) 実施例? +1 N−・ベンノルオキンカルボ;ル−1.−フェニルアラ
ニル−し−ヒスナシルー4S−7ミノー:(l(S−ヒ
ドロキシ−5(4−二10フェニル)ペンクツイル−[
、−口イシル−・ペンノルアミドAMの化合物を、N−
ペンシルオN・ジカルボニル・1,・/工;ルアうJニ
ル・1,・ヒスチジン17゜−1、−1’ Ice /
lびIt is −OCI(1を(′y、jQ例47と
同様にし、で)hツブリングさせ、次に生成物を(実施
例18とl+J様に1.で)加水号解しで得られる1及
び48−アミ/ −31? 8−ヒトt7′fシー5−
(4−二トff’フェニル)ペンタノイル−1,−ロイ
シル−ベニ・ジルアミド)11.酸塩(実施例68)が
ら、実施例12と同様にしてす遺11.た。 (+−)ト’ 八 H−M S :m/ y、8 °
7 5 (M+H)、 m / z 1197(M−)
トjm) T1.(:、!、XI:I<r、二=0.4.らFll
’+(” で11111 !、 1) 二 Rt=
10.:(分戊)iの異性体(中ツムいビーク) ′−ど流側71 N a I N丁−ノーler 1.−ブトキンカルボ
ニル−I、−ヒスナノルー4S−アミ/ −3S−ヒト
aキン5−(4−ニトロフェニル)ペンタ/(/シーL
−1ソロイシンーメチルエステル 表題の化合物本、4S−アミ、/ −:(+< 8−ヒ
トミキン−5−(4−ニトロフェニル)ペンタ/イル−
1,−イソロイシン−メチル−ステル塩酸塩(実施例1
1)及【lノー)erl、 −1トキシ力ルボニル−「
、−ヒスチジン、実施例12と同様にしで製造した。 (+)FAB MS:a+/z’/ 19(M+H)
;+1/ 7.61 !3 ’r1.(:AL:R「=+1.+i 411Iパ1
.(:値、系II :R1= 13.4 ’1分実施例
? 2 1、−ヒスナノルー48−7ミノー:(S−ヒドロキシ
−5−(4−二l−t*−/エニル)ペンタ/イル−1
+−イソはイルルーメチルエステル−1塩酸m表題の化
合物が、Nσ、Nτ−;ナーj、cr會、−ブトキシカ
ルボニル−1,−ヒスチジル−48−7ミノ・−:イS
−ヒドロAシー5−(4−二トロ7工二ル)ペンタノイ
ル−r−−インロイシン−メチル二人チル(実施例71
)から酸条件トで保護!、(を分賛さ姥ることにより、
二二(流側11と同様に(7て得・らり、 r、 + (1・ )ド ノ〜 H−M s : 鼾/25
1 !“l(M+++1”l’ L (: A [:
10°=11へl:Rr=0.コ(6 X[:R+’=11,2+ 実施例′l:( N 1+−)ツルスルホニル−1,−−フエニル゛r
ラニルー1、−ヒスナシルー・1S−アミ/ −38−
L−1/I7?c シー、’+ (4−ニトロフェニ
ル)ペンタノイル−16−・インaイシンーメチルエス
ナル?I12題の化合物が、T、−ヒスナノルー4S−
フミノー38−ヒトaキシ−5−(4−ニトロ7エ二ル
)ペンタ/イル−f、−インロインルーメチルエ 。 ステル塩酸塩(実施例72)及びN−)シル−1,−フ
ェニルアラニンから出発1.で、Pl)Aカッブリ゛l
グ法によって417らノまた(実施N :4 ’/ I
J (7A 7 トlI41様)、。 c+)ト’A Is MS:m/:/)+ 2 +1
(M 十N);町/2842(M+N11) ’l’ 1. C糸1:Rf=0.53IV :l(+
’= (1,98 XI: l(+’= +1 、4 9 HIJ l。 rじ 値、 系 II :Rt、
= 6.8 0 ラン実施例7・1 N−7タリルー1.・−フェニルアラニル−1,−ヒス
チノルー4 S −7ミ/ −38−ヒpaキシ−5−
(4−ニトロ7J6ニル)ペンタノイル−1,−4ソロ
/1シンーメナルエステル ノζ題の化合物が、C1−ヒスチノルー・Ib t5
ノー:(s−ヒドロキシ−h−(4−ニトロ7エ二ル)
ペンタノイル−【、−イソaイシンーメチルLX f
ル+、lBH¥1AiN 72 )及(7N −7り+
) ルー 1゜−7ユニル7フニンから出発して、l’
t’ Aカップリング法番、:よ−ノで得られた(実
jA例:1°l及び48と同様)。 (+))’A I(−M S :m/z7 9
fi(M+)f)′1N、(:系1 :RI’ = +
1.511V :l< r= 0.9 8 X[:Rr−0,46 111” 1. (二値、系II : !< fコ”6
.51分実施例75 N・1prt、・ブトギシ力ルボニルーl、・(、i、
・y−ドフェニル)°?7ニルー1.−ヒス千ツルー
48=アミ/ −38−ヒIF aキシ!’) (4
= 、= ) +t7エごル)ペンタノイル−1、−・
イソロイシンーメナルコ、ステル &題の・化合物が、1.−ヒスチクル−4Fドーアミ/
・−:)3;−ヒドロキン−5−(4−二1・ロ7ゴ、
ニル)ペンタ/イル−f+−イ〕ノロイシンーメチルエ
ステル゛〕塩峙塩及びN −、−114r 1.、−プ
リシヵル・にニル−1,−(4−クー ドフェニル)ア
ラニンカラ出フして、I’ I’ 、Aカップリング法
によって得られた(実、慣例!(°?屑び4 ’/と同
様)、。 (+)t’A I−−M8:m/z8 5j 2
1M+H);+a/y、9 14(M+Na) 1’ I、c ix+:+?r= (1、48141)
1. CFeII(、糸If :R1= 11.64分
′、2て141例 °16゜ 1、−フェニルアラニル−■、−ヒスチノルー4s−7
H)−:<S−ヒIP aキシ−5−(4−ニドaフェ
ニルンベンタノイル−1,−イソロイシン−メチルエス
テル−塩酸地 (1!! 表題の化0物が、N 1.e r 1.、−ブトキシ
カルTKニルーL−7:rニルアラニル−L、−ヒスデ
ジル−4S−アミ/−:4 S−ヒドロキシ−F、(4
−二)ロフェニル)ペンタ/イル−1、−−fソロイン
ンーIチルニス)ル(実施例12)がら、実施例11と
同様にして、ブトキシカルボニル保護1hを分裂59す
る二とによ−)でイlLられな、。 (ト)FAI(−M8:躊/z8f)f’;(Mト11
)′1”1.c系+:+<t =0.52’r 1.c
4%Xl:R1=+1. 7! 2EI IJ I
、(二噛/I、 All:Rt=4.3 9 分−K
iit例’? 7 N−7セナルー1、−フェニルアラニル−1,−ヒスナ
ノルー4S−フミノー3S−ヒl’ Ij * ン−5
−(4−ニトロフェニル)ペンタノイル−1,−イソロ
イシン−メチルエステル 【)1! 1、−7 s、ニル7″7ニルー17−ヒスナノルー4
8−°?ミノ−!(S−ヒドロキシ−5−(4−二1・
ロア 、x、 =ル)ペンダノイル−1,−イソロイシ
ンーメザルエステル−,m酸塩(実施移1’/fi)を
CI 、 (二1□1(1mlに溶解し、ビリクン11
51eR(1,43!!モル ミルそル)及び最j凌に、無水lIlシ酸68μpl(
0,’715ミル千ル)を7jlオ、この混合物を室τ
j−で一夜攪件した。CH□(2ly I Omlの添
加後、このバッチをfl、+N l−lClで洗浄し
て13H値[i 、!iにし、Iff炭酵ナトリウム溶
准及び水61浄した。・q機相を#:if r身す
ト リ ウ )、 て゛ 乾t2盲 1− 、
t L ”CG m !、、 lニー 、、
工@− ・tルn・ら直需こせr−後に(謙られr−嗣(ツの生
成物(2り)E’+ 、 :< PJp−理べI量のf
i4%)り・、メルク20×20 cm l’ i”
l 、 (:、子4i’il ヘ’Q ’−たプレート
、シリカゲルt’+ +)l・7、い層厄さ?llll
11、カタログ賢荀、!i71′/。 にi =)で、8 +Q4114 X I ((: I
I v(、: l、、/ Me□ H/N II 7=
4) /’ + 、/ 11.2 )を用イテ、分取
型Jc/)+4りaマドグラフィーによってう4割1.
た、物質を含む帯域を分離し、CH−sc +7./
M eOH9、/ 1で抽出1. ?ユ。枦iを濃縮1
5、−&題ノ化介QIJ 92 、 !3 ++Hを得
た。。 収”−1):9λ!、 、り +eH(埋、9寸の11
0%)(−1戸・′八)(−M S 、’m7/ 77
(18(〜1+日)TI、C糸l :Rf=t1.:(
4 1冒、 CiXl:Rl’ = 11.5:(HIJ
I 、 (〕イll′1 、 IIミ ll :
Rr= 2 、 60 分天流側’/ 8 N−ペンノルオキンウルボニル−1,−フェニルアラ、
°ニルー■、−ヒスチ;メルー48−7ミノー3 S
−ヒトa*/ !’)−(4−ニトロ゛フェニル)ペン
タノイル−・14−イソロイシンメチルエステル1、・
フェニルアフニルー■、・ヒスチノル・1S−アコノー
!(5]−ヒドロキシ−5−(4−ニトロ7、′1−ニ
ル)ペンタノイル−1,−イソロインンーメチルエステ
ル°塩酸堪く実施例76)480a+イ(()。 115、ミルモル)を、トリエチルアミン20 (lμ
B144:)ミル千ル)の添ノ、IIi i−二上って
、’I’ [11’ I O+n l ニー72ft解
した。、N−(ベンノルオキシカルボシ)コハク酸イミ
)’ 2 4 、iB(0.9 7 5ミルモル)の添
加後、混合物を室温で一夜侵件(、た6グリシン4 9
v11((+3,6 5 ミルモル)の添加後、このバ
ッチを市にI N.ν間俺沖1,、次にOH 2C L
I O +i+lて・槍釈j.実囚.例’i”?と同
様にして処理1,た。和製のfl−酸物( 2 )1
9 、 9 aH= n.lQキi,の5(シ%)をり
l”1、cl−かけ、−に、−ジの化合物811を得
た6収+%i:8 1 、 I 1ml(理論戚の15
%)(ト)l・°A 15−MF.;:n/z)+ +
1 0(M+H):ITI/78 22 (M + N
++) ′I゛1パ:AXI:R(=11,(7′じ 【、 C
系 [ :f.( (= +1 、 !i
:<)口’ l 、 (、”、 11f+、糸IMI
(1=’/,3シλ沖、1(流側゛l′) N − ’7 」、、 −/ Q ン’7 セナル−1
.−−) :L ニル7 ′7:ルー1、−ヒスチ:°
メルー・1ト;−アミ/−:(S−ヒど口A−シー5−
(4−二)ロフェニル)ペンタ/イル−1、−イソロイ
シンメチルエステル 表題の化合物カr.Lー7′x.ニルアラニル−1,−
ヒスチジル−A S − 7 5ノー!(S−ヒドロキ
シ−5−(4−二)C7フェニル)ペンタノイル−1.
− イソaインンーメチルエステル塩醍塩(実施例76
)から、フェノキシh1′酸でl) C C / 】1
0 +3 Tカップリングさせろ、二と番ごよー)て
(実施例に述べた如くし,て)イ!) ラit だ。′
−J!.!IQ例7“7と同様!..: L −( +
”!” I。 (−:にかけた接、分析的に純粋な1R竹で化合物力C
得られた。 (+)I−”ΔH MS:n+/li(0(1(M+
Ii)’I’ L C糸
61 N −1crt、”l トNジカルボニルーL−フェニ
ル′tう= ルー 1.−ヒスーflルー d S−’
7’ ミ/ −:(R8−ヒ)+ロ十シー!’i−(:
(−ニトロフェニル)ベン9ノイル−f、−イソaイシ
ンメチルLスナル表題の化合物を、4 !−?−’fミ
/−:(RS−ヒ1!【14シー5(3−−= )口′
フェニル)ペンタフィル−1,−イソロイシンメチルエ
ステル 例60)及びH oc P ’nc− H isO
H (W流側48)から、実施例12と同様にし,で製
造しr二。 (+)1・A[3・−M ’i: :M/ Z 7 6
n (M→■−1)’[’(:L循1 :R I’=
<1 、 :( 7ト1 1’ 1. C値;航11:
Rt=7.11037(i乳体A)Rt=’7,to分
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− ( 4−二ト117エ;ル)アブニル−N′−メト
キシノチルアミド 表題の化合物を、実施例47に述べた1)l) Aカッ
プリング法により、N−1.prL,−ブトキシカルボ
ニル・−+.−(4−ニトロフェニル)−74二ン(エ
イ・ブイ・ジャレイ(l\, V, Schally)
等、ツヤ−ナル・オブ・メゾ・インナル・yミスドリー
、16、8 2 8 (1 9 7 、E )!8 0
g(0.2 6モル)及びN,()−ツメチルヒドロキ
シル゛?ミン塩酸塩(Ega):2 2 、6R(+1
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−=トL1 ’7 工二ル)ペンタン酸12ーエトキシ
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物を、N − term.−ブトキシカルボニル−1□
−1′−1−=トけ゛7ユ°,ニルげフニナル(実楕イ
(11s)41g(:イ1ミリモル)及び酢酸(2−工
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二(!5(異性体B)、比1。 1:1 天楕例64 N−1er1.−1トキシヵル,に=ルー4 3; −
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−(4−、= ) rr 7エ=ル)べ、/タン酸 01! 表題の化合物を、N−・t p. r t. 、−ブト
キシカルボニル− 48−アミ/− 31<S−ヒドロ
キシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタン酸エトキシ
エチル(実施例+5 3 )!4.7H(1 (iミリ
モル)がら、実施例5)と同様にして製造した。 収量:4[(JQj論城の71,!5%)実施例(35 N − 1.(lI・t.・−ブトキシカルボニル−1
−tフィンルーベンノルアミド J’ aの化合物を実施例37及び47に述べた1j1
ゝAカツプリング法により、N − tert.−/
)キシカルボニル−1,−ロイシン461r(0.2モ
ル]及びベンジルアミン2 4 IIIl(0 、2
2モル)からV遺1、?−1 収甲::(2、+ 、(J!!!論墳の5;)%)’N
−NMR(13MS0.21)OMHz):δ=8.3
・’l (Ia、 I FT ); 7
、2 2 f輪、 !1 H):6,8 B(
d、IH):4.2 ”:)(dt2 H);4.02
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、:(+((F、、べ目1 ):0 。 8 fi (raHti II )。 ’I’!、(二Ai:l<f=0.’/3′2施例C1
流側 ; −口イシル−ベンツルアE F flX酸塩表題の
化合物を、N ICrt、−ブトキシカルボニル−1
,−ロイシル−ペンシルアミF(*施NO!i )X(
2H(0,I Tル)から、t e r 、−プトギシ
力ルボニル保ta氷を分家させろことによ−>−C製造
した02施例11と同様)。 #′I址23.13R(理輪生の9296)1’ 1.
