UA76949C2 - Kahalalide compounds - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід відноситься до кахалалідних сполук, конкретніше - до кахалаліду Е та споріднених йому 2 сполук, а також до способу синтезу таких сполук.

Кахалалід Е є біоактивним циклічним депсипептидом, виділеним з молюска ЕПузіа гитезсепз (загсодіоззап) і його корму, зеленої водорості Вгуорзіз зр. Кахалалід Е був уперше виділений Натапп та Зспепцег, див. |Натапп,

М.Т.; Зспецег, Р. У. Ат. Спет. бос. 1993, 115, 5825-5826). У цій публікації не була визначена абсолютна стереохімія індивідуальних валінів (3 ЮО-МаІ та 2 1-МаїЇ) та треонінів (І-Тпг та Ю-аПйо-ТНг). У пізнішій 70 публікації Зспецег еї аї. |Соеї;, 0.; Мозпіда, МУ.М.; Зспецег, Ру. Тейгапедгоп 1999, 55, 7739-7746) визначили положення у молекулі для 5 Маї та 2 Тпг.

Таким чином, структура Кахалаліду Е, за 5спепцег еї аі., виглядала таким чином: а Над в ННЯ тай

Мона днях ооо сах балори . тс су т со іч 7 Е КІ х 5 тес как й ох ан БЕК Ще уся й се я о І Р вд й пане й З рій й ЛЕ й дк : як

Є Ше Бех й Баш НЕ се нове : о, й сло: ве ж й . Тай зе Ох й я УК й ш- а

Й іч пак «ЩЕ ші пщех Керч й дв З іі ч 1 : х и В | є: й й РУ нь ЩЕ:

НЯ -к фонах зе: п то ее В ЩЕ ри Як тр рт сенат я Е. КО світлин ж ГК й

М. ШЕ ОЦ Зіни 0 Берн Ж ккннь ее спе не ан сі я: й. оз же - Ко се й Я Щ Р педа в орі ї - лі Е Що та ОО ЕЕ й

Ше Я за три БАН ех о - З о Ек: А ЦИ 25 дих о Й У. КЕ зда Б .х і сш: ке Рос ДИ СНИ Я І с евишш, МН ; |. пол Вісті В ж

НТУ пай жо ИЙ щК їни тер ке іа "М же де, Й - сажки: х СІ я ни яй В Це Е ; Я КЕ те и "Я тов де Й пі ся чІ щп- пана КЕ Р, ї й Я ге її о а і р т й й тт їй й ра п г а Е . СЕ щі Е о с Я Ше шле шу а кн (Се) де и т о, їй «В - й с ннєчняи я я а

Тим часом професор Кеїпнагі також визначив індивідуальні положення для 5-Ма! та 2-ТНг (К.І. Кіпепагі, персональне повідомлення). Хоча для 2 Тпг та З Маї, його визначення співпадали з визначеннями проф. Зспецег, « 20 для останнього 2 Маї спостерігається розходження. Так, відповідно до визначення Кіпепагї, два послідовних Маї -о с у бічному ланцюгу мають відмінний вигляд, й структура має вигляд формули (1): . а - і (е)) (се) т» (Че) ко бо б5

Клен і зі в ке: : р: сл - Лу є

А кров нь ха ТК Пе. вра. плн "Ко м Прес свя 7 ще трюдеа Як: ре св тво три ! щи й Че ся. с. ВІШННИ що пли: ВНУ і К д Я, в ут хештко, усві у ло т КК СК В , "Ж й 7 р ж лий ГИ кВ КЕ БО с окт ЩО жа . пайчут, ЩІ ЯК, Бр вен Е ра не яке й 7 Я

БЕК тись ооо іх НЕ ЦЕН ДЕ УНН о с МН ік й г ещацня

Велес обнова полі я рвана: ж

В СК ери їх Ще: п А МИНА 2 й Мо т є ре ше

Ек т В те і і ех я баки Ії й; Кк. я 7 а - ШЕ че і и й "о НЯ кліки, р ння - вві: ТОЙ весно "зай ее парконов: ша: Що т в зн стест т ВИЙ БЕ докалне ок» 0 ни НН с ЩЕ. НН зей ера Се жвте пе ом ТК: Бо тт лі /Я не ЗАЙ ож: а ШИ - М знненн: ЖИВ Пн «УК ІЙ зо Б Я ладні ке я. гсх Бан пит, МВВ с: нан

ША схо ЗВ нення Ж та о ай кн ВК

Я КО ше ШИХ а Й ен Й

Є Б ржог,. ЗОШ 0 ВШШШИН в Ак Бек о Се і. й Кен у А в й їх 4 ій й ян. 5, НІ ой НЄ ій а чі їж ще ная шення пе ке це ее Ще ВЕ, МЕ Я для

В снах ПОЯДНех, зжо села ех с 7" ен вм Пра печею УВ з КИ я тво Й Н ко ' хе Й й р Мне ї- зання

І де і я Й Ще. Ще - сег Я т пава г ша . вка ря. те лек: є НОЙ земитженаниняи БИ НТ; остео. 6 КА за В З:

Рад вік я 1 Н що: Її їй Я нав сер: Й АБИ сх їу се пі ел Не НК Ер т к НИЙ зшканльрі ях Фе пил Я каві" ми нй де Ге) о дна ЗВ НИ

ПЕ МИХ т зе в рин й ПЕНЯ

ОО їх т ке ї -к Ой века УР В

У цей час прийнято - й у даному тексті це знову показано - що правильна формула кахалаліду Е відповідає Ге! формулі (1).

Його будова досить складна, і складається з шести амінокислот у циклічній частині, й екзоциклічний ре)

Зз5 ланцюжок включає в себе сім амінокислот з кінцевою ацильною групою. ї-

Кахалалід Е (І) є надзвичайно ефективним та рідкісним протипухлинним агентом морського походження, хоча відсутність його у достатній кількості затримала плани клінічних досліджень.

Відомі й інші сполуки кахалалідів, описані, наприклад, (Натапп, М.Т., ей аїЇ.,, У. Огд. Спет., 1996, "Капаїа|йдев: Віоасіїме Реріїдез їйот Магіпе МоїййзКкК ЕІузіа гиїєзсепз апа ів Аїда! Оієї Вгуорзів вр", «

ХУ01.61, рр.6594-6660. Крім кахалаліду Р, в цій статті наведені структури кахалалідів А-Е. Повідомлення про з с Кахалалід К зустрічається у |У Маї. Ргод. 1999, 62, 1169), а про Кахалалід О зустрічається у |У Маї Ргод. 2000, 63, 1521. ів . Б. . а Структури цих інших сполук кахалалідів представлені такими формулами: ск: зх ся З в г ій тах й Й й у щі де Ко ї -

М ІК з яко МОН й МАЕ: ВН (со) щи и з-е МЕ шах

В і й ш- й що -т; ту я пе "Я г Я: кі сі всей ЗЕ МА ззгв й

ЧК» Бонн я ях В св с ЗДИЩИ дев со и НД жене кт з о: ЕЙ: ел ай: С: ЗВ -х та хай ТЯ (Че) пдв: ев «А санях Кен аж поставите з:

Боковий с зи с кре «Ве ще вс -сОТНИ х «Ж що р "Уа: и:

Не і Те ЇЇ хат ї Я с га Й ж я шив Х коди 1 се . пре йрид дні неви Ж Я по Ка нн, ря (Се 60 б5 ст

Н Си й. ля зн у Ек те свтхй є ДН двох ік в заг Шосе врата а хо с пікрврікь али » сп Ле Ас х ув

От на ша ЯК рн зве є БК, ЯР лидня В т Нео: й се ДК оедее Кя З якос, сова: НВ а ре ШИ НН Й соня ЕК ря, сеШнет и: евснакнх ох

Бе отв ою. дев нн Не СШННИн НВ яра: ТИ і кВ сухий нь р у МАЕ ЩЕ. с ЗВ ВНй НА олчА ж а ЗШ се МЕЖ КОН есе ет В іже У Пси Й др ие ев. ТВ ШЯО. й шк й В СК : ен й щ Жирне. ШИН нки ли т сн Я й й я нь. Но ср зе ти» ОК и

ЕН осв ее. ЗЕ «ВАННІ З щ Ан Я

Ті КК. до тітю т я о ЕК сорту СК Я зосранн т в Ме НО їв З ДА БЕ ЯЩИК енер Бе ро

В. Б ище да: у кеш и Я. Шен с сс зо З пок

ТЕМ САНЯ ХНИ сс НИ КЕ КИ з М Кн 10 хх Ше Б ее 5: Ве и Я Я а по У і й му ой З Ех ВИ ше

ВІЗУ о е А Якось НН й Кк ШИ ее Я К

З Е; си Б птн ЕУЯ и Ко я дай ИН - 5 ек і; Я к. хх з НЯ пло ев ен кі БЕ у Не М нжсьво т з - й С ложе саханем ант ік лет КТ яння сирне щит. сук ве Я с:

МЕтке М я С БЕ щ я І: Б: З ків пе - Ве ІЩЕ Біде Й пото веж солі се НИ

Рлетдктай МО Б Кх свв, ЗВНовЙ кН т айкею Й й тт, м пе тля ша о у одя; ЙВЙНИ о пожалююм ТАБУ: кН Й у» їх ай СД: т Ж ЕХ и

БМ» ПСО и: ото нн ЗШ ЗШ Ме Ей - дети лох СтИе: оадиитвні рен ве 15 днеіктчк не джу зв а Б сів ід ксенон я піни в якичі чи і: ніна ев спі сні стю р. питне саенваЕн щ й шодо глушют нн СИ ЕА р ТИ я

ВИ ПК нка пос На: пече: 0 п пак Кл: Е : діння ТА. й в ік В і як ДУ ТЕ й ти 00 пт и хека ов дк худне, ак о сей іс ОВ; ій з по Же ера ср ТИВ ть Ж еле й - пшеи ОВ с ут ВИ рат, и - . нс З В ДМК сску СВ -

КЕ сс Яви ни. Зо СА КАМИ феьск са

Е «І і а ЗЕ" у акрлєт в

Н г ід ав. НН я о Я чук В се 25 жа споже: пом ко КЕДИ я Ще и. В ШЕ сне с со о Й рих ще: АН вро Шок у її зай ВЕ ЧЕ ше: я коти Ж о не Катя ко мА ТО НН с ре КетЬ ун ЗЕНИК ЗшнеИ: Ша ее р й ва І пана и се: Кен: них Етики й ку

ПАРД о вс М тарі т фев те таку т и Я їв с р Коли: о сло те - пу волає: Й сх ді І св ре Я. ЕЕ - п Ш їй я - ЗЕ: ис Ах зрілшясн: 5: Яд сх Ка й т ри" ся У ЕЙ снами СЕУ С гонки нти они ев Ной

Бе ня ей ПЕ СЕУ пріоітий У й я М» ШЕ Ер: ЗДО В

Кене. МЕЖ я Й карті - же пе зо несе Вк о си Ж рег ря Б за Ж Ж В двски ней Я ен а 00 ЗВИК: сі КУ: З не, ех Ті кн ВАН пох рому о у ВИНИ сект: В 30 ню оз кудх СИН вин, АВ ВЕ свюсЙ сне зав вшИ щі Я й. си В

НЕ а сс ит ВОВНИ є ие оо шк: ке й й сік тонка ик: м-н щі ше Ое ЯЙ наше гра хз Здай А сення В ікси й й За «

ГУ. р зва Мая Я ок" тай г. -- В ач, як тт що ші ве пак он, т асИН Кт озоок: по Бе Й

Е З щі : Бо й ЩО зо: НВ й Й ре Й СТЕ ла Засн КЕ «РН пакет Й Бо и І і б

Ше не, Й в: кс ЗВИК. ще де. г. ї. - БАкНу дя Та Б деле ОК и ЗШ їй на їх

Де: З ТЯ а: Й Я г Ес по

ЕЕ : г шкі: ЗК, ак ИЙ пе п кол Мт

БУДУ Не З п 0 В 35 пи Сі дви

Ма В ее: ги нині "Вина о

Дн КИНЕ: зе су,

ЕЕ ТАНК Мт ТРЕСТ пкт седищ жваві

ШК весь кствирсяяни нн и. я КЕ ЧИН, тові се не. ЩЕ -

КК екон зу І

Биоккча ду ще СЕ В й нКл суден хе ИН "» й я іх ав, М У УчаеКВ и пе: певне ре кт Рені: СНИ БЕ плен ВИ, Божик З Кн, ат НЯ ЗКУ.

Бін. и. ВШ т ді ша їде се

СТЕЗЮМ І: лав т М: СВ с з

М оо ее ОБ тан, й Ше: й ЗБ ше: ВИЙ ЗК -І Ян и о зсвнк ОВ тимН НО ЗЛО Р ОЛЕОсих

НЯ Вони ріс ки с з Ст

Я вени ПКД Кк Вик: З Бееск унся, СУ со - Я з ПК я еле др; фе :

У ЗЕ них

Й Й ще. роя ще. М Шан т- іще. ОКО Те я Бити сжнс Я ЕТ ню ЗК о в Й а 50 т жи М о ве т ЕК Яйе ка Кн тн

ЩІ НК вне ід МИ ж, о сияйтя: Й Б СІК Я юс, іЧе) ие: КВ Бе ЗЕ вовн

У же Некічнй - Бдл л ЗйчІ зак 0 ВИНИ, ях Й

З, ун вола Я пані

Пеня: БЕ ОИтюня, ел сов НВ НеЕяЯ яти ри «ВЕ Же "й их «ов КК НЕ: НН ЗИ скін М. ки МЕ М ри М вве ТК в ся ев Я в ци ши З Ді с вв у са о Кеантіки с Ж я НЕО як во.

Е ру

Г З Ееетьсй о ЕЕЕКНК жу Кн ОА Ще

Е Щ «Я у а ОВ бо ЕЕ со вн ВІЗ

ПЕН кн шк ОО осі ве Я Шо тя

ЕЕ: ЗКУ Ще т В. Й Ко со сяк. Сх ня «МК: Зеник - Бе ОВО З пе НИ ЖК шану й ВЕ ДК ЗАД ефе тя ле: СЕ Ще ЗИ У

НЕ рель шіннинн о сш зав дит ний ДБ УМ сви, ИЙ ОН ИЙ о сю - вже Ева з 0 зви ий» санваселтаксту Кей Се: ЗИ с КТ зі у Й Ессе; У тов са Я ше ЗБ Ше ..

Арт КВК С жк: рев зві: бен ка а же ЩЕ: кі - нин сельни ядрі; о зах Н» ЧАЙ НА р яв :Я В: зак я Ше ння і Же ве у пріше ас я Є. зе шй Ши

К я і ча «мрія сш рж -й щ ; м Й -Я Кен: Ж з К. гасшеє: жу.

Є дк сові о МОБ ШИК З Бе, В Десни ле зга СИ ре ше сх ОН Ж НВ меле Я Не ЯН Ое І сх ак: зва й й й що ее " м Е; як о. шій зх ще лк ЗИ кт певен се ее М ВВА ск - ша Я недкжорнвсвана Ге ев з й Ко ех, р їси Й Гея у Ще ри Кв І; я С - Ус Я -й знай тя З і 4, шина де Заава 1 Е як ав і носій | | ї за сеї ой й |: й и зи й зи 15 рин ері а ше й зе ЗВ Б. фея людно сь ШИК КЕ «овес ж ее, НН о иа я Я се ж: 0 ЗВ р ни Я. ЗА слвввк дк Інн: а ие

Ще г. З с нон зе ная МН зв З не не пох ЗЛЕ сект», р 1-й й кВ й зна ау, й стві рідну псв ок ЩЕ аку ТИ Б пре І НЕ я По ррері ЕМНРУ зв ее: Я шо ко й Б те ці Й Др. їв Ге) ко БИЙ ЕС Ша ень Ше се н; ЗД с

Бонн сов Й дес: З МЩИЙ ніде Й р МИ Косино ре нен ДЕ и с: АН Кі ренти де КОхтих, кни одер порта й Ге) со

Циклічні кахалаліди містять кільцеві амінокислоти та бічний ланцюг, який закінчується ацильною групою.

Кахалаліди мають різну біологічну активність, особливо протипухлинну та протитуберкульозну активність. -

У даному винаході запропоновані імітатори природних кахалалідів. Сполуки можуть відрізнятися однією або більшою кількістю амінокислот, і одним або більшою кількістю компонентів ацильного бічного ланцюга.

Бажано, щоб імітатори згідно з даним винаходом відрізнялися щонайменше однією з наступних « характеристик вихідного від природного кахалаліду: -

Від 1 до 7, переважно від 1 до З, більш переважно - 1 або 2, і найбільш переважно - 1 амінокислота с відрізняється від вихідної сполуки; "» Від 1 до 10, переважно від 1 до б, більш переважно - від 17 до З, особливо 1 або 2 додатковими " ЦІ . го метиленовими групами у бічному ацильному ланцюгу вихідної сполуки;

Від 1 до 10, переважно від 1 до б, більш переважно - від 1 до 3, особливо 1 або 2 метиленові групи - 45 опущені у бічному ацильному ланцюгу вихідної сполуки;

Від 1 до 6, переважно від 1 до 3, більш переважно - 1 або 3 замісники додані або пропущені у бічному

Ге) ланцюгу ацильної групи вихідної сполуки. со Для циклічних кахалалідів додавання та видалення амінокислоти можна здійснити як у циклічному кільці, так і у бічному ланцюгу.

ЧК» 50 Прикладами згідно з винаходом є сполуки, споріднені кахалаліду ЕР, який має таку формулу: (Че) ко бо б5 й лити ок Ооцф ж б. жи: вана ся се ххх

З інші: с ще. се Й - у мн НН Я я м в Б оч у тати Ре у іншнксь г Енн ен інн ним Г пл; : рису У : : Шй Я Нй с Ка тій сао Й зеніт» дек с 3 Вогоі що ; що З го, вн м сш | дк: ше з. У

Ж Миша: о Ше: р ж? ЗХ чо гай дк Бош Кен Же плив Не б З

С ЗД ді: і; шели сх в ше Хрест» ж ШИ и с яй сті ОД с в ном сх ох ак: ою нн, найм ай ня ж Ми нки Ж ж. В уколи кс ну ше ні ші ее Ах й ВЗ Ше " нн - в я же ша ЩЕ ик щі дсьх

ЗК а КЕ и Р на ее ; с гай ів. ВЕ г З шій сних зо З 1. ЕЙ Н В тт я я рент асеткй ван

ЯНВ кана сш ДН пеня я Н ех Е ' Коен , ще но А ве нЕ о г їй ПЕОМ ка Енбенни Я

ЗЕ т -Е я

Ще хе з в о и дн ст Я ще зар М: зх ще ; хх й не ши пай Е а Жзсяес Шк зо т вк г ЗІ "В релізів яв й де т Да о ЕК ке тен чІ о. НК с» ух

І НЕ яні нен в й ци У косій "я чі нт о ці чи (о) ст печити (Се) и сошки дес Я м и КЕ я де Ааа;, Ааа», Аааз, Ааау, Ааас та Аза; являють собою незалежно а-амінокислоти І- або О-конфігурації, (якщо це можна застосувати); де К., Ко, Кз, Ку, Кв, Кв, К, незалежно являють собою Н або органічну групу, « вибрану з групи, яка складається з алкільної групи, арильної групи, аралкільної групи та їх похідних, заміщених гідрокси-групою, меркапто-групою, аміно-групою, гуанідино-групою, галогеном; де Хі незалежно /- с являє собою О, 5, або М; де К » незалежно являє собою (якщо присутній) Н або органічну групу, вибрану з групи, яка складається з алкільної групи та аралкільної групи; де Ааа 5 незалежно являє собою амінокислоту І- ів . - . . а або О-конфігурації (якщо це має місце); де Хо незалежно являє собою органічну групу, вибрану з групи, яка складається з алкенілу, алкільної групи, арильної групи, аралкільної групи та їх похідних, заміщених незалежно гідрокси-групою, меркапто-групою, аміно-групою, гуанідино-групою, галогеном; де Ка незалежно -І являє собою сполуку, що виражається такими формулами І, ІМ, або М:

Ф ше й

ЕЛЕ «а о Б й ж Я чт. 70 шенря ВХ З в: ее З

Що: Щи Нео КЕ г. с "ша: КК ИЙ «тан сн м: ти Шо Ек ше 2 р

Барон су : а ДА ИН: с 75 ; 5 7 : я В т Е"

Бо 7 ен» ВЕ Бвш

Я сть ск Но сізікслии Й ії іме) Мена й М сер Те ето св ето ен

Ну ка Ен шах На Ті Я 60 Ше с я я ея и га зв о НИ кер тек ей

ПЧ КЙ р: ЕІ Ялти б5

У ШЕ арх

ПИ чи сл ванни: а ж йха Не Я

НК се Ро зт Те,

Щи: в: З хх

Ж ТЕЖ ий же І яд й зи що и ЩЕЯ іх : у ях К тс: Шо лей р уся б пижі К з ак ех Й отже МО н С ею р В. Ех ЕЙ в ІК З ре ре п вні й ЖЕ ОА не :

Де ес ес п

Он в: ШЕ

Й Я Й псвстя пово

А й Ех іс

Неля -кі що сл оди к В ; Є Що кс їй і вн І! се г - "й О.О з Же М ік й З а ть СІЙ Ши, кі в и

Нв х щй й - ЯР: ди БЕК и Я ок ИНА сах. 0 КИ пове Мини ев ля Ше: с п є ее ; Ж й, вже : я й й тт т і ве ї; о ранніх 7 Но Зей Езе Ше "ній вне Ех

Бесшюня ся Ж їх й а : их пе Мо, У ля. ЛИ нак ци 1

І ісш ше . і б. ЕВ Не І: Ей ві б тя -- ДИ сних. Бо ше Не щі волевя б. о «І лЯИЛІ: .дрфнові ект: й Ул виде Ф

Ви еле ітеК рек т;

ШЕ фе осно ре) де Ко, Кліо та Кі незалежно являють собою Н або органічну групу, вибрану з групи, яка складається з ча алкільної групи, арильної групи, аралкільної групи та їх похідних, заміщених гідрокси-групою, меркапто-групою, аміно-групою, гуанідино-групою, карбоксильною групою, карбоксамідо-групою, галогеном; Ко та Ко можуть становити частину того самого циклу;

К» (якщо присутній) може бути у З або К конфігурації по відношенню до вуглецю, до якого він приєднаний; і « 40.7 приймає значення від 0 до 6. Визначення амінокислот також можуть варіюватися (мається на увазі пролін та з с аналогічні амінокислоти, включаючи гідроксипролін). Формули (ІІ), (ІМ) та (М) можуть бути перемішані, що призводить до утворення бічного ланцюга, який складається із ланок, що повторюються більш ніж в одній з цих . и?» формул.

