CN1227261C - 具有nk－2拮抗作用的含有四个双官能基团的单环类化合物，其制法，药物组合物及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有NK-2受体拮抗作用的式(I)化合物、含有此类化合物的药物组合物，及其制备方法。

Description

具有NK-2拮抗作用的含有四个双官能基团的单环类化合物、 其制法、药物组合物及用途
发明范围
本发明涉及通式(I)所示的新化合物：
Figure C9880236000071
(1)
其中：
X1、X2、X3、X4彼此相同或不同，它们表示选自-CONR-、-NRCO-、-OCO-、-COO-、-CH2NR-、-NR-CH2-、CH2-CH2的基团，其中R是H或C1-3烷基或苄基；
f、g、h、m彼此相同或不同，它们表示选自0、1或2的数值；R1和R2彼此可相同或不同，它们表示-(CH2)r-Ar基团，其中r＝0、1、2并且Ar为选自下列基团的芳基：苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、咪唑基和苯并咪唑基，所述Ar基团可以被至多2个选自C1-3烷基或卤代烷基、C1-3烷氧基、C2-4氨基烷氧基、卤素、OH、NH2、NR13R14的基团取代，其中R13和R14可彼此相同或不同并且表示氢或C1-3烷基；
R3表示选自如下的基团：
-氢
-如式CnH2n+1所示并且n＝1-5的直链或支链烷基，如式CnH2n-1所示并且n＝5-9的环烷基或烷基环烷基；
-(CH2)r-Ar1，其中r＝0、1、2并且其中Ar1为选自下列基团的芳基：苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻唑基、苯并噻唑基、咪唑基和苯并咪唑基，该Ar1基团可以至多被2个选自C1-3烷基或卤代烷基、C1-3烷氧基或氨基烷氧基、卤素、OH、NH2、NR13R14的基团取代，其中R13和R14可彼此相同或不同并且表示氢或C1-3烷基；
R4表示选自下列的基团：
-氢或C1-6烷基
-L-Q，其中L为一个化学键或直链或支链的C1-6烷基，同时Q是选自下列的基团：
i)H、OH、OR9、NH2、NR9R10、胍基、硫酸根、膦酸根、磷酸根；其中R9和R10彼此可相同或不同，它们表示氢、C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3二羟基烷基、C1-3烷基-CONHR12、C1-3烷基四唑基、C1-3烷基-COOH，或其中R9R10连接在一起与N原子共同形成饱和的4-6元杂环，该杂环内可以含有另一个选自N、O、S的杂原子；并且其中R12为单-、二-、三-配糖基，其可以被一个或多个C1-3酰基保护，或被氨基或C1-3酰基氨基取代；
ii)COOH、四唑基、SO2NH2、SO2NHCOOR8、CONHR8、NHCOR8，其中R8表示带有一个或多个极性基团的直链或环状C1-6烷基链，所述极性基团选自：OH、NH2、NR15R16、COOH、CONHR12、PO3H、SO3H、OR11，并且其中可彼此相同或不同的R15和R16代表氢或C1-3烷基；同时，其中R11为C1-3烷基或C2-4氨基烷基链，R12是可由一个或多个C1-3酰基保护或被氨基或C1-3酰基氨基取代的单-、二-、三-配糖基；或R15R16连接在一起与N原子共同形成饱和的4-6元杂环，该杂环可以被C1-3烷基或至少含有一个N原子的饱和4-6元杂环基团取代；
iii)COOR17、CONHR12、OR12，其中R12为单-、二-或三-配糖基，其可以被一个或多个C1-3酰基保护，或被氨基或C1-3酰氨基取代，并且R17是如上述定义的R12基团或是C1-3烷基、C1-3烷基苯基，其中所述苯基可以被OH、NO2、NH2、CN、CH3、Cl、Br取代；
R5、R6、R7可以彼此相同或不同，它们表示氢或C1-3烷基；条件是，当R1和R2是苄基或4-羟基苄基时，R3和R4不为异丙基。
本发明还包括了上述化合物的可药用盐、其制备方法以及含有此类化合物的药物组合物。
由于式(I)化合物存在手性中心，此类化合物的各种对映体或其外消旋形式和非外消旋形式的混合物也均属于本发明的一部分。
现有技术
速激肽类物质的NK-2受体广泛表达在哺乳动物的外周神经系统内。NK-2受体的选择性刺激作用所产生的多种作用之一是收缩平滑肌。因此，可以认为，在相应疾病发生时出现速激肽释放的病理学情况中，NK-2受体拮抗剂是能够控制平滑肌过度收缩的药物。
尤其是，人们认为包括支气管痉挛和炎症的哮喘、咳嗽、肺部刺激、肠痉挛、胆道痉挛以及膀胱炎、肾脏感染和急腹痛过程中膀胱和输尿管的局部痉挛是对NK-2受体拮抗剂的给药有效的病症(E.M.Kudlacz等人，欧洲药理学杂志，1993， 241，17-25)。
而且，许多NK-2拮抗剂能够透过血脑屏障显示出抗焦虑性质(D.M.Walsh等人，精神药理学，1995， 121，186-191)。
已有文献认为环状化合物，尤其是环状六肽类物质(A.T.McKnight等人，英国药理学杂志，1991， 104，355)和双环六肽类物质(V.Payone等人，WO 93/212227)或环状六假肽类物质(L.Quartara等人，医学和化学杂志，1994， 37，3630；S.L.Harbeson等人，肽类、化学和生物学.第12界美国肽类专题报告会会议论文集，1992，124)对速激肽的NK-2受体具有拮抗作用。在EP-A-333174中公开了含有-D-Trp-Phe-部分的二和三肽化合物；这样的化合物具有速激肽拮抗作用。
现又惊奇地发现，只含有四个通过肽键或假肽键相连的双官能团的低分子量单环类化合物的产物显示出与人NK-2受体的选择性极其相关的高度药理学活性，从而推断其可作为另一种选择方案。
发明详述
因此，本发明的目标在于有效制备新的对NK-2受体具有拮抗作用的、含有四个通过肽键或假肽键相连的双官能基团的单环类化合物，此类化合物如上式(I)所定义。
本发明也包括这些化合物的可药用盐、其制备方法以及含有这些化合物的药物组合物。本发明特别涉及含有式(I)化合物作为活性成分以及可药用载体或赋形剂的药物组合物。特别是，所述组合物可用作速激肽拮抗剂或NK-2拮抗剂，并且特别适用于治疗焦虑综合征。
由于式(I)化合物存在手性中心，此类化合物的各种对映体或其外消旋形式和非外消旋形式的混合物也均属于本发明。
本发明优选的式(I)化合物是那些其中：
f、g、h、m彼此相同或不同，它们可以是0或1；
R1和R2彼此相同或不同，其表示天然氨基酸侧链，所述氨基酸选自色氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、组氨酸；或表示非天然氨基酸侧链，所述氨基酸选自：
被单取代或二取代的色氨酸和苯基丙氨酸，所用取代基选自C1-3烷基或卤代烷基、C1-3烷氧基或氨基烷氧基、卤素、OH、NH2、NR13R14，其中R13和R14彼此相同或不同并且代表氢或C1-3烷基；
R3表示选自下列的基团：
-式CnH2n+1所示并且n＝1-5的直链或支链烷基(选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基)，式CnH2n-1所示并且n＝5-9的环烷基或烷基环烷基(选自环戊基、环己基、甲基环己基)；
-(CH2)r-Ar1，其中r＝1或2，并且其中Ar1为选自下列基团的芳基：α-萘基、β-萘基、苯基、吲哚基，该Ar1基团可以至多被2个选自C1-3烷基、CF3、C1-3烷氧基、Cl、F、OH、NH2的基团取代；
R4代表L-Q基团，其中：
L为一个化学键或CH2，而
Q为选自下列的基团：
-OH、NH2、NR9R10、OR11，其中R9和R10可彼此相同或不同，它们表示氢或C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3二羟基烷基、C1-3烷基-CONHR12、C1-3烷基四唑基、C1-3烷基-COOH，其中R12是衍生自D或L戊糖或己糖(选自核糖、阿拉伯糖、葡萄糖、半乳糖、果糖、葡糖胺、半乳糖胺及其N-乙酰化衍生物)的单配糖基；或其中R9R10连接在一起与N原子共同形成吗啉和哌啶环，并且其中R11为C1-3烷基链或C2-4氨基烷基链；-NHCOR8，其中R8是含有2-4个羟基的环己基、含有极性基团(选自NH2、COOH、CONHR12(其中R12具有上述含义)或[1，4’]-二哌啶)的C1-6烷基链；
-COOH、COOR17或CONHR12，其中R12如上述定义并且R17是R12或4-硝基苄基，并且R12是衍生自D或L戊糖或己糖(选自核糖、阿拉伯糖、葡萄糖、半乳糖、果糖、葡糖胺、半乳糖胺及其N-乙酰化衍生物)的单配糖基；
-R5、R6、R7是H。
同样优选的是那些带有R3和R7取代基的碳原子具有R构型的异构体。
