ES2203934T3 - Compuestos monociclicos con cuatro restos bifuncionales que tienen accon antagonista en nk-2. - Google Patents
Compuestos monociclicos con cuatro restos bifuncionales que tienen accon antagonista en nk-2.Info
- Publication number
- ES2203934T3 ES2203934T3 ES98908055T ES98908055T ES2203934T3 ES 2203934 T3 ES2203934 T3 ES 2203934T3 ES 98908055 T ES98908055 T ES 98908055T ES 98908055 T ES98908055 T ES 98908055T ES 2203934 T3 ES2203934 T3 ES 2203934T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- phe
- trp
- cycle
- suc
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/06—Anti-spasmodics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/021—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)n-C(=0)-, n being 5 or 6; for n > 6, classification in C07K5/06 - C07K5/10, according to the moiety having normal peptide bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Compuestos monocíclicos que tienen la fórmula general (I): en la que: X1, X2, X3, X4, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, representan un grupo elegido entre -CONR-, -NRC -OCO-, -COO-, -CH2NR-, -NR-CH2-, -CH2-CH2, donde R es H o un alquilo C1-3 o bencilo; f, g, h, m, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, representan un número elegido entre 0, 1 ó 2; R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, representan un grupo -(CH2)r Ar, donde r = 0, 1, 2, y donde Ar es un grupo aromático elegido entre: benceno, naftaleno, tiofeno, benzotiofeno, piridina, quinolina, indol, furano, benzofurano, tiazol, benzotiazol, imidazol, y benzoimidazol, pudiendo estar dicho grupo Ar sustituido con un máximo de 2 restos elegidos entre alquilo o halógeno-alquilo C1-3, alcoxilo C1-3, amino-alcoxilo C2-4, halógeno, OH, NH2, NR13R14, donde R13 y R14, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, representan hidrógeno o alquilo C1-3; R3 representa un grupo elegido entre: - hidrógeno - alquilo lineal o ramificado que tiene la fórmula CNH2n+1, con n = 1-5, grupos cicloalquilo o alquilcicloalquilo que tienen la fórmula CNH2n-1 con n = 5-9 -(CH2)r Ar1, donde r = 0, 1, 2, y donde Ar1 es un grupo aromático elegido entre: benceno, naftaleno, tiofeno, benzotiofeno, piridina, quinolina, indol, furano, benzofurano, tiazol, benzotiazol, imidazol, y benzoimidazol, pudiendo estar dicho grupo Ar1 sustituido con un máximo de 2 restos elegidos de alquilo o halógeno-alquilo C1-3, alcoxilo o amino-alcoxilo C1-3, halógeno, OH, NH2, NR13R14, donde R13 y R14, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, representan hidrógeno o alquilo C1-3; R4 representa un grupo elegido de: - hidrógeno o alquilo C1-6 - L-Q, donde L es un enlace químico o un resto alquilo C1-6 lineal o ramificado, y Q es un grupo.
Description
Compuestos monocíclicos con cuatro restos
bifuncionales que tienen acción antagonista en
NK-2.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos que tienen la fórmula general (I):
en la
que:
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, que pueden
ser iguales o diferentes entre sí, representan un grupo elegido
entre -CONR-, -NRCO-, -OCO-, -COO-, -CH_{2}NR-,
-NR-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2},
donde R es H o un alquilo C_{1-3} o bencilo;
f, g, h, m, que pueden ser iguales o diferentes
entre sí, representan un número elegido entre 0, 1 ó 2;
R_{1} y R_{2}, que pueden ser iguales o
diferentes entre sí, representan un grupo
-(CH_{2})_{r}-Ar, donde r = 0, 1, 2, y
donde Ar es un grupo aromático elegido entre: benceno, naftaleno,
tiofeno, benzotiofeno, piridina, quinolina, indol, furano,
benzofurano, tiazol, benzotiazol, imidazol, y benzoimidazol,
pudiendo estar dicho grupo Ar sustituido con un máximo de 2 restos
elegidos entre alquilo o halógeno-alquilo
C_{1-3}, alcoxilo C_{1-3},
amino-alcoxilo C_{2-4}, halógeno,
OH, NH_{2}, NR_{13}R_{14}, donde R_{13} y R_{14}, que
pueden ser iguales o diferentes entre sí, representan hidrógeno o
alquilo C_{1-3};
R_{3} representa un grupo elegido entre:
- hidrógeno
- alquilo lineal o ramificado que tiene la
fórmula C_{n}H_{2n+1}, con n = 1-5, grupos
cicloalquilo o alquilcicloalquilo que tienen la fórmula
C_{n}H_{2n-1} con n = 5-9
-
-(CH_{2})_{r}-Ar_{1}, donde r = 0, 1,
2, y donde Ar_{1} es un grupo aromático elegido entre: benceno,
naftaleno, tiofeno, benzotiofeno, piridina, quinolina, indol,
furano, benzofurano, tiazol, benzotiazol, imidazol, y
benzoimidazol, pudiendo estar dicho grupo Ar_{1} sustituido con un
máximo de 2 restos elegidos entre alquilo o
halógeno-alquilo C_{1-3}, alcoxilo
o amino-alcoxilo C_{1-3},
halógeno, OH, NH_{2}, NR_{13}R_{14}, donde R_{13} y
R_{14}, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, representan
hidrógeno o alquilo C_{1-3};
R_{4} representa un grupo elegido de:
- hidrógeno o alquilo
C_{1-6}
- L-Q, donde L es un enlace
químico o un resto alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, y Q es un grupo elegido entre:
i) H, OH, OR_{9}, NH_{2}, NR_{9}R_{10},
guanidina, sulfato, fosfonato, fosfato, donde R_{9} y R_{10},
que pueden ser iguales o diferentes entre sí, representan un
hidrógeno, grupo alquilo C_{1-3}, hidroxialquilo
C_{1-3}, dihidroxialquilo
C_{1-3},
alquilo(C_{1-3})-CONHR_{12},
alquil(C_{1-3})-tetrazol,
alquil(C_{1-3})-COOH, o en
el que R_{9}R_{10} considerados juntos forman con el átomo de N
un heterociclo saturado de 4-6 miembros que puede
contener un heteroátomo adicional elegido del grupo que consta de
N, O, S y en el que R_{12} es un grupo mono-, di-, triglucósido,
que puede estar protegido con uno o más grupos acilo
C_{1-3} o sustituido con grupos amino o grupos
acilamino C_{1-3};
ii) COOH, tetrazol, SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NHCOOR_{8}, CONHR_{8}, NHCOR_{8}, donde R_{8}
representa una cadena de alquilo C_{1-6} lineal o
cíclica que contiene uno o más grupos polares elegidos del grupo:
OH, NH_{2}, NR_{15}R_{16}, COOH, CONHR_{12}, PO_{3}H,
SO_{3}H, OR_{11}, y donde R_{15} y R_{16}, que pueden ser
iguales o diferentes entre sí, representan un hidrógeno o grupo
alquilo C_{1-3}, y donde R_{11}, es una cadena
de alquilo C_{1-3} o aminoalquilo
C_{2-4}, R_{12} es un grupo mono-, di-,
triglucósido, que puede estar protegido con uno o más grupos acilo
C_{1-3} o sustituido con grupos amino o grupos
acilamino C_{1-3}, o R_{15}R_{16}
considerados juntos forman con el átomo de N un heterociclo
saturado de 4-6 miembros que puede estar sustituido
con grupos alquilo C_{1-3} o con grupos
heterociclo saturados de 4-6 miembros que contienen
al menos un átomo de N;
iii) COOR_{17}, CONHR_{12}, OR_{12} donde
R_{12} es un grupo mono-, di-, triglucósido, que puede estar
protegido con uno o más grupos acilo C_{1-3} o
sustituido con grupos amino o grupos acilamino
C_{1-3}, y R_{17} es un grupo R_{12} como se
ha definido antes o un grupo alquilo C_{1-3},
alquil (C_{1-3})-fenilo, en el que
el grupo fenilo puede estar sustituido con un grupo OH, NO_{2},
NH_{2}, CN, CH_{3}, Cl, Br;
R_{5}, R_{6}, R_{7}, que pueden ser iguales
o diferentes entre sí, representan un hidrógeno o grupo alquilo
C_{1-3}; con la condición de que cuando R_{1} y
R_{2} sean bencilo o 4-hidroxibencilo, entonces
R_{3} y R_{4} no son isopropilo.
También se incluyen en la presente invención las
sales farmacéuticamente aceptables, los procedimientos para
prepararlas, y las composiciones farmacéuticas que las
contienen.
En vista de la presencia de centros quirales en
los compuestos de fórmula (I), también forman parte de la presente
invención los enantiómeros individuales y sus mezclas, tanto en la
forma racémica como en la forma no racémica.
El receptor de taquiquininas NK-2
es ampliamente expresado en el sistema nervioso periférico de los
mamíferos. Uno de los diferentes efectos producidos por la
estimulación selectiva del receptor NK-2 es la
contracción del músculo liso. Por lo tanto, los antagonistas del
receptor NK-2 se pueden considerar agentes capaces
de controlar la contracción excesiva del músculo liso en cualquier
estado patológico en el que la liberación de taquiquininas concurra
en la génesis del trastorno correspondiente.
En particular, el componente broncoespástico e
inflamatorio del asma, tos, irritación pulmonar, espasmos
intestinales, espasmos del tracto biliar, espasmos locales de la
vejiga y de la uretra durante la cistitis, infecciones y cólicos
renales, se pueden considerar estados en los que la administración
de antagonistas de NK-2 pueden ser eficaces. (E.M.
Kudlacz y col., Eur. J. PharmacoL, 1993, 241,
17-25).
Además, una serie de antagonistas de
NK-2 capaces de superar la barrera hematoencefálica
han mostrado propiedades ansiolíticas (D.M. Walsh y col.,
Psychopharmacology, 1995, 121, 186-191).
En la bibliografía se conocen compuestos
cíclicos, y en particular hexapéptidos cíclicos (A.T. McKnight y
col., Br. J. Pharmacol., 1991, 104, 355) y hexapéptidos
bicíclicos (V. Pavone y col., documento WO 93/212227) o
hexaseudopéptidos cíclicos (L. Quartara y col., J. Med.
Chem., 1994, 37, 3630; S.L. Harbeson y col., Peptides,
Chemistry and Biology. Proceedings of the Twelfth American
Peptide Symposium, 1992, 124), por su actividad antagonista frente
al receptor de taquiquininas NK-2. En el documento
EP-A-333174 se describen compuestos
di- y tri-péptidos que comprenden el resto
-D-Trp-Phe-; dichos compuestos
producen antagonismo de la taquiquinina.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que
productos de menor peso molecular, monocíclicos, que contienen sólo
cuatro restos bifuncionales unidos entre sí por enlace peptídico o
seudopeptídico, presentan una alta actividad farmacológica asociada
con una considerable selectividad por el receptor
NK-2 humano, y por lo tanto se proponen como
alternativas válidas.
Por lo tanto, la presente invención se establece
el objetivo de disponer nuevos compuestos monocíclicos que
contienen cuatro restos bifuncionales unidos entre sí por enlaces
peptídicos o seudopeptídicos que tienen acción antagonista en el
receptor NK-2, con la fórmula general (I), como se
ha definido previamente.