При модифікації одна або більша кількість з кільцевих амінокислот Ааа-б6 та Ааа-5 гексаамінокислотного циклу відсутня, або амінокислота Ааа-7 додана між Ааа-б та Ааага-1, внаслідок чого утворюються кільця, що -І містять чотири, п'ять або сім амінокислот у кільці. Переважними кільцями є ті, що містять шість амінокислот.

Далі даний винахід відноситься до способу одержання сполук кахалаліду Е та споріднених структур.

Ме, Переважні сполуки є спорідненими кахалаліду Е (І), в яких у формулі (ІІ) Ааа-1 являє собою О-аПо-ТНг (Х 450, со К-СН»), Ааа-2 являє собою О-аїІо-МПе (К3-1-метилпропіл), Ааа-3 являє собою О-Маї (К /-:ізопропіл), Ааа-4 являє собою Рпе (К5-бензил), Ааа-5 являє собою 2-ОПЬ (Х 2-С-СНОН з з 2 конфігурацією), Ааа-6 являє собою І-Маї ве (Ке-ізопропіл), Ааа-7 являє собою О-ао-Пе (К 7-1-метилпропіл), Її Ка містить гексапептидне похідне наступної

Ге) формули (формула МІ): іме) 60 б5 ще пайки: шех ньеех ; у хі доя Й

Ж шк Кон М: щі й - т ст иЕ ай: на Я Ви пику х ие ар шт Не БМК Й а 2 т. Ек сь ї зт Н що - рек іввоєьк Б, Чері ор й й й - Най т ого вв сво сть й то Р тк

ЯК й її Я ЯК ШЕ, НИ й Я ра х вн ее лій ян іх

Е г; г ж й що то т «й

СД оз з ори Б ЩЕ. сі люШУЄ а Б ОКОМ ве й ян а їх. й дих ' Ех Е- ї, тн її чн ойожніні, М Б Ко З 12 зе. зр 19 Дам ТЕ си їн сих 3-3 в ЖЕ. З « КВ ТЯ за В Мтити

Ь 2 ох В 4 тя й з В З: Е й сі. Р ол. тр й о: Ше лах ик брав З КНУ ря рен ле кї ох ва

Р; у нс рт з оса Я с ях Е Е

Н й Ж; йно шк яв у и я ї кіст х т

МЯКІ «3 ск сх т : то х що Го)

Н я да 5 я ча ті ато я яв охо ТІ сх зі

ЩЕ Й ча Кк жа РК. щ. ях Ф ще не КЕШ я.

Я Ши те «Ї піно в Як Ї ре а БО вк тку Бі Ес: ДИ сек : пе Ф

М то яка со- Й й ще | В щеня спот с тки «ж: й д- ан я (Се) ! ї, Я Ше я о х

Е й Я Пси НН -

Ше о ай с, НЕВОККлунк грі о кю чрНй

БВ иті БО -ой ої вк Я. Те той Ще. щі

ДДТ ПММ синю Ж « "Ен В плани:

К ііі ск дусі ноті лк - р . с й днонвня шкіл кен не вв й сне ШЕ СИ»

Інші переважні сполуки є аналогічними спорідненими сполуками інших кахалалідів і містять амінокислоти та -І бічні ланцюги, загальні з такими сполуками. Є посилання на відомі структури кахалалідів. Переважно, щоб сполуки згідно з винаходом імітували природний кахалалід, з модифікацією, вставкою або виключенням в одній

Ме, або більше кількості точок у молекулі.

Ге) Особливо переважні сполуки, які містять ті самі амінокислоти, що і в природних циклічних кахалалідних 5р сполуках, але відрізняються бічним ланцюгом, особливо в ацильній частині. Такі відмінності можуть включати в о себе збільшення або зменшення числа метиленових груп, звичайно найбільше - зміна двох метиленових груп, і

Ге збільшення або зменшення числа замісників, особливо додавання замісника-галогена, такого як фтор.

У використаному тут значенні термін "органічна група" означає вуглеводневу групу, яка класифікується як аліфатична група, циклічна група або комбінація аліфатичних та циклічних груп (наприклад, аралкільні групи). 5Б У контексті згідно з винаходом термін "аліфатична група" означає насичений або ненасичений лінійний або розгалужений вуглеводень. Цей термін охоплює, наприклад, алкільні, алкенільні та алкінільні групи.

Ф) Термін "алкільна група" означає насичену лінійну або розгалужену вуглеводневу групу, включаючи, ка наприклад, метильну, етильну, ізопропільну, ізобутильну, трет-бутильну, гептильну, додецильну, октадецильну, амільну, 2-етилгексильну, 2-метилбутильну, 5-метилгексильну, 9У-метил-3З-децильну та інш., особливо алкільні бо Групи, які містять єдину розгалужену метиленову групу. Відповідними алкільними групами є групи з довгими ланцюгами, які містять від 1 до 20 атомів вуглецю, звичайно від 1 до 15 або від 1 до 10 атомів вуглецю, або вони можуть бути коротшими, і можуть містити від 1 до 6 або від 1 до З атомів вуглецю. Зручно, щоб група К.44 була групою з довгим ланцюгом, а інші групи переважно були б короткими.

Термін "алкенільна група" означає ненасичену лінійну або розгалужену вуглеводневу групу з однією або 65 більшою кількістю вуглець-вуглецевих подвійних зв'язків, такий як вінільна група. Відповідні алкенільні групи містять від 2 до 8 або від 2 до 4 атомів вуглецю.

Термін "алкінільна група" означає ненасичену лінійну або розгалужену вуглеводневу групу, з однією або більшою кількістю вуглець-вуглецевих потрійних зв'язків. Відповідні алкінільні групи містять від 2 до 8 або від 2 до 4 атомів вуглецю.

Термін "циклічна група" означає замкнену кільцеву вуглеводневу групу, яка класифікується як аліциклічна група, ароматична група або гетероциклічна група. Термін "аліциклічна група" означає циклічну вуглеводневу групу, що зберігає властивості аліфатичних груп, і яка є моно- або біциклом, який містить від 4 до 10 атомів вуглецю. Термін "ароматична група" або "арильна група" означає моно- або поліциклічну ароматичну вуглеводневу групу, яка представляє моно- або біцикл, і яка містить від 5 до 10 атомів вуглецю. Термін 7/0 "Тетероциклічна група" означає замкнений кільцевий вуглеводень, в якому один або більше атомів кільця являє собою елемент, відмінний від вуглецю (наприклад, від 1 до З з одного або більше з азоту, кисню, сірки інш.), відповідно, моно- або біцикл, який містить від 4 до 10 атомів у кільці.

Як зрозуміло фахівцям у цій області, великий ступінь заміщення не тільки допустимий, але часто буває бажаним. Заміщення передбачаються у сполук згідно з винаходом. Щоб спростити посилання та вказівки на /5 деякі терміни, що використовуються в описі, який розглядається, терміни "група" та "фрагмент" використовують для того, щоб розрізнити види хімічних сполук, які допускають наявність замісників, і ті, які не допускають наявності замісників або не заміщені. Так, якщо термін "група" використовують для опису хімічного замісника, хімічний матеріал, що описується, включає в себе незаміщену, групу, і наприклад, групу з атомами о, М або 5, в ланцюгу, а також карбонільну групу, або інші звичайні замісники. Якщо термін "фрагмент" використовують для опису хімічної сполуки або замісника, припускається тільки незаміщений хімічний матеріал. Наприклад фраза "алкільна група" повинна включати в себе не тільки чисті з розкритим ланцюгом насичені алкільні вуглеводневі замісники, такі як метил, етил, пропіл, ізобутил та ін., але також і алкільні замісники, що містять інші замісники, відомі фахівцям, такі як гідрокси, алкокси, аміно, карбоксил, карбоксамідо, атоми галогенів, ціано, нітро, алкілсульфоніл та інш. Так, "алкільна група" включає в себе ефірні групи, галогеналкіли, сч ов спирти, тіоли, карбоксил, аміни, гідроксіалкіли, сульфоалкіли та інш. Переважними є галогеналкільні групи. З іншого боку, фраза "алкільний фрагмент" обмежена включенням тільки чистих насичених вуглеводневих і) замісників з відкритими ланцюгами, таких як метил, етил, пропіл, ізобутил та ін.

У найбільш переважному варіанті згідно з винаходом запропонована сполука формули (А): з я й г Ф ї І "Ее

ЕЕ . М

Ж Кісь Нове і. те ЖИ ТЕС І«о) у ї в. з ііі ях І. їх

КІ о ее фр щи -

ЖЕилюНИ сімя У -ї - ся щ Кі ко АНЯ ке й З зу замах ЕЕ ехо ї -й 7 де кожний з Аа!-Аа? з сусідніми -М- та -СО-, відповідно, являє собою о- або Др-амінокислоту, (о) переважно о-амінокислоту, Х являє собою групу, яка зв'язує Аа ", переважно вибрану з аміно, гідрокси або с тіолу, більш переважно - гідрокси, і К являє собою групу, що необов'язково включає в себе одну або більше з о, 5р або р амінокислот, переважно о амінокислоти. Як варіант можуть бути відсутніми -СО-Аа?-М-, можливо також е одночасна відсутність -СО-Аа?-М-, або - в іншому варіанті -між Аа?є і Аа" може бути вставлена група -«СО-Аа"-М-. «с Амінокислоти можуть бути у І- або ЮО-конфігурації. Переважно, щоб конфігурація була такою самою, як і конфігурація відповідних амінокислот у кахалалідній сполуці, особливо у кахалаліді Р. Один або більше з

Аа!-Аа!" переважно відповідає амінокислоті у тому самому положенні, що і у природному кахалаліді або 22 спорідненій йому сполуці. У найбільш переважному варіанті кожна з амінокислот відповідає амінокислоті у

ГФ) природному кахалаліді ГЕ. Так, переважно, щоб Аа" являв собою О-аІю-ТНиг, Аа 2 являв собою О-аїо-Іе, Аа З т являв собою О-Маї, Аа" являв собою Ре, Аа? являв собою 7-ОПЬ, Аа? являв собою І -Маї).

Якщо використовують споріднені сполуки, відповідні споріднені сполуки містять заміщені амінокислоти, в яких заміщення відповідають структурі відповідних амінокислот у природному кахалаліді, такому як Кахалалід Р. бо Замісники для треоніну включають у себе серин та інші гомологи, а також цистеїн та гомологи. Замісники ізолейцину включають у себе інші амінокислоти з неполярними групами, включаючи аланін, валін, лейцин та пролін, а також аналоги та гомологи. У цьому плані наявність атомів азоту -М- у формулі (А) не виключає можливості утворення кільця, такого, яке утворюється з проліном. Замісники валіну включають у себе ізолейцин та інші амінокислоти з неполярними групами, включаючи аналоги та гомологи. Замісники фенілаланіну бо включають у себе триптофан та тирозин. Замісники Ор включають у себе інші амінокислоти з таким алкеніліденовим замісником, включаючи амінокислоти з Сз або з вищими бічними ланцюгами, а також аналоги та гомологи.

Переважно, щоб Аа" мав вигляд: М

Я

Її «ДЕ

ЖЕ

. КЕ у БИ й ве ПИ 70 хх я що сш саря то, г гдінілкннй Н

КЕ бетони 1 їх де Каа; являє собою бічний ланцюг, що містить зв'язок Х. Приклади бічних ланцюгів включають у себе алкіл, арил та аралкіл, особливо алкіл, більш типово алкіл, що містить від 1 до 4, наприклад, 2 атоми вуглецю.

Переважний розгалужений алкіл. Зв'язувальна група Х звичайно являє собою кисень, причому Аа 1 переважно одержаний з треоніну, але можуть бути використані сірка, аміно (незаміщений або заміщений алкілом, арилом або аралкілом) та інші зв'язуючі. Відповідною групою Х є єдина полярна група в Аа". Аа" може бути рацемічним, ЄМ 29 Може мати І- або р-конфігурацію, але переважна О-конфігурація. Переважно, щоб Аа? мав вигляд Ге) хв 3. ча ях (о) її жк

З в

Ох ранні сон сі Додюнтрсвнлшиш- 6 (« ( у вит Ф

Б сьтаніакмнн . Жичння юниниккнитав є и лис ливе іс І«о) ї і -

Б, сх ЧУБ осн ч т0 в бою бічний й і б і б і іше - алкі 8 де Каа»о являє собою бічний ланцюг, такий як алкіл, арил або аралкіл, особливо алкіл, конкретніше - алкіл, с який містить від 1 до 5 атомів вуглецю, наприклад, З атоми вуглецю. Переважний розгалужений алкіл, такий як :з» ізолейцин. Бажано, щоб в Аа? не було полярних замісників. Аа? може бути рацемічним, може мати 1- або

О-конфігурацію, але О-конфігурація переважна. Переважно, щоб Аа? мав вигляд: р: - | тей

Ф 5 вай всій сих о мові і рн львсттрь 1 зрбоівок еВ нія ірнее рес ве ЖЕ ан ЦЕ Як ОПЕК ИЖфИН свят ЕН

Еш с: ЗАЙ їй (Че) ша і лнх ся В з іт дл режят пада:

СИ

ГФ) Нисксннжнш юю де Кааз являє собою бічний ланцюг, такий як алкіл, арил або аралкіл, особливо алкіл, конкретніше - алкіл, який містить від 1 до 5 атомів вуглецю, наприклад, З атоми вуглецю. Переважний розгалужений алкіл, такий як во валін. Бажано, щоб в Аа? не було полярних замісників. Аа З може бути рацемічним, може мати 1- або р-конфігурацію, але переважною є О-конфігурація.

Переважно, щоб Аа" мав вигляд: б5

Ка,

З Е Е

Ба

М. чне я с суди 6 хо сте ЖЕ осей

Бан . «А 7 70 ще це З

Цинк тла: /5 де Каа; являє собою бічний ланцюг, такий як алкіл, арил або аралкіл, особливо аралкіл, конкретніше - аралкіл, який містить від 7 до 10 атомів вуглецю, наприклад, 7 атоми вуглецю. Переважний бензил, такий як фенілаланін. Бажано, щоб в Аа" не було полярних замісників. Аа? може бути рацемічним, може мати І-або р-конфігурацію, але переважною є І -конфігурація. Переважно, щоб Аа? мав вигляд: реве

ЦЕ:

Ії вість лання в - нин Наййния нрнаютвя с сс і: сі пня с й (8) я я ке

ІЕ

«ШЕ зай "я (о)

Кен МО й де що лек й й чІ а і. ке - як і2-у - . уже зи Ф

Ой ля ИЙ Мол атоь і же

РИ. ТЕЙ пат. У М де Кааба та Каабь кожний вибирають з водню або бічного ланцюга, такого як алкіл, арил або аралкіл, ча особливо алкіл, конкретніше - алкіл, який містить від 17 до 4 атомів вуглецю, наприклад, 1 атом вуглецю.

Переважно, щоб Каага являв собою водень, забезпечуючи 7 конфігурацію, як в переважній а,б-дидегідро-а-аміномасляній кислоті. Бажано, щоб в Аа З не було полярних замісників. Аа З може бути « рацемічним, може мати І - або ЮО-конфігурацію, але переважною є І -конфігурація.

Переважно, щоб Аа? мав вигляд: - и"? ; ї

Це писдня ; Е В -і персоєс тес ЧК нн» І НК РЕ Ален ни

НК еунлноді тк сижнннннох Я сг в нний зах Христа ст я дин канон ж й (о) Е: (се) З

БЦ т» Я

РАК іЧе) Ме де Кааб являє собою бічний ланцюг, такий як алкіл, арил або аралкіл, особливо алкіл, конкретніше - алкіл, який містить від 1 до 5 атомів вуглецю, наприклад, З атоми вуглецю. Переважний розгалужений алкіл, такий як валін. Бажано, щоб в Аа? не було полярних замісників. Аа б може бути рацемічним, може мати І- або

Ге! О-конфігурацію, але переважною є І -конфігурація.

Амінокислоти Аа! до Аа" можуть бути такими, які визначені для груп Ааа-1 до Ааа-7 формули (ІЇ). де Переважно, щоб бічний ланцюг К включав в себе 5-МеНех-О-Маї1-І-Тпг-І -МаІ-Ю-МаІ-О-Рго-І-Огп-О-а|о-Пе або споріднену йому сполуку, включаючи аналоги та гомологи. Приклади споріднених сполук включають в себе 60 сполуки загальної формули (ЕУт-(амінокислота) п-, причому тп не дорівнює нулю, де В! являє собою кінцеву групу, переважно алкіл, алкеніл, алкініл, арил, аралкіл, гетероарил, гетероалкіл, аліциклічну, або іншу кінцеву групу, і -(амінокислота),- являє собою довільний ланцюг амінокислот.

Кінцева алкільна група переважно містить від 1 до 12 атомів вуглецю, конкретніше - від 4 до 10 атомів вуглецю, вона може бути заміщена і переважно є розгалуженою. Приклади включають в себе бутил, пентил, бо гексил, гептил, октил та інші алкільні групи, які містять 1 або більше метильних або етильних груп, або довші бічні групи, що переважно містять від 1 до 6 атомів вуглецю, особливо 5-метилгексил та інші алкільні групи з розгалуженнями удалині від точки приєднання до іншої частини молекули. Відповідні замісники включають у себе галогени, гідрокси, алкокси, аміно, карбоксил, карбоксамідо, ціано, нітро, алкілсульфоніл, алкокси, алкоксіалкіл, арилалкіларил, гетероциклічні, аліциклічні, арильні, аралкільні та інші групи, згадані вище.

Відповідно, такі замісники можуть містити додаткові замісники, як наприклад, толільна група. Найбільш переважні галогенові замісники, особливо 1 або більше, наприклад, від 1 до З атомів фтору. Інші кінцеві групи можна вибрати відповідно до вказівок, наведених в описі, і вони включають в себе аліциклічні, аралкільні, арильні, гетероциклічні або інші групи, які можуть містити 1 або більше, зокрема, від 1 до 3, замісників. 70 Бічний ланцюг К-СО-М- може містити водень або замісник у азоту, такий як алкільна, арильна або аралкільна група.