式(I)化合物的可药用盐包括：与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸)和有机酸(例如乙酸、丙酸、琥珀酸、丙二酸、柠檬酸、酒石酸、间磺酸(metasulphonic)、对甲苯磺酸类化合物)所成的盐，以及和可药用碱形成的盐，所示可药用碱包括无机碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化锌和氢氧化铝)和有机碱(例如胺类化合物，如甲胺、二乙胺、三乙胺、乙胺、氨丁三醇或哌啶)。
根据本发明，利用文献中已知技术通过典型的缩合方式可以获得含有肽键和假肽键的式(I)化合物。我们为制备肽类化合物(X1-X4＝-CONR-，-NRCO-)所选用的常规方法包括：利用氨基酸、被适当保护的二羧基或二氨基衍生物在直链肽链的溶液中进行合成，随后选择性地将C-和N-末端脱保护，进而在极性有机溶剂稀释的溶液中环合。活化羧基的方法中，一般优选采用处于DMF或HBT中的PyBOP和DIEA以及处于DMF中的EDC。
作为例子，所附的路线图表示了其中X1＝X2＝X3＝X4＝-CONH-的式(I)化合物的总体合成方法。
利用文献中公开的方法可以制备含有R4基团的二羧基前体7以及含有R3和R7基团的二胺前体4。
特别是，R.Conrow等人在有机化学杂志，1986， 51，938中以及S.G.Cohen等人在美国化学协会会志，1968， 90，3495中公开了合成R4＝烷基或(CH2)n-Ar的琥珀酸衍生物的方法，在R4＝H、氨基、羟基或羧基的情况下，分别采用下列物质：得到适当保护的琥珀酸酐、天门冬氨酸、苹果酸和羧基琥珀酸。
含有R3、R7基团的乙二胺类衍生物的合成是：从相应的N-保护的氨基酸开始，通过与BH3.THF反应将羧基还原为醇(C.F.Stanfield等人，有机化学杂志，1981， 46，4797，4799；I.R.Ollmann等人，生物有机学、医学和化学，1995， 3，969)，经过相应的甲磺酸酯转化为叠氮化物，并且进而还原为氨基(P.G.Mattingly，合成，1990，366；P.M.O’Brien等人，医学和化学杂志，1994， 37，1810)。
根据已知方法在溶液中可以合成得到含有还原肽键的化合物(X1-X4＝-CH2-NR-、-NR-CH2-)；例如，在DMF/AcOH中，以共存的NaCNBH4为还原剂，用被保护氨基酸或肽的胺官能将氨基酸的醛还原胺化(K.A.Jacobson等人，医学化学杂志，1983， 26，492；R.F.Borch等人，美国化学学会会志，1971， 93，2897；J.P.Salvi等人，四面体，1994， 35，1181)，根据J.A.Feherentz等人在合成，1983，676和国际肽类研究杂志，1985， 26，236中公开的方法，所说的醛得自用LiALH4对相应被保护氨基酸类化合物、N，O-二甲基羟基-氨基酸(amate)类化合物的还原。
其中R4为NH2或COOH的式10化合物可以根据已知方法衍生成为其中R4为NR9R10、胍基、四唑基、NHCOR8、CONHR8、COOR17、CONHR12的式1化合物，其中R9、R10、R8、R12和R17如上述定义。
已证实上述式(I)化合物是速激肽NK-2受体的有效拮抗剂，并由此可作为药物来控制因速激肽能神经元过度活化所致的中枢或外周现象，特别是在相应疾病发生时释放速激肽的病理学状态中用于控制平滑肌的过度收缩。
特别是，在包括了支气管痉挛和炎症的哮喘、咳嗽、肺部刺激、肠痉挛、胆道痉挛以及膀胱炎、肾脏感染和急腹痛过程中膀胱和输尿管的局部痉挛等的疾病中，已证实将式(I)化合物作为NK-2拮抗剂给药是有效的。
这些化合物应该还可以作为抗焦虑药，它们具有适合进入中枢神经系统(CNS)的化学物理特性。
作为本发明的主题，式(I)化合物适合以治疗为目的通过非肠道、口服、吸入及舌下途径向高级动物和人类给药，以获得与上述性质相符的药理学作用。为了通过非肠道途径(静脉内、肌肉内和真皮内)给药，可采用灭菌或冻干制剂。在经鼻、吸入以及舌下滴注途径给药时，可以根据具体情况采用水溶液、气溶胶制剂、粉剂或胶囊。
活性成分在上述组合物中的剂量可以在0.02-10mg/kg体重间。
本发明现以下列非限定实施例加以说明。
实施例1
环{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2C6H5)-CH2-NH-]}
(式(I)化合物，其中：X1＝X2＝X3＝X4＝-CO-NH-；R1＝-CH2-(吲哚-3-基)；R2＝R3＝-CH2-C6H5；R4＝R5＝R6＝R7＝H；m＝h＝0，f＝g＝1；C-R1和C-R2的碳原子具有S构型，而C＝R3的具有R构型)
a)BOC-Trp-Phe-OH二肽的合成
在搅拌下，将碳酸二叔丁基酯(3.4g)加入到冷却至0-5℃的H-Trp-Phe-OH(5g)在二氧六环(30ml)、水(15ml)和氢氧化钠1M(15.6ml)内的溶液中。将反应混合物持续搅拌2小时，随后浓缩并用戊烷(2×20ml)提取。用冰冷却水相，加入乙酸乙酯(AcOEt)(50ml)、硫酸氢钾(KHSO4)使pH达到2-3，分离并用乙酸乙酯(2×50ml)提取。将重新合并的有机相用盐水(50ml)洗涤，真空干燥并在30℃下蒸发，得到6g所需的化合物，其为白色半固体残余物。
TLC：r.f.(比移值)0.55(氯仿/环己烷/AcOH/水＝45/45/5/5)，0.52(氯仿/甲醇＝9/1)
b)(R)-1-苄基-2-苄氧基羰基氨基-乙胺的合成
以BOC-D-苯基丙氨醇(alaninol)为起始反应物，根据P.G.Mattingly，合成，1990，366中公开的方法进行合成。
c)BOC-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH-Z](5)的合成
在氮气下，将(R)-1-苄基-2-苄氧基羰基氨基乙胺(750mg)、PyBOP(1.37g)和DIEA(0.9ml)加入到BOC-Trp-Phe-OH(1.19g，2.63mmol)在无水DMG(10ml)中的溶液内。将反应混合物在室温下连续搅拌过夜，加入乙酸乙酯(80ml)，并用1N盐酸(3×30ml)、5％的碳酸钠(3×30ml)和水(30ml)洗涤该混合物。将有机相在30℃下真空蒸发得到1.8g乳白色的固体残余物。
将粗产物在悬浮中用热的乙酸乙酯洗涤并在室温下用甲醇洗涤以将其纯化，得到1.15g所需产物5，该产物为白色固体。MS(TS)：[MH+]＝718
d)H-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH-Z](6)的合成
在搅拌和室温条件下，将TFA(6ml)加入到化合物5(1.1g)在氯仿(30ml)中的悬浮液内，并且可以观察到立刻生成的澄清溶液。将反应混合物连续搅拌1.5小时，利用HPLC分析法的方式监测前体的消失。溶剂蒸发后，用乙酸乙酯(100ml)稀释残余物，用5％的碳酸氢钠(2×30ml)和盐水(30ml)洗涤。
将有机相用硫酸镁干燥并在30℃下真空蒸发。用闪式色谱法纯化该固体残余物(氯仿/甲醇＝95/5)，得到821mg所需的化合物6，该化合物为白色固体。
TLC：r.f.0.50(氯仿/甲醇＝9/1)
e)合成HO-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH-Z](化合物8，其中：PG2＝OH；PG1＝Z)
在搅拌和室温的条件下，将NEt3(0.095ml)和琥珀酸酐(68mg)加入到化合物6(420mg)在无水DMF(10ml)中的溶液内。将反应混合物在室温下搅拌4小时。
溶剂蒸发后，将残余物悬浮在水中并持续搅拌5分钟。滤出固体并用甲醇在悬浮中洗涤两次，得到242mg所需的化合物8，该化合物为白色固体。
TLC：r.f.0.50(氯仿/甲醇＝8/2)
f)合成HO-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH2](9)
将化合物8(225mg)悬浮在甲醇(10ml)中并于常压和室温下在10％Pd/C(50mg)的存在下氢化。4小时后HPLC的分析显示前体完全消失。
滤出催化剂并用甲醇洗涤。溶剂蒸发后，得到158mg所需的化合物9，该化合物为白色固体。
熔点＝142-4℃；TLC：r.f.0.70(正丁醇/乙酸/水＝6/2/2)
g)环{Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH-]}(10)的合成
在氮气下，将PyBOP(145mg)和DIEA(0.09ml)加入到化合物9(148mg)在无水DMF(5ml)中的溶液内。
将反应混合物连续搅拌5小时，溶剂蒸发后，将残余物悬浮在乙酸乙酯中，将其持续搅拌10分钟，过滤，得到100mg固体产物。
将部分产物(50mg)用HPLC纯化，得到18mg所需的化合物10，该化合物为白色固体。