、 C系X r : Rr= (3、7R゛に流口(−
? N−t+・fl、−シトキシカルボニル−48−7ミ/
−−:4 @ 8−ヒト11キシ−5−(:(−= )
a 7 s =ルンベンタハイル−■、−ロイシル−
ベンノルアミ;ζ +10。 表題の化合物を、N−1crt,−ブトへジカルボニル
ー48ーアミ/ :( R :’+ーヒドロキシー5
−(4−ニトロフェニル)ペンタン酸(災嘱例64)r
51ビ(M/,+1ミリそル販び]うーaイシルーベン
ノルアミド塩Nl堪C爽残例6 5 )5.3.(2
<>、七jミリモル)から、(゛実施例4”lと同様に
して)PFJA法によって製造17た。 Ill( 2+ :’p 、 ニジ シ+(ff’
r畠散の 4 ・4 %)(1−)l−“A H −
M S:m/ yへ”、’+ 7 ( M +t−1
> :+*/ Z 5 ’/9 (M +Na) 1’1.cMX I:l(f=(1.67H l’ 1
. C値;系II : I( t. = (i 、 7
分(′I4件体A11( +. = ’? 、 7分(
、V4性休日)実施例68 4 8 − 7 ミ/−3R. S−ヒト11キシ−5
−(4−二lーr7フエニル)ペンタノイル−f, −
aビシルーベンジルアミ1r塩酸塩 表題の化合q7を、N−1cr t.−ブト井ジカルボ
ニルー4F;−アさ/−3 R F号−ヒドロキシ−5
−・(4−、二)cy7.z−二lし)ペンタ/イル−
1,−ロインルーペンシル7ミド ルそル)から実施例11と同様にし′C1 ブトキシカ
ルボニル保fidを分′5J.させることによーノで製
ift15か.。 収′:it.:4g(理論tiの1()7%、吸温性)
’l”L.cAX I :Itr=0.5+1 1J
l (’.値;系11:iN=7,fi1分(異性体を
区別できない) 実施例69 N−會cart. −ブトA・ンカルボニルーl,ー’
フェニルアフニル−1,−ヒスナノルー4Sーアミ7
− :( R8−ヒト11シ−5−(4−ニトロフェニ
ル)ペンタ/イル−1,−0イシルーペンノルiミ1を
表題の化合物を、N−瞳「1.−ブトA・シウルjζニ
ル−1,−・フェニルアラニル−1,−ヒスチジル(実
施例48)及び4S−7ミ7 − :( U S−ヒド
ロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタノイル−1
。 ・−ロイシル−ペンシルアミr塩1’I!塩(¥流側6
8)から、実施例12と同様に1,て5ツ遺1−ムユ。 ( −ト ) ト’ A lづ ー M g
:m/ 28 4 1 (M + I(
)′1°IcMX f:R1’==0,:( 9H 1
1 +. C I,士、弔11 : R j= 8 、
’.)分、双Jjの5°4性体(巾広いピーク) 実施例? +1 N−・ベンノルオキンカルボ;ル−1.−フェニルアラ
ニル−し−ヒスナシルー4S−7ミノー:(l(S−ヒ
ドロキシ−5(4−二10フェニル)ペンクツイル−[
、−口イシル−・ペンノルアミドAMの化合物を、N−
ペンシルオN・ジカルボニル・1,・/工;ルアうJニ
ル・1,・ヒスチジン17゜−1、−1’ Ice /
lびIt is −OCI(1を(′y、jQ例47と
同様にし、で)hツブリングさせ、次に生成物を(実施
例18とl+J様に1.で)加水号解しで得られる1及
び48−アミ/ −31? 8−ヒトt7′fシー5−
(4−二トff’フェニル)ペンタノイル−1,−ロイ
シル−ベニ・ジルアミド)11.酸塩(実施例68)が
ら、実施例12と同様にしてす遺11.た。 (+−)ト’ 八 H−M S :m/ y、8 °
7 5 (M+H)、 m / z 1197(M−)
トjm) T1.(:、!、XI:I<r、二=0.4.らFll
’+(” で11111 !、 1) 二 Rt=
10.:(分戊)iの異性体(中ツムいビーク) ′−ど流側71 N a I N丁−ノーler 1.−ブトキンカルボ
ニル−I、−ヒスナノルー4S−アミ/ −3S−ヒト
aキン5−(4−ニトロフェニル)ペンタ/(/シーL
−1ソロイシンーメチルエステル 表題の化合物本、4S−アミ、/ −:(+< 8−ヒ
トミキン−5−(4−ニトロフェニル)ペンタ/イル−
1,−イソロイシン−メチル−ステル塩酸塩(実施例1
1)及【lノー)erl、 −1トキシ力ルボニル−「
、−ヒスチジン、実施例12と同様にしで製造した。 (+)FAB MS:a+/z’/ 19(M+H)
;+1/ 7.61 !3 ’r1.(:AL:R「=+1.+i 411Iパ1
.(:値、系II :R1= 13.4 ’1分実施例
? 2 1、−ヒスナノルー48−7ミノー:(S−ヒドロキシ
−5−(4−二l−t*−/エニル)ペンタ/イル−1
+−イソはイルルーメチルエステル−1塩酸m表題の化
合物が、Nσ、Nτ−;ナーj、cr會、−ブトキシカ
ルボニル−1,−ヒスチジル−48−7ミノ・−:イS
−ヒドロAシー5−(4−二トロ7工二ル)ペンタノイ
ル−r−−インロイシン−メチル二人チル(実施例71
)から酸条件トで保護!、(を分賛さ姥ることにより、
二二(流側11と同様に(7て得・らり、 r、 + (1・ )ド ノ〜 H−M s : 鼾/25
1 !“l(M+++1”l’ L (: A [:
10°=11へl:Rr=0.コ(6 X[:R+’=11,2+ 実施例′l:( N 1+−)ツルスルホニル−1,−−フエニル゛r
ラニルー1、−ヒスナシルー・1S−アミ/ −38−
L−1/I7?c シー、’+ (4−ニトロフェニ
ル)ペンタノイル−16−・インaイシンーメチルエス
ナル?I12題の化合物が、T、−ヒスナノルー4S−
フミノー38−ヒトaキシ−5−(4−ニトロ7エ二ル
)ペンタ/イル−f、−インロインルーメチルエ 。 ステル塩酸塩(実施例72)及びN−)シル−1,−フ
ェニルアラニンから出発1.で、Pl)Aカッブリ゛l
グ法によって417らノまた(実施N :4 ’/ I
J (7A 7 トlI41様)、。 c+)ト’A Is MS:m/:/)+ 2 +1
(M 十N);町/2842(M+N11) ’l’ 1. C糸1:Rf=0.53IV :l(+
’= (1,98 XI: l(+’= +1 、4 9 HIJ l。 rじ 値、 系 II :Rt、
= 6.8 0 ラン実施例7・1 N−7タリルー1.・−フェニルアラニル−1,−ヒス
チノルー4 S −7ミ/ −38−ヒpaキシ−5−
(4−ニトロ7J6ニル)ペンタノイル−1,−4ソロ
/1シンーメナルエステル ノζ題の化合物が、C1−ヒスチノルー・Ib t5
ノー:(s−ヒドロキシ−h−(4−ニトロ7エ二ル)
ペンタノイル−【、−イソaイシンーメチルLX f
ル+、lBH¥1AiN 72 )及(7N −7り+
) ルー 1゜−7ユニル7フニンから出発して、l’
t’ Aカップリング法番、:よ−ノで得られた(実
jA例:1°l及び48と同様)。 (+))’A I(−M S :m/z7 9
fi(M+)f)′1N、(:系1 :RI’ = +
1.511V :l< r= 0.9 8 X[:Rr−0,46 111” 1. (二値、系II : !< fコ”6
.51分実施例75 N・1prt、・ブトギシ力ルボニルーl、・(、i、
・y−ドフェニル)°?7ニルー1.−ヒス千ツルー
48=アミ/ −38−ヒIF aキシ!’) (4
= 、= ) +t7エごル)ペンタノイル−1、−・
イソロイシンーメナルコ、ステル &題の・化合物が、1.−ヒスチクル−4Fドーアミ/
・−:)3;−ヒドロキン−5−(4−二1・ロ7ゴ、
ニル)ペンタ/イル−f+−イ〕ノロイシンーメチルエ
ステル゛〕塩峙塩及びN −、−114r 1.、−プ
リシヵル・にニル−1,−(4−クー ドフェニル)ア
ラニンカラ出フして、I’ I’ 、Aカップリング法
によって得られた(実、慣例!(°?屑び4 ’/と同
様)、。 (+)t’A I−−M8:m/z8 5j 2
1M+H);+a/y、9 14(M+Na) 1’ I、c ix+:+?r= (1、48141)
1. CFeII(、糸If :R1= 11.64分
′、2て141例 °16゜ 1、−フェニルアラニル−■、−ヒスチノルー4s−7
H)−:<S−ヒIP aキシ−5−(4−ニドaフェ
ニルンベンタノイル−1,−イソロイシン−メチルエス
テル−塩酸地 (1!! 表題の化0物が、N 1.e r 1.、−ブトキシ
カルTKニルーL−7:rニルアラニル−L、−ヒスデ
ジル−4S−アミ/−:4 S−ヒドロキシ−F、(4
−二)ロフェニル)ペンタ/イル−1、−−fソロイン
ンーIチルニス)ル(実施例12)がら、実施例11と
同様にして、ブトキシカルボニル保護1hを分裂59す
る二とによ−)でイlLられな、。 (ト)FAI(−M8:躊/z8f)f’;(Mト11
)′1”1.c系+:+<t =0.52’r 1.c
4%Xl:R1=+1. 7! 2EI IJ I
、(二噛/I、 All:Rt=4.3 9 分−K
iit例’? 7 N−7セナルー1、−フェニルアラニル−1,−ヒスナ
ノルー4S−フミノー3S−ヒl’ Ij * ン−5
−(4−ニトロフェニル)ペンタノイル−1,−イソロ
イシン−メチルエステル 【)1! 1、−7 s、ニル7″7ニルー17−ヒスナノルー4
8−°?ミノ−!(S−ヒドロキシ−5−(4−二1・
ロア 、x、 =ル)ペンダノイル−1,−イソロイシ
ンーメザルエステル−,m酸塩(実施移1’/fi)を
CI 、 (二1□1(1mlに溶解し、ビリクン11
51eR(1,43!!モル ミルそル)及び最j凌に、無水lIlシ酸68μpl(
0,’715ミル千ル)を7jlオ、この混合物を室τ
j−で一夜攪件した。CH□(2ly I Omlの添
加後、このバッチをfl、+N l−lClで洗浄し
て13H値[i 、!iにし、Iff炭酵ナトリウム溶
准及び水61浄した。・q機相を#:if r身す
ト リ ウ )、 て゛ 乾t2盲 1− 、
t L ”CG m !、、 lニー 、、
工@− ・tルn・ら直需こせr−後に(謙られr−嗣(ツの生
成物(2り)E’+ 、 :< PJp−理べI量のf
i4%)り・、メルク20×20 cm l’ i”
l 、 (:、子4i’il ヘ’Q ’−たプレート
、シリカゲルt’+ +)l・7、い層厄さ?llll
11、カタログ賢荀、!i71′/。 にi =)で、8 +Q4114 X I ((: I
I v(、: l、、/ Me□ H/N II 7=
4) /’ + 、/ 11.2 )を用イテ、分取
型Jc/)+4りaマドグラフィーによってう4割1.
た、物質を含む帯域を分離し、CH−sc +7./
M eOH9、/ 1で抽出1. ?ユ。枦iを濃縮1
5、−&題ノ化介QIJ 92 、 !3 ++Hを得
た。。 収”−1):9λ!、 、り +eH(埋、9寸の11
0%)(−1戸・′八)(−M S 、’m7/ 77
(18(〜1+日)TI、C糸l :Rf=t1.:(
4 1冒、 CiXl:Rl’ = 11.5:(HIJ
I 、 (〕イll′1 、 IIミ ll :
Rr= 2 、 60 分天流側’/ 8 N−ペンノルオキンウルボニル−1,−フェニルアラ、
°ニルー■、−ヒスチ;メルー48−7ミノー3 S
−ヒトa*/ !’)−(4−ニトロ゛フェニル)ペン
タノイル−・14−イソロイシンメチルエステル1、・
フェニルアフニルー■、・ヒスチノル・1S−アコノー
!(5]−ヒドロキシ−5−(4−ニトロ7、′1−ニ
ル)ペンタノイル−1,−イソロインンーメチルエステ
ル°塩酸堪く実施例76)480a+イ(()。 115、ミルモル)を、トリエチルアミン20 (lμ
B144:)ミル千ル)の添ノ、IIi i−二上って
、’I’ [11’ I O+n l ニー72ft解
した。、N−(ベンノルオキシカルボシ)コハク酸イミ
)’ 2 4 、iB(0.9 7 5ミルモル)の添
加後、混合物を室温で一夜侵件(、た6グリシン4 9
v11((+3,6 5 ミルモル)の添加後、このバ
ッチを市にI N.ν間俺沖1,、次にOH 2C L
I O +i+lて・槍釈j.実囚.例’i”?と同
様にして処理1,た。和製のfl−酸物( 2 )1
9 、 9 aH= n.lQキi,の5(シ%)をり
l”1、cl−かけ、−に、−ジの化合物811を得
た6収+%i:8 1 、 I 1ml(理論戚の15
%)(ト)l・°A 15−MF.;:n/z)+ +
1 0(M+H):ITI/78 22 (M + N
++) ′I゛1パ:AXI:R(=11,(7′じ 【、 C
系 [ :f.( (= +1 、 !i
:<)口’ l 、 (、”、 11f+、糸IMI
(1=’/,3シλ沖、1(流側゛l′) N − ’7 」、、 −/ Q ン’7 セナル−1
.−−) :L ニル7 ′7:ルー1、−ヒスチ:°
メルー・1ト;−アミ/−:(S−ヒど口A−シー5−
(4−二)ロフェニル)ペンタ/イル−1、−イソロイ
シンメチルエステル 表題の化合物カr.Lー7′x.ニルアラニル−1,−
ヒスチジル−A S − 7 5ノー!(S−ヒドロキ
シ−5−(4−二)C7フェニル)ペンタノイル−1.
− イソaインンーメチルエステル塩醍塩(実施例76
)から、フェノキシh1′酸でl) C C / 】1
0 +3 Tカップリングさせろ、二と番ごよー)て
(実施例に述べた如くし,て)イ!) ラit だ。′
−J!.!IQ例7“7と同様!..: L −( +
”!” I。 (−:にかけた接、分析的に純粋な1R竹で化合物力C
得られた。 (+)I−”ΔH MS:n+/li(0(1(M+
Ii)’I’ L C糸
【:R+’=(1.32’I’
1.C糸XI:Isl二+1,51)i l’ l、0
値、系II :l( 1.= 6 、 !+ 9分天楕
例8O N = 4ソバレロイルー■、−フェニルアラニル−■
、−ヒスチジル−、I S−アミノ−;(8−ヒトaキ
シ− 5−(4・−ニトロ゛フェニル)ペンタノイル−
■、−イソロイシンメチルエステルし jlll k頁のイビ、6物が、l、−7エ:−ルアヤニルー1.
−ヒス、ナノルー 46−アミ/ −18−ヒドロキシ
−!’) −(4−ニドミーy工;ル)ペンタノイル−
1,−イソロインン7メチルエステル塩酸塩(実施例’
7 F; )及びインバレリ7ン酸から、無水プロ/<
ンホスTF%ン酸とカップリングさせて())1ゝA、
実施例37及7148と同様に1−04:1ら?lた、
(+)ドA )3・−M8:m/ノ゛/SO(M +1
1>ゴ1. (]二 、fit 二 1(看’−11
、/I O゛!゛] 、 C#Xl:RI’= 0
、 S ll11ノ ■、 (二値、 糸 II
:RI= !i 、 Oj 分゛へ、嘱例8
1 N −1,ert 、−11〜シカルボご、ルー1.−
7二二B、−゛?ブニルー【、−フェニルアラニル−1
,−ヒスチジル−/IS−アミツー:(S−ヒドロキシ
−5−(4−二トロフエニル)ペンクツイル−L −イ
ソロイシンー メチルニスチル H 表題の化合物が、1.−フェニル°?フニルー1.−ヒ
スチジル−48−7ミノー5(S−ヒドロキシ−5−(
4−二トlニアフェニル)ペンタノイlレー!、−イソ
υ・イシンーメチルエステル−堪酸塩(実施例76)及
びN 1.erL、−ブトキシカルボニル−(、−フ
ェニルアラニルから、′火’!Dりl 4 ’7しこ述
べf、ユl+11Aカップリング法によって11トられ
た。 ((・)I’ A l2−M S :+*/ z91
:4 (M 4− If );+n//!j 、’(S
(M 十N n ) 1’l、C糸1:1(r=+11.’(5’i’1.、
’、二iLI:1(r=(+、5.IHl) 1.C
?OT 、 系 11 :+< +=” 1
2.’/ 11 2と実施例82 N−jerk、−ブトキシカルボニル−L−フェニルア
ラニル−し−ヒスチンルー4S−7ミノー38−ヒドロ
キシ−5−(4−二トロフェニル)ペンタ/イル−L−
インロイシン 表題の化合物を、N−tart、−ブトキシカルボニル
−L−ヒスナノルー48−アミノ−38−ヒドロキシ−
5−(4−ニトロフェニル)ペンタノイル−し−インロ
イシンメチルニスデル(実施例12)#−6、アルカリ
加水分解によって(実施例48に述べた如くして)!l
Inした。(+)FA[1−M5:m/z752(M十
ト1):m/z7 4 4(M+Na)’I’LCf
i l :Rf=(1,25’r L CJ% If
:Rf= 0.05実施例83 N−tert、−ブトキシカルボニル−■、−フェニル
アラニル−L−ヒスナノルー4S−フミ/−38−ヒド
ロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタフィル−D
、 L −イソロイシンインプロピルエステル N−LerL、−ブトキシカルボニル−L、−フェニル
7フニルー[、−ヒスチジル−4S−アミツー:うS−
ヒドロキシ−5−(4−二トロフェニル)ペンタノイル
−L−インロイシン(実施例82)350mg(0,S
ミリモル)を塩化メチレン10M1に溶解した。occ
to 9mg(110モル%)、インプロパツール33
μm(110モル%)及び最後にジメチルアミ7ピリノ
ン60+ng(100モル%)を加え、このバッチを室
温で211間攪拌した。この混合物を塩化メチレン10
zllで希釈し、順次、重炭酸ナトリツム溶液、塩化ナ
トリウム溶液及び重硫酸ナトリツム溶液で洗浄した。有
機相の?aWJ後に得られた粗製の生成[F] 物を、メルク・リクロソルプ RIJ −8カラム、7
μm1 カタログNo、51441、で移動相混合物ア
セトニトリル/酢酸アンモニウム10ミリモル(Ntl
、でp)I値8.2にしたもの)50150を用いて、
等溶媒商運液体クロマトグラフィーによって分割した。 2種の異性体を含む7ラクシヨンを合液し、そして凍結
乾燥した。 (+)FAB−MS:鹸/z794(M+11)’I”
L C系1:RI’=0.54TLC′AII:Rf
=0.47 HP 1. C値、系II :Rf= 12.58 (
異性体A)l?f= 13.86(%乳体B) 実施例84 N−1ert、−ブトキシカルボニル−L−(3,4−
ジクロロフェニル)アラニル−L−ヒスチジル−48−
7ミ/−38−ヒドロキシ−5−(4・ニトロフェニル
)ペンタノイル−L、−イソロインンメチルエステル表
題の化合物を、4S−7ミノー3S〜ヒドロキシ−!1
−(4−ニトロフェニル]ペンタ/イル−L−4ソロイ
シンーメチルエステル塩酸塩<X)UN 11 >及び
N−tart、−ブトキシカルボニル−L−(3,4−
ジクロロフェニル)アラニル−L−ヒスチジン[N −
tprt、−ブトキシカルボニル−L−(3,4−7ク
ロロフエニル)アラニン及びヒスチジンメチルエステル
のPPAカップリング(実施例47と同様)、次に生成
物の加水分解(′:Jl施例4流側同様)によって得ら
れるJから実施例12と同様にして製造した。 (+)FAB−MS:a+/z834(M十〇)1’
L C系XIRf= 0 、5 11HP L
C値、系11:Rt冨] 4.55分実施例85 N−LerL、−ブトキシカルボニル−し−(1−す7
チル)7ラニルーL−ヒスナノルー4S−アミノー3S
−ヒドロキシ−5−(4−二トロフェニル)ペンタ/イ
ル−L−インロイシン−メチルエステル 1、ll′I 表題の化合物を、4S−アミ/−38−ヒドロキシ−5
−(4−二トロフェニル)ペンタノイル−■、−インロ
インンーメチルエステル塩酸塩(lfi例1 11&び
N−tart, ・ブトキシカルボニル−1,−(1−
f7チル)7ラニルー]、−ヒスチジンIN (era
.−ブトキシカルボニル−1、−(1−す7チル)アラ
ニン及びヒスチジンメチルエステルのP P Aカップ
リング(χ地側47と同様)、次に生成物の加水分解(
実施例4日と同a)によって得られるJから、χ流側1
2と同様にして製造した。 (+)FAB−MS:m/z8 1 G(M+1−1)
1’LcMXl:Rf=0.5 6 II l’ L C値、系11:I(t=11.92分
実施例86 N−tart.−プI・キシカルボニル・し−(4−二
トロフェニル)アラニル−L−ヒスチジル−4S−7ミ
ノーコ(S−ヒドロキシ−5−(4−二トロフェニル)
ベン9/イル−L−インロイシン−メチルエステルl1
1 表題の化合物を、48−7ミ/−3S−ヒドロA・シー
5−(4−二トロフェニル)ペンタノイル−し一インロ
イシンーメチルエステル塩酸塩(実施例11)及びN−
tert.−1トキシカルボニルーL−(4−ニトロフ
ェニル)アラニル−L−ヒスチジン[N −tCrt.