У бічних ланцюгах відповідних споріднених сполук використовують заміщені амінокислоти, вибрані відповідно до викладених вище принципів, альтернативних ізолейцину, валіну та треоніну, причому їх вибирають як для цих амінокислот у циклічній частині молекули, так альтернативні орнітину, включаючи лізин, гістидин, аргінін; /5 альтернативні проліну, включаючи аланін та інші неполярні амінокислоти, такі як гліцин, ізолейцин та інші, які згадувалися вище. Звичайно ланцюг К містить від 0 до 10, більш переважно - від 4 до 8, наприклад, 5, 6 або 7, особливо 7, амінокислотних залишків. Якщо присутні більше семи амінокислот, тоді переважно, щоб ці додаткові амінокислоти були такими, які існують у природі, особливо ті, які були вказані вище.

Можуть бути використані І- або О-амінокислоти або їх рацемічні суміші. Переважно, якщо амінокислоти є 2о присутніми у бічному ланцюгу К, щоб одна або більша кількість з них була б у конфігурації, відповідній конфігурації природного бічного ланцюга. Вважаючи з циклічного гексапептиду, амінокислотні залишки знаходяться у конфігурації ОГО ГО. Зручно, щоб кінцева алкільна група містила від 1 до 12 атомів вуглецю, більш переважно - від 4 до 10 атомів вуглецю, і може бути заміщеною, і переважно розгалуженою. Відповідні замісники включають в себе галоген, гідрокси, алкокси, аміно, карбоксил, карбоксамідо, ціано, нітро, сч ов алкілсульфоніл та інші згадані тут групи. Найбільш переважні як замісники галогени.

У більш загальній формі бічний ланцюг К-СО-М- можна визначити для бічного ланцюга Ка-МН-СНЕ -СО-МН- і) у сполуках формули (Ії), включаючи сполуки зі сумішами амінокислот, що визначаються формулами (ІІІ), (ІМ) та (М).

Хоча переважні характеристики були сформульовані у відношенні кахалаліду Е, інші переважні сполуки Ге! зо Згідно з даним винаходом одержані із застосуванням тих самих принципів створення імітаторів інших кахалалідів. Так, амінокислоти та бічні ланцюги можуть бути змінені переважно при збереженні - гідрофобно-гідрофільної рівноваги між полярними та неполярними угрупуваннями. Ге!

Сполуки згідно з винаходом мають корисну біологічну активність, включаючи протипухлинну активність.

У даному винаході запропонований спосіб лікування будь-якого ссавця, особливо людини, з раковим ісе) зв Захворюванням, який включає в себе введення хворому індивідууму терапевтично ефективної кількості сполуки ї- згідно з винаходом або фармацевтичної композиції, яка її містить.

Даний винахід відноситься також до фармацевтичних препаратів, які містять як активний інгредієнт сполуку або сполуки згідно з винаходом, а також до способів їх одержання.

Приклади фармацевтичних композицій включають в себе будь-які тверді композиції (таблетки, пілюлі, «

Капсули, гранули та інш.) або рідкі композиції (розчини, суспензії або емульсії) відповідного складу для з с перорального, зовнішнього або парентерального введення, і вони можуть містити або чисту сполуку, або її комбінацію з будь-яким носієм або іншими фармацевтично прийнятними сполуками. Може виявитися необхідним ;» стерилізувати ці композиції, призначені для парентерального введення.

Введення сполук згідно з винаходом можна здійснити будь-яким зручним способом, таким як

Внутрішньовенне вливання, у вигляді препаратів для перорального прийому, внутрішньочеревинних та -І внутрішньовенних ін'єкцій. Автори рекомендують використати тривалість вливань аж до 24 годин, більш переважно - від 2 до 12 годин, і найбільш переважно - 2-6 годин. Особливо бажані короткочасні вливання, які

Ме, дозволяють провести лікування без необхідності залишатися у лікарні на ніч. Однак при необхідності вливання

Ге) можуть тривати від 12 до 24 годин і навіть довше. Вливання можна здійснювати з відповідними інтервалами, 5р Наприклад, від 2 до 4 тижнів. Фармацевтичні композиції, які містять сполуки згідно з винаходом, можна ве постачати в інкапсульованому у ліпосоми вигляді або у вигляді наносфер, у композиціях з уповільненим

Ге виділенням активної речовини, або за допомогою інших стандартних способів доставки.

Точне дозування сполук буде мінятися в залежності від конкретної лікарської форми, способу введення та конкретних ділянок введення, від пацієнта і пухлини, що підлягає лікуванню. Потрібно враховувати і інші фактори, такі як вік, вага, стать, харчовий раціон, швидкість виведення, стан пацієнта, комбінацію ліків, реакційну чутливість та тяжкість захворювання, що підлягає лікуванню. Введення препарату можна здійснювати

Ф) безперервно або періодично у рамках максимальної переносимої дози. ка Сполуки та композиції згідно з винаходом можна використати разом з іншими ліками для забезпечення комбінованої терапії. Інші ліки можуть становити частину тієї самої композиції або можуть надаватися у во вигляді окремої композиції для одночасного введення або для введення в інший час. Склад інших ліків конкретно не обмежений, і відповідні варіанти включають в себе а) лікарські засоби, які мають антимітотичну дію, особливо такі, мішенню яких є цитоскелетні елементи, включаючи модулятори мікротрубочок, такі як таксанові лікарські засоби (такі як таксол, паклітаксел, таксотере, доцетаксел), подофілотоксини або алкалоїди барвінку (вінкристин, вінбластин); 65 Б) антиметаболічні агенти, такі як 5-фторурацил, цитарабін, гемцитабін, пурин та аналоги, такі як пентостатин, метотрексат);

с) алкілуючі агенти, такі як азотистий іприт (такі як циклофосфамід або іфосфамід); а) лікарські засоби, які діють на ДНК, такі як ліки антрациклінового ряду, адріаміцин, доксорубіцин, фарморубіцин або епірубіцин; е) лікарські засоби, які діють на топоізомерази, такі як етопозид;

У) гормони та агоністи гормонів або їх антагоністи, такі як естрогени, антиестрогени (тамоксифен та споріднені сполуки) і андрогени, флутамід, леупрорелін, гозерелін, ципротрон або октреотид; 9) лікарські засоби, які діють на сигнальну трансдукцію в пухлинних клітинах, включаючи похідні антитіл, такі як герцептин; 70 МИ) алкілуючі агенти, такі як лікарські препарати на основі платини (цис-платин, карбонплатин, оксаліплатин, параплатин) або нітрозоуреаза; ї) лікарські засоби, що потенційно впливають на метастази пухлин, такі як інгібітори матричної металопротемази;

Ї) агенти генної терапії та антисмислові агенти;

К) лікарські засоби на основі антитіл;

І) інші біоактивні сполуки морського походження, особливо ектеїнасцидини, такі як ектеїнасцидин 743 або дидемніни, такі як аплідин; т) аналоги стероїдів, зокрема дексаметазон; п) протизапальні лікарські засоби, особливо дексаметазон; та о) протиблювотних ліків, зокрема, дексаметазон.

Даний винахід охоплює також сполуки згідно з винаходом, які використовуються у способі лікування, і застосування сполук для одержання композицій для лікування раку.

Припускається також, що сполуки згідно з винаходом мають протитуберкульозну активність.

Відповідно до даного винаходу, запропонований спосіб одержання сполук згідно з винаходом, включаючи с ов Кахалалід РЕ, який включає у себе замикання кільця між Аа»з та Аау. Автори виявили, що замикання кільця у цьому положенні забезпечує гарний спосіб. Замикання кільця може відбуватися перед іншими модифікаціями у і) молекулі, або його можна здійснити після модифікацій (модифікації включають в себе створення або подовження бічного ланцюга у Аа, і/або видалення захисних груп, і/або модифікацію замісників у амінокислот.

Так, спосіб можна проілюструвати наступною схемою: б « (о) (Се) і - - . и? -і (о) се) щ» іЧе) іме) 60 б5 свй сх : щу пе

Кз пад: Шелест БЕ, ЗД т зрноя Е жі:

ЗО пісі ість Ді іх і У ОЗ си ТИН З НИ, З ИН З 2-1 Пс й ОКОМ От и с ет ЕВ риска НЯ дивне і ВД

Е щ стран Коннай в дна та ее З

Ні я

ЦЕ Р ї що пла

Кт. їх Кт лани потіне

Моя преси і Ди тру чтітиє Зк то їк ЕЕ. кзнекененнй Бо кнннт в. сх МЕ поле

З в о; дек денній й й т 25 ТР арллсінися Я дай ери Еое з - нах с сн ан й вх Ку 15 Як С кас то С ч Кк З хи ак . с в й кг ЛЕ : й р и те дк У а я Як б

РУ днину о Кр ЕК ях піді ів В о іх сс Й 0000 Вт шокя а и 20 Кт хі ї- . с 25 Ф) ; шкі . З ,

З Я й сих (о)

Шлях я ж КІ 30 З й и

Ї З «І

І Б еВ і Ф

Бен кв Бере Я Бе, т. лмниз сту е з ря ііі де пін г: сгоресов се пен гай і у они ще ЖИ як сен ве ж Кшй ни Келиші: Вкалять ин тр 5 (Се)

З ШЕ ев я пар

ЗІ

35 І. - че ЗЕ те ти Таж ксілечоюх З її ї зі «

Кк з га я Місійнних ще - с вт ше за й і і щ х с Я

НЕ Е яв ЇЇ

Ко Не й ГЕ ще

Бон ї ЕК Н с. з Б «іх їе іще

Є бів с Й піди ЕМ т вв тая: ВЕК ще Боби пдж М рен т де К являє собою групу К-СО-, або її попередник, і де одна або більше з амінокислот може мати захисні іс), групи, і де -СООН в Ааз і/або -МНо в Аа?" можуть бути необов'язково захищені, активовані, або можуть бути їз 50 одержані їх похідні. Такі процедури з використанням попередників, шляхом активації або одержання похідних самі по собі є абсолютно звичайними, і в їх деталізації немає необхідності при викладі способу згідно з і3е) винаходом.

Спосіб згідно з винаходом можна здійснити, виходячи з вихідних матеріалів енантіо- і стерео-контрольованим швидким способом, використовуючи переваги способу твердофазного синтезу, при 22 якому молекула у конструкції зв'язана з нерозчинним носієм протягом всього процесу синтезу. Таким чином, о надлишок реагентів та розчинних побічних продуктів можна легко видалити шляхом промивки молекул-на-смолі відповідними розчинниками. Тому можна використати великий надлишок розчинних реагентів для доведення де реакції до завершення за короткий проміжок часу, при цьому уникаючи рацемізації (якщо вона можлива) та інших вторинних реакцій. 60 Переважний варіант способу синтезу згідно з винаходом краще усього представлений на схемі 1, де представлено конструювання сполук формули (11). б5 уки ЗК пен:

ПИ о се

ВН. ния КИ

Ге сйнохи. Й

Б Ка пдкствне с и го тех ан

Ки коліпья ІТ. Ще Сай Кя Щі 5

Бе ев Я шко ше д В р: Бе и Де свдетітевня пох НЕ: КН но ТЯ с и Ки я я те В СН НН совнвие

Й в та МЕ ся Бей ко Р чита й ре кві Ми Я, м "у й ЗЯБреддех УНР Я щі чЯ анедав МО енер о п й а

Й В свй ї ЗИНКТТЕКь ЩЕ я у пня: НИ клєнкн о: й ї- жк А, Кока вань. СК Енн. зо що но кн Водних Піконненс ЯК. Поу оонанй В кинув отаке т ін ее ес вия ЗП ик я ж шия

ВАД ук ШИ сю сх ЗЕ; -- пає двоє са іо ви Б Я

В А світ сне песвюя ікон : БИ. СК де М і р гу: км ши Кия НІ й Енея

Ко ЛЕ Ен нескстмстьни ЗТ сс уніть СеКЯх. есе І жи й Кін вро "дви юю и р сей ЕЕ З сли» ХІН НН Що в ПВ А Га й Шк шій ча Бе рт р КЕ

Кан

Бр, я

МЕ о ей М: Зі нк и я щі Бонн ожини ви а а

Вас но пет пс вс али УК ррось: продану скор ха ИЙ да: ква Ва Ф я Крани. со кед КЕ соя син, льон Й

КК о НН с ИН

БК КК т Я КК Кк ря. Бееде гене с б

БЕ я з нуль лися 8, Ш пли 1 па сві. З - ТЕКИ ПИТНА КЕ не В в це в и

Кее се До ТЕ ДС

СЕ ше у жи НОГО ЕМ ОНА уд Ми «

Як представлено вище на схемі 1, переважний спосіб синтезу кахалаліду Е (І) та його похідних й аналогів заснований на твердофазному підході, див., наприклад, (Поуа-УМіПатв, Р., еї аІЇ., Спетіса!І Арргоаспевз о (Ше -) с зЗупіпевзів ої Реріідез апа Ргоївіпз, СКС Ргезв, Воса Кап (РІ), 1997). й Спосіб, представлений на схемі 1, включає в себе послідовні стадії «» (а) включення Гтос-амінокислоти (Аааз) на тверду основу (наприклад, полістирол, поліетилен, прищеплений на полістирол, та інш.), яка містить супер-кислотний лабільний кінець або лінкер (наприклад, хлортритил, поліалкоксибензил та інш.), який створює складноефірний зв'язок; -І (Б) подовження пептидного ланцюга трьома амінокислотами (Ааа», Ааа:, Ааа;) з використанням підходу на основі ЕГтослВи. Для І, Х--ОН і вводиться без захисних груп. Якщо Х.4-МН», його вводять із захисною групою

Ме. АЙос;

Ге) (с) включення (Аааб) з використанням підходу на основі АПос/Ви; (4) подовження пептидного ланцюга іншими амінокислотами і Ки-СООН через Ааа; з використанням підходу о на основі ЕтослВи; (Че) (е--) подовження пептидного ланцюга двома амінокислотами |(Ааа 5 (ОН,Н), Ааа/| через Аааб з використанням підходу на основі АПосл/Ви. Приєднана до Ааага5 ОН не захищена; (е-2) дегідратації у твердій фазі до одержання пептиду з Ааар; або (е-1) включення дипептиду АПос-Ааа,-Аааб-ОН, який об'єднували та піддавали дегідратації у розчині;

Ф) () видалення АЇПос групи Ааа,, при цьому пептид все ще прикріплений до твердого носія; ко (9) відщеплення пептиду із захищеним бічним ланцюгом (якщо він захищений) від твердого носія; (Р) циклізації пептиду у розчині; во (Ї) видалення ТРА лабільних захисних груп бічного ланцюга.

Потрібно враховувати, що конкретний вибір захисних груп не є критичним, і є широкі можливості для вибору інших варіантів. Наприклад, групи типу В2!| можна замінити на ІВиш/Вос; Вос використати замість Етос; Етос - замість АЇПос; смолу У/апад - замість хлортритилу.

Переважний спосіб згідно з винаходом проілюстрований на схемі 1. Як там представлено і як зазначається 65 детальніше у наведених далі прикладах, цей спосіб здійснюють таким чином:

Етос-Аааз--ОН вводять переважно у хлортритил-полістирольну смолу, див. (Вагіов, К.; Сафов, В.; ЗсНагег,

МУ. Апдем/. Спет. Іпі. Ед. Епої. 1991, 30, 590-593), в присутності ОІЕА, зберігаючи рівень заміщення приблизно 0,15-0,5ммоль/г. Використання великих кількостей призведе до утворення пептидів з кінцевими групами у кінцевому продукті, див. |Спіма, С; МіІазеса, М.; Сіга!Є, Е.; АІрегісіо, Р. 9). Рері. Зсі. 1999, 5, 131-140).

Видалення Етос групи здійснюють, використовуючи піперидин-ДМФ (2:68, об/об) (1хіІхв, Зхбхв, 1х1ОХхв).

Реакцію сполучення Етос-, АПос-Ааа-ОН та К.44-СООН (5еквів.) здійснюють, використовуючи НАТИ-ОІЕА, див.

ІСагріпо, Г.А. Е1-бапат, А.; Міпог, С.А.; АїІрегісіо, РЕ. У. Спет. Бос, Спет. Соттип. 1994, 201-203), (5:10) у

ДМФ протягом 90 хвилин. Після реакції сполучення проводять нінгідриновий тест, і, якщо він виявляється позитивним, реакцію сполучення повторюють у тих самих умовах, в іншому випадку процес, продовжують. 7/0 Промивки між стадіями видалення захисних груп, реакції сполучення і знову видалення захисних груп здійснюють у ДМФ (5хО,5хв) та СНоСІ» (5х0,5хв), використовуючи кожний раз по 1Омл розчинника на 1г смоли.

Включення АйПос-Ааа-ОН (7екв.), якщо Х.4-0О, здійснюють, використовуючи еквімолярну кількість ОІРСОЇ та

О,7еквів. ОМАР протягом 2 годин. Цю реакцію сполучення повторюють двічі.

Видалення АПос групи здійснюють, використовуючи Ра(РРІ з)4 (0О,Теквів.) у присутності РИЗІіНз (1Оеквів.) в атмосфері Аг, див. |ботег-Мапіпе?г, Р.; Тпіегієї, М.; АІрегісіо, К; Сиібе, Р. 9. Спет. ос. Регкіп 11999, 2871-2874).

Дегідратацію здійснюють у твердій фазі, використовуючи ЕЮОС (розчинний у воді карбодіїмід, 1Обеквів.) У присутності СиСІ (бОеквів.) в СНЬСІ.-ДМФ (10:2) протягом 6 днів. ЕОС/СисСіІ був використаний у дегідратації у розчині залишку Тийг у фрагменті Мівіп. (|ГиКазе, К.; Кпйагамжа, М.; Запо, А.; Зпітро, К.; Ногітоїо, 5.; Еційа,

Н.; Кибо, А.; УУаКкатіуа, Т.; Зпіре, А. ВиїЇ. Спет. ос. Урп. 1992, 65, 2227-2240).

Здійснюють реакцію сполучення дипептиду АЙЙос-Ааа ,-Ааа5-ОН (Ббеквів.), одержаного в розчині з

АПос-Ааа)-ОН і Н-Аагзв (ОН, Н)-ОЇВи з ЕОС, з подальшою дегідратацією та обробкою ТРА, з НАТО-ОІЕА (5:10) протягом 16 годин, і повторне сполучення протягом З годин. Використання інших агентів у реакції сполучення на основі НОВІ, таких як НВТИ або СІРСОІ-НОВІ, призводить до неповного включення дипептиду.

Відщеплення захищеного дипептиду від смоли здійснюють, використовуючи ТЕА- СНоСІ» (1:99) (5х3Ос). сч

Стадію циклізації здійснюють, використовуючи ОІРСОІ-НОВІ (3:3 еквів.) в СНЬСІ--ДМФ протягом 2 годин.

Можна також використати і інші способи, такі як з використанням РУВОР/ОІЕА (3:6 еквів.) у ДМФ. і)

Остаточне видалення захисних груп здійснюють, використовуючи ТЕА-Н2О (95:5) протягом 1 години.