MS(TS)：[MH+]＝566；1H-NMR(DMSO)：d 2.15-2.35(m，2H)，2.55-2.85(m，8H)，2.96-3.04(m，2H)，3.90-4.02(m，1H)，4.03-4.15(m，1H)，4.25-4.42(m，1H)，6.71(d，1H)，6.90-7.42(m，16H)，8.09(m，1H)，8.50(d，1H)，10.82(s，1H).
按照实施例1所述方法，可以得到下列化合物：
实施例2
环{-Suc-Trp-Phe-[(S)-NH-CH(CH2C6H5)-CH2-NH-]}
(式I化合物，其中取代基如实施例1所定义，但C-R1、C-R2和C-R3原子均具有S构型)                                                   1H-NMR(DMSO)：d 1.95-2.32(m，2H)，2.34-2.90(m，6H)，2.92-3.18(m，2H)，3.60-3.82(m，1H)，4.00-4.40(m，4H)，6.90-7.36(m，14H)，7.39-7.54(m，2H)，7.64(d，1H)，7.88(t，1H)，8.27(d，1H)，10.78(s，1H).
实施例3
环{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2C6H11)-CH2-NH-]}
(式I化合物，其中X1＝X2＝X3＝X4＝CO-NH-；R1＝-CH2-(吲哚-3-基)；R2＝-CH2-C6H5；R3＝-CH2-C6H11；R4＝R5＝R7＝H；m＝h＝0，f＝g＝1；C-R1和C-R2的碳原子具有S构型，而C＝R3的具有R构型)
            1H-NMR(DMSO)：d 0.65-0.95(m 2H)，1.00-1.38(m，6H)，1.45-1.75(m，5H)，2.05-2.30(m，2H)，2.40-2.85(m，6H)，3.20-3.60(m，1H)，3.61-3.78(m，1H)，3.80-3.96(m，1H)，3.98-4.10(m，1H)，4.38-4.55(m，1H)，8.47(d，1H)，6.90-7.45(m，11H)，8.02(m，1H)，8.47(d，1H)，10.78(d，1H).
实施例4
环{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2C6H4(4-OCH3))-CH2-NH-]}
(式I化合物，其中X1＝X2＝X3＝X4＝CO-NH-；R1＝-CH2-(吲哚-3-基)；R2＝-CH2-C6H5；R3＝-CH2-C6H4(4-OCH3)；R4＝R5＝R6＝R7＝H；m＝h＝0，f＝g＝1；C-R1和C-R2的碳原子具有S构型，而C＝R3的具有R构型)
                            1H-NMR(DMSO)：d 2.13-2.37(m，2H)，2.50-2.85(m，8H)，3.25-3.50(m，1H)，3.58-3.80(m，4H)，3.85-4.00(m，1H)，4.02-4.18(m，1H)，4.28-4.45(m，1H)，6.65-7.47(m，16H)，8-02-8.16(m，1H)，8.48(d，1H)，10.80(s，1H).
实施例5
环{-Suc-Trp(5F)-Phe-[(R)-NH-CH(CH2C6H5)-CH2-NH-]}
(式I化合物，其中R1＝-CH2-(5-氟代吲哚-3-基)，并且其它取代基如实施例1所述定义)，MS(ES+)：[MH+]＝584
实施例6
环{-Suc-Trp(Me)-Phe-[(R)-NH-CH(CH2C6H5)-CH2-NH-]}
(式I化合物，其中R1＝-CH2-(N-甲基吲哚-3-基)，并且其它取代基如实施例1所述定义)，MS(ES+)：[MH+}＝580
实施例7
环{-Suc-Phe(3，4-Cl)-Phe-[(R)-NH-CH(CH2C6H5)-CH2-NH-]}
(式I化合物，其中R1＝-(3，4-二氯苄基)，并且其它取代基如实施例1所述定义)，MS(ES+)：[MH+}＝595
实施例8
环{-Suc-Trp-Phe(3，4-Cl)-[(R)-NH-CH(CH2C6H5)-CH2-NH-]}
(式I化合物，其中R2＝-(3，4-二氯苄基)，并且其它取代基如实施例1所述定义)，(MS(ES+)：[MH+}＝634
实施例9
环{-Suc-Trp-Tyr-[(R)-NH-CH(CH2C6H5)-CH2-NH-]}
(式I化合物，其中R2＝-(4-羟苄基)，并且其它取代基如实施例1所述的定义)，(MS(ES+)：[MH+}＝582
实施例10
环{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2C6H3-3，4-二Cl)-CH2-NH-]}
(式I化合物，其中R3＝-(3，4-二氯苄基)，并且其它取代基如实施例1所述的定义)，(MS(ES+)：[MH+}＝634
实施例11
环{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2C6H4-4-OH)-CH2-NH-]}
(式I化合物，其中R3＝-(4-羟基苄基)，并且其它取代基如实施例1所述的定义)，(MS(ES+)：[MH+}＝582
实施例12环{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-CH2-C6H5)-CH2-NH-]}
(式I化合物，其中R3＝-CH2-CH2-C6H5，并且其它取代基如实施例1所述的定义)，(MS(ES+)：[MH+}＝580
实施例13
环{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-2-萘基)-CH2-NH-]}
(式I化合物，其中R3＝-CH2-(2-萘基)，并且其它取代基如实施例1所述的定义)，(MS(ES+)：[MH+}＝616
实施例14
环{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-吲哚-3-基)-CH2-NH-]}
(式I化合物，其中R3＝-CH2-(吲哚-3-基)，并且其它取代基如实施例1所述的定义)，(MS(ES+)：[MH+}＝605
实施例15
环{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-5-F-吲哚-3-基)-CH2-NH-]}
(式I化合物，其中R3＝-CH2-(5-氟代吲哚-3-基)，并且其它取代基如实施例1所述的定义)，(MS(ES+)：[MH+}＝623
实施例16
环{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2C6H4-3-F)-CH2-NH-]}
(式I化合物，其中R3＝-CH2C6H4-3-F，并且其它取代基如实施例1所述的定义)，(MS(ES+)：[MH+}＝584
实施例17
环{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H3-3，4-二氟-CHX-NH]-}
(式I化合物，其中R3＝-(3，4-二氟代苄基)，并且其它取代基如实施例1所述的定义)，MS(ES+)：[MH+}＝602
实施例18
环{-Suc-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H4-4-CF3-CH2-NH]-}
(式I化合物，其中R3＝-(4-三氟甲基苄基)，并且其它取代基如实施例1所述的定义)，(MS(ES+)：[MH+}＝634
实施例19
环{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH2-CH(CH2C6H5)-NH-]}
(式(I)化合物，其中：X1＝X2＝X3＝X4＝-CO-NH-；R1＝-CH2-(吲哚-3-基)；R2＝R3＝-CH2-C6H5；R4＝R5＝R6＝R7＝H；f＝h＝0，m＝g＝1；C-R1和C-R2的碳原子具有S构型，而C＝R3的具有R构型)
a)(R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙胺的合成
根据P.G.Mattingly，合成，1990，366中所述的方法以BOC-D-苯基丙胺醇(alaninol)为起始反应物进行合成。
b)Z-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-NH-BOC](5)的合成
在氮气下，将(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙胺(滴定度65％，1.1g)、PyBOP(1.45g)和DIEA(0.98ml)加入到Z-Trp-Phe-OH(1.4g)在无水DMF(15ml)中的溶液内。将反应混合物在室温下连续搅拌过夜，加入乙酸乙酯(100ml)，并用1N盐酸(3×30ml)、5％的碳酸钠(3×30ml)和水(30ml)洗涤该混合物。在洗涤期间，沉淀出部分产物，过滤，将有机相重新合并。将溶剂真空蒸发后，将残余物(2.4g)用乙酸乙酯悬浮洗涤并在P2O5中真空干燥，得到1.79g所需的化合物5，该化合物为白色固体。