También forman parte de la presente invención las
sales farmacéuticamente aceptables, los procedimientos para su
preparación, y las composiciones farmacéuticas que los
contienen.
En vista de la presencia de centros quirales en
los compuestos de fórmula (I), también forman parte de la presente
invención los enantiómeros individuales y sus mezclas, tanto en
forma racémica como en forma no racémica.
De acuerdo con la invención, los compuestos
preferidos de fórmula general (I) son aquellos en la que:
f, g, h, m, que pueden ser iguales o diferentes
entre sí, pueden ser 0 ó 1;
R_{1} y R_{2}, que pueden ser iguales o
diferentes entre sí, representan la cadena lateral de un aminoácido
natural elegido de triptófano, fenilalanina, tirosina, histidina, o
la cadena lateral de un aminoácido no natural elegido del
grupo:
triptófano y fenilalanina, mono- o disustituidos
con restos elegidos entre alquilo o
halógeno-alquilo C_{1-3}, alcoxilo
o amino-alcoxilo C_{1-3},
halógeno, OH, NH_{2}, NR_{13}R_{14}, donde R_{13} y
R_{14}, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, representan
un hidrógeno o grupo alquilo C_{1-3};
R_{3} representa un grupo elegido entre:
- alquilo lineal o ramificado que tiene la
fórmula C_{n}H_{2n+1} con n = 1-5 (elegido del
grupo que consta de metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, t-butilo), cicloalquilo o
alquilcicloalquilo de fórmula C_{n}H_{2n-1} con
n = 5-9 (elegido del grupo que consta de
ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo)
- (CH_{2})_{r} Ar_{1}, donde r = 1 ó
2, y donde Ar_{1} es un grupo aromático elegido entre:
\alpha-naftilo, \beta-naftilo,
fenilo, indol, pudiendo estar dicho grupo Ar_{1} sustituido con
un máximo de 2 restos elegidos entre alquilo
C_{1-3}, CF_{3}, alcoxilo
C_{1-3}, CI, F, OH, NH_{2};
R_{4} representa un grupo L-Q,
donde:
L es un enlace químico o CH_{2}, y
Q es un grupo elegido entre:
- H, NH_{2}, NR_{9}R_{10}, OR_{11}, y
donde R_{9} y R_{10}, que pueden ser iguales o diferentes entre
sí, representan un hidrógeno o grupo alquilo
C_{1-3}, hidroxialquilo C_{1-3},
dihidroxialquilo C_{1-3},
alquilo(C_{1-3})-CONHR_{12}
donde R_{12} es un grupo monoglucósido derivado de D o L pentosas
o hexosas (elegido del grupo que consta de ribosa, arabinosa,
glucosa, galactosa, fructosa, glucosamina, galactosamina y sus
derivados N-acetilados),
alquil(C_{1-3})-tetrazol,
alquil(C_{1-3})-COOH, o en
el que R_{9}R_{10} se consideran juntos para formar con el átomo
de N un anillo de morfolina o piperidina, y donde R_{11} es una
cadena de alquilo C_{1-3} o una cadena de
aminoalquilo C_{2-4};
- NHCOR_{8}, en el que R_{8} es un
ciclohexano que contiene de 2 a 4 grupos OH, una cadena de alquilo
C_{1-6} que contiene un grupo polar (elegido del
grupo que consta de NH_{2}, COOH, CONHR_{12} (en el que R_{12}
es como se ha definido antes, o [1,4']bipiperidina)
- COOH, COOR_{17} o CONHR_{12}, donde
R_{12} es como se ha definido antes, y R_{17} es como R_{12}
o un grupo 4-nitrobencilo, y R_{12} es un grupo
monoglucósido derivado de D o L pentosas o hexosas (elegido del
grupo que consta de ribosa, arabinosa, glucosa, galactosa,
fructosa, glucosamina, galactosamina y sus derivados
N-acetilados).
- R_{5}, R_{6}, R_{7}, son H.
Igualmente se prefieren los isómeros que
presentan una configuración R en el átomo de carbono que lleva los
sustituyentes R_{3} y R_{7}.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) incluyen sales con ácidos inorgánicos
(tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, yoduro de
hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico) y
ácidos orgánicos (tales como ácidos acético, propiónico, succínico,
malónico, cítrico, tartárico, metasulfónico, paratoluenosulfónico),
así como sales con bases farmacéuticamente aceptables, tanto
inorgánicas (tales como hidróxidos de sodio, potasio, calcio,
magnesio, cinc, y aluminio) como bases orgánicas (tales como aminas
como metilamina, dietilamina, trietilamina, etilamina, trometamina
o piperidina).
De acuerdo con la invención, los compuestos de
fórmula (I) que contienen enlaces peptídicos o seudopeptídicos se
pueden obtener por procedimientos de condensación clásicos usando
técnicas conocidas en la bibliografía. El procedimiento general
elegido por los autores de la invención para preparar los
compuestos peptídicos (X_{1}-X_{4} = -CONR-,
-NRCO-) implica la síntesis en solución de la cadena peptídica
lineal usando aminoácidos, derivados de dicarboxilo o diamina
adecuadamente protegidos, y después de desprotección selectiva de
los extremos C y N, ciclación en disolventes orgánicos polares en
solución diluida. Como procedimiento de activación de los grupos
carboxilo, en general se prefieren los que usan PyBOP y DIEA en DMF
o HBT y EDC en DMF.
Para proporcionar un ejemplo, el esquema adjunto
presenta la síntesis general de compuestos de fórmula (I) en los
que X_{1} = X_{2} = X_{3} = X_{4} = -CONH-.
Los precursores de los dicarboxilos 7 que
contienen el grupo R_{4}, y los precursores de las diaminas 4 que
contienen los grupos R_{3} y R_{7} se prepararon usando
procedimientos descritos en la bibliografía.
En particular, la síntesis de los derivados
succínicos, con R_{4} = alquilo o
(CH_{2})_{n}-Ar, es descrita por R.
Conrow y col., J. Org. Chem., 1986, 51, 938, y por S.G.
Cohen y col., J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 3495, mientras
que en el caso en el que R_{4} = H, grupo amino, grupo hidroxilo o
grupo carboxilo, se usaron respectivamente los siguientes:
anhídrido succínico, ácido aspártico, ácido málico o ácido
carboxisuccínico adecuadamente protegidos.
La síntesis de los derivados de
etilen-diamina que contienen los grupos R_{3} y
R_{7}, se llevó a cabo partiendo de los correspondientes
aminoácidos N-protegidos por reducción del
carboxilo a alcohol con BH_{3}.THF (C.F. Stanfield y col., J.
Org. Chem., 1981, 46, 4797, 4799; I.R. Ollmann y col.,
Bioorg. Med. Chem., 1995, 3, 969), conversión a la azida por
el correspondiente mesilato y posterior reducción a grupo amino
(P.G. Mattingly, Synthesis, 1990, 366; P.M. O'Brien y col.,
J. Med. Chem., 1994, 37, 1810).
Los compuestos que contienen enlaces peptídicos
reducidos (X_{1}-X_{4} = -CH_{2}- NR-,
-NR-CH_{2}-) se sintetizaron en solución de
acuerdo con procedimientos conocidos, tal como aminación reductora
del aldehído de un aminoácido con la función amina de un aminoácido
o péptido protegido, en presencia de NaCNBH_{4} como reductor en
DMF/AcOH (K.A. Jacobson y col., J. Med. Chem., 1983, 26,
492; R.F. Borch y col., J. Am. Chem. Soc., 1971, 93, 2897;
J.P. Salvi y col., Tetr. Lett., 1994, 53, 1181). Los
aldehídos se obtuvieron por reducción con LiAlH_{4} de los
correspondientes aminoácidos protegidos,
N,O-dimetilhidroxi-amatos, de
acuerdo con el procedimiento descrito por J.A. Feherentz y col.,
Synthesis, 1983, 676 y Int. J. Pepetide Res., 1985,
26, 236.
Los compuestos de fórmula 10 en la que R_{4} es
NH_{2} o COOH se pueden derivatizar en compuestos de fórmula 1,
en la que R_{4} es NR_{9}R_{10}, guanidina, tetrazol,
NHCOR_{8}, CONHR_{8}, COOR_{17}, CONHR_{12}, en los que
R_{9}, R_{10}, R_{8}, R_{12} y R_{17} son como se han
definido antes, de acuerdo con procedimientos conocidos.
Los compuestos de fórmula (I) como se ha
especificado antes, han demostrado ser potentes antagonistas del
receptor de taquiquininas NK-2, y por lo tanto se
pueden administrar como agentes capaces de controlar cualquier
manifestación central o periférica debido a la excesiva activación
de las neuronas taquinérgicas, y en particular excesiva contracción
del músculo liso en cualquier estado patológico en el que la
liberación de taquiquininas concurra en la génesis de los
correspondientes trastornos.
En particular, el componente broncoespástico e
inflamatorio del asma, tos, irritación pulmonar, espasmos
intestinales, espasmos del tracto biliar, espasmos locales de la
vejiga y de la uretra durante la cistitis, e infecciones y cólicos
renales, se pueden considerar estados en los que puede resultar
eficaz la administración de los compuestos de fórmula (I) como
antagonistas de NK-2.
También debe considerarse el uso como agentes
ansiolíticos para los compuestos que se proporcionan con las
características quimicofísicas para penetrar en el SNC.
Los compuestos de fórmula (I) que son objeto de
la presente invención son adecuados para administrar con propósitos
terapéuticos a animales superiores y el hombre por las vías
parenteral, oral, inhalación y sublingual, logrando efectos
farmacológicos de acuerdo con las propiedades descritas antes. Para
administración por vía parenteral (intravenosa, intramuscular, e
intradérmica), se usan preparaciones estériles o liofilizadas. En
lo que se refiere a las vías de instilación nasal, inhalación y
sublingual, se usan soluciones acuosas, preparaciones de aerosol,
polvos o cápsulas de acuerdo con el caso particular.
Las dosis de principio activo en las
composiciones mencionadas puede estar en el intervalo entre 0,02 y
10 mg/kg de peso corporal.
La invención ahora se ilustrará en los siguientes
ejemplos, lo cuales, sin embargo, no tienen efecto limitante.
(Compuesto de fórmula (I) donde: X_{1} =
X_{2} = X_{3} = X_{4} = -CO-NH-; R_{1} =
-CH_{2}-(indol-3-ilo); R_{2} =
R_{3} = -CH_{2}-C_{6}H_{5}; R_{4}= R_{5}
= R_{6} = R_{7}= H; m = h = 0, f = g = 1; los átomos de carbono
C-R_{1} y C-R_{2} tienen una
configuración S, mientras que C-R_{3} tiene una
configuración R).
Se añadió carbonato de
di-terc-butilo (3,4 g) a una
solución de
H-Trp-Phe-OH (5 g)
en dioxano (30 ml), H_{2}O (15 ml) y NaOH 1 M (15,6 ml), y se
enfrió a 0-5ºC con agitación. La mezcla de reacción
se mantuvo con agitación durante 2 horas, y después se concentró y
extrajo con pentano (2 x 20 ml). La fase acuosa se enfrió con
hielo, con adición de AcOEt (50 ml), KHSO_{4} para obtener pH
2,3, se separó y se extrajo con AcOEt (2 x 50 ml). Las fases
orgánicas agrupadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron a
vacío y se evaporaron a 30ºC para obtener 6 g del compuesto deseado
en forma de un residuo semisólido.