Приклади винаходу

Скорочення Ге! зо Скорочення, використані для амінокислот, і позначення пептидів відповідають правилам ІШРАС-ШВ

ІСоттіввіоп ої Віоспетіса! Мотепсіайте в у). Віої! Спет. 1972, 247, 977-983). Використані такі скорочення: - 4-АсвВшШ-ОН, 4-ацетоксимасляна кислота; АсВиївВшШ-ОН, 4-(4-ацетоксибутаноїлокси)-масляна кислота; АСН, Ге! а-ціано-4-гідроксикорична кислота; АїЙйос, алілоксикарбоніл; Вос, трет-бутоксикарбоніл; (-Ви, трет-бутил;

ВшШ-ОН, масляна кислота; СіІ-ТИСІ-смола, 2-хлортритилхлорид-смола; Юар, 2,3-діамінопропонова кислота; ре) 4-бімМмеїдвВш-ОнН, М,М-диметил-4-аміномасляна кислота; З,3-ЮБіМевш-оОН, 3,3-диметилмасляна кислота; ОНВ, ї- 2,5-дигідроксибензойна кислота; 2-ОПЬ, а,р-дидегідро-а-аміно-масляна кислота; ОІЕА, М,М-діізопропілетиламін;

ДМФ, М,М-диметилформамід; ЕОС, 1-етил-3-(3'-"диметиламінопропіл)карбодіїмід гідрохлорид; ЕЮ, етилгліцин;

ЕЗМ5, мас-спектрометрія з розсіянням електронів; РАВМ5, мас-спектрометрія з бомбардуванням швидкими атомами; Етос, 9-флуоренілметоксикарбоніл; НАТИ, «

М-Кдиметиламіно)-1Н-1,2,3-триазоло-І4,5-В|піридин-1-іл-метилен|-М-метилметанаміній гексафторфосфат з с М-оксид; НВТИ, /М-(1Н-бензотриазол-1-іл/уудиметиламіно)метилен|-М-метилметанаміній гексафторфосфат . М-оксид; 2-Недо-ОН, 2,4-гексадієнова кислота; Нер-ОН, гептанова кислота; НОАс, оцтова кислота, НОА., и?» 1-гідрокси-7-азабензотриазол (З-гідрокси-ЗН-1,2,3-триазоло-І4,5-б|піридин); НОВІ, / 1-гідроксибензотриазол;

ІВШ-ОН, ізомасляна кислота; 3-Мевш-ОнН, З-метилмасляна кислота; 5-МеНех-ОН, 5-метилгексанова кислота;

Меон, метанол; 4-МеРеп-ОН, 4-метилпентанова кислота; МММ, М-метилморфолін; 4-НОВИиї, 4-гідроксибутил; -І (6-ОН)Рпе-ОН, -гідроксифенілаланін; ГЩ-ОН, літохолева кислота; РаЇ, пальмітинова кислота; О-Рпе-ОН, а,б-дидегідрофенілаланін; РУАОР, 7-азабензотриазол-1-іл-М-окси-трис(піролідино)фосфоній гексафторфосфат;

Ме, РУВОР, бензотриазол-1-іл-М-окси-трис(піролідино)фосфоній гексафторфосфат; ЗРО, твердофазний синтез; ТРА,

Ге) трифтороцтова кислота; Тісо-ОН, тетраікозанова кислота. Символи амінокислот означають І -конфігурацію, якщо 5ор Немає інших вказівок. Всі відношення розчинників дані в одиницях об'єм/об'єм, якщо немає інших вказівок. пи Загальні процедури. СІ-ТИСІ-смола, захищені похідні Етос-амінокислоти, НОВІ, РУВОР, НАТИиИ одержані від

Ге) РегзЗеріїме Віозувіетв (Егатіпдапат, МА), Васпет (Вирепадогпї, Зм/йгепапа), МомаВіоспет (І ашейтаоеп,

Зміїгепапа). АПос-амінокислоти одержані практично за способом Мапдієз еї а). див. |Оапдіез, О.; сціре, Р.;

Ваїамоїпе, 0.; І аміейПе, 5.; Магацеї А.) Огд. Спет. 1987, 52, 4984-4993), і 5-МеНех-ОН через синтез за дв допомогою малонового ефіру. СОІЕА, СІРСОЇ, ЕОС, піперидин, ТЕА одержані від Аїагісп (Мім'"ашКее, М/І). ДМФ та

СНоСІЬ від 505 (Реуріп, ЕРгапсе). Ацетонітрил (ВЕРХ очищений) одержаний у Зспагіац (Вагсеіопа, Зраїп). Всі (Ф, комерційні реагенти та розчинники використовували у тому вигляді, в якому вони були одержані, за винятком ка ДМФ та СНСІ», через які пропускали азот для видалення летких домішок (ДМФ), і зберігали над активованими молекулярними ситами 4 А (Мегск, ЮОагтзіайді, Септапу) (ДМФ) або Сасі» (СНоСІ»). Реакції у розчинах во здійснювали у круглодонних колбах. Екстракти органічних розчинників сушили над безводним Мо5зо,, з подальшим видаленням розчинника при зниженому тиску та температурі «4096.

Твердофазний синтез здійснювали у поліпропіленових шприцах (20, 1Омл), забезпечених поліетиленовим пористим диском. Розчинники та розчинні реагенти видаляли шляхом відсмоктування. Видалення Етос груп здійснювали, використовуючи суміш піперидин-ДМФ (2:8, об/об) (1хіхв, Зх5охв, 1х1Охв). Промивки між стадіями 65 видалення захисних груп, реакцій сполучення і знову видалення захисних груп здійснювали, використовуючи

ДМФ (5х0,5хв) та СНЬСІ» (5хО,5хв), використовуючи кожний раз 1О0мл розчинника на 1г смоли. Перетворення пептидного синтезу та промивки здійснювали при 2520. Синтез, здійснюваний у твердій фазі, контролювали за допомогою ВЕРХ в аліквотах проміжних сполук, одержаних після відщеплення з використанням ТЕА-Н 20 (9:1) протягом бОохв (приблизно 10мг) з ВЕРХ-колонок з пептидил-смолою |Кготавзвії Сід (Умови А-РУСА (умови О,Н))|,

Колонки із оберненою фазою 4,бх250мм, 1Омм) були від АКго Море! (Вопит, Змедеп). Аналітичну ВЕРХ здійснювали на приладі Зпітайдли, який містить два насоси для подачі розчинників (модель І1С-6А), автоматичних інжектори (модель 51ІІ-6В), детектор із змінною довжиною хвилі (модель ЗРО-6А), автоматичний регулятор системи (модель ЗСІ -68) та самопис (модель С-КбА). У Ф детектування здійснювали при 22Онм, з лінійними градієнтами СНЗУСМ (40,03695 ТРА) у НО (10,04595 ТЕА) при швидкості потоку 1,0мл/хв, починаючи з 70 (умова А) 1:9 до 10:0 за ЗОхв; (умова В) 3:7 до 10:0 за ЗОхв; (умова С) 1:19 до 19:1 за ЗОхв; (умова 0) 45:55 до 90:10 за ЗОхв; (умова Е) 45:55 до 6:4 за ЗОхв; (умова РЕ) ізокартично 1:1; (умова 0) 3:7 до 1:0 за ЗОхв; (умова Н) 1:1 до 1:0 за ЗОхв.

МАГ 0І-ТОБ- та Е5-М5 аналізи пептидньїх зразків проводили на РегЗеріїме Віозувіетз Моуадег ОЕ КР, використовуючи СНСА або ОНВ матриці, і за допомогою Мікромас-спектрометра Місготазз МО-дцайго. Зразки 75 пептид-смоли гідролізували у 12 н водній НСІ-пропіоновій кислоті (1:11) при 1559С протягом 1-3 годин, і пептид-вільні зразки гідролізували у бн водної НСІ при 15593 протягом 1 години. Подальший аналіз амінокислот здійснювали за допомогою автоаналізатора Весктап Зувієт, 6300. Спектри "Н ЯМР (500МГЦц, 200МГц) та "З0-ММЕ (50МГцЦ) одержані на спектрометрах Вгикег ОМХ-500 (11,7 Т) і Магіап Сетіпі 200 (4,7 Т). Хімічні зсуви (а) виражені в частинах на мільйон у слабке поле від сигналу ТМ5. Константи взаємодії виражені в герцах.

Кахалалід Е (І)

Приклад 1

Н-О-МаІ-О-ТгіСІ-смола

СІ-ТИСІ-смолу (1г, 1,35ммоль/г) вміщують у 20мл поліпропіленовий шприц, обладнаний дисковим фільтром з поліетилену. Потім смолу промивають СНоСіо (5х0,5хв), і додають розчин Етос-О-МаІ-ОН (92мг, 0,27ммоль, с О0,2еквів.) та ОІЕА (471мл, 2,7ммоль, 2еквів.) у СНоСІ» (2,5мл), і суміш перемішують протягом 1 години. Реакцію о зупиняють внаслідок додавання МеонН (800мл), після перемішування протягом 15 хвилин.

Рітос-О-МаІ-О-ТИпСіІ-смолу піддають подальшій обробці промивками/обробкою СНоСі» (З3хО,Бхв), ДМФ (3х0,5хв), піперидин-СНоСІ.--ДМФ (1:9,5:9,5, 1х1Охв), піперидин-ДМФ (1:14, їхібхв) ДМФ (5х0О,5хв), ізопропанолом (2хіхв), ДМФ (5х0О,5хв), МеОнН (2х1хв), і сушать у вакуумі. Вихід при розрахунку за допомогою Ме)

ДАДАА становить 0,15ммоль/м. «

Приклад 2

Рітос-О-аїІІо-Пе-О-аПйо-Тиг(МаІ-АПос)-О-аПо-Пе-О-МаІ-О-ТпСіІ-смола Ме)

Етос-О-аІПо-Пе-ОН (265мг, 0,75ммоль, бБеквів.), Етос-ЮО-айо-Тйг-ОН (вільна гідроксильна група) (256бмг, со

О,75ммоль, 5беквів.), і ЕГтос-ЮО-аПо-Пе-ОН (265мг, 0,75ммоль, беквів.), додають послідовно до одержаної вище

Зо Н-0-МаІ-О-ТиСіІ-смоли, використовуючи НАТИи (285мг, 0,75ммоль, Беквів.) та ОІЕА (261мл, 1,5ммоль, 1Оеквів.) у в.

ДМФ (2,5мл). У всіх випадках, після 9Охв реакції сполучення, нінгідриновий тест був негативним. Видалення

Етос-групи та промивки здійснюють за способом, викладеним у розділі "Загальні процедури". Здійснюють реакцію сполучення АПШос-Маї-ОН (211мг, 1,05ммоль, 7еквів-) з ОІРСОЇ (16Змг, 1,05ммоль, 7еквів.) у « присутності ОМАР (12,8мг, О,105ммоль, 0,7еквів.). Цю реакцію сполучення повторюють в тих самих умовах двічі. Аліквоту пептидил-смоли обробляють ТЕА-Н2О (9:1) протягом боОхв, і за даними ВЕРХ (Умова А, їр 25,9хв) для в) с сирого продукту, одержаного після випаровування, ступінь чистоти становить 29895. Е5М5. Розраховано для

Із» СаБНезМ5О 1, 849,5. Знайдено: т/2 850,1 МАНІ.

Приклад З 5-МеНех-О-МаІ-ТИКІВи)-МаІ-О-МаІ-О-Рго-Огп(Вос)-О-аПо-Пе-О-аПо- Ти Маї!І-АІПос)-О-аПо-Пе-О-МаІ-О-ТпіСіІ-смола

Етос-групу видаляють, і до вищезгаданої пептидил-смоли (Приклад 2) послідовно додають це. Етос-Огп(Вос)-ОН (341мг, 0,75ммоль, беквів.), Етос-О-Рго-ОН (253мг, 0,75ммоль, 5беквів.), Етос-О-МаІ-ОН

Ге») (255мг, 0,75ммоль, беквів.), Етос-Маі-ОН (255мг, 0,/5ммоль, 5беквів.), Етос-ТиціВщ)-ОН (298мг, 0,75ммоль,

Ббеквів.), Птос-О-МаІ-ОН (255мг, 0,75ммоль, 5беквів.), та 5-МеНех-ОН (98мг, 0,75ммоль, 5беквів.), використовуючи ее, НАТИ (285мг, 0,75ммоль, 5беквів.) та СІЕА (261мл, 1,5ммоль, 1Оеквів.) у ДМФ (2,5мл). У всіх випадках, після «їз» 20 д9бхв здійснення реакції сполучення нінгідриновий або хлораніловий (після включення ЮО-Маї) тести були негативними. Видалення Етос-груп та промивки здійснюють за способом, розкритим у розділі "Загальні с процедури". Аліквоту пептидил-смоли обробляють ТЕА-Н 20 (9:1) протягом боОхв, і за даними ВЕРХ (Умова В, їв 17,2хв) для сирого продукту, одержаного після випаровування, ступінь чистоти становить 28295. ЕЗМ5.

Розраховано для СебН4і46М420 147, 1348,9 Знайдено: т/2 1350,0 МАНІ". 99 Приклад 4

ГФ) 5-МеНех-О-МаІ-ТиИКІВи)-МаІ-б-МаІ-О-Рго-Огп(Вос)-О-аІПо-Пе-О-аПйо- Ти МаїІ- Тиг-Рпе-АППос)-О-аПо-Пе-О-Маї!- 7 О-ТИСіІ-смола

Айос групу видаляють за допомогою Ра(РРз)4 (17,Змг, О0,015ммоль, 0,Теквів.) у присутності РАИЗІіНьз (185мМкл, 1,5ммоль, 1Оеквів.) в атмосфері Аг. Етос-ТНг-ОН (вільна гідроксильна група) (256бмг, 0,75ммоль, беквів.) та 60 АйПос-Рпе-ОН (187мг, 0,75ммоль, беквів.) послідовно додають до вищезгаданої пептидил-смоли (Приклад 3), використовуючи НАТИ (285мг, О0,75ммоль, беквів.) та ОІЕА (261мл, 1,5ммоль, 1Оеквів.) у ДМФ (2,5мл). У всіх випадках після 90 хвилин здійснення реакції сполучення нінгідриновий тест був негативним. Видалення

Етос-групи та промивки здійснюють за способом, розкритим у розділі "Загальні процедури". Аліквоту пептидил-смоли обробляють ТЕА-Н2О (9:1) протягом бохв, і за даними ВЕРХ (Умова В, їв 17,8хв) для сирого бо продукту, одержаного після випаровування, ступінь чистоти становить 27095. ЕЗМ5, розраховано для

СтеоНіз2М44О20, 15970. Знайдено: т/: 15982 ІМАНГ.

Приклад 5 5-МеНех-О-МаІ-ТИКІВи)-МаІ-0-МаІ-О-Рго-Огп(Вос)-О-аїПо-Пе-О-аПо- Ти М аІ-2-ОпБ-Рпе-Н)-О-аПо-Пе-О-Ма1І-о- /ТНгСіІ-смола (у результаті дегідратації у твердій фазі)

Одержану вище пептидил-смолу (Приклад 4) обробляють ЕОС (2,88г, 15ммоль, 1ООбеквів.), СиСіІ (891мг,

У9ммоль, бОеквів.) у СНЬСІ» -ДМФ (10:2) (12мл) протягом 6 днів. Після інтенсивних промивок ДМФ, СН 5Сі», і

ДМФ, Аїйос групу видаляють, використовуючи РЯ(РР з)4 (17,3мг, О,015ммоль, О,Теквів.) у присутності РАЗІНУЗ (185мкл, 1,5ммоль, 1Оеквів.) в атмосфері Аг. Кінцевий вихід, розрахований за допомогою ААА, становить 70 О11ммоль/г (9295 повний вихід). Аліквоту пептидил-смоли обробляють ТЕА-Н 20 (9:1) протягом боОхв, і за даними ВЕРХ (Умова В, їв 17,2хв) для сирого продукту, одержаного після випаровування, ступінь чистоти становить 27095. ЕЗМ5, розраховано для С75Н4і26М14047, 1495,0. Знайдено: т/2 1496,0 (МАНІ.

Приклад 6 5-МеНех-О-МаІ-ТиИКіВи)-МаІ-О-МаІ-О-Рго-Огп(Вос-О-аПо-Пе-О-аПо- Тиг(МаІ-2-ОпЬ-Рпе-Н)-О-аПо-Пе-О-МаІ-ОН

Захищений пептид відщеплюють від смоли (0,5г, 55,9мкмоль), використовуючи ТЕА-СНоСІі»о (1:99) (5х30Ос).

Об'єднані фільтрати випаровують досуху при зниженому тиску та ліофілізують, одержуючи 80,2мг (48,5мкмоль, 8790 вихід) вказаної у заголовку сполуки зі ступенем чистоти 27095, за даними ВЕРХ (Умова В, ід 25,7хв). Е5М5, розраховано для СваН442М14Оч9, 1651,1. Знайдено: т/2 1652,3 МАНІ".

Приклад 7

Кахалалід Е (1).

Захищений пептид (Приклад 6) (40,0мг, 24мкмоль) розчиняють у ДМФ (25мл), і додають РУВОР (37 8мг, 7Змкмоль, Зеквів.) та ОІЕА (25мл, 145мкмоль, беквів.). Суміш перемішують протягом 1 години, потім розчинник видаляють, випаровуючи при зниженому тиску. Захищений циклічний пептид розчиняють у ТЕА-Н 20 (19:1, мл), і суміш перемішують протягом 1 години. Розчинник видаляють, випаровуючи при зниженому тиску, і потім с додають НоО (5мл) та ліофілізують. Сирий продукт очищають за допомогою хроматографії середнього тиску о (мМудас Сів 15-20мкм, ЗО0А, 240х24мм), лінійний градієнт від 2095 до 6095 ацетонітрил (40,0595 ТЕА) у воді (ї0,0595 ТЕА) протягом 5 годин (ЗОО0мл кожного розчинника), 120мл/година, реєстрація при 22Онм, у результаті одержують вказаний у заголовку продукт (5,0мг, З,4мкмоль, вихід 1495). МАГОІ-ТОБ-М5, розраховано для

СвН4іг2аМ44Очв, 1477,9. Знайдено: т/2 1478,7 МАНІ", 1500,6 |Ме-Ма)", 1516,5 МАК)". Продукт спів-елюють, Ме) використовуючи ВЕРХ |Умову О (ід 12,5хв), Е (Ів 17,4хв), та Е (їв 12,1хв) з аутентичним зразком кахалаліду Е. «г

Спектр "Н ЯМР (500МГц, 49-ДМСО) сполуки був ідентичний спектру природного продукту (результати представлені у таблиці І) о (Се) з в. тож 000100 пйвдонтящтсв 00000000 « о - с т» й з

Ф

Ф

» бе 1000000001436 отак пе фонатоно лен м воно зва ин ми тона т Бменж 00000000 лзюятфсна вотум сна овафссня 00000 3е)

Приклад 7біс 5-МеНех-О-МаІ-Ти-МаІ-О-МаІ-О-Рго-Огп-О-аПо-Пе-цикло(О-аІІо-Тиг-О-аПо-Пе-МаІ-Рпе-2-Опр-Мап.

Одержують як побічний продукт під час одержання (у процесі рацемізації на стадії циклізації) прикладу 7.

Продукт охарактеризований за допомогою ВЕРХ (ід 17,4хв. Умова В) і ЕЗМ5, розраховано для С75Н424М44О 16, о 1477,9. Знайдено: т/2 1501,3 МаМа)", 1517,3 (МАК). іме) Кахалалід Е (І)

Приклад 8 60 АйПос-Рпе-Тиг-ОїВи

Н-Тиг-ОЇВи-НСЇ (3,1г, 15ммоль, 1,Зеквів.) розчиняють у СН Сі» (ЗОмл) і додають ОІЕА (2,9мл, 17ммоль, 1,5еквів.), і суміш перемішують протягом ЗОхв. Потім додають АїПос-Рпе-ОН (2,8г, 11ммоль, Теквів.) та ЕОС (2,8г, 15ммоль, 1,Зеквів;) у СНоСіІ» (ЗбБмл), і реакційну суміш перемішують протягом 18 годин. Органічну реакційну суміш промивають НО (З3х25мл), сушать (М95О,) і концентрують у вакуумі. Одержане масло (4,12г) 65 очищають за допомогою флеш-хроматографії |(СНСІ--МеонН-НоОАс (9:1:0,2)), одержуючи вказану у заголовку сполуку (3,25г, вммоль, 7195 вихід), яку характеризують за допомогою аналітичної ВЕРХ (їв 20,9хв, ступінь чистоти 29895; Умова С); ЕЗМ5, розраховано для С 24НзоМ»Ов 406,2. Знайдено: т/72 408,0 МАНІ"; їн яЯМеР (200МГц, СОСІв): 7,1-7,3 (5Н, м, Аг); 6,89 (ІН, д, У-8,8ГЦ, МН); 5,7-5,9 (ІН, м, СН аліл); 5,56 (1Н, д, 3-8,О0Гц, ОН); 5,2-5,3 (2Н, м, СН» д-аліл); 4,52 (2Н, д, 9У-554Гц, СН» а-аліл); 4,45 (1Н, дд, У-8,4Гц, 2,8Гц, а-СН

Ти); 4,22 (1Н, дкв., 9У-6,2Гц, 9У-3,0Гц, Б-СН ТНг); 3,0-3,2 (2Н, м, Б-СНьЬ Ре); 1,47 (9Н, в, ІВи); 1,15 (ЗН, д, у-6,6Гц, 9-СНз Тпг); С ЯМР (50МГЦц, СОСІв): 172,2 (СО), 169,5 (СО); 156,0 (СО); 136,1 (Са, Аг); 132,5 (СН, аліл); 129,3 (СН, Аг); 128,5 (СН, Аг); 126,9 (СН, Аг); 117,7 (СН», аліл); 82,7 (Са, Ви); 68,5 (6-СН Тпг); 65,9 (СН», аліл); 58,0 (а-СН Тпг); 56,2 (а-СН Ре); 38,3 (р-СН» Ре); 28,0 (СН», ІВи); 20,8 (д4-СНУз ТНг).