−7)Nジカルボニル−L−(4−二トロフェニル)
アラニン及びヒスチジンメチルエステルのPPAカップ
リング(実施例47と同様)、次に生成物の加水分解(
実施例48と同様)によって得られる1から、実施例1
2と111様にして製造した。 (十)L’All−MS:m/z8 1 1(M+1[
11’ L C系XI:R「= 0.4 8[I P
L、C値、系11:l?L=6.71分実施例87 N−tart、−ブトキシカルボニル−1) 、 l、
−7エニルグリシルーL−ビスチジルー48−アミノ
−38−ヒドロキシ−5−(4−二トロフェニル)ペン
タノイル−[−インロイシンメチルエステル (川 表題の化合物を、4S−7ミノー38−ヒドロキシ−5
−(4−ニトロフェニル)ペンタノイル−し−インロイ
シン−メチルエステル塩酸塩(実MM11)及びN−t
erm、−ブトキシカルボニル−D、L−(フェニル)
グリシル−し−ヒスナジンLN−tart、−ブトキシ
hルボニルーD、L−フェニルグリシン及びヒスチジン
メチルエステルのPPAカップリング(t、A地側47
と同様)、次に生成物の加水分解(実施例48と同様)
によって得られる[がら、実施例12と同様にして製造
した。 (+)FAD MS:a+/z752(M+H):m
/z766(M十Na) +’LCAXI:Rf=0.52(i乳体A)0.50
及び(異性体13) HiJ L C値、系11 :Rt= 5.46分、区
別できなかった。 実施例88 N−1ert、−ブトキシカルボニル−し−プロリル−
し−7二二ル7ラニルーL−ヒスナノルー48−フミノ
ー38−1=)?クキシー5−(4−二トロフェニル)
ペンタノイル〜L−インロイシンメチルニスデルυ11 表題の化合物を、4S−アミノ−38−ヒドロキシ−5
−(4−二トロフェニル)ペンタ/イル−L−イソロイ
シン−メチルエステル塩酸塩(実施例11)及びN−t
ert、−ブトキシカルボニル−し−プロリル−L−フ
ェニルアラニル−し−ヒスチジン[実施例47による生
成物から保護基の分裂(実施例11と同様)%該生酸物
とN−tert、−ブトキシカルボニル−L−プロリン
との反応(実施例47と同様)、次にカップリング生成
物の加水分M(実施例48と同様)によって得られる1
から、実施例12と同様にして製造した。 (+)L’AB−MS:m/z8 G 3(M十〇)i
’ L CIJ:Rf= 0.52 H)ノ ]、C値 、 糸 u 二 Rt=7.8
757災施例89 N−エトキシカルボニル−°L−フェニル7?ニルーL
−ヒスチノルー48−7ミノー38−ヒドロキシ−5−
(4−二トロフエニル)ペンタ/イル−L−インロイシ
ンメチルエステル 表題の化合物を、4S−7ミノー;(S−ヒドロキシ−
5−(4−ニトロフェニル)ペンタノイル−L−イソロ
イシン−メチルエステル塩酸塩(実施例11)At/N
−二FキシカルボニルーL−フェニル7うニル−1,−
ヒスチジン(N−エトキシカルボニル−チル?プニン及
びヒスチジンメチルエステルのPla Aカップリング
(実施例47と同様)、次に生成物の加水分解(実施例
48と同様)によって得られる1から、実施例12と同
様にM造した。 (+3F”A13−MS:m/z7 3 B(M+!−
1)’I’ L C AXI:R f= 0 、 5
1H )) L C値、系■:Rt=4.33号実施例
9O N−ベンゾイル−T.、 − フェニル7″7ニルーし
一ヒスチンルー4Sーアミノー38−ヒドロキシ−5−
(4−二トロフェニル)ペンタノイル−L、−インロイ
シンメチルエステル 表題の化合物を、4S−アミノ−38−ヒドロキシ−5
−(4−ニトロフェニル)ペンタノイル−L−インロイ
シン−メチルエステル塩酸塩(実施例11)及びN−ベ
ンゾイル−L−フェニルアラニル−し−ヒスチノンIN
−ベンゾイル−し一フェニルアラニン及びヒスチノンメ
チルエステルのP L) Aカップリング(実施例47
と同様)、次に生成物の加水分解(実施例48と同様)
によって得られる1から、実施例12と同様にして製造
した。 (+)F’A13−M5:a+/シフ70(M−1−H
)1’1−CAXGI(f=0.48 II P I−C値、系It :Rt= 5.72分実
施例91 N−LarL、−ブトキシカルボニル−D−7二二ル7
ラニルー■、−ヒスナノルー48−アミ/−38−ヒド
ロキシ−5−(4−二トロフェニル)ペンタ/イル−L
−4ソロイシンメチルエステル 表題の化合物を、4S−7ミノー38−ヒドロキシ−5
−(4−二)0フエニル)ペンタノイル−L−イソロイ
シンメチルエステル塩酸塩(実施例11)及びN−je
rk、−ブトキシカルボニル−1)−フェニルアラニル
−し−ヒスチジンjN−term、−ブトキシカルボニ
ル−1)−フェニルアラニン及びヒスチノンメチルエス
テルの))f1Δカップ1ノング(東Ati(M47と
同様)、次に生成物の加水分IVIF(実施例48と同
様)によって得られる1がら、実施例12と同様にして
製造した。 (+)FA)3−MS:+/z766(M十旧TL(J
、XI:Rf=0.44 n p L C値、Ml[:r(t=7.13分実施例
92 N−tart、−ブトキシカルボニル−L−7二二ルー
7ラニルー14−ヒスチジル−48−7ミノー3R8−
ヒドロキシ−5−(3−7ミ7フエニル)ペンタノイル
−L−インロイシンメチルエステル 表題の化合物が、N−tert、−ブトキシカルボニル
−L −フェニルアクニル−L−ヒスナノルー48−”
?ミノー3R8−ヒドロキシー5−(3−二トロフェニ
ル)ペンタノイル−し−インロイシンメチルエステル施
r!AJ61)から、触媒的還元によって、実施例42
と同様にして得られた。 (+)l−’A B−MS:纏/z7 :(6(M
+tl )実施例93 N−jerk、−ブトキシカルボニル−48−7ミ/−
3U S−ヒドロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペ
ンタノイル−し−インロイシンメチルエステル01丁 表題の化合物が、N−Lert、−ブトキンカルボニル
−48−7ミノー3R8−ヒドロキシ−5−(4−ニト
ロフェニル)ペンタン1112<実施例64)及びイン
ロイシン−メチルエステルから出発してし、実施例10
と同様にして得られた。 −X流側94 4S−アミ/−:(R3−1= IF o4シー5−(
4−ニトロフェニル)ペンタノイル−し−イソロイシン
メチルエステル塩酸塩 ■ 表題の化合物を、N−LerL、−ブトキシカルボニル
−4S−7ミ/−:(RS−ヒf’u+シー5−(4−
?−)ロフエニル)ペンタノイル−し−インロイシン−
メチルエステル(実施例93)から、実施例11と同様
にして得られた。 実施例95 N−term、−ブトキシカルボニル−■、−チクシル
−1−ヒスチノルー48−アミ/−3R8−ヒドロキシ
−5−(4−二トロフェニル)ペンタ/イル化−インロ
イシンーメチルエステル IJll 表題の化合物を、4S−アミ/−:(R8−ヒドロキシ
−5−(4−ニドaフェニル〕ベンタフィル−L−イン
ロイシンーメチルエステル塩酸塩(実施例94)及びN
(crt、−ブトキシカルボニル−し−チロシルL−
ヒスチジンIN−tcrt、〜ブトキシカルボニルーL
−チロシン及びヒスチジンメチルニスデルのPP Aカ
ップリング(実施例47と同様)、次に生成物の加水分
解(実施例48と同様)によって得られるjから、実施
例12と同様にしてyl造した。 (+)F’AB−MS:+a/z7 8 2(M+fl
)′I’LCMXIf:Rf=0.2 5H L’ L
C値、糸11:I(t=:づ、()8分実施例9 f
i N−Lcrt.−1トキシ力ルボニルーL−(4−メト
キシフェニル)アラニル−L−ヒスナノルー48−フミ
/−31(S−ヒドロキシ−5−(4−二トロフェニル
)ペンタ/イル−L−インaインンメチルエスデルJ1
1 表題の化合物を、4S−アミノ−3RS−ヒドロキシ−
5−(4−ニトロフェニル)ペンタノイル−1−−イソ
ロイシン−メチルエステルm酸塩(実施例94)及びN
4ert.−ブトキシカルボニル−L−(4−メトキ
シフェニル)アラニル−L−ヒスチジン[N −ter
t。 ーブトキシカルボニル−し−(4−メトキシフェニル)
アブニン及びヒスチジンメチルニスデルのPPAカップ
リング(実施例47とIF11様)、次に生成物の加水
分解(実施例48と同様)によって得られる1から実施
例12と同様にして?li!遺した。 (十]ピAB−MS:w/z’/ !3 6(M十H)
1’ L C系Xll:Rf=0.3 3HiJ LC
値、 Air:Rt=6,0 55弓−実施例97 N−jerk.−ブトキシカルボニル−し−プロリル−
L−(4−メトキシフェニル)アラニル−L−ヒスチジ
ル−4S−7ミノー31(S−ヒドロキシ−5−(4−
ニトロフェニル)ペンタ/イル−L−インロインンメチ
ルエステル 篭用 表題の化合物が、N−Left.−ブトキシカルボニル
−J,−(4−メトキシフェニル)アラニル−1,−ヒ
スナノルー4Sーアミz−3RS−ヒドロキシ−(4−
二トロフェニル)ペンタノイル−し−インロイシン−メ
チルエステル塩酸塩(実施例96)から、N−末端保護
基の分裂(実施例76と同様)、次にN −Lert。 ーブトキシカルボニル−し一プロリンとのカップリング
(実施例81と同様)によって得られた。 (+)l’AB−MS:m/z8 9 3(M
十 〇)’I’ L C j%Xfl:R f = 0
、4 511 P L C値、系11:RL=7.2
4分天施例98 N−α−フェノキシ7セチルーL−ヒスナノルー43−
フミノー3tts−ヒドロキシ−5−(4−ニトロ7エ
二ル)ペンタノイル−L−インaイシンメナルエステル 表題の化合物を、4S−7ミノー3RS−ヒドロキシ−
5−(4−二トロフェニル)ペンタノイル−L−イソロ
イシン−メチルエステル塩酸塩(実施例94)及びN−
a−7二/キシアセチル−L−ヒスチジン1フエノキシ
酢酸及びヒスチジンメチルニスデルのPP Aカップリ
ング(実施例47と同様)、次に生成物の加水51 1
n <実施例48と同様)によって得られる1から、χ
地側12と同様にして”Ahした。 (+l)’A B−MS:IIl/lfi 5 3 (
M+Il)1’L.c4Xtl:Rf=0.2 hII
l) L C値、系11:Rt=3.35分実施例9
9 N−4er↑、−ブトキシカルボニル−L−(4−メト
キシフェニルンアラニルー1.−ヒスナノルー48−フ
ミ/−3R8−ヒドロキシ−5−(4−アミノフェニル
)ペンタ/イル−L−インロイシンメチルエステルυ1
1 表題の化合物を、N−terL、−ブトキシカルボニル
−L−(4−メトギシフェニル)7ラニルーL−ヒスチ
ジル−48−アミノ−31< S−ヒドロキシ−5−(
4−ニトロフェニル)ペンタノイル−L−インロイシン
−メチルエステル(実施例96)から、触媒的還元(実
施例27と同様)によって得た。 (+)ト’AB−MS:a+/1766(M+H)+1
)’ L C値、系II :RL= 3.56分実施
例100 N−tert、−ブトキシカルボニル−し−チロンルー
し−ヒスナノルー48−フミノー3R8−ヒドロキシ−
5−(4−7ミノフエニル)ペンタノイル−1,−イソ
ロイシンメチルエステル 表題の化合物を、N−tert、−ブトキシカルボニル
−1、−faシル−L、−ヒスfジルー4s−7ミ/−
3RS−ヒドロキシ−(4−二)Ijフェニル)ペンタ
/イル−1、−イソロイシンメチルエステル(*J1m
H95)から、実施例99と同様にして得た。 (+)L’AB−MS:m/1752(M十H)Hl)
L C値、系If :Rt= 2 、o (4分実施
例101 4S−アミノ−3S−ヒドロキシ−5−(4−二トロフ
ェニル)ペンタン酸エチル塩酸塩 表題の化合物が、 N−LerL、−ブトキシカルボニ
ル−4S−アミノ−3S−ヒドロキシ−5−(4−ニト
ロフェニル)ペンタン酸エチル(実施例7)から出発物
質して、実施例11と同様にしてLert、−ブトキシ
カルボニル保護基を分裂させて得られた。 T L C系1:Rf=0.19 実施例102 N(t:rt、−ブトキシカルボニル−L−7二二ルア
ラニルーし一ヒスチジルー48−7ミ/−38−ヒドロ
キシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタン酸エチルυ
11 表題の化合物が、N−terL、−ブトキシカルボニル
−I、−フェニルアラニル−1−ヒスチジンCXMAH
48)及び4S−アミノ−3S−ヒドロキシ−5−(4
−ニトロフェニル)ペンタン酸エチルtat 2 rM
(’A M 91101)j!l−ラfl+発シテ、
DCG/ll0Lli’6’7ブリング、次シこクロマ
トグラフィーによって(実施例12と同様)得られた。 1’LCMI:R1°=0.4f+ TLCAIV:RI’=0,81l1 1’L(4V:Rf=0.6 1 1’L1%X+:)(f=0.43 II P L C値、系II :r(t= 3 、 :
+ 2分実施例103 N −tert、−ブトキシカルボニル−48−7ミノ
ー38−ヒドロキシ−5−(4−二トロフェニル)ペン
タノイル−L−ロイシン7ミド 表題の化合物が、N −tert、−ブトキシカルボニ
ル−48−7ミノー38−ヒドロキシ−5−(4−ニト
ロフェニル)ペンタン酸(*地側9)及(/。 イシンアミドから出発して、実施例37と同様にしてP
PAカップリング法によって得られた。 (+)FAB−MS:m/z467(M+H)wa/z
489(M+Na) TLC系1:Rf=0.40 HPLC値、系1[:R[=2.57分実施例104 N −tert、−ブトキシカルボニル−48−アミノ
−38−ヒドロキシ−5−(4−二トロフェニル)ペン
タ/イル−L−フェニルアラニンメチルエステル 表題の化合物が実施例103と同様にして、N− te
rt.−ブトキシカルボニル−48−7ミノー38−ヒ
ドロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ベン9ン酸(実
Ji[ 9 >及びL−7二二ルアラニンメチルエ入チ
ル塩酸塩がら得られた。 (+)FAB MS:m/z516(M+H):w
/z538(M+Na) TLC系I:Rr=0.67 ′HPLC値、
糸II:Rr=7.14分実施例105 N − Lert.−1トキシ力ルボニル−48−7ミ
ノー3S−ヒトaキシ−5−(4−二トロフェニル)ペ
ンタノイル−R(+)−a−メチルベンノルアミド 表題の化合物が実施例103と同様にして、N−ter
t,−ブトキシカルボニル−48−7ミノー3S−ヒド
ロキシ−5−(4−二トロフェニル)ペンタン酸(実施
例9)及びR−(+)−α−メチルベンノルアミンから
得られた。 (+)F A B−MS:e/z4 5 8 (M+H
):m/z4 02 、m/z3 5 8 TLC系1:Rf=0.61 HPLC値、系I[:Rf=6.22分実施例106 N−tert.−ブトキシカルボニル−L−フェニルア
?ニルーLーヒスチジル−48−7ミノー38−ヒドロ
キシ−5−(4−二トロフェニル)ペンタ/イル−L−
ロイシン7ミド 表題の化合物がN − tert.−ブトキシカルボニ
ル−48−アミノ−38−ヒドロキシ−5−(4−二ト
ロフエニル)ペンタノイル−し−ロイシンアミド(実施
例103)から出発して、実施例40及び41と同様に
して、保護基を分裂させ、次にBoa−Phe−His
−OHとカップリング(実施例48)させて得られた。 (+)FAB−MS:m/z7 5 1 (M+
H)TLC糸1:Rr =0.64 HPLC値、系[[:Rr=3.11分実施例107 N−tert. 7’ )’tジカルボニルーLーフ
ェニル7ラニルーL−ヒスチジル−48−アミノ−38
1:I’Uキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタノ
イル−L−フェニルアラニンメチルエステル表題の化合
物がN −tert、−1トキシ力ルボニル−48−7
ミノー38−ヒドロキシ−5−(4−二トロフエニル)
ペンタノイル−L−フェニルアラニンメチルエステル(
実施例104)から出発して、実施例40及び41と同
様にして、保護基を分IJ!させ、次にBoa−Phe
−His−OHとカップリング(実施例48)させて得
られた。 (+)FAB−MS:s/z8 0 0(M +H)T
LC系1:Rf=0.72 HPLC値、系[1:Rf=7.45分実施例108 N −Lert、−ブトキシカルボニル−L−フェニル
アラニル−し−ヒスナノルー4S−フミ/−3Sh)’
0キシー5−(4・−ニトロフェニル)ペンタノイル−
R(+)−(1−メチルペンシルアミド表題の化合物が
N −tert、−ブトキシカルボニル−48−アミノ
−38−ヒドロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペン
タノイル−R(+)−6−メチルペンシルアミド(実施
例105)から出発して、実施例40及び41と同様に
して、保護基を分裂させ、次にB oc −P Ice
−His −OHとカップリング(実施例48)させ
て得られた。 TLC系1:Rr=0.65 HPLC値、系1[:R(=6.65分実施例109 N−tert、−ブトキシカルボニル−48−7ミ/−
35−ヒドロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタ
ノイル−L−ロイシンtert、−ブチルエステル 表題の化合物がN −tert、−ブトキシカルボニル
−48−7ミ/−38−ヒドロキシ−5−(4−二)ロ
フェニル)ペンタンa!(実施91)及(/ロイシンt
ert、−ブチルエステル塩酸塩から出発して、実施例
37と同様にしてPPAカップリング法によって得られ
た。 TLC系1:Rf=o、16 HPLC値、系[:Rf=20.6分 実施例11O N −Lert、−ブトキシカルボニル−48−7ミノ
ー38−ヒドロキシ−5−(4−二トロフェニル)ペン
タノイル−1,−ロインンベンジルエステル表題の化合
物がN −tert、−ブトキシカルボニル−48−7
ミノー38−ヒドロキシ−5−(4−二トロフェニル)
ペンタンf11(’11m549)及ヒロイシンペンシ
ルエステルから出発して、実施例37と同様にしてPP
Aカップリング法によって得られた。 TLC系1:Rr=0.85 HPLC値、系11:Rr =19.9分実施例111 N −tert、−ブトキシカルボニル−L、−フェニ
ルアラニル−し−ヒスチジル−48−7ミノー38−ヒ
トロi’tシー5−(4−ニトロフェニル)ペンタノイ
ル−L−ロイシンtert、−プチルエステル表題の化
合物を48−7ミ/−38−ヒ)′aキンー5−(4−
ニトロフェニル]ペンタノイルーL−ロイシンtert
、−ブチルエステル<91MfA例−113)及びBo
a−Phe−His−OH(%地側48)から、実施例
12と同様にして製造した。 (+)FAB−MS:m/z8 0 8(M+H)HP
J、C値、1kll:Rf=13.22分実施例112 N −tert、−ブトキシカルボニル−L−フェニル
アラニル−1、−ヒスチクル−48−7ミノー38−ヒ
ドロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタ/イル−
L−ロイシンベンノルエステル表題の化合物がN −t
ert、−ブトキシカルボニル−45−7ミ/−38−
ヒトaキシ−5−(4−ニトロフェニル)−ペンタノイ
ル−L−ロイシンベンジルエステル(実施例110)か
ら出発して、実施例40及!J41と同様にして、保護
基を分裂させ、次にBoe Phe His O
Hとカップリング(実施例48)させて得られた。 (+)FAB−MS:m/z842(M+H)HPLC
値、系11:Rf=14.66分実劃113 4S−アミノ−38−ヒドロキシ−5−(4−二トロフ
ェニル)ペンタ/イル−L−ロイシンLert。 −ブチルエステル N −tert、−ブトキシカルボニル−48−7ミノ
ー38−ヒドロキシ−5−(4−二トロ7工二ル)ペン
タ/イル−L−ロイシンtart、−ブチルエステル(
実施例109)1,8g(3,5ミリモル)を塩化メチ
レン15−1に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、こ
の混合物にトリプルオロ酢酸5゜2mA(1000モル
%)を加え、混合物をこの温度で1時間攪拌した。この
パッチを水40@1に注ぎ、有機相を分離し、そしてす
てた、水相を希釈水酸化ナトリウム溶液でpH値9にし
、酢酸エチル20mAで2回抽出した6合液した有慌相
を5%重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空f′?濃縮
した。 収量:1.02g(理論量の70%) (+)FA B−MS:曽/z4 2 4(M+H)
;s/z3 6TLC系1:Rr=0.39 実施例114 N −tert、−ブトキシカルボニル−L−フェニル
7ラニルーL−ヒスチジル−4S−7ミノー38−ヒド
ロキシ−5−(2−二トロフェニル)ペンタ/イル−L
−インクイシンメチルエステル表題の化合物がN −t
ert、−ブトキシカルボニル−48−7ミノー3R−
ヒドロキシ−5−(2−ニトロフェニル)ペンタ/イル
−L−イ’/ロイシンメチルエステル(実施例38)か
ら出発して、実施例40及び41と同様にして、保護基
を分裂させ、次1こBee −Phe −His −O
Hとカップリング(実施例48)させて得られた。 TLC系1:Rf=0.7 HPLC値、系1:Rt=5.20分 (+)FAB−MS:ai/z766(M+H)実施例
115 N−tert、−ブトキシカルボニル−48−7ミノー
3S−ヒドロキシ−5−(3−二トロフェニル)ペンタ
ン酸 表題の化合物を実施例9と同様にして、N−tert、
−ブトキシカルボニル−48−7ミノー3S−hドロ*
シー5−(3−二)+7フエニル)ペンタノン酸エチル
6.7g(18,2ミリモル)から製造した。 融点143℃ TLC系1:Rf=0.25 TLC系X:[(f=0.70 実施例116 N −tert、−1トキシカルポニル−48−アミ/
−38−ヒトミルシー5−(3−ニトロフェニル)ペン
タ/イル−L−インロイシンメチルエステル表題の化合
物を実施例37と同様にして、N−tert、−1トキ
シカルボニル−48−アミ/−38−ヒトaキン−5−
(3−二トロフェニル)ペンタン酸(実施例115)2
.6g(7,3ミリモル)及F/L−イソロイシンメチ
ルエステル塩酸塩から製造した。 収量:3,25g(Il論量の92.5%)HP L
C値、系i1:Rt=6.66分実施例117 4S−7ミノー38−ヒドロキシ−5−(3−二トロフ
ェニル)ペンタ/イル−L−4ソロイシンメチルエステ
ル塩醗塩 表題の化合物を実施例11と同様にしで、N−tert
、−ブトキシカルボニル−48−7ミノー38−ヒドロ
キシ−5−(3−ニトロフェニル)ペンタ/イル−■、
−イソロイシンメチルエステル(実施例116)2.5
g(5,2ミリモル)から製造した。 収量:2,97g(理論量の95%) 実施例118 N −tert、−ブトキシカルボニル−L−フェニル
アラニル−し−ヒスチジル−4S−フミノー38−4)
’O+シー5−(4−ニトロフェニル)ペンタノイル−
し−インロイシンメチルエステル表題の化合物を実施例
12と同様にして、4S−アミノ−38−ヒドロキシ−
5−(3−ニトロフェニル)ペンタノイル−し−イブロ
イシンメチルエステル塩酸塩(実施例117)及びBo
a−Phe−His−OH(実施例48)から製造した
。 TLC系Xl:R(=0.72 HPLC値、系■:Rt=7.10分 (+)FAB−MS:s+/z766(M+H)実施例
119 N −tert、−ブトキシカルボニル−L−フェニル
アラニル−L−ヒスチジル−4S−フミノー38−ヒド
ロキシ−5−(3−7ミノフエニル)ペンタノイル−L
−イソロイシンメチルエステル表題の化合物がN −j
ert、−ブトキシカルボニル−L−フェニル7ラニル
ーL−ヒスチジル−4S−7ミノー38−ヒドロキシ−
5−(3−二トロフェニル)ペンタノイル−し−インロ
イシンメチルエステル(実施例118)から、触媒的還
元(実施例27と同様)によって得られた。 ’r 1. c系Xr:Rr=1)、33HP L C
値、系1[:Rt=3.86分(+)FAB−MS:s
+/z7 3 G(M+H)実施例12O N −tert、−ブトキシカルボニル−48−7ミノ
ー3R−ヒドロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペン
タノイルアミド N tert、−ブトキシカルボニル−48−7ミ/
−38−ヒドロキシ−5−(4−二トロ7工二ル)ペン
タン酸エチル8.4g(22ミリモル)をアンモニアで
飽和したメタ/−ル150+1に溶解した。この溶液を
栓でve封したフラスコ中にて室温で3日間攪拌した。 白色沈殿物を吸引枦別し、ジエチルエーテルで洗浄し、
真空下にて五酸化リン上で乾燥した。 収量:4.3g(理論量の55%) TLC系1:Rf=0.5 1’ L C系11:Rr=0.3 HPLC値、系1:Rt=1.63分 ’H−NMR(200MHz、DMSO):δ=8.1
2(d、2H);7.45(d、2H);7.30(s
、巾広い=I H):6.82(s、巾広い、IH);
6,69(d。 1 H):5. 1 0(d、I H):3. 7
8(m、I H):3、 53(論、I H);
3. 1 6(dd、I H);2. 6 0(ll
ld−IH);2.05 2.3B(+s、2H):
1.2(st 9 H)。 (+)F A B−MS :+s/z354 (M+H
);m/z294、m/z254゜ 実施例121 N −tert、−ブトキシカルボニル−48−7ミノ
ー33−ヒドロキシ−5−(4−二トロフェニル)ペン
タ/イルアミド 表題の化合物が実施例120と同様にして、実施例7の
生成物から出発して得られた。 (+)FAB MS:m/z3 5 4(M+H)
;鎗/z2 94;m/z254 実施例122 N−tert、−1トキシ力ルボニルーL−フェニルア
ラニル−L−ヒスチジル−4S−7ミ/−3S−ヒro
wシー5−(4−二トロフェニル)ペンタ/イルアミド N−tert、−1トキシ力ルボニルーL−7二二ルア
ラニルーし一ヒスチノルー48−7ミノー3s−ヒドロ
キシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタノン酸エチル
(実施例102)1.5g(2,3ミリモル)をアンモ
ニアで飽和したメタ/−ル9mlに溶解した。この溶液
を栓で密封したフラスコ中にて室温で2日間攪拌した。 沈殿物を吸引枦別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そし
て乾燥した。かくして得られた粗製の生成物を、実施例
83に述べた系を用いて、分取型HPLCによって精製
した。純粋な生成物を含む7ラクシヨンを合液し、そし
て凍結乾燥した。 我+i: 80 ng(理論鼠の5.5%)TLCj管
−1:Rf=0.10 HP L C値、糸II :Rt= 2.22分(+)
F’A B−MS;m/z638 (M+H);m/z
582;a/z53B 実施例 123 N−tert、−ブトキシカルボニル−L−7二二ルア
ラニルーし一ヒスチノルー4S−7ミノー38−ヒドロ
キシ−5−(4−二トロフェニル)ペンタン酸υ■ 表題の化合物をN−tert、−ブトキシカルボニル−
L−フェニル7ラニルーL−ヒスナノルー48−フミ/
−38−ヒトaキシ−5−(4−二) a7xニル)ペ
ンタン酸二チル(実施例102)から、アルカリ加水分
解(実施例48に述べた如くして)によって製造した。 TLC系X1ll:Rf= 0.68 (十 )ド A B−MS;I11/26 3 9
(M+H):n/z5 83;請/z53 L:う 実施例 124 N−Lert、−ブトキシカルボニル−L−(4−メト
キシフェニル)アラニル−L−ヒスチジル−48−7ミ
ノー4[(S−ヒドロキシ−5−(2−ニトロフェニル
)ペンタノイル−[、−イソロイシンメチルエステルI
I 表題の化合物を実施例12と同様にして、4S−7ミノ
ー3R8−ヒドロキン−5−(2−二トロ7工二ル)ペ
ンタ/イル−L−インロイシンメチルエステル塩酸塩[
実施例の生成物からBoe保護基を分裂させて得られる
(実施例11と同様)1及びN −Lert。 −フトキシカルボニルーL−(4−メトキシフェニル)
アラニル−L−ヒスチジン[N−Lert、−ブトキシ
カルボニル−L−(4−7トキシフエニル)7ラニン及
ヒヒスチノンメチルエステルのi) P Aカップリン
グ(実施例47と同様)、次に生成物の加水分解(実施
例48と同様)によって得られる」から!I!遺した。 1’ L CMXl[:Rf= 0 、48 (IK別
テif ナイ)HP L C値、系II :Rf= 4
、9 (i分(区別できない)(+)FAB−MS;
m/’2796(M+H)実施例 125 N−Lert、−ブトキシカルボニル−L−プロリル−
し−(4−メトキシフェニル)アラニル−L−ヒスチジ
ン−48−7ミ/−31<S−ヒドロキシ−5−(2−
二トロ7工二ル)ペンタ/イル−1−インロイシンメチ
ルエステル υ■ 表題の化合物がN−tert、−ブトキシカルボニル−
し−(4−メトキシフェニル)アラニン−L−ヒスナノ
ルー48−アミノ−3R8−ヒドロキシ−(2−二トロ
フェニ7し)ヘンタフィル−L−インロイシンメチルエ
ステル(実施例124)から、N−末端保護基を分裂さ
せ(実施例76と同様)、次にN −tert、−ブト
キシカルボニル−し−プロリンとカップリング(実施例
81と同様)させて得られた。 (+)FAB−MS;n/z893(M十H)実施例
126 N−tert、−ブトキシカルボニル−し−プロリル−
し−(4−メトキシフェニル)アラニル−L−ヒスチジ
ル−4s−7ミ/−3KS−ヒドロキン−5−(’4−
アミ/7エ二ル)ペンタノイル−し−インロイシンメチ
ルエステル υII 表題の化合物がN−tert、−ブトキシカルボニル−
L−7’ロリルーL−(4−メトキシフェニル)7ラニ
ルー1.5−ヒスチジル−48−7ミノー3R8−ヒド
ロキシ−5−(4−二トロフェニル)ペンタ/イル−L
−インロイシンメチルエステル(実施例97)から、触
媒的還元(実施例27と同様)によって得られた。 TL(、MXI;Rf=0.36(区別rきない)1−
I P L C値、糸1:Rt=4.16分(区別でき
ない)(+)F’AB−MS;m/z8 6 3(M+
H)実施例 127 N−Q−フェノキシアセチル−1−ヒスチジル−4S−
アミノ−3R8−ヒドロキシ−5−(4−7ミノ7エ二
ル)ペンタ/イル−L−イソロイシンメチルエステル 聞 表題の化合物がN−α−7エ/キシアセチル−L−ヒス
チクル−4S−7ミノー31(S−ヒドロキシ−5−(
4−二トロフェニル)ペンタノイル−L−イソロイシン
メチルエステル(実施例98)から触媒的還元(実施例
27と同様)によって得られた。 1’LCMXI;Rf=0.31:異性体ARf=0.
34;異性体B HPLC値、系II :Rt= 2.09分(区別でき
ない)(十)FAB−MS:m/z623(M+H)実
施例 123( N (ert、−ブトキシカルボニル−L−フェニルア
ラニル−し−ヒスチジル−48−7ミノー38−ヒドロ
キシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタノイル−し−
インロイシン−1−7グマンチルアミド υ11 表題の化合物が、すでに述べた方法を行った後、次の工
程によって得られた: a)実施例37と同様にして、N−tert、−ブトキ
シカルボニル−48−7ミノー38−ヒドロキシ−5−
(4−二トロフェニル)ペンタン酸(’l[例9)と1
、−イソロイシン−1−アダマチ水ルアミド塩酸塩[N
−Lert、−ブトキシカルボニル− 1−7グマンチルアミンとカップリングさせ(実施例6
5と同様)、次に反応生成物からN−tert,−ブト
キシカルボニル保護基の酸量!!!(実施例66と同様
)によって得られるlとのカップリング、b)工程a)
のカップリング生成物から保護基を11111!!させ
、次に得られた塩酸塩とB oc− P l+e− H
is−OHとのカップリング(実施例40及び41と
同様)、 C)工程b)によるカップリング生成物の実施例83に
述べた系によるか攻撃H P L C 。 1’ L C′AI :Rf= 0.4 0f( )’
L C (117 、 Mlr:Rt=2 2.
0 4#( + )FAB−MS:Ta/z8 B
5(M+ ト1)実施例 129 N −tert.−7 ) ’+ジカルボニルーLーフ
ェニルアラニル−L−ヒスナノルー48−フミノー38
ーヒドロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタノイ
ル−L−インロイシン−2−7グマンチルアミド 表題の化合物が、すでに述べた方法を行った後、次の工
程によって得られた: 4) 実施例37と同様にして、N−tert.−ブト
キシカルボニル−48−7ミ/−38−ヒトキロシー5
−(4−二トロフェニル)ペンタンmc実施例9)とL
−イソロイシン−2−7ダマンチルアミド[N−ter
t.−ブトキシカルボニル− グマンチルアミンとカップリングさせ(χ流側65と同
様)、次に反応生成物からN−term,−ブトキシカ
ルボニル保護基のWl開裂(実施例66と同様)によっ
て得られるJとのカップリング、b)工程a)のカップ
リング生成物から保護基を開裂させ、次に得られた塩酸
塩とBoa−Phe−H is−OHとのカップリング
(実施例40及び41と同様)、 C) 工程b)によるカップリング生成物の実施例83
に述ヘタ系ニヨル分子Pt型1−1 1” L C 。 ’l’ L C系XI:ltf=0.49H l) L
C値、糸1;Rt=21.04分(+)FAB−MS
;s/z8 8 5(M十H)実施例 130 N−tert、−ブトキシカルボニル−L−7二二ルア
ラニルーし一ヒスナシルー4S−7ミノー38−ヒトキ
ロシ・5−(4−ニトロフェニル)ペンタノイル−(2
−R8−メチル)ブチル7ミド H 表題の化合物が、すでに述べた方法を行った後、次の工
程によって得られた: a)実施例37と同様にして、N−tert、−ブトキ
ンカルボニル−48−7ミノー38−ヒトキロシー5−
(4−ニトロフェニル)ペンタン酸(’Xm例9)とR
S −2−メチルブチルアミンとのカップリング、b)
工程a)のカップリング生成物から保護基を開裂させ
、次に得られた塩酸塩とBoc−Pbe−His−OH
との力・2プリング(実施例40及び41と同様)、 C)工程1))によるカップリング生成物の実施例83
に述べた系による分取型HPLC。 ′FLc41 :R「=0.43(区別テキない)11
+) L、 C値、系■;Rt=4.83分(異性体
A)Rt=5.13分(異性体B) (+)l’A B−MS;+*/z708(M+H);
m/z652;随/ z 608 実施例 1:(1 N−tert、−ブトキシカルボニル−L −フェニル
7フニルーL−ヒスチジル−4S−アミ/−38−ヒト
キロシー5−(4−二トロフェニル)ペンタ/イル−1
4−インロイシン−11−プロピルエステル 0■ 表題の化合物が、すでに述べた方法を行った後、次の工
程によって得られた: a)実施例37と同様にして、N−tert、−1トキ
シ力ルボニル−48−7ミノー38−ヒトキロシー″5
−(4−ニトロフェニル)ペンタン酸(実施a 9 )
’L−インロイシンーn−プロピルエステル塩酸塩との
カップリング、 ]1)工程a)のカップリング生成物から保護基を開裂
させ、次に得られた塩酸塩とBoc−L)he−H1q
−OHとのカップリング(実施例40及び41と同様)
、 c) 、−J1程ら)によるカップリング生成物の実
施例と3に述べた系による分取型HP L C。 T L、 C系1 :Rf=0.55 Hl” I−C値、系11 ;Rt= 10.08分(
+ ))”A B−MS:s/z’7 9 4(M+
H);m/z6 9実施例 132 pJ−tert、−ブトキシカルボニル−L−フェニル
7ラニルーL−ヒスナノルー4S−フミ/−38−ヒト
キロシー5−(4−ニトロフェニル)ペンタ/イル−L
−ロイシンエチルエステル 表題の化合物が、すでに述べた方法を行った後・次の工
程によって得られた: a)実施例37と同様にして、N−tert、−ブトキ
シカルボニル−48−アミノ−3S−ヒトキロシー5−
(4−二トロフェニル)ペンタン酸(実施例9)と1、
−ロイシンエチルエステル塩eIt塩とのカップリング
、 1】)工程a)のカップリング生成物から保、il!基
を1m ff fiせ、次に得られた塩酸塩と)3oc
−Pl+e−H1s−01−1とのカップリング(実施
例40及び41と同様)、 e) ]−程b)によるカップリング生成物の実施例
83に述べた扇による分取型IfPLC。 ]’ L、 c系1:Rf=0.48 HP I、C値;系If;Rt=7.38分(+)F
A U−MS:m/ z7 8 0 (M+H)実施
例 1:(3 N−Lert、−ブトキシカルボニル−L−フェニル7
ラニルーL−ヒスチジル−48−7ミノー3R−ヒドロ
キシ−5−(2−7ミ7フエニル)ペンタフィル−1,
−インロイシンメチルエステル Ut+ 表題の化合物が、N−tert、−ブトキシカルボニル
−L −1エニルアラニルーし一ヒスチジルー4S−7
ミか:3((−ヒドロキシ−5−(2−二トロフェニル
)ペンタノイル−I、−インロイシンメチルエステル(
実施例114)から、触媒的還元(実施例27と同様)
により一〇得られた。 特許出願人 バイエル・アクチェンデゼルシャフト
1.C糸XI:Isl二+1,51)i l’ l、0
値、系II :l( 1.= 6 、 !+ 9分天楕
例8O N = 4ソバレロイルー■、−フェニルアラニル−■
、−ヒスチジル−、I S−アミノ−;(8−ヒトaキ
シ− 5−(4・−ニトロ゛フェニル)ペンタノイル−
■、−イソロイシンメチルエステルし jlll k頁のイビ、6物が、l、−7エ:−ルアヤニルー1.