TLC：r.f.0.86(氯仿/甲醇＝95/5)；r.f.0.78(乙酸乙酯)
c)H-Trp-Phe-[(R)-NH-CH2-CH(CH2-C6H5)-NH-BOC](6)的合成
在常压和室温下，将化合物5(1.7g)在甲醇(350ml)中的悬浮液用共存的10％Pd/C氢化，直至前体消失(HPLC分析法)为止。在过滤除去催化剂并且真空蒸发掉溶剂之后，将残余物在悬浮中用乙酸乙酯洗涤，得到890mg所需的化合物6，该化合物为白色固体。
TLC：r.f.0.38(氯仿/甲醇＝9/1)；r.f.0.26(乙酸乙酯)
d)HO-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH2-CH(CH2-C6H5)-NH-BOC]的合成(化合物8，其中：PG2＝OH；PG1＝BOC)
在氮气下，将琥珀酸酐(158mg)和NEt3(0.21ml)加入到化合物6(840mg)在无水DMF(20ml)中的溶液内。将反应混合物在室温下连续搅拌过夜。在30℃下真空蒸发掉溶剂后，在40-45℃下用水处理该残余物，过滤，用甲醇(15ml)进行悬浮洗涤，真空干燥得到600mg所需的化合物8，该化合物为白色固体。
TLC：0.63(氯仿/甲醇＝8/2)
e)HO-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH2-CH(CH2-C6H5)-NH2]·TFA(9TFA)的合成
搅拌的同时，将TFA(2ml)加入到化合物8(560mg)在二氯甲烷(15ml)中的悬浮液内，得到澄清的溶液。在室温下反应2小时后，将溶剂蒸发，并用乙醚稀释残余物，过滤并干燥，得到500mg所需的化合物9TFA，该化合物为乳白色固体。
TLC：0.58(氯仿/甲醇＝8/2)；0.74(正丁醇/乙酸/水＝6/2/2)
f)环{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH2-CH(CH2-C6H5)-NH-]}(10)的合成
在氮气下，将PyBOP(447mg)和DIEA(0.37ml)加入到9TFA(500mg)在无水DMF(20ml)中的溶液内。将反应混合物在室温下连续搅拌过夜。在溶剂蒸发后，用5％的柠檬酸和水悬浮洗涤残余物。在P2O5中干燥产物，用加热的乙酸乙酯和甲醇悬浮洗涤产物，得到110mg固体。用HPLC纯化部分产物，得到25mg所需的化合物10，该化合物为白色固体。
1H-NMR(DMSO)：d 2.10-2.40(m，4H)，2.45-2.58(m，1H)，2.60-3.05(m，7H)，3.80-3.90(m，1H)，3.92-4.05(m，1H)，4.20-4.38(m，1H)，6.90-7.40(m，16H)，7.52-7.58(m，1H)，8.11(d，1H)，8.37(d，1H)，10.79(s，1H).
实施例20
环{-Suc-Trp-Phe-[(S)-NH-CH2-CH(CH2C6H5)-NH-]}
(式I化合物，其中取代基如实施例19所述的定义，但其中C-R3具有S构型)
按照类似于实施例19所述的方法可以得到本标题化合物。
1H-NMR(DMSO)：d 1.98-2.26(m，2H)，2.40-2.88(m，8H)，2.98-3.11(m，1H)，3.66-3.84(m，1H)，3.98-4.23(m，2H}，4.40-4.58(m，1H)，6.89-7.48(m，17H)，8.10(d，1H)，8.44(d，1H)，10.83(s，1H).
按照类似于上述实施例1的方法，可以得到下列化合物：
实施例21
环{-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH-]-(CH2)3CO-}
(式I化合物，其中R3＝-CH2-C6H5并且X3＝-CH2-NH-，并且其它取代基如实施例1所述的定义)MS(ES+)：[MH+]＝552
实施例22
环{-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-N(CH3)-]-(CH2)3CO-}(式I化合物，其中R3＝-CH2-C6H5并且X3＝-CH2-N(CH3)-，并且其它取代基如实施例1所述的定义)MS(ES+)：[MH+]＝566
实施例23
环{-Suc[1(S)-NH2]-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}
(式I化合物，其中h＝1，g＝0，R4＝-NH2，并且其它取代基如实施例1所述的定义，同时C-R4的碳原子具有S构型)
a)Boc-Asp[Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH-Z]-OBz]的合成
(化合物8，其中：PG2＝OBzl，PG1＝Z)
在搅拌和室温条件下，向化合物6(参见实施例1d)(650mg)在无水DMF(30ml)中的溶液内加入BOC-Asp-OBzl(340mg)、PyBOP(656mg)和ET3N(0.4ml)。将混合物在室温下搅拌2小时。在将溶剂真空蒸发后，用水处理残余物，得到固体残余物，将其过滤，用水洗涤并干燥。该固体自乙醇中重结晶得到640mg所需的化合物8，该化合物为白色固体形式。
MS(ES+)：[MH+]＝923；HPLC在下列条件下进行：C18硅胶柱，粒度为5μm并且孔隙为100A(分析数据：20％碳，并且C18表面覆盖度为3.3μmol/m2)，柱长：3.9×150mm；流动相：含有0.1％(v/v)TFA的乙腈(相B)相对于0.1％TFA(v/v)水溶液(相A)来说为线性梯度，相B在20分钟内自20％达到80％，其流速为3ml/分钟；在UV 220nm下测定。保留时间：Rt＝21.1分钟。
b)Boc-Asp[Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH2]}-OH(9)的合成
将化合物8(实施例23a)(600mg)溶于DMF(2ml)中并用甲醇(30ml)稀释，在常压和室温下用共存的10％Pd/C(100mg)氢化5小时。滤除催化剂并用甲醇洗涤。在溶剂蒸发后，得到420mg所需的化合物9，该化合物为白色固体形式。
MS(ES+)：[MH+]＝663；HPLC(在与上述相同的条件下)：Rt＝11.07
c)环{-Suc[1(S)NH-BOC]-Trp-Phe[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}(10)的合成
在搅拌和氮气氛下，向化合物9(参见实施例23b)(7.2g)在无水DMF(900ml)中的溶液内加入4g的HBT和2g的EDC。将混合物搅拌5小时，并蒸发掉溶剂，将残余物用5％的硫酸氢钾水溶液处理并在乙酸乙酯内提取。
将有机相用盐水、5％的碳酸氢钠以及再次的盐水洗涤，干燥并蒸发，所得黄色固体(5.2g)自异丙醇/水(1∶1)中重结晶得到3.2g白色固体。MS(ES+)：[MH+]＝681；HPLC(在如上所述的条件下)：Rt＝14.8
d)环{-Suc[1(S)NH2]-Trp-Phe[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]}(10)的合成
在搅拌和0℃的条件下，向化合物10(参见实施例23d)(1g)在二氯甲烷(20ml)中的悬液内加入TFA(7ml)，得到一个澄清溶液；此后，将反应温度升至室温。将混合物在室温下保持90分钟，进而蒸发掉溶剂，用碳酸氢钠和水处理残余物，并提取在乙酸乙酯中。用盐水洗涤有机相，干燥并蒸发，得到固体(800mg)。
MS(ES+)：[MH+]＝581；HPLC(在如上所述的条件下)：Rt＝9.4
将20mg样品经HPLC纯化，得到15mg三氟乙酸：环{-Suc[1(S)NH2]-Trp-Phe[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}·TFA(10TFA)
MS(ES+)：[MH+]＝581；HPLC：Rt＝9.4(在如上所述的条件下)；
                                                               1H-NMR(DMSO)：δ2.60-2.90(m，8H)，3.05-3.11(m，1H)，3.63-3.71(m，1H)，4.07-4.13(m，3H)，4.32-4.38(m，1H)，6.90-7.45(m，17H)，8.07(bs，NH3 +)，8.22-8.28(m，1H)，8.57(d，1H)，10.82(s，1H).