Приклад 9 70 АйПос-Рпе-2-ОпПЬ-ОЇВи

АйПос-Рпе-Тиг-ОїВи (3,25г, 8,0ммоль), ЕОС (9,90г, 52ммоль, б,беквів.) і СисСі (2,14г, 22ммоль, 2,7еквів.) розчиняють у суміші СНоСі»-безводний ДМФ (б5мл, 12:1) в атмосфері М», і суміш перемішують протягом 2 днів в атмосфері Мо. Органічний розчинник видаляють у вакуумі, і залишок вміщують у насичений розчин ЕОТА (100мл), який екстрагують ЕЮАс (Зх5Омл). Об'єднані органічні розчини промивають розсолом (З3хбОмл), сушать 75. (Мао50),) і концентрують у вакуумі, одержуючи тверду речовину блідо-жовтого кольору (2,8г), яку очищають за допомогою флеш-хроматографії |(СНСІ--Меон-НодАс (9:1:0,1)), одержуючи вказану у заголовку сполуку (2,6г, б,7ммоль, 8495 вихід), яку характеризують за допомогою аналітичної ВЕРХ (рф 23,1хв, ступінь чистоти 29595;

Умова С); ЕБМ5, розраховано для С 24Но8МоО5 388,2. Знайдено: т/72 389,6 МАНІ"; ІН яЯМР (200МГцуц, СОС»): 7,2-7,4 (5 Н, м, Аг); 6,69 (1Н, кв., У-7,4Гц, СН ОБ); 5,8-6,0 (1Н, м, СН аліл); 5,2-5,3 (2Н, м, СН» д-аліл); 4,5-4,6 (2Н, м, а-СН» аліл); 3,1-3,3 (2Н, м, -СН» Ре); 1,67 (ЗН, д, У-7,2Гц, СНа ОНБ); 1,47 (9Н, 5, Ви); С ЯМР (50МГу,

СОСІз): 168,9 (СО); 163,1 (СО); 156,0 (СО); 136,0 (Са, Аг); 132,6, 132,3 (СН, аліл; Б-СН Оп); 129,3 (СН,

Аг); 128,7 (СН, Аг); 127,0 (СН, Аг); 117,9 (СН», аліл); 81,7 (Са, Яіш); 66,0 (СН», аліл); 56,3 (а-СН Ре); 38,2 (Б-СНо

РНе); 28,0 (СНз, ІВи); 14,7 (СНз Оп).

Приклад 10 с

АПос-Рпе-2-ОпЬ-ОН о

АйПос-Рпе-2-ОпЬ-ОїВи (2,6г, б,/ммоль) розчиняють у суміші ТЕА-СН 25С15-НьО (90:8:2, 5,5мл), і цю суміш перемішують протягом З годин. Органічну реакційну суміш концентрують у вакуумі, одержуючи вказану у заголовку сполуку (2,2г, б6,бммоль, 99905 вихід), яку характеризують за допомогою аналітичної ВЕРХ (їв 17,Охв, ступінь чистоти 29596; Умова С); ЕЗМ5, розраховано для С47Но2оМоОв 332,1. Знайдено т/2 333,7 (МАНІ; "НЯМР б (200МГц, СО300): 7,2-7,3 (5Н, м, Аг); 6,84 (1Н, кв., У-7,2Гц, СН ОпБ); 5,8-6,0 (1Н, м, СН аліл); 5,1-5,3 (2Н, м, СН» «Її д-аліл); 4,4-4,5 (2Н, м, а-СН» аліл); 3,2-3,3 (1Н, м, -СНо Ре); 1,66 (ЗН, д, У-7.4Гц, СНз ОБ); С ЯМР (50МГЦ,

СсО3О0): 173,1 (СО); 138,5 (Са, Аг); 136,7, 134,1 (СН, аліл; Р-СН ОБ); 130,3 (СН, Аг); 129,4 (СН, Аг); 127,7 Ф (СН, Аг); 117,4 (СН» аліл); 66,6 (СН» аліл); 57,8 (а-СНР Пе); 39,1 (р-СН» Ре); 14,1 (СНьа Оп). (Се)

Приклад 11 5-МеНех-О-МаІ-ТИКІВи)-МаІ-О-Рго-Огп(Вос)-О-аПо-Пе-О-аІПо-Тиг(Ма!І-АПос)-О-аІПо-Пе-О-МаІ-О-ТпСіІ-смола -

СІ-ТИСІ-смолу (0,45г, 1,35ммоль/г) вміщують у 10мг поліпропіленовий шприц, обладнаний поліетиленовим дисковим фільтром. Пептидил-смолу одержують тим самим способом, що і у прикладах 1-3, крім того, що у реакції сполучення першої амінокислоти (ЕГтос-О-МаІ-ОН) зі смолою використовують 0,3 еквівалента замість 0,2 « еквівалентів. Початковий вихід при розрахунку за допомогою ААА становить 0,29ммоль/д. Після здійснення з 70 реакцій сполучення амінокислот, аліквоту пептидил-смоли обробляють ТЕА-Н 20 (9:1) протягом боОхв, і за с даними ВЕРХ (Умова В, їв 17,3хв) для сирого продукту, одержаного після випаровування, ступінь чистоти :з» становить »8095. ЕЗМ5, розраховано для СевН4і16М412047, 1348,9. Знайдено: т/2 13501 (МАНІ.

Приклад 12 5-МеНех-О-МаІ-ТИКІВи)-МаІ-О-МаІ-О-Рго-Огп(Вос)-О-аПо-Пе-О-аПо- Ти М аІ-2-ОпЬ-Рпе-АйПос)-О-аПо-Пе-О-Ма - І-О-ТИСІ-смола |внаслідок включення дипептиду)

Пептидил-смолу обробляють РаЯа(РРА 5)4 (15,1мг, 0,01Зммоль, О,Теквів.) в присутності РИЗІіНз (161мкл, (о) 1,3ммоль, 1Оеквів.) в атмосфері Аг, для видалення АїПос групи. о АйПос-Рпе-2-РпПБ-ОН (217мг, 0,б5бммоль, беквів.) та НАТИ (249мг, О0,65ммоль, беквів.) розчиняють у ДМФ (1,25мл) і додають до пептидил-смоли, потім додають ОІЕА (228мкл, 1,3ммоль, 1Оеквів.), і суміш перемішують ї- протягом ночі. Після промивок, повторюють реакцію сполучення з тією самою кількістю реагентів протягом З

Ге) годин, коли нінгідриновий тест стає негативним. Після промивок ДМФ та СН Сі», аліквоту пептидил-смоли обробляють ТЕА-Н 20 (9:1) протягом бОхв, і за даними ВЕРХ (Умова В, р 18,3хв) для сирого продукту, одержаного після випаровування, ступінь чистоти становить »8096. МАГ ОІ-ТОБ-М5, розраховано для

Б СтеНізоМ14Оч49, 1597,0. Знайдено: т/2 1580,3 ІМ-НІ", 1602,2 (Ма-Ма)", 1618,2 (МКГ.

Приклад 13

Ф) 5-МеНех-О-МаІ-ТИКІВи)-МаІ-б-МаІ-О-Рго-Огп(Вос)-О-аІПо-Пе-О-аПйо- Ти МаІ-2-Опр-Рпе-Н)-О-аПо-Пе-О-МаІ-ОН ка АйМйос групу з пептидил-смоли (Приклад 12) видаляють, використовуючи Ра(РРА з)4 (15,1мг, 0,01Зммоль,

О Теквів.) в присутності РИБІіНз (161мкл, 1,3ммоль, 1Оеквів.) в атмосфері Аг. Кінцевий вихід, розрахований за бр допомогою ААА, становить 0,1бммоль/г (7995 повний вихід). Захищений пептид відщеплюють від смоли (235мгГ, 37,5ммоль) за допомогою ТЕА-СН»оСі» (1:99) (5х3Ос). Об'єднані фільтрати випаровують досуху при зниженому тиску та ліофілізують, одержуючи 40,5мг (24,5ммоль, 6590) вказаної у заголовку сполуки зі ступенем чистоти 280906 за даними ВЕРХ (Умова В, (в 24,3хв). МАГОІ-ТОБ-М5, розраховано для С в4Н.і42М14Оч19, 16511.

Знайдено: т/2 1674,8 |М-Ма!|", 1690,8 (МАК). 65 Приклад 14

Кахалалід Е (І)

Захищений пептид (Приклад 13) (38,5мг, 23ммоль) розчиняють у ДМФ (25мл), і додають РУВОР (З36,4мг, 7Омкмоль, Зеквів.) та ОІЕА (24мл, 140мкмоль, беквів.). Суміш залишають при перемішуванні на 1 годину, а потім розчинник видаляють, випаровуючи його при зниженому тиску. Захищений циклічний пептид розчиняють у

ТЕА-Н2О (19:1, 5мл) і суміш перемішують протягом 1 години. Розчинник видаляють, випаровуючи його при зниженому тиску, і потім додають НоО (5мл) та ліофілізують. Сирий продукт очищають за способом прикладу 7, одержуючи вказану у заголовку сполуку (3,бмг, 2,4мкмоль, 1095 вихід), яка було ідентична сполуці, одержаній у прикладі 7. 5-МеНех-О-МаІ-Ти-О-МаІ-МаІ-О-Рго-Огт-О-аПо-Пе-цикло(О-аПо-Тнг-О-аПо-Пе-0О-МаІ-Рпе-2-Опр-Маї) 7/0 Іструктура приписана Кахалаліду ЕР Соейг, б., еї а). Теігапедгоп, 1999, мої.55, рр.7739-7746)

Приклад 15 5-МеНех-О-МаІ-Ти-О-МаІ-МаІ-О-Рго-Огт-О-аПо-(О-аПо-Тиг-О-аПо-Пе-О-МаІ-Рпе-2-Опр-Маї) Ів результаті дегідратації у твердій фазі)

Експериментальні процедури здійснюють за способом, описаним у прикладах 1-7, за єдиним винятком в 7/5 тому, що у прикладі З Гтос-Маі-ОН включають у О-Рго-пептидил-смолу, а потім після видалення Ртос групи, включають Етос-О-МаІ-ОН. Кінцевий вихід, розрахований за допомогою ААА, становить 0,10бммоль/г (87905 повний вихід), вихід відщеплення становить 8395, і одержують 4,7мг вказаної у заголовку сполуки, яка являє собою 1395 повний вихід стадій циклізації, видалення захисних груп та очищення. При обробці за допомогою

ВЕРХ цей продукт елюється на 0,8-1,9хв пізніше, ніж аутентичний зразок кахалаліду Е (Умова О (гр 13,3 в 2о порівнянні з 12,5хв), Е (їв 18,8 в порівнянні з 17,4хв), і (Єв 14,0 в порівнянні з 12,1хв)). МАСОІ-ТОР-М5,

Розраховано для С75Н4124М45О 46 1477,9. Знайдено: т/2 1478,7 МАНІ", 1500,7 |МаеМа!", 15166 (МАК.

Спектр "Н ЯМР (500МгГЦц, 42-ДМСО) сполуки (таблиці І! та ІІ) відрізнений від спектра, одержаного для аутентичного зразка кахалаліду Є. Найбільша відмінність полягає у тому, що одержана синтетичним шляхом сполука має дві конформації, зумовлені цис-транс рівновагою між І-МаІ-0О-Рго залишками, не спостерігається ні СІ в природному продукті, ні в ізомері, одержаному у прикладі 7. о (Основний, транс-ізомер)

Ф

»ю ов веле 0100003 в5афе) 0 папдонтошеоні 00000000 з

Ф о зв я нин нини їх о З - і т бе 20000110. вовк із (фона тона, зл пнм вона зва Н моно 47 БМенх 0000000 оовотсивоюавфсня отут соноовафсст (22)

І«е) (менший, цис-ізомер) є

Ід фею вх беутвдосяячтот 0000

Ф ши Я ПО ПОЛЯ ПО щі о ю в б5 р-Рго - 4,93 2,06, 1,89, 1,75 (Д-СНо, у-СНо), 3,3 (м, 5-СНо)

Бменж 2000000 ровов ов ст ряефсна вон ірон овес

Приклад 15біс 5-МеНех-О-МаІ-Тп-О-МаІ-МаІ-О-Рго-Огп-О-аІпо-Пе-цикло(О-аПо- Тиг-О-аПо-Пе-О-МаІ-Рпе-2-ЮОпр-Маї)

Одержують як побічний продукт під час одержання (в процесі рацемізації на стадії циклізації) прикладу 15.

Продукт охарактеризований за допомогою ВЕРХ (їв 17,бхв, Умова В) та МАГ 0І-ТОЕ-М5, Розраховано для

С5НІ24М15О 6, 1477,9. Знайдено: т/2 1479,3 МАНІ", 1501,2 (Ма-Ма)", 1517,2 МКГ".

Приклад 16 76 5-МеНех-О-МаІ-Ти-О-МаІ-МаІ-О-Рго-Огп-О-аПйо-Пе-(О-аПо-Тиг-О-аПйо-Пе-О-МаІ-Рпе-2-Рпр-Маї) (у результаті включення дипептиду)

Експериментальні процедури здійснюють за способом, описаним у прикладах 8-14, за єдиним винятком в тому, що у прикладі 14 Гтос-МаІ-ОН включають у ЮО-Рго-пептидил-смолу, а потім після видалення ЕРтос групи, включають Етос-Р-МаІ-ОН. Кінцевий вихід, розрахований за допомогою ААА, становить 0,10бммоль/г (7995 повний вихід), вихід відщеплення становить 7895, і одержують 3,4мг вказаної у заголовку сполуки, яка являє собою 1095 повний вихід зі стадій циклізації, видалення захисних груп та очищення. Очищений продукт ідентичний продукту, одержаному у прикладі 15.

Натапп еї а). Кахалалід В (5-МеНех-Туг-цикло(О-Зег-РПе-0-І ен-Рго- Тиг-С1у))

Приклад 17

Н-ТийВ и)-О-ТАСІ-СМ-смола

СІ-ТИСІ-смолу (0,5г, 1,35ммоль/г) вміщують у їТОмл поліпропіленовий шприц, забезпечений поліетиленовим фільтром-диском. Потім смолу промивають СНоСіо (5х0,бхв), і додають розчин Етос-ТипціІВщ)-ОН (54мг,

О,135ммоль, 0 2еквів.) та СІЕА (235мл, 1,35ммоль, 2еквів.) у СНоСІ» (1,25мл), і одержану суміш перемішують протягом 1 години. Реакцію зупиняють, додаючи МеонН (400Омл), після перемішування протягом 15хв. с дв Ртос-ТипціВи)-О-ТпСі-смолу піддають наступним промивкам/обробці: СНоСі» (Зх0,5хв) ДМФ (ЗхО,5хв), піперидин-СНоСІ»-ОМЕ (1:9,5:9,5, 1х10хв), піперидин-ДМФ (1:4, 1х1бхв), ДМФ (5хХ0,5хв), ізопропанол (2Х1хвВ), і)

ДМФ (Б5х0О,бхв), МеонН (2хіхв) і сушать у вакуумі. Вихід, розрахований за допомогою ААА, становить

О,15ммоль/м.

Приклад 18 б зо 5-МеНех-Туг-О-Зеп(СіІу-Н)-Рпе-О-І ен-Рго-Тиг-ОН

Етос-Рго-ОН (178мг, 0,5Зммоль, 7еквів.), Етос-О-І е0-ОН (187мг, О,5Зммоль, 7еквів.), Етос-Рпе-ОН (204мг, «

О,5Зммоль, 7еквів.), Етос-О-зегОН (вільна гідроксильна група) (173мг, 0,5З3ммоль, 7еквів.), Ртос-ТупіВШ)-ОнН ду (243мг, О0,5Зммоль, 7еквів.), та 5-МеНех-ОН (бомг, О,5Зммоль, 7еквів.) додають послідовно до одержаної вище

Н-ТикІВи)-О-ТіСіІ-смолі, використовуючи ОІРСОІЇ (82мкл, 0,5Зммоль, 7еквів.) та НОВІ (81мг, 0,53ммоль, со

Зв Теквів) У ДМФ (1,25 л). У всіх випадках, крім О-Зег, після 90 хвилин здійснення реакції сполучення, ч- нінгідриновий тест був негативним. Етос-О-Зег-ОН (17Змг, 0,5Зммоль, 7еквів.) знову поєднують з НАТИ (201мг,

О,5Зммоль, 7еквів.) у присутності ОІЕА (184мкл, 1,0бммоль, 14еквів-) у ДМФ протягом 9Охв. Видалення Етос групи та промивки здійснюють за способом, розкритим у розділі загальні процедури. Здійснюють реакцію сполучення Вос-С1у-ОН (119мг, 0,6бвммоль, Зеквів.) з ОІРСОЇ (105мкл, О,б68ммоль, Зеквів.) у присутності ОМАР « (8,3мМг, бЗдмкмоль, 0,деквів.) протягом 2,5 години. Реакцію сполучення повторюють зі свіжими реагентами шщ с протягом 1,5 години. Кінцевий вихід становить 0,1Оммоль/г, і відповідає 7795 виходу синтезу. Незахищений . пептид відщеплюють від смоли (525мг, 54ммоль) використовуючи ТЕА-НоО (92:8) протягом 2 годин. Об'єднані а фільтрати випаровують досуху при зниженому тиску, додають НоО (5мл) і розчин ліофілізують, одержуючи 43,Омг (48, Омкмоль, 8995 вихід) вказаної у заголовку сполуки зі ступенем чистоти 28595 за даними ВЕРХ (Умова

А, їв 18,Б5хв). ЕЗМ5, розраховано для Са5НевМ70 42 895,5. Знайдено: т/72 896,6 (МАНІ. -І Приклад 19

Кахалалід В (5-МеНех-Туг-цикло(О-Зег-РПпе-О-І еш-Рго-Тиг-О1м

Ф Незахищений пептид (приклад 18) (40,5мг, 45мкмоль) розчиняють у ДМФ (48мл), і додають РУВОР (7Омг, (Се) О,135ммоль, Зеквів.) та ОІЕА (47мл, 0,271ммоль, беквів.). Суміш перемішують протягом 2 годин, і потім розчинник видаляють, випаровуючи при зниженому тиску, додають НО (5мл), і розчин ліофілізують. Сирий ве продукт очищають за допомогою хроматографії середнього тиску (Мудас Сів 15-20мкм, ЗО0А, 240х24мМм), (Че) лінійний градієнт від 2095 до 6б09о ацетонітрилу (ї0,0595 ТЕА) у воді (ї40,0595 ТРА) протягом 5 годин (ЗООмл кожного розчинника), 120мл/година, детектування на 220нм, одержуючи вказану у заголовку сполуку (8,7мгГ, 9,9мкмоль, 22905 вихід). Продукт характеризують за допомогою ВЕРХ (Умова А, їв 21,бхв) та МАГОІ-ТОБ-М5, розраховано для С .5НезМ70О.44, 877,5. Знайдено: т/72 878,7 (М--Н|", 900,6 (Ма-Ма)", 916,5 (МАК. ААА: Су 1,02 о (1), Тиг 0,95 (1), Ре 0,99 (1), Зег 1,00 (1), Рго 1,20 (1), Геи 1,00 (1), Туг 0,87 (1).

Приклад 20 іме) 5-МеНех-О-МаІ-Тиг-МаІ-Р-МаІ-О-Рго-Огп-О-аПйо-Пе-цикло(О-аПо- Тиг-О-аПо-Пе-О-МаІ-Рпе-Єщ4д-Мап

Експериментальні процедури здійснюють за способом, описаним у прикладах 1-4 та 6-7, виходячи з 200мг 60 смоли, за винятком того, що у прикладі 4, Етос-Тиг-ОН замінюють на Етос-Е(4-ОН. Продукт характеризують за допомогою ВЕРХ (їр 16,вхв. Умова В) та МАГ 0І-ТОЕ-М5, Розраховано для С 75Н4іо6М414Оч46, 1479,0. Знайдено: т/х 1480,2 МАНІ", 1502,2 |М--Ма)|", 15180 (МАК).