−ヒス、ナノルー 46−アミ/ −18−ヒドロキシ
−!’) −(4−ニドミーy工;ル)ペンタノイル−
1,−イソロインン7メチルエステル塩酸塩(実施例’
7 F; )及びインバレリ7ン酸から、無水プロ/<
ンホスTF%ン酸とカップリングさせて())1ゝA、
実施例37及7148と同様に1−04:1ら?lた、
(+)ドA )3・−M8:m/ノ゛/SO(M +1
1>ゴ1. (]二 、fit 二 1(看’−11
、/I O゛!゛] 、 C#Xl:RI’= 0
、 S ll11ノ ■、 (二値、 糸 II
:RI= !i 、 Oj 分゛へ、嘱例8
1 N −1,ert 、−11〜シカルボご、ルー1.−
7二二B、−゛?ブニルー【、−フェニルアラニル−1
,−ヒスチジル−/IS−アミツー:(S−ヒドロキシ
−5−(4−二トロフエニル)ペンクツイル−L −イ
ソロイシンー メチルニスチル H 表題の化合物が、1.−フェニル°?フニルー1.−ヒ
スチジル−48−7ミノー5(S−ヒドロキシ−5−(
4−二トlニアフェニル)ペンタノイlレー!、−イソ
υ・イシンーメチルエステル−堪酸塩(実施例76)及
びN 1.erL、−ブトキシカルボニル−(、−フ
ェニルアラニルから、′火’!Dりl 4 ’7しこ述
べf、ユl+11Aカップリング法によって11トられ
た。 ((・)I’ A l2−M S :+*/ z91
:4 (M 4− If );+n//!j 、’(S
(M 十N n ) 1’l、C糸1:1(r=+11.’(5’i’1.、
’、二iLI:1(r=(+、5.IHl) 1.C
?OT 、 系 11 :+< +=” 1
2.’/ 11 2と実施例82 N−jerk、−ブトキシカルボニル−L−フェニルア
ラニル−し−ヒスチンルー4S−7ミノー38−ヒドロ
キシ−5−(4−二トロフェニル)ペンタ/イル−L−
インロイシン 表題の化合物を、N−tart、−ブトキシカルボニル
−L−ヒスナノルー48−アミノ−38−ヒドロキシ−
5−(4−ニトロフェニル)ペンタノイル−し−インロ
イシンメチルニスデル(実施例12)#−6、アルカリ
加水分解によって(実施例48に述べた如くして)!l
Inした。(+)FA[1−M5:m/z752(M十
ト1):m/z7 4 4(M+Na)’I’LCf
i l :Rf=(1,25’r L CJ% If
:Rf= 0.05実施例83 N−tert、−ブトキシカルボニル−■、−フェニル
アラニル−L−ヒスナノルー4S−フミ/−38−ヒド
ロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタフィル−D
、 L −イソロイシンインプロピルエステル N−LerL、−ブトキシカルボニル−L、−フェニル
7フニルー[、−ヒスチジル−4S−アミツー:うS−
ヒドロキシ−5−(4−二トロフェニル)ペンタノイル
−L−インロイシン(実施例82)350mg(0,S
ミリモル)を塩化メチレン10M1に溶解した。occ
to 9mg(110モル%)、インプロパツール33
μm(110モル%)及び最後にジメチルアミ7ピリノ
ン60+ng(100モル%)を加え、このバッチを室
温で211間攪拌した。この混合物を塩化メチレン10
zllで希釈し、順次、重炭酸ナトリツム溶液、塩化ナ
トリウム溶液及び重硫酸ナトリツム溶液で洗浄した。有
機相の?aWJ後に得られた粗製の生成[F] 物を、メルク・リクロソルプ RIJ −8カラム、7
μm1 カタログNo、51441、で移動相混合物ア
セトニトリル/酢酸アンモニウム10ミリモル(Ntl
、でp)I値8.2にしたもの)50150を用いて、
等溶媒商運液体クロマトグラフィーによって分割した。 2種の異性体を含む7ラクシヨンを合液し、そして凍結
乾燥した。 (+)FAB−MS:鹸/z794(M+11)’I”
L C系1:RI’=0.54TLC′AII:Rf
=0.47 HP 1. C値、系II :Rf= 12.58 (
異性体A)l?f= 13.86(%乳体B) 実施例84 N−1ert、−ブトキシカルボニル−L−(3,4−
ジクロロフェニル)アラニル−L−ヒスチジル−48−
7ミ/−38−ヒドロキシ−5−(4・ニトロフェニル
)ペンタノイル−L、−イソロインンメチルエステル表
題の化合物を、4S−7ミノー3S〜ヒドロキシ−!1
−(4−ニトロフェニル]ペンタ/イル−L−4ソロイ
シンーメチルエステル塩酸塩<X)UN 11 >及び
N−tart、−ブトキシカルボニル−L−(3,4−
ジクロロフェニル)アラニル−L−ヒスチジン[N −
tprt、−ブトキシカルボニル−L−(3,4−7ク
ロロフエニル)アラニン及びヒスチジンメチルエステル
のPPAカップリング(実施例47と同様)、次に生成
物の加水分解(′:Jl施例4流側同様)によって得ら
れるJから実施例12と同様にして製造した。 (+)FAB−MS:a+/z834(M十〇)1’
L C系XIRf= 0 、5 11HP L
C値、系11:Rt冨] 4.55分実施例85 N−LerL、−ブトキシカルボニル−し−(1−す7
チル)7ラニルーL−ヒスナノルー4S−アミノー3S
−ヒドロキシ−5−(4−二トロフェニル)ペンタ/イ
ル−L−インロイシン−メチルエステル 1、ll′I 表題の化合物を、4S−アミ/−38−ヒドロキシ−5
−(4−二トロフェニル)ペンタノイル−■、−インロ
インンーメチルエステル塩酸塩(lfi例1 11&び
N−tart, ・ブトキシカルボニル−1,−(1−
f7チル)7ラニルー]、−ヒスチジンIN (era
.−ブトキシカルボニル−1、−(1−す7チル)アラ
ニン及びヒスチジンメチルエステルのP P Aカップ
リング(χ地側47と同様)、次に生成物の加水分解(
実施例4日と同a)によって得られるJから、χ流側1
2と同様にして製造した。 (+)FAB−MS:m/z8 1 G(M+1−1)
1’LcMXl:Rf=0.5 6 II l’ L C値、系11:I(t=11.92分
実施例86 N−tart.−プI・キシカルボニル・し−(4−二
トロフェニル)アラニル−L−ヒスチジル−4S−7ミ
ノーコ(S−ヒドロキシ−5−(4−二トロフェニル)
ベン9/イル−L−インロイシン−メチルエステルl1
1 表題の化合物を、48−7ミ/−3S−ヒドロA・シー
5−(4−二トロフェニル)ペンタノイル−し一インロ
イシンーメチルエステル塩酸塩(実施例11)及びN−
tert.−1トキシカルボニルーL−(4−ニトロフ
ェニル)アラニル−L−ヒスチジン[N −tCrt.
−7)Nジカルボニル−L−(4−二トロフェニル)
アラニン及びヒスチジンメチルエステルのPPAカップ
リング(実施例47と同様)、次に生成物の加水分解(
実施例48と同様)によって得られる1から、実施例1
2と111様にして製造した。 (十)L’All−MS:m/z8 1 1(M+1[
11’ L C系XI:R「= 0.4 8[I P
L、C値、系11:l?L=6.71分実施例87 N−tart、−ブトキシカルボニル−1) 、 l、
−7エニルグリシルーL−ビスチジルー48−アミノ
−38−ヒドロキシ−5−(4−二トロフェニル)ペン
タノイル−[−インロイシンメチルエステル (川 表題の化合物を、4S−7ミノー38−ヒドロキシ−5
−(4−ニトロフェニル)ペンタノイル−し−インロイ
シン−メチルエステル塩酸塩(実MM11)及びN−t
erm、−ブトキシカルボニル−D、L−(フェニル)
グリシル−し−ヒスナジンLN−tart、−ブトキシ
hルボニルーD、L−フェニルグリシン及びヒスチジン
メチルエステルのPPAカップリング(t、A地側47
と同様)、次に生成物の加水分解(実施例48と同様)
によって得られる[がら、実施例12と同様にして製造
した。 (+)FAD MS:a+/z752(M+H):m
/z766(M十Na) +’LCAXI:Rf=0.52(i乳体A)0.50
及び(異性体13) HiJ L C値、系11 :Rt= 5.46分、区
別できなかった。 実施例88 N−1ert、−ブトキシカルボニル−し−プロリル−
し−7二二ル7ラニルーL−ヒスナノルー48−フミノ
ー38−1=)?クキシー5−(4−二トロフェニル)
ペンタノイル〜L−インロイシンメチルニスデルυ11 表題の化合物を、4S−アミノ−38−ヒドロキシ−5
−(4−二トロフェニル)ペンタ/イル−L−イソロイ
シン−メチルエステル塩酸塩(実施例11)及びN−t
ert、−ブトキシカルボニル−し−プロリル−L−フ
ェニルアラニル−し−ヒスチジン[実施例47による生
成物から保護基の分裂(実施例11と同様)%該生酸物
とN−tert、−ブトキシカルボニル−L−プロリン
との反応(実施例47と同様)、次にカップリング生成
物の加水分M(実施例48と同様)によって得られる1
から、実施例12と同様にして製造した。 (+)L’AB−MS:m/z8 G 3(M十〇)i
’ L CIJ:Rf= 0.52 H)ノ ]、C値 、 糸 u 二 Rt=7.8
757災施例89 N−エトキシカルボニル−°L−フェニル7?ニルーL
−ヒスチノルー48−7ミノー38−ヒドロキシ−5−
(4−二トロフエニル)ペンタ/イル−L−インロイシ
ンメチルエステル 表題の化合物を、4S−7ミノー;(S−ヒドロキシ−
5−(4−ニトロフェニル)ペンタノイル−L−イソロ
イシン−メチルエステル塩酸塩(実施例11)At/N
−二FキシカルボニルーL−フェニル7うニル−1,−
ヒスチジン(N−エトキシカルボニル−チル?プニン及
びヒスチジンメチルエステルのPla Aカップリング
(実施例47と同様)、次に生成物の加水分解(実施例
48と同様)によって得られる1から、実施例12と同
様にM造した。 (+3F”A13−MS:m/z7 3 B(M+!−
1)’I’ L C AXI:R f= 0 、 5
1H )) L C値、系■:Rt=4.33号実施例
9O N−ベンゾイル−T.、 − フェニル7″7ニルーし
一ヒスチンルー4Sーアミノー38−ヒドロキシ−5−
(4−二トロフェニル)ペンタノイル−L、−インロイ
シンメチルエステル 表題の化合物を、4S−アミノ−38−ヒドロキシ−5
−(4−ニトロフェニル)ペンタノイル−L−インロイ
シン−メチルエステル塩酸塩(実施例11)及びN−ベ
ンゾイル−L−フェニルアラニル−し−ヒスチノンIN
−ベンゾイル−し一フェニルアラニン及びヒスチノンメ
チルエステルのP L) Aカップリング(実施例47
と同様)、次に生成物の加水分解(実施例48と同様)
によって得られる1から、実施例12と同様にして製造
した。 (+)F’A13−M5:a+/シフ70(M−1−H
)1’1−CAXGI(f=0.48 II P I−C値、系It :Rt= 5.72分実
施例91 N−LarL、−ブトキシカルボニル−D−7二二ル7
ラニルー■、−ヒスナノルー48−アミ/−38−ヒド
ロキシ−5−(4−二トロフェニル)ペンタ/イル−L
−4ソロイシンメチルエステル 表題の化合物を、4S−7ミノー38−ヒドロキシ−5
−(4−二)0フエニル)ペンタノイル−L−イソロイ
シンメチルエステル塩酸塩(実施例11)及びN−je
rk、−ブトキシカルボニル−1)−フェニルアラニル
−し−ヒスチジンjN−term、−ブトキシカルボニ
ル−1)−フェニルアラニン及びヒスチノンメチルエス
テルの))f1Δカップ1ノング(東Ati(M47と
同様)、次に生成物の加水分IVIF(実施例48と同
様)によって得られる1がら、実施例12と同様にして
製造した。 (+)FA)3−MS:+/z766(M十旧TL(J
、XI:Rf=0.44 n p L C値、Ml[:r(t=7.13分実施例
92 N−tart、−ブトキシカルボニル−L−7二二ルー
7ラニルー14−ヒスチジル−48−7ミノー3R8−
ヒドロキシ−5−(3−7ミ7フエニル)ペンタノイル
−L−インロイシンメチルエステル 表題の化合物が、N−tert、−ブトキシカルボニル
−L −フェニルアクニル−L−ヒスナノルー48−”
?ミノー3R8−ヒドロキシー5−(3−二トロフェニ
ル)ペンタノイル−し−インロイシンメチルエステル施
r!AJ61)から、触媒的還元によって、実施例42
と同様にして得られた。 (+)l−’A B−MS:纏/z7 :(6(M
+tl )実施例93 N−jerk、−ブトキシカルボニル−48−7ミ/−
3U S−ヒドロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペ
ンタノイル−し−インロイシンメチルエステル01丁 表題の化合物が、N−Lert、−ブトキンカルボニル
−48−7ミノー3R8−ヒドロキシ−5−(4−ニト
ロフェニル)ペンタン1112<実施例64)及びイン
ロイシン−メチルエステルから出発してし、実施例10
と同様にして得られた。 −X流側94 4S−アミ/−:(R3−1= IF o4シー5−(
4−ニトロフェニル)ペンタノイル−し−イソロイシン
メチルエステル塩酸塩 ■ 表題の化合物を、N−LerL、−ブトキシカルボニル
−4S−7ミ/−:(RS−ヒf’u+シー5−(4−
?−)ロフエニル)ペンタノイル−し−インロイシン−
メチルエステル(実施例93)から、実施例11と同様
にして得られた。 実施例95 N−term、−ブトキシカルボニル−■、−チクシル
−1−ヒスチノルー48−アミ/−3R8−ヒドロキシ
−5−(4−二トロフェニル)ペンタ/イル化−インロ
イシンーメチルエステル IJll 表題の化合物を、4S−アミ/−:(R8−ヒドロキシ
−5−(4−ニドaフェニル〕ベンタフィル−L−イン
ロイシンーメチルエステル塩酸塩(実施例94)及びN
(crt、−ブトキシカルボニル−し−チロシルL−
ヒスチジンIN−tcrt、〜ブトキシカルボニルーL
−チロシン及びヒスチジンメチルニスデルのPP Aカ
ップリング(実施例47と同様)、次に生成物の加水分
解(実施例48と同様)によって得られるjから、実施
例12と同様にしてyl造した。 (+)F’AB−MS:+a/z7 8 2(M+fl
)′I’LCMXIf:Rf=0.2 5H L’ L
C値、糸11:I(t=:づ、()8分実施例9 f
i N−Lcrt.−1トキシ力ルボニルーL−(4−メト
キシフェニル)アラニル−L−ヒスナノルー48−フミ
/−31(S−ヒドロキシ−5−(4−二トロフェニル
)ペンタ/イル−L−インaインンメチルエスデルJ1
1 表題の化合物を、4S−アミノ−3RS−ヒドロキシ−
5−(4−ニトロフェニル)ペンタノイル−1−−イソ
ロイシン−メチルエステルm酸塩(実施例94)及びN
4ert.−ブトキシカルボニル−L−(4−メトキ
シフェニル)アラニル−L−ヒスチジン[N −ter
t。 ーブトキシカルボニル−し−(4−メトキシフェニル)
アブニン及びヒスチジンメチルニスデルのPPAカップ
リング(実施例47とIF11様)、次に生成物の加水
分解(実施例48と同様)によって得られる1から実施
例12と同様にして?li!遺した。 (十]ピAB−MS:w/z’/ !3 6(M十H)
1’ L C系Xll:Rf=0.3 3HiJ LC
値、 Air:Rt=6,0 55弓−実施例97 N−jerk.−ブトキシカルボニル−し−プロリル−
L−(4−メトキシフェニル)アラニル−L−ヒスチジ
ル−4S−7ミノー31(S−ヒドロキシ−5−(4−
ニトロフェニル)ペンタ/イル−L−インロインンメチ
ルエステル 篭用 表題の化合物が、N−Left.−ブトキシカルボニル
−J,−(4−メトキシフェニル)アラニル−1,−ヒ
スナノルー4Sーアミz−3RS−ヒドロキシ−(4−
二トロフェニル)ペンタノイル−し−インロイシン−メ
チルエステル塩酸塩(実施例96)から、N−末端保護
基の分裂(実施例76と同様)、次にN −Lert。 ーブトキシカルボニル−し一プロリンとのカップリング
(実施例81と同様)によって得られた。 (+)l’AB−MS:m/z8 9 3(M
十 〇)’I’ L C j%Xfl:R f = 0
、4 511 P L C値、系11:RL=7.2
4分天施例98 N−α−フェノキシ7セチルーL−ヒスナノルー43−
フミノー3tts−ヒドロキシ−5−(4−ニトロ7エ
二ル)ペンタノイル−L−インaイシンメナルエステル 表題の化合物を、4S−7ミノー3RS−ヒドロキシ−
5−(4−二トロフェニル)ペンタノイル−L−イソロ
イシン−メチルエステル塩酸塩(実施例94)及びN−
a−7二/キシアセチル−L−ヒスチジン1フエノキシ
酢酸及びヒスチジンメチルニスデルのPP Aカップリ
ング(実施例47と同様)、次に生成物の加水51 1
n <実施例48と同様)によって得られる1から、χ
地側12と同様にして”Ahした。 (+l)’A B−MS:IIl/lfi 5 3 (
M+Il)1’L.c4Xtl:Rf=0.2 hII
l) L C値、系11:Rt=3.35分実施例9
9 N−4er↑、−ブトキシカルボニル−L−(4−メト
キシフェニルンアラニルー1.−ヒスナノルー48−フ
ミ/−3R8−ヒドロキシ−5−(4−アミノフェニル
)ペンタ/イル−L−インロイシンメチルエステルυ1
1 表題の化合物を、N−terL、−ブトキシカルボニル
−L−(4−メトギシフェニル)7ラニルーL−ヒスチ
ジル−48−アミノ−31< S−ヒドロキシ−5−(
4−ニトロフェニル)ペンタノイル−L−インロイシン
−メチルエステル(実施例96)から、触媒的還元(実
施例27と同様)によって得た。 (+)ト’AB−MS:a+/1766(M+H)+1
)’ L C値、系II :RL= 3.56分実施
例100 N−tert、−ブトキシカルボニル−し−チロンルー
し−ヒスナノルー48−フミノー3R8−ヒドロキシ−
5−(4−7ミノフエニル)ペンタノイル−1,−イソ
ロイシンメチルエステル 表題の化合物を、N−tert、−ブトキシカルボニル
−1、−faシル−L、−ヒスfジルー4s−7ミ/−
3RS−ヒドロキシ−(4−二)Ijフェニル)ペンタ
/イル−1、−イソロイシンメチルエステル(*J1m
H95)から、実施例99と同様にして得た。 (+)L’AB−MS:m/1752(M十H)Hl)
L C値、系If :Rt= 2 、o (4分実施
例101 4S−アミノ−3S−ヒドロキシ−5−(4−二トロフ
ェニル)ペンタン酸エチル塩酸塩 表題の化合物が、 N−LerL、−ブトキシカルボニ
ル−4S−アミノ−3S−ヒドロキシ−5−(4−ニト
ロフェニル)ペンタン酸エチル(実施例7)から出発物
質して、実施例11と同様にしてLert、−ブトキシ
カルボニル保護基を分裂させて得られた。 T L C系1:Rf=0.19 実施例102 N(t:rt、−ブトキシカルボニル−L−7二二ルア
ラニルーし一ヒスチジルー48−7ミ/−38−ヒドロ
キシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタン酸エチルυ