TLC: rf 0,55 (cloroformo/ ciclohexano/ AcOH/
H_{2}O = 45/45/5/5), 0,52 (CHCl_{3}//MeOH = 9/1)
La síntesis se llevó a cabo siguiendo el
procedimiento descrito por P.G. Mattingly, Synthesis, 1990,
366, partiendo de BOC-fenilalaninol
Se añadieron
(R)-1-bencil-2-benciloxicarbonilamino-etilamina
(750 mg), PyBOP (1,37 g), y DIEA (0,9 ml) a una solución de
BOC-Trp-Phe-OH (1,19
g, 2,63 mmoles) en DMG anhidro (10 ml) en atmósfera de
nitrógeno.
La mezcla de reacción se mantuvo con agitación
toda la noche a temperatura ambiente, se añadió AcOEt (80 ml), y la
mezcla se lavó con HCl 1 N (3 x 30 ml), Na_{2}CO_{3} al 5% (3 x
30 ml), y H_{2}O (30 ml). La fase orgánica se evaporó a vacío a
30ºC para obtener 1,8 g de un residuo sólido de color marfil.
El compuesto bruto se purificó lavando en
suspensión con AcOEt con calor, y con MeOH a temperatura ambiente,
para obtener 1,15 g del producto 5 deseado en forma de un sólido
blanco. EM (TS): [M^{+}] = 718.
Se añadió TFA (6 ml), con agitación y a
temperatura ambiente, a una suspensión del compuesto 5 (1,1 g) en
CHCl_{3} (30 ml), y se vio que se formaba inmediatamente una
solución transparente. La mezcla de reacción se mantuvo con
agitación durante 1,5 horas, y la desaparición del precursor se
siguió mediante análisis por HPLC. Después de evaporar el
disolvente, el residuo se diluyó con AcOEt (100 ml), se lavó con
NaHCO_{3} al 5% (2 x 30 ml) y salmuera (30 ml).
La fase orgánica se secó con MgSO_{4} y se
evaporó a vacío a 30ºC.
El residuo sólido se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida (CHCL_{3}/ MeOH = 95/5) para obtener
821 mg del compuesto 6 deseado en forma de un sólido blanco.
TLC: rf 0,50 (CHCl_{3}/ MeOH = 9/1)
Se añadieron Net_{3} (0,095 ml) y anhídrido
succínico (98 mg) a una solución del compuesto 6 (420 mg) en DMF
anhidra (10 ml) con agitación y a temperatura ambiente. La mezcla
de reacción se mantuvo con agitación a temperatura ambiente durante
4 horas.
Después de evaporar el disolvente, el residuo se
suspendió en H_{2}O y se mantuvo con agitación durante 5 minutos.
El sólido se filtró y se lavó en suspensión dos veces usando MeOH,
para obtener 242 mg del compuesto 8 deseado en forma de un sólido
blanco.
TLC: rf 0,50 (CHCl_{3}/ MeOH = 8/2)
El compuesto 8 (225 mg) se suspendió en MeOH (10
ml) y se hidrogenó en presencia de Pd/C al 10% (50 mg) a presión
atmosférica y temperatura ambiente.
El análisis por HPLC después de 4 horas mostró
que el precursor había desaparecido completamente.
El catalizador se filtró y lavó con MeOH. Después
de evaporar el disolvente, se obtuvieron 158 mg del compuesto 9
deseado en forma de un sólido blanco.
P.f. = 142-4ºC; TLC: rf 0,70
(n-butanol/ AcOH/ H_{2}0 = 6/2/2)
Se añadieron PyBOP (145 mg) y DIEA (0,09 ml) a
una solución de compuesto 9 (148 mg) en DMF anhidra agitada en
atmósfera de nitrógeno.
La mezcla de reacción se mantuvo con agitación
durante 5 horas, y después de evaporar el disolvente, el residuo se
suspendió en AcOEt, se mantuvo con agitación durante 10 minutos, y
se filtró para obtener 100 mg de un producto sólido.
Parte del producto (50 mg) se purificó por HPLC
para obtener 18 mg del compuesto 10 deseado en forma de un sólido
blanco.
EM (TS): [M^{+}] = 566;
^{1}H-RMN (DMSO): \delta
2,15-2,35 (m, 2H), 2,55-2,85 (m,
8H), 2,96-3,04 (m, 2H), 3,90-4,02
(m, 1H), 4,03-4,15 (m, 1H),
4,25-4,42 (m, 1H), 6,71 (d, 1H),
6,90-7,42 (m, 16H), 8,09 (m, 1H), 8,50 (d, 1H),
10,82 (s, 1H).
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
1, se obtuvieron los compuestos especificados a continuación.
(Compuesto de fórmula I, en la que los
sustituyentes son como se han definido en el Ejemplo 1, pero todos
los átomos C-R_{1}, C-R_{2} y
C-R_{3} tienen configuración S).
^{1}H-RMN (DMSO): \delta
1,95-2,32 (m, 2H), 2,34-2,90 (m,
6H), 2,92-3,18 (m, 2H), 3,60-3,82
(m, 1H), 4,00-4,40 (m, 4H),
6,90-7,36 (m, 14H), 7,39-7,54 (m,
2H), 7,64 (d, 1H), 7,88 (t, 1H), 8,27 (d, 1H), 10,78 (s, 1H).
(Compuesto de fórmula (I) en la que: X_{1} =
X_{2} = X_{3} = X_{4} = -CO-NH-; R_{1} =
-CH_{2}-(indol-3-ilo); R_{2} =
-CH_{2}-C_{6}H_{5}; R_{3} =
-CH_{2}-C_{6}H_{11}; R_{4}= R_{5} =
R_{7}= H; m = h = 0, f = g = 1; los átomos de carbono
C-R_{1} y C-R_{2} tienen una
configuración S, mientras que C-R_{3} tiene una
configuración R). ^{1}H-NMR (DMSO): \delta
0,65-0,95 (m 2H), 1,00-1,38 (m, 6H),
1,45-1,75 (m, 5H), 2,05-2,30 (m,
2H), 2,40-2,85 (m, 6H), 3,20-3,60
(m, 1 H), 3,61-3,78 (m, 1H),
3,80-3,96 (m, 1H), 3,98-4,10 (m,
1H), 4,38-4,55 (m, 1H), 8,47 (d, 1H),
6,90-7,45 (m, 11H), 8,02 (m, 1H), 8,47 (d, 1H),
10,78 (d, 1H).
(Compuesto de fórmula I en la que: X_{1} =
X_{2} = X_{3} = X_{4} = -CO-NH-; R_{1} =
-CH_{2}-(indol-3-ilo); R_{2} =
-CH_{2}-C_{6}H_{5}; R_{3} =
-CH_{2}-C_{6}H_{4}(4-OCH_{3});
R_{4}= R_{5} = R_{6} = R_{7}= H; m = h = 0, f = g = 1; los
átomos de carbono C-R_{1} y
C-R_{2} tienen una configuración S, mientras que
C-R_{3} tiene una configuración R).
^{1}H-NMR (DMSO): \delta
2,13-2,37 (m, 2H), 2,50-2,85 (m,
8H), 3,25-3,50 (m, 1H), 3,58-3,80
(m, 4H), 3,85-4,00 (m, 1H),
4,02-4,18 (m, 1H), 4,28-4,45 (m,
1H), 6,65-7,47 (m, 16H), 8,02-8,16
(m, 1H), 8,48 (d, 1H), 10,80 (s, 1H).
(Compuesto de fórmula I, en la que R_{1} =
-CH_{2}-(5-fluoroindol-3-ilo),
y los otros sustituyentes son como se han definido en el Ejemplo
1). EM (ES+): [MH+] = 584.
(Compuesto de fórmula I, en la que R_{1} =
-CH_{2}-(N-metilindol-3-ilo),
y los otros sustituyentes son como se han definido en el Ejemplo
1). EM (ES+): [MH+] = 580.
(Compuesto de fórmula I, en la que R_{1} =
-(3,4-diclorobencilo), y los otros sustituyentes
son como se han definido en el Ejemplo 1). EM (ES+): [MH+] =
595.
(Compuesto de fórmula I, en la que R_{2} =
-(3,4-diclorobencilo), y los otros sustituyentes
son como se han definido en el Ejemplo 1). EM (ES+): [MH+] =
634.
(Compuesto de fórmula I, en la que R_{2} =
-(4-hidroxibencilo), y los otros sustituyentes son
como se han definido en el Ejemplo 1). EM (ES+): [MH+] = 582.
(Compuesto de fórmula I, en la que R_{3} =
-(3,4-diclorobencilo), y los otros sustituyentes
son como se han definido en el Ejemplo 1). EM (ES+): [MH+] =
634.
(Compuesto de fórmula I, en la que R_{3} =
-(4-hidroxibencilo), y los otros sustituyentes son
como se han definido en el Ejemplo 1). EM (ES+): [MH+] = 582.
(Compuesto de fórmula I, en la que R_{3} =
-CH_{2}-CH_{2}-C_{6}H_{5},
y los otros sustituyentes son como se han definido en el Ejemplo 1).
EM (ES+): [MH+] = 580.
(Compuesto de fórmula I, en la que R_{3} =
-CH_{2}-(2-naftilo), y los otros sustituyentes
son como se han definido en el Ejemplo 1). EM (ES+): [MH+] =
616.
(Compuesto de fórmula I, en la que R_{3} =
-CH_{2}-(indol-3-ilo), y los
otros sustituyentes son como se han definido en el Ejemplo 1). EM
(ES+): [MH+] = 605.
(Compuesto de fórmula I, en la que R_{3} =
-CH_{2}-(5-fluoroindol-3-ilo),
y los otros sustituyentes son como se han definido en el Ejemplo
1). EM (ES+): [MH+] = 623.
(Compuesto de fórmula I, en la que R_{3} =
-CH_{2}-C_{6}H_{4}-3-F,
y los otros sustituyentes son como se han definido en el Ejemplo
1). EM (ES+): [MH+] = 584.
(Compuesto de fórmula (I), en la que R_{3} =
-(3,4-difluorobencilo), y los otros sustituyentes
son como se han definido en el Ejemplo 1). EM (ES+): [MH+] =
602.
(Compuesto de fórmula (I), en la que R_{3} =
-(4-trifluorometilbencilo), y los otros
sustituyentes son como se han definido en el Ejemplo 1). EM (ES+):
[MH+] = 634.
(Compuesto de fórmula (I) donde: X_{1} =
X_{2} = X_{3} = X_{4} = -CO-NH-; R_{1} =
-CH_{2}-(indol-3-ilo); R_{2} =
R_{3} = -CH_{2}-C_{6}H_{5}; R_{4}= R_{5}
= R_{6} = R_{1} = H; f = h = 0, m = g = 1; los átomos de
carbono C-R_{1} y C-R_{2} tienen
una configuración S, mientras que C-R_{3} tiene
una configuración R).
La síntesis se llevó a cabo de acuerdo con el
procedimiento descrito por P.G. Mattingly, Synthesis, 1990,
366, partiendo de
BOC-D-fenilalaninol.