Приклад 206 5-МеНех-О-МаІ-Тпг-МаІ-О-МаІ-О-Рго-Огп-О-аІпо-Пе-цикло(О-аПо- Тиг-О-аПо-Пе-О-МаІ-Рпе-0О-Ед-Маї) б5 Експериментальні процедури здійснюють за способом, описаним у прикладах 1-4 та 6-7, виходячи з 200мг смоли, за винятком того, що у прикладі 4, Етос-Тиг-ОН замінюють на ЕГтос-Р-Е(4-ОН. Продукт характеризують за допомогою ВЕРХ (їв 17,Охв. Умова В) та МА! 0І-ТОЕ-М5, Розраховано для С75Н4і»6М414О16 1479,0. Знайдено: т/2 1501,0 |Ме-Ма)", 1517,9 (МАК).

Приклад 20с 5-МеНех-О-МаІ-Тиг-МаІ-О-МаІ-О-Рго-Огп-О-аіПпо-Пе-цикло(О-аПо- Тиг-О-аПо-Пе-О-МаІ-Рпе-О-Тиг-Маї)

Експериментальні процедури здійснюють за способом, описаним у прикладах 1-4 та 6-7, виходячи з 200мг смоли, за винятком того, що у прикладі 4, Етос-ТицІВщ)-ОН замінюють на Етос-О-ТипІВи)-ОН. Продукт характеризують за допомогою ВЕРХ (р 19,9хв. Умова В) та МА! 0І-ТОЕ-М5, Розраховано для С75Н426М44Оч47, 1494,9. Знайдено: 15174 |Ма-Ма)", 15334 МАК)". 70 Приклад 204 5-МеНех-О-МаІ-Тпг-МаІ-О-МаІ-0О-Рго-Огп-О-аПо-Пе-цикло(О-аПо- Тиг-О-аПйо-Пе-О-МаІ-Рпе-О-аПо-Тиг-Маї)

Експериментальні процедури здійснюють за способом, описаним у прикладах 1-4 та 6-7, виходячи з 200мг смоли, за винятком того, що у прикладі 4, Етос-ТипцІВщ)-ОН замінюють на Етос-Р-аПйо-Тиг-ОН. Продукт характеризують за допомогою ВЕРХ (Ір 18,О0хв. Умова В) та МА! 0БІ-ТОЕ-М5, Розраховано для С .45Н426М445Оч47, 75 1494,9. Знайдено: 1496.6 МАНІ", 1518,6 |(М-Ма!", 15346 МАК).

Приклад 20е 5-МеНех-О-МаІ-Тпг-МаІ-О-МаІ-О-Рго-Огп-О-аІпо-Пе-цикло(О-аПо-Тиг-О-аПо-Пе-О-МаІ-Рпе-0-ЮОпе-Маї)

Експериментальні процедури здійснюють за способом, описаним у прикладах 1-7, виходячи з 200мг смоли, за винятком того, що у прикладі 4, Етос-Тиг-ОН замінюють на Етос-0/І--'6-ОН)Рпе-ОН. Продукт характеризують за допомогою ВЕРХ (ів 22,2хв. Умова В) та МАГ ВІ-ТОБ-М5. Розраховано для С в80Н4іо6М44Оч46, 1533,95.

Знайдено: 1540,3 (МАН), 1562,4 |ММа)", 1578,3 (МК.

Приклад 21 5-МеНех-О-МаІ-Тиг-МаІ-О-МаІ-О-Рго-Огп-О-аПо-Пе-цикло-(О-ЮОра-Р-аПо-Пе-0О-МаІ-Рпе-2-ЮОпр-Маї)

Експериментальні процедури здійснюють за способом, описаним у прикладах 1-7, виходячи з 200мг смоли, с за винятком того, що у прикладі 2, Етос-О-аПо-Тиг-ОН замінюють на Етос-О-Ора(АПос)-ОН і перед включенням г)

АйІПос-МаІ-ОН, який включають як інші захищені амінокислоти, АПос групу з Юра видаляють як указано вище.

Продукт характеризують за допомогою ВЕРХ та ЕЗМ5. Розраховано для С74Н423М45О45, 1461,9. Знайдено: т/27 1463,3 (МАНІ.

Приклад 22 о

Вш-О-МаІ-Тиг-МаІ-О-МаІ-О-Рго-Огп-О-аПо-Пе-цикло(В-аПо-Тпг-О-аПо-Пе-О-МаІ-Рпе-2-Опр-Маї). «І

Експериментальні процедури здійснюють за способом, описаним у прикладах 1-7, виходячи з 200мг смоли, за винятком того, що у прикладі 3, 5-МеНех, замінюють на ВШ-ОН. Продукт характеризують за допомогою ВЕРХ, б (В 14,7хв. Умова В) та МАГ! 0І-ТОЕ-М5. Розраховано для С 72Н4148М14Оч16, 1435,9. Знайдено: 1459,6 |МеМаг, (се) 1475,6 МАК)".

Приклад 22біс те

Вш-О-МаІ-Ти-МаІ-0О-МаІ-О-Рго-Огп-О-аПо-Пе-цикло(О-аПо-Тиг-О-аПо-Пе-МаІ-Рпе-2-ОпЬ-Маї)

Одержують як побічний продукт під час одержання (під час рацемізації на стадії циклізації) продукту прикладу 22. Продукт характеризують за допомогою ВЕРХ, (їв 16,Охв. Умова В) та МАГ ОІ-ТОЕ-М5. Розраховано « 40. для СтоНіівМі4О 16, 1435,9. Знайдено: 1459,5 ІМа-Ма)", 1475,5 МАК)". з с Приклад 23 . З3-МевВш-О-МаІ-Тиг-МаІ-О-МаІ-О-Рго-Огп-О-аПо-Пе-цикло (О-аПо-Тиг-О-аПо-Пе-О-МаІ-Рпе-2-ОпПЬ-Маї) и? Експериментальні процедури здійснюють за способом, описаним у прикладах 1-7, виходячи з 200мг смоли, за винятком того, що у прикладі 3, 5-МеНех, замінюють на 3-МевВш-ОнН. Продукт характеризують за допомогою

ВЕРХ, (ІК 15,9хв. Умова В) та МАГОІ-ТОР-М5. Розраховано для С 73Ні20Мі4О16, 1449,9. Знайдено: 1473,2 -І ІМма)/», 1489,2 МК".

Приклад 23 біс

Ф З3-МевВш-О-МаІ-Тпг-МаІ-О-МаІ-О-Рго-Огп-О-аПо-Пе-цикло-(О-аПо-Тиг-О-аПо-Пе-МаІ-Рпе-2-ЮОпр-Маї) (се) Одержують як побічний продукт під час одержання (під час рацемізації на стадії циклізації) продукту ї» 50 прикладу 23. Продукт характеризують за допомогою ВЕРХ, (їв 17,О0хв. Умова В) та Е5М5З і розраховано для

СаНі20М15О 6, 1449,9. Знайдено: 1473,3 |Ме-Ма)", 1489,4 МАК)". (Че) Приклад 24 3,3-бімМмевш-О-МаІ-Тиг-МаІ-0О-МаІ-0-Рго-Огп-О-аПо-Пе-цикло-(О-аПо-Тпг-О-аПо-Пе-О-МаІ-Рпе-2-Юпр-Маї)

Експериментальні процедури здійснюють за способом, описаним у прикладах 1-7, виходячи з 200мг смоли, за винятком того, що у прикладі З, 5-МеНех, замінюють на 3,3-біМевВш-ОН. Продукт характеризують за о допомогою ВЕРХ, (їв 16,3хв. Умова В) та МАГ 0І-ТОЕ-М5. Розраховано для С 74Н4122М414О46, 1463,9. Знайдено: т/2 1487,4 |М-Ма)", 1503,6 (МК. ко Приклад 24біс 3,3-бімМмевВш-О-МаІ-Тиг-МаІ-О-МаІ-О-Рго-Огп-О-аІМо-Пе-цикло(О-аПо- Тиг-О-аПйо-Пе-О-МаІ-Рпе-2-ОпПЬ-Маї) бо Одержують як побічний продукт під час одержання (під час рацемізації на стадії циклізації) продукту прикладу 24. Продукт характеризують за допомогою ВЕРХ, (їв 17 ,бхв. Умова В) та МА 0І-ТОЕ-М5. Розраховано для С74Н4122М44О 16, 1463,9. Знайдено: т/: 1487,3 (Мама), 15033 МАК)".

Приклад 25 4-МеРеп-О-МаІ-Тиг-МаІ-О-МаІ-О-Рго-Огп-О-аПо-Пе-цикло(О-айПйо- Гиг-О-аПо-Пе-О-МаІ-Рпе-2-РпБ-Мап бо Експериментальні процедури здійснюють за способом, описаним у прикладах 1-7, виходячи з 200мг смоли,

за винятком того, що у прикладі 3, 5-МеНех, замінюють на 4-МеРеп-ОН. Продукт характеризують за допомогою

ВЕРХ, (ів 16,5хв. Умова В) та МАГ0І-ТОЕ-М5. Розраховано для С74Н.і22М414О16, 1463,9. Знайдено: т/2 1487,7

ІМ-Ма)", 1503,6 МАК)".

Приклад 25біс 4-МеРеп-О-МаІ-Тиг-МаІ-О-МаІ-О-Рго-Огп-О-аПо-Пе-цикло(О-аїІо- ТАг-О-аІПо-Пе-МаІ-Рпе-2-ОпЬ-Маї)

Одержують як побічний продукт під час одержання (під час рацемізації на стадії циклізації) продукту прикладу 25. Продукт характеризують за допомогою ВЕРХ, (їв 17,8хв. Умова В) та МАГ 0І-ТОЕ-М5. Розраховано

СУАНі22М15О 36, 1463,9. Знайдено: т/2 1487,8 |МаМа)", 1503,6 МАК)". 70 Приклад 26

Нер-О-МаІ-Ти-МаІ-О-МаІ-О-Рго-Огп-О-аПо-Пе-цикло(О-аПо-Тиг-О-аПо-Пе-О-МаІ-Рпе-2-ОпЬ-Маї)

Експериментальні процедури здійснюють за способом, описаним у прикладах 1-7, виходячи з 200мг смоли, за винятком того, що у прикладі З, 5-МеНех, замінюють на Нер-ОН. Продукт характеризують за допомогою ВЕРХ, (їв 17,бхв. Умова В) та МА! 0І-ТОБЕ-М5. Розраховано для С75Н4124М44Оч6, 1477,9. Знайдено: т/2 1501,4 МаеМа/|", 19 1517,5 (МКГ.

Приклад 26біс

Нер-О-МаІ-Ти-МаІ-О-МаІ-0О-Рго-Огп-О-аПо-Пе-цикло(О-аїІІо-Тйг-О-аПо-Пе-0О-МаІ-Рпе-2-ОпЬ-Маї)

Одержують як побічний продукт під час одержання (під час рацемізації на стадії циклізації) продукту прикладу 26. Продукт характеризують за допомогою ВЕРХ, (їв 18,9хв. Умова В) та МАГ 0І-ТОЕ-М5. Розраховано для СоБНІг2а4М44Оч6, 1477,9. Знайдено: т/2 1501,6 |МаеМа!", 1517,7 (МК.

Приклад 27

РаІ-О-МаІ-Тпг-МаІ-О-МаІ-О-Рго-Огп-О-аПо-Пе-цикло(О-аїІІо-ТАйг-О-аПо-Пе-О-МаІ-Рпе-2-ЮОпЬ-Маї)

Експериментальні процедури здійснюють за способом, описаним у прикладах 1-7, виходячи з 200мг смоли, за винятком того, що у прикладі 3, 5-МеНех, замінюють на РаІ-ОН. Продукт характеризують за допомогою ВЕРХ, с (ів 22,1хв. Умова В) та МА! 0І-ТОБ-М5. Розраховано для Св4Н4і42М414Оч6, 1603,1. Знайдено: т/2 1626,9 МаеМа/|", о 1642,9 МАК)".

Приклад 27біс

РаІ-О-МаІ-Тиг-МаІ-Р-МаІ-О-Рго-Огп-О-аПо-Пе-цикло(О-аїПо- Тиг-О-аПо-Пе-О-МаІ-Рпе-2-Опр-Маї) Фо

Одержують як побічний продукт під час одержання (під час рацемізації на стадії циклізації) продукту прикладу 27. Продукт характеризують за допомогою ВЕРХ, (ід 23,2хв. Умова В) та МА! 0І-ТОБ-М8. Розраховано Ж для Св4аНі42М414Очв, 1603,1. Знайдено: т/72 1626,8 |Мі-Мау", 1642,8 (МАК) ". Ге!

Приклад 27а 4-бімевВш-О-МаІ-Тпг-МаІ-О-МаІ-О-Рго-Огп-О-аПо-Пе-цикло(О-аПо-Тиг-О-аПо-Пе-О-МаІ-Опе-2-ОпЬ-Маї) ісе)

Експериментальні процедури здійснюють за способом, описаним у прикладах 1-7, виходячи з 200мг смоли, ї- за винятком того, що у прикладі З, 5-МеНех, замінюють на 4-біМеАВш-ОН. Продукт характеризують за допомогою ВЕРХ, (їв 12,0хв. Умова В) та МА 0І-ТОЕ-М5. Розраховано для С 74Н4123М45Очв, 1477,9. Знайдено: т/2 1478,6 МАНІ", 1500,6 (Ма-Ма)", 1516,6 МК". «

Приклад 276 2-Неавао-0О-МаІ-Тиг-МаІ-О-МаІ-О-Рго-Огп-О-аПо-Пе-цикло(О-аППо- Тиг-О-аПо-Пе-О-МаІ-Опе-2-ОпЬ-Маї) - с Експериментальні процедури здійснюють за способом, описаним у прикладах 1-7, виходячи з 200мг смоли, ц за винятком того, що у прикладі З, 5-МеНех, замінюють на 2-Недо-ОН. Продукт характеризують за допомогою "» ВЕРХ, (ів 15,8хв Умова В) та МАГОІ-ТОЕ-М5. Розраховано для С 74Н./418М14Оч16, 1458,9. Знайдено: т/72 1460,0

ІМ-НІ", 1482,0 Мама)", 1497, 9|МКІ".

Приклад 27с -і 4-Асви-О-МаІ-Тиг-МаІ-О-МаІ-0-Рго-Огп-О-аПо-Пе-цикло(О-аПо-Тйг-О-аПо-Пе-О-МаІ-Рпе-2-Опр-Маї) б Експериментальні процедури здійснюють за способом, описаним у прикладах 1-7, виходячи з 200мг смоли, за винятком того, що у прикладі З, 5-МеНех, замінюють на 4-АСсСВшШ-ОН. Продукт характеризують за допомогою се) ВЕРХ, (ід 18,2хв Умова В) та МАСОІ-ТОЕ-М5. Розраховано для С 74Н420М14Оч8, 1492,9. Знайдено: т/2 1493,7 їз 20 |МАНІ", 1515,8 |М-Ма/)", 1531,7 (МК.

Приклад 274

Ме) 4-нОоОвВш-О-МаІ-Тиг-МаІ-0О-МаІ-О-Рго-Огп-О-аПо-Пе-цикло(О-аПо- Тиг-О-аПо-Пе-0О-МаІ-Опе-2-ОпЬ-Маї)

Експериментальні процедури здійснюють за способом, описаним у прикладах 1-7, виходячи з 200мг смоли, за винятком того, що у прикладі З, 5-МеНех, замінюють на 4-НОВШ-ОН. Продукт характеризують за допомогою

ВЕРХ, (ів 16,бхв Умова В) та МАГ 0І-ТОР-М5. Розраховано для С 72Н4418М414047, 1450,9. Знайдено: т/2 1451,6

Ф! ІМАНІ", 1473,6 (Ма-Ма)", 1489,6 (МК.

Приклад 27е де Ас-О-МаІ-Тиг-МаІ-О-МаІ-О-Рго-Огп-О-аПо-Пе-цикло(О-аїЇІІо-Тиг-О-аПо-Пе-О-МаІ-Рпе-2-Опр-Маї)

Експериментальні процедури здійснюють за способом, описаним у прикладах 1-7, виходячи з 200мг смоли, 60 за винятком того, що у прикладі 3, 5-МеНех, замінюють на НОАс. Продукт характеризують за допомогою ВЕРХ, (їв 17,Охв Умова В) та МА! 0І-ТОЕ-М5. Розраховано для С 70Н444М145Оч16, 1406,9. Знайдено: т/2 14078 (МАНІ, 1429,8 |МеМаї".

Приклад 271

ТЕА-О-МаІ-Тиг-МаІ-Ю-МаІ-О-Рго-Огп-О-аІІо-Пе-цикло(О-аПо- Тиг-О-аіПо-Пе-О-МаІ-Рпе-2-ЮОпр-Маї) бо Одержують як побічний продукт під час одержання (у час трифторацетилування на стадії циклізації) продукту прикладу 27е. Продукт характеризують за допомогою ВЕРХ, (їв 14,/хв. Умова В) та МАГ0І-ТОБ-М5.

Розраховано для С79Н4144ЕзМ414О 46, 1460,8. Знайдено: т/2 1462,0 МАНІ", 14841 |Ма-Ма)|", 1500,9ІМ'КІ".

Приклад 2749

Асвивш-О-МаІ-Тиг-МаІ-О-МаІ-О-Рго-Огп-О-аІПо-Пе-цикло(О-аПо- Тиг-О-аПо-Пе-О-МаІ-Рпе-2-ЮОпр-Маї)

Експериментальні процедури здійснюють за способом, описаним у прикладах 1-7, виходячи з 200мг смоли, за винятком того, що у прикладі 3, 5-МеНех, замінюють на АсВиїВшШ-ОВ. Продукт характеризують за допомогою

ВЕРХ, (ів 14,1хв Умова В) та МАГОІ-ТОЕ-М5. Розраховано для С 78Н.426М14О20, 1578,9. Знайдено: т/72 1581,2

ІМ-НІ", 1602,2 (Ма-Ма)", 1618,2 МК". 70 Приклад 27п

ІВш-О-аПо-Пе-О-МаІ-Ти-МаІ-О-МаІ-О-Рго-Огп-О-аПо-Пе-цикло(О-аІІо-ТАиг-О-аПо-Пе-О-МаІ-Рпе-2-ОпЬ-Маї)

Експериментальні процедури здійснюють за способом, описаним у прикладах 1-7, виходячи з 200мг смоли, за винятком того, що у прикладі З, 5-МеНех, замінюють на Етос-О-аІ|Мо-Пе-ОН. Продукт характеризують за допомогою ВЕРХ, (їв 15,3хв Умова В) та МА 0І-ТОЕ-М5. Розраховано для С 78Н4129М45О-47, 1548,0. Знайдено: 75. т/х 1548,8 МАНІ", 1570,8 (МеМа)", 1586,8 МАК)".

Приклад 271 цЕО-МаІ-Тиг-МаІ-б-МаІ-О-Рго-Огп-О-аІПо-Пе-цикло(О-аїПо- Тиг-О-аПо-Пе-О-МаІ-Рпе-2-Опр-Маї)

Експериментальні процедури здійснюють за способом, описаним у прикладах 1-7, виходячи з 200мг смоли, за винятком того, що у прикладі З, 5-МеНех, замінюють на І К-ОН. Продукт характеризують за допомогою ВЕРХ, (ів 13,1хв Умова Н) та МАГ 0І-ТОЕ-М85. Розраховано для Со»НівоМ414О47, 1,7231. Знайдено: т/2 1724,6 МАНІ", 1746,6 |М-Ма)", 1761,5 (МКГ.

Приклад 271

ТЕА-ЦЕО-МаІ-Ти-МаІ-О-МаІ-О-Рго-Огп-О-аПо-Пе-цикло(О-аПо- Гиг-О-аіПо-Пе-О-МаІ-Рпе-2-ЮОпр-Маї)

Одержують як побічний продукт . під час одержання (у час трифторацетилування на стадії циклізації) с продукту прикладу 27і. Продукт характеризують за допомогою ВЕРХ (ів 17,1хв. Умова Н) та МАГОІ-ТОБ-М5. (У

Розраховано для Со/НівоЕзМ414О 8, 1819,1. Знайдено: т/2 1820,6 МАНІ", 1842,6 |МаеМа!", 1858,6 (МК.