11 表題の化合物が、N−terL、−ブトキシカルボニル
−I、−フェニルアラニル−1−ヒスチジンCXMAH
48)及び4S−アミノ−3S−ヒドロキシ−5−(4
−ニトロフェニル)ペンタン酸エチルtat 2 rM
(’A M 91101)j!l−ラfl+発シテ、
DCG/ll0Lli’6’7ブリング、次シこクロマ
トグラフィーによって(実施例12と同様)得られた。 1’LCMI:R1°=0.4f+ TLCAIV:RI’=0,81l1 1’L(4V:Rf=0.6 1 1’L1%X+:)(f=0.43 II P L C値、系II :r(t= 3 、 :
+ 2分実施例103 N −tert、−ブトキシカルボニル−48−7ミノ
ー38−ヒドロキシ−5−(4−二トロフェニル)ペン
タノイル−L−ロイシン7ミド 表題の化合物が、N −tert、−ブトキシカルボニ
ル−48−7ミノー38−ヒドロキシ−5−(4−ニト
ロフェニル)ペンタン酸(*地側9)及(/。 イシンアミドから出発して、実施例37と同様にしてP
PAカップリング法によって得られた。 (+)FAB−MS:m/z467(M+H)wa/z
489(M+Na) TLC系1:Rf=0.40 HPLC値、系1[:R[=2.57分実施例104 N −tert、−ブトキシカルボニル−48−アミノ
−38−ヒドロキシ−5−(4−二トロフェニル)ペン
タ/イル−L−フェニルアラニンメチルエステル 表題の化合物が実施例103と同様にして、N− te
rt.−ブトキシカルボニル−48−7ミノー38−ヒ
ドロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ベン9ン酸(実
Ji[ 9 >及びL−7二二ルアラニンメチルエ入チ
ル塩酸塩がら得られた。 (+)FAB MS:m/z516(M+H):w
/z538(M+Na) TLC系I:Rr=0.67 ′HPLC値、
糸II:Rr=7.14分実施例105 N − Lert.−1トキシ力ルボニル−48−7ミ
ノー3S−ヒトaキシ−5−(4−二トロフェニル)ペ
ンタノイル−R(+)−a−メチルベンノルアミド 表題の化合物が実施例103と同様にして、N−ter
t,−ブトキシカルボニル−48−7ミノー3S−ヒド
ロキシ−5−(4−二トロフェニル)ペンタン酸(実施
例9)及びR−(+)−α−メチルベンノルアミンから
得られた。 (+)F A B−MS:e/z4 5 8 (M+H
):m/z4 02 、m/z3 5 8 TLC系1:Rf=0.61 HPLC値、系I[:Rf=6.22分実施例106 N−tert.−ブトキシカルボニル−L−フェニルア
?ニルーLーヒスチジル−48−7ミノー38−ヒドロ
キシ−5−(4−二トロフェニル)ペンタ/イル−L−
ロイシン7ミド 表題の化合物がN − tert.−ブトキシカルボニ
ル−48−アミノ−38−ヒドロキシ−5−(4−二ト
ロフエニル)ペンタノイル−し−ロイシンアミド(実施
例103)から出発して、実施例40及び41と同様に
して、保護基を分裂させ、次にBoa−Phe−His
−OHとカップリング(実施例48)させて得られた。 (+)FAB−MS:m/z7 5 1 (M+
H)TLC糸1:Rr =0.64 HPLC値、系[[:Rr=3.11分実施例107 N−tert. 7’ )’tジカルボニルーLーフ
ェニル7ラニルーL−ヒスチジル−48−アミノ−38
1:I’Uキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタノ
イル−L−フェニルアラニンメチルエステル表題の化合
物がN −tert、−1トキシ力ルボニル−48−7
ミノー38−ヒドロキシ−5−(4−二トロフエニル)
ペンタノイル−L−フェニルアラニンメチルエステル(
実施例104)から出発して、実施例40及び41と同
様にして、保護基を分IJ!させ、次にBoa−Phe
−His−OHとカップリング(実施例48)させて得
られた。 (+)FAB−MS:s/z8 0 0(M +H)T
LC系1:Rf=0.72 HPLC値、系[1:Rf=7.45分実施例108 N −Lert、−ブトキシカルボニル−L−フェニル
アラニル−し−ヒスナノルー4S−フミ/−3Sh)’
0キシー5−(4・−ニトロフェニル)ペンタノイル−
R(+)−(1−メチルペンシルアミド表題の化合物が
N −tert、−ブトキシカルボニル−48−アミノ
−38−ヒドロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペン
タノイル−R(+)−6−メチルペンシルアミド(実施
例105)から出発して、実施例40及び41と同様に
して、保護基を分裂させ、次にB oc −P Ice
−His −OHとカップリング(実施例48)させ
て得られた。 TLC系1:Rr=0.65 HPLC値、系1[:R(=6.65分実施例109 N−tert、−ブトキシカルボニル−48−7ミ/−
35−ヒドロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタ
ノイル−L−ロイシンtert、−ブチルエステル 表題の化合物がN −tert、−ブトキシカルボニル
−48−7ミ/−38−ヒドロキシ−5−(4−二)ロ
フェニル)ペンタンa!(実施91)及(/ロイシンt
ert、−ブチルエステル塩酸塩から出発して、実施例
37と同様にしてPPAカップリング法によって得られ
た。 TLC系1:Rf=o、16 HPLC値、系[:Rf=20.6分 実施例11O N −Lert、−ブトキシカルボニル−48−7ミノ
ー38−ヒドロキシ−5−(4−二トロフェニル)ペン
タノイル−1,−ロインンベンジルエステル表題の化合
物がN −tert、−ブトキシカルボニル−48−7
ミノー38−ヒドロキシ−5−(4−二トロフェニル)
ペンタンf11(’11m549)及ヒロイシンペンシ
ルエステルから出発して、実施例37と同様にしてPP
Aカップリング法によって得られた。 TLC系1:Rr=0.85 HPLC値、系11:Rr =19.9分実施例111 N −tert、−ブトキシカルボニル−L、−フェニ
ルアラニル−し−ヒスチジル−48−7ミノー38−ヒ
トロi’tシー5−(4−ニトロフェニル)ペンタノイ
ル−L−ロイシンtert、−プチルエステル表題の化
合物を48−7ミ/−38−ヒ)′aキンー5−(4−
ニトロフェニル]ペンタノイルーL−ロイシンtert
、−ブチルエステル<91MfA例−113)及びBo
a−Phe−His−OH(%地側48)から、実施例
12と同様にして製造した。 (+)FAB−MS:m/z8 0 8(M+H)HP
J、C値、1kll:Rf=13.22分実施例112 N −tert、−ブトキシカルボニル−L−フェニル
アラニル−1、−ヒスチクル−48−7ミノー38−ヒ
ドロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタ/イル−
L−ロイシンベンノルエステル表題の化合物がN −t
ert、−ブトキシカルボニル−45−7ミ/−38−
ヒトaキシ−5−(4−ニトロフェニル)−ペンタノイ
ル−L−ロイシンベンジルエステル(実施例110)か
ら出発して、実施例40及!J41と同様にして、保護
基を分裂させ、次にBoe Phe His O
Hとカップリング(実施例48)させて得られた。 (+)FAB−MS:m/z842(M+H)HPLC
値、系11:Rf=14.66分実劃113 4S−アミノ−38−ヒドロキシ−5−(4−二トロフ
ェニル)ペンタ/イル−L−ロイシンLert。 −ブチルエステル N −tert、−ブトキシカルボニル−48−7ミノ
ー38−ヒドロキシ−5−(4−二トロ7工二ル)ペン
タ/イル−L−ロイシンtart、−ブチルエステル(
実施例109)1,8g(3,5ミリモル)を塩化メチ
レン15−1に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、こ
の混合物にトリプルオロ酢酸5゜2mA(1000モル
%)を加え、混合物をこの温度で1時間攪拌した。この
パッチを水40@1に注ぎ、有機相を分離し、そしてす
てた、水相を希釈水酸化ナトリウム溶液でpH値9にし
、酢酸エチル20mAで2回抽出した6合液した有慌相
を5%重炭酸ナトリウム溶液及び飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空f′?濃縮
した。 収量:1.02g(理論量の70%) (+)FA B−MS:曽/z4 2 4(M+H)
;s/z3 6TLC系1:Rr=0.39 実施例114 N −tert、−ブトキシカルボニル−L−フェニル
7ラニルーL−ヒスチジル−4S−7ミノー38−ヒド
ロキシ−5−(2−二トロフェニル)ペンタ/イル−L
−インクイシンメチルエステル表題の化合物がN −t
ert、−ブトキシカルボニル−48−7ミノー3R−
ヒドロキシ−5−(2−ニトロフェニル)ペンタ/イル
−L−イ’/ロイシンメチルエステル(実施例38)か
ら出発して、実施例40及び41と同様にして、保護基
を分裂させ、次1こBee −Phe −His −O
Hとカップリング(実施例48)させて得られた。 TLC系1:Rf=0.7 HPLC値、系1:Rt=5.20分 (+)FAB−MS:ai/z766(M+H)実施例
115 N−tert、−ブトキシカルボニル−48−7ミノー
3S−ヒドロキシ−5−(3−二トロフェニル)ペンタ
ン酸 表題の化合物を実施例9と同様にして、N−tert、
−ブトキシカルボニル−48−7ミノー3S−hドロ*
シー5−(3−二)+7フエニル)ペンタノン酸エチル
6.7g(18,2ミリモル)から製造した。 融点143℃ TLC系1:Rf=0.25 TLC系X:[(f=0.70 実施例116 N −tert、−1トキシカルポニル−48−アミ/
−38−ヒトミルシー5−(3−ニトロフェニル)ペン
タ/イル−L−インロイシンメチルエステル表題の化合
物を実施例37と同様にして、N−tert、−1トキ
シカルボニル−48−アミ/−38−ヒトaキン−5−
(3−二トロフェニル)ペンタン酸(実施例115)2
.6g(7,3ミリモル)及F/L−イソロイシンメチ
ルエステル塩酸塩から製造した。 収量:3,25g(Il論量の92.5%)HP L
C値、系i1:Rt=6.66分実施例117 4S−7ミノー38−ヒドロキシ−5−(3−二トロフ
ェニル)ペンタ/イル−L−4ソロイシンメチルエステ
ル塩醗塩 表題の化合物を実施例11と同様にしで、N−tert
、−ブトキシカルボニル−48−7ミノー38−ヒドロ
キシ−5−(3−ニトロフェニル)ペンタ/イル−■、
−イソロイシンメチルエステル(実施例116)2.5
g(5,2ミリモル)から製造した。 収量:2,97g(理論量の95%) 実施例118 N −tert、−ブトキシカルボニル−L−フェニル
アラニル−し−ヒスチジル−4S−フミノー38−4)
’O+シー5−(4−ニトロフェニル)ペンタノイル−
し−インロイシンメチルエステル表題の化合物を実施例
12と同様にして、4S−アミノ−38−ヒドロキシ−
5−(3−ニトロフェニル)ペンタノイル−し−イブロ
イシンメチルエステル塩酸塩(実施例117)及びBo
a−Phe−His−OH(実施例48)から製造した
。 TLC系Xl:R(=0.72 HPLC値、系■:Rt=7.10分 (+)FAB−MS:s+/z766(M+H)実施例
119 N −tert、−ブトキシカルボニル−L−フェニル
アラニル−L−ヒスチジル−4S−フミノー38−ヒド
ロキシ−5−(3−7ミノフエニル)ペンタノイル−L
−イソロイシンメチルエステル表題の化合物がN −j
ert、−ブトキシカルボニル−L−フェニル7ラニル
ーL−ヒスチジル−4S−7ミノー38−ヒドロキシ−
5−(3−二トロフェニル)ペンタノイル−し−インロ
イシンメチルエステル(実施例118)から、触媒的還
元(実施例27と同様)によって得られた。 ’r 1. c系Xr:Rr=1)、33HP L C
値、系1[:Rt=3.86分(+)FAB−MS:s
+/z7 3 G(M+H)実施例12O N −tert、−ブトキシカルボニル−48−7ミノ
ー3R−ヒドロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペン
タノイルアミド N tert、−ブトキシカルボニル−48−7ミ/
−38−ヒドロキシ−5−(4−二トロ7工二ル)ペン
タン酸エチル8.4g(22ミリモル)をアンモニアで
飽和したメタ/−ル150+1に溶解した。この溶液を
栓でve封したフラスコ中にて室温で3日間攪拌した。 白色沈殿物を吸引枦別し、ジエチルエーテルで洗浄し、
真空下にて五酸化リン上で乾燥した。 収量:4.3g(理論量の55%) TLC系1:Rf=0.5 1’ L C系11:Rr=0.3 HPLC値、系1:Rt=1.63分 ’H−NMR(200MHz、DMSO):δ=8.1
2(d、2H);7.45(d、2H);7.30(s
、巾広い=I H):6.82(s、巾広い、IH);
6,69(d。 1 H):5. 1 0(d、I H):3. 7
8(m、I H):3、 53(論、I H);
3. 1 6(dd、I H);2. 6 0(ll
ld−IH);2.05 2.3B(+s、2H):
1.2(st 9 H)。 (+)F A B−MS :+s/z354 (M+H
);m/z294、m/z254゜ 実施例121 N −tert、−ブトキシカルボニル−48−7ミノ
ー33−ヒドロキシ−5−(4−二トロフェニル)ペン
タ/イルアミド 表題の化合物が実施例120と同様にして、実施例7の
生成物から出発して得られた。 (+)FAB MS:m/z3 5 4(M+H)
;鎗/z2 94;m/z254 実施例122 N−tert、−1トキシ力ルボニルーL−フェニルア
ラニル−L−ヒスチジル−4S−7ミ/−3S−ヒro
wシー5−(4−二トロフェニル)ペンタ/イルアミド N−tert、−1トキシ力ルボニルーL−7二二ルア
ラニルーし一ヒスチノルー48−7ミノー3s−ヒドロ
キシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタノン酸エチル
(実施例102)1.5g(2,3ミリモル)をアンモ
ニアで飽和したメタ/−ル9mlに溶解した。この溶液
を栓で密封したフラスコ中にて室温で2日間攪拌した。 沈殿物を吸引枦別し、ジエチルエーテルで洗浄し、そし
て乾燥した。かくして得られた粗製の生成物を、実施例
83に述べた系を用いて、分取型HPLCによって精製
した。純粋な生成物を含む7ラクシヨンを合液し、そし
て凍結乾燥した。 我+i: 80 ng(理論鼠の5.5%)TLCj管
−1:Rf=0.10 HP L C値、糸II :Rt= 2.22分(+)
F’A B−MS;m/z638 (M+H);m/z
582;a/z53B 実施例 123 N−tert、−ブトキシカルボニル−L−7二二ルア
ラニルーし一ヒスチノルー4S−7ミノー38−ヒドロ
キシ−5−(4−二トロフェニル)ペンタン酸υ■ 表題の化合物をN−tert、−ブトキシカルボニル−
L−フェニル7ラニルーL−ヒスナノルー48−フミ/
−38−ヒトaキシ−5−(4−二) a7xニル)ペ
ンタン酸二チル(実施例102)から、アルカリ加水分
解(実施例48に述べた如くして)によって製造した。 TLC系X1ll:Rf= 0.68 (十 )ド A B−MS;I11/26 3 9
(M+H):n/z5 83;請/z53 L:う 実施例 124 N−Lert、−ブトキシカルボニル−L−(4−メト
キシフェニル)アラニル−L−ヒスチジル−48−7ミ
ノー4[(S−ヒドロキシ−5−(2−ニトロフェニル
)ペンタノイル−[、−イソロイシンメチルエステルI
I 表題の化合物を実施例12と同様にして、4S−7ミノ
ー3R8−ヒドロキン−5−(2−二トロ7工二ル)ペ
ンタ/イル−L−インロイシンメチルエステル塩酸塩[
実施例の生成物からBoe保護基を分裂させて得られる
(実施例11と同様)1及びN −Lert。 −フトキシカルボニルーL−(4−メトキシフェニル)
アラニル−L−ヒスチジン[N−Lert、−ブトキシ
カルボニル−L−(4−7トキシフエニル)7ラニン及
ヒヒスチノンメチルエステルのi) P Aカップリン
グ(実施例47と同様)、次に生成物の加水分解(実施
例48と同様)によって得られる」から!I!遺した。 1’ L CMXl[:Rf= 0 、48 (IK別
テif ナイ)HP L C値、系II :Rf= 4
、9 (i分(区別できない)(+)FAB−MS;
m/’2796(M+H)実施例 125 N−Lert、−ブトキシカルボニル−L−プロリル−
し−(4−メトキシフェニル)アラニル−L−ヒスチジ
ン−48−7ミ/−31<S−ヒドロキシ−5−(2−
二トロ7工二ル)ペンタ/イル−1−インロイシンメチ
ルエステル υ■ 表題の化合物がN−tert、−ブトキシカルボニル−
し−(4−メトキシフェニル)アラニン−L−ヒスナノ
ルー48−アミノ−3R8−ヒドロキシ−(2−二トロ
フェニ7し)ヘンタフィル−L−インロイシンメチルエ
ステル(実施例124)から、N−末端保護基を分裂さ
せ(実施例76と同様)、次にN −tert、−ブト
キシカルボニル−し−プロリンとカップリング(実施例
81と同様)させて得られた。 (+)FAB−MS;n/z893(M十H)実施例
126 N−tert、−ブトキシカルボニル−し−プロリル−
し−(4−メトキシフェニル)アラニル−L−ヒスチジ
ル−4s−7ミ/−3KS−ヒドロキン−5−(’4−
アミ/7エ二ル)ペンタノイル−し−インロイシンメチ
ルエステル υII 表題の化合物がN−tert、−ブトキシカルボニル−
L−7’ロリルーL−(4−メトキシフェニル)7ラニ
ルー1.5−ヒスチジル−48−7ミノー3R8−ヒド
ロキシ−5−(4−二トロフェニル)ペンタ/イル−L
−インロイシンメチルエステル(実施例97)から、触
媒的還元(実施例27と同様)によって得られた。 TL(、MXI;Rf=0.36(区別rきない)1−
I P L C値、糸1:Rt=4.16分(区別でき
ない)(+)F’AB−MS;m/z8 6 3(M+
H)実施例 127 N−Q−フェノキシアセチル−1−ヒスチジル−4S−
アミノ−3R8−ヒドロキシ−5−(4−7ミノ7エ二
ル)ペンタ/イル−L−イソロイシンメチルエステル 聞 表題の化合物がN−α−7エ/キシアセチル−L−ヒス
チクル−4S−7ミノー31(S−ヒドロキシ−5−(
4−二トロフェニル)ペンタノイル−L−イソロイシン
メチルエステル(実施例98)から触媒的還元(実施例
27と同様)によって得られた。 1’LCMXI;Rf=0.31:異性体ARf=0.