Se añadieron
(R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propilamina
(valoración 65%, 1,1 g), PyBOP (1,45 g) y DIEA (0,98 ml), a una
solución de
Z-Trp-Phe-OH (1,4
g) en DMF anhidra (15 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de
reacción se mantuvo con agitación toda la noche a temperatura
ambiente, se añadió AcOEt (100 ml), y la mezcla se lavó con HCl 1 N
(3 x 30 ml), Na_{2}CO_{3} al 5% (3 x 30 ml), y H_{2}O (30
ml). Durante los lavados el producto precipitó parcialmente, y se
filtró y se juntó con la fase orgánica. Después de evaporar a vacío
el disolvente, el residuo (2,4 g) se lavó en suspensión con AcOEt y
se secó a vacío sobre P_{2}O_{5}, para obtener 1,79 g del
compuesto 5 deseado en forma de un sólido blanco.
TLC: rf 0,86 (CHCl_{3}/ MeOH = 95/5); rf 0,78
(AcOEt).
Una suspensión del compuesto 5 (1,7 g) en MeOH
(350 ml) se hidrogenó en presencia de Pd/C al 10% a presión
atmosférica y temperatura ambiente, hasta que el precursor
desapareció (análisis por HPLC). Después de eliminar el catalizador
por filtración y evaporar a vacío el disolvente, el residuo se lavó
en suspensión con AcOEt para obtener 890 mg del compuesto 6 deseado
en forma de un sólido blanco.
TLC: rf 0,38 (CHCL_{3}/ MeOH = 9/1); rf 0,26
(AcOEt).
(compuesto 8 donde: PG_{2} = OH; PG_{1}
=BOC)
Se añadieron anhídrido succínico (158 mg) y
Net_{3} (0,21 ml) a una solución de compuesto 6 (840 mg) en DMF
anhidra (20 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se
mantuvo con agitación a temperatura ambiente toda la noche. Después
de evaporar a vacío el disolvente a una temperatura de 30ºC, el
residuo se trató con H_{2}O a 40-50ºC, se filtró,
se lavó en suspensión con MeOH (15 ml), y se secó a vacío para
obtener 600 mg del compuesto 8 deseado en forma de un sólido
blanco.
TLC: 0,63 (CHCl_{3}/ MeOH) = 8/2
Se añadió TFA (2 ml), con agitación, a una
suspensión de compuesto 8 (560 mg) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml), y
se obtuvo una solución transparente. Después de 2 horas a
temperatura ambiente, se evaporó el disolvente, y el residuo se
diluyó con éter, se filtró y se secó para obtener 500 mg del
compuesto 9 TFA deseado en forma de un sólido de color marfil.
TLC: 0,58 (CHCl_{3}/ MeOH = 8/2), 0,74
(n-butanol/ AcOH/ H_{2}O = 6/2/2)
Se añadieron PyBOP (447 mg) y DIEA (0,37 ml), en
atmósfera de nitrógeno, a una solución de 9 TFA (500 mg) en DMF
anhidra (20 ml). La mezcla de reacción se mantuvo con agitación
toda la noche a temperatura ambiente. Después de evaporar el
disolvente, el residuo se lavó en suspensión con ácido cítrico al 5%
y H_{2}O. El producto se secó sobre P_{2}O_{5}, se lavó en
suspensión usando AcOEt y MeOH con calor, para obtener 110 mg de un
sólido. Se purificó una porción por HPLC para obtener 25 mg del
compuesto 10 deseado en forma de un sólido blanco.
^{1}H-RMN (DMSO): d
2,10-2,40 (m, 4H), 2,45-2,58 (m,
1H), 2,60-3,05 (m, 7H), 3,80-3,90
(m, 1H), 3,92-4,05 (m, 1H),
4,20-4,38 (m, 1H), 6,90-7,40 (m,
16H), 7,52-7,58 (m, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,37 (d,
1H), 10,79 (s, 1H).
(Compuesto de fórmula I en la que los
sustituyentes se definen como en el Ejemplo 19, excepto por el
hecho de que C-R_{3} tiene una configuración S).
El compuesto se obtuvo siguiendo un procedimiento similar al
descrito en el Ejemplo 19.
^{1}H-RMN (DMSO): \delta
1,98-2,26 (m, 2H), 2,40-2,88 (m,
8H), 2,98-3,11 (m, 1H), 3,66-3,84
(m, 1H), 3,98-4,23 (m, 2H),
4,40-4,58 (m, 1H), 6,89-7,48 (m,
17H), 8,10 (d, 1H), 8,44 (d, 1H), 10,83 (s, 1H).
Procediendo de forma similar a la descrita antes
en el Ejemplo 1, se obtuvieron los siguientes compuestos:
(Compuesto de fórmula I, en la que R_{3} =
-CH_{2}-C_{6}H_{5} y X_{3} =
-CH_{2}-NH-, y los otros sustituyentes son como se
han definido en el Ejemplo 1). EM (ES+): [MH+] = 552.
(Compuesto de fórmula I, en la que R_{3} =
-CH_{2}-C_{6}H_{5} y X_{3} =
-CH_{2}NH(CH_{3})-, y los otros sustituyentes son como se
han definido en el Ejemplo 1). EM (ES+): [MH+] = 566.
(Compuesto de fórmula I, en la que h = 1, g = 0,
R_{4} = -NH_{2}, y los otros sustituyentes son como se han
definido en el Ejemplo 1, mientras que el átomo de carbono
C-R_{4} tiene configuración S).
(compuesto 8 en el que: PG_{2} = OBzl, PG_{1}
= Z
A una solución de compuesto 6 (véase el Ejemplo
1d) (650 mg) en DMF anhidra (30 ml) se añaden
BOC-Asp-OBzI (340 mg), PyBOP (656
mg) y Et_{3}N (0,4 ml) con agitación a temperatura ambiente. La
mezcla se agita durante 2 h a temperatura ambiente. Después de
evaporar el disolvente a vacío, el residuo se trató con H_{2}O
dando un residuo sólido que se filtra, se lava con agua y se seca.
El sólido se recristalizó en etanol dando 640 mg del compuesto 8
deseado en forma de un sólido blanco.
EM (ES+): [MH+] = 923; HPLC realizado en las
siguientes condiciones: columna de sílice C_{18} con tamaño de
partículas de 5µm y poros de 100 \ring{A} (datos analíticos; 20%
de carbono y cobertura de superficie C_{18} 3,3 µmoles/m^{2}),
longitud: 3,9 x 150 mm; fase móvil con un gradiente lineal de
acetonitrilo que contiene TFA al 0,1% (vol/vol) (fase B) frente a
TFA acuoso al 0,1% (vol/vol) (fase A), de 20% a 80% de B en 20
minutos con un flujo de 3 ml/min; determinación por UV a 220
nm.
Tiempo de retención: Rt = 21,1 min.
El compuesto 8 (del Ejemplo 23a) (600 mg) se
disolvió en DMF (2 ml) y se diluyó con MeOH (30 ml), se hidrogenó
en presencia de Pd/C al 10% (100 mg) a presión y temperatura
ambiente durante 5 h. El catalizador se filtró y se lavó con MeOH.
Después de evaporar el disolvente, se obtuvieron 420 mg del producto
9 deseado en forma de un sólido blanco.
EM(ES+): [MH+] = 663; HPLC (las mismas
condiciones de antes): Rt = 11,07.
A una solución del compuesto 9 (véase ejemplo
23b) (7,2 g) en DMF anhidra (900 ml), se añadieron 4 g de HBT y 2 g
de EDC con agitación y en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se
agitó durante 5 h, y después de evaporar el disolvente, el residuo
se trató con un solución acuosa de KHSO_{4} al 5% y se extrajo
con acetato de etilo.
La fase orgánica se lavó con salmuera,
NaHCO_{3} al 5% y otra vez salmuera, se secó y evaporó, y el
sólido amarillo obtenido (5,2 g) se cristalizó en isopropanol/
agua: 1/1 para dar 3,2 g de un sólido blanco. EM(ES+): [MH+]
= 681; HPLC (las mismas condiciones de antes): Rt = 14,8.
A una suspensión de compuesto 10 (véase ejemplo
23d) (1 g) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml), se añadió TFA (7 ml) con
agitación a 0ºC, dando una solución transparente; después la
temperatura se subió a temperatura ambiente. La mezcla se dejó a
temperatura ambiente durante 90 minutos y después el disolvente se
evaporó, y el residuo se trató con NaHCO_{3} y agua, y se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se
secó y se evaporó dando un sólido (800 mg).
EM(ES+): [MH+] = 581; HPLC (las mismas
condiciones de antes): Rt = 9,4.
Una muestra de 20 mg se purifica por HPLC dando
15 mg del trifluoroacetato:
ciclo{-Suc[1(S)-NH_{2}]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}.TFA
(10 TFA)
EM(ES+): [MH+] = 581; HPLC: Rt = 9,4 (las
mismas condiciones de antes);
\newpage
^{1}H-RMN (DMSO): \delta
2,60-2,90 (m, 8H), 3,05-3,11 (m,
1H), 3,63-3,71 (m, 1H), 4,07-4,13
(m, 3H), 4,32-4,38 (m, 1H),
6,90-7,45 (m, 17H), 8,07 (s ancho, NH_{3}^{+})
8,22-8,28 (m, 1H), 8,57 (d, 1H), 10,82 (s, 1H).
Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo
23 se obtuvieron los siguientes compuestos:
(Compuesto de fórmula I en la que h = 1, g = 0,
R_{4} = -NH_{2}, y los otros sustituyentes son como se han
definido en el Ejemplo 1, mientras que el átomo de carbono
C-R_{4} tiene configuración R) EM(ES+):
[MH+] = 581
(Compuesto de fórmula I en la que h = 1, g = 0,
R_{4} = -NH_{2}, y los otros sustituyentes son como se han
definido en el Ejemplo 1, mientras que el átomo de carbono
C-R_{4} tiene configuración S) EM(ES+):
[MH+] = 581
(Compuesto de fórmula I en la que h = 1, g = 0,
R_{4} = -NH_{2}, y los otros sustituyentes son como se han
definido en el Ejemplo 1, mientras que el átomo de carbono
C-R_{4} tiene configuración R) EM(ES+):
[MH+] = 581
(Compuesto de fórmula I en la que h = 1, g = 0,
R_{4} = -NH(CH_{3}), y los otros sustituyentes son como
se han definido en el Ejemplo 1, mientras que el átomo de carbono
C-R_{4} tiene configuración S) EM(ES+):
[MH+] = 595
(Compuesto de fórmula I en la que h = 1, g = 0,
R_{4} =
-COO(CH_{2}-C_{6}H_{4}-4-NO_{2}),
y los otros sustituyentes son como se han definido en el Ejemplo
23) (mezcla diastereoisómera respecto a C-R_{4} y
separación de los dos epímeros).
Se disolvió el
Boc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH-Z]
(5, véase Ejemplo l c) (1,2 g) en una mezcla de DMF (30 ml) y MeOH
(200 ml), y se hidrogenó en presencia de Pd/C al 10% (200 mg) a
presión y temperatura ambiente, durante 4 h. El catalizador se
filtró y se lavó con MeOH, y el disolvente se evaporó dando 700 mg
de residuo sólido.