按照类似于实施例23的方法可以得到下列化合物：
实施例24
环{-Suc[1(R)-NH2]-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}
(式I化合物，其中h＝1，g＝0，R4＝-NH2，并且其它取代基如实施例1所述的定义，同时C-R4的碳原子具有R构型)MS(ES+)：[MH+]＝581
实施例25
环{-Suc[2(S)-NH2]-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}
(式I化合物，其中h＝1，g＝0，R4＝-NH2，并且其它取代基如实施例1所述的定义，同时C-R4的碳原子具有S构型)MS(ES+)：[MH+]＝581
实施例26
环{-Suc[2(R)-NH2]-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}
(式I化合物，其中h＝1，g＝0，R4＝-NH2，并且其它取代基如实施例1所述的定义，同时C-R4的碳原子具有R构型)MS(ES+)：[MH+]＝581
实施例27
环{-Suc[1(S)-NH(CH3)]-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}
(式I化合物，其中h＝1，g＝0，R4＝-NH(CH3)，并且其它取代基如实施例1所述的定义，同时C-R4的碳原子具有S构型)MS(ES+)：
[MH+]＝595
实施例28
环{-Suc[1-COO(CH2-C6H4-4-NO2)]-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}
(式I化合物，其中h＝1，g＝0，R4＝-COO(CH2-C6H4-4-NO2)，并且其它取代基如实施例23所述的定义)(对于C-R4的非对映立体异构体混合物，并且分离出两种差向异构体)。
a)Boc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH2]的合成
将Boc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH-Z](5，参见实施例1c)(1.2g)溶于DMF(30ml)和甲醇(200ml)的混合物中，并且在常压和室温下用共存的10％Pd/C(200mg)氢化4小时。滤除催化剂并用甲醇洗涤，蒸发掉溶剂，得到700mg的固体残余物。
MS(ES+)：[MH+]584；HPLC(按照实施例23所述的条件下)：Rt＝11.1
b)Boc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-COCH[COO(CH2-C6H4-4-NO2)]CH2COO-tBu
将424mg 2-(4-硝基-苄氧基羰基)-琥珀酸4-叔丁酯溶于DMF(20ml)内。在0℃和搅拌条件下，向该混合物中加入HOBT(490mg)、EDC和Boc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH2]；将反应温度升至室温并搅拌2小时。蒸除溶剂后，用5％硫酸氢钾处理残余物，得到黄色固体，将其过滤，用5％的碳酸氢钠、水洗涤并干燥。
得到1.05g化合物，MS(ES+)：[MH+]＝919；HPLC(按照实施例23所述的条件下)：Rt＝20.36
c)H-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-COCH[COO(CH2-C6H4-4-NO2)]CH2COOH
在0℃下，将Boc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-COCH[COO(CH2-C6H4-4-NO2)]CH2COO-tBu(1.05g)分为小份加入到无水三氟乙酸(20ml)内，并将混合物连续搅拌30分钟，干燥并用乙醚处理残余物；过滤所得的固体，用乙醚洗涤并干燥，得到850mg产物。
MS(ES+)：[MH+]＝763；HPLC(按照实施例23所述的条件下)：Rt＝10.6
d)环{-Suc[1-COO(CH2C6H4-4-NO2)]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH-]}的合成
将H-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-COCH[COO(CH2-C6H4-4-NO2)]CH2COOH(100mg)溶于DMF(5ml)中，向混合物中加入PyBOP(80mg)和Et3N(54μl)，将其搅拌3小时。
干燥反应混合物并将残余物溶解在乙酸乙酯中，用5％的硫酸氢钾、盐水、5％的碳酸氢钠和盐水洗涤有机相，干燥并浓缩。得到90mg差向异构体的混合物，用HPLC将差向异构体分离，得到：
30mg冻干固体，其在HPLC(采用实施例23所述的条件)中具有Rt＝15.2，MS(ES+)：[MH+]＝745。
1H-NMR(DMSO)：δ2.54-2.81(m，7H)，3.08-3.17(m，1H)，3.34-3.39(m，1H)，3.77-3.84(m，1H)，4.00-4.10(m，3H)，4.37-4.43(m，1H)，5.31(s，2H)，6.60(d，1H9，6.93-7.42(m，16H)，7.62(d，2H)，8.24(d，2H)，8.60(d，1H)，8.66-8.72(m，1H)，10.81(s，1H)和
7mg冻干固体，其在HPLC(采用实施例23所述的条件)中Rt＝15.7，MS(ES+)：[MH+]＝745。
实施例29
环{-Suc(1-COOH)-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]}
(式I化合物，其中h＝1，g＝0，R4＝-COOH，并且其它取代基如实施例1所述的定义)[差向异构体，其在HPLC(实施例23所述条件)中Rt＝10.7]
将其在HPLC(实施例23所述的条件)中具有Rt＝15.2的环{-Suc[1-COO(CH2-C6H4-4-NO2)]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH-]}(50mg)悬浮在含有碳酸钾(19mg)的水/异丙醇1∶1(6ml)的混合物中，并且连续搅拌24小时。蒸发掉溶剂，用水稀释残余物，将该溶液用乙酸乙酯洗涤；加入1NHCl分离出固体，用乙酸乙酯萃取，有机相用盐水洗涤并干燥。蒸发掉溶剂，得到35mg残余物。
MS(ES+)：[MH+]＝610；HPLC(按照实施例23所述的条件下)：Rt＝10.7
实施例30
环{-Suc(1-COOH)-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]}(式I化合物，其中h＝1，g＝0，R4＝-COOH，并且其它取代基如实施例1所述的定义)[差向异构体，其在HPLC(实施例23所述条件)中Rt＝11.1]
按照实施例29所述的方法水解Rt＝15.7的环{-Suc[1-COO(CH2-C6H4-4-NO2)]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]}.