34;異性体B HPLC値、系II :Rt= 2.09分(区別でき
ない)(十)FAB−MS:m/z623(M+H)実
施例 123( N (ert、−ブトキシカルボニル−L−フェニルア
ラニル−し−ヒスチジル−48−7ミノー38−ヒドロ
キシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタノイル−し−
インロイシン−1−7グマンチルアミド υ11 表題の化合物が、すでに述べた方法を行った後、次の工
程によって得られた: a)実施例37と同様にして、N−tert、−ブトキ
シカルボニル−48−7ミノー38−ヒドロキシ−5−
(4−二トロフェニル)ペンタン酸(’l[例9)と1
、−イソロイシン−1−アダマチ水ルアミド塩酸塩[N
−Lert、−ブトキシカルボニル− 1−7グマンチルアミンとカップリングさせ(実施例6
5と同様)、次に反応生成物からN−tert,−ブト
キシカルボニル保護基の酸量!!!(実施例66と同様
)によって得られるlとのカップリング、b)工程a)
のカップリング生成物から保護基を11111!!させ
、次に得られた塩酸塩とB oc− P l+e− H
is−OHとのカップリング(実施例40及び41と
同様)、 C)工程b)によるカップリング生成物の実施例83に
述べた系によるか攻撃H P L C 。 1’ L C′AI :Rf= 0.4 0f( )’
L C (117 、 Mlr:Rt=2 2.
0 4#( + )FAB−MS:Ta/z8 B
5(M+ ト1)実施例 129 N −tert.−7 ) ’+ジカルボニルーLーフ
ェニルアラニル−L−ヒスナノルー48−フミノー38
ーヒドロキシ−5−(4−ニトロフェニル)ペンタノイ
ル−L−インロイシン−2−7グマンチルアミド 表題の化合物が、すでに述べた方法を行った後、次の工
程によって得られた: 4) 実施例37と同様にして、N−tert.−ブト
キシカルボニル−48−7ミ/−38−ヒトキロシー5
−(4−二トロフェニル)ペンタンmc実施例9)とL
−イソロイシン−2−7ダマンチルアミド[N−ter
t.−ブトキシカルボニル− グマンチルアミンとカップリングさせ(χ流側65と同
様)、次に反応生成物からN−term,−ブトキシカ
ルボニル保護基のWl開裂(実施例66と同様)によっ
て得られるJとのカップリング、b)工程a)のカップ
リング生成物から保護基を開裂させ、次に得られた塩酸
塩とBoa−Phe−H is−OHとのカップリング
(実施例40及び41と同様)、 C) 工程b)によるカップリング生成物の実施例83
に述ヘタ系ニヨル分子Pt型1−1 1” L C 。 ’l’ L C系XI:ltf=0.49H l) L
C値、糸1;Rt=21.04分(+)FAB−MS
;s/z8 8 5(M十H)実施例 130 N−tert、−ブトキシカルボニル−L−7二二ルア
ラニルーし一ヒスナシルー4S−7ミノー38−ヒトキ
ロシ・5−(4−ニトロフェニル)ペンタノイル−(2
−R8−メチル)ブチル7ミド H 表題の化合物が、すでに述べた方法を行った後、次の工
程によって得られた: a)実施例37と同様にして、N−tert、−ブトキ
ンカルボニル−48−7ミノー38−ヒトキロシー5−
(4−ニトロフェニル)ペンタン酸(’Xm例9)とR
S −2−メチルブチルアミンとのカップリング、b)
工程a)のカップリング生成物から保護基を開裂させ
、次に得られた塩酸塩とBoc−Pbe−His−OH
との力・2プリング(実施例40及び41と同様)、 C)工程1))によるカップリング生成物の実施例83
に述べた系による分取型HPLC。 ′FLc41 :R「=0.43(区別テキない)11
+) L、 C値、系■;Rt=4.83分(異性体
A)Rt=5.13分(異性体B) (+)l’A B−MS;+*/z708(M+H);
m/z652;随/ z 608 実施例 1:(1 N−tert、−ブトキシカルボニル−L −フェニル
7フニルーL−ヒスチジル−4S−アミ/−38−ヒト
キロシー5−(4−二トロフェニル)ペンタ/イル−1
4−インロイシン−11−プロピルエステル 0■ 表題の化合物が、すでに述べた方法を行った後、次の工
程によって得られた: a)実施例37と同様にして、N−tert、−1トキ
シ力ルボニル−48−7ミノー38−ヒトキロシー″5
−(4−ニトロフェニル)ペンタン酸(実施a 9 )
’L−インロイシンーn−プロピルエステル塩酸塩との
カップリング、 ]1)工程a)のカップリング生成物から保護基を開裂
させ、次に得られた塩酸塩とBoc−L)he−H1q
−OHとのカップリング(実施例40及び41と同様)
、 c) 、−J1程ら)によるカップリング生成物の実
施例と3に述べた系による分取型HP L C。 T L、 C系1 :Rf=0.55 Hl” I−C値、系11 ;Rt= 10.08分(
+ ))”A B−MS:s/z’7 9 4(M+
H);m/z6 9実施例 132 pJ−tert、−ブトキシカルボニル−L−フェニル
7ラニルーL−ヒスナノルー4S−フミ/−38−ヒト
キロシー5−(4−ニトロフェニル)ペンタ/イル−L
−ロイシンエチルエステル 表題の化合物が、すでに述べた方法を行った後・次の工
程によって得られた: a)実施例37と同様にして、N−tert、−ブトキ
シカルボニル−48−アミノ−3S−ヒトキロシー5−
(4−二トロフェニル)ペンタン酸(実施例9)と1、
−ロイシンエチルエステル塩eIt塩とのカップリング
、 1】)工程a)のカップリング生成物から保、il!基
を1m ff fiせ、次に得られた塩酸塩と)3oc
−Pl+e−H1s−01−1とのカップリング(実施
例40及び41と同様)、 e) ]−程b)によるカップリング生成物の実施例
83に述べた扇による分取型IfPLC。 ]’ L、 c系1:Rf=0.48 HP I、C値;系If;Rt=7.38分(+)F
A U−MS:m/ z7 8 0 (M+H)実施
例 1:(3 N−Lert、−ブトキシカルボニル−L−フェニル7
ラニルーL−ヒスチジル−48−7ミノー3R−ヒドロ
キシ−5−(2−7ミ7フエニル)ペンタフィル−1,
−インロイシンメチルエステル Ut+ 表題の化合物が、N−tert、−ブトキシカルボニル
−L −1エニルアラニルーし一ヒスチジルー4S−7
ミか:3((−ヒドロキシ−5−(2−二トロフェニル
)ペンタノイル−I、−インロイシンメチルエステル(
実施例114)から、触媒的還元(実施例27と同様)
により一〇得られた。 特許出願人 バイエル・アクチェンデゼルシャフト
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式(1) ▲数式、化学式、表等があります▼(1) 式中、Aは水素、C_1〜C_8−アルキル、C_7〜
C_1_4−アラルキル、フェニルスルホニル、トリス
ルホニルまたはC_1〜C_8−アルキルスルホニルを
表すか、或いはアミノ−保護基を表し、 Bは直接結合を表すか、サルコシルを表すか、或いは 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに、 aは数0、1、2、3または4を表し、そしてR^2は
水素、C_1〜C_6−アルキル、ヒドロキシ−C_1
〜C_2−アルキル、式−CH_2−CO−NHR^3
または−CH_2−NH−R^3の基を表し、ここに、
R^3は水素、C_1〜C_6−アルキル、C_7〜C
_1_4−アラルキル、トリルスルホニル、フェニルス
ルホニルまたはC_1〜C_6−アルキルスルホニルを
表すか、或いはアミノ−保護基を表すか、或いは R^2はグアニジノメチル、メルカプトメチル、メチル
チオメチル、カルボキシメチル、C_1〜C_6−アル
コキシカルボニルメチル、C_7〜C_1_4−アラル
コキシカルボキシメチル、ハロゲン、インドリルメチル
、4−イミダゾリルメチル、ピリジル、トリアゾリルメ
チル、ピラゾリルメチルまたはアリールを表し、該アリ
ールはC_1〜C_4−アルキル、C_1〜C_4−ア
ルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ及び式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基よりなる群からの同一もしくは相異なる置換基で随
時一、二または三置換されていてもよく、ここに、 R^4及びR^5は同一もしくは相異なるものであり、
水素、C_1〜C_6−アルキル、アリール、アラルキ
ル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、C_1〜
C_6−アルキルスルホニル、アセチルまたはベンゾイ
ルを表すか、或いはアミノ−保護基を表し、 Dは直接結合を表すか、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに、 Xはメチレン、エチレンまたは硫黄を表し、EはBと同
様の意味を有し、そして該基 と同一もしくは相異なるものであり、 GはBと同様の意味を有し、そして該基と同一もしくは
相異なるものであり、 R^1は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに、 R^6、R^7、R^8、R^9及びR^1^0は同一
もしくは相異なるものであり、水素、C_1〜C_6−
アルキル、C_1〜C_6−アルコキシ、アリール、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたは
ニトロを表すか、或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに、 R^1^1及びR^1^2はR^4及びR^5と同一の
意味を有し、そして該基と同一もしくは相異なる物であ
り、 条件として、置換基R^6、R^7、R^8、R^9ま
たはR^1^0の少なくとも1つはニトロまたは基−N
R^1^1R^1^2を表さなければならないものとし
、J、I、及びMは各々の場合に同一もしくは相異なる
ものであり、Bと同様の意味を有し、そして該基と同一
もしくは相異なるものであり、そして Qは式−OR^1^3、−NHR^1^4、−NR^1
^4R^1^5または−NH−NHR^3の基を表し、
ここに、R^1^3は水素を表すか、随時鎖中に酸素原
子が介在していてもよく且つハロゲン、ヒドロキシル、
フェニルまたはピリジルで置換されていてもよいC_1
〜C_2_0−アルキルを表し、R^1^4は水素を表
すか、ニトロ、C_1〜C_4−アルキル、C_1〜C
_4−アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノからなる一
連の置換基をもっていてもよいアリールで、またはハロ
ゲン、アダマンチル、キヌクリジン、ピペリジン、N−
メチルピペラジン、N−フェニルピペラジン、N−ベン
ジルピペラジン、ピリジルもしくはモルホリンで置換さ
れていてもよいC_1〜C_1_0−アルキルを表すか
、ニトロ、ハロゲン、C_1〜C_4−アルコキシ及び
C_1〜C_4−アルキルよりなる群からの同一もしく
は相異なる置換基で一、二または三置換されていてもよ
いアリールを表し、該アルキルはヒドロキシル、アミノ
、カルボキシル及び/またはC_1〜C_4−アルコキ
シカルボニルからなる一連の置換基をもっていてもよく
、或いはアダマンチルまたはキヌクリジンを表し、そし
て R^1^5はC_1〜C_6−アルキルを表すか、或い
はR^1^4及びR^1^5は一緒になって5−乃至7
−員環を形成し、該環は更にヘテロ原子として酸素原子
、硫黄原子または基−NH、−N−C_1〜C_6−ア
ルキル、−N−ジメチルアミノ−C_1〜C_4−アル
キル、−N−アリールまたは−N−アラルキルを含んで
いてもよいか、或いはC_1〜C_4−アルキルまたは
アラルキルで置換されていてもよく、そして R^3は上記の意味を有する、 の8個までのアミノ酸基を含むペプチド及びその生理学
的に許容し得る塩。 2、Aが水素、C_1〜C_4−アルキル、ベンジル、
フェニルスルホニル、トリルスルホニル、C_1〜C_
4−アルキルスルホニルを表すか、またはアミノ−保護
基を表し、 Bが直接結合或いはD−型、L−型またはD、L−異性
体混合物、好ましくはL−型における式▲数式、化学式
、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります
▼、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
す▼ の基を表わし、ここに、 R_3は水素、C_1〜C_4−アルキル、ベンジル、
フェニルスルホニル、トリルスルホニルまたはC_1〜
C_4−アルキルスルホニルを表すか、或はアミノ−保
護基を表し、 Dが直接結合を表すか、或はL−型、D−型またはD、
L−異性体混合物としての式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、 E及びGが各々の場合に同一もしくは相異なるものであ
り、Bと同様の意味を有し、そして該基と同一もしくは
相異なるものであり、R^1は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに、 R^6、R^7、R^8、R^9及びR^1^0は同一
もしくは相異なるものであり、水素、メチル、メトキシ
、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、シアノ
、トリフルオロメチルまたはニトロを表すか、或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに、 R^1^1及びR^1^2は同一もしはく相異なるもの
であり、水素、C_1〜C_4−アルキル、フェニル、
ベンジル、フェニルスルホニル、、トシル、C_1〜C
_4−アルキルスルホニルまたはアセチルを表すか、或
はアミノ−保護基を表し、 条件として、置換基R^6、R^7、R^8、R^9ま
たはR^1^0の少なくとも1つはニトロまたは基−N
R^1^1R^1^2を表さなければならないものとし
、 J、L及びMが各々の場合に同一もしはく相異なるもの
であり、Bと同様の意味を有し、そして該基と同一もし
はく相異なるものであり、 Qが式−OR^1^3、−NH−NHR^3、NHR^
1^4または▲数式、化学式、表等があります▼の基を
表し、ここに、 R^1^3は水素または塩素、臭素、ヒドロキシもしは
くフェニルで置換されていてもよいC_1〜C_1_8
−アルキルを表し、 R^1^4は水素または随時ニトロ、メチルもしはくメ
トキシで置換されていてもよいフェニルで、またはフッ
素、塩素、臭素、ピリジル、アダマンチル、キヌクリジ
ン、ピペリジン、N−メチル−、N−フェニル−もしは
くN−ベンジルピペラジンまたはベンジルシクロヘキシ
ルで置換されたC_1〜C_4−アルキルを表すか、随
時ニトロ、フッ素、塩素もしはくメトキシ、または随時
ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル及び/またはC_
1〜C_4−アルコキシカルボニルで置換されていても
よいC_1〜C_4−アルキルで置換されていてもよい
フェニルを表すか、或はアダマンチルまたはキヌクリジ
ンを表し、そして R^1^5はC_1〜C_4−アルキルを表すか、或は
R^1^4及びR^1^5は一諸になってピロリジン、
ピペリジン、ベンジルピペリジン、モルホリン、ピペラ
ジン、N−メチル−、N−フェニル−、N−ベンジル−
及びN−ジメチルアミノエチルピペラジンからなる一連
の環を形成し、そして R^3は上記の意味を有する、 特許請求の範囲第1項記載の一般式(1)の化合物及び
その生理学的に許容し得る塩。 3、Aが水素、メチル、エチルまたはトシルを表すか、
或は好ましくはベンジルオキシカルボニル、4−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル、3,4,5−トリメトキシベンジルオキ
シカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、te
rt.−ブトキシカルボニル、2−ブロモエトキシカル
ボニル、2−クロロエトキシカルボニル、2,2,2−
トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニ
ル、フェノキシカルボニル、4−ニトロフェノキシカル
ボニル、フルオレニル−9−メトキシカルボニル、アセ
チル、ピバロイル、イソバレロイル、フタロイル、2,
2,2−トリクロロアセチル、2,2,2−トリフルオ
ロアセチル、ベンジル、トシル、ベンゾイル、4−ニト
ロベンゾイルまたはフタルイミドからなる一連のアミノ
−保護基を表し、 Bが直接結合、或はL−型またはD−型、但し、好まし
くはL−型における随時保護基をもっていてもよいサル
コシル(Sar)、グリシル(Gly)、アラニル(A
la)、アルギニル(Arg)、ヒスチジル(His)
、ロイシル(Leu)、イソロイシル(Ile)、セリ
ル(Ser)、スレオニル(Thr)、トリプトフィル
(Trp)、チロシル(Tyr)、バリル(Val)、
リシル(Lys)、オルニチル(Orn)、フェニルア
ラニル(Phe)、シスチル(Cys)、アスパラギル
(Asp)、アスパラギニル(Asn)、グルタミル(
Glu)、グルタミニル(Gln)、フェニルグリシル
(Phg)、4−ニトロフェニルアラニル[Phe(4
NO_2)]、3−ニトロフェニルアラニル[Phe(
3NO_2)]、2−ニトロフェニルアラニル[Phe
(2NO_2)]、2−、3−もしくは4−アミノフェ
ニルアラニル[Phe(2NH_2)、Phe(3NH
_2)、Phe(4NH_2)]、3,4−ジクロロフ
ェニルアラニル[Phe(3,4−Cl_2)]、4−
ヨードフェニルアラニル[Phe(4I)、4−メトキ
シフェニルアラニル[Phe(4OCH_3)]、1−
トリアゾリルアラニル[Trz(1)]、2−ピリジル
アラニル[Pyr(2)]、3−ピリジルアラニル[P
yr(3)]、4−ピリジルアラニル[Pyr(4)]
、1−ナフチルアラニル[Nal(1)]または2−ナ
フチルアラニル[Nal(2)]を表し、 Dが直接結合を表すか、或はD−またはL−プロピル(
Pro)を表し、 E及びGが各々の場合に同一もしくは相異なるものであ
り、Bと同様の意味を有し、そして該基と同一もしくは
相異なるものであり、R^1が2−、3−または4−位
置においてニトロ基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のアミノ基をもつフェニル基を表し、ここにR^1^1
及びR^1^2は同一もしくは相異なるものであり、水
素、メチル、エチルまたはアセチルを表すか、或は R^1^1は水素を表し、そして R^1^2はアミノ−保護基を表すか、または2−メチ
ル−3−ニトロフェニル、4−メチル−3−ニトロフェ
ニル、6−メチル−2−ニトロフェニル、3−メチル−
4−ニトロフェニルもしくは3,5−ジニトロフェニル
を表し、J、L及びMが各々の場合に同一もしくは相異
なるものであり、Bと同一の意味を有し、そして該基と
同一もしくは相異なるものであり、 Qが式−OR^1^3、−NH−NHR^3、−NHR
^1^4または▲数式、化学式、表等があります▼の基
を表し、ここに R^3は水素、tert.−ブトキシカルボニルまたは
ベンジルオキシカルボニルを表し、 R^1^3は水素、ベンジルまたはC_1〜C_4−ア
ルキルを表し、 R^1^4は水素、C_1〜C_4−アルキル、ベンジ
ル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、アダマ
ンチル、キヌクリジル、ピリジルメチルまたは4−ベン
ジルシクロヘキシルメチルを表し、そして R^1^5はC_1〜C_4−アルキルを表すか、或は
R^1^4及びR^1^5は一緒になって環、例えば4
−ベンジルピペリジノ、N−ベンジル−もしくはN−フ
ェネチルピペラジンまたはN−ジメチルアミノエチルピ
ペラジンを形成する 特許請求の範囲第1項記載の一般式( I )の化合物及
びその生理学的に許容し得る塩。 4、一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 式中、Aは水素、tert.−ブトキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセチ
ル、クロロアセチル、イソバレロイル、ベンゾイル、ト
シル、フェノキシカルボニル、フタロイルまたはフタル
イミドを表し、 Bは直接結合またはフェニルアラニル(Phe)を表し