Приклад 27К

ТІсо-0-МаІ-Тиг-МаІ-О-МаІ-О-Рго-Огп-О-аПо-Пе-цикло(О-аїІІо-Тиг-О-аПйо-Пе-О-МаІ-Рпе-2-Опр-Маї) Фу 20 Експериментальні процедури здійснюють за способом, описаним у прикладах 1-7, виходячи з 200мг смоли, за винятком того, що у прикладі З, 5-МеНех, замінюють на ТІсо-ОН. Продукт характеризують за допомогою «І

ВЕРХ, (ів 16,8хв Умова Н) та Е5-М5. Розраховано для С о2НіввМ14Оч6, 1715,2. Знайдено: т/2 858,2 |М-НІ/2, ФУ 1171,8 (МАНІ.

Приклад 28 іс),

Н-О-МаІ-Тиг-МаІ-0О-МаІ-0-Рго-Огп-О-аІПо-Пе-цикло(О-айПо- Тиг-О-аІПо-Пе-0О-МаІ-Рпе-2-ОпЬ-Маї) їм-

Експериментальні процедури здійснюють за способом, описаним у прикладах 1-7, виходячи з 200мг смоли, за винятком того, що у прикладі З 5-МеНех не включений. Продукт характеризують за допомогою ВЕРХ, (їв 11,6хв. Умова В) та МАГ ОТ-ТОЕ-М5. Розраховано для С в8Н442М44Оч5, 1364,8. Знайдено: т/72 1388,3 |М-Ма/)", « 14043 ІМАК)".

Приклад 28біс - с Н-О-МаІ-Тиг-МаІ-0О-МаІ-0-Рго-Огп-О-аПо-Пе-цикло(О-айПо- Гиг-О-аПо-Пе-МаІ-Рпе-2-ЮОпр-Маї) ц Одержують як побічний продукт під час одержання (у процесі рацемізації на стадії циклізації) продукту ,» прикладу 28. Продукт характеризують за допомогою ВЕРХ (їд 12,9хв. Умова В) та МАГОІ-ТОЕ-М5. Розраховано для СевН4і12М44Оч5, 1364,8. Знайдено: т/2 13884 |МаеМа!|", 14044 МКГ.

Приклад 29 -і 5-МеНех-О-МаІ-Тиг-МаІ-О-МаІ-0О-Рго-ЮО-аПо-Пе-цикло(О-аПо-Тиг-О-аПо-Пе-О-МаІ-Рпе-2-ОпПЬ-Маї) бо Експериментальні процедури практично відповідно до прикладів 1-7, але відповідно до схеми 2. се) їз 50 іЧе)

Ф) іме) 60 б5 кни ПН он и о Й що. на а А нн Ся в й пов ши нен ання: чи гне іа р и 70 НЕ, пн ей в ей є Я іх БИ довів Півсснияй фаст ЕН че шо

Зі БВ яо СНО и о и и Да ПЕ ДА да дн: 20 Цих те ї Мн и КЕЩЕ АКНЕ ЗБ сн і й ще

Теж т ще шен Ге! пр ау

ШИМІЛЕЖЕННЄ БЕН Ксюти вки ати ДИМІТЕХ т

У. б зо їх хх я Екс Я Ф мини и НО й і -

МАТИ ВИ бІВКВ Ки Ка АК на з ТСН В: й М -о

Синтез починають, виходячи з 200 мг смоли, і Етос-Огп(Вос)-ОН не включають. Продукт характеризують за с допомогою ВЕРХ (їв 23,9хв. Умова В) та МА 0І-ТОЕ-М5. Розраховано для С70Н.444М42О15, 1362,9. Знайдено: :з» т/2 1386,4 |М-Ма)", 1402,4 (МКГ.

Приклад 29біс 5-МеНех-О-МаІ-Тпг-МаІ-О-МаІ-0О-Рго-ЮО-аПо-Пе-цикло(О-аПо- Тиг-О-аПо-Пе-МаІ-Рпе-2-ЮОпр-Маї) -І Одержують як побічний продукт під час одержання (у процесі рацемізації на стадії циклізації) продукту прикладу 29. Продукт характеризують за допомогою ВЕРХ та МА! БІ-ТОЕ-М5. б» Приклад 30 со 5-МеНех-О-МаІ-Тпг-МаІ-О-МаІ-О-аПо-Пе-цикло(О-аПо-Тиг-О-аПо-Пе-О-МаІ-Опе-2-ОпЬ-Маї)

Експериментальні процедури здійснюють за способом, описаним у прикладах 1-7, але відповідно до схеми 2. ї Синтез починають, виходячи з 200мг смоли, і ЕГтос-Огп(Вос)-ОН та Етос-Р-Рго-ОН не включають. Продукт

Ге; характеризують за допомогою ВЕРХ, (Ів 20,3хв Умова В) та МА! 0БІ-ТОЕ-М5. Розраховано для С е5Н4107М44Оч44, 1265,8. Знайдено: т/2 1288,5 |Ма-Ма)", 1304,5 МК)".

Приклад 31 5-МеНех-О-МаІ-Тиг-МаІ-О-аПо-Пе-цикло(О-аїІІо-Тиг-О-аПйо-Пе-О-МаІ-Рпе-2-ОпЬ-Маї)

Експериментальні процедури здійснюють практично за способом, описаним у прикладах 1-7, але відповідно

Ф) до схеми 2. Синтез починають, виходячи з 200мг смоли, і Етос-Огп(Вос)-ОН і Етос-Р-Рго-ОН і Етос-Р-МаІ-ОН не включають. Продукт характеризують за допомогою ,; хв, Умова та - -М5. Розраховано п ВЕРХ, (їв 20,Охв, У. в МАГ ОІ-ТОБ-М5. Р для СеоНовМі0Оч1з, 1166,7. Знайдено: т/2 1190,9 МаеМа)", 12069 (МАК. 60 Приклад 32 5-МеНех-О-МаІ-Тиг-О-аПо-Пе-цикло(О-аїІІо-Тиг-О-аПйо-Пе-О-МаІ-Рпе-2-ОпЬ-Маї)

Експериментальні процедури здійснюють за способом, описаним у прикладах 1-7, але відповідно до схеми 2.

Синтез починають, виходячи з 20О0мг смоли, і Етос-Огп(Вос)-ОН, Етос-О-Рго-ОН, Етос-О-Ма!-ОН, і

Етос-МаІ-ОН не включають. Продукт характеризують за допомогою ВЕРХ, (їр 24, ,бхв Умова А) та МА 0І-ТОБ-М5. 65 Розраховано для Се5НавоМеОч», 1067,7. Знайдено: т/72 1068,7 МАНІ", 1090,6 |М-Ма)", 1106,5 (МАК).

Приклад 33

5-МеНех-О-МаІ-О-аПо-Пе-цикло(О-аПо-Тиг-О-аПйо-Пе-О-МаІ-Рпе-2-ОпЬ-Маї)

Експериментальні процедури здійснюють за способом, описаним у прикладах 1-7, але відповідно до схеми 2.

Синтез починають, виходячи з 200мг смоли, і Етос-Огп(Вос)-ОН, Етос-О-Рго-ОН, Етос-О-МаІ-ОН Етос-МаІ-ОН та Етос-ТАціВи)-ОН не включають. Продукт характеризують за допомогою ВЕРХ, (8 19,8хв, Умова В) та

МА! 0І-ТОБЕ-М5. Розраховано для С51Нав»МеО чо, 966,6. Найдено: т/2 990,7 |М--Ма!", 1007,2 (МКГ.

Приклад 34 5-МеНех-О-аПо-Пе-цикло(О-аПо- Тиг-О-аПо-Пе-О-МаІ-Рпе-2-ОпЬ-Маї)

Експериментальні процедури здійснюють за способом, описаним у прикладах 1-7, але відповідно до схеми 2. 70 Синтез починають, виходячи з 200мг смоли, і Етос-Огп(Вос)-ОН, ЕГтос-О-Рго-ОН, Етос-О-МаІ-ОН, Етос-МаІ-ОН,

Етос-ТипІВи)-ОН, і Етос-0О-Маі-ОН не включають. Продукт характеризують за допомогою ВЕРХ, (Ів 22,Охв,

Умова В) та МАГ! 0І-ТОЕ-М5. Розраховано для С.6Н7зМ7Ов, 867,6. Знайдено: т/2 890,6 |МаМа/|", 906,6 (МК.

Приклад 35 5-МеНех-цикло(О-аїІПо-Тиг-О-аПо-Пе-0О-МаІ-Рпе-2-ОпЬ-Маї)

Експериментальні процедури здійснюють за способом, описаним у прикладах 1-7, але відповідно до схеми 2.

Синтез починають, виходячи з 20О0мг смоли, і Етос-Ю-аПо-Пе-ОН, Етос-Огп(Вос)-ОН, Етос-О-Рго-ОН,

Етос-О-МаІ-ОН, Етос-МаІ-ОН, ЕГтос-ТипцІВи)-ОН, і ЕГтос-0О-Маі-ОН не включають. Продукт характеризують за допомогою ВЕРХ, (їв 17,1їхв Умова В) та Е5БМ5. Розраховано для С 40Нв2МеОв, 754,5. Знайдено: т/2 755,7

ІМАНІ", 777,7ІМ'-Ма!|", 793,7ІМ КІ".

Біоактивність

Біоактивність сполук згідно з винаходом продемонстрована на результатах наступних таблиць, причому результати ці одержані за способом |Вегіегоп еї аІ., Віосйпет апа Віорп Кевз. Сотт., 1984, 121, з, 848-854).

Клітинні лінії; РЗ88, мишача лімфома; АБб49, карцинома легень людини; НТ-29, карцинома ободової кишки людини; МЕЇГЇ-28, меланома людини; РО-145, карцинома простати людини. с о

Ф зо ч

Ф о (АсвиїВи) з5 м р-діденуаго-рпепуїаіапіпе « не) с . "

Зспецег) 15 4 - й со 7 я. з

Фо з о ю во б5 29рів цикло(О-айПо-Тпг-О-апо-Пе-МаІ-Рпе-2-Опр-Маї) 5-МеНех-О-Ма!-І-тиг--МаІ-0-МаІ-О-Рго-О-аїйПо-Пе 1363 цикло(О-апо-тпг-О-айо-Пе-О-Ма-Рпе-7-ОпЬ-Маї) 5-Менех-О-мані-тиг-і.-Маї-О-апо-Те- 1167 цикло(О-апо-тпг-О-айо-Пе-О-Ма-Рпе-7-ОпЬ-Маї) 5-Менех-О-майі--Тиг-О-апо-Те- 1о68

С-Рпе-О-Гец-і-Рго- -Тг-Су-О-Вег 5-Менех-І-туг- цикло(О-апо-тпг-О-айо-Пе-О-Ма-Рпе-7-ОпЬ-Маї) 5-Менех-О-апо-Те- цикло(О-апо-тпг-О-апо-Пе-0-Уаі-Рпе-7-ОпЬ-Маї) 5-Менех- "х Сполуки, для яких у графі "Ланцюг" вказаний Термінал, мають такий самий ланцюг, що і сполука 7, але з вказаним заміщенням для 5-МеНех.

В неооонпе ке св грн вй кіс а: ж ен Вон еВ ЕН вх ва аку ОТ В

Я сотня ненні нання прі; нрав тич кудввени поети: КК ножа дет ни не и ИН аа ЯКЕ

Дня ВИН, КАН и ЕТ кран поп н оо пово пиокрекиь ке шок пусте леж

Я зве ит я ТЕКУ и два кут товка ІМЕсІнвтйтитйн Ро "ЛВ ри дн кутя ЕД тс ги т КК МД ситах и рт ВЕД ил ак Пот Аді ти Декан ЗЕД Ер нвж Кни Кт ЧНОЯТВТІ. кет нд діти уеЖИ Ж роту ля

Я вне ик ше ви хе й ВШ НЕ у се вини й ДВ ПОВЕ г сонна вже ср о, З НА: Уж Ви с ПД о М ж: У и а о Тен НИ В Я Б та Ех треки З хз Б ВЕ Мих до й Я ше Овни: ІЙ ре ЗЕ ва З фаст нтетяют з й ер Ки тент Я Ре вок сн вся Ту Коні нев еЙ ропи я МЕ стен нок ді НЕ:

Бокс лу дровами. краю; тр ку" Заняття ТЕ оф лу тових "рдТИря р чини лит ол ту азс, ДК ур дич ев теа Вт А; усУцЕтри МЕЖ Т ША. СИ от т У КАК Зоо сс и иян -лх - опин тних Я ре ВЕБ: со Боня пк о г Й ВШ ко Мох ді р: ана. Я ко п и ОО. в татів. БЖ лк КОЛИ Бе Ка; ХВЄ ПЕК БЖ От р не снення ши: ї КБ Кейт ера Й в ДЕ ОК несвіт Ж м: не ЕН рий о не В Ша п. ж пт зл Я мя В я В, их о т ж їжке 0

З ПЕ с Ї; ЩІ ЕЕ БУ я Як НУК и ка АЙ ИНА ен зу Б лесевнух сенс СЕК

Ши и кр тв Й М в Кн и и,

Зк ТЕ Шон рою пр. ОНИ ОО ИН Ор БЕ: НЕ

Б з ши де Ії ши ХЕ З Ш же й ши І; й М Шо Беж ШАХ с я ще: с кс 2 ще ж ко ще: х ві кг вве учили бунтів дрон Нр кис реа ек нвоеся сЕк а ук вот в спи сп ел овнкври Я ф- ржлуєту ща сухе Б 0 Жблкую паж ст за сени ше р п вн т

З Бк, ля З; Ем свв Ж НК" Ям ще в р се МОЯ и ка тех у а АК та! лк прати е ф ще ся ж не еВ з А Кіхіу ви св боях ж др вою ІЙ ан КУ і; за нки сн Ж

КЕ и ин ВТИЯ СН МАКИ ДУ КЕ ЕІ сен а В фа в ТЕ аа р У Я Ге

Вр но их р т ро и и в пе ДЕ дн: АК ОНА одежу птн вк Я в ТК: ес о В. Я ек и лк в жить "З косий і: о Стр они соль ЗУ і ен ринв |. уч нулі мен сн о о: Я Ом ке: Ї

Я сани нори шкі сей НАЙ ЯК НОВА ЯКІ МНК он МК Мік хо я НИК пареех ж г Я М: ЗОНА лен, роко ЦИ сен май о ри: В сн о МКУ ЗИ НА, В Я зл ШИ З

БА с а От ир О в КО000е ВУ о Ина. Ж; г НИ ШО 5 с БВ сь и Н шЖООМЕКА: ВОК І Я ІЧ ЛИОИМХ МЖУН я же Кене в аа З ї БЯВНВЛОМ. їй ет арени я КС Ес З ікон ек наотиьноя же снасть вин й ло арх рр г гроза ли Перлбс Но ПР ною око кор уая нау м енокл КОН я певно вве пт кв ТЕТ громи Кр ОЗ По дртьн умни Керн МЕ Ей ли ЧЕ ШК Верона Іа УА ло ДИ Ат ЗІ певна лита КА Мн ера нсен тку ку дек продсмтькк усеватя по едав і і.

Ге зн Шелер Й зх ро рема ян й ПЕК ше Ко МНК ре сек ЕД ник нн я опе Зк нвннн Б Тен в А Ге») о З и й Ме Ще ЖЕ ж вІкесоски ще: сани а хе а г а Я КІ Е

Е ЖЕ: Ше КОжи Й Ще. З

Ко ЗАЙ ж. р що: ; й Я -. я па а вв ов пов поь вк п Ес ооо КИ вн тс а ки ке Ен: УфИь с ЕЕ Ве жефнюю Ж. (є)

Ж і ший її нн и шо арен ре а с: ІЙ ета Зх Зх км сін, ШИ Ж ев НЕ МІЙ БАН. ТУ Кх З і сій я зе ще йл СНИ КаУ ШИ Перлини КОСУ атм М НИВУ: Пе Б лення ; яп. в Ні І«о) сх р Ссй Р: Ки: хх іх НЕ Я

ГА, Зх ДЕ: Й: кр ЖК, Я я ЕЕ ї з. їв Пе ' соди нище ин МИ ще рних ЗНИЩ . Б: ЕК в. ро РК ЕЕ ПН ЯК а Ден тс СНЕКИ ке ла селам Зв мі ЯНА КЕ ДИ и й

Р: ПЕН шВНК Кс: пос Ен НЕ не ДНЕМ ВШ «КЕ НЕ ТУ и сте ою ДСК КЕ КЕ су НЕК ся КК ти с кю ди В

Е: ХЕ век й и перркя о ія реа ве У пі нн вен ЗТ. фе евн з М ПИ ие вет попа кер че зведення 1 яке Боні р. ПЕК орИХ Бе ЗВеННе ВЕ а ЗА о Він З п їх шк НВ не

ПЕ Кекіех сх В я стаж п МЕМ пе еовкйтн ск нн Посееіст Ба хи кові ре ух з ще віз р: ЖЕ Чі пи г: еЦЕвщюкь:: ихвтсяви "висо ф я Ол етюя жкію ММИС ся істо Ж св екол оті нс хар. ее: С за

БЕ свій МАННЯ фі ік НН я ний нний М ні вік АН ок нин інн вно «Ж п Е; п ецди М са а ія й іх кт а В ши ТЕ нн у

З Еанке во з ПЕЙЕИЛЕ Б Я ЖЖ ли МИТНА р Кит: ННЕННЕ,. р з 40. ДВ 2 ре г Е З М й ях З МН: т 3

СКрикнйке Заст сренеіНех но СИ Поп ев свя си Се 0, Брик, с зо ИН соНННННННИ грон се

Я верх сф св топів нти ге ПЕК рі Для о пр НЕ дарНо ТИВНЕ ДИТИ я тя улати Со Я др вес воли, «фак мети ин Еш Ел ср пак В с с - п ШЕ де ве, ще. 2523 З ЖИ БИ ней РІ ОЗ т Я ЯК тет пав ШЕ тя с А с ре ладна Н

ЕЕ ше: о: си и Зв вра: Ор ОА С. а ДИ С о ч НІ тя рені І М ва ень е вдо Са СМАК С: Хе екв БИ Боян, остов сь -ТУЕ ЗМУ Кв, Й ст - їх І З Бо же й я: ЯКО Ве са Б МПа КяНК КТ Ж п о ОН Ня в: п - 0підвва 0: НЕ пирио з сх М. КЕ. вакани ів іт іній БА ВМ зівв ВИН нн інн я нні сі Вінн р По но ків КА ср інв рес івсись нс котраєтннк ств іссвняісьн В

СЕ ПЕВНЕ Усно с ХІТ Ж; СТИ а вферадсь пітоярх ВИЯВ пед і ЯК Же нс кл дняВКИК кордон кр и и у й з ПЕН ж йкя ЗЕД Кн з: ЗУ ЗІ р Б коків р. Бест и, зх имя се Я Я

Е: - Н СИ хо Ка ох хи» и шах БУКСІМИМАС ЗТУЖО ЕНКЄТСНКЬ: В нан: м зжшае ЯК ень «пора су: оч Зевс: роки: ОК М СЯ ТЕ їх - І "Зоо ній нн Вау сік Вів олійний с она Ніні ік НК ок кі оо Орос вокст екстрено г: Б Хоовниенни Що З рено в Псков КІ НЕ: Бе сьо в Й Кт; Яд ки: т (є) й Бе й ЯН 2, ЗАВ, й с» МЕНЕ ще

Я Ілон я Бен прлютиниво й З ДИН піооіпдиня й ро, зн я в

ДТ «ВВНИосри ВИМ труники Ех ки АЗИ Нм тео Ін утиск ЕН ЗВ ут оррвну стоує фе Заня зжжсмннт мо у де удень; КН ЯШНА Ку не кат дру ин а НН НИ ИН Є оо пк р ай Я: в 0 МИНЕ Ще ни вна о енд

БЕ те Зеніні кн тне СЖОжткв не Ин й ПИ ЗЕ неси: ср Ср де підведе Бе; й п Ян ВИ М пи о 0 АК г ках КОД Я ще, ри ІЙ Я т ще В чаке ї кі ; НЯ т ще й ее

Ж вна ення и мови тів кодове вн о спо барв нім пиво КЕДИ он сь нти ел пох ТУТВАМ сті КТ Овен вра пс пе Кишки дя р (Че) Код тс сс ДЕ гочсронн з ЕЕ НН МЕ птн і и Ше удень спав як рік ПВ ка с ві рр анкет БЕ о гот ща: т. двястжетьшитяня АЯЕМиКог ск ек юосрсижи ск вЕЕН: ші: і й же ШЕ Ж я п Ка ку в с ЕЕ сессиев -В ПЕ рий, з и пай З