MS(ES+)：[MH+]＝610；HPLC(按照实施例23所述的条件下)：Rt＝11.1
根据实施例28所述的方法可以得到下列化合物：
实施例31
环{-Suc(1-OH)-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]}(式I化合物，其中h＝1，g＝0，R4＝-OH，并且其它取代基如实施例1所述的定义)，MS(ES+)：[MH+]＝582
实施例32
环{-Suc(2-COOH)-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH-]}(式I化合物，其中R4＝-COOH，并且其它取代基如实施例1所述的定义)，
MS(ES+)：[MH+]＝610
实施例33
环{-Suc(2-OH)-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]}(式I化合物，其中h＝0，g＝1，R4＝OH，并且其它取代基如实施例1所述的定义)，
MS(ES+)：[MH+]＝582
实施例23、24、25、26、27、29、30和32的化合物可以按照下列方式衍生化。
实施例34
环{-Suc[1(S)-(2H-四唑-5-基甲基)氨基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}·TFA(式I化合物，其中h＝1，g＝0，R4＝-(2H-四唑-5-基甲基)氨基，并且其它取代基如实施例1所述的定义，同时C-R4的碳原子具有S构型)
a)5-碘甲基-1-三苯甲基-1H-四唑的合成
在0℃和氮气条件下，向5-氯甲基-1H-四唑(6.0g)在氯仿(100ml)中的悬浮液内加入三苯甲基氯(14.2g)，搅拌该混合物直至完全溶解，此后在5℃下加入Et2N(7.0ml)的氯仿(50ml)溶液，使温度升至室温，将混合物静置24小时。
用乙酸乙酯(200ml)处理该混合物并静置6小时，过滤分离出的固体，在溶液内加入丙酮(70ml)，过滤收集沉淀出的固体并干燥，得到9.5g 5-氯甲基-1-三苯甲基-1H-四唑，将该化合物溶于60℃的丙酮(200ml)内。将碘化钠(5.6g)加入到该溶液中并回流6小时，冷却，沉淀出固体，将其过滤，用水洗涤并干燥，得到5.2g白色固体。
TLC：R.f.0.55(乙酸乙酯/环己烷：1/3)
b)环{-Suc[1(S)-(2-三苯甲基-四唑-5-基甲基)氨基]-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}的合成
向搅拌中的在无水DMF(5ml)中的205mg环{-Suc[1(S)-NH2]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}(实施例23的化合物)中加入5-碘甲基-1-三苯甲基-1H-四唑(147mg)，随后加入DIEA(0.06ml)，将反应温度保持在0℃4个小时并在室温下保持3小时。用水处理混合物并用乙酸乙酯提取，用盐水洗涤有机相并干燥。通过蒸发溶剂得到固体，将其用柱层析纯化，用乙酸乙酯/甲醇＝95/5洗脱。得到210mg产物。
MS(ES+)：[MH+]＝905；HPLC(按照实施例23所述的条件下)：Rt＝15.4
c)环{-Suc[1(S)-(2-HI-四唑-5-基甲基)氨基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}·TFA的合成
在0-5℃下，向环{-Suc[1(S)-(2-三苯甲基-四唑-5-基甲基)氨基]Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}(90mg)在无水DMF(5ml)中的溶液内加入4M盐酸的二氧六环(0.6ml)溶液，使反应温度升至室温，并将混合物静置，直至HPLC的检测表明反应已结束(室温下14小时，5℃下56小时)。蒸除溶剂并用乙酸乙酯处理残余物，用盐水洗涤有机相并干燥；蒸发溶剂，得到30g固体粗品，用HPLC纯化该固体，得到10g冻干的固体产物。
MS(ES+)：[MH+]＝663；HPLC(按照实施例23所述的条件下)：Rt＝9.0
1H-NMR(DMSO)：δ2.62-2.92(m，8H)，3.16-3.23(m，1H)，3.68-3.74(m，1H)，4.00-4.14(m，3H)，4.25-4.75(m，3H)，6.88-7.42(m，17H)，8.30-8.37(m，1H)，8.54(d，1H)，10.82(s，1H).
实施例35
环{-Suc[1(S)-(吗啉-4-基)]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]}·TFA(式I化合物，其中h＝1，g＝0，R4＝-(吗啉-4-基)，并且其它取代基如实施例1所述的定义，同时C-R4的碳原子具有S构型)
向过量的2，2’-氧二乙醛(1mmol)在甲醇(20ml)中的溶液内加入58mg环{-Suc[1(S)-NH2)]-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]}(实施例23的化合物)、0.2ml乙酸和12mgNaCNBH3。2小时后，用水(10ml)稀释混合物，用1N盐酸处理直至pH3并蒸发掉甲醇；用5％的碳酸氢钠处理该溶液并用用乙酸乙酯提取生成的固体。将有机相在用盐水洗涤和干燥(anhydrification)后蒸发，得到58mg固体，HPLC纯化后得到10mg冻干的三氟乙酸盐固体。
MS(ES+)：[MH+]＝651；TLC：R.f.0.20(氯仿/甲醇：9/1)
1H-NMR(DMSO)：δ2.62-3.00(m，8H)，3.27-3.87(m，10H)，4.07-4.15(m，3H)，4.32-4.38(m，1H)，6.62(d，1H)，6.94-7.41(m，16H)，8.49-8.64(m，2H)，10.84(s，1H).
通过类似于实施例35的还原性氨化反应，可以得到下列化合物：
实施例36
环{-Suc[1(S)-N(CH3)2]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}·TFA(式I化合物，其中h＝1，g＝0，R4＝-N(CH3)2，并且其它取代基如实施例1所述的定义，同时C-R4的碳原子具有S构型)
以实施例23的化合物为起始反应物并利用多聚甲醛合成本标题化合物。MS(ES+)：[MH+]＝609。
实施例37
环{-Suc[1(S)-(哌啶-4-基)]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}·TFA(式I化合物，其中h＝1，g＝0，R4＝-(哌啶-4-基)，并且其它取代基如实施例1所述的定义，同时C-R4的碳原子具有S构型)
以实施例23的化合物为起始反应物并利用戊二醛合成本标题化合物。MS(ES+)：[MH+]＝649。
实施例38
环{-Suc[1(S)-(N(CH2CH2OH)2)]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}·TFA(式I化合物，其中h＝1，g＝0，R4＝-N(CH2CH2OH)2，并且其它取代基如实施例1所述的定义，同时C-R4的碳原子具有S构型)
以实施例23的化合物为起始反应物并利用乙醇醛合成本标题化合物。MS(ES+)：[MH+]＝669。
实施例39
环{-Suc[1(S)-(NHCH2CH(OH)CH2OH)]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}·TFA(式I化合物，其中h＝1，g＝0，R4＝-NHCH2CH(OH)CH2OH，并且其它取代基如实施例1所述的定义，同时C-R4的碳原子具有S构型)
以实施例24的化合物为起始反应物并利用D-甘油醛合成本标题化合物。MS(ES+)：[MH+]＝655。
实施例40
环{-Suc[1(S)-(3-羧基丙酰基)氨基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}(式I化合物，其中h＝1，g＝0，R4＝-(3-羧基丙酰基)氨基，并且其它取代基如实施例1所述的定义，同时C-R4的碳原子具有S构型)
向实施例23所述化合物(100mg)在无水DMF(2ml)中的溶液内加入琥珀酸酐(30mg)和二甲基氨基吡啶(10mg)，并将该溶液搅拌16小时；蒸除溶剂，得到固体，将其溶于乙酸乙酯中，用10％柠檬酸、盐水洗涤并干燥。蒸除溶剂后，收集固体化合物(90mg)，将其通过HPLC纯化，得到60mg冻干固体。
MS(ES+)：[MH+]＝681；HPLC(按照实施例23所述的条件下)：Rt＝10.8
1H-NMR(DMSO)：δ2.35-2.82(m，12H)，3.25-3.28(m，1H)，3.66-3.73(m，1H)，3.98-4.12(m，2H)，4.33-4.38(m，1H)，4.67-4.73(m，1H)，6.80(d，1H)，6.96-7.39(m，16H)，8.16-8.23(m，2H)，8.51(d，1H)，10.89(s，1H).