、 Dは直接結合またはプロリル(Pro)を表し、Eは直
接結合を表すか、或はチロシル(Tyr)、フェニルア
ラニル(Phe)、1−ナフチルアラニル[Nal(1
)]、4−ニトロフェニルアラニル[Phe(4NO_
2)]、3,4−ジクロロフェニルアラニル[Phe(
3,4−Cl_2)]、4−アミノフェニルアラニル[
Phe(4NH_2)]、4−ヨードフェニルアラニル
[Phe(4I)]、4−メトキシフェニルアラニル[
Phe(4OCH_3)]またはフェニルグリシル(P
hg)を表し、Gは直接結合を表すか、或は好ましくは
、各々の場合にL−型またはD、L−混合物として、フ
ェニルアラニル(Phe)、ヒスチジル(His)、3
−ピリジルアラニル[Pyr(3)]またはアミノ基が
随時ベンジルオキシカルボニル(Z)、tert.−ブ
チルオキシカルボニル(Boc)もしくはフルオレニル
−9−メトキシカルボニル(Fmoc)で保護されてい
てもよい4−アミノフェニルアラニル[Phe(4NH
_2)]を表すか、または1−トリアゾリルアラニル[
Trz(1)]を表し、 R^1は2−、3−もしくは4−ニトロフェニルまたは
2−、3−もしくは4−アミノフェニル、3S、4S−
立体配置、3R、4S−立体配置または3RS−4S−
異性体混合物における基 ▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、 Jは直接結合を表すか、或は好ましくは各々の場合にL
−型におけるフェニルアラニル (Phe)ヒスチジル(His)または4−ニトロフェ
ニルアラニル[Phe(4NO_2)]を表し、Mは直
接結合を表し、そして Qはヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキ
シ、イソプロポキシ、tert.−ブトキシまたはベン
ジルオキシを表すか、或はアミノ、ベンジルアミノ、1
−フェニルエチルアミノ、2−フェニルエチルアミノ、
α−ピリジルメチルアミノ、β−ピリジルメチルアミノ
、γ−ピリジルメチルアミノ、4−ベンジルシクロヘキ
シルメチルアミノ、4−ベンジルピペリジノ、4−ベン
ジルピペラジノ、N−ジメチルアミノエチルピペラジノ
、1−アダマンチルアミノ、2−アダマンチルアミノま
たは3−キヌクリジンアミノを表す、 の化合物及びその生理学的に許容し得る塩。 5、ペプチド化学における普通の方法で製造することを
特徴とする、一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 式中、Aは水素、C_1〜C_8−アルキル、C_7〜
C_1_4−アラルキル、フェニルスルホニル、トリル
スルホニルまたはC_1〜C_9−アルキルスルホニル
を表すか、或いはアミノ−保護基を表し、 Bは直接結合を表すか、サルコシルを表すか、或いは 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに、 aは数0、1、2、3または4を表し、そしてR^2は
水素、C_1〜C_6−アルキル、ヒドロキシ−C_1
〜C_2−アルキル、式−CH_2−CO−NHR^3
または−CH_2NH−R^3の基を表し、ここに、R
^3は水素、C_1〜C_6−アルキル、C_7〜C_
1_4−アラルキル、トリルスルホニル、フェニルスル
ホニルまたはC_1〜C_6−アルキルスルホニルを表
すか、或いはアミノ−保護基を表すか、或いは R^2はグアニジノメチル、メルカプトメチル、メチル
チオメチル、カルボキシメチル、C_1〜C_6−アル
コキシカルボニルメチル、C_7〜C_1_4−アラル
コキシカルボニルメチル、ハロゲン、インドリルメチル
、4−イミダゾリルメチル、ピリジル、トリアゾリルメ
チル、ピラゾリルメチルまたはアリールを表し、該アリ
ールはC_1〜C_4−アルキル、C_1〜C_4−ア
ルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ヒドロキシ
ル、ニトロ及び式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基よりなる群からの同一もしくは相異なる置換基で随
時一、二または三置換されていてもよく、ここに、 R^4及びR^5は同一もしくは相異なるものであり、
水素、C_1〜C_6−アルキル、アリール、アラルキ
ル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、C_1〜
C_6−アルキルスルホニル、アセチルまたはベンゾイ
ルを表すか、或いはアミノ−保護基を表し、 Dは直接結合を表すか、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに、 Xはメチレン、エチレンまたは硫黄を表し、EはBと同
様の意味を有し、そして該基 と同一もしくは相異なるものであり、 GはBと同様の意味を有し、そして該基と同一もしくは
相異なるものであり、 R^1は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに、 R^6、R^7、R^8、R^9及びR^1^0は同一
もしくは相異なるものであり、水素、C_1〜C_6−
アルキル、C_1〜C_6−アルコキシ、アリール、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたは
ニトロを表すか、或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに、 R^1^1及びR^1^2はR^4及びR^5と同一の
意味を有し、そして該基と同一もしくは相異なるもので
あり、 条件として、置換基R^6、R^7、R^8、R^9ま
たはR^1^0の少なくとも1つはニトロまたは基−N
R^1^1R^1^2を表さなければならないものとし
、J、L及びMは各々の場合に同一もしくは相異なるも
のであり、Bと同様の意味を有し、そして該基と同一も
しくは相異なるものであり、そして Qは式−OR^1^3、−NHR^1^4、−NR^1
^4R^1^5または−NH−NHR^3の基を表し、
ここに、R^1^3は水素を表すか、随時鎖中に酸素原
子が介在していてもよく且つハロゲン、ヒドロキシル、
フェニルまたはピリジルで置換されていてもよいC_1
〜C_2_0−アルキルを表し、R^1^4は水素を表
すか、ニトロ、C_1〜C_4−アルキル、C_1〜C
_4−アルコキシ、ハロゲンもしくはシアノからなる一
連の置換基をもっていてもよいアリールで、またはハロ
ゲン、アダマンチル、キヌクリジン、ピペリジン、N−
メチルピペラジン、N−フェニルピペラジン、N−ベン
ジルピペラジン、ピリジルもしくはモルホリンで置換さ
れていてもよいC_1〜C_1_0−アルキルを表すか
、ニトロ、ハロゲン、C_1〜C_4−アルコキシ及び
C_1〜C_4−アルキルよりなる群からの同一もしく
は相異なる置換基で一、二または三置換されていてもよ
いアリールを表し、該アルキルはヒドロキシル、アミノ
、カルボキシル及び/またはC_1〜C_4−アルコキ
シカルボニルからなる一連の置換基をもっていてもよく
、或いはアダマンチルまたはキヌクリジンを表し、そし
て R^1^5はC_1〜C_6−アルキルを表すか、或い
はR^1^4及びR^1^5は一緒になって5−乃至7
−員環を形成し、該環は更にヘテロ原子として酸素原子
、硫黄原子または基−NH、−N− C_1〜C_6−アルキル、−N−ジメチルアミノ−C
_1〜C_4−アルキル、−N−アリールまたは−N−
アラルキルを含んでいてもよいか、或いはC_1〜C_
4−アルキルまたはアラルキルで置換されていてもよく
、そして R^3は上記の意味を有する、 の8個までのアミノ酸基を含むペプチド及びその生理学
的に許容し得る塩の製造方法。 6、特許請求の範囲第1項記載の一般式( I )の化合
物を製造するにあたり、1個またはそれ以上のアミノ酸
基からなり且つ遊離の随時活性化されていてもよいカル
ボニル基を含む対応するフラグメントを1個またはそれ
以上のアミノ酸基からなり且つアミノ酸基を含む随時活
性化されていてもよい補足フラグメントと反応させ、適
当ならば該反応を一般式 I の所望のペプチドが存在す
るまで、くり返し行い、そして適当ならば、次に存在す
る保護基を普通の方法で分裂させるか、または他の保護
基と交換することからなる該一般式 I の化合物の製造
方法。 7、殊にアミノまたはヒドロキシル基におけるフラグメ
ントの側鎖の反応性基を反応前に保護基によって不活性
化する特許請求の範囲第1項記載の方法。 8、フラグメントとして、普通の方法で製造し且つ一般
式 I の所望の化合物を生成させるために一工程で反応
するジ−、トリ−またはオリゴペプチド単位を用いる特
許請求の範囲第5項記載の方法。 9、活性化されたカルボキシル基をもつフラグメントを
アミノ基含有フラグメントと反応させる特許請求の範囲
第5項記載の方法。 10、反応を不活性溶媒、例えば水または有機溶媒或は
その混合物の存在下において且つ適当ならば、縮合剤の
存在下において−80℃乃至300℃間の温度で行う特
許請求の範囲第5〜9項のいずれかに記載の方法。 11、一般式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) 式中、R^1は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに、 R^6、R^7、R^8、R^9及びR^1^0は同一
もしくは相異なるものであり、水素、C_1〜C_6−
アルキル、C_1〜C_6−アルコキシ、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたはニトロを表
すか、或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに R^1^1及びR^1^2は同一もしくは相異なるもの
であり、水素、C_1〜C_8−アルキル、アリール、
アラルキル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、
C_1〜C_6−アルキルスルホニル、アセチルまたは
ベンゾイルを表すか、或はアミノ−保護基を表し、条件
として置換基R^6、R^7、R^8、R^9またはR
^1^0の少なくとも1つはニトロまたは基NR^1^
1R^1^2を表さなければならないものとし、R^1
^6は水素を表すか、または随時鎖中に酸素原子が介在
していてもよい直鎖状または分枝鎖状C_1〜C_1_
2−アルキルを表し、そして Yは水素、C_7〜C_1_4−アラルキル、C_1〜
C_8−アルキル、フェニルスルホニル、トリスルホニ
ル、C_1〜C_8−アルキルスルホニルを表すか、ま
たはアミノ−保護基を表す、 の化合物。 12、一般式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^1は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに、 R^6、R^7、R^8、R^9及びR^1^0は同一
もしくは相異なるものであり、水素、C_1〜C_6−
アルキル、C_1〜C_6−アルコキシ、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフフル
オロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたはニトロを
表すか、或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに R^1^1及びR^1^2は同一もしくは相異なるもの
であり、水素、C_1〜C_6−アルキル、アリール、
アラルキル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、
C_1〜C_6−アルキルスルホニル、アセチルまたは
ベンゾイルを表すか、或はアミノ−保護基を表し、条件
として置換基R^6、R^7、R^8、R^9またはR
^1^0の少なくとも1つはニトロまたは基NR^1^
1R^1^2を表さなければならないものとし、R^1
^6は水素を表すか、または随時鎖中に酸素原子が介在
していてもよい直鎖状または分枝鎖状C_1〜C_1_
2−アルキルを表し、そして Yは水素、C_7〜C_1_4−アラルキル、C_1〜
C_8−アルキル、フェニルスルホニル、トリス ルホニル、C_1〜C_8−アルキルスルホニルを表す
か、またはアミノ−保護基を表す、 の化合物を製造するにあたり、一般式(III)▲数式、
化学式、表等があります▼(III) 式中、R^1は上記の意味を有し、そして Y′はYの意味を有するが、但し、水素を表さぬ、 のアルデヒドを不活性有機溶媒中で、適当ならば塩基の
存在下において−100℃乃至50℃間の温度で一般式
(IV) H_3C−COOR^1^6′(IV) 式中、R^1^6′は炭素原子12個まで、好ましくは
6個までを有し且つ随時鎖中に酸素原子が介在していて
もよい直鎖状または分枝鎖状アルキルを表す、 の酢酸エステルと反応させ、そして適当ならば、得られ
る立体異性体混合物を普通の方法で分割し、そして適当
ならば次に保護基を分裂させることを特徴とする上記一
般式(II)の化合物の製造方法。 13、一般式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) 式中、R^1は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに、 R^6、R^7、R^8、R^9及びR^1^0は同一
もしくは相異なるものであり、水素、C_1〜C_6−
アルキル、C_1〜C_6−アルコキシ、ハロ ゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたはニ
トロを表すか、或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに R^1^1及びR^1^2は同一もしくは相異なるもの
であり、水素、C_1〜C_6−アルキル、アリール、
アラルキル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、
C_1〜C_6−アラルキルスルホニル、アセチルまた
はベンゾイルを表すか、或はアミノ−保護基を表し、条
件として置換基R^6、R^7、R^8、R^9または
R^1^0の少なくとも1つはニトロまたは基NR^1
^1R^1^2を表さなければならないものとし、 Y′はC_1〜C_8−アルキル、C_7〜C_1_4
−アラルキル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル
、C_1〜C_8−アルキルスルホニルを表すか、また
はアミノ−保護基を表す、 の化合物。 14、一般式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) 式中、R^1は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに、 R^6、R^7、R^8、R^9及びR^1^0は同一
もしくは相異なるものであり、水素、C_1〜C_6−
アルキル、C_1〜C_6−アルコキシ、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメチルチオまたはニトロを表
すか、或いは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表し、ここに R^1^1及びR^1^2は同一もしくは相異なるもの
であり、水素、C_1〜C_6−アルキル、アリール、
アラルキル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル、
C_1〜C_6−アラルキルスルホニル、アセチルまた
はベンゾイルを表すか、或はアミノ−保護基を表し、条
件として置換基R^6、R^7、R^8、R^9または
R^1^0の少なくとも1つはニトロまたは基NR^1
^1を表さなければならないものとし、 Y′はC_1〜C_8−アルキル、C_7〜C_1_4
−アラルキル、フェニルスルホニル、トリルスルホニル
、C_1〜C_8−アルキルスルホニルを表すか、また
はアミノ−保護基を表す、 のアルデヒドを製造するにあたり、 [A]一般式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) 式中、Y′及びR^1は上記の意味を有するのアルコー
ルを適当ならば塩基及び/または補助剤の存在下におい
て不活性有機溶媒中で酸化するか、或は [B]一般式(V) ▲数式、化学式、表等があります▼(V) 式中、R^1及びY′は上記の意味を有し、そして R^1^7はヒドロキシルを表すか、C_1〜C_6−
アルコキシを表すか、ジ−C_1〜C_4−アルキルア
ミノまたは1−イミダゾリルを表すか、或はN−メトキ
シ−N−メチルアミノを表す、のアミノ酸誘導体を適当
ならば補助剤の存在下において還元することを特徴とす
る上記一般式(III)のアルデヒドの製造方法。 15、少なくとも1種の特許請求の範囲第1項記載の一
般式( I )の化合物を含有する薬剤。 16、特許請求の範囲第1項記載の一般式( I )の化
合物を、適当ならば普通の補助剤及び賦形剤を用いて、
適当な投与形態に変えることを特徴とする薬剤の製造方
法。 17、病気の防除において特許請求の範囲第1項記載の
一般式( I )の化合物の使用。 18、循環器疾患の防除において特許請求の範囲第1項
記載の一般式( I )の化合物の使用。 19、高血圧症の防除において特許請求の範囲第1項記
載の一般式( I )の化合物の使用。 20、循環器に作用を有する薬剤の製造において特許請
求の範囲第1項記載の一般式( I )の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3608209 | 1986-03-12 | ||
DE3608209.0 | 1986-03-12 | ||
DE3628650.8 | 1986-08-23 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62230756A true JPS62230756A (ja) | 1987-10-09 |
Family
ID=6296156
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP62057909A Pending JPS62230756A (ja) | 1986-03-12 | 1987-03-12 | レニン−阻害ペプチド |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS62230756A (ja) |
ZA (1) | ZA871747B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02209854A (ja) * | 1988-04-12 | 1990-08-21 | Merck & Co Inc | Aidsの治療に有用なhivプロテアーゼ阻害剤 |
JP2015524417A (ja) * | 2012-07-24 | 2015-08-24 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | 関節症の処置のためのヒドロキシスタチン誘導体 |
-
1987
- 1987-03-11 ZA ZA871747A patent/ZA871747B/xx unknown
- 1987-03-12 JP JP62057909A patent/JPS62230756A/ja active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH02209854A (ja) * | 1988-04-12 | 1990-08-21 | Merck & Co Inc | Aidsの治療に有用なhivプロテアーゼ阻害剤 |
JP2015524417A (ja) * | 2012-07-24 | 2015-08-24 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung | 関節症の処置のためのヒドロキシスタチン誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA871747B (en) | 1987-10-28 |
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