Ей Е ЧЕ ЯК зм 00 рю Й НК текст етно ШЕ (Й ет сон СЕ ї ї : В Не З М З - З З. щх Е : ША з в. фак сові ня Мене, її йо ніс я ЕК ІЙ І, Ен и Орос Ме НН Кк:

Аг БУЛ тк В ва в в у зда ТЕЖ фан ЕКАСЛЕ ДВЬВЯІВЯ оту чи пути тло рн здані тм о "БВ В пад З Оу Іс во Я де пе с ВВ ен но обвнт

Е З кс ак ум кий ях З соя ю ія ї ШИК НУ В сс Ка. сектор. ав й «Ето КИ 4 вх тр: ва 7 ЗУ сантія и ЗАТ 3 ік о г пек пня вах меня нк Мн

Я пон сані й иніодіі 5 КЕЙ фен еву тот в дадшжу вд я дей нн ша и и се сннестй ть А ж : и п зате й ак ов и не т З Іди ри ТК В дув створюють. др; - тк юєть ПФК ПКЕЕ І Я ідежу пе лем, вт НКЯ пт оди а свелюею оттк ст Я ке сг: Бе, я | Її: '; се шЕ З их Ше Тед Е ке на ау й й я дл в Е і: Яке Я ек Е

ЩЕ св З ос екв х ШІ, Весь сів Ко сані ен ЗВ ван КО їй. 7. лі Новин Екйте Тева думи ТЕ ль т пов фан К здо сортах СЗДШЕМИ СМИоя Кт ВЙНЯ І ма НИ

М Бе, зх знвнівк сіно З ал: зліва на ери З 0 Ин и п: аа Ж си 170 Й ОА якос. ВАК ОВ зт Не З ПЕТ Ноя ся рів з ви - ДЕК ООН ЗИ ЩІ 5

Бе «ка ІВ З ж 7 тя вх Е ; пк

Я - рен --З я Ще 5 ; й Не х 7 и ре СЯ Кх са зр це : й ї І Е в; В ой й іє р

Що если ховав яви син лех шо Фор ско о Же Осо В лек Їлкзя ес ів

Х заз Й в жання З аа р аа я в а

Як: мвивіннй Ку З сх аніс ве е ШИЙ, ЗМИВ песен ШК ВНЙ СМ вс стске ав Ж ЗМО ясеня ШК З жу и 2 й г 2 У ЩЕ їх КЗ з ве

Е і ї Ж ї в. ДЕ 75 8 Ж т З В 5 " се ; В 5 З ія їй х Ей сіті ВД ній ій іні я Киів дви ки пердьтетьниьні Ж спрею скан В

Ева чо ання ЖЕК ЯК ТС я ой фо Я тати КВН УДО ся ня. жа пе кн

Е п Е як Ас сіно нх Ж МН сх НН са он З в емо ачЕ сь КЕНЕ снення ення нини о Кр ні ісднійні Кін Вілен ій нні ньнііжя вно г ко і ван її вий не щини. р и

Е В ля З он як" НЕ я си ШЕ МЖК тако ні сДВЕаАЙ нам Ба я св реа ; і : ККУ а десант і тя Ко: лева Ті Я п свиня а рок с НИ з ЗДА У НЕННЯ ВИ ис НЕ нав ни Ен ворс ння і: пи. інв т й НЕ ІЖ Я Й, то рай З вида чу паж Ге дня т твоя, важ витурекю дн юна лож з с АНЯ З

Е З Кк с у Ж й не КОН 8 Іа ї віІшШто ах, я ту ванн й їз но її й Зіка ранку Я Як ие СУ СИН НИ: са не пдв СД А: ОО. м Мі и вн В ав ана а рооченкя й

Е дррквкеннєсх НЕ КВ дп ен с ПКТ тт Ррлииу ки: теля А р Дер, ад ШАХ Я о ти КДВНЕ ЗРЕДЕК ЖЖ ЮНІ СЕ Зідшее ект не тен Й

Е а це уки ій Кк й нан в вк Й кл пай с ЗУ с але : еВ ее КН о ЗМІ. ИН яння: ОК се ст, ММК о І ТМ а вах о х Не Кі те ЗНА і ЗОН МИУте і ДИВНЕ и Кс ЕН оон Ти ши Ши т. й шк ЕЕ зві піхв ос ой хи їе то ша ЗШ дит т й : Як: Е даскоВ, Ж Ка ол и ву Ов я ЖЕ я Ж ВЕУ Ен х су в орасноней : пз напади чі щ ст ША ср зн Я ик сив? УЗ Я од аку ; сеІ

Яна окев я ов ан ЕК Ето кто оожюк Кв нк и с й хе св С т Ще З ел сн шо о ВЕ в и Ге)

З і ЦЕ сх і З о В скине х ще

Е Ме : З ще ; ; 7 "

Е: З І ХЛ З і 5 й

Я тд я й вп г. КЕИБ ЦИ З вид віт; р, лю но ТЕ й е дяк і ше м нет я МН ад - 5 "фам дій нки ДЕД кс Кп повен Іде ес; ве пове етери Ти «едеклях ня ЗБоСЕЕНМН Ка че те петовувня тов о В

У г Я й Миюяя р 5 Б й г. тини не ЕЕ й як Ба т Я кшникни а в г тивні ше г ЕЕ Бе аеро а Галя я г злі ках я

КЕ Бк сс «АК, крута Що З ООН ЩЕ Бо: сіні й СЯ х З Де гі

Я Я; о КЕ «Я З Я с Ге НЕ с В: ве З я

Ех да нище шсотрожути ЗО . кат: жк . сш: ВК .- си сн В ЕЕ т (22) рт Шия по им. -- У тв, тивтІ Спщк 11 НУ за - Са у це ие к щ Бл

Кз се ЩИТИ ОТ КНТ ее ЗВИК ЕЕ УВК НИ Ко ДНК ВХ Ко я НЯНИ нс плед тя зо і: нені фани фе тету У тд вовавйх в ЕТ ВЕ дяка зов ее, підю-щине Півдетють щ рі відні «Зав паля я їз мак т паніні їгох я ірнан ий у Ж з ванни не -к ик в в ки ЖК ДК б Я ст Во АК «І

В Безе пропан р ОНИ орі НИВИ ро ро о С ши 1 ши й Нх Й ож й ме ИН ши: «Й о Й в МВ І: Е, Йо гм що у й, ов кА ння кт ДК НАШИ ИНА Я по й Ж ші лено ом ж КЕН Мт Ге) 7: Мвт ну фр кажан ян МТД ЧЕКУ п пк тя пуд вмвдовЙТИ ТУЯ ПД дшк. ЗДНЕВКк жиня-т зрцйнш ПАЛЯХ ад в нта седке Мв Юре в й

Р. с кити ВО а ІСТ Ай в и а її ниж Я навик Я ших А в їжи Й Ос ей тло ОВ з З клю Ен с ж м дис Й пам ї Шанс не орду яь м ВУ й г І ще І зе с дк ОБО БИК й «Ж Дер зерстьовве ія ч Не осінню та Я (Се) ще 2 т й Б Зм Ех й ах

В я НЕ З Ен ЗК Е.Б ще ще Я Е її Ж х хі кож ИЙ "Е Е є ЗВ ! Е ще Ь ї- щи Н Та чули -й - п І С и ШИН 1; й По ЕЕ МО Ж

НЕ сснее: «Яхве ож Я повен пісок с діа шось рік у хо а МК і ТУТ п. ДМЕ р КИ ВО АНІ.

ЇЕ зване ето аовн нах знеднуЕу НЕ ГТС ЛЕК у ВЕН Зоне ану ук пови ДК «Ж Рода» днстеввеься с ТиВдвисн жене: Коншнюсьсиньиок о спнвшнствнньй Говвшнйни ся р теневіднввяь

Я й Я 4 5 тою,

З ЕНН НН Я Я ше ие ЯМ МНС ТИ ЕК МИ МС ОК ИН як й - етозадімея Е: и Гал ло ем Я кер нні й нслжке тн ЕЕ Бе Сон Свиня ї З фданк тн он же у е ЗА. де ев в нн о ЕІ Я Ж Для Петер, ПЕВ ЕН Иван ре й в ше ше я Й нн вк ве й , ЕН о ше у ке Ва, в -

Е я Е и зн й ект рю ШИ пон Я аа ЗК АВ "» Ж ее пропо; З Ов С пори С ово Й п р: БЕ з Кі; в ще п «ев нене токлают я нксснех Ох стою онко ек кезукокнюс Косові: сибею сь ТК БА се НУ зиск с-м шо Ж ре прю пит 'яг ковій ресддная Зах удита я пух о'яДжЕннй прдат жи Варте пав свое Кене а ких і пр вленьсвовтвнеюмт ЗДВріснйтееях МЕ Кф ввкіаеьт нн пенсію ІТ Кк. еко ккнн вікі З

Кох ст... яти пе зі МЕ ти я Е ЯК. : З Ох: хОж. й КЕ р» Зх не Б а й Бони же і ве В Кене Км ше се Ше СЯ Шк Б, А. НЕ ЦЕ: її ода ге Я Грея пор сс З ; у НЕ. -І з І: Б Я Ж Не І" і: гривні т іній ть я р як ті оці й риє ит. ВЕ вет и ІЕЕ з тт Бк: й ев и и, З їЕ А Е НЕ кож. с ско вне ИриМ Оя в ее пав

Ге) те тик оче свй днк Гени сек зо ел Ж змо новних ДЕ дсп кокс ЗІ 1

Я ен вс в ес ден о св ж не ню с а ноші ТЕ в сн со І сце я ї й Я са а ТУ ваш пошани го ре Іа Ю ШКО, й ЖИМУ ( Би ЕСЕ МИ ЕМВ: ЗМК У З : вв я: Ханна ЗащеУт ДЕ С Най УНК ЗИ ІЛ привіх Зайка часте МР КОВО ЗіШЙНАть с ях МР ЖННОЄ ВОВЧАК ее дни т кій З ї Я ЕДТА яЕ ук і БД. І в вк й З й У Е Е в ой І; яки Уже ін; званні а рено си са КК :зІНИДни НИ Бе ви ше Ж б, й майже, Ех со сь Же ен Дорн тині ке М сок. є З срАх й пу Е ТИ. Не: осі и ника й З і тс о У З і ге ТНК щи пес ї т же т че в 5 ссвн ут нон ох З тк чего Тв Осо у А ї жк: Рой ИН т дент ері він їК винні ін ил ТА е Су бу нед ВО же КН З інв осн кінні ЕНН ЕП т пет ню ВЕДИ НВ ет кенхне рми зване ос ниви: Тон в по пио-аонаникин: івана тьс С: знання З

ЗЕ ня Ед и ие с фон ше хз мЕн Е ія 3;

Як ва я, др сряюя «а а ши КЕ ен а: М, й их і і ЕЕ Яка - зеняай о сь ссннве ке НЕ о В о ВК о А У и НК осв КЕН стелеться Нромое: ов ли зашЕни За максі ск б орду орні пенерх юріхсртв чат іти зе: лефес спот Я Ето Звстауня сі тес ха спос у ост ььсюзнся с жк, сешсисені Зк стосу вис Гецнстнтю ка стат сус З с й НЕСЕ тля т чЯ с, З Є їх ДИ шах ЕК Тела к.з будов сах аа ект М е Я в: Ге все лву ВаТХ Уч щде З ; Ж - Я зе ще М ха х; З КАХ с т. і Й іх в ІК ев актя ен В й Вих г: ДО аа Я В Ех «яв сан ще ЕТ Зп ВИ З діння кн. м й есе б Ще с ке панк вда ТЕН тн Се ака си АекинтК: КОЮ шва кит тв оо смарт ик НК не я А я и и НЬ : НИ за ши Я под ї у Я - ах Я ША: х с: й

Я пода МЕ ния жо пох ИЙ й виб й пр в ие Кей са АЙ и хх СЯ. ТЕ

Я Кк ста СИ а г й у ни вн: ве То, й ін

ФК. Я зи у ме в сн ри вв Ан в и НК

ДУШ Як НИ Ме ОМ ол МК Йо сел Меси НЕОН Я о ММ ЗК

Посилання 1. Натапп, М.Т.; Зспецег, Ру. У. Ат. Спем, Бос, 1993. "Капаїайде Е: а Віоасіїме ЮОервзіреріїде їот (Ве зЗасодіоззап МоїїизК ЕПузіа гетезсепз апа (пе Огееп Аїда Вгуорвзів зр.", моІ.115, рр.5825-5826. 2. Натапп, М.Т., еї аі. 9У. Огд. Спет., 1996. "Капаїа|йдев: Віоасіїме Реріїдез їот Магіпе МоїзКк ЕЇПузвіа бо гціезсепз апа їїз Ада! Оієї Вгуорзів зр." моі.61, рр.6594-6660,

З. Сагсіа-Коспа, М., еї аЇ. Сапсег Гей, 1996. "Те Апійштогаї Сотроцпіа КапНаїарйде РЕ Асів оп сеї

Ї узозотезв", моі.99, рр.43-50. 4. Натапп, М.Т., еї аі. 9У. Огд. Спет., 1998. "Капаїа|йдев: Віоасіїме Реріїдез їот Магіпе МоїзКк ЕЇПузвіа гитезсепз апа їїз Аїда! Сієї Вгуорвзів зр." моі.63, р.485 (Согтесіоп ої у). Огд. Спет., 1996, моІ.61, рр.6594-6660). 5. Поуа-М/йШіатв, Р., е( аі. Спетіса! Арргоаспез (о (Ше Б5упіпевзіз ої Реріїдев апа Ргоїеіп5. СКС Ргезв,

Воса Кап (Г/), 1997. б. боеї;, О., ей а). 9. Маї Ргод.,, 1997. "То Асусіїс Капаїайдевз їот (пе Засодіовзап МоївзК ЕПІувіа гитезсепв", моі!.60, рр.562-567. 70 7. боеї?, О., еі а). Теігапедгоп, 1999. Тпе АрзоЇше е(егеоспетівігу ої Капаїаїйде Р, мо!.55, рр.7739-7746. 8. Кап, У., еї а. 9. Маї Ргод., 1999, мої!.62, рр.1169-1172. 9. Ногдеп, Р.О. еї аї. 9. Маї Ргод., 2000, моІ.63, рр.152-154.

Claims (14)

Формула винаходу

1. Похідне кахалаліду Е, що не є сумішшю ізомерів, відомих як кахалалід Е, де похідне має структуру з циклічною частиною і бічним ланцюгом, одержане з формули (): ря : ИЙ ще р: : Я де тку : де . ЩІ ше що Воїка ня ень, ЕЕ а ї ШИ жо ЗИ то В щі. ЩО жен Ж с ден СНЕЗЯВ: ВЕ щу ше (о) ЕЕ сн | Е ех Ше о ше Се меру жк ий «І ї т. й он Ж. «о Же но й я; о виб сан ні й я ТОНЕ а Б вибо чт х є с БЕ Ше м Ше зда й РЕ Ше я й Й ож С еаднее 20 формула (І), з с причому похідне відрізняється від формули (І) однією або більше з наступних ознак: 1-2 амінокислотами, що не є тими ж самими, що й амінокислоти в структурній формулі (І), або відсутні; :з» 1 - 10 додатковими метиленовими групами в ацильній групі бічного ланцюга структурної формули (І); 1 - 5 метиленовими групами, що відсутні в ацильній групі бічного ланцюга структурної формули (І); 1 - З замісниками, доданими до ацильної групи бічного ланцюга структурної формули (І); -І 5-метилзамісником, відсутнім в ацильній групі бічного ланцюга; і відсутньою ацильною групою бічного ланцюга. (22)

2. Сполука за п. 1, яка відрізняється від формули (І) однією або більше з наступних ознак: со 1 амінокислотою, що не є тією ж самою, що й амінокислота в структурній формулі (1); 1 додатковою метиленовою групою в ацильній групі бічного ланцюга структурної формули (І); - 1 метиленовою групою, відсутньою в ацильній групі бічного ланцюга структурної формули (І); Ге; 1 замісником, доданим до ацильної групи бічного ланцюга структурної формули (І); 5-метилзамісником, відсутнім в ацильній групі бічного ланцюга.

3. Сполука за п. 1 або 2, де 1 або 2 амінокислоти відсутні, і це - пропуск у циклічній частині.

4. Сполука за п. 1 або 2, де 1 або 2 амінокислоти відсутні, і це - пропуск у бічному ланцюзі структури.

5. Сполука за п. 1 або 2, де кожна амінокислота є такою ж, як і у формулі (1). (Ф; б.

Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де бічний ланцюг споріднений з ГІ 5-МеНех-О-Ма!І-І-Тиг-І -МаІ-О-МаІ-О-Рго-І -Огп-О-аїПо-йе.

7. Сполука за п. б, де 5-МеНех заміщене кінцевим алкілом, алкенілом, алкінілом, арилом, аралкілом, бо Гетероарилом, гетероалкілом або аліциклічною групою.

8. Сполука за п. 7, з кінцевою алкільною групою.

9. Сполука за п. 8, де кінцева алкільна група містить від 4 до 10 атомів вуглецю.

10. Сполука за п. 9, де кінцева алкільна група містить 1 або більше метильних або етильних груп, розгалужених на віддалені від точки приєднання до іншої частини молекули. 65

11. Сполука за пп. 8, 9 або 10, де алкільна група містить єдину розгалужену метильну групу.

12. Сполука за будь-яким з пп. 8-10, де алкільна група заміщена галогеном, гідрокси, алкокси, аміно,

карбоксилом, карбоксамідо, ціано, нітро, алкілсульфонілом, алкокси, алкоксіалкільною, арилалкіларильною, гетероциклічною, аліциклічною або аралкільною групами.

13. Сполука за п. 1, що має формулу о ів сч о Ф зо ч Ф Ф з в « - о с- хз»

14. Фармацевтична композиція, з протопухлинною активністю, яка містить сполуку за будь-яким з попередніх пунктів і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач. Ше 15. Спосіб одержання сполуки, що має структуру (1): (22) се) їз 50 іЧе) Ф) іме) 60 б5 мк я Ах ях фаху Баня» НЕК , а г в а ККЕЄ ВЕ ль 8: о Ц Бе тий з ех : 82 ко де Боско яр тя ЩЕ сов Я ТІ «В Бак он де чи з йе о ни п 5 З вия. що ОА с З БЕ сце Если й йо їй й т ЩЕ осн Й Й гч Лаки ге 53 Ше: ай "б ще Її щ се В її ЛЕ й зе о стж Ме Як ие етика ДДКЕ ся це ря Яке Ж вик Ше ша І: Тек око р га хо їх ан

МК. яке, НЕТ Я як Ж і КТ. са і. У Же Ме, й шо сек Я ЕВ ее па дян КИ а шанкр НВК ще ЗНА палних Знає Й кт г кукня сій ші ЗУ во нЯдї ее --я Барне Б у. я тан Ж. ях т. щ Кк Фо МЕ рн Те а ля и У с, ся в МО пд сит жав ях Яд, Бен або похідного кахалаліду Е за будь-яким з пунктів 1-13, при якому проводять реакцію замикання кільця за наступною схемою: с як сЗ ' цій щЕ (о) сло таже же те ди "В калу Кк г же роаксе зер В а» а НИ - й -еЮй555 Пори Й чи й Ж з Ж Що (о) жк В. хе « жо ще : Б сті суне овоья ве о ще ван Ф І Її Її ледар в й Во жк їй (Се) иа Ес МИХ. Кекс я Я иа й ЩО ї- ше Я : Еш Я х с « се Й Н ій ст слон; рий Я, з . слі кяе их с ти парт соя вер ов ща ж -а-е ва - и Ї й т ле сет Бах Бк -- КК -р СІ і ква. сл в й Тем Ї ев п Ех - со Й ві, оселя М, Ід ой (є) т ТЗ ШК Як де кожний з Е", Аа", Аа?, Аа, Аа", Аа?, Ааб і Х має те ж значення, яке було зазначене для формули (І), за се) до Умови що щонайменше один з Е", Аа", Аа?, Аа?З, Аа", Аа?, Аа? і Х може мати одну з дозволених відмінностей, В.

т. необов'язково може бути попередником, одна або більше з амінокислот Аа ", Аа?, Аа?, Аа", Аа?, Аа? Ге) необов'язково можуть мати захисні групи, а -СООН у Ааз і/або -МН» у Аа" можуть необов'язково бути захищені, активовані або дериватизовані. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 10, 15.10.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і Ф) науки України. іме) бо б5