实施例41
环{-Suc[1(S)-[3-N’-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-甲酰氨基丙酰基]氨基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-6H5)-CH2-NH]-}(式I化合物，其中h＝1，g＝0，R4＝-(3-N’-(β-D-吡喃葡糖-1-基)甲酰氨基丙酰基]氨基]，并且其它取代基如实施例1所述的定义，同时C-R4的碳原子具有S构型)
在搅拌和氮气氛下，将实施例40所述化合物(90mg)溶于无水DMF(10ml)中，向该混合物中加入55mgHBT、25mgEDC和24mgβ-D-吡喃葡糖胺。
将混合物搅拌过夜，随后蒸发掉溶剂，所得油状物用10％柠檬酸处理，得到固体，将其过滤，用水洗涤并干燥。将80mg的产物用HPLC纯化得到40mg的冻干固体。
MS(ES+)：[MH+]＝842；HPLC(按照实施例23所述的条件下)：Rt＝8.2
1H-NMR(DMSO)：δ2.31-2.81(m，12H)，3.00-3.10(m，2H)，3.13-3.65(m，5H)，3.66-3.75(m，1H)，3.97-4.12(m，2H)，4.29-4.36(m，1H)，4.65-4.75(m，2H)，6.78(d，1H)，6.95-7.40(m，16H)，8.19-8.27(m，2H)，8.35(d，1H)，8.51(d，1H)，10.82(s，1H).
实施例42
环{-Suc[1(S)-[(羧甲基)氨基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}TFA(式I化合物，其中h＝1，g＝0，R4＝-(羧甲基)氨基，并且其它取代基如实施例1所述的定义，同时C-R4的碳原子具有S构型)
a)环{-Suc[1(S)-[(叔-丁氧基羰基甲基)-氨基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}的合成
向实施例23所述化合物(130mg)在无水DMF(3ml)中的溶液内加入DIEA(0.04ml)和溴乙酸叔丁酯(0.04ml)，将溶液搅拌2小时，随后将化合物倾入5％硫酸氢钾内。将生成的固体过滤，用碳酸氢钠、水洗涤并干燥。得到100mg产物。
HPLC(按照实施例23所述的条件下)：Rt＝11.3
b)环{-Suc[1(S)-[(羧甲基)氨基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}.TFA的合成
将上述所得的固体(90mg)悬浮在二氯甲烷(5ml)中，并在搅拌和0℃条件下加入TFA(5ml)，将混合物在室温下搅拌1小时。浓缩该溶液，得到的残余物通过HPLC纯化，得到40mg冻干固体。
MS(ES+)：[MH+]＝639；HPLC(按照实施例23所述的条件下)：Rt＝9.4
实施例43
环{-Suc[1(S)-[N’-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-甲酰氨基甲基]氨基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}TFA(式I化合物，其中h＝1，g＝0，R4＝-[N’-(β-D-吡喃葡糖-1-基)甲酰氨基甲基]氨基，并且其它取代基如实施例1所述的定义，同时C-R4的碳原子具有S构型)
按照实施例41中的方法以实施例42的产物和β-D-吡喃葡糖胺为起始反应物制得该产物。
MS(ES+)：[MH+]＝800；HPLC(按照实施例23所述的条件下)：Rt＝7.6
实施例44
环{-Suc[1(S)-(奎宁酰基(chinyl))胺]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}(式I化合物，其中h＝1，g＝0，R4＝-(奎宁酰基)胺，并且其它取代基如实施例1所述的定义，同时C-R4的碳原子具有S构型)
在搅拌和氮气氛下，将奎宁酸(50mg)溶于无水DMF(10ml)中，加入HBT(220mg)、EDC(100mg)和实施例24所得化合物(150mg)。将混合物搅拌过夜，此后蒸发掉溶剂，用5％硫酸氢钾的水溶液处理残余物，并用乙酸乙酯提取。
用盐水、5％的碳酸氢钠和再次的盐水洗涤，干燥并蒸发；所得固体(122mg)在闪式色谱(SiO2)上纯化，用氯仿/甲醇：8/2洗脱，得到80mg所需的化合物。
MS(ES+)：[MH+]＝755；HPLC(按照实施例23所述的条件下)：Rt＝10.05
实施例45
环{-Suc[1(S)-(4-氨基丁酰基)氨基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}TFA(式I化合物，其中h＝1，g＝0，R4＝-(4-氨基丁酰基)氨基，并且其它取代基如实施例1所述的定义，同时C-R4的碳原子具有S构型)
该产物是由实施例23所得产物和4-BOC-氨基丁酸开始、按照实施例44所述过程并进而去除保护基BOC得到。
MS(ES+)：[MH+]＝666；
实施例46
环{-Suc[1(S)-[(1，4’)二哌啶-1-基]乙酰氨基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}TFA(式I化合物，其中h＝1，g＝0，R4＝-[(1，4’)二哌啶-1-基)乙酰氨基，并且其它取代基如实施例1所述的定义，同时C-R4的碳原子具有S构型)
该产物是由实施例23所得产物和[(1，4’)二哌啶-1-基]乙酸开始、按照实施例44所述过程得到。
MS(ES+)：[MH+]＝789；
实施例47
环{-Suc[1-N-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-甲酰氨基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}(式I化合物，其中h＝1，g＝0，R4＝-N-(β-D-吡喃葡糖-1-基)甲酰胺，并且其它取代基如实施例1所述的定义，同时C-R4的碳原子具有S构型)
该产物是由实施例29所得产物和β-D-吡喃葡糖胺开始、按照实施例44所述过程得到。
MS(ES+)：[MH+]＝771；
实施例48
环{-Suc[1(S)-[N’-(2-N-乙酰基-β-D-吡喃葡糖-1-基)-甲酰氨基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}(式I化合物，其中h＝1，g＝0，R4＝-N’-(2-N-乙酰基-β-D-吡喃葡糖-1-基)甲酰胺，并且其它取代基如实施例1所述的定义，同时C-R4的碳原子具有S构型)
该产物是由实施例29所得产物和2-N-乙酰基-β-D-吡喃葡糖胺开始、按照实施例44所述过程得到。
MS(ES+)：[MH+]＝812；
生物活性
本发明所述化合物可以作为速激肽的NK-2受体的拮抗剂。根据C.A.Maggi等人在英国药理学杂志，1990， 100，588和P.D’Orléans-Juste等人在欧洲药理学杂志，1986， 125，37中公开的方法，在两个利用兔肺动脉(RPA)和仓鼠气管(HT)的体外机能试验中对其生物活性进行评价。在选用了中国仓鼠卵巢细胞(CHO)膜的结合试验中评估所述化合物作为人体NK-2受体拮抗剂的活性，用人体回肠的NK-2受体转染，并且放射配体[125I]NKA(Amersham，比活度2000Ci/mmol)在竞争性试验中的浓度为100pM。被测物质在试验中的浓度介于0.01nM-10nM之间。在保温结束时(30分钟，20℃下)，将样本在Whatman GF/B滤器上并采用Brandel自动过滤系统进行过滤。以γ计数器(Cobra，Canberra Packard)的方式测定放射活性。
将从机能试验中收集到的数据表示为pA2(0.Arunlakshana&H.O.Schild，英国药理学和化学治疗术杂志，1959， 14，48)，结合试验中的数据表示为pKi(用LIGAND程序计算Log Ki：P.J.Munson等人，分析生物化学，1980， 107，220)。
pA2值在5-9之间，证实本发明所述化合物具有活性，pKi在8-10之间，较有效的化合物显示出对人受体较高的亲和力。
所用缩写的目录
氨基酸的命名规则和缩写可参考IUPAC-IUB联合委员会在生物化学命名(欧洲生物化学杂志，1984， 138，9)中所推荐的名称：除非特别说明，所述氨基酸应被看作是S构型。
所用的其它缩写为：
BOC＝叔-丁氧基羰基；Z＝苄氧基羰基；-Suc-＝琥珀酰基；Bzl＝苄基；PyBOP＝六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧)三(吡咯烷)鏻盐
DIEA＝N，N-二异丙基乙基胺；NEt3＝三乙胺；DMF＝N，N-二甲基甲酰胺；
NKA＝神经奎宁A；TFA＝三氟乙酸；HBT＝1-羟基苯并三唑；EDC＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐
琥珀酰基上的取代基的命数法是：
-Suc(1-NH2)-＝-CO-CH(NH2)-CO-
-Suc(2-NH2)-＝-CO-CH2-CH(NH2)-CO-
本发明还涉及式(I)化合物的合成方法，其中X1、X2、X3、X4为CONH，包括：
a)将已被适当保护了的氨基酸(1)、(2)和(4)
           (1)               (2)                          (4)
与被保护的琥珀酸(7)反应，
(7)
由此得到直链化合物(8)
Figure C9880236000355
                                                                                                          (8)
b)将直链化合物8脱保护并环化，最后得到单环类化合物(10)
Figure C9880236000356
(10)
c)将单环类化合物(10)衍生成式(I)化合物，其中R4为NR9R10、胍基、四唑基、NHCOR8、CONHR8、COOR17、CONHR12，R9、R10、R8、R12和R17如上述定义。
                                         合成路线图
其中，PG，PG1和PG2是在肽合成中常用的保护性基团。

Claims (8)

1.如式(I)所示的单环类化合物：
其中：
X1、X2、X3、X4彼此相同或不同，它们选自-CONR-和-NRCO-，其中R是H；
f、g、h、m彼此相同或不同，它们是0或1；
R1和R2彼此相同或不同，其表示天然氨基酸侧链，所述氨基酸选自色氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸；或表示非天然氨基酸侧链，所述氨基酸选自：被单取代或二取代的色氨酸和苯基丙氨酸，其取代基选自C1-3烷基或卤代烷基、卤素、OH；