EM(ES+): [MH+] 584; HPLC (condiciones del
Ejemplo 23): Rt = 11,1
Se disolvieron 424 mg de éster
4-terc-butílico del ácido
2-(4-nitro-
benciloxicarbonil)-succínico en DMF (20 ml). A la
mezcla se añadieron HOBT (490 mg), EDC y
Boc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH_{2}]
a 0ºC con agitación; la temperatura se subió a temperatura ambiente
mientras se agitaba durante 2 h. El disolvente se evaporó y el
residuo se trató con KHSO_{4} al 5% dando un sólido amarillo, el
cual se filtró, se lavó con NaHCO_{3} al 5%, agua y se secó. Se
obtuvieron 1,05 g de compuesto, EM(ES+): [MH+] = 919; HPLC
(condiciones del Ejemplo 23): Rt = 20,36
Se añadió el
Boc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-COCH[COO(CH_{2}-C_{6}H_{4}-4-NO_{2})]CH_{2}COO-tBu
(1,05 g) en pequeñas porciones a ácido trifluoroacético anhidro (20 ml) a 0ºC, y la mezcla se mantuvo con agitación durante 30 minutos, se secó, y el residuo se trató con éter etílico; el sólido formado se filtró, se lavó con éter etílico y se secó, y se obtuvieron 850 mg de producto.
(1,05 g) en pequeñas porciones a ácido trifluoroacético anhidro (20 ml) a 0ºC, y la mezcla se mantuvo con agitación durante 30 minutos, se secó, y el residuo se trató con éter etílico; el sólido formado se filtró, se lavó con éter etílico y se secó, y se obtuvieron 850 mg de producto.
EM(ES+): [MH+] = 763; HPLC (condiciones
del Ejemplo 23): Rt = 10,6
Se disolvió el
H-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-
COCH[COO(CH_{2}-C_{6}H_{4}-4-NO_{2})]CH_{2}COOH
(100 mg) en DMF (5 ml) y a la mezcla se añadieron PyBOP (80 mg) y
Et_{3}N (54 \mul) agitando durante 3 h.
La mezcla de reacción se secó y el residuo se
disolvió en acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con
KHSO_{4} al 5%, salmuera, NaHCO_{3} al 5% y salmuera, se secó y
se concentró. Se obtuvieron 90 mg de mezcla de epímeros, y los
epímeros se separaron por HPLC dando:
30 mg de sólido liofilizado, el cual en HPLC
(condiciones del Ejemplo 23) presenta un Rt = 15,2. EM(ES+):
[MH+] = 745.
^{1}H-RMN (DMSO): \delta
2,54-2,81 (m, 7H), 3,08-3,17 (m,
1H), 3,34-3,39 (m, 1H), 3,77-3,84
(m, 1H), 4,00-4,10 (m, 3H),
4,37-4,43 (m, 1H), 5,31 (s, 2H), 6,60 (d, 1H),
6,93-7,42 (m, 16H), 7,62 (d, 2H), 8,24 (d, 2H), 8,60
(d, 1H), 8,66-8,72 (m, 1H), 10,81 (s, 1H), y
7 mg de sólido liofilizado, el cual en HPLC
(condiciones del Ejemplo 23) presenta un Rt = 15,7. EM(ES+):
[MH+] = 745.
(Compuesto de fórmula I en la que h = 1, g = 0,
R_{4} = -COOH, y los otros sustituyentes son como se han definido
en el Ejemplo 1) [epímero que en HPLC (condiciones del Ejemplo 23)
presenta un Rt = 10,7]
El
ciclo{Suc[1-COO(CH_{2}-C_{6}H_{4}-4-NO_{2})]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH-])
que en HPLC (las mismas condiciones que en el Ejemplo 23) muestra
un Rt = 15,2 (50 mg) se suspendió en una mezcla de agua /
isopropanol: 1/1 (6 ml) que contenía K_{2}CO_{3} (19 mg), y se
mantuvo con agitación durante 24 h. El disolvente se evaporó, el
residuo se diluyó con agua y la solución se lavó con acetato de
etilo, y por adición de HCl 1 N se separó un sólido que se extrajo
con acetato de etilo; la fase orgánica se lavó con salmuera y se
secó. Por evaporación del disolvente se obtuvieron 35 mg de un
residuo sólido.
EM(ES+): [MH+] = 610. HPLC (condiciones
del Ejemplo 23): Rt = 10,7
(compuesto de fórmula I, en la que h = 1, g = 0,
R_{4} = -COOH, y los otro sustituyentes son como se han definido
en el Ejemplo 1) [epímero que en HPLC (condiciones como en el
Ejemplo 23) presenta un Rt = 11,1]
El
ciclo{Suc[1-COO(CH_{2}-C_{6}H_{4}-4-NO_{2})]-Trp-Phe-[(R)-NH-
CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH-]}
que tiene Rt = 15,7 se hidrolizó como se ha descrito en el Ejemplo
29.
EM(ES+): [MH+] = 610. HPLC (las mismas
condiciones del Ejemplo 23): Rt = 11,1
Se obtuvieron los siguientes compuestos como se
describe en el Ejemplo 28:
(Compuesto de fórmula I, en la que h = 1; g = 0;
R_{4} = -OH, y los otros sustituyentes son como se han definido
en el Ejemplo 1), EM(ES+): [MH+] = 582.
(Compuesto de fórmula I, en la que R_{4} =
-COOH, y los otros sustituyentes son como se han definido en el
Ejemplo 1), EM(ES+): [MH+] = 610.
\newpage
(Compuesto de fórmula I, en la que h = 0; g = 1;
R_{4} = -OH, y los otros sustituyentes son como se han definido
en el Ejemplo 1), EM(ES+): [MH+] = 582. Los compuestos de los
Ejemplos 23, 24, 25, 26, 27, 29, 30, y 32 se pueden derivatizar
como se describe en lo sucesivo.
(Compuesto de fórmula I, en la que h = 1; g = 0;
R_{4} =
-(2H-tetrazolil-5-ilmetil)amino,
y los otros sustituyentes son como se han definido en el Ejemplo 1,
mientras que el átomo C-R_{4} tiene configuración
S).
A una suspensión de
5-clorometil-1H-tetrazol
(6,0 g) en cloroformo (100 ml) se añadió cloruro de tritilo (14,2
g) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla se agitó hasta
solubilización total, y después se añadió una solución de Et_{3}N
(7,0 ml) en cloroformo (50 ml) a 5ºC, y la temperatura se dejó subir
hasta temperatura ambiente, y la mezcla se dejó reposar durante 24
h.
La mezcla se trató con acetato de etilo (200 ml)
y se dejó reposar durante 6 h, el sólido separado se filtró y se
añadió acetona (70 ml) a la solución, se recogió el sólido
precipitado por filtración, y se secó dando 9,5 g de
5-clorometil-1-tritil-1H-tetrazol,
el cual se solubilizó en acetona (200 ml) a 60ºC. Se añadió yoduro
sódico (5,6 g) a la solución, que se refluyó durante 6 h, y por
enfriamiento precipitó un compuesto que se filtró, se lavó con agua
y se secó dando 5,2 g de un sólido blanco.
TLC: Rf 0,55 (AcOEt / ciclohexano: 1/3)
A 205 mg de
ciclo{-Suc[1(S)-NH_{2}]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}-H_{5})-CH_{2}-NH]-}
(compuesto del ejemplo 23) en DMF anhidra (5 ml) se añadió con
agitación
5-yodometil-1-tritil-1
H-tetrazol (147 mg) y después DIEA (0,06 ml)
manteniendo la temperatura a 0ºC durante 4 h y a temperatura
ambiente durante 3 h. La mezcla se trató con agua y se extrajo con
acetato de etilo, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó.
Por evaporación del disolvente se obtuvo un sólido que se purificó
por cromatografía en columna, eluyendo con AcOEt/MeOH = 95/5. Se
obtuvieron 210 mg de producto. EM(ES+): [MH+] = 905;
HPLC (condiciones del ejemplo 23): Rt = 15,4.
A una solución de
ciclo{-Suc[1(S)-(2-tritil-tetrazolil-5-ilmetil)amino]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-
NH]-} (90 mg) en DMF anhidra (5 ml), se añadió una solución de HCl 4 M en dioxano (0,6 ml) a 0º -5ºC, la temperatura se llevó a temperatura ambiente, y la mezcla se dejó reposar hasta el final de la reacción (14 h a temperatura ambiente y 56 h a 5ºC) controlando la reacción por HPLC. Se evaporó el disolvente, y el residuo se trató con AcOEt, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó; por evaporación del disolvente se obtienen 30 g de un sólido bruto, el sólido se purifica por HPLC dando 10 g de producto sólido liofilizado.
NH]-} (90 mg) en DMF anhidra (5 ml), se añadió una solución de HCl 4 M en dioxano (0,6 ml) a 0º -5ºC, la temperatura se llevó a temperatura ambiente, y la mezcla se dejó reposar hasta el final de la reacción (14 h a temperatura ambiente y 56 h a 5ºC) controlando la reacción por HPLC. Se evaporó el disolvente, y el residuo se trató con AcOEt, la fase orgánica se lavó con salmuera y se secó; por evaporación del disolvente se obtienen 30 g de un sólido bruto, el sólido se purifica por HPLC dando 10 g de producto sólido liofilizado.
EM(ES+): [MH+] = 663; HPLC (condiciones
del Ejemplo 23): Rt = 9,0
^{1}H-RMN (DMSO): \delta
2,62-2,92 (m, 8H), 3,16-3,23 (m,
1H), 3,68-3,74 (m, 1H), 4,00-4,14
(m, 3H), 4,25-4,75 (m, 3H),
6,88-7,42 (m, 17H), 8,30-8,37 (m,
1H), 8,54 (d, 1H), 10,82 (s, 1H).
(Compuesto de fórmula I en la que h = 1, g = 0,
R_{4} = -(morfolin-4-ilo), y los
otros sustituyentes son como se definen en el Ejemplo 1, mientras
que el átomo de carbono C-R_{4} tiene
configuración S)
A una solución de
2,2'-oxidiacetaldehído (1 mmol), exceso, en metanol
(20 ml), se añadieron 58 mg de
ciclo{-Suc[1(S)-NH_{2}]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}
(compuesto del Ejemplo 23), 0,2 ml de ácido acético y 12 mg de
NaCNBH_{3}. Después de 2 h la mezcla se diluyó con agua (10 ml),
se trató con HCl 1 N hasta pH 3 y se evaporó el metanol; la
solución se trató con NaHCO_{3} al 5% y el sólido formado se
extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica, después de lavar
con salmuera y hacerla anhidra, se evaporó dando 58 mg de un sólido
que se purificó por HPLC dando 10 mg de trifluoroacetato sólido
liofilizado.
EM(ES+): [MH+] = 651; TLC: Rf 0,20
(CHCl_{3}/MeOH: 9:1)
^{1}H-RMN (DMSO): \delta
2,62-3,00 (m, 8H), 3,27-3,87 (m,
10H), 4,07-4,15 (m, 3H), 4,32-4,38
(m, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,94-7,41 (m, 16H),
8,49-8,64 (m, 2H), 10,84 (s, 1H).
Mediante una reacción de aminación reductora
similar, como se describe en el Ejemplo 35, se obtuvieron los
siguientes compuestos:
(Compuesto de fórmula I en la que h = 1, g = 0,
R_{4} = -N(CH_{3})_{2}, y los otros
sustituyentes son como se han definido en el Ejemplo 1, mientras que
el átomo de carbono C-R_{4} tiene configuración
S).
La síntesis se llevó a cabo partiendo del
compuesto del ejemplo 23, usando paraformaldehído. EM(ES+):
[MH+] = 609.
(Compuesto de fórmula I en la que h = 1, g = 0,
R_{4} = -(piperidin-4-ilo), y los
otros sustituyentes son como se han definido en el Ejemplo 1,
mientras que el átomo de carbono C-R_{4} tiene
configuración S)
La síntesis se llevó a cabo partiendo del
compuesto del ejemplo 23, usando glutaraldehído. EM(ES+):
[MH+] = 649.
(Compuesto de fórmula I en la que h = 1, g = 0,
R_{4} = -N(CH_{2}CH_{2}OH)_{2}, y los otros
sustituyentes son como se han definido en el Ejemplo 1, mientras
que el átomo de carbono C-R_{4} tiene
configuración S)
La síntesis se llevó a cabo partiendo del
compuesto del ejemplo 23, usando glicolaldehído. EM(ES+):
[MH+] = 669.
(Compuesto de fórmula I en la que h = 1, g = 0,
R_{4} = - NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH, y los otros
sustituyentes son como se han definido en el Ejemplo 1, mientras
que el átomo de carbono C-R_{4} tiene
configuración S)
La síntesis se llevó a cabo partiendo del
compuesto del ejemplo 24, usando D-gliceraldehído.
EM(ES+): [MH+] = 655.
(Compuesto de fórmula I en la que h = 1, g = 0,
R_{4} = -(3-carboxipropanoil)amino, y los
otros sustituyentes son como se han definido en el Ejemplo 1,
mientras que el átomo de carbono C-R_{4} tiene
configuración S)
A una solución del compuesto del Ejemplo 23 (100
mg) en DMF anhidra (2 ml), se añadieron anhídrido succínico (30 mg)
y dimetilamino-piridina (10 mg), y la solución se
agitó durante 16 h; el disolvente se evaporó dando un sólido que se
solubilizó en acetato de etilo, se lavó con ácido cítrico al 10%,
salmuera y se secó. Por evaporación del disolvente se recogió un
compuesto sólido (90 mg), el cual se purificó por HPLC para dar 60
mg de un sólido liofilizado.
EM(ES+): [MH+] = 681; HPLC (condiciones
como en el Ejemplo 23): Rt = 10,8.
^{1}H-RMN (DMSO): \delta
2,35-2,82 (m, 12H), 3,25-3,28 (m,
1H), 3,66-3,73 (m, 1H), 3,98-4,12
(m, 2H), 4,33-4,38 (m, 1H),
4,67-4,73 (m, 1H), 6,80 (d, 1H),
6,96-7,39 (m, 16H), 8,16-8,23 (m,
2H), 8,51 (d, 1H), 10,89 (s, 1H).
(Compuesto de fórmula I en la que h = 1, g = 0,
R_{4} =
-[3-N'-[\beta-D-glucopiranos-l-il)-carboxamidopropanoil]amino],
y los otros sustituyentes son como se han definido en el Ejemplo 1,
mientras que el átomo de carbono C-R_{4} tiene
configuración S)
El compuesto del ejemplo 40 (90 mg) se disolvió
en DMF anhidra (10 ml) con agitación en atmósfera de nitrógeno, y
se añadieron a la mezcla 55 mg de HBT, 25 mg de EDC y 24 mg de
\beta-D-glucopiranosilamina.
La mezcla se dejó agitando toda la noche y
después de evaporar el disolvente, el aceite resultante se trató
con ácido cítrico al 10%, dando un sólido que se filtró, se lavó
con agua y se secó. Los 80 mg obtenidos se purificaron por HPLC
dando 40 mg de un sólido liofilizado.
EM(ES+): [MH+] = 842; HPLC (condiciones
del Ejemplo 23): Rt = 8,2.
^{1}H-RMN (DMSO): \delta
2,31-2,81 (m, 12H), 3,00-3,10 (m,
2H), 3,13-3,65 (m, 5H), 3,66-3,75
(m, 1H), 3,97-4,12 (m, 2H),
4,29-4,36 (m, 1H), 4,65-4,75 (m,
2H), 6,78 (d, 1H), 6,95-7,40 (m, 16H),
8,19-8,27 (m, 2H), 8,35 (d, 1H), 8,51 (d, 1H),
10,82 (s, 1H).
(Compuesto de fórmula I en la que h = 1, g = 0,
R_{4} = - (carboximetil)amino, y los otros sustituyentes
son como se han definido en el Ejemplo 1, mientras que el átomo de
carbono C-R_{4} tiene configuración S)
A una solución del compuesto del ejemplo 23 (130
mg) en DMF anhidra (3 ml), se añadieron DIEA (0,04 ml) y
bromoacetato de terc-butilo (0,04 ml), la solución
se agitó durante 2 h, y después la mezcla se vertió en KHSO_{4} al
5%. El sólido formado se filtró, se lavó con NaHCO_{3}, agua y se
secó. Se obtuvieron 100 mg de producto. HPLC (condiciones del
ejemplo 23): Rt = 11,3.
El sólido recogido antes (90 mg) se suspendió en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se añadió TFA (5 ml) con agitación a
0ºC, y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La
solución se concentró y el residuo obtenido se purificó por HPLC
dando 40 mg de un sólido liofilizado.
EM(ES+): [MH+] = 639; HPLC (condiciones
del Ejemplo 23): Rt = 9,4.
(Compuesto de fórmula I en la que h = 1, g = 0,
R_{4} =
-[N'-(\beta-D-glucopiranos-l-il)-carboxiamidometil]amino],
y los otros sustituyentes son como se han definido en el Ejemplo 1,
mientras que el átomo de carbono C-R_{4} tiene
configuración S).
El producto se obtuvo partiendo del producto del
Ejemplo 42 y
\beta-D-glucopiranosilamina de
acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 41.
EM(ES+): [MH+] = 800; HPLC (condiciones
del Ejemplo 23): Rt = 7,6.
(Compuesto de fórmula I en la que h = 1, g = 0,
R_{4} = -(quinil)amino, y los otros sustituyentes son como
se han definido en el Ejemplo 1, mientras que el átomo de carbono
C-R_{4} tiene configuración S).
Se solubilizó ácido quínico (50 mg) en DMF
anhidra (10 ml) con agitación en atmósfera de nitrógeno, y se
añadieron HBT (220 mg), EDC (100 mg) y el compuesto obtenido en el
Ejemplo 24 (150 mg). La mezcla se dejó agitando toda la noche, y
después el disolvente se evaporó y el residuo se trató con una
solución acuosa de KHSO_{4} al 5%, y se extrajo con acetato de
etilo.
La fase orgánica se lavó con salmuera,
NaHCO_{3} al 5% y otra vez salmuera, se secó y se evaporó; el
sólido obtenido (122 mg) se purificó en cromatografía ultrarrápida
(SiO_{2}) eluyendo con cloroformo/metanol: 8/2; y se obtuvieron
80 mg del compuesto deseado.
EM(ES+): [MH+] = 755; HPLC (condiciones
como en el Ejemplo 23): Rt = 10,5.
(Compuesto de fórmula I en la que h = 1, g = 0,
R_{4} = -(4-aminobutanoil)amino, y los
otros sustituyentes son como se han definido en el Ejemplo 1,
mientras que el átomo de carbono C-R_{4} tiene
configuración S).
El producto se obtuvo partiendo del producto del
Ejemplo 23 y ácido
4-BOC-aminobutírico de acuerdo con
el procedimiento del Ejemplo 44, seguido de eliminación del grupo
protector BOC.
EM(ES+): [MH+] = 666.
(Compuesto de fórmula I en la que h = 1, g = 0,
R_{4} = -
[(1,4')bipiperidin-1-il]acetamido,
y los otros sustituyentes son como se han definido en el Ejemplo 1,
mientras que el átomo de carbono C-R_{4} tiene
configuración S).
El producto se obtuvo partiendo del producto del
Ejemplo 23 y ácido
[(1,4')bipiperidin-1-il]acético
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 44.
EM(ES+): [MH+] = 789.
(Compuesto de fórmula I en la que h = 1, g = 0,
R_{4} =
N-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-carboxiamida,
y los otros sustituyentes son como se han definido en el Ejemplo 1,
mientras que el átomo de carbono C-R_{4} tiene
configuración S).
El producto se obtuvo partiendo del producto del
Ejemplo 29 y
\beta-D-glucopiranosilamina de
acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 44.
EM(ES+): [MH+] = 771.
(Compuesto de fórmula I en la que h = 1, g = 0,
R_{4} =
-N'-(2-N-acetil-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-carboxiamida,
y los otros sustituyentes son como se han definido en el Ejemplo 1,
mientras que el átomo de carbono C- R_{4} tiene configuración
S).
El producto se obtuvo partiendo del ácido del
Ejemplo 29 y
2-N-acetil-\beta-D-glucopiranosilamina
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 44.
EM(ES+): [MH+] = 812.
Los compuestos descritos en la presente invención
actúan como antagonistas del receptor de taquiquininas
NK-2. La actividad biológica se evaluó en dos
ensayos funcionales in viro, usando artera pulmonar de conejo (APC)
y tráquea de hámster (TH), de acuerdo con los procedimientos
descritos por C.A. Maggi y col., Br. J. Pharmacol., 1990,
100, 588, y P. D'Orléans-Juste y col., Eur. J.
Pharmacol., 1986, 125, 37. La actividad de los compuestos como
antagonistas del receptor NK-2 humano se evaluó en
un ensayo de unión usando membranas de células de ovario de hámster
chino (CHO), transfectadas con el receptor NK-2 de
íleo humano y el radioligando [^{125}I]NKA (Amersham,
actividad especifica 2000 Ci/mmol) con una concentración 100 pM en
estudios competitivos. Las sustancias que se iban a examinar se
ensayaron con un intervalo de concentración de 0,01 nM a 10 nM. Al
final de la incubación (30 minutos a 20ºC), las muestras se
filtraron en filtros Whatman GF/B, y usando el sistema de
filtración automática de Brandel. La radiactividad se determinó
mediante un contador gamma (Cobra, Canberra Packard).
Los datos obtenidos en los estudios funcionales
se expresaron como pA_{2} (O. Arunlakshana and H.O. Schild,
Br. J. Pharmacol. Chemother., 1959, 14, 48), y los de los
estudios de unión como pKi (-log Ki, calculado usando el programa
LIGAND: P.J. Munson y col., Anal. Biochem., 1980, 107,
220).
Los compuestos de la invención mostraron ser
activos en los ensayos a los que se ha hecho referencia antes, con
valores de pA_{2} entre 5 y 9, poniendo de manifiesto los
compuestos más potentes una afinidad mayor por el receptor humano,
con pKi entre 8 y 10.
Para la nomenclatura y abreviaturas de los
aminoácidos, se hace referencia a las recomendaciones de la
Comisión mixta de Nomenclatura Bioquímica IUPAC-IUB
(Eur. J. Biochem., 1984, 138, 9); se entiende que los
aminoácidos tienen la configuración S, si no se dice lo
contrario.
Las otras abreviaturas usadas son las
siguientes:
BOC = terc-butoxicarbonilo; Z =
benciloxicarbonilo; -Suc- = succinilo; Bzl = bencilo; PyBOP =
hexafluorofosfato de
(benzotriazol-1-iloxi)tris(pirrolidina)fosfonio,
DIEA = N,N-diisopropiletilamina; Net_{3} =
trietilamina; DMF = N,N-dimetilformamida; NKA =
neuroquinina A; TFA = ácido trifluoroacético; HBT =
1-hidroxibenzotriazol; EDC = hidrocloruro de
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida.
La numeración de los sustituyentes en el grupo
succínico es la siguiente:
-Suc(1-NH_{2})- =
-CO-CH(NH_{2})-CH_{2}-CO-
-Suc(2-NH_{2})- =
-CO-CH_{2}-CH(NH_{2})-CO-
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
donde PG, PG1 y PG2 son grupos protectores usados
habitualmente en la síntesis de péptidos.
Claims (11)
1. Compuestos monocíclicos que tienen la fórmula
general (I):
en la
que:
X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4}, que pueden
ser iguales o diferentes entre sí, representan un grupo elegido
entre -CONR-, -NRCO-, -OCO-, -COO-, -CH_{2}NR-,
-NR-CH_{2}-, -CH_{2}-CH_{2},
donde R es H o un alquilo C_{1-3} o bencilo;
f, g, h, m, que pueden ser iguales o diferentes
entre sí, representan un número elegido entre 0, 1 ó 2;
R_{1} y R_{2}, que pueden ser iguales o
diferentes entre sí, representan un grupo -(CH_{2})_{r}
Ar, donde r = 0, 1, 2, y donde Ar es un grupo aromático elegido
entre: benceno, naftaleno, tiofeno, benzotiofeno, piridina,
quinolina, indol, furano, benzofurano, tiazol, benzotiazol,
imidazol, y benzoimidazol, pudiendo estar dicho grupo Ar sustituido
con un máximo de 2 restos elegidos entre alquilo o
halógeno-alquilo C_{1-3}, alcoxilo
C_{1-3}, amino-alcoxilo
C_{2-4}, halógeno, OH, NH_{2},
NR_{13}R_{14}, donde R_{13} y R_{14}, que pueden ser
iguales o diferentes entre sí, representan hidrógeno o alquilo
C_{1-3};
R_{3} representa un grupo elegido entre:
- hidrógeno
- alquilo lineal o ramificado que tiene la
fórmula CNH_{2n+1}, con n = 1-5, grupos
cicloalquilo o alquilcicloalquilo que tienen la fórmula
CNH_{2n-1} con n = 5-9
- -(CH_{2})_{r} Ar_{1}, donde r = 0,
1, 2, y donde Ar_{1} es un grupo aromático elegido entre:
benceno, naftaleno, tiofeno, benzotiofeno, piridina, quinolina,
indol, furano, benzofurano, tiazol, benzotiazol, imidazol, y
benzoimidazol, pudiendo estar dicho grupo Ar_{1} sustituido con un
máximo de 2 restos elegidos de alquilo o
halógeno-alquilo C_{1-3}, alcoxilo
o amino-alcoxilo C_{1-3},
halógeno, OH, NH_{2}, NR_{13}R_{14}, donde R_{13} y
R_{14}, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, representan
hidrógeno o alquilo C_{1-3};
R_{4} representa un grupo elegido de:
- hidrógeno o alquilo
C_{1-6}
- L-Q, donde L es un enlace
químico o un resto alquilo C_{1-6} lineal o
ramificado, y Q es un grupo elegido entre:
i) H, OH, OR_{9}, NH_{2}, NR_{9}R_{10},
guanidina, sulfato, fosfonato, fosfato, donde R_{9} y R_{10},
que pueden ser iguales o diferentes entre sí, representan un
hidrógeno, grupo alquilo C_{1-3}, hidroxialquilo
C_{1-3}, dihidroxialquilo
C_{1-3},
alquilo(C_{1-3})-CONHR_{12},
alquil(C_{1-3})-tetrazol,
alquil(C_{1-3})-COOH, o en
el que R_{9}R_{10} considerados juntos forman con el átomo de N
un heterociclo saturado de 4-6 miembros que puede
contener un heteroátomo adicional elegido del grupo que consta de
N, O, S y en el que R_{12} es un grupo mono-, di-, triglucósido,
que puede estar protegido con uno o más grupos acilo
C_{1-3} o sustituido con grupos amino o grupos
acilamino C_{1-3};
ii) COOH, tetrazol, SO_{2}NH_{2},
SO_{2}NHCOOR_{8}, CONHR_{8}, NHCOR_{8}, donde R_{8}
representa una cadena de alquilo C_{1-6} lineal o
cíclica que contiene uno o más grupos polares elegidos del grupo:
OH, NH_{2}, NR_{15}R_{16}, COOH, CONHR_{12}, PO_{3}H,
SO_{3}H, OR_{11}, y donde R_{15} y R_{16}, que pueden ser
iguales o diferentes entre sí, representan un hidrógeno o grupo
alquilo C_{1-3}, y donde R_{11} es una cadena
de alquilo C_{1-3} o aminoalquilo
C_{2-4}, R_{12} es un grupo mono-, di-,
triglucósido, que puede estar protegido con uno o más grupos acilo
C_{1-3} o sustituido con grupos amino o grupos
acilamino C_{1-3}, o R_{15}R_{16}
considerados juntos forman con el átomo de N un heterociclo
saturado de 4-6 miembros que puede estar sustituido
con grupos alquilo C_{1-3} o con grupos
heterociclo saturados de 4-6 miembros que contienen
al menos un átomo de N;
iii) COOR_{17}, CONHR_{12}, OR_{12} donde
R_{12} es un grupo mono-, di-, triglucósido, que puede estar
protegido con uno o más grupos acilo C_{1-3} o
sustituido con grupos amino o grupos acilamino
C_{1-3}, y R_{17} es un grupo R_{12} como se
ha definido antes o un grupo alquilo C_{1-3},
alquil(C_{1-3})-fenilo, en
el que el grupo fenilo puede estar sustituido con un grupo OH,
NO_{2}, NH_{2}, CN, CH_{3}, CI, Br;
R_{5}, R_{6}, R_{7}, que pueden ser iguales
o diferentes entre sí, representan un hidrógeno o grupo alquilo
C_{1-3}, con la condición de que cuando R_{1} y
R_{2} sean bencilo o 4-hidroxibencilo, entonces
R_{3} y R_{4} no son isopropilo, sus sales farmacéuticamente
aceptables, sus enantiómeros y sus mezclas.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1,
en los que:
f, g, h, m, que pueden ser iguales o diferentes
entre sí, pueden ser 0 ó 1;
R, y R_{2}, que pueden ser iguales o diferentes
entre sí, representan la cadena lateral de un aminoácido natural
elegido de triptófano, fenilalanina, tirosina, histidina, o la
cadena lateral de un aminoácido no natural elegido del grupo:
triptófano y fenilalanina, mono- o disustituidos
con restos elegidos entre alquilo o
halógeno-alquilo C_{1-3}, alcoxilo
o amino-alcoxilo C_{1-3},
halógeno, OH, NH_{2}, NR_{13}R_{14}, donde R_{13} y
R_{14}, que pueden ser iguales o diferentes entre sí, representan
un hidrógeno o grupo alquilo C_{1-3},
R_{3} representa un grupo elegido entre:
- alquilo lineal o ramificado que tiene la
fórmula C_{n}H_{2n+1} con n = 1-5 (elegido del
grupo que consta de metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, t-butilo), cicloalquilo o
alquilcicloalquilo de fórmula C_{2}H_{n-1} con n
= 5-9 (elegido del grupo que consta de
ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo)
-
(CH_{2})_{r}-Ar_{1}, donde r = 1 ó 2, y
donde Ar_{1} es un grupo aromático elegido del grupo que consta
de: \alpha-naftilo,
\beta-naftilo, fenilo, indol, pudiendo estar dicho
grupo Ar_{1} sustituido con un máximo de 2 restos elegidos del
grupo que consta de alquilo C_{1-3}, CF_{3},
alcoxilo C_{1-3}, Cl, F, OH, NH_{2};
R_{4} representa un grupo L-Q,
donde:
L es un enlace químico o CH_{2}, y
Q es un grupo elegido entre:
- H, NH_{2}, NR_{9}R_{10}, OR_{11}, y
donde R_{9} y R_{10}, que pueden ser iguales o diferentes entre
sí, representan un hidrógeno o grupo alquilo
C_{1-3}, hidroxialquilo C_{1-3},
dihidroxialquilo C_{1-3},
alquilo(C_{1-3})-CONHR_{12}
(donde R_{12} es un grupo monoglucósido derivado de D o L
pentosas o hexosas (elegido del grupo que consta de ribosa,
arabinosa, glucosa, galactosa, fructosa, glucosamina, galactosamina
y sus derivados N-acetilados),
alquil(C_{1-3})-tetrazol,
alquil(C_{1-3})-COOH, o en
el que R_{9}R_{10} se consideran juntos para formar con el átomo
de N un anillo de morfolina o piperidina, y donde R_{11} es una
cadena de alquilo C_{1-3} o una cadena de
aminoalquilo C_{2-4};
- NHCOR_{8}, en el que R_{8} es un
ciclohexano que contiene de 2 a 4 grupos OH, una cadena de alquilo
C_{1-6} que contiene un grupo polar (elegido del
grupo que consta de NH_{2}, COOH, CONHR_{12} (en el que R_{12}
es como se ha definido antes, o [1,4']bipiperidina)
- COOH, COOR_{17} o CONHR_{12}, donde
R_{12} es como se ha definido antes, y R_{17} es como R_{12}
o un grupo 4-nitrobencilo.
- R_{5}, R_{6}, R_{7}, son H.
en los que el átomo de carbono que lleva los
sustituyentes R_{3} y R_{7} tiene configuración R.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 2,
especificados a continuación:
Ciclo{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH-]}
Ciclo{-Suc-Trp-Phe-[(S)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH-]}
Ciclo{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{11})-CH_{2}-NH-]}
Ciclo{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{4}(4-OCH_{3}))-CH_{2}-NH-]}
Ciclo{-Suc-Trp(5F)-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH-]}
Ciclo{-Suc-Trp(Me)-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH-]}
Ciclo{-Suc-Phe(3,4-CI)-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH-]}
Ciclo{-Suc-Trp-Phe(3,4-Cl)-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH-]}
Ciclo{-Suc-Trp-Tyr-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH-]}
Ciclo{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{3}-3,4-diCl)-CH_{2}-NH-]}
Ciclo{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{4}-4-OH)-CH_{2}-NH-]}
Ciclo{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH-]}
Ciclo{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-2-naftil)-CH_{2}-NH-]}
Ciclo{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-indol-3-il)-CH_{2}-NH-J}
Ciclo{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-5-F-indol-3-il)-CH_{2}-NH-]}
Ciclo{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{4}-3-F)-CH_{2}-NH-]}
Ciclo{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{3}-3,4-diF)-CH_{2}-NH-]}
Ciclo{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{4}-4-CF_{3})-CH_{2}-NH-]}
Ciclo{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH_{2}-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-NH-]}
Ciclo{-Suc-Trp-Phe-[(S)-NH-CH_{2}-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-NH-]}
Ciclo{-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH-]-
(CH_{2})_{3}CO-}
Ciclo{-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH(CH_{3})]-
(CH_{2})_{3}CO-}
Ciclo{-Suc[1(S)-NH_{2}]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}
Ciclo{-Suc[1(R)-NH_{2}]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}
Ciclo{-Suc[2(S)-NH_{2}]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}
Ciclo{-Suc[2(R)-NH_{2}]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}
Ciclo{-Suc[1(S)-NH(CH_{3})]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}
Ciclo{-Suc[1-COO(CH_{2}-C_{6}H_{4}-4-NO_{2})]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}
Ciclo{-Suc(1-COOH)-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}
Ciclo{-Suc(1-COOH)-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}
Ciclo{-Suc(1-OH)-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}
Ciclo{-Suc(2-COOH)-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}
Ciclo{-Suc(2-OH)-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}
Ciclo{-Suc[1(S)-(2H-tetrazolil-5-ilmetil)amino]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}.TFA
Ciclo{-Suc[1(S)-(morfolin-4-il)]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}.
TFA
Ciclo{-Suc[1(S)-N(CH_{3})_{2}]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}.TFA
Ciclo{-Suc[1(S)-(piperidin-4-il)]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}.TFA
Ciclo{-Suc[1(S)-(N(CH_{2}CH_{2}OH)_{2})]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}.TFA
Ciclo{-Suc[1(S)-(NHCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH)]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}.TFA
Ciclo{-Suc[1(S)-(3-carboxipropanoil)amino]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}.
Ciclo{-Suc[1(S)-[3-N'-(\beta-D-glucopiranos-l-il)-carboxamidopropanoil]amino]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-
CH_{2}-NH]-}
CH_{2}-NH]-}
Ciclo{-Suc[1(S)-[(carboximetil)amino]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}.TFA
Ciclo{-Suc[1(S)-[N'-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-carboxiamidometil]amino]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-
NH]-}TFA
NH]-}TFA
Ciclo{-Suc[1(S)-[(quinil)amino]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}
Ciclo{-Suc[1(S)-(4-aminobutanoil)amino]-Trp-Phe-[(R)-NI-l-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}
Ciclo{-Suc[1(S)-[(1,4')bipiperidin-l-il)acetamido]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}.TFA
Ciclo{-Suc[1-N-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-carboxiamido]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-NH]-}
Ciclo{-Suc[1(S)-[N'-(2-N-acetil-\beta-D-glucopiranos-l-il)-carboxiamido]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH_{2}-C_{6}H_{5})-CH_{2}-
NH]-}
NH]-}
4. Procedimiento para sintetizar un compuesto de
fórmula general (I), donde X_{1}, X_{2}, X_{3}, X_{4} son
CONH y los otros sustituyentes son como se han definido en la
reivindicación 1, donde:
a) los aminoácidos (1), (2) y (4) adecuadamente
protegidos
se hacen reaccionar, como se muestra en el
esquema, con el derivado del ácido succínico protegido
(7)
obteniendo así el compuesto lineal
(8)
b) el compuesto lineal 8, se desprotege y se
cicla para dar el compuesto monocíclico final
(10)
5. Composiciones farmacéuticas que contienen como
principio activo los compuestos de fórmula general (I) de acuerdo
con la reivindicación 1, combinados con vehículos o excipientes
farmacéuticamente aceptables.
6. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
reivindicación 5, para usar como antagonistas de la
taquiquinina.
7. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
reivindicación 6, para usar como antagonistas del receptor
NK-2 humano.
8. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
reivindicación 7, para usar en el tratamiento del componente
broncoespástico e inflamatorio del asma, tos, irritación pulmonar,
espasmos intestinales, espasmos del tracto biliar, espasmos locales
de la vejiga y de la uretra durante la cistitis, e infecciones y
cólicos renales.
9. Composiciones farmacéuticas de acuerdo con la
reivindicación 7, para usar como ansiolíticos.
10. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, como antagonista de la taquiquinina.
11. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, como antagonista de NK-2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITFI970020 | 1997-02-07 | ||
| IT97FI000020A IT1291776B1 (it) | 1997-02-07 | 1997-02-07 | Composti monociclici a quattro residui bifunzionali, aventi azione nk-2 antagonista |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2203934T3 true ES2203934T3 (es) | 2004-04-16 |
Family
ID=11351932
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98908055T Expired - Lifetime ES2203934T3 (es) | 1997-02-07 | 1998-02-04 | Compuestos monociclicos con cuatro restos bifuncionales que tienen accon antagonista en nk-2. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6780968B1 (es) |
| EP (1) | EP1017711B1 (es) |
| JP (1) | JP2001511167A (es) |
| CN (1) | CN1227261C (es) |
| AR (1) | AR011789A1 (es) |
| AT (1) | ATE245658T1 (es) |
| AU (1) | AU6620198A (es) |
| CA (1) | CA2280228A1 (es) |
| DE (1) | DE69816633T2 (es) |
| ES (1) | ES2203934T3 (es) |
| IT (1) | IT1291776B1 (es) |
| MY (1) | MY117392A (es) |
| WO (1) | WO1998034949A2 (es) |
| ZA (1) | ZA98931B (es) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1304888B1 (it) * | 1998-08-05 | 2001-04-05 | Menarini Ricerche Spa | Composti monociclici ad azione nk-2 antagonista e formulazioni che licontengono |
| IT1307809B1 (it) * | 1999-10-21 | 2001-11-19 | Menarini Ricerche Spa | Composti monociclici basici ad azione nk-2 antagonista, processi difabbricazione e formulazioni che li contengono. |
| MY130373A (en) | 2001-10-29 | 2007-06-29 | Malesci Sas | Linear basic compounds having nk-2 antagonist activity and formulations thereof |
| UY38485A (es) | 2018-11-27 | 2020-06-30 | Novartis Ag | Compuestos tetrámeros cíclicos como inhibidores de proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (pcsk9), método de tratamiento, uso y su preparación |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4703034A (en) * | 1986-04-28 | 1987-10-27 | Merck & Co., Inc. | Novel cyclic tetrapeptide |
| US5187156A (en) * | 1988-03-16 | 1993-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| IT1262902B (it) | 1992-04-15 | 1996-07-22 | Menarini Farma Ind | Composti triciclici antagonisti delle tachichinine, loro preparazione e loro uso in composizioni farmaceutiche. |
| JPH06172385A (ja) * | 1992-12-08 | 1994-06-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規な環状ペプチド化合物及びその製造法 |
| IT1277835B1 (it) * | 1995-03-13 | 1997-11-12 | Menarini Farma Ind | Composti biciclici, loro preparazione ed uso in composizioni farmaceutiche |
-
1997
- 1997-02-07 IT IT97FI000020A patent/IT1291776B1/it active IP Right Grant
-
1998
- 1998-02-04 ES ES98908055T patent/ES2203934T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-04 DE DE69816633T patent/DE69816633T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-04 JP JP53375198A patent/JP2001511167A/ja not_active Withdrawn
- 1998-02-04 WO PCT/EP1998/000599 patent/WO1998034949A2/en active IP Right Grant
- 1998-02-04 US US09/355,210 patent/US6780968B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-04 EP EP98908055A patent/EP1017711B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-04 CA CA002280228A patent/CA2280228A1/en not_active Abandoned
- 1998-02-04 CN CNB988023601A patent/CN1227261C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-04 AT AT98908055T patent/ATE245658T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-04 AU AU66201/98A patent/AU6620198A/en not_active Abandoned
- 1998-02-05 ZA ZA98931A patent/ZA98931B/xx unknown
- 1998-02-06 MY MYPI98000485A patent/MY117392A/en unknown
- 1998-02-09 AR ARP980100535A patent/AR011789A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1246866A (zh) | 2000-03-08 |
| DE69816633D1 (de) | 2003-08-28 |
| ATE245658T1 (de) | 2003-08-15 |
| EP1017711A2 (en) | 2000-07-12 |
| MY117392A (en) | 2004-06-30 |
| IT1291776B1 (it) | 1999-01-21 |
| AU6620198A (en) | 1998-08-26 |
| WO1998034949A2 (en) | 1998-08-13 |
| ZA98931B (en) | 1998-08-07 |
| JP2001511167A (ja) | 2001-08-07 |
| EP1017711B1 (en) | 2003-07-23 |
| AR011789A1 (es) | 2000-09-13 |
| DE69816633T2 (de) | 2004-06-03 |
| US6780968B1 (en) | 2004-08-24 |
| CN1227261C (zh) | 2005-11-16 |
| ITFI970020A0 (it) | 1997-02-07 |
| ITFI970020A1 (it) | 1998-08-07 |
| CA2280228A1 (en) | 1998-08-13 |
| WO1998034949A3 (en) | 1998-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5190922A (en) | Terminally modified tri-, tetra- and pentapeptide anaphylatoxin receptor ligands | |
| CA1312702C (en) | Oligopeptidyl nitrile derivatives, agents containing them, a process for their preparation, and their use | |
| JPH0753753B2 (ja) | タチキニン由来の新規ぺプチドおよび医薬組成物 | |
| EP0253190B1 (en) | Partially retro-inverted tuftsin analogues, method for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20110022594A (ko) | 신규한 이중 표적화 항종양성 접합체 | |
| JP2006523214A (ja) | タマンダリン類似物およびこれらのフラグメントそして製造方法および使用方法 | |
| ES2257328T3 (es) | Diazepanes sustituidos. | |
| JPH0355480B2 (es) | ||
| PT98227A (pt) | Processo de preparacao de 1,4-diamino-2-3-di-hidroxi-butanos substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| ES2211628T3 (es) | Compuestos monociclicos basicos que presentan actividad antagonista nk2, procedimientos para su preparacion, y formulaciones que los contienen. | |
| KR940007743B1 (ko) | 스퍼구알린(Spergualin) 관련 유도체 | |
| ES2203934T3 (es) | Compuestos monociclicos con cuatro restos bifuncionales que tienen accon antagonista en nk-2. | |
| EA200400603A1 (ru) | Новые пептиды - аналоги гормона высвобождения гормона роста человека | |
| ITFI950044A1 (it) | Composti biciclici, loro preparazione ed uso in composizioni farmaceutiche | |
| CA1284550C (en) | Retro-inverso analogs of the bradykinin potentiating peptide bpp*in5a*xx | |
| ITFI980186A1 (it) | Composti monociclici ad azione nk-2 antagonista e formulazioni che li contengono | |
| Suli-Vargha et al. | Synthesis and antitumor activity of N-terminal proline-containing peptide-(chloroethyl) nitrosoureas | |
| Oiry et al. | Synthesis and radioprotective activity of new N-(amino acid)-S-acetylcysteamine and cystamine derivatives | |
| EP1348714B1 (en) | Polypeptide useful as anti-allergic/antiasthmatic, methods for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing such polypeptide and their use | |
| JP2627262B2 (ja) | 新規トリペプチド化合物 | |
| PT101026A (pt) | 6-fenil-5-amino-4-hidroxi-hexanoil-valil-guanidinas substituidas como inibidores da protease de hiv | |
| ES2354320B2 (es) | Ciclopéptidos marcados magnéticamente con complejos de lantánidos. | |
| US20060160989A1 (en) | Polypeptide useful as antiallergic/antiasthmatic activity, methods for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing such polypeptide and use thereof | |
| JPH02273698A (ja) | ペプチドおよびこれを含有する抗痴呆剤 | |
| MXPA02003947A (es) | Compuestos monociclicos basicos que tienen accion antagonista nk2, procesos para su preparacion y formulaciones que los contienen |