R3表示选自下列的基团：
-(CH2)r-Ar1，其中r＝1或2，并且其中Ar1为选自下列基团的芳基：α-萘基、β-萘基、苯基、吲哚基，该Ar1基团不被取代或者至多被2个选自C1-3烷基、CF3、C1-3烷氧基、Cl、F、OH的基团取代；
R4代表L-Q基团，其中：
L为一个化学键，而
Q为选自下列的基团：
-OH、HR9R10，其中R9和R10彼此相同或不同，它们表示氢或C1-3烷基、C1-3羟基烷基、C1-3二羟基烷基、C1-3烷基-CONHR12、C1-3烷基四唑基、C1-3烷基-COOH；其中R12是衍生自D或L戊糖或己糖的单配糖基；或其中R9R10连接在一起与N原子共同形成吗啉或哌啶环；
-NHCOR8，其中R8是含有2-4个OH的环己基、含有极性基团的C1-6链烷基；所述极性基团选自NH2、COOH、CONHR12或[1，4’]二哌啶，其中R12如上定义，
-COOH、COOR17或CONHR12，其中R12如上述定义，并且R17是与R12定义相同的基团或是4-硝基苄基；
R5、R6、R7是H；
其中，带有取代基R3和R7的碳原子具有R构型。
2.权利要求1所述的化合物，具体如下：
环{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2C6H5)-CH2-NH-]}
环{-Suc-Trp-Phe-[(S)-NH-CH(CH2C6H5)-CH2-NH-]}
环{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2C6H11)-CH2-NH-]}
环{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2C6H4(4-OCH3))-CH2-NH-]}
环{-Suc-Trp(5F)-Phe-[(R)-NH-CH(CH2C6H5)-CH2-NH-]}
环{-Suc-Trp(Me)-Phe-[(R)-NH-CH(CH2C6H5)-CH2-NH-]}
环{-Suc-Phe(3，4-Cl)-Phe-[(R)-NH-CH(CH2C6H5)-CH2-NH-]}
环{-Suc-Trp-Phe(3，4-Cl)-[(R)-NH-CH(CH2C6H5)-CH2-NH-]}
环{-Suc-Trp-Tyr-[(R)-NH-CH(CH2C6H5)-CH2-NH-]}
环{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2C6H3-3，4-二Cl)-CH2-NH-]}
环{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2C6H4-4-OH)-CH2-NH-]}
环{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-CH2-C6H5)-CH2-NH-]}
环{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-2-萘基)-CH2-NH-]}
环{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-吲哚-3-基)-CH2-NH-]}
环{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-5-F-吲哚-3-基)-CH2-NH-]}
环{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2C6H4-3-F)-CH2-NH-]}
环{-Suc-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H3-3，4-二F-CH2-NH-]}
环{-Suc-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H4-4-CF3-CH2-NH-]}
环{-Suc-Trp-Phe-[(R)-NH-CH2-CH(CH2C6H5)-NH-]}
环{-Suc-Trp-Phe-[(S)-NH-CH2-CH(CH2C6H5)-NH-]}
环{-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH-]-(CH2)3CO-}
环{-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-N(CH3)]-(CH2)3CO-}
环{-Suc[1(S)-NH2]-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}
环{-Suc[1(R)-NH2]-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}
环{-Suc[2(S)-NH2]-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}
环{-Suc[2(R)-NH2]-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}
环{-Suc[1(S)-NH(CH3)]-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}
环{-Suc[1-COO(CH2-C6H4-4-NO2)]-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}
环{-Suc(1-COOH)-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH-]}
环{-Suc(1-OH)-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH-]}
环{-Suc(2-COOH)-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH-]}
环{-Suc(2-OH)-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH-]}
环{-Suc[1(S)-(2H-四唑-5-基甲基)氨基]-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}·TFA
环{-Suc[1(S)-(吗啉-4-基)]-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}·TFA
环{-Suc[1(S)-N(CH3)2]-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}·TFA
环{-Suc[1(S)-(哌啶-4-基)]-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2NH]-}·TFA
环{-Suc[1(S)-(N(CH2CH2OH)2)]-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}·TFA
环{-Suc[1(S)-(NHCH2CH(OH)CH2OH)]-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}·TFA
环{-Suc[1(S)-(3-羧基丙酰基)氨基]-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}
环{-Suc[1(S)-[3-N’-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-甲酰氨基丙酰基]氨基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}
环{-Suc[1(S)-(羧甲基)氨基]-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}TFA
环{-Suc[1(S)-[N’-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-甲酰氨基甲基]氨基]-Trp-Phe-[(R)-NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}TFA
环{-Suc[1(S)-(奎宁酰基)胺]-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}
环{-Suc[1(S)-(4-氨基丁酰基)氨基]-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}TFA
环{-Suc[1(S)-[(1，4’)二哌啶-1-基]乙酰氨基]-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}TFA
环{-Suc[1-N-(β-D-吡喃葡糖-1-基)-甲酰氨基]-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-}
环{-Suc[1(S)-[N’-(2-N-乙酰基-β-D-吡喃葡糖-1-基)-甲酰氨基]-Trp-Phe-[(R)NH-CH(CH2-C6H5)-CH2-NH]-]。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物的合成方法，其中X1、X2、X3、X4为CONH，并且其他取代基如权利要求1所述定义，其中：
a)将已被适当保护了的氨基酸(1)、(2)和(4)
与被保护的琥珀酸(7)反应，
Figure C988023600005C2
由此得到直链化合物(8)
Figure C988023600006C1
b)将直链化合物8脱保护并环化，最后得到单环类化合物(10)
c)将单环类化合物(10)衍生成式(I)化合物，其中R4为NR9R10、胍基、四唑基、NHCOR8、CONHR8、COOR17、CONHR12、R9、R10、R8、R12和R17如上述定义。
4.含有权利要求1中式(I)化合物作为活性成分以及可药用载体或赋形剂的药物组合物。
5.权利要求1所述的化合物用于制备作为速激肽拮抗剂的药物的应用。
6.权利要求1所述的化合物用于制备作为NK-2拮抗剂的药物的应用。
7.权利要求6所述的应用，其中所述药物用于治疗焦虑综合征。
8.权利要求1所述化合物用于制备治疗包括支气管痉挛和炎症的哮喘、咳嗽、肺部刺激、肠痉挛、胆道痉挛以及膀胱炎、肾脏感染和急腹痛过程中膀胱和输尿管的局部痉挛的药物的应用